Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasOfev
ATC kodasL01XE
Sudėtisnintedanib
GamintojasBoehringer Ingelheim International GmbH

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ofev 100 mg minkštosios kapsulės

Ofev 150 mg minkštosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje minkštojoje kapsulėje yra 100 mg nintedanibo (esilato pavidalu).

Vienoje minkštojoje kapsulėje yra 150 mg nintedanibo (esilato pavidalu).

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

Kiekvienoje minkštojoje kapsulėje yra 1,2 mg sojų lecitino.

Kiekvienoje minkštojoje kapsulėje yra 1,8 mg sojų lecitino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Minkštoji kapsulė (kapsulė)

Ofev 100 mg minkštosios kapsulės yra persiko spalvos, matinės, pailgos, minkštosios želatinos kapsulės, kurių vienoje pusėje įspaustas juodos spalvos „Boehringer Ingelheim“ kompanijos simbolis ir skaičius „100“.

Ofev 150 mg minkštosios kapsulės yra rudos spalvos, matinės, pailgos, minkštosios želatinos kapsulės, kurių vienoje pusėje įspaustas juodos spalvos Boehringer Ingelheim kompanijos simbolis ir skaičius „150“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Ofev yra skirtas suaugusiųjų idiopatinės plaučių fibrozės (IPF) gydymui.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Olev turi pradėti gydytojai, turintys IPF diagnozavimo ir gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama nintedanibo dozė yra 150 mg. Ji vartojama du kartus per parą, maždaug kas 12 valandų.

100 mg dozė, vartojama du kartus per parą, rekomenduojama pacientams, kurie netoleruoja 150 mg dozės, vartojamos du kartus per parą.

Jei dozė praleidžiama, vartojimą reikia atnaujinti rekomenduojamą dozę vartojant planuotu artimiausios dozės laiku. Jei pacientas dozę praleidžia, papildomos dozės jam vartoti negalima. Negalima viršyti maksimalios rekomenduojamos 300 mg paros dozės.

Dozės koregavimas

Nepageidaujamoms reakcijoms į Ofev (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) valdyti be simptominio gydymo, jeigu jis taikytinas, galima sumažinti dozę arba laikinai pertraukti gydymą, kol specifinė nepageidaujama reakcija susilpnės iki leidžiančio gydymą tęsti lygio. Gydymas Ofev gali būti atnaujintas visa doze (150 mg du kartus per parą) arba sumažinta doze (100 mg du kartus per parą). Jei pacientas netoleruoja du kartus per parą vartojamos 100 mg dozės, gydymą Ofev reikia nutraukti.

Jei gydymas buvo pertrauktas dėl aspartataminotransferazės (AST) ar alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimo > 3x virš viršutinės normos ribos (VNR), tai transaminazių vertėms grįžus į pradinį lygį, gydymą Ofev galima atnaujinti sumažinta doze (100 mg du kartus per parą), kuri vėliau gali būti padidinta iki visos dozės (150 mg du kartus per parą) (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Ypatingos populiacijos

Senyvi (≥ 65 metų) pacientai

Senyviems pacientams apskritai nebuvo pastebėta kokių nors saugumo ir veiksmingumo skirtumų. Remiantis paciento amžiumi, iš anksto dozę koreguoti nebūtina. 75 metų ir vyresniems pacientams labiau tikėtina, kad reikės mažinti dozę nepageidaujamų reiškinių suvaldymui (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Per inkstus išsiskiria mažiau nei 1% vienkartinės nintedanibo dozės (žr. 5.2 skyrių). Jei yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nebūtina. Nintedanibo saugumo, veiksmingumo ir farmakokinetikos tyrimų su pacientais, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi (kreatinino klirensas < 30 ml/min), neatlikta.

Sutrikusi kepenų funkcija

Nintedanibas daugiausia eliminuojamas su tulžimi / išmatomis (> 90%). Ekspozicija padidėja pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A, Child Pugh B; žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), rekomenduojama Ofev dozė yra 100 mg du kartus per parą apytiksliai kas 12 val. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), nepageidaujamų reakcijų suvaldymui turi būti apgalvotas gydymo pertraukimas ar nutraukimas. Nintedanibo saugumo ir veiksmingumo tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcijos sutrikimas klasifikuojamas kaip Child Pugh B arba C, neatlikta. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child Pugh B) arba sunkus (Child Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas, Ofev gydyti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Ofev saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Ofev vartojamas per burną. Ofev kapsules reikia vartoti su maistu. Reikia nuryti visą kapsulę, užsigeriant vandeniu. Kapsulių negalima kramtyti ar traiškyti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas nintedanibui, žemės riešutams, sojoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

INPULSIS tyrimų (žr. 5.1 skyrių) metu viduriavimas buvo dažniausia virškinimo trakto nepageidaujama reakcija, kuri pasireiškė 62,4% Ofev gydytų pacientų ir 18,4% placebo vartojusių pacientų (žr. 4.8 skyrių). Daugumai pacientų ši nepageidaujama reakcija buvo lengva arba vidutinio sunkumo ir pasireiškė pirmaisiais 3 gydymo mėnesiais. Dėl viduriavimo 10,7% pacientų reikėjo sumažinti dozę, 4,4% ‒ nutraukti nintedanibo vartojimą.

Viduriavimą reikia gydyti nuo pirmųjų jo požymių atsiradimo pakankama hidracija ir vaistiniais preparatais nuo viduriavimo, pvz., loperamidu, gali prireikti pertraukti gydymą. Gydymas Ofev gali būti atnaujintas sumažinta doze (100 mg du kartus per parą) arba visa doze (150 mg du kartus per parą). Jei nepaisant simptominio gydymo stiprus viduriavimas nepraeina, reikia nutraukti gydymą Ofev.

Pykinimas ir vėmimas

Dažnai stebėtos nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos buvo pykinimas ir vėmimas (žr. 4.8 skyrių). Daugumai pacientų pykinimas ir vėmimas buvo lengvi arba vidutinio stiprumo. Dėl pykinimo nintedanibo vartojimą teko nutraukti 2% pacientų, dėl vėmimo ‒ 0,8% pacientų.

Jei nepaisant tinkamo palaikomojo gydymo (įskaitant vėmimą slopinantį gydymą) simptomai išlieka, gali prireikti sumažinti dozę ar pertraukti gydymą. Gydymas Ofev gali būti atnaujintas sumažinta doze (100 mg du kartus per parą) arba visa doze (150 mg du kartus per parą). Jei nepaisant simptominio gydymo stiprūs simptomai išsilaiko, reikia nutraukti gydymą Ofev.

Kepenų funkcija

Ofev saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child Pugh B) ar sunkus (Child Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas. Taigi tokių pacientų nerekomenduojama gydyti Ofev (žr. 4.2 skyrių). Dėl padidėjusios ekspozicijos pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), gali padidėti nepageidaujamų reakcijų pavojus. Pacientus, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), reikia gydyti sumažinta Ofev doze (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Nintedanibo vartojimas buvo susijęs su kepenų fermentų ‒ ALT, AST, šarminės fosfatazės (ŠF), gamagliutamiltransferazės (GGT) ‒ aktyvumo padidėjimu. Pacientėms ši rizika galimai yra didesnė. Sumažinus dozę ar pertraukus gydymą, transaminazių aktyvumas sumažėdavo. Nintedanibo vartojimas taip pat buvo susijęs su bilirubino kiekio padidėjimu ir vaistų sukeltu kepenų pažeidimu. Prieš pradedant gydymą Ofev, reikia ištirti kepenų transaminazių aktyvmą ir bilirubino kiekį, po to juosreikia tirti periodiškai (pvz., per kiekvieną paciento apsilankymą) arbatada, kai kliniškai būtina. Jei nustatoma, kad transaminazių (AST ar ALT) aktyvumas > 3 kartus viršija VNR, rekomenduojama sumažinti Ofev dozę ar pertraukti gydymą ir atidžiai pacientą stebėti. Transaminazių aktyvumui grįžus į pradinį lygį, gydymas Ofev gali būti atnaujintas visa doze (150 mg du kartus per parą) arba sumažinta doze (100 mg du kartus per parą), kuri vėliau gali būti padidintaiki visos dozės (žr.

4.2 skyrių). Jei bet koks kepenų funkcijos rodiklių padidėjimas yra susijęs su klinikiniais kepenų pažaidos požymiais ar simptomais, pvz., gelta, gydymą Ofev reikia visam laikui nutraukti. Reikia ištirti, ar nėra kitų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo priežasčių.

Kraujavimas

Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorių (KEAFR) slopinimas gali būti susijęs su kraujavimo rizikos padidėjimu. Atliekant INPULSIS tyrimus su Ofev, Ofev gydytos grupės pacientams kraujavimo NR pasireiškė šiek tiek dažniau (10,3%) negu placebu gydytos grupės pacientams (7,8%). Dažniausiai pasireiškė nestiprus kraujavimas iš nosies. Stiprus kraujavimas buvo retas ir jo dažnis buvo panašus abiejose gydymo grupėse (placebu gydytoje grupėje: 1,4%; Ofev gydytoje grupėje: 1,3%).

Pacientai, kuriems yra žinoma kraujavimo rizika, įskaitant pacientus, kuriems yra paveldėtas polinkis kraujuoti, arba pacientai, kuriems taikomas antikoaguliacinis gydymas visa doze, nebuvo įtraukti į INPULSIS tyrimus. Vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie kraujavimo atvejus (įskaitant pacientus, gydomus ar negydomus antikoaguliantais ar kitais vaistais, galinčiais sukelti kraujavimą). Taigi šiuos pacientus Ofev galima gydyti tik tuo atveju, jei numatoma nauda persveria galimą riziką.

Arterijų tromboemboliniai reiškiniai

Pacientai, kuriuos neseniai buvo ištikęs miokardo infarktas ar smegenų insultas, į INPULSIS tyrimus buvo neįtraukti. Arterijų tromboemboliniai reiškiniai buvo nedažni: 0,7% placebą vartojusios grupės pacientams ir 2,5% nintedanibu gydytos grupės pacientams. Nors išeminę širdies ligą atspindintys nepageidaujami reiškiniai nintedanibu ar placebu gydytose grupėse buvo subalansuoti, nintedanibu gydytoje grupėje pacientų, patyrusių miokardo infarktą, dalis buvo didesnė (1,6%), palyginti su placebo vartojusios grupės pacientais (0,5%). Pacientus, kuriems rizika širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant sergančius širdies vainikinių arterijų liga, yra didesnė, reikia gydyti atsargiai. Pacientams, kuriems atsiranda ūminės miokardo išemijos požymių ar simptomų, turi būti apsvarstytas gydymo pertraukimas.

Venų tromboembolija

INPULSIS tyrimų metu venų tromboembolijos rizikos padidėjimo nintedanibu gydytiems pacientams nepastebėta. Dėl nintedanibo veikimo mechanizmo pacientams tromboembolinių reiškinių rizika galėtų būti padidėjusi.

Virškinimo trakto perforacijos

INPULSIS tyrimų metu virškinimo trakto perforacijos rizikos padidėjimo nintedanibu gydytiems pacientams nepastebėta. Dėl nintedanibo veikimo mechanizmo pacientams virškinimo trakto perforacijos rizika galėtų būti padidėjusi. Ypač atsargiai reikia gydyti pacientus, kuriems anksčiau buvo atlikta operacija pilvo ertmėje. Ofev galima pradėti vartoti tik praėjus mažiausiai 4 savaitėms po operacijos pilvo ertmėje. Pacientams, kuriems išsivystė virškinimo trakto perforacija, gydymą Ofev reikia nutraukti visam laikui.

Hipertenzija

Ofev vartojimas gali padidinti kraujospūdį. Sisteminį kraujospūdį reikia matuoti periodiškai ir tada, kai kliniškai būtina.

Žaizdos gijimo komplikacija

INPULSIS tyrimų metu pablogėjusio žaizdos gijimo dažnio padidėjimo nepastebėta. Remiantis veikimo mechanizmu, nintedanibas gali pabloginti žaizdos gijimą. Nebuvo atlikta nintedanibo tyrimų, skirtų jo poveikiui žaizdos gijimui ištirti. Todėl gydymą Ofev reikia pradėti, o tuo atveju, kai jo vartojimas buvo nutrauktas prieš operaciją ‒ atnaujinti tik kliniškai įvertinus, kad žaida gyja pakankamai gerai.

Derinimas su pirfenidonu

Gydymas nintedanibo ir pirfenidono deriniu buvo tirtas lygiagrečių grupių tyrimu, atliktu su japonais pacientais, sergančiais IPF. Dvidešimt keturi pacientai 28 dienas buvo gydomi 150 mg nintedanibo doze, vartojama du kartus per parą (13 pacientų vartojo nintedanibą kartu su ilgą laiką standartinėmis dozėmis vartojamu pirfenidonu; 11 pacientų vartojo vieną nintedanibą). Dėl trumpos derinio ekspozicijos trukmės ir mažo pacientų skaičiaus įvertinti naudą ar riziką skiriant vartoti kartu su pirfenidonu negalima.

Poveikis QT intervalui

Klinikinių tyrimų programoje (5.1 skyrius) nebuvo pastebėtas nintedanibo QT intervalą ilginantis poveikis. Kadangi žinoma, jog kai kurie tirozino kinazės inhibitoriai daro poveikį QT intervalui, reikia atsargiai skirti nintedanibą pacientams, kuriems gali pailgėti QTc intervalas.

Alerginė reakcija

Žinoma, kad sojai jautriems asmenims dietiniai sojų produktai gali sukelti alergines reakcijas, įskaitant sunkią anafilaksiją. Pacientams, jautriems žemės riešutų baltymams, yra didesnė rizika patirti sunkias reakcijas į sojos preparatus.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

P-glikoproteinas (P-gp)

Nintedanibas yra P-gp substratas (žr. 5.2 skyrių). Vaistinių preparatų tarpusavio sąveikai skirto tyrimo metu kartu vartojamas stipriai veikiantis P-gp inhibitorius ketokonazolas nintedanibo ekspoziciją, remiantis AUC, padidino 1,61 karto, remiantis Cmax – 1,83 karto. Vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos tyrimo metu kartu vartojamas stipriai veikiantis P-gp induktorius rifampicinas nintedanibo ekspoziciją, remiantis AUC, sumažino 50,3%, remiantis Cmax – 60,3%, palyginti su ekspozicija monoterapijos nintedanibu metu. Ofev derinant su stipriai veikiančiais P-gp inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, eritromicinu ar ciklosporinu), gali padidėti nintedanibo ekspozicija. Tais atvejais reikia atidžiai stebėti, kaip pacientas toleruoja nintedanibą. Dėl nepageidaujamo poveikio gali prireikti Ofev vartojimą pertraukti, sumažinti jo dozę ar nutraukti vartojimą (žr. 4.2 skyrių).

Stipriai veikiantys P-gp induktoriai (pvz., rifampicinas, karbamazepinas, fenitoinas ir paprastųjų jonažolių preparatai) gali sumažinti nintedanibo ekspoziciją. Reikia apsvarstyti galimybę kartu vartoti parinkti alternatyvų vaistinį preparatą, kuris P-gp visai neindukuoja ar indukuoja mažai.

Citochromo (CYP) fermentai

Tik maža dalis nintedanibo biotransformacijos vyksta veikiant CYP fermentams. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad nintedanibas ir jo metabolitai, t. y. laisvosios rūgšties dalis BIBF 1202 ir jos gliukuronidas ‒ BIBF 1202 gliukuronidas ‒ CYP fermentų neslopina ir neindukuoja (žr. 5.2 skyrių). Taigi manoma, kad CYP metabolizmu pagrįstos vaistinių preparatų sąveikos su nintedanibu tikimybė yra maža.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais

Nintedanibo sąveikos su hormoniniais kontraceptikais galimybė nebuvo tirta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / kontracepcija

Nintedanibas gali pakenkti žmogaus vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti vengti pastoti gydymo Ofev metu. Joms reikia patarti naudoti tinkamas kontracepcijos priemones gydymo metu ir mažiausiai 3 mėnesius po paskutinės Ofev dozės pavartojimo. Kadangi nintedanibo poveikis hormoninių kontraceptikų metabolizmui ir veiksmingumui netirtas, nėštumui išvengti reikia naudoti barjerinius metodus kaip antrą kontracepcijos būdą.

Nėštumas

Informacijos apie Ofev vartojimą nėštumo metu nėra, bet su gyvūnais atlikti ikiklinikiniai tyrimai parodė šios veikliosios medžiagos toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Kadangi nintedanibas gali pakenkti ir žmogaus vaisiui, nėštumo metu jo vartoti negalima.

Pacientes reikia perspėti, kad jos praneštų savo gydytojui ar vaistininkui, jei pastojo gydymo Ofev metu.

Jei pacientė pastoja vartodama Ofev, ją reikia informuoti apie galimą pavojų vaisiui. Reikia apsvarstyti gydymo Ofev nutraukimą.

Žindymas

Nėra informacijos apie tai, ar nintedanibas ir jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad nedideli kiekiai nintedanibo ir jo metabolitų (≤ 0,5% pavartotos

dozės) išsiskyrė į žindamų žiurkių pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti. Gydymo Ofev metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Remiantis ikiklinikiniais tyrimais, vyrų vaisingumo sutrikimo įrodymų nėra (žr. 5.3 skyrių). Poūmio ir lėtinio toksinio poveikio tyrimų metu žiurkių patelių vaisingumo sutrikimų, esant sisteminei

ekspozicijai, kuri prilygsta atsirandančiai nuo didžiausios rekomenduojamos dozės žmogui (DRDŽ) 150 mg du kartus per parą, nenustatyta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ofev gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Pacientams reikia patarti būti atsargiems, vairuojant ir valdant mechanizmus gydymo Ofev metu.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Nintedanibo poveikis buvo tirtas klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1529 pacientai, sergantys IPF. Toliau pateikti saugumo duomenys yra paremti dviem III fazės atsitiktinių imčių, dvigubai koduotais, placebu kontroliuojamais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1061 pacientas ir kurių metu buvo lygintas 52 savaičių gydymas du kartus per parą vartojama 150 mg nintedanbo doze su gydymu placebu (INPULSIS-1 ir INPULSIS-2).

Dažniausiai pasireiškusios su nintedanibo vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, pykinimas ir vėmimas, pilvo skausmas, sumažėjęs apetitas ir kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas.

Apie atrinktų nepageidaujamų reakcijų valdymą žr. ir 4.4 skyrių.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau esančioje lentelėje yra pateikta nepageidaujamų reakcijų, suklasifikuotų pagal MedDRA organų sistemų klases (OSK) ir dažnį, santrauka.

1-ojoje lentelėje yra apibendrinti dažniai tų nepageidaujamų reakcijų (NR) į vaistinį preparatą, kurios buvo nustatytos nintedanibu gydytoje grupėje (638 pacientai), sudarytoje iš dviejų placebu kontroliuojamų III fazės 52 savaičių trukmės tyrimų arba iš duomenų, gautų po vaisto pateikimo į rinką.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip:

labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. NR santrauka pagal dažnį

Dažnis

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis

 

(≥ 1/10)

(nuo ≥ 1/100 iki < 1/10)

(nuo ≥ 1/1 000 iki

nežinomas

Organų

 

 

< 1/100)

(negali būti

sistemų klasė

 

 

 

įvertintas pagal

 

 

 

 

turimus

 

 

 

 

duomenis)

Kraujo ir

 

 

Trombocitopenija

 

limfinės

 

 

 

 

sistemos

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Metabolizmo

 

Kūno svorio sumažėjimas

 

 

ir mitybos

 

Sumažėjęs apetitas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Kraujagyslių

 

Kraujavimas

Hipertenzija

 

sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo

Viduriavimas

Vėmimas

Pankreatitas

 

trakto

Pykinimas

 

 

 

sutrikimai

Pilvo

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

Kepenų,

Kepenų

Alaninaminotransferazės

Hiperbilirubinemija

Vaistų sukeltas

tulžies pūslės

fermentų

(ALT) aktyvumo

Šarminės

kepenų

ir latakų

aktyvumo

padidėjimas

fosfatazės (ŠF)

pažeidimas

sutrikimai

padidėjimas

Aspartataminotransferazės

aktyvumo

 

 

 

(AST) aktyvumo

padidėjimas

 

 

 

padidėjimas

kraujyje

 

 

 

Gamagliutamiltransferazės

 

 

 

 

(GGT) aktyvumo

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Viduriavimas

Viduriavimas buvo nustatytas 62,4% nintedanibu gydytų pacientų. 3,3% nintedanibu gydytų pacientų jis buvo stiprus. Daugiau kaip dviem trečdaliams pacientų, kuriems pasireiškė viduriavimas, jis prasidėjo jau pirmaisiais trimis gydymo mėnesiais. Dėl viduriavimo 4,4% pacientų vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti visam laikui, kitais atvejais viduriavimas buvo gydomas viduriavimą slopinančiais vaistiniais preparatais, dozės mažinimu ar nintedanibo vartojimo pertraukimu (žr.

4.4 skyrių).

Kepenų fermentų aktyvumo

Kepenų fermentų aktyvumas padidėjo 13,6% nintedanibu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių). Kepenų fermentų aktyvumo kraujyje padidėjimas buvo laikinas ir nesusijęs su kliniškai pasireiškusia kepenų liga.

Papildomos informacijos apie rekomenduojamas priemones ir dozės koregavimą specialioms populiacijoms viduriavimo ir kepenų fermentų aktyvumo kraujyje padidėjimo atvejais ieškokite dar ir 4.4 ir 4.2 skyriuose atitinkamai.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perdozavus Ofev, specifinio priešnuodžio ar gydymo nėra. Du onkologinėje programoje dalyvaujantys pacientai vartojo per didelę daugiausia 600 mg du kartus per parą dozę iki aštuonių parų. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos atitiko žinomą nintedanibo saugumo apibūdinimą, t. y. padidėjo kepenų fermentų aktyvumas kraujyje ir virškinimo trakto simptomų dažnis. Abiem pacientams šios nepageidaujamos reakcijos praėjo. INPULSIS tyrimų metu vienas pacientas per neapsižiūrėjimą vartojo 600 mg paros dozę iš viso 21 dieną. Jam netikslaus dozavimo laikotarpiu pasireiškė ir praėjo nesunki nepageidaujama reakcija (nazofaringitas), kitų reiškinių nebuvo. Perdozavimo atveju reikia pertraukti gydymą ir prireikus pradėti taikyti įprastines palaikomąsias gydymo priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ‒ vaistiniai preparatai nuo vėžio, proteinkinazės inhibitoriai, ATC kodas – L01XE31.

Veikimo mechanizmas

Nintedanibas yra mažos molekulės tirozinkinazės inhibitorius, įskaitant trombocitų išskiriamo augimo faktoriaus receptorius (TAFR) α ir β, fibroblastų augimo faktoriaus receptorius (FAFR) 1-3 bei KEAFR 1-3. Nintedanibas konkurenciniu būdu prisijungia prie šių receptorių adenozintrifosfato (ATF) prisijungimo vietos ir užblokuoja signalų perdavimą ląstelės viduje. Be to, nintedanibas slopina Flt-3 (Fms kaip tirozinproteinkinazė), Lck (specifinę limfocitų tirozinproteinkinazę), Lyn (tirozinproteinkinazę lyn) ir Src (protoonkogeno tirozinproteinkinazę src) kinazes.

Farmakodinaminis poveikis

Nintedanibas slopina FAFR ir TAFR signalizuojančias kaskadas, kurios labai būtinos plaučių fibroblastų / miofibroblastų, t. y. ląstelių, kurios yra idiopatinės plaučių fibrozės patologijos požymis, proliferacijai, migracijai ir diferenciacijai. Dabartiniu metu nėra visiškai išaiškinta, kaip nintedanibo sukeliamas KEAFR slopinimas ir jo antiangiogeninis aktyvumas veikia IPF patologiją. Ikiklinikinių plaučių fibrozės ligos modelių tyrimų metu nintedanibas sukėlė stiprų antifibrozinį ir priešuždegiminį poveikį. Nintedanibas slopina iš IPF sergančių pacientų paimtų žmogaus plaučių fibroblastų proliferaciją, migraciją ir transformaciją į miofibroblastus.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Nintedanibo klinikinis veiksmingumas buvo tirtas dviejų III fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotų, placebu kontroliuojamų identiškos struktūros IPF sergančių pacientų tyrimų (INPULSIS-1 (1199.32) ir INPULSIS-2 (1199.34) metu. Pacientai, kurių FGPT tyrimo pradžioje buvo < 50% numatytos ar anglies monoksido difuzija plaučiuose (DLCO, koreguota hemoglobinui), tyrimo pradžioje buvo < 30% numatytos, į tyrimus nebuvo įtraukti. Pacientai buvo atsitiktinių imčių būdu suskirstyti 3:2 santykiu į grupes 52 savaites gydyti du kartus per parą vartojama Ofev 150 mg doze arba placebu.

Pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo metinis forsuotos gyvybinės plaučių talpos (FGPT) sumažėjimo rodmuo. Pagrindinės antraeilės vertinamosios baigtys buvo Saint George kvėpavimo klausimyno (angl. Saint George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) bendro balo 52 savaitę pokytis, palyginti su pradiniu, ir laikotarpis iki pirmojo ūmaus IPF pasunkėjimo.

Metinis FGPT sumažėjimo rodmuo

Nintedanibą vartojusių pacientų metinis FGPT sumažėjimo rodmuo (ml) buvo reikšmingai mažesnis, palyginti su placebą vartojusių pacientų. Gydymo poveikis buvo pastovus abiejų tyrimų metu. Atskirų tyrimų ir sujungti rezultatai pateikti 2-ojoje lentelėje.

2 lentelė.

Metinis FGPT sumažėjimo (ml) rodmuo tyrimų INPULSIS-1 ir INPULSIS-2

 

metu bei bendri jų duomenys - gydyta grupė

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ir

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

sujungti

 

 

Placebas

Ofev

Placebas

Ofev

Placebas

Ofev

 

 

 

150 mg du

 

150 mg du

 

150 mg du

 

 

 

kartus per

 

kartus per

 

kartus per

 

 

 

parą

 

parą

 

parą

Analizuotų

 

 

 

 

 

 

 

pacientų

 

 

 

 

 

 

 

skaičius

 

Sumažėjimo

 

 

 

 

 

 

 

per 52 savaites

 

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

−113,6

rodmuo1 (SP)

 

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

(10,98)

Palyginimas su placebu

 

 

 

 

 

Skirtumas1

 

 

125,3

 

93,7

 

109,9

95% PI

 

 

(77,7,

 

(44,8,

 

(75,9,

 

 

 

172,8)

 

142,7)

 

144,0)

p reikšmė

 

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 Apskaičiuota remiantis atsitiktinio koeficiento regresijos modeliu PI: pasikliautinasis intervalas

Nintedanibo poveikio mažinant metinį FGPT sumažėjimo rodmenį stiprumą patvirtino visos iš anksto apibrėžtos jautrumo analizės. Pacientams, kurių duomenų trūko, pagrindinėje analizėje buvo laikoma, kad FGPT sumažėjimas po paskutinės stebėtos vertės bus toks pat, kaip ir kitų tos pačios gydymo grupės pacientų. Jautrumo analizėje, kurioje buvo laikoma, kad pacientų, kurių duomenų trūksta,

52 savaitę FGPT sumažėjimas po paskutinės stebėtos vertės bus toks pat, kaip ir visų placebą vartojusių pacientų, pakoreguotas metinis sumažėjimo rodmuo tarp nintedanibą vartojusių ir placebą vartojusių buvo 113,9 ml/per metus (95% PI 69,2, 158,5) INPULSIS-1 ir 83,3 ml/per metus (95% PI 37,6, 129,0) INPULSIS-2 tyrimuose.

Be to, panašus poveikis buvo pastebėtas kitoms plaučių funkcijos vertinamosioms baigtims, pvz., FGPT, palyginti su pradiniu, pokyčiui 52 savaitę ir reagavusiųjų FGPT atsaku analizė, pateikianti papildomų įrodymų apie nintedanibo ligos progresavimą lėtinantį poveikį. 1-ojoje diagramoje parodytas pokyčio kitimas nuo pradinio lygmens laikui bėgant abiejose gydymo grupėse yra paremtas bendra tyrimų INPULSIS-1 ir INPULSIS-2 analize.

1 pav.

Pastebėto FGPT pokyčio kitimo nuo pradinio lygmens (ml) laikui bėgant

 

vidurkis (SVP), tyrimai INPULSIS-1 ir INPULSIS-2 sujungti

bid = du kartus per parą

Reagavusiųjų FGPT atsaku analizė

Abiejuose INPULSIS tyrimuose FGPT atsaku reagavusiųjų, apibrėžtų kaip pacientai, kurių absoliutus numatytos FGPT sumažėjimas procentais buvo ne didesnis kaip 5% (riba, rodanti mirštamumo nuo IPF rizikos didėjimą), dalis nintedanibu gydytoje grupėje buvo reikšmingai didesnė, palyginti su placebu gydyta grupe. Panašūs rezultatai buvo gauti analizei naudojant konservatyvią 10% ribą. Atskirų tyrimų ir sujungti rezultatai pateikti 3-ojoje lentelėje.

3 lentelė.

Reagavusiųjų FGPT atsaku 52 savaitę dalis tyrimų INPULSIS-1 ir INPULSIS-2

 

metu bei bendri jų duomenys - gydyta grupė

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ir INPULSIS-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

sujungti

 

 

Placebas

Ofev

Placebas

Ofev

Placebas

Ofev

 

 

 

150 mg du

 

150 mg du

 

150 mg du

 

 

 

kartus per

 

kartus per

 

kartus per

 

 

 

parą

 

parą

 

parą

Analizuotų

 

 

 

 

 

 

 

pacientų

 

 

 

 

 

 

 

skaičius

 

5% riba

 

 

 

 

 

 

 

Reagavusiųjų1

 

 

 

 

 

 

 

FGPT atsaku

 

 

 

 

 

 

 

skaičius (%)

 

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53)

Palyginimas su placebu

 

 

 

 

 

Šansų

 

 

 

 

 

 

 

santykis

 

 

1,85

 

1,79

 

1,84

95% PI

 

 

(1,28, 2,66)

 

(1,26, 2,55)

 

(1,43, 2,36)

p reikšmė2

 

 

0,001

 

0,0011

 

< 0,0001

10% riba

 

 

 

 

 

 

 

Reagavusiųjų1

 

 

 

 

 

 

 

FGPT atsaku

 

 

 

 

 

 

 

skaičius (%)

 

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Palyginimas su placebu

 

 

 

 

 

Šansų

 

 

 

 

 

 

 

santykis

 

 

1,91

 

1,29

 

1,58

95% PI

 

 

(1,32, 2,79)

 

(0,89, 1,86)

 

(1,21, 2,05)

p reikšmė2

 

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Reagavusieji pacientai yra tie, kurių absoliutus numatytas FPGT sumažėjimas buvo ne didesnis kaip 5% arba 10%, priklausomai nuo ribos ir FPGT rodmens 52 savaitę.

2Pagrįsta logistine regresija.

Laikas iki progresavimo (≥ 10% absoliutus numatytos FPGT sumažėjimas % arba mirtis)

Abiejuose INPULSIS tyrimuose progresavimo pavojus statistiškai reikšmingai sumažėjo pacientams, gydytiems nintedanibu, palyginti su placebu. Bendroje analizėje RS buvo 0,60, kas rodo 40% progresavimo pavojaus sumažėjimą pacientams, gydytiems nintedanibu, palyginti su vartojusiais placebą.

4 lentelė.

Pacientų, kuriems per 52 savaites pasireiškė ≥ 10% numatytos prognozuoto

 

FPGT sumažėjimas ar mirtis INPULSIS-1 ir INPULSIS-2 metu bei bendri jų

 

duomenys - gydyta grupė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ir

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

sujungti

 

 

Placebas

Ofev

Placebas

Ofev

Placebas

Ofev

 

 

 

150 mg du

 

150 mg du

 

150 mg du

 

 

 

kartus per

 

kartus per

 

kartus per

 

 

 

parą

 

parą

 

parą

Pacientų, kuriems

 

 

 

 

 

 

yra rizika, skaičius

Pacientų, kuriems

 

 

 

 

 

 

pasireiškė

 

pasunkėjimas,

 

skaičius (%)

 

(40,7)

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,1)

(27,1)

Palyginimas su placebu1

 

 

 

 

 

p reikšmė2

 

 

0,0001

 

0,0054

 

< 0,0001

Rizikos

 

 

 

 

 

 

 

santykis3

 

 

0,53

 

0,67

 

0,60

95% PI

 

 

(0,39, 0,72)

 

(0,51, 0,89)

 

(0,49, 0,74)

1Remiantis duomenimis, surinktais iki 372 dienos (52 savaitės + 7 dienų riba).

2Remiantis logaritminiu ranginiu testu.

3Remiantis Cox regresijos modeliu.

SGRQ bendro balo pokytis nuo pradinio 52 savaitę

SGRQ bendras balas, nurodantis su sveikata susijusią gyvenimo kokybę (SSSGK), buvo analizuojamas 52 savaitę. INPULSIS-2 tyrimo metu pacientų, vartojusių placebą, SGRQ bendro balo padidėjimas nuo pradinio buvo didesnis, negu pacientų, vartojusių 150 mg nintedanibo dozę du kartus per parą. SSSGK pablogėjimas buvo mažesnis nintedanibu gydytoje grupėje; skirtumas tarp gydomų grupių buvo statistiškai reikšmingas (-2,69; 95% PI: -4,95, -0,43; p=0,0197).

INPULSIS-1 tyrimo metu SGRQ bendro balo padidėjimas nuo pradinio 52 savaitę nintedanibu ar placebu gydytoje grupėje buvo panašus (skirtumas tarp gydomų grupių: -0,05; 95% PI: -2,50, 2,40; p=0,9657). Bendroje INPULSIS tyrimų analizėje apskaičiuotas vidutinis SGRQ bendro balo pokytis nuo pradinio 52 savaitę buvo mažesnis nintedanibu gydytoje grupėje (3,53) negu placebu gydytoje grupėje (4,96), skirtumas tarp grupių: -1,43 (95% PI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Apskritai, nintedanibo poveikis su sveikata susijusiai gyvenimo kokybei, nustatytas bendru SGRQ balu, yra kuklus ir rodo mažesnį blogėjimą, palyginti su placebu.

Laikotarpis iki pirmo ūmaus IPF pasunkėjimo

INPULSIS-2 tyrimo metu pirmo ūmaus IPF pasunkėjimo per 52 savaites rizika nintedanibą vartojusiems pacientams buvo žymiai sumažėjusi, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą. INPULSIS-1 tyrimo metu skirtumo tarp gydomų grupių nebuvo. INPULSIS tyrimų bendra analizė skaičiaus atžvilgiu parodė mažesnę pirmo ūmaus pasunkėjimo riziką pacientams, vartojusiems nintedanibą, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą. Atskirų ir sujungtų tyrimų rezultatai pateikti 5-ojoje lentelėje.

5 lentelė.

Pacientų, kuriems per 52 savaites pasireiškė ūmus IPF pasunkėjimas, skaičiaus

 

ir laikotarpio iki pirmo pasunkėjimo analizė, pagrįsta tyrėjo registruotais

 

atvejais tyrimų INPULSIS-1 ir INPULSIS-2 metu bei bendri jų duomenys -

 

gydyta grupė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ir

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

sujungti

 

 

Placebas

Ofev

Placebas

Ofev

Placebas

Ofev

 

 

 

150 mg du

 

150 mg du

 

150 mg du

 

 

 

kartus per

 

kartus per

 

kartus per

 

 

 

parą

 

parą

 

parą

Pacientų, kuriems yra

 

 

 

 

 

 

rizika, skaičius

 

Pacientų, kuriems

 

 

 

 

 

 

pasireiškė

 

 

 

 

 

 

 

pasunkėjimas,

 

 

 

 

 

 

 

skaičius (%)

 

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Palyginimas su placebu1

 

 

 

 

 

p reikšmė2

 

 

0,6728

 

0,005

 

0,0823

Rizikos santykis3

 

1,15

 

0,38

 

0,64

95% PI

 

 

(0,54, 2,42)

 

(0,19, 0,77)

 

(0,39, 1,05)

1Remiantis duomenimis, surinktais iki 372 dienos (52 savaitės + 7 dienų riba).

2Remiantis logaritminiu ranginiu testu.

3Remiantis Cox regresijos modeliu.

Visus tyrėjo registruotus nepageidaujamus ūmaus IPF pasunkėjimo reiškinius pripažino nepriklausomas vertinimo komitetas. Buvo atlikta iš anksto numatyta laikotarpio iki pirmo „patvirtinto“ ar „įtariamo“ pripažinto ūmaus IPF pasunkėjimo jautrumo analizė, naudojant bendrus duomenis. Pacientų, kuriems per 52 savaites pasireiškė bent 1 pripažintas pasunkėjimas, dalis buvo mažesnė nintedanibu gydytoje grupėje (1,9% pacientų) negu placebu gydytoje grupėje (5,7% pacientų). Analizuojant pripažintus pasunkėjimo atvejus naudojant bendrus duomenis, laikotarpio iki pasunkėjimo analize nustatytas rizikos santykis (RS) buvo 0,32 (95% PI 0,16, 0,65; p=0,0010). Tai rodo, kad pirmo ūmaus pripažinto IPF pasunkėjimo rizika bet kuriuo laiko momentu buvo statistiškai reikšmingai mažesnė nintedanibu gydytoje grupėje negu placebu gydytoje grupėje.

Išgyvenamumo analizė

Iš anksto numatyta bendra INPULSIS tyrimų išgyvenamumo duomenų analizė parodė, kad bendras mirtingumas per 52 savaites buvo mažesnis nintedanibou gydytoje grupėje (5,5%), palyginti su placebu gydyta grupe (7,8%). Laikotarpio iki mirties analize nustatytas RS buvo 0,7 (95% PI 0,43, 1,12; p=0,1399). Visų išgyvenamumo vertinamųjų baigčių rezultatai (pvz., mirtingumas vartojant vaistinį preparatą ir mirtingumas dėl kvėpavimo sistemos) parodė pastovų kiekybinį skirtumą nintedanibo naudai.

6 lentelė.

Mirtingumas dėl visų priežasčių per 52 savaites tyrimų INPULSIS-1 ir

 

INPULSIS-2 metu bei bendri jų duomenys - gydyta grupė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ir

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

 

sujungti

 

 

Placebas

Ofev

Placebas

Ofev

 

Placebas

Ofev

 

 

 

150 mg du

 

150 mg du

 

 

150 mg du

 

 

 

kartus per

 

kartus per

 

 

kartus per

 

 

 

parą

 

parą

 

 

parą

Pacientų, kuriems yra

 

 

 

 

 

 

 

rizika, skaičius

 

 

Pacientų, kuriems

 

 

 

 

 

 

 

pasireiškė

 

 

 

 

 

 

 

 

pasunkėjimas,

 

 

 

 

 

 

 

 

skaičius (%)

 

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

 

33 (7,8)

35 (5,5)

Palyginimas su placebu1

 

 

 

 

 

 

p reikšmė2

 

 

0,288

 

0,2995

 

 

0,1399

Rizikos

 

 

 

 

 

 

 

 

koeficientas3

 

 

0,63

 

0,74

 

 

0,7

95% PI

 

 

(0,29, 1,36)

 

(0,4, 1,35)

 

 

(0,43, 1,12)

1Remiantis duomenimis, surinktais iki 372 dienos (52 savaitės + 7 dienų riba).

2Remiantis logaritminio rango testu.

3Remiantis Cox regresijos modeliu.

Paremiantys įrodymai iš II fazės Ofev 150 mg du kartus per parą tyrimo (1199.30) rezultatų Papildomi veiksmingumo įrodymai pateikti iš atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo, dozės nustatymo II fazės tyrimo, įskaitant 150 mg nintedanibo dozę du kartus per parą vartojusią grupę.

Pirmaeilė vertinamoji baigtis ‒ FGPT sumažėjimo per 52 savaites rodmuo ‒ buvo mažesnis nintedanibu gydytoje grupėje (-0,060 l/per metus, N=84) negu placebu gydytoje grupėje (-0,190 l/per metus, N=83). Apskaičiuotas skirtumas tarp gydomų grupių buvo 0,131 l/per metus (95% PI 0,027, 0,235). Skirtumas tarp gydomų grupių pasiekė nominalų statistinį reikšmingumą (p=0,0136).

Apskaičiuotas vidutinis SGQR bendro balo pokytis nuo pradinio 52 savaitę buvo 5,46 placebu gydytoje grupėje, kas rodo su sveikata susijusios gyvenimo kokybės pablogėjimą, ir -0,66 nintedanibu gydytoje grupėje, kas rodo pastovią su sveikata susijusią gyvenimo kokybę. Apskaičiuotas vidutinis skirtumas nintedanibu gydytoje grupėje, palyginti su placebu gydyta grupe, buvo -6,12 (95%

PI: -10,57, -1,67; p=0,0071).

Pacientų, kuriems pasireiškė ūmus IPF pasunkėjimas per 52 savaites, skaičius buvo mažesnis nintedanibu gydytoje grupėje (2,3%, N=86), palyginti su placebu gydyta grupe (13,8%, N=87). Apskaičiuotas nintedanibo, palyginti su placebu, rizikos santykis buvo 0,16 (95% PI 0,04, 0,71; p=0,0054).

QT intervalas

Tyrime, kuriame dalyvavo inkstų ląstelių vėžiu sergantys pacientai, buvo atlikti QT/QTc matavimai, kurie parodė, kad vienkartinė per burną pavartota 200 mg nintedanibo dozė ir 15 parų 2 kartus per parą per burną vartojamos daugkartinės 200 mg nintedanibo dozės QTcF intervalo nepailgino.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Ofev tyrimų su visais vaikų, sergančių IPF, populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Per burną pavartojus nintedanibo minkštąją želatinos kapsulę pavalgius, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidaro maždaug po 2-4 val. (svyravimo ribos 0,5-8 val.) Sveikų savanorių organizme 100 mg dozės absoliutus biologinis prieinamumas buvo 4,69% (90% PI: 3,615-6,078). Absorbcija ir biologinis prieinamumas sumažėja dėl pernašos poveikio ir žymaus metabolizmo prieš patenkant į sisteminę kraujotaką. Proporcingumą dozei rodo nintedanibo ekspozicijos padidėjimas (dozės svyravimo ribos: 50-450 mg kartą per parą ir 150-300 mg du kartus per parą). Pusiausvyrinės koncentracijos kraujo plazmoje nusistovi ne vėliau kaip per vieną savaitę nuo dozavimo pradžios.

Po valgio pavartoto nintedanibo ekspozicija padidėjo maždaug 20%, palyginti su ekspozicija po pavartojimo nevalgius (PI: 95,3-152,5%), o absorbcija buvo uždelsta (po pavartojimo nevalgius tmax vidurkis 2 val., po pavartojimo pavalgius ‒ 3,98 val.).

Pasiskirstymas

Nintedanibo pasiskirstymo kinetika mažiausiai yra dvifazė. Po intraveninės infuzijos buvo nustatytas didelis pasiskirstymo tūris (Vss: 1050 l, genotipinis variacijos koeficientas gVK ‒ 45%).

In vitro daug nintedanibo prisijungė prie kraujo plazmos baltymų, prisijungusios frakcijos buvo 97,8%. Svarbiausias baltymas, prie kurio prisijungia, yra serumo albuminas. Nintedanibas pirmiausiai pasiskirsto kraujo plazmoje, pasiskirstymo kraujyje ir kraujo plazmoje santykis yra 0,869.

Biotransformacija

Vyraujanti nintedanibo metabolizmo reakcija yra esterazių vykdomas hidrolizinis skaldymas, lemiantis laisvos rūgšties liekaną BIBF 1202. BIBF 1202 toliau gliukuroninimo, vykdomo uridino 5'- difosfo-gliukuronoziltransferazės fermentų (UGT), t. y. UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 ir UGT 1A10, metu verčiamas BIBF 1202 gliukuronidu.

Tik maža nintedanibo dalis biotransformuojama veikiant CYP fermentams. Vyraujantis metabolizme dalyvaujantis fermentas yra CYP 3A4. ADME tyrimo metu žmonių kraujo plazmoje pagrindinio nuo CYP priklausomo metabolito neaptikta. In vitro nuo CYP priklausomas metabolizmas sudarė apie 5%, palyginti su maždaug 25% esterio skaldymu. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad nintedanibas, BIBF 1202 ir BIBF 1202 gliukuronidas CYP fermentų neslopina ir neindukuoja. Nintedanibo ir CYP substratų, CYP inhibitorių ar CYP induktorių tarpusavio sąveika nėra tikėtina.

Eliminacija

Bendras klirensas kraujo plazmoje po infuzijos į veną buvo didelis (Kl: 1390 ml/min, gVK ‒ 28,8%) Per 48 valandas su šlapimu nepakitusios veikliosios medžiagos pavidalu išsiskyrė maždaug 0,05% per burną pavartotos dozės (gVK: 31,5%) ir maždaug 1,4% į veną suleistos dozės (gVK: 24,2%); inkstų klirensas buvo 20 ml/min. (gVK: 32,6%). Per burną pavartojus [14C] nintedanibo, su vaistiniu preparatu susijusio radioaktyvumo pagrindinis eliminacijos būdas buvo išsiskyrimas su išmatomis / tulžimi (93,4% dozės, gVK ‒ 2,61%). Išsiskyrimas pro inkstus, palyginti su bendru klirensu, buvo mažas (0,649% dozės, gVK ‒ 26,3%). Bendras išsiskyrimas buvo vertinamas kaip visiškas (virš 90%) per 4 paras po pavartojimo. Nintedanibo galutinės pusinės eliminacijos laikas buvo tarp 10 ir 15 val. (gVK: maždaug 50%).

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Nintedanibo farmakokinetika (FK) gali būti laikoma tiesine atsižvelgiant į laiką (t. y. vienkartinės dozės duomenys gali būti ekstrapoliuoti į daugkartinių dozių duomenis). Kaupimasis po daugkartinių pavartojimų buvo toks: Cmax padidėjo 1,04 karto, AUCτ – 1,38 karto. Nintedanibo mažiausios koncentracijos išliko pastovios ilgiau nei vienerius metus.

Pernaša

Nintedanibas yra P-gp substratas. Apie galimą nintedanibo sąveiką su šiuo nešikliu žr. 4.5 skyriuje. Buvo įrodyta, kad in vitro nintedanibas nėra OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ar MRP-2 substratas ar inhibitorius. Nintedanibas taip pat nėra BCRP substratas. In vitro buvo nustatyta tik

silpna geba slopinti OCT-1, BCRP ir P-gp, kuri laikoma kliniškai nereikšminga. Tai pasakytina ir apie nintedanibo buvimą OCT-1 substratu.

Populiacijos farmakokinetikos analizė ypatingose populiacijose

Nintedanibo FK savybės sveikų savanorių, IPF sergančių pacientų ir vėžiu sergančių pacientų organizme buvo panašios. Remiantis pacientų, sergančių IPF ar nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSPV) (N=1 191) populiacijos FK (popFK) analize ir aprašomaisiais tyrimais, lytis (kūno svoris pakoreguotas), lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (vertinamas pagal kreatinino klirensą), alkoholio vartojimas ir P-gp genotipas nedarė įtakos nintedanibo ekspozicijai. PopFK analizės parodė, nedidelį nintedanibo poveikį ekspozicijai priklausomai nuo amžiaus, kūno svorio ir rasės (žr. toliau). Remiantis tuo, kad ekspozicija atskirų asmenų organizme labai kito, manoma, kad šis nedidelis poveikis nėra kliniškai reikšmingas (žr. 4.4 skyrių).

Amžius

Nintedanibo ekspozicija su amžiumi didėja tiesiniu būdu. Palyginti su pacientais, kurių amžiaus vidurkis 62 metai, 45 metų paciento organizme AUCτ,ss mažesnis 16%, o 76 metų paciento organizme didesnis 13%. Analizė apėmė 29-85 metų amžiaus pacientus, maždaug 5% populiacijos buvo senesni nei 75 metų.Pagal PopFK modelį buvo pastebėtas maždaug 20–25% nintedanibo ekspozicijos padidėjimas ≥ 75 metų pacientams, palyginus su jaunesniais nei 65 metų pacientais.

Tyrimų su vaikų populiacija neatlikta.

Kūno svoris

Nustatytas atvirkštinis ryšys tarp kūno svorio ir nintedanibo ekspozicijos. Palyginti su pacientais, kurių

kūno svorio vidurkis buvo 71,5 kg, 50 kg sveriančio paciento organizme AUCτ,ss didesnis 25% (5-toji procentilė), o 100 kg sveriančio paciento organizme mažesnis 19% (95-toji procentilė).

Rasė

Palyginti su europidais, pacientų kinų, taivaniečių ir indų organizme geometrinis nintedanibo ekspozicijos vidurkis buvo 33% didesnis, korėjiečių organizme ‒ 22% mažesnis (kūno svoris pakoreguotas). Juodaodžių asmenų duomenys buvo labai riboti, bet svyravo tiek pat, kaip europidų.

Sutrikusi kepenų funkcija

I fazės vienkartinės dozės tyrime savanoriams, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), nintedanibo ekspozicija pagal Cmax ir AUC buvo 2,2 karto didesnė lyginant su sveikais asmenimis (90% PI atitinkamai Cmax 1,3–3,7 ir AUC 1,2–3,8). Savanoriams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh B), ekspozicija lyginant su sveikais savanoriais atitinkamai pagal Cmax buvo 7,6 karto didesnė (90% PI 4,4–13,2), o pagal AUC – 8,7 karto didesnė (90% PI 5,7–13,1). Asmenys, kuriems buvo sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child

Pugh C), nebuvo tirti.

Gydymas kartu su pirfenidonu

Atliekant nedidelį lygiagrečių grupių tyrimą su japonais pacientais, sergančiais IPF (13 pacientų nintedanibu buvo papildytas ilgalaikis gydymas įprastinėmis pirfenidono dozėmis, 11 pacientų vartojo vien nintedanibą), nintedanibo ekspozicija pagal AUC sumažėjo iki 68,3% ir pagal Cmax – iki 59,2%, kai gydymas pirfenidonu buvo papildytas nintedanibu, palyginti su gydymu vien nitedanibu. Nintedanibas neturėjo jokio poveikio pirfenidono FK (žr. 4.4 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Bendras toksiškumas

Vienkartinės dozės toksiškumo tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir pelėmis, parodė mažą nintedanibo gebą sukelti ūminį toksinį poveikį. Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų, atliktų su žiurkėmis, metu nustatyti nepageidaujami reiškiniai (pvz., epifizių plokštelių sutankėjimas, priešakinių dantų pažeidimai) daugiausia priklausė nuo nintedanibo veikimo mechanizmo (t. y. KEAFR-2 slopinimo). Yra žinoma, kad tokius pokyčius sukelia ir kiti KEAFR 2 inhibitoriai ir tai yra grupei būdingas poveikis.

Toksiškumo tyrimų, atliktų su negraužikais, metu nustatyti viduriavimas ir vėmimas, lydimi mažesnio kiekio maisto suvartojimo ir kūno svorio netekimo.

Žiurkėms, šunims ir Cynomolgus beždžionėms kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo požymių nebuvo. Tik Rezus beždžionėms buvo pastebėtas nedidelis kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, dėl kurio sunkaus nepageidaujamo poveikio, pvz., viduriavimo, nebuvo.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Žiurkėms nustatytas embrionų ir vaisių gaišimas bei teratogeninis poveikis esant mažesnei ekspozicijai už atsirandančią vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui (DRDŽ), t. y. 150 mg du kartus per parą. Taip pat buvo pastebėtas poveikis ašinio skeleto ir didžiųjų arterijų vystymuisi, kai ekspozicija buvo mažesnė už atsirandančią vartojant terapines dozes.

Triušiams pasireiškė embrionų ir vaisių gaišimas bei teratogeninis poveikis, esant ekspozicijai 3 kartus didesnei už atsirandančią vartojant DRDŽ, bet nežymus poveikis embrionų ir vaisių ašinio skeleto ir širdies vystymuisi buvo pastebėtas jau esant ekspozicijai, mažesnei nei vartojant DRDŽ, t. y. 150 mg du kartus per parą.

Prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimo, atlikto su žiurkėmis, metu poveikis prenataliniam ir postnataliniam vystymuisi pasireiškė tada, kai ekspozicija buvo mažesnė už atsirandančią vartojant DRDŽ.

Patinų vaisingumo ir ankstyvo embriono vystymosi iki implantacijos tyrimuose, atliktuose su žiurkėmis, nenustatyta poveikio patino dauginimosi organams ir vaisingumui.

Žiurkėms į pieną išsiskyrė nedidelis kiekis radioaktyviaisiais izotopais žymėto nintedanibo ir (arba) jo metabolitų (≤ 0,5% duotos dozės).

2 metų trukmės kancerogeniškumo tyrimų su pelėmis ir žiurkėmis duomenys kancerogeninio nintedanibo poveikio nerodo.

Genotoksiškumo tyrimai neparodė jokio mutageninio nintedanibo poveikio.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Vidutinės grandinės trigliceridai

Kietieji riebalai

Lecitinas (sojų) (E322)

Kapsulės korpusas Želatina Glicerolis (85%)

Titano dioksidas (E171) Raudonasis geležies oksidas (E172) Geltonasis geležies oksidas (E172)

Spaustuviniai dažai Šelako glazūra

Juodasis geležies oksidas (E172) Propilenglikolis (E1520)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Ofev 100 mg minkštosios kapsulės / Ofev 150 mg minkštosios kapsulės tiekiamos tokių dydžių pakuotėmis:

-30 x 1 minkštųjų kapsulių aliuminio / aliuminio perforuotose dalomosiose lizdinėse plokštelėse

-60 x 1 minkštųjų kapsulių aliuminio / aliuminio perforuotose dalomosiose lizdinėse plokštelėse

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Vokietija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2015 m. sausio 15 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai