Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Preparato charakteristikų santrauka - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasOcaliva
ATC kodasA05AA04
Sudėtisobeticholic acid
GamintojasIntercept Pharma Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

OCALIVA 5 mg plėvele dengtos tabletės

OCALIVA 10 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

OCALIVA 5 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg obeticholio rūgšties.

OCALIVA 10 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg obeticholio rūgšties.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

OCALIVA 5 mg plėvele dengtos tabletės

Geltona, apvali 8 mm tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „INT“, o kitoje – „5“.

OCALIVA 10 mg plėvele dengtos tabletės

Geltona, trikampė 7,6 mm X 7,4 mm tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „INT“, o kitoje – „10“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

OCALIVA yra skirta pirminiam bilijiniam cholangitui (taip pat vadinamam pirmine bilijine ciroze) gydyti kartu su ursodeoksicholio rūgštimi (UDCR) suaugusiesiems, kurie nepakankamai reaguoja į gydymą UDCR, arba kaip monoterapija suaugusiesiems, kurie negali toleruoti UDCR.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pradinė dozė yra 5 mg vieną kartą per parą.

Remiantis toleravimo vertinimu po 6 mėnesių, dozė turi būti padidinta iki 10 mg kartą per parą, kad būtų gautas optimalus atsakas.

Pacientams, vartojantiems obeticholio rūgštį kartu su UDCR, UDCR dozės koreguoti nereikia.

Valdymas ir dozės koregavimas esant sunkiam niežuliui

Valdymo strategijos – tulžies rūgštį prijungiančių dervų ar antihistamininių vaistinių preparatų pridėjimas.

Pacientams, kurie labai sunkiai toleruoja preparatą dėl niežulio, turi būti apgalvota viena iš šių priemonių:

obeticholio rūgšties dozės sumažinimas iki:

5 mg kas antrą parą pacientams, kurie netoleruoja 5 mg kartą per parą;

5 mg kartą per parą pacientams, kurie netoleruoja 10 mg kartą per parą;

laikinas obeticholio rūgšties vartojimo nutraukimas iki dviejų savaičių, po to vartojimo atnaujinimas mažesne doze;

atsižvelgiant į toleravimą dozės padidinimas iki 10 mg kartą per parą, kad būtų gautas optimalus atsakas;

gydymo obeticholio rūgštimi nutraukimas pacientams, kuriuos toliau kamuoja nuolatinis nepakeliamas niežulys.

Ypatingos populiacijos Senyviems žmonėms (≥ 65 metų)

Apie senyvo amžiaus pacientus yra mažai duomenų. Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Apie pacientus, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų sutrikimas, duomenų yra mažai, o apie pacientus, yra sunkus inkstų sutrikimas, duomenų nėra. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Apie pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų sutrikimas, duomenų yra mažai. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ( B klasė pagal Child-Pugh) ir sunkus (C klasė pagal Child-Pugh) kepenų sutrikimas, rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg kartą per savaitę. Jeigu po 3 mėnesių OCALIVA vartojimo 5 mg kartą per savaitę šarminės fosfatazės aktyvumas ir (arba) bendras bilirubino kiekis pakankamai nesumažėjo ir pacientas toleruoja vaistinį preparatą, atsižvelgiant į atsaką ir vaistinio preparato toleravimą OCALIVA dozė padidinama iki 5 mg du kartus per savaitę (su ne mažesniu kaip trijų parų intervalu tarp dozių) ir galiausiai iki 10 mg du kartus per savaitę (su ne mažesniu kaip trijų parų intervalu tarp dozių). Esant lengvam kepenų sutrikimui (A klasė pagal Child-Pugh) dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Oobeticholio rūgštis nėra taikoma vaikų populiacijoje pirminio bilijinio cholangito (PBC) gydymui.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną

Tabletė turi būti geriama valgio metu arba kitu laiku.

Pacientai, vartojantys tulžies rūgštį prijungiančių dervų, obeticholio rūgštį turi vartoti ne mažiau kaip 4-6 valandos iki arba 4-6 valandos po tulžies rūgštį prijungiančios dervos vartojimo, arba kuo didesniu galimu intervalu (žr. 4.5 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

-Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-Visiškas tulžies latakų užsikimšimas.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepageidaujami reiškiniai, susiję su kepenimis

Obeticholio rūgštį vartojantiems pacientams buvo pastebėtas alaninaminotransferazės (ALT) ir aspartato transferazės (AST) aktyvumo padidėjimas. Taip pat buvo pastebėta kepenų dekompensacijos klinikinių požymių ir simptomų. Šie reiškiniai pasireiškė ne vėliau kaip per pirmąjį gydymo mėnesį. Su kepenimis susiję nepageidaujami reiškiniai dažniausiai buvo stebimi vartojant didesnę dozę, nei rekomenduojama maksimali 10 mg dozė kartą per parą (žr. 4.9 skyrių). Gydomi OCALIVA pacientai turi būti stebimi, ar nėra padidėjusių kepenų biocheminių tyrimų rodmenų ir ar nepasireiškia su

kepenimis susijusių nepageidaujamų reiškinių. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child-Pugh) ar sunkus (C klasės pagal Child-Pugh) kepenų sutrikimas, reikalingas dozavimo koregavimas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Sunkus niežulys

Sunkus niežulys pasireiškė 23 % pacientų, gydytų OCALIVA 10 mg grupėje, 19 % pacientų OCALIVA titravimo grupėje ir 7 % pacientų placebo grupėje. Sunkus niežulys prasidėjo vidutiniškai 11-ą, 158-ą ir 75-ą dienomis pacientams, esantiems atitinkamai OCALIVA 10 mg, OCALIVA titravimo ir placebo grupėse. Valdymo strategijos apima tulžies rūgštį prijungiančių dervų ar antihistamininių vaistinių preparatų pridėjimą, dozės mažinimą, retesnį dozės vartojimą ir (arba) laikiną dozės nutraukimą (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, kuriems daro poveikį obeticholio rūgštis

Varfarinas

Kartu vartojant varfarino ir obeticholio rūgšties sumažėja tarptautinis normalizuotas santykis (TNS). Reikia stebėti TNS ir prireikus koreguoti varfarino dozę, kad būtų galima išlaikyti tikslinį TNS intervalą, kai kartu vartojama obeticholio rūgšties ir varfarino.

Sąveika su nedidelio terapinio indekso CYP1A2substratais

Obeticholio rūgštis gali didinti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra CYP1A2 substratai, ekspoziciją. Rekomenduoja stebėti nedidelio terapinio indekso CYP1A2 substratų (pvz., teofilino ir tizanidino), gydomąjį poveikį.

Vaistiniai preparatai, darantys įtaką obeticholio rūgščiai

Tulžies rūgštį prijungiančios dervos

Tulžies rūgštį prijungiančios dervos, pavyzdžiui, kolestiraminas, kolestipolis ar kolesevelamas, adsorbuoja ir sumažina tulžies rūgšties absorbciją bei gali sumažinti obeticholio rūgšties veiksmingumą. Jei kartu vartojama tulžies rūgštį prijungiančių dervų, obeticholio rūgštį reikia vartoti ne mažiau kaip 4–6 valandos iki arba 4–6 valandos po tulžies rūgštį prijungiančios dervos vartojimo, arba kuo didesniu galimu intervalu.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie obeticholio rūgšties vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo nėštumo metu obeticholio rūgšties geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar obeticholio rūgštis išskiriama į moters pieną. Remiantis tyrimais su gyvūnais ir numatyta farmakologija, obeticholio rūgštis neturėtų trukdyti žindymo ar žindomo vaiko augimo ir vystymosi. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą moteriai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo obeticholio rūgštimi (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Duomenų apie vaisingumą žmonėms nėra. Tyrimai su gyvūnais nerodo jokio tiesioginio ar netiesioginio poveikio vaisingumui ar reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Obeticholio rūgštis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai: niežulys (63%) ir nuovargis (22%). Dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas buvo nutrauktas 1% pacientų OCALIVA dozės titravimo grupėje ir 11% pacientų OCALIVA 10 mg grupėje. Dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios buvo nutrauktas gydymas, buvo niežulys. Daugiausiai niežulys pasireikšdavo per pirmąjį gydymo mėnesį ir einant laikui vartojant tą pačią dozę praeidavo.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta atliekant OCALIVA III fazės klinikinį tyrimą, pateikiamos toliau lentelėje, suskirstytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis pirminiu biblijiniu cholangitu (PBC) sergantiems pacientams*

Organų sistemų klasė

Labai dažnas

Dažnas

Endokrininiai sutrikimai

 

Skydliaukės funkcijos sutrikimas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Galvos svaigimas

Širdies sutrikimai

 

Palpitacijos

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

 

Burnos ir gerklės skausmas

ląstos ir tarpuplaučio

 

 

sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Pilvo skausmas ir

Vidurių užkietėjimas

 

diskomfortas

 

Odos ir poodinio audinio

Niežulys

Egzema, išbėrimas

sutrikimai

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

Artralgija

jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Nuovargis

Periferinė edema, karščiavimas

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

* Nepageidaujamos reakcijos apibrėžiamos kaip reiškiniai, pasireiškiantys 5 % arba daugiau obeticholio rūgštimi gydomų pacientų ir 1% arba didesniu dažniu nei placebo grupės pacientams.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Niežulys

Maždaug 60% pacientų prieš pradedant dalyvauti III fazės tyrime buvo pasireiškęs niežulys. Su gydymu susijęs niežulys paprastai prasidėjo per pirmąjį mėnesį nuo gydymo pradžios.

Palyginti su pacientais, kurie pradėjo vartoti 10 mg kartą per parą OCALIVA 10 mg grupėje, pacientams OCALIVA titravimo grupėje niežulys pasireiškė rečiau (atitinkamai 70% ir 56%) ir mažiau jų nutraukė gydymą dėl niežulio (atitinkamai 10% ir 1%).

Pacientų procentas, kuriems reikėjo intervencijų (t. y. koreguoti dozę, pertraukti gydymą arba pradėti vartoti antihistamininių vaistinių preparatų ar tulžies rūgštį prijungiančių dervų) OCALIVA 10 mg grupėje buvo 41%, OCALIVA titravimo grupėje – 34% pacientų ir placebo grupėje – 19%.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Didžiausia vienkartinės dozės ekspozicija sveikiems savanoriams buvo 500 mg. obeticholio rūgšties. 250 mg kartotinės dozės buvo skiriamos 12 dienų iš eilės ir kai kuriems tiriamiesiems pasireiškė niežulys bei praeinantis kepenų transaminazės aktyvumo padidėjimas. PBC pacientams, gydytiems OCALIVA 25 mg doze kartą per parą (2,5 karto didesne nei didžiausia rekomenduojama dozė) arba 50 mg doze kartą per parą (5 kartus didesne nei didžiausia rekomenduojama dozė), dažniau pasireiškė su kepenimis susijusios nepageidaujamos reakcijos (pvz., ascitas, pirminio bilijinio cholangito paūmėjimas, naujai atsiradusi gelta) ir padidėjo transaminazių aktyvumas bei bilirubino kiekis (iki daugiau nei 3 kartų viršijo viršutinę normos ribą [VNR ]). Perdozavimo atveju pacientus reikia atidžiai stebėti ir prireikus taikyti palaikomąjį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – tulžies rūgščių preparatai, ATC kodas – A05AA04

Veikimo mechanizmas

Obeticholio rūgštis – tai selektyvus ir stiprus farnezoido X receptoriaus (FXR) – branduolinio receptoriaus, kurio dideli kiekiai yra kepenyse ir žarnyne, agonistas. FXR yra laikomas pagrindiniu tulžies rūgšties, uždegiminių, fibrozinių ir metabolinių kelių reguliatoriumi. FXR aktyvinimas sumažina tulžies rūgščių koncentracijas hepatocituose, nes slopinama de novo sintezė iš cholesterolio ir padidėjat tulžies rūgščių pernaša iš hepatocitų. Šie mechanizmai riboja bendrą cirkuliuojančių tulžies rūgščių kiekį ir skatina cholerezę bei tuo pačiu sumažina kepenų ekspoziciją tulžies rūgštimis.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

III fazės atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame paralelinių grupių 12 mėnesių tyrime (POISE) buvo vertinamas OCALIVA vartojimo saugumas ir veiksmingumas 216 PBC sergančių pacientų, kurie vartojo UDCR ne trumpiau kaip 12 mėnesių (stabilią dozę

≥ 3 mėnesius) arba kurie negalėjo toleruoti UDCR ir nevartojo UDCR ≥ 3 mėnesius. Pacientai buvo įtraukiami į tyrimą, jeigu jų šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumas buvo lygus viršutinei normos ribai (VNR) arba už ją didesnis 1,67 karto ir (arba) jei bendras bilirubinas buvo didesnis nei 1 × VNR, bet mažesnis kaip 2 × VNR. Pacientai atsitiktinės atrankos būdu (1:1:1) buvo paskirti vartoti vieną kartą per parą placebą, OCALIVA 10 mg arba į OCALIVA dozės titravimo grupę (5 mg titruoti į 10 mg per 6 mėnesius, atsižvelgiant į gydomąjį atsaką / toleravimą). Dauguma pacientų (93 %) kartu buvo gydomi UDCR ir nedidelis skaičius pacientų (7 %), negalinčių toleruoti UDCR, vartojo placebą, vien tik OCALIVA (10 mg) arba titruojamą OCALIVA (nuo 5 mg iki 10 mg). ŠF ir bendras bilirubino kiekis buvo vertinami kaip besąlyginiai pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties kintamieji bei kaip tolydieji kintamieji laiko atžvilgiu.

Tyrimo populiacijoje vyravo moterys (91 %) ir baltosios rasės atstovai (94 %). Vidutinis amžius buvo 56 metai ir dauguma pacientų buvo jaunesni kaip 65 metų. Vidutinės pradinio vizito ŠF vertės buvo nuo 316 V/l iki 327 V/l. Vidutinės pradinės bendrojo bilirubino vertės buvo nuo 10 μmol/l iki

12 μmol/l visose gydymo grupėse, 92 % pacientų vertės atitiko normą.

Gydymas OCALIVA 10 mg arba OCALIVA dozės titravimo grupėje (nuo 5 mg iki 10 mg) lėmė kliniškai ir statistiškai reikšmingus pacientų visais tyrimo laikotarpiais pasiekusių pagrindinę sudėtinę vertinamąją baigtį padidėjimus (p < 0,0001), palyginti su placebu (žr. 2 lentelę). Atsakas pasireiškė jau po dviejų savaičių ir jis priklausė nuo dozės (OCALIVA 5 mg, palyginti su 10 mg po 6 mėnesių, p=0,0358).

2 lentelė. PBC pacientų, pasiekusių pagrindinę sudėtinę vertinamąją baigtįa 6-ą mėnesį ir 12-ą mėnesį su UDCR arba be jos, procentasb

 

OCALIVA

 

OCALIVA

Placebas

 

10 mgc

 

Titravimasc

 

(N = 73)

 

(N = 70)

(N = 73)

 

 

 

6 mėnuo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Į gydymą reagavę

37 (51)

 

24 (34)

5 (7)

asmenys, n (%)

 

39%, 62%

 

23%, 45%

1%, 13%

Atitinka 95% PI

 

 

 

 

 

p reikšmėd

<0,0001

 

<0,0001

NT

12-as mėnuo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Į gydymą reagavę

35 (48)

 

32 (46)

7 (10)

asmenys, n (%)

 

36%, 60%

 

34%, 58%

4%, 19%

Atitinka 95% PI

 

 

 

 

 

p reikšmėd

<0,0001

 

<0,0001

NT

Pagrindinės vertinamosios baigties sudėtinės dalyse

 

 

ŠF mažesnė už VNR 1,67

40 (55)

 

33 (47)

12 (16)

karto, n (%)

 

 

 

 

 

ŠF sumažėjimas bent 15

57 (78)

 

54 (77)

21 (29)

%, n (%)

 

 

 

 

 

Bendras bilirubinas

 

 

 

 

mažesnis arba lygus.

60 (82)

 

62 (89)

57 (78)

VNRf, n (%)

 

 

 

 

aProcentas tiriamųjų, pasiekusių atsaką, apibrėžiamą kaip mažesnis už VNR 1,67 karto ŠF aktyvumas. ŠF aktyvumas, bendras bilirubino kiekis atitinka normos ribas ir ŠF sumažėjimas bent 15 %. Trūkstamos vertės laikomos atsako nebuvimu. 95% pasikliautinųjų intervalų (PI) skaičiuoti panaudotas Fisherio tikslusis testas.

bTyrime buvo 16 pacientų (7%), kurie netoleravo ir kartu nevartojo UDCR: 6 pacientai (8%) OCALIVA 10 mg grupėje, 5 pacientai (7%) OCALIVA titravimo grupėje ir 5 pacientai (7 %) placebo grupėje.

cPacientams atsitiktinės atrankos būdu (1:1:1) buvo skirta OCALIVA 10 mg kartą per parą visus 12 tyrimo mėnesių arba OCALIVA dozės titravimas (5 mg kartą per parą pirmus 6 mėnesius, su galimybe padidinti dozę iki 10 mg kartą per parą per paskutinius 6 mėnesius, jeigu pacientas toleravo OCALIVA, bet ŠF buvo 1,67 karto arba daugiau viršijo VNR ir (arba) bendras bilirubino kiekis viršijo VNR arba mažiau kaip 15%

sumažėjo ŠF aktyvumas) ar placebas.

dOCALIVA titravimo ir OCALIVA 10 mg, palyginti su placebu. P vertės apskaičiuotos naudojant „Cochran-Mantel-Haenszel General Association“ testą, stratifikuotą pagal UDCR netoleravimą ir iki gydymo buvusį ŠF aktyvumą, 3 arba daugiau kartų viršijantį VNR, ir (arba) AST aktyvumą, daugiau negu 2 kartus viršijantį VNR, ir (arba) bendrą bilirubino kiekį, didesnį nei VNR.

eAtsako dažniai buvo apskaičiuoti remiantis stebėta atvejų analize (t.y. [n = stebėtas į gydymą reaguojantis pacientas]/[N = ketinama gydyti (ITT) populiacija]); procentas pacientų, kurių 12-o mėnesio vertės OCALIVA 10 mg, OCALIVA titravimo ir placebo grupėse yra atitinkamai 86%, 91 % ir 96%.

fVidutinė pradinė bendro bilirubino vertė buvo 0,65 mg/dl ir ji atitiko normos ribas (t. y. mažesnė arba lygi VNR) 92% tyrime dalyvavusių pacientų.

Vidutinis ŠF aktyvumo sumažėjimas

Vidutinis ŠF aktyvumo sumažėjimas buvo pastebėtas jau 2-ą savaitę ir jis išsilaikė iki 12-o mėnesio pacientams, kurie tą pačią dozę vartojo visus 12 mėnesių. Daugumai OCALIVA titravimo grupės pacientų, kuriems OCALIVA dozė buvo padidinta nuo 5 mg iki 10 mg kartą per parą, 12-ą mėnesį buvo pastebėtas papildomas ŠF aktyvumo sumažėjimas.

Vidutinis gama gliutamiltransferazės (GGT) aktyvumo sumažėjimas

Vidutinis (95% PI) GGT aktyvumo sumažėjimas buvo 178 (137, 219) U/l OCALIVA 10 mg grupėje, 138 (102, 174) U/l OCALIVA titravimo grupėje ir 8 (–48, 32) U/l placebo grupėje.

Monoterapija

Penkiasdešimt vieno PBC paciento, kurio pradinis ŠF aktyvumas buvo 1,67 karto arba daugiau didesnis už VNR ir (arba) bendras bilirubino kiekis, viršijo VNR, buvo vertintas biocheminis atsakas į gydymą vien tik OCALIVA preparatu (24 pacientai vartojo OCALIVA 10 mg kartą per parą ir

27 pacientai vartojo placebą) pagal bendrus tyrimo duomenis iš III fazės atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo 12 mėnesių tyrimo (POISE) ir iš atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo 3 mėnesių tyrimo. 3-ią mėnesį 9 (38%) OCALIVA gydyti pacientai pasiekė sudėtinės vertinamosios baigties atsaką, palyginti su 1 (4%) placebą vartojusiu pacientu. OCALIVA gydytų pacientų vidutinis (95% PI) ŠF aktyvumo sumažėjimas buvo 246 (165, 327) V/l, palyginti su 17 (–7, 42) V/l placebu gydytų pacientų.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti obeticholio rūgšties tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis PBC (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Šio vaistinio preparato registracija yra sąlyginė. Tai reiškia, kad laukiama tolesnių duomenų apie šį vaistinį preparatą. Europos vaistų agentūra bent kartą per metus peržiūrės naują informaciją apie šį vaistinį preparatą ir prireikus atnaujins šią PCS.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Obeticholio rūgštis absorbuojama, Didžiausiai koncentracijos plazmoje (Cmaks.) atsiradimo laiko (tmaks.) mediana yra maždaug per 2 valandos. Vartojamos valgio metu obeticholio rūgšties absorbcijos kiekis nekinta.

Pasiskirstymas

Obeticholio rūgšties ir jos konjugatų surišimas kraujo plazmos baltymais yra didesnis kaip 99%. Obeticholio rūgšties pasiskirstymo tūris yra 618 l. Gliko- ir tauroobeticholio rūgšties pasiskirstymo tūriai nenustatyti.

Biotransformacija

Obeticholio rūgštis konjuguojama su glicinu ar taurinu kepenyse ir išskiriama į tulžį. Šie obeticholio rūgšties glicino ir taurino konjugatai yra absorbuojami plonojoje žarnoje ir patenka į enterohepatinė cirkuliaciją. Konjugatai gali būti žarnyno mikrofloros dekonjuguoti klubinėje žarnoje ir gaubtinėje žarnoje ir virsti obeticholio rūgštimi, kuri gali būti reabsorbuota arba pašalinta su išmatomis – pagrindiniu šalinimo keliu.

Kasdien vartojamos obeticholio rūgšties konjugatai su glicinu ir taurinu kaupiasi organizme; jų farmakologinis aktyvumas in vitro yra panašus į pirminio vaisto. Metabolitų (glicino ir taurino konjugatų su obeticholio rūgštimi) ir pirminio vaisto santykis buvo atitinkamai 13,8 ir 12,3.

Suformuojamas ir papildomas trečiasis obeticholio rūgšties metabolitas – 3-gliukuronidas, bet laikoma, kad jis turi minimalų farmakologinį aktyvumą.

Eliminacija

Pavartojus radioaktyvumu žymėtos obeticholio rūgšties, daugiau kaip 87% buvo pašalinta su išmatomis. Su šlapimu pašalina mažiau kaip 3%.

Dozės ir laiko proporcingumas

14 dienų kartą per parą pavartojus 5, 10 ir 25 mg dozes, obeticholio rūgšties sisteminė ekspozicija didėja proporcingai dozei. Gliko- ir tauroobeticholio rūgšties bei bendroji obeticholio rūgšties ekspozicija didėja labiau nei proporcingai, didinant dozę.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Yra mažai farmakokinetinių duomenų apie senyvus pacientus (≥ 65 metų). Populiacijos farmakokinetinė analizė naudojant jaunesnių kaip 65 metų pacientų duomenis rodo, kad amžius neturėtų daryti reikšmingos įtakos obeticholio rūgšties šalinimui iš apytakos.

Vaikų populiacija

Nebuvo atlikta farmakokinetinių obeticholio rūgšties tyrimų jaunesniems kaip 18 metų pacientams.

Lytis

Populiacijos farmakokinetinis tyrimas parodė, kad lytis nedaro įtakos obeticholio rūgšties farmakokinetikai.

Rasė

Populiacijos farmakokinetinis tyrimas parodė, kad rasė neturėtų daryti įtakos obeticholio rūgšties farmakokinetikai.

Sutrikusi inkstų funkcija

Obeticholio rūgštis minimaliai šalinama per inkstus – mažiau nei 3 % dozės randama šlapime. Remiantis populiacijos farmakokinetiniu tyrimu, inkstų funkcija nedaro reikšmingo poveikio obeticholio rūgšties farmakokinetikai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Obeticholio rūgštis metabolizuojama kepenyse ir žarnyne. Obeticholio rūgšties, jos aktyvių konjugatų ir endogeninių tulžies rūgščių sisteminė ekspozicija būna didesnė pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, palyginti su sveikais pacientais. Todėl pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama taikyti modifikuotą dozavimo režimą, kad būtų pasiekta panaši ekspozicija plazmoje kaip ir pacientams, kurių kepenų funkcija nesutrikusi (žr. 4.2 skyrių).

Lengvo kepenų sutrikimo (A klasės pagal Child-Pugh) poveikis obeticholio rūgšties farmakokinetikai buvo nedidelis, todėl pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Suvartojus vieną 10 mg obeticholio rūgšties dozę tiriamiesiems, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (atitinkamai A, B ir C klasės pagal Child-Pugh), bendras obeticholio rūgšties, obeticholio rūgšties ir jos dviejų aktyviųjų konjugatų sumos vidutinis AUC buvo didesnis atitinkamai 1,13, 4 ir 17 kartų, palyginti su tiriamaisiais , kurių kepenų funkcija normali.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio vaisingumui, reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Bazinių, kartotinių dozių toksiškumo tyrimų duomenimis pavartojus geriamosios obeticholio rūgšties NOAEL viršijančiomis dozėmis pelėms, žiurkėms ir šunims daugiausiai buvo paveikta hepatobilijinė sistema. Padidėjo kepenų svoris, pakito cheminiai serumo parametrai (ALT, AST, LDH, ŠF, GGT ir (arba) bilirubinas) ir atsirado makroskopinių / mikroskopinių pakitimų. Visi pakitimai praėjo nutraukus dozavimą ir jie atitiko numatomą dozės toksiškumą žmonėms (sisteminė ekspozicija NOAEL atveju buvo iki 24 kartų didesnė nei vartojant maksimalią rekomenduojamą dozę žmonėms). Atliekant toksiškumo tyrimą su žiurkių vaisiumi ir atsivestais jaunikliais, obeticholio rūgšties taurokonjugato buvo rasta jauniklių, kuriuos žindė obeticholio rūgštį vartojusios patelės, organizme.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Apvalkalas

Polivinilo alkoholis, iš dalies hidrolizuotas (E1203)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350 (E1521)

Talkas (E553b)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su vaikų sunkiai atidaromu polipropileno dangteliu ir aliuminio folijos tarpikliu.

Pakuotės dydis – 30 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2016 12

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu< ir {Valstybės narės institucijos pavadinimas (nuoroda)} tinklalapyje>.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai