Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasPaglitaz
ATC kodasA10BG03
Sudėtispioglitazone hydrochloride
GamintojasKrka, d.d., Novo mesto

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Paglitaz 15 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 15 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu).
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:
Kiekvienoje tabletėje yra 88,83 mg laktozės (žr. 4.4 skyrių). Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

4.

preparatas

KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1

Terapinės indikacijos

Tabletės yra baltos ar beveik baltos, apvalios, nuožulniais kraštais, vienoje tabl tės usėje yra įspaudas „15“, tabletės skersmuo 7,0 mm.

Kaip nurodyta žemiau, pioglitazonas yra antro ar treč o pa irinkimo vaistas gydant II tipo cukrinį diabetą:

terapija trimis geriamaisiais preparatais, t. y. kartu su

monoterapija

vaistinis

-

 

suaugusių pacientų (ypač turinčių n svorio) tuo atveju, jeigu gydymas dieta ir fiziniais

 

pratimais yra nepakankamai veiksming s ir jeigu dėl kontraindikacijų ar netoleravimo jų

 

negalima gydyti metforminu.

 

terapija dviem geriamaisiais p eparatais, t. y. kartu su

-

metforminu, suaugu ų pacientų (ypač turinčių antsvorio) tuo atveju, jeigu gydymo vien

 

didžiausia toleruojama metformino doze metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas

 

nepakankamai

 

-

sulfonilka bamidu, tik tų suaugusių pacientų, kurie netoleruoja metformino arba kuriems yra jo

 

vartojimo kontraindikacijų, tuo atveju, jeigu monoterapijos didžiausia sulfonilkarbamido doze

 

metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai.

 

Neberegistruotas

 

-metforminu ir sulfonilkarbamidu, suaugusių pacientų (ypač turinčių antsvorio) tuo atveju, jeigu gydymo dviem geriamaisiais preparatais metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai.

-Be to, pioglitazono ir insulino deriniu galima gydyti II tipo cukriniu diabetu sergančius suaugusius pacientus, kuriems insulinas gliukozės kiekį kraujyje kontroliuoja nepakankamai ir kurie metformino netoleruoja arba jis jiems kontraindikuotinas (žr. 4.4 skyrių).

Praėjus 3–6 mėn. nuo gydymo pioglitazonu pradžios, reikia įvertinti gydymo efektyvumą (pvz., nustatyti, kiek sumažėjo HbA1c rodiklis). Pacientams, kurių atsakas į gydymą yra nepakankamas, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti. Atsižvelgiant į galimą ilgalaikio gydymo pioglitazonu riziką, vaistinio preparato išrašantis gydytojas tolesniais įprastiniais tyrimais turi patvirtinti palankaus

Pediatrinė populiacija
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Vyresnio amžiaus žmonės
Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Gydytojas gydymąpreparatasturi pr dė i m žiausia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui, ypač jei pioglitazonas derinam s su insulinu
(žr. 4.4 skyrių Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas).
Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas > 4 ml/min.), dozės keisti
nereikia (žr. 5.2 skyrių). Nėra informacijos apie vaistinio preparato poveikį dializuojamiems pacientams, todėl jų pioglitazonu gydyti negalima.vaistinis
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, pioglit zono vartoti negalima (žr.4.3 ir 4.4 skyrių).
pioglitazono poveikio išlikimą (žr. 4.4 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas
Pioglitazono pradinė dozė yra 15 mg ar 30 mg kartą per parą. Ją laipsniškai galima didinti iki 45 mg ir gerti kartą per parą.
Pioglitazoną derinant su insulinu, pradėjus gydyti pioglitazonu, vartotos insulino dozės keisti nereikia. Jeigu pasireiškia hipoglikemija, insulino dozę reikia mažinti.
Specialios populiacijos

-Neberegistruotaspadidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai,

-yra arba anksčiau buvo širdies nepakankamumas (NYHA I – IV klasės),

-sutrikusi kepenų funkcija,

-yra diabetinė ketoacidozė,

-yra arba anksčiau buvo šlapimo pūslės vėžys,

-neištirta makroskopinė hematurija.nurykite

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas

Vartojant pioglitazoną, organizme gali susilaikyti skysčiai, dėl to gali pasunkėti ar prasidėti širdies nepakankamumas. Pacientus, kuriems yra bent vienas stazinio širdies nepakankamumo išsivystymo rizikos veiksnys (buvęs miokardo infarktas ar išreikšta koronarinė širdies liga, ar senyvo amžiaus

pacientas), reikia pradėti gydyti mažiausia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui. Būtina sekti, ar pacientams, ypač tiems, kurių sumažėjęs širdies rezervas, neatsiranda širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar edemų ir ar nedidėja kūno svoris. Buvo pranešta apie po vaisto patekimo į rinką įvykusius pacientų, gydomų pioglitazonu ir insulinu arba sirgusių širdies nepakankamumu, širdies nepakankamumo atvejus.Gydant piogliazono ir insulino deriniu, reikia sekti, ar neatsiranda širdies nepakankamumo požymių ar edema ir ar nedidėja kūno svoris. Kadangi gydymas insulinu ir pioglitazonu yra susijęs su skysčių susilaikymu organizme, todėl, šių medikamentų vartojant kartu, gali padidėti edemos rizika. Po vaisto patekimo į rinką taip pat buvo gauta pranešimų apie pacientų, kartu vartojusių pioglitazono ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, įskaitant COX-2 inhibitorius, periferinės edemos ir širdies nepakankamumo atvejus. Pablogėjus širdies būklei, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti.

Buvo atliktas tyrimas, norint nustatyti gydymo pioglitazonu pasekmes kardiovaskulinei sistemai, kuriame dalyvavo II tipo cukriniu diabetu sergantys jaunesni negu 75 metų pacientai, kurie prieš pradedant gydyti sirgo sunkia arterijų liga. Tiriamiesiems jau taikomas gydymas antidiabe ini is bei širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais medikamentais buvo papildytas pioglitazonu ir ip jie toliau buvo gydomi ne ilgiau kaip 3,5 metų. Tyrimo rezultatai rodo, jog tokio gydymo metu dažniau pasireiškė širdies nepakankamumas, tačiau dėl jo mirštamumas nepadidėjo.

Vyresnio amžiaus žmonės

Derinys su insulinu senyvo amžiaus pacientams, dėl padidėjusios sunkios širdies nepakankamumo

rizikos, turi būti vartojamas atsargiai.

preparatas

 

Atsižvelgiant į su amžiumi susijusią riziką (ypač šlapimo pūslės vėžį, kaulų lūžių ir širdies nepakankamumą), gydant senyvo amžiaus pacientus, reik a a džiai apsvarstyti naudos ir rizikos santykį tiek prieš, tiek gydymo metu.

Šlapimo pūslės vėžys

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, pioglitazonu gydytiems pacientams

Neberegistruotas

vaistinis

šlapimo pūslės vėžio dažnis buvo didesnis (19 atvejų 12506 pacientams; 0,15 ) negu kontrolinės grupės pacientams (7 atvejai 10212 pacien ms; 0,07 ), rizikos santykis 2,64 (95 PI: 1,11–6,31; P 0,029). Atmetus pacientus, kuriems šlapimo pūslės vėžio diagnozės metu tiriamojo vaistinio preparato ekspozicijos trukmė b vo tr mpesnė negu vieneri metai, pioglitazonu gydytiems pacientams buvo diagnozuoti 7 šlapimo pūslės vėžio atvejai (0,06 ), o kontrolinės grupės pacientams 2 atvejai (0,02 ). Epidemiolog n ų yrimų duomenys taip pat rodo mažą šlapimo pūslės vėžio rizikos padidėjimą pioglitazonu ydomiems sergantiesiems cukriniu diabetu,ypač tiems, kurie juo buvo gydomi ilgai arba didžiausia kumuliacine doze. Negalima atmesti ir galimos trumpalaikio gydymo pioglitazonu rizikos.

Šlapimo pūslės vėžio rizikos veiksniai turi būti įvertinti prieš pradedant gydymą pioglitazonu (rizika apima amžių, rūkymo istoriją, tam tikrų profesinių ar chemoterapijos medžiagų poveikį, pvz., ciklofosfamido arba ankstesnio dubens srities spindulinio gydymo). Bet kokia makroskopinė hematurija turi būti ištirta prieš pradedant gydymą pioglitazonu.

Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jeigu gydymo metu atsiranda makroskopinė hematurija ar kiti simptomai, tokie kaip dizurija arba staigus noras šlapintis.

Kepenų funkcijos sekimas

Po to, kai vaistas pateko į rinką, gauta pavienių pranešimų apie kepenų ląstelių funkcijos sutrikimą (žr. 4.8 skyrių). Todėl pioglitazoną vartojantiems pacientams rekomenduojama periodiškai nustatinėti kepenų fermentų kiekį. Jį būtina nustatyti visiems pacientams prieš pradedant gydyti pioglitazonu. Jeigu kepenų fermentų koncentracija yra padidėjusi (ALAT > 2,5 karto viršija viršutinę normos ribą) arba jeigu yra kitokių kepenų ligos požymių, pioglitazonu pradėti gydyti negalima.

Pradėjus gydyti pioglitazonu, rekomenduojama periodiškai nuolat stebėti kepenų fermentų kiekį, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Jeigu vartojant pioglitazono, nustatoma, jog ALAT koncentracija yra 3 kartus didesnė už viršutinę normos ribą, tyrimą reikia kuo greičiau atlikti iš naujo. Jeigu ALAT kiekis išlieka daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, gydymą reikia nutraukti. Jeigu pacientui atsiranda kepenų funkcijos sutrikimui būdingų simptomų (nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, anoreksija ir (ar) šlapimo patamsėjimas), reikia nustatyti kepenų fermentų kiekį. Ar laukiant tyrimo rezultatų gydymą tęsti, sprendžiama atsižvelgiant į paciento būklę. Pasireiškus geltai, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

Kūno svorio didėjimas

simptomas, todėl jį reikia atidžiai sekti. Sudedamoji diabeto gydymo dalis yra dieta. Pacien us būtina įspėti, kad jie laikytųsi kalorijas reguliuojančios dietos.

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad pioglitazono vartojantiems pacientams priklausomai nuo dozės dydžio didėja kūno svoris. Tai gali būti dėl riebalų sankaupos arba kartaispreparatasgali būti susijęs su kysčių susilaikymu organizme. Kai kuriais atvejais kūno svorio didėjimas gali būti širdies nepak nk mumo

Kraujas

Pioglitazonu gydomiems pacientams šiek tiek sumažėjo vidutinis hemoglobino kiekis (4% santykinis sumažėjimas) ir hematokrito rodmuo (4,1% santykinis sumažėjimas), atitinkantys kraujo praskiedimą. Lyginamųjų pioglitazono klinikinių tyrimų metu panašių pokyčių atsirado ir vartojantiems metformino (santykinis hemoglobino ir hematokrito sumažėjimas buvo atitinkamai 3–4% ir 3,6-4,1%), o mažesnių pokyčių - vartojantiems sulfonilkarbamido ar insulino (santyk n hemoglobino ir hematokrito sumažėjimas buvo atitinkamai 1–2% ir 1-3,2%).

Hipoglikemija

vaistinis

 

Dėl jautrumo insulinui padidėjimo, pacientams, kurie ter pijos dviem arba trimis geriamaisiais

Akies sutrikimai

preparatais metu pioglitazono vartoja kartu su sulfonilkarbamidu arba kurie terapijos dviem preparataisNeberegistruotasmetu pioglitazono vartoja kartu u in ulinu, gali grėsti nuo dozės dydžio priklausoma hipoglikemija, todėl gali reikėti mažinti sulfonilkarbamido arba insulino dozę.

Tiazolidindionais, įskaitant pioglitazoną, gydant po to, kai jie pateko į rinką, buvo diabeto sukeltos tinklainės dėmės edemos ir u uo susijusio regos aštrumo sumažėjimu, pasireiškimo arba pasunkėjimo atvejų. Daugumai tokių pac entų pasireiškė ir periferinė edema. Ar tarp pioglitazono vartojimo ir tinklainės dėmės edemos tiesioginis ryšys yra, ar ne, neaišku, tačiau pacientui informavus apie regos aštrumo sumažėjimą, gydytojai turi pagalvoti apie tinklainės dėmės edemos galimybę ir pasiųsti pacientą oftalmologiniam ištyrimui.

Kitos

Bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugiau negu 8100 pioglitazonu ir 7400 lyginamuoju vaistiniu preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, metu, analizė rodo kaulų lūžio dažnio padidėjimą moterims.

Iš pioglitazonu gydytų moterų kaulų lūžis įvyko 2,6% iš vartojusių lyginamojo preparato 1,7%. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,3% ir 1,5%).

100 moterų, vartojusių pioglitazono, per metus kaulų lūžių dažnis buvo 1,9, 100 moterų, vartojusių lyginamojo preparato, - 1,1. Remiantis šiais duomenimis, kaulų lūžio rizikos perviršis 100 pioglitazono vartojusių moterų per metus yra 0,8 atvejai.

3,5 metų trukmės tyrimo PROactive, kuriuo buvo nustatinėjama kardiovaskulinė rizika, metu

pioglitazonu gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo 44/870 (5,1%; 1 lūžis 100 pacienčių per metus), vartojusioms lyginamojo preparato 23/905 (2,5%; 0,5 lūžio 100 pacienčių per metus). Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7% ir 2,1%).

Kai kurie epidemiologiniai tyrimai parodė panašiai padidėjusią kaulų lūžio riziką tiek vyrams, tiek moterims.

Ilgalaikio pacientų gydymo pioglitazonu metu kaulų lūžio riziką reikia turėti omenyje.

Dėl sustiprėjusio insulino poveikio pioglitazonu gydomoms pacientėms, kurioms yra policistinės kiaušidės sindromas, gali atsinaujinti ovuliacija. Šioms pacientėms gali atsirasti pastojimo galimybė.

Tokias moteris apie tokį pavojų reikia įspėti ir tuo atveju, jei pacientė nori pastoti ar pastoja, gydymą šiuo preparatu reikia nutraukti (žr. 4.6 skyrių).

Kartu su citochromo P 450 2C8 inhibitoriais (pvz., gemfibroziliu) arba induktoriais (pvz., rif mpicinu) pioglitazonu reikia gydyti atsargiai. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kont olę. Svarstytinas pioglitazono dozės tikslinimas rekomenduojamų dozių ribose arba di beto gydymo keitimas (žr. 4.5 skyrių).

Paglitaz tablečių sudėtyje yra laktozės monohidrato, todėl šio vaistinio p pa ato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparataisvaistinisir kitokia sąveika

preparatas

Sąveikos tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas reikšm ngo poveikio digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikai ar f rm kodinamikai nedaro. Jis taip pat neveikia kartu vartojamų sulfonilkarbamido darinių farmakokinetikos r farmakodinamikos. Tyrimų rezultatai rodo,

geriamaisiais kontraceptikais, ciklosporinu, k lcio kanalų blokatoriais ar HMG-CoA reduktazės inhibitoriais.

jog žmogaus organizme svarbiausių indukuojamų citochromo P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 preparatasNeberegistruotasneindukuoja. Tyrimais in vitro nu tatyta, kad medikamentas neslopina citochromo P 450 potipių. Todėl nesitikima sąveikos su šių fermentų metabolizuojamais vaistiniais preparatais, pvz.,

Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vart jant gemfibrozilio (P 450 2C8 inhibitorius), 3 kartus padidėja pioglitazono AUC. Kadangi tokiu atveju gali padažnėti nuo dozės dydžio priklausomi nepageidaujami reiškiniai, odėl kartu su gemfibroziliu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti mažinti. Būtina atidžiai ekti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę (žr. 4.4 skyrių). Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant rifampicino (P 450 2C8 induktorius), 54% sumažėja pioglitazono AUC. Kartu su rifampicinu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti didinti. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kont olę (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

ėštumas

Nėra pakankamų žmonių tyrimų duomenų, kuriais remiantis būtų galima nustatyti nėštumo metu vartojamo preparato saugumą. Tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas lėtina gyvūnų vaisiaus augimą. Manoma, kad to priežastis gali būti ta, kad pioglitazonas mažina vaikingumo laikotarpiu patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau. Nežinoma, ar šis veikimo būdas svarbus žmonėms, todėl nėščių moterų pioglitazonu gydyti negalima.

Žindymas

Nustatyta, jog pioglitazono patenka į žindančių žiurkių pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną, todėl žindyvėms pioglitazono vartoti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų vaisingumo tyrimų metu poveikio poravimuisi, apvaisinimui ar vaisingumo indeksui nebuvo.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pioglitazonas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau pacientai, kuriems buvo regėjimo sutrikimų, turi būti atsargūs vairuodami ar valdydami mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, kurios dvigubai aklu būdu atliktų tyrimų metu pioglitazono v rtoj ntiems pacientams pasireiškė dažniau (≥ 0,5%), negu vartojantiems placebo, ir buvo dažnesnės nei p vieniai atvejai, išvardytos žemiau, remiantis MedDRA priimtais terminais, pagal organų sistem s ir bsoliutų dažnį. Dažnis apibūdinami šitaip:

-

Labai dažni ( 1/10)

 

 

 

 

 

 

-

Dažni (nuo 1/100 iki <1/10)

 

 

 

 

 

 

-

Nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100)

 

 

 

 

 

-

Reti (nuo 1/10 000 iki <1/1 000)

 

 

 

 

 

-

Labai reti <1/10 000)

 

 

 

 

 

 

-

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomeni )

 

 

 

 

 

 

 

 

 

preparatas

 

Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos dažnio ir sunkumo mažėjimo tvarka.

Nepageidaujamos reakcijos pateiktos lentelėje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazono nepageidauj mų re kcijų dažnis priklausantis nuo

 

Nepageidaujamos

gydymo režimo

 

vaistinis

 

 

 

reakcijos

Monoterapij

 

Vartojamo kartu su

 

 

 

 

 

 

me forminu

sulfonilkarbamidu

metforminu

insulinu

 

 

a

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilkarbamidu

 

Infekcijos ir

 

 

 

 

 

 

 

 

infestacijos

 

 

 

 

 

 

 

 

viršutinių

dažni

 

dažni

dažni

 

dažni

dažni

kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitas

 

 

 

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusitas

nedažni

 

nedažni

nedažni

 

nedažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

 

 

 

 

 

 

limfinės sistemos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

anemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imuninės sitemos

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjęs

dažnis

 

dažnis

 

Dažnis nežinomas

Dažnis nežinomas

dažnis

jautrumas ir

nežinomas

 

nežinomas

 

 

 

nežinom

alerginės reakcijos1

 

 

 

 

 

 

 

as

Metabolizmo ir

 

 

 

 

 

 

 

 

mitybos

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazono nepageidaujamų reakcijų dažnis priklausantis nuo

 

Nepageidaujamos

gydymo režimo

 

 

 

 

 

reakcijos

Monoterapij

 

Vartojamo kartu su

 

 

 

 

metforminu

sulfonilkarbamidu

metforminu

insulinu

 

a

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilkarbamidu

 

hipoglikemija

 

 

 

 

nedažni

labai dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

apetito

 

 

 

 

nedažni

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

hipestezija

dažni

 

dažni

dažni

dažni

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

galvos skausmas

 

 

dažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

galvos svaigimas

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nemiga

nedažni

 

nedažni

nedažni

nedažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

regos sutrikimas2

dažni

 

dažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tinklainės dėmės

Dažnis

 

Dažnis

Dažn s než nomas

Dažnis nežinomas

Dažnis

edema 3

nežinomas

 

nežinomas

 

preparatas

nežinom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

as

Ausų ir labirintų

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

galvos sukimasis

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

vaistinis

 

 

širdies

 

 

 

 

 

 

dažni

nepakankamumas4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerybiniai,

 

 

 

 

 

 

 

piktybiniai ir

 

 

 

 

 

 

 

nepatikslinti

 

 

 

 

 

 

 

navikai (tarp jų

 

 

 

 

 

 

 

cistos ir polipai)

 

 

 

 

 

 

 

šlapimo pūslės

nedažni

 

nedažni

nedažni

nedažni

nedažni

vėžys

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

 

 

 

 

 

 

sistemos, krūtinės

 

 

 

 

 

 

 

ląstos ir

 

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

D dusulys

 

 

 

 

 

 

dažni

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

Virškinimo

 

 

 

 

 

 

 

trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

vidurių pūtimas

 

 

nedažni

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio

 

 

 

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

prakaitavimas

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų

 

 

 

 

 

 

 

ir jungiamojo

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazono nepageidaujamų reakcijų dažnis priklausantis nuo

 

Nepageidaujamos

gydymo režimo

 

 

 

 

 

reakcijos

Monoterapij

 

Vartojamo kartu su

 

 

 

 

metforminu

sulfonilkarbamidu

metforminu

insulinu

 

a

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilkarbamidu

 

audinio

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

kaulų lūžis5

dažni

 

dažni

dažni

dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgija

 

 

 

dažni

 

dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nugaros skausmas

 

 

 

 

 

 

preparatas

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo

 

 

 

 

 

 

 

 

takų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematurija

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gliukozurija

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

proteinurija

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos

 

 

 

 

vaistinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ir krūties

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

erekcijos funkcijos

 

 

 

dažni

 

 

 

s sutrikimas

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

 

 

 

 

dehidrogenazėsNeberegistruotas

 

 

 

 

vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

labai

 

 

 

 

 

 

 

 

dažni

nuovargis

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

 

 

 

kūno svorio

dažni

 

dažni

dažni

dažni

dažni

padidėjimas6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinfosfokinazės

 

 

 

 

 

 

dažni

 

kiekio

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

kraujyje

 

 

 

 

 

 

 

 

pieno rūgšties

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

kiekio padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

alaninaminotransfe

Dažnis

 

Dažnis

Dažnis nežinomas

Dažnis nežinomas

Dažnis

razės

nežinomas

 

nežinomas

 

 

nežinom

padidėjimas 7

 

 

 

 

 

 

 

as

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

1 Po vaisto pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas pacientams, vartojusiems pioglitazoną. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema bei dilgėline.

2 Regos sutrikimas, priklausantis nuo gliukozės kiekio kraujyje pokyčio ir pasireiškiantis dėl laikino lęšiuko standumo ir refrakcijos indekso pokyčio, pasireiškė daugiausiai gydymo pradžioje, kaip ir vartojant kitokį gliukozės kiekį kraujyje mažinantį gydymą.

3 Vienerių metų kontrolinių klinikinių tyrimų, atliktų dvigubai aklu būdu, metu 6–9% pacientų, gydytų pioglitazonu, pasireiškė edema. Jos dažnis lyginamųjų grupių tiriamiesiems (vartojusiems sulfonilkarbamido arba metformino) buvo 2–5%. Edema paprastai buvo silpna ar vidutinė dėl jos gydymo dažniausiai nutraukti nereikėjo.

4 Kontrolinių klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojantiems pacientams širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis buvo toks pat, kaip vartojusiems placebo, metformino ar sulfonilkarbamido, tačiau gydymą papildžius insulinu, dažnis padidėjo. Pasekmių tyrimo metu pacientams, kuriems prieš

5 Atlikta bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubaipreparatasaklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio (poveikis lygintas su lyginamojo preparato) kl n k nio tyrimo, kuriame dalyvavo

pradedant gydyti sirgo sunkia arterijų liga, gydymą medikamentais, tarp kurių buvo insulinas,

papildžius pioglitazonu, sunkus širdies nepakankamumas pasireiškė 1,6% dažniau, negu p pildžius placebu. Tačiau dėl to šio tyrimo metu mirštamumas nepadidėjo. Šio tyrimo metu pacien ms,

vartojusiems pioglitazono ir insulino, didesnis procentas širdies nepakankamumo atvejų buvo stebėtas

≥ 65 metų pacientams palyginti su jaunesniais nei 65 metų (9,7 % palyginti su 4,0 %). P cientams,

vartojusiems insulino be pioglitazono, širdies nepakankamumo dažnis buvo 8,2 % ≥ 65 metų amžiaus

palyginti su 4,0 % jaunesniais nei 65 metų. Įdiegus pioglitazoną į rinką, jo vartojantiems pacientams

širdies nepakankamumas pasireiškė ir buvo dažnesnis pioglitazono vartojusi ms kartu su insulinu arba pacientams,sirgusiems širdies nepakankamumu.

daugiau negu 8100 pioglitazonu ir 7400 lyginamuoju vaist u preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, analizė. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo didesnis, atitinkamai (2,6%) ir (1,7%) P ogli azonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nep d dėjo (jis buvo atitinkamai 1,3% ir 1,5%). 3,5 metų trukmės tyrimo PROactive metu pioglitazonu gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo 44/870 (5,1%), vartojusioms lyginamojo preparato - 23/905 (2,5%). Pioglitazonu, palyginti su

lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7% ir

2,1%).

vaistinis

 

6Kontrolinių klinikinių tyrimų (p veikis lygintas su kitokio veiklaus preparato sukeliamu poveikiu) metu vien pioglitazono vartoj sių lig nių kūno svoris per metus padidėjo 2–3 kg. Panašiai kūno svoris padidėjo ir lyginamosios grupės pacientų, vartojusių sulfonilkarbamido. Kompleksinio gydymo rezultatai yra tokie: metforminu gydomų ligonių, pradėjusių vartoti pioglitazono, kūno svoris per metus padidėjo vidutin škai 1,5 kg, sulfonilkarbamidu gydomų ligonių - 2,8 kg. Lyginamųjų grupių tyrimų rezultatai yra tokie: metforminu gydomų pacientų, pradėjusių vartoti sulfonilkarbamido, kūno svoris per metus padidėjo vidutiniškai 1,3 kg, sulfonilkarbamidu gydomų ligonių – sumažėjo vidutiniškai 1 kg.

7Klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojantiems pacientams daugiau kaip tris kartus viršijanti viršutinę normos ribą ALAT koncentracija atsirado tiek pat dažnai, kaip vartojantiems placebo, tačiau rečiau n gu lyginamųjų grupių pacientams, vartojantiems metformino ar sulfonilkarbamido. Gydant pioglitazonu, vidutinis kepenų fermentų kiekis sumažėjo. Pavieniai kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo ir kepenų ląstelių disfunkcijos atvejai pastebėti po vaisto patekimo į rinką. Nors labai retai

gauta pranešimų apie mirtimi pasibaigusius atvejus, tarp jų ir vaisto vartojimo priežastinis ryšys

nenustatytas.Neberegistruotas

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas
Simptomai
Klinikinių tyrimų metu kai kurie pacientai vartojo didesnę paros dozę, negu rekomenduojama didžiausia, t. y. 45 mg. Gydymas didžiausia doze, t. y. po 120 mg per parą 4 dienas iš eilės, po to po 180 mg per parą 7 dienas iš eilės, nebuvo susijęs su jokiais simptomais.
Hipoglikemija galima pioglitazono vartojant kartu su sulfonilkarbamidų dariniais ar insulinu.
Priemonės simptomams šalinti
Perdozavus reikia taikyti simptominį ir įprastinį palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

 

preparatas

 

 

Farmakoterapinė grupė – vaistai diabetui gydyti, gliukozės kiekį kraujyje mažinantys preparatai,

išskyrus insuliną, ATC kodas – A10BG03.

 

 

Veikimo mechanizmas

vaistinis

 

Pioglitazonas veikia mažindamas atsparumą insulinui. Manoma, kad jis aktyvina specifinius

branduolio receptorius (peroksisomų proliferatoriaus aktyvinamus gama receptorius), todėl didėja gyvūnų kepenų, riebalinių ir skeleto raumenų ląstelių jautrumas i sulinui. Nustatyta, kad tuomet, kai yra atsparumas insulinui, pioglitazonas mažina gliukozės šs skyrimą iš kepenų ir didina gliukozės įsisavinimą periferijoje.

Farmakodinaminis poveikis

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

2-ojo tipo diabetu sergantiems pacientams pioglitazonas pagerina gliukozės kiekio reguliavimą nevalgiusNeberegistruotasir po valgio. Glikemijos reguliavimo pagerėjimas yra susijęs su insulino kiekio sumažėjimu kraujo plazmoje nevalgius ir po valgio.

Klinikinis tyrimas, kurio metu b vo lyginama monoterapija pioglitazonu ir gliklazidu, buvo pratęstas iki dvejų metų, kad būtų galima įvertinti per kiek laiko gydymas taps neefektyvus (gydymas laikomas neefektyviu, kai po pirmųjų 6 gydymo mėnesių nustatoma HbA1c ≥ 8,0%). Kaplan-Meier analizė parodė, kad pacientams, vartojusiems gliklazido lyginant su vartojusiais pioglitazono, gydymas greičiau tapdavo neefektyvus. Glikemijos kontrolė išliko normali (HbA1c < 8,0%) dvejus metus 69% pacientų, vartojusių pioglitazono, lyginant su 50% pacientų, vartojusių gliklazido. Dvejų metų trukmės klinikiniuose ty imuos , lyginant pioglitazoną su gliklazidu, skiriant juos kaip priedą prie metformino, buvo nustatyta, kad po vienerių metų glikemijos kontrolė, matuojant HbA1c pokytį nuo pradinio lygio, buvo panaši a iejose gydymo grupėse. Antraisiais metais HbA1c rodmens blogėjimo greitis pioglitazono grupėje buvo mažesnis, nei gliklazido.

Placebu kontroliuojamo tyrimo metu pacientai, kuriems po 3 mėn. optimizuojamojo gydymo insulinu gliukozės kontrolė kraujyje buvo nepakankama, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes: viena jų 12 mėn. buvo gydyta pioglitazonu, kita - placebu. Pioglitazonu gydytiems, palyginti su vartojusiais vien insulino, pacientams HbA1c sumažėjo vidutiniškai 0,45% ir jiems reikėjo mažesnės insulino dozės.

HOMA analizė rodo, kad pioglitazonas pagerina beta ląstelių funkciją bei padidina audinių jautrumą insulinui. Tyrimų rezultatai rodo, jog dvejus metus vartojamo preparato poveikis išlieka.

Vienerių metų trukmės klinikinių tyrimų metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas pastoviai statistiškai reikšmingai mažina albumino/kreatinino santykį, lyginant su pradiniais dydžiais.

Pioglitazono poveikis 2-ojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams buvo tirtas nedidelio 18 savaičių klinikinio tyrimo metu (monoterapija 45 mg pioglitazono doze lyginta su gydymu placebu). Pioglitazono vartojimas buvo susijęs su ženkliu kūno svorio padidėjimu. Vidaus organų riebalų kiekis labai sumažėjo, o ne pilvo riebalų masė padidėjo. Panašus riebalų pasiskirstymo pokytis vartojant pioglitazono buvo lydimas jautrumo insulinui padidėjimo. Daugelio klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojančių pacientų, palyginti su vartojančiais placebo, kraujo plazmoje sumažėjo trigliceridų bei laisvųjų riebalų rūgščių kiekis, padidėjo DTL cholesterolio koncentracija ir šiek tiek, tačiau klinikai nereikšmingai, padidėjo MTL cholesterolio kiekis.

Iki 2 metų trukmės klinikiniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad pioglitazonas sumažina bendrą plazmos trigliceridų ir laisvųjų riebiųjų rūgščių kiekį bei padidina DTL cholesterolio kiekį, lyginant su placebu, metforminu ar gliklazidu. Pioglitazonas nesukėlė statistiškai reikšmingo MTL cholesterolio

kiekio padidėjimo lyginant su placebu, tuo tarpu metforminas ir gliklazidaspreparatasMTL cholesterolio kiekį sumažino. 20 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas ne tik

sumažina trigliceridų kiekį nevalgius, bet ir sumažina hipertrigliceridemiją po valgio, veikd m s tiek absorbuotus, tiek kepenyse sintezuotus trigliceridus. Šis poveikis nepriklauso nuo piogli zono poveikio glikemijai ir kitaip nei glibenklamido atveju yra statistiškai reikšmingas.

PROactive tyrimu buvo nustatinėtos gydymo pasekmės kardiovaskulinei sistemai. Tyrime dalyvavo 5238 II tipo cukriniu diabetu sergantys ligoniai, kuriems prieš pradedant gydyti buvo sunki stambiųjų kraujagyslių liga. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi g up s. Vienos grupės tiriamiesiems jau taikomas gydymas nuo diabeto ir kardiovaskulinės sistemos ligos buvo papildytas

pioglitazonu, kitos - placebu ir taip buvo gydomavaistinisne ilgiau kaip 3,5 metų. Vidutinis tiriamųjų amžius

buvo 62 metai, vidutinė diabeto trukmė - 9,5 metų. Maždaug trečdal ligonių buvo gydomi insulino ir metformino arba (ir) sulfonilkarmabido dariniu. Į tyrimą galėjo būti įtraukiami tie pacientai, kurie buvo patyrę vieną ar daugiau iš šių sutrikimų: miokardo infark as, smegenų insultas, perkutaninė chirurginė širdies procedūra arba širdies vainikinių arter jų šuntavimas, ūminis koronarinis sindromas, koronarinė širdies liga, obstrukcinė periferinių arter jų l ga. Beveik pusė tiriamųjų buvo patyrę miokardo infarktą, maždaug 20% - smegenų insultą. Apie pusė tyrime dalyvavusių pacientų turėjo

rūgšties, statinų arba fibratų).

mažiausiai du įtraukimo į tyrimą kardiovaskulinės sistemos kriterijus. Beveik visi (95%) tiriamieji vartojoNeberegistruotaskardiovaskulinę sistemą veikiančių vai tinių preparatų (beta adrenoblokatorių, AKF inhibitorių, angiotenzino II antagonistų, k lcio kanalų blokatorių, nitratų, diuretikų, acetilsalicilo

Nors, atsižvelgiant į sudėtinę vertinamąją baigtį, t. y. mirštamumo dėl bet kokių priežasčių, nemirtino miokardo infarkto, smegenų ins lto, ūminio koronarinio sindromo, didelės kojos dalies amputacijos, širdies vainikinių kraujagy lių revaskuliarizacijos ir kojų kraujagyslių revaskuliarizacijos dažnį, tyrimas nepavyko, tač au jo rezultatai rodo, kad ilgalaikio pioglitazono vartojimo metu nerimo dėl kardiovaskulinės sistemos kilti neturėtų. Vis dėlto edemos, kūno svorio didėjimo ir širdies nepakankamumo dažnis padidėjo. Mirštamumo dėl širdies nepakankamumo dažnis šio tyrimo metu nepadidėjo.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su pioglitazonu visuose II tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų pogrupiuose. Žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas pioglitazonas greitai absorbuojamas, nepakitusio preparato didžiausia koncentracija kraujo plazmoje paprastai atsiranda praėjus 2 val. po vartojimo. Vartojant 2-60 mg dozes, koncentracija kraujo plazmoje didėja proporcingai dozės dydžiui. Pusiausvyrinė koncentracija nusistovi po 4– 7 vartojimo dienų. Vartojant kartotines dozes, nei preparato, nei jo metabolitų organizme nesikaupia. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus biologinis prieinamumas yra didesnis kaip 80%.

Pasiskirstymas

Nustatyta, kad žmogaus organizme preparato pasiskirstymo tūris yra 0,25 l/kg. Daug pioglitazono ir aktyvių jo metabolitų (> 99 %) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija

Daug pioglitazono metabolizuojama kepenyse hidroksilinant alifatines metileno grupes. Metabolizmas vyksta daugiausia veikiant citochromo P450 2C8 izofermentams ir mažiau kitiems izofermentams. Trys iš šešių nustatytų metabolitų yra aktyvūs (M-II, M-III, M-IV). Atsižvelgiant į aktyvumą, koncentraciją ir jungimąsi su baltymais, pioglitazono ir M-III metabolito indėlis į veiksmingumą yra vienodas. Atsižvelgiant į tuos pačius kriterijus, M-IV metabolito veiksmingumas yra maždaug 3 kartus mažesnis už pioglitazono, o santykinis M-II veiksmingumas yra labai mažas.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pioglitazonas neslopina jokių citochromo P 450 fermentų po ipių. Pagrindinių indukuojamųjų žmogaus P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 neindukuoja.

Sąveikos tyrimai parodė, kad pioglitazonas reikšmingai neveikia digoksino, varf rino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikos ir farmakodinamikos. Pastebėta, kad kartu su gemfibroziliu (citochromo P 450 2C8 inhibitorius) arba rifampicinu (citochromo P 450 2C8 induktorius) vartojamo pioglitazono koncentracija kraujo plazmoje atitinkamai didėja arba mažėja (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

preparatas

Iš žmogaus, išgėrusio žymėto pioglitazono preparato,vaistinisorga zmo daugiausia radioaktyviojo žymens

išsiskyrė su išmatomis (55%) ir mažiau (45%) su šlapimu. T r a t gyvūnus, nustatyta, kad nepakitusio pioglitazono su šlapimu ir išmatomis išsiskiria mažai. Žmogaus kraujo plazmoje nepakitusio pioglitazono pusinės eliminacijos laikas yra 5-6 v l., bendras aktyviųjų metabolitų – 16-23 val.

Vyresnio amžiaus žmonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

65 Neberegistruotasmetų ir vyresnių žmonių organizme f rm kokinetika tuo metu, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė, yra tokia pat kaip jaunesnių žmonių.

Pacientų, kurių inkstų funkcija utrikusi, kraujo plazmoje pioglitazono ir jo metabolitų koncentracija būna mažesnė negu sve kų a menų, bet nepakitusio preparato klirensas yra panašus. Taigi laisvojo (nesusijungusio) pio litazono koncentracija nekinta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tokių pacientų kraujo plazmoje bendra pioglitazono koncentracija nekinta, bet preparato pasiskirstymo tūris yra didesnis. Dėl to vidinis klirensas yra mažesnis, o neprisijungusio pioglitazono frakcija did snė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimų metu pelėms, žiurkėms, šunims ir beždžionėms, vartojusiems kartotines dozes, nuolat padidėjo kraujo plazmos tūris ir dėl to kraujas prasiskiedė, pasireiškė anemija ir laikina ekcentrinė širdies hipertrofija. Be to, stebėtas didesnis riebalų atsidėjimas ir infiltracija. Tokių pokyčių atsirado įvairioms gyvūnų rūšims, kai vaisto koncentracija plazmoje buvo ≤ 4 kartus didesnė negu ekspozicija gydomo žmogaus organizme. Tyrimų metu pioglitazonas sulėtino gyvūnų vaisaus augimą. Manoma, jog to priežastis yra ta, kad pioglitazonas mažina vaikingumo laikotarpiu patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau.

Plačių tyrimų in vitro ir in vivo metu genotoksinio poveikio pioglitazonas nesukėlė. Ne ilgiau kaip 2 metus pioglitazono vartojusiems žiurkių patinams ir patelėms padaugėjo šlapimo pūslės epitelio hiperplazijos atvejų, patinams - dar ir navikų atvejų.

Šlapimo akmenų susidarymas ir buvimas, taip pat tolesnis dirginimas ir hiperplazija buvo postuluojami kaip mechanistinis pagrindas žiurkių patinų navikams atsirasti. 24 mėnesių mechanistinis tyrimas parodė, kad, duodant žiurkių patinams pioglitazono, padidėjo šlapimo pūslės hiperplazinių pokyčių dažnis. Maisto davinio parūgštinimas reikšmingai sumažino, bet nepanaikino navikų atsiradimo galimybės. Mikrokristalų buvimas pasunkino hiperplazinį atsaką, bet tai nebuvo laikoma svarbiausia hiperplazinių pokyčių priežastimi. Negalima atmesti duomenų apie žiurkių patinams navikus sukeliantį poveikį svarbos žmonėms.

pioglitazoną vartojusiems ne ilgiau kaip 12 mėnesių, šapimo pūslės hiperplazijos atvejų nebuvo.

Pelių patinams ir patelėms tumorogeninio poveikio preparatas nesukėlė.preparatasŠunims ar beždžionėm ,

Naudojant gyvūnų šeiminės adenomatozinės polipozės (FAP) modelį, nustatyta, kad gyd nt ki ais tiazolidindionais padidėja naviko išplitimas storojoje žarnoje. Šių rezultatų reikšmė nežinoma.

Pavojaus aplinkai įvertinimas (PAĮ): jokio pavojaus aplinkai klinikoje vartojant ioglitazono nesitikima.

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

vaistinis

 

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

 

Laktozė monohidratas

 

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

 

Kroskarmeliozės natrio druska

 

Magnio stearatas (E572)

 

tabletės.Neberegistruotas

 

6.2

Nesuderinamumas

 

Duomenys nebūtini.

 

6.3

Tinkamumo laikas

 

5 metai

 

6.4

Specialios laikymo sąlygos

 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia

6.5

Talpyklės pobūdis, jos turinys

 

OPA/Al/PVC-Al folijos lizdinės plokštelės. Kartono dėžutėje yra 14, 28, 30, 56, 60, 90 arba 98

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovėnija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

(-IAI)

14 tablečių: EU/1/11/721/001

 

 

28 tabletės: EU/1/11/721/002

 

 

30 tablečių: EU/1/11/721/003

 

 

56 tabletės: EU/1/11/721/004

 

 

60 tablečių: EU/1/11/721/005

 

 

90 tablečių: EU/1/11/721/006

 

 

98 tabletės: EU/1/11/721/007

 

preparatas

9.

 

 

RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2012 m. kovo 23 d.

 

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

 

 

10.

TEKSTO PERŽIŪROS DATA

vaistinis

 

 

 

 

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.ema.europa.eu.

 

 

Neberegistruotas

 

 

Tabletė.
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Paglitaz 30 mg tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje tabletėje yra 30 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu).
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:
Kiekvienoje tabletėje yra 176,46 mg laktozės (žr. 4.4 skyrių). Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletės yra baltos ar beveik baltos, apvalios, nuožulniais kraštais, tabletėspreparatassk rsmuo 8,0 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

- suaugusių pacientų (ypač turinčių ant vorio)vaistinistuo atveju, jeigu gydymas dieta ir fiziniais

Kaip nurodyta žemiau, pioglitazonas yra antro ar treč o pa irinkimo vaistas gydant II tipo cukrinį diabetą:

monoterapija

pratimais yra nepakankamai veiksming s ir jeigu dėl kontraindikacijų ar netoleravimo jų negalima gydyti metforminu.

terapija dviem geriamaisiais p eparatais, t. y. kartu su

-metforminu, suaugusių pacientų (ypač turinčių antsvorio) tuo atveju, jeigu gydymo vien didžiausia toleruojama metformino doze metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai

-sulfonilkarbamidu, tik tų suaugusių pacientų, kurie netoleruoja metformino arba kuriems yra jo

vartojimo kontraindikacijų, tuo atveju, jeigu monoterapijos didžiausia sulfonilkarbamido doze metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai.Neberegistruotas

terapija trimis geriamaisiais preparatais, t. y. kartu su

-metforminu ir sulfonilkarbamidu, suaugusių pacientų (ypač turinčių antsvorio) tuo atveju, jeigu gydymo dviem geriamaisiais preparatais metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai.

-Be to, pioglitazono ir insulino deriniu galima gydyti II tipo cukriniu diabetu sergančius suaugusius pacientus, kuriems insulinas gliukozės kiekį kraujyje kontroliuoja nepakankamai ir kurie metformino netoleruoja arba jis jiems kontraindikuotinas (žr. 4.4 skyrių).

Praėjus 3–6 mėn. nuo gydymo pioglitazonu pradžios, reikia įvertinti gydymo efektyvumą (pvz., nustatyti, kiek sumažėjo HbA1c rodiklis). Pacientams, kurių atsakas į gydymą yra nepakankamas, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti. Atsižvelgiant į galimą ilgalaikio gydymo pioglitazonu riziką, vaistinio preparato išrašantis gydytojas tolesniais įprastiniais tyrimais turi patvirtinti palankaus pioglitazono poveikio išlikimą (žr. 4.4 skyrių).

Pediatrinė populiacija
Pacientai, kurių kepenų veikla sutrikusi
Pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi
Vyresnio amžiaus žmonės
Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Gydytojas gydymąpreparatasturi pradė i m ži usia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui, ypač jei pioglitazonas derinam s su insulinu
(žr. 4.4 skyrių Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas).
Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas > 4 ml/min.), dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Nėra informacijos apie vaistinio preparato oveikį dializuojamiems
pacientams, todėl jų pioglitazonu gydyti negalima.
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, pioglitazonovaistinisvar oti negalima (žr.4.3 ir 4.4 skyrių).
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas
Pioglitazono pradinė dozė yra 15 mg ar 30 mg kartą per parą. Ją laipsniškai galima didinti iki 45 mg ir gerti kartą per parą.
Pioglitazoną derinant su insulinu, pradėjus gydyti pioglitazonu, vartotos insulino dozės keisti nereikia. Jeigu pasireiškia hipoglikemija, insulino dozę reikia mažinti.
Specialios populiacijos

-Neberegistruotaspadidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai,

-yra arba anksčiau buvo širdies nepakankamumas (NYHA I – IV klasės),

-sutrikusi kepenų funkcija,

-yra diabetinė ketoacidozė,

-yra arba anksčiau buvo šlapimo pūslės vėžys,

-neištirta makroskopinė hematurija.nurykite

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas

Vartojant pioglitazoną, organizme gali susilaikyti skysčiai, dėl to gali pasunkėti ar prasidėti širdies nepakankamumas. Pacientus, kuriems yra bent vienas stazinio širdies nepakankamumo išsivystymo rizikos veiksnys (buvęs miokardo infarktas ar išreikšta koronarinė širdies liga, ar senyvo amžiaus pacientas), reikia pradėti gydyti mažiausia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui.

Šlapimo pūslės vėžys
Derinys su insulinu senyvo amžiaus pacientams, rizikos, turi būti vartojamas atsargiai.
Vyresnio amžiaus žmonės

Būtina sekti, ar pacientams, ypač tiems, kurių sumažėjęs širdies rezervas, neatsiranda širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar edemų ir ar nedidėja kūno svoris. Buvo pranešta apie po vaisto patekimo į rinką įvykusius pacientų, gydomų pioglitazonu ir insulinu arba sirgusių širdies nepakankamumu, širdies nepakankamumo atvejus.Gydant piogliazono ir insulino deriniu, reikia sekti, ar neatsiranda širdies nepakankamumo požymių ar edema ir ar nedidėja kūno svoris. Kadangi gydymas insulinu ir pioglitazonu yra susijęs su skysčių susilaikymu organizme, todėl, šių medikamentų vartojant kartu, gali padidėti edemos rizika. Po vaisto patekimo į rinką taip pat buvo gauta pranešimų apie pacientų, kartu vartojusių pioglitazono ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, įskaitant COX-2 inhibitorius, periferinės edemos ir širdies nepakankamumo atvejus. Pablogėjus širdies būklei, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti.

Buvo atliktas tyrimas, norint nustatyti gydymo pioglitazonu pasekmes kardiovaskulinei sistemai,

kuriame dalyvavo II tipo cukriniu diabetu sergantys jaunesni negu 75 metųpreparataspacientai, kurie prieš pradedant gydyti sirgo sunkia arterijų liga. Tiriamiesiems jau taikomas gydymas antidiabetini is bei

širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais medikamentais buvo papildytas pioglitazonu ir ip jie toliau buvo gydomi ne ilgiau kaip 3,5 metų. Tyrimo rezultatai rodo, jog tokio gydymo me u dažniau pasireiškė širdies nepakankamumas, tačiau dėl jo mirštamumas nepadidėjo.

dėl padidėjusios sunkios ši di s nepakankamumo

santykį tiek prieš, tiek gydymo metu.

Atsižvelgiant į su amžiumi susijusią riziką (ypačvaistinisšlapimo pūslės vėžį, kaulų lūžių ir širdies nepakankamumą), gydant senyvo amžiaus pacientus, reik a at džiai apsvarstyti naudos ir rizikos

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, pioglitazonu gydytiems pacientams šlapimoNeberegistruotaspūslės vėžio dažnis buvo didesnis (19 atvejų 12506 pacientams; 0,15 ) negu kontrolinės grupės pacientams (7 atvejai 10212 pacien m ; 0,07 ), rizikos santykis 2,64 (95 PI: 1,11–6,31;

P 0,029). Atmetus pacientus, kuriems šl pimo pūslės vėžio diagnozės metu tiriamojo vaistinio preparato ekspozicijos trukmė buvo trumpesnė negu vieneri metai, pioglitazonu gydytiems pacientams buvo diagnozuoti 7 šlapimo pūslės vėžio atvejai (0,06 ), o kontrolinės grupės pacientams 2 atvejai (0,02 ). Epidemiologinių y imų duomenys taip pat rodo mažą šlapimo pūslės vėžio rizikos padidėjimą pioglitazonu gydomiems sergantiesiems cukriniu diabetu,ypač tiems, kurie juo buvo gydomi ilgai arba didž au a kumuliacine doze. Negalima atmesti ir galimos trumpalaikio gydymo pioglitazonu rizikos.

Šlapimo pūslės vėžio rizikos veiksniai turi būti įvertinti prieš pradedant gydymą pioglitazonu (rizika apima amžių, rūkymo istoriją, tam tikrų profesinių ar chemoterapijos medžiagų poveikį, pvz., ciklofosfamido arba ankstesnio dubens srities spindulinio gydymo). Bet kokia makroskopinė hematurija turi būti ištirta prieš pradedant gydymą pioglitazonu.

Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jeigu gydymo metu atsiranda makroskopinė hematurija ar kiti simptomai, tokie kaip dizurija arba staigus noras šlapintis.

Kepenų funkcijos sekimas

Po to, kai vaistas pateko į rinką, gauta pavienių pranešimų apie kepenų ląstelių funkcijos sutrikimą (žr. 4.8 skyrių). Todėl pioglitazoną vartojantiems pacientams rekomenduojama periodiškai nustatinėti kepenų fermentų kiekį. Jį būtina nustatyti visiems pacientams prieš pradedant gydyti pioglitazonu. Jeigu kepenų fermentų koncentracija yra padidėjusi (ALAT > 2,5 karto viršija viršutinę normos ribą) arba jeigu yra kitokių kepenų ligos požymių, pioglitazonu pradėti gydyti negalima.

Pradėjus gydyti pioglitazonu, rekomenduojama periodiškai nuolat stebėti kepenų fermentų kiekį,

atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Jeigu vartojant pioglitazono, nustatoma, jog ALAT koncentracija yra 3 kartus didesnė už viršutinę normos ribą, tyrimą reikia kuo greičiau atlikti iš naujo. Jeigu ALAT kiekis išlieka daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, gydymą reikia nutraukti. Jeigu pacientui atsiranda kepenų funkcijos sutrikimui būdingų simptomų (nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, anoreksija ir (ar) šlapimo patamsėjimas), reikia nustatyti kepenų fermentų kiekį. Ar laukiant tyrimo rezultatų gydymą tęsti, sprendžiama atsižvelgiant į paciento būklę. Pasireiškus geltai, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

Kūno svorio didėjimas

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad pioglitazono vartojantiems pacientams priklausomai nuo dozės dydžio didėja kūno svoris. Tai gali būti dėl riebalų sankaupos arba kartais gali būti susijęs su skysčių susilaikymu organizme. Kai kuriais atvejais kūno svorio didėjimas gali būti širdies nepakankamumo simptomas, todėl jį reikia atidžiai sekti. Sudedamoji diabeto gydymo dalis yra dieta. Pacientus būtina įspėti, kad jie laikytųsi kalorijas reguliuojančios dietos.

Kraujas

Pioglitazonu gydomiems pacientams šiek tiek sumažėjo vidutinis hemoglobino kiekis (4% santykinis sumažėjimas) ir hematokrito rodmuo (4,1% santykinis sumažėjimas), atitinkantys kraujo praskiedimą. Lyginamųjų pioglitazono klinikinių tyrimų metu panašių pokyčių atsirado ir vartojantiems metformino

(santykinis hemoglobino ir hematokrito sumažėjimas buvo atitinkamai 3–4% ir 3,6-4,1%), o mažesnių

pokyčių - vartojantiems sulfonilkarbamido ar insulino (santykinis hemoglobino ir hematokrito

sumažėjimas buvo atitinkamai 1–2% ir 1-3,2%).

preparatas

 

Hipoglikemija

Dėl jautrumo insulinui padidėjimo, pacientams, kur e terapijos dviem arba trimis geriamaisiais

preparatais metu pioglitazono vartoja kartu su sulfonilk rbamidu arba kurie terapijos dviem

preparatais metu pioglitazono vartoja kartu su insulinu, gali grėsti nuo dozės dydžio priklausoma

 

vaistinis

hipoglikemija, todėl gali reikėti mažinti sulfonilkarbamido arba insulino dozę.

Akies sutrikimai

 

Tiazolidindionais, įskaitant pioglitaz

ną, gydant po to, kai jie pateko į rinką, buvo diabeto sukeltos

tinklainės dėmės edemos ir su o s

sijusio regos aštrumo sumažėjimu, pasireiškimo arba pasunkėjimo

aštrumo sumažėjimą, ydytojai turi pagalvoti apie tinklainės dėmės edemos galimybę ir pasiųsti pacientą oftalmologiniam ištyrimui.

atvejų.NeberegistruotasDaugumai tokių pacientų pasireiškė ir periferinė edema. Ar tarp pioglitazono vartojimo ir tinklainės dėmės edemos t e ioginis ryšys yra, ar ne, neaišku, tačiau pacientui informavus apie regos

Kitos

Bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugiau negu 8100 pioglitazonu ir 7400 lyginamuoju vaistiniu preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, metu, analizė rodo kaulų lūžio dažnio padidėjimą moterims.

Iš pioglitazonu gydytų moterų kaulų lūžis įvyko 2,6% iš vartojusių lyginamojo preparato 1,7%. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,3% ir 1,5%).

100 moterų, vartojusių pioglitazono, per metus kaulų lūžių dažnis buvo 1,9, 100 moterų, vartojusių lyginamojo preparato, - 1,1. Remiantis šiais duomenimis, kaulų lūžio rizikos perviršis 100 pioglitazono vartojusių moterų per metus yra 0,8 atvejai.

3,5 metų trukmės tyrimo PROactive, kuriuo buvo nustatinėjama kardiovaskulinė rizika, metu pioglitazonu gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo 44/870 (5,1%; 1 lūžis 100 pacienčių per

metus), vartojusioms lyginamojo preparato 23/905 (2,5%; 0,5 lūžio 100 pacienčių per metus). Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7% ir 2,1%).

Kai kurie epidemiologiniai tyrimai parodė panašiai padidėjusią kaulų lūžio riziką tiek vyrams, tiek moterims.

Ilgalaikio pacientų gydymo pioglitazonu metu kaulų lūžio riziką reikia turėti omenyje.

Dėl sustiprėjusio insulino poveikio pioglitazonu gydomoms pacientėms, kurioms yra policistinės kiaušidės sindromas, gali atsinaujinti ovuliacija. Šioms pacientėms gali atsirasti pastojimo galimybė. Tokias moteris apie tokį pavojų reikia įspėti ir tuo atveju, jei pacientė nori pastoti ar pastoja, gydymą

šiuo preparatu reikia nutraukti (žr. 4.6 skyrių).

preparatas

 

Kartu su citochromo P 450 2C8 inhibitoriais (pvz., gemfibroziliu) arba induktoriais (pvz., rif mpicinu) pioglitazonu reikia gydyti atsargiai. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Svarstytinas pioglitazono dozės tikslinimas rekomenduojamų dozių ribose arba diabeto gydymo keitimas (žr. 4.5 skyrių).

Paglitaz tablečių sudėtyje yra laktozės monohidrato, todėl šio vaistinio pr parato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparataisvaistinisir kitokia sąve ka

Sąveikos tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas reikšmingo pove kio digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikai ar farmakodinamikai nedaro. Jis taip pat neveikia kartu vartojamų sulfonilkarbamido darinių farmakokinetikos r farmakodinamikos. Tyrimų rezultatai rodo, jog žmogaus organizme svarbiausių indukuojamų citochromo P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4

inhibitoriais.

preparatas neindukuoja. Tyrimais in vitro nustatyta, kad medikamentas neslopina citochromo P 450 potipių.NeberegistruotasTodėl nesitikima sąveikos su šių fermentų metabolizuojamais vaistiniais preparatais, pvz., geriamaisiais kontraceptikais, ciklosporinu, k lcio kanalų blokatoriais ar HMG-CoA reduktazės

Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vart jant gemfibrozilio (P 450 2C8 inhibitorius), 3 kartus padidėja pioglitazono AUC. Kadangi t kiu atveju gali padažnėti nuo dozės dydžio priklausomi nepageidaujami reiškiniai, odėl ka tu su gemfibroziliu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti mažinti. Būtina atidžiai ek i gliukozės kiekio kraujyje kontrolę (žr. 4.4 skyrių). Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant r fampicino (P 450 2C8 induktorius), 54% sumažėja pioglitazono AUC. Kartu su rifampicinu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti didinti. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kont olę (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

ėra pakankamų žmonių tyrimų duomenų, kuriais remiantis būtų galima nustatyti nėštumo metu vartojamo preparato saugumą. Tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas lėtina gyvūnų vaisiaus augimą. Manoma, kad to priežastis gali būti ta, kad pioglitazonas mažina vaikingumo laikotarpiu patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau. Nežinoma, ar šis veikimo būdas svarbus žmonėms, todėl nėščių moterų pioglitazonu gydyti negalima.

Žindymas

Nustatyta, jog pioglitazono patenka į žindančių žiurkių pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną, todėl žindyvėms pioglitazono vartoti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų vaisingumo tyrimų metu poveikio poravimuisi, apvaisinimui ar vaisingumo indeksui nebuvo.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pioglitazonas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau pacientai, kuriems buvo regėjimo sutrikimų, turi būti atsargūs vairuodami ar valdydami mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, kurios dvigubai aklu būdu atliktų tyrimų metupreparataspioglitazono vartojantiems

pacientams pasireiškė dažniau (≥ 0,5%), negu vartojantiems placebo, ir buvo dažnesnės nei p vieniai atvejai, išvardytos žemiau, remiantis MedDRA priimtais terminais, pagal organų sistemas ir bsoliutų dažnį. Dažnis apibūdinami šitaip:

- Labai dažni ( 1/10)

- Dažni (nuo 1/100 iki <1/10)

- Nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100) - Reti (nuo 1/10 000 iki <1/1 000) - Labai reti <1/10 000)

- Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos dažnio ir sunkumo mažėjimo tvarka. Nepageidaujamos reakcijos pateiktos lentelėje

 

Pioglitazono nepageidauj mų re kcijų dažnis priklausantis nuo

 

Nepageidaujamos

gydymo režimo

 

 

 

 

reakcijos

 

 

Vartojamo kartu su

 

 

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

Monoterapij

 

vaistinis

 

 

 

 

metforminu sulfonilkarbamidu

metforminu

insulinu

 

a

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

sulfonilkarbamidu

 

Infekcijos ir

 

 

 

 

 

 

infestacijos

 

 

 

 

 

 

viršutinių

dažni

 

dažni

dažni

dažni

dažni

kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitas

 

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

sinusitas

nedažni

 

nedažni

nedažni

nedažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

 

 

 

 

limfinės sistemos

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

anemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imuninės sitemos

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

padidėjęs

dažnis

 

dažnis

dažnis nežinomas

dažnis nežinomas

dažnis

jautrumas ir

nežinomas

 

nežinomas

 

 

nežinom

alerginės reakcijos1

 

 

 

 

 

as

Metabolizmo ir

 

 

 

 

 

 

mitybos

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazono nepageidaujamų reakcijų dažnis priklausantis nuo

 

Nepageidaujamos

gydymo režimo

 

 

 

 

 

reakcijos

Monoterapij

 

Vartojamo kartu su

 

 

 

 

metforminu

sulfonilkarbamidu

metforminu

insulinu

 

a

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilkarbamidu

 

hipoglikemija

 

 

 

 

nedažni

labai dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

apetito

 

 

 

 

nedažni

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

hipestezija

dažni

 

dažni

dažni

dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

galvos skausmas

 

 

dažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

galvos svaigimas

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nemiga

nedažni

 

nedažni

nedažni

nedažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

regos sutrikimas2

dažni

 

dažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tinklainės dėmės

dažnis

 

dažnis

dažnis než nomas

dažnis nežinomas

dažnis

edema 3

nežinomas

 

nežinomas

 

preparatas

nežinom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

as

Ausų ir labirintų

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

galvos sukimasis

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

vaistinis

 

 

širdies

 

 

 

 

 

 

dažni

nepakankamumas4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerybiniai,

 

 

 

 

 

 

 

piktybiniai ir

 

 

 

 

 

 

 

nepatikslinti

 

 

 

 

 

 

 

navikai (tarp jų

 

 

 

 

 

 

 

cistos ir polipai)

 

 

 

 

 

 

 

šlapimo pūslės

nedažni

 

nedažni

nedažni

nedažni

nedažni

vėžys

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

 

 

 

 

 

 

sistemos, krūtinės

 

 

 

 

 

 

 

ląstos ir

 

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

D dusulys

 

 

 

 

 

 

dažni

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

Virškinimo

 

 

 

 

 

 

 

trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

vidurių pūtimas

 

 

nedažni

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio

 

 

 

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

prakaitavimas

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų

 

 

 

 

 

 

 

ir jungiamojo

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazono nepageidaujamų reakcijų dažnis priklausantis nuo

 

Nepageidaujamos

gydymo režimo

 

 

 

 

 

reakcijos

Monoterapij

 

Vartojamo kartu su

 

 

 

 

metforminu

sulfonilkarbamidu

metforminu

insulinu

 

a

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilkarbamidu

 

audinio

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

kaulų lūžis5

dažni

 

dažni

dažni

dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgija

 

 

 

dažni

 

dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nugaros skausmas

 

 

 

 

 

 

preparatas

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo

 

 

 

 

 

 

 

 

takų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematurija

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gliukozurija

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

proteinurija

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos

 

 

 

 

vaistinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ir krūties

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

erekcijos funkcijos

 

 

 

dažni

 

 

 

s sutrikimas

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

 

 

 

 

dehidrogenazėsNeberegistruotas

 

 

 

 

vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

labai

 

 

 

 

 

 

 

 

dažni

nuovargis

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

 

 

 

kūno svorio

dažni

 

dažni

dažni

dažni

dažni

padidėjimas6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinfosfokinazės

 

 

 

 

 

 

dažni

 

kiekio

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

kraujyje

 

 

 

 

 

 

 

 

pieno rūgšties

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

kiekio padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

alaninaminotransfe

dažnis

 

dažnis

dažnis nežinomas

dažnis nežinomas

dažnis

razės

nežinomas

 

nežinomas

 

 

nežinom

padidėjimas 7

 

 

 

 

 

 

 

as

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

1 Po vaisto pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas pacientams, vartojusiems pioglitazoną. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema bei dilgėline.

2 Regos sutrikimas, priklausantis nuo gliukozės kiekio kraujyje pokyčio ir pasireiškiantis dėl laikino lęšiuko standumo ir refrakcijos indekso pokyčio, pasireiškė daugiausiai gydymo pradžioje, kaip ir vartojant kitokį gliukozės kiekį kraujyje mažinantį gydymą.

3 Vienerių metų kontrolinių klinikinių tyrimų, atliktų dvigubai aklu būdu, metu 6–9% pacientų, gydytų pioglitazonu, pasireiškė edema. Jos dažnis lyginamųjų grupių tiriamiesiems (vartojusiems sulfonilkarbamido arba metformino) buvo 2–5%. Edema paprastai buvo silpna ar vidutinė dėl jos gydymo dažniausiai nutraukti nereikėjo.

4 Kontrolinių klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojantiems pacientams širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis buvo toks pat, kaip vartojusiems placebo, metformino ar sulfonilkarbamido, tačiau gydymą papildžius insulinu, dažnis padidėjo. Pasekmių tyrimo metu pacientams, kuriems prieš

5 Atlikta bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubaipreparatasaklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio (poveikis lygintas su lyginamojo preparato) kl n k nio tyrimo, kuriame dalyvavo

pradedant gydyti sirgo sunkia arterijų liga, gydymą medikamentais, tarp kurių buvo insulinas,

papildžius pioglitazonu, sunkus širdies nepakankamumas pasireiškė 1,6% dažniau, negu p pildžius placebu. Tačiau dėl to šio tyrimo metu mirštamumas nepadidėjo. Šio tyrimo metu pacien ms,

vartojusiems pioglitazono ir insulino, didesnis procentas širdies nepakankamumo atvejų buvo stebėtas

≥ 65 metų pacientams palyginti su jaunesniais nei 65 metų (9,7 % palyginti su 4,0 %). P cientams,

vartojusiems insulino be pioglitazono, širdies nepakankamumo dažnis buvo 8,2 % ≥ 65 metų amžiaus

palyginti su 4,0 % jaunesniais nei 65 metų. Įdiegus pioglitazoną į rinką, jo vartojantiems pacientams

širdies nepakankamumas pasireiškė ir buvo dažnesnis, pioglitazono vartojusi ms kartu su insulinu arba pacientams, sirgusiems širdies nepakankamumu.

daugiau negu 8100 pioglitazonu ir 7400 lyginamuoju vaist u preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, analizė. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo didesnis, atitinkamai (2,6%) ir (1,7%) P ogli azonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nep didėjo (jis buvo atitinkamai 1,3% ir 1,5%). 3,5 metų trukmės tyrimo PROactive metu pioglitazonu gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo 44/870 (5,1%), vartojusioms lyginamojo preparato - 23/905 (2,5%). Pioglitazonu, palyginti su

lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7% ir

2,1%).

vaistinis

 

6Kontrolinių klinikinių tyrimų (p veikis lygintas su kitokio veiklaus preparato sukeliamu poveikiu) metu vien pioglitazono vartoj sių lig nių kūno svoris per metus padidėjo 2–3 kg. Panašiai kūno svoris padidėjo ir lyginamosios grupės pacientų, vartojusių sulfonilkarbamido. Kompleksinio gydymo rezultatai yra tokie: metforminu gydomų ligonių, pradėjusių vartoti pioglitazono, kūno svoris per metus padidėjo vidutin škai 1,5 kg, sulfonilkarbamidu gydomų ligonių - 2,8 kg. Lyginamųjų grupių tyrimų rezultatai yra tokie: metforminu gydomų pacientų, pradėjusių vartoti sulfonilkarbamido, kūno svoris per metus padidėjo vidutiniškai 1,3 kg, sulfonilkarbamidu gydomų ligonių – sumažėjo vidutiniškai 1 kg.

7Klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojantiems pacientams daugiau kaip tris kartus viršijanti viršutinę normos ribą ALAT koncentracija atsirado tiek pat dažnai, kaip vartojantiems placebo, tačiau rečiau n gu lyginamųjų grupių pacientams, vartojantiems metformino ar sulfonilkarbamido. Gydant pioglitazonu, vidutinis kepenų fermentų kiekis sumažėjo. Pavieniai kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo ir kepenų ląstelių disfunkcijos atvejai pastebėti po vaisto patekimo į rinką. Nors labai retai

gauta pranešimų apie mirtimi pasibaigusius atvejus, tarp jų ir vaisto vartojimo priežastinis ryšys

nenustatytas.Neberegistruotas

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Klinikinių tyrimų metu kai kurie pacientai vartojo didesnę paros dozę, negu rekomenduojama didžiausia, t. y. 45 mg. Gydymas didžiausia doze, t. y. po 120 mg per parą 4 dienas iš eilės, po to po 180 mg per parą 7 dienas iš eilės, nebuvo susijęs su jokiais simptomais.

Hipoglikemija galima pioglitazono vartojant kartu su sulfonilkarbamidų dariniais ar insulinu. Priemonės simptomams šalinti

Perdozavus reikia taikyti simptominį ir įprastinį palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės preparatas

Farmakoterapinė grupė – vaistai diabetui gydyti, gliukozės kiekį kraujyje mažinantys p ep r tai, išskyrus insuliną, ATC kodas – A10BG03.

Veikimo mechanizmas

Pioglitazonas veikia mažindamas atsparumą insulinui. Manoma, kad jis aktyvina specifinius

branduolio receptorius (peroksisomų proliferatoriaus aktyvinamus gama receptorius), todėl didėja gyvūnų kepenų, riebalinių ir skeleto raumenų ląsteliųvaistinisjautrumas in ulinui. Nustatyta, kad tuomet, kai

yra atsparumas insulinui, pioglitazonas mažina gliukozės išsiskyr mą iš kepenų ir didina gliukozės įsisavinimą periferijoje.

Farmakodinaminis poveikis

2-ojo tipo diabetu sergantiems pacientams pioglit zon pagerina gliukozės kiekio reguliavimą nevalgius ir po valgio. Glikemijos reguliavimo p gerėjimas yra susijęs su insulino kiekio sumažėjimu

kraujo plazmoje nevalgius ir po valgio. KlinikinisNeberegistruotasveiksmingumas ir saugumas

Klinikinis tyrimas, kurio metu buvo lygin ma monoterapija pioglitazonu ir gliklazidu, buvo pratęstas iki dvejų metų, kad būtų galima įvertinti per kiek laiko gydymas taps neefektyvus (gydymas laikomas neefektyviu, kai po pirmųjų 6 gydymo mėnesių nustatoma HbA1c ≥ 8,0%). Kaplan-Meier analizė parodė, kad pacientams, var oj siems gliklazido lyginant su vartojusiais pioglitazono, gydymas greičiau tapdavo neefektyvus. Glikemijos kontrolė išliko normali (HbA1c < 8,0%) dvejus metus 69% pacientų, vartojusių piogl tazono, lyginant su 50% pacientų, vartojusių gliklazido. Dvejų metų trukmės klinikiniuose tyrimuose, ly inant pioglitazoną su gliklazidu, skiriant juos kaip priedą prie metformino, buvo nustatyta, kad po vienerių metų glikemijos kontrolė, matuojant HbA1c pokytį nuo pradinio lygio, buvo panaši abi jose gydymo grupėse. Antraisiais metais HbA1c rodmens blogėjimo greitis pioglitazono grupėje buvo mažesnis, nei gliklazido.

Plac bu kontroliuojamo tyrimo metu pacientai, kuriems po 3 mėn. optimizuojamojo gydymo insulinu gliukozės kontrolė kraujyje buvo nepakankama, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes: viena jų 12 mėn. buvo gydyta pioglitazonu, kita - placebu. Pioglitazonu gydytiems, palyginti su vartojusiais vien insulino, pacientams HbA1c sumažėjo vidutiniškai 0,45% ir jiems reikėjo mažesnės insulino dozės.

HOMA analizė rodo, kad pioglitazonas pagerina beta ląstelių funkciją bei padidina audinių jautrumą insulinui. Tyrimų rezultatai rodo, jog dvejus metus vartojamo preparato poveikis išlieka.

Vienerių metų trukmės klinikinių tyrimų metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas pastoviai statistiškai reikšmingai mažina albumino/kreatinino santykį, lyginant su pradiniais dydžiais.

Pioglitazono poveikis 2-ojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams buvo tirtas nedidelio 18 savaičių klinikinio tyrimo metu (monoterapija 45 mg pioglitazono doze lyginta su gydymu placebu).

Pioglitazono vartojimas buvo susijęs su ženkliu kūno svorio padidėjimu. Vidaus organų riebalų kiekis labai sumažėjo, o ne pilvo riebalų masė padidėjo. Panašus riebalų pasiskirstymo pokytis vartojant pioglitazono buvo lydimas jautrumo insulinui padidėjimo. Daugelio klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojančių pacientų, palyginti su vartojančiais placebo, kraujo plazmoje sumažėjo trigliceridų bei laisvųjų riebalų rūgščių kiekis, padidėjo DTL cholesterolio koncentracija ir šiek tiek, tačiau klinikai nereikšmingai, padidėjo MTL cholesterolio kiekis.

Iki 2 metų trukmės klinikiniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad pioglitazonas sumažina bendrą plazmos trigliceridų ir laisvųjų riebiųjų rūgščių kiekį bei padidina DTL cholesterolio kiekį, lyginant su placebu, metforminu ar gliklazidu. Pioglitazonas nesukėlė statistiškai reikšmingo MTL cholesterolio kiekio padidėjimo lyginant su placebu, tuo tarpu metforminas ir gliklazidas MTL cholesterolio kiekį

poveikio glikemijai ir kitaip nei glibenklamido atveju yra statistiškai reikšmingas.

sumažino. 20 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas ne tik sumažina trigliceridų kiekį nevalgius, bet ir sumažina hipertrigliceridemijąpreparataspo valgio, veikdamas tiek absorbuotus, tiek kepenyse sintezuotus trigliceridus. Šis poveikis nepriklauso nuo pioglitazono

PROactive tyrimu buvo nustatinėtos gydymo pasekmės kardiovaskulinei sistemai. Ty ime d lyvavo 5238 II tipo cukriniu diabetu sergantys ligoniai, kuriems prieš pradedant gydyti buvo sunki stambiųjų kraujagyslių liga. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi gru es. Vienos grupės tiriamiesiems jau taikomas gydymas nuo diabeto ir kardiovaskulinės sistemos ligos buvo papildytas pioglitazonu, kitos - placebu ir taip buvo gydoma ne ilgiau kaip 3,5 metų. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 62 metai, vidutinė diabeto trukmė - 9,5 metų. Maždaug trečdalis ligonių buvo gydomi insulino ir metformino arba (ir) sulfonilkarmabido dariniu. Į tyrimą galėjo būti įtraukiami tie pacientai, kurie

buvo patyrę vieną ar daugiau iš šių sutrikimų: miokardovaistinisinfarkta , megenų insultas, perkutaninė

chirurginė širdies procedūra arba širdies vainikinių arterijų šu tavimas, ūminis koronarinis sindromas, koronarinė širdies liga, obstrukcinė periferinių arterijų liga. Beveik pusė tiriamųjų buvo patyrę miokardo infarktą, maždaug 20% - smegenų insultą. Ap e pusė tyrime dalyvavusių pacientų turėjo mažiausiai du įtraukimo į tyrimą kardiovaskulinės s stemos kriterijus. Beveik visi (95%) tiriamieji vartojo kardiovaskulinę sistemą veikiančių vaistinių preparatų (beta adrenoblokatorių, AKF

inhibitorių, angiotenzino II antagonistų, kalcio kanalų blokatorių, nitratų, diuretikų, acetilsalicilo rūgšties,Neberegistruotasstatinų arba fibratų).

Nors, atsižvelgiant į sudėtinę vertinamąją b igtį, t. y. mirštamumo dėl bet kokių priežasčių, nemirtino miokardo infarkto, smegenų insult , ūminio koronarinio sindromo, didelės kojos dalies amputacijos, širdies vainikinių kraujagyslių revask liarizacijos ir kojų kraujagyslių revaskuliarizacijos dažnį, tyrimas nepavyko, tačiau jo ez ltatai rodo, kad ilgalaikio pioglitazono vartojimo metu nerimo dėl kardiovaskulinės sistemos kil i neturėtų. Vis dėlto edemos, kūno svorio didėjimo ir širdies nepakankamumo dažn pad dėjo. Mirštamumo dėl širdies nepakankamumo dažnis šio tyrimo metu nepadidėjo.

Vaikų populiacija

Europos vaistų ag ntūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su pioglitazonu visuose II tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų pogrupiuose. Žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas pioglitazonas greitai absorbuojamas, nepakitusio preparato didžiausia koncentracija kraujo plazmoje paprastai atsiranda praėjus 2 val. po vartojimo. Vartojant 2-60 mg dozes, koncentracija kraujo plazmoje didėja proporcingai dozės dydžiui. Pusiausvyrinė koncentracija nusistovi po 4– 7 vartojimo dienų. Vartojant kartotines dozes, nei preparato, nei jo metabolitų organizme nesikaupia. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus biologinis prieinamumas yra didesnis kaip 80%.

Pasiskirstymas

Nustatyta, kad žmogaus organizme preparato pasiskirstymo tūris yra 0,25 l/kg. Daug pioglitazono ir aktyvių jo metabolitų (> 99 %) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija

Daug pioglitazono metabolizuojama kepenyse hidroksilinant alifatines metileno grupes. Metabolizmas vyksta daugiausia veikiant citochromo P450 2C8 izofermentams ir mažiau kitiems izofermentams. Trys iš šešių nustatytų metabolitų yra aktyvūs (M-II, M-III, M-IV). Atsižvelgiant į aktyvumą, koncentraciją ir jungimąsi su baltymais, pioglitazono ir M-III metabolito indėlis į veiksmingumą yra vienodas. Atsižvelgiant į tuos pačius kriterijus, M-IV metabolito veiksmingumas yra maždaug 3 kartus mažesnis už pioglitazono, o santykinis M-II veiksmingumas yra labai mažas.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pioglitazonas neslopina jokių citochromo P 450 fermentų po ipių. Pagrindinių indukuojamųjų žmogaus P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 neindukuoja.

Sąveikos tyrimai parodė, kad pioglitazonas reikšmingai neveikia digoksino, varf rino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikos ir farmakodinamikos. Pastebėta, kad kartu su gemfibroziliu (citochromo P 450 2C8 inhibitorius) arba rifampicinu (citochromo P 450 2C8 induktorius) vartojamo pioglitazono koncentracija kraujo plazmoje atitinkamai didėja arba mažėja (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

preparatas

Iš žmogaus, išgėrusio žymėto pioglitazono preparato,vaistinisorga zmo daugiausia radioaktyviojo žymens

išsiskyrė su išmatomis (55%) ir mažiau (45%) su šlapimu. T r a t gyvūnus, nustatyta, kad nepakitusio pioglitazono su šlapimu ir išmatomis išsiskiria mažai. Žmogaus kraujo plazmoje nepakitusio pioglitazono pusinės eliminacijos laikas yra 5-6 v l., bendras aktyviųjų metabolitų – 16-23 val.

Vyresnio amžiaus žmonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

65 Neberegistruotasmetų ir vyresnių žmonių organizme f rm kokinetika tuo metu, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė, yra tokia pat kaip jaunesnių žmonių.

Pacientų, kurių inkstų funkcija utrikusi, kraujo plazmoje pioglitazono ir jo metabolitų koncentracija būna mažesnė negu sve kų a menų, bet nepakitusio preparato klirensas yra panašus. Taigi laisvojo (nesusijungusio) pio litazono koncentracija nekinta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tokių pacientų kraujo plazmoje bendra pioglitazono koncentracija nekinta, bet preparato pasiskirstymo tūris yra didesnis. Dėl to vidinis klirensas yra mažesnis, o neprisijungusio pioglitazono frakcija did snė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimų metu pelėms, žiurkėms, šunims ir beždžionėms, vartojusiems kartotines dozes, nuolat padidėjo kraujo plazmos tūris ir dėl to kraujas prasiskiedė, pasireiškė anemija ir laikina ekcentrinė širdies hipertrofija. Be to, stebėtas didesnis riebalų atsidėjimas ir infiltracija. Tokių pokyčių atsirado įvairioms gyvūnų rūšims, kai vaisto koncentracija plazmoje buvo ≤ 4 kartus didesnė negu ekspozicija gydomo žmogaus organizme. Tyrimų metu pioglitazonas sulėtino gyvūnų vaisaus augimą. Manoma, jog to priežastis yra ta, kad pioglitazonas mažina vaikingumo laikotarpiu patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau.

Plačių tyrimų in vitro ir in vivo metu genotoksinio poveikio pioglitazonas nesukėlė. Ne ilgiau kaip 2 metus pioglitazono vartojusiems žiurkių patinams ir patelėms padaugėjo šlapimo pūslės epitelio hiperplazijos atvejų, patinams - dar ir navikų atvejų.

Šlapimo akmenų susidarymas ir buvimas, taip pat tolesnis dirginimas ir hiperplazija buvo postuluojami kaip mechanistinis pagrindas žiurkių patinų navikams atsirasti. 24 mėnesių mechanistinis tyrimas parodė, kad, duodant žiurkių patinams pioglitazono, padidėjo šlapimo pūslės hiperplazinių pokyčių dažnis. Maisto davinio parūgštinimas reikšmingai sumažino, bet nepanaikino navikų atsiradimo galimybės. Mikrokristalų buvimas pasunkino hiperplazinį atsaką, bet tai nebuvo laikoma svarbiausia hiperplazinių pokyčių priežastimi. Negalima atmesti duomenų apie žiurkių patinams navikus sukeliantį poveikį svarbos žmonėms.

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

vaistinis

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

 

Pelių patinams ir patelėms tumorogeninio poveikio preparatas nesukėlė. Šunims ar beždžionėm ,

pioglitazoną vartojusiems ne ilgiau kaip 12 mėnesių, šapimo pūslės hiperplazijos atvejų nebuvo.

Naudojant gyvūnų šeiminės adenomatozinės polipozės (FAP) modelį, nustatyta, kad gyd nt ki ais tiazolidindionais padidėja naviko išplitimas storojoje žarnoje. Šių rezultatų reikšmė nežinoma.

Pavojaus aplinkai įvertinimas (PAĮ): jokio pavojaus aplinkai klinikoje vartojant ioglitazono nesitikima.

preparatas

Laktozė monohidratas

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas (E572)

6.2 Nesuderinamumas

OPA/Al/PVCNeberegistruotas-Al folijos lizdinės plokštelės. Kartono dėžutėje yra 14, 28, 30, 56, 60, 90 arba 98

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia

6.5 Talpyklės pobūdis, jos turinys

tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovėnija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

14 tablečių: EU/1/11/721/008

 

 

28 tabletės: EU/1/11/721/009

 

 

30 tablečių: EU/1/11/721/010

 

 

56 tabletės: EU/1/11/721/011

 

 

60 tablečių: EU/1/11/721/012

 

 

90 tablečių: EU/1/11/721/013

 

preparatas

98 tabletės: EU/1/11/721/014

 

 

 

9.

RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2012 m. kovo 23 d.

 

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

 

 

10.

TEKSTO PERŽIŪROS DATA

vaistinis

 

 

 

 

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.ema.europa.eu.

 

 

Neberegistruotas

 

 

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Paglitaz 45 mg tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje tabletėje yra 45 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu).
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:
Kiekvienoje tabletėje yra 264,68 mg laktozės (žr. 4.4 skyrių). Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

4.

preparatas

KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1

Terapinės indikacijos

Tabletės yra baltos ar beveik baltos, apvalios, nuožulniais kraštais, vienoje tabl tės usėje yra įspaudas „45“, tabletės skersmuo 10,0 mm.

Kaip nurodyta žemiau, pioglitazonas yra antro ar treč o pa irinkimo vaistas gydant II tipo cukrinį diabetą:

terapija trimis geriamaisiais preparatais, t. y. kartu su

monoterapija

vaistinis

-

 

suaugusių pacientų (ypač turinčių n svorio) tuo atveju, jeigu gydymas dieta ir fiziniais

 

pratimais yra nepakankamai veiksming s ir jeigu dėl kontraindikacijų ar netoleravimo jų

 

negalima gydyti metforminu.

 

terapija dviem geriamaisiais p eparatais, t. y. kartu su

-

metforminu, suaugu ų pacientų (ypač turinčių antsvorio) tuo atveju, jeigu gydymo vien

 

didžiausia toleruojama metformino doze metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas

 

nepakankamai

 

-

sulfonilka bamidu, tik tų suaugusių pacientų, kurie netoleruoja metformino arba kuriems yra jo

 

vartojimo kontraindikacijų, tuo atveju, jeigu monoterapijos didžiausia sulfonilkarbamido doze

 

metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai.

 

Neberegistruotas

 

-metforminu ir sulfonilkarbamidu, suaugusių pacientų (ypač turinčių antsvorio) tuo atveju, jeigu gydymo dviem geriamaisiais preparatais metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai.

-Be to, pioglitazono ir insulino deriniu galima gydyti II tipo cukriniu diabetu sergančius suaugusius pacientus, kuriems insulinas gliukozės kiekį kraujyje kontroliuoja nepakankamai ir kurie metformino netoleruoja arba jis jiems kontraindikuotinas (žr. 4.4 skyrių).

Praėjus 3–6 mėn. nuo gydymo pioglitazonu pradžios, reikia įvertinti gydymo efektyvumą (pvz., nustatyti, kiek sumažėjo HbA1c rodiklis). Pacientams, kurių atsakas į gydymą yra nepakankamas, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti. Atsižvelgiant į galimą ilgalaikio gydymo pioglitazonu riziką, vaistinio preparato išrašantis gydytojas tolesniais įprastiniais tyrimais turi patvirtinti palankaus

Pediatrinė populiacija
Pacientai, kurių kepenų veikla sutrikusi
Pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi
Vyresnio amžiaus žmonės
Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Gydytojas gydymąpreparatasturi pr dė i m žiausia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui, ypač jei pioglitazonas derinam s su insulinu
(žr. 4.4 skyrių Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas).
Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas > 4 ml/min.), dozės keisti
nereikia (žr. 5.2 skyrių). Nėra informacijos apie vaistinio preparato poveikį dializuojamiems pacientams, todėl jų pioglitazonu gydyti negalima.vaistinis
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, pioglit zono vartoti negalima (žr.4.3 ir 4.4 skyrių).
pioglitazono poveikio išlikimą (žr. 4.4 skyrių).
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas
Pioglitazono pradinė dozė yra 15 mg ar 30 mg kartą per parą. Ją laipsniškai galima didinti iki 45 mg ir gerti kartą per parą.
Pioglitazoną derinant su insulinu, pradėjus gydyti pioglitazonu, vartotos insulino dozės keisti nereikia. Jeigu pasireiškia hipoglikemija, insulino dozę reikia mažinti.
Specialios populiacijos

-Neberegistruotaspadidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai,

-yra arba anksčiau buvo širdies nepakankamumas (NYHA I – IV klasės),

-sutrikusi kepenų funkcija,

-yra diabetinė ketoacidozė,

-yra arba anksčiau buvo šlapimo pūslės vėžys,

-neištirta makroskopinė hematurija.nurykite

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas

Vartojant pioglitazoną, organizme gali susilaikyti skysčiai, dėl to gali pasunkėti ar prasidėti širdies nepakankamumas. Pacientus, kuriems yra bent vienas stazinio širdies nepakankamumo išsivystymo rizikos veiksnys (buvęs miokardo infarktas ar išreikšta koronarinė širdies liga, ar senyvo amžiaus

pacientas), reikia pradėti gydyti mažiausia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui. Būtina sekti, ar pacientams, ypač tiems, kurių sumažėjęs širdies rezervas, neatsiranda širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar edemų ir ar nedidėja kūno svoris. Buvo pranešta apie po vaisto patekimo į rinką įvykusius pacientų, gydomų pioglitazonu ir insulinu arba sirgusių širdies nepakankamumu, širdies nepakankamumo atvejus.Gydant piogliazono ir insulino deriniu, reikia sekti, ar neatsiranda širdies nepakankamumo požymių ar edema ir ar nedidėja kūno svoris. Kadangi gydymas insulinu ir pioglitazonu yra susijęs su skysčių susilaikymu organizme, todėl, šių medikamentų vartojant kartu, gali padidėti edemos rizika. Po vaisto patekimo į rinką taip pat buvo gauta pranešimų apie pacientų, kartu vartojusių pioglitazono ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, įskaitant COX-2 inhibitorius, periferinės edemos ir širdies nepakankamumo atvejus. Pablogėjus širdies būklei, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti.

Buvo atliktas tyrimas, norint nustatyti gydymo pioglitazonu pasekmes kardiovaskulinei sistemai, kuriame dalyvavo II tipo cukriniu diabetu sergantys jaunesni negu 75 metų pacientai, kurie prieš pradedant gydyti sirgo sunkia arterijų liga. Tiriamiesiems jau taikomas gydymas antidiabe ini is bei širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais medikamentais buvo papildytas pioglitazonu ir ip jie toliau buvo gydomi ne ilgiau kaip 3,5 metų. Tyrimo rezultatai rodo, jog tokio gydymo metu dažniau pasireiškė širdies nepakankamumas, tačiau dėl jo mirštamumas nepadidėjo.

Vyresnio amžiaus žmonės

Derinys su insulinu senyvo amžiaus pacientams, dėl padidėjusios sunkios širdies nepakankamumo

rizikos, turi būti vartojamas atsargiai.

preparatas

 

Atsižvelgiant į su amžiumi susijusią riziką (ypač šlapimo pūslės vėžį, kaulų lūžių ir širdies nepakankamumą), gydant senyvo amžiaus pacientus, reik a a džiai apsvarstyti naudos ir rizikos santykį tiek prieš, tiek gydymo metu.

Šlapimo pūslės vėžys

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, pioglitazonu gydytiems pacientams

Neberegistruotas

vaistinis

šlapimo pūslės vėžio dažnis buvo didesnis (19 atvejų 12506 pacientams; 0,15 ) negu kontrolinės grupės pacientams (7 atvejai 10212 pacien ms; 0,07 ), rizikos santykis 2,64 (95 PI: 1,11–6,31; P 0,029). Atmetus pacientus, kuriems šlapimo pūslės vėžio diagnozės metu tiriamojo vaistinio preparato ekspozicijos trukmė b vo tr mpesnė negu vieneri metai, pioglitazonu gydytiems pacientams buvo diagnozuoti 7 šlapimo pūslės vėžio atvejai (0,06 ), o kontrolinės grupės pacientams 2 atvejai (0,02 ). Epidemiolog n ų yrimų duomenys taip pat rodo mažą šlapimo pūslės vėžio rizikos padidėjimą pioglitazonu ydomiems sergantiesiems cukriniu diabetu,ypač tiems, kurie juo buvo gydomi ilgai arba didžiausia kumuliacine doze. Negalima atmesti ir galimos trumpalaikio gydymo pioglitazonu rizikos.

Šlapimo pūslės vėžio rizikos veiksniai turi būti įvertinti prieš pradedant gydymą pioglitazonu (rizika apima amžių, rūkymo istoriją, tam tikrų profesinių ar chemoterapijos medžiagų poveikį, pvz., ciklofosfamido arba ankstesnio dubens srities spindulinio gydymo). Bet kokia makroskopinė hematurija turi būti ištirta prieš pradedant gydymą pioglitazonu.

Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jeigu gydymo metu atsiranda makroskopinė hematurija ar kiti simptomai, tokie kaip dizurija arba staigus noras šlapintis.

Kepenų funkcijos sekimas

Po to, kai vaistas pateko į rinką, gauta pavienių pranešimų apie kepenų ląstelių funkcijos sutrikimą (žr. 4.8 skyrių). Todėl pioglitazoną vartojantiems pacientams rekomenduojama periodiškai nustatinėti kepenų fermentų kiekį. Jį būtina nustatyti visiems pacientams prieš pradedant gydyti pioglitazonu. Jeigu kepenų fermentų koncentracija yra padidėjusi (ALAT > 2,5 karto viršija viršutinę normos ribą) arba jeigu yra kitokių kepenų ligos požymių, pioglitazonu pradėti gydyti negalima.

Pradėjus gydyti pioglitazonu, rekomenduojama periodiškai nuolat stebėti kepenų fermentų kiekį, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Jeigu vartojant pioglitazono, nustatoma, jog ALAT koncentracija yra 3 kartus didesnė už viršutinę normos ribą, tyrimą reikia kuo greičiau atlikti iš naujo. Jeigu ALAT kiekis išlieka daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, gydymą reikia nutraukti. Jeigu pacientui atsiranda kepenų funkcijos sutrikimui būdingų simptomų (nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, anoreksija ir (ar) šlapimo patamsėjimas), reikia nustatyti kepenų fermentų kiekį. Ar laukiant tyrimo rezultatų gydymą tęsti, sprendžiama atsižvelgiant į paciento būklę. Pasireiškus geltai, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

Kūno svorio didėjimas

simptomas, todėl jį reikia atidžiai sekti. Sudedamoji diabeto gydymo dalis yra dieta. Pacien us būtina įspėti, kad jie laikytųsi kalorijas reguliuojančios dietos.

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad pioglitazono vartojantiems pacientams priklausomai nuo dozės dydžio didėja kūno svoris. Tai gali būti dėl riebalų sankaupos arba kartaispreparatasgali būti susijęs su kysčių susilaikymu organizme. Kai kuriais atvejais kūno svorio didėjimas gali būti širdies nepak nk mumo

Kraujas

Pioglitazonu gydomiems pacientams šiek tiek sumažėjo vidutinis hemoglobino kiekis (4% santykinis sumažėjimas) ir hematokrito rodmuo (4,1% santykinis sumažėjimas), atitinkantys kraujo praskiedimą. Lyginamųjų pioglitazono klinikinių tyrimų metu panašių pokyčių atsirado ir vartojantiems metformino (santykinis hemoglobino ir hematokrito sumažėjimas buvo atitinkamai 3–4% ir 3,6-4,1%), o mažesnių pokyčių - vartojantiems sulfonilkarbamido ar insulino (santyk n hemoglobino ir hematokrito sumažėjimas buvo atitinkamai 1–2% ir 1-3,2%).

Hipoglikemija

vaistinis

 

Dėl jautrumo insulinui padidėjimo, pacientams, kurie ter pijos dviem arba trimis geriamaisiais

Akies sutrikimai

preparatais metu pioglitazono vartoja kartu su sulfonilkarbamidu arba kurie terapijos dviem preparataisNeberegistruotasmetu pioglitazono vartoja kartu u in ulinu, gali grėsti nuo dozės dydžio priklausoma hipoglikemija, todėl gali reikėti mažinti sulfonilkarbamido arba insulino dozę.

Tiazolidindionais, įskaitant pioglitazoną, gydant po to, kai jie pateko į rinką, buvo diabeto sukeltos tinklainės dėmės edemos ir u uo susijusio regos aštrumo sumažėjimu, pasireiškimo arba pasunkėjimo atvejų. Daugumai tokių pac entų pasireiškė ir periferinė edema. Ar tarp pioglitazono vartojimo ir tinklainės dėmės edemos tiesioginis ryšys yra, ar ne, neaišku, tačiau pacientui informavus apie regos aštrumo sumažėjimą, gydytojai turi pagalvoti apie tinklainės dėmės edemos galimybę ir pasiųsti pacientą oftalmologiniam ištyrimui.

Kitos

Bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugiau negu 8100 pioglitazonu ir 7400 lyginamuoju vaistiniu preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, metu, analizė rodo kaulų lūžio dažnio padidėjimą moterims.

Iš pioglitazonu gydytų moterų kaulų lūžis įvyko 2,6% iš vartojusių lyginamojo preparato 1,7%. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,3% ir 1,5%).

100 moterų, vartojusių pioglitazono, per metus kaulų lūžių dažnis buvo 1,9, 100 moterų, vartojusių lyginamojo preparato, - 1,1. Remiantis šiais duomenimis, kaulų lūžio rizikos perviršis 100 pioglitazono vartojusių moterų per metus yra 0,8 atvejai.

3,5 metų trukmės tyrimo PROactive, kuriuo buvo nustatinėjama kardiovaskulinė rizika, metu

pioglitazonu gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo 44/870 (5,1%; 1 lūžis 100 pacienčių per metus), vartojusioms lyginamojo preparato 23/905 (2,5%; 0,5 lūžio 100 pacienčių per metus). Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7% ir 2,1%).

Kai kurie epidemiologiniai tyrimai parodė panašiai padidėjusią kaulų lūžio riziką tiek vyrams, tiek moterims.

Ilgalaikio pacientų gydymo pioglitazonu metu kaulų lūžio riziką reikia turėti omenyje.

Dėl sustiprėjusio insulino poveikio pioglitazonu gydomoms pacientėms, kurioms yra policistinės kiaušidės sindromas, gali atsinaujinti ovuliacija. Šioms pacientėms gali atsirasti pastojimo galimybė.

Tokias moteris apie tokį pavojų reikia įspėti ir tuo atveju, jei pacientė nori pastoti ar pastoja, gydymą šiuo preparatu reikia nutraukti (žr. 4.6 skyrių).

Kartu su citochromo P 450 2C8 inhibitoriais (pvz., gemfibroziliu) arba induktoriais (pvz., rif mpicinu) pioglitazonu reikia gydyti atsargiai. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kont olę. Svarstytinas pioglitazono dozės tikslinimas rekomenduojamų dozių ribose arba di beto gydymo keitimas (žr. 4.5 skyrių).

Paglitaz tablečių sudėtyje yra laktozės monohidrato, todėl šio vaistinio p pa ato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparataisvaistinisir kitokia sąveika

preparatas

Sąveikos tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas reikšm ngo poveikio digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikai ar f rm kodinamikai nedaro. Jis taip pat neveikia kartu vartojamų sulfonilkarbamido darinių farmakokinetikos r farmakodinamikos. Tyrimų rezultatai rodo,

geriamaisiais kontraceptikais, ciklosporinu, k lcio kanalų blokatoriais ar HMG-CoA reduktazės inhibitoriais.

jog žmogaus organizme svarbiausių indukuojamų citochromo P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 preparatasNeberegistruotasneindukuoja. Tyrimais in vitro nu tatyta, kad medikamentas neslopina citochromo P 450 potipių. Todėl nesitikima sąveikos su šių fermentų metabolizuojamais vaistiniais preparatais, pvz.,

Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vart jant gemfibrozilio (P 450 2C8 inhibitorius), 3 kartus padidėja pioglitazono AUC. Kadangi tokiu atveju gali padažnėti nuo dozės dydžio priklausomi nepageidaujami reiškiniai, odėl kartu su gemfibroziliu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti mažinti. Būtina atidžiai ekti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę (žr. 4.4 skyrių). Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant rifampicino (P 450 2C8 induktorius), 54% sumažėja pioglitazono AUC. Kartu su rifampicinu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti didinti. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kont olę (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

ėštumas

Nėra pakankamų žmonių tyrimų duomenų, kuriais remiantis būtų galima nustatyti nėštumo metu vartojamo preparato saugumą. Tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas lėtina gyvūnų vaisiaus augimą. Manoma, kad to priežastis gali būti ta, kad pioglitazonas mažina vaikingumo laikotarpiu patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau. Nežinoma, ar šis veikimo būdas svarbus žmonėms, todėl nėščių moterų pioglitazonu gydyti negalima.

Žindymas

Nustatyta, jog pioglitazono patenka į žindančių žiurkių pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną, todėl žindyvėms pioglitazono vartoti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų vaisingumo tyrimų metu poveikio poravimuisi, apvaisinimui ar vaisingumo indeksui nebuvo.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pioglitazonas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau pacientai, kuriems buvo regėjimo sutrikimų, turi būti atsargūs vairuodami ar valdydami mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, kurios dvigubai aklu būdu atliktų tyrimų metu pioglitazono v rtoj ntiems pacientams pasireiškė dažniau (≥ 0,5%), negu vartojantiems placebo, ir buvo dažnesnės nei p vieniai atvejai, išvardytos žemiau, remiantis MedDRA priimtais terminais, pagal organų sistem s ir bsoliutų dažnį. Dažnis apibūdinami šitaip:

-

Labai dažni ( 1/10)

 

 

 

 

 

 

-

Dažni (nuo 1/100 iki <1/10)

 

 

 

 

 

 

-

Nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100)

 

 

 

 

 

-

Reti (nuo 1/10 000 iki <1/1 000)

 

 

 

 

 

-

Labai reti <1/10 000)

 

 

 

 

 

 

-

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomeni )

 

 

 

 

 

 

 

 

 

preparatas

 

Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos dažnio ir sunkumo mažėjimo tvarka.

Nepageidaujamos reakcijos pateiktos lentelėje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazono nepageidauj mų re kcijų dažnis priklausantis nuo

 

Nepageidaujamos

gydymo režimo

 

vaistinis

 

 

 

reakcijos

Monoterapij

 

Vartojamo kartu su

 

 

 

 

 

 

me forminu

sulfonilkarbamidu

metforminu

insulinu

 

 

a

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilkarbamidu

 

Infekcijos ir

 

 

 

 

 

 

 

 

infestacijos

 

 

 

 

 

 

 

 

viršutinių

dažni

 

dažni

dažni

 

dažni

dažni

kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitas

 

 

 

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusitas

nedažni

 

nedažni

nedažni

 

nedažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

 

 

 

 

 

 

limfinės sistemos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

anemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imuninės sitemos

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjęs

dažnis

 

dažnis

 

dažnis nežinomas

dažnis nežinomas

dažnis

jautrumas ir

nežinomas

 

nežinomas

 

 

 

nežinom

alerginės reakcijos1

 

 

 

 

 

 

 

as

Metabolizmo ir

 

 

 

 

 

 

 

 

mitybos

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazono nepageidaujamų reakcijų dažnis priklausantis nuo

 

Nepageidaujamos

gydymo režimo

 

 

 

 

 

 

reakcijos

Monoterapij

 

Vartojamo kartu su

 

 

 

 

 

metforminu

sulfonilkarbamidu

metforminu

insulinu

 

a

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilkarbamidu

 

hipoglikemija

 

 

 

 

nedažni

 

labai dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apetito

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

hipestezija

dažni

 

dažni

dažni

 

dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

galvos skausmas

 

 

dažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

galvos svaigimas

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nemiga

nedažni

 

nedažni

nedažni

 

nedažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

regos sutrikimas2

dažni

 

dažni

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tinklainės dėmės

dažnis

 

dažnis

dažnis nežinomas

dažnis nežinomas

dažnis

edema 3

nežinomas

 

nežinomas

 

 

preparatas

nežinom

 

 

 

 

 

 

 

 

as

Ausų ir labirintų

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

galvos sukimasis

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

širdies

 

 

 

vaistinis

 

 

dažni

nepakankamumas4

 

 

 

 

 

 

Gerybiniai,

 

 

 

 

 

 

 

 

piktybiniai ir

 

 

 

 

 

 

 

 

nepatikslinti

 

 

 

 

 

 

 

 

navikai (tarp jų

 

 

 

 

 

 

 

 

cistos ir polipai)

 

 

 

 

 

 

 

 

šlapimo pūslės

nedažni

 

nedažni

nedažni

 

nedažni

nedažni

vėžys

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemos, krūtinės

 

 

 

 

 

 

 

 

ląstos ir

 

 

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

D dusulys

 

 

 

 

 

 

 

dažni

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

 

Virškinimo

 

 

 

 

 

trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

vidurių pūtimas

 

 

nedažni

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio

 

 

 

 

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

prakaitavimas

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų

 

 

 

 

 

 

 

 

ir jungiamojo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitazono nepageidaujamų reakcijų dažnis priklausantis nuo

 

Nepageidaujamos

gydymo režimo

 

 

 

 

 

 

reakcijos

Monoterapij

 

Vartojamo kartu su

 

 

 

 

 

metforminu

sulfonilkarbamidu

metforminu

insulinu

 

a

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonilkarbamidu

 

audinio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kaulų lūžis5

dažni

 

dažni

dažni

 

dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

artralgija

 

 

 

dažni

 

 

dažni

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nugaros skausmas

 

 

 

 

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

takų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematurija

 

 

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gliukozurija

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

proteinurija

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos

 

 

 

 

 

 

preparatas

 

ir krūties

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erekcijos funkcijos

 

 

 

dažni

 

 

 

 

s sutrikimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji

 

 

 

 

vaistinis

 

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

 

 

 

vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

 

labai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dažni

nuovargis

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kūno svorio

dažni

 

dažni

dažni

 

dažni

dažni

padidėjimas6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinfosfokinazės

 

 

 

 

 

 

 

dažni

 

kiekio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kraujyje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pieno rūgšti s

 

 

 

 

 

nedažni

 

 

 

dehidrog nazės

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiekio padidėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alaninaminotransfe

dažnis

 

ažnis

 

dažnis nežinomas

dažnis nežinomas

dažnis

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

nežinom

razės

nežinomas

 

nežinomas

 

 

 

padidėjimas 7

 

 

 

 

 

 

 

 

as

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

1Po vaisto pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas pacientams, vartojusiems pioglitazoną. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema bei dilgėline.

2Regos sutrikimas, priklausantis nuo gliukozės kiekio kraujyje pokyčio ir pasireiškiantis dėl laikino lęšiuko standumo ir refrakcijos indekso pokyčio, pasireiškė daugiausiai gydymo pradžioje, kaip ir

vartojant kitokį gliukozės kiekį kraujyje mažinantį gydymą.

3 Vienerių metų kontrolinių klinikinių tyrimų, atliktų dvigubai aklu būdu, metu 6–9% pacientų, gydytų pioglitazonu, pasireiškė edema. Jos dažnis lyginamųjų grupių tiriamiesiems (vartojusiems sulfonilkarbamido arba metformino) buvo 2–5%. Edema paprastai buvo silpna ar vidutinė dėl jos gydymo dažniausiai nutraukti nereikėjo.

4 Kontrolinių klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojantiems pacientams širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis buvo toks pat, kaip vartojusiems placebo, metformino ar sulfonilkarbamido, tačiau gydymą papildžius insulinu, dažnis padidėjo. Pasekmių tyrimo metu pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti sirgo sunkia arterijų liga, gydymą medikamentais, tarp kurių buvo insulinas,

papildžius pioglitazonu, sunkus širdies nepakankamumas pasireiškė 1,6% dažniau, negu papildžius

preparatas

placebu. Tačiau dėl to šio tyrimo metu mirštamumas nepadidėjo. Šio tyrimo metu pacientam ,

 

vartojusiems pioglitazono ir insulino, didesnis procentas širdies nepakankamumo atvejų buvo

tebėtas

≥ 65 metų pacientams palyginti su jaunesniais nei 65 metų (9,7 % palyginti su 4,0 %). Pacien

ms,

vartojusiems insulino be pioglitazono, širdies nepakankamumo dažnis buvo 8,2 % ≥ 65 me ų amžiaus palyginti su 4,0 % jaunesniais nei 65 metų. Įdiegus pioglitazoną į rinką, jo vartojantiems p cientams širdies nepakankamumas pasireiškė ir buvo dažnesnis pioglitazono vartojusiems k rtu su insulinu arba pacientams, sirgusiems širdies nepakankamumu.

5Atlikta bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio (poveikis lygintas su lyginamojo preparato) klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugiau negu 8100 pioglitazonu ir 7400 lyginamuoju vaistiniu preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, analizė. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo didesnis, atitinkamai (2,6%) ir (1,7%) P ogl tazo u, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (j s buvo atitinkamai 1,3% ir 1,5%). 3,5 metų trukmės tyrimo PROactive metu pioglitazonu gydy oms moterims kaulų lūžio dažnis buvo 44/870 (5,1%), vartojusioms lyginamojo preparato - 23/905 (2,5%). Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių d žnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7% ir 2,1%).

6Kontrolinių klinikinių tyrimų (poveikis lygintas su kitokio veiklaus preparato sukeliamu poveikiu) metu vien pioglitazono vartojusių ligonių kūno svoris per metus padidėjo 2–3 kg. Panašiai kūno svoris padidėjo ir lyginamosios grupės pacientų, vartojusių sulfonilkarbamido. Kompleksinio gydymo rezultatai yra tokie: metforminu gyd mų ligonių, pradėjusių vartoti pioglitazono, kūno svoris per metus padidėjo vidutiniškai 1,5 kg, s lfonilkarbamidu gydomų ligonių - 2,8 kg. Lyginamųjų grupių tyrimų rezultatai yra tokie: me forminu gydomų pacientų, pradėjusių vartoti sulfonilkarbamido, kūno svoris per metus padidėjo v dutiniškai 1,3 kg, sulfonilkarbamidu gydomų ligonių – sumažėjo vidutiniškai 1 kg.

7Klinikinių ty imų m tu pioglitazono vartojantiems pacientams daugiau kaip tris kartus viršijanti viršutinę normos ribą ALAT koncentracija atsirado tiek pat dažnai, kaip vartojantiems placebo, tačiau rečiau negu lyginamųjų grupių pacientams, vartojantiems metformino ar sulfonilkarbamido. Gydant pioglitazonu, vidutinis kepenų fermentų kiekis sumažėjo. Pavieniai kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo ir kepenų ląstelių disfunkcijos atvejai pastebėti po vaisto patekimo į rinką. Nors labai retai

gauta pranešimų apie mirtimi pasibaigusius atvejus, tarp jų ir vaisto vartojimo priežastinis ryšys

nenustatytas.Neberegistruotas

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas
Simptomai
Klinikinių tyrimų metu kai kurie pacientai vartojo didesnę paros dozę, negu rekomenduojama didžiausia, t. y. 45 mg. Gydymas didžiausia doze, t. y. po 120 mg per parą 4 dienas iš eilės, po to po 180 mg per parą 7 dienas iš eilės, nebuvo susijęs su jokiais simptomais.
Hipoglikemija galima pioglitazono vartojant kartu su sulfonilkarbamidų dariniais ar insulinu.
Priemonės simptomams šalinti
Perdozavus reikia taikyti simptominį ir įprastinį palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės preparatas

Farmakoterapinė grupė – vaistai diabetui gydyti, gliukozės kiekį kraujyje mažin ntys preparatai, išskyrus insuliną, ATC kodas – A10BG03.

Veikimo mechanizmas

Pioglitazonas veikia mažindamas atsparumą insulinui. Manoma, kad jis aktyvina specifinius branduolio receptorius (peroksisomų proliferatoriausvaistinisaktyvinamus gama receptorius), todėl didėja

gyvūnų kepenų, riebalinių ir skeleto raumenų ląstelių jautrumas n ulinui. Nustatyta, kad tuomet, kai yra atsparumas insulinui, pioglitazonas mažina gliukozės šs skyrimą iš kepenų ir didina gliukozės įsisavinimą periferijoje.

Farmakodinaminis poveikis

2-ojo tipo diabetu sergantiems pacientams pioglit zon s pagerina gliukozės kiekio reguliavimą

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

nevalgius ir po valgio. Glikemijos reguliavimo pagerėjimas yra susijęs su insulino kiekio sumažėjimu kraujoNeberegistruotasplazmoje nevalgius ir po valgio.

Klinikinis tyrimas, kurio metu buvo lyginama monoterapija pioglitazonu ir gliklazidu, buvo pratęstas iki dvejų metų, kad būtų galima įvertinti per kiek laiko gydymas taps neefektyvus (gydymas laikomas neefektyviu, kai po pirmųjų 6 gydymo mėnesių nustatoma HbA1c ≥ 8,0%). Kaplan-Meier analizė parodė, kad pacientams, var ojusiems gliklazido lyginant su vartojusiais pioglitazono, gydymas greičiau tapdavo neefektyvus. Glikemijos kontrolė išliko normali (HbA1c < 8,0%) dvejus metus 69% pacientų, vartojusių pio litazono, lyginant su 50% pacientų, vartojusių gliklazido. Dvejų metų trukmės klinikiniuose ty imuose, lyginant pioglitazoną su gliklazidu, skiriant juos kaip priedą prie metformino, buvo nustatyta, kad po vienerių metų glikemijos kontrolė, matuojant HbA1c pokytį nuo pradinio lygio, buvo panaši abi jose gydymo grupėse. Antraisiais metais HbA1c rodmens blogėjimo greitis pioglitazono grupėje buvo mažesnis, nei gliklazido.

Plac bu kontroliuojamo tyrimo metu pacientai, kuriems po 3 mėn. optimizuojamojo gydymo insulinu gliukozės kontrolė kraujyje buvo nepakankama, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes: viena jų 12 mėn. buvo gydyta pioglitazonu, kita - placebu. Pioglitazonu gydytiems, palyginti su vartojusiais vien insulino, pacientams HbA1c sumažėjo vidutiniškai 0,45% ir jiems reikėjo mažesnės insulino dozės.

HOMA analizė rodo, kad pioglitazonas pagerina beta ląstelių funkciją bei padidina audinių jautrumą insulinui. Tyrimų rezultatai rodo, jog dvejus metus vartojamo preparato poveikis išlieka.

Vienerių metų trukmės klinikinių tyrimų metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas pastoviai statistiškai reikšmingai mažina albumino/kreatinino santykį, lyginant su pradiniais dydžiais.

Pioglitazono poveikis 2-ojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams buvo tirtas nedidelio 18

savaičių klinikinio tyrimo metu (monoterapija 45 mg pioglitazono doze lyginta su gydymu placebu). Pioglitazono vartojimas buvo susijęs su ženkliu kūno svorio padidėjimu. Vidaus organų riebalų kiekis labai sumažėjo, o ne pilvo riebalų masė padidėjo. Panašus riebalų pasiskirstymo pokytis vartojant pioglitazono buvo lydimas jautrumo insulinui padidėjimo. Daugelio klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojančių pacientų, palyginti su vartojančiais placebo, kraujo plazmoje sumažėjo trigliceridų bei laisvųjų riebalų rūgščių kiekis, padidėjo DTL cholesterolio koncentracija ir šiek tiek, tačiau klinikai nereikšmingai, padidėjo MTL cholesterolio kiekis.

Iki 2 metų trukmės klinikiniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad pioglitazonas sumažina bendrą plazmos trigliceridų ir laisvųjų riebiųjų rūgščių kiekį bei padidina DTL cholesterolio kiekį, lyginant su placebu, metforminu ar gliklazidu. Pioglitazonas nesukėlė statistiškai reikšmingo MTL cholesterolio kiekio padidėjimo lyginant su placebu, tuo tarpu metforminas ir gliklazidas MTL cholesterolio kiekį

sumažino. 20 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kadpreparataspioglitazonas ne tik

sumažina trigliceridų kiekį nevalgius, bet ir sumažina hipertrigliceridemiją po valgio, veikd m tiek absorbuotus, tiek kepenyse sintezuotus trigliceridus. Šis poveikis nepriklauso nuo piogli azono poveikio glikemijai ir kitaip nei glibenklamido atveju yra statistiškai reikšmingas.

PROactive tyrimu buvo nustatinėtos gydymo pasekmės kardiovaskulinei sistem i. Tyrime dalyvavo 5238 II tipo cukriniu diabetu sergantys ligoniai, kuriems prieš pradedant gydyti buvo sunki stambiųjų kraujagyslių liga. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi gru s. Vienos grupės tiriamiesiems jau taikomas gydymas nuo diabeto ir kardiovaskulinės sistemos ligos buvo papildytas

buvo patyrę vieną ar daugiau iš šių sutrikimų: miokardo infarktas, smegenų insultas, perkutaninė chirurginė širdies procedūra arba širdies vainikinių arterijų šu avimas, ūminis koronarinis sindromas, koronarinė širdies liga, obstrukcinė periferinių arter jų l ga. Beveik pusė tiriamųjų buvo patyrę miokardo infarktą, maždaug 20% - smegenų insultą. Ap e pusė tyrime dalyvavusių pacientų turėjo mažiausiai du įtraukimo į tyrimą kardiovaskulinės sistemos kriterijus. Beveik visi (95%) tiriamieji

pioglitazonu, kitos - placebu ir taip buvo gydoma ne ilgiau kaip 3,5 metų. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 62 metai, vidutinė diabeto trukmė - 9,5 metų.vaistinisMaždaug trečdalis ligonių buvo gydomi insulino ir metformino arba (ir) sulfonilkarmabido dariniu. Į tyrimą galėjo būti įtraukiami tie pacientai, kurie

vartojo kardiovaskulinę sistemą veikiančių vaistinių preparatų (beta adrenoblokatorių, AKF inhibitorių,Neberegistruotasangiotenzino II antagonistų, kalcio kanalų blokatorių, nitratų, diuretikų, acetilsalicilo rūgšties, statinų arba fibratų).

Nors, atsižvelgiant į sudėtinę vertinamąją baigtį, t. y. mirštamumo dėl bet kokių priežasčių, nemirtino miokardo infarkto, smegenų ins lt , ūminio koronarinio sindromo, didelės kojos dalies amputacijos, širdies vainikinių kraujagyslių evask liarizacijos ir kojų kraujagyslių revaskuliarizacijos dažnį, tyrimas nepavyko, tačiau jo rezultatai rodo, kad ilgalaikio pioglitazono vartojimo metu nerimo dėl kardiovaskulinės sistemos k lti neturėtų. Vis dėlto edemos, kūno svorio didėjimo ir širdies nepakankamumo dažnis padidėjo. Mirštamumo dėl širdies nepakankamumo dažnis šio tyrimo metu nepadidėjo.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su pioglitazonu visuose II tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų pogrupiuose. Žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas pioglitazonas greitai absorbuojamas, nepakitusio preparato didžiausia koncentracija kraujo plazmoje paprastai atsiranda praėjus 2 val. po vartojimo. Vartojant 2-60 mg dozes, koncentracija kraujo plazmoje didėja proporcingai dozės dydžiui. Pusiausvyrinė koncentracija nusistovi po 4– 7 vartojimo dienų. Vartojant kartotines dozes, nei preparato, nei jo metabolitų organizme nesikaupia. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus biologinis prieinamumas yra didesnis kaip 80%.

Pasiskirstymas

Nustatyta, kad žmogaus organizme preparato pasiskirstymo tūris yra 0,25 l/kg. Daug pioglitazono ir aktyvių jo metabolitų (> 99 %) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija

Daug pioglitazono metabolizuojama kepenyse hidroksilinant alifatines metileno grupes. Metabolizmas vyksta daugiausia veikiant citochromo P450 2C8 izofermentams ir mažiau kitiems izofermentams. Trys iš šešių nustatytų metabolitų yra aktyvūs (M-II, M-III, M-IV). Atsižvelgiant į aktyvumą, koncentraciją ir jungimąsi su baltymais, pioglitazono ir M-III metabolito indėlis į veiksmingumą yra vienodas. Atsižvelgiant į tuos pačius kriterijus, M-IV metabolito veiksmingumas yra maždaug 3 kartus mažesnis už pioglitazono, o santykinis M-II veiksmingumas yra labai mažas.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pioglitazonas neslopina jokių citochromo P 450 fermentų po ipių. Pagrindinių indukuojamųjų žmogaus P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 neindukuoja.

Sąveikos tyrimai parodė, kad pioglitazonas reikšmingai neveikia digoksino, varf rino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikos ir farmakodinamikos. Pastebėta, kad kartu su gemfibroziliu (citochromo P 450 2C8 inhibitorius) arba rifampicinu (citochromo P 450 2C8 induktorius) vartojamo pioglitazono koncentracija kraujo plazmoje atitinkamai didėja arba mažėja (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

preparatas

Iš žmogaus, išgėrusio žymėto pioglitazono preparato,vaistinisorga zmo daugiausia radioaktyviojo žymens

išsiskyrė su išmatomis (55%) ir mažiau (45%) su šlapimu. T r a t gyvūnus, nustatyta, kad nepakitusio pioglitazono su šlapimu ir išmatomis išsiskiria mažai. Žmogaus kraujo plazmoje nepakitusio pioglitazono pusinės eliminacijos laikas yra 5-6 v l., bendras aktyviųjų metabolitų – 16-23 val.

Senyvi žmonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

65 Neberegistruotasmetų ir vyresnių žmonių organizme f rm kokinetika tuo metu, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė, yra tokia pat kaip jaunesnių žmonių.

Pacientų, kurių inkstų funkcija utrikusi, kraujo plazmoje pioglitazono ir jo metabolitų koncentracija būna mažesnė negu sve kų a menų, bet nepakitusio preparato klirensas yra panašus. Taigi laisvojo (nesusijungusio) pio litazono koncentracija nekinta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tokių pacientų kraujo plazmoje bendra pioglitazono koncentracija nekinta, bet preparato pasiskirstymo tūris yra didesnis. Dėl to vidinis klirensas yra mažesnis, o neprisijungusio pioglitazono frakcija did snė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimų metu pelėms, žiurkėms, šunims ir beždžionėms, vartojusiems kartotines dozes, nuolat padidėjo kraujo plazmos tūris ir dėl to kraujas prasiskiedė, pasireiškė anemija ir laikina ekcentrinė širdies hipertrofija. Be to, stebėtas didesnis riebalų atsidėjimas ir infiltracija. Tokių pokyčių atsirado įvairioms gyvūnų rūšims, kai vaisto koncentracija plazmoje buvo ≤ 4 kartus didesnė negu ekspozicija gydomo žmogaus organizme. Tyrimų metu pioglitazonas sulėtino gyvūnų vaisaus augimą. Manoma, jog to priežastis yra ta, kad pioglitazonas mažina vaikingumo laikotarpiu patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau.

Plačių tyrimų in vitro ir in vivo metu genotoksinio poveikio pioglitazonas nesukėlė. Ne ilgiau kaip 2 metus pioglitazono vartojusiems žiurkių patinams ir patelėms padaugėjo šlapimo pūslės epitelio hiperplazijos atvejų, patinams - dar ir navikų atvejų.

Šlapimo akmenų susidarymas ir buvimas, taip pat tolesnis dirginimas ir hiperplazija buvo postuluojami kaip mechanistinis pagrindas žiurkių patinų navikams atsirasti. 24 mėnesių mechanistinis tyrimas parodė, kad, duodant žiurkių patinams pioglitazono, padidėjo šlapimo pūslės hiperplazinių pokyčių dažnis. Maisto davinio parūgštinimas reikšmingai sumažino, bet nepanaikino navikų atsiradimo galimybės. Mikrokristalų buvimas pasunkino hiperplazinį atsaką, bet tai nebuvo laikoma svarbiausia hiperplazinių pokyčių priežastimi. Negalima atmesti duomenų apie žiurkių patinams navikus sukeliantį poveikį svarbos žmonėms.

pioglitazoną vartojusiems ne ilgiau kaip 12 mėnesių, šapimo pūslės hiperplazijos atvejų nebuvo.

Pelių patinams ir patelėms tumorogeninio poveikio preparatas nesukėlė.preparatasŠunims ar beždžionėm ,

Naudojant gyvūnų šeiminės adenomatozinės polipozės (FAP) modelį, nustatyta, kad gyd nt ki ais tiazolidindionais padidėja naviko išplitimas storojoje žarnoje. Šių rezultatų reikšmė nežinoma.

Pavojaus aplinkai įvertinimas (PAĮ): jokio pavojaus aplinkai klinikoje vartojant ioglitazono nesitikima.

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

vaistinis

 

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

 

Laktozė monohidratas

 

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

 

Kroskarmeliozės natrio druska

 

Magnio stearatas (E572)

 

tabletės.Neberegistruotas

 

6.2

Nesuderinamumas

 

Duomenys nebūtini.

 

6.3

Tinkamumo laikas

 

3 metai

 

6.4

Specialios laikymo sąlygos

 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia

6.5

Talpyklės pobūdis, jos turinys

 

OPA/Al/PVC-Al folijos lizdinės plokštelės. Kartono dėžutėje yra 14, 28, 30, 56, 60, 90 arba 98

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovėnija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

14 tablečių: EU/1/11/721/015

 

 

28 tabletės: EU/1/11/721/016

 

 

30 tablečių: EU/1/11/721/017

 

 

56 tabletės: EU/1/11/721/018

 

 

60 tablečių: EU/1/11/721/019

 

 

90 tablečių: EU/1/11/721/020

 

 

98 tabletės: EU/1/11/721/021

 

preparatas

9.

 

 

RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2012 m. kovo 23 d.

 

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

 

 

10.

TEKSTO PERŽIŪROS DATA

vaistinis

 

 

 

 

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.ema.europa.eu.

 

 

Neberegistruotas

 

 

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai