Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasOdefsey
ATC kodasJ05AR19
Sudėtisemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
GamintojasGilead Sciences International Ltd 

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg emtricitabino, 25 mg rilpivirino (rilpivirino hidrochlorido pavidalu) ir 25 mg tenofoviro alafenamido (tenofoviro alafenamido fumarato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 189,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Pilkos, kapsulės formos plėvele dengtos 15 mm x 7 mm dydžio tabletės, vienoje tabletės pusėje įspausta „GSI“, kitoje tabletės pusėje – „255“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Odefsey skirtas suaugusiesiems ir paaugliams (12 metų ir vyresniems, sveriantiems mažiausiai 35 kg), kurie yra infekuoti žmogaus imunodeficito virusu-1 (ŽIV-1) be jokių žinomų mutacijų, susijusių su atsparumu ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams (NNATI), tenofovirui ar emtricitabinui, ir kurių viruso kiekis yra ≤ 100 000 ŽIV-1 RNR kopijų/ml, gydyti (žr. 4.2, 4.4 ir

5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis patirties gydant ŽIV infekciją.

Dozavimas

Suaugusieji ir 12 metų bei vyresni paaugliai, sveriantys mažiausiai 35 kg

Viena tabletė, vartojama kartą per parą su maistu (žr. 5.2 skyrių).

Jeigu pacientas praleido Odefsey dozę ir praėjo ne daugiau kaip 12 valandų nuo įprasto vartojimo laiko, praleistą Odefsey dozę jis turi suvartoti su maistu kiek galima greičiau ir vartoti kitą dozę pagal įprastą vartojimo grafiką. Jeigu pacientas praleido Odefsey dozę ir praėjo daugiau kaip 12 valandų, praleistos dozės vartoti negalima; reikia tiesiog vartoti kitą dozę pagal įprastą vartojimo grafiką.

Jeigu per 4 valandas nuo Odefsey vartojimo pacientas vėmė, jis turi su maistu suvartoti dar vieną tabletę. Jeigu pacientas vėmė praėjus daugiau kaip 4 valandoms nuo Odefsey vartojimo, dar vienos Odefsey dozės vartoti nereikia iki kitos dozės pagal įprastą vartojimo grafiką.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams Odefsey dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Suaugusiesiems ar paaugliams (mažiausiai 12 metų amžiaus ir sveriantiems mažiausiai 35 kg), kurių apskaičiuotasis kreatinino klirensas (KrKl) yra ≥ 30 ml/min., Odefsey dozės koreguoti nereikia.

Gydymo Odefsey negalima pradėti pacientams, kurių apskaičiuotasis KrKl yra < 30 ml/min., nes duomenų apie Odefsey vartojimą šiai populiacijai nėra (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Odefsey vartojimą pacientams reikia nutraukti, jeigu gydymo metu apskaičiuotasis kreatinino klirensas sumažėja iki mažiau nei 30 ml/min. (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, sergantiems lengvu (A klasės pagal Child Pugh) arba vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child Pugh) kepenų funkcijos sutrikimu, Odefsey dozės koreguoti nereikia. Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, Odefsey reikia vartoti atsargiai. Odefsey vartojimas pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child Pugh), neištirtas, todėl pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, Odefsey vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Odefsey saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems nei 12 metų arba sveriantiems < 35 kg, dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Odefsey reikia vartoti per burną kartą per parą, su maistu (žr. 5.2 skyrių). Plėvele dengtos tabletės negalima kramtyti, smulkinti ar dalyti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Odefsey negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie gali labai sumažinti rilpivirino koncentraciją plazmoje (dėl citochromo P450 [CYP]3A fermento indukcijos arba skrandžio pH padidėjimo) ir dėl to gali susilpnėti gydomasis Odefsey poveikis (žr. 4.5 skyrių), tarp jų yra:

karbamazepinas, okskarbazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas;

rifabutinas, rifampicinas, rifapentinas;

omeprazolas, ezomeprazolas, dekslansoprazolas, lansoprazolas, pantoprazolas, rabeprazolas;

deksametazonas (geriamosios ir parenterinės dozės), išskyrus gydymą vienkartine doze;

jonažolės (Hypericum perforatum) vaistiniai preparatai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas.

Virusinė nesėkmė ir atsparumo išsivystymas

Nepakanka duomenų, patvirtinančių vartojimą pacientams, kurių ankstesnis gydymas NNATI nebuvo sėkmingas. Odefsey vartojimą reikia paremti atsparumo tyrimais ir (arba) istorinio atsparumo duomenimis (žr. 5.1 skyrių).

Atliekant dviejų III fazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugusieji (C209 [ECHO] ir C215 [THRIVE]), 96 savaičių jungtinę veiksmingumo analizę, pacientams, gydomiems emtricitabinu/ tenofoviro dizoproksilio fumaratu ir rilpivirinu, kurių pradinis viruso kiekis buvo

>100 000 ŽIV-1 RNR kopijų/ml, virusinės nesėkmės rizika buvo didesnė (17,6 % vartojant rilpiviriną ir 7,6 % vartojant efavirenzą) nei pacientams, kurių pradinis viruso kiekis buvo

100 000 ŽIV-1 RNR kopijų/ml (5,9 % vartojant rilpiviriną ir 2,4 % vartojant efavirenzą). Emtricitabinu/tenofoviro dizoproksilio fumaratu ir rilpivirinu gydytiems pacientams virusinės nesėkmės dažnis 48 savaitę ir 96 savaitę buvo atitinkamai 9,5 % ir 11,5 %, emtricitabino/tenofoviro dizoproksilio fumarato ir efavirenzo grupėje – 4,2 % ir 5,1 %. Remiantis duomenų nuo 48 iki

96 savaitės analize, naujos virusinės nesėkmės dažnio skirtumas tarp rilpivirino ir efavirenzo grupių nebuvo statistiškai reikšmingas. Pacientams, kurių pradinis viruso kiekis buvo

>100 000 ŽIV-1 RNR kopijų/ml ir kurie patyrė virusinę nesėkmę, gydymo metu dažniau atsirado atsparumas ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams (NNATI). Su lamivudinu/ emtricitabinu susijęs atsparumas dažniau išsivystė pacientams, kurie patyrė virusinę nesėkmę vartodami rilpiviriną, nei tiems, kurie patyrė virusinę nesėkmę vartodami efavirenzą (žr. 5.1 skyrių).

Tyrimo C213 metu gauti duomenys apie paauglius (nuo 12 iki mažiau kaip 18 metų) paprastai atitiko šiuos duomenis (išsamiau žr. 5.1 skyriuje).

Rilpivirinu reikia gydyti tik paauglius, kurie, tikėtina, griežtai laikysis gydymo antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais reikalavimų, nes netinkamai jų laikantis gali išsivystyti atsparumas ir ateityje nebelikti gydymo variantų.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Vartojant supraterapines (75 mg kartą per parą ir 300 mg kartą per parą) rilpivirino dozes, nustatytas elektrokardiogramos (EKG) QTc intervalo pailgėjimas (žr. 4.5 ir 4.9 skyrius). Vartojant rekomenduojamą 25 mg kartą per parą dozę, rilpivirinas neturi kliniškai reikšmingo poveikio QTc. Odefsey kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti dvikryptę tachikardiją (Torsade de Pointes), reikia vartoti atsargiai.

Pacientai, kartu infekuoti ŽIV ir hepatito B ar C virusu

Lėtiniu hepatitu B ar C sergantiems pacientams, kurie gydomi antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais, yra padidėjusi sunkių ir potencialiai mirtinų kepenų nepageidaujamų reakcijų rizika.

Odefsey saugumas ir veiksmingumas pacientams, kurie yra infekuoti ŽIV-1 kartu su hepatito C virusu (HCV), neištirti.

Tenofovirui alafenamidui būdingas aktyvumas veikiant hepatito B virusą (HBV). Nutraukus gydymą Odefsey pacientams, kurie yra infekuoti ŽIV kartu su HBV, gali pasireikšti sunkaus hepatito paūmėjimo atvejų. Mažiausiai kelis mėnesius po gydymo Odefsey nutraukimo ŽIV kartu su HBV infekuotus pacientus reikia atidžiai stebėti kliniškai ir pagal laboratorinių tyrimų rodiklius.

Kepenų liga

Odefsey saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra reikšmingų esminių kepenų funkcijos sutrikimų, neištirti.

Pacientams, kuriems jau yra nustatyta kepenų funkcijos sutrikimų, tarp jų ir lėtinis aktyvus hepatitas, skiriant kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), dažniau pasitaiko kepenų funkcijos sutrikimų,

todėl jie turi būti stebimi pagal standartinę praktiką. Jeigu tokiems pacientams yra kepenų ligos sunkėjimo požymių, reikia apsvarstyti laikiną ar visišką gydymo nutraukimą.

Kūno masės ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės padidėjimas būtų susijęs su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Mitochondrijų disfunkcija dėl preparato poveikio prieš gimimą

Nukleozidų/nukleotidų analogai gali daugiau ar mažiau veikti mitochondrijų funkciją, ypač stipriai veikia stavudinas, didanozinas ir zidovudinas. Kai kuriems ŽIV neužkrėstiems kūdikiams, paveiktiems jų motinų vartojamų nukleozidų analogų prieš gimimą ir (arba) po jo, pastebėtas mitochondrijų funkcijos sutrikimas; dažniausiai jis buvo susijęs su gydymo schemomis, į kurias įėjo zidovudinas. Svarbiausios nepageidaujamos reakcijos buvo hematologiniai (anemija, neutropenija) ir metabolizmo (hiperlaktatemija, hiperlipazemija) sutrikimai. Šie reiškiniai dažnai būdavo laikini. Retai buvo pranešimų apie vėliau atsiradusius neurologinius sutrikimus: hipertoniją, traukulius, elgesio sutrikimus. Šiuo metu nėra žinoma, ar jie yra laikini, ar išlieka visam laikui. Į šiuos duomenis reikia atsižvelgti gydant bet kurį vaiką, paveiktą prieš jo gimimą motinos vartojamų nukleozidų/nukleotidų analogų, jeigu yra klinikinių duomenų apie jam nustatytus sunkius nežinomos etiologijos sutrikimus, ypač neurologinius. Dėl šių duomenų šiuo metu galiojančių nacionalinių rekomendacijų skirti antiretrovirusinių preparatų nėščioms moterims, kad būtų išvengta vaisiaus užkrėtimo ŽIV, keisti nereikia.

Imuninės reaktyvacijos sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus KARG, gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus, kuri gali sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Tarp jų gali būti citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis jirovecii pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti.

Esant imuninei reaktyvacijai, taip pat nustatyti autoimuniniai sutrikimai (pvz., Greivso liga), tačiau nustatytas laikas iki ligos pradžios yra labiau kintamas ir šie reiškiniai gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios.

Oportunistinės infekcijos

Pacientams, vartojantiems Odefsey, gali toliau vystytis oportunistinės infekcijos ar kitos

ŽIV infekcijos komplikacijos. Todėl tokių pacientų klinikinę būklę turi atidžiai stebėti gydytojas, turintis patirties gydant pacientus, sergančius su ŽIV infekcija susijusiomis ligomis.

Osteonekrozė

Nepaisant to, kad osteonekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, didesnį kūno masės indeksą), ypač daug jos atvejų aprašyta pacientams, sergantiems toli pažengusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems KARG.

Pacientams reikėtų patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie patiria sąnarių gėlą ir skausmą, sąnarių sustingimą arba judesių pasunkėjimą.

Nefrotoksinis poveikis

Galimos nefrotoksinio poveikio, atsirandančio dėl ilgalaikės mažų tenofoviro dozių ekspozicijos dozuojant tenofovirą alafenamidą, rizikos atmesti negalima (žr. 5.3 skyrių).

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Kai kurių vaistinių preparatų negalima vartoti kartu su Odefsey (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Odefsey negalima vartoti kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

Odefsey negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra tenofoviro alafenamido, lamivudino, tenofoviro dizoproksilio arba adefoviro dipivoksilio (žr. 4.5 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Odefsey sudėtyje yra laktozės monohidrato. Todėl šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Odefsey skirtas vartoti pagal pilną vartojimo schemą ŽIV-1 infekcijai gydyti; šio vaistinio preparato negalima vartoti su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais. Todėl informacijos apie vaistinio preparato sąveiką su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais nepateikta. Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Emtricitabinas

In vitro ir klinikiniai farmakokinetinės vaistinių preparatų sąveikos tyrimai parodė, kad CYP sąlygojamos emtricitabino sąveikos su kitais vaistiniais preparatais galimybė yra maža. Emtricitabino vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie šalinami aktyviai sekretuojant inkstų kanalėliuose, gali padidinti emtricitabino ir (arba) kartu vartojamo vaistinio preparato koncentraciją. Vaistiniai preparatai, kurie silpnina inkstų funkciją, gali padidinti emtricitabino koncentraciją.

Rilpivirinas

Rilpiviriną daugiausiai metabolizuoja CYP3A. Vaistiniai preparatai, kurie didina arba slopina CYP3A aktyvumą, gali turėti įtakos rilpivirino klirensui (žr. 5.2 skyrių). Rilpivirinas slopina P-glikoproteiną (P-gp) in vitro (50 % slopinamosios koncentracijos [SK50] yra 9,2 µM). Klinikinio tyrimo metu rilpivirinas reikšmingo poveikio digoksino farmakokinetikai neturėjo. Taip pat atliekant klinikinį vaistinių preparatų sąveikos su tenofoviru alafenamidu, kuris yra jautresnis P-gp žarnyne slopinimui, tyrimą, tuo pat metu vartojamas rilpivirinas neveikė tenofoviro alafenamido ekspozicijos; tai rodo, kad rilpivirinas nėra P-gp inhibitorius in vivo.

Rilpivirinas yra pernešiklio MATE-2K inhibitorius in vitro, kurio IC50 yra < 2,7 nM. Šių duomenų klinikinė reikšmė šiuo metu nežinoma.

Tenofoviras alafenamidas

Tenofovirą alafenamidą perneša P-gp ir krūties vėžio atsparumo baltymas (angl. breast cancer resistance protein, BCRP). Vaistiniai preparatai, kurie veikia P-gp ir BCRP aktyvumą, gali sukelti tenofoviro alafenamido absorbcijos pokyčius (žr. 1 lentelę). Tikėtina, kad vaistiniai preparatai, kurie skatina P-gp aktyvumą (pvz., rifampicinas, rifabutinas, karbamazepinas, fenobarbitalis), mažina tenofoviro alafenamido absorbciją, dėl to sumažėja tenofoviro alafenamido koncentracija plazmoje ir gali susilpnėti gydomasis Odefsey poveikis bei išsivystyti atsparumas. Tikėtina, kad Odefsey vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie slopina P-gp ir BCRP aktyvumą (pvz.,

ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, vorikonazolu, ciklosporinu), didina tenofoviro alafenamido absorbciją ir koncentraciją plazmoje. Nežinoma, ar kartu vartojant tenofovirą alafenamidą ir ksantinoksidazės inhibitorių (pvz., febuksostatą) padidės tenofoviro sisteminė ekspozicija.

Tenofoviras alafenamidas nėra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 arba CYP2D6 inhibitorius in vitro. Tenofoviras alafenamidas nėra CYP3A4 inhibitorius arba induktorius in vivo. Tenofoviras alafenamidas yra organinius anijonus transportuojančio polipeptido (OATP) 1B1 ir OATP1B3 substratas in vitro. Tenofoviro alafenamido pasiskirstymą organizme gali veikti OATP1B1 ir OATP1B3 aktyvumas.

Kartu vartoti negalima

Nustatyta, kad vartojant Odefsey kartu su vaistiniais preparatais, kurie aktyvina CYP3A, sumažėja rilpivirino koncentracija plazmoje ir dėl to gali sumažėti virusinis atsakas į Odefsey (žr. 4.3 skyrių) bei išsivystyti atsparumas rilpivirinui ir NNATI.

Nustatyta, kad vartojant Odefsey kartu su protonų siurblio inhibitoriais, sumažėja rilpivirino koncentracija plazmoje (dėl padidėjusio skrandžio pH) ir dėl to gali sumažėti virusinis atsakas į Odefsey (žr. 4.3 skyrių) bei išsivystyti atsparumas rilpivirinui ir NNATI.

Vartojimas kartu, kai reikalingas atsargumas

CYP fermentų inhibitoriai

Nustatyta, kad vartojant Odefsey kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais CYP3A fermentų aktyvumą, padidėja rilpivirino koncentracija plazmoje.

Vaistiniai preparatai, ilginantys QT

Odefsey kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti dvikryptę tachikardiją (Torsade de Pointes), reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Kita sąveika

Tenofoviras alafenamidas nėra žmogaus uridindifosfatgliukuronosiltransferazės (UGT) 1A1 inhibitorius in vitro. Nežinoma, ar emtricitabinas arba tenofoviras alafenamidas yra kitų UGT fermentų inhibitoriai. Emtricitabinas neslopino nespecifinio UGT substrato gliukuronidinimo reakcijos in vitro.

Sąveikos tarp Odefsey arba atskiro (-ų) jo komponento (-ų) ir kartu vartojamų vaistinių preparatų yra toliau pateiktoje 1 lentelėje (joje naudojamos santrumpos: padidėjimas - „↑“, sumažėjimas - „↓“ ir jei pokyčio nebuvo - „↔“).

1 lentelė. Odefsey arba atskiro (-ų) jo komponento (-ų) sąveikos su kitais vaistiniais preparatais

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikis vaistinių preparatų

Rekomendacijos, kaip vartoti

terapines grupes

koncentracijoms.

kartu su Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin vidutinis

 

 

procentinis pokytis

 

PRIEŠINFEKCINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Priešgrybeliniai vaistiniai preparatai

 

Ketokonazolas (400 mg kartą per

Ketokonazolas:

Vartoti kartu nerekomenduojama.

parą)/rilpivirinas1

AUC: ↓ 24 %

 

 

Cmin: ↓ 66 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↑ 49 %

 

 

Cmin: ↑ 76 %

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikis vaistinių preparatų

Rekomendacijos, kaip vartoti

terapines grupes

koncentracijoms.

kartu su Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin vidutinis

 

 

procentinis pokytis

 

 

Cmax: ↑ 30 %

 

 

CYP3A slopinimas

 

 

Tenofoviras alafenamidas:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

P-gp slopinimas

 

 

Tenofoviro alafenamido sąveikos

 

 

tyrimų neatlikta. Tikėtina, kad kartu

 

 

vartojant ketokonazolą padidės

 

 

tenofoviro alafenamido koncentracija

 

 

plazmoje (P-gp slopinimas).

 

Flukonazolas

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Vartoti kartu nerekomenduojama.

Itrakonazolas

Odefsey komponentu. Tikėtina, kad

 

Pozakonazolas

šie priešgrybeliniai vaistiniai

 

Vorikonazolas

preparatai didina rilpivirino (CYP3A

 

 

slopinimas) ir tenofoviro alafenamido

 

 

(P-gp slopinimas) koncentraciją

 

 

plazmoje.

 

Antimikobakteriniai vaistiniai preparatai

 

Rifampicinas/rilpivirinas

Rifampicinas:

Vartoti kartu negalima.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: duomenys nebūtini

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-dezacetil-rifampicinas:

 

 

AUC: ↓ 9 %

 

 

Cmin: duomenys nebūtini

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

 

CYP3A indukcija

 

 

Tenofoviras alafenamidas:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

P-gp indukcija

 

 

Tenofoviro alafenamido sąveikos

 

 

tyrimų neatlikta. Tikėtina, kad

 

 

vartojant kartu reikšmingai sumažės

 

 

tenofoviro alafenamido koncentracija

 

 

plazmoje (P-gp indukcija).

 

Rifapentinas

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Vartoti kartu negalima.

 

Odefsey komponentu. Tikėtina, kad

 

 

vartojant kartu reikšmingai sumažės

 

 

rilpivirino (CYP3A indukcija) ir

 

 

tenofoviro alafenamido (P-gp

 

 

indukcija) koncentracija plazmoje.

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikis vaistinių preparatų

Rekomendacijos, kaip vartoti

terapines grupes

koncentracijoms.

kartu su Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin vidutinis

 

 

procentinis pokytis

 

Rifabutinas (300 mg kartą per

Rifabutinas:

Vartoti kartu negalima.

parą)/rilpivirinas1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-O-dezacetil-rifabutinas:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifabutinas (300 mg kartą per

Rilpivirinas:

 

parą)/rilpivirinas

AUC: ↓ 42 %

 

 

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

 

CYP3A indukcija

 

 

Tenofoviras alafenamidas:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

P-gp indukcija

 

 

Tenofoviro alafenamido sąveikos

 

 

tyrimų neatlikta. Tikėtina, kad

 

 

vartojant kartu reikšmingai sumažės

 

 

tenofoviro alafenamido koncentracija

 

 

plazmoje (P-gp indukcija).

 

Makrolidų grupės antibiotikai

 

 

Klaritromicinas

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Vartoti kartu nerekomenduojama.

Eritromicinas

Odefsey komponentu. Odefsey

 

 

derinys su šiais makrolidų grupės

 

 

antibiotikais gali didinti rilpivirino

 

 

(CYP3A slopinimas) ir tenofoviro

 

 

alafenamido (P-gp slopinimas)

 

 

koncentraciją plazmoje.

 

Antivirusiniai vaistiniai preparatai

 

Bocepreviras

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Vartoti kartu nerekomenduojama.

 

Odefsey komponentu.

Remiantis in vitro duomenimis,

 

 

bocepreviras gali neigiamai veikti

 

 

aktyvinimą ląstelių viduje ir

 

 

tenofoviro alafenamido klinikinį

 

 

antivirusinį veiksmingumą.

Ledipasviras/sofosbuviras

Ledipasviras:

Dozės koreguoti nereikia.

(90 mg/400 mg kartą per

AUC: ↑ 2 %

 

parą)/rilpivirinas

Cmin: ↑ 2 %

 

 

Cmax: ↑ 1 %

 

 

Sofosbuviras:

 

 

AUC: ↑ 5 %

 

 

Cmax: ↓ 4 %

 

 

Sofosbuviro metabolitas GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 8 %

 

 

Cmin: ↑ 10 %

 

 

Cmax: ↑ 8 %

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↓ 5 %

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikis vaistinių preparatų

Rekomendacijos, kaip vartoti

terapines grupes

koncentracijoms.

kartu su Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin vidutinis

 

 

procentinis pokytis

 

 

Cmin: ↓ 7 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

Ledipasviras/sofosbuviras

Tenofoviras alafenamidas:

 

(90 mg/400 mg kartą per

AUC: ↑ 32 %

 

parą)/tenofoviras alafenamidas

Cmax: ↑ 3 %

 

Sofosbuviras/velpatasviras

Sofosbuviras:

Dozės koreguoti nereikia.

(400 mg/100 mg kartą per

AUC: ↔

 

parą)/rilpivirinas2

Cmax: ↔

 

 

Sofosbuviro metabolitas GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpatasviras:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuviras/velpatasviras

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

(400 mg/100 mg kartą per

Tikėtina:

 

parą)/tenofoviras alafenamidas

Tenofoviras alafenamidas:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Sofosbuviras (400 mg kartą per

Sofosbuviras:

Dozės koreguoti nereikia.

parą) ir rilpivirinas (25 mg kartą

AUC: ↔

 

per parą)

Cmax: ↑ 21 %

 

 

Sofosbuviro metabolitas GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Simepreviras (150 mg kartą per

Simepreviras:

Dozės koreguoti nereikia.

parą)/rilpivirinas

AUC: ↑ 6 %

 

 

Cmin: ↓ 4 %

 

 

Cmax: ↑ 10 %

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↑ 12 %

 

 

Cmin: ↑ 25 %

 

 

Cmax: ↑ 4 %

 

VAISTINIAI PREPARATAI NUO TRAUKULIŲ

 

Karbamazepinas

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Vartoti kartu negalima.

Okskarbazepinas

Odefsey komponentu. Tikėtina, kad

 

Fenobarbitalis

vartojant kartu gali reikšmingai

 

Fenitoinas

sumažėti rilpivirino (CYP3A

 

 

indukcija) ir tenofoviro alafenamido

 

 

(P-gp indukcija) koncentracija

 

 

plazmoje.

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikis vaistinių preparatų

Rekomendacijos, kaip vartoti

terapines grupes

koncentracijoms.

kartu su Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin vidutinis

 

 

procentinis pokytis

 

GLIUKOKORTIKOIDAI

 

 

Deksametazonas (sisteminis,

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Vartoti kartu negalima.

išskyrus skirtą vartoti

Odefsey komponentu. Tikėtinas

 

vienkartinėmis dozėmis)

reikšmingas nuo dozės priklausomas

 

 

rilpivirino koncentracijos plazmoje

 

 

sumažėjimas (CYP3A indukcija).

 

PROTONŲ SIURBLIO INHIBITORIAI

 

Omeprazolas (20 mg kartą per

Omeprazolas:

Vartoti kartu negalima.

parą)/rilpivirinas1

AUC: ↓ 14 %

 

 

Cmin: duomenys nebūtini

 

 

Cmax: ↓ 14 %

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↓ 40 %

 

 

Cmin: ↓ 33 %

 

 

Cmax: ↓ 40 %

 

 

Sumažėjusi absorbcija, padidėjęs

 

 

skrandžio pH

 

Lansoprazolas

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Vartoti kartu negalima.

Rabeprazolas

Odefsey komponentu. Tikėtinas

 

Pantoprazolas

reikšmingas rilpivirino koncentracijos

 

Ezomeprazolas

plazmoje sumažėjimas (sumažėjusi

 

Dekslansoprazolas

absorbcija, padidėjęs skrandžio pH).

 

ŽOLINIAI PREPARATAI

 

 

Jonažolės (Hypericum

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Vartoti kartu negalima.

perforatum) vaistiniai preparatai

Odefsey komponentu. Tikėtina, kad

 

 

vartojant kartu gali reikšmingai

 

 

sumažėti rilpivirino (CYP3A

 

 

indukcija) ir tenofoviro alafenamido

 

 

(P-gp indukcija) koncentracija

 

 

plazmoje.

 

H2 RECEPTORIŲ ANTAGONISTAI

 

Famotidinas (40 mg vienkartinė

Rilpivirinas:

Reikia vartoti tik tokius

dozė, vartojama likus 12 val. iki

AUC: ↓ 9 %

H2 receptorių antagonistus, kurių

rilpivirino vartojimo)/rilpivirinas1

Cmin: duomenys nebūtini

dozes galima vartoti kartą per parą.

 

Cmax: ↔

Reikia laikytis griežto dozavimo

 

 

režimo ir vartoti H2 receptorių

Famotidinas (40 mg vienkartinė

Rilpivirinas:

antagonistus likus ne mažiau kaip

dozė, vartojama likus 2 val. iki

AUC: ↓ 76 %

12 valandų iki Odefsey vartojimo

rilpivirino vartojimo)/rilpivirinas1

Cmin: duomenys nebūtini

arba praėjus ne mažiau kaip

 

Cmax: ↓ 85 %

4 valandoms po Odefsey vartojimo.

 

Sumažėjusi absorbcija, padidėjęs

 

 

skrandžio pH

 

Famotidinas (40 mg vienkartinė

Rilpivirinas:

 

dozė, vartojama praėjus 4 val. po

AUC: ↑ 13 %

 

rilpivirino vartojimo)/rilpivirinas1

Cmin: duomenys nebūtini

 

 

Cmax: ↑ 21 %

 

Cimetidinas

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

 

Nizatidinas

Odefsey komponentu. Vartojant

 

Ranitidinas

kartu, gali labai sumažėti rilpivirino

 

 

koncentracija plazmoje (sumažėjusi

 

 

absorbcija, padidėjęs skrandžio pH).

 

ANTACIDINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Antacidiniai vaistiniai preparatai

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Antacidinius vaistinius preparatus

(pvz., aliuminio ar magnio

Odefsey komponentu. Vartojant

reikia vartoti tik likus ne mažiau

hidroksidas, kalcio karbonatas)

kartu, gali labai sumažėti rilpivirino

kaip 2 valandoms iki Odefsey

 

koncentracija plazmoje (sumažėjusi

vartojimo arba praėjus ne mažiau

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikis vaistinių preparatų

Rekomendacijos, kaip vartoti

terapines grupes

koncentracijoms.

kartu su Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin vidutinis

 

 

procentinis pokytis

 

 

absorbcija, padidėjęs skrandžio pH).

kaip 4 valandoms po Odefsey

 

 

vartojimo.

GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI

 

Etinilestradiolis (0,035 mg kartą

Etinilestradiolis:

Dozės koreguoti nereikia.

per parą)/rilpivirinas

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17 %

 

Noretindronas (1 mg kartą per

Noretindronas:

 

parą)/rilpivirinas

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

* remiantis istorinės kontrolės grupės

 

 

duomenimis

 

Norgestimatas

Norelgestrominas:

Dozės koreguoti nereikia.

(0,180/0,215/0,250 mg kartą per

AUC: ↔

 

parą)/etinilestradiolis (0,025 mg

Cmin: ↔

 

kartą per

Cmax: ↔

 

parą)/emtricitabinas/tenofoviras

Norgestrelis:

 

alafenamidas (200/25 mg kartą

 

per parą)

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Etinilestradiolis:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

NARKOTINIAI ANALGETIKAI

 

 

Metadonas (60-100 mg kartą per

R(-) metadonas:

Dozės koreguoti nereikia.

parą, individualiai parinkta dozė)/

AUC: ↓ 16 %

 

rilpivirinas

Cmin: ↓ 22 %

Rekomenduojamas klinikinis

 

Cmax: ↓ 14 %

stebėjimas, nes kai kuriems

 

S(+) metadonas:

pacientams gali reikėti koreguoti

 

palaikomąjį gydymą metadonu.

 

AUC: ↓ 16 %

 

 

Cmin: ↓ 21 %

 

 

Cmax: ↓ 13 %

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

* remiantis istorinės kontrolės grupės

 

 

duomenimis

 

ANALGETIKAI

 

 

Paracetamolis (500 mg

Paracetamolis:

Dozės koreguoti nereikia.

vienkartinė dozė)/rilpivirinas1

AUC: ↔

 

 

Cmin: duomenys nebūtini

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirinas:

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikis vaistinių preparatų

Rekomendacijos, kaip vartoti

terapines grupes

koncentracijoms.

kartu su Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin vidutinis

 

 

procentinis pokytis

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIARITMINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Digoksinas/rilpivirinas

Digoksinas:

Dozės koreguoti nereikia.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: duomenys nebūtini

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIKOAGULIANTAI

 

 

Dabigatrano eteksilatas

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Šiuos vaistus reikia vartoti

 

Odefsey komponentu.

atsargiai.

 

Negalima atmesti dabigatrano

 

 

koncentracijos plazmoje padidėjimo

 

 

rizikos (P-gp žarnyne slopinimas).

 

IMUNOSUPPRESANTAI

 

 

Ciklosporinas

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Vartoti kartu nerekomenduojama.

 

Odefsey komponentu. Tikėtina, kad

 

 

kartu vartojant ciklosporiną didės

 

 

rilpivirino (CYP3A slopinimas) ir

 

 

tenofoviro alafenamido (P-gp

 

 

slopinimas) koncentracija plazmoje.

 

VAISTINIAI PREPARATAI NUO DIABETO

 

Metforminas (850 mg vienkartinė

Metforminas:

Dozės koreguoti nereikia.

dozė)/rilpivirinas

AUC: ↔

 

 

Cmin: duomenys nebūtini

 

 

Cmax: ↔

 

HMG CO-A REDUKTAZĖS INHIBITORIAI

 

Atorvastatinas (40 mg kartą per

Atorvastatinas:

Dozės koreguoti nereikia.

parą)/rilpivirinas1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

5 TIPO FOSFODIESTERAZĖS (PDE-5) INHIBITORIAI

 

Sildenafilis (50 mg vienkartinė

Sildenafilis:

Dozės koreguoti nereikia.

dozė)/rilpivirinas1

AUC: ↔

 

 

Cmin: duomenys nebūtini

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirinas:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Vardenafilis

Sąveikos tyrimų neatlikta nė su vienu

Dozės koreguoti nereikia.

Tadalafilis

Odefsey komponentu. Tai yra vienos

 

 

klasės vaistiniai preparatai, kurių

 

 

panašią sąveiką galima numatyti.

 

Vaistiniai preparatai pagal

Poveikis vaistinių preparatų

Rekomendacijos, kaip vartoti

terapines grupes

koncentracijoms.

kartu su Odefsey

 

AUC, Cmax, Cmin vidutinis

 

 

procentinis pokytis

 

MIGDOMIEJI/RAMINAMIEJI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Midazolamas (2,5 mg, per burną,

Midazolamas:

Dozės koreguoti nereikia.

kartą per parą)/tenofoviras

AUC: ↑ 12 %

 

alafenamidas

Cmin: duomenys nebūtini

 

 

Cmax: ↑ 2 %

 

 

Midazolamas:

 

Midazolamas (1 mg, į veną, kartą

AUC: ↑ 8 %

 

per parą)/tenofoviras

Cmin: duomenys nebūtini

 

alafenamidas

Cmax: ↓ 1 %

 

1Šis sąveikos tyrimas buvo atliktas vartojant didesnę už rekomenduojamą rilpivirino hidrochlorido dozę, vertinant

maksimalų poveikį kartu vartojamam vaistiniam preparatui. Dozavimo rekomendacija taikoma rekomenduojamai 25 mg kartą per parą rilpivirino dozei.

2 Tyrimas atliktas su emtricitabino/rilpivirino/tenofoviro dizoproksilio fumarato fiksuotų dozių derinio tabletėmis.

Tyrimai, atlikti su kitais vaistiniais preparatais

Remiantis su Odefsey komponentais atliktais vaistinių preparatų sąveikos tyrimais, kliniškai reikšminga vaistinių preparatų sąveika nėra tikėtina vartojant Odefsey kartu su šiais vaistiniais preparatais: buprenorfinu, naloksonu, norbuprenorfinu ir norgestimatu/etinil-estradioliu.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys/vyrų ir moterų kontracepcija

Vartojant Odefsey, kartu reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas

Tinkamų ir gerai kontroliuojamų Odefsey ar jo komponentų vartojimo nėštumo metu tyrimų neatlikta.

Tačiau daug duomenų apie nėščias moteris (duomenys daugiau nei apie 1 000 nėštumų baigčių) nerodo su emtricitabinu susijusio poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui.

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė emtricitabino ar tenofoviro alafenamido toksinio poveikio reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad nedidelis rilpivirino kiekis prasiskverbia pro placentą. Nežinoma, ar nėštumo metu rilpivirino patenka į placentą. Teratogeninio rilpivirino poveikio žiurkėms ir triušiams nenustatyta.

Odefsey nėštumo metu galima vartoti tik tada, jei galima nauda pateisina galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Emtricitabinas išsiskiria į gydomų moterų pieną. Nežinoma, ar rilpivirinas arba tenofoviras alafenamidas išsiskiria į motinos pieną. Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tenofoviras išsiskiria į pieną.

Nėra pakankamai duomenų apie visų Odefsey komponentų poveikį naujagimiams/kūdikiams, todėl Odefsey neturi būti vartojamas-žindymo metu.

Kad būtų išvengta ŽIV perdavimo kūdikiui, ŽIV infekuotoms moterims rekomenduojama jokiais atvejais nežindyti kūdikių.

Vaisingumas

Duomenų apie Odefsey poveikį žmonių vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais kenksmingo emtricitabino, rilpivirino hidrochlorido ar tenofoviro alafenamido poveikio vaisingumui nerodo (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientus reikia informuoti, kad gydant Odefsey komponentais nustatytas nuovargis, galvos svaigimas ir mieguistumas (žr. 4.8 skyrių). Į tai reikia atsižvelgti vertinant paciento gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavę dar negydyti pacientai vartojo emtricitabiną + tenofovirą alafenamidą kartu su elvitegraviru + kobicistatu, dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas (11 %), viduriavimas (7 %) ir galvos skausmas (6 %). Klinikiniuos tyrimuose, kuriuose dalyvavo negydyti pacientai, vartoję rilpivirino hidrochlorido su emtricitabinu + tenofoviro dizoproksilio fumaratu, dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas (9 %), galvos svaigimas (8 %), nenormalūs sapnai (8 %), galvos skausmas (6 %), viduriavimas (5 %) ir nemiga (5 %).

Dviejuose klinikiniuose tyrimuose pacientams, kurių organizme virusai nuslopinti, gydymą emtricitabinu / rilpivirinu / tenofoviro dizoproksilio fumaratu (FTC/RPV/TDF) pakeitus Odefsey (tyrimas GS-US-366-1216) arba gydymą efavirenzu / emtricitabinu / tenofoviro dizoproksilio fumaratu (EFV/FTC/TDF) pakeitus Odefsey (tyrimas GS-US-366-1160), per 48 savaites naujų nepageidaujamų reakcijų neužregistruota.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų įvertinimas paremtas saugumo duomenimis, gautais atliekant visus II ir III fazės tyrimus, kurių metu 2 396 pacientai buvo gydomi emtricitabinu + tenofoviru alafenamidu, skiriamu kartu su elvitegraviru + kobicistatu fiksuotų dozių derinio tabletėmis, jungtiniais

686 pacientų, vartojusių rilpivirino 25 mg kartą per parą kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais, duomenimis, gautais atliekant kontroliuojamus tyrimus TMC278-C209 ir TMC278-C215,

754 pacientų, kurie vartojo Odefsey tyrimuose GS-US-366-1216 ir GS-US-366-1160, ir FTC/RPV/TDF vartojimo patirtimi po jų registracijos.

Nepageidaujamos reakcijos 2 lentelėje išvardytos pagal organų sistemų klases, pradedant nuo dažniausiai pastebėtų. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100) arba retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000).

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažnas:

sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių skaičius1, sumažėjęs hemoglobino kiekis1, sumažėjęs

trombocitų skaičius1

 

Nedažnas:

anemija2

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažnas:

imuninės reaktyvacijos sindromas1

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažnas:

padidėjęs bendrojo cholesterolio kiekis (nevalgius)1, padidėjęs MTL cholesterolio kiekis

(nevalgius)1

 

Dažnas:

sumažėjęs apetitas1, padidėjęs trigliceridų kiekis (nevalgius)1

Dažnis

 

Nepageidaujama reakcija

Psichikos sutrikimai

 

Labai dažnas:

 

nemiga1

Dažnas:

 

depresija1, nenormalūs sapnai1,3, miego sutrikimai1, prislėgta nuotaika1

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas:

 

galvos skausmas1,3, galvos svaigimas1,3

Dažnas:

 

mieguistumas1

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažnas:

 

pykinimas1,3, padidėjęs kasos amilazės aktyvumas1

Dažnas:

 

pilvo skausmas1,3, vėmimas1,3, padidėjęs lipazės aktyvumas1, diskomfortas pilve1, burnos

 

džiūvimas1, dujų susikaupimas žarnyne3, viduriavimas3

 

 

 

Nedažnas:

 

dispepsija3

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažnas:

 

padidėjęs transaminazių (AST ir (arba) ALT) aktyvumas1

Dažnas:

 

padidėjęs bilirubino kiekis1

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnas:

 

išbėrimas1,3

Nedažnas:

 

sunkios odos reakcijos su sisteminiais simptomais4,5, angioneurozinė edema2,6, niežėjimas3

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažnas:

 

artralgija3

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažnas:

 

nuovargis1,3

Nepageidaujamos

reakcijos, nustatytos rilpivirino klinikinių tyrimų metu.

Ši nepageidaujama reakcija nebuvo pastebėta emtricitabino + tenofoviro alafenamido, vartojamo kartu su elvitegraviru +

 

kobicistatu III fazės tyrimų metu, ar Odefsey III fazės tyrimų metu, bet nustatyta remiantis emtricitabino klinikinių

 

tyrimų ar poregistracinio stebėjimo duomenimis, vartojant su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais.

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos emtricitabino + tenofoviro alafenamido klinikinių tyrimų metu.

Nepageidaujama reakcija, nustatyta emtricitabino/rilpivirino/tenofoviro dizoproksilio fumarato poregistracinio

 

stebėjimo metu.

 

Ši nepageidaujama reakcija nebuvo pastebėta emtricitabino/rilpivirino/tenofoviro dizoproksilio fumarato atsitiktinių

 

imčių kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, todėl dažnio kategorija buvo vertinama pagal statistinius skaičiavimus,

remiantis bendru pacientų, atsitiktinių imčių kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu vartojusių emtricitabiną/rilpiviriną/tenofoviro dizoproksilio fumaratą arba visus jo komponentus, skaičiumi (n = 1 261). Žr. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas.

6Ši nepageidaujama reakcija nustatyta emtricitabino poregistracinio stebėjimo metu, bet nebuvo pastebėta emtricitabino atsitiktinių imčių kontroliuojamų klinikinių tyrimų su ŽIV infekuotais suaugusiaisiais ar vaikais metu. Dažnio kategorija „nedažnas“ buvo vertinama pagal statistinius skaičiavimus, remiantis bendru pacientų, vartojusių emtricitabiną šių klinikinių tyrimų metu, skaičiumi (n = 1 563).

Laboratorinių tyrimų rodiklių nukrypimai nuo normos

Kreatinino kiekio serume pokyčiai taikant gydymo schemą, į kurią įeina rilpivirinas

Jungtiniai III fazės tyrimų TMC278-C209 ir TMC278-C215, kuriuose dalyvavo dar negydyti pacientai, duomenys taip pat rodo, kad per 96 gydymo rilpivirinu savaites padidėjo kreatinino kiekis serume ir sumažėjo apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (angl. estimated glomerular filtration rate, eGFR). Šis kreatinino kiekio padidėjimas ir eGFR sumažėjimas labiausiai pasireiškė per pirmąsias keturias gydymo savaites. Per 96 gydymo rilpivirinu savaites nustatyti 0,1 mg/dl (intervalas: nuo -0,3 mg/dl iki 0,6 mg/dl) kreatinino ir -13,3 ml/min./1,73 m2 (intervalas:

nuo -63,7 ml/min./1,73 m2 iki 40,1 ml/min./1,73 m2) eGFR vidutiniai pokyčiai. Pacientams, kurie pradėjo dalyvauti tyrime sirgdami lengvu arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumu, nustatytas kreatinino kiekio serume padidėjimas buvo panašus kaip pacientams, kurių inkstų funkcija buvo normali. Šis padidėjimas neatspindi faktinio glomerulų filtracijos greičio (GFR) pokyčio.

Lipidų laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo dar negydyti pacientai, vartojantys emtricitabino + tenofoviro alafenamido (FTC+TAF) arba emtricitabino + tenofoviro dizoproksilio fumarato (FTC+TDF), abiem šioms grupėms skiriant elvitegravirą+kobicistatą fiksuotų dozių derinio tabletėmis, abiejose gydymo grupėse 144 savaitę nustatytas lipidų kiekio nevalgius rodiklių – bendrojo cholesterolio kiekio, tiesioginio mažo tankio lipoproteinų (MTL) bei didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio kiekio ir trigliceridų kiekio – padidėjimas nuo pradinio įvertinimo. Šių rodiklių padidėjimo nuo pradinio įvertinimo mediana buvo didesnė pacientams, gydomiems FTC+TAF, nei pacientams, gydomiems

FTC+TDF (skirtumo tarp gydymo grupių pagal bendrojo cholesterolio kiekio nevalgius, tiesioginio MTL bei DTL cholesterolio kiekio ir trigliceridų kiekio rodiklius p < 0,001). Bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio kiekio santykio pokyčio nuo pradinio įvertinimo iki 144 savaitės mediana (Q1, Q3) buvo 0,2 (-0,3; 0,7) pacientams, FTC+TAF, ir 0,1 (-0,4; 0,6) pacientams, gydomiems FTC+TDF (skirtumo tarp gydymo grupių p = 0,006).

Gydymą pagal schemas, kuriose skiriama TDF, pakeitus gydymu Odefsey, gali truputį padidėti lipidų rodiklių vertės. Tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, kurių organizme virusas nuslopintas, gydymą FTC/RPV/TDF keičiant gydymu Odefsey (tyrimas GS-US-366-1216), palyginus su tyrimo pradžia, padidėjo bendro cholesterolio kiekis nevalgius, tiesioginio MTL cholesterolio, DTL cholesterolio ir trigliceridų kiekis Odefsey vartojusių pacientų grupėje; po 48 savaičių bendro cholesterolio kiekio nevalgius ir DTL cholesterolio vidutinio kiekio santykio pokyčių nenustatyta nė vienoje grupėje. Tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, kurių organizme virusas nuslopintas, gydymą EFV/FTC/TDF keičiant gydymu Odefsey (tyrimas GS-US-366-1160), palyginus su tyrimo pradžia, sumažėjo bendro cholesterolio kiekis nevalgius, DTL cholesterolio ir trigliceridų kiekis Odefsey vartojusių pacientų grupėje; po 48 savaičių bendro cholesterolio kiekio nevalgius ir DTL cholesterolio vidutinio kiekio santykio ar tiesioginio MTL cholesterolio kiekio pokyčių nenustatyta nė vienoje grupėje.

Kortizolis

Atliekant jungtinius III fazės tyrimus TMC278-C209 ir TMC278-C215, kuriuose dalyvavo dar negydyti pacientai, 96 savaitę bendras bazinio kortizolio vidutinis pokytis nuo pradinio įvertinimo buvo -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l rilpivirino grupėje ir -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l efavirenzo grupėje. 96 savaitę bendras adrenokortikotropinio hormono (AKTH) skatinamo kortizolio kiekio vidutinis pokytis nuo pradinio įvertinimo buvo mažesnis rilpivirino grupėje (+18,4 ± 8,36 nmol/l) nei efavirenzo grupėje (+54,1 ± 7,24 nmol/l). 96 savaitę rilpivirino grupėje bazinio kortizolio ir AKTH skatinamo kortizolio kiekio vidutinės vertės buvo normalaus intervalo ribose. Šie antinksčių saugumo duomenų pokyčiai nebuvo kliniškai reikšmingi. Suaugusiesiems klinikinių požymių ar simptomų, rodančių antinksčių ar lytinių liaukų disfunkciją, nebuvo.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

Imuninės reaktyvacijos sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems pradėjus KARG yra didelis imuninės sistemos nepakankamumas, gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomes arba likusias oportunistines infekcijas. Taip pat nustatyti autoimuniniai sutrikimai (pvz., Greivso liga), tačiau nustatytas laikas iki ligos pradžios yra labiau kintamas ir šie reiškiniai gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Osteonekrozė

Nustatyti osteonekrozės atvejai, ypač pacientams, kuriems yra gerai žinomų rizikos veiksnių, pažengusi ŽIV liga arba ilgai taikomas KARG. Šių atvejų dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

Sunkios odos reakcijos

Remiantis emtricitabino/rilpivirino/tenofoviro dizoproksilio fumarato vartojimo patirtimi po registracijos, nustatytos sunkios odos reakcijos su sisteminiais simptomais, įskaitant karščiavimo lydimą išbėrimą, pūsleles, konjunktyvitą, angioneurozinę edemą, padidėjusius kepenų funkcijos tyrimų rodiklius ir (arba) eozinofiliją.

Vaikų populiacija

Emtricitabino + tenofoviro alafenamido saugumas buvo tiriamas 48 savaites, atliekant atvirąjį klinikinį tyrimą (GS-US-292-0106), kurio metu 50 ŽIV-1 infekuotų, dar negydytų pacientų vaikų nuo 12 iki

< 18 metų buvo gydomi emtricitabinu + tenofoviru alafenamidu kartu su elvitegraviru + kobicistatu

fiksuotų dozių derinio tabletėmis. Šiame tyrime pacientų paauglių saugumo duomenys buvo panašūs į suaugusiųjų (žr. 5.1 skyrių).

Rilpivirino saugumo įvertinimas paremtas vienos grupės atvirojo tyrimo (TMC278-C213), kuriame dalyvavo 36 pacientai vaikai nuo 12 iki < 18 metų, sveriantys mažiausiai 32 kg, 48 savaitės duomenimis. Nė vienam pacientui gydymas rilpivirinu nebuvo nutrauktas dėl nepageidaujamų reakcijų. Naujų nepageidaujamų reakcijų, palyginti su nustatytomis suaugusiesiems, nenustatyta. Dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo 1 arba 2 laipsnio. Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos (visų laipsnių) buvo galvos skausmas, depresija, mieguistumas ir pykinimas. 3-4 laipsnio AST/ALT laboratorinių rodiklių pokyčių arba 3-4 laipsnio padidėjusio transaminazės aktyvumo nepageidaujamų reakcijų nenustatyta (žr. 5.1 skyrių).

Kitos ypatingos pacientų populiacijos

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Emtricitabino + tenofoviro alafenamido saugumas buvo tiriamas 144 savaites atliekant atvirąjį klinikinį tyrimą (GS-US-292-0112), kurio metu 248 ŽIV-1 infekuoti pacientai, kurie dar nebuvo gydyti (n = 6) arba kuriems pasireiškė virusų slopinimas (n = 242), sergantys lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis pagal Cockcroft- Gault metodą [eGFRCG]: 30-69 ml/min.) buvo gydomi emtricitabinu + tenofoviru alafenamidu kartu su elvitegraviru + kobicistatu fiksuotų dozių derinio tabletėmis. Pacientų, sergančių lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, saugumo duomenys buvo panašūs į pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali, duomenis (žr. 5.1 skyrių).

Pacientai, kartu infekuoti ŽIV ir HBV

Emtricitabino + tenofoviro alafenamido kartu su elvitegraviru ir kobicistatu fiksuotų dozių derinio tabletėmis (elvitegraviro / kobicistato / emtricitabino / tenofoviro alafenamido [E/C/F/TAF]) saugumas buvo tiriamas 72 pacientams, kartu infekuotiems ŽIV/HBV, kuriems buvo skiriamas gydymas nuo ŽIV, atliekant atvirąjį klinikinį tyrimą (GS-US-292-1249); iki 48 savaitės pacientams buvo taikomas kitoks antiretrovirusinio gydymo režimas (69 iš 72 pacientų vartojo tenofoviro dizoproksilio fumarato [TDF]), o tada jis buvo pakeistas į E/C/F/TAF. Remiantis šiais nedideliais duomenimis, pacientams, kartu infekuotiems ŽIV/HBV, emtricitabino ir tenofoviro alafenamido kartu su elvitegraviru ir kobicistatu fiksuotų dozių derinio tablečių saugumo duomenys buvo panašūs į pacientų, infekuotų vien ŽIV-1.

Pacientams, kartu infekuotiems hepatito B arba C virusu, gydomiems rilpivirinu, kepenų fermentų kiekio padidėjimo dažnis buvo didesnis nei kartu neinfekuotiems pacientams, gydomiems rilpivirinu. Rilpivirino farmakokinetinė ekspozicija kartu infekuotiems pacientams buvo panaši kaip kartu neinfekuotiems pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perdozavimo atveju reikia stebėti, ar pacientui nėra toksinio poveikio požymių (žr. 4.8 skyrių), ir, jei reikia, taikyti bendras palaikomąsias priemones, įskaitant paciento klinikinės būklės bei pagrindinių organizmo būklės rodiklių ir EKG (QT intervalo) stebėjimą.

Specifinio priešnuodžio perdozavus Odefsey nėra. Iki 30 % emtricitabino dozės galima pašalinti hemodialize. Hemodialize veiksmingai pašalinamas tenofoviras, kraujo išvalymo koeficientas yra maždaug 54 %. Nežinoma, ar emtricitabiną ar tenofovirą galima pašalinti peritonine dialize. Kadangi

rilpivirinas gerai jungiasi su baltymais, dializė reikšmingo veikliosios medžiagos pašalinimo sukelti neturėtų.

Aktyvintos anglies skyrimas taip pat gali būti taikomas neabsorbuotam rilpivirino hidrochloridui pašalinti.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antivirusinis preparatas, antivirusiniai vaistiniai preparatai ŽIV infekcijoms gydyti, deriniai; ATC kodas – J05AR19

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Emtricitabinas yra nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorius (NATI) ir 2’-deoksicitidino analogas. Emtricitabinas ląstelių fermentų fosforilinamas iki emtricitabino trifosfato. Emtricitabino trifosfatas konkurencingai slopina ŽIV-1 atvirkštinę transkriptazę (AT), dėl to nutrūksta deoksiribonukleininės rūgšties (DNR) grandinė. Emtricitabinui būdingas aktyvumas veikiant ŽIV-1, ŽIV-2 ir HBV.

Rilpivirinas yra ŽIV-1 diarilpirimidino NNATI. Rilpivirino aktyvumą sąlygoja nekonkurencingas ŽIV-1 AT slopinimas. Rilpivirinas neslopina žmogaus ląstelių DNR polimerazių α, β ir mitochondrijų DNR polimerazės γ.

Tenofoviras alafenamidas yra nukleotidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorius (NtATI) ir tenofoviro provaistas (2’-deoksiadenozino monofosfato analogas). Dėl didesnio stabilumo plazmoje bei aktyvinimo ląstelių viduje, katepsinui A vykdant hidrolizę, tenofoviras alafenamidas veiksmingiau nei tenofoviro dizoproksilio fumaratas sutelkia tenofovirą periferinio kraujo vieno branduolio ląstelėse (angl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (įskaitant limfocitus ir kitas ŽIV taikinio ląsteles) bei makrofaguose. Tada ląstelių viduje tenofoviras fosforilinamas į veiklų metabolitą tenofovirą difosfatą. Tenofoviras difosfatas slopina ŽIV AT, dėl to nutrūksta DNR grandinė. Tenofovirui būdingas aktyvumas veikiant ŽIV-1, ŽIV-2 ir HBV.

Antivirusinis aktyvumas in vitro

Emtricitabino, rilpivirino ir tenofoviro alafenamido deriniai nebuvo antagonistiški ir sinergistiškai veikė vienas kitą ląstelių kultūrų derinių antivirusinio aktyvumo tyrimų metu.

Emtricitabino antivirusinis poveikis laboratoriniams ir klinikiniams ŽIV-1 izoliatams buvo įvertintas limfoblastoidinių ląstelių linijose, MAGI CCR5 ląstelių linijoje ir PBMC. Emtricitabino 50 % efektyvumo koncentracijos (EK50) vertės buvo nuo 0,0013 μM iki 0,64 μM intervale. Nustatytas emtricitabino antivirusinis poveikis ląstelių kultūroje veikiant ŽIV-1 A, B, C, D, E, F ir G potipius (EK50 vertės nuo 0,007 iki 0,075 µM) ir būdingas aktyvumas veikiant ŽIV-2 (EK50 vertės nuo

0,007 iki 1,5 µM).

Nustatytas rilpivirino aktyvumas veikiant laukinio tipo ŽIV-1 laboratorines padermes stipriai infekuotoje T ląstelių linijoje; ŽIV-1/IIIB EK50 vertės mediana buvo 0,73 nM (0,27 ng/ml). Nustatytas rilpivirino antivirusinis poveikis plačiam sąrašui ŽIV-1 M grupės (A, B, C, D, F, G, H potipių) pirminių izoliatų; EK50 vertės buvo nuo 0,07 iki 1,01 nM (nuo 0,03 iki 0,37 ng/ml), O grupės pirminių izoliatų; EK50 vertės buvo nuo 2,88 iki 8,45 nM (nuo 1,06 iki 3,10 ng/ml) ir ribotas in vitro aktyvumas veikiant ŽIV-2, EK50 vertės buvo nuo 2 510 iki 10 830 nM (nuo 920 iki 3 970 ng/ml).

Tenofoviro alafenamido antivirusinis poveikis laboratoriniams ir klinikiniams B potipio ŽIV-1 izoliatams buvo įvertintas limfoblastoidinių ląstelių linijose, PBMC, pirminių

monocitų/makrofagų ląstelėse ir CD4+ T limfocituose. Tenofoviro alafenamido EK50 vertės buvo nuo

2,0 nM iki 14,7 nM. Nustatytas tenofoviro alafenamido antivirusinis poveikis ląstelių kultūroje veikiant visas ŽIV-1 grupes (M, N, O), įskaitant A, B, C, D, E, F ir G potipius (EK50 vertės buvo nuo 0,10 nM iki 12,0 nM) ir aktyvumas veikiant ŽIV-2 (EK50 vertės buvo nuo 0,91 nM iki 2,63 nM).

Atsparumas

Atsižvelgiant į visus turimus in vitro duomenis ir duomenis apie dar negydytus pacientus, šios su atsparumu susijusios ŽIV-1 AT mutacijos, nustatytos pradinio įvertinimo metu, gali turėti įtakos Odefsey aktyvumui: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L ir L100I bei K103N derinys.

Negalima atmesti kito nei pirmiau nurodyta neigiamo NNATI mutacijų (pvz., K103N arba L100I kaip atskirų mutacijų) poveikio, nes tokių tyrimų in vivo, kuriuose dalyvautų pakankamas pacientų skaičius, neatlikta.

Kaip ir vartojant kitus antiretrovirusinius vaistinius preparatus, Odefsey vartojimą reikia paremti atsparumo tyrimais ir (arba) istoriniais atsparumo duomenimis (žr. 4.4 skyrių).

In vitro

Sumažėjęs jautrumas emtricitabinui yra susijęs su M184V/I mutacijomis ŽIV-1 AT.

Buvo parinktos rilpivirinui atsparios padermės ląstelių kultūroje: įvairios kilmės ir potipių laukinio tipo ŽIV-1 padermės ir NNATI atsparios ŽIV-1 padermės. Tarp dažniausiai nustatytų atsiradusių aminorūgščių pakaitų buvo šios: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ir M230I.

ŽIV-1 izoliatai, kurių jautrumas tenofovirui alafenamidui yra sumažėjęs, turėjo K65R mutaciją ŽIV-1 AT; taip pat laikinai pastebėta K70E mutacija ŽIV-1 AT.

Dar negydyti suaugę pacientai

Atlikus antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais dar negydytų pacientų, III fazės tyrimų GS-US-292-0104 ir GS-US-292-0111 metu gydomų elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofoviru alafenamidu (E/C/F/TAF), 144 savaitės jungtinę analizę, vienos arba daugiau pirminių su atsparumu susijusių mutacijų atsiradimas ŽIV-1 izoliatuose nustatytas 12 iš 866 (1,4 %) pacientų, gydomų E/C/F/TAF. Tarp šių 12 ŽIV-1 izoliatų atsiradusios mutacijos buvo M184V/I (n = 11) ir K65R/N

(n = 2) AT bei T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ir N155H (n = 2) integrazėje.

Atlikus III fazės klinikinių tyrimų TMC278-C209 ir TMC278-C215 metu emtricitabinu/tenofoviro dizoproksilio fumaratu (FTC/TDF) + rilpivirino hidrochloridu gydomų pacientų 96 savaitės jungtinę analizę, 43 pacientų ŽIV-1 izoliatuose nustatyta aminorūgšties pakaita, susijusi su NNATI (n = 39) arba NATI (n = 41) atsparumu. Dažniausiai atsirado šios su su NNATI atsparumu susijusios mutacijos: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ir F227C. V90I ir V189I buvimas pradinio įvertinimo metu įtakos atsakui neturėjo. Rilpivirino grupėje penkiasdešimt dviems procentams ŽIV-1 izoliatų, kuriems atsirado atsparumas, tuo pat metu atsirado NNATI ir NATI mutacijos, dažniausiai E138K ir M184V. 3 arba daugiau pacientų izoliatų atsirado šios su NATI atsparumu susijusios mutacijos: K65R, K70E, M184V/I ir K219E.

Per 96 savaites su atsirandančiu atsparumu susijusios pakaitos ir (arba) fenotipinis atsparumas rilpivirinui rečiau nustatytas rilpivirino grupės pacientams, kurių pradinis viruso kiekis buvo

≤ 100 000 kopijų/ml (7 iš 288), nei pacientams, kurių pradinis viruso kiekis buvo > 100 000 kopijų/ml (30 iš 262).

Pacientai, kuriems pasireiškė virusų slopinimas

Atliekant klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė virusų slopinimas, perėję nuo gydymo schemos, į kurią įėjo emtricitabinas + tenofoviro dizoproksilio fumaratas, prie

E/C/F/TAF fiksuotų dozių derinio (FDC) tabletėmis (GS-US-292-0109, n = 959), vienam pacientui atsirado atsparumas (M184M/I).

Per 48 savaites tarp pacientų, kuriems gydymas emtricitabinu / rilpivirinui / tenofoviro dizoproksilio fumaratu (FTC/RPV/TDF) arba efavirenzu / emtricitabinu / tenofoviro dizoproksilio fumaratu (EFV/FTC/TDF) buvo pakeistas gydymu Odefsey (tyrimai GS-US-366-1216 ir GS-US-366-1160; n = 754), su atsparumu susijusių mutacijų nenustatyta. Tarp 10 pacientų, kurie tyrime DS-US-366-1216 vartojo Odefsey ir kuriems praeityje rastas su NNATI susijęs K103N pakeitimas,

devyniems virusų slopinimas išliko 48 savaites, o vienas nutraukė dalyvavimą tyrime iki 48 savaitės. Jam rastas ŽIV–1 RNR kopijų skaičius buvo < 50 kopijų / ml.

Pacientai, kartu infekuoti ŽIV ir HBV

Klinikinio tyrimo metu ŽIV ir lėtiniu hepatitu B infekuotiems pacientams, kuriems pasireiškė ŽIV virusų slopinimas, 48 savaites vartojant E/C/F/TAF (GS-US-292-1249, n = 72), nustatyta, kad

2 pacientai buvo tinkami atsparumo analizei. ŽIV-1 ar HBV amino rūgščių pokyčių, kurie būtų susiję su atsparumu bet kuriam E/C/F/TAF komponentui, šiems 2 pacientams nenustatyta.

Kryžminis atsparumas

Emtricitabinui atsparūs virusai su M184V/I pakaita pasižymėjo kryžminiu atsparumu lamivudinui, tačiau išliko jautrūs didanozinui, stavudinui, tenofovirui ir zidovudinui.

67 ŽIV-1 rekombinantinių laboratorinių padermių sąraše su viena su atsparumu susijusia mutacija AT padėtyse, susijusiose su NNATI atsparumu, vienintelės su atsparumu susijusios mutacijos, susijusios su jautrumo rilpivirinui netekimu, buvo K101P ir Y181V/I. Vien K103N pakaita nesumažino jautrumo rilpivirinui, tačiau K103N ir L100I derinys 7 kartus sumažino jautrumą rilpivirinui. Kito tyrimo metu Y188L pokytis 9 kartus sumažino klinikinių izoliatų jautrumą rilpivirinui ir 6 kartus – į tam tikrą vietą nukreiptų mutantų jautrumą rilpivirinui.

Pacientų, gydomų rilpivirino hidrochloridu kartu su FTC/TDF III fazės tyrimų metu (tyrimų TMC278-C209 ir TMC278-C215 jungtiniais duomenimis), dauguma ŽIV-1 izoliatų, kuriems atsirado fenotipinis atsparumas rilpivirinui, turėjo kryžminį atsparumą mažiausiai vienam kitam NNATI

(28 iš 31).

K65R ir K70E pakaitos mažina jautrumą abakavirui, didanozinui, lamivudinui, emtricitabinui ir tenofovirui, tačiau išlaiko jautrumą zidovudinui.

Klinikiniai duomenys

Odefsey klinikinis veiksmingumas nustatytas iš tyrimų, kurių metu buvo vartojamas emtricitabinas + tenofoviras alafenamidas, skiriant kartu su elvitegraviru + kobicistatu E/C/F/TAF FDC tabletėmis, iš tyrimų, kurių metu buvo vartojamas rilpivirinas, skiriant kartu su FTC/TDF atskirais komponentais arba FTC/RPV/TDF FDC tabletėmis, bei iš tyrimų kuriuose buvo vartojamas Odefsey.

Gydymo schemos, į kurias įeina emtricitabinas + tenofoviras alafenamidas

Dar negydyti ŽIV-1 infekuoti suaugę pacientai, kuriems pasireiškė virusų slopinimas

Tyrimo GS-US-292-0104 ir tyrimo GS-US-292-0111 metu pacientai vartojo E/C/F/TAF (n = 866) arba elvitegravirą/kobicistatą/emtricitabiną/tenofoviro dizoproksilio fumaratą (E/C/F/TDF) (n = 867) kartą per parą, abu skiriant FDC tabletėmis.

Vidutinis amžius buvo 36 metai (18-76 metų intervalas), 85 % buvo vyrai, 57 % buvo baltaodžiai, 25 % buvo juodaodžiai ir 10 % buvo azijiečiai. Vidutinis pradinis ŽIV-1 RNR kiekis plazmoje buvo 4,5 log10 kopijų/ml (1,3-7,0 intervalas), 23 % pacientų pradinis viruso kiekis buvo

> 100 000 kopijų/ml. Vidutinis pradinis CD4+ ląstelių skaičius buvo 427 ląstelės/mm3 (0-1 360 intervalas), 13 % pacientų CD4+ ląstelių skaičius buvo < 200 ląstelių/mm3.

Tyrimų GS-US-292-0104 ir GS-US-292-0111 metu E/C/F/TAF poveikis buvo statistiškai pranašesnis užtikrinant ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml rodiklį, palyginti su E/C/F/TDF poveikiu. Procentinis skirtumas buvo 4,2 % (95 % PI: nuo 0,6 % iki 7,8 %). Jungtiniai gydymo duomenys 48 ir 144 savaitę pateikiami 3 lentelėje.

Tyrimo GS-US-292-0109 metu perėjimo nuo EFV/FTC/TDF, FTC/TDF kartu su atazanaviru (sustiprintu kobicistatu ar ritonaviru) arba E/C/F/TDF prie E/C/F/TAF FDC tablečių vartojimo veiksmingumas ir saugumas buvo vertinami atliekant atsitiktinių imčių, atvirąjį tyrimą, kuriame dalyvavo ŽIV-1 infekuoti suaugusieji (n = 959, pereinantys prie E/C/F/TAF, n = 477 toliau laikėsi pradinės gydymo schemos [angl. Stayed on Baseline Regimen, SBR]), kuriems pasireiškė virusinis slopinimas (ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml). Pacientų vidutinis amžius buvo 41 metai (21-77 metų intervalas), 89 % buvo vyrai, 67 % buvo baltaodžiai ir 19 % buvo juodaodžiai. Vidutinis pradinis CD4+ ląstelių skaičius buvo 697 ląstelės/mm3 (79-1 951 intervalas).

Tyrimo GS-US-292-0109 metu perėjimas nuo tenofoviro dizoproksilio fumaratu paremtos gydymo schemos prie E/C/F/TAF vartojimo buvo pranašesnis pagal ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml išlaikymą už tolesnį pradinės gydymo schemos laikymąsi. Jungtiniai gydymo duomenys po 48 savaičių pateikiami 3 lentelėje.

3 lentelė. Tyrimų GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 virusinės baigtys 48 savaitę ir 144 savaitęa bei GS-US-292-0109 48 savaitęa

 

Dar negydyti suaugusieji tyrimų

Suaugusieji, kuriems pasireiškė

 

GS-US-292-0104 ir GS-US-292-0111 metub

virusų slopinimas,

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109 tyrimo metu

 

48 savaitė

144 savaitė

48 savaitė

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Pradinė gydymo

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

schema

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

ŽIV-1 RNR

92 %

90 %

84 %

80 %

97 %

93 %

< 50 kopijų/ml

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

2,0 % (95 % PI:

4,2 % (95 % PI:

4,1 % (95 % PI: nuo 1,6 % iki

 

nuo -0,7 % iki 4,7 %)

nuo 0,6 % iki 7,8 %)

6,7 %, p < 0,001c)

ŽIV-1 RNR

4 %

4 %

5 %

4 %

1 %

1 %

≥ 50 kopijų/mld

 

 

 

 

 

 

Nėra virusinių

4 %

6 %

11 %

16 %

2 %

6 %

duomenų 48 arba

 

 

 

 

 

 

144 savaitės

 

 

 

 

 

 

laikotarpiu

 

 

 

 

 

 

Nutraukė tiriamojo

1 %

2 %

1 %

3 %

1 %

1 %

vaistinio preparato

 

 

 

 

 

 

vartojimą dėl NR

 

 

 

 

 

 

arbae

 

 

 

 

 

 

Nutraukė tiriamojo

2 %

4 %

9 %

11 %

1 %

4 %

vaistinio preparato

 

 

 

 

 

 

vartojimą dėl kitų

 

 

 

 

 

 

priežasčių ir

 

 

 

 

 

 

paskutinis esamas

 

 

 

 

 

 

ŽIV-1 RNR kiekis

 

 

 

 

 

 

buvo

 

 

 

 

 

 

< 50 kopijų/mlf

 

 

 

 

 

 

Nepakanka šio

1 %

< 1 %

1 %

1 %

0 %

< 1 %

laikotarpio

 

 

 

 

 

 

duomenų, tačiau

 

 

 

 

 

 

tiriamąjį vaistą

 

 

 

 

 

 

vartoja

 

 

 

 

 

 

ŽIV-1 RNR

84 %

84 %

81 %

76 %

 

 

< 20 kopijų/ml

 

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

0,4 % (95 % PI:

5,4 % (95 % PI:

 

 

 

nuo -3,0 % iki 3,8 %)

nuo 1,5 % iki 9,2 %)

 

 

 

Dar negydyti suaugusieji tyrimų

Suaugusieji, kuriems pasireiškė

 

GS-US-292-0104 ir GS-US-292-0111 metub

virusų slopinimas,

 

 

 

 

GS-US-292-0109 tyrimo metu

 

48 savaitė

144 savaitė

48 savaitė

 

E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Pradinė gydymo

 

(n = 866) (n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

schema

 

 

 

 

 

(n = 477)

Pacientų, kuriems

 

 

 

 

 

nustatyta ŽIV-1 RNR

 

 

 

 

 

< 50 kopijų/ml, dalis

 

 

 

 

 

(%) pagal ankstesnę

 

 

 

 

 

gydymo schemąd

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

96 %

90 %

FTC/TDF kartu su

 

 

 

97 %

92 %

sustiprintu

 

 

 

 

 

atazanaviru

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

98 %

97 %

a48 savaitės laikotarpis yra nuo 294-os iki 377-os dienos (imtinai); 144 savaitės laikotarpis yra nuo 966-os iki 1049-os dienos (imtinai).

bAbiejų tyrimų metu pacientai buvo stratifikuoti pagal pradinį ŽIV-1 RNR kiekį (≤ 100 000 kopijų/ml, nuo

> 100 000 kopijų/ml iki ≤ 400 000 kopijų/ml arba > 400 000 kopijų/ml), pagal CD4+ ląstelių skaičių (< 50 ląstelių/μl, 50-199 ląstelės/μl arba ≥ 200 ląstelių/μl) ir pagal regioną (JAV arba už JAV ribų).

cPranašumo tyrimo p vertė, lyginant virusinės sėkmės procentinę dalį, buvo gauta atlikus CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) tyrimą, grupuojant pagal ankstesnę gydymo schemą (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF kartu su sustiprintu atazanaviru arba E/C/F/TDF).

dĮėjo pacientai, kuriems 48 arba 144 savaitės laikotarpiu nustatyta ≥ 50 kopijų/ml, pacientai, kurie anksti nutraukė vaistinio preparato vartojimą dėl nepakankamo ar sumažėjusio veiksmingumo, pacientai, kurie nutraukė vaistinio preparato vartojimą ne dėl nepageidaujamo reiškinio (NR), mirties arba nepakankamo ar sumažėjusio veiksmingumo, o dėl kitų priežasčių, ir kuriems vartojimo nutraukimo metu nustatyta ≥ 50 kopijų/ml viruso vertė.

eĮtraukti pacientai, kurie nutraukė vaistinio preparato vartojimą dėl NR ar mirties bet kuriuo metu nuo 1 dienos iki šio laikotarpio, jei per nurodytą laikotarpį negauta jokių virusinių duomenų apie gydymą.

fĮtraukti pacientai, kurie nutraukė vaistinio preparato vartojimą ne dėl NR, mirties arba nepakankamo ar sumažėjusio veiksmingumo, o dėl kitų priežasčių, pvz., atšaukė sutikimą, nebeliko galimybės jų stebėti ir kt.

Tyrimų GS-US-292-0104 ir GS-US-292-0111 metu virusinės sėkmės dažnis buvo panašus visuose pacientų pogrupiuose (amžius, lytis, rasė, pradinė ŽIV-1 RNR vertė arba pradinis CD4+ ląstelių skaičius).

Vidutinis CD4+ ląstelių skaičiaus padidėjimas 48 savaitę nuo pradinio įvertinimo buvo

230 ląstelių/mm3 E/C/F/TAF gydytų pacientų grupėje ir 211 ląstelių/mm3 E/C/F/TDF gydytų pacientų grupėje (p = 0,024), o 144 savaitę šio skaičiaus padidėjimas buvo 326 ląstelės/mm3 E/C/F/TAF gydytų pacientų grupėje ir 305 ląstelės/mm3 E/C/F/TDF gydytų pacientų grupėje (p = 0,06).

Gydymo schemos, į kurias įeina rilpivirinas Dar negydyti ŽIV-1 infekuoti suaugę pacientai

Rilpivirino veiksmingumas paremtas 96 savaičių duomenų analizėmis atliekant du atsitiktinių imčių, dvigubai aklus kontroliuojamus tyrimus, kuriuose dalyvavo dar negydyti pacientai (tyrimas TMC278-C209 ir tyrimo TMC278-C215 emtricitabino + tenofoviro dizoproksilio fumarato pogrupis).

Tyrimų TMC278-C209 ir TMC278-C215, kuriuose dalyvavo 1 096 pacientai, kuriems buvo taikoma foninio gydymo (FG) FTC/TDF schema, jungtinėse analizėse demografinės ir pradinio įvertinimo charakteristikos buvo proporcingai paskirstytos tarp rilpivirino ir efavirenzo (EFV) grupių. Amžiaus mediana buvo 36 metai, 78 % buvo vyrai, 62 % buvo baltaodžiai, 24 % buvo juodaodžiai ir (arba) afroamerikiečiai. ŽIV-1 RNR plazmoje mediana buvo 5,0 log10 kopijų/ml, CD4+ ląstelių skaičiaus mediana buvo 255 ląstelės/mm3.

Bendras atsakas ir virusologinio atsako (< 50 ŽIV-1 RNR kopijų/ml) pogrupių analizė 48 savaitę ir 96 savaitę bei virusinė nesėkmė pagal pradinį viruso kiekį (pagal jungtinius III fazės klinikinių tyrimų TMC278-C209 ir TMC278-C215 duomenis apie FTC/TDF FG gydytus pacientus) pateikiama

4 lentelėje.

4 lentelė. Tyrimų TMC278-C209 ir TMC278-C215 (jungtiniai duomenys apie pacientus, gydomus rilpivirino hidrochloridu arba efavirenzu kartu su FTC/TDF) atsitiktinių imčių gydymo virusinės baigtys 48 savaitę (pirminės) ir 96 savaitę

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48 savaitė

96 savaitė

Bendras atsakas

83,5 % (459 iš 550)

82,4 % (450 iš 546)

76,9 % (423 iš 550)

77,3 % (422 iš 546)

(ŽIV-1 RNR

 

 

 

 

< 50 kopijų/ml

 

 

 

 

(VAPLa))b

 

 

 

 

Pagal pradinį viruso

kiekį (kopijų/ml)

 

 

 

≤ 100 000

89,6 % (258 iš 288)

84,8 % (217 iš 256)

83,7 % (241 iš 288)

80,8 % (206 iš 255)

> 100 000

76,7 % (201 iš 262)

80,3 % (233 iš 290)

69,5 % (182 iš 262)

74,2 % (216 iš 291)

Atsako nėra

 

 

 

 

Virusinė nesėkmė

9,5 % (52 iš 550)

4,2 % (23 iš 546)

11,5 % (63 iš 550)c

5,1 % (28 iš 546)d

(visi pacientai)

 

 

 

 

Pagal pradinį viruso kiekį (kopijų/ml)

 

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12 iš 288)

2,3 % (6 iš 256)

5,9 % (17 iš 288)

2,4 % (6 iš 255)

> 100 000

15,3 % (40 iš 262)

5,9 % (17 iš 290)

17,6 % (46 iš 262)

7,6 % (22 iš 291)

Mirtis

0,2 % (1 iš 546)

0,7 % (4 iš 546)

Nutraukė vaisto

2,2 % (12 iš 550)

7,1 % (39 iš 546)

3,6 % (20 iš 550)

8,1 % (44 iš 546)

vartojimą dėl

 

 

 

 

nepageidaujamo

 

 

 

 

reiškinio (NR)

 

 

 

 

Nutraukė vaisto

4,9 % (27 iš 550)

6,0 % (33 iš 546)

8 % (44 iš 550)

8,8 % (48 iš 546)

vartojimą ne dėl NRe

 

 

 

 

EFV = efavirenzas; RPV = rilpivirinas

aITT VAPL = virusinio atsako praradimo laikas ketinamoje gydyti grupėje.

bAtsako dažnio skirtumas 48 savaitę yra 1 % (95 % pasikliautinasis intervalas – nuo -3 % iki 6 %), naudojant normalią aproksimaciją.

cNuo 48 savaitės pirminės analizės iki 96 savaitės nustatyta 17 naujų virusinių nesėkmių (6 pacientai, kurių pradinis viruso kiekis buvo ≤ 100 000 kopijų/ml, ir 11 pacientų, kurių pradinis viruso kiekis buvo > 100 000 kopijų/ml). Taip pat pasikeitė 48 savaitės pirminės analizės klasifikacija, daugiausiai atvejų buvo perkelta iš virusinės nesėkmės į gydymo nutraukimo ne dėl NR kategoriją.

dNuo 48 savaitės pirminės analizės iki 96 savaitės nustatyta 10 naujų virusinių nesėkmių (3 pacientai, kurių pradinis viruso kiekis buvo ≤ 100 000 kopijų/ml, ir 7 pacientai, kurių pradinis viruso kiekis buvo > 100 000 kopijų/ml). Taip pat pasikeitė 48 savaitės pirminės analizės klasifikacija, daugiausiai atvejų buvo perkelta iš virusinės nesėkmės į gydymo nutraukimo ne dėl NR kategoriją.

epvz., nebeliko galimybės jų stebėti, nesilaikė reikalavimų, atšaukė sutikimą.

FTC/TDF + rilpivirino hidrochloridas ne mažiau veiksmingai užtikrino ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml rodiklį, palyginti su FTC/TDF+efavirenzo poveikiu.

Gydymo schema vartojant Odefsey

ŽIV-1 užsikrėtę suaugę pacientai, kurių organizme virusas nuslopintas

Tyrime GS-US-366-1216 gydymo FTC/RPV/TDF pakeitimo Odefsey veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame tyrime, kuriame dalyvavo ŽIV-1 užsikrėtę suaugę pacientai, kurių organizme virusai buvo nuslopinti. Pacientų vidutinis amžius buvo 45 metai (intervalas 23–72), 90 % buvo vyrai, 75 % – baltaodžiai, 19 % – juodaodžiai. Vidutinis CD4+ ląstelių skaičius buvo 709 ląstelių/mm3 (intervalas: 104–2 527).

Tyrime GS-US-366-1160 gydymo EFV/FTC/TDF pakeitimo Odefsey veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame tyrime, kuriame dalyvavo ŽIV-1 užsikrėtę suaugę pacientai, kurių organizme virusai buvo nuslopinti. Pacientų vidutinis amžius buvo 48 metai (intervalas 19–76), 87 % buvo vyrai, 67 % – baltaodžiai, 27 % – juodaodžiai. Vidutinis CD4+ ląstelių skaičius buvo 700 ląstelių/mm3 (intervalas: 104–1 862).

Tyrimuose GS-US-366-1216 ir GS-US-366-1160 gauti gydymo rezultatai pateikti 5 lentelėje.

5 lentelė: GS-US-366-1216 ir GS-US-366-1160 tyrimų virusologiniai rezultatai 48-ąją savaitęa

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

ŽIV-1 RNR

94 %

94 %

90 %

92 %

< 50 kopijų/mlc

 

 

 

 

Skirtumas tarp

-0,3% (95 % PI: -4,2 % – 3,7 %)

-2,0% (95 % PI: -5,9% – 1,8 %)

gydymo būdų

 

 

 

 

ŽIV-1 RNR

1 %

0 %

1 %

1 %

≥ 50 kopijų/mlc

 

 

 

 

Per 48 savaites

6 %

6 %

9 %

7 %

virusologinių

 

 

 

 

duomenų nėra

 

 

 

 

Nutraukė

2 %

1 %

3 %

1 %

tiriamojo vaistinio

 

 

 

 

preparato

 

 

 

 

vartojimą dėl

 

 

 

 

nepageidaujamo

 

 

 

 

poveikio ar mirties

 

 

 

 

ir paskutinis

 

 

 

 

turimas

 

 

 

 

ŽIV-1 RNR

 

 

 

 

rodiklis

 

 

 

 

< 50 kopijų/ml

 

 

 

 

Nutraukė

4 %

4 %

5 %

5 %

tiriamojo vaistinio

 

 

 

 

preparato

 

 

 

 

vartojimą dėl kitų

 

 

 

 

priežasčių ir

 

 

 

 

paskutinis turimas

 

 

 

 

ŽIV-1 RNR

 

 

 

 

rodiklis

 

 

 

 

< 50 kopijų/mld

 

 

 

 

Duomenų per

< 1 %

1 %

1 %

1 %

tyrimo laikotarpį

 

 

 

 

nėra, bet tiriamais

 

 

 

 

vaistinis

 

 

 

 

preparatas

 

 

 

 

vartojamas

 

 

 

 

a48 savaičių laikotarpis nuo 295-os dienos iki 378-os dienos (įskaitytinai).

bVienas pacientas, nevartojęs FTC/RPV/TDF iki atrankos, iš analizės buvo pašalintas.

cĮtraukti pacientai, kuriems per 48 savaites rasta ≥ 50 kopijų/ml, anksčiau pasitraukę pacientai dėl nepakankamo ar sumažėjusio veiksmingumo; dėl kitų priežasčių, išskyrus nepakankamą ar sumažėjusį veiksmingumą, pasitraukę pacientai, kuriems pasitraukimo momentu rastas virusų kiekis buvo ≥ 50 kopijų/ml.

dĮtraukti pacientai, pasitraukę dėl kitų priežasčių, išskyrus šalutinį poveikį, mirtį arba nepakankamą ar sumažėjusį veiksmingumą, pvz., atšaukė sutikimą, nutrūkęs stebėjimas ir pan.

Po 48 savaičių pakeistas gydymas skiriant Odefsey ne prasčiau išsaugojo ŽIV-1 RNR kiekį

< 50 kopijų/ml, palyginti su pacientais, atitinkamuose tyrimuose toliau vartojusiais FTC/RPV/TDF arba EFV/FTC/TDF.

Tyrime GS-US-366-1216 vidutinis CD4+ ląstelių kiekio pokytis nuo tyrimo pradžios iki 48 savaitės buvo 9 ląstelės/mm3 tarp Odefsey vartojusių pacientų ir -1 ląstelė/mm3 tarp pacientų, toliau vartojusių FTC/RPV/TDF. Tyrime GS-US-366-1160 vidutinis CD4+ ląstelių kiekio pokytis nuo tyrimo pradžios iki 48 savaitės buvo 23 ląstelės/mm3 pacientų, vartojusių Odefsey grupėje, ir 12 ląstelių/mm3 pacientų, toliau vartojusių EFV/FTC/TDF, grupėje.

ŽIV-1 infekuoti suaugę pacientai, sergantys lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu

Tyrimo GS-US-292-0112 metu E/C/F/TAF FDC tablečių veiksmingumas ir saugumas buvo vertinami atliekant atvirąjį klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 242 ŽIV-1 infekuoti pacientai, kuriems pasireiškė

virusų slopinimas, sergantys lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (eGFRCG: 30-69 ml/min.).

Vidutinis amžius buvo 58 metai (24-82 metų intervalas), 63 pacientai (26 %) buvo ≥ 65 metų. Septyniasdešimt devyni procentai buvo vyrai, 63 % buvo baltaodžiai, 18 % buvo juodaodžiai ir 14 % buvo azijiečiai. Trisdešimt penki procentai pacientų laikėsi gydymo schemos, į kurią neįėjo tenofoviro dizoproksilio fumaratas. Pradinio įvertinimo metu eGFRCG mediana buvo 56 ml/min., 33 % pacientų eGFRCG buvo nuo 30 iki 49 ml/min. Vidutinis pradinis CD4+ ląstelių skaičius buvo 664 ląstelės/mm3 (126-1 813 intervalas).

Perėjus prie E/C/F/TAF FDC tablečių vartojimo, 144 savaitę 83,1 % (197 iš 237 pacientų) buvo išlaikytas ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml.

Pacientai, kartu infekuoti ŽIV ir HBV

Atviro tyrimo GS-US-292-1249 metu ŽIV-1 kartu su lėtiniu hepatitu B infekuotiems pacientams buvo vertinami E/C/F/TAF veiksmingumas ir saugumas. Šešiasdešimt devyniems iš 72 pacientų anksčiau buvo taikytas antivirusinis gydymas, kurio vienas iš komponentų buvo TDF. Pradedant gydymą E/C/F/TAF, 72 pacientams bent 6 mėnesius buvo nustatomas ŽIV slopinimas (ŽIV-1

RNR < 50 kopijų/ml) kartu su HBV DNR slopinimu ar be jo, ir šių pacientų kepenų funkcija buvo kompensuota. Vidutinis amžius buvo 50 metų (diapazonas 28–67), 92 % pacientų buvo vyrai, 69 % buvo baltaodžiai, 18 % buvo juodaodžiai ir 10 % buvo azijiečiai. Vidutinis CD4+ ląstelių skaičius pradžioje buvo 636 ląstelių/mm3 (diapazonas 263-1498). Tyrimo pradžioje aštuoniasdešimt šešiems procentams pacientų (62 iš 72) pasireiškė HBV slopinimas (HBV DNR < 29 TV/ml) ir 42 % (30 iš 72) buvo HBeAg teigiami.

1 iš 30 (3,3 %) pacientų, kurie tyrimo pradžioje buvo HBeAg teigiami, 48 savaitę pasiekta anti-HBe serokonversija. 3 iš 70 (4,3 %) pacientų, kurie tyrimo pradžioje buvo HBsAg teigiami, 48 savaitę pasiekta anti-HB serokonversija.

48 savaitę perėjus prie gydymo E/C/F/TAF, 92 % pacientų (66 iš 72) ir toliau buvo nustatoma ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml. Vidutinis CD4+ ląstelių skaičiaus pokytis nuo gydymo pradžios iki 48 savaitės buvo -2 ląstelės/mm3. 48 savaitę devyniasdešimt dviem procentams (66 iš 72 pacientų) buvo nustatytas HBV DNR < 29 TV/ml, trūkstamus analizės duomenis prilyginant nesėkmingam gydymui. Iš 62 pacientų, kuriems tyrimo pradžioje nustatytas HBV slopinimas, 59 pacientams šis slopinimas išliko, o 3 pacientams nebuvo duomenų. Iš 10 pacientų, kuriems tyrimo pradžioje HBV slopinimo nebuvo (HBV DNR ≥ 29 TV/ml), 7 pacientams pasiektas slopinimas, 2 pacientams ir toliau buvo nustatomas virusas ir 1 pacientui nebuvo duomenų. Alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumas tapo normalus 40 % (4 iš 10) tiriamųjų, kurių ALT tyrimo pradžioje viršijo viršutinę normos ribą.

E/C/F/TAF vartojimo anksčiau negydytiems ŽIV ir HBV kartu infekuotiems pacientams klinikinių duomenų yra nedaug.

Kaulų mineralinio tankio rodiklių pokyčiai

Atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo dar negydyti pacientai, E/C/F/TAF buvo susijęs su mažesniu kaulų mineralinio tankio (KMT) sumažėjimu po 144 gydymo savaičių, palyginti su E/C/F/TDF, dvigubos energijos rentgeno spindulių absorbciometrijos (DXA) analize ištyrus šlaunikaulį (pokyčio vidurkis: −0,8 %, palyginti su −3,4 %, p < 0,001) ir stuburo juosmeninę dalį (pokyčio vidurkis: −0,9 %, palyginti su −3,0 %, p < 0,001).

Nedidelis KMT pagerėjimas buvo pastebėtas po 48 savaičių, perėjus prie gydymo E/C/F/TAF, palyginti su tenofoviro dizoproksilio fumaratu paremtos gydymo schemos tęsimu.

Odefsey tyrimuose, kuriuose dalyvavo suaugę pacientai, kurių organizme virusas nuslopintas, gydymą pakeitus Odefsey to 48 savaičių buvo pastebėtas KMT padidėjimas, palyginti su minimaliais pokyčiais pacientų, toliau vartojusių FTC/RPV/TDF ar EFV/FTC/TDF, grupėse: klubo (vidutinis pokytis vartojant Odefsey 1,0%, palyginti su 0,2% vartojant FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,3 % vartojant Odefsey, palyginti su -0,1 % vartojant EFV/FTC/TDF, p < 0,001) ir stuburo (vidutinis pokytis 1,6 %

vartojant Odefsey, palyginti su 0,1 % vartojant FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,6 % vartojant Odefsey, palyginti su -0,1 vartojant EFV/FTC/TDF; p < 0,001).

Inkstų funkcijos rodiklių pokyčiai

Atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo dar negydyti pacientai, E/C/F/TAF buvo siejamas su mažesniu poveikiu inkstų saugumo rodikliams (po 144 gydymo savaičių matuojant pagal eGFRCG bei baltymo ir kreatinino kiekio šlapime santykį [UPCR] ir po 96 gydymo savaičių – albumino bei kreatinino kiekio šlapime santykį [UACR]), palyginti su E/C/F/TDF . 144 savaičių gydymo laikotarpiu nei vienas tiriamasis nenutraukė E/C/F/TAF vartojimo dėl gydant atsiradusio nepageidaujamo inkstų poveikio, palyginti su 12 tiriamųjų, nutraukusių E/C/F/TDF vartojimą (p < 0,001). Tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, kurių organizme virusai buvo nuslopinti, per 48 gydymo savaites vartojantiems Odefsey pastebėtas proteinurijos (UPCR ir UACR) sumažėjimas, palyginti su minimaliai mažesne ar padidėjusia proteinurija pacientams, vartojusiems FTC/RPV/TDF ar EFV/FTC/TDF. Taip pat žr.

4.4 skyrių.

Vaikų populiacija

Gydymo schema, į kurią įeina emtricitabinas + tenofoviras alafenamidas

Tyrimo GS-US-292-0106 metu E/C/F/TAF FDC tablečių veiksmingumas, saugumas ir farmakokinetika buvo vertinami atliekant atvirąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 50 ŽIV-1 infekuotų, dar negydytų paauglių. Pacientų vidutinis amžius buvo 15 metų (12-17 metų intervalas), 56 % buvo moterys, 12 % buvo azijiečiai ir 88 % buvo juodaodžiai. Pradinio įvertinimo metu ŽIV-1 RNR kiekio plazmoje mediana buvo 4,7 log10 kopijų/ml, CD4+ ląstelių skaičiaus mediana buvo 456 ląstelės/mm3 (95-1 110 intervalas), CD4+% mediana buvo 23 % (7-45 % intervalas). Iš viso 22 % pacientų nustatytas pradinis ŽIV-1 RNR kiekis plazmoje buvo > 100 000 kopijų/ml.

48 savaitę 92 % (46 iš 50) pacientų buvo pasiektas ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml kiekis, panašus į atsako dažnį atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo dar negydyti ŽIV-1 infekuoti suaugusieji. Po 48 savaičių staiga atsiradusio atsparumo E/C/F/TAF nenustatyta.

Gydymo schema, į kurią įeina rilpivirinas

25 mg rilpivirino kartą per parą, vartojamo kartu su tyrėjo parinktu foniniu gydymu, į kurio sudėtį įeina du NATI, farmakokinetika, veiksmingumas ir saugumas buvo vertinti atliekant vienos grupės, atvirąjį II fazės tyrimą TMC278-C213, kuriame dalyvavo antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais dar negydyti ŽIV-1 infekuoti pacientai vaikai nuo 12 to < 18 metų, sveriantys mažiausiai 32 kg. Ekspozicijos trukmės pacientams mediana buvo 63,5 savaitės.

Trisdešimt šešių pacientų amžiaus mediana buvo 14,5 metų, 55,6 % buvo moterys, 88,9 % buvo juodaodžiai ir 11,1 % buvo azijiečiai. ŽIV-1 RNR plazmoje mediana buvo 4,8 log10 kopijų/ml, pradinio CD4+ ląstelių skaičiaus mediana buvo 414 ląstelių/mm3. Pacientų, kurių ŽIV-1 RNR kiekis plazmoje 48 savaitę buvo < 50 kopijų/ml (VAPL), dalis buvo 72,2 % (26 iš 36). Dažniausiai su rilpivirinu vartotas NATI derinys buvo FTC/TDF (24 tiriamieji [66,7 %]).

Į gydymą reagavusių tiriamųjų dalis buvo didesnė tarp tiriamųjų, kurių pradinis viruso kiekis buvo ≤ 100 000 kopijų/ml (78,6 %, 22 iš 28), palyginti su tiriamaisiais, kurių pradinis viruso kiekis buvo > 100 000 kopijų/ml (50,0 %, 4 iš 8). Virusinės nesėkmės dalis buvo 22,2 % (8 iš 36).

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Odefsey tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis žmogaus ŽIV-1 infekcijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Odefsey: emtricitabino ir tenofoviro alafenamido ekspozicija buvo biologiškai ekvivalentiška, lyginant vieną Odefsey 200/25/25 mg plėvele dengtą tabletę su

elvitegraviro/kobicistato/emtricitabino/tenofoviro alafenamido (150/150/200/10 mg) fiksuotos dozės derinio tablete, sveikiems tiriamiesiems pavartojus vienkartinę dozę (n = 82) pavalgius. Rilpivirino ekspozicija buvo biologiškai ekvivalentiška, lyginant Odefsey 200/25/25 mg su viena rilpivirino (hidrochlorido forma) 25 mg plėvele dengta tablete, sveikiems tiriamiesiems pavartojus vienkartinę dozę (n = 95) pavalgius.

Išgertas emtricitabinas greitai ir plačiai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje nustatyta praėjus 1-2 valandoms po dozės vartojimo. 20 ŽIV-1 infekuotų tiriamųjų išgėrus kartotines emtricitabino dozes, plotas po koncentracijos plazmoje ir laiko kreive (vidurkis ± SN) per 24 val. intervalą tarp dozių (AUC) buvo 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Vidutinė mažiausia emtricitabino koncentracija plazmoje, nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai ir praėjus 24 valandoms po dozės vartojimo, buvo lygi vidutinei in vitro aktyvumo pieš ŽIV-1 IC90 vertei arba didesnė. Absoliutus biologinis emtricitabino prieinamumas iš 200 mg kietųjų kapsulių buvo 93 %. Vartojant emtricitabino su maistu, sisteminė emtricitabino ekspozicija nepakito.

Išgerto rilpivirino didžiausia koncentracija plazmoje, paprastai pasiekiama per 4-5 valandas. Absoliutus rilpivirino biologinis prieinamumas nežinomas. Palyginti su vartojimu nevalgius, sveikiems suaugusiems tiriamiesiems pavartojus Odefsey su maistu, rilpivirino ekspozicija (AUC) padidėjo 13-72 %.

Išgertas tenofoviras alafenamidas greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje nustatyta praėjus 15-45 minučių po dozės vartojimo. Palyginti su vartojimu nevalgius, sveikiems suaugusiems tiriamiesiems pavartojus Odefsey su maistu, tenofoviro alafenamido ekspozicija (AUC) padidėjo 45-53 %.

Odefsey rekomenduojama vartoti su maistu.

Pasiskirstymas

In vitro prie žmogaus plazmos baltymų prisijungia < 4 % emtricitabino ir prisijungimas 0,02-200 µg/ml intervale nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos.

In vitro prie žmogaus plazmos baltymų prisijungia maždaug 99,7 % rilpivirino, daugiausiai prie albumino.

In vitro prie žmogaus plazmos baltymų prisijungia < 0,7 % tenofoviro ir prisijungimas 0,01-25 μg/ml intervale nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos. Ex vivo tiriant klinikinių tyrimų metu paimtus mėginius, prie žmogaus plazmos baltymų prisijungė maždaug 80 % tenofoviro alafenamido.

Biotransformacija

Emtricitabino biotransformacija apima tiolio grupės oksidaciją iki 3’-sulfoksido diastereomerų (maždaug 9 % dozės) ir konjugaciją su gliukurono rūgštimi, susidarant 2’-O-gliukuronidui (maždaug 4 % dozės). Emtricitabinas neslopino in vitro vaistinių preparatų metabolizmo, kurį sąlygoja bet kuri iš pagrindinių žmogaus CYP izoformų, dalyvaujančių vaistinių preparatų biotransformacijoje. Taip pat emtricitabinas neslopino uridino-5’-difosfogliukuroniltransferazės (UGT) – fermento, atsakingo už gliukuronidinimą.

In vitro eksperimentai rodo, kad visų pirma vyksta CYP3A sistemos sąlygojamas rilpivirino hidrochlorido oksidacinis metabolizmas.

Metabolizmas yra pagrindinis tenofoviro alafenamido eliminacijos kelias žmonėms, taip pašalinama > 80 % išgertos dozės. In vitro tyrimai parodė, kad tenofovirą alafenamidą į tenofovirą (pagrindinį metabolitą) metabolizuoja katepsinas A periferinio kraujo vienbranduolėse ląstelėse (angl. PBMC) (įskaitant limfocitus ir kitas ŽIV taikinio ląsteles) bei makrofaguose, taip pat karboksilesterazė-1 hepatocituose. In vivo tenofoviras alafenamidas hidrolizuojamas ląstelėse ir susidaro tenofoviras (pagrindinis metabolitas), kuris fosforilinamas į veiklųjį metabolitą tenofovirą difosfatą. Atliekant

žmonių klinikinius tyrimus, 10 mg geriamoji tenofoviro alafenamido, skiriamo kartu su emtricitabinu, kobicistatu ir elvitegraviru, dozė sąlygojo tenofoviro difosfato koncentraciją, > 4 kartus didesnę PBMC ir > 90 % mažesnę tenofoviro koncentraciją plazmoje, palyginti su susidarančia pavartojus 245 mg geriamojo tenofoviro dizoproksilio (fumarato pavidalu) dozę, skiriamą kartu su emtricitabinu, kobicistatu ir elvitegraviru.

In vitro tenofoviro alafenamido CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ar CYP2D6 nemetabolizuoja. Tenofovirą alafenamidą minimaliai metabolizuoja CYP3A4. Vartojant kartu su vidutinio stiprumo bandomuoju CYP3A induktoriumi efavirenzu, tenofoviro alafenamido ekspozicija reikšmingai nepakito. Po tenofoviro alafenamido vartojimo [14C]-radioaktyvumas plazmoje buvo priklausomas nuo laiko, pirmąsias kelias valandas daugiausiai aptikta tenofoviro alafenamido, likusiu laikotarpiu – šlapimo rūgšties.

Eliminacija

Emtricitabinas daugiausiai šalinamas pro inkstus su šlapimu (maždaug 86 % vartotos dozės) ir su išmatomis (maždaug 14 % dozės). Trylika procentų emtricitabino dozės randama šlapime trijų metabolitų pavidalu. Sisteminis vidutinis emtricitabino klirensas yra 307 ml/min. Išgerto emtricitabino pusinis eliminacijos laikas yra maždaug 10 valandų.

Galutinis pusinis rilpivirino eliminacijos laikas yra maždaug 45 valandos. Išgėrus vieną [14C]- rilpivirino dozę, išmatose ir šlapime vidutiniškai galima aptikti atitinkamai 85 % ir 6,1 % radioaktyvumo. Išmatose nepakitusio rilpivirino dalis sudarė vidutiniškai 25 % vartotos dozės. Šlapime buvo aptikti tik nepakitusio rilpivirino pėdsakai (< 1 % dozės).

Nepakitusio tenofoviro alafenamido šalinimas pro inkstus yra nežymus, su šlapimu pašalinama < 1 % dozės. Tenofoviro alafenamido fumaratas daugiausiai pašalinamas po metabolizavimo į tenofovirą. Tenofoviras šalinamas pro inkstus, vykstant glomerulų filtracijai ir aktyviai sekrecijai kanalėliuose.

Farmakokinetika specialiose populiacijose

Amžius, lytis ir etninė grupė

Kliniškai reikšmingų emtricitabino, rilpivirino ar tenofoviro alafenamido farmakokinetikos skirtumų dėl amžiaus, lyties ar etninės grupės nenustatyta.

Vaikų populiacija

Rilpivirino farmakokinetika antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais dar negydytiems

ŽIV-1 infekuotiems pacientams vaikams nuo 12 iki < 18 metų, gydomiems 25 mg rilpivirino kartą per parą, buvo panaši kaip dar negydytiems ŽIV-1 infekuotiems suaugusiesiems, gydomiems 25 mg rilpivirino kartą per parą. Tyrimo C213 metu kūno masė rilpivirino farmakokinetikai pacientams vaikams (33-93 kg) įtakos neturėjo, panašiai kaip suaugusiesiems. Rilpivirino farmakokinetika

< 12 metų pacientams vaikams dar tiriama.

Emtricitabino ir tenofoviro alafenamido, skiriamų kartu su elvitegraviru + kobicistatu, ekspozicija, pasiekta 24 pacientams vaikams nuo 12 iki < 18 metų, buvo panaši į ekspoziciją, pasiektą dar negydytiems suaugusiesiems (6 lentelė).

6 lentelė. Emtricitabino ir tenofoviro alafenamido farmakokinetika paaugliams ir suaugusiesiems, kurie dar nėra gydyti antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais

 

 

Paaugliai

 

 

Suaugusieji

 

 

Emtricitabinas + tenofoviras alafenamidas

Emtricitabinas + tenofoviras alafenamidas

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng•h/ml) 14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

Duomenys

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

Duomenys

10,6 (28,5)

 

 

nebūtini

 

 

nebūtini

 

FTC = emtricitabinas; TAF = tenofoviras alafenamidas; TFV = tenofoviras

Duomenys pateikiami kaip vidurkis (% VK).

an = 24 paaugliai (GS-US-292-0106); n = 19 suaugusiųjų (GS-US-292-0102)

bn = 23 paaugliai (GS-US-292-0106, populiacijos farmakokinetikos analizė)

cn = 539 (TAF) arba 841 (TFV) suaugusysis (GS-US-292-0111 ir GS-US-292-0104, populiacijos farmakokinetikos analizė)

Inkstų funkcijos sutrikimas

Emtricitabinas daugiausiai šalinamas pro inkstus su šlapimu, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, emtricitabino ekspozicija padidėja. Vidutinė sisteminė emtricitabino ekspozicija buvo didesnė pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (KrKl < 30 ml/min.)

(33,7 µg•h/ml), nei pacientams, kurių inkstų funkcija buvo normali (11,8 µg•h/ml).

Vaistinio preparato farmakokinetika pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, neištirta. Rilpivirino pašalinimas pro inkstus yra nežymus. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu arba paskutinės stadijos inkstų liga, koncentracija plazmoje gali padidėti dėl vaistinio preparato absorbcijos, pasiskirstymo ir (arba) metabolizmo pokyčių, sąlygotų inkstų disfunkcijos. Kadangi rilpivirinas gerai jungiasi su plazmos baltymais, nėra tikėtina, kad reikšmingas jo kiekis bus pašalintas hemodializės arba peritoninės dializės metu (žr. 4.9 skyrių).

Atliekant kobicistatu sustiprinto elvitegraviro arba tenofoviro alafenamido tyrimus, atitinkamai kliniškai reikšmingų tenofoviro alafenamido ar tenofoviro farmakokinetikos skirtumų tarp sveikų tiriamųjų ir tiriamųjų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (apskaičiuotasis KrKl yra nuo 15 iki < 30 ml/min.), nenustatyta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio kepenų nepakankamumu, emtricitabino farmakokinetika neištirta, tačiau emtricitabinas kepenų fermentų metabolizuojamas nereikšmingai, todėl kepenų funkcijos sutrikimo įtaka turėtų būti nedidelė.

Rilpivirino hidrochloridas daugiausia metabolizuojamas ir pašalinamas per kepenis. Tyrime, kuriame 8 pacientai, sergantys lengvu kepenų funkcijos sutrikimu (A klasės pagal Child-Pugh), buvo lyginami su 8 atitinkamais kontroliniais asmenimis, taip pat 8 pacientai, sergantys vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės pagal Child-Pugh), buvo lyginami su 8 atitinkamais kontroliniais asmenimis, rilpivirino kartotinių dozių ekspozicija buvo 47 % didesnė pacientams, sergantiems lengvu kepenų funkcijos sutrikimu, ir 5 % didesnė pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu. Tačiau negalima atmesti galimybės, kad esant vidutinio sunkumo sutrikimui labai padidėja farmakologiškai aktyvaus, neprisijungusio rilpirivino ekspozicija. Pacientams, sergantiems sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child Pugh), rilpivirino vartojimas neištirtas (žr. 4.2 skyrių).

Kliniškai reikšmingų tenofoviro alafenamido ir jo metabolito tenofoviro farmakokinetikos pokyčių lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams nebuvo pastebėta. Pacientams, kuriems buvo nustatytas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bendra tenofoviro alafenamido ir tenofoviro koncentracija plazmoje yra mažesnė negu tiriamiesiams, kurių kepenų funkcija normali. Kai šis rodiklis pakoreguojamas atsižvelgiant į baltymų jungimąsi, neprisijungusio (laisvo) tenofoviro alafenamido koncentracija pacientų, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas ir tiriamųjų, kurių kepenų funkcija normali, plazmoje yra panaši.

Pacientai, kartu infekuoti hepatito B ir (arba) hepatito C virusu

Pacientams, kurie yra kartu infekuoti hepatito B ir (arba) hepatito C virusu, emtricitabino, rilpivirino ir tenofoviro alafenamido farmakokinetika nėra visiškai ištirta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų emtricitabino farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Įprastų rilpivirino hidrochlorido farmakologinio saugumo, vaistinio preparato pasiskirstymo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Graužikams nustatytas su kepenų fermentų indukcija susijęs toksinis poveikis kepenims. Šunims pastebėtas į cholestazę panašus poveikis.

Su pelėmis ir žiurkėmis atlikti rilpivirino kancegoriškumo tyrimai parodė šioms rūšims būdingą galimą tumorigeninį poveikį, tačiau manoma, kad jis nėra reikšmingas žmonėms.

Su žiurkėmis ir šunimis atlikti neklinikiniai tenofoviro alafenamido tyrimai parodė didžiausią toksinį poveikį kaulams ir inkstams. Toksinis poveikis kaulams pasireiškė sumažėjusiu kaulų mineraliniu tankiu žiurkėms ir šunims, esant mažiausiai keturis kartus didesnei tenofoviro ekspozicijai už tikėtiną ekspoziciją po Odefsey vartojimo. Šunų akyse nustatyta minimali histiocitų infiltracija, kai tenofoviro alafenamido ir tenofoviro ekspozicijos atitinkamai apytiksliai 4 ir 17 kartų viršijo tikėtiną ekspoziciją pavartojus Odefsey.

Įprasti genotoksiškumo tyrimai mutageninio ar klastogeninio tenofoviro alafenamido poveikio neparodė.

Kadangi žiurkėms ir pelėms tenofoviro ekspozicija po tenofoviro alafenamido davimo yra mažesnė nei duodant tenofoviro dizoproksilio fumarato, buvo atliekami tik tenofoviro dizoproksilio fumarato kancerogeniškumo tyrimai bei žiurkių perinatalinio ir postnatalinio toksiškumo tyrimas. Įprastų galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui neparodė. Su žiurkėmis ir triušiais atlikti toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai poveikio poravimuisi, vaisingumui, vaikingumui ar vaisiui neparodė. Tačiau atliekant perinatalinio ir postnatalinio toksiškumo tyrimą, duodant toksines patelei dozes, buvo nustatyta, kad tenofoviro dizoproksilio fumaratas sumažino jauniklių gyvybingumo indeksą ir svorį.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Polisorbatas 20

Povidonas

Plėvelė

Makrogolis

Polivinilo alkoholis

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Buteliuką laikyti sandarų.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su vaikų sunkiai atidaromu polipropileno ištisinio sriegio uždoriu, padengtu indukcija aktyvintu aliuminio folijos sluoksniu, kuriame yra 30 plėvele dengtų tablečių. Kiekviename buteliuke yra silikagelio sausiklis ir poliesterio pluoštas.

Tiekiamos šių dydžių pakuotės: išorinės dėžutės, kuriose yra 1 buteliukas su 30 plėvele dengtų tablečių, ir išorinės dėžutės, kuriose yra 90 (3 buteliukai po 30) plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2016 m. birželio 21 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM mm.}

Išsami informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai