Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Pemetrexed Hospira UK Limited (pemetrexed ditromethamine) – Preparato charakteristikų santrauka - L01BA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasPemetrexed Hospira UK Limited
ATC kodasL01BA04
Sudėtispemetrexed ditromethamine
GamintojasHospira UK Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Pemetrexed Hospira UK Limited 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Pemetrexed Hospira UK Limited 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Pemetrexed Hospira UK Limited 1 000 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Pemetrexed Hospira UK Limited 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Kiekviename flakone yra 100 mg pemetreksedo (pemetreksedo ditrometamino forma).

Pemetrexed Hospira UK Limited 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Kiekviename flakone yra 500 mg pemetreksedo (pemetreksedo ditrometamino forma).

Pemetrexed Hospira UK Limited 1 000 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

Kiekviename flakone yra 1 000 mg pemetreksedo (pemetreksedo ditrometamino forma).

Miltelius ištirpinus (žr. 6.6 skyrių), kiekviename flakone yra 25 mg/ml pemetreksedo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui .

Balti, šviesiai geltoni arba žalsvai geltoni liofilizuoti milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Piktybinė pleuros mezotelioma

Pemetrexed Hospira UK Limited kartu su cisplatina skirtas gydyti neoperuojama piktybine pleuros mezotelioma sergančius pacientus, kuriems chemoterapija dar nebuvo taikyta.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Pemetrexed Hospira UK Limited kartu su cisplatina skirtas pirmaeilei lokaliai išplitusio

arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio, tačiau ne tokio, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, terapijai (žr. 5.1 skyrių).

Pemetrexed Hospira UK Limited vienas skirtas palaikomajam lokaliai išplitusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio, tačiau ne tokio, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, gydymui pacientams, kurių liga tuojau pat po chemoterapijos, kurios pagrindas yra platinos preparatas, neprogresuoja (žr. 5.1 skyrių).

Pemetrexed Hospira UK Limited vienas skirtas antraeilei lokaliai išplitusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio, tačiau ne tokio, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, terapijai (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Pemetreksedą galima vartoti tik prižiūrint gydytojui, turinčiam priešvėžinės chemoterapijos patirties.

Dozavimas

Pemetreksedo vartojimas kartu su cisplatina.

Rekomenduojama pemetreksedo dozė yra 500 mg/m2 kūno paviršiaus (KP). Ji infuzuojama į veną per 10 minučių pirmą kiekvieno 21 dienos gydymo ciklo dieną. Rekomenduojamą 75 mg/m2 KP cisplatinos dozę reikia pradėti infuzuoti praėjus maždaug 30 minučių nuo pemetreksedo infuzijos pabaigos ir suleisti per 2 valandas pirmą kiekvieno 21 dienos gydymo ciklo dieną. Pacientas turi vartoti reikiamus vaistus nuo vėmimo ir gauti pakankamai skysčių prieš cisplatinos infuziją ir (arba) po jos (taip pat žr. specialius dozavimo nurodymus cisplatinos preparato charakteristikų santraukoje).

Pemetreksedo monoterapija

Nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui (NSPV) gydyti po anksčiau taikytos chemoterapijos rekomenduojama pemetreksedo dozė yra 500 mg/m2 KP. Ji infuzuojama į veną per 10 minučių pirmą kiekvieno 21 dienos gydymo ciklo dieną.

Parengiamasis gydymas

Kad rečiau pasireikštų odos reakcijos ir jos būtų lengvesnės, dieną prieš pemetreksedo infuziją, infuzijos dieną ir kitą dieną po jos reikia vartoti kortikosteroidų: jų dozė turi prilygti 4 mg deksametazono, geriamo du kartus per dieną (žr. 4.4 skyrių).

Kad rečiau pasireikštų odos reakcijos ir jos būtų lengvesnės, dieną prieš pemetreksedo infuziją, infuzijos dieną ir kitą dieną po jos reikia vartoti kortikosteroidų: jų dozė turi prilygti 4 mg deksametazono, geriamo du kartus per dieną (žr. 4.4 skyrių). gerti folio rūgšties arba polivitaminų, kurių sudėtyje yra folio rūgšties (350-1 000 mikrogramų per parą). Būtina išgerti ne mažiau kaip penkias folio rūgšties dozes per paskutines septynias dienas prieš pirmą pemetreksedo dozę, vartojimą reikia tęsti per visą gydymo kursą ir 21 dieną po paskutinės pemetreksedo dozės. Be to, pacientui į raumenis reikia sušvirkšti vitamino B12 (1 000 mikrogramų) paskutinę savaitę prieš pirmą pemetreksedo dozę, po to – kartą kas tris ciklus. Kitas vitamino B12 dozes galima švirkšti tą dieną, kai infuzuojamas pemetreksedas.

Stebėjimas

Prieš kiekvieną pemetreksedo dozę pacientui reikia nustatyti visų kraujo ląstelių kiekį, įskaitant diferencijuotą baltųjų kraujo ląstelių kiekį ir trombocitų kiekį. Prieš kiekvieną chemoterapinio preparato dozę inkstų ir kepenų veiklos įvertinimui reikia atlikti biocheminius kraujo tyrimus. Rodmenys, kurie būtini prieš kiekvieno chemoterapijos ciklo pradžią: absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 1 500 ląstelių/mm3, trombocitų ≥ 100 000 ląstelių/mm3.

Kreatinino klirensas turi būti ≥ 45 ml/min.

Bendro bilirubino koncentracija turi būti ≤ 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą. Šarminės fosfatazės (ŠF), aspartataminotransferazės (AST arba SGOT) ir alaninaminotransferazės (ALT arba SGPT) aktyvumas turi būti ≤ 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą. Šarminės fosfatazės, AST ir ALT aktyvumas ≤ 5 kartus didesnis už viršutinę normos ribą yra priimtinas tuo atveju, jeigu kepenys pažeistos naviko.

Dozės keitimas

Prieš pradedant kitą ciklą, dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į mažiausią kraujo ląstelių skaičių ar ankstesnio gydymo ciklo metu nustatytą stipriausią nehematologinį toksiškumą. Gydymą galima atidėti, kol būklė atsigauna. Būklei atsigavus, pacientą reikia gydyti pagal nurodymus, pateiktus 1- ojoje, 2-ojoje ir 3-ojoje lentelėse, kurie tinka gydant vien pemetreksedu arba juo kartu su cisplatina.

1 lentelė. 2 lentelė. Pemetreksedo (gydant vien juo arba jo deriniu) ir cisplatinos dozės keitimas hematologinio toksiškumo

Mažiausias ANS < 500 mm3 ir mažiausias trombocitų

75 % ankstesnės dozės (tiek pemetreksedo,

skaičius ≥ 50 000 mm3

tiek cisplatinos)

Mažiausias trombocitų skaičius < 50 000 mm3, kad ir

75 % ankstesnės dozės (tiek pemetreksedo,

koks būtų mažiausiais ANS

tiek cisplatinos)

Mažiausias trombocitų skaičius < 50 000 mm3, kad ir

50 % ankstesnės dozės (tiek pemetreksedo,

koks būtų mažiausiais ANS

tiek cisplatinos)

a Šis kriterijus atitinka Nacionalinio vėžio instituto (NVI) bendrųjų toksiškumo kriterijų (BTK v2.0; NVI 1998) apibrėžimą ≥ BTK 2-ojo laipsnio kraujavimas

Jeigu pasireiškia ≥ 3 laipsnio nehematologinis toksiškumas (išskyrus neurotoksiškumą), reikia liautis gydyti pemetreksedu tol, kol jis taps silpnesnis arba toks pat, koks buvo prieš pradedant gydymą. Vartojimą reikia atnaujinti pagal nurodymus, pateiktus 2-ojoje lentelėje.

2 lentelė. 2 lentelė. Pemetreksedo (gydant vien juo arba jo deriniu) ir cisplatinos dozės keitimas nehematologinio toksiškumo atvejaisa, b

 

Pemetreksedo (mg/m2)

Cisplatinos (mg/m2) dozė

 

dozė

 

Bet koks 3 arba 4 laipsnio toksiškumas,

75 % ankstesnės dozės

75 % ankstesnės dozės

išskyrus mukozitą

 

 

Bet koks viduriavimas, kurį reikia

75 % ankstesnės dozės

75 % ankstesnės dozės

gydyti ligoninėje (nepriklausomai nuo

 

 

laipsnio), arba 3 ar 4 laipsnio

 

 

viduriavimas

 

 

3 ar 4 laipsnio mukozitas

50 % ankstesnės dozės

100 % ankstesnės dozės

aNacionalinio vėžio instituto bendrieji toksiškumo kriterijai (BTK v2.0; NVI 1998).

bIšskyrus neurotoksiškumą.

Jei yra neurotoksinių reiškinių, rekomenduojama keisti pemetreksedo ir cisplatinos dozę taip, kaip nurodyta 3-ojoje lentelėje. Pasireiškus 3 arba 4 laipsnio neurotoksiniam poveikiui, gydymą minėtais vaistais reikia nutraukti.

3 lentelė. 2 lentelė. Pemetreksedo (gydant vien juo arba jo deriniu) ir cisplatinos dozės keitimas nehematologinio toksiškumo

atvejaisa, b

Pemetreksedo (mg/m2) dozė

Cisplatinos (mg/m2) dozė

0–1

100 % ankstesnės dozės

100 % ankstesnės dozės

100 % ankstesnės dozės

50 % ankstesnės dozės

a Nacionalinio vėžio instituto bendrieji toksiškumo kriterijai (BTK v2.0; NVI 1998).

Gydymą pemetreksedu reikia nutraukti, jeigu po dviejų dozės mažinimų pacientui pasireiškė bet koks hematologinis arba nehematologinis 3 arba 4 laipsnio toksinis poveikis, o pasireiškus 3 arba 4 laipsnio neurotoksiniam poveikiui, vaistinio preparato vartojimą būtina nutraukti nedelsiant.

Senyviems pacientams

Klinikinių tyrimų duomenimis, 65 metų ar vyresniems pacientams didesnis nepageidaujamo poveikio pavojus negresia. Dozės mažinti daugiau, nei rekomenduojama visiems pacientams, nereikia.

Vaikų populiacija

Pemetrexed Hospira netinka vartoti pediatrinės populiacijos pacientams, kuriems yra piktybinė pleuros mezotelioma ir nesmulkialąstelinis plaučių vėžys.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (pagal Cockcroft ir Gault formulę arba filtracijos glomeruluose greičio matavimus Tc99m-DPTA klirenso serume metodu).

Pemetreksedas visų pirma eliminuojamas nepakitęs pro inkstus. Klinikinių tyrimų metu pacientams, kurių kreatinino klirensas ≥ 45 ml/min., nereikėjo dozės keisti kitaip, nei rekomenduojama visiems

pacientams. Kadangi duomenų apie pacientų, kurių kreatinino klirensas mažesnis kaip 45 ml/min., gydymą pemetreksedu stinga, jiems vartoti preparato nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ryšio tarp AST (SGOT), ALT (SGPT) ar bendro bilirubino koncentracijos ir pemetreksedo farmakokinetikos nenustatyta. Tačiau specialių tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi (pvz., bilirubino koncentracija > 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą ir (arba) aminotransferazių aktyvumas > 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą (nėra metastazių kepenyse) arba > 5 kartus didesnis už viršutinę normos ribą (yra metastazių kepenyse), neatlikta.

Vartojimo metodas

Atsargumo priemonės, kurių turi būti laikomasi prieš paruošiant ar skiriant Pemetrexed Hospira Limited, nurodytos 6.6 skyriuje.

Pemetrexed Hospira UK Limited skirtas leisti į veną. Vaistą reikia sulašinti į veną per 10 min. pirmą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo dieną. Pemetrexed Hospira UK Limited ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

Gydymo pemetreksedu metu skiepijimas geltonosios karštligės vakcina (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pemetreksedas gali slopinti kaulų čiulpų funkciją ir dėl to sukelti neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją (arba pancitopeniją) (žr. 4.8 skyrių). Kaulų čiulpų slopinimas paprastai yra dozę ribojantis toksinis poveikis. Reikia stebėti preparatu gydomo paciento kaulų čiulpų funkciją, pemetreksedu gydyti negalima, kol absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) vėl netampa ≥ 1.500 ląstelių/mm3, trombocitų ≥ 100 000 ląstelių/mm3. Kito ciklo dozę reikia mažinti atsižvelgiant į mažiausią ANS, trombocitų kiekį ir didžiausią nehematologinį toksiškumą, pasireiškusį ankstesnio gydymo ciklo metu (žr. 4.2 skyrių).

Kai prieš chemoterapiją buvo vartota folio rūgšties ir vitamino B12, toksinis poveikis buvo silpnesnis ir sumažėjo 3 arba 4 laipsnio hematologinio ir nehematologinio toksiškumo atvejų (pvz., neutropenijos, febrilinės neutropenijos bei infekcinės ligos, susijusios su 3 arba 4 laipsnio neutropenija). Todėl visiems pemetreksedu gydomiems ligoniams reikia skirti profilaktiškai vartoti folio rūgšties ir vitamino B12, kad susilpnėtų nuo gydymo priklausomas toksinis poveikis (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kurie prieš gydymą pemetreksedu nevartojo kortikosteroidų, pasireiškė odos reakcijos. Prieš gydymą vartojamas deksametazonas (arba kitas kortikosteroidas) gali sumažinti odos reakcijų dažnį ir sunkumą (žr. 4.2 skyrių).

Pacientų, kurių kreatinino klirensas nesiekia 45 ml/min., ištirta per mažai. Todėl pacientų, kurių kreatinino klirensas < 45 ml/min. pemetreksedu gydyti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas 45-79 ml/min.), turi vengti vartoti nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), tokių kaip ibuprofenas ir acetilsalicilo rūgšties (> 1,3 g per parą) 2 dienas prieš pemetreksedo infuziją, jos dieną ir 2 dienas po jos (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, numatytiems gydyti pemetreksedu, NVNU, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgas, vartojimas turi būti nutrauktas bent 5 paras prieš pemetreksedo infuziją, jos dieną ir bent 2 paras po infuzijos (žr. 4.5 skyrių).

Sunkių inkstų funkcijos sutrikimų, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, atvejų buvo gydant vien tik pemetreksedu arba jo deriniu su kitais chemoterapiniais preparatais. Daug pacientų, kuriems toks poveikis pasireiškė, turėjo inkstų funkcijos sutrikimo rizikos veiksnių, įskaitant dehidraciją ir prieš pradedant gydyti buvusią hipertenziją arba cukrinį diabetą.

Trečios ertmės skysčio, pavyzdžiui, pleuros transudato arba ascito, poveikis pemetreksedui nevisiškai ištirtas. II fazės pemetreksedo tyrimo, kuriame dalyvavo 31 solidiniu naviku sergantis pacientas su stabiliu skysčio kiekiu trečioje ertmėje, rezultatai rodo, kad šiems pacientams pagal dozę normalizuota pemetreksedo koncentracija kraujo plazmoje ar klirensas, palyginti su pacientų, kurių trečioje ertmėje skysčio sankaupos nėra, nesiskiria. Taigi trečioje ertmėje susikaupusio skysčio drenavimas prieš pradedant gydyti pemetreksedu turėtų būti svarstomas, tačiau gali būti nebūtinas.

Dėl toksinio pemetreksedo, vartojamo kartu su cisplatina, poveikio virškinimo traktui galima sunki dehidracija. Vadinasi, pacientus reikia tinkamai gydyti nuo vėmimo ir skirti daug skysčių prieš minėtų vaistinių preparatų vartojimą ir (arba) po jo.

Klinikinių tyrimų metu gydant pemetreksedu, buvo nedažnų sunkių širdies ir kraujagyslių sutrikimų, įskaitant miokardo infarktą bei smegenų kraujagyslių sutrikimų, dažniausiai pacientams, kartu gydomiems ir kitais citotoksiniais preparatais. Dauguma pacientų, kuriems šie sutrikimai pasireiškė, turėjo širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių prieš pradedant gydyti (žr. 4.8 skyrių).

Vėžiu sergančių ligonių imuninės sistemos funkcija paprastai būna susilpnėjusi, todėl gyvosiomis susilpnintomis vakcinomis jų skiepyti nerekomenduojama (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pemetreksedas gali sukelti genetinę pažaidą. Lytiškai subrendusiems vyrams reikia patarti nepradėti vaiko gydymo metu ir bent 6 mėnesius po jo. Rekomenduojama naudotis kontracepcijos priemonėmis arba vengti lytinių santykių. Kadangi gydymas pemetreksedu gali lemti nuolatinį nevaisingumą, vyrams reikia patarti, kad prieš chemoterapiją kreiptųsi patarimo dėl spermos saugojimo spermos banke.

Pemetreksedu gydomoms vaisingo amžiaus moterims būtina veiksminga kontracepcija (žr. 4.6 skyrių).

Ligoniams, kuriems prieš gydymą pemetreksedu, jo metu arba po jo buvo taikomas spindulinis gydymas, buvo radiacijos sukelto pneumonito atvejų. Tokiems pacientams būtinas ypatingas dėmesys, o kitokiais jautrumą radioaktyviesiems spinduliams didinančiais preparatais juos reikia gydyti atsargiai.

Pacientams, kuriems prieš kelias savaites ar metus buvo taikytas spindulinis gydymas, buvo radiacijos sukeltos odos reakcijos atsinaujinimo atvejų.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Didžioji pemetreksedo dalis eliminuojama pro inkstus kanalėlių sekrecijos būdu, mažesnė dalis – glomerulų filtracijos būdu. Kartu vartojant nefrotoksinį poveikį darančius vaistinius preparatus (pvz., aminoglikozidus, kilpinius diuretikus, platinos darinius, ciklosporiną), pemetreksedo klirensas gali būti uždelstas. Tokius vaistų derinius reikia vartoti atsargiai. Jeigu būtina, reikia atidžiai stebėti kreatinino klirensą.

Kartu vartojant preparatus, kurie irgi sekretuojami į inkstų kanalėlius (pvz., probenecidą, peniciliną), pemetreksedo klirensas gali būti uždelstas. Šiuos vaistinius preparatus kartu su pemetreksedu reikia vartoti atsargiai. Jeigu vartoti kartu būtina, reikia atidžiai stebėti kreatinino klirensą. Jeigu būtina, reikia atidžiai stebėti kreatinino klirensą.

Pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥ 80 ml/min.), didelės nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) dozės, pvz., ibuprofeno > 1 600 mg per parą, ir didesnės acetilsalicilo rūgšties dozes (≥ 1,3 g per parą) gali sumažinti pemetreksedo eliminaciją ir dėl to gali dažniau atsirasti pemetreksedo sukeltų nepageidaujamų reiškinių. Vadinasi, pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥ 80 ml/min.), didesnes NVNU dozes ar acetilsalicilo rūgštį kartu su pemetreksedu reikia skirti atsargiai.

Pacientai, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas 45–79 ml/min.), turi vengti kartu vartoti pemetreksedo ir NVNU (tokių kaip ibuprofenas) arba acetilsalicilo rūgšties (> 1,3 g per parą) 2 dienas prieš pemetreksedo infuziją, jos dieną ir 2 dienas po jos (žr. 4.4 skyrių).

Kadangi nėra duomenų apie galimą sąveiką su NVNU, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgesnis (pvz., piroksikamu ar rofekoksibu), todėl pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas, jų vartojimas turi būti nutrauktas bent 5 paras prieš pemetreksedo infuziją,

jos dieną ir bent 2 paras po infuzijos (žr. 4.4 skyrių). Jeigu kartu būtina skirti NVNU, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl toksiškumo, ypač kaulų čiulpų funkcijos slopinimo ir toksinio poveikio virškinimo traktui.

Pemetreksedas kepenyse mažai metabolizuojamas. Tiriant in vitro žmogaus kepenų mikrosomas nustatyta, kad pemetreksedas tikriausiai vaistinių preparatų, metabolizuojamų CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ir CYP1A2, metabolinio klirenso kliniškai reikšmingai neslopina.

Sąveika būdinga visiems citotoksiniams preparatams

Vėžiu sergantiems ligoniams yra didesnė trombembolinių komplikacijų rizika, todėl daugeliui jų tenka vartoti antikoaguliantų. Jeigu nutariama ligonį gydyti geriamaisiais antikoaguliantais, reikia dažniau tikrinti TNS (Tarptautinį normalizuotą santykį), nes minėti vaistiniai preparatai gali sąveikauti su chemoterapiniais preparatais nuo vėžio, be to, paciento kraujo krešėjimas ligos eigoje labai kinta.

Draudžiami deriniai.

Pemetreksedu gydomus pacientus draudžiama skiepyti geltonosios karštligės vakcina, nes gresia mirtinos generalizuotos vakcinos sukeltos ligos pavojus (žr. 4.3 skyrių).

Nerekomenduojami deriniai.

Pemetreksedu gydomus pacientus nerekomenduojama skiepyti gyvosiomis susilpnintomis vakcinomis (išskyrus vakciną nuo geltonosios karštligės, kuria skiepyti draudžiama), nes gresia sisteminės, galbūt mirtinos, ligos pavojus. Pavojus didesnis pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija susilpnėjusi dėl pagrindinės ligos. Reikia skiepyti inaktyvuota vakcina, jeigu tokia yra (pvz., vakcina nuo poliomielito) (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kontracepcija vyrams ir moterims

Pemetreksedu gydomoms vaisingo amžiaus moterims būtina veiksminga kontracepcija. Pemetreksedas gali sukelti genetinę pažaidą. Lytiškai subrendusiems vyrams reikia patarti nepradėti vaiko

gydymo metu ir bent 6 mėnesius po jo. Rekomenduojama naudotis kontracepcijos priemonėmis arba vengti lytinių santykių.

Nėštumas

Duomenų apie pemetreksedo vartojimą nėštumo metu nėra, bet manoma, kad nėštumo metu vartojamas pemetreksedas, kaip ir kiti antimetabolitai, sukeltų sunkių apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu pemetreksedo vartoti negalima, nebent tik neabejotinai būtinu atveju ir atidžiai įvertinus preparato naudos motinai ir pavojaus vaisiui santykį (žr. 4.4 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar pemetreksedo išsiskiria su motinos pienu, todėl negalima atmesti nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui galimybės. Pemetreksedą vartojančios moterys turi nutraukti žindymą (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Kadangi gydymas pemetreksedu gali lemti nuolatinį nevaisingumą (žr. 5.3 skyrių), vyrams reikia patarti, kad prieš chemoterapiją kreiptųsi patarimo dėl spermos saugojimo spermos banke.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta, tačiau nustatyta, kad pemetreksedas gali sukelti nuovargį. Pacientus reikia perspėti, kad atsiradus tokiam reiškiniui nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo charakteristikų santrauka

Gydymo vien pemetreksedu arba jo deriniu su kitais vaistiniais preparatais metu stebėtas dažniausias nuo pemetreksedo priklausomas nepageidaujamas poveikis yra kaulų čiulpų slopinimas, pasireiškiantis anemija, neutropenija, leukopenija bei trombocitopenija, ir toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis anoreksija, pykinimu, vėmimu, viduriavimu, vidurių užkietėjimu, faringitu, mukozitu bei stomatitu. Kitoks galimas nepageidaujamas poveikis yra toksinis poveikis inkstams, aminotransferazių kiekio padidėjimas, alopecija, nuovargis, dehidracija, išbėrimas, infekcija (sepsis) ir neuropatija.

Reti reiškiniai yra Stevens-Johnson sindromas bei toksinė epidermio nekrolizė.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau esančioje lentelėje pateiktas nepageidaujamo poveikio, kuris laikomas galbūt priklausomu nuo tiriamo vaistinio preparato ir kuris pasireiškė > 5 % iš168 mezotelioma sergančių ligonių, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti gydyti cisplatinos ir pemetreksedo deriniu, ir iš 163 mezotelioma sergančių ligonių, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti gydyti tik cisplatina. Abiejų grupių pacientai, anksčiau nevartoję chemoterapinių preparatų, visą laiką papildomai vartojo folio rūgšties ir vitamino B12.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (<

1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis yra išvardytas mažėjančio sunkumo tvarka.

 

 

 

Pemetreksedas ir

Cisplatina

 

 

 

(arba) cisplatina

 

 

 

(n = 163)

Organų sistemų

 

 

(n = 168)

Dažnis

Reiškinys*

 

 

Visų

3–4

Visų

3–4

klasės

 

 

laipsnių

laipsnio

laipsnių

laipsnio

 

 

 

 

 

 

toksiškum

toksišku

toksiškum

toksiškum

 

 

 

as ( %)

mas ( %)

as ( %)

as ( %)

 

 

Neutrofilų ar

 

 

 

 

 

 

granulocitų skaičiaus

56,0

23,2

13,5

3,1

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

Leukocitų skaičiaus

53,0

14,9

16,6

0,6

Kraujo ir limfinės

Labai

sumažėjimas

 

 

 

 

sistemos sutrikimai

dažnas

Hemoglobino

 

 

 

 

 

 

koncentracijos

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

Trombocitų skaičiaus

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir

Dažnas

Dehidracija

6,5

4,2

0,6

0,6

mitybos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Labai

Sensorinė neuropatija

10,1

0,0

9,8

0,6

Nervų sistemos

dažnas

 

 

 

 

 

sutrikimai

Dažnas

Skonio jutimo

7,7

0,0***

6,1

0,0***

 

sutrikimas

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

Dažnas

Konjunktyvitas

5,4

0,0

0,6

0,0

 

 

Viduriavimas

16,7

3,6

8,0

0,0

 

 

Vėmimas

56,5

10,7

49,7

4,3

 

Labai

Stomatitas ir (arba)

23,2

3,0

6,1

0,0

Virškinimo trakto

faringitas

dažnas

 

 

 

 

sutrikimai

Pykinimas

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

 

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

Vidurių užkietėjimas

11,9

0,6

7,4

0,6

 

Dažnas

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Odos ir poodinio

Labai

Išbėrimas

16,1

0,6

4,9

0,0

audinio sutrikimai

dažnas

Alopecija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

 

 

Kreatinino kiekio

10,7

0,6

9,8

1,2

Inkstų ir šlapimo takų

Labai

padidėjimas

 

 

 

 

sutrikimai

dažnas

Kreatinino klirenso

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

sumažėjimas**

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Labai

 

 

 

 

 

vartojimo vietos

Nuovargis

47,6

10,1

42,3

9,2

dažnas

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK 2 versija kiekvienam toksiškumo laipsniui, išskyrus teiginį ,,kreatinino klirenso sumažėjimas“

** kuris kildinamas iš teiginio ,,kiti inkstų / urogenitaliniai“

*** Pagal Nacionalinio vėžio instituto BTK (v2.0; NVI 1998) tik skonio jutimo sutrikimą ir nuplikimą reikia vertinti kaip 1-ojo arba 2-ojo laipsnio

Visų reiškinių, kurie, pranešėjo nuomone, gali būti susiję su pemetreksedu ir cisplatina, įtraukimo į šią lentelę dažnio riba yra 5 %.

Nuo ≥ 1 % iki < 5 % atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, gydytiems cisplatina ir pemetreksedu, pasireiškęs klinikai svarbus toksinis poveikis pagal BTK yra inkstų nepakankamumas, infekcija, karščiavimas, febrilinė neutropenija, AST, ALT ir GGT aktyvumo padidėjimas, dilgėlinė bei krūtinės skausmas.

< 1 % atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, gydytiems cisplatina ir pemetreksedu, pasireiškęs klinikai svarbus toksiškumas pagal BTK yra aritmija ir motorinė neuropatija.

Toliau esančioje lentelėje nurodyti dažnis ir sunkumas nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta > 5 % iš 265 pacientų, atsitiktinai priskirtų vartoti vien pemetreksedo (kartu su folio rūgšties ir vitamino B12 papildais) bei 276 pacientų, atsitiktinai priskirtų vartoti vien docetakselio. Visi pacientai sirgo lokaliai išplitusiu arba metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir jau buvo gydyti chemoterapiniais preparatais.

 

 

 

 

Pemetreksedas

Docetakselis

Organų

 

 

 

(n = 265)

(n = 276)

 

 

 

Visų

 

Visų

 

sistemų

 

Dažnis

Reiškinys*

3–4 laipsnio

3–4 laipsnio

 

laipsnių

laipsnių

klasės

 

 

 

toksiškumas

toksiškumas

 

 

 

toksiškumas

toksiškumas

 

 

 

 

( %)

( %)

 

 

 

 

( %)

( %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutrofilų ar

 

 

 

 

 

 

 

granulocitų

10,9

5,3

45,3

40,2

 

 

 

skaičiaus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labai

sumažėjimas

 

 

 

 

Kraujo ir

 

Leukocitų

 

 

 

 

 

dažnas

skaičiaus

12,1

4,2

34,1

27,2

limfinės

 

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

sistemos

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobino

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

koncentracijos

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

 

 

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitų

 

 

 

 

 

 

Dažnas

skaičiaus

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas

12,8

0,4

24,3

2,5

 

 

 

Vėmimas

16,2

1,5

12,0

1,1

 

 

Labai

Stomatitas ir

 

 

 

 

Virškinimo

(arba)

14,7

1,1

17,4

1,1

dažnas

trakto

 

faringitas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

Pykinimas

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

 

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

 

 

Dažnas

Vidurių

5,7

0,0

4,0

0,0

 

 

užkietėjimas

 

 

 

 

 

 

 

Kepenų,

 

 

SGPT (ALT)

 

 

 

 

tulžies

 

 

aktyvumo

7,9

1,9

1,4

0,0

pūslės ir

 

Dažnas

padidėjimas

 

 

 

 

latakų

 

 

SGOT (AST)

6,8

1,1

0,7

0,0

sutrikimai

 

suaktyvėjimas

 

 

 

 

 

Odos ir

 

Labai

Išbėrimas ir

 

 

 

 

 

(arba)

14,0

0,0

6,2

0,0

poodinio

 

dažnas

 

pleiskanojimas

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

 

 

 

 

Niežulys

6,8

0,4

1,8

0,0

sutrikimai

Dažnas

Alopecija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

 

 

 

Bendrieji

 

Labai

Nuovargis

34,0

5,3

35,9

5,4

sutrikimai ir

dažnas

 

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

 

 

vietos

 

Dažnas

Karščiavimas

8,3

0,0

7,6

0,0

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

*

Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK 2 versija kiekvienam toksiškumo laipsniui

**Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK (v2.0; NVI 1998) tik nuplikimą reikia vertinti kaip 1- ojo arba 2-ojo laipsnio

Visų reiškinių, kurie, pranešėjo nuomone, gali būti susiję su pemetreksedu ir cisplatina, įtraukimo į šią lentelę dažnio riba yra 5 %.

Nuo ≥ 1 % iki < 5 % atsitiktiniu imčių būdu atrinktų pacientų, gydytų pemetreksedu, pasireiškęs kliniškai svarbus toksinis poveikis pagal BTK yra infekcija be neutropenijos, febrilinė neutropenija, alerginė arba padidėjusio jautrumo reakcija, kreatinino kiekio padidėjimas, motorinė neuropatija, sensorinė neuropatija, daugiaformė eritema ir pilvo skausmas.

< 1 % atsitiktiniu imčių būdu atsirinktų pacientų, gydytų pemetreksedu, pasireiškė kliniškai svarbus toksinis poveikis pagal BTK, įskaitant supraventrikulines aritmijas.

Trijų 2 fazės ir 3 fazės tyrimų duomenimis, kliniškai svarbus 3 ir 4 laipsnio toksinis poveikis laboratoriniams rodmenims vartojant vieną pemetreksedą buvo panašus (n = 164) į aprašytą anksčiau, išskyrus neutropeniją (12,8 %, palyginti su 5,3 %) ir alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimą (15,2 %, palyginti su 1,9 %). Šiuos skirtumas greičiausiai lėmė pacientų įvairovė: 2 fazės tyrimuose dalyvavo ir chemoterapiniais preparatais negydyti, ir didelėmis jų dozėmis gydyti krūties vėžiu sergantys pacientai, kuriems prieš pradedant gydyti kepenyse buvo metastazių ir (arba) kurių pradiniai kepenų funkcijos tyrimų rodmenys buvo nenormalūs.

Toliau esančioje lentelėje pateiktas nepageidaujamo poveikio, kuris laikomas galbūt priklausomu nuo tiriamo vaistinio preparato ir kuris pasireiškė > 5 % iš 839 NSLPV sergančių ligonių, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti gydyti cisplatinos ir pemetreksedo deriniu, ir iš 830 NSLPV sergančių ligonių, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti gydyti cisplatinos ir gemcitabino deriniu, dažnis ir sunkumas. Visiems tyrime dalyvavusiems pacientams buvo taikoma pradinė lokaliai išplitusio

arba metastazavusio NSLPV terapija ir abiejų grupių tiriamiesiems buvo visiškai papildytas folio rūgšties ir vitamino B12 kiekis organizme.

 

 

 

Pemetreksedas ir (arba)

Gemcitabinas ir (arba)

 

 

 

cisplatina

cisplatina

Organų

 

 

(n = 839)

(n = 830)

sistemų

Dažnis

Reiškinys**

Visų

3–4 laipsnio

Visų

3–4 laipsnio

klasės

 

 

laipsnių

laipsnių

 

 

toksiškumas

toksiškumas

 

 

 

toksiškumas

toksiškumas

 

 

 

( %)

( %)

 

 

 

( %)

( %)

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobino

 

 

 

 

 

 

koncentracijos

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

Neutrofilų ar

 

 

 

 

Kraujo ir

 

granulocitų

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

 

skaičiaus

limfinės

Labai

 

 

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

sistemos

dažnas

 

 

 

 

Leukocitų

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

skaičiaus

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

Trombocitų

 

 

 

 

 

 

skaičiaus

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

Nervų

 

Sensorinė

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

 

neuropatija

sistemos

Dažnas

 

 

 

 

Skonio jutimo

 

 

 

 

sutrikimai

 

8,1

0,0***

8,9

0,0***

 

sutrikimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pemetreksedas ir (arba)

Gemcitabinas ir (arba)

 

 

 

cisplatina

cisplatina

Organų

 

 

(n = 839)

(n = 830)

sistemų

Dažnis

Reiškinys**

Visų

3–4 laipsnio

Visų

3–4 laipsnio

klasės

 

 

laipsnių

laipsnių

 

 

toksiškumas

toksiškumas

 

 

 

toksiškumas

toksiškumas

 

 

 

( %)

( %)

 

 

 

( %)

( %)

 

 

 

 

 

 

 

Pykinimas

56,1

7,2*

53,4

3,9*

 

 

Vėmimas

39,7

6,1

35,5

6,1

 

 

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

Labai

Vidurių

21,0

0,8

19,5

0,4

Virškinimo

užkietėjimas

dažnas

 

 

 

 

trakto

Stomatitas ir

13,5

0,8

12,4

0,1

 

sutrikimai

 

(arba) faringitas

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas be

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

kolostomijos

 

 

 

 

 

 

 

Dažnas

Dispepsija ir

5,2

0,1

5,9

0,0

 

(arba) rėmuo

 

 

 

 

 

 

Odos ir

Labai

Alopecija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

poodinio

dažnas

 

 

 

 

 

audinio

Dažnas

Išbėrimas arba

6,6

0,1

8,0

0,5

sutrikimai

pleiskanojimas

 

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

 

 

 

 

šlapimo

Labai

Kreatinino kiekio

10,1*

0,8

6,9*

0,5

takų

dažnas

padidėjimas

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Bendrieji

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

ir

Labai

Nuovargis

42,7

6,7

44,9

4,9

vartojimo

dažnas

 

 

 

 

 

vietos

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

*P reikšmė <0,05 gydymo pemetreksedu/cisplatina, palyginti su gemcitabinu/cisplatina, naudojant

Fisher Exact testą

**Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK (v2.0; NVI 1998) kiekvieno laipsnio toksiškumui

*** Remiantis Nacionalinio vėžio instituto BTK (v2.0; NVI 1998) tik skonio jutimo sutrikimą ir nuplikimą reikia vertinti kaip 1-ojo arba 2-ojo laipsnio

Visų reiškinių, kurie, pranešėjo nuomone, gali būti susiję su pemetreksedu ir cisplatina, įtraukimo į šią lentelę dažnio riba yra 5 %.

Kliniškai reikšmingas toksinis poveikis, pasireiškęs nuo ≥ 1 % iki < 5 % pacientų, kurie atrinkus atsitiktinių imčių būdu, buvo gydomi cisplatinos ir pemetreksedo deriniu, buvo AST aktyvumo padidėjimas, ALT aktyvumo padidėjimas, infekcinė liga, febrilinė neutropenija, inkstų nepakankamumas, pireksija, dehidracija, konjunktyvitas ir kreatinino klirenso sumažėjimas.

Kliniškai reikšmingas toksinis poveikis, pasireiškęs < 1 % pacientų, kurie atrinkus atsitiktinių imčių būdu, buvo gydomi cisplatinos ir pemetreksedo deriniu, buvo GGT aktyvumo padidėjimas, krūtinės skausmas, aritmija ir motorinė neuropatija.

Nepriklausomai nuo lyties visiems pemetreksedo ir cisplatinos deriniu gydomiems pacientams kliniškai reikšmingas toksiškumas buvo panašus.

Toliau esančioje lentelėje yra nurodytas nepageidaujamo poveikio, kuris, kaip manoma, galėjo priklausyti nuo tiriamojo vaistinio preparato ir kuris palaikomojo gydymo pemetreksedu (JMEN: n = 663) ir tęstinio palaikomojo gydymo pemetreksedu (PARAMOUNT: n = 539) tyrimų metu pasireiškė > 5 % iš 800 pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų gydyti vien pemetreksedu, ir iš 402 pacientų,

atsitiktinių imčių būdu atrinktų gydyti vien placebu, dažnis ir sunkumas. Visiems pacientams buvo diagnozuotas IIIB arba IV stadijos NSLPV ir visiems anksčiau buvo taikyta chemoterapija, kurios pagrindas buvo platinos preparatas. Abiejų grupių tiriamiesiems gydymas buvo visiškai papildytas folio rūgštimi ir vitaminu B12.

 

 

 

Pemetreksedas***

Placebo***

Organų

 

 

(n = 800)

(n = 402)

 

 

Visų

 

Visų

 

sistemų

Dažnis*

Reiškinys**

3–4 laipsnio

3–4 laipsnio

laipsnių

laipsnių

klasės

 

 

toksiškumas

toksiškumas

 

 

toksiškumas

toksiškumas

 

 

 

( %)

( %)

 

 

 

( %)

( %)

 

 

 

 

 

 

Labai

Hemoglobino

 

 

 

 

 

koncentracijos

18,0

4,5

5,2

0,5

 

dažnas

Kraujo ir

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leukocitų

 

 

 

 

limfinės

 

 

 

 

 

 

skaičiaus

5,8

1,9

0,7

0,2

sistemos

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

sutrikimai

Dažnas

 

 

 

 

Neutrofilų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiekio

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

sumažėjimas

 

 

 

 

Nervų

 

Sensorinė

 

 

 

 

sistemos

Dažnas

7,4

0,6

5,0

0,2

neuropatija

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labai

Pykinimas

17,3

0,8

4,0

0,2

Virškinimo

dažnas

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

 

Vėmimas

8,4

0,3

1,5

0,0

trakto

 

 

Mukozitas ir

 

 

 

 

sutrikimai

Dažnas

 

 

 

 

(arba)

6,8

0,8

1,7

0,0

 

 

 

 

stomatitas

 

 

 

 

Kepenų,

 

ALT (SGPT)

6,5

0,1

2,2

0,0

tulžies

 

suaktyvėjimas

 

 

 

 

 

pūslės ir

Dažnas

AST (SGOT)

 

 

 

 

latakų

 

5,9

0,0

1,7

0,0

 

suaktyvėjimas

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir

 

 

 

 

 

 

poodinio

Dažnas

Išbėrimas arba

8,1

0,1

3,7

0,0

audinio

pleiskanojimas

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Bendrieji

Labai

Nuovargis

24,1

5,3

10,9

0,7

sutrikimai

dažnas

 

 

 

 

 

ir vartojimo

 

Skausmas

7,6

0,9

4,5

0,0

vietos

Dažnas

Edema

5,6

0,0

1,5

0,0

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir

 

Inkstų

 

 

 

 

šlapimo

Dažnas

7,6

0,9

1,7

0,0

takų

sutrikimai∗∗∗

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Santrumpos: ALT − alaninaminotransferazė, AST − aspartataminotransferazė, CTCAE − bendrieji nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijai, NCI − Nacionalinis vėžio institutas, SGOT − serumo glutamato-oksalacetato aminotransferazė, SGPT − serumo glutamato-piruvato aminotransferazė.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažni − ≥ 10 %, dažni − nuo > 5 % iki < 10 %. Visų reiškinių, kurie, pranešėjo nuomone, gali būti susiję su pemetreksedu ir cisplatina,

∗∗įtraukimo į šią lentelę dažnio riba yra 5 %.

Žr. NCI CTCAE kriterijus (versija 3.0; NCI 2003) kiekvieno laipsnio toksiškumui. Pranešimų dažnis nurodytas pagal CTCAE versiją 3.0.

Integruotoje nepageidaujamų reakcijų lentelėje pateikti bendri JMEN palaikomojo gydymo pemetreksedu (n = 663) ir PARAMOUNT tęstinio palaikomojo gydymo pemetreksedu (n = 539)

∗∗∗∗tyrimų rezultatai.

Jungtinė išraiška, apimanti pavadinimas apima kreatinino padaugėjimą serume (kraujyje), glomerulų filtracijos greičio sumažėjimą, inkstų nepakankamumą bei kitokius inkstų / urogenitalinius

sutrikimus.

Kliniškai reikšmingas bet kokio laipsnio toksiškumas pagal CTC, pasireiškęs nuo ≥ 1 % iki ≤ 5 % pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų gydyti pemetreksedu, buvo febrilioji neutropenija, infekcija, trombocitų kiekio sumažėjimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, alopecija, niežulys (niežėjimas), karščiavimas (be neutropenijos), akies paviršiaus liga (įskaitant konjunktyvitą), ašarojimo sustiprėjimas, galvos svaigimas ir motorinė neuropatija.

Kliniškai reikšmingas toksiškumas pagal CTC, pasireiškęs < 1 % pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų gydyti pemetreksedu, buvo alerginė (padidėjusio jautrumo) reakcija, daugiaformė eritema, supraventrikulinė aritmija ir plaučių embolija.

Saugumas buvo įvertintas pacientams, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti vartoti pemetreksedą (n = 800). Pacientams, kuriems buvo taikyti ≤ 6 palaikomojo gydymo pemetreksedu ciklai (n = 519), buvo apskaičiuotas nepageidaujamų reakcijų dažnis ir palygintas su pacientų, kuriems buvo taikyti > 6 gydymo pemetreksedu ciklai (n = 281), dažniu. Ilgesnės ekspozicijos metu stebėtas didesnis visų laipsnių nepageidaujamų reakcijų dažnis. Ilgesnės premetreksedo ekspozicijos metu stebėtas reikšmingas galimai su tiriamuoju vaistiniu preparatu susijusios 3/4 laipsnio neutropenijos dažnio padidėjimas (taikant ≤ 6 gydymo ciklus: 3,3 %, >6 ciklus: 6,4 %; p = 0,046). Ilgesnės

ekspozicijos metu statistiškai reikšmingo skirtumo tarp bet kokios kitokios 3/4/5 laipsnio nepageidaujamos reakcijos dažnio nebuvo.

Klinikinių tyrimų duomenimis, gydant pemetreksedu kai kuriems ligoniams, paprastai kartu vartojusiems kitus citotoksinius vaistus, nedažnai atsirado sunkių širdies ir kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių sutrikimo reiškinių, įskaitant miokardo infarktą, krūtinės anginą, smegenų kraujotakos sutrikimus ir praeinančiuosius smegenų išemijos priepuolius. Dauguma pacientų, kuriems šių reiškinių atsirado, širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių turėjo prieš pradedant gydyti.

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams stebėti reti hepatito, galimai sunkaus, atvejai.

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams buvo nedažnų pancitopenijos atvejų.

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams nedažnais atvejais pasireiškė kolitas (įskaitant kraujavimą iš žarnyno ir tiesiosios žarnos, kuris kartais buvo mirtinas, žarnų prakiurimą ir nekrozę bei tiflitą).

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams nedažnais atvejais pasireiškė su kvėpavimo nepakankamumu susijęs intersticinis pneumonitas, kuris kartais buvo mirtinas.

Pemetreksedu gydomiems pacientams nedažnais atvejais pasireiškė edema.

Klinikinių tyrimų metu pemetreksedu gydomiems pacientams nedažnais atvejais stebėtas ezofagitas arba radiacinis ezofagitas.

Klinikinių pemetreksedo tyrimų metu dažnai pasireiškė sepsis, kuris kartais buvo mirtinas.

Vaistiniam preparatui esant rinkoje gauta pranešimų apie šias pemetreksedu gydomiems pacientams pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas.

Gydant vien pemetreksedu arba juo ir kartu kitais chemoterapiniais preparatais, nedažnais atvejais pasireiškė ūminis inkstų nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems prieš gydymą pemetreksedu, jo metu arba po jo buvo taikomas spindulinis gydymas, nedažnais atvejais pasireiškė radiacijos sukeltas pneumonitas (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems anksčiau buvo taikytas spindulinis gydymas, buvo retų odos reakcijos švitinimo vietoje atsinaujinimo atvejų (žr.4.4 skyrių).

Nedažnais atvejais stebėta periferinė išemija, dėl kurios retkarčiais pasireiškė galūnių nekrozė.

Retais atvejais pasireiškė pūslinis sutrikimas (įskaitant Stevens-Johnson sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę), kuris kai kuriais atvejais buvo mirtinas.

Retais atvejais, pacientams gydytiems pemetreksedu, pasireiškė imuninės kilmės hemolizinė anemija.

Retais atvejais pasireiškė anafilaksinis šokas.

Dažniausiai buvo pranešama apie apatinių galūnių eritomatozinę edemą, kurios dažnis nežinomas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešama apie šiuos perdozavimo simptomus: neutropeniją, anemiją, trombocitopeniją, mukozitą, sensorinę polineuropatiją ir išbėrimą. Tikėtina, kad perdozavus vaistinio preparato slopinama kaulų čiulpų funkcija, o tai lemia neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Be to, galima infekcija su karščiavimu ir be jo, viduriavimas ir (arba) mukozitas. Įtarus, kad preparato perdozuota, pacientą reikia stebėti, t. y. nustatyti kraujo ląstelių kiekį, ir, jeigu reikia, taikyti palaikomąjį gydymą. Pemetreksedo perdozavimo atvejais reikia apsvarstyti gydymo kalcio folinatu arba folino rūgštimi galimybę.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antineoplastiniai preparatai, folio rūgšties analogai, ATC kodas – L01BA04.

Pemetreksedas yra plataus poveikio antifolatinis preparatas nuo vėžio, kuris sutrikdo pagrindinę nuo folatų priklausomą medžiagų apykaitą, svarbią ląstelės dalijimuisi.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pemetreksedas – plataus poveikio antifolatas, slopinantis svarbiausius nuo folatų priklausomus fermentus: timidilato sintetazę (TS), dihidrofoliato reduktazę (DHFR) ir glicinamido ribonukleotido formiltransferazę (GARFT), kurie veikia timidino ir purino nukleotidų de novo biosintezę. Pemetreksedas patenka į ląstelę sumažėjus folatų pernašai ir membranos folatus prisijungiančių baltymų pernašos sistemos pagalba. Ląstelės viduje, veikiant fermentui folilpoligliutamato sintetazei, pemetreksedas greitai ir veiksmingai verčiamas poligliutamatu. Poligliutamatas lieka ląstelėje ir net smarkiau slopina TS ir GRAFT. Poligliutamacija – tai nuo laiko ir koncentracijos priklausomas procesas, vykstantis naviko ląstelėse ir mažiau sveikuose audiniuose. Poligliutamacijos būdu susidariusių metabolitų pusinės eliminacijos laikas iš ląstelės yra ilgesnis, todėl vėžinėse ląstelėse preparatas veikia ilgiau.

Klinikinis veiksmingumas

Mezotelioma

Daugiacentris atsitiktinių imčių viengubai aklu būdu atliktas 3 fazės tyrimas EMPHACIS rodo, kad pemetreksedas kartu su cisplatina gydomi piktybine pleuros mezotelioma sergantys pacientai, kuriems anksčiau chemoterapija netaikyta, išgyvena 2,8 mėnesio ilgiau nei pacientai, gydomi vien cisplatina.

Tyrimo metu, siekiant susilpninti toksinį poveikį, papildomai nedidelėmis dozėmis buvo skirta vartoti folio rūgšties ir vitamino B12. Pirminė šio tyrimo analizė apėmė visus atsitiktinių imčių būdu atrinktus pacientus gydyti tiriamuoju vaistiniu preparatu (atrinkti atsitiktinių imčių būdu ir gydyti). Pogrupio analizė apėmė pacientus, kurie papildomai gavo folio rūgšties ir vitamino B12 per visą tiriamojo preparato vartojimo laiką (ištisinis papildomas gydymas). Duomenys apie veiksmingumą pateikti toliau esančioje lentelėje.

Pemetreksedo bei cisplatinos derinio ir vienos cisplatinos veiksmingumas gydant piktybinę pleuros mezoteliomą

 

Vaistu gydyti atsitiktinių imčių

Ištisai papildomai gydyti

 

būdu atrinkti pacientai

pacientai

 

Pemetreksedas

 

 

Pemetreksedas

 

 

Veiksmingumo

ir (arba)

 

Cisplatina

ir (arba)

 

Cisplatina

parametrai

cisplatina

 

(n = 222)

cisplatina

 

(n = 163)

 

(n = 226)

 

 

(n = 168)

 

 

Bendro išgyvenamumo

 

 

 

 

 

 

trukmės mediana

12,1

 

9,3

13,3

 

10,0

(mėnesiai)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(10,0–14,4)

 

(7,8–10,7)

(11,4–14,9)

 

(8,41–1,9)

Logaritminio rango p

0,020

 

0,051

 

reikšmė*

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiko iki naviko

 

 

 

 

 

 

progresavimo mediana

5,7

 

3,9

6,1

 

3,9

(mėnesiais)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(4,9–6,5)

 

(2,8–4,4)

(5,3–7,0)

 

(2,8–4,5)

Logaritminio rango p

0,001

 

0,008

 

reikšmė*

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas, per kurį gydymas

 

 

 

 

 

 

tapo neveiksmingas

4,5

 

2,7

4,7

 

2,7

(mėnesiais)

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

(3,9–4,9)

 

(2,1–2,9)

(4,3–5,6)

 

(2,2–3,1)

Logaritminio rango p

0,001

 

0,001

 

reikšmė*

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendras atsako dažnis**

41,3 %

 

16,7 %

45,5 %

 

19,6 %

(95 % PI)

(34,8–48,1)

 

(12,0–22,2)

(37,8–53,4)

 

(13,8–26,6)

Fišerio tikslioji p reikšmė*

<0,001

 

<0,001

 

Santrumpos: PI – pasikliautinasis intervalas. * p reikšmė nurodo skirtumą tarp grupių.

** Pemetreksedo ir cisplatinos derinį vartojusių atsitiktinai atrinktų pacientų (n = 225) ir ištisai papildomai gydytų pacientų (n = 167) grupė.

Naudojant plaučių vėžio simptomų skalę nustatyta, kad piktybinės pleuros mezoteliomos sukeliami simptomai – skausmas ir dispnėja gydant pemetreksedo ir cisplatinos deriniu (n = 212) palengvėja labiau, nei gydant viena cisplatina (n = 218); skirtumas statistiškai reikšmingas. Skyrėsi ir plaučių funkcijos tyrimų rodmenys: Pemetreksedo ir cisplatinos derinio grupėje plaučių funkcija pagerėjo, kontrolinėje – su laiku pablogėjo.

Duomenų apie piktybinės pleuros mezoteliomos gydymą vien pemetreksedu stinga. Tirtas tik pemetreksedo 500 mg/m2 dozės poveikis 64 piktybine pleuros mezotelioma sergantiems pacientams, iki tol nevartojusiems chemoterapinių preparatų. Bendras atsako dažnis – 14,1 %.

Antraeilė NSLPV terapija

Daugiacentriu atsitiktinių imčių atviru 3 fazės tyrimu, kuriuo lygintas pemetreksedo ir docetakselio veiksmingumas, nustatyta, kad pemetreksedo vartojusių ligonių, sergančių lokaliai išplitusiu

arba metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kurie jau anksčiau buvo gydyti chemoterapiniais preparatais, gyvenimo trukmės mediana buvo 8,3 mėnesio (ketinti gydyti pacientai [KGP]; n = 283), o vartojusių docetakselį – 7,9 mėnesio (ketinti gydyti pacientai [KGP], n = 288). Į ankstesnę chemoterapiją pemetreksedo įtraukta nebuvo. NSLPV struktūros įtakos bendram išgyvenamumui analizės duomenys rodo, kad kitokį, negu vyraujančios plokščiosios struktūros, vėžį naudingiau gydyti pemetreksedu negu docitakseliu (n = 399; 9,3 mėn., palyginti su 8 mėn.; RS = 0,78; 95 % PI = 0,61–1; p = 0,047), ir kad plokščiųjų ląstelių karcinomą naudingiau gydyti docetakseliu (n = 172; 6,2 mėn., palyginti su 7,4 mėn.; pritaikytas RS = 1,56; 95 % PI = 1,08–2,26, p = 0,018). Gydant skirtingos struktūros vėžį, klinikai reikšmingo pemetreksedo saugumo skirtumo nepastebėta.

Nedaug klinikinių duomenų, gautų atskiro atsitiktinių imčių III fazės kontrolinio tyrimo metu, rodo, kad pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti docetakseliu (n = 41) ar kurie juo gydyti nebuvo (n = 540), pemetreksedo veiksmingumas (atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą ir laiką be ligos progresavimo) yra panašus.

Pemetreksedo ir docetakselio veiksmingumas gydant NSLPV – KGP grupėje

 

Pemetreksedas

 

Docetakselis

Išgyvenamumo laikas (mėnesiais)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana (m)

8,3

 

7,9

95 % medianos PI

(7,0–9,4)

 

(6,3–9,2)

RS

0,99

 

RS 95 % PI

(0,82–1,20)

 

Ne žemesnioji p reikšmė (RS)

0,226

 

Laikas be ligos progresavimo (mėnesiais)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana

2,9

 

2,9

RS (95 % PI)

0,97 (0,82–1,16)

Laikas, per kurį gydymas tapo

(n = 283)

 

(n = 288)

neveiksmingas (mėnesiai)

2,3

 

2,1

Mediana

0,4 (0,71–0,997)

RS (95 % PI)

 

 

 

Atsakas (n – buvo atsakas)

(n = 264)

 

(n = 274)

Atsako dažnis ( %) (95 % PI)

9,1 (5,9–13,2)

 

8,8 (5,7–12,8)

Ligos stabilizavimas ( %)

45,8

 

46,4

Santrumpos: PI – pasikliautinasis intervalas; RS – rizikos santykis; KGP – ketinti gydyti pacientai; n – visa imtis.

Pirmaeilė NSLPV terapija

Daugiacentriu atsitiktinių imčių atviru 3 fazės tyrimu, kuriuo buvo vertinamas pemetreksedo ir cisplatinos derinio (AC), palyginti su gemcitabino ir cisplatinos deriniu (GC), veiksmingumas chemoterapiniais preparatais negydytiems pacientams, sergantiems lokaliai išplitusiu

arba metastazavusiu (IIIb arba IV stadijos) nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), nustatyta, kad pemetreksedo ir cisplatinos deriniu gydyti pacientai (KGP n = 862) išgyveno iki pirmaeilės vertinamosios baigties nustatymo ir kad gydymo veiksmingumas, atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą RS: 0,94; 95 % PI = 0,84–1,05), buvo toks pat, kaip gydant gemcitabino ir cisplatinos deriniu (KGP n = 863). Visų į šį tyrimą įtrauktų pacientų pajėgumas pagal EKOG buvo 0 arba 1.

Pirminio veiksmingumo analizė yra paremta KGP tyrimu. Pagrindinių veiksmingumo vertinamųjų baigčių jautrumo analizė buvo nustatyta ir į protokolą įtrauktiems pacientams (ĮPĮP). Veiksmingumo ĮPĮP analizės duomenys derinasi su KGP analizės duomenimis ir patvirtina, kad gydymo AC, palyginti su gydymu GC, kokybė nėra blogesnė.

Gydomų grupių ligonių išgyvenimo laikas be ligos progresavimo (LBLP) ir bendras atsako dažnis buvo panašūs: pemetreksedo ir cisplatinos deriniu gydytų ligonių LBLP mediana buvo 4,8 mėn., gydytų gemcitabino ir cisplatinos deriniu − 5,1 mėn. (pritaikytas rizikos santykis: 1,04; 95 % PI = 0,94–1,15), bendras atsako dažnis − atitinkamai 30,6 % (95 % PI = 27,3–33,9) ir 28,2 % (95 % PI = 25–31,4). LBLP duomenys iš dalies buvo patvirtinti nepriklausoma peržiūra (peržiūrai atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkta 400 pacientų iš 1725).

NSLPV struktūros įtakos bendram išgyvenamumui analizės duomenys rodo klinikai reikšmingą išgyvenamumo skirtumą priklausomai nuo vėžio struktūros (žr. toliau pateiktą lentelę).

Pemetreksedo ir cisplatinos derinio, palyginti su gemcitabino ir cisplatinos deriniu, veiksmingumas pirmaeilės NSLPV terapijos metu

(KGP ir

Bendro išgyvenamumo trukmės mediana

 

 

pogrupiai

 

(mėnesiai) (95 % PI)

 

Pritaikytas RS

Pranašu

pagal vėžio

 

 

 

 

mas P

Pemetreksedas +

Gemcitabinas +

(95 % PI)

audinio

reikšmė

cisplatina

cisplatina

 

struktūrą)

 

 

 

 

 

 

 

 

KGP

10,3

(n =

10,3

(n =

0,94a

0,259

(n = 1725)

(9,8–11,2)

862)

(9,6–10,9)

863)

(0,84–1,05)

 

Adenokarcinom

12,6

(n =

10,9

(n =

0,84

 

a

0,033

(10,7–13,6)

436)

(10,2–11,9)

411)

(0,71–0,99)

(n = 847)

 

 

 

 

 

 

 

Stambiųjų ląstel

10,4

 

6,7

 

0,67

 

(n = 76)

(n = 77)

0,027

(8,6–14,1)

(5,5–9,0)

(0,48-0,96)

(n = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiti vaistiniai

8,6

(n =

9,2

(n =

1,08

 

preparatai.

0,586

(6,8–10,2)

106)

(8,1–10,6)

146)

(0,81-1,45)

(n = 252)

 

 

 

 

 

 

 

Plokščiųjų ląstel

9,4

(n =

10,8

(n =

1,23

 

0,050

(8,4–10,2)

244)

(9,5–12,1)

229)

(1,00-1,51)

(n = 473)

 

 

 

 

 

 

 

Santrumpos: PI − pasikliautinasis intervalas, KGP − ketinti gydyti pacientai, N − bendras tiriamųjų skaičius.

a Statistikai reikšmingas neblogesnei kokybei, kai visiškas pasikliautinasis RS intervalas gerokai mažesnis už neblogesnės kokybės ribą 1,17645 (p < 0,001)

Kaplan Meier bendro išgyvenamumo priklausomai nuo vėžio audinio struktūros diagramos

Gydant skirtingos struktūros vėžį, klinikai reikšmingo pemetreksedo ir cisplatinos derinio saugumo skirtumo nepastebėta.

Pemetreksedo ir cisplatinos deriniu gydomiems pacientams rečiau reikėjo kraujo transfuzijos (16,4 %, palyginti su 28,9 %; p < 0,001), eritrocitų transfuzijos (16,1 %, palyginti su 27,3 %; p < 0,001) ir trombocitų transfuzijos (1,8 %, palyginti su 4,5 %; p = 0,002). Be to, pacientus rečiau reikėjo gydyti eritropoetinu ar darbopoetinu (10,4 %, palyginti su 18,1 %; p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 %, palyginti su 6,1 %; p = 0,004) bei geležies preparatais (4,3 %, palyginti su 7 %; p = 0,021).

Palaikomoji NSLPV terapija JMEN

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo III fazės tyrimo (JMEN) metu buvo lyginamas palaikomojo gydymo pemetreksedu kartu su geriausia paremiamąja slauga (angl. BSC) (n = 441) arba placebu kartu su BSC (n = 222) veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems lokaliu progresavusiu (III B stadijos) arba metastazavusiu (IV stadijos) nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kuriems liga po 4 pirmaeilės dvigubos terapijos cisplatinos arba karboplatinos deriniu su gemcitabinu, paklitakseliu arba docetakseliu neprogresavo. Pirmaeilė dviguba terapija, įjungianti pemetreksedą, netaikyta. Visų į šį tyrimą įtrauktų pacientų pajėgumas pagal EKOG buvo 0 arba 1. Palaikomasis gydymas buvo taikomas iki ligos progresavimo pradžios. Veiksmingumas ir saugumas buvo vertinti nuo atsitiktinių imčių būdu suskirstymo laiko po pirmaeilės terapijos (įvadinės) pabaigos. Pacientams buvo taikyta vidutiniškai 5 palaikomojo gydymo pemetreksedu ciklai arba 3,5 palaikomojo gydymo placebu ciklai. ≥ 6 gydymo pemetreksedu ciklus baigė iš viso 213 pacientų (48,3 %), ≥ 10 ciklų −iš viso 103 pacientai (23,4 %).

Tyrimo metu pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo nustatyta, ir jo rezultatai rodo, kad pemetreksedu gydytiems ligoniams statistiškai reikšmingai pailgėjo laikas be ligos progresavimo, palyginti su vartojusiais placebą (n = 581, nepriklausomai peržiūrėta populiacija; atitinkamai vidutiniškai 4 mėn. ir 2 mėn.) (rizikos santykis: 0,6; 95 % PI: 0,49–0,73; p < 0,00001). Nepriklausoma pacientų vaizdų peržiūra patvirtino tyrėjo gautus laiko be ligos progresavimo vertinimo rezultatus. Iš visos populiacijos (n = 663) vidutinė bendro išgyvenamumo trukmė pemetreksedu gydytiems pacientams buvo 13,4 mėn., gydytiems placebu − 10,6 mėn. (rizikos santykis: 0,79; 95 % PI: 0,65–0,95; p = 0,01192).

Neprieštaraujant kitiems pemetreksedo tyrimų duomenims, JMEN tyrimo metu stebėtas veiksmingumo skirtumas, atsižvelgiant į NSLPV histologiją. NSLPV, tačiau ne tokiu, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, sergantiems pacientams (n = 430, nepriklausomai peržiūrėta populiacija), gydant pemetreksedu, vidutinis laikas be ligos progresavimo buvo 4 mėn., gydant placebu − 1,8 mėn. (rizikos santykis: 0,47; 95 % PI: 0,37–0,6; p = 0,00001). Iš visų NSLPV, tačiau ne tokiu, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, sergančių pacientų (n = 481) pemetreksedu gydytiems pacientams vidutinė bendro išgyvenamumo trukmė buvo 15,5 mėn., gydytiems placebu − 10,3 mėn. (rizikos santykis: 0,7; 95 % PI: 0,56–0,88; p = 0,002). Įskaitant įvadinę gydymo fazę, NSLPV, tačiau ne tokiu, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, sergantiems pacientams vidutinė bendro išgyvenamumo trukmė, gydant pemetreksedu, buvo 18,6 mėn., gydant placebu − 13,6 mėn. (rizikos santykis: 0,71; 95 % PI: 0,56– 0,88; p = 0,002).

Pacientų, sergančių NSLPV, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, laiko be ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo trukmės tyrimo rezultatai nerodo, kad gydymas pemetreksedu būtų pranašesnis už gydymą placebu.

Gydant skirtingos struktūros vėžį, klinikai reikšmingo pemetreksedo saugumo skirtumo nepastebėta.

JMEN Pemetreksedas, palyginti su placebu, gydytų pacientų, sergančių NSLPV, tačiau ne tokiu, kuriame vyrauja plokščiosios ląstelės, laiko be ligos progresavimo ir bendros išgyvenamumo trukmės Kaplan Meier diagramos:

PARAMOUNT

Keliuose centruose buvo atliktas atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamasis III fazės tyrimas (PARAMOUNT), kurio metu tęstinio gydymo pemetreksedu kartu su BSC (n = 359) veiksmingumas ir saugumas buvo palygintas su gydymu placebu kartu su BSC (n = 180) pacientams, sergantiems lokaliai progresavusiu (III B stadijos) arba metastazavusiu (IV stadijos) NSLPV, kitokios nei vyraujanti plokščiųjų ląstelių histologijos, kuriems liga neprogresavo po 4 pirmaeilės dvigubos terapijos pemetreksedu kartu su cisplatina kursų. Iš 939 pacientų, kuriems taikytas indukcinis gydymas pemetreksedu kartu su cisplatina, 539 pacientai buvo atsitiktinių imčių būdu atrinkti palaikomajam gydymui pemetreksedu arba placebu. Iš atsitiktinių imčių būdu atrinktų pacientų, 44,9 % pasireiškė pilnas / dalinis atsakas, o 51,9 % pasireiškė stabilios ligos atsakas į indukcinį gydymą pemetreksedu kartu su cisplatina. Atsitiktinių imčių būdu palaikomajam gydymui atrinktų pacientų būklė turėjo būti 0 arba 1 pagal ECOG. Laikotarpis nuo indukcinio gydymo pemetreksedu kartu su cisplatina pradžios iki palaikomojo gydymo pradžios truko vidutiniškai 2,96 mėnesio tiek pemetreksedo grupėje, tiek placebo grupėje. Palaikomasis gydymas atsitiktinių imčių būdu atrinktiems pacientams buvo taikytas per visą laikotarpį iki ligos progresavimo. Veiksmingumas ir saugumas buvo vertinti nuo atsitiktinių imčių būdu suskirstymo laiko po pirmaeilės terapijos (įvadinės) pabaigos. Pacientams buvo taikyta vidutiniškai 4 palaikomojo gydymo pemetreksedu ciklai arba 4 palaikomojo gydymo placebu ciklai. Iš viso 169 pacientai (47,1 %) baigė ≥ 6 palaikomojo gydymo pemetreksedu ciklus, bendrai tai atitinka ne mažiau kaip 10 gydymo pemetreksedu ciklų.

Tyrimo metu pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo nustatyta, ir jo rezultatai rodo, kad pemetreksedu gydytiems ligoniams statistiškai reikšmingai pailgėjo laikas be ligos progresavimo, palyginti su vartojusiais placebą (n = 472, nepriklausomai peržiūrėta populiacija; atitinkamai vidutiniškai 3,9 mėn. ir 2,6 mėn.) (rizikos santykis: 0,64; 95 % PI: 0,51–0,81; p < 0,0002). Nepriklausoma pacientų vaizdų peržiūra patvirtino tyrėjo gautus laiko be ligos progresavimo vertinimo rezultatus. Pradedant vertinimą nuo pemetreksedo vartojimo kartu su cisplatina pirmaeiliam indukciniam gydymui pradžios, atsitiktinių imčių būdu atrinktų pacientų tyrėjo įvertinto laikotarpio iki ligos progresavimo mediana buvo 6,9 mėnesio pemetreksedo grupėje ir 5,6 mėnesio placebo grupėje (santykinė rizika = 0,59 95 % PI = 0,47–0,74).

Po įvadinio gydymo pemetreksedu plius cisplatina (4 gydymo ciklai), gydymas ALIMTA, atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumo trukmę, buvo statistikai pranašesnis už gydymą placebu (vidutinė trukmė: 13,9 mėn., palyginti su 11 mėn., rizikos santykis: 0,78; 95 % PI: 0,64–0,96; p = 0,0195). Galutinės išgyvenamumo analizės metu iš pemetreksedu gydytos grupės buvo gyvi ar tolesniam stebėjimui prarasti 28,7 % pacientų, iš placebo vartojusių grupės − 21,7 %. Santykinis gydymo pemetreksedu efektas iš vidaus buvo pastovus visuose pogrupiuose (įskaitant pogrupius pagal ligos stadiją, atsaką į įvadinį gydymą, EKOG pajėgumo būklę, rūkymą, lytį, histologiją ir amžių) ir panašus į nustatytą nekoreguotos bendros išgyvenamumo trukmės ir laiko be ligos progresavimo

analizės metu. Pemetreksedu gydomų pacientų išgyvenamumo vienerius ir dvejus metus dažnis buvo atitinkamai 58 % ir 32 %, placebo vartojusių pacientų − atitinkamai 45 % ir 21 %. Nuo pirmaeilio įvadinio gydymo pemetreksedu plius cisplatina pradžios pemetreksedu gydomos grupės pacientų bendros išgyvenamumo trukmės mediana buvo 16,9 mėn., placebu gydomos grupės pacientų − 14 mėn. (rizikos santykis: 0,78; 95 % PI: 0,64–0,96). Pacientų, kuriems gydymas buvo taikomas po tyrimo, iš pemetreksedo grupės buvo 64,3 %, iš placebo grupės − 71,7 %.

PARAMOUNT: Išgyvenimo be ligos progresavimo ir bendros išgyvenamumo trukmės, tęsiant palaikomąjį gydymą pemetreksedu, palyginti su placebu, pacientams, kuriems diagnozuotas kitoks nei vyraujančių plokščiųjų ląstelių histologijos NSLPV (vertinta nuo suskirstymo atsitiktinių imčių būdu į grupes), Kaplan Meier diagramos

Dviejų tyrimų (JMEN ir PARAMOUNT) palaikomojo gydymo pemetreksedu saugumo duomenys buvo panašūs.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Amrap tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis patvirtintoms indikacijoms (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinių pemetreksedo savybių tyrime dalyvavo 426 pacientai, sergantys įvairiais kietaisiais navikais. Jiems per 10 minučių į veną buvo infuzuojama 0,2–838 mg/m2 vieno pemetreksedo. Pemetreksedo pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai – 9 l/m2. Tyrimais in vitro nustatyta, kad apie 81 % pemetreksedo jungiasi su plazmos baltymais. Įvairaus sunkumo inkstų pažeidimas jungimąsi prie baltymų keičia menkai. Pemetreksedas kepenyse mažai metabolizuojamas. Jo daugiausia išsiskiria su šlapimu, 70-90 % dozės nepakitusio preparato pavidalu nustatoma šlapime per pirmąsias 24 valandas. Tyrimai in vitro rodo, kad pemetreksedas yra aktyviai sekretuojamas 3 organinių anijonų pernašos (angl. OAT3) būdu.

Bendras sisteminis pemetreksedo klirensas – 91,8 ml/min., pusinės eliminacijos laikas – 3,5 valandos, kai inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas – apie 90 ml/min.). Įvairiems pacientams inkstų klirensas įvairuoja vidutiniškai 19,3 %. Pemetreksedo bendra sisteminė ekspozicija (AUC) ir didžiausia koncentracija plazmoje didėja proporcingai dozei. Daug kartų kartojant gydymo ciklus, pemetreksedo farmakokinetika lieka pastovi.

Kartu su cisplatina vartojamo pemetreksedo farmakokinetinės savybės nekinta. Papildomai išgerta folio rūgštis ir į raumenis sušvirkštas vitaminas B12 nekeičia pemetreksedo farmakokinetikos.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pemetreksedo gavusių vaikingų pelių vaisių gyvybingumas ir svoris sumažėjo, ne visiškai sukaulėjo kai kurios skeleto dalys, buvo nesuaugęs gomurys.

Pemetreksedo toksinis poveikis sutrikdė pelių patinų dauginimosi funkciją: sumažėjo vislumas ir atrofavosi sėklidės. Tyrimų metu šunų (skalikų), kuriems 9 mėnesius į veną preparato buvo švirkšta iš karto, sėklidėse atsirado pokyčių: spermatogeninio epitelio degeneracija arba nekrozė. Tikėtina, kad pemetreksedas gali trikdyti vyrų vaisingumą. Poveikis patelių vaisingumui netirtas.

Chromosomų pokyčių tyrimu in vitro su kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelėmis ir Ames tyrimu nenustatyta, kad pemetreksedas daro mutageninį poveikį. Pelių mikrobranduolių tyrimo in vivo duomenimis, pemetreksedas darė klastogeninį poveikį.

Pemetreksedo gebėjimo sukelti kancerogeninį poveikį tyrimų neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

6.2Nesuderinamumas

Pemetreksedas nedera su tirpikliais, kurių sudėtyje yra kalcio, įskaitant Ringerio laktato infuzinį ir Ringerio infuzinį tirpalą. Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais vaistiniais preparatais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai 3

Pemetrexed Hospira UK Limited 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui 18 mėnesių

Pemetrexed Hospira UK Limited 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui 2 metai

Pemetrexed Hospira UK Limited 1 000 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui 2 metai

Ištirpintas preparatas ir infuzinis tirpalas

Praskiestas ir vartojimui paruoštas Pemetrexed Hospira UK Limited infuzinis tirpalas chemiškai ir fiziškai stabilus išėmus iš šaldytuvo ir 24 valandas laikomas 25°C.

Mikrobiologiniu požiūriu, ištirpintą preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę iki vartojimo yra atsakingas gydantis asmuo, tačiau ilgiau negu 24 val. 2–8°C temperatūroje laikyti negalima.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Pemetrexed Hospira UK Limited 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Laikyti žemesnėje kaip 30 C temperatūroje.

Pemetrexed Hospira UK Limited 500 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Pemetrexed Hospira UK Limited 1 000 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Ištirpinto preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklo flakonas su brombutilo gumos kamščiu. Flakone yra 100 mg, 500 mg arba 1 000 mg pemetreksedo

Pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

1.Aseptinėmis sąlygomis ištirpinti ir praskiesti pemetreksedą infuzijai į veną.

2.Apskaičiuoti, kokios Pemetrexed Hospira UK Limited dozės ir kiek flakonų reikia. Kiekviename flakone esančio pemetreksedo kiekis nurodytas etiketėje.

3.Pemetrexed Hospira UK Limited galima tirpinti tik steriliame injekcininiame vandenyje.

100 mg flakono turinį ištirpinti 4,2 ml sterilaus injekcinio vandens, kad gautume tirpalą, kuriame yra 25 mg/ml pemetreksedo. Švelniai flakoną sukioti, kol milteliai visiškai ištirps. Tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis, geltonas arba žalsvai geltonas. Nuo spalvos preparato kokybė nepriklauso. Ištirpinto tirpalo pH yra 5,7–7,7. Paruošta tirpalą reikia skiesti, kaip nurodyta toliau.

500 mg flakono turinį ištirpinti 20 ml sterilaus injekcinio vandens, kad gautume tirpalą, kuriame yra 25 mg/ml pemetreksedo. Švelniai flakoną sukioti, kol milteliai visiškai ištirps. Tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis, geltonas arba žalsvai geltonas. Nuo spalvos preparato kokybė nepriklauso. Ištirpinto tirpalo pH yra 5,7–7,7. Paruoštą tirpalą reikia skiesti, kaip nurodyta toliau.

1 000 mg flakono turinį ištirpinti 40 ml sterilaus injekcinio vandens, kad gautume tirpalą, kuriame yra 25 mg/ml pemetreksedo. Švelniai flakoną sukioti, kol milteliai visiškai ištirps. Tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis, geltonas arba žalsvai geltonas. Nuo spalvos preparato kokybė nepriklauso. Ištirpinto tirpalo pH yra 5,7–7,7. Paruošt tirpalą reikia skiesti, kaip nurodyta toliau.

4.Reikiamą kiekį pemetreksedo tirpalo reikia praskiesti 100 ml 5 % gliukozės injekcinio tirpalo be konservantų ir infuzuoti per 10 minučių į veną.

5.Pemetreksedo infuziniam tirpalui, paruoštam, taip kaip nurodyta anksčiau, infuzuoti tinka polivinilchlorido ir poliolefino infuzinės sistemos ir infuziniai maišai.

6.Prieš vartojimą parenteriniu būdu vartojamus vaistinius preparatus būtina apžiūrėti, ar nėra medžiagos dalelių ar spalvos pokyčių. Jeigu medžiagos dalelių yra, vartoti negalima.

7.Pemetreksedo tirpalas skirtas vienkartiniam naudojimui.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Atsargumo priemonės ruošiant ir infuzuojant tirpalą.

Kaip ir kitus vaistinius preparatus nuo vėžio, galinčius sukelti toksinį poveikį, pemetreksedo infuzinį tirpalą reikia infuzuoti ir ruošti atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines. Jeigu pemetreksedo tirpalo papuola ant odos, ją reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu. Jeigu pemetreksedo tirpalo patenka ant gleivinės, ją reikia kruopščiai nuplauti vandens srove. Pemetreksedas nesukelia pūslių. Šalia kraujagyslės patekusiam pemetreksedui specifinio priešnuodžio nėra. Buvo pranešta apie kelis pemetreksedo ekstravazacijos atvejus, kurių tyrėjas nevertino kaip sunkių. Ekstravazaciją reikia gydyti įprastinėmis lokaliomis priemonėmis, kaip ir kitų pūslių nesukeliančių vaistinių preparatų atveju.

7.REGISTRUOTOJAS

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/17/1183/001

EU/1/17/1183/002

EU/1/17/1183/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data {MMMM m. {mėnesio} DD d.}

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

[{MMMM mm}]

Išsami informacija apie šį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai