Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasNulojix
ATC kodasL04AA28
Sudėtisbelatacept
GamintojasBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

NULOJIX 250 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 250 mg belatacepto.

Ištirpinus miltelius, viename ml koncentrato yra 25 mg belatacepto.

Belataceptas yra chimerinis baltymas, gaminamas kiniškojo žiurkėno kiaušidžių ląstelėse rekombinacinės DNR technologijos būdu.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Viename flakone yra 0,65 mmol natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui (milteliai koncentratui).

Milteliai yra balti arba balkšvi, vientiso arba subirusio gumulėlio pavidalo.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

NULOJIX kartu su kortikosteroidais ir mikofenolio rūgštimi (MFR) skiriama suaugusiems pacientams transplantuoto inksto atmetimo profilaktikai (inkstų funkcijos duomenys pateikiami 5.1 skyriuje). Indukcinę terapiją, kurios pagrindą sudaro belataceptas, rekomenduojama papildyti interleukino (IL)-2 receptorių antagonistu.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi skirti ir stebėti gydytojas specialistas, turintis imunosupresinės terapijos ir pacientų, kuriems transplantuotas inkstas, gydymo patirties.

Belatacepto poveikis pacientams, kurie turi daugiau kaip 30 % grupinių reaktyvių antikūnų (panel- reactive antibody, PRA), netirtas (tokių pacientų imunitetą dažnai reikia slopinti stipriau). Atsižvelgiant į imuniteto stipraus bendro slopinimo riziką, belatacepto tokiems pacientams skiriama tik įvertinus kitokio gydymo galimybę (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Rekomenduojama dozė apskaičiuojama pagal paciento kūno svorį (kg). Dozė ir vartojimo dažnis nurodomi žemiau.

1 lentelė.

Belatacepto dozė inksto transplantato recipientams

 

 

 

 

Pradinė fazė

 

Dozė

 

 

Transplantacijos diena, prieš implantavimą (pirmoji diena)

10 mg/kg

5-oji, 14-oji ir 28-oji dienos

10 mg/kg

8-osios savaitės ir 12-osios savaitės po transplantacijos pabaiga

10 mg/kg

 

 

 

Palaikomoji fazė

 

Dozė

 

 

Kas 4 savaites (± 3 dienos), pradedant 16-osios savaitės (po transplantacijos)

5 mg/kg

pabaiga

 

 

 

 

 

Kaip apskaičiuoti dozę, išsamiau žr. 6.6 skyrių.

Premedikacijos prieš belatacepto infuziją nereikia.

NULOJIX reikia vartoti kartu su baziliksimabo indukcine terapija, mikofenolato mofetiliu ir kortikosteroidais. Belataceptą vartojantiems pacientams kortikosteroido dozę reikia mažinti atsargiai, ypač jeigu neatitinka žmogaus leukocitų 4 ir 6 antigenai (ŽLA) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vartojant belatacepto klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie su infuzija susijusias reakcijas. Pranešimų apie anafilaksiją, pasireiškusią vartojant belataceptą, negauta. Pasireiškus sunkiai alerginei arba anafilaksinei reakcijai, reikia nedelsiant nutraukti belatacepto vartojimą ir pradėti tinkamą gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant belatacepto terapinio monitoringo nereikia.

Klinikinių tyrimų metu belatacepto dozė nebuvo koreguojama kūno svoriui pakitus mažiau kaip 10 %.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Dėl sutrikusios inkstų funkcijos arba dializių dozės koreguoti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, į inkstų transplantacijos tyrimus nebuvo įtraukta, todėl belatacepto dozės koregavimo rekomendacijų pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, pateikti negalima.

Vaikams

Belatacepto saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 18 metų dar nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

NULOJIX skirtas tik leisti į veną.

Praskiestą tirpalą reikia suleisti į veną infuzijos būdu maždaug vienodu greičiu per 30 min. Pirmąją dozę reikia infuzuoti prieš pat operaciją arba jos metu prieš darant transplantato kraujagyslių anastomozes.

Nurodymai, kaip paruošti ir praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Transplanto recipientai, kurie yra serologiškai neigiami Epstein-Barr viruso (EBV) požiūriu, arba kurių serologinė būklė nežinoma.

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Potransplancinis limfoproliferacinis sutrikimas (PTLS)

Trijų 2 ir 3 fazių tyrimų metu vartojant belataceptą, PTLS pasireiškė dažniau negu vartojant ciklosporiną (žr. 4.8 skyrių). Belataceptą vartojusiems EBV serologiškai neigiamiems transplantatų recipientams PTLS rizika buvo didesnė negu EBV serologiškai teigiamiems (žr. 4.8 skyrių). Prieš skiriant belatacepto reikia ištirti EBV serologinę būklę. Transplantato recipientams, kurie yra serologiškai neigiami Epstein-Barr viruso (EBV) požiūriu, arba kurių serologinė būklė nežinoma, belatacepto vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Kiti žinomi PTLS rizikos veiksniai šalia serologiškai neigiamos EBV būklės yra citomegalijos viruso (CMV) infekcija ir T ląstelių skaičių mažinanti terapija, kuri ūminiam atmetimui gydyti 3 fazės klinikinių tyrimų metu dažniau buvo skiriama belatacepto vartojantiems pacientams (žr. 5.1 skyrių).

Belataceptą vartojantiems pacientams PTLS dažniausiai pasireikšdavo centrinėje nervų sistemoje (CNS). Nustatydamas naujų ar pasunkėjusių neurologinių, pažintinės funkcijos arba elgesio sutrikimų požymių ar simptomų diferencinę diagnozę, gydytojas turi atsižvelgti į PTLS galimybę.

Infekcijos

Imunosupresantų, įskaitant belataceptą, vartojimas gali padidinti jautrumą infekcijoms, tarp jų mirtinoms, oportunistinėms, tuberkuliozei ir pūslelinei (žr. įspėjimą dėl progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos [PDL] žemiau ir 4.8 skyriuje).

Bent 3 mėn. po transplantacijos rekomenduojama taikyti CMV infekcijos profilaktiką, ypač jeigu jos rizika yra padidėjusi. Bent 6 mėn. po transplantacijos rekomenduojama taikyti Pneumocystis sukeliamos pneumonijos profilaktiką.

Klinikinių tyrimų metu vartojant belataceptą tuberkuliozė pasireiškė dažniau negu vartojant ciklosporino (žr. 4.8 skyrių), dauguma atvejų pacientams, tyrimo metu arba anksčiau gyvenusiems valstybėse, kuriose sergamumas šia liga yra didelis. Prieš skiriant belatacepto, būtina ištirti pacientą dėl tuberkuliozės ir latentinės infekcijos bei, jei reikia, pradėti atitinkamą latentinės tuberkuliozės infekcijos gydymą.

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija

PDL yra reta oportunistinė John Cunningham (JC) viruso sukeliama CNS infekcija, kuri dažnais atvejais greitai progresuoja ir nulemia mirtį. Belatacepto klinikinių tyrimų metu pranešta apie 2 PDL atvejus, pasireiškusius vartojant didesnes belatacepto dozes negu rekomenduojama. Belatacepto inkstų transplantacijos tyrimų metu gautas pranešimas apie vieną PDL atvejį, įvykusį kartu vartojant IL-2 receptorių antagonisto, mikofenolato mofetilio (MMF) ir kortikosteroidų. Kepenų transplantacijos tyrimų metu PDL susirgęs pacientas kartu vartojo MMF ir kortikosteroidų. Padidėjusi PDL ir kitų infekcijų rizika yra susijusi su stipriu bendru imuniteto slopinimu, todėl negalima viršyti rekomenduojamų belatacepto ir kartu vartojamų imunosupresantų (MMF arba MFR) dozių (žr. 4.5 skyrių).

PDL pasekmes gali palengvinti ankstyva diagnozė ir gydymas. Nustatydamas naujų ar pasunkėjusių neurologinių, pažintinės funkcijos arba elgesio sutrikimų požymių ar simptomų diferencinę diagnozę, gydytojas turi atsižvelgti į PDL galimybę. PDL dažniausiai diagnozuojama atliekant smegenų vizualizaciją (magnetinio rezonanso tomografiją [magnetic resonance imaging, MRI] arba kompiuterinę tomografiją [CT]) ir tiriant smegenų skystį (cerebrospinal fluid, CSF) dėl JC viruso

DNR polimerazės grandinės reakcijos (polymerase chain reaction, PCR) būdu. Jeigu klinikinis PDL įtarimas yra didelis, tačiau CSF PCR ir nervų sistemos vizualizacijos būdais diagnozės nustatyti negalima, tai svarstytinas smegenų biopsijos tikslingumas. Įtarus ar patvirtinus PDL diagnozę, rekomenduojama neurologo konsultacija.

Diagnozavus PDL, rekomenduojama sumažinti imunosupresantų dozes arba nutraukti jų vartojimą atsižvelgiant į transplantatui kylančią riziką. Belatacepto šalinimą gali pagreitinti plazmaferezė.

Piktybiniai navikai

Vartojant imunosupresantus, įskaitant belataceptą, padidėja ne tik PTLS, bet ir piktybinių navikų, ypač odos vėžio rizika (žr. 4.8 skyrių). Reikia sumažinti ekspoziciją saulės šviesai ir ultravioletiniams (UV) spinduliams apsauginiais drabužiais ir kremu nuo saulės, turinčiu didelį apsaugos faktorių.

Transplantato trombozė

Transplantato trombozė potransplantaciniu periodu dažniau užfiksuota išplėstinius kriterijus atitikusių donorų alotransplantatų recipientams (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų transplantacija

Belatacepto saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems transplantuotos kepenys, nenustatytas, todėl jiems šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama. 2 fazės klinikinio tyrimo metu po de novo kepenų transplantacijos taikant 2 iš 3 gydymo schemų, kurių sudėtyje yra belataceptas, pacientų mirė daugiau. Šios belatacepto dozavimo schemos skyrėsi nuo tirtų inksto transplantato recipientams (žr. 5.1 skyrių).

Vartojimas kartu su kitais imunosupresantais

Klinikinių tyrimų metu belataceptas buvo vartojamas kartu su šiais imunosupresantais: baziliksimabu, MFR ir kortikosteroidais.

Limfocitų kiekį mažinantys vaistiniai preparatai ir MFR. Bendras imuniteto slopinimas yra piktybinių navikų ir oportunistinių infekcijų rizikos veiksnys, todėl negalima viršyti kartu vartojamų imunosupresantų rekomenduojamų dozių. Limfocitų skaičių mažinanti terapija ūminiam atmetimui gydyti taikoma atsargiai.

Pacientams, turintiems daug PRA, dažnai reikia stipresnio imuniteto slopinimo. Belatacepto poveikis pacientams, turintiems daugiau kaip 30 % PRA, netirtas (žr. 4.2 skyrių).

Kortikosteroido dozės mažinimas. Belataceptą vartojantiems pacientams kortikosteroido dozę reikia mažinti atsargiai, ypač jeigu yra didelė imunologinė rizika, pvz., dėl žmogaus leukocitų 4 ir 6 antigenų (ŽLA) neatitikimo. Vartojant į rinką pateiktą belataceptą ir kartu baziliksimabą indukcinei terapijai, mikofenolato mofetilį ir kortikosteroido dozę sumažinus iki 5 mg per parą per 6 savaites po transplantacijos, padaugėjo ūminio atmetimo atvejų, ypač III laipsnio. Šie III laipsnio atmetimai užfiksuoti pacientams, kurių 4 ir 6 ŽLA neatitiko (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Norint išvengti per silpno ar per stipraus imuniteto slopinimo nutraukus belatacepto vartojimą, keičiant jį kitu imunosupresantu reikia atsižvelgti į tai, kad belatacepto pusinis laikas yra 8-10 dienų.

Alerginės reakcijos

Vartojant belatacepto klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie su infuzija susijusias reakcijas. Premedikacijos norint išvengti alerginių reakcijų nereikia (žr. 4.8 skyrių). Ypatingas atsargumas būtinas, jei pacientui yra buvę alerginių reakcijų belataceptui arba bet kuriai šio vaistinio preparato pagalbinei medžiagai. Klinikinių tyrimų metu pranešimų apie anafilaksiją negauta. Pasireiškus sunkiai alerginei arba anafilaksinei reakcijai, reikia nedelsiant nutraukti NULOJIX vartojimą ir pradėti atitinkamą gydymą.

Vakcinacijos

Imunosupresantai gali paveikti atsaką į vakcinaciją, todėl vartojant belataceptą vakcinų veiksmingumas gali būti mažesnis (klinikinių tyrimų metu tai netirta). Skiepyti gyvomis vakcinomis negalima (žr. 4.5 skyrių).

Autoimuniniai procesai

Yra teorinė galimybė, kad belataceptas gali padidinti autoimuninių procesų riziką (žr. 4.8 skyrių).

Imunogeniškumas

Keliems pacientams rasta antikūnų, tačiau koreliacijos tarp jų susidarymo ir klinikinio atsako ar nepageidaujamų reiškinių nenustatyta, duomenų išvadoms nepakanka (žr. 4.8 skyrių). Pakartotinio gydymo belataceptu saugumas ir veiksmingumas netirti. Svarstant pakartotinio belatacepto vartojimo po ilgos pertraukos tikslingumą reikia atsižvelgti į galimą esamų antikūnų poveikį, ypač jeigu netaikytas nuolatinis imuniteto slopinimas.

Pacientai, kurių maiste kontroliuojamas natrio kiekis

Viename šio vaistinio preparato flakone yra 0,65 mmol (15 mg) natrio. Šis kiekis atitinka 1,95 mmol (45 mg) natrio didžiausioje dozėje (3 flakonuose). Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Belataceptas yra chimerinis baltymas, kurio metabolizme nereikėtų tikėtis citochromo P450 (CYP) fermentų ir UDF-gliukuronosiltransferazių (UGT) dalyvavimo. Belataceptas nesukelia jokio svarbaus tiesioginio poveikio citokinų kiekiui pacientams, kuriems transplantuotos kepenys, ar sveikiems savanoriams. Dėl šios priežasties nėra tikėtina, kad dėl poveikio citokinams pasireikštų belatacepto poveikis citochromo P450 fermentams..

Nėra tikėtina, kad belataceptas nutrauktų MFR enterohepatinę recirkuliaciją. Vartojant tam tikrą MMF dozę ir kartu belataceptą, MFR eksplozija būna maždaug 40 % didesnė negu kartu vartojant ciklosporino.

Imunosupresantų vartojimas gali turėti įtakos reakcijai į vakcinaciją. Dėl to vartojant belataceptą vakcinų veiksmingumas gali būti mažesnis, nors klinikiniuose tyrimuose tai netirta. Gyvų vakcinų nereikėtų vartoti (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo belataceptu metu ir iki 8 savaičių po paskutinės dozės, kadangi galimas pavojus embriono ar vaisiaus vystymuisi yra nežinomas.

Nėštumas

Adekvačių belatacepto vartojimo nėštumo metu duomenų nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio embriono ar vaisiaus vystymuisi neparodė (skaičiuojant pagal AUC jiems buvo skiriamos iki 16 kartų ir 19 kartų didesnės dozės negu 10 mg/kg dozė žmogui).

Tiriant poveikį žiurkių prenataliniam ir postnataliniam vystymuisi, nustatyta ribotų imuninės funkcijos pokyčių, kai dozė buvo 19 kartų (skaičiuojant pagal AUC) didesnė negu 10 mg/kg dozė žmogui

(žr. 5.3 skyrių). Nėščioms moterims belatacepto vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad belatacepto išskiriama į pieną. Ar belatacepto išskiriama į moters pieną, nežinoma (žr. 5.3 skyrių). Vaistinių preparatų derinius, kurių pagrindą sudaro belataceptas, vartojančioms moterims žindyti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie belatacepto poveikį žmonių vaisingumui nėra. Nepageidaujamo poveikio žiurkių patinų ir patelių vaisingumui belataceptas nesukelia (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Belataceptas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai, kadangi gali sukelti nuovargį, bendrą negalavimą ir (arba) pykinimą. Pacientą reikia perspėti, kad pajutęs tokių simptomų nedirbtų pavojingų darbų, pvz., nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Nustatyti su imunosupresantais susijusių nepageidaujamų reakcijų pobūdį dažnai būna sunku dėl gretutinių ligų ir daugelio kartu vartojamų vaistinių preparatų.

Dažniausios sunkios nepageidaujamos reakcijos (≥ 2 %), apie kurių pasireiškimą taikant abi belatacepto dozavimo schemas (didesnio intensyvumo – DI ir mažesnio intensyvumo – MI) pranešta per 3 metus, buvo šlapimo takų infekcija, CMV infekcija, karščiavimas, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, pielonefritas, viduriavimas, gastroenteritas, transplantato disfunkcija, leukopenija, pneumonija, bazinių ląstelių karcinoma, anemija ir dehidratacija.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (≥ 20 %), apie kurių pasireiškimą taikant abi belatacepto dozavimo schemas (DI ir MI) pranešta per 3 metus, buvo viduriavimas, anemija, šlapimo takų infekcija, periferinė edema, vidurių užkietėjimas, hipertenzija, karščiavimas, pykinimas, transplantato disfunkcija, kosulys, vėmimas, leukopenija, hipofosfatemija ir galvos skausmas.

Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių per 3 metus teko laikinai arba visam laikui nutraukti belatacepto vartojimą ≥ 1 % pacientų, buvo inkstų venų trombozė ir CMV infekcija.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

2 lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį pateikiamas nepageidaujamų reakcijų, užfiksuotų 3 metus dozavus belataceptą pagal abi schemas (DI ir MI) klinikiniuose tyrimuose, sąrašas. Nepageidaujamos reakcijos į šį sąrašą įtrauktos, jeigu tyrėjai bent įtarė jų ryšį su šio vaistinio preparato vartojimu.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė.

Nepageidaujamos reakcijos klinikinių tyrimų metu

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

 

šlapimo takų infekcija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, citomegalijos viruso

 

 

infekcija *, bronchitas

Dažni

 

sepsis, pneumonija, gripas, gastroenteritas, juostinė pūslelinė, sinusitas, paprastoji

 

 

pūslelinė, burnos kandidozė, pielonefritas, onichomikozė, BK viruso infekcija,

 

 

kvėpavimo takų infekcija, kandidozė, rinitas, celiulitas, žaizdos infekcija,

 

 

lokalizuota infekcija, pūslelinės viruso infekcija, grybelinė infekcija, odos

 

 

grybelinė infekcija

Nedažni

 

PDL *, smegenų grybelinė infekcija, CMV sukeltas kolitas, su poliomos virusu

 

 

susijusi nefropatija, genitalijų pūslelinė, stafilokokų infekcija, endokarditas,

 

 

tuberkuliozė *, bronchektazės, osteomielitas, strongiloidozė, blastocistų infekcija,

 

 

giardiazė, limfangitas

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)*

Dažni

 

odos žvyninių ląstelių karcinoma, bazalinių ląstelių karcinoma, odos papiloma

Nedažni

 

su EBV susijęs limfoproliferacinis sutrikimas **, plaučių vėžys, tiesiosios žarnos

 

 

vėžys, krūties vėžys, sarkoma, Kapoši sarkoma, prostatos vėžys, gimdos kaklelio

 

 

vėžys, gerklų vėžys, limfoma, dauginė mieloma, pereinamųjų ląstelių karcinoma

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni

anemija, leukopenija

Dažni

trombocitopenija, neutropenija, leukocitozė, policitemija, limfopenija

Nedažni

monocitopenija, gryna eritrocitų aplazija, agranulocitozė, hemolizė,

 

hiperkoaguliacija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni

sumažėjusi imunoglobulino G koncentracija kraujyje, sumažėjusi

 

imunoglobulino M koncentracija kraujyje

Nedažni

hipogamaglobulinemija, sezoninė alergija

Endokrininiai sutrikimai

Dažni

kušingoidas

Nedažni

antinksčių nepakankamumas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni

hipofosfatemija, hipokalemija, dislipidemija, hiperkalemija, hiperglikemija,

 

hipokalcemija

Dažni

svorio prieaugis, cukrinis diabetas, dehidratacija, svorio netekimas, acidozė,

 

skysčių susilaikymas, hiperkalcemija, hipoproteinemija

Nedažni

diabetinė ketoacidozė, diabetinė pėda, alkalozė, sumažėjęs apetitas, vitamino D

 

stoka

Psichikos sutrikimai

Labai dažni

nemiga, nerimas

Dažni

depresija

Nedažni

sapnų anomalijos, nuotaikos kitimai, dėmesio stokos ir hiperaktyvumo sutrikimas,

 

padidėjęs lytinis potraukis

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

galvos skausmas

Dažni

drebulys, parestezija, smegenų kraujotakos katastrofa, galvos svaigimas, sinkopė,

 

letargija, periferinė neuropatija

Nedažni

encefalitas, Guillain-Barré sindromas *, smegenų edema, padidėjęs vidinis galvos

 

spaudimas, encefalopatija, traukuliai, hemiparezė, demielinizacija, veido

 

paralyžius, disgeuzija, sutrikusi pažintinė funkcija, sutrikusi atmintis, migrena,

 

deginimo pojūtis, diabetinė neuropatija, neramių kojų sindromas

Akių sutrikimai

 

Dažni

katarakta, akių hiperemija, neryškus matymas

Nedažni

retinitas, konjunktyvitas, akių uždegimas, keratitas, šviesos baimė, akių vokų

 

edema

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni

vertigas, ausų skausmas, triukšmas ausyse

Nedažni

hipoakuzija

Širdies sutrikimai

 

Dažni

tachikardija, bradikardija, prieširdžių virpėjimas, širdies nepakankamumas,

 

krūtinės angina, kairiojo skilvelio hipertrofija

Nedažni

ūminis koronarinis sindromas, II laipsnio atrioventrikulinė blokada, aortos vožtuvo

 

liga, supraventrikulinė aritmija

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni

hipertenzija, hipotenzija

Dažni

šokas, infarktas, hematoma, limfocelė, angiopatija, arterijų fibrozė

Nedažni

venų trombozė, arterijų trombozė, tromboflebitas, arterijų stenozė, protarpinis

 

šlubumas, paraudimas pripūdus kraujo

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni

dusulys, kosulys

Dažni

plaučių edema, švokštimas, hipokapnija, ortopnėja, epistaksė, burnos ir ryklės

 

skausmas

Nedažni

ūminis kvėpavimo distreso sindromas, plaučių hipertenzija, pneumonitas,

 

hemoptizė, bronchopneumopatija, skausmingas kvėpavimas, pleuros efuzija,

 

miego apnėjos sindromas, disfonija, burnos ertmės ir ryklės pūslės

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas

Dažni

dispepsija, aftinis stomatitas, pilvo išvarža

Nedažni

virškinimo trakto sutrikimas, pankreatitas, storosios žarnos opa, melena, skrandžio

 

ir dvylikapirštės žarnos opa, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, plonosios žarnos

 

užsikimšimas, cheilitas, dantenų hiperplazija, seilių liaukų skausmas, pakitusi

 

išmatų spalva

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni

citolizinis hepatitas, kepenų funkcijos tyrimų anomalijos

Nedažni

cholelitiazė, kepenų cista, kepenų steatozė

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

spuogai, niežulys, alopecija, odos žaizda, išbėrimas, naktinis prakaitavimas,

 

hiperhidrozė

Nedažni

psoriazė, plaukų augimo anomalijos, nagų lūžinėjimas, varpos išopėjimas, veido

 

patinimas, plaukų lūžumas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni

artralgija, nugaros skausmas, galūnių skausmas

Dažni

mialgija, raumenų silpnumas, kaulų skausmas, sąnarių patinimas, tarpslankstelių

 

diskų sutrikimai, sąnario užstrigimas, raumenų spazmai, osteoartritas

Nedažni

sutrikęs kaulų metabolizmas, osteitas, osteolizė, sinovitas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai dažni

proteinurija, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, dizurija, hematurija

Dažni

inksto kanalėlių nekrozė, inksto venų trombozė *, inksto arterijos stenozė,

 

gliukozurija, hidronefrozė, refliuksas iš šlapimo pūslės į šlapimtakį, šlapimo

 

nelaikymas, šlapimo susilaikymas, naktinis šlapinimasis

Nedažni

inksto arterijos trombozė *, nefritas, nefrosklerozė, inksto kanalėlių atrofija,

 

hemoraginis cistitas, inksto fibrozė

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni

epididimitas, priapizmas, gimdos kaklelio displazija, darinys krūtyje, sėklidžių

 

skausmas, vulvos išopėjimas, atrofinis vulvovaginitas, nevaisingumas, kapšelio

 

edema

Įgimti, šeiminiai ir genetiniai sutrikimai

Dažni

hidrocelė

Nedažni

hipofosfatazija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

periferinė edema, karščiavimas

Dažni

krūtinės skausmas, nuovargis, bendras negalavimas, sutrikęs gijimas

Nedažni

su infuzija susijusi reakcija *, irzlumas, fibrozė, uždegimas, ligos atkrytis, karščio

 

pojūtis, opa

Tyrimai

 

Dažni

padidėjusi C reaktyviojo baltymo koncentracija, padidėjusi parathormono

 

koncentracija kraujyje

Nedažni

padidėjusi kasos fermentų koncentracija, padidėjusi troponino koncentracija,

 

sutrikusi elektrolitų pusiausvyra, padidėjusi prostatai specifinio antigeno

 

koncentracija, padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje, sumažėjęs

 

šlapimo kiekis, sumažėjusi gliukozės koncentracija kraujyje, sumažėjęs CD4

 

limfocitų kiekis

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Labai dažni

transplantato disfunkcija

Dažni

lėtinė alotransplantato nefropatija (LAN), pjūvio išvarža

Nedažni

transplantato nepakankamumas, su transfuzija susijusi reakcija, žaizdos iširimas,

 

lūžis, sausgyslės plyšimas, su procedūra susijusi hipotenzija, su procedūra susijusi

 

hipertenzija, hematoma po procedūros, su procedūra susijęs skausmas, su

 

procedūra susijęs galvos skausmas, sumušimas

*Žr. skyrių „Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

**Apima visus reiškinius, apie kuriuos pranešta per vidutiniškai 3,3 metų 3 fazės tyrimų ir per vidutiniškai maždaug 7 metus 2 fazės tyrimų.

Ilgalaikiai tyrimų Nr. 1 ir Nr. 2 tęsiniai

761 iš 1209 randomizuotų pacientų, kuriems atlikta transplantacija dviejų 3 fazės tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių), po pirmųjų 3 metų vėliau dar iki 4 metų vartojo iš pradžių paskirtą tiriamąjį vaistinį preparatą ilgalaikio tęstinio tyrimo periodo metu. Naujų nepageidaujamų reakcijų arba nepageidaujamų reakcijų padažnėjimo (nurodytų anksčiau, per pirmąjį 3 metų laikotarpį), palyginus su pirmųjų 3 metų duomenimis, 4 metų ilgalaikio atviro tyrimo tęsinio metu nenustatyta.

Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Piktybiniai navikai ir potransplantacinė limfoproliferacinė liga

3 lentelėje pateikiamas piktybinių navikų pasireiškimo dažnis per 1 ir 3 metus, tik PTLS – per 1 ir daugiau kaip 3 metus (vidutinė belatacepto DI grupės pacientų stebėjimo trukmė buvo 1199 dienos, belatacepto MI – 1206 dienos, ciklosporino – 1139 dienos). Piktybinių navikų, išskyrus ne melanomos pobūdžio odos vėžį, pasireiškimo dažnis per 3 metus belatacepto MI ir ciklosporino grupėse buvo panašus, o belatacepto DI – didesnis. PTLS abejų belatacepto grupių pacientams pasireiškė dažniau negu ciklosporino grupės (žr. 4.4 skyrių). Ne melanomos pobūdžio odos vėžys vartojant belatacepto MI pasireiškė rečiau negu vartojant belatacepto DI arba ciklosporino.

 

3 lentelė.

Pasireiškę piktybiniai navikai pagal gydymo grupes (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 1 metų

 

 

Iki 3 metų*, **

 

 

 

Belataceptas Belataceptas Ciklosporinas Belataceptas Belataceptas Ciklosporinas

 

 

DI

MI

N = 476

DI

MI

N = 476

 

 

N = 477

N = 472

 

N = 477

N = 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Bet kuris

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

piktybinis

 

 

 

 

 

 

 

navikas

 

 

 

 

 

 

 

Odos vėžys,

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

išskyrus

 

 

 

 

 

 

 

melanomą

 

 

 

 

 

 

 

Piktybiniai

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

navikai,

 

 

 

 

 

 

 

išskyrus ne

 

 

 

 

 

 

 

melanomos

 

 

 

 

 

 

 

pobūdžio odos

 

 

 

 

 

 

 

vėžį

 

 

 

 

 

 

 

PTLS

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Piktybiniai

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

navikai,

 

 

 

 

 

 

 

išskyrus ne

 

 

 

 

 

 

 

melanomos

 

 

 

 

 

 

 

pobūdžio odos

 

 

 

 

 

 

 

vėžį ir PTLS

 

 

 

 

 

 

 

*Vidutinis kiekvienos grupės stebėjimo laikotarpis, išskyrus bendrus PTLS tyrimus, buvo 1092 dienos.

**Vidutinis stebėjimo laikotarpis bendrų PTLS tyrimų metu buvo: belatacepto DI grupės – 1199, belatacepto MI – 1206, ciklosporino – 1139 dienos.

Šių 3 tyrimų (vieno 2 fazės bei dviejų 3 fazės – tyrimų Nr. 1 ir Nr. 2) metu kumuliacinis PTLS dažnis vartojant belatacepto MI (pagal rekomenduojamą schemą) buvo didesnis (1,3 %, 6/472) negu vartojant ciklosporino (0,6 %, 3/476), o didžiausias jis buvo vartojant belatacepto DI (1,7 %, 8/477). 9 iš

14 atvejų belatacepto vartojusiems pacientams PTLS lokalizavosi CNS, stebėjimo laikotarpiu 8 iš 14 pacientų mirė (6 mirties atvejais buvo pažeista CNS). 3 iš 6 PTLS atvejų, pasireiškusių taikant MI schemą, buvo pažeista CNS ištiko mirtis.

Ypač didelė PTLS rizika kyla imunosupresantus vartojantiems EBV serologiškai neigiamiems pacientams (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Klinikinių tyrimų metu belatacepto vartojusiems transplantatų recipientams, kurių EBV serologinė būklė buvo neigiama, PTLS rizika buvo didesnė negu tiems, kurių EBV serologinė būklė buvo teigiama (atitinkamai 7,7 %, 7/91 ir 0,7 %, 6/810). Rekomenduojamomis dozėmis belataceptą vartojo 404 EBV serologiškai teigiami recipientai, jiems užfiksuoti 4 PTLS atvejai (1,0 %) iš kurių 2 buvo pažeista CNS.

Tyrimo Nr. 1 ilgalaikio tęstinio periodo metu piktybinių navikų (įskaitant PTLS) nustatyta 10,3 % belatacepto DI, 8,4 % belatacepto MI ir 14,7 % ciklosporino grupės pacientų, o tyrimo Nr. 2 ilgalaikio tęstinio periodo metu – atitinkamai 19,2 %, 13,3 % ir 16,1 % pacientų. PTLS atvejų skaičius skyrėsi priklausomai nuo serologinės būklės. Tyrimo Nr. 1 metu užfiksuotas vienas papildomas PTLS atvejis (ciklosporino grupės pacientui, kuris transplantacijos metu buvo EBV serologiškai teigiamas). Tyrimo Nr. 2 metu PTLS užfiksuota vienam pacientui kiekvienoje iš trijų grupių (visi jie transplantacijos metu buvo EBV serologiškai teigiami). Tyrimo Nr. 2 metu užfiksuoti 3 PTLS atvejai belatacepto MI grupės pacientams, kurie transplantacijos metu buvo EBV serologiškai neigiami (jiems belatacepto vartoti nerekomenduojama), o belatacepto DI ir ciklosporino grupių pacientams PTLS neužfiksuota.

Infekcijos

Per 1 ir per 3 metus pasireiškusių infekcijų dažnis pagal gydymo grupes pateikiamas 4 lentelėje. Tuberkuliozė ir nesunki pūslelinė iš viso dažniau pasireiškė vartojant belatacepto (pagal abi schemas) negu vartojant ciklosporino. Tuberkuliozė dauguma atvejų pasireiškė pacientams, tyrimo metu arba anksčiau gyvenusiems valstybėse, kuriose sergamumas šia liga yra didelis (žr. 4.4 skyrių). Bendras poliomos viruso infekcijų ir grybelių infekcijų skaičius belatacepto MI grupės pacientams buvo mažesnis negu belatacepto DI ir ciklosporino grupių.

Atliekant belatacepto klinikinių tyrimų programą, 2 pacientams diagnozuota PDL. Vienu atveju mirė PDL susirgęs inksto transplantato recipientas, 3 fazės tyrimo metu 2 metus gydytas belataceptu DI, IL- 2 receptorių antagonistu, MMF ir kortikosteroidais. Kitas PDL atvejis užfiksuotas kepenų transplantato recipientą 2 fazės tyrimo metu 6 mėn. gydžius belataceptu DI, didesnėmis negu rekomenduojama MMF dozėmis ir kortikosteroidais (žr. 4.4 skyrių).

CNS pažeidusių infekcijų dažniau pasitaikė belatacepto DI grupės pacientams (8 atvejai, įskaitant aukščiau aprašytą PDL, 1,7 %) negu belatacepto MI (2 atvejai, 0,4 %) ir ciklosporino (1 atvejis, 0,2 %). Dažniausia CNS infekcija buvo kriptokokų sukeltas meningitas.

4 lentelė. Pasireiškusios infekcijos pagal gydymo grupes (%)

 

 

Iki 1 metų

 

 

Iki 3 metų *

 

 

Belatacepta

Belatacepta

Ciklosporina

Belatacepta

Belatacepta

Ciklosporina

 

s DI

s MI

s N = 476

s DI

s MI

s N = 476

 

N = 477

N = 472

 

N = 477

N = 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

infestacijos

 

 

 

 

 

 

Sunkios

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

infekcijos

 

 

 

 

 

 

Virusinės

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

infekcijos

 

 

 

 

 

 

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Poliomo

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

s virusas

 

 

 

 

 

 

Pūslelinė

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

Grybelių

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

infekcijos

 

 

 

 

 

 

Tuberkuliozė

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

* Vidutinė kiekvienos gydymo grupės pacientų ekspozicijos trukmė bendrais tyrimų duomenimis yra 1092 dienos.

Tyrimo Nr. 1 ilgalaikio tęstinio periodo metu sunkių infekcijų pasireiškė 30,3 % belatacepto DI, 23,5 % belatacepto MI ir 27,2 % ciklosporino grupės pacientų, o tyrimo Nr. 2 ilgalaikio tęstinio periodo metu – atitinkamai 35,6 %, 38,1 % ir 37,9 % pacientų. Tyrimo Nr. 1 metu užfiksuotas vienas PDL atvejis, pasireiškęs ciklosporino grupės pacientui praėjus 82 mėn. po transplantacijos ir daugiau kaip 56 dienoms po paskutinės vaistinio preparato dozės.

Transplantato trombozė

3 fazės tyrimo, atlikto su pacientais, kurių inksto donorai atitiko išplėstinius kriterijus (tyrimo Nr. 2), metu transplantato trombozė dažniau įvyko vartojant belatacepto (DI ir MI – atitinkamai 4,3 % ir 5,1 %) negu ciklosporino 2,2 %. Kito 3 fazės tyrimo metu, atlikto su pacientais, kurių inksto donorai buvo gyvieji arba standartinius kriterijus atitikę mirusieji (tyrimo Nr. 1), metu transplantato trombozė įvyko atitinkamai 2,3 % ir 0,4 % belatacepto DI ir MI vartojusių bei 1,8 % ciklosporino vartojusių pacientų. 2 fazės tyrimo metu užfiksuoti 2 transplantato trombozės atvejai: po vieną belatacepto DI ir MI grupėse (dažnis abejose po 1,4 %) ir nė vieno – ciklosporino grupėje. Dauguma tokių reiškinių įvyko ankstyvuoju laikotarpiu ir lėmė transplantato netekimą.

Su infuzija susijusios reakcijos

Per 3 metus pranešimų apie anafilaksiją ar padidėjusį jautrumą vaistiniam preparatui negauta.

Ūminių su infuzija susijusių (pasireiškiančių infuzijos metu ar per valandą po jos) reakcijų per 3 metus užfiksuota 5,5 % belatacepto DI ir 4,4 % belatacepto MI grupės pacientų. Ūminės su infuzija susijusios reakcijos, apie kurių pasireiškimą taikant abi belatacepto dozavimo schemas gauta daugiausia pranešimų, buvo hipotenzija, hipertenzija, paraudimas priplūdus kraujo ir galvos skausmas. Dauguma tokių reiškinių buvo nesunkūs, lengvo arba vidutinio intensyvumo ir nesikartojo. Su belatacepto ir placebo infuzijomis susijusių tokių reiškinių dažnis nesiskyrė (placebo buvo infuzuojama 6-os ir 10-os belatacepto MI vartojimo savaičių pabaigoje DI ir MI schemų maskavimui).

Imunogeniškumas

Antikūnai prieš belatacepto molekulę tirti dviejų 3 fazės tyrimų metu 796 inksto transplantato recipientų organizme (551 iš jų buvo gydytas bent 3 metus). Dar 51 pacientas gydytas vidutiniškai

7 metus ilgalaikio 2 fazės tyrimo tęsinio metu. Antikūnų prieš belataceptą susidarymas nebuvo susijęs su pakitusiu belatacepto klirensu.

Antikūnų susidarė 45 iš 847 (5,3 %) belatacepto vartojusių pacientų. Procentas pacientų, kuriems susidarė antikūnų, 3 fazės tyrimų metu svyravo nuo 4,5 % iki 5,2 %, ilgalaikio 2 fazės tyrimo tęsinio metu – iki 11,8 %. Vis dėlto imunogeniškumo pasireiškimo dažnis, normalizuotas pagal ekspozicijos trukmę, buvo pastovus ir visų trijų tyrimų metu sudarė 2,0 2,1 per 100 paciento metų. Praėjus bent 56 dienoms (atitinka maždaug 7 pusinius laikus) po belatacepto vartojimo baigimo dėl antikūnų ištyrus 153 pacientus, jų rasta dar 10 (6,5 %) pacientų organizme. Paprastai antikūnų titrai būdavo maži, dažniausiai nepersistuojantys ir tęsiant gydymą dažnai pasidarydavo nebenustatomi.

Neutralizuojančių antikūnų buvimui įvertinti in vitro ištirti mėginiai 29 pacientų, kurių organizme nustatytas jungimosi prie modifikuoto su citotoksiniais T limfocitais susijusio antigeno 4 (CTLA-4) molekulės regiono aktyvumas. Neutralizuojančių antikūnų rasta 8 (27,6 %) pacientų organizme. Jų klinikinė reikšmė neaiški.

Autoimuniniai reiškiniai

Pagrindinių klinikinių tyrimų metu autoimuninių reiškinių pasireiškė nedažnai (jų dažnis per 3 metus belatacepto DI, belatacepto MI ir ciklosporino grupėse buvo atitinkamai 1,7 %, 1,7 % ir 1,9 %). Vienam belatacepto DI vartojusiam pacientui pasireiškė Guillian Barré sindromas, dėl kurio teko nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą (vėliau sutrikimai praėjo). Bendrai paėmus tai, kad klinikinių tyrimų metu gauti tik keli pranešimai, leidžia manyti, kad ilgalaikė belatacepto ekspozicija autoimuninių reiškinių rizikos nedidina.

Tyrimo Nr. 1 ilgalaikio tęstinio periodo metu autoimuninių reiškinių užfiksuota 2,6 % belatacepto DI, 3 % belatacepto MI ir 3,7 % ciklosporino grupės pacientų, o tyrimo Nr. 2 ilgalaikio tęstinio periodo metu – atitinkamai 5,8 %, 3,5 % ir 0 % pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Vartotos vienkartinės iki 20 mg/kg dozės nepasireiškiant aiškaus toksinio poveikio. Perdozavus rekomenduojama stebėti, ar nėra nepageidaujamų reakcijų požymių ar simptomų ir skirti atitinkamą simptominį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, selektyvūs imunosupresantai, ATC kodas – L04AA28.

Belataceptas – tai selektyvus kostimuliacijos blokatorius, tirpus chimerinis baltymas, kurį sudaro modifikuotas ekstraląstelinis su žmogaus citotoksiniais T limfocitais susijusio antigeno 4 (CTLA-4) domenas, chimerizuotas su dalimi žmogaus imunoglobulino G1 Fc domeno (linkio-CH2-CH3 domenais). Belataceptas gaminamas rekombinacinės DNR technologijos būdu žinduolių ląstelių ekspresijos sistemoje. Ligandą prijungiančiame CTLA-4 regione pakeistos dvi aminorūgštys (L104 į E ir A29 į Y).

Veikimo mechanizmas

Belataceptas prisijungia antigenus pateikiančių ląstelių paviršiuje prie CD80 ir CD86, todėl blokuoja per CD28 perduodamą T ląstelių kostimuliaciją ir slopina jų aktyvaciją Suaktyvėjusios T ląstelės yra pagrindiniai imunologinio atsako į transplantuotą inkstą mediatoriai. Belataceptas – tai modifikuota citotoksinių limfocitų T antigeno 4, priklausančio imunoglobulinų grupei, (CTLA4-Ig) forma, prie CD80 ir CD86 besijungianti intensyviau už natūralią CTLA4-Ig molekulę, kurios darinys jis yra. Šis intensyvesnis jungimasis užtikrina tokio lygio imuninių reakcijų slopinimą, kuris būtinas norint išvengti nuo imuninių reakcijų priklausomo alotransplantato nepakankamumo ir disfunkcijos.

Farmakodinaminis poveikis

Klinikinio tyrimo metu po pirmojo belatacepto vartojimo nustatytas CD86 receptorių antigenus pateikiančių ląstelių paviršiuje įsotinimas periferiniame kraujyje buvo apie 90 %, pirmą mėnesį po transplantacijos išliko 85% CD86 receptorių įsotinimas Vartojant rekomenduojamas dozes 3 mėn. po transplantacijos išliko maždaug 70 % ir 12 mėn. – maždaug 65 % CD86 receptorių įsotinimas.

Klinikinis efektyvumas ir saugumas

Tyrimai Nr. 1 ir Nr. 2 (3 fazės tyrimai, atlikti su inksto transplantato recipientais)

Belatacepto kaip vieno iš imuninėms reakcijoms slopinti vartojamų vaistinių preparatų saugumas ir veiksmingumas transplantavus inkstą buvo vertinami atliekant du atsitiktinės atrankos, iš dalies maskuotus, daugelio centrų, 3 metų trukmės klinikinius tyrimus, kurių pagrindinė baigtis buvo vertinama po 1 metų. Šių tyrimų metu lygintas dviejų belatacepto dozavimo schemų (DI, MI) ir ciklosporino poveikis recipientams, kurių donoras atitiko standartinius (tyrimas Nr. 1) arba išplėstinius (tyrimas Nr. 2) kriterijus. Kartu visi pacientai vartojo baziliksimabo, MMF ir kortikosteroidų. Taikant DI schemą pirmuosius 6 mėn. po transplantacijos belatacepto buvo skiriama dažniau ir didesnėmis dozėmis, o jo ekspozicija nuo antro iki septinto mėnesio po transplantacijos buvo 2 kartus didesnė negu taikant MI schemą. DI ir MI veiksmingumas buvo panašus, tačiau bendras MI saugumo pobūdis

– geresnis. Dėl to belataceptą rekomenduojama dozuoti taikant MI schemą.

Tyrimas Nr. 1 (dalyvavo recipientai, kurių inksto donorai buvo gyvieji arba standartinius kriterijus atitikę mirusieji)

Standartinių kriterijų donorų organai buvo apibrėžti kaip organai, paimti iš gyvų donorų arba iš mirusių donorų tuo atveju, jeigu turėjo < 24 val. numanomą šalčio išemijos trukmę ir neatitiko išplėstinių kriterijų. Į tyrimą Nr. 1 nebuvo įtraukta: 1) recipientų, kuriems buvo atliekama pirmoji transplantacija, o PRA buvo ≥ 50 %, 2) recipientų, kuriems buvo atliekama pakartotinė transplantacija, o PRA buvo ≥ 30 %, 3) recipientų, kurie neteko ankstesnio transplantato dėl ūminio atmetimo, ir turėjo teigiamą T ląstelių limfocitotoksinį kryžminį atitikimą.

Į šį tyrimą buvo įtraukti 666 pacientai, jiems transplantuotas inkstas. 219 buvo atsitiktine tvarka atrinkti vartoti belatacepto DI, 226 – belatacepto MI ir 221 – ciklosporino. Amžiaus mediana buvo 45 metai, 58 % donorinių organų buvo paimti iš gyvų pacientų, 3 % transplantacijų buvo pakartotinės, 69 % tirtos populiacijos sudarė vyrai, 61 % pacientų buvo baltieji, 8 % – juodieji ar afroamerikiečiai, 31 % priskirtas kitoms rasėms, 16 % PRA buvo ≥ 10 %, 41 % neatitiko 4 ir 6 ŽLA.

Kortikosteroidų dozė visų gydymo grupių pacientams pirmuosius 6 mėn. po transplantacijos buvo mažinama. Kortikosteroidų, vartotų kartu su rekomenduojama belatacepto schema, dozių medianos 1, 3 ir 6 mėn. pabaigoje buvo atitinkamai 20 mg, 12 mg ir 10 mg.

Tyrimas Nr. 2 (dalyvavo recipientai, kurių inksto donorai atitiko išplėstinius kriterijus)

Išplėstinių kriterijų donorai buvo apibrėžti kaip mirę donorai, atitinkantys bent vieną iš šių sąlygų: 1) donoro amžius ≥ 60 metų, 2) donoro amžius ≥ 50 metų ir gretutinė donoro liga (bent 2 iš šių: insultas, hipertenzija, kreatinino koncentracija serume > 1,5 mg/dl), 3) donacija po mirties nuo širdies ligos arba 4) numanoma šalčio išemijos trukmė ≥ 24 val. Į tyrimą Nr. 2 nebuvo įtraukta recipientų, kurių PRA tuo metu buvo ≥ 30 %, kuriems buvo atliekama pakartotinė transplantacija, ir kurie turėjo teigiamą T ląstelių limfocitotoksinį kryžminį atitikimą

Į šį tyrimą įtraukti 543 pacientai, jiems transplantuotas inkstas. 184 buvo atsitiktine tvarka atrinkti vartoti belatacepto DI, 175 – belatacepto MI ir 184 – ciklosporino. Amžiaus mediana buvo 58 metai, 67 % tirtos populiacijos sudarė vyrai, 75 % pacientų buvo baltieji, 13 % – juodieji ar afroamerikiečiai, 12 % priskirti kitoms rasėms, 3 % PRA buvo ≥ 10 %, 53 % neatitiko 4 ir 6 ŽLA.

Kortikosteroidų dozė visų gydymo grupių pacientams pirmuosius 6 mėn. po transplantacijos buvo mažinama. Kortikosteroidų dozių, vartotų kartu su rekomenduojama belatacepto schema, medianos 1, 3 ir 6 mėn. pabaigoje buvo atitinkamai 21 mg, 13 mg ir 10 mg.

5 lentelėje apibendrinti duomenys lyginant belatacepto LI ir ciklosporino poveikį pagal veiksmingumo gretutines pagrindines vertinamąsias baigtis: mirtį, transplantato netekimą, sudėtinę sutrikusios inkstų funkcijos vertinamąją baigtį ir ūminį atmetimą (apibūdinamas kaip kliniškai įtartas ir biopsijos būdu patvirtintas ūminis atmetimas). Belatacepto ir ciklosporino grupių pacientų ir transplantatų išgyvenimas buvo panašus. Tarp belatacepto vartojusių pacientų sudėtinės sutrikusios inkstų funkcijos vertinamosios baigties kriterijus atitiko mažiau negu vartojusių ciklosporino, jų vidutinis GFR buvo didesnis.

Tyrimo Nr. 1 metu ūminis atmetimas (ŪA) vartojant belatacepto įvyko dažniau negu vartojant ciklosporino, o tyrimo Nr. 2 metu jo dažnis vartojant belatacepto ir ciklosporino buvo panašus. Maždaug 80 % ŪA epizodų įvyko iki trečiojo mėn. pabaigos, o pasibaigus šeštajam mėn. jų būdavo nedažnai. Atliekant tyrimą Nr. 1 per 3 metus 11/39 ŪA vartojant belatacepto ir 3/21 ŪA vartojant ciklosporino buvo Banff 97 ≥ IIb laipsnio. Atliekant tyrimą Nr. 2 per 3 metus 9/33 ŪA vartojant belatacepto ir 5/29 ŪA vartojant ciklosporino buvo Banff 97 ≥ IIb laipsnio. Belatacepto grupės pacientų ŪA buvo dažniau gydomas taikant limfocitų kiekį mažinančią terapiją negu ciklosporino grupės (ši terapija yra PTLS rizikos veiksnys, žr. 4.4 skyrių). Skaičiuojant abiejų tyrimų pacientus, kuriems per 2 metus pasireiškė ŪA, donorui specifiškų antikūnų (vienas atmetimo, kurio mediatoriai antikūnai, diagnozės kriterijų) per 3 metus rasta nuo 6 % (2 iš 32 tyrimo Nr. 2 metu) iki 8 % (3 iš 39 tyrimo Nr. 1 metu) belatacepto grupės pacientų organizme bei nuo 20 % (4 iš 20 tyrimo Nr. 1 metu) iki 26 % (7 iš 27 tyrimo Nr. 2 metu) ciklosporino grupės pacientų organizme. Per 3 metus atsinaujinusio ŪA dažnis grupėse buvo panašus (< 3 %), o po 1 metų atliekant tyrimo protokolo nustatytą biopsiją subklinikinis ŪA identifikuotas po 5 % abejų grupių pacientų. Tyrimo Nr. 1 metu 5/39 belatacepto ir 1/21 ciklosporino vartojusių pacientų, kuriems pasireiškė ŪA, neteko transplantato; per 3 metus mirė 5/39 belatacepto vartojusių pacientų ir nė vieno vartojusio ciklosporino. Tyrimo

Nr. 2 metu 5/33 belatacepto ir 6/29 ciklosporino vartojusių pacientų, kuriems pasireiškė ŪA, neteko transplantato; 5/33 belatacepto ir 5/29 ciklosporino vartojusių pacientų, kuriems pasireiškė ŪA, mirė per 3 metus. Abiejų tyrimų metu vidutinis GFR po ŪA belatacepto ir ciklosporino vartojusiems pacientams buvo panašus.

5 lentelė. Pagrindinės veiksmingumo vertinamosios baigtys po 1 ir 3 metų

 

 

Tyrimas Nr. 1 (gyvieji arba

Tyrimas Nr. 2

 

standartinių kriterijų mirę

(išplėstinių kriterijų

 

donorai)

donorai)

Rodiklis

Belataceptas

Ciklosporinas

Belataceptas

Ciklosporinas

 

MI

 

MI

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Paciento ir transplantato

 

 

 

 

išgyvenimas (%)

 

 

 

 

1 metai

 

 

 

 

[95 % CI]

96,5

93,2

88,6

85,3

 

[94,1 98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

3 metai

92,0

88,7

82,3

79,9

[95 % CI]

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

Mirtys (%)

 

 

 

 

1 metai

1,8

3,2

2,9

4,3

3 metai

4,4

6,8

8,6

9,2

Transplantato atmetimas (%)

 

 

 

 

1 metai

2,2

3,6

9,1

10,9

3 metai

4,0

4,5

12,0

12,5

Dalis pacientų, po 1 metų

 

 

 

 

atitikusių sutrikusios inkstų

54,2

77,9

76,6

84,8

funkcijos sudėtinės vertinamosios

 

 

 

 

baigties kriterijusa

 

 

 

 

P reikšmė

< 0,0001

-

< 0,07

-

Ūminis atmetimas (%)

 

 

 

 

1 metai (%)

17,3

7,2

17,7

14,1

[95 % CI]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

3 metai (%)

17,3

9,5

18,9

15,8

[95 % CI]

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Vidutinis išmatuotas GFRb

 

 

 

 

ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1 metai

63,4

50,4

49,6

45,2

2 metai

67,9

50,5

49,7

45,0

Vidutinis apskaičiuotas GFRc

 

 

 

 

ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1 mėn.

61,5

48,1

39,6

31,8

1 metai

65,4

50,1

44,5

36,5

2 metai

65,4

47,9

42,8

34,9

3 metai

65,8

44,4

42,2

31,5

aDalis pacientų, kuriems apskaičiuotas GFR buvo < 60 ml/min/1,73 m2 arba kuriems po 3 mėn. apskaičiuotas GFR sumažėjo ≥ 10 ml/min/1,73 m2 iki 12-o mėn. pabaigos.

bGFR buvo matuojamas jotalamatu tik po 1 ir 2 metų.

cGFR apskaičiuotas pagal MDRD formulę po 1 mėn., 1, 2 ir 3 metų

Lėtinės inkstų ligos (LIL) stadijos progresavimas

Tyrimo Nr. 1 metu po 3 metų vidutinis apskaičiuotasis GFR vartojant belatacepto buvo

21 ml/min/1,73 m2 didesnis, 10 % belatacepto ir 20 % ciklosporino vartojusių pacientų LIL buvo pasiekęs 4/5 stadiją (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Tyrimo Nr. 2 metu po 3 metų vidutinis apskaičiuotasis GFR vartojant belatacepto buvo 11 ml/min/1,73 m2 didesnis, 27% belatacepto ir 44% ciklosporino vartojusių pacientų LIL buvo pasiekęs 4/5 stadiją (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Lėtinė alotransplantato nefropatija / intersticinė fibrozė ir kanalėlių atrofija

Tyrimų Nr. 1 ir Nr. 2 metu lėtinė alotransplantato nefropatija / intersticinė fibrozė ir kanalėlių atrofija 1 metus vartojus belatacepto pasireiškė rečiau negu vartojus ciklosporino (atitinkamai apie 9,4 % ir 5 %).

Naujai pasireiškęs cukrinis diabetas ir kraujospūdis

Atliekant iš anksto numatytą tyrimų Nr. 1 ir Nr. 2 duomenų bendrą analizę, per 1 metus naujai pasireiškęs cukrinis diabetas užfiksuotas 5 % belatacepto ir 10 % ciklosporino vartojusių pacientų (ši diagnozė buvo nustatoma po transplantacijos bent 30 dienų vartojus vaistinio preparato nuo cukrinio diabeto arba bent 2 kartus nustačius gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius > 126 mg/dl

[7 mmol/l]), per 3 metus – 8 % belatacepto ir 10 % ciklosporino vartojusių pacientų.

Atliekant tyrimus Nr. 1 ir Nr. 2 po 1 ir 3 metų belatacepto vartojusių pacientų vidutinis sistolinis kraujospūdis buvo 6 9 mmHg, o vidutinis diastolinis – maždaug 2 4 mmHg žemesnis negu vartojusių ciklosporino, jiems reikėjo vartoti mažiau antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Ilgalaikiai tyrimų Nr. 1 ir Nr. 2 tęsiniai

Tyrimo Nr. 1 metu 3 metų gydymo kursą baigė ir į 4 metų ilgalaikį tęstinį periodą buvo įtraukti (t.y. iš viso gydyti iki 7 metų) iš viso 321 belataceptą (DI – 155 ir MI – 166) bei 136 ciklosporiną vartoję pacientai. lgalaikio tęstinio tyrimo periodo metu ciklosporino grupėje nutraukusių gydymą buvo daugiau (32,4 %) negu bet kurioje belatacepto (DI – 17,4 %, MI – 18,1 %). Tyrimo Nr. 1 metu 3 metų gydymo kursą baigė ir į 4 metų ilgalaikį tęstinį periodą buvo įtraukti (t.y. iš viso gydyti iki 7 metų) iš viso 217 belataceptą (DI – 104 ir MI – 113) bei 87 ciklosporiną vartoję pacientai. Ilgalaikio tęstinio tyrimo periodo metu gydymą nutraukė daugiau ciklosporino (34,5 %) negu bet kurios belatacepto grupės pacientų (DI – 28,8 %, MI – 25,7 %).

Palyginus su ciklosporinu bei įvertinus mirties ir transplantato atmetimo santykinę riziką (angl. hazard ratio, HR) ad hoc Cox regresinės analizės būdu, tyrimo Nr. 1 metu nustatytas didesnis bendras išgyvenimas ir transplantanto išlikimas belataceptą vartojusiems pacientams – DI grupės HR buvo 0,588 (95 % PI – 0,356-0,972), MI grupės HR – 0,585 (95 % PI – 0,356-0,961). Tyrimo Nr. 2 metu šie duomenys buvo panašūs: DI grupės pacientams HR 0,932 (95 % PI – 0,635-1,367), MI grupės – 0,944 (95 % PI – 0,644-1,383). Tyrimo Nr. 1 metu bendras procentas mirusių arba persodinto organo netekusių pacientų belatacepto grupėse buvo mažesnis (DI – 11,4 %, MI – 11,9 %) negu ciklosporino (17,6 %). Tyrimo Nr. 2 metu bendras procentas mirusių arba persodinto organo netekusių pacientų visose grupėse buvo panašus (DI – 29,3 %, MI – 30,9 %, ciklosporino – 28,3 %). Tyrimo Nr. 1 metu mirė atitinkamai 7,8 %, 7,5 % ir 11,3 % DI, MI ir ciklosporino grupės pacientų, o transplantato neteko atitinkamai 4,6 %, 4,9 % ir 7,7 %. Tyrimo Nr. 2 metu mirė atitinkamai 20,1%, 21,1% ir 15,8% DI, MI ir ciklosporino grupės pacientų, o transplantato neteko atitinkamai 11,4%, 13,1% ir 15,8%. Tyrimo Nr. 2 metu dažnesnes MI grupės pacientų mirtis daugiausiai nulėmė navikai (DI grupėje – 3,8 %, MI – 7,1 %, ciklosporino – 2,3 %).

Apskaičiuotas belataceptą vartojusių pacientų (palyginus su vartojusiais ciklosporiną) GFG buvo didesnis pirmuosius 3 metus ir išliko didesnis ilgalaikio tęstinio tyrimo periodo metu. Po septynerių pirmojo tyrimo metų vidutinis apskaičiuotas belatacepto DI grupės pacientų GFG buvo 74 ml/min./1,73 m2, belatacepto MI – 77,9 ml/min./1,73 m2, ciklosporino – 50,7 ml/min./1,73 m2, o po septynerių antrojo tyrimo metų – atitinkamai 57,6 ml/min./1,73 m2, 59,1 ml/min./1,73 m2 ir 44,6 ml/min./1,73 m2. Taip pat išanalizuotas laikotarpis iki mirties, transplantato netekimo arba GFG sumažėjimo iki < 30 ml/min./1,73 m2 per šiuos 7 metus. Tyrimas Nr. 1 parodė maždaug 60 % mažesnę mirties, transplantato netekimo ir GFG sumažėjimo iki < 30 ml/min./1,73 m2 riziką belatacepto grupių pacientams (negu ciklosporino). Tyrimo Nr. 2 metu ši rizika belatacepto grupių pacientams buvo mažesnė negu ciklosporino grupės maždaug 40 %.

2 fazės kepenų transplantacijos tyrimas

Atliktas vienas atsitiktinės atrankos, daugelio centrų, kontroliuojamas 2 fazės belatacepto poveikio ortotopinių de novo kepenų transplantatų recipientams tyrimas. Iš viso 250 asmenų buvo atsitiktinai parinkti į 1 iš 5 gydymo grupių (3 belatacepto ir 2 takrolimuso). Šio kepenų transplantacijos tyrimo

metu belatacepto dozės visose trijose jo grupėse buvo didesnės negu 2 ir 3 fazių inkstų transplantacijos tyrimuose.

Belatatacepto MI ir MMF derinio grupės pacientų daugiau mirė ir daugiau neteko transplantuotų kepenų, DI ir MMF derinio grupės pacientų taip pat mirė daugiau. Mirties priežasčių dėsningumų nenustatyta. Belatacepto grupių pacientams dažniau negu takrolimuso pasireiškė virusinių ir grybelinių infekcijų, tačiau bendras sunkių infekcijų dažnis tarp visų gydymo grupių nesiskyrė (žr. 4.4 skyrių).

Senyvi pacientai

Vieno 2 fazės ir dviejų 3 fazės inkstų transplantacijos tyrimų metu belatacepto vartojo du šimtai septyniolika (217) pacientų, kurių amžius buvo 65 metai ar vyresnis.

Nustatyta, kad pagal pacientų ir transplantatų išgyvenimą, inkstų funkciją ir ūminius atmetimus šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas senyviems pacientams yra panašūs kaip jaunesniems.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti belatacepto tyrimų su viena ar daugiau vaikų po inksto transplantacijos populiacijos pogrupių rezultatus (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Nustatyta, kad belatacepto farmakokinetika inksto transplantato recipientų ir sveikų asmenų organizme yra panaši. Sveikiems asmenims infuzavus vieną 1 20 mg/kg belatacepto dozę į veną, jo farmakokinetika buvo tiesinė, o ekspozicija didėjo proporcingai dozei. Vidutiniai (skliausteliuose nurodomas diapazonas) belatacepto farmakokinetikos rodikliai kartotinai infuzuojant 5 ir 10 mg/kg dozes inkstų transplantatų recipientams yra: terminalinis pusinis laikas – atitinkamai 8,2 (3,1–11,9) ir 9,8 (6,1 15,1) dienos, sisteminis klirensas – atitinkamai 0,51 (0,33 0,75) ir 0,49

(0,23 0,70) ml/val./kg, pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei būklei – atitinkamai 0,12 (0,09 0,17) ir 0,11 (0,067 0,17) l/kg. Taikant rekomenduojamą dozavimo schemą, koncentracija serume pradinėje fazėje po transplantacijos paprastai pasiekdavo pusiausvyrinę per 8 savaites, o palaikomojoje

– per 6 mėn. Praėjus 1, 4 ir 6 mėn. po transplantacijos vidutinė (skliausteliuose nurodomas diapazonas) minimali belatacepto koncentracija buvo atitinkamai 22,7 (11,1 45,2), 7,6 (2,1 18,0) ir 4,0 (1,5 6,6) μg/ml.

Pasiskirstymas

Populiacinės farmakokinetikos 944 inkstų transplantato recipientų iki 1 metų po transplantacijos organizme analizės duomenimis, belatacepto farmakokinetika įvairiu laiku po transplantacijos yra panaši. Minimali belatacepto koncentracija išlikdavo stabili iki 5 metų po transplantacijos. Inkstų transplantatų recipientams 4 savaites kartotinai infuzavus 5 arba 10 mg/kg dozes, pasireiškė minimali sisteminė belatacepto akumuliacija. Belatacepto akumuliacijos indeksas esant pusiausvyrinei būklei yra 1,1.

Eliminacija

Populiacinė farmakokinetikos inkstų transplantato recipientų organizme analizė parodė belatacepto klirenso didėjimo didėjant kūno svoriui tendenciją. Kliniškai reikšmingos amžiaus, lyties, rasės, inkstų funkcijos (apskaičiuoto GFR), diabeto ir dializės įtakos belatacepto klirensui nenustatyta.

Duomenų apie pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nėra.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Belatacepto aktyvumas graužikų organizme yra mažesnis negu abatacepto – chimerinio baltymo, kuris nuo belatacepto skiriasi dviem aminorūgštimis CD80/86 prijungiančiuose domenuose. Dėl abatacepto struktūros ir veikimo mechanizmo panašumo į belatacepto ir didesnio jo aktyvumo graužikų organizme abatacepto buvo skiriama graužikams kaip aktyvesnio belatacepto homologo. Dėl to

belatacepto saugumui pagrįsti naudojami ne tik jo paties tyrimų, bet taip pat ir abatacepto ikiklinikinių tyrimų duomenys.

Tyrimų in vitro rinkinys mutageninio ar klastogeninio abatacepto poveikio neparodė. Tiriant abatacepto kancerogeninį poveikį pelėms nustatytas piktybinių limfomų ir (patelėms) pieno liaukų navikų padažnėjimas, kuris gali būti susijęs su atitinkamai graužikų leukemijos viruso ir pelių pieno liaukų navikų viruso kontrolės susilpnėjimu dėl ilgalaikės imunomoduliacijos. 6 mėn. belatacepto ir 1 metų abatacepto toksinio poveikio tyrimai, atlikti su cynomolgus beždžionėmis, reikšmingo toksinio poveikio neparodė. Nustatyti laikini farmakologiniai poveikiai buvo minimalus IgG koncentracijos serume sumažėjimas bei limfoidinio audinio kiekio germinaciniuose centruose blužnyje ir (ar) limfmazgiuose sumažėjimas (nuo minimalaus ir sunkaus). Nė vieno tyrimo metu limfomų ar priešneoplazinių morfologinių pokyčių nenustatyta, nors abatacepto tyrimo metu gyvūnų organizme buvo virusas (limfokriptovirusas), kuris sukelia tokių pažeidimų susilpnėjusį imunitetą turinčioms beždžionėms per laikotarpį, kurį šie tyrimai vyko. Belatacepto tyrimo metu virusinė būklė netirta, tačiau žinant, kad šis virusas paplitęs tarp beždžionių, yra tikėtina, kad jo buvo ir šių tirtų beždžionių organizme.

Kenksmingo poveikio žiurkių patinų ir patelių vaisingumui belataceptas nesukėlė. Belatacepto iki 200 mg/kg paros dozės vaikingoms žiurkėms ir iki 100 mg/kg paros dozės vaikingoms triušėms teratogeninio poveikio nesukėlė (skaičiuojant pagal AUC ekspozicija buvo atitinkamai 16 kartų ir 19 kartų didesnė už tą, kurią sukelia žmogui didžiausia rekomenduojama 10 mg/kg dozė [ŽDRD]). Belatacepto kasdien duodant žiurkių patelėms gestacijos ir laktacijos laikotarpiais, nedideliam visų dozių grupių (≥ 20 mg/kg, pagal AUC apskaičiuota ekspozicija ≥ 3 kartus didesnė už sukeliamą ŽDRD]) patelių skaičiui pasireiškė infekcijų; kenksmingo poveikio palikuonims nuo iki 200 mg/kg dozių (apskaičiavus pagal AUC atitinka 19 ŽDRD]) nepasireiškė. Nustatyta, kad belatacepto patenka per žiurkių ir triušių placentą. Iki 45 mg/kg abatacepto dozės (pagal AUC apskaičiuota ekspozicija buvo 3 kartus didesnė už sukeliamą ŽDRD] 10 mg/kg), duotos žiurkių patelėms kas 3 dienas gestacijos laikotarpiu ir taip pat laktacijos laikotarpiu, kenksmingo poveikio palikuonims nesukėlė. Vis dėlto 200 mg/kg dozės (pagal AUC apskaičiuota ekspozicija buvo 11 kartų didesnė už sukeliamą ŽDRD] 10 mg/kg) grupės žiurkių palikuonims nustatyta imuninės funkcijos pokyčių: nuo T ląstelių priklausomas antikūnų atsakas moteriškos lyties palikuonių organizme buvo 9 kartus stipresnis, vienai jauniklei rastas skydliaukės uždegimas. Ar šie radiniai rodo didesnę autoimuninių ligų riziką žmonėms, paveiktiems abatacepto arba belatacepto in utero, nėra žinoma.

Abatacepto paveiktų žiurkių tyrimai parodė imuninės sistemos anomalijų, tarp jų nedažnų letalių infekcijų (žiurkių jaunikliams) bei skydliaukės ir kasos uždegimą (jauniklėms ir suaugusioms žiurkėms). Su suaugusiomis pelėmis ir beždžionėmis atlikti tyrimai panašių duomenų neparodė. Tikėtina, kad pastebėtas didesnis žiurkių jauniklių jautrumas oportunistinėms infekcijoms yra susijęs su abatacepto ekspozicija iki išsivystant su imunine atmintimi susijusiam atsakui.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

Natrio-divandenilio fosfatas monohidratas

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas (pH koregavimui)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koregavimui)

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

NULOJIX negalima vartoti švirkštais, kurių sudėtyje yra silikono, kad nepasireikštų agregacija (žr. 6.6 skyrių).

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai 3 metai.

Ištirpinus

Ištirpinus miltelius gautą tirpalą reikia nedelsiant perkelti iš flakono į infuzinį maišelį arba infuzinį buteliuką.

Praskiedus

Nustatyta, kad infuzinio tirpalo cheminės ir fizinės savybės šaldytuve (2 °C – 8 °C temperatūroje) išlieka stabilios 24 val. Mikrobiologiniu požiūriu preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Nedelsiant nesuvartotą infuzinį tirpalą galima laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C temperatūroje) iki 24 val., iš tų

24 val. ne ilgiau kaip 4 val. galima laikyti temperatūroje iki 25 °C. Negalima užšaldyti. Ištirpinus miltelius gautą NULOJIX infuzinį tirpalą reikia suleisti per 24 val.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Ištirpinto ar praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis, jos turinys

NULOJIX tiekiamas 20 ml I tipo flintstiklo flakone su 20 mm pilku butilo gumos kamščiu ir nuplėšiama aliuminine plomba. Kiekvienas flakonas supakuotas kartu su vienkartiniu polipropileniniu švirkštu.

Pakuotės dydžiai. 1 flakonas ir 1 švirkštas arba 2 flakonai ir 2 švirkštai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ruošiant koncentratą iš flakonuose esančių miltelių ir jį skiedžiant reikia laikytis aseptikos reikalavimų.

Koncentratui iš flakonuose esančių miltelių ir infuziniam tirpalui ruošti naudokite vienkartinį švirkštą be silikono, kuris yra pakuotėje (tai padės išvengti agregacijos) (žr. 6.2 skyrių).

Nekratykite flakonų, kad nesusidarytų putų.

Infuzinį tirpalą reikia vartoti su steriliu, nepirogeniniu, mažai baltymų prijungiančiu filtru, kurio porų dydis nuo 0,2 µm iki 1,2 µm.

Dozės parinkimas ir koncentrato ruošimas (miltelių tirpinimas) flakonuose

Apskaičiuokite dozę ir reikiamą NULOJIX flakonų skaičių. Viename NULOJIX flakone yra 250 mg belatacepto.

Suminė belatacepto dozė (mg) apskaičiuojama padauginus paciento svorį (kg) iš 4.2 skyriuje nurodytos belatacepto dozės mg/kg (5 arba 10 mg/kg).

Kūno svoriui pakitus mažiau kaip 10 %, NULOJIX dozės koreguoti nerekomenduojama.

Reikalingas flakonų skaičius yra lygus belatacepto dozei (mg), padalintai iš 250 (reikia suapvalinti iki pilno flakonų skaičiaus į didesnę pusę).

Į kiekvieną flakoną įpilkite po 10,5 ml koncentratui ruošti skirto tirpalo.

Reikiamas ištirpinus miltelius gautino tirpalo tūris (ml) apskaičiuojamas belatacepto dozę (mg) padalinus iš 25.

Koncentrato praktinis ruošimas flakonuose

Laikydamiesi aseptikos reikalavimų, į kiekvieną flakoną sušvirkškite po 10,5 ml kurio nors iš šių tirpiklių: sterilaus injekcinio vandens, 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio natrio chlorido tirpalo arba 5 %

injekcinio gliukozės tirpalo. Tam naudokite vienkartinį švirkštą (kad nebūtų agregacijos) iš tos pačios pakuotės ir 18 21 dydžio adatą. Švirkštai sugraduoti kas 0,5 ml, todėl apskaičiuotą dozę reikia suapvalinti iki artimiausio iš 0,5 ml besidalijančio tūrio.

Nuplėšę flakono plombą, nuvalykite jo viršūnę alkoholiu sudrėkintu tamponu. Įdurkite švirkšto adatą į flakoną per guminio kamščio vidurį. Nukreipkite skysčio srovę į stiklinę flakono sienelę (ne į miltelius). Sušvirkštę į flakoną 10,5 ml tirpinimui skirto skysčio, švirkštą su adata nuimkite.

Kad mažiau susidarytų putų, flakoną švelniai pasukiokite ir pavartykite bent 30 sek. arba kol milteliai visai ištirps. Nekratykite. Nors ant ištirpinus miltelius gauto tirpalo paviršiaus gali likti šiek tiek putų, tačiau kiekviename flakone yra pakankamas belatacepto perteklius, kad į švirkštą būtų ištraukta reikiama dozė. Dėl to iš kiekvieno flakono galima ištraukti 10 ml 25 mg/ml belatacepto tirpalo.

Ištirpinus mitelius gautas tirpalas turi būti nuo skaidraus iki truputį opalescuojančio, nuo bespalvio iki blyškiai gelsvo. Jo vartoti negalima pastebėjus pakitusią spalvą, matinių ar kitokių dalelių. Ištirpinus miltelius gautą tirpalą rekomenduojama nedelsiant perkelti iš flakono į infuzinį maišelį arba infuzinį buteliuką.

Infuzinio tirpalo praktinis ruošimas

Ištirpinus miltelius gautą tirpalą praskieskite, kad susidarytų 100 ml, 9 mg/ml (0,9 %) injekciniu natrio chlorido tirpalu arba 5 % injekciniu gliukozės tirpalu. Iš 100 ml (daugumai pacientų ir dozių tinka 100 ml, tačiau prireikus gali būti nuo 50 ml iki 250 ml) 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio natrio chlorido tirpalo arba 5 % injekcinio gliukozės tirpalo infuzinio maišelio arba buteliuko ištraukite tūrį, lygų ištirpinus miltelius gauto tirpalo, kuriame yra reikiama belatacepto dozė, tūriui, ir išpilkite (mililitrų kiekis atitinka suminę dozę miligramais, padalintą iš 25). Lėtai sušvirkškite reikiamą ištirpinus miltelius gauto belatacepto tirpalo tūrį iš kiekvieno flakono į infuzinį maišelį arba infuzinį buteliuką, naudodami tą patį vienkartinį švirkštą kaip ir milteliams tirpinti. Švelniai sumaišykite infuzinės talpyklės turinį. Belatacepto koncentracija infuziniame tirpale turi būti nuo 2 mg iki 10 mg mililitre.

Flakonuose likusią nesuvartotą tirpalo dalį reikia sunaikinti laikantis vietinių reikalavimų.

Infuzavimas

Aseptikos sąlygomis ištirpinus miltelius ir praskiedus gautą koncentratą, NULOJIX infuziją reikia pradėti nedelsiant arba ją būtina baigti per 24 val. po miltelių ištirpinimo. Nedelsiant nesuvartotą infuzinį tirpalą galima laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C temperatūroje) iki 24 val. Negalima užšaldyti. Iš 24 val. ne ilgiau kaip 4 val. infuzinį tirpalą galima laikyti temperatūroje iki 25 °C. Ištirpinus miltelius gautą infuzinį tirpalą reikia suvartoti per 24 val. Prieš vartojant reikia apžiūrėti infuzinį tirpalą ir patikrinti, ar jame nėra dalelių, nepakitusi spalva. Pastebėjus dalelių ar pakitusią spalvą, tirpalą reikia išpilti. Visą pilnai praskiestą infuzinį tirpalą reikia suvartoti per 30 min. naudojant infuzinę sistemą su steriliu, nepirogeniniu, mažai baltymų prijungiančiu filtru, kurio porų dydis yra nuo 0,2 µm iki 1,2 µm. Baigus infuziją, intraveninę sistemą rekomenduojama praplauti infuziniu skysčiu, kad į organizmą patektų visa dozė.

Dalies infuzinio tirpalo palikti kitam kartui negalima.

Atliekų tvarkymas

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/694/001-002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. birželio mėn. 17 d.

Paskutinio perregistravimo data

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai