Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Opsumit (macitentan) – Preparato charakteristikų santrauka - C02KX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Opsumit 10 mg plėvele dengtos tabletės.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg macitentano.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra apie 37 mg laktozės (kaip monohidrato) ir apie 0,06 mg lecitino (sojų) (E322).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

5,5 mm skersmens apvalios, abipus išgaubtos, baltos arba beveik baltos plėvele dengtos tabletės, vienoje pusėje su įspaudu „10“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Opsumit, gydant juo vienu ar derinant su kitu vaistiniu preparatu, yra skirtas suaugusių pacientų, sergančių II ir III PSO funkcinės klasės plaučių arterine hipertenzija (PAH), ilgalaikiam gydymui.

Veiksmingumas nustatytas gydant PAH sergančiųjų populiaciją, įskaitant idiopatinę ir paveldimą PAH, su jungiamojo audinio ligomis susijusią PAH bei su koreguota paprastąja įgimta širdies liga susijusią PAH (žr. 5.1 skyriuje).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gali skirti ir stebėti tik PAH gydymo patirties turintis gydytojas.

Dozavimas

Opsumit reikia vartoti per burną, išgeriant 10 mg dozę vieną kartą per parą su maistu arba be maisto. Plėvele dengtų tablečių negalima laužyti. Jas reikia nuryti nesmulkintas, užsigeriant vandeniu.

Opsumit turi būti vartojamas kas dieną apytiksliai tuo pačiu metu. Pacientui būtina paaiškinti, kad jei jis praleidžia Opsumit dozę, pacientas ją turi suvartoti kuo greičiau, o kitą dozę suvartoti reguliariai numatytu laiku. Pacientui būtina pasakyti, kad negalima suvartoti dviejų dozių tuo pačiu metu, jei dozė buvo praleista.

Senyvi žmonės

Vyresnių nei 65 metų pacientų dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyriuje). Klinikinė patirtis apie dozavimą vyresniems nei 75 metų pacientams yra ribota. Dėl to šio amžiaus pacientų populiacija

Opsumit turi vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyriuje).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Remiantis farmakokinetiniais (FK) duomenimis, pacientų, sergančių lengvu, vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyriuose). Tačiau klinikinės patirties, vartojant macitentaną PAH sergantiems pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Opsumit negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ar kliniškai reikšmingai padidėjęs kepenų aminotransferazių aktyvumas serume (daugiau nei 3 kartus didesnis nei viršutinė normos riba (> 3 × VNR);

žr. 4.3 ir 4.4 skyriuose).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Remiantis FK duomenimis, pacientų, sergančių inkstų funkcijos sutrikimu, dozės koreguoti nereikia. Klinikinės patirties, naudojant macitentaną PAH sergantiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nėra. Opsumit nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra atliekamos dializės procedūros (žr. 4.4 ir 5.2 skyriuose).

Vaikų populiacija

Macitentano saugumas ir veiksmingumas vaikams dar neištirti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Nėštumas (žr. 4.6 skyriuje).

Vaisingo amžiaus moterys, nevartojančios veiksmingų kontraceptinių priemonių

(žr. 4.4 ir 4.6 skyriuose).

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyriuje).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (su ciroze ar be jos) (žr. 4.2 skyriuje).

Pradinis kepenų aminotransferazių (aspartataminotransferazės (AST) ir (arba) alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumas serume daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą (> 3 × VNR) (žr. 4.2 ir 4.4 skyriuose).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientų, sergančių I PSO funkcinės klasės plaučių arterine hipertenzija, macitentano teikiamos naudos ir keliamos rizikos santykis nenustatytas.

Kepenų funkcija

Su PAH ir endotelino receptorių blokatoriais (ERB) yra susijęs kepenų aminotransferazių (AST, ALT) aktyvumo padidėjimas. Opsumit negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas arba kuriems aminotransferazių aktyvumas yra padidėjęs (> 3 × VNR)

(žr. 4.2 ir 4.3 skyriuose), jis nerekomenduojamas pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu. Prieš skiriant Opsumit, reikia atlikti kepenų fermentų tyrimus.

Pacientai turi būti stebimi dėl kepenų pažeidimo požymių. Rekomenduojama tirti ALT ir AST aktyvumą serume kartą per mėnesį. Atsiradus užsitęsusiam, nepaaiškinamam, kliniškai reikšmingam aminotransferazių aktyvumo padidėjimui, jei kartu padidėja ir bilirubino kiekis (> 2 × VNR) arba pasireiškia klinikiniai kepenų pažeidimo požymiai (pvz., gelta), gydymą Opsumit būtina nutraukti.

Opsumit vėl būtų galima skirti klinikinių kepenų pažeidimo požymių nepatyrusiems pacientams, kurių kepenų fermentų lygiai grįžo į normalias ribas. Rekomenduojama pasikonsultuoti su hepatologu.

Hemoglobino koncentracija

Gydymas macitentanu, kaip ir kitais ERB, yra susijęs su hemoglobino koncentracijos sumažėjimu

(žr. 4.8 skyriuje). Placebu kontroliuojamuose tyrimuose su macitentano vartojimu susijęs hemoglobino koncentracijos mažėjimas neprogresavo, stabilizavosi po pirmųjų 4-12 gydymo savaičių ir išliko stabilus ilgalaikio gydymo metu. Vartojant macitentaną ir kitus ERB pasitaikė anemijos atvejų, kai reikėjo perpilti kraują. Opsumit nerekomenduojama skirti sergant sunkia anemijos forma. Prieš skiriant gydymą rekomenduojama patikrinti hemoglobino koncentraciją, o gydymo metu, jei kliniškai nurodyta, tyrimus kartoti.

Plaučių venų okliuzinė liga

Gydant vazodilatatoriais (dažniausiai prostaciklinais) pacientus, sergančius plaučių venų okliuzine liga, pasitaikė plaučių edemos atvejų. Dėl to, skiriant macitentaną PAH sergantiems pacientams, kuriems pasireiškė plaučių edemos požymiai, reikia atsižvelgti į plaučių venų okliuzinės ligos galimybę.

Skyrimas vaisingo amžiaus moterims

Opsumit vaisingo amžiaus moterims galima skirti tik atlikus nėštumo mėginį ir nustačius, kad moteris nepastojusi, pasitarus dėl vartojamų kontraceptinių priemonių ir paskyrus veiksmingą kontracepciją (žr. 4.3 ir 4.6 skyriuose). Moterims negalima pastoti po gydymo Opsumit nutraukimo praėjus mažiau kaip 1 mėnesiui. Vartojant Opsumit, kas mėnesį reikia atlikti nėštumo mėginius, kad nėštumą būtų galima nustatyti ankstyvoje stadijoje.

Vartojimas kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais

Vartojant kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais, macitentano veiksmingumas gali sumažėti. Reikia vengti vartoti macitentaną su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, jonažole, karbamazepinu ir fenitoinu) (žr. 4.5 skyriuje).

Vartojimas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais

Reikia būti atsargiems, macitentaną skiriant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais

(pvz., itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, nefazonodu, ritonaviru ir sakvinaviru) (žr. 4.5 skyriuje).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydymo macitentanu metu kyla didesnis hipotonijos ir anemijos pavojus. Dėl to reikia stebėti kraujospūdį ir hemoglobino koncentraciją. Klinikinės patirties vartojant macitentaną PAH sergantiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nėra. Gydant šią populiaciją reikia imtis atsargumo priemonių. Macitentano vartojimo pacientams, kuriems yra atliekamos dializės procedūros, patirties nėra, todėl Opsumit šioje populiacijoje vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyriuose).

Senyvi žmonės

Klinikinė patirtis, macitentanu gydant vyresnius nei 75 metų pacientus, yra ribota, todėl šios populiacijos pacientai Opsumit turi vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyriuje).

Pagalbinės medžiagos

Opsumit tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Opsumit tabletėse yra sojų lecitino. Jei pacientų jautrumas sojai yra padidėjęs, Opsumit vartoti negalima (žr. 4.3 skyriuje).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

In vitro tyrimai

Citochromo P450 fermentai CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ir CYP2C19 dalyvauja macitentano metabolizme ir susidarant metabolitams (žr. 5.2 skyriuje). Macitentanas ir jo veiklusis metabolitas klinikiniu požiūriu citochromo P450 fermentams reikšmingo slopinančio ar skatinančio poveikio neturi.

Macitentanas ir jo veiklusis metabolitas klinikiniu požiūriu reikšmingomis koncentracijomis nėra kepenų ar inkstų pernašų inhibitoriai, įskaitant organinių anijonų pernašos polipeptidus (OATP1B1 ir

OATP1B3). Macitentanas ir jo veiklusis metabolitas nėra reikšmingi OATP1B1 ir OATP1B3 substratai. Į kepenis jie patenka pasyvios difuzijos būdu.

Macitentanas ir jo veiklusis metabolitas klinikiniu požiūriu reikšmingomis koncentracijomis nėra kepenų ar inkstų ištekėjimo siurblių inhibitoriai, įskaitant dauginio atsparumo vaistams baltymą (P-gp, MDR-1) bei išnešamų vaistinių ir toksinių medžiagų pernašas (MATE1 ir MATE2-K). Klinikiniu požiūriu reikšmingomis žarninėmis koncentracijomis macitentanas slopina krūties vėžio atsparumo proteiną (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Macitentanas nėra P-gp/MDR-1 substratas.

Klinikiniu požiūriu reikšmingomis koncentracijomis macitentanas ir jo veiklusis metabolitas nesąveikauja su proteinais, dalyvaujančiais tulžies rūgščių pernašoje, t. y. neslopina tulžies rūgščių pernašos siurblio (ang. bile salt export pump, BSEP) ir natrio taurocholato konjuguotosios pernašos polipeptido (ang. Na+/taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP).

In vivo tyrimai

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Varfarinas: per parą suvartojant 10 mg macitentano dozę nepastebėta jokio poveikio S-varfarino (CYP2C9 substrato) ar R-varfarino (CYP3A4 substrato) poveikiui, varfarino vartojant po vieną 25 mg dozę. Varfarino farmakodinaminiam poveikiui, nustatytam tarptautiniu normalizuotuoju

santykiu (ang. INR), macitentanas įtakos neturėjo. Varfarinas macitentano ir jo veikliojo metabolito farmakokinetikai poveikio nedaro.

Sildenafilis: esant stabiliai būsenai ir vartojant kartu su 10 mg macitentano doze per parą,

20 mg sildenafilio dozės tris kartus per parą ekspozicija padidėjo 15 proc. CYP3A4 substratas sildenafilis nedaro poveikio macitentano farmakokinetikai, tačiau pastebėtas veikliojo macitentano metabolito ekspozicijos sumažėjimas 15 proc. Šie pokyčiai nėra laikomi svarbiais klinikiniu požiūriu. Placebu kontroliuojamuose PAH sergančių pacientų tyrimuose buvo parodomi macitentano veiksmingumas ir saugumas, vartojant kartu su sildenafiliu.

Ketokonazolas: kartą per parą vartojant 400 mg ketokonazolo (stipraus CYP3A4 inhibitoriaus) dozę, macitentano ekspozicija padidėjo apie 2 kartus. Numatytas padidėjimas, du kartus per parą vartojant 200 mg ketokonazolo ir taikant fiziologiškai pagrįstą farmakokinetinį (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modeliavimą, buvo apie 3 kartai. Turi būti atsižvelgiama į tokio modeliavimo neaiškumą. Veikliojo macitentano metabolito ekspozicija sumažėjo 26 proc. Reikia būti atsargiems macitentano skiriant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (žr. 4.4 skyrių).

Ciklosporinas A: gydymo metu du kartus per parą skiriant 100 mg ciklosporino A (kombinuotojo CYP3A4 ir OATP inhibitoriaus) macitentano ir jo veikliojo metabolito ekspozicija susidarius pusiausvyrinei koncentracijai kliniškai reikšmingai nepasikeitė.

Stiprūs CYP3A4 induktoriai: gydymo metu kartą per parą skiriant 600 mg rifampicino (stipraus CYP3A4 induktoriaus), macitentano ekspozicija susidarius pusiausvyrinei koncentracijai sumažėjo 79 proc., tačiau veikliojo metabolito ekspozicija nepasikeitė. Reikia atsižvelgti į tai, kad stipraus CYP3A4 induktoriaus (pvz., rifampicino) vartojimo atveju macitentano veiksmingumas sumažėja. Reikia vengti macitentaną vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.4 skyrių).

Hormoniniai kontraceptikai: macitentanas, vartojamas po 10 mg vieną kartą per parą, neturėjo įtakos geriamojo kontraceptiko (1 mg noretisterono ir 35 mikrogramų etinilestradiolio) farmakokinetikai.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie macitentano vartojimą nėščioms moterims nėra. Gyvūnų tyrimai rodo toksiškumą reprodukcijai (žr. 5.3 skyriuje). Galimas pavojus žmonėms vis dar nežinomas. Opsumit negalima vartoti nėštumo laikotarpiu ir veiksmingų kontraceptinių priemonių nevartojančioms vaisingo amžiaus moterims (žr. 4.3 skyriuje).

Skyrimas vaisingo amžiaus moterims

Opsumit vaisingo amžiaus moterims galima skirti tik atlikus nėštumo mėginį ir nustačius, kad moteris nepastojusi, pasitarus dėl vartojamų kontraceptinių priemonių ir paskyrus veiksmingą kontracepciją (žr. 4.3 ir 4.4 skyriuose). Moterims negalima pastoti po gydymo Opsumit nutraukimo praėjus mažiau kaip 1 mėnesiui. Vartojant Opsumit, kas mėnesį reikia atlikti nėštumo mėginį, kad nėštumą būtų galima nustatyti ankstyvoje stadijoje.

Žindymas

Nežinoma, ar macitentanas išsiskiria į motinos pieną. Atliekant tyrimus su žiurkėmis nustatyta, kad macitentanas ir jo metabolitai į pieną žindymo laikotarpiu prasiskverbia (žr. 5.3 skyriuje). Krūtimi maitinamam kūdikiui keliamo pavojaus atmesti negalima. Opsumit negalima vartoti žindymo laikotarpiu (žr. 4.3 skyriuje).

Vyrų vaisingumas

Gyvūnų tyrimų metu pastebėta, kad po gydymo macitentanu vyriškos lyties gyvūnams pasireiškė sėklidžių kanalėlių atrofija (žr. 5.3 skyriuje). Šio atradimo svarba žmonėms nežinoma, tačiau spermos kiekis gali sumažėti.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Macitentanas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti nereikšmingai. Vertinant paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, reikia atsižvelgti į klinikinę paciento būklę ir macitentano nepageidaujamų reakcijų duomenis (pvz., galvos skausmą, hipotenziją).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasitaikančios nepageidaujamos vaisto reakcijos yra nazofaringitas (14,0 proc.), galvos skausmas (13,6 proc.) ir anemija (13,2 proc.) (žr. 4.4 skyriuje). Didžioji dalis nepageidaujamų reakcijų yra lengvos ir vidutinio sunkumo.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Macitentano saugumas buvo įvertintas ilgalaikiame placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 742 pacientų, sergančių simptomine PAH. Vidutinė gydymo trukmė 10 mg macitentano dozes gaunančių pacientų grupėje buvo 103,9 savaitės, 85,3 savaitės – placebą gaunančioje grupėje.

Šio tyrimo metu nustatytos nepageidaujamos su macitentanu susijusios reakcijos yra pateiktos toliau.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000).

Organų sistemos klasė

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažnas

Nazofaringitas

 

 

 

 

Labai dažnas

Bronchitas

 

 

 

 

Dažnas

Faringitas

 

 

 

 

Dažnas

Gripas

 

 

 

 

Dažna

Šlapimo takų infekcija

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Labai dažna

Anemija

sutrikimai

 

 

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažna

Padidėjusio jautrumo reakcijos

 

 

(pvz., angioneurozinė edema,

 

 

niežėjimas, bėrimas)*

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas

Galvos skausmas

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Dažna

Hipotenzija**

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Dažnas

Nosies užgulimas*

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Labai dažnas

Edema, skysčių sulaikymas***

vietos pažeidimai

 

 

*Duomenys gauti apibendrinus placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų rezultatus.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

**Hipotenzija yra siejama su ERB vartojimu. Ilgalaikio dvigubai aklu būdu atlikto PAH sergančių pacientų tyrimo rezultatai parodė, kad, 10 mg macitentano dozę ir placebą vartojančių pacientų grupėse hipotenzija pasireiškė atitinkamai 7,0 ir 4,4 proc. Tai atitinka 3,5 atvejo 100 pacientų-metų

10 mg macitentano grupėje palyginti su 2,7 atvejo 100 pacientų-metų placebo grupėje.

***Edema / skysčių sulaikymas yra siejamas su ERB vartojimu. Ilgalaikio dvigubai aklu būdu atlikto PAH sergančių pacientų tyrimo rezultatai parodė, kad edema, kaip nepageidaujama reakcija,

10 mg macitentano dozę ir placebą vartojančių pacientų grupėse pasireiškė atitinkamai 21,9 %

ir 20,5 %. Dvigubai aklu būdu atlikto idiopatine plaučių fibroze sergančių pacientų tyrimo rezultatai parodė, kad periferinė edema, kaip nepageidaujama reakcija, macitentaną ir placebą vartojančių pacientų grupėse pasireiškė atitinkamai 11,8 % ir 6,8 %. Dviejų dvigubai aklu būdu atliktų su sistemine skleroze siejama pirštų opalige sergančių pacientų klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad periferinė edema, kaip nepageidaujama reakcija, pasireiškė nuo 13,4 % iki 16,1 % pacientų, vartojančių 10 mg macitentano dozę, ir nuo 6,2 % iki 4,5 % placebą vartojančių pacientų grupėse.

Laboratorinės anomalijos

Kepenų aminotransferazės

Dvigubai aklu būdu atlikto PAH sergančių pacientų tyrimo rezultatai parodė, kad 10 mg macitentano dozę ir placebą vartojančių pacientų grupėse aminotransferazių aktyvumo padidėjimai (ALT/AST) > 3 × VNR buvo atitinkamai 3,4 ir 4,5 proc. > 5 × VNR padidėjimas pasireiškė 2,5 proc. 10 mg dozę macitentano vartojančių pacientų ir 2 proc. placebą vartojančių pacientų.

Hemoglobinas

Dvigubai aklu būdu atlikto PAH sergančių pacientų tyrimo rezultatai parodė, kad vartojant 10 mg macitentano dozes hemoglobinas, palyginti su placebą vartojančiais pacientais, nukrito

vidutiniškai 1 g/dl. Žymesnis hemoglobino koncentracijos sumažėjimas iki žemiau nei 10 g/dl, palyginti su pradiniu kiekiu, buvo pastebėtas 8,7 proc. 10 mg macitentano dozėmis gydytų pacientų ir 3,4 proc. placebu gydytų pacientų.

Baltieji kraujo kūneliai

Dvigubai aklu būdu atlikto PAH sergančių pacientų tyrimo rezultatai parodė, kad vartojant

10 mg macitentano dozes vidutinis leukocitų kiekis sumažėjo 0,7 × 109/l, palyginti su pradiniu kiekiu, o placebo vartojusiems pacientams leukocitų kiekis nepakito.

Trombocitai

Dvigubai aklu būdu atlikto PAH sergančių pacientų tyrimo rezultatai parodė, kad vartojant

10 mg macitentano dozes vidutinis trombocitų kiekis, sumažėjo 17 × 109/l palyginti su vidutiniškai sumažėjusiu kiekiu (11 × 109/l) placebo vartojusiems pacientams.

Vaikų populiacija

Macitentano saugumas ir veiksmingumas vaikams dar neištirtas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Sveikiems savanoriams buvo skirtos vienkartinės iki 600 mg macitentano dozės. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos: galvos skausmas, pykinimas ir vėmimas. Perdozavimo atveju reikia imtis standartinių pagalbos priemonių. Dėl baltymo aukšto laipsnio jungimosi su macitentanu dializės veiksmingumas gali būti nežymus.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – C02KX04.

Veikimo mechanizmas

Endotelinas (ET)-1 ir jo receptoriai (ETA ir ETB) pasižymi įvairiu poveikiu, pavyzdžiui, slopina vazokonstrikciją, fibrozę, proliferaciją, hipertrofiją ir uždegimą. Sergant PAH bei esant kraujagyslių hipertrofijai ir organų pažeidimui, yra pertvarkoma vietinė ET sistema.

Macitentanas yra per burną vartojamas stiprus endotelino receptorių antagonistas, veikiantis ETA ir ETB receptorius ir yra apytiksliai 100 kartų selektyvesnis ETA, palyginti su ETB in vitro sąlygomis. Macitentanas pasižymi dideliu afinitetu ET receptoriams ir išlieka ilgai prisijungęs prie ET receptorių žmogaus plaučių arterijos lygiųjų raumenų ląstelėse. Tai neleidžia endotelinui sužadinti antrinių mediatorių sistemų, kurių aktyvinimas sukelia vazokonstrikciją ir lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Veiksmingumas pacientams, sergantiems plaučių arterine hipertenzija

Dvigubai aklu būdu atliktas daugiacentris placebu kontroliuojamas lygiagrečių grupių, įvykiu pagrįstas 3 fazės pagrindžiamasis tyrimas (AC-055-302/SERAPHIN) buvo atliktas su 742 PAH simptomus jaučiančiais pacientais, suskirstytais į tris grupes (placebas [N = 250], 3 mg [N = 250] arba 10 mg [N = 242] macitentano kartą per parą), siekiant įvertinti ilgalaikį sergamumo arba mirtingumo poveikį.

Pradžioje didžioji dalis į tyrimą įtrauktų pacientų (64 proc.) buvo gydomi nuo PAH per burną vartojamais nekintančios dozės fosfodiesterazės inhibitoriais (61 proc.) ir (arba) įkvepiamais ar per burną vartojamais prostanoidais (6 proc.).

Pirminė vertinamoji baigtis buvo iki dvigubai aklu būdu atlikto tyrimo pabaigos įvykęs pirmas sergamumo arba mirtingumo atvejis, apibrėžtas kaip mirtis, prieširdžių septostomija, plaučių transplantacija, intraveninių (i.v.) arba poodinių (s.c.) prostanoidų vartojimas ar kitas PAH sergančių pacientų būklę pabloginęs atvejis. Kiti PAH sergančių pacientų būklę pabloginantys atvejai buvo nustatyti esant šiems trims dalykams: ilgalaikis 6 minučių trukmės ėjimo distancijos sutrumpėjimas bent 15 proc. (palyginti su pradiniu rodikliu), PAH simptomų pablogėjimas (PSO funkcinės klasės pablogėjimas arba dešiniosios širdies pusės nepakankamumas), atsiradęs naujas PAH gydymo poreikis. Visus atvejus patvirtino nepriklausomas vertinimo komitetas, atsižvelgęs į paskirtą gydymą.

Visų pacientų gyvybinės funkcijos buvo stebimos iki pat tyrimo pabaigos. Tyrimo pabaiga buvo paskelbta pasiekus nustatytą pirminės vertinamosios baigties atvejų skaičių. Nuo gydymo pabaigos iki tyrimo pabaigos pacientai atvirojo tyrimo metu galėjo gauti 10 mg macitentano dozę arba alternatyvų PAH gydymą. Bendra vidutinė dvigubai aklu būdu atlikto gydymo trukmė yra 115 savaičių (daugiausiai iki 188 savaičių, vartojant macitentaną).

Visų pacientų amžiaus vidurkis buvo 46 metai (ribos nuo 12 iki 85 metų amžiaus, įskaitant

20 pacientų, kurie buvo jaunesni nei 18 metų, 706 pacientus nuo 18 iki 74 metų ir 16 pacientų 75 metų ir vyresnių), o didžioji jų dalis buvo europidų rasės (55 proc.) ir moterys (77 proc.). Apie 52,

46 ir 2 proc. pacientų atitinkamai priklausė II, III ir IV PSO funkcinėms klasėms.

Tyrimo populiacijoje dažniausia etiologija buvo idiopatinė ir paveldima PAH (57 proc.), antroje vietoje buvo dėl jungiamųjų audinių ligų atsiradusi PAH (31 proc.), su koreguotomis paprastosiomis

įgimtomis širdies ydomis susijusi PAH (8 proc.) ir su kitomis priežastimis susijusi PAH (vaistai ir toksinai [3 proc.] bei ŽIV [1 proc.]).

Klinikinio tyrimo vertinamosios baigtys

Gydymo metu skiriant 10 mg macitentano dozę sergamumo ir mirtingumo rizika (santykinė rizika, ang. hazard ratio [HR] 0,55; 97,5 proc. CI: nuo 0,39 iki 0,76; logaritminio rango p < 0,0001) iki

gydymo pabaigos sumažėjo 45 proc., palyginti su gydymu placebu (1 paveikslas, 1 lentelė). Gydymo poveikis buvo pastebėtas anksti ir išliko.

Pogrupiuose pagal amžių, lytį, kilmę, geografinį regioną, etiologiją, gydymą (taikant monoterapiją ar vartojant kartu su kitu PAH gydymu) ir pagal PSO funkcinę klasę (I/II ir III/IV) 10 mg macitentano dozės veiksmingumas vertinant pirminę vertinamąją baigtį, palyginti su pradiniu rodikliu, buvo vienodas.

1 paveikslas Pirmojo sergamumo ir mirtingumo atvejo įverčiai SERAPHIN tyrimo metu, taikant Kaplan-Meieri metodą

1 lentelė Rezultatų suvestinė

 

Pacientai, kuriems

 

Gydymų palyginimas:

 

 

nustatyti atvejai

macitentano 10 mg su placebu

Rodikliai ir

Placebas

Macitentanas

Absoliutus

Santykinis

HRa

Logaritminio

statistika

(N = 250)

rizikos

(97,5

10 mg

rizikos

sumažinimas

rango p

 

proc.

 

 

(N = 242)

sumažinimas

(97,5 proc.

vertė

 

 

CI)

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

 

 

Sergamumo

 

 

 

45 proc.

0,55

 

ir

 

 

 

 

53 proc.

37 proc.

16 proc.

(24 proc.;

(0,39;

< 0,0001

mirtingumo

 

 

 

61 proc.)

0,76)

 

atvejisb

 

 

 

 

Mirtisc

19 (7,6

14 (5,8 proc.)

2 proc.

36 proc.

0,64

0,20

n (proc.)

proc.)

(−42 proc.;

(0,29;

 

 

71 proc.)

1,42)

 

PAH

 

 

 

 

 

 

sergančių

93 (37,2

 

 

 

 

pacientų

13 proc.

49 proc.

 

 

būklės

proc.)

(24,4 proc.)

0,51

 

 

 

pablogėjimas

 

 

 

(27 proc.;

 

 

 

 

(0,35;

< 0,0001

n (proc.)

 

 

 

65 proc.)

 

 

 

0,73)

 

i.v./s.c.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prostanoido

1 (0,4 proc.)

2 proc.

 

 

 

vartojimas

(2,4 proc.)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (proc.)

 

 

 

 

 

 

a = paremta Cox proporcingos rizikos modeliu (ang. Cox’s

Proportional Hazards Model)

 

 

b = pacientų proc. su atvejais po 36 mėnesių = 100 × (1 - KM įvertinimas)

 

 

 

c = visų mirčių skaičius iki gydymo pabaigos, nepriklausomai nuo ankstesnio pablogėjimo

 

 

Iki tyrimo pabaigos gydant 10 mg macitentano doze dėl bet kokių priežasčių įvykusių mirčių skaičius buvo 35, palyginti su 44 mirtimis gydant placebu (HR 0,77; 97,5 proc. CI: nuo 0,46 iki 1,28).

Su PAH susijusių mirčių arba hospitalizacijos atvejų rizika, skiriant 10 mg macitentano dozes iki gydymo pabaigos sumažėjo 50 proc. (HR 0,50; 97,5 proc. CI: nuo 0,34 iki 0,75; logaritminio rango testo vertė p < 0,0001) (50 atvejų), palyginti su 84 atvejais gydant placebu. 36 mėnesį

44,6 proc. placebu gydytų pacientų ir 29,4 proc. 10 mg macitentano doze (absoliutus rizikos sumažinimas = 15,2 proc.) gydytų pacientų buvo hospitalizuoti dėl PAH arba mirė dėl PAH sukeltų komplikacijų.

Simptominės vertinamosios baigtys

Kaip antrinė vertinamoji baigtis buvo vertinamas gebėjimas atlikti fizinius pratimus. Šeštą gydymo 10 mg macitentano doze mėnesį placebu koreguota 6 minučių trukmės ėjimo distancija vidutiniškai pailgėjo 22 metrais (97,5 proc. CI: nuo 3 iki 41; p = 0,0078). Pagal funkcinę klasę vertinta placebu koreguota 6 minučių trukmės ėjimo distancija, palyginti su pradine, 6 mėnesį III/IV funkcinės klasės grupėje vidutiniškai pailgėjo 37 metrais (97,5 proc. CI: nuo 5 iki 69), o I/II funkcinės klasės grupėje – 12 metrų (97,5 proc. CI: nuo -8 iki 33). 6 minučių trukmės ėjimo distancijos pailgėjimas, vartojant macitentaną, išliko viso tyrimo metu.

Šeštą mėnesį gydant 10 mg macitentano doze 74 proc. padidėjo PSO funkcinės klasės pagerėjimo galimybė, palyginti su placebu (rizikos santykis 1,74; 97,5 proc. CI: nuo 1,10 iki 2,74; p = 0,0063).

Atlikus SF-36 formos apklausą paaiškėjo, kad macitentano 10 mg dozė pagerino gyvenimo kokybę.

Hemodinamikos vertinamosios baigtys

Hemodinamikos rodikliai buvo vertinami praėjus 6 pacientų gydymo mėnesiams (placebas [N = 67], macitentanas 10 mg [N = 57]). Dėl gydymo 10 mg macitentano doze pacientams 36,5 proc.

(97,5 proc. CI: nuo 21,7 iki 49,2 proc.) sumažėjo plaučių kraujagyslių pasipriešinimo mediana ir

0,58 l/min/m2 (97,5 proc. CI: nuo 0,28 iki 0,93 l/min/m2) padidėjo širdies indekso mediana, palyginti su placebu.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti macitentano tyrimų su visais PAH sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Daugiausiai dokumentais patvirtinta sveikų savanorių vartojamo macitentano ir jo veikliojo metabolito farmakokinetika. Macitentano ekspozicija PAH sergantiems pacientams buvo apie 1,2 karto didesnė nei sveikiems savanoriams. Veikliojo metabolito, kuris yra apie 5 kartus silpnesnis nei macitentanas, ekspozicija buvo apie 1,3 karto didesnė pacientams nei sveikiems savanoriams. Ligos sunkumas macitentano farmakokinetinėms savybėms PAH sergantiems pacientams įtakos neturėjo.

Po pakartotinio skyrimo macitentano farmakokinetika yra proporcinga dozei iki 30 mg ir

įskaitant 30 mg.

Absorbcija

Išgerto macitentano didžiausia koncentracija plazmoje susidaro praėjus apie 8 valandoms nuo išgėrimo. Po to, praėjus atitinkamai apytiksliai 16 ir 48 valandoms, macitentano ir jo veikliojo metabolito koncentracija plazmoje sumažėja perpus.

Sveikuose savanoriuose macitentano ir jo veikliojo metabolito ekspozicija esant maistui nepasikeičia, todėl macitentaną galima vartoti tiek su maistu, tiek be jo.

Pasiskirstymas

Daug macitentano ir jo veikliojo metabolito jungiasi su plazmos baltymais (> 99 proc.). Pirmiausia jungiasi su albuminu, o paskui mažesniu lygiu su alfa-1 rūgščiuoju glikoproteinu. Macitentanas ir jo aktyvusis metabolitas ACT-132577 audiniuose yra gerai paskirstomi, esant tariamajam paskirstymo tūriui (Vss/F), kuris macitentanui ir ACT-132577 atitinkamai yra apie 50 l ir 40 l.

Biotransformacija

Macitentanas yra metabolizuojamas keturiais būdais. Vykstant sulfamido oksidaciniam depropilinimui susidaro farmakologiškai aktyvus metabolitas. Ši reakcija priklauso nuo citochromo P450 sistemos. Didžiąja dalimi nuo CYP3A4 (apie 99 proc.) ir mažiau nuo CYP2C8, CYP2C9 ir CYP2C19. Veiklusis metabolitas cirkuliuoja žmogaus plazmoje ir gali prisidėti prie farmakologinio poveikio. Metabolizmui vykstant kitu būdu susidaro farmakologiškai neaktyvios medžiagos. Šių metabolitų formavimosi metu dalyvauja keli CYP2C šeimos nariai, t. y. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4.

Eliminacija

Macitentanas yra eliminuojamas tik po ekstensyvaus metabolizmo. Didžioji jo dalis yra eliminuojama su šlapimu (apie 50 proc. dozės).

Ypatingos populiacijos

Macitentano ir jo veikliojo metabolito farmakokinetinėms savybėms amžius, lytis ar rasė klinikiniu požiūriu įtakos neturi.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Sunkia inkstų funkcijos sutrikimo forma sergančių pacientų macitentano ir jo veikliojo metabolito ekspozicija buvo padidėjusi atitinkamai 1,3 ir 1,6 karto. Šis padidėjimas nėra kliniškai reikšmingas

(žr. 4.2 ir 4.4 skyriuose).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, macitentano ekspozicija sumažėjo atitinkamai 21, 34 ir 6 proc., o veikliojo metabolito ekspozicija - 20, 25 ir 25 proc. Šis sumažėjimas nėra kliniškai reikšmingas (žr. 4.2 ir 4.4 skyriuose).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Šunims macitentanas sumažino kraujospūdį, esant panašiai terapinei ekspozicijai kaip ir žmonėms. Praėjus 4-39 gydymo savaitėms pastebėtas vainikinių arterijų intimos storio padidėjimas esant

17 kartų didesnei ekspozicijai nei žmonėms. Dėl priklausymo nuo tam tikros rūšies ir saugumo ribos šie rezultatai nėra laikomi reikšmingi žmonėms.

Po gydymo macitentanu pastebėta, kad padidėjo pelių, žiurkių ir šunų kepenų svoris ir atsirado kepenų hipertrofija. Šie pokyčiai daugiausia buvo laikini ir vertinama, kad ši kepenų adaptacija dėl padidėjusio metabolinio poreikio nėra nepageidaujama.

Pelių kancerogeniškumo tyrimų metu nustatyta, kad macitentanas visų dozių grupėms sukelia minimalią ar nežymią gleivinės hiperplaziją ir nosies ertmės pogleivinio audinio uždegiminę infiltraciją. Nosies ertmės pokyčių radinių iš 3 mėnesių trukmės pelių toksiškumo ar žiurkių ir šunų tyrimų nepateikta.

Atlikus standartinį in vitro ir in vivo tyrimų ciklą macitentanas nebuvo genotoksiškas. Po vienos dozės, esant iki 24 kartus didesnei ekspozicijai nei žmonėms, macitentanas nebuvo fototoksiškas atlikus

in vivo tyrimus.

2 metų trukmės kancerogeniškumo tyrimai neatskleidė kancerogeninio potencialo, ekspozicijai žiurkėms ir pelėms atitinkamai esant 18 ir 116 kartų didesnei nei žmonėms.

Žiurkių ir šunų patinėlių ilgalaikio toksiškumo tyrimų metu, kai saugumo ribos atitinkamai yra 11,6 ir 5,8, pastebėtas sėklidžių kanalėlių išsiplėtimas. Išsiplėtimas buvo visiškai atitaisomas. Po 2 metų gydymo žiurkių sėklidžių kanalėlių atrofija pastebėta esant 4 kartus didesnei ekspozicijai nei žmonėms. Sumažėjusi spermatogenezė buvo nustatyta kancerogeniškumo tyrimo metu tiriant žiurkes visą jų gyvenimo laikotarpį bei kartotinių dozių toksiškumo tyrimuose su šunimis dozėmis, kurioms esant saugumo riba žiurkėms buvo 9,7, šunims – 23. Žiurkių patinėlių saugumo riba vaisingumui buvo 18 ir patelių 44. Po iki 2 metų trukusio gydymo jokių pelių sėklidžių pokyčių nepastebėta.

Macitentano poveikis vyrų vaisingumui nežinomas (žr. 4.6 skyriuje).

Triušiams ir žiurkėms macitentanas visų dozių grupėse buvo teratogeninis. Abiem veislėms pasireiškė širdies ir kraujagyslių bei mandibuliarinio lanko fuzijos sutrikimai.

Vėlyvaisiais nėštumo mėnesiais ir žindymo metu žiurkių patelėms skirtas macitentanas, kurio ekspozicija jauniklių susilaukusioms patelėms buvo 5 kartus didesnė nei ekspozicija žmonėms, buvo dažnesnio jauniklių neišgyvenimo bei palikuonių, kurie macitentano poveikio buvo veikiami dar būdami gimdoje bei žindymo laikotarpiu, nesugebėjimo daugintis priežastis.

Gydant juvenalines žiurkes nuo 4 iki 114 jų gyvenimo dienos sumažėjo jų kūno svorio priaugimas bei prasidėjo antriniai šalutiniai vystymosi reiškiniai (nedidelis sėklidžių nusileidimo vėlavimas, grįžtamasis ilgojo kaulo ilgio sumažėjimas, ilgesnis lytinis nuo estrogenų priklausantis ciklas). Esant 7 kartus didesnei ekspozicijai nei žmonėms, pastebėtas šiek tiek didesnis nesėkmingos implantacijos pavojus, mažesnis išgyvenusių jauniklių skaičiaus vidurkis, sumažėjusios sėklidės ir antsėklidžių svoris. Esant 3,8 karto didesnei ekspozicijai nei žmonėms pasireiškė sėklidžių kanalėlių atrofija bei nežymus poveikis reprodukcijai ir spermos morfologijai.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460i)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Povidonas

Magnio stearatas (E572)

Polisorbatas 80 (E433)

Plėvelė

Polivinilo alkoholis (E1203)

Titano dioksidas (E171)

Talkas (E553b)

Lecitinas (sojų) (E322)

Ksantano lipai (E415)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Baltos, matinės PVC/PE/PVdC/aliuminio folijos lizdinės plokštelės dėžutėse po 15 arba 30 plėvele dengtų tablečių.

Balti didelio tankio polietileno buteliukai su silikagelio sausikliu dėžutėse po 30 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/893/001

EU/1/13/893/002

EU/1/13/893/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2013 m. gruodžio20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai