Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olazax (olanzapine) – Preparato charakteristikų santrauka - N05AH03

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasOlazax
ATC kodasN05AH03
Sudėtisolanzapine
GamintojasGlenmark Pharmaceuticals s.r.o.  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Olazax 5 mg tabletės

2.Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg olanzapino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: Kiekvienoje tabletėje yra 0,23 mg aspartamo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Geltona, apvali, plokščia, nuožulniais kraštais tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „B“.

4.KLINIKINÉ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Olanzapino skiriama šizofrenijai gydyti.

Olanzapinas veiksmingas palaikomajam gydymui, pagerėjus klinikinei būklei tiems pacientams, kuriems pradinis gydymas buvo efektyvus.

Olanzapino skiriama vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų gydymui. Pacientams, kuriems manijos epizodų gydymas olanzapinu buvo sėkmingas, olanzapinas vartojamas bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktikai (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė olanzapino dozė yra 10 mg per parą.

Manijos epizodas. Pradinė olanzapino dozė – 15 mg vieną kartą per parą gydant tik juo ir 10 mg per parą skiriant kombinuotą gydymą (žr. 5.1 skyrių).

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktika. Rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg per parą. Pacientams, kurių manijos epizodas yra gydomas olanzapinu, bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktinis gydymas tęsiamas ta pačia doze. Jei pasireiškia nauji manijos, mišrūs arba depresijos epizodai, gydymą olanzapinu reikia tęsti (jei reikia koregavus dozę) kartu su papildomu nuotaikos simptomų gydymu, atsižvelgiant į kliniką.

Šizofrenijos, manijos epizodo gydymo ir bipolinio sutrikimo pasikartojimų profilaktikos metu paros dozė gali būti palaipsniui koreguojama pagal ligonio klinikinę būklę i nuo 5 mg iki 20 mg per parą ribose. Didinti dozę iki didesnės nei rekomenduojama pradinė patariama tik kruopščiai kartotinai įvertinus klinikinę ligonio būklę ir paprastai turi būti atliekamas ne trumpesniais kaip 24 valandų intervalais.

Olanzapiną galima skirti nepriklausomai nuo valgio, kadangi maistas neveikia jo absorbcijos. Nutraukti gydymą olanzapinu reikia palaipsniui mažinant dozę.

Specialiųjų populiacijų pacientams

Senyviems pacientams

Senyvo amžiaus pacientams mažesnė pradinė dozė (5 mg per parą) paprastai nerekomenduojama, tačiau, atsižvelgiant į tam tikrus klinikinius faktorius, ją kartais tenka skirti 65 metų ir vyresniems pacientams.(žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimas

Šiems pacientams rekomenduojama skirti mažesnę (5 mg) pradinę dozę. Esant vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumui (cirozė, A ar B Child-Pugh klasė), reikia skirti 5 mg pradinę dozę, kurią galima didinti labai atsargiai.

Rūkantiems pacientams

Nerūkantiems pacientams pradinės dozės ir dozių intervalų nereikia keisti. Rūkymas gali skatinti olanzapino metabolizmą. Rekomenduojama stebėti klinikinę būklę ir, prireikus, apsvarstyti olanzapino dozės didinimo galimybę (žr. 4.5 skyrių).

Kai yra daugiau nei vienas veiksnys, galintis lėtinti metabolizmą (moteriška lytis, senyvas amžius, nerūkymas), turi būti sprendžiamas mažesnės pradinės dozės skyrimas. Prireikus tokiems pacientams dozę galima atsargiai didinti (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Tais atvejais, kai reikia dozę didinti po 2,5 mg, reikia skirti Olanzapine 2,5 mg tabletes.

Vaikų populiacija

Olanzapino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Trumpalaikių tyrimų su paaugliais metu nustatytas didesnis kūno svorio padidėjimas, didesni lipidų ir prolaktino koncentracijų pokyčiai nei tyrimų su suaugusiais pacientais metu (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Pacientai, kuriems nustatyta uždaro kampo glaukomos rizika.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Antipsichoziniais vaistiniais preparatais gydomų pacientų klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientus reikia labai atidžiai stebėti.

Su demencija susijusios psichozės ir (arba) elgesio sutrikimai

Olanzapino nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia su demencija susiję psichozė ir (arba) elgesio sutrikimai, nes padidėja mirtingumas ir galvos smegenų kraujotakos sutrikimų rizika.

Placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (6-12 savaičių trukmės) su senyvais (vidutinis amžius 78 metai) sergančiais demencija su psichoze ir (arba) elgesio sutrikimais pacientais, gydytų olanzapinu pacientų mirčių dažnis buvo 2 kartus didesnis nei gavusių placebą (atitinkamai 3,5 %, palyginti su 1,5 %). Didesnis mirčių dažnis nebuvo susijęs su olanzapino doze (vidutinė paros dozė 4,4 mg) ar gydymo trukme. Šios grupės pacientų mirtingumo dažnio padidėjimą gydant olanzapinu gali lemti tokie rizikos veiksniai kaip amžius > 65 metų, disfagija, sedacija, mitybos sutrikimai ir dehidratacija, plaučių ligos (t.y. pneumonija su aspiracija arba be jos), arba kartu vartojami benzodiazepinai. Tačiau mirčių dažnis olanzapinu gydytų pacientų grupėje buvo didesnis negu gavusių placebą pacientų grupėje nepriklausomai nuo šių rizikos veiksnių.

Tų pačių klinikinių tyrimų metu buvo nepageidaujamų cerebrovaskulinių reiškinių (NCVR t. Y. Insultas, praeinantys išemijos priepuoliai), įskaitant mirties atvejus. Olanzapinu gydytiems pacientams

NCVR dažnis buvo 3 kartus didesnis nei gavusiems placebą (atitinkamai 1,3 %, palyginti su 0,4 %). Visi olanzapiną ir placebą vartoję pacientai, patyrę cerebrovaskulinių reiškinių, turėjo rizikos veiksnių. Buvo pripažinta, kad > 75 metų amžius ir kraujagyslinė / mišri demencija gydant olanzapinu yra NCVR rizikos veiksniai. Šių tyrimų metu olanzapino veiksmingumas nebuvo nustatytas.

Parkinsono liga

Olanzapino nerekomenduojama skirti dopamino agonistų sukeltoms psichozėms gydyti Parkinsono liga sergantiems pacientams.

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad skiriant olanzapiną labai dažnai ir dažniau nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių) Parkinsono ligos simptomai pasunkėjo ir atsirado haliucinacijų bei olanzapinas nebuvo veiksmingesnis, palyginti su placebu, gydant psichozės simptomus.

Šių klinikinių tyrimų metu iš anksto buvo reikalaujama, kad ligos būklė būtų stabili vartojant mažiausias veiksmingas vaistinių preparatų Parkinsono ligai gydyti (dopamino agonistų) dozes ir visų klinikinių tyrimų metu nebūtų keičiami nei vaistiniai preparatai Parkinsono ligai gydyti, nei jų dozės. Gydymas olanzapinu buvo pradėtas nuo 2,5 mg per parą ir tyrėjų nuožiūra titruojamas iki didžiausios 15 mg paros dozės.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS – tai gyvybei pavojingas būklė, kurią sukelia antipsichoziniai vaistiniai preparatai. Žinomi reti atvejai, kai šį sindromą sukėlė olanzapinas.

PNS kliniškai pasireiškia hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, sutrikusia psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumu (nenormaliais pulsu ir kraujospūdžiu, tachikardija, prakaitavimu ir širdies ritmo sutrikimu). Taip pat gali padidėti kreatino fosfokinazės koncentracija, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas.

Pasireiškus klinikiniams PNS simptomams ar be priežasties labai padidėjus kūno temperatūrai, bet nenustačius papildomų klinikinių PNS požymių, visų antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant olanzapiną, vartojimą reikia nutraukti.

Hiperglikemija ir diabetas

Nedažnai pranešta apie hiperglikemiją ir (arba) cukrinio diabeto pasireiškimą ar pasunkėjimą, retkarčiais su ketoacidoze ar koma, įskaitant kelis mirtį lėmusius atvejus (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriems iš jų prieš tai padidėjo kūno svoris, kas galėjo būti predisponuojančiu veiksniu. Gydymo metu rekomenduojama tinkamai sekti pacientų stovį pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: išmatuoti gliukozės koncentraciją kraujyje prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kiekvienais metais. Reikia stebėti, ar antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant olanzapina, gydomiems ligoniams neatsiranda hiperglikemijos simptomų (pvz., polidipsija, poliurija, polifagija, silpnumas), ir reguliariai tikrinti, ar pacientams, kurie serga diabetu arba kuriems yra diabeto rizikos veiksnių, nepablogėjo gliukozės kiekio kraujyje kontrolė. Reikia reguliariai tikrinti kūno svorį, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 4, 8 ir 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas ketvirtį.

Lipidų pokyčiai

Placebo kontroliuojamų tyrimų metu olanzapinu gydomiems pacientams atsirado nepageidaujami lipidų pokyčiai (žr. 4.8 skyrių). Lipidų pokyčius reikia atitinkamai kontroliuoti, ypatingai tiems pacientams, kuriems yra dislipidemija ir turintiems lipidų sutrikimų rizikos veiksnių. Antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant olanzapiną, gydomiems pacientams reikia reguliariai sekti lipidų kiekį kraujyje pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas 5 metus.

Anticholinerginis poveikis

Olanzapinas in vitro veikia anticholinergiškai, tačiau klinikinių tyrimų patirtis rodo, kad šių reiškinių būna retai. Kadangi dar yra mažai klinikinės patirties olanzapinu gydant ligonius, sergančius ir kitomis ligomis, todėl jį reikia atsargiai skirti tiems asmenims, kuriems yra prostatos hipertrofija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas ar panaši būklė.

Kepenų funkcija

Dažnai, ypač gydymo pradžioje, buvo stebimas laikinas besimptominis kepenųaminotransferazių, alanintransferazės (ALT), aspartattransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas.

Atsargiai vaistą skirti ir atlikti pakartotiną pacientams, kuriems padidėjęs ALT ir (ar) AST aktyvumas, yra kepenų funkcijos sutrikimo simptomų, būklė, susijusi su ribotu kepenų funkcijos rezervu, taip pat gydomiems hepatotoksiškais vaistais.

Diagnozavus hepatitą (įskaitant hepatoceliuliarinę, cholestazinę ir mišrią kepenų pažaidą), gydymą olanzapinu nutraukti.

Neutropenija

Olanzapino atsargiai skiriama pacientams, kurių leukocitų ir (ar) neutrofilų skaičius dėl bet kokios priežasties yra sumažėjęs, vartojantiems neutropeniją sukeliančius vaistus, pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs vaistų sukeltas kaulų čiulpų slopinimas (toksiškumas) arba kaulų čiulpų slopinimą yra sukėlusi kita liga, spindulinis gydymas ar chemoterapija, taip pat tiems asmenims, kuriems yra hipereozinofilinės būklės ar mieloproliferacinė liga.

Skiriant olanzapiną kartu su valproatu, dažnai pastebėta neutropenija (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Staigiai nutraukus gydymą olanzapinu, retai (nuo ≥ 0,01 % iki < 0,1 %) buvo pranešta apie ūminių simptomų, pavyzdžiui, prakaitavimo, nemigos, drebulio, nerimo, pykinimo ar vėmimo, atsiradimą.

QT intervalas

Klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingas QTc intervalo pailgėjimas (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundžių [msek] bet kuriuo metu po bazinio dydžio nustatymo pacientams, kurių bazinis QTcF < 500 msek) olanzapinu gydytiems pacientams buvo nedažnas (nuo 0,1 % iki 1 %), jokių reikšmingų su tuo susijusių nepageidaujamų širdies reiškinių skirtumų, palyginant su placebu, nebuvo. Tačiau olanzapiną, reikia atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais ilginančiais QTc intervalą, ypač senyviems pacientams, taip pat asmenims, kuriems yra įgimtas ilgo QT sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, širdies hipertrofija, hipokaliemija ar hipomagnezemija.

Tromboembolija

Gauta nedažnų pranešimų (≥ 0,1% ir < 1% atvejų) apie tai, kad gydymas olanzapinu buvo susijęs su venų tromboembolija. Priežastinio ryšio tarp gydymo olanzapinu ir venų tromboembolijos nenustatyta. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad šizofrenija sergantys pacientai dažnai turi venų tromboembolijos rizikos veiksnių, reikia nustatyti visus galimus venų tromboembolijos rizikos veiksnius (pvz., pacientų imobilizacija) ir imtis profilaktinių priemonių.

Bendrasis poveikis CNS Olanzapinas tiesiogiai veikia CNS, todėl ypač atsargiai jį reikia vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistais ir alkoholiu. In vitro jis veikia antagonistiškai dopaminui, todėl gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Traukuliai

Olanzapiną atsargiai skirti asmenims, kuriems yra buvę traukulių arba yra traukulių slenkstį mažinančių veiksnių. Pranešta, kad olanzapinu gydomiems pacientams traukuliai pasireiškia nedažnai, dažniausiai tuomet, kai traukulių yra buvę anksčiau arba yra traukulių rizikos veiksnių.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ir trumpesni lyginamieji tyrimai parodė, kad olanzapinas statistiškai patikimai rečiau sukelia diskineziją. Vėlyvosios diskinezijos rizika didėja gydant ilgai, todėl, atsiradus jos požymiams, reikia spręsti, ar mažinti vaisto dozę ar jo nebevartoti. Šie simptomai gali laikinai pablogėti ar net ir atsirasti nutraukus.

Ortostatinė hipotenzija

Olanzapino klinikinių tyrimų metu kai kuriems senyviems pacientams stebėta ortostatinė hipotenzija. Todėl vyresniems kaip 65 metų pacientamsrekomenduojama periodiškai matuoti kraujospūdį.

Staigi kardialinė mirtis

Po olanzapino patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientų, vartojančių olanzapiną, staigios mirties atvejus. Remiantis retrospektyviojo stebėjimo kohortos tyrimo duomenimis, daroma prielaida, kad pacientams, vartojantiems olanzapiną, staigios mirties rizika yra maždaug du kartus didesnė nei antipsichozinių vaistinių preparatų nevartojantiems pacientams. Šio tyrimo duomenimis, olanzapino keliama rizika buvo panaši į riziką, kurią kelia atipiniai antipsichoziniai vaistiniai preparatai, įtraukti į jungtinę analizę.

Vaikaų populiacija

Olanzapinas nevartojamas vaikams ir paaugliams gydyti. Tyrimų, kuriuose dalyvavo 13-17 metų pacientai, metu pasireiškė įvairios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant svorio padidėjimą, medžiagų apykaitos pokyčius ir prolaktino koncentracijos padidėjimą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Fenilalaninas

Olazax sudėtyje yra medžiagos, iš kurios susidaro fenilalaninas. Gali būti kenksmingas sergantiems fenilketonurija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Galimas kitų vaistinių preparatų poveikis olanzapinui

Olanzapiną metabolizuoja CYP1A2, todėl medžiagos, kurios specifiškai indukuoja ar slopina šį izofermentą, gali veikti olanzapino farmakokinetiką.

CYP1A2 indukcija

Olanzapino metabolizmą gali greitinti rūkymas ir karbamazepinas, kurie gali mažinti šio vaisto koncentraciją. Olanzapino klirensas padidėja nedaug ar vidutiniškai. Dėl to klinikinių pasekmių paprastai nebūna, tačiau rekomenduojama stebėti paciento būklę ir prireikus didinti olanzapino dozę (žr. 4.2 skyrių).

CYP1A2 slopinimas

Nustatyta, kad fluvoksaminas, specifinis CYP1A2 inhibitorius, reikšmingai slopina olanzapino metabolizmą. Fluvoksaminą vartojančioms nerūkančioms moterims olanzapino Cmax vidutiniškai padidėjo 54 %, o jį vartojantiems rūkantiems vyrams – 77 %. Olanzapino plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) vidutiniškai padidėjo atitinkamai 52 % ir 108 %.

Pacientams, vartojantiems fluvoksaminą ar bet kurį kitą CYP1A2 inhibitorių, pvz., ciprofloksaciną, reikia skirti mažesnę pradinę olanzapino dozę.

Pradedant gydyti CYP1A2 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti olanzapino dozės sumažinimą.

Sumažėjęs biologinis prieinamumas

Geriamojo olanzapino biologinį prieinamumą 50-60 % sumažina kartu vartojama aktyvinta anglis, todėl ją reikia skirti 2 valandas prieš arba po olanzapino vartojimo.

Fluoksetinas (CYP2D6 inhibitorius), vienkartinės antacidinių vaistų (aliuminio, magnio) ar cimetidino dozės reikšmingai olanzapino farmakokinetikos nekeičia.

Galimas olanzapino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Olanzapinas gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

In vitro olanzapinas neslopina pagrindinių CYP450 izofermentų (pvz., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4), todėl specifinės sąveikos nesitikima. Tai patvirtina ir tyrimai in vivo, kurių metu nepastebėta šių aktyvių medžiagų: triciklių antidepresantų (daugiausiai metabolizuojamų CYP2D6), varfarino

(CYP2C9), teofilino (CYP1A2) ar diazepamo (CYP3A4 ir 2C19) – metabolizmo slopinimo.

Sąveikos nepastebėta ir olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar biperidenu.

Stebint terapinę valproato plazmos koncentraciją nenustatyta, kad reikėtų koreguoti valproato dozę pradėjus kartu skirti olanzapiną.

Bendrasis poveikis CNS

Reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie geria alkoholio arba vartoja vaistinių preparatų, galinčių slopinti centrinę nervų sistemą.

Olanzapiną vartoti kartu su vaistiniais preparatais nuo parkinsonizmo pacientams, kurie serga

Parkinsono liga ir demencija, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

QTc intervalas

Olanzapiną skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra adekvačių ir gerai kontroliuojamų olanzapino poveikio nėščiajai tyrimų. Šį vaistą vartojančią moterį reikia įspėti, kad ji praneštų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti. Dar nėra pakankamai duomenų apie šio vaisto poveikį žmogaus vaisiui, todėl nėščiosioms jo galima skirti tik tuomet, kai laukiamas nauda pateisins galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant a olanzapiną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Klinikiniuose tyrimuose su sveikomis kūdikį žindančiomis moterimis buvo nustatyta, kad olanzapino patenka į motinos pieną. Kai vaisto koncentracija plazmoje pastovi, vidutinė kūdikio ekspozicija (mg/kg) yra 1,8 % motinos olanzapino dozės (mg/kg).

Pacientėms reikia patarti, kad, vartodamos olanzapiną, kūdikio nežindytų.

Vaisingumas

Poveikis vaisingumui nežinomas (žr. 5.3 skyriuje informaciją apie ikiklinikinių tyrimų duomenis).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Olanzapinas gali sukelti mieguistumą ir galvos svaigimą, todėl jį vartojantys asmenys turi būti atsargūs valdydami mechanizmus ir vairuodami.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Suaugusieji

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškė ≥ 1 % pacientų), susijusios su olanzapino vartojimu, buvo somnolencija, kūno svorio padidėjimas, eozinofilija, prolaktino, cholesterolio, gliukozės ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), gliukozurija, apetito padidėjimas, galvos svaigimas, akatizija, parkinsonizmas, leukopenija, neutropenija (žr. 4.4 skyrių), diskinezija, ortostatinė hipotenzija, anticholinerginis poveikis, trumpalaikis simptomų nesukeliantis kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), išbėrimas, astenija, nuovargis, karščiavimas, artralgija, šarminės fosfatazės suaktyvėjimas, didelis gama gliutamiltransferazės aktyvumas, didelė šlapimo rūgšties koncentracija, didelis kreatinfosfokinazės aktyvumas ir edema.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų duomenys, gauti iš pavienių pranešimų ir klinikinių tyrimų. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Labai dažni

Dažni

 

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

 

nežinomas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Eozinofilija

 

 

Trombocito-

 

 

Leukopenija 10

 

 

penija 11

 

 

Neutropenija 10

 

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Padidėjusio

 

 

 

 

 

jautrumo

 

 

 

 

 

reakcijos 11

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

Svorio

Cholesterolio

 

Diabeto

Hipotermija 12

 

padidėjimas 1

koncentracijos

 

pasireiškimas

 

 

 

padidėjimas 2, 3

 

arba

 

 

 

Gliukozės

 

pasunkėjimas,

 

 

 

koncentracijos

 

kartais susijęs su

 

 

 

padidėjimas 4

 

ketoacidoze ar

 

 

 

Trigliceridų

 

koma, įskaitant

 

 

 

koncentracijos

 

kelis mirtį

 

 

 

padidėjimas 2, 5

 

lėmusius atvejus

 

 

 

Gliukozurija

 

(žr. 4.4 skyrių) 11

 

 

 

Apetito

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Somnolencija

Galvos svaigimas

 

Traukuliai, kurie

Piktybinis

 

 

Akatizija 6

 

daugeliu atvejų

neurolepsinis

 

 

Parkinsonizmas 6

 

pasireiškė

sindromas (žr.

 

 

Diskinezija 6

 

pacientams,

4.4 skyrių) 12

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

 

 

kuriems anksčiau

Nutraukimo

 

 

 

buvo traukulių

simptomai 7,12

 

 

 

arba nustatyta

 

 

 

 

rizikos veiksnių 11

 

 

 

 

Distonija

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

okulogiraciją) 11

 

 

 

 

Vėlyvoji

 

 

 

 

diskinezija11

 

 

 

 

Amnezija 9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Neramių kojų

 

 

 

 

sindromas

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Bradikardija

Skilvelinė

 

 

 

QTc pailgėjimas

tachikardija ar

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)

skilvelių

 

 

 

 

virpėjimas,

 

 

 

 

staigi mirtis (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių) 11

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Ortostatinė

 

Tromboembolija

 

 

hipotenzija 10

 

(įskaitant plaučių

 

 

 

 

emboliją ir giliųjų

 

 

 

 

venų trombozę)

 

 

 

 

(žr.4.4 skyrių)

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Kraujavimas iš

 

 

 

 

nosies 9

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Lengvas,

Pilvo pūtimas 9

Pankreatitas 11

 

 

trumpalaikis

 

 

 

 

anticholinerginis

 

 

 

 

poveikis, įskaitant

 

 

 

 

vidurių užkietėjimą

 

 

 

 

ir burnos džiūvimą

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

Trumpalaikis,

 

Hepatitas

 

 

simptomų

 

(įskaitant

 

 

nesukeliantis

 

kepenų ląstelių,

 

 

kepenų

 

cholestazinį ar

 

 

aminotransferazių

 

mišrų kepenų

 

 

(ALT, AST)

 

pažeidimą) 11

 

 

suaktyvėjimas,

 

 

 

 

ypač gydymo

 

 

 

 

pradžioje (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Išbėrimas

Padidėjusio

 

Vaisto reakcija su

 

 

jautrumo šviesai

 

eozinofilija ir

 

 

reakcija

 

sisteminiais

 

 

Alopecija

 

simptomais

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Artralgija 9

 

Rabdomiolizė 11

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

 

Šlapimo

 

 

 

 

nelaikymas,

 

 

 

 

šlapimo

 

 

 

 

susilaikymas

 

 

 

 

Sunkumas pradėti

 

 

 

 

šlapintis 11

 

 

Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu

 

 

 

 

 

Vaistinio

 

 

 

 

preparato

 

 

 

 

nutraukimo

 

 

 

 

sindromas

 

 

 

 

naujagimiams (žr.

 

 

 

 

4.6 skyrių).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Erekcijos funkcijos

Amenorėja,

Priapizmas 12

 

 

sutrikimas vyrams,

krūtų

 

 

 

lytinio potraukio

padidėjimas,

 

 

 

sumažėjimas

galaktorėja

 

 

 

moterims ir vyrams

moterims,

 

 

 

 

ginekomastija /

 

 

 

 

krūtų padidėjimas

 

 

 

 

vyrams

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Astenija

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

Karščiavimas 10

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

Prolaktino

Šarminės fosfatazės

Bendrojo

 

 

koncentracijos

suaktyvėjimas 10

bilirubino

 

 

plazmoje

Didelis

koncentracijos

 

 

padidėjimas 8

kreatinfosfokinazės

padidėjimas

 

 

 

aktyvumas 11

 

 

 

 

Didelis gama

 

 

 

 

gliutamil-

 

 

 

 

transferazės

 

 

 

 

aktyvumas 10

 

 

 

 

Didelė šlapimo

 

 

 

 

rūgšties

 

 

 

 

koncentracija 10

 

 

 

1 Kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas atsirado nepriklausomai nuo pradinio kūno masės indekso (KMI). Po trumpalaikio gydymo kurso (vidutinė trukmė 47 dienos) kūno svoris

≥ 7 %padidėjo labai dažnai (22,2 %), ≥ 15 % dažnai (4,2 %) ir ≥ 25 % nedažnai (0,8 %). Ilgalaikės ekspozicijos (mažiausiai 48 savaičių) atveju paciento kūno svorio padidėjimas ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % palyginti su pradinio kūno svoriu, atsirasdavo labai dažnai (atitinkamai, 64,4 %, 31,7 % ir 12,3 %).

2Vidutinė lipidų (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų) koncentracija nevalgius labiau padidėjo pacientams, kuriems riebalų apykaitos sutrikimų prieš gydymą nebuvo.

3Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,17 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 6,2 mmol/l). Cholesterolio koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,17 -

<6,2 mmol/l) iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

4Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,56 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 7 mmol/l). Gliukozės koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,56-<7 mmol/l) iki didelės (≥ 7 mmol/l) buvo labai dažnas.

5Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 1,69 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l). Trigliceridų koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 1,69 -

<2,26 mmol/l) iki didelės (≥ 2,26 mmol/l) buvo labai dažnas.

6Klinikinių tyrimų metu parkinsonizmas ir distonija olanzapinu gydytiems pacientams atsirado dažniau nei vartojusiems placebo, tačiau šis padidėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Olanzapino vartojusiems pacientams rečiau nei titruotą haloperidolio dozę vartojusiems ligoniams pasireiškė parkinsonizmas, akatizija ir distonija. Kadangi nėra detalesnių duomenų apie jau buvusius ūminius ar vėlyvuosius ekstrapiramidinius judėjimo sutrikimus, šiuo metu negalima teigti, kad olanzapinas vėlyvąją diskineziją ir (arba) kitus vėlyvuosius ekstrapiramidinius sindromus sukelia rečiau.

7Gauta duomenų apie po staigaus olanzapino vartojimo nutraukimo atsiradusius ūminius simptomus, pvz., prakaitavimą, nemigą, tremorą, nerimą, pykinimą ir vėmimą.

8Iki 12 savaičių trukusių klinkinių tyrimų duomenimis, maždaug 30 % pacientų, kurių prolaktino koncentracija prieš pradedant gydymą buvo normali, prolaktino koncentracijos plazmoje vartojant olanzapiną viršijo viršutinę normos ribą. Daugumai šių pacientų koncentracijos padidėjimas buvo lengvas ir viršutinę normos ribą viršijo mažiau kaip du kartus.

9Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas klinikinių tyrimų metu, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

10Kaip įvertinta pagal klinikinių tyrimų metu išmatuotus rodmenis, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

11Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnis apskaičiuotas, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

12Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba apskaičiuota remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

Ilgalaikė (mažiausiai 48 savaičių) ekspozicija

Pacientų, kuriems atsirado nepageidaujamas kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas arba gliukozės, bendro/MTL/DTL cholesterolio ar trigliceridų kiekio pokytis, dalis laikui bėgant didėjo. Suaugusiems pacientams, baigusiems 9-12 mėnesių gydymą, vidutinis gliukozės kiekis kraujyje padidėjimo greitis maždaug po 6 gydymo mėnesių sulėtėdavo.

Papildoma informacija apie specialiųjų grupių pacientus

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo demencija sergantys senyvi pacientai, parodė mirčių ir cerebrovaskulinių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą gydant olanzapinu, palyginti su placebo vartojimu (žr. 4.4 skyrių). Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su olanzapino vartojimu, šios grupės pacientams buvo eisenos sutrikimai ir pargriuvimai. Dažnai pasireiškė pneumonija, kūno temperatūros padidėjimas, letargija, eritema, regos haliucinacijos ir šlapimo nelaikymas.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė vaistų (dopamino agonistų) sukelta psichozė, susijusi su Parkinsono liga, duomenimis, dažnai ir dažniau nei vartojant placebą, pasunkėjo parkinsoniniai simptomai ir atsirado haliucinacijų.

Vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys bipoline manija, duomenimis, kartu su olanzapinu vartojant valproato, neutropenija pasireiškė 4,1 % atvejų. Galimas skatinamasis veiksnys gali būti didelė valproato koncentracija plazmoje. Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar valproatu, dažniau pasireiškė (≥ 10 %) drebulys, burnos džiūvimas, apetito ir svorio padidėjimas. Taip pat dažnai stebėtas kalbos sutrikimas.

Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar divalproeksu, svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio svorio gydymo metu (iki 6 savaičių) nustatytas 17,4 % pacientų.

Ilgalaikis (iki 12 mėnesių) olanzapino vartojimas atkryčio profilaktikai pacientams, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas, 39,9 % pacientų buvo susijęs su kūno svorio padidėjimu ≥ 7 % pradinio svorio.

Vaikų populiacija

Olanzapinu vaikai ir jaunesni kaip 18 metų paaugliai negydomi. Palyginamųjų paauglių ir suaugusiųjų gydymo klinikinių tyrimų neatlikta, visgi palyginti tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, ir suaugusiųjų tyrimų duomenys.

Toliau esančioje lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė paaugliams (13-17 metų) nei suaugusiesiems ar nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos tik trumpalaikių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, metu.

Paaugliams kliniškai reikšmingai (≥ 7 %) kūno svoris padidėjo dažniau, negu suaugusiems žmonėms, kurių organizme ekspozicija buvo panaši. Ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos metu paauglių kūno svorio padidėjimo dydis ir paauglių, kurių kūno svoris padidėjo kliniškai reikšmingai, dalis buvo didesni, negu trumpalaikės ekspozicijos metu.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni. Svorio padidėjimas 13, trigliceridų koncentracijos padidėjimas 14, apetito padidėjimas. Dažni. Cholesterolio koncentracijos padidėjimas 15.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni. Sedacija (įskaitant pernelyg didelį mieguistumą, letargiją, somnolenciją).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni. Burnos džiūvimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni. Kepenų aminotransferazių (ALT/AST) suaktyvėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimai

Labai dažni. Bendrojo bilirubino koncentracijos sumažėjimas, GGT padaugėjimas, prolaktino koncentracijos plazmoje padidėjimas 16.

13Svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio kūno svorio (kg) po trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė

22dienos) buvo labai dažnas (40,6 %), ≥ 15 % pradinio kūno svorio – dažnas (7,1 %) ir ≥ 25 % – dažnas (2,5 %). Dėl ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos 89,4 % paauglių kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, 55,3 % paauglių – ≥ 15 % ir 29,1 % paauglių − ≥ 25 %.

14Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 1,016 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės

(≥ 1,467 mmol/l), o ribinės pradinės trigliceridų koncentracijos nevalgius (≥ 1,016-< 1,467 mmol/l) iki didelės (≥ 1,467 mmol/l).

15Normalios pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (< 4,39 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 5,17 mmol/l) nustatytas dažnai. Ribinės pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (≥ 5,17-6,2 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

16Prolaktino koncentracijos padidėjimas nustatytas 47,4 % paauglių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priedenurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Perdozavus labai dažnai (> 10 %) būna tachikardija, ažitacija/agresyvumas, dizartrija, įvairūs ekstrapiramidiniai simptomai, sąmonės slopinimas nuo sedacijos iki komos.

Kitos kliniškai reikšmingos perdozavimo pasekmės yra kliedėjimas, traukuliai, koma, galimas piktybinis neurolepsinis sindromas, kvėpavimo slopinimas, aspiracija, hipertenzija ar hipotenzija, širdies aritmijos (< 2 % perdozavimo atvejų) ir širdies bei kvėpavimo sustojimas. Pasitaikė mirties atvejų, kai buvo iš karto suvartota tik 450 mg, tačiau pacientas iš karto išgėręs, maždaug 2 g olanzapino, išgyveno.

Gydymas

Specifinio olanzapino priešnuodžio nėra. Nerekomenduojama sukelti vėmimą. Reikia taikyti standartinį apsinuodijimo gydymą (t.y. plauti skrandį, skirti aktyvintos anglies). Kartu vartojama aktyvintoji anglis 50-60 % sumažina išgerto olanzapino biologinį prieinamumą.

Atsižvelgiant į klinikinę būklę, būtina pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybines organų funkcijas, gydyti hipotenziją ir kolapsą bei užtikrinti kvėpavimo funkciją.

Negalima vartoti epinefrino, dopamino ir kitų simpatomimetikų, kuriems būdingas beta agonistinis aktyvumas, nes, stimuliuojant beta adrenoreceptorius, gali sustiprėti hipotenzija.

Reikia nuolat tirti širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kad būtų nustatytos galimos aritmijos. Pacientą reikia atidžiai stebėti tol, kol išnyks simptomai.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – neuroleptikai, diazepinai, oksazepinai, tiazepinai ir oksepinai, ATC kodas – N05A H03.

Farmakodinaminis poveikis

Olanzapinas yra antipsichozinis, slopinantis maniją ir stabilizuojantis nuotaiką vaistas, plačiai

farmakologiškai veikiantis daugelį receptorių sistemų.

Ikiklinikiniai olanzapino tyrimai parodė, kad jis turi afinitetą (Ki; < 100 nM) serotonino 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopamino D1, D2, D3, D4, D5; cholinerginiams muskarino M1-M5, α1 adrenerginiams ir histamino H1 receptoriams.

Tiriant olanzapino poveikį gyvūnų elgsenai, nustatyta, kad jam būdingas 5 HT, dopamino ir cholinerginis antagonizmas, atitinkantis jungimosi su receptoriais profilį.

Tyrimais nustatyta, kad in vitro olanzapino afinitetas didesnis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams, in vivo – ryškesnis poveikis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams.

Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad olanzapinas selektyviai mažina mezolimbinių (A10) dopaminerginių neuronų iškrovą ir beveik neveikia motorines funkcijas reguliuojančios dryžuotojo kūno (A9) sistemos.

Olanzapino dozės, slopinančios sąlyginį vengimo refleksą (testas antipsichoziniam poveikiui įvertinti), yra mažesnės negu sukeliančios katalepsiją (nepageidaujamo motorikos poveikio indikatorius). Atliekant „anksiolitinį” testą, skirtingai negu kai kurie kiti antipsichoziniai vaistai, olanzapinas padidina atsaką.

Sveikiems savanoriams, išgėrusiems vienkartinę 10 mg olanzapino dozę, pozitronų emisijos tomografijos (PET) būdu buvo nustatyta, kad daugiau olanzapino prisijungė prie 5 HT2A receptorių negu prie dopamino D2 receptorių.

Be to, vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos tyrimo (SPECT) su šizofrenija sergančiaisiais metu nustatyta, kad sėkmingai olanzapinu gydomų pacientų dryžuotajame kūne buvo mažiau užimtų D2 receptorių negu sėkmingai kitais antipsichoziniais vaistais bei risperidonu gydomų ir panašiai kaip sėkmingai klozapinu gydomų pacientų.

Klinikinis veiksmingumas

Dviejuose iš dviejų placebo ir dviejuose iš trijų lyginamuosiuose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems daugiau nei 2900 šizofrenija sergantiems pacientams su teigiamais ir neigiamais simptomais olanzapinas statistiškai patikimai sumažino ir vienus, ir kitus simptomus.

Tarptautiniame palyginamajame klinikiniame tyrime, atliktame dvigubai aklu būdu, dalyvavo 1481 pacientas, sergantis šizofrenija, šizoafektiniu ar panašiu sutrikimu, kuriems buvo įvairaus

laipsnio asocijuotų depresijos simptomų (prieš gydymą vidutinis rodiklis pagal Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę buvo 16,6). Prospektyvi antrinė nuotaikos skalės rodiklių prieš gydymą ir galutinių tyrimo rezultatų pokyčio analizė parodė statistiškai patikimą pagerėjimą (p = 0,001) gydant olanzapinu (-6) palyginti su haloperidoliu (-3,1). Pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu, manijos ar mišraus epizodo metu olanzapino efektyvumas buvo didesnis nei placebo ir valproato (divalproeks) slopinant manijos simptomus 3 savaites. Olanzapino efektyvumas buvo panašus kaip haloperidolio lyginant manijos ir depresijos simptomų sumažėjimo santykį per 6 ir 12 savaičių.

Klinikinio tyrimo, kai buvo skiriamas litis arba valproatas mažiausiai 2 savaites, papildomai paskyrus 10 mg olanzapino (gydymas kartu su ličiu arba valproatu) manijos simptomų slopinimas buvo geresnis nei skiriant vien litį arba valproatą 6 savaites.

12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapinu, buvo atsitiktinai skirtas olanzapinas arba placebas. Olanzapinas statistiškai patikimai geriau nei placebas nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą. Taip pat olanzapinas buvo statistiškai patikimai pranašesnis už placebą užkertant kelią tiek manijos, tiek depresijos pasikartojimui.

Antro 12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapino ir ličio deriniu, buvo atsitiktinai skirtas tik olanzapinas arba tik litis. Olanzapinas statistiškai patikimai ne blogiau nei litis nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą (olanzapinas 30,0 %, litis 38,3 %; p = 0,055).

18 mėnesių klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos arba mišrus epizodas buvo sėkmingai nuslopintas skiriant olanzapiną kartu su vienu iš nuotaiką stabilizuojančių vaistų (ličiu arba valproatu), ilgalaikis gydymas olanzapinu kartu su ličiu arba valproatu nebuvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą tik ličiu arba valproatu pavėlinant bipolinį pasikartojimą, apibūdinamą sindrominiais diagnozės nustatymo kriterijais.

Vaikų populiacija

Kontroliuojamieji veiksmingumo paaugliams (13-17 metų) duomenys yra riboti ir yra pagrįsti trumpalaikių šizofrenijos (6 savaičių) ir manijos, susijusios su bipoliniu I tipo sutrikimu (3 savaičių) gydymo veiksmingumo tyrimų, kuriuose dalyvavo mažiau kaip 200 paauglių, duomenimis. Buvo vartojamos lanksčios olanzapino dozės: nuo 2,5 iki 20 mg per parą. Gydant olanzapinu, paauglių kūno svoris padidėjo reikšmingai daugiau negu suaugusių žmonių. Bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir prolaktino koncentracijų nevalgius (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) pokytis paaugliams buvo didesnis nei suaugusiesiems. Kontroliuojamųjų duomenų apie ilgalaikį poveikį ar ilgalaikį saugumą nėra (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Informacija apie ilgalaikį saugumą yra ribota, nes visų pirma yra pagrįsta atviru būdu surinktais nekontroliuojamaisiais duomenimis.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas olanzapinas gerai absorbuojasi, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna po 5-

8 valandų. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus išgerto vaisto biologinis įsisavinimas, lyginant su pavartotu į veną, nenustatytas.

Pasiskirstymas

Maždaug 93 % olanzapino būna prisijungusios prie plazmos baltymų, kai koncentracija kraujyje yra nuo 7 ng/ml iki 1000 ng/ml ribose. Daugiausia olanzapino prisijungia prie albumino ir α1 rūgščiojo glikoproteino.

Biotransformacija

Olanzapinas metabolizuojamas kepenyse konjugacijos ir oksidacijos būdu. Daugiausia cirkuliuoja metabolito 10-N-gliukuronido, kuris nepraeina pro hematoencefalinį barjerą. Veikiant citochromams

P450-CYP1A2 ir P450-CYP2D6, susidaro N-dezmetilo ir 2-hidroksimetilo metabolitų. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad abu metabolitai in vivo veikia žymiai silpniau negu olanzapinas. Todėl farmakologinis poveikis daugiausia priklauso nuo olanzapino.

Eliminacija

Sveikų asmenų galutinis išgerto olanzapino pusinės eliminacijos periodas priklausė nuo amžiaus ir lyties.

Sveikų senyvų pacientų (65 metų ir daugiau), lyginant su jaunesniais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 51,8 val. Ir 33,8 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 17,5 l/val. Ir 18,2 l/val.). Senyvų pacientų farmakokinetikos kintamumas atitinka jaunesnių pacientų ribas.

44 vyresniems kaip 65 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, 5-20 mg vaisto paros dozės nebuvo susijusios su išskirtiniu nepageidaujamu poveikiu.

Moterų, lyginant su vyrais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo šiek tiek ilgesnis (atitinkamai

36,7 val. Ir 32,3 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,9 l/val. Ir 27,3 l/val.). Tačiau olanzapinas (5-20 mg) buvo toks pat saugus ir moterims (n = 467), ir vyrams (n = 869).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems buvo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), lyginant su sveikaisiais, nustatyta tik neryškių vidutinio pusinės eliminacijos periodo (atitinkamai 37,7 val. Ir 32,4 val.) ir vaisto klirenso (atitinkamai 21,2 l/val. Ir 25,0 l/val.) skirtumų. Masių pusiausvyros tyrimų metu nustatyta, kad 57 % radioaktyviąja medžiaga žymėto olanzapino išsiskiria su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu.

Rūkantys žmonės

Rūkančių pacientų, kurių neryškiai sutrikusi kepenų funkcija, vidutinis pusinės eliminacijos periodas (39,3 val.) buvo ilgesnis, o klirensas (18,0 l/val.) mažesnis lyginant su sveikais nerūkančiais asmenimis (atitinkamai 48,8 val. Ir 14,1 l/val.).

Nerūkančių pacientų (vyrų ir moterų), lyginant su rūkančiais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 38,6 val. Ir 30,4 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,6 l/val. Ir

27,7 l/val.).

Olanzapino klirensas yra mažesnis senyvų pacientų lyginant su jaunesniais, moterų lyginant su vyrais, ir nerūkančiųjų lyginant su rūkančiaisiais. Tačiau amžiaus, lyties ir rūkymo įtaka olanzapino klirensui ir pusinės eliminacijos periodui yra nedidelė lyginant su bendraisiais individų tarpusavio skirtumais.

Tiriant trijų populiacijų (baltųjų, japonų ir kinų) farmakokinetikos rodiklius, skirtumų nenustatyta.

Vaikų populiacija

Paaugliai (13-17 metų). Olanzapino farmakokinetika paauglių ir suaugusiųjų organizme panaši. Klinikinių tyrimų duomenimis, vidutinė olanzapino ekspozicija paauglių organizme maždaug 27 % didesnė. Demografiniai paauglių ir suaugusiųjų skirtumai yra šie: vidutinis paauglių kūno svoris yra mažesnis, mažiau paauglių rūko. Šie veiksniai gali skatinti ekspozicijos padidėjimą paauglių organizme.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis (vienkartinės dozės) toksiškumas

Graužikams geriamojo vaisto sukeltas toksiškumas buvo toks pat kaip sukeltas stiprių neuroleptikų: sumažėjęs aktyvumas, koma, drebulys, kloniniai traukuliai, seilėtekis ir nepriaugęs svoris. Vidutinė mirtina dozė buvo apie 210 mg/kg pelėms ir apie 175 mg/kg žiurkėms.

Šunys toleravo ir nenugaišo nuo vienkartinės dozės iki 100 mg/kg. Jiems buvo šių klinikinių reiškinių: sedacija, ataksija, drebulys, padažnėjęs širdies ritmas, pasunkėjęs kvėpavimas, miozė ir anoreksija. Beždžionėms vienkartinė 100 mg/kg dozė sukėlė prostraciją, o nuo didesnės dozės pritemo sąmonė.

Kartotinių dozių toksiškumas

Trijų mėnesių tyrimų su pelėmis ir vienerių metų tyrimų su žiurkėmis bei šunimis metu buvo nustatyti šie vyraujantys poveikiai: CNS slopinimas, anticholinerginis poveikis ir periferinio kraujo pokyčiai. CNS slopinimui pasireiškė tolerancija. Nuo didelių vaisto dozių sulėtėjo augimas. Žiurkėms atsirado grįžtamųjų reiškinių, susijusių su padidėjusiu prolaktino kiekiu: sumažėjo kiaušidžių ir gimdos svoris, morfologiškai pakito makšties ir pieno liaukos epitelis.

Hematologinis toksiškumas

Visų rūšių gyvūnams pakito kraujo rodikliai. Tai ir nuo dozės priklausantis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas pelėms ir nespecifinis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas žiurkėms, tačiau citotoksinio vaisto poveikio kaulų čiulpams nenustatyta.

Keliems šunims, gavusiems 8 mg/kg ar 10 mg/kg per parą (bendra olanzapino ekspozicija [AUC] 12- 15 kartų didesnė negu skiriant 12 mg dozę žmogui), nustatyta laikina neutropenija, trombocitopenija ar anemija. Šunų, kurių kraujyje buvo nustatyta citopenija, kaulų čiulpų kamieninės ir proliferuojančios ląstelės buvo nepakitusios.

Reprodukcinis toksiškumas

Olanzapinas neveikė teratogeniškai. Raminamasis poveikis turėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi. 1,1 mg/kg dozė (3 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) veikė žiurkių estrogeninius ciklus,

3 mg/kg dozė (9 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) – reprodukciją.

Žiurkių, kurios gavo olanzapino, palikuonių fetalinė raida sulėtėjo, jų aktyvumas laikinai sumažėjo.

Mutageniškumas

Standartiniais tyrimais, iš jų bakterijų mutacijos testais bei in vitro ir in vivo žinduolių testais, mutageninio ar klastogeninio olanzapino poveikio nenustatyta.

Kancerogeniškumas

Įvertinus tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis rezultatus, galima teigti, kad olanzapinas nėra kancerogeniškas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Celiuliozė, mikrokristalinė

Aspartamas (E 951)

Krospovidonas

Magnio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

30 mėnuo

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip30ºC temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės tiekiamos kartono dėžutėse po 28, 56 tabletes dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4 Čekijos Respublika

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/597/001

EU/1/09/597/006

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO data

Registravimo data: 11 Gruodis 2009

Paskutinio perregistravimo data: 22 Rugpjūtis 2014

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros (EMA) tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Olazax 7,5 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 7,5 mg olanzapino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: Kiekvienoje tabletėje yra 0,35 mg aspartamo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Geltona, apvali, plokščia, nuožulniais kraštais tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „C“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Olanzapino skiriama šizofrenijai gydyti.

Olanzapinas veiksmingas palaikomajam gydymui, pagerėjus klinikinei būklei tiems pacientams, kuriems pradinis gydymas buvo efektyvus.

Olanzapino skiriama vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų gydymui. Pacientams, kuriems manijos epizodų gydymas olanzapinu buvo sėkmingas, olanzapinas vartojamas bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktikai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė olanzapino dozė yra 10 mg per parą.

Manijos epizodas. Pradinė olanzapino dozė – 15 mg vieną kartą per parą gydant tik juo ir 10 mg per parą skiriant kombinuotą gydymą (žr. 5.1 skyrių).

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktika. Rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg per parą. Pacientams, kurių manijos epizodas yra gydomas olanzapinu, bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktinis gydymas tęsiamas ta pačia doze. Jei pasireiškia nauji manijos, mišrūs arba depresijos epizodai, gydymą olanzapinu reikia tęsti (jei reikia koregavus dozę) kartu su papildomu nuotaikos simptomų gydymu, atsižvelgiant į kliniką.

Šizofrenijos, manijos epizodo gydymo ir bipolinio sutrikimo pasikartojimų profilaktikos metu paros dozė gali būti palaipsniui koreguojama pagal ligonio klinikinę būklę i nuo 5 mg iki 20 mg per parą ribose. Didinti dozę iki didesnės nei rekomenduojama pradinė patariama tik kruopščiai kartotinai įvertinus klinikinę ligonio būklę ir paprastai turi būti atliekamas ne trumpesniais kaip 24 valandų intervalais.

Olanzapiną galima skirti nepriklausomai nuo valgio, kadangi maistas neveikia jo absorbcijos. Nutraukti gydymą olanzapinu reikia palaipsniui mažinant dozę.

Specialiųjų populiacijų pacientams

Senyviems pacientams

Senyvo amžiaus pacientams mažesnė pradinė dozė (5 mg per parą) paprastai nerekomenduojama, tačiau, atsižvelgiant į tam tikrus klinikinius faktorius, ją kartais tenka skirti 65 metų ir vyresniems pacientams.(žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimas

Šiems pacientams rekomenduojama skirti mažesnę (5 mg) pradinę dozę. Esant vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumui (cirozė, A ar B Child-Pugh klasė), reikia skirti 5 mg pradinę dozę, kurią galima didinti labai atsargiai.

Rūkantiems pacientams

Nerūkantiems pacientams pradinės dozės ir dozių intervalų nereikia keisti. Rūkymas gali skatinti olanzapino metabolizmą. Rekomenduojama stebėti klinikinę būklę ir, prireikus, apsvarstyti olanzapino dozės didinimo galimybę (žr. 4.5 skyrių).

Kai yra daugiau nei vienas veiksnys, galintis lėtinti metabolizmą (moteriška lytis, senyvas amžius, nerūkymas), turi būti sprendžiamas mažesnės pradinės dozės skyrimas. Prireikus tokiems pacientams dozę galima atsargiai didinti (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Tais atvejais, kai reikia dozę didinti po 2,5 mg, reikia skirti Olanzapine 2,5 mg tabletes.

Vaikų populiacija

Olanzapino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Trumpalaikių tyrimų su paaugliais metu nustatytas didesnis kūno svorio padidėjimas, didesni lipidų ir prolaktino koncentracijų pokyčiai nei tyrimų su suaugusiais pacientais metu (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Pacientai, kuriems nustatyta uždaro kampo glaukomos rizika.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Antipsichoziniais vaistiniais preparatais gydomų pacientų klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientus reikia labai atidžiai stebėti.

Su demencija susijusios psichozės ir (arba) elgesio sutrikimai

Olanzapino nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia su demencija susiję psichozė ir (arba) elgesio sutrikimai, nes padidėja mirtingumas ir galvos smegenų kraujotakos sutrikimų rizika. Placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (6-12 savaičių trukmės) su senyvais (vidutinis amžius 78 metai) sergančiais demencija su psichoze ir (arba) elgesio sutrikimais pacientais, gydytų olanzapinu pacientų mirčių dažnis buvo 2 kartus didesnis nei gavusių placebą (atitinkamai 3,5 %, palyginti su 1,5 %). Didesnis mirčių dažnis nebuvo susijęs su olanzapino doze (vidutinė paros dozė 4,4 mg) ar gydymo trukme. Šios grupės pacientų mirtingumo dažnio padidėjimą gydant olanzapinu gali lemti tokie rizikos veiksniai kaip amžius > 65 metų, disfagija, sedacija, mitybos sutrikimai ir dehidratacija, plaučių ligos (t.y. pneumonija su aspiracija arba be jos), arba kartu vartojami benzodiazepinai. Tačiau mirčių dažnis olanzapinu gydytų pacientų grupėje buvo didesnis negu gavusių placebą pacientų grupėje nepriklausomai nuo šių rizikos veiksnių.

Tų pačių klinikinių tyrimų metu buvo nepageidaujamų cerebrovaskulinių reiškinių (NCVR t. Y. Insultas, praeinantys išemijos priepuoliai), įskaitant mirties atvejus. Olanzapinu gydytiems pacientams NCVR dažnis buvo 3 kartus didesnis nei gavusiems placebą (atitinkamai 1,3 %, palyginti su 0,4 %).

Visi olanzapiną ir placebą vartoję pacientai, patyrę cerebrovaskulinių reiškinių, turėjo rizikos veiksnių. Buvo pripažinta, kad > 75 metų amžius ir kraujagyslinė / mišri demencija gydant olanzapinu yra NCVR rizikos veiksniai. Šių tyrimų metu olanzapino veiksmingumas nebuvo nustatytas.

Parkinsono liga

Olanzapino nerekomenduojama skirti dopamino agonistų sukeltoms psichozėms gydyti Parkinsono liga sergantiems pacientams.

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad skiriant olanzapiną labai dažnai ir dažniau nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių) Parkinsono ligos simptomai pasunkėjo ir atsirado haliucinacijų bei olanzapinas nebuvo veiksmingesnis, palyginti su placebu, gydant psichozės simptomus.

Šių klinikinių tyrimų metu iš anksto buvo reikalaujama, kad ligos būklė būtų stabili vartojant mažiausias veiksmingas vaistinių preparatų Parkinsono ligai gydyti (dopamino agonistų) dozes ir visų klinikinių tyrimų metu nebūtų keičiami nei vaistiniai preparatai Parkinsono ligai gydyti, nei jų dozės. Gydymas olanzapinu buvo pradėtas nuo 2,5 mg per parą ir tyrėjų nuožiūra titruojamas iki didžiausios 15 mg paros dozės.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS – tai gyvybei pavojingas būklė, kurią sukelia antipsichoziniai vaistiniai preparatai. Žinomi reti atvejai, kai šį sindromą sukėlė olanzapinas.

PNS kliniškai pasireiškia hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, sutrikusia psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumu (nenormaliais pulsu ir kraujospūdžiu, tachikardija, prakaitavimu ir širdies ritmo sutrikimu). Taip pat gali padidėti kreatino fosfokinazės koncentracija, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas.

Pasireiškus klinikiniams PNS simptomams ar be priežasties labai padidėjus kūno temperatūrai, bet nenustačius papildomų klinikinių PNS požymių, visų antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant olanzapiną, vartojimą reikia nutraukti.

Hiperglikemija ir diabetas

Nedažnai pranešta apie hiperglikemiją ir (arba) cukrinio diabeto pasireiškimą ar pasunkėjimą, retkarčiais su ketoacidoze ar koma, įskaitant kelis mirtį lėmusius atvejus (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriems iš jų prieš tai padidėjo kūno svoris, kas galėjo būti predisponuojančiu veiksniu. Gydymo metu rekomenduojama tinkamai sekti pacientų stovį pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires

, pvz.: išmatuoti gliukozės koncentraciją kraujyje prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kiekvienais metais. Reikia stebėti, ar antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant olanzapine, gydomiems ligoniams neatsiranda hiperglikemijos simptomų (pvz., polidipsija, poliurija, polifagija, silpnumas), ir reguliariai tikrinti, ar pacientams, kurie serga diabetu arba kuriems yra diabeto rizikos veiksnių, nepablogėjo gliukozės kiekio kraujyje kontrolė. Reikia reguliariai tikrinti kūno svorį, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 4, 8 ir

12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas ketvirtį.

Lipidų pokyčiai

Placebo kontroliuojamų tyrimų metu olanzapinu gydomiems pacientams atsirado nepageidaujami lipidų pokyčiai (žr. 4.8 skyrių). Lipidų pokyčius reikia atitinkamai kontroliuoti, ypatingai tiems pacientams, kuriems yra dislipidemija ir turintiems lipidų sutrikimų rizikos veiksnių. Antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant olanzapiną, gydomiems pacientams reikia reguliariai sekti lipidų kiekį kraujyje pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas 5 metus..

Anticholinerginis poveikis

Olanzapinas in vitro veikia anticholinergiškai, tačiau klinikinių tyrimų patirtis rodo, kad šių reiškinių būna retai. Kadangi dar yra mažai klinikinės patirties olanzapinu gydant ligonius, sergančius ir kitomis ligomis, todėl jį reikia atsargiai skirti tiems asmenims, kuriems yra prostatos hipertrofija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas ar panaši būklė.

Kepenų funkcija

Dažnai, ypač gydymo pradžioje, buvo stebimas laikinas besimptominis kepenųaminotransferazių, alanintransferazės (ALT), aspartattransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas.

Atsargiai vaistą skirti ir atlikti pakartotiną pacientams, kuriems padidėjęs ALT ir (ar) AST aktyvumas, yra kepenų funkcijos sutrikimo simptomų, būklė, susijusi su ribotu kepenų funkcijos rezervu, taip pat gydomiems hepatotoksiškais vaistais.

Diagnozavus hepatitą (įskaitant hepatoceliuliarinę, cholestazinę ir mišrią kepenų pažaidą), gydymą olanzapinu nutraukti.

Neutropenija

Olanzapino atsargiai skiriama pacientams, kurių leukocitų ir (ar) neutrofilų skaičius dėl bet kokios priežasties yra sumažėjęs, vartojantiems neutropeniją sukeliančius vaistus, pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs vaistų sukeltas kaulų čiulpų slopinimas (toksiškumas) arba kaulų čiulpų slopinimą yra sukėlusi kita liga, spindulinis gydymas ar chemoterapija, taip pat tiems asmenims, kuriems yra hipereozinofilinės būklės ar mieloproliferacinė liga.

Skiriant olanzapiną kartu su valproatu, dažnai pastebėta neutropenija (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Staigiai nutraukus gydymą olanzapinu, retai (nuo ≥ 0,01 % iki < 0,1 %) buvo pranešta apie ūminių simptomų, pavyzdžiui, prakaitavimo, nemigos, drebulio, nerimo, pykinimo ar vėmimo, atsiradimą.

QT intervalas

Klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingas QTc intervalo pailgėjimas (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundžių [msek] bet kuriuo metu po bazinio dydžio nustatymo pacientams, kurių bazinis QTcF < 500 msek) olanzapinu gydytiems pacientams buvo nedažnas (nuo 0,1 % iki 1 %), jokių reikšmingų su tuo susijusių nepageidaujamų širdies reiškinių skirtumų, palyginant su placebu, nebuvo. Tačiau olanzapiną reikia atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, ypač senyviems pacientams, taip pat asmenims, kuriems yra įgimtas ilgo QT sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, širdies hipertrofija, hipokalemija ar hipomagnezemija.

Tromboembolija

Gauta nedažnų pranešimų (≥ 0,1% ir < 1% atvejų) apie tai, kad gydymas olanzapinu buvo susijęs su venų tromboembolija. Priežastinio ryšio tarp gydymo olanzapinu ir venų tromboembolijos nenustatyta. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad šizofrenija sergantys pacientai dažnai turi venų tromboembolijos rizikos veiksnių, reikia nustatyti visus galimus venų tromboembolijos rizikos veiksnius (pvz., pacientų imobilizacija) ir imtis profilaktinių priemonių.

Bendrasis poveikis CNS

Olanzapinas tiesiogiai veikia CNS, todėl ypač atsargiai jį reikia vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistais ir alkoholiu. In vitro jis veikia antagonistiškai dopaminui, todėl gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Traukuliai

Olanzapiną atsargiai skirti asmenims, kuriems yra buvę traukulių arba yra traukulių slenkstį mažinančių veiksnių. Pranešta, kad olanzapinu gydomiems pacientams traukuliai pasireiškia nedažnai, dažniausiai tuomet, kai traukulių yra buvę anksčiau arba yra traukulių rizikos veiksnių.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ir trumpesni lyginamieji tyrimai parodė, kad olanzapinas statistiškai patikimai rečiau sukelia diskineziją. Vėlyvosios diskinezijos rizika didėja gydant ilgai, todėl, atsiradus jos požymiams, reikia spręsti, ar mažinti vaisto dozę ar jo nebevartoti. Šie simptomai gali laikinai pablogėti ar net ir atsirasti nutraukus.

Ortostatinė hipotenzija

Olanzapino klinikinių tyrimų metu kai kuriems senyviems pacientams stebėta ortostatinė hipotenzija. Todėl vyresniems kaip 65 metų pacientamsrekomenduojama periodiškai matuoti kraujospūdį.

Staigi kardialinė mirtis

Po olanzapino patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientų, vartojančių olanzapiną, staigios mirties atvejus. Remiantis retrospektyviojo stebėjimo kohortos tyrimo duomenimis, daroma prielaida, kad pacientams, vartojantiems olanzapiną, staigios mirties rizika yra maždaug du kartus didesnė nei antipsichozinių vaistinių preparatų nevartojantiems pacientams. Šio tyrimo duomenimis, olanzapino keliama rizika buvo panaši į riziką, kurią kelia atipiniai antipsichoziniai vaistiniai preparatai, įtraukti į jungtinę analizę.

Vaikų populiacija

Olanzapinas nevartojamas vaikams ir paaugliams gydyti. Tyrimų, kuriuose dalyvavo 13-17 metų pacientai, metu pasireiškė įvairios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant svorio padidėjimą, medžiagų apykaitos pokyčius ir prolaktino koncentracijos padidėjimą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Fenilalaninas

Olazax sudėtyje yra medžiagos, iš kurios susidaro fenilalaninas. Gali būti kenksmingas sergantiems fenilketonurija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Galimas kitų vaistinių preparatų poveikis olanzapinui

Olanzapiną metabolizuoja CYP1A2, todėl medžiagos, kurios specifiškai indukuoja ar slopina šį izofermentą, gali veikti olanzapino farmakokinetiką.

CYP1A2 indukcija

Olanzapino metabolizmą gali greitinti rūkymas ir karbamazepinas, kurie gali mažinti šio vaisto koncentraciją. Olanzapino klirensas padidėja nedaug ar vidutiniškai. Dėl to klinikinių pasekmių paprastai nebūna, tačiau rekomenduojama stebėti paciento būklę ir prireikus didinti olanzapino dozę (žr. 4.2 skyrių).

CYP1A2 slopinimas

Nustatyta, kad fluvoksaminas, specifinis CYP1A2 inhibitorius, reikšmingai slopina olanzapino metabolizmą. Fluvoksaminą vartojančioms nerūkančioms moterims olanzapino Cmax vidutiniškai padidėjo 54 %, o jį vartojantiems rūkantiems vyrams – 77 %. Olanzapino plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) vidutiniškai padidėjo atitinkamai 52 % ir 108 %.

Pacientams, vartojantiems fluvoksaminą ar bet kurį kitą CYP1A2 inhibitorių, pvz., ciprofloksaciną, reikia skirti mažesnę pradinę olanzapino dozę.

Pradedant gydyti CYP1A2 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti olanzapino dozės sumažinimą.

Sumažėjęs biologinis prieinamumas

Geriamojo olanzapino biologinį prieinamumą 50-60 % sumažina kartu vartojama aktyvinta anglis, todėl ją reikia skirti 2 valandas prieš arba po olanzapino vartojimo.

Fluoksetinas (CYP2D6 inhibitorius), vienkartinės antacidinių vaistų (aliuminio, magnio) ar cimetidino dozės reikšmingai olanzapino farmakokinetikos nekeičia.

Galimas olanzapino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Olanzapinas gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

In vitro olanzapinas neslopina pagrindinių CYP450 izofermentų (pvz., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4), todėl specifinės sąveikos nesitikima. Tai patvirtina ir tyrimai in vivo, kurių metu nepastebėta šių aktyvių medžiagų: triciklių antidepresantų (daugiausiai metabolizuojamų CYP2D6), varfarino

(CYP2C9), teofilino (CYP1A2) ar diazepamo (CYP3A4 ir 2C19) – metabolizmo slopinimo.

Sąveikos nepastebėta ir olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar biperidenu.

Stebint terapinę valproato plazmos koncentraciją nenustatyta, kad reikėtų koreguoti valproato dozę pradėjus kartu skirti olanzapiną.

Bendrasis poveikis CNS

Reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie geria alkoholio arba vartoja vaistinių preparatų, galinčių slopinti centrinę nervų sistemą.

Olanzapiną vartoti kartu su vaistiniais preparatais nuo parkinsonizmo pacientams, kurie serga Parkinsono liga ir demencija, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

QTc intervalas

Olanzapiną skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra adekvačių ir gerai kontroliuojamų olanzapino poveikio nėščiajai tyrimų. Šį vaistą vartojančią moterį reikia įspėti, kad ji praneštų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti. Dar nėra pakankamai duomenų apie šio vaisto poveikį žmogaus vaisiui, todėl nėščiosioms jo galima skirti tik tuomet, kai laukiamas nauda pateisins galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant a olanzapiną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Klinikiniuose tyrimuose su sveikomis kūdikį žindančiomis moterimis buvo nustatyta, kad olanzapino patenka į motinos pieną. Kai vaisto koncentracija plazmoje pastovi, vidutinė kūdikio ekspozicija (mg/kg) yra 1,8 % motinos olanzapino dozės (mg/kg).

Pacientėms reikia patarti, kad, vartodamos olanzapiną, kūdikio nežindytų.

Vaisingumas

Poveikis vaisingumui nežinomas (žr. 5.3 skyriuje informaciją apie ikiklinikinių tyrimų duomenis).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Olanzapinas gali sukelti mieguistumą ir galvos svaigimą, todėl jį vartojantys asmenys turi būti atsargūs valdydami mechanizmus ir vairuodami.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Suaugusieji

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškė ≥ 1 % pacientų), susijusios su olanzapino vartojimu, buvo somnolencija, kūno svorio padidėjimas, eozinofilija, prolaktino, cholesterolio, gliukozės ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), gliukozurija, apetito padidėjimas, galvos svaigimas, akatizija, parkinsonizmas, leukopenija, neutropenija (žr. 4.4 skyrių), diskinezija, ortostatinė hipotenzija, anticholinerginis poveikis, trumpalaikis simptomų nesukeliantis kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), išbėrimas, astenija, nuovargis, karščiavimas, artralgija, šarminės fosfatazės suaktyvėjimas, didelis gama gliutamiltransferazės aktyvumas, didelė šlapimo rūgšties koncentracija, didelis kreatinfosfokinazės aktyvumas ir edema.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų duomenys, gauti iš pavienių pranešimų ir klinikinių tyrimų. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo

≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000),, dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Eozinofilija

 

Trombocitopenija

 

 

Leukopenija 10

 

 

 

Neutropenija 10

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

Padidėjusio

 

 

 

 

jautrumo reakcijos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Svorio

Cholesterolio

Diabeto

Hipotermija 12

 

padidėjimas 1

koncentracijos

pasireiškimas arba

 

 

 

padidėjimas 2, 3

pasunkėjimas,

 

 

 

Gliukozės

kartais susijęs su

 

 

 

koncentracijos

ketoacidoze ar

 

 

 

padidėjimas 4

koma, įskaitant

 

 

 

Trigliceridų

kelis mirtį lėmusius

 

 

 

koncentracijos

atvejus (žr. 4.4

 

 

 

padidėjimas 2, 5

skyrių) 11

 

 

 

Gliukozurija

 

 

 

 

Apetito

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Somnolencija

Galvos svaigimas

Traukuliai, kurie

Piktybinis

 

 

Akatizija 6

daugeliu atvejų

neurolepsinis

 

 

Parkinsonizmas 6

pasireiškė

sindromas (žr. 4.4

 

 

Diskinezija 6

pacientams,

skyrių) 12

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

 

 

kuriems anksčiau

Nutraukimo

 

 

 

buvo traukulių arba

simptomai 7,12

 

 

 

nustatyta rizikos

 

 

 

 

veiksnių 11

 

 

 

 

Distonija (įskaitant

 

 

 

 

okulogiraciją) 11

 

 

 

 

Vėlyvoji

 

 

 

 

diskinezija 11

 

 

 

 

Amnezija 9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Neramių kojų

 

 

 

 

sindromas

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Bradikardija

Skilvelinė

 

 

 

QTc pailgėjimas

tachikardija ar

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)

skilvelių

 

 

 

 

virpėjimas, staigi

 

 

 

 

mirtis (žr. 4.4

 

 

 

 

skyrių) 11

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Ortostatinė

 

Tromboembolija

 

 

hipotenzija 10

 

(įskaitant plaučių

 

 

 

 

emboliją ir giliųjų

 

 

 

 

venų trombozę) (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Kraujavimas iš

 

 

 

 

nosies 9

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Lengvas,

Pilvo pūtimas 9

Pankreatitas 11

 

 

trumpalaikis

 

 

 

 

anticholinerginis

 

 

 

 

poveikis, įskaitant

 

 

 

 

vidurių užkietėjimą

 

 

 

 

ir burnos džiūvimą

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

Trumpalaikis,

 

Hepatitas

 

 

simptomų

 

(įskaitant kepenų

 

 

nesukeliantis

 

ląstelių,

 

 

kepenų

 

cholestazinį ar

 

 

aminotransferazių

 

mišrų kepenų

 

 

(ALT, AST)

 

pažeidimą) 11

 

 

suaktyvėjimas,

 

 

 

 

ypač gydymo

 

 

 

 

pradžioje (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Išbėrimas

Padidėjusio

 

Vaisto reakcija su

 

 

jautrumo šviesai

 

eozinofilija ir

 

 

reakcija

 

sisteminiais

 

 

Alopecija

 

simptomais

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Artralgija 9

 

Rabdomiolizė 11

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

 

Šlapimo

 

 

 

 

nelaikymas,

 

 

 

 

šlapimo

 

 

 

 

susilaikymas

 

 

 

 

Sunkumas pradėti

 

 

 

 

šlapintis 11

 

 

Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu

 

 

 

 

 

Vaistinio

 

 

 

 

preparato

 

 

 

 

nutraukimo

 

 

 

 

sindromas

 

 

 

 

naujagimiams (žr.

 

 

 

 

4.6 skyrių).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

Erekcijos funkcijos

Amenorėja,

Priapizmas 12

 

 

sutrikimas vyrams,

krūtų padidėjimas,

 

 

 

lytinio potraukio

galaktorėja

 

 

 

sumažėjimas

moterims,

 

 

 

moterims ir vyrams

ginekomastija /

 

 

 

 

krūtų padidėjimas

 

 

 

 

vyrams

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Astenija

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

Karščiavimas 10

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

Prolaktino

Šarminės fosfatazės

Bendrojo bilirubino

 

 

koncentracijos

suaktyvėjimas 10

koncentracijos

 

 

plazmoje

Didelis

padidėjimas

 

 

padidėjimas 8

kreatinfosfokinazės

 

 

 

 

aktyvumas 11

 

 

 

 

Didelis gama

 

 

 

 

gliutamil-

 

 

 

 

transferazės

 

 

 

 

aktyvumas 10

 

 

 

 

Didelė šlapimo

 

 

 

 

rūgšties

 

 

 

 

koncentracija 10

 

 

 

1 Kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas atsirado nepriklausomai nuo pradinio kūno masės indekso (KMI). Po trumpalaikio gydymo kurso (vidutinė trukmė 47 dienos) kūno svoris

≥ 7 %padidėjo labai dažnai (22,2 %), ≥ 15 % dažnai (4,2 %) ir ≥ 25 % nedažnai (0,8 %). Ilgalaikės

ekspozicijos (mažiausiai 48 savaičių) atveju paciento kūno svorio padidėjimas ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % palyginti su pradinio kūno svoriu, atsirasdavo labai dažnai (atitinkamai, 64,4 %, 31,7 % ir 12,3 %).

2Vidutinė lipidų (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų) koncentracija nevalgius labiau padidėjo pacientams, kuriems riebalų apykaitos sutrikimų prieš gydymą nebuvo.

3Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,17 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 6,2 mmol/l). Cholesterolio koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,17 -

<6,2 mmol/l) iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

4Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,56 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 7 mmol/l). Gliukozės koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,56-<7 mmol/l) iki didelės (≥ 7 mmol/l) buvo labai dažnas.

5Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 1,69 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l). Trigliceridų koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 1,69 -

<2,26 mmol/l) iki didelės (≥ 2,26 mmol/l) buvo labai dažnas.

6Klinikinių tyrimų metu parkinsonizmas ir distonija olanzapinu gydytiems pacientams atsirado dažniau nei vartojusiems placebo, tačiau šis padidėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Olanzapino vartojusiems pacientams rečiau nei titruotą haloperidolio dozę vartojusiems ligoniams pasireiškė parkinsonizmas, akatizija ir distonija. Kadangi nėra detalesnių duomenų apie jau buvusius ūminius ar vėlyvuosius ekstrapiramidinius judėjimo sutrikimus, šiuo metu negalima teigti, kad olanzapinas vėlyvąją diskineziją ir (arba) kitus vėlyvuosius ekstrapiramidinius sindromus sukelia rečiau.

7Gauta duomenų apie po staigaus olanzapino vartojimo nutraukimo atsiradusius ūminius simptomus, pvz., prakaitavimą, nemigą, tremorą, nerimą, pykinimą ir vėmimą.

8Iki 12 savaičių trukusių klinkinių tyrimų duomenimis, maždaug 30 % pacientų, kurių prolaktino koncentracija prieš pradedant gydymą buvo normali, prolaktino koncentracijos plazmoje vartojant olanzapiną viršijo viršutinę normos ribą. Daugumai šių pacientų koncentracijos padidėjimas buvo lengvas ir viršutinę normos ribą viršijo mažiau kaip du kartus.

9Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas klinikinių tyrimų metu, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

10Kaip įvertinta pagal klinikinių tyrimų metu išmatuotus rodmenis, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

11Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnis apskaičiuotas, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

12Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba apskaičiuota remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

Ilgalaikė (mažiausiai 48 savaičių) ekspozicija

Pacientų, kuriems atsirado nepageidaujamas kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas arba gliukozės, bendro/MTL/DTL cholesterolio ar trigliceridų kiekio pokytis, dalis laikui bėgant didėjo. Suaugusiems pacientams, baigusiems 9-12 mėnesių gydymą, vidutinis gliukozės kiekis kraujyje padidėjimo greitis maždaug po 6 gydymo mėnesių sulėtėdavo.

Papildoma informacija apie specialių grupių pacientus

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo demencija sergantys senyvi pacientai, parodė mirčių ir cerebrovaskulinių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą gydant olanzapinu, palyginti su placebo

vartojimu (žr. 4.4 skyrių). Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su olanzapino vartojimu, šios grupės pacientams buvo eisenos sutrikimai ir pargriuvimai. Dažnai pasireiškė pneumonija, kūno temperatūros padidėjimas, letargija, eritema, regos haliucinacijos ir šlapimo nelaikymas.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė vaistų (dopamino agonistų) sukelta psichozė, susijusi su Parkinsono liga, duomenimis, dažnai ir dažniau nei vartojant placebą, pasunkėjo parkinsoniniai simptomai ir atsirado haliucinacijų.

Vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys bipoline manija, duomenimis, kartu su olanzapinu vartojant valproato, neutropenija pasireiškė 4,1 % atvejų. Galimas skatinamasis veiksnys gali būti didelė valproato koncentracija plazmoje. Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar valproatu, dažniau pasireiškė (≥ 10 %) drebulys, burnos džiūvimas, apetito ir svorio padidėjimas. Taip pat dažnai stebėtas kalbos sutrikimas.

Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar divalproeksu, svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio svorio gydymo metu (iki 6 savaičių) nustatytas 17,4 % pacientų.

Ilgalaikis (iki 12 mėnesių) olanzapino vartojimas atkryčio profilaktikai pacientams, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas, 39,9 % pacientų buvo susijęs su kūno svorio padidėjimu ≥ 7 % pradinio svorio.

Vaikų populiacija

Olanzapinu vaikai ir jaunesni kaip 18 metų paaugliai negydomi. Palyginamųjų paauglių ir suaugusiųjų gydymo klinikinių tyrimų neatlikta, visgi palyginti tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, ir suaugusiųjų tyrimų duomenys.

Toliau esančioje lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė paaugliams (13-17 metų) nei suaugusiesiems ar nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos tik trumpalaikių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, metu.

Paaugliams kliniškai reikšmingai (≥ 7 %) kūno svoris padidėjo dažniau, negu suaugusiems žmonėms, kurių organizme ekspozicija buvo panaši. Ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos metu paauglių kūno svorio padidėjimo dydis ir paauglių, kurių kūno svoris padidėjo kliniškai reikšmingai, dalis buvo didesni, negu trumpalaikės ekspozicijos metu.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni. Svorio padidėjimas 13, trigliceridų koncentracijos padidėjimas 14, apetito padidėjimas. Dažni. Cholesterolio koncentracijos padidėjimas 15.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni. Sedacija (įskaitant pernelyg didelį mieguistumą, letargiją, somnolenciją).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni. Burnos džiūvimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni. Kepenų transmaminazių (ALT/AST) suaktyvėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimai

Labai dažni. Bendrojo bilirubino koncentracijos sumažėjimas, GGT padaugėjimas, prolaktino koncentracijos plazmoje padidėjimas 16.

13 Svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio kūno svorio (kg) po trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė

22 dienos) buvo labai dažnas (40,6 %), ≥ 15 % pradinio kūno svorio – dažnas (7,1 %) ir ≥ 25 % –

dažnas (2,5 %). Dėl ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos 89,4 % paauglių kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, 55,3 % paauglių – ≥ 15 % ir 29,1 % paauglių − ≥ 25 %.

14 Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 1,016 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės

(≥ 1,467 mmol/l), o ribinės pradinės trigliceridų koncentracijos nevalgius (≥ 1,016-< 1,467 mmol/l) iki didelės (≥ 1,467 mmol/l).

15Normalios pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (< 4,39 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 5,17 mmol/l) nustatytas dažnai. Ribinės pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (≥ 5,17-6,2 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

16Prolaktino koncentracijos padidėjimas nustatytas 47,4 % paauglių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priedenurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Perdozavus labai dažnai (> 10 %) būna tachikardija, ažitacija/agresyvumas, dizartrija, įvairūs ekstrapiramidiniai simptomai, sąmonės slopinimas nuo sedacijos iki komos.

Kitos kliniškai reikšmingos perdozavimo pasekmės yra kliedėjimas, traukuliai, koma, galimas piktybinis neurolepsinis sindromas, kvėpavimo slopinimas, aspiracija, hipertenzija ar hipotenzija, širdies aritmijos (< 2 % perdozavimo atvejų) ir širdies bei kvėpavimo sustojimas. Pasitaikė mirties atvejų, kai buvo iš karto suvartota tik 450 mg, tačiau pacientas iš karto išgėręs, maždaug 2 g olanzapino, išgyveno.

Gydymas

Specifinio olanzapino priešnuodžio nėra. Nerekomenduojama sukelti vėmimą. Reikia taikyti standartinį apsinuodijimo gydymą (t.y. plauti skrandį, skirti aktyvintos anglies). Kartu vartojama aktyvintoji anglis 50-60 % sumažina išgerto olanzapino biologinį prieinamumą.

Atsižvelgiant į klinikinę būklę, būtina pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybines organų funkcijas, gydyti hipotenziją ir kolapsą bei užtikrinti kvėpavimo funkciją.

Negalima vartoti epinefrino, dopamino ir kitų simpatomimetikų, kuriems būdingas beta agonistinis aktyvumas, nes, stimuliuojant beta adrenoreceptorius, gali sustiprėti hipotenzija.

Reikia nuolat tirti širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kad būtų nustatytos galimos aritmijos. Pacientą reikia atidžiai stebėti tol, kol išnyks simptomai.

5.FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – neuroleptikai, diazepinai, oksazepinai, tiazepinai ir oksepinai, ATC kodas – N05A H03.

Farmakodinaminis poveikis

Olanzapinas yra antipsichozinis, slopinantis maniją ir stabilizuojantis nuotaiką vaistas, plačiai farmakologiškai veikiantis daugelį receptorių sistemų.

Ikiklinikiniai olanzapino tyrimai parodė, kad jis turi afinitetą (Ki; < 100 nM) serotonino 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopamino D1, D2, D3, D4, D5; cholinerginiams muskarino M1-M5, α1 adrenerginiams ir histamino H1 receptoriams.

Tiriant olanzapino poveikį gyvūnų elgsenai, nustatyta, kad jam būdingas 5 HT, dopamino ir cholinerginis antagonizmas, atitinkantis jungimosi su receptoriais profilį.

Tyrimais nustatyta, kad in vitro olanzapino afinitetas didesnis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams, in vivo – ryškesnis poveikis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams.

Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad olanzapinas selektyviai mažina mezolimbinių (A10) dopaminerginių neuronų iškrovą ir beveik neveikia motorines funkcijas reguliuojančios dryžuotojo kūno (A9) sistemos.

Olanzapino dozės, slopinančios sąlyginį vengimo refleksą (testas antipsichoziniam poveikiui įvertinti), yra mažesnės negu sukeliančios katalepsiją (nepageidaujamo motorikos poveikio indikatorius). Atliekant „anksiolitinį” testą, skirtingai negu kai kurie kiti antipsichoziniai vaistai, olanzapinas padidina atsaką.

Sveikiems savanoriams, išgėrusiems vienkartinę 10 mg olanzapino dozę, pozitronų emisijos tomografijos (PET) būdu buvo nustatyta, kad daugiau olanzapino prisijungė prie 5 HT2A receptorių negu prie dopamino D2 receptorių.

Be to, vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos tyrimo (SPECT) su šizofrenija sergančiaisiais metu nustatyta, kad sėkmingai olanzapinu gydomų pacientų dryžuotajame kūne buvo mažiau užimtų D2 receptorių negu sėkmingai kitais antipsichoziniais vaistais bei risperidonu gydomų ir panašiai kaip sėkmingai klozapinu gydomų pacientų.

Klinikinis veiksmingumas

Dviejuose iš dviejų placebo ir dviejuose iš trijų lyginamuosiuose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems daugiau nei 2900 šizofrenija sergantiems pacientams su teigiamais ir neigiamais simptomais olanzapinas statistiškai patikimai sumažino ir vienus, ir kitus simptomus.

Tarptautiniame palyginamajame klinikiniame tyrime, atliktame dvigubai aklu būdu, dalyvavo

1481 pacientas, sergantis šizofrenija, šizoafektiniu ar panašiu sutrikimu, kuriems buvo įvairaus laipsnio asocijuotų depresijos simptomų (prieš gydymą vidutinis rodiklis pagal Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę buvo 16,6). Prospektyvi antrinė nuotaikos skalės rodiklių prieš gydymą ir galutinių tyrimo rezultatų pokyčio analizė parodė statistiškai patikimą pagerėjimą (p = 0,001) gydant olanzapinu (-6) palyginti su haloperidoliu (-3,1). Pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu, manijos ar mišraus epizodo metu olanzapino efektyvumas buvo didesnis nei placebo ir valproato (divalproeks) slopinant manijos simptomus 3 savaites. Olanzapino efektyvumas buvo panašus kaip haloperidolio lyginant manijos ir depresijos simptomų sumažėjimo santykį per 6 ir 12 savaičių.

Klinikinio tyrimo, kai buvo skiriamas litis arba valproatas mažiausiai 2 savaites, papildomai paskyrus 10 mg olanzapino (gydymas kartu su ličiu arba valproatu) manijos simptomų slopinimas buvo geresnis nei skiriant vien litį arba valproatą 6 savaites.

12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapinu, buvo atsitiktinai skirtas olanzapinas arba placebas. Olanzapinas statistiškai patikimai geriau nei placebas nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą. Taip pat olanzapinas buvo statistiškai patikimai pranašesnis už placebą užkertant kelią tiek manijos, tiek depresijos pasikartojimui.

Antro 12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapino ir ličio deriniu, buvo atsitiktinai skirtas tik

olanzapinas arba tik litis. Olanzapinas statistiškai patikimai ne blogiau nei litis nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą (olanzapinas 30,0 %, litis 38,3 %; p = 0,055).

18 mėnesių klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos arba mišrus epizodas buvo sėkmingai nuslopintas skiriant olanzapiną kartu su vienu iš nuotaiką stabilizuojančių vaistų (ličiu arba valproatu), ilgalaikis gydymas olanzapinu kartu su ličiu arba valproatu nebuvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą tik ličiu arba valproatu pavėlinant bipolinį pasikartojimą, apibūdinamą sindrominiais diagnozės nustatymo kriterijais.

Vaikų populiacija

Kontroliuojamieji veiksmingumo paaugliams (13-17 metų) duomenys yra riboti ir yra pagrįsti trumpalaikių šizofrenijos (6 savaičių) ir manijos, susijusios su bipoliniu I tipo sutrikimu (3 savaičių) gydymo veiksmingumo tyrimų, kuriuose dalyvavo mažiau kaip 200 paauglių, duomenimis. Buvo vartojamos lanksčios olanzapino dozės: nuo 2,5 iki 20 mg per parą. Gydant olanzapinu, paauglių kūno svoris padidėjo reikšmingai daugiau negu suaugusių žmonių. Bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir prolaktino koncentracijų nevalgius (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) pokytis paaugliams buvo didesnis nei suaugusiesiems. Kontroliuojamųjų duomenų apie ilgalaikį poveikį ar ilgalaikį saugumą nėra (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Informacija apie ilgalaikį saugumą yra ribota, nes visų pirma yra pagrįsta atviru būdu surinktais nekontroliuojamaisiais duomenimis.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas olanzapinas gerai absorbuojasi, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna po 5-

8 valandų. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus išgerto vaisto biologinis įsisavinimas, lyginant su pavartotu į veną, nenustatytas.

Pasiskirstymas

Maždaug 93 % olanzapino būna prisijungusios prie plazmos baltymų, kai koncentracija kraujyje yra nuo 7 iki 1000 ng/ml ribose. Daugiausia olanzapino prisijungia prie albumino ir α1 rūgščiojo glikoproteino.

Biotransformacija

Olanzapinas metabolizuojamas kepenyse konjugacijos ir oksidacijos būdu. Daugiausia cirkuliuoja metabolito 10-N-gliukuronido, kuris nepraeina pro hematoencefalinį barjerą. Veikiant citochromams

P450-CYP1A2 ir P450-CYP2D6, susidaro N-dezmetilo ir 2-hidroksimetilo metabolitų. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad abu metabolitai in vivo veikia žymiai silpniau negu olanzapinas. Todėl farmakologinis poveikis daugiausia priklauso nuo olanzapino.

Eliminacija

Sveikų asmenų galutinis išgerto olanzapino pusinės eliminacijos periodas priklausė nuo amžiaus ir lyties.

Sveikų senyvų pacientų (65 metų ir daugiau), lyginant su jaunesniais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 51,8 val. Ir 33,8 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 17,5 l/val. Ir 18,2 l/val.). Senyvų pacientų farmakokinetikos kintamumas atitinka jaunesnių pacientų ribas.

44 vyresniems kaip 65 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, 5-20 mg vaisto paros dozės nebuvo susijusios su išskirtiniu nepageidaujamu poveikiu.

Moterų, lyginant su vyrais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo šiek tiek ilgesnis (atitinkamai

36,7 val. Ir 32,3 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,9 l/val. Ir 27,3 l/val.). Tačiau olanzapinas (5-20 mg) buvo toks pat saugus ir moterims (n = 467), ir vyrams (n = 869).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems buvo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), lyginant su sveikaisiais, nustatyta tik neryškių vidutinio pusinės eliminacijos periodo (atitinkamai 37,7 val. Ir

32,4 val.) ir vaisto klirenso (atitinkamai 21,2 l/val. Ir 25,0 l/val.) skirtumų. Masių pusiausvyros tyrimų metu nustatyta, kad 57 % radioaktyviąja medžiaga žymėto olanzapino išsiskiria su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu.

Rūkantys žmonės

Rūkančių pacientų, kurių neryškiai sutrikusi kepenų funkcija, vidutinis pusinės eliminacijos periodas (39,3 val.) buvo ilgesnis, o klirensas (18,0 l/val.) mažesnis lyginant su sveikais nerūkančiais asmenimis (atitinkamai 48,8 val. Ir 14,1 l/val.).

Nerūkančių pacientų (vyrų ir moterų), lyginant su rūkančiais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 38,6 val. Ir 30,4 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,6 l/val. Ir

27,7 l/val.).

Olanzapino klirensas yra mažesnis senyvų pacientų lyginant su jaunesniais, moterų lyginant su vyrais, ir nerūkančiųjų lyginant su rūkančiaisiais. Tačiau amžiaus, lyties ir rūkymo įtaka olanzapino klirensui ir pusinės eliminacijos periodui yra nedidelė lyginant su bendraisiais individų tarpusavio skirtumais.

Tiriant trijų populiacijų (baltųjų, japonų ir kinų) farmakokinetikos rodiklius, skirtumų nenustatyta.

Vaikų populiacija

Paaugliai (13-17 metų). Olanzapino farmakokinetika paauglių ir suaugusiųjų organizme panaši. Klinikinių tyrimų duomenimis, vidutinė olanzapino ekspozicija paauglių organizme maždaug 27 % didesnė. Demografiniai paauglių ir suaugusiųjų skirtumai yra šie: vidutinis paauglių kūno svoris yra mažesnis, mažiau paauglių rūko. Šie veiksniai gali skatinti ekspozicijos padidėjimą paauglių organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis (vienkartinės dozės) toksiškumas

Graužikams geriamojo vaisto sukeltas toksiškumas buvo toks pat kaip sukeltas stiprių neuroleptikų: sumažėjęs aktyvumas, koma, drebulys, kloniniai traukuliai, seilėtekis ir nepriaugęs svoris. Vidutinė mirtina dozė buvo apie 210 mg/kg pelėms ir apie 175 mg/kg žiurkėms.

Šunys toleravo ir nenugaišo nuo vienkartinės dozės iki 100 mg/kg. Jiems buvo šių klinikinių reiškinių: sedacija, ataksija, drebulys, padažnėjęs širdies ritmas, pasunkėjęs kvėpavimas, miozė ir anoreksija. Beždžionėms vienkartinė 100 mg/kg dozė sukėlė prostraciją, o nuo didesnės dozės pritemo sąmonė.

Kartotinių dozių toksiškumas

Trijų mėnesių tyrimų su pelėmis ir vienerių metų tyrimų su žiurkėmis bei šunimis metu buvo nustatyti šie vyraujantys poveikiai: CNS slopinimas, anticholinerginis poveikis ir periferinio kraujo pokyčiai. CNS slopinimui pasireiškė tolerancija. Nuo didelių vaisto dozių sulėtėjo augimas. Žiurkėms atsirado grįžtamųjų reiškinių, susijusių su padidėjusiu prolaktino kiekiu: sumažėjo kiaušidžių ir gimdos svoris, morfologiškai pakito makšties ir pieno liaukos epitelis.

Hematologinis toksiškumas

Visų rūšių gyvūnams pakito kraujo rodikliai. Tai ir nuo dozės priklausantis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas pelėms ir nespecifinis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas žiurkėms, tačiau citotoksinio vaisto poveikio kaulų čiulpams nenustatyta.

Keliems šunims, gavusiems 8 mg/kg ar 10 mg/kg per parą (bendra olanzapino ekspozicija [AUC] 12- 15 kartų didesnė negu skiriant 12 mg dozę žmogui), nustatyta laikina neutropenija, trombocitopenija ar anemija. Šunų, kurių kraujyje buvo nustatyta citopenija, kaulų čiulpų kamieninės ir proliferuojančios ląstelės buvo nepakitusios.

Reprodukcinis toksiškumas

Olanzapinas neveikė teratogeniškai. Raminamasis poveikis turėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi. 1,1 mg/kg dozė (3 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) veikė žiurkių estrogeninius ciklus,

3 mg/kg dozė (9 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) – reprodukciją.

Žiurkių, kurios gavo olanzapino, palikuonių fetalinė raida sulėtėjo, jų aktyvumas laikinai sumažėjo.

Mutageniškumas

Standartiniais tyrimais, iš jų bakterijų mutacijos testais bei in vitro ir in vivo žinduolių testais, mutageninio ar klastogeninio olanzapino poveikio nenustatyta.

Kancerogeniškumas

Įvertinus tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis rezultatus, galima teigti, kad olanzapinas nėra kancerogeniškas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Celiuliozė, mikrokristalinė

Aspartamas (E 951)

Krospovidonas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnuo

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip30°C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės tiekiamos kartono dėžutėse po 28, 56 tabletes dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4 Čekijos Respublika

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/597/002

EU/1/09/597/007

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Registravimo data: 11 Gruodis 2009

Paskutinio perregistravimo data: 22 Rugpjūtis 2014

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros (EMA) tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Olazax 10 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg olanzapino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: Kiekvienoje tabletėje yra 0,46 mg aspartamo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Geltona, apvali, plokščia, nuožulniais kraštais tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „OL“, o kitoje –

“D“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Olanzapino skiriama šizofrenijai gydyti.

Olanzapinas veiksmingas palaikomajam gydymui, pagerėjus klinikinei būklei tiems pacientams, kuriems pradinis gydymas buvo efektyvus.

Olanzapino skiriama vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų gydymui. Pacientams, kuriems manijos epizodų gydymas olanzapinu buvo sėkmingas, olanzapinas vartojamas bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktikai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė olanzapino dozė yra 10 mg per parą.

Manijos epizodas. Pradinė olanzapino dozė – 15 mg vieną kartą per parą gydant tik juo ir 10 mg per parą skiriant kombinuotą gydymą (žr. 5.1 skyrių).

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktika. Rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg per parą. Pacientams, kurių manijos epizodas yra gydomas olanzapinu, bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktinis gydymas tęsiamas ta pačia doze. Jei pasireiškia nauji manijos, mišrūs arba depresijos epizodai, gydymą olanzapinu reikia tęsti (jei reikia koregavus dozę) kartu su papildomu nuotaikos simptomų gydymu, atsižvelgiant į kliniką.

Šizofrenijos, manijos epizodo gydymo ir bipolinio sutrikimo pasikartojimų profilaktikos metu paros dozė gali būti palaipsniui koreguojama pagal ligonio klinikinę būklę i nuo 5 mg iki 20 mg per parą ribose. Didinti dozę iki didesnės nei rekomenduojama pradinė patariama tik kruopščiai kartotinai įvertinus klinikinę ligonio būklę ir paprastai turi būti atliekamas ne trumpesniais kaip 24 valandų intervalais.

Olanzapiną galima skirti nepriklausomai nuo valgio, kadangi maistas neveikia jo absorbcijos.

Nutraukti gydymą olanzapinu reikia palaipsniui mažinant dozę.

Specialiųjų populiacijų pacientams

Senyviems pacientams

Senyvo amžiaus pacientams mažesnė pradinė dozė (5 mg per parą) paprastai nerekomenduojama, tačiau, atsižvelgiant į tam tikrus klinikinius faktorius, ją kartais tenka skirti 65 metų ir vyresniems pacientams.(žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimas

Šiems pacientams rekomenduojama skirti mažesnę (5 mg) pradinę dozę. Esant vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumui (cirozė, A ar B Child-Pugh klasė), reikia skirti 5 mg pradinę dozę, kurią galima didinti labai atsargiai.

Rūkantiems pacientams

Nerūkantiems pacientams pradinės dozės ir dozių intervalų nereikia keisti. Rūkymas gali skatinti olanzapino metabolizmą. Rekomenduojama stebėti klinikinę būklę ir, prireikus, apsvarstyti olanzapino dozės didinimo galimybę (žr. 4.5 skyrių).

Kai yra daugiau nei vienas veiksnys, galintis lėtinti metabolizmą (moteriška lytis, senyvas amžius, nerūkymas), turi būti sprendžiamas mažesnės pradinės dozės skyrimas. Prireikus tokiems pacientams dozę galima atsargiai didinti (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Tais atvejais, kai reikia dozę didinti po 2,5 mg, reikia skirti Olanzapine 2,5 mg tabletes.

Vaikų populiacija

Olanzapino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Trumpalaikių tyrimų su paaugliais metu nustatytas didesnis kūno svorio padidėjimas, didesni lipidų ir prolaktino koncentracijų pokyčiai nei tyrimų su suaugusiais pacientais metu (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Pacientai, kuriems nustatyta uždaro kampo glaukomos rizika.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Antipsichoziniais vaistiniais preparatais gydomų pacientų klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientus reikia labai atidžiai stebėti.

Su demencija susijusios psichozės ir (arba) elgesio sutrikimai

Olanzapino nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia su demencija susiję psichozė ir (arba) elgesio sutrikimai, nes padidėja mirtingumas ir galvos smegenų kraujotakos sutrikimų rizika. Placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (6-12 savaičių trukmės) su senyvais (vidutinis amžius 78 metai) sergančiais demencija su psichoze ir (arba) elgesio sutrikimais pacientais, gydytų olanzapinu pacientų mirčių dažnis buvo 2 kartus didesnis nei gavusių placebą (atitinkamai 3,5 %, palyginti su 1,5 %). Didesnis mirčių dažnis nebuvo susijęs su olanzapino doze (vidutinė paros dozė 4,4 mg) ar gydymo trukme. Šios grupės pacientų mirtingumo dažnio padidėjimą gydant olanzapinu gali lemti tokie rizikos veiksniai kaip amžius > 65 metų, disfagija, sedacija, mitybos sutrikimai ir dehidratacija, plaučių ligos (t.y. pneumonija su aspiracija arba be jos), arba kartu vartojami benzodiazepinai. Tačiau mirčių dažnis olanzapinu gydytų pacientų grupėje buvo didesnis negu gavusių placebą pacientų grupėje nepriklausomai nuo šių rizikos veiksnių.

Tų pačių klinikinių tyrimų metu buvo nepageidaujamų cerebrovaskulinių reiškinių (NCVR t. Y. Insultas, praeinantys išemijos priepuoliai), įskaitant mirties atvejus. Olanzapinu gydytiems pacientams NCVR dažnis buvo 3 kartus didesnis nei gavusiems placebą (atitinkamai 1,3 %, palyginti su 0,4 %). Visi olanzapiną ir placebą vartoję pacientai, patyrę cerebrovaskulinių reiškinių, turėjo rizikos veiksnių. Buvo pripažinta, kad > 75 metų amžius ir kraujagyslinė / mišri demencija gydant olanzapinu yra NCVR rizikos veiksniai. Šių tyrimų metu olanzapino veiksmingumas nebuvo nustatytas.

Parkinsono liga

Olanzapino nerekomenduojama skirti dopamino agonistų sukeltoms psichozėms gydyti Parkinsono liga sergantiems pacientams.

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad skiriant olanzapiną labai dažnai ir dažniau nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių) Parkinsono ligos simptomai pasunkėjo ir atsirado haliucinacijų bei olanzapinas nebuvo veiksmingesnis, palyginti su placebu, gydant psichozės simptomus.

Šių klinikinių tyrimų metu iš anksto buvo reikalaujama, kad ligos būklė būtų stabili vartojant mažiausias veiksmingas vaistinių preparatų Parkinsono ligai gydyti (dopamino agonistų) dozes ir visų klinikinių tyrimų metu nebūtų keičiami nei vaistiniai preparatai Parkinsono ligai gydyti, nei jų dozės. Gydymas olanzapinu buvo pradėtas nuo 2,5 mg per parą ir tyrėjų nuožiūra titruojamas iki didžiausios 15 mg paros dozės.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS – tai gyvybei pavojingas būklė, kurią sukelia antipsichoziniai vaistiniai preparatai. Žinomi reti atvejai, kai šį sindromą sukėlė olanzapinas.

PNS kliniškai pasireiškia hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, sutrikusia psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumu (nenormaliais pulsu ir kraujospūdžiu, tachikardija, prakaitavimu ir širdies ritmo sutrikimu). Taip pat gali padidėti kreatino fosfokinazės koncentracija, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas.

Pasireiškus klinikiniams PNS simptomams ar be priežasties labai padidėjus kūno temperatūrai, bet nenustačius papildomų klinikinių PNS požymių, visų antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant olanzapiną, vartojimą reikia nutraukti.

Hiperglikemija ir diabetas

Nedažnai pranešta apie hiperglikemiją ir (arba) cukrinio diabeto pasireiškimą ar pasunkėjimą, retkarčiais su ketoacidoze ar koma, įskaitant kelis mirtį lėmusius atvejus (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriems iš jų prieš tai padidėjo kūno svoris, kas galėjo būti predisponuojančiu veiksniu. Gydymo metu rekomenduojama tinkamai sekti pacientų stovį pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: išmatuoti gliukozės koncentraciją kraujyje prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kiekvienais metais. Reikia stebėti, ar antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant ZYPREXA, gydomiems ligoniams neatsiranda hiperglikemijos simptomų (pvz., polidipsija, poliurija, polifagija, silpnumas), ir reguliariai tikrinti, ar pacientams, kurie serga diabetu arba kuriems yra diabeto rizikos veiksnių, nepablogėjo gliukozės kiekio kraujyje kontrolė. Reikia reguliariai tikrinti kūno svorį, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 4, 8 ir 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas ketvirtį.

Lipidų pokyčiai

Placebo kontroliuojamų tyrimų metu olanzapinu gydomiems pacientams atsirado nepageidaujami lipidų pokyčiai (žr. 4.8 skyrių). Lipidų pokyčius reikia atitinkamai kontroliuoti, ypatingai tiems pacientams, kuriems yra dislipidemija ir turintiems lipidų sutrikimų rizikos veiksnių. Antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant olanzapiną, gydomiems pacientams reikia reguliariai sekti lipidų kiekį kraujyje pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas 5 metus.

Anticholinerginis poveikis

Olanzapinas in vitro veikia anticholinergiškai, tačiau klinikinių tyrimų patirtis rodo, kad šių reiškinių būna retai. Kadangi dar yra mažai klinikinės patirties olanzapinu gydant ligonius, sergančius ir kitomis ligomis, todėl jį reikia atsargiai skirti tiems asmenims, kuriems yra prostatos hipertrofija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas ar panaši būklė.

Kepenų funkcija

Dažnai, ypač gydymo pradžioje, buvo stebimas laikinas besimptominis kepenųaminotransferazių, alanintransferazės (ALT), aspartattransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas.

Atsargiai vaistą skirti ir atlikti pakartotiną tyrimą pacientams, kuriems padidėjęs ALT ir (ar) AST aktyvumas, yra kepenų funkcijos sutrikimo simptomų, būklė, susijusi su ribotu kepenų funkcijos rezervu, taip pat gydomiems hepatotoksiškais vaistais.

Diagnozavus hepatitą (įskaitant hepatoceliuliarinę, cholestazinę ir mišrią kepenų pažaidą), gydymą olanzapinu nutraukti.

Neutropenija

Olanzapino atsargiai skiriama pacientams, kurių leukocitų ir (ar) neutrofilų skaičius dėl bet kokios priežasties yra sumažėjęs, vartojantiems neutropeniją sukeliančius vaistus, pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs vaistų sukeltas kaulų čiulpų slopinimas (toksiškumas) arba kaulų čiulpų slopinimą yra sukėlusi kita liga, spindulinis gydymas ar chemoterapija, taip pat tiems asmenims, kuriems yra hipereozinofilinės būklės ar mieloproliferacinė liga.

Skiriant olanzapiną kartu su valproatu, dažnai pastebėta neutropenija (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Staigiai nutraukus gydymą olanzapinu, retai (nuo ≥ 0,01 % iki < 0,1 %) buvo pranešta apie ūminių simptomų, pavyzdžiui, prakaitavimo, nemigos, drebulio, nerimo, pykinimo ar vėmimo, atsiradimą.

QT intervalas

Klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingas QTc intervalo pailgėjimas (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundžių [msek] bet kuriuo metu po bazinio dydžio nustatymo pacientams, kurių bazinis QTcF < 500 msek) olanzapinu gydytiems pacientams buvo nedažnas (nuo 0,1 % iki 1 %), jokių reikšmingų su tuo susijusių nepageidaujamų širdies reiškinių skirtumų, palyginant su placebu, nebuvo. Tačiau olanzapinąreikia atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, ypač senyviems pacientams, taip pat asmenims, kuriems yra įgimtas ilgo QT sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, širdies hipertrofija, hipokaliemija ar hipomagnezemija.

Tromboembolija

Gauta nedažnų pranešimų (≥ 0,1% ir < 1% atvejų) apie tai, kad gydymas olanzapinu buvo susijęs su venų tromboembolija. Priežastinio ryšio tarp gydymo olanzapinu ir venų tromboembolijos nenustatyta. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad šizofrenija sergantys pacientai dažnai turi venų tromboembolijos rizikos veiksnių, reikia nustatyti visus galimus venų tromboembolijos rizikos veiksnius (pvz., pacientų imobilizacija) ir imtis profilaktinių priemonių.

Bendrasis poveikis CNS

Olanzapinas tiesiogiai veikia CNS, todėl ypač atsargiai jį reikia vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistais ir alkoholiu. In vitro jis veikia antagonistiškai dopaminui, todėl gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Traukuliai

Olanzapiną atsargiai skirti asmenims, kuriems yra buvę traukulių arba yra traukulių slenkstį mažinančių veiksnių. Pranešta, kad olanzapinu gydomiems pacientams traukuliai pasireiškia nedažnai, dažniausiai tuomet, kai traukulių yra buvę anksčiau arba yra traukulių rizikos veiksnių.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ir trumpesni lyginamieji tyrimai parodė, kad olanzapinas statistiškai patikimai rečiau sukelia diskineziją. Vėlyvosios diskinezijos rizika didėja gydant ilgai, todėl, atsiradus jos požymiams, reikia spręsti, ar mažinti vaisto dozę ar jo nebevartoti. Šie simptomai gali laikinai pablogėti ar net ir atsirasti nutraukus.

Ortostatinė hipotenzija

Olanzapino klinikinių tyrimų metu kai kuriems senyviems pacientams stebėta ortostatinė hipotenzija. Todėl vyresniems kaip 65 metų pacientamsrekomenduojama periodiškai matuoti kraujospūdį.

Staigi kardialinė mirtis

Po olanzapino patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientų, vartojančių olanzapiną, staigios mirties atvejus. Remiantis retrospektyviojo stebėjimo kohortos tyrimo duomenimis, daroma prielaida, kad pacientams, vartojantiems olanzapiną, staigios mirties rizika yra maždaug du kartus didesnė nei antipsichozinių vaistinių preparatų nevartojantiems pacientams. Šio tyrimo duomenimis, olanzapino keliama rizika buvo panaši į riziką, kurią kelia atipiniai antipsichoziniai vaistiniai preparatai, įtraukti į jungtinę analizę.

Vaikų populiacija

Olanzapinas nevartojamas vaikams ir paaugliams gydyti. Tyrimų, kuriuose dalyvavo 13-17 metų pacientai, metu pasireiškė įvairios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant svorio padidėjimą, medžiagų apykaitos pokyčius ir prolaktino koncentracijos padidėjimą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Fenilalaninas

Olazax sudėtyje yra medžiagos, iš kurios susidaro fenilalaninas. Gali būti kenksmingas sergantiems fenilketonurija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Galimas kitų vaistų poveikis olanzapinui

Olanzapiną metabolizuoja CYP1A2, todėl medžiagos, kurios specifiškai indukuoja ar slopina šį izofermentą, gali veikti olanzapino farmakokinetiką.

CYP1A2 indukcija

Olanzapino metabolizmą gali greitinti rūkymas ir karbamazepinas, kurie gali mažinti šio vaisto koncentraciją. Olanzapino klirensas padidėja nedaug ar vidutiniškai. Dėl to klinikinių pasekmių paprastai nebūna, tačiau rekomenduojama stebėti paciento būklę ir prireikus didinti olanzapino dozę (žr. 4.2 skyrių).

CYP1A2 slopinimas

Nustatyta, kad fluvoksaminas, specifinis CYP1A2 inhibitorius, reikšmingai slopina olanzapino metabolizmą. Fluvoksaminą vartojančioms nerūkančioms moterims olanzapino Cmax vidutiniškai padidėjo 54 %, o jį vartojantiems rūkantiems vyrams – 77 %. Olanzapino plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) vidutiniškai padidėjo atitinkamai 52 % ir 108 %.

Pacientams, vartojantiems fluvoksaminą ar bet kurį kitą CYP1A2 inhibitorių, pvz., ciprofloksaciną, reikia skirti mažesnę pradinę olanzapino dozę.

Pradedant gydyti CYP1A2 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti olanzapino dozės sumažinimą.

Sumažėjęs biologinis prieinamumas

Geriamojo olanzapino biologinį prieinamumą 50-60 % sumažina kartu vartojama aktyvinta anglis, todėl ją reikia skirti 2 valandas prieš arba po olanzapino vartojimo.

Fluoksetinas (CYP2D6 inhibitorius), vienkartinės antacidinių vaistų (aliuminio, magnio) ar cimetidino dozės reikšmingai olanzapino farmakokinetikos nekeičia.

Galimas olanzapino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Olanzapinas gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

In vitro olanzapinas neslopina pagrindinių CYP450 izofermentų (pvz., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4), todėl specifinės sąveikos nesitikima. Tai patvirtina ir tyrimai in vivo, kurių metu nepastebėta šių aktyvių medžiagų: triciklių antidepresantų (daugiausiai metabolizuojamų CYP2D6), varfarino (CYP2C9), teofilino (CYP1A2) ar diazepamo (CYP3A4 ir 2C19) – metabolizmo slopinimo.

Sąveikos nepastebėta ir olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar biperidenu.

Stebint terapinę valproato plazmos koncentraciją nenustatyta, kad reikėtų koreguoti valproato dozę pradėjus kartu skirti olanzapiną.

Bendrasis poveikis CNS

Reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie geria alkoholio arba vartoja vaistinių preparatų, galinčių slopinti centrinę nervų sistemą.

Olanzapiną vartoti kartu su vaistiniais preparatais nuo parkinsonizmo pacientams, kurie serga Parkinsono liga ir demencija, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

QTc intervalas

Olanzapiną skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra adekvačių ir gerai kontroliuojamų olanzapino poveikio nėščiajai tyrimų. Šį vaistą vartojančią moterį reikia įspėti, kad ji praneštų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti. Dar nėra pakankamai duomenų apie šio vaisto poveikį žmogaus vaisiui, todėl nėščiosioms jo galima skirti tik tuomet, kai laukiamas nauda pateisins galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant a olanzapiną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Klinikiniuose tyrimuose su sveikomis kūdikį žindančiomis moterimis buvo nustatyta, kad olanzapino patenka į motinos pieną. Kai vaisto koncentracija plazmoje pastovi, vidutinė kūdikio ekspozicija (mg/kg) yra 1,8 % motinos olanzapino dozės (mg/kg).

Pacientėms reikia patarti, kad, vartodamos olanzapiną, kūdikio nežindytų.

Vaisingumas

Poveikis vaisingumui nežinomas (žr. 5.3 skyriuje informaciją apie ikiklinikinių tyrimų duomenis).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Olanzapinas gali sukelti mieguistumą ir galvos svaigimą, todėl jį vartojantys asmenys turi būti atsargūs valdydami mechanizmus ir vairuodami.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Suaugusieji

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškė ≥ 1 % pacientų), susijusios su olanzapino vartojimu, buvo somnolencija, kūno svorio padidėjimas, eozinofilija, prolaktino, cholesterolio, gliukozės ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), gliukozurija, apetito padidėjimas, galvos svaigimas, akatizija, parkinsonizmas, leukopenija, neutropenija (žr. 4.4 skyrių), diskinezija, ortostatinė hipotenzija, anticholinerginis poveikis, trumpalaikis simptomų nesukeliantis kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), išbėrimas, astenija, nuovargis, karščiavimas, artralgija, šarminės fosfatazės suaktyvėjimas, didelis gama gliutamiltransferazės aktyvumas, didelė šlapimo rūgšties koncentracija, didelis kreatinfosfokinazės aktyvumas ir edema.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų duomenys, gauti iš pavienių pranešimų ir klinikinių tyrimų. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo

≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000),, dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Labai dažni

Dažni

 

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Eozinofilija

 

 

Trombocito-

 

 

Leukopenija 10

 

 

penija 11

 

 

Neutropenija 10

 

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Padidėjusio

 

 

 

 

 

jautrumo

 

 

 

 

 

reakcijos 11

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Svorio

Cholesterolio

 

Diabeto

Hipotermija 12

 

padidėjimas 1

koncentracijos

 

pasireiškimas

 

 

 

padidėjimas 2, 3

 

arba

 

 

 

Gliukozės

 

pasunkėjimas,

 

 

 

koncentracijos

 

kartais susijęs

 

 

 

padidėjimas 4

 

su ketoacidoze

 

 

 

Trigliceridų

 

ar koma,

 

 

 

koncentracijos

 

įskaitant kelis

 

 

 

padidėjimas 2, 5

 

mirtį lėmusius

 

 

 

Gliukozurija

 

atvejus (žr. 4.4

 

 

 

Apetito

 

skyrių) 11

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Somnolencija

Galvos svaigimas

 

Traukuliai,

Piktybinis

 

 

Akatizija 6

 

kurie daugeliu

neurolepsinis

 

 

Parkinsonizmas 6

 

atvejų pasireiškė

sindromas (žr.

 

 

Diskinezija 6

 

pacientams,

4.4 skyrių) 12

 

 

 

 

kuriems

Nutraukimo

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

 

 

anksčiau buvo

simptomai 7,12

 

 

 

traukulių arba

 

 

 

 

nustatyta rizikos

 

 

 

 

veiksnių 11

 

 

 

 

Distonija

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

okulogiraciją) 11

 

 

 

 

Vėlyvoji

 

 

 

 

diskinezija 11

 

 

 

 

Amnezija 9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Neramių kojų

 

 

 

 

sindromas

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Bradikardija

Skilvelinė

 

 

 

QTc pailgėjimas

tachikardija ar

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)

skilvelių

 

 

 

 

virpėjimas, staigi

 

 

 

 

mirtis (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių) 11

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Ortostatinė

 

Tromboembolija

 

 

hipotenzija 10

 

(įskaitant

 

 

 

 

plaučių emboliją

 

 

 

 

ir giliųjų venų

 

 

 

 

trombozę) (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Kraujavimas iš

 

 

 

 

nosies 9

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Lengvas,

Pilvo pūtimas 9

Pankreatitas 11

 

 

trumpalaikis

 

 

 

 

anticholinerginis

 

 

 

 

poveikis, įskaitant

 

 

 

 

vidurių

 

 

 

 

užkietėjimą ir

 

 

 

 

burnos džiūvimą

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Trumpalaikis,

 

Hepatitas (įskaitant

 

 

simptomų

 

kepenų ląstelių,

 

 

nesukeliantis

 

cholestazinį ar

 

 

kepenų

 

mišrų kepenų

 

 

aminotransferazių

 

pažeidimą) 11

 

 

(ALT, AST)

 

 

 

 

suaktyvėjimas,

 

 

 

 

ypač gydymo

 

 

 

 

pradžioje (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Išbėrimas

Padidėjusio

 

Vaisto reakcija su

 

 

jautrumo šviesai

 

eozinofilija ir

 

 

reakcija

 

sisteminiais

 

 

Alopecija

 

simptomais

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Artralgija 9

 

Rabdomiolizė 11

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

 

Šlapimo

 

 

 

 

nelaikymas,

 

 

 

 

šlapimo

 

 

 

 

susilaikymas

 

 

 

 

Sunkumas

 

 

 

 

pradėti šlapintis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu

 

 

 

 

 

Vaistinio preparato

 

 

 

 

nutraukimo

 

 

 

 

sindromas

 

 

 

 

naujagimiams (žr.

 

 

 

 

4.6 skyrių).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Erekcijos

Amenorėja,

Priapizmas 12

 

 

funkcijos

krūtų

 

 

 

sutrikimas

padidėjimas,

 

 

 

vyrams,

galaktorėja

 

 

 

lytinio potraukio

moterims,

 

 

 

sumažėjimas

ginekomastija /

 

 

 

moterims ir

krūtų

 

 

 

vyrams

padidėjimas

 

 

 

 

vyrams

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Astenija

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

Karščiavimas 10

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prolaktino

Šarminės

Bendrojo

 

 

konc

fosfatazės

bilirubino

 

 

entra

suaktyvėjimas 10

koncentracijos

 

 

cijos

Didelis

padidėjimas

 

 

plaz

kreatinfosfo-

 

 

 

moje

kinazės

 

 

 

padid

aktyvumas 11

 

 

 

ėjima

Didelis gama

 

 

 

s 8

gliutamil-

 

 

 

 

transferazės

 

 

 

 

aktyvumas 10

 

 

 

 

Didelė šlapimo

 

 

 

 

rūgšties

 

 

 

 

koncentracija 10

 

 

 

1Kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas atsirado nepriklausomai nuo pradinio kūno masės indekso (KMI). Po trumpalaikio gydymo kurso (vidutinė trukmė 47 dienos) kūno svoris

≥ 7 %padidėjo labai dažnai (22,2 %), ≥ 15 % dažnai (4,2 %) ir ≥ 25 % nedažnai (0,8 %). Ilgalaikės ekspozicijos (mažiausiai 48 savaičių) atveju paciento kūno svorio padidėjimas ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % palyginti su pradinio kūno svoriu, atsirasdavo labai dažnai (atitinkamai, 64,4 %, 31,7 % ir 12,3 %).

2Vidutinė lipidų (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų) koncentracija nevalgius labiau padidėjo pacientams, kuriems riebalų apykaitos sutrikimų prieš gydymą nebuvo.

3Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,17 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 6,2 mmol/l). Cholesterolio koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,17 -

<6,2 mmol/l) iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

4Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,56 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 7 mmol/l). Gliukozės koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,56-<7 mmol/l) iki didelės (≥ 7 mmol/l) buvo labai dažnas.

5Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 1,69 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l). Trigliceridų koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 1,69 -

<2,26 mmol/l) iki didelės (≥ 2,26 mmol/l) buvo labai dažnas.

6Klinikinių tyrimų metu parkinsonizmas ir distonija olanzapinu gydytiems pacientams atsirado dažniau nei vartojusiems placebo, tačiau šis padidėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Olanzapino vartojusiems pacientams rečiau nei titruotą haloperidolio dozę vartojusiems ligoniams pasireiškė parkinsonizmas, akatizija ir distonija. Kadangi nėra detalesnių duomenų apie jau buvusius ūminius ar vėlyvuosius ekstrapiramidinius judėjimo sutrikimus, šiuo metu negalima teigti, kad olanzapinas vėlyvąją diskineziją ir (arba) kitus vėlyvuosius ekstrapiramidinius sindromus sukelia rečiau.

7Gauta duomenų apie po staigaus olanzapino vartojimo nutraukimo atsiradusius ūminius simptomus, pvz., prakaitavimą, nemigą, tremorą, nerimą, pykinimą ir vėmimą.

8Iki 12 savaičių trukusių klinkinių tyrimų duomenimis, maždaug 30 % pacientų, kurių prolaktino koncentracija prieš pradedant gydymą buvo normali, prolaktino koncentracijos plazmoje vartojant olanzapiną viršijo viršutinę normos ribą. Daugumai šių pacientų koncentracijos padidėjimas buvo lengvas ir viršutinę normos ribą viršijo mažiau kaip du kartus.

9Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas klinikinių tyrimų metu, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

10Kaip įvertinta pagal klinikinių tyrimų metu išmatuotus rodmenis, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

11Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnis apskaičiuotas, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

12Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba apskaičiuota remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

Ilgalaikė (mažiausiai 48 savaičių) ekspozicija

Pacientų, kuriems atsirado nepageidaujamas kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas arba gliukozės, bendro/MTL/DTL cholesterolio ar trigliceridų kiekio pokytis, dalis laikui bėgant didėjo. Suaugusiems pacientams, baigusiems 9-12 mėnesių gydymą, vidutinis gliukozės kiekis kraujyje padidėjimo greitis maždaug po 6 gydymo mėnesių sulėtėdavo.

Papildoma informacija apie specialiųjų grupių pacientus

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo demencija sergantys senyvi pacientai, parodė mirčių ir cerebrovaskulinių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą gydant olanzapinu, palyginti su placebo vartojimu (žr. 4.4 skyrių). Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su olanzapino vartojimu, šios grupės pacientams buvo eisenos sutrikimai ir pargriuvimai. Dažnai pasireiškė pneumonija, kūno temperatūros padidėjimas, letargija, eritema, regos haliucinacijos ir šlapimo nelaikymas.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė vaistų (dopamino agonistų) sukelta psichozė, susijusi su Parkinsono liga, duomenimis, dažnai ir dažniau nei vartojant placebą, pasunkėjo parkinsoniniai simptomai ir atsirado haliucinacijų.

Vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys bipoline manija, duomenimis, kartu su olanzapinu vartojant valproato, neutropenija pasireiškė 4,1 % atvejų. Galimas skatinamasis veiksnys gali būti didelė valproato koncentracija plazmoje. Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar valproatu, dažniau pasireiškė (≥ 10 %) drebulys, burnos džiūvimas, apetito ir svorio padidėjimas. Taip pat dažnai stebėtas kalbos sutrikimas.

Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar divalproeksu, svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio svorio gydymo metu (iki 6 savaičių) nustatytas 17,4 % pacientų.

Ilgalaikis (iki 12 mėnesių) olanzapino vartojimas atkryčio profilaktikai pacientams, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas, 39,9 % pacientų buvo susijęs su kūno svorio padidėjimu ≥ 7 % pradinio svorio.

Vaikų populiacija

Olanzapinu vaikai ir jaunesni kaip 18 metų paaugliai negydomi. Palyginamųjų paauglių ir suaugusiųjų gydymo klinikinių tyrimų neatlikta, visgi palyginti tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, ir suaugusiųjų tyrimų duomenys.

Toliau esančioje lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė paaugliams (13-17 metų) nei suaugusiesiems ar nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos tik trumpalaikių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, metu.

Paaugliams kliniškai reikšmingai (≥ 7 %) kūno svoris padidėjo dažniau, negu suaugusiems žmonėms, kurių organizme ekspozicija buvo panaši. Ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos metu paauglių kūno svorio padidėjimo dydis ir paauglių, kurių kūno svoris padidėjo kliniškai reikšmingai, dalis buvo didesni, negu trumpalaikės ekspozicijos metu.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni. Svorio padidėjimas 13, trigliceridų koncentracijos padidėjimas 14, apetito padidėjimas. Dažni. Cholesterolio koncentracijos padidėjimas 15.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni. Sedacija (įskaitant pernelyg didelį mieguistumą, letargiją, somnolenciją).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni. Burnos džiūvimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni. Kepenų aminotransferazių (ALT/AST) suaktyvėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimai

Labai dažni. Bendrojo bilirubino koncentracijos sumažėjimas, GGT padaugėjimas, prolaktino koncentracijos plazmoje padidėjimas 16.

13Svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio kūno svorio (kg) po trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė

22dienos) buvo labai dažnas (40,6 %), ≥ 15 % pradinio kūno svorio − dažnas (7,1 %) ir ≥ 25 % – dažnas (2,5 %). Dėl ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos 89,4 % paauglių kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, 55,3 % paauglių – ≥ 15% ir 29,1 % paauglių − ≥ 25%.

14Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 1,016 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės

(≥ 1,467 mmol/l), o ribinės pradinės trigliceridų koncentracijos nevalgius (≥ 1,016-< 1,467 mmol/l) iki didelės (≥ 1,467 mmol/l).

15Normalios pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (< 4,39 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 5,17 mmol/l) nustatytas dažnai. Ribinės pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (≥ 5,17-6,2 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

16Prolaktino koncentracijos padidėjimas nustatytas 47,4 % paauglių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Perdozavus labai dažnai (> 10 %) būna tachikardija, ažitacija/agresyvumas, dizartrija, įvairūs ekstrapiramidiniai simptomai, sąmonės slopinimas nuo sedacijos iki komos.

Kitos kliniškai reikšmingos perdozavimo pasekmės yra kliedėjimas, traukuliai, koma, galimas piktybinis neurolepsinis sindromas, kvėpavimo slopinimas, aspiracija, hipertenzija ar hipotenzija, širdies aritmijos (< 2 % perdozavimo atvejų) ir širdies bei kvėpavimo sustojimas. Pasitaikė mirties atvejų, kai buvo iš karto suvartota tik 450 mg, tačiau pacientas iš karto išgėręs, maždaug 2 g olanzapino, išgyveno.

Gydymas

Specifinio olanzapino priešnuodžio nėra. Nerekomenduojama sukelti vėmimą. Reikia taikyti standartinį apsinuodijimo gydymą (t.y. plauti skrandį, skirti aktyvintos anglies). Kartu vartojama aktyvintoji anglis 50-60 % sumažina išgerto olanzapino biologinį prieinamumą.

Atsižvelgiant į klinikinę būklę, būtina pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybines organų funkcijas, gydyti hipotenziją ir kolapsą bei užtikrinti kvėpavimo funkciją.

Negalima vartoti epinefrino, dopamino ir kitų simpatomimetikų, kuriems būdingas beta agonistinis aktyvumas, nes, stimuliuojant beta adrenoreceptorius, gali sustiprėti hipotenzija.

Reikia nuolat tirti širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kad būtų nustatytos galimos aritmijos. Pacientą reikia atidžiai stebėti tol, kol išnyks simptomai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – neuroleptikai, diazepinai, oksazepinai, tiazepinai ir oksepinai, ATC kodas – N05A H03.

Farmakodinaminis poveikis

Olanzapinas yra antipsichozinis, slopinantis maniją ir stabilizuojantis nuotaiką vaistas, plačiai farmakologiškai veikiantis daugelį receptorių sistemų.

Ikiklinikiniai olanzapino tyrimai parodė, kad jis turi afinitetą (Ki; < 100 nM) serotonino 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopamino D1, D2, D3, D4, D5; cholinerginiams muskarino M1-M5, α1 adrenerginiams ir histamino H1 receptoriams.

Tiriant olanzapino poveikį gyvūnų elgsenai, nustatyta, kad jam būdingas 5 HT, dopamino ir cholinerginis antagonizmas, atitinkantis jungimosi su receptoriais profilį.

Tyrimais nustatyta, kad in vitro olanzapino afinitetas didesnis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams, in vivo – ryškesnis poveikis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams.

Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad olanzapinas selektyviai mažina mezolimbinių (A10) dopaminerginių neuronų iškrovą ir beveik neveikia motorines funkcijas reguliuojančios dryžuotojo kūno (A9) sistemos.

Olanzapino dozės, slopinančios sąlyginį vengimo refleksą (testas antipsichoziniam poveikiui įvertinti), yra mažesnės negu sukeliančios katalepsiją (nepageidaujamo motorikos poveikio indikatorius). Atliekant „anksiolitinį” testą, skirtingai negu kai kurie kiti antipsichoziniai vaistai, olanzapinas padidina atsaką.

Sveikiems savanoriams, išgėrusiems vienkartinę 10 mg olanzapino dozę, pozitronų emisijos tomografijos (PET) būdu buvo nustatyta, kad daugiau olanzapino prisijungė prie 5 HT2A receptorių negu prie dopamino D2 receptorių.

Be to, vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos tyrimo (SPECT) su šizofrenija sergančiaisiais metu nustatyta, kad sėkmingai olanzapinu gydomų pacientų dryžuotajame kūne buvo mažiau užimtų D2 receptorių negu sėkmingai kitais antipsichoziniais vaistais bei risperidonu gydomų ir panašiai kaip sėkmingai klozapinu gydomų pacientų.

Klinikinis veiksmingumas

Dviejuose iš dviejų placebo ir dviejuose iš trijų lyginamuosiuose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems daugiau nei 2900 šizofrenija sergantiems pacientams su teigiamais ir neigiamais simptomais olanzapinas statistiškai patikimai sumažino ir vienus, ir kitus simptomus.

Tarptautiniame palyginamajame klinikiniame tyrime, atliktame dvigubai aklu būdu, dalyvavo 1481 pacientas, sergantis šizofrenija, šizoafektiniu ar panašiu sutrikimu, kuriems buvo įvairaus

laipsnio asocijuotų depresijos simptomų (prieš gydymą vidutinis rodiklis pagal Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę buvo 16,6). Prospektyvi antrinė nuotaikos skalės rodiklių prieš gydymą ir galutinių tyrimo rezultatų pokyčio analizė parodė statistiškai patikimą pagerėjimą (p = 0,001) gydant olanzapinu (-6) palyginti su haloperidoliu (-3,1). Pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu, manijos ar mišraus epizodo metu olanzapino efektyvumas buvo didesnis nei placebo ir valproato (divalproeks) slopinant manijos simptomus 3 savaites. Olanzapino efektyvumas buvo panašus kaip haloperidolio lyginant manijos ir depresijos simptomų sumažėjimo santykį per 6 ir 12 savaičių.

Klinikinio tyrimo, kai buvo skiriamas litis arba valproatas mažiausiai 2 savaites, papildomai paskyrus 10 mg olanzapino (gydymas kartu su ličiu arba valproatu) manijos simptomų slopinimas buvo geresnis nei skiriant vien litį arba valproatą 6 savaites.

12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapinu, buvo atsitiktinai skirtas olanzapinas arba placebas. Olanzapinas statistiškai patikimai geriau nei placebas nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą. Taip pat olanzapinas buvo statistiškai patikimai pranašesnis už placebą užkertant kelią tiek manijos, tiek depresijos pasikartojimui.

Antro 12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapino ir ličio deriniu, buvo atsitiktinai skirtas tik

olanzapinas arba tik litis. Olanzapinas statistiškai patikimai ne blogiau nei litis nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą (olanzapinas 30,0 %, litis 38,3 %; p = 0,055).

18 mėnesių klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos arba mišrus epizodas buvo sėkmingai nuslopintas skiriant olanzapiną kartu su vienu iš nuotaiką stabilizuojančių vaistų (ličiu arba valproatu), ilgalaikis gydymas olanzapinu kartu su ličiu arba valproatu nebuvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą tik ličiu arba valproatu pavėlinant bipolinį pasikartojimą, apibūdinamą sindrominiais diagnozės nustatymo kriterijais.

Vaikų populiacija

Kontroliuojamieji veiksmingumo paaugliams (13-17 metų) duomenys yra riboti ir yra pagrįsti trumpalaikių šizofrenijos (6 savaičių) ir manijos, susijusios su bipoliniu I tipo sutrikimu (3 savaičių) gydymo veiksmingumo tyrimų, kuriuose dalyvavo mažiau kaip 200 paauglių, duomenimis. Buvo vartojamos lanksčios olanzapino dozės: nuo 2,5 iki 20 mg per parą. Gydant olanzapinu, paauglių kūno svoris padidėjo reikšmingai daugiau negu suaugusių žmonių. Bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir prolaktino koncentracijų nevalgius (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) pokytis paaugliams buvo didesnis nei suaugusiesiems. Kontroliuojamųjų duomenų apie ilgalaikį poveikį ar ilgalaikį saugumą nėra (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Informacija apie ilgalaikį saugumą yra ribota, nes visų pirma yra pagrįsta atviru būdu surinktais nekontroliuojamaisiais duomenimis.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas olanzapinas gerai absorbuojasi, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna po

5-8 valandų. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus išgerto vaisto biologinis įsisavinimas, lyginant su pavartotu į veną, nenustatytas.

Pasiskirstymas

Maždaug 93 % olanzapino būna prisijungusios prie plazmos baltymų, kai koncentracija kraujyje yra nuo 7 ng/ml iki 1000 ng/ml ribose. Daugiausia olanzapino prisijungia prie albumino ir α1 rūgščiojo glikoproteino.

Biotransformacija

Olanzapinas metabolizuojamas kepenyse konjugacijos ir oksidacijos būdu. Daugiausia cirkuliuoja metabolito 10-N-gliukuronido, kuris nepraeina pro hematoencefalinį barjerą. Veikiant citochromams

P450-CYP1A2 ir P450-CYP2D6, susidaro N-dezmetilo ir 2-hidroksimetilo metabolitų. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad abu metabolitai in vivo veikia žymiai silpniau negu olanzapinas. Todėl farmakologinis poveikis daugiausia priklauso nuo olanzapino.

Eliminacija

Sveikų asmenų galutinis išgerto olanzapino pusinės eliminacijos periodas priklausė nuo amžiaus ir lyties.

Sveikų senyvų pacientų (65 metų ir daugiau), lyginant su jaunesniais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 51,8 val. Ir 33,8 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 17,5 l/val. Ir 18,2 l/val.). Senyvų pacientų farmakokinetikos kintamumas atitinka jaunesnių pacientų ribas.

44 vyresniems kaip 65 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, 5-20 mg vaisto paros dozės nebuvo susijusios su išskirtiniu nepageidaujamu poveikiu.

Moterų, lyginant su vyrais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo šiek tiek ilgesnis (atitinkamai

36,7 val. Ir 32,3 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,9 l/val. Ir 27,3 l/val.). Tačiau olanzapinas (5-20 mg) buvo toks pat saugus ir moterims (n = 467), ir vyrams (n = 869).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems buvo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), lyginant su sveikaisiais, nustatyta tik neryškių vidutinio pusinės eliminacijos periodo (atitinkamai 37,7 val. Ir

32,4 val.) ir vaisto klirenso (atitinkamai 21,2 l/val. Ir 25,0 l/val.) skirtumų. Masių pusiausvyros tyrimų metu nustatyta, kad 57 % radioaktyviąja medžiaga žymėto olanzapino išsiskiria su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu.

Rūkantys žmonės

Rūkančių pacientų, kurių neryškiai sutrikusi kepenų funkcija, vidutinis pusinės eliminacijos periodas (39,3 val.) buvo ilgesnis, o klirensas (18,0 l/val.) mažesnis lyginant su sveikais nerūkančiais asmenimis (atitinkamai 48,8 val. Ir 14,1 l/val.).

Nerūkančių pacientų (vyrų ir moterų), lyginant su rūkančiais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 38,6 val. Ir 30,4 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,6 l/val. Ir

27,7 l/val.).

Olanzapino klirensas yra mažesnis senyvų pacientų lyginant su jaunesniais, moterų lyginant su vyrais, ir nerūkančiųjų lyginant su rūkančiaisiais. Tačiau amžiaus, lyties ir rūkymo įtaka olanzapino klirensui ir pusinės eliminacijos periodui yra nedidelė lyginant su bendraisiais individų tarpusavio skirtumais.

Tiriant trijų populiacijų (baltųjų, japonų ir kinų) farmakokinetikos rodiklius, skirtumų nenustatyta.

Vaikų populiacija

Paaugliai (13-17 metų). Olanzapino farmakokinetika paauglių ir suaugusiųjų organizme panaši. Klinikinių tyrimų duomenimis, vidutinė olanzapino ekspozicija paauglių organizme maždaug 27 % didesnė. Demografiniai paauglių ir suaugusiųjų skirtumai yra šie: vidutinis paauglių kūno svoris yra mažesnis, mažiau paauglių rūko. Šie veiksniai gali skatinti ekspozicijos padidėjimą paauglių organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis (vienkartinės dozės) toksiškumas

Graužikams geriamojo vaisto sukeltas toksiškumas buvo toks pat kaip sukeltas stiprių neuroleptikų: sumažėjęs aktyvumas, koma, drebulys, kloniniai traukuliai, seilėtekis ir nepriaugęs svoris. Vidutinė mirtina dozė buvo apie 210 mg/kg pelėms ir apie 175 mg/kg žiurkėms.

Šunys toleravo ir nenugaišo nuo vienkartinės dozės iki 100 mg/kg. Jiems buvo šių klinikinių reiškinių: sedacija, ataksija, drebulys, padažnėjęs širdies ritmas, pasunkėjęs kvėpavimas, miozė ir anoreksija. Beždžionėms vienkartinė 100 mg/kg dozė sukėlė prostraciją, o nuo didesnės dozės pritemo sąmonė.

Kartotinių dozių toksiškumas

Trijų mėnesių tyrimų su pelėmis ir vienerių metų tyrimų su žiurkėmis bei šunimis metu buvo nustatyti šie vyraujantys poveikiai: CNS slopinimas, anticholinerginis poveikis ir periferinio kraujo pokyčiai. CNS slopinimui pasireiškė tolerancija. Nuo didelių vaisto dozių sulėtėjo augimas. Žiurkėms atsirado grįžtamųjų reiškinių, susijusių su padidėjusiu prolaktino kiekiu: sumažėjo kiaušidžių ir gimdos svoris, morfologiškai pakito makšties ir pieno liaukos epitelis.

Hematologinis toksiškumas

Visų rūšių gyvūnams pakito kraujo rodikliai. Tai ir nuo dozės priklausantis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas pelėms ir nespecifinis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas žiurkėms, tačiau citotoksinio vaisto poveikio kaulų čiulpams nenustatyta.

Keliems šunims, gavusiems 8 mg/kg ar 10 mg/kg per parą (bendra olanzapino ekspozicija [AUC] 12-15 kartų didesnė negu skiriant 12 mg dozę žmogui), nustatyta laikina neutropenija, trombocitopenija ar anemija. Šunų, kurių kraujyje buvo nustatyta citopenija, kaulų čiulpų kamieninės ir proliferuojančios ląstelės buvo nepakitusios.

Reprodukcinis toksiškumas

Olanzapinas neveikė teratogeniškai. Raminamasis poveikis turėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi. 1,1 mg/kg dozė (3 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) veikė žiurkių estrogeninius ciklus,

3 mg/kg dozė (9 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) – reprodukciją.

Žiurkių, kurios gavo olanzapino, palikuonių fetalinė raida sulėtėjo, jų aktyvumas laikinai sumažėjo.

Mutageniškumas

Standartiniais tyrimais, iš jų bakterijų mutacijos testais bei in vitro ir in vivo žinduolių testais, mutageninio ar klastogeninio olanzapino poveikio nenustatyta.

Kancerogeniškumas

Įvertinus tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis rezultatus, galima teigti, kad olanzapinas nėra kancerogeniškas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Celiuliozė, mikrokristalinė

Aspartamas (E 951)

Krospovidonas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnuo

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip30°C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdisir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės tiekiamos kartono dėžutėse po 28, 56 tabletes dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4 Čekijos Respublika

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/597/003

EU/1/09/597/008

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO data

Registravimo data: 11 Gruodis 2009

Paskutinio perregistravimo data: 22 Rugpjūtis 2014

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros (EMA) tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Olazax 15 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 15 mg olanzapino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: Kiekvienoje tabletėje yra 0,69 mg aspartamo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Geltona, apvali, plokščia, nuožulniais kraštais tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „OL“, o kitoje –

“E“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Olanzapino skiriama šizofrenijai gydyti.

Olanzapinas veiksmingas palaikomajam gydymui, pagerėjus klinikinei būklei tiems pacientams, kuriems pradinis gydymas buvo efektyvus.

Olanzapino skiriama vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų gydymui. Pacientams, kuriems manijos epizodų gydymas olanzapinu buvo sėkmingas, olanzapinas vartojamas bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktikai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė olanzapino dozė yra 10 mg per parą.

Manijos epizodas. Pradinė olanzapino dozė – 15 mg vieną kartą per parą gydant tik juo ir 10 mg per parą skiriant kombinuotą gydymą (žr. 5.1 skyrių).

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktika. Rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg per parą. Pacientams, kurių manijos epizodas yra gydomas olanzapinu, bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktinis gydymas tęsiamas ta pačia doze. Jei pasireiškia nauji manijos, mišrūs arba depresijos epizodai, gydymą olanzapinu reikia tęsti (jei reikia koregavus dozę) kartu su papildomu nuotaikos simptomų gydymu, atsižvelgiant į kliniką.

Šizofrenijos, manijos epizodo gydymo ir bipolinio sutrikimo pasikartojimų profilaktikos metu paros dozė gali būti palaipsniui koreguojama pagal ligonio klinikinę būklę i nuo 5 mg iki 20 mg per parą ribose. Didinti dozę iki didesnės nei rekomenduojama pradinė patariama tik kruopščiai kartotinai įvertinus klinikinę ligonio būklę ir paprastai turi būti atliekamas ne trumpesniais kaip 24 valandų intervalais.

Olanzapiną galima skirti nepriklausomai nuo valgio, kadangi maistas neveikia jo absorbcijos. Nutraukti gydymą olanzapinu reikia palaipsniui mažinant dozę.

Specialiųjų populiacijų pacientams

Senyviems pacientams

Senyvo amžiaus pacientams mažesnė pradinė dozė (5 mg per parą) paprastai nerekomenduojama, tačiau, atsižvelgiant į tam tikrus klinikinius faktorius, ją kartais tenka skirti 65 metų ir vyresniems pacientams.(žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimas

Šiems pacientams rekomenduojama skirti mažesnę (5 mg) pradinę dozę. Esant vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumui (cirozė, A ar B Child-Pugh klasė), reikia skirti 5 mg pradinę dozę, kurią galima didinti labai atsargiai.

Rūkantiems pacientams

Nerūkantiems pacientams pradinės dozės ir dozių intervalų nereikia keisti. Rūkymas gali skatinti olanzapino metabolizmą. Rekomenduojama stebėti klinikinę būklę ir, prireikus, apsvarstyti olanzapino dozės didinimo galimybę (žr. 4.5 skyrių).

Kai yra daugiau nei vienas veiksnys, galintis lėtinti metabolizmą (moteriška lytis, senyvas amžius, nerūkymas), turi būti sprendžiamas mažesnės pradinės dozės skyrimas. Prireikus tokiems pacientams dozę galima atsargiai didinti (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Olanzapino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Trumpalaikių tyrimų su paaugliais metu nustatytas didesnis kūno svorio padidėjimas, didesni lipidų ir prolaktino koncentracijų pokyčiai nei tyrimų su suaugusiais pacientais metu (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Pacientai, kuriems nustatyta uždaro kampo glaukomos rizika.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Antipsichoziniais vaistiniais preparatais gydomų pacientų klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientus reikia labai atidžiai stebėti.

Su demencija susijusios psichozės ir (arba) elgesio sutrikimai

Olanzapino nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia su demencija susiję psichozė ir (arba) elgesio sutrikimai, nes padidėja mirtingumas ir galvos smegenų kraujotakos sutrikimų rizika.

Placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (6-12 savaičių trukmės) su senyvais (vidutinis amžius 78 metai) sergančiais demencija su psichoze ir (arba) elgesio sutrikimais pacientais, gydytų olanzapinu pacientų mirčių dažnis buvo 2 kartus didesnis nei gavusių placebą (atitinkamai 3,5 %, palyginti su 1,5 %). Didesnis mirčių dažnis nebuvo susijęs su olanzapino doze (vidutinė paros dozė 4,4 mg) ar gydymo trukme. Šios grupės pacientų mirtingumo dažnio padidėjimą gydant olanzapinu gali lemti tokie rizikos veiksniai kaip amžius > 65 metų, disfagija, sedacija, mitybos sutrikimai ir dehidratacija, plaučių ligos (t.y. pneumonija su aspiracija arba be jos), arba kartu vartojami benzodiazepinai. Tačiau mirčių dažnis olanzapinu gydytų pacientų grupėje buvo didesnis negu gavusių placebą pacientų grupėje nepriklausomai nuo šių rizikos veiksnių.

Tų pačių klinikinių tyrimų metu buvo nepageidaujamų cerebrovaskulinių reiškinių (NCVR t. Y. Insultas, praeinantys išemijos priepuoliai), įskaitant mirties atvejus. Olanzapinu gydytiems pacientams NCVR dažnis buvo 3 kartus didesnis nei gavusiems placebą (atitinkamai 1,3 %, palyginti su 0,4 %). Visi olanzapiną ir placebą vartoję pacientai, patyrę cerebrovaskulinių reiškinių, turėjo rizikos

veiksnių. Buvo pripažinta, kad > 75 metų amžius ir kraujagyslinė / mišri demencija gydant olanzapinu yra NCVR rizikos veiksniai. Šių tyrimų metu olanzapino veiksmingumas nebuvo nustatytas.

Parkinsono liga

Olanzapino nerekomenduojama skirti dopamino agonistų sukeltoms psichozėms gydyti Parkinsono liga sergantiems pacientams.

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad skiriant olanzapiną labai dažnai ir dažniau nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių) Parkinsono ligos simptomai pasunkėjo ir atsirado haliucinacijų bei olanzapinas nebuvo veiksmingesnis, palyginti su placebu, gydant psichozės simptomus.

Šių klinikinių tyrimų metu iš anksto buvo reikalaujama, kad ligos būklė būtų stabili vartojant mažiausias veiksmingas vaistinių preparatų Parkinsono ligai gydyti (dopamino agonistų) dozes ir visų klinikinių tyrimų metu nebūtų keičiami nei vaistiniai preparatai Parkinsono ligai gydyti, nei jų dozės. Gydymas olanzapinu buvo pradėtas nuo 2,5 mg per parą ir tyrėjų nuožiūra titruojamas iki didžiausios 15 mg paros dozės.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS – tai gyvybei pavojingas būklė, kurią sukelia antipsichoziniai vaistiniai preparatai. Žinomi reti atvejai, kai šį sindromą sukėlė olanzapinas.

PNS kliniškai pasireiškia hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, sutrikusia psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumu (nenormaliais pulsu ir kraujospūdžiu, tachikardija, prakaitavimu ir širdies ritmo sutrikimu). Taip pat gali padidėti kreatino fosfokinazės koncentracija, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas.

Pasireiškus klinikiniams PNS simptomams ar be priežasties labai padidėjus kūno temperatūrai, bet nenustačius papildomų klinikinių PNS požymių, visų antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant olanzapiną, vartojimą reikia nutraukti.

Hiperglikemija ir diabetas

Nedažnai pranešta apie hiperglikemiją ir (arba) cukrinio diabeto pasireiškimą ar pasunkėjimą, retkarčiais su ketoacidoze ar koma, įskaitant kelis mirtį lėmusius atvejus (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriems iš jų prieš tai padidėjo kūno svoris, kas galėjo būti predisponuojančiu veiksniu. Gydymo metu rekomenduojama tinkamai sekti pacientų stovį pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: išmatuoti gliukozės koncentraciją kraujyje prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kiekvienais metais.. Reikia stebėti, ar antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant olanzapin, gydomiems ligoniams neatsiranda hiperglikemijos simptomų (pvz., polidipsija, poliurija, polifagija, silpnumas), ir reguliariai tikrinti, ar pacientams, kurie serga diabetu arba kuriems yra diabeto rizikos veiksnių, nepablogėjo gliukozės kiekio kraujyje kontrolė. Reikia reguliariai tikrinti kūno svorį, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 4, 8 ir 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas ketvirtį.

Lipidų pokyčiai

Placebo kontroliuojamų tyrimų metu olanzapinu gydomiems pacientams atsirado nepageidaujami lipidų pokyčiai (žr. 4.8 skyrių). Lipidų pokyčius reikia atitinkamai kontroliuoti, ypatingai tiems pacientams, kuriems yra dislipidemija ir turintiems lipidų sutrikimų rizikos veiksnių. Antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant olanzapiną, gydomiems pacientams reikia reguliariai sekti lipidų kiekį kraujyje pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas 5 metus.

Anticholinerginis poveikis

Olanzapinas in vitro veikia anticholinergiškai, tačiau klinikinių tyrimų patirtis rodo, kad šių reiškinių būna retai. Kadangi dar yra mažai klinikinės patirties olanzapinu gydant ligonius, sergančius ir

kitomis ligomis, todėl jį reikia atsargiai skirti tiems asmenims, kuriems yra prostatos hipertrofija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas ar panaši būklė.

Kepenų funkcija

Dažnai, ypač gydymo pradžioje, buvo stebimas laikinas besimptominis kepenųaminotransferazių, alanintransferazės (ALT), aspartattransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas.

Atsargiai vaistą skirti ir atlikti pakartotiną tyrimą pacientams, kuriems padidėjęs ALT ir (ar) AST aktyvumas, yra kepenų funkcijos sutrikimo simptomų, būklė, susijusi su ribotu kepenų funkcijos rezervu, taip pat gydomiems hepatotoksiškais vaistais.

Diagnozavus hepatitą (įskaitant hepatoceliuliarinę, cholestazinę ir mišrią kepenų pažaidą), gydymą olanzapinu nutraukti.

Neutropenija

Olanzapino atsargiai skiriama pacientams, kurių leukocitų ir (ar) neutrofilų skaičius dėl bet kokios priežasties yra sumažėjęs, vartojantiems neutropeniją sukeliančius vaistus, pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs vaistų sukeltas kaulų čiulpų slopinimas (toksiškumas) arba kaulų čiulpų slopinimą yra sukėlusi kita liga, spindulinis gydymas ar chemoterapija, taip pat tiems asmenims, kuriems yra hipereozinofilinės būklės ar mieloproliferacinė liga.

Skiriant olanzapiną kartu su valproatu, dažnai pastebėta neutropenija (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Staigiai nutraukus gydymą olanzapinu, retai (nuo ≥ 0,01 % iki < 0,1 %) buvo pranešta apie ūminių simptomų, pavyzdžiui, prakaitavimo, nemigos, drebulio, nerimo, pykinimo ar vėmimo, atsiradimą.

QT intervalas

Klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingas QTc intervalo pailgėjimas (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundžių [msek] bet kuriuo metu po bazinio dydžio nustatymo pacientams, kurių bazinis QTcF < 500 msek) olanzapinu gydytiems pacientams buvo nedažnas (nuo 0,1 % iki 1 %), jokių reikšmingų su tuo susijusių nepageidaujamų širdies reiškinių skirtumų, palyginant su placebu, nebuvo. Tačiau olanzapiną, reikia atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais , ilginančiais QTc intervalą, ypač senyviems pacientams, taip pat asmenims, kuriems yra įgimtas ilgo QT sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, širdies hipertrofija, hipokaliemija ar hipomagnezemija.

Tromboembolija

Gauta nedažnų pranešimų (≥ 0,1% ir < 1% atvejų) apie tai, kad gydymas olanzapinu buvo susijęs su venų tromboembolija. Priežastinio ryšio tarp gydymo olanzapinu ir venų tromboembolijos nenustatyta. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad šizofrenija sergantys pacientai dažnai turi venų tromboembolijos rizikos veiksnių, reikia nustatyti visus galimus venų tromboembolijos rizikos veiksnius (pvz., pacientų imobilizacija) ir imtis profilaktinių priemonių.

Bendrasis poveikis CNS

Olanzapinas tiesiogiai veikia CNS, todėl ypač atsargiai jį reikia vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais ir alkoholiu. In vitro jis veikia antagonistiškai dopaminui, todėl gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Traukuliai

Olanzapiną atsargiai skirti asmenims, kuriems yra buvę traukulių arba yra traukulių slenkstį mažinančių veiksnių. Pranešta, kad olanzapinu gydomiems pacientams traukuliai pasireiškia nedažnai, dažniausiai tuomet, kai traukulių yra buvę anksčiau arba yra traukulių rizikos veiksnių.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ir trumpesni lyginamieji tyrimai parodė, kad olanzapinas statistiškai patikimai rečiau sukelia diskineziją. Vėlyvosios diskinezijos rizika didėja gydant ilgai, todėl, atsiradus jos požymiams,

reikia spręsti, ar mažinti vaisto dozę ar jo nebevartoti. Šie simptomai gali laikinai pablogėti ar net ir atsirasti nutraukus.

Ortostatinė hipotenzija

Olanzapino klinikinių tyrimų metu kai kuriems senyviems pacientams stebėta ortostatinė hipotenzija. Todėl vyresniems kaip 65 metų pacientamsrekomenduojama periodiškai matuoti kraujospūdį.

Staigi kardialinė mirtis

Po olanzapino patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientų, vartojančių olanzapiną, staigios mirties atvejus. Remiantis retrospektyviojo stebėjimo kohortos tyrimo duomenimis, daroma prielaida, kad pacientams, vartojantiems olanzapiną, staigios mirties rizika yra maždaug du kartus didesnė nei antipsichozinių vaistinių preparatų nevartojantiems pacientams. Šio tyrimo duomenimis, olanzapino keliama rizika buvo panaši į riziką, kurią kelia atipiniai antipsichoziniai vaistiniai preparatai, įtraukti į jungtinę analizę.

Vaikų populiacija

Olanzapinas nevartojamas vaikams ir paaugliams gydyti. Tyrimų, kuriuose dalyvavo 13-17 metų pacientai, metu pasireiškė įvairios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant svorio padidėjimą, medžiagų apykaitos pokyčius ir prolaktino koncentracijos padidėjimą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Fenilalaninas

Olazax sudėtyje yra medžiagos, iš kurios susidaro fenilalaninas. Gali būti kenksmingas sergantiems fenilketonurija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Galimas kitų vaistinių preparatų poveikis olanzapinui

Olanzapiną metabolizuoja CYP1A2, todėl medžiagos, kurios specifiškai indukuoja ar slopina šį izofermentą, gali veikti olanzapino farmakokinetiką.

CYP1A2 indukcija

Olanzapino metabolizmą gali greitinti rūkymas ir karbamazepinas, kurie gali mažinti šio vaisto koncentraciją. Olanzapino klirensas padidėja nedaug ar vidutiniškai. Dėl to klinikinių pasekmių paprastai nebūna, tačiau rekomenduojama stebėti paciento būklę ir prireikus didinti olanzapino dozę (žr. 4.2 skyrių).

CYP1A2 slopinimas

Nustatyta, kad fluvoksaminas, specifinis CYP1A2 inhibitorius, reikšmingai slopina olanzapino metabolizmą. Fluvoksaminą vartojančioms nerūkančioms moterims olanzapino Cmax vidutiniškai padidėjo 54 %, o jį vartojantiems rūkantiems vyrams – 77 %. Olanzapino plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) vidutiniškai padidėjo atitinkamai 52 % ir 108 %.

Pacientams, vartojantiems fluvoksaminą ar bet kurį kitą CYP1A2 inhibitorių, pvz., ciprofloksaciną, reikia skirti mažesnę pradinę olanzapino dozę.

Pradedant gydyti CYP1A2 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti olanzapino dozės sumažinimą.

Sumažėjęs biologinis prieinamumas

Geriamojo olanzapino biologinį prieinamumą 50-60 % sumažina kartu vartojama aktyvinta anglis, todėl ją reikia skirti 2 valandas prieš arba po olanzapino vartojimo.

Fluoksetinas (CYP2D6 inhibitorius), vienkartinės antacidinių vaistų (aliuminio, magnio) ar cimetidino dozės reikšmingai olanzapino farmakokinetikos nekeičia.

Galimas olanzapino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Olanzapinas gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

In vitro olanzapinas neslopina pagrindinių CYP450 izofermentų (pvz., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4), todėl specifinės sąveikos nesitikima. Tai patvirtina ir tyrimai in vivo, kurių metu nepastebėta šių aktyvių medžiagų: triciklių antidepresantų (daugiausiai metabolizuojamų CYP2D6), varfarino

(CYP2C9), teofilino (CYP1A2) ar diazepamo (CYP3A4 ir 2C19) – metabolizmo slopinimo.

Sąveikos nepastebėta ir olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar biperidenu.

Stebint terapinę valproato plazmos koncentraciją nenustatyta, kad reikėtų koreguoti valproato dozę pradėjus kartu skirti olanzapiną.

Bendrasis poveikis CNS

Reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie geria alkoholio arba vartoja vaistinių preparatų, galinčių slopinti centrinę nervų sistemą.

Olanzapiną vartoti kartu su vaistiniais preparatais nuo parkinsonizmo pacientams, kurie serga Parkinsono liga ir demencija, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

QTc intervalas

Olanzapiną skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra adekvačių ir gerai kontroliuojamų olanzapino poveikio nėščiajai tyrimų. Šį vaistą vartojančią moterį reikia įspėti, kad ji praneštų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti. Dar nėra pakankamai duomenų apie šio vaisto poveikį žmogaus vaisiui, todėl nėščiosioms jo galima skirti tik tuomet, kai laukiamas nauda pateisins galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant a olanzapiną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms,

įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Klinikiniuose tyrimuose su sveikomis kūdikį žindančiomis moterimis buvo nustatyta, kad olanzapino patenka į motinos pieną. Kai vaisto koncentracija plazmoje pastovi, vidutinė kūdikio ekspozicija (mg/kg) yra 1,8 % motinos olanzapino dozės (mg/kg).

Pacientėms reikia patarti, kad, vartodamos olanzapiną, kūdikio nežindytų.

Vaisingumas

Poveikis vaisingumui nežinomas (žr. 5.3 skyriuje informaciją apie ikiklinikinių tyrimų duomenis).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Olanzapinas gali sukelti mieguistumą ir galvos svaigimą, todėl jį vartojantys asmenys turi būti atsargūs valdydami mechanizmus ir vairuodami.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Suaugusieji

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamefektais reakcijos (pasireiškė ≥ 1 % pacientų), susijusios su olanzapino vartojimu, buvo somnolencija, kūno svorio padidėjimas, eozinofilija, prolaktino, cholesterolio, gliukozės ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), gliukozurija, apetito padidėjimas, galvos svaigimas, akatizija, parkinsonizmas, leukopenija, neutropenija (žr. 4.4 skyrių), diskinezija, ortostatinė hipotenzija, anticholinerginis poveikis, trumpalaikis simptomų nesukeliantis kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), išbėrimas, astenija, nuovargis, karščiavimas, artralgija, šarminės fosfatazės suaktyvėjimas, didelis gama gliutamiltransferazės aktyvumas, didelė šlapimo rūgšties koncentracija, didelis kreatinfosfokinazės aktyvumas ir edema.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų duomenys, gauti iš pavienių pranešimų ir klinikinių tyrimų. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo

≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Labai dažni

Dažni

 

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

 

nežinomas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Eozinofilija

 

 

Trombocito-

 

 

Leukopenija 10

 

 

penija 11

 

 

Neutropenija 10

 

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Padidėjusio

 

 

 

 

 

jautrumo

 

 

 

 

 

reakcijos 11

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Svorio

Cholesterolio

 

Diabeto

Hipotermija 12

 

padidėjimas 1

koncentracijos

 

pasireiškimas

 

 

 

padidėjimas 2, 3

 

arba

 

 

 

Gliukozės

 

pasunkėjimas,

 

 

 

koncentracijos

 

kartais susijęs su

 

 

 

padidėjimas 4

 

ketoacidoze ar

 

 

 

Trigliceridų

 

koma, įskaitant

 

 

 

koncentracijos

 

kelis mirtį

 

 

 

padidėjimas 2, 5

 

lėmusius atvejus

 

 

 

Gliukozurija

 

(žr. 4.4 skyrių) 11

 

 

 

Apetito

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Somnolencija

Galvos svaigimas

 

Traukuliai, kurie

Piktybinis

 

 

Akatizija 6

 

daugeliu atvejų

neurolepsinis

 

 

Parkinsonizmas 6

 

pasireiškė

sindromas (žr.

 

 

Diskinezija 6

 

pacientams,

4.4 skyrių) 12

 

 

 

 

kuriems anksčiau

Nutraukimo

 

 

 

 

buvo traukulių

simptomai 7,12

 

 

 

 

arba nustatyta

 

 

 

 

 

rizikos veiksnių 11

 

 

 

 

 

Distonija

 

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

 

 

okulogiraciją) 11

 

 

 

 

Vėlyvoji

 

 

 

 

diskinezija 11

 

 

 

 

Amnezija 9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Neramių kojų

 

 

 

 

sindromas

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Bradikardija

Skilvelinė

 

 

 

QTc pailgėjimas

tachikardija ar

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)

skilvelių

 

 

 

 

virpėjimas, staigi

 

 

 

 

mirtis (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių) 11

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Ortostatinė

 

Tromboembolija

 

 

hipotenzija 10

 

(įskaitant plaučių

 

 

 

 

emboliją ir giliųjų

 

 

 

 

venų trombozę)

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Kraujavimas iš

 

 

 

 

nosies 9

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Lengvas,

Pilvo pūtimas 9

Pankreatitas 11

 

 

trumpalaikis

 

 

 

 

anticholinerginis

 

 

 

 

poveikis, įskaitant

 

 

 

 

vidurių

 

 

 

 

užkietėjimą ir

 

 

 

 

burnos džiūvimą

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Trumpalaikis,

 

Hepatitas

 

 

simptomų

 

(įskaitant kepenų

 

 

nesukeliantis

 

ląstelių,

 

 

kepenų

 

cholestazinį ar

 

 

aminotransferazių

 

mišrų kepenų

 

 

(ALT, AST)

 

pažeidimą) 11

 

 

suaktyvėjimas,

 

 

 

 

ypač gydymo

 

 

 

 

pradžioje (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Išbėrimas

Padidėjusio

 

Vaisto reakcija su

 

 

jautrumo šviesai

 

eozinofilija ir

 

 

reakcija

 

sisteminiais

 

 

Alopecija

 

simptomais

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Artralgija 9

 

Rabdomiolizė 11

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

 

Šlapimo

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

 

 

nelaikymas,

 

 

 

 

šlapimo

 

 

 

 

susilaikymas

 

 

 

 

Sunkumas pradėti

 

 

 

 

šlapintis 11

 

 

Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu

 

 

 

 

 

Vaistinio

 

 

 

 

preparato

 

 

 

 

nutraukimo

 

 

 

 

sindromas

 

 

 

 

naujagimiams (žr.

 

 

 

 

4.6 skyrių).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Erekcijos

Amenorėja,

Priapizmas 12

 

 

funkcijos

krūtų

 

 

 

sutrikimas

padidėjimas,

 

 

 

vyrams,

galaktorėja

 

 

 

lytinio potraukio

moterims,

 

 

 

sumažėjimas

ginekomastija /

 

 

 

moterims ir

krūtų padidėjimas

 

 

 

vyrams

vyrams

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Astenija

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

Karščiavimas 10

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prolaktino

Šarminės

Bendrojo

 

 

konc

fosfatazės

bilirubino

 

 

entra

suaktyvėjimas 10

koncentracijos

 

 

cijos

Didelis

padidėjimas

 

 

plaz

kreatinfosfo-

 

 

 

moje

kinazės

 

 

 

padid

aktyvumas 11

 

 

 

ėjima

Didelis gama

 

 

 

s 8

gliutamil-

 

 

 

 

transferazės

 

 

 

 

aktyvumas 10

 

 

 

 

Didelė šlapimo

 

 

 

 

rūgšties

 

 

 

 

koncentracija 10

 

 

 

1Kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas atsirado nepriklausomai nuo pradinio kūno masės indekso (KMI). Po trumpalaikio gydymo kurso (vidutinė trukmė 47 dienos) kūno svoris

≥ 7 %padidėjo labai dažnai (22,2 %), ≥ 15 % dažnai (4,2 %) ir ≥ 25 % nedažnai (0,8 %). Ilgalaikės ekspozicijos (mažiausiai 48 savaičių) atveju paciento kūno svorio padidėjimas ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % palyginti su pradinio kūno svoriu, atsirasdavo labai dažnai (atitinkamai, 64,4 %, 31,7 % ir 12,3 %).

2Vidutinė lipidų (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų) koncentracija nevalgius labiau padidėjo pacientams, kuriems riebalų apykaitos sutrikimų prieš gydymą nebuvo.

3Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,17 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 6,2 mmol/l). Cholesterolio koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,17 -

<6,2 mmol/l) iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

4Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,56 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 7 mmol/l). Gliukozės koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,56-<7 mmol/l) iki didelės (≥ 7 mmol/l) buvo labai dažnas.

5Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 1,69 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l). Trigliceridų koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 1,69 -

<2,26 mmol/l) iki didelės (≥ 2,26 mmol/l) buvo labai dažnas.

6Klinikinių tyrimų metu parkinsonizmas ir distonija olanzapinu gydytiems pacientams atsirado dažniau nei vartojusiems placebo, tačiau šis padidėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Olanzapino vartojusiems pacientams rečiau nei titruotą haloperidolio dozę vartojusiems ligoniams pasireiškė parkinsonizmas, akatizija ir distonija. Kadangi nėra detalesnių duomenų apie jau buvusius ūminius ar vėlyvuosius ekstrapiramidinius judėjimo sutrikimus, šiuo metu negalima teigti, kad olanzapinas vėlyvąją diskineziją ir (arba) kitus vėlyvuosius ekstrapiramidinius sindromus sukelia rečiau.

7Gauta duomenų apie po staigaus olanzapino vartojimo nutraukimo atsiradusius ūminius simptomus, pvz., prakaitavimą, nemigą, tremorą, nerimą, pykinimą ir vėmimą.

8Iki 12 savaičių trukusių klinkinių tyrimų duomenimis, maždaug 30 % pacientų, kurių prolaktino koncentracija prieš pradedant gydymą buvo normali, prolaktino koncentracijos plazmoje vartojant olanzapiną viršijo viršutinę normos ribą. Daugumai šių pacientų koncentracijos padidėjimas buvo lengvas ir viršutinę normos ribą viršijo mažiau kaip du kartus.

9Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas klinikinių tyrimų metu, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

10Kaip įvertinta pagal klinikinių tyrimų metu išmatuotus rodmenis, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

11Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnis apskaičiuotas, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

12Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba apskaičiuota remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

Ilgalaikė (mažiausiai 48 savaičių) ekspozicija

Pacientų, kuriems atsirado nepageidaujamas kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas arba gliukozės, bendro/MTL/DTL cholesterolio ar trigliceridų kiekio pokytis, dalis laikui bėgant didėjo. Suaugusiems pacientams, baigusiems 9-12 mėnesių gydymą, vidutinis gliukozės kiekis kraujyje padidėjimo greitis maždaug po 6 gydymo mėnesių sulėtėdavo.

Papildoma informacija apie specialiųjų grupių pacientus

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo demencija sergantys senyvi pacientai, parodė mirčių ir cerebrovaskulinių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą gydant olanzapinu, palyginti su placebo vartojimu (žr. 4.4 skyrių). Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su olanzapino vartojimu, šios grupės pacientams buvo eisenos sutrikimai ir pargriuvimai. Dažnai pasireiškė pneumonija, kūno temperatūros padidėjimas, letargija, eritema, regos haliucinacijos ir šlapimo nelaikymas.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė vaistų (dopamino agonistų) sukelta psichozė, susijusi su Parkinsono liga, duomenimis, dažnai ir dažniau nei vartojant placebą, pasunkėjo parkinsoniniai simptomai ir atsirado haliucinacijų.

Vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys bipoline manija, duomenimis, kartu su olanzapinu vartojant valproato, neutropenija pasireiškė 4,1 % atvejų. Galimas skatinamasis veiksnys gali būti didelė valproato koncentracija plazmoje. Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar valproatu, dažniau pasireiškė (≥ 10 %) drebulys, burnos džiūvimas, apetito ir svorio padidėjimas. Taip pat dažnai stebėtas kalbos sutrikimas.

Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar divalproeksu, svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio svorio gydymo metu (iki 6 savaičių) nustatytas 17,4 % pacientų.

Ilgalaikis (iki 12 mėnesių) olanzapino vartojimas atkryčio profilaktikai pacientams, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas, 39,9 % pacientų buvo susijęs su kūno svorio padidėjimu ≥ 7 % pradinio svorio.

Vaikų populiacija

Olanzapinu vaikai ir jaunesni kaip 18 metų paaugliai negydomi. Palyginamųjų paauglių ir suaugusiųjų gydymo klinikinių tyrimų neatlikta, visgi palyginti tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, ir suaugusiųjų tyrimų duomenys.

Toliau esančioje lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė paaugliams (13-17 metų) nei suaugusiesiems ar nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos tik trumpalaikių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, metu.

Paaugliams kliniškai reikšmingai (≥ 7 %) kūno svoris padidėjo dažniau, negu suaugusiems žmonėms, kurių organizme ekspozicija buvo panaši. Ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos metu paauglių kūno svorio padidėjimo dydis ir paauglių, kurių kūno svoris padidėjo kliniškai reikšmingai, dalis buvo didesni, negu trumpalaikės ekspozicijos metu.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni. Svorio padidėjimas 13, trigliceridų koncentracijos padidėjimas 14, apetito padidėjimas. Dažni. Cholesterolio koncentracijos padidėjimas 15.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni. Sedacija (įskaitant pernelyg didelį mieguistumą, letargiją, somnolenciją).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni. Burnos džiūvimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni. Kepenų aminotransferazių (ALT/AST) suaktyvėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimai

Labai dažni. Bendrojo bilirubino koncentracijos sumažėjimas, GGT padaugėjimas, prolaktino koncentracijos plazmoje padidėjimas 16.

13Svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio kūno svorio (kg) po trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė

22dienos) buvo labai dažnas (40,6 %), ≥ 15 % pradinio kūno svorio – dažnas (7,1 %) ir ≥ 25 % – dažnas (2,5 %). Dėl ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos 89,4 % paauglių kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, 55,3 % paauglių – ≥ 15 % ir 29,1 % paauglių − ≥ 25 %.

14Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 1,016 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės

(≥ 1,467 mmol/l), o ribinės pradinės trigliceridų koncentracijos nevalgius (≥ 1,016-< 1,467 mmol/l) iki didelės (≥ 1,467 mmol/l).

15Normalios pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (< 4,39 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 5,17 mmol/l) nustatytas dažnai. Ribinės pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (≥ 5,17-6,2 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

16Prolaktino koncentracijos padidėjimas nustatytas 47,4 % paauglių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Perdozavus labai dažnai (> 10 %) būna tachikardija, ažitacija/agresyvumas, dizartrija, įvairūs ekstrapiramidiniai simptomai, sąmonės slopinimas nuo sedacijos iki komos.

Kitos kliniškai reikšmingos perdozavimo pasekmės yra kliedėjimas, traukuliai, koma, galimas piktybinis neurolepsinis sindromas, kvėpavimo slopinimas, aspiracija, hipertenzija ar hipotenzija, širdies aritmijos (< 2 % perdozavimo atvejų) ir širdies bei kvėpavimo sustojimas. Pasitaikė mirties atvejų, kai buvo iš karto suvartota tik 450 mg, tačiau pacientas iš karto išgėręs, maždaug 2 g olanzapino, išgyveno.

Gydymas

Specifinio olanzapino priešnuodžio nėra. Nerekomenduojama sukelti vėmimą. Reikia taikyti standartinį apsinuodijimo gydymą (t.y. plauti skrandį, skirti aktyvintos anglies). Kartu vartojama aktyvintoji anglis 50-60 % sumažina išgerto olanzapino biologinį prieinamumą.

Atsižvelgiant į klinikinę būklę, būtina pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybines organų funkcijas, gydyti hipotenziją ir kolapsą bei užtikrinti kvėpavimo funkciją.

Negalima vartoti epinefrino, dopamino ir kitų simpatomimetikų, kuriems būdingas beta agonistinis aktyvumas, nes, stimuliuojant beta adrenoreceptorius, gali sustiprėti hipotenzija.

Reikia nuolat tirti širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kad būtų nustatytos galimos aritmijos. Pacientą reikia atidžiai stebėti tol, kol išnyks simptomai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – neuroleptikai, diazepinai, oksazepinai, tiazepinai ir oksepinai, ATC kodas – N05A H03.

Farmakodinaminis poveikis

Olanzapinas yra antipsichozinis, slopinantis maniją ir stabilizuojantis nuotaiką vaistas, plačiai farmakologiškai veikiantis daugelį receptorių sistemų.

Ikiklinikiniai olanzapino tyrimai parodė, kad jis turi afinitetą (Ki; < 100 nM) serotonino 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopamino D1, D2, D3, D4, D5; cholinerginiams muskarino M1-M5, α1 adrenerginiams ir histamino H1 receptoriams.

Tiriant olanzapino poveikį gyvūnų elgsenai, nustatyta, kad jam būdingas 5 HT, dopamino ir cholinerginis antagonizmas, atitinkantis jungimosi su receptoriais profilį.

Tyrimais nustatyta, kad in vitro olanzapino afinitetas didesnis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams, in vivo – ryškesnis poveikis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams.

Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad olanzapinas selektyviai mažina mezolimbinių (A10) dopaminerginių neuronų iškrovą ir beveik neveikia motorines funkcijas reguliuojančios dryžuotojo kūno (A9) sistemos.

Olanzapino dozės, slopinančios sąlyginį vengimo refleksą (testas antipsichoziniam poveikiui įvertinti), yra mažesnės negu sukeliančios katalepsiją (nepageidaujamo motorikos poveikio indikatorius). Atliekant „anksiolitinį” testą, skirtingai negu kai kurie kiti antipsichoziniai vaistai, olanzapinas padidina atsaką.

Sveikiems savanoriams, išgėrusiems vienkartinę 10 mg olanzapino dozę, pozitronų emisijos tomografijos (PET) būdu buvo nustatyta, kad daugiau olanzapino prisijungė prie 5 HT2A receptorių negu prie dopamino D2 receptorių.

Be to, vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos tyrimo (SPECT) su šizofrenija sergančiaisiais metu nustatyta, kad sėkmingai olanzapinu gydomų pacientų dryžuotajame kūne buvo mažiau užimtų D2 receptorių negu sėkmingai kitais antipsichoziniais vaistais bei risperidonu gydomų ir panašiai kaip sėkmingai klozapinu gydomų pacientų.

Klinikinis veiksmingumas

Dviejuose iš dviejų placebo ir dviejuose iš trijų lyginamuosiuose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems daugiau nei 2900 šizofrenija sergantiems pacientams su teigiamais ir neigiamais simptomais olanzapinas statistiškai patikimai sumažino ir vienus, ir kitus simptomus.

Tarptautiniame palyginamajame klinikiniame tyrime, atliktame dvigubai aklu būdu, dalyvavo 1481 pacientas, sergantis šizofrenija, šizoafektiniu ar panašiu sutrikimu, kuriems buvo įvairaus

laipsnio asocijuotų depresijos simptomų (prieš gydymą vidutinis rodiklis pagal Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę buvo 16,6). Prospektyvi antrinė nuotaikos skalės rodiklių prieš gydymą ir galutinių tyrimo rezultatų pokyčio analizė parodė statistiškai patikimą pagerėjimą (p = 0,001) gydant olanzapinu (-6) palyginti su haloperidoliu (-3,1). Pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu, manijos ar mišraus epizodo metu olanzapino efektyvumas buvo didesnis nei placebo ir valproato (divalproeks) slopinant manijos simptomus 3 savaites. Olanzapino efektyvumas buvo panašus kaip haloperidolio lyginant manijos ir depresijos simptomų sumažėjimo santykį per 6 ir 12 savaičių.

Klinikinio tyrimo, kai buvo skiriamas litis arba valproatas mažiausiai 2 savaites, papildomai paskyrus 10 mg olanzapino (gydymas kartu su ličiu arba valproatu) manijos simptomų slopinimas buvo geresnis nei skiriant vien litį arba valproatą 6 savaites.

12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapinu, buvo atsitiktinai skirtas olanzapinas arba placebas.

Olanzapinas statistiškai patikimai geriau nei placebas nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą. Taip pat olanzapinas buvo statistiškai patikimai pranašesnis už placebą užkertant kelią tiek manijos, tiek depresijos pasikartojimui.

Antro 12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapino ir ličio deriniu, buvo atsitiktinai skirtas tik olanzapinas arba tik litis. Olanzapinas statistiškai patikimai ne blogiau nei litis nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą (olanzapinas 30,0 %, litis 38,3 %; p = 0,055).

18 mėnesių klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos arba mišrus epizodas buvo sėkmingai nuslopintas skiriant olanzapiną kartu su vienu iš nuotaiką stabilizuojančių vaistų (ličiu arba valproatu), ilgalaikis gydymas olanzapinu kartu su ličiu arba valproatu nebuvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą tik ličiu arba valproatu pavėlinant bipolinį pasikartojimą, apibūdinamą sindrominiais diagnozės nustatymo kriterijais.

Vaikų populiacija

Kontroliuojamieji veiksmingumo paaugliams (13-17 metų) duomenys yra riboti ir yra pagrįsti trumpalaikių šizofrenijos (6 savaičių) ir manijos, susijusios su bipoliniu I tipo sutrikimu (3 savaičių) gydymo veiksmingumo tyrimų, kuriuose dalyvavo mažiau kaip 200 paauglių, duomenimis. Buvo vartojamos lanksčios olanzapino dozės: nuo 2,5 iki 20 mg per parą. Gydant olanzapinu, paauglių kūno svoris padidėjo reikšmingai daugiau negu suaugusių žmonių. Bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir prolaktino koncentracijų nevalgius (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) pokytis paaugliams buvo didesnis nei suaugusiesiems. Kontroliuojamųjų duomenų apie ilgalaikį poveikį ar ilgalaikį saugumą nėra (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Informacija apie ilgalaikį saugumą yra ribota, nes visų pirma yra pagrįsta atviru būdu surinktais nekontroliuojamaisiais duomenimis.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas olanzapinas gerai absorbuojasi, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna po

5-8 valandų. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus išgerto vaisto biologinis įsisavinimas, lyginant su pavartotu į veną, nenustatytas.

Pasiskirstymas

Maždaug 93 % olanzapino būna prisijungusios prie plazmos baltymų, kai koncentracija kraujyje yra nuo 7 ng/ml iki 1000 ng/ml ribose. Daugiausia olanzapino prisijungia prie albumino ir α1 rūgščiojo glikoproteino.

Biotransformacija

Olanzapinas metabolizuojamas kepenyse konjugacijos ir oksidacijos būdu. Daugiausia cirkuliuoja metabolito 10-N-gliukuronido, kuris nepraeina pro hematoencefalinį barjerą. Veikiant citochromams

P450-CYP1A2 ir P450-CYP2D6, susidaro N-dezmetilo ir 2-hidroksimetilo metabolitų. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad abu metabolitai in vivo veikia žymiai silpniau negu olanzapinas. Todėl farmakologinis poveikis daugiausia priklauso nuo olanzapino.

Eliminacija

Sveikų asmenų galutinis išgerto olanzapino pusinės eliminacijos periodas priklausė nuo amžiaus ir lyties.

Sveikų senyvų pacientų (65 metų ir daugiau), lyginant su jaunesniais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 51,8 val. Ir 33,8 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 17,5 l/val. Ir 18,2 l/val.). Senyvų pacientų farmakokinetikos kintamumas atitinka jaunesnių pacientų ribas.

44 vyresniems kaip 65 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, 5-20 mg vaisto paros dozės nebuvo susijusios su išskirtiniu nepageidaujamu poveikiu.

Moterų, lyginant su vyrais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo šiek tiek ilgesnis (atitinkamai 36,7 val. Ir 32,3 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,9 l/val. Ir 27,3 l/val.). Tačiau olanzapinas (5-20 mg) buvo toks pat saugus ir moterims (n = 467), ir vyrams (n = 869).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems buvo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), lyginant su sveikaisiais, nustatyta tik neryškių vidutinio pusinės eliminacijos periodo (atitinkamai 37,7 val. Ir 32,4 val.) ir vaisto klirenso (atitinkamai 21,2 l/val. Ir 25,0 l/val.) skirtumų. Masių pusiausvyros tyrimų metu nustatyta, kad 57 % radioaktyviąja medžiaga žymėto olanzapino išsiskiria su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu.

Rūkantys žmonės

Rūkančių pacientų, kurių neryškiai sutrikusi kepenų funkcija, vidutinis pusinės eliminacijos periodas (39,3 val.) buvo ilgesnis, o klirensas (18,0 l/val.) mažesnis lyginant su sveikais nerūkančiais asmenimis (atitinkamai 48,8 val. Ir 14,1 l/val.).

Nerūkančių pacientų (vyrų ir moterų), lyginant su rūkančiais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 38,6 val. Ir 30,4 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,6 l/val. Ir

27,7 l/val.).

Olanzapino klirensas yra mažesnis senyvų pacientų lyginant su jaunesniais, moterų lyginant su vyrais, ir nerūkančiųjų lyginant su rūkančiaisiais. Tačiau amžiaus, lyties ir rūkymo įtaka olanzapino klirensui ir pusinės eliminacijos periodui yra nedidelė lyginant su bendraisiais individų tarpusavio skirtumais.

Tiriant trijų populiacijų (baltųjų, japonų ir kinų) farmakokinetikos rodiklius, skirtumų nenustatyta.

Vaikų populiacija

Paaugliai (13-17 metų). Olanzapino farmakokinetika paauglių ir suaugusiųjų organizme panaši. Klinikinių tyrimų duomenimis, vidutinė olanzapino ekspozicija paauglių organizme maždaug 27 % didesnė. Demografiniai paauglių ir suaugusiųjų skirtumai yra šie: vidutinis paauglių kūno svoris yra mažesnis, mažiau paauglių rūko. Šie veiksniai gali skatinti ekspozicijos padidėjimą paauglių organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis (vienkartinės dozės) toksiškumas

Graužikams geriamojo vaisto sukeltas toksiškumas buvo toks pat kaip sukeltas stiprių neuroleptikų: sumažėjęs aktyvumas, koma, drebulys, kloniniai traukuliai, seilėtekis ir nepriaugęs svoris. Vidutinė mirtina dozė buvo apie 210 mg/kg pelėms ir apie 175 mg/kg žiurkėms.

Šunys toleravo ir nenugaišo nuo vienkartinės dozės iki 100 mg/kg. Jiems buvo šių klinikinių reiškinių: sedacija, ataksija, drebulys, padažnėjęs širdies ritmas, pasunkėjęs kvėpavimas, miozė ir anoreksija. Beždžionėms vienkartinė 100 mg/kg dozė sukėlė prostraciją, o nuo didesnės dozės pritemo sąmonė.

Kartotinių dozių toksiškumas

Trijų mėnesių tyrimų su pelėmis ir vienerių metų tyrimų su žiurkėmis bei šunimis metu buvo nustatyti šie vyraujantys poveikiai: CNS slopinimas, anticholinerginis poveikis ir periferinio kraujo pokyčiai. CNS slopinimui pasireiškė tolerancija. Nuo didelių vaisto dozių sulėtėjo augimas. Žiurkėms atsirado grįžtamųjų reiškinių, susijusių su padidėjusiu prolaktino kiekiu: sumažėjo kiaušidžių ir gimdos svoris, morfologiškai pakito makšties ir pieno liaukos epitelis.

Hematologinis toksiškumas

Visų rūšių gyvūnams pakito kraujo rodikliai. Tai ir nuo dozės priklausantis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas pelėms ir nespecifinis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas žiurkėms, tačiau citotoksinio vaisto poveikio kaulų čiulpams nenustatyta.

Keliems šunims, gavusiems 8 mg/kg ar 10 mg/kg per parą (bendra olanzapino ekspozicija [AUC] 12- 15 kartų didesnė negu skiriant 12 mg dozę žmogui), nustatyta laikina neutropenija, trombocitopenija ar anemija. Šunų, kurių kraujyje buvo nustatyta citopenija, kaulų čiulpų kamieninės ir proliferuojančios ląstelės buvo nepakitusios.

Reprodukcinis toksiškumas

Olanzapinas neveikė teratogeniškai. Raminamasis poveikis turėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi. 1,1 mg/kg dozė (3 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) veikė žiurkių estrogeninius ciklus,

3 mg/kg dozė (9 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) – reprodukciją.

Žiurkių, kurios gavo olanzapino, palikuonių fetalinė raida sulėtėjo, jų aktyvumas laikinai sumažėjo.

Mutageniškumas

Standartiniais tyrimais, iš jų bakterijų mutacijos testais bei in vitro ir in vivo žinduolių testais, mutageninio ar klastogeninio olanzapino poveikio nenustatyta.

Kancerogeniškumas

Įvertinus tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis rezultatus, galima teigti, kad olanzapinas nėra kancerogeniškas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Celiuliozė, mikrokristalinė

Aspartamas (E 951)

Krospovidonas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnuo

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip30ºC temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės tiekiamos kartono dėžutėse po 28, 56 tabletes dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4 Čekijos Respublika

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/597/004

EU/1/09/597/009

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Registravimo data: 11 Gruodis 2009

Paskutinio perregistravimo data: 22 Rugpjūtis 2014

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros (EMA) tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Olazax 20 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 20 mg olanzapino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: Kiekvienoje tabletėje yra 0,92 mg aspartamo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Geltona, apvali, plokščia, nuožulniais kraštais tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „OL“, o kitoje - “F“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Olanzapino skiriama šizofrenijai gydyti.

Olanzapinas veiksmingas palaikomajam gydymui, pagerėjus klinikinei būklei tiems pacientams, kuriems pradinis gydymas buvo efektyvus.

Olanzapino skiriama vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų gydymui. Pacientams, kuriems manijos epizodų gydymas olanzapinu buvo sėkmingas, olanzapinas vartojamas bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktikai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė olanzapino dozė yra 10 mg per parą.

Manijos epizodas. Pradinė olanzapino dozė – 15 mg vieną kartą per parą gydant tik juo ir 10 mg per parą skiriant kombinuotą gydymą (žr. 5.1 skyrių).

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktika. Rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg per parą. Pacientams, kurių manijos epizodas yra gydomas olanzapinu, bipolinio sutrikimo pasikartojimo profilaktinis gydymas tęsiamas ta pačia doze. Jei pasireiškia nauji manijos, mišrūs arba depresijos epizodai, gydymą olanzapinu reikia tęsti (jei reikia koregavus dozę) kartu su papildomu nuotaikos simptomų gydymu, atsižvelgiant į kliniką.

Šizofrenijos, manijos epizodo gydymo ir bipolinio sutrikimo pasikartojimų profilaktikos metu paros dozė gali būti palaipsniui koreguojama pagal ligonio klinikinę būklę i nuo 5 mg iki 20 mg per parą ribose. Didinti dozę iki didesnės nei rekomenduojama pradinė patariama tik kruopščiai kartotinai įvertinus klinikinę ligonio būklę ir paprastai turi būti atliekamas ne trumpesniais kaip 24 valandų intervalais.

Olanzapiną galima skirti nepriklausomai nuo valgio, kadangi maistas neveikia jo absorbcijos. Nutraukti gydymą olanzapinu reikia palaipsniui mažinant dozę.

Specialiųjų populiacijų pacientams

Senyviems pacientams

Senyvo amžiaus pacientams mažesnė pradinė dozė (5 mg per parą) paprastai nerekomenduojama, tačiau, atsižvelgiant į tam tikrus klinikinius faktorius, ją kartais tenka skirti 65 metų ir vyresniems pacientams.(žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų ir (ar) kepenų funkcijos sutrikimas

Šiems pacientams rekomenduojama skirti mažesnę (5 mg) pradinę dozę. Esant vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumui (cirozė, A ar B Child-Pugh klasė), reikia skirti 5 mg pradinę dozę, kurią galima didinti labai atsargiai.

Rūkantiems pacientams

Nerūkantiems pacientams pradinės dozės ir dozių intervalų nereikia keisti. Rūkymas gali skatinti olanzapino metabolizmą. Rekomenduojama stebėti klinikinę būklę ir, prireikus, apsvarstyti olanzapino dozės didinimo galimybę (žr. 4.5 skyrių).Kai yra daugiau nei vienas veiksnys, galintis lėtinti metabolizmą (moteriška lytis, senyvas amžius, nerūkymas), turi būti sprendžiamas mažesnės pradinės dozės skyrimas. Prireikus tokiems pacientams dozę galima atsargiai didinti (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Tais atvejais, kai reikia dozę didinti po 2,5 mg, reikia skirti Olanzapine 2,5 mg tabletes.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Pacientai, kuriems nustatyta uždaro kampo glaukomos rizika.

Vaikų populiacija

Olanzapino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Trumpalaikių tyrimų su paaugliais metu nustatytas didesnis kūno svorio padidėjimas, didesni lipidų ir prolaktino koncentracijų pokyčiai nei tyrimų su suaugusiais pacientais metu (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Antipsichoziniais vaistiniais preparatais gydomų pacientų klinikinė būklė gali pagerėti tik po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientus reikia labai atidžiai stebėti.

Su demencija susijusios psichozės ir (arba) elgesio sutrikimai

Olanzapino nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia su demencija susiję psichozė ir (arba) elgesio sutrikimai, nes padidėja mirtingumas ir galvos smegenų kraujotakos sutrikimų rizika. Placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (6-12 savaičių trukmės) su senyvais (vidutinis amžius 78 metai) sergančiais demencija su psichoze ir (arba) elgesio sutrikimais pacientais, gydytų olanzapinu pacientų mirčių dažnis buvo 2 kartus didesnis nei gavusių placebą (atitinkamai 3,5 %, palyginti su 1,5 %). Didesnis mirčių dažnis nebuvo susijęs su olanzapino doze (vidutinė paros dozė 4,4 mg) ar gydymo trukme. Šios grupės pacientų mirtingumo dažnio padidėjimą gydant olanzapinu gali lemti tokie rizikos veiksniai kaip amžius > 65 metų, disfagija, sedacija, mitybos sutrikimai ir dehidratacija, plaučių ligos (t.y. pneumonija su aspiracija arba be jos), arba kartu vartojami benzodiazepinai. Tačiau mirčių dažnis olanzapinu gydytų pacientų grupėje buvo didesnis negu gavusių placebą pacientų grupėje nepriklausomai nuo šių rizikos veiksnių.

Tų pačių klinikinių tyrimų metu buvo nepageidaujamų cerebrovaskulinių reiškinių (NCVR t. Y. Insultas, praeinantys išemijos priepuoliai), įskaitant mirties atvejus. Olanzapinu gydytiems pacientams

NCVR dažnis buvo 3 kartus didesnis nei gavusiems placebą (atitinkamai 1,3 %, palyginti su 0,4 %). Visi olanzapiną ir placebą vartoję pacientai, patyrę cerebrovaskulinių reiškinių, turėjo rizikos veiksnių. Buvo pripažinta, kad > 75 metų amžius ir kraujagyslinė / mišri demencija gydant olanzapinu yra NCVR rizikos veiksniai. Šių tyrimų metu olanzapino veiksmingumas nebuvo nustatytas.

Parkinsono liga

Olanzapino nerekomenduojama skirti dopamino agonistų sukeltoms psichozėms gydyti Parkinsono liga sergantiems pacientams.

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad skiriant olanzapiną labai dažnai ir dažniau nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių) Parkinsono ligos simptomai pasunkėjo ir atsirado haliucinacijų bei olanzapinas nebuvo veiksmingesnis, palyginti su placebu, gydant psichozės simptomus.

Šių klinikinių tyrimų metu iš anksto buvo reikalaujama, kad ligos būklė būtų stabili vartojant mažiausias veiksmingas vaistinių preparatų Parkinsono ligai gydyti (dopamino agonistų) dozes ir visų klinikinių tyrimų metu nebūtų keičiami nei vaistiniai preparatai Parkinsono ligai gydyti, nei jų dozės. Gydymas olanzapinu buvo pradėtas nuo 2,5 mg per parą ir tyrėjų nuožiūra titruojamas iki didžiausios 15 mg paros dozės.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS – tai gyvybei pavojingas būklė, kurią sukelia antipsichoziniai vaistiniai preparatai. Žinomi reti atvejai, kai šį sindromą sukėlė olanzapinas.

PNS kliniškai pasireiškia hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, sutrikusia psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumu (nenormaliais pulsu ir kraujospūdžiu, tachikardija, prakaitavimu ir širdies ritmo sutrikimu). Taip pat gali padidėti kreatino fosfokinazės koncentracija, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas.

Pasireiškus klinikiniams PNS simptomams ar be priežasties labai padidėjus kūno temperatūrai, bet nenustačius papildomų klinikinių PNS požymių, visų antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant olanzapiną, vartojimą reikia nutraukti.

Hiperglikemija ir diabetas

Nedažnai pranešta apie hiperglikemiją ir (arba) cukrinio diabeto pasireiškimą ar pasunkėjimą, retkarčiais su ketoacidoze ar koma, įskaitant kelis mirtį lėmusius atvejus (žr. 4.8 skyrių). Kai kuriems iš jų prieš tai padidėjo kūno svoris, kas galėjo būti predisponuojančiu veiksniu. Gydymo metu rekomenduojama tinkamai sekti pacientų stovį pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: išmatuoti gliukozės koncentraciją kraujyje prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kiekvienais metais. Reikia stebėti, ar antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant olanzapina, gydomiems ligoniams neatsiranda hiperglikemijos simptomų (pvz., polidipsija, poliurija, polifagija, silpnumas), ir reguliariai tikrinti, ar pacientams, kurie serga diabetu arba kuriems yra diabeto rizikos veiksnių, nepablogėjo gliukozės kiekio kraujyje kontrolė. Reikia reguliariai tikrinti kūno svorį, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 4, 8 ir 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas ketvirtį.

Lipidų pokyčiai

Placebo kontroliuojamų tyrimų metu olanzapinu gydomiems pacientams atsirado nepageidaujami lipidų pokyčiai (žr. 4.8 skyrių). Lipidų pokyčius reikia atitinkamai kontroliuoti, ypatingai tiems pacientams, kuriems yra dislipidemija ir turintiems lipidų sutrikimų rizikos veiksnių. Antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant olanzapiną, gydomiems pacientams reikia reguliariai sekti lipidų kiekį kraujyje pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires, pvz.: prieš pradedant gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas 5 metus.

Anticholinerginis poveikis

Olanzapinas in vitro veikia anticholinergiškai, tačiau klinikinių tyrimų patirtis rodo, kad šių reiškinių būna retai. Kadangi dar yra mažai klinikinės patirties olanzapinu gydant ligonius, sergančius ir kitomis ligomis, todėl jį reikia atsargiai skirti tiems asmenims, kuriems yra prostatos hipertrofija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas ar panaši būklė.

Kepenų funkcija

Dažnai, ypač gydymo pradžioje, buvo stebimas laikinas besimptominis kepenųaminotransferazių, alanintransferazės (ALT), aspartattransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas.

Atsargiai vaistą skirti ir atlikti pakartotiną tyrimą pacientams, kuriems padidėjęs ALT ir (ar) AST aktyvumas, yra kepenų funkcijos sutrikimo simptomų, būklė, susijusi su ribotu kepenų funkcijos rezervu, taip pat gydomiems hepatotoksiškais vaistais.

Diagnozavus hepatitą (įskaitant hepatoceliuliarinę, cholestazinę ir mišrią kepenų pažaidą), gydymą olanzapinu nutraukti.

Neutropenija

Olanzapino atsargiai skiriama pacientams, kurių leukocitų ir (ar) neutrofilų skaičius dėl bet kokios priežasties yra sumažėjęs, vartojantiems neutropeniją sukeliančius vaistus, pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs vaistų sukeltas kaulų čiulpų slopinimas (toksiškumas) arba kaulų čiulpų slopinimą yra sukėlusi kita liga, spindulinis gydymas ar chemoterapija, taip pat tiems asmenims, kuriems yra hipereozinofilinės būklės ar mieloproliferacinė liga.

Skiriant olanzapiną kartu su valproatu, dažnai pastebėta neutropenija (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Staigiai nutraukus gydymą olanzapinu, retai (nuo ≥ 0,01 % iki < 0,1 %) buvo pranešta apie ūminių simptomų, pavyzdžiui, prakaitavimo, nemigos, drebulio, nerimo, pykinimo ar vėmimo, atsiradimą.

QT intervalas

Klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingas QTc intervalo pailgėjimas (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundžių [msek] bet kuriuo metu po bazinio dydžio nustatymo pacientams, kurių bazinis QTcF < 500 msek) olanzapinu gydytiems pacientams buvo nedažnas (nuo 0,1 % iki 1 %), jokių reikšmingų su tuo susijusių nepageidaujamų širdies reiškinių skirtumų, palyginant su placebu, nebuvo. Tačiau olanzapinąreikia atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, ypač senyviems pacientams, taip pat asmenims, kuriems yra įgimtas ilgo QT sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, širdies hipertrofija, hipokaliemija ar hipomagnezemija.

Tromboembolija

Gauta nedažnų pranešimų (≥ 0,1% ir < 1% atvejų) apie tai, kad gydymas olanzapinu buvo susijęs su venų tromboembolija. Priežastinio ryšio tarp gydymo olanzapinu ir venų tromboembolijos nenustatyta. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad šizofrenija sergantys pacientai dažnai turi venų tromboembolijos rizikos veiksnių, reikia nustatyti visus galimus venų tromboembolijos rizikos veiksnius (pvz., pacientų imobilizacija) ir imtis profilaktinių priemonių.

Bendrasis poveikis CNS

Olanzapinas tiesiogiai veikia CNS, todėl ypač atsargiai jį reikia vartoti kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais ir alkoholiu. In vitro jis veikia antagonistiškai dopaminui, todėl gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Traukuliai

Olanzapiną atsargiai skirti asmenims, kuriems yra buvę traukulių arba yra traukulių slenkstį mažinančių veiksnių. Pranešta, kad olanzapinu gydomiems pacientams traukuliai pasireiškia nedažnai, dažniausiai tuomet, kai traukulių yra buvę anksčiau arba yra traukulių rizikos veiksnių.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ir trumpesni lyginamieji tyrimai parodė, kad olanzapinas statistiškai patikimai rečiau sukelia diskineziją. Vėlyvosios diskinezijos rizika didėja gydant ilgai, todėl, atsiradus jos požymiams, reikia spręsti, ar mažinti vaisto dozę ar jo nebevartoti. Šie simptomai gali laikinai pablogėti ar net ir atsirasti nutraukus.

Ortostatinė hipotenzija

Olanzapino klinikinių tyrimų metu kai kuriems senyviems pacientams stebėta ortostatinė hipotenzija. Todėl vyresniems kaip 65 metų pacientams, rekomenduojama periodiškai matuoti kraujospūdį.

Staigi kardialinė mirtis

Po olanzapino patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientų, vartojančių olanzapiną, staigios mirties atvejus. Remiantis retrospektyviojo stebėjimo kohortos tyrimo duomenimis, daroma prielaida, kad pacientams, vartojantiems olanzapiną, staigios mirties rizika yra maždaug du kartus didesnė nei antipsichozinių vaistinių preparatų nevartojantiems pacientams. Šio tyrimo duomenimis, olanzapino keliama rizika buvo panaši į riziką, kurią kelia atipiniai antipsichoziniai vaistiniai preparatai, įtraukti į jungtinę analizę.

Vaikų populiacija

Olanzapinas nevartojamas vaikams ir paaugliams gydyti. Tyrimų, kuriuose dalyvavo 13-17 metų pacientai, metu pasireiškė įvairios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant svorio padidėjimą, medžiagų apykaitos pokyčius ir prolaktino koncentracijos padidėjimą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Fenilalaninas

Olazax sudėtyje yra medžiagos, iš kurios susidaro fenilalaninas. Gali būti kenksmingas sergantiems fenilketonurija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Galimas kitų vaistinių preparatų poveikis olanzapinui

Olanzapiną metabolizuoja CYP1A2, todėl medžiagos, kurios specifiškai indukuoja ar slopina šį izofermentą, gali veikti olanzapino farmakokinetiką.

CYP1A2 indukcija

Olanzapino metabolizmą gali greitinti rūkymas ir karbamazepinas, kurie gali mažinti šio vaisto koncentraciją. Olanzapino klirensas padidėja nedaug ar vidutiniškai. Dėl to klinikinių pasekmių paprastai nebūna, tačiau rekomenduojama stebėti paciento būklę ir prireikus didinti olanzapino dozę (žr. 4.2 skyrių).

CYP1A2 slopinimas

Nustatyta, kad fluvoksaminas, specifinis CYP1A2 inhibitorius, reikšmingai slopina olanzapino metabolizmą. Fluvoksaminą vartojančioms nerūkančioms moterims olanzapino Cmax vidutiniškai padidėjo 54 %, o jį vartojantiems rūkantiems vyrams – 77 %. Olanzapino plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) vidutiniškai padidėjo atitinkamai 52 % ir 108 %.

Pacientams, vartojantiems fluvoksaminą ar bet kurį kitą CYP1A2 inhibitorių, pvz., ciprofloksaciną, reikia skirti mažesnę pradinę olanzapino dozę.

Pradedant gydyti CYP1A2 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti olanzapino dozės sumažinimą.

Sumažėjęs biologinis prieinamumas

Geriamojo olanzapino biologinį prieinamumą 50-60 % sumažina kartu vartojama aktyvinta anglis, todėl ją reikia skirti 2 valandas prieš arba po olanzapino vartojimo.

Fluoksetinas (CYP2D6 inhibitorius), vienkartinės antacidinių vaistų (aliuminio, magnio) ar cimetidino dozės reikšmingai olanzapino farmakokinetikos nekeičia.

Galimas olanzapino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Olanzapinas gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

In vitro olanzapinas neslopina pagrindinių CYP450 izofermentų (pvz., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4), todėl specifinės sąveikos nesitikima. Tai patvirtina ir tyrimai in vivo, kurių metu nepastebėta šių aktyvių medžiagų: triciklių antidepresantų (daugiausiai metabolizuojamų CYP2D6), varfarino

(CYP2C9), teofilino (CYP1A2) ar diazepamo (CYP3A4 ir 2C19) – metabolizmo slopinimo.

Sąveikos nepastebėta ir olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar biperidenu.

Stebint terapinę valproato plazmos koncentraciją nenustatyta, kad reikėtų koreguoti valproato dozę pradėjus kartu skirti olanzapiną.

Bendrasis poveikis CNS

Reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie geria alkoholio arba vartoja vaistinių preparatų, galinčių slopinti centrinę nervų sistemą.

Olanzapiną vartoti kartu su vaistiniais preparatais nuo parkinsonizmo pacientams, kurie serga Parkinsono liga ir demencija, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

QTc intervalas

Olanzapiną skirti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra adekvačių ir gerai kontroliuojamų olanzapino poveikio nėščiajai tyrimų. Šį vaistą vartojančią moterį reikia įspėti, kad ji praneštų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti. Dar nėra pakankamai duomenų apie šio vaisto poveikį žmogaus vaisiui, todėl nėščiosioms jo galima skirti tik tuomet, kai laukiamas nauda pateisins galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant a olanzapiną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Klinikiniuose tyrimuose su sveikomis kūdikį žindančiomis moterimis buvo nustatyta, kad olanzapino patenka į motinos pieną. Kai vaisto koncentracija plazmoje pastovi, vidutinė kūdikio ekspozicija (mg/kg) yra 1,8 % motinos olanzapino dozės (mg/kg).

Pacientėms reikia patarti, kad, vartodamos olanzapiną, kūdikio nežindytų.

Vaisingumas

Poveikis vaisingumui nežinomas (žr. 5.3 skyriuje informaciją apie ikiklinikinių tyrimų duomenis).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Olanzapinas gali sukelti mieguistumą ir galvos svaigimą, todėl jį vartojantys asmenys turi būti atsargūs valdydami mechanizmus ir vairuodami.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Suaugusieji

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamefektais reakcijos (pasireiškė ≥ 1 % pacientų), susijusios su olanzapino vartojimu, buvo somnolencija, kūno svorio padidėjimas, eozinofilija, prolaktino, cholesterolio, gliukozės ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), gliukozurija, apetito padidėjimas, galvos svaigimas, akatizija, parkinsonizmas, leukopenija, neutropenija (žr. 4.4 skyrių), diskinezija, ortostatinė hipotenzija, anticholinerginis poveikis, trumpalaikis simptomų nesukeliantis kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), išbėrimas, astenija, nuovargis, karščiavimas, artralgija, šarminės fosfatazės suaktyvėjimas, didelis gama gliutamiltransferazės aktyvumas, didelė šlapimo rūgšties koncentracija, didelis kreatinfosfokinazės aktyvumas ir edema.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų duomenys, gauti iš pavienių pranešimų ir klinikinių tyrimų. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo

≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000),, dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Eozinofilija

 

Trombocito-

 

 

Leukopenija 10

 

penija 11

 

 

Neutropenija 10

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

Padidėjusio

 

 

 

 

jautrumo

 

 

 

 

reakcijos 11

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Svorio

Cholesterolio

Diabeto

Hipotermija 12

 

padidėjimas 1

koncentracijos

pasireiškimas arba

 

 

 

padidėjimas 2, 3

pasunkėjimas,

 

 

 

Gliukozės

kartais susijęs su

 

 

 

koncentracijos

ketoacidoze ar

 

 

 

padidėjimas 4

koma, įskaitant

 

 

 

Trigliceridų

kelis mirtį lėmusius

 

 

 

koncentracijos

atvejus (žr.

 

 

 

padidėjimas 2, 5

4.4 skyrių) 11

 

 

 

Gliukozurija

 

 

 

 

Apetito

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Somnolencija

Galvos svaigimas

Traukuliai, kurie

Piktybinis

 

 

Akatizija 6

daugeliu atvejų

neurolepsinis

 

 

Parkinsonizmas 6

pasireiškė

sindromas (žr.

 

 

Diskinezija 6

pacientams,

4.4 skyrių) 12

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

 

 

kuriems anksčiau

Nutraukimo

 

 

 

buvo traukulių arba

simptomai 7,12

 

 

 

nustatyta rizikos

 

 

 

 

veiksnių 11

 

 

 

 

Distonija (įskaitant

 

 

 

 

okulogiraciją) 11

 

 

 

 

Vėlyvoji

 

 

 

 

diskinezija 11

 

 

 

 

Amnezija 9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Neramių kojų

 

 

 

 

sindromas

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Bradikardija

Skilvelinė

 

 

 

QTc pailgėjimas

tachikardija ar

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)

skilvelių

 

 

 

 

virpėjimas, staigi

 

 

 

 

mirtis (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių) 11

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Ortostatinė

 

Tromboembolija

 

 

hipotenzija 10

 

(įskaitant plaučių

 

 

 

 

emboliją ir giliųjų

 

 

 

 

venų trombozę) (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Kraujavimas iš

 

 

 

 

nosies 9

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Lengvas,

Pilvo pūtimas 9

Pankreatitas 11

 

 

trumpalaikis

 

 

 

 

anticholinerginis

 

 

 

 

poveikis, įskaitant

 

 

 

 

vidurių

 

 

 

 

užkietėjimą ir

 

 

 

 

burnos džiūvimą

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Trumpalaikis,

 

Hepatitas (įskaitant

 

 

simptomų

 

kepenų ląstelių,

 

 

nesukeliantis

 

cholestazinį ar

 

 

kepenų

 

mišrų kepenų

 

 

aminotransferazių

 

pažeidimą) 11

 

 

(ALT, AST)

 

 

 

 

suaktyvėjimas,

 

 

 

 

ypač gydymo

 

 

 

 

pradžioje (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Išbėrimas

Padidėjusio

 

Vaisto reakcija

 

 

jautrumo šviesai

 

su eozinofilija ir

 

 

reakcija

 

sisteminiais

 

 

Alopecija

 

simptomais

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Artralgija 9

 

Rabdomiolizė 11

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

 

Šlapimo

 

 

 

 

nelaikymas,

 

 

 

 

šlapimo

 

 

 

 

susilaikymas

 

 

 

 

Sunkumas pradėti

 

 

 

 

šlapintis 11

 

 

Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu

 

 

 

 

 

Vaistinio

 

 

 

 

preparato

 

 

 

 

nutraukimo

 

 

 

 

sindromas

 

 

 

 

naujagimiams

 

 

 

 

(žr. 4.6 skyrių).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

Erekcijos

Amenorėja,

Priapizmas 12

 

 

funkcijos

krūtų padidėjimas,

 

 

 

sutrikimas

galaktorėja

 

 

 

vyrams,

moterims,

 

 

 

lytinio potraukio

ginekomastija /

 

 

 

sumažėjimas

krūtų padidėjimas

 

 

 

moterims ir

vyrams

 

 

 

vyrams

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Astenija

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

 

Edema

 

 

 

 

Karščiavimas 10

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prolaktino

Šarminės

Bendrojo bilirubino

 

 

koncentraci

fosfatazės

koncentracijos

 

 

jos

suaktyvėjimas 10

padidėjimas

 

 

plazmoje

Didelis

 

 

 

padidėjimas

kreatinfosfo-

 

 

 

kinazės

 

 

 

 

 

 

 

 

aktyvumas 11

 

 

 

 

Didelis gama

 

 

 

 

gliutamil-

 

 

 

 

transferazės

 

 

 

 

aktyvumas 10

 

 

 

 

Didelė šlapimo

 

 

 

 

rūgšties

 

 

 

 

koncentracija 10

 

 

 

1Kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas atsirado nepriklausomai nuo pradinio kūno masės indekso (KMI). Po trumpalaikio gydymo kurso (vidutinė trukmė 47 dienos) kūno svoris

≥ 7 %padidėjo labai dažnai (22,2 %), ≥ 15 % dažnai (4,2 %) ir ≥ 25 % nedažnai (0,8 %). Ilgalaikės ekspozicijos (mažiausiai 48 savaičių) atveju paciento kūno svorio padidėjimas ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % palyginti su pradinio kūno svoriu, atsirasdavo labai dažnai (atitinkamai, 64,4 %, 31,7 % ir 12,3 %).

2Vidutinė lipidų (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų) koncentracija nevalgius labiau padidėjo pacientams, kuriems riebalų apykaitos sutrikimų prieš gydymą nebuvo.

3Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,17 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 6,2 mmol/l). Cholesterolio koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,17 -

<6,2 mmol/l) iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

4Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,56 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 7 mmol/l). Gliukozės koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,56-<7 mmol/l) iki didelės (≥ 7 mmol/l) buvo labai dažnas.

5Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 1,69 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l). Trigliceridų koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 1,69 -

<2,26 mmol/l) iki didelės (≥ 2,26 mmol/l) buvo labai dažnas.

6Klinikinių tyrimų metu parkinsonizmas ir distonija olanzapinu gydytiems pacientams atsirado dažniau nei vartojusiems placebo, tačiau šis padidėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Olanzapino vartojusiems pacientams rečiau nei titruotą haloperidolio dozę vartojusiems ligoniams pasireiškė parkinsonizmas, akatizija ir distonija. Kadangi nėra detalesnių duomenų apie jau buvusius ūminius ar vėlyvuosius ekstrapiramidinius judėjimo sutrikimus, šiuo metu negalima teigti, kad olanzapinas vėlyvąją diskineziją ir (arba) kitus vėlyvuosius ekstrapiramidinius sindromus sukelia rečiau.

7Gauta duomenų apie po staigaus olanzapino vartojimo nutraukimo atsiradusius ūminius simptomus, pvz., prakaitavimą, nemigą, tremorą, nerimą, pykinimą ir vėmimą.

8Iki 12 savaičių trukusių klinkinių tyrimų duomenimis, maždaug 30 % pacientų, kurių prolaktino koncentracija prieš pradedant gydymą buvo normali, prolaktino koncentracijos plazmoje vartojant olanzapiną viršijo viršutinę normos ribą. Daugumai šių pacientų koncentracijos padidėjimas buvo lengvas ir viršutinę normos ribą viršijo mažiau kaip du kartus.

9Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas klinikinių tyrimų metu, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

10Kaip įvertinta pagal klinikinių tyrimų metu išmatuotus rodmenis, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

11Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnis apskaičiuotas, remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

12Nepageidaujamas reiškinys, kuris buvo nustatytas, remiantis savanoriškais pranešimas, gautais po vaistinio peparato patekimo į rinką, kurio dažnio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba apskaičiuota remiantis integruota olanzapino duomenų baze.

Ilgalaikė (mažiausiai 48 savaičių) ekspozicija

Pacientų, kuriems atsirado nepageidaujamas kliniškai reikšmingas kūno svorio padidėjimas arba gliukozės, bendro/MTL/DTL cholesterolio ar trigliceridų kiekio pokytis, dalis laikui bėgant didėjo. Suaugusiems pacientams, baigusiems 9-12 mėnesių gydymą, vidutinis gliukozės kiekis kraujyje padidėjimo greitis maždaug po 6 gydymo mėnesių sulėtėdavo.

Papildoma informacija apie specialių grupių pacientus

Klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo demencija sergantys senyvi pacientai, parodė mirčių ir cerebrovaskulinių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą gydant olanzapinu, palyginti su placebo vartojimu (žr. 4.4 skyrių). Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su olanzapino vartojimu, šios grupės pacientams buvo eisenos sutrikimai ir pargriuvimai. Dažnai pasireiškė pneumonija, kūno temperatūros padidėjimas, letargija, eritema, regos haliucinacijos ir šlapimo nelaikymas.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė vaistų (dopamino agonistų) sukelta psichozė, susijusi su Parkinsono liga, duomenimis, dažnai ir dažniau nei vartojant placebą, pasunkėjo parkinsoniniai simptomai ir atsirado haliucinacijų.

Vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys bipoline manija, duomenimis, kartu su olanzapinu vartojant valproato, neutropenija pasireiškė 4,1 % atvejų. Galimas skatinamasis veiksnys gali būti didelė valproato koncentracija plazmoje. Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar valproatu, dažniau pasireiškė (≥ 10 %) drebulys, burnos džiūvimas, apetito ir svorio padidėjimas. Taip pat dažnai stebėtas kalbos sutrikimas.

Olanzapiną vartojant kartu su ličiu ar divalproeksu, svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio svorio gydymo metu (iki 6 savaičių) nustatytas 17,4 % pacientų.

Ilgalaikis (iki 12 mėnesių) olanzapino vartojimas atkryčio profilaktikai pacientams, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas, 39,9 % pacientų buvo susijęs su kūno svorio padidėjimu ≥ 7 % pradinio svorio.

Vaikų populiacija

Olanzapinu vaikai ir jaunesni kaip 18 metų paaugliai negydomi. Palyginamųjų paauglių ir suaugusiųjų gydymo klinikinių tyrimų neatlikta, visgi palyginti tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, ir suaugusiųjų tyrimų duomenys.

Toliau esančioje lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė paaugliams (13-17 metų) nei suaugusiesiems ar nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos tik trumpalaikių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, metu.

Paaugliams kliniškai reikšmingai (≥ 7 %) kūno svoris padidėjo dažniau, negu suaugusiems žmonėms, kurių organizme ekspozicija buvo panaši. Ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos metu paauglių kūno svorio padidėjimo dydis ir paauglių, kurių kūno svoris padidėjo kliniškai reikšmingai, dalis buvo didesni, negu trumpalaikės ekspozicijos metu.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Išvardytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni. Svorio padidėjimas 13, trigliceridų koncentracijos padidėjimas 14, apetito padidėjimas. Dažni. Cholesterolio koncentracijos padidėjimas 15.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni. Sedacija (įskaitant pernelyg didelį mieguistumą, letargiją, somnolenciją).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni. Burnos džiūvimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni. Kepenų aminotransferazių (ALT/AST) suaktyvėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimai

Labai dažni. Bendrojo bilirubino koncentracijos sumažėjimas, GGT padaugėjimas, prolaktino koncentracijos plazmoje padidėjimas 16.

13Svorio padidėjimas ≥ 7 % pradinio kūno svorio (kg) po trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė

22dienos) buvo labai dažnas (40,6 %), o ≥ 15 % pradinio kūno svorio – dažnas (7,1 %) ir ≥ 25 % – dažnas (2,5 %). Dėl ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos 89,4 % paauglių kūno svoris, palyginti su pradiniu, padidėjo ≥ 7 %, 55,3 % paauglių – ≥ 15% ir 29,1 % paauglių − ≥ 25 %.

14Normali pradinė koncentracija nevalgius (< 1,016 mmol/l), kuri padidėjo iki didelės

(≥ 1,467 mmol/l), o ribinės pradinės trigliceridų koncentracijos nevalgius (≥ 1,016-< 1,467 mmol/l) iki didelės (≥ 1,467 mmol/l).

15Normalios pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (< 4,39 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 5,17 mmol/l) nustatytas dažnai. Ribinės pradinės bendrojo cholesterolio koncentracijos nevalgius (≥ 5,17-6,2 mmol/l) padidėjimas iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

16Prolaktino koncentracijos padidėjimas nustatytas 47,4 % paauglių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Perdozavus labai dažnai (> 10 %) būna tachikardija, ažitacija/agresyvumas, dizartrija, įvairūs ekstrapiramidiniai simptomai, sąmonės slopinimas nuo sedacijos iki komos.

Kitos kliniškai reikšmingos perdozavimo pasekmės yra kliedėjimas, traukuliai, koma, galimas piktybinis neurolepsinis sindromas, kvėpavimo slopinimas, aspiracija, hipertenzija ar hipotenzija, širdies aritmijos (< 2 % perdozavimo atvejų) ir širdies bei kvėpavimo sustojimas. Pasitaikė mirties atvejų, kai buvo iš karto suvartota tik 450 mg, tačiau pacientas iš karto išgėręs, maždaug 2 g olanzapino, išgyveno.

Gydymas

Specifinio olanzapino priešnuodžio nėra. Nerekomenduojama sukelti vėmimą. Reikia taikyti standartinį apsinuodijimo gydymą (t.y. plauti skrandį, skirti aktyvintos anglies). Kartu vartojama aktyvintoji anglis 50-60 % sumažina išgerto olanzapino biologinį prieinamumą.

Atsižvelgiant į klinikinę būklę, būtina pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybines organų funkcijas, gydyti hipotenziją ir kolapsą bei užtikrinti kvėpavimo funkciją.

Negalima vartoti epinefrino, dopamino ir kitų simpatomimetikų, kuriems būdingas beta agonistinis aktyvumas, nes, stimuliuojant beta adrenoreceptorius, gali sustiprėti hipotenzija.

Reikia nuolat tirti širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kad būtų nustatytos galimos aritmijos. Pacientą reikia atidžiai stebėti tol, kol išnyks simptomai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –neuroleptikai, diazepinai, oksazepinai, tiazepinai ir oksepinai, ATC kodas – N05A H03.

Farmakodinaminis poveikis

Olanzapinas yra antipsichozinis, slopinantis maniją ir stabilizuojantis nuotaiką vaistas, plačiai farmakologiškai veikiantis daugelį receptorių sistemų.

Ikiklinikiniai olanzapino tyrimai parodė, kad jis turi afinitetą (Ki; < 100 nM) serotonino 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopamino D1, D2, D3, D4, D5; cholinerginiams muskarino M1-M5, α1 adrenerginiams ir histamino H1 receptoriams.

Tiriant olanzapino poveikį gyvūnų elgsenai, nustatyta, kad jam būdingas 5 HT, dopamino ir cholinerginis antagonizmas, atitinkantis jungimosi su receptoriais profilį.

Tyrimais nustatyta, kad in vitro olanzapino afinitetas didesnis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams, in vivo – ryškesnis poveikis serotonino 5 HT2 negu dopamino D2 receptoriams.

Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad olanzapinas selektyviai mažina mezolimbinių (A10) dopaminerginių neuronų iškrovą ir beveik neveikia motorines funkcijas reguliuojančios dryžuotojo kūno (A9) sistemos.

Olanzapino dozės, slopinančios sąlyginį vengimo refleksą (testas antipsichoziniam poveikiui įvertinti), yra mažesnės negu sukeliančios katalepsiją (nepageidaujamo motorikos poveikio indikatorius). Atliekant „anksiolitinį” testą, skirtingai negu kai kurie kiti antipsichoziniai vaistai, olanzapinas padidina atsaką.

Sveikiems savanoriams, išgėrusiems vienkartinę 10 mg olanzapino dozę, pozitronų emisijos tomografijos (PET) būdu buvo nustatyta, kad daugiau olanzapino prisijungė prie 5 HT2A receptorių negu prie dopamino D2 receptorių.

Be to, vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos tyrimo (SPECT) su šizofrenija sergančiaisiais metu nustatyta, kad sėkmingai olanzapinu gydomų pacientų dryžuotajame kūne buvo mažiau užimtų D2 receptorių negu sėkmingai kitais antipsichoziniais vaistais bei risperidonu gydomų ir panašiai kaip sėkmingai klozapinu gydomų pacientų.

Klinikinis veiksmingumas

Dviejuose iš dviejų placebo ir dviejuose iš trijų lyginamuosiuose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems daugiau nei 2900 šizofrenija sergantiems pacientams su teigiamais ir neigiamais simptomais olanzapinas statistiškai patikimai sumažino ir vienus, ir kitus simptomus.

Tarptautiniame palyginamajame klinikiniame tyrime, atliktame dvigubai aklu būdu, dalyvavo 1481 pacientas, sergantis šizofrenija, šizoafektiniu ar panašiu sutrikimu, kuriems buvo įvairaus

laipsnio asocijuotų depresijos simptomų (prieš gydymą vidutinis rodiklis pagal Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę buvo 16,6). Prospektyvi antrinė nuotaikos skalės rodiklių prieš gydymą ir galutinių tyrimo rezultatų pokyčio analizė parodė statistiškai patikimą pagerėjimą (p = 0,001) gydant olanzapinu (-6) palyginti su haloperidoliu (-3,1). Pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu, manijos ar mišraus epizodo metu olanzapino efektyvumas buvo didesnis nei placebo ir valproato (divalproeks) slopinant manijos simptomus 3 savaites. Olanzapino efektyvumas buvo panašus kaip haloperidolio lyginant manijos ir depresijos simptomų sumažėjimo santykį per 6 ir 12 savaičių.

Klinikinio tyrimo, kai buvo skiriamas litis arba valproatas mažiausiai 2 savaites, papildomai paskyrus 10 mg olanzapino (gydymas kartu su ličiu arba valproatu) manijos simptomų slopinimas buvo geresnis nei skiriant vien litį arba valproatą 6 savaites.

12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapinu, buvo atsitiktinai skirtas olanzapinas arba placebas. Olanzapinas statistiškai patikimai geriau nei placebas nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą. Taip pat olanzapinas buvo statistiškai patikimai pranašesnis už placebą užkertant kelią tiek manijos, tiek depresijos pasikartojimui.

Antro 12 mėnesių pasikartojimo prevencijos klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos epizodas buvo sėkmingai nuslopintas olanzapino ir ličio deriniu, buvo atsitiktinai skirtas tik

olanzapinas arba tik litis. Olanzapinas statistiškai patikimai ne blogiau nei litis nutraukė pirminį bipolinio sutrikimo pasikartojimą (olanzapinas 30,0 %, litis 38,3 %; p = 0,055).

18 mėnesių klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems manijos arba mišrus epizodas buvo sėkmingai nuslopintas skiriant olanzapiną kartu su vienu iš nuotaiką stabilizuojančių vaistų (ličiu arba valproatu), ilgalaikis gydymas olanzapinu kartu su ličiu arba valproatu nebuvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą tik ličiu arba valproatu pavėlinant bipolinį pasikartojimą, apibūdinamą sindrominiais diagnozės nustatymo kriterijais.

Vaikų populiacija

Kontroliuojamieji veiksmingumo paaugliams (13-17 metų) duomenys yra riboti ir yra pagrįsti trumpalaikių šizofrenijos (6 savaičių) ir manijos, susijusios su bipoliniu I tipo sutrikimu (3 savaičių) gydymo veiksmingumo tyrimų, kuriuose dalyvavo mažiau kaip 200 paauglių, duomenimis. Buvo vartojamos lanksčios olanzapino dozės: nuo 2,5 iki 20 mg per parą. Gydant olanzapinu, paauglių kūno svoris padidėjo reikšmingai daugiau negu suaugusių žmonių. Bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir prolaktino koncentracijų nevalgius (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) pokytis paaugliams buvo didesnis nei suaugusiesiems. Kontroliuojamųjų duomenų apie ilgalaikį poveikį ar ilgalaikį saugumą nėra (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Informacija apie ilgalaikį saugumą yra ribota, nes visų pirma yra pagrįsta atviru būdu surinktais nekontroliuojamaisiais duomenimis.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas olanzapinas gerai absorbuojasi, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna po 5-

8 valandų. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus išgerto vaisto biologinis įsisavinimas, lyginant su pavartotu į veną, nenustatytas.

Pasiskirstymas

Maždaug 93 % olanzapino būna prisijungusios prie plazmos baltymų, kai koncentracija kraujyje yra nuo 7 ng/ml iki 1000 ng/ml ribose. Daugiausia olanzapino prisijungia prie albumino ir α1 rūgščiojo glikoproteino.

Biotransformacija

Olanzapinas metabolizuojamas kepenyse konjugacijos ir oksidacijos būdu. Daugiausia cirkuliuoja metabolito 10-N-gliukuronido, kuris nepraeina pro hematoencefalinį barjerą. Veikiant citochromams

P450-CYP1A2 ir P450-CYP2D6, susidaro N-dezmetilo ir 2-hidroksimetilo metabolitų. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad abu metabolitai in vivo veikia žymiai silpniau negu olanzapinas. Todėl farmakologinis poveikis daugiausia priklauso nuo olanzapino.

Eliminacija

Sveikų asmenų galutinis išgerto olanzapino pusinės eliminacijos periodas priklausė nuo amžiaus ir lyties.

Sveikų senyvų pacientų (65 metų ir daugiau), lyginant su jaunesniais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 51,8 val. ir 33,8 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 17,5 l/val. ir 18,2 l/val.). Senyvų pacientų farmakokinetikos kintamumas atitinka jaunesnių pacientų ribas.

44 vyresniems kaip 65 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, 5-20 mg vaisto paros dozės nebuvo susijusios su išskirtiniu nepageidaujamu poveikiu.

Moterų, lyginant su vyrais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo šiek tiek ilgesnis (atitinkamai

36,7 val. ir 32,3 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,9 l/val. ir 27,3 l/val.). Tačiau olanzapinas (5-20 mg) buvo toks pat saugus ir moterims (n = 467), ir vyrams (n = 869).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems buvo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), lyginant su sveikaisiais, nustatyta tik neryškių vidutinio pusinės eliminacijos periodo (atitinkamai 37,7 val. ir

32,4 val.) ir vaisto klirenso (atitinkamai 21,2 l/val. ir 25,0 l/val.) skirtumų. Masių pusiausvyros tyrimų metu nustatyta, kad 57 % radioaktyviąja medžiaga žymėto olanzapino išsiskiria su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu.

Rūkantys žmonės

Rūkančių pacientų, kurių neryškiai sutrikusi kepenų funkcija, vidutinis pusinės eliminacijos periodas (39,3 val.) buvo ilgesnis, o klirensas (18,0 l/val.) mažesnis lyginant su sveikais nerūkančiais asmenimis (atitinkamai 48,8 val. ir 14,1 l/val.).

Nerūkančių pacientų (vyrų ir moterų), lyginant su rūkančiais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 38,6 val. ir 30,4 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,6 l/val. ir

27,7 l/val.).

Olanzapino klirensas yra mažesnis senyvų pacientų lyginant su jaunesniais, moterų lyginant su vyrais, ir nerūkančiųjų lyginant su rūkančiaisiais. Tačiau amžiaus, lyties ir rūkymo įtaka olanzapino klirensui ir pusinės eliminacijos periodui yra nedidelė lyginant su bendraisiais individų tarpusavio skirtumais.

Tiriant trijų populiacijų (baltųjų, japonų ir kinų) farmakokinetikos rodiklius, skirtumų nenustatyta.

Vaikų populiacija

Paaugliai (13-17 metų). Olanzapino farmakokinetika paauglių ir suaugusiųjų organizme panaši. Klinikinių tyrimų duomenimis, vidutinė olanzapino ekspozicija paauglių organizme maždaug 27 % didesnė. Demografiniai paauglių ir suaugusiųjų skirtumai yra šie: vidutinis paauglių kūno svoris yra mažesnis, mažiau paauglių rūko. Šie veiksniai gali skatinti ekspozicijos padidėjimą paauglių organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis (vienkartinės dozės) toksiškumas

Graužikams geriamojo vaisto sukeltas toksiškumas buvo toks pat kaip sukeltas stiprių neuroleptikų: sumažėjęs aktyvumas, koma, drebulys, kloniniai traukuliai, seilėtekis ir nepriaugęs svoris. Vidutinė mirtina dozė buvo apie 210 mg/kg pelėms ir apie 175 mg/kg žiurkėms.

Šunys toleravo ir nenugaišo nuo vienkartinės dozės iki 100 mg/kg. Jiems buvo šių klinikinių reiškinių: sedacija, ataksija, drebulys, padažnėjęs širdies ritmas, pasunkėjęs kvėpavimas, miozė ir anoreksija. Beždžionėms vienkartinė 100 mg/kg dozė sukėlė prostraciją, o nuo didesnės dozės pritemo sąmonė.

Kartotinių dozių toksiškumas

Trijų mėnesių tyrimų su pelėmis ir vienerių metų tyrimų su žiurkėmis bei šunimis metu buvo nustatyti šie vyraujantys poveikiai: CNS slopinimas, anticholinerginis poveikis ir periferinio kraujo pokyčiai. CNS slopinimui pasireiškė tolerancija. Nuo didelių vaisto dozių sulėtėjo augimas. Žiurkėms atsirado grįžtamųjų reiškinių, susijusių su padidėjusiu prolaktino kiekiu: sumažėjo kiaušidžių ir gimdos svoris, morfologiškai pakito makšties ir pieno liaukos epitelis.

Hematologinis toksiškumas

Visų rūšių gyvūnams pakito kraujo rodikliai. Tai ir nuo dozės priklausantis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas pelėms ir nespecifinis cirkuliuojančių leukocitų skaičiaus sumažėjimas žiurkėms, tačiau citotoksinio vaisto poveikio kaulų čiulpams nenustatyta.

Keliems šunims, gavusiems 8 mg/kg ar 10 mg/kg per parą (bendra olanzapino ekspozicija [AUC] 12- 15 kartų didesnė negu skiriant 12 mg dozę žmogui), nustatyta laikina neutropenija, trombocitopenija ar anemija. Šunų, kurių kraujyje buvo nustatyta citopenija, kaulų čiulpų kamieninės ir proliferuojančios ląstelės buvo nepakitusios.

Reprodukcinis toksiškumas

Olanzapinas neveikė teratogeniškai. Raminamasis poveikis turėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi. 1,1 mg/kg dozė (3 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) veikė žiurkių estrogeninius ciklus,

3 mg/kg dozė (9 kartus didesnė už didžiausią žmogaus dozę) – reprodukciją.

Žiurkių, kurios gavo olanzapino, palikuonių fetalinė raida sulėtėjo, jų aktyvumas laikinai sumažėjo.

Mutageniškumas

Standartiniais tyrimais, iš jų bakterijų mutacijos testais bei in vitro ir in vivo žinduolių testais, mutageninio ar klastogeninio olanzapino poveikio nenustatyta.

Kancerogeniškumas

Įvertinus tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis rezultatus, galima teigti, kad olanzapinas nėra kancerogeniškas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Celiuliozė, mikrokristalinė

Aspartamas (E 951)

Krospovidonas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnuo

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30ºC temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės tiekiamos kartono dėžutėse po 28, 56 tabletes dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4 Čekijos Respublika

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/597/005

EU/1/09/597/010

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO data

Registravimo data: 11 Gruodis 2009

Paskutinio perregistravimo data: 22 Rugpjūtis 2014

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros (EMA) tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai