Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasPerjeta
ATC kodasL01XC13
Sudėtispertuzumab
GamintojasRoche Registration Limited  

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Perjeta 420 mg koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename 14 ml koncentrato flakone yra 420 mg pertuzumabo, tai atitinka 30 mg/ml tirpalo koncentraciją.

Praskiedus viename tirpalo mililitre bus maždaug 3,02 mg pertuzumabo pradinei ir maždaug 1,59 mg pertuzumabo palaikomajai dozei (žr 6.6 skyrių).

Pertuzumabas yra humanizuoti IgG1 monokloniniai antikūnai, pagaminti žinduolių (kininio žiurkėno kiaušidžių) ląstelių kultūroje taikant rekombinantinės DNR technologiją.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Skaidrus ar šiek tiek opalescuojantis, bespalvis ar gelsvas tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Metastazavęs krūties vėžys

Perjeta yra skirtas vartoti derinyje su trastuzumabu ir docetakseliu suaugusiems pacientams, sergantiems teigiamą HER2 rodmenį turinčiu metastazavusiu ar vietiškai atsinaujinusiu nerezekuotinu krūties vėžiu, kuriems dar nėra taikyta metastazavusios ligos anti-HER2 terapija ar chemoterapija.

Neoadjuvantinis krūties vėžio gydymas

Perjeta yra skirtas vartoti derinyje su trastuzumabu ir chemoterapija neoadjuvantiniam gydymui suaugusiems pacientams, sergantiems teigiamą HER2 rodmenį turinčiu vietiškai išplitusiu, uždegiminiu ar ankstyvosios stadijos krūties vėžiu, kai yra didelė vėžio recidyvo rizika (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Perjeta yra riboto išrašymo receptinis vaistinis preparatas, gydymą juo galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, turinčiam priešvėžinių vaistinių preparatų skyrimo patirties. Perjeta turi lašinti anafilaksiją suvaldyti gebantis sveikatos priežiūros specialistas tokioje patalpoje, kurioje yra visos gaivinimo priemonės neatidėliotinai pagalbai teikti.

Perjeta gydomų pacientų navikas privalo turėti teigiamą HER2 rodmenį, kuris apibrėžiamas kaip 3+ balų skaičius tiriant imunohistochemiškai (IHCh) ir (arba) gautas santykis 2,0 ir didesnis įteisintu testu įvertinus in situ hibridizaciją (ISH).

Norint užtikrinti tikslius ir atkuriamus rezultatus, minėtus tyrimus privaloma atlikti specializuotoje laboratorijoje, galinčioje užtikrinti tyrimo procedūrų įteisinimą. Visą tyrimų atlikimo ir interpretavimo instrukciją rasite įteisintų HER2 nustatymo tyrimų pakuočių lapeliuose.

Dozavimas

Rekomenduojama pradinė įsotinamoji Perjeta dozė yra 840 mg, sulašinama į veną per 60 minučių, po kurios kas 3 savaites skiriamos palaikomosios 420 mg dozės, sulašinamos į veną per 30 - 60 minučių.

Skiriant kartu su Perjeta, rekomenduojama pradinė įsotinamoji trastuzumabo dozė yra 8 mg/kg kūno masės, sulašinama į veną, po kurios kas 3 savaites skiriamos palaikomosios 6 mg/kg kūno masės dozės.

Skiriant kartu su Perjeta, rekomenduojama pradinė docetakselio dozė yra 75 mg/m2, kuri po to skiriama kas 3 savaites. Jeigu pradinė dozė gerai toleruojama, kitų ciklų metu šią docetakselio dozę galima padidinti iki 100 mg/m2 (docetakselio dozės negalima didinti, kai šio vaisto skiriama kartu su karboplatina, trastuzumabu ir Perjeta).

Šie vaistiniai preparatai turi būti vartojami vienas po kito ir negali būti sumaišomi viename infuziniame maiše. Perjeta ir trastuzumabą gali sulašinti bet kokia tvarka. Jeigu pacientui yra skiriamas docetakselis, jį reikia sulašinti po Perjeta ir trastuzumabo. Po kiekvienos Perjeta infuzijos ir prieš pradedant bet kurią kitą trastuzumabo ar docetakselio infuziją rekomenduojama pacientą stebėti 30-60 minučių (žr. 4.4 skyrių).

Metastazavęs krūties vėžys

Pacientus reikia gydyti Perjeta ir trastuzumabu iki ligos progresavimo arba iki nebesuvaldomo toksinio poveikio pasireiškimo.

Neoadjuvantinis krūties vėžio gydymas

Neoadjuvantiniam gydymui Perjeta reikia skirti 3-6 ciklus kartu su trastuzumabu ir chemoterapija, kaip ankstyvojo krūties vėžio gydymo schemos dalį.

Po operacinio gydymo pacientams reikia skirti adjuvantinį gydymą trastuzumabu, kad baigti 1 metų trukmės gydymo kursą (žr. 5.1 skyrių).

Vėluojančios ar praleistos dozės

Jeigu laikas tarp viena po kitos einančių infuzijų yra trumpesnis nei 6 savaitės, 420 mg Perjeta dozę reikia sulašinti kiek įmanoma greičiau, neatsižvelgiant į kitos suplanuotos dozės laiką.

Jeigu laikas tarp viena po kitos einančių infuzijų yra 6 savaitės ar ilgesnis, reikia dar kartą paskirti pradinę įsotinamąją 840 mg Perjeta dozę 60 minučių trukmės infuzijos į veną būdu, po kurios kas 3 savaites skiriamos palaikomosios 420 mg dozės, sulašinamos į veną per 30 - 60 minučių.

Dozės keitimas

Perjeta dozės mažinti nerekomenduojama.

Chemoterapijos sukelto grįžtamojo kaulų čiulpų slopinimo laikotarpių metu gydymą galima tęsti, tačiau pacientus būtina kruopščiai stebėti, ar šiuo laikotarpiu jiems neatsiras neutropenijos komplikacijų. Kaip keisti docetakselio ir kitų chemoterapijai vartojamų preparatų dozes, žiūrėkite atitinkamoje PCS (Preparato charakteristikų santraukoje).

Trastuzumabo dozės mažinti nerekomenduojama; žiūrėkite trastuzumabo PCS (Preparato charakteristikų santrauką).

Nutraukus gydymą trastuzumabu, gydymą Perjeta taip pat reikia nutraukti.

Nutraukus gydymą docetakseliu, metastazavusiu krūties vėžiu sergantiems pacientams gydymą Perjeta ir trastuzumabu galima tęsti iki ligos progresavimo arba iki nebesuvaldomo toksinio poveikio pasireiškimo.

Kairiojo skilvelio veiklos sutrikimas

Perjeta ir trastuzumabo lašinimą reikia atidėti bent 3 savaitėms, jeigu pasireiškia bet kuris iš šių požymių:

-stazinį širdies nepakankamumą rodantys požymiai ir simptomai (nustačius simptominį širdies nepakankamumą gydymą Perjeta reikia nutraukti);

-kairiojo skilvelio išmetimo frakcija (KSIF) sumažėja iki mažiau kaip 40 %;

-40 % - 45 % dydžio KSIF yra susijusi su 10 % ar didesniu sumažėjimu nuo prieš pradedant gydymą buvusio dydžio.

Gydymą Perjeta ir trastuzumabu galima atnaujinti, jei KSIF atsistato iki > 45 % arba iki 40 – 45 %, susijusių su mažesniu kaip 10 % procentinių punktų sumažėjimu nuo prieš pradedant gydymą buvusios vertės.

Jeigu maždaug po 3 savaičių pakartotinai įvertinus KSIF ji negerėja ar toliau blogėja, reikia labai atidžiai apsvarstyti, ar nevertėtų gydymo Perjeta ir trastuzumabu nutraukti, nebent manoma, kad individuali nauda pacientui yra didesnė už minėtus pavojus (žr. 4.4 skyrių).

Reakcijos į infuziją

Jeigu pacientui atsiranda reakcija į infuziją, jos greitį galima sumažinti arba ją laikinai nutraukti (žr. 4.8 skyrių). Simptomams nuslūgus šią infuziją galima atnaujinti. Be to, simptomus palengvinti gali padėti gydymas deguonimi, beta agonistais, antihistamininiais vaistiniais preparatais, greita skysčių infuzija į veną ir karščiavimą mažinančiais vaistiniais preparatais.

Padidėjusio jautrumo reakcijos ar anafilaksija

Jeigu pacientui pasireiškia 4-ojo laipsnio pagal NCI-CTCAE reakcija (anafilaksija), bronchų spazmas ar ūminis kvėpavimo distreso sindromas, infuziją reikia nedelsiant ir visam laikui nutraukti (žr.

4.4 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenų apie Perjeta saugumą ir veiksmingumą 65 metų ir vyresniems pacientams yra nedaug. Reikšmingų Perjeta saugumo ir veiksmingumo skirtumų tarp senyvų pacientų nuo 65 iki 75 metų amžiaus ir jaunesnių nei 65 metų suaugusių pacientų nepastebėta. Senyvų 65 metų ir vyresnių pacientų populiacijai dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie vyresnius nei 75 metų pacientus yra labai nedaug.

Pacientai, kurių inkstų veikla yra sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, Perjeta dozės koreguoti nereikia. Farmakokinetikos duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, turima nedaug, todėl dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kurių kepenų veikla yra sutrikusi

Perjeta saugumas ir veiksmingumas pacientams, kurių kepenų veikla yra sutrikusi, neištirti. Specialių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vaikų populiacija

Perjeta saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Perjeta nėra skirtas vaikų populiacijai krūties vėžio indikacijai.

Vartojimo metodas

Perjeta yra skiriamas infuzija į veną. Sušvirkšti į veną iškart (boliusu) negalima. Kaip praskiesti Perjeta prieš vartojimą žiūrėkite 6.2 ir 6.6 skyriuose.

Rekomenduojama pradinės infuzijos trukmė yra 60 minučių. Jeigu pirmoji infuzija yra toleruojama gerai, kitas infuzijas galima sulašinti per 30 - 60 minučių (žr. 4.4 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas pertuzumabui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Norint pagerinti biologinių vaistinių preparatų atsekamumą, skiriamo vaistinio preparato prekinį pavadinimą ir serijos numerį reikia aiškiai įrašyti (ar kitaip nurodyti) paciento ligos istorijoje.

Kairiojo skilvelio veiklos sutrikimas (įskaitant stazinį širdies nepakankamumą)

Gydant HER2 aktyvumą blokuojančiais vaistiniais preparatais, įskaitant Perjeta, yra pastebėtas KSIF sumažėjimas. Pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti antraciklinais arba kuriems krūtinės srityje jau buvo taikyta radioterapija, KSIF sumažėjimo pavojus gali būti didesnis. Pagrindinio su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiais pacientais atlikto klinikinio tyrimo CLEOPATRA metu Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio derinys, lyginant su placebo, trastuzumabo ir docetakselio deriniu, su didesniu simptominės kairiojo skilvelio sistolinės disfunkcijos (KSD) ar KSIF sumažėjimo dažniu nebuvo susijęs (žr. 4.8 skyrių).

Atliekant NEOSPHERE tyrimą neoadjuvantinio gydymo laikotarpiu nustatyta, kad KSD dažnis buvo didesnis Perjeta vartojusiųjų grupėje nei tiems pacientams, kuriems Perjeta nebuvo skiriamas. Didesnis KSIF sumažėjimo dažnis taip pat pastebėtas Perjeta derinio su trastuzumabu ir docetakseliu vartojusiems pacientams; visiems pacientams KSIF atsistatė iki ≥50 % reikšmės. Radiniai buvo panašūs, kaip ir kituose neoadjuvantinio gydymo klinikiniuose tyrimuose (žr. 5,1 skyrių).

Perjeta nėra tirtas su šių grupių pacientais: kurių KSIF rodmuo prieš pradedant gydymą būtų 50 % ar mažesnis; sirgusiais staziniu širdies nepakankamumu (SŠN); anksčiau taikyto gydymo adjuvantu trastuzumabu metu KSIF sumažėjo iki mažesnės nei 50 %; esant būklėms, kurios galėtų pabloginti kairiojo skilvelio veiklą, tokioms kaip negydoma arterinė hipertenzija, neseniai įvykęs miokardo infarktas, sunki širdies aritmija, kurią reikia gydyti, ar ankstesnio gydymo metu sukauptoji ekspozicija antraciklinais yra didesnė nei 360 mg/m2 doksorubicino ar jo ekvivalento.

Norėdami užtikrinti, kad KSIF atitinka gydymo įstaigoje nustatytas jos normos ribas, įvertinkite KSIF prieš paskirdami gydymą Perjeta ir gydymo šiuo vaistu metu (kas 3 gydymo ciklus metastazavusiu krūties vėžiu sergantiems pacientams ir kas 2 gydymo ciklus tiems pacientams, kuriems skiriamas neoadjuvantinis gydymas). Jeigu KSIF yra mažesnė nei 40 % arba 40%-45 %, kai tai susiję su 10 % ar daugiau procentinių punktų sumažėjimu nuo prieš pradedant gydymą buvusio dydžio, gydymą Perjeta ir trastuzumabu reikia sulaikyti ir per maždaug 3 savaites iš naujo įvertinti KSIF. Jeigu maždaug po 3 savaičių pakartotinai įvertinus KSIF ji negerėja ar toliau blogėja, reikia labai atidžiai apsvarstyti, ar nevertėtų gydymo Perjeta ir trastuzumabu nutraukti, nebent manoma, kad individuali nauda pacientui yra didesnė už minėtus pavojus (žr. 4.2 skyrių).

Prieš paskiriant Perjeta kartu su antraciklinu konkrečiam pacientui reikia kruopščiai apsvarstyti keliamą riziką širdžiai ir ją palyginti su gydymo poreikiu. Klinikinio tyrimo TRYPHAENA metu yra

gauta nedaug saugumo duomenų apie Perjeta vartojimą paeiliui arba kartu su epirubicinu, kaip dalis FEC gydymo schemos (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Klinikinio tyrimo BERENICE metu, kai pacientai buvo nuosekliai gydyti epirubicinu arba doksorubicinu, vėliau skiriant Perjeta ir trastuzumabą, gauti poveikio širdžiai saugumo duomenys buvo panašūs į anksčiau turėtus duomenis, nustatytus skiriant neoadjuvantinį gydymą (žr. 4.8 skyrių).

Remiantis pertuzumabo ir antraciklinų farmakologiniu veikimu, didesnė toksinio poveikio širdžiai rizika galėtų būti tikėtina šiuos vaistinius preparatus vartojant kartu, lyginant su jų vartojimu vienas po kito, nors klinikinio tyrimo TRYPHAENA metu to nepatebėta. Šio klinikinio tyrimo metu maža kumuliacine epirubicino doze, t. y., iki 300 mg / m2, buvo gydomi tik tiriamieji, kuriems chemoterapija netaikyta ir po operacijos papildoma chemoterapija netaikyta.

Reakcijos į infuziją

Perjeta vartojimas yra susijęs su reakcijomis į infuziją (žr. 4.8 skyrių). Rekomenduojama pacientus atidžiai stebėti pirmosios infuzijos metu ir dar 60 minučių po jos bei kiekvienos kitos Perjeta infuzijos metu bei dar 30 - 60 minučių po jos. Jeigu pasireiškia reikšminga reakcija į infuziją, jos greitį reikia sumažinti arba infuziją laikinai nutraukti bei paskirti reikiamą gydymą. Kol požymiai ir simptomai visiškai išnyks, reikia vertinti ir kruopščiai stebėti pacientų būklę. Pacientams pasireiškus sunkioms reakcijoms į infuziją, reikia apsvarstyti vaisto vartojimo nutraukimo visam laikui klausimą. Šis klinikinis sprendimas turi būti priimtas atsižvelgiant į pasireiškusios reakcijos sunkumą ir atsaką į paskirtą nepageidaujamos reakcijos gydymą (žr. 4.2 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos ar anafilaksija

Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškimo. Klinikinių tyrimų su Perjeta metu pastebėta sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant anafilaksiją, atvejų (žr.

4.8 skyrių). Turi būti prieinami šioms reakcijoms gydyti skirti vaistai ir visos gaivinimo priemonės neatidėliotinai pagalbai teikti. Pasireiškus 4-ojo laipsnio pagal NCI-CTCAE padidėjusio jautrumo reakcijai (anafilaksijai), bronchų spazmui ar ūminiam kvėpavimo distreso sindromui, gydymą Perjeta būtina nutraukti visam laikui (žr. 4.2 skyrių). Perjeta draudžiama skirti pacientams, kuriems žinomas padidėjęs jautrumas pertuzumabui arba bet kuriai pagalbinei vaisto medžiagai (žr. 4.3 skyrių).

Febrilinė neutropenija

Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio deriniu gydomiems pacientams febrilinės neutropenijos pavojus yra didesnis, lyginant su placebo, trastuzumabo ir docetakselio deriniu gydomais pacientais, ypač pirmųjų trijų gydymo ciklų metu (žr. 4.8 skyrių). Su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiais pacientais atlikto klinikinio tyrimo CLEOPATRA metu nustatyta, kad Perjeta gydytų ir placebo vartojusių pacientų mažiausio neutrofilų skaičiaus duomenys buvo panašūs. Didesnis febrilinės neutropenijos dažnis Perjeta gydytų pacientų grupėje buvo susijęs su dažnesniu šių pacientų mukozitu ir viduriavimu. Reikia apsvarstyti, ar nevertėtų mukozito ir viduriavimo simptomų gydyti. Febrilinės neutropenijos reiškinių po gydymo docetakseliu nutraukimo nebebūdavo stebima.

Viduriavimas

Vartojant pertuzumabo gali pasireikšti sunkus viduriavimas. Tais atvejais, kai pasireiškia sunkus viduriavimas, reikia paskirti gydymą nuo viduriavimo ir, jeigu paciento būklė negerėja, apsvarstyti laikino pertuzumabo vartojimo nutraukimo galimybę. Kai viduriavimas tampa kontroliuojamu, gydymą pertuzumabu galima atnaujinti.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atsitiktinių imčių pagrindinio su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiais pacientais atlikto klinikinio tyrimo CLEOPATRA metu papildomame tyrime su 37 pacientais tarp pertuzumabo ir trastuzumabo bei tarp pertuzumabo ir docetakselio farmakokinetinės (FK) sąveikos nepastebėta. Be to, populiacijų FK analize vaistų sąveikos tarp pertuzumabo ir trastuzumabo arba tarp pertuzumabo ir docetakselio

įrodymų nenustatyta. Šios vaistų sąveikos nebuvimą patvirtino ir farmakokinetikos duomenys, gauti atlikus NEOSPHERE klinikinį tyrimą, kai pacientams buvo skiriamas neoadjuvantinis gydymas.

Pertuzumabo poveikis kartu skiriamų citotoksinių vaistinių preparatų docetakselio, gemcitabino, erlotinibo ir kapecitabino, FK buvo įvertintas keturių tyrimų metu. Kokios nors FK sąveikos tarp pertuzumabo ir kurio nors iš minėtų vaistinių preparatų įrodymų nenustatyta. Pertuzumabo FK šiuose tyrimuose ir vienos vaistinės medžiagos tyrimuose buvo panaši.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kontracepcija

Vaisingos moterys privalo naudotis veiksmingomis kontracepcijos priemonėmis gydymo Perjeta laikotarpiu bei dar 6 mėnesius po paskutiniosios Perjeta dozės.

Nėštumas

Apie pertuzumabo vartojimą nėštumo metu duomenų yra nedaug. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Nėščioms ir kontracepcijos priemonėmis nesinaudojančioms vaisingoms moterims Perjeta skirti nerekomenduojama.

Žindymas

Kadangi žmogaus IgG išsiskiria į moters pieną, o galimas absorbuotas kiekis ir žalingas poveikis kūdikiui nėra žinomi, todėl sprendimą, ar žindymą, ar gydymą nutraukti, reikia priimti atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir į gydymo Perjeta naudą moteriai (žr. 5.2 skyrių).

Vaisingumas

Specifinių pertuzumabo poveikio vaisingumui tyrimų su gyvūnais nėra atlikta. Yra tik labai nedaug kartotinių dozių toksiškumo tyrimo duomenų apie nepageidaujamų reiškinių patinų reprodukcinei sistemai pavojų. Nepageidaujamų pertuzumabo poveikių lytiškai subrendusioms cynomolgus genties beždžionių patelėms nepastebėta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Remiantis pastebėtomis nepageidaujamomis reakcijomis nesitikima, kad Perjeta paveiktų gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pacientams, kuriems atsirado reakcijų į infuziją, reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, kol šie simptomai išnyks.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Perjeta saugumas yra vertintas daugiau kaip 2 000 pacientų, dalyvavusių atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) ir TRYPHAENA (n = 225) bei I ir II fazės klinikiniuose tyrimuose, atliktuose su įvairiais piktybiniais navikais sirgusiais ir dažniausia Perjeta kartu su kitais priešvėžiniais vaistiniais preparatais gydytais pacientais. I ir II fazės tyrimų (įskaitant BERENICE tyrimą) metu nustatyti Perjeta saugumo duomenys iš esmės atitiko CLEOPATRA, NEOSPHERE ir TRYPHAENA klinikinių tyrimų metu nustatytuosius duomenis (jie apibendrinti 1 lentelėje), tačiau nepageidaujamų reakcijų (NRV) pasireiškimo dažnis ir dažniausių NRV pobūdis skyrėsi priklausomai nuo to, ar Perjeta buvo skiriamas monoterapijai ar kartu su kitais priešvėžiniais preparatais.

Metastazavęs krūties vėžys

Pagrindinio klinikinio tyrimo CLEOPATRA metu 408 pacientams buvo skirta bent viena Perjeta dozė kartu su trastuzumabu ir docetakseliu. Dažniausios NRV (≥ 50 %), pasireiškusios skiriant Perjeta kartu

su trastuzumabu ir docetakseliu, buvo viduriavimas, nuplikimas ir neutropenija. Dažniausios (daugiau kaip 10 %) 3-4-ojo laipsnio NRV pagal NCI-CTCAE (3 versija) buvo neutropenija, febrilinė neutropenija ir leukopenija, o dažniausi sunkūs nepageidaujami reiškiniai buvo febrilinė neutropenija, neutropenija ir viduriavimas. Su gydymu susijusi mirtis ištiko 1,2 % Perjeta gydytųjų grupės pacientų ir 1,5 % placebo grupės pacientų, dažniausiai dėl febrilinės neutropenijos ir (arba) infekcijos.

Pagrindinio CLEOPATRA tyrimo metu NRV pasireiškė rečiau po to, kai buvo nutrauktas gydymas docetakseliu. Nutraukus docetakselio vartojimą, Perjeta ir trastuzumabo vartojusiųjų grupėje visų NRV pasireiškė < 10 % pacientų, išskyrus viduriavimą (28,1 %), viršutinių kvėpavimo takų infekciją (18,3 %), bėrimą (18,3 %), galvos skausmą (17,0 %), nuovargį (13,4 %), nazofaringitą (17,0 %), asteniją (13,4 %), niežulį (13,7 %), artralgiją (11,4 %), pykinimą (12,7 %), galūnių skausmą (13,4 %), nugaros skausmą (12,1 %) ir kosulį (12,1 %).

Neoadjuvantinis krūties vėžio gydymas

Neoadjuvantinio gydymo klinikinio tyrimo NEOSPHERE metu dažniausios NRV (≥ 50 %), pasireiškusios skiriant Perjeta kartu su trastuzumabu ir docetakseliu, buvo nuplikimas ir neutropenija. Dažniausia (≥ 10 %) 3-4-ojo laipsnio NRV pagal NCI-CTCAE v.3 buvo neutropenija. Neoadjuvantinio gydymo klinikinio tyrimo TRYPHAENA metu, kai Perjeta 3 ciklus buvo skiriamas kartu su trastuzumabu ir FEC (5-fluorouracilo, epirubicino, ciklofosfamido), o po jų buvo skiriami

3 ciklai Perjeta kartu su trastuzumabu ir docetakseliu, dažniausios NRV (≥ 50 %) buvo neutropenija, viduriavimas ir pykinimas. Dažniausios (≥ 10 %) 3-4-ojo laipsnio NRV pagal NCI-CTCAE v.3 buvo neutropenija, febrilinė neutropenija ir leukopenija. Kai Perjeta buvo skiriamas 3 ciklus kartu su trastuzumabu ir docetakseliu, o vėliau buvo skiriami 3 ciklai FEC (5-fluorouracilo, epirubicino, ciklofosfamido) dažniausios NRV (≥ 50 %) buvo viduriavimas, pykinimas ir nuplikimas. Dažniausios (≥ 10 %) 3-4-ojo laipsnio NRV pagal NCI-CTCAE v.3 buvo neutropenija ir leukopenija. Panašiai, kai Perjeta buvo skiriamas 6 ciklus kartu su docetakseliu, karboplatina ir trastuzumabu (TCH), dažniausios NRV (≥ 50 %) buvo viduriavimas ir nuplikimas. Dažniausios (≥ 10 %) 3-4-ojo laipsnio NRV pagal NCI-CTCAE v.3 buvo neutropenija, febrilinė neutropenija, anemija, leukopenija ir viduriavimas. Perjeta vartojimo saugumas, neoadjuvantiniam gydymui skiriant daugiau kaip 6 ciklus, nenustatytas.

Klinikinio tyrimo BERENICE metu, kai po keturių ciklų kas dvi savaites skiriant doksorubicino ir ciklofosfamido (dažnesnių dozių AC, angl. dose dense AC) keturis ciklus buvo skiriamas Perjeta kartu su trastuzumabu ir paklitakseliu, dažniausiai pasireiškusios NRV (≥ 50 % dažniu) buvo pykinimas, viduriavimas, nuovargis ir alopecija. Dažniausia (≥ 10 %) 3-4-ojo laipsnio NRV pagal NCI-CTCAE (v.4) buvo neutropenija. Kai po keturių ciklų FEC keturis ciklus buvo skiriamas Perjeta kartu su trastuzumabu ir docetakseliu, dažniausiai pasireiškusios NRV (≥ 50 %) buvo pykinimas, viduriavimas ir alopecija. Dažniausios (≥ 10 %) 3-4-ojo laipsnio NRV pagal NCI-CTCAE (v.4) buvo febrilinė neutropenija ir viduriavimas. Bendrosios BERENICE tyrimo metu nustatytos saugumo savybės buvo panašios į nustatytąsias analizuojant anksčiau gautus duomenis neoadjuvantinio gydymo laikotarpiais NEOSPHERE ir TRYPHAENA tyrimų metu.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

1 lentelėje apibendrinti duomenys apie pasireiškusias NRV pagrindinio klinikinio tyrimo CLEOPATRA metu, kai Perjeta buvo skiriamas kartu su docetakseliu ir trastuzumabu metastazavusiu krūties vėžiu sergantiems pacientams, ir neoadjuvantinio gydymo klinikinių tyrimų NEOSPHERE bei TRYPHAENA metu, kai Perjeta buvo skiriamas kartu su trastuzumabu ir chemoterapija ankstyvuoju krūties vėžiu sergantiems pacientams. Kadangi Perjeta vartojamas kartu su trastuzumabu ir chemoterapija, nepageidaujamo reiškinio priežastinį ryšį su tam tikru vaistiniu preparatu yra sunku išsiaiškinti.

NRV yra išvardintos toliau pagal MedDRA organų sistemų klases (OSK) ir šias dažnio kategorijas: Labai dažni (≥ 1/10)

Dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) Nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) Reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000)

Labai reti (< 1/10 000)

Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Kiekvienoje dažnio ir OSK grupėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardintos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Perjeta vartojusiems pacientams, kurie sirgo metastazavusiu krūties vėžiu arba kuriems buvo skiriamas neoadjuvantinis gydymas, pasireiškusių NRV santrauka^

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Viršutinių kvėpavimo takų

Paronichija

 

 

infekcija

 

 

 

Nazofaringitas

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Febrilinė neutropenija*

 

 

sutrikimai

Neutropenija

 

 

 

Leukopenija

 

 

 

Anemija

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Padidėjusio jautrumo ar

 

 

 

anafilaksinė reakcija°

 

 

 

Reakcija į infuziją ar citokinų

 

 

 

atpalaidavimo sindromas°°

 

 

Metabolizmo ir mitybos

Apetito sumažėjimas †

 

 

sutrikimai

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Nemiga

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Periferinė neuropatija

Periferinė sensorinė

 

 

Galvos skausmas†

neuropatija

 

 

- Skonio sutrikimas

Svaigulys

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

Sustiprėjęs ašarojimas

 

Širdies sutrikimai

 

Kairiojo skilvelio veiklos

 

 

 

sutrikimas† (įskaitant

 

 

 

stazinį širdies

 

 

 

nepakankamumą)**

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Kosulys†

Pleuros efuzija

Intersticinė plaučių

ląstos ir tarpuplaučio

 

Dusulys†

liga

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas†

 

 

 

Vėmimas†

 

 

 

Stomatitas

 

 

 

Pykinimas†

 

 

 

Vidurių užkietėjimas†

 

 

 

Nevirškinimas

 

 

Odos ir poodinio audinio

Nuplikimas

Niežulys

 

sutrikimai

Išbėrimas†

Odos sausmė

 

 

Nagų sutrikimas

 

 

 

 

 

 

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

Raumenų skausmas

 

 

jungiamojo audinio sutrikimai

Sąnarių skausmas

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Mukozitas ar gleivinių

Šaltkrėtis

 

vartojimo vietos pažeidimai

uždegimas

 

 

 

Skausmas†

 

 

 

Edema†

 

 

 

Karščiavimas

 

 

 

Nuovargis†

 

 

 

Silpnumas†

 

 

^ 1 lentelėje nurodyti apibendrinti viso gydymo laikotarpio duomenys, gauti CLEOPATRA tyrimo metu (duomenų analizės data 2014 m. vasario 11 d.; gydymo Perjeta ciklų skaičiaus mediana buvo 24); ir neoadjuvantinio gydymo laikotarpio duomenys, gauti NEOSPHERE tyrimo (Perjeta skyrimo ciklų skaičiaus mediana buvo 4, visose tiriamosiose grupėse) bei TRYPHAENA tyrimo (Perjeta gydymo ciklų skaičiaus mediana buvo 3–6, visose tiriamosiose grupėse) metu.

*Įskaitant mirtį nulėmusias nepageidaujamas reakcijas.

**Visu gydymo laikotarpiu visuose 3 tyrimuose.

Išskyrus febrilinę neutropeniją, neutropeniją, leukopeniją, padidėjusį ašarojimą, intersticinę plaučių ligą, paronichiją ir nuplikimą, visi šioje lentelėje išdėstyti reiškiniai taip pat buvo pastebėti mažiausiai 1 % Perjeta monoterapijos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų, nors ir nebūtinai jos turėdavo, tyrėjų nuomone, priežastinį ryšį su Perjeta. Labai dažni reiškiniai (pastebėti 10 % pacientų, kuriems taikyta Perjeta monoterapija) šioje lentelėje yra pažymėti †.

°Padidėjusio jautrumo ar anafilaksinė reakcija yra grindžiama terminų grupe.

°° Reakcija į infuziją reakcija ar citokinų atpalaidavimo sindromas apima skirtingų reiškinių, įvykusių per tam tikrą laikotarpį, terminus. Žiūrėkite žemiau esantį poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas”.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kairiojo skilvelio veiklos sutrikimas

Su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiais pacientais atlikto pagrindinio klinikinio tyrimo CLEOPATRA duomenimis, tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo metu KSD pasireiškimo dažnis buvo didesnis placebo vartojusiųjų grupėje nei Perjeta vartojusiems pacientams (atitinkamai, 8,6 % ir 6,6 %). Simptomus sukeliančios KSD pasireiškimo dažnis taip pat buvo mažesnis Perjeta vartojusiųjų grupėje (1,8 % placebo grupėje lyginant su 1,5 % Perjeta vartojusiųjų grupėje) (žr. 4.4 skyrių). NEOSPHERE tyrimo duomenimis, kai pacientams neoadjuvantiniam gydymui buvo skirti 4 Perjeta ciklai, KSD pasireiškimo dažnis (visu tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo laikotarpiu) buvo didesnis Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio vartojusiųjų grupėje (7,5 %), lyginant su vartojusiaisiais trastuzumabo ir docetakselio (1,9 %). Perjeta ir trastuzumabo vartojusiųjų grupėje buvo nustatytas vienas simptomus sukeliančios KSD pasireiškimo atvejis.

Neoadjuvantinio gydymo TRYPHAENA tyrimo duomenimis, KSD pasireiškimo dažnis (visu tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo laikotarpiu) buvo 8,3 % toje grupėje, kurios pacientams buvo skiriamas Perjeta kartu su trastuzumabu ir FEC, o vėliau skiriamas Perjeta kartu su trastuzumabu ir docetakseliu; 9,3 % toje grupėje, kurios pacientams po FEC buvo skiriamas Perjeta kartu su trastuzumabu ir docetakseliu; bei 6,6 % toje grupėje, kurios pacientams buvo skiriamas Perjeta kartu su TCH. Simptomus sukeliančios KSD (stazinio širdies nepakankamumo) pasireiškimo dažnis buvo 1,3 % toje grupėje, kurios pacientams po FEC buvo skiriamas Perjeta kartu su trastuzumabu ir docetakseliu (neįtraukiant vieno paciento, kuriam KSD simptomų pasireiškė gydymo FEC metu iki paskiriant Perjeta kartu su trastuzumabu ir docetakseliu), bei taip pat 1,3 % toje grupėje, kurios pacientams buvo skiriamas Perjeta kartu su TCH. Kitoje grupėje, kurios pacientams buvo skiriamas Perjeta kartu su trastuzumabu ir FEC, o vėliau skiriamas Perjeta kartu su trastuzumabu ir docetakseliu, nė vienam pacientui nepasireiškė simptomus sukeliančios KSD.

Atliekant BERENICE tyrimą neoadjuvantinio gydymo laikotarpiu nustatytas III/IV klasių pagal NYHA klasifikaciją simptomų sukėlusios KSD (stazinio širdies nepakankamumo pagal NCI-CTCAE v.4) pasireiškimo dažnis buvo 1,5 % toje pacientų grupėje, kuriems buvo skirtas gydymas dažnesnių dozių doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu (AC) ir vėliau Perjeta kartu su trastuzumabu bei paklitakseliu; tuo tarpu nė vienam pacientui (0 %) nepasireiškė simptomų sukėlusios KSD toje grupėje,

kurioje buvo skiriamas gydymas FEC ir vėliau Perjeta kartu su trastuzumabu bei docetakseliu. Simptomų nesukėlusios KSD (išstūmimo frakcijos sumažėjimo pagal NCI-CTCAE v.4) pasireiškimo dažnis buvo 7 % toje pacientų grupėje, kuriems buvo skirtas gydymas dažnesnių dozių AC ir vėliau Perjeta kartu su trastuzumabu bei paklitakseliu, ir 3,5 % toje grupėje, kurioje buvo skiriamas gydymas FEC ir vėliau Perjeta kartu su trastuzumabu bei docetakseliu.

Reakcijos į infuziją

Su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiais pacientais atliktame pagrindiniame klinikiniame tyrime CLEOPATRA reakcija į infuziją buvo apibrėžta kaip bet koks reiškinys, apibūdintas kaip padidėjęs jautrumas, anafilaksinė reakcija, ūminė reakcija į infuziją ar citokinų atpalaidavimo sindromas, atsirandantis infuzijos metu arba infuzijos atlikimo dieną. Pagrindinio klinikinio tyrimo CLEOPATRA metu pradinė Perjeta dozė buvo lašinama vieną dieną prieš trastuzumabo ir docetakselio infuzijas, kad būtų galima ištirti su Perjeta vartojimu susijusias reakcijas. Pirmąją dieną, kurią būdavo lašinamas tik Perjeta, bendrasis reakcijų į infuziją dažnis placebo grupėje buvo 9,8 %, Perjeta gydytųjų grupėje – 13,2 %, o dauguma reakcijų į infuziją buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Dažniausios (≥ 1,0 %) reakcijos į infuziją Perjeta gydytųjų grupėje buvo karščiavimas, šaltkrėtis, nuovargis, galvos skausmas, silpnumas, padidėjęs jautrumas ir vėmimas.

Antrojo ciklo metu, kuomet visi vaistiniai preparatai būdavo sulašinami tą pačią dieną, dažniausios

(≥ 1,0 %) reakcijos į infuziją Perjeta gydytųjų grupėje buvo nuovargis, disgeuzija, padidėjęs jautrumas vaistui, raumenų skausmas ir vėmimas (žr. 4.4 skyrių).

Neoadjuvantinio gydymo NEOSPHERE bei TRYPHAENA klinikinių tyrimų metu visais ciklais Perjeta buvo skiriamas tą pačią dieną kaip ir kiti tiriamieji vaistiniai preparatai. Reakcijos į infuziją buvo panašios kaip ir nustatytosios reakcijos CLEOPATRA tyrimo metu tų ciklų metu, kai Perjeta buvo skiriamas tą pačią dieną kartu su docetakseliu ir trastuzumabu, o daugelis jų buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo.

Padidėjusio jautrumo reakcijos ar anafilaksija

Su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiais pacientais atlikto pagrindinio klinikinio tyrimo CLEOPATRA metu bendrasis tyrėjų praneštų padidėjusio jautrumo ar anafilaksijos reiškinių dažnis visu gydymo laikotarpiu placebo grupėje buvo 9,3 %, Perjeta gydytųjų grupėje – 11,3 %, iš kurių atitinkamai 2,5 % ir 2,0 % buvo 3-4-ojo laipsnio pagal NCI-CTCAE. Apibendrinant, 2 placebo grupės pacientai ir 4 Perjeta gydytųjų grupės pacientai patyrė reiškinius, tyrėjo apibūdintus kaip anafilaksija (žr. 4.4 skyrių).

Apskritai, dauguma padidėjusio jautrumo reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo ir gydymo metu išnykdavo. Remiantis padarytais tiriamojo gydymo keitimais, dauguma reakcijų buvo įvertintos kaip antrinės į docetakselio infuzijas.

Neoadjuvantinio gydymo NEOSPHERE bei TRYPHAENA tyrimų metu pasireiškusių padidėjusio jautrumo ar anafilaksijos reiškinių pobūdis buvo panašus į stebėtuosius CLEOPATRA tyrimo metu. NEOSPHERE tyrimo duomenimis, dviem pacientams Perjeta ir docetakselio vartojusiųjų grupėje pasireiškė anafilaksija. TRYPHAENA tyrimo duomenimis, bendrasis padidėjusio jautrumo ar anafilaksijos reiškinių dažnis buvo didžiausias Perjeta ir TCH vartojusiųjų grupėje (13,2 %), iš kurių 2,6 % buvo 3-4-ojo laipsnio pagal NCI-CTCAE v.3.

Febrilinė neutropenija

Daugumai abiejų pagrindinio klinikinio tyrimo CLEOPATRA gydymo grupių pacientų pasireiškė bent vienas leukopenijos reiškinys (63,0 % Perjeta gydytųjų grupės ir 58,3 % placebo grupės pacientų), kurių dauguma buvo neutropenijos reiškiniai. Febrilinė neutropenija pasireiškė 13,7 % Perjeta gydytųjų ir 7,6 % placebo grupės pacientų. Abiejose gydymo grupėse pacientų, kuriems pasireiškė febrilinė neutropenija, dalis pirmajame gydymo cikle buvo didžiausia ir po to palaipsniui mažėjo. Didesnis febrilios neutropenijos dažnis abiejose gydymo grupėse buvo stebėtas azijiečių rasės pacientams, lyginant su kitų rasių ir kitų geografinių regionų pacientais. Azijiečiams febrilinės neutropenijos dažnis Perjeta gydytųjų grupėje (25,8 %) buvo didesnis, lyginant su placebo grupe (11,3 %).

NEOSPHERE tyrimo duomenimis, 8,4 % pacientų, kuriems buvo skiriamas neoadjuvantinis gydymas Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio deriniu, pasireiškė febrilinė neutropenija, lyginant su 7,5 % pacientų, vartojusių trastuzumabo ir docetakselio. TRYPHAENA tyrimo duomenimis, febrilinė neutropenija pasireiškė 17,1 % pacientų, kuriems buvo skiriamas neoadjuvantinis gydymas Perjeta + TCH, bei 9,3 % pacientų, kuriems po FEC buvo skiriamas neoadjuvantinis gydymas Perjeta, trastuzumabu ir docetakseliu. TRYPHAENA tyrimo metu febrilinės neutropenijos pasireiškimo dažnis buvo didesnis pacientams, kuriems buvo skirti šeši gydymo Perjeta ciklai, lyginant su tais pacientais, kuriems buvo skirti trys Perjeta ciklai, nepriklausomai nuo kartu skirtos chemoterapijos. Kaip ir CLEOPATRA tyrimo metu, abiejų neoadjuvantinio gydymo klinikinių tyrimų duomenimis, didesnis neutropenijos ir febrilinės neutropenijos dažnis buvo stebėtas azijiečių rasės pacientams, lyginant su kitais pacientais. NEOSPHERE tyrimo duomenimis, 8,3 % azijiečių rasės pacientų, kuriems buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio deriniu, pasireiškė febrilinė neutropenija, lyginant su 4,0 % azijiečių rasės pacientų, kuriems buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas trastuzumabu ir docetakseliu.

Viduriavimas

Su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiais pacientais atlikto pagrindinio tyrimo CLEOPATRA metu viduriavo 68,4 % Perjeta gydytųjų grupės ir 48,7 % placebo grupės pacientų. Dauguma reiškinių buvo lengvi ar vidutinio sunkumo bei pasireiškė kelių pirmųjų gydymo ciklų metu. 3-4-jo laipsnio pagal NCI-CTCAE viduriavimas nustatytas 9,3 % Perjeta gydytųjų grupės pacientų, lyginant su 5,1 % placebo grupės pacientų. Ilgiausio epizodo trukmės mediana Perjeta gydytųjų pacientų grupėje buvo 18 parų, o placebo grupėje - 8 paros. Viduriavimo reiškiniai buvo veiksmingai suvaldyti vaistiniais preparatais nuo viduriavimo.

NEOSPHERE tyrimo duomenimis, viduriavimas pasireiškė 45,8 % pacientų, kuriems buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio deriniu, lyginant su 33,6 % pacientų, kuriems buvo skirta trastuzumabo ir docetakselio. TRYPHAENA tyrimo duomenimis, viduriavimas pasireiškė 72,3 % pacientų, kuriems buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta+TCH, bei 61,4 % pacientų, kuriems po FEC buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta, trastuzumabu ir docetakseliu. Abiejų tyrimų metu daugelis nepageidaujamų reiškinių buvo nesunkūs ar vidutinio sunkumo.

Bėrimas

Su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiais pacientais atlikto pagrindinio tyrimo CLEOPATRA metu bėrimas pasireiškė 51,7 % Perjeta gydytųjų grupės pacientų, lyginant su 38,9 % placebo grupės pacientų. Dauguma reiškinių buvo 1-ojo ar 2-ojo sunkumo laipsnio, pasireiškė pirmųjų dviejų ciklų metu bei reagavo į įprastą gydymą, tokį kaip vietiškai vartojami ar geriamieji preparatai nuo aknės.

NEOSPHERE tyrimo duomenimis, bėrimas pasireiškė 40,2 % pacientų, kuriems buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio deriniu, lyginant su 29,0 % pacientų, kuriems buvo skirta trastuzumabo ir docetakselio. TRYPHAENA tyrimo duomenimis, bėrimas pasireiškė 36,8 % pacientų, kuriems buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta+TCH, bei 20,0 % pacientų, kuriems po FEC buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta, trastuzumabu ir docetakseliu. Bėrimo pasireiškimo dažnis buvo didesnis pacientams, kuriems buvo skirti šeši gydymo Perjeta ciklai, lyginant su tais pacientais, kuriems buvo skirti trys Perjeta ciklai, nepriklausomai nuo kartu skirtos chemoterapijos.

Laboratoriniai nuokrypiai

Su metastazavusiu krūties vėžiu sergančiais pacientais atlikto pagrindinio tyrimo CLEOPATRA metu 3-4-jo laipsnio pagal NCI-CTCAE (3 versija) neutropenijos dažnis tarp abiejų gydymo grupių išlaikė pusiausvyrą (86,3 % Perjeta gydytųjų pacientų grupėje ir 86,6 % placebo grupės pacientų, tarp jų atitinkamai 60,7 % ir 64,8 % nustatyta 4-ojo laipsnio neutropenija).

NEOSPHERE tyrimo duomenimis, 3-4-ojo laipsnio neutropenijos pagal NCI-CTCAE v.3 pasireiškimo dažnis buvo 74,5 % pacientams, kuriems buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio deriniu, lyginant su 84,5 % dažniu pacientams, kuriems buvo skirta trastuzumabo ir docetakselio, įskaitant, atitinkamai, 50,9 % ir 60,2 % 4-ojo laipsnio neutropenijos atvejus. TRYPHAENA tyrimo duomenimis, 3-4-ojo laipsnio neutropenijos pagal NCI-CTCAE v.3

pasireiškimo dažnis buvo 85,3 % pacientams, kuriems buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta+TCH, bei 77,0 % pacientams, kuriems po FEC buvo skirtas neoadjuvantinis gydymas Perjeta, trastuzumabu ir docetakseliu, įskaitant, atitinkamai, 66,7 % ir 59,5 % 4-ojo laipsnio neutropenijos atvejus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Didžiausia toleruojama Perjeta dozė nenustatyta. Klinikinių tyrimų metu didesnės kaip 25 mg/kg (1727 mg) vienkartinės dozės netirtos.

Perdozavusius pacientus būtina atidžiais stebėti, ar neatsiras nepageidaujamų reakcijų požymių ar simptomų, bei pradėti atitinkamą simptominį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, monokloniniai antikūnai. ATC kodas – L01XC13.

Veikimo mechanizmas

Perjeta yra rekombinantinis humanizuotas monokloninis antikūnas, kuris specifiškai jungiasi prie taikinio, kuris yra ląstelės išorėje esantis žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptoriaus 2 baltymo (HER2) dimerizacijos domenas (subdomenas II), ir todėl blokuoja nuo ligando priklausomą HER2 heterodimerizaciją su kitais HER šeimos receptoriais, tarp jų EGFR, HER3 ir HER4. Dėl to Perjeta slopina ligando inicijuotą signalo perdavimą ląstelės viduje dviem pagrindiniais signalo perdavimo būdais, būtent per mitogenų aktyvuojamąją proteinkinazę (MAP) bei fosfoinozitid 3-kinazę (PI3K). Šių signalo perdavimo kelių slopinimas gali sąlygoti, atitinkamai, ląstelės augimo sustabdymą ir apoptozę. Be to, Perjeta yra nuo antikūnų priklausomo ląstelinio citotoksiškumo (angl. ADCC) mediatorius.

Nors Perjeta ir vienas slopino žmogaus naviko ląstelių proliferaciją, Perjeta ir trastuzumabas reikšmingai sustiprino vienas kito priešnavikinį veiksmingumą didele HER2 raiška pasižyminčiuose ksenotransplantato modeliuose.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Perjeta veiksmingumą gydant teigiamą HER2 rodmenį turintį krūties vėžį pagrindžia metastazavusio krūties vėžio gydymo palyginamojo III fazės klinikinio tyrimo randomizacijos fazės metu bei dviejų II fazės klinikinių tyrimų (vienas buvo vienos grupės tyrimas, kuriame dalyvavo metastazavusiu krūties vėžiu sirgę pacientai, o kitas - atsitiktinių imčių palyginamasis tyrimas taikant neoadjuvantą) metu gauti duomenys.

Metastazavęs krūties vėžys

Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio derinys

CLEOPATRA (WO20698) yra daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuotas III fazės klinikinis tyrimas, atliktas su 808 pacientais, sirgusiais teigiamą HER2 rodmenį

turinčiu metastazavusiu ar lokaliai pasikartojusiu nerezekuotinu krūties vėžiu. Kliniškai svarbių širdies ligų rizikos veiksnių turėję pacientai į tyrimą nebuvo įtraukti (žr. 4.4 skyrių). Apie Perjeta veiksmingumą metastazėms galvos smegenyse duomenų nėra, nes tokie pacientai į šį tyrimą nebuvo įtraukiami. Duomenų apie nerezekuotina lokaliai pasikartojusia liga sergančius pacientus yra labai mažai. Atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1 pacientams buvo paskirtas gydymas arba placebo, trastuzumabo ir docetakselio deriniu, arba Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio deriniu.

Perjeta ir trastuzumabu pacientai buvo gydomi standartinėmis dozėmis kas 3 savaites. Perjeta ir trastuzumabu pacientai buvo gydomi iki ligos progresavimo, sutikimo dalyvauti tyrime atšaukimo arba nebesuvaldomo toksinio poveikio atsiradimo. Pradinė docetakselio dozė buvo 75 mg/m2 skiriant intravenine infuzija kas tris savaites bent 6 ciklus. Šią docetakselio dozę tyrėjas savo nuožiūra galėjo didinti iki 100 mg/m2, jeigu pradinė dozė buvo gerai toleruojama.

Šio klinikinio tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo nepriklausomos peržiūros institucijos (NPI) įvertintas išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP), apibrėžiant jį laikotarpiu nuo randomizacijos datos iki ligos progresavimo pradžios datos ar mirties (dėl bet kokios priežasties) datos, jeigu po naviko paskutiniojo įvertinimo pacientas mirė nepraėjus 18 savaičių. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo bendrasis išgyvenamumas (BI), IBPL (įvertintas tyrėjo), objektyvaus atsako dažnis (OAD), atsako trukmė ir laikas iki simptomų progresavimo pagal FACT B Gyvenimo kokybės klausimyną.

Maždaug pusės kiekvienos gydymo grupės pacientų liga pasižymėjo teigiamu hormonų receptorių tyrimo rezultatu (apibrėžiamas kaip nustatyti estrogenų receptoriai [ER] ir (arba) progesterono receptoriai [PgR]) ir maždaug pusei kiekvienos gydymo grupės pacientų jau buvo taikyta adjuvantinė ar neoadjuvantinė terapija. Dauguma iš minėtų pacientų prieš tai buvo gydyti antraciklinais ir 11 % visų pacientų prieš tai jau buvo gydyti trastuzumabu. Iš viso 43 % abiejų gydymo grupių pacientų jau buvo taikytas spindulinis gydymas. Pacientų KSIF mediana prieš pradedant tyrimą buvo 65,0 (svyravo nuo 50 % iki 88 %) abiejose grupėse.

Klinikinio tyrimo CLEOPATRA metu gauti veiksmingumo duomenys yra apibendrinti 2 lentelėje. Buvo įrodytas statistiškai reikšmingas IBLP (NPI įvertinimu) pagerėjimas Perjeta gydytųjų grupėje, lyginant su placebo grupe. Tyrėjo įvertinto IBLP rezultatai ir NPI įvertinto IBLP rezultatai buvo panašūs.

2 lentelė. Veiksmingumo CLEOPATRA tyrime duomenų santrauka

Parametras

 

Placebas+

Perjeta +

SR

p vertė

 

 

trastuzumabas

trastuzumabas

(95 % PI)

 

 

 

+ docetakselis

+ docetakselis

 

 

 

 

n = 406

n = 402

 

 

Išgyvenamumas be ligos

 

 

 

 

progresavimo

 

 

 

 

 

(nepriklausoma peržiūra)

 

 

 

 

- pagrindinė vertinamoji

 

 

 

 

baigtis*

 

 

 

 

 

Pacientų,

kuriems

242 (59 %)

191 (47,5 %)

0,62

< 0,0001

nustatytas

reiškinys,

12,4

18,5

(0,51; 0,75)

 

skaičius

 

 

Mediana (mėnesiais)

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenamumas

 

 

 

 

– antrinė vertinamoji

 

 

 

 

baigtis**

 

 

 

 

 

Pacientų,

kuriems

221 (54,4 %)

168 (41,8 %)

0,68

0,0002

nustatytas

reiškinys,

 

 

(0,56; 0,84)

 

skaičius

 

 

 

 

 

Mediana (mėnesiais)

40,8

56,5

 

 

Objektyvaus atsako

 

 

 

 

dažnis (OAD)^ – antrinė

 

 

 

 

vertinamoji baigtis

 

 

 

 

pacientų, kuriems nustatyta

OAD

0,0011

išmatuojama liga

 

Reagavę į gydymą***

233 (69,3 %)

275 (80,2 %)

skirtumas:

 

OAD 95 % PI

 

(64,1; 74,2)

(75,6; 84,3)

10,8 %

 

Visiškas atsakas (VA)

14 (4,2 %)

19 (5,5 %)

(4,2; 17,5)

 

Dalinis atsakas (DA)

219 (65,2 %)

256 (74,6 %)

 

 

Stabili liga (SL)

 

70 (20,8 %)

50 (14,6 %)

 

 

Progresuojanti liga (PL)

28 (8,3 %)

13 (3,8 %)

 

 

Atsako trukmė ^

 

 

 

 

n=

 

 

 

Mediana (savaitėmis)

54,1

87,6

 

 

Medianos 95 % PI

(46; 64)

(71; 106)

 

 

* Pagrindinė išgyvenamumo be ligos progresavimo analizė, duomenų analizės data 2011 m. gegužės 13 d. ** Galutinė bendrojo išgyvenamumo analizė, duomenų analizės data 2014 m. vasario 11 d.

*** Pacientai, kuriems pasireiškė geriausias bendrasis atsakas – RECIST patvirtinti VA ar DA.

† vertinta pacientams, kuriems pasireiškė geriausias bendrasis atsakas VA ar DA.

^ Objektyvaus atsako dažnis ir atsako trukmė yra paremti NPI atliktais naviko įvertinimais.

Iš anksto sudarytuose pacientų pogrupiuose, įskaitant pagal geografinio regiono stratifikuojamuosius faktorius, anksčiau taikytą adjuvantinę ar neoadjuvantinę terapiją ar de novo metastazavusį krūties vėžį sudarytus pogrupius, stebėti rezultatai buvo nuoseklūs (žiūrėkite 1 paveikslėlį). Atlikta post hoc žvalgomoji analizė atskleidė, kad trastuzumabu jau gydytiems pacientams (n = 88) NPI įvertinto IBLP santykinė rizika buvo 0,62 (95 % PI: 0,35; 1,07), lyginant su 0,60 (95 % PI: 0,43; 0,83) pacientams, kurie trastuzumabu dar nebuvo gydyti (n = 288).

1 paveikslėlis. NPI įvertintas IBLP pagal pacientų pogrupius

Galutinė BI analizė buvo atlikta, kai mirė 389 pacientai (221 iš jų placebo grupėje, o 168 – Perjeta vartojusiųjų grupėje). Anksčiau tarpinės BI analizės metu (atliktos praėjus vieneriems metams po pagrindinės analizės) stebėta statistiškai reikšminga nauda BI rodikliui, palanki Perjeta gydytųjų grupei, išliko (RS 0,68, p = 0,0002 log-rank testas). Išgyvenamumo laiko mediana buvo 40,8 mėnesių placebo grupėje ir 56,5 mėnesių Perjeta vartojusiųjų grupėje (žr. 2 lentelę, 2 pav.).

2 paveikslėlis. Bendrojo išgyvenamumo Kaplan-Meier kreivė

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

nebuvo

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reiškinio

0,7

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuriems

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ų dalis,

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

SR=0,68

 

Pacient

0,1

 

 

 

 

 

 

95% tI (0,56, 0,84)

 

 

 

 

 

 

 

p=0,0002

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N, kuriems yra rizika

 

 

 

 

 

 

 

Mėnesiai

 

 

 

 

 

 

 

 

Ptz + T + D

Pla + T + D

Randomizuotas gydymas

 

 

 

Ptz + T + D

 

 

Pla + T + D

 

SR – santykinė rizika; PI – pasikliautinasis intervalas; Pla – placebas; Ptz – pertuzumabas (Perjeta); T – trastuzumabas (Herceptin); D – docetakselis.

Su sveikata susijusios gyvenimo kokybės klausimynu, įvertinant FACT-B TOI-PFB balais, tarp dviejų gydymo grupių statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatyta.

Papildoma palaikomųjų klinikinių tyrimų informacija

BO17929 – vienos grupės metastazavusio krūties vėžio tyrimas

BO17929 buvo II fazės nerandomizuotas klinikinis tyrimas su metastazavusiu krūties vėžiu sirgusiais pacientais, kurių vėžys gydymo trastuzumabu metu progresavo. Gydymo Perjeta ir trastuzumabu rezultatas buvo 24,2% atsako dažnis, kai be to dar 25,8% pacientų liga stabilizavosi mažiausiai 6 mėnesiams, parodantis, kad Perjeta veikia skiriant ją ligai progresavus gydymo trastuzumabu metu.

Neoadjuvantinis krūties vėžio gydymas

Skiriant neoadjuvantinį gydymą, vietiškai išplitęs ir uždegiminis krūties vėžys laikomas didelės rizikos vėžiu, nepriklausomai nuo hormonų receptorių nustatymo. Ankstyvosios stadijos krūties vėžiu sergantiems pacientams vertinant vėžio riziką, reikia atsižvelgti į naviko dydį, piktybiškumo laipsnį, hormonų receptorių nustatymą ir metastazių limfmazgiuose buvimą.

Neoadjuvantinio gydymo skyrimo krūties vėžiu sergantiems pacientams indikacija grindžiama nustačius patologinio visiško atsako dažnio pagerėjimą, taip pat nustačius išgyvenamumo be ligos gerėjimo tendenciją, nors šie rodikliai ir nenustato ar tiksliai neįvertina palankaus poveikio ilgalaikėms išeitims, pavyzdžiui, bendrajam išgyvenamumui ar išgyvenamumui be ligos .

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE yra II fazės, daugiacentris, multinacionalinis, atsitiktinių imčių, kontroliuojamasis Perjeta klinikinis tyrimas, atliktas su 417 anksčiau trastuzumabu, chemoterapiniais preparatais ar radioterapija negydytų suaugusių pacienčių, kurioms buvo naujai diagnozuotas, ankstyvos stadijos, uždegiminis ar vietiškai išplitęs teigiamą HER2 rodmenį turintis krūties vėžys (T2-4d; pirminis navikas buvo > 2 cm skersmens). Į tyrimą nebuvo įtraukiamos pacientės, kurioms nustatyta metastazių, abipusis krūties vėžys, kliniškai reikšmingų širdies sutrikimų rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių) arba kurioms KSIF buvo < 55 %. Dauguma pacienčių buvo jaunesnės kaip 65 metų.

Pacientėms prieš chirurginę operaciją atsitiktine tvarka buvo paskirti 4 ciklai vienos iš toliau nurodytų neoadjuvantinio gydymo schemų:

Trastuzumabas su docetakseliu;

Perjeta su trastuzumabu ir docetakseliu;

Perjeta su trastuzumabu;

Perjeta su docetakseliu.

Randomizacija buvo stratifikuota pagal krūties vėžio tipą (operabilus, vietiškai išplitęs ar uždegiminis) ir pagal ER ar PgR receptorių nustatymą.

Perjeta buvo leidžiamas į veną, iš pradžių buvo skiriama pradinė 840 mg dozė, o vėliau po 420 mg kas tris savaites. Trastuzumabo buvo leidžiama į veną, iš pradžių buvo skiriama pradinė 8 mg/kg kūno svorio dozė, o vėliau po 6 mg/kg kas tris savaites. Docetakselio taip pat buvo leidžiama į veną, iš pradžių buvo skiriama pradinė 75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė, o vėliau 75 mg/m2 arba

100 mg/m2 dozė (jei buvo toleruojama) kas 3 savaites. Po chirurginės operacijos visoms pacientėms buvo skiriami 3 ciklai 5-fluorouracilo (600 mg/m2), epirubicino (90 mg/m2), ciklofosfamido

(600 mg/m2) (FEC) į veną kas tris savaites bei trastuzumabo į veną kas tris savaites, kad būtų baigtas vienerių metų trukmės gydymo kursas. Pacientėms, kurioms prieš chirurginę operaciją buvo skiriama vien Perjeta su trastuzumabu, vėliau atlikus operaciją buvo skiriama tiek FEC, tiek docetakselio.

Šio klinikinio tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo krūties vėžio (ypT0/is) patologinių rodiklių visiško atsako (pVA) dažnis. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo klinikinio atsako dažnis, krūtį išsaugančios operacijos dažnis (tik T2-3 augliams), išgyvenimas be ligos pasireiškimo (IBL) ir IBLP. Papildoma žvalgomoji pVA dažnio analizė apėmė limfmazgių būklę (ypT0/isN0 bei ypT0N0).

Demografiniai rodikliai buvo panašūs visose tiriamosiose grupėse (amžiaus mediana buvo 49-50 metų, daugelis buvo baltaodės (71 %) ir visos tiriamosios buvo moterys). Iš viso 7 % pacienčių buvo nustatytas uždegiminis krūties vėžys, 32 % – vietiškai išplitęs, o 61 % – operabilus krūties vėžys. Maždaug pusei kiekvienos tiriamosios grupės pacienčių nustatytas hormonų receptorių turintis vėžys (apibrėžiama kaip ER teigiamas ir (arba) PgR teigiamas rodmuo).

Gauti veiksmingumo rezultatai yra išdėstyti 3 lentelėje. Pacientėms, kurioms buvo skiriamas Perjeta su trastuzumabu ir docetakseliu, nustatytas statistiškai reikšmingai didesnis pVA dažnis (ypT0/is), lyginant su vartojusiomis trastuzumabo ir docetakselio (45,8 % lyginant su 29,0 %, p reikšmė – 0,0141). Gauti rezultatai buvo panašūs nepriklausomai nuo pVA apibrėžimo. Manoma, kad nustatyti pVA dažnių skirtumai gali būti interpretuojami kaip kliniškai reikšmingi ilgalaikių išeičių skirtumai, ir tai pagrindžia teigiamos IBLP (RS 0,69; 95 % PI 0,34; 1,40) bei IBL (RS 0,60; 95 % PI 0,28; 1,27) tendencijos.

Nustatyti pVA dažniai bei gydymo Perjeta naudos (Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio derinį palyginus su trastuzumabo ir docetakselio deriniu) reikšmė buvo mažesni pacienčių, kurioms nustatytas teigiamas auglio hormonų receptorių rodmuo, pogrupyje (krūties pVA skirtumas 6 %), lyginant su tomis pacientėmis, kurioms nustatytas neigiamas hormonų receptorių rodmuo (krūties pVA skirtumas 26,4 %). pVA dažniai buvo panašūs tiek pacientėms, kurioms nustatytas operabilus krūties vėžys, tiek toms, kurioms nustatyta vietiškai išplitusi liga. Pacienčių, kurioms buvo nustatytas

uždegiminis krūties vėžys, buvo per mažai, kad būtų galima padaryti kokias nors tvirtas išvadas, tačiau jų tarpe pVA dažnis buvo didesnis toms pacientėms, kurioms buvo skiriama Perjeta su trastuzumabu ir docetakseliu.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA yra daugiacentris, atsitiktinių imčių, II fazės klinikinis tyrimas, atliktas su

225 anksčiau trastuzumabu, chemoterapiniais preparatais ar radioterapija negydytomis suaugusiomis pacientėmis, kurioms buvo nustatytas teigiamą HER2 rodmenį turintis vietiškai išplitęs, operabilus ar uždegiminis krūties vėžys (T2-4d; pirminis navikas buvo > 2 cm skersmens). Į tyrimą nebuvo įtraukiamos pacientės, kurioms nustatyta metastazių, abipusis krūties vėžys, kliniškai reikšmingų širdies sutrikimų rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių) arba kurioms KSIF buvo < 55 %. Daugelis pacienčių buvo jaunesnės kaip 65 metų.

Pacientėms prieš chirurginę operaciją atsitiktine tvarka buvo paskirta viena iš toliau nurodytų trijų neoadjuvantinio gydymo schemų:

3 ciklai FEC ir vėliau 3 ciklai docetakselio, visų preparatų skiriant kartu su Perjeta ir trastuzumabu;

3 ciklai vien FEC ir vėliau 3 ciklai docetakselio kartu su trastuzumabu ir Perjeta;

6 ciklai TCH kartu su Perjeta.

Randomizacija buvo stratifikuota pagal krūties vėžio tipą (operabilus, vietiškai išplitęs ar uždegiminis) bei pagal ER ir (arba) PgR receptorių nustatymą.

Perjeta buvo leidžiamas į veną, iš pradžių buvo skiriama pradinė 840 mg dozė, o vėliau po 420 mg kas tris savaites. Trastuzumabo buvo leidžiama į veną, iš pradžių buvo skiriama pradinė 8 mg/kg kūno svorio dozė, o vėliau po 6 mg/kg kas tris savaites. FEC (5-fluorouracilo [500 mg/m2 kūno paviršiaus ploto], epirubicino [100 mg/m2 kūno paviršiaus ploto], ciklofosfamido [600 mg/m2 kūno paviršiaus ploto]) buvo leidžiama į veną kas tris savaites 3 ciklus. Docetakselio taip pat buvo skiriama infuzijos į veną būdu, iš pradžių buvo skiriama pradinė 75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė kas tris savaites, o vėliau, jei ši dozė buvo gerai toleruojama, tyrėjo sprendimu ją buvo galima didinti iki 100 mg/m2 dozės. Tačiau toms pacientėms, kurioms buvo skiriamas Perjeta derinys su TCH, docetakselio buvo leidžiama į veną po 75 mg/m2 (dozės didinti nebuvo leidžiama) ir karboplatinos (AUC 6) buvo leidžiama į veną kas tris savaites. Po chirurginės operacijos visoms pacientėms buvo skiriama trastuzumabo, kad būtų baigtas vienerių metų trukmės gydymo kursas.

Šio klinikinio tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo neoadjuvantinio gydymo laikotarpiu pasireiškusių širdies sutrikimų pobūdis. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo krūties pVA dažnis (ypT0/is), IBL, IBLP ir bendrojo išgyvenimo (BI) rodikliai.

Demografiniai rodikliai buvo panašūs visose tiriamosiose grupėse (amžiaus mediana buvo 49-50 metų, daugelis buvo baltaodės [77 %] ir visos tiriamosios buvo moterys). Iš viso 6 % pacienčių buvo nustatytas uždegiminis krūties vėžys, 25 % – vietiškai išplitęs, o 69 % – operabilus krūties vėžys. Maždaug pusei kiekvienos tiriamosios grupės pacienčių nustatytas auglys turėjo ER teigiamą ir (arba) PgR teigiamą rodmenį.

Lyginant su paskelbtais duomenimis apie panašias gydymo schemas be pertuzumabo, visose

3 tiriamosiose grupėse nustatyti dideli pVA dažniai (žr. 3 lentelę). Gauti rezultatai buvo panašūs nepriklausomai nuo pasirinkto pVA apibrėžimo. Nustatyti pVA dažniai buvo mažesni pacienčių, kurioms nustatytas teigiamas naviko hormonų receptorių rodmuo, pogrupyje (svyravo nuo 46,2 % iki 50,0 %), lyginant su tomis pacientėmis, kurioms nustatytas neigiamas hormonų receptorių rodmuo (svyravo nuo 65,0 % iki 83,8 %).

pVA dažniai buvo panašūs tiek pacientėms, kurioms nustatytas operabilus krūties vėžys, tiek toms, kurioms nustatyta vietiškai išplitusi liga. Pacienčių, kurioms buvo nustatytas uždegiminis krūties vėžys, buvo per mažai, kad būtų galima padaryti kokias nors tvirtas išvadas.

3 lentelė. NEOSPHERE (WO20697) ir TRYPHAENA (BO22280) tyrimai: veiksmingumo rezultatų santrauka (ketinamų gydyti pacienčių populiacijoje, angl. Intent to Treat Population)

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

Trastuzu-

FEC

 

 

 

Trastu-

 

Perjeta+

 

Perjeta

mabas +

 

 

 

 

Trastuzu-

 

Perjeta+

Perjeta

 

 

 

 

FEC

 

 

zumabas

 

 

 

 

 

mabas+

Trastuzu-

 

+Docetak-

Trastuzu-

Rodiklis

 

+Docetak-

 

 

Perjeta+

+TCH

 

 

Docetak-

mabas

 

selis

mabas +

 

 

selis

 

 

Trastuzu-

N=77

 

 

N=107

 

selis

N=107

 

N=96

Docetakselis

 

 

 

 

mabas +

 

 

 

 

N=107

 

 

 

N=75

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetakselis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dažnis

 

31 (29,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

krūtyje

 

 

49 (45,8%)

18 (16,8%)

 

23 (24,0%)

45 (61,6%)

43 (57,3%)

51 (66,2%)

(ypT0/is)

 

[20,6;

 

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

 

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

 

38,5]

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dažnių

 

 

+16,8 %

-12,2 %

 

-21,8 %

NT

NT

NT

skirtumas

 

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

[-35,1; -8,5]

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

 

 

0,0141

0,0198

 

0,0030

 

 

 

(su Simes

 

 

 

(lyginant su

(lyginant su

 

(lyginant su

 

 

 

pataisa

 

 

 

Trastuzu-

Trastuzu-

 

Perjeta+

NT

NT

NT

CMH

 

 

 

mabu+

mabu+

 

Trastuzu-

 

 

 

 

 

 

 

testui)4

 

 

 

Docetak-

Docetak-

mabu+Do-

 

 

 

 

 

 

 

seliu)

seliu)

 

cetakseliu)

 

 

 

pVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dažnis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krūtyje ir

 

23 (21,5%)

 

 

 

 

 

 

 

 

limfmaz-

 

 

42 (39,3%)

12 (11,2%)

 

17 (17,7%)

41 (56,2%)

41 (54,7%)

49 (63,6%)

giuose(yp

[14,1;

 

[30,3; 49,2]

[5,9; 18,8]

 

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

30,5]

 

 

T0/is N0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

Trastuzu-

FEC

 

 

Trastu-

Perjeta+

Perjeta

mabas +

 

 

Trastuzu-

Perjeta+

Perjeta

 

FEC

 

zumabas

 

mabas+

Trastuzu-

+Docetak-

Trastuzu-

Rodiklis

+Docetak-

Perjeta+

+TCH

Docetak-

mabas

selis

mabas +

 

selis

Trastuzu-

N=77

 

N=107

selis

N=107

N=96

Docetakselis

 

mabas +

 

 

N=107

 

 

N=75

 

 

 

 

 

Docetakselis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1%)

35 (32,7%)

6 (5,6%)

13 (13,2%)

37 (50,7%)

34 (45,3%)

40 (51,9%)

n (%)

[6,6; 19,9]

[24,0; 42,5]

[2,1; 11,8]

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

[95 % PI]

 

 

 

 

 

 

 

Klinikinis

79 (79,8%)

89 (88,1%)

69 (67,6%)

65 (71,4%)

67 (91,8%)

71 (94,7%)

69 (89,6%)

atsakas5

FEC: 5-fluorouracilas, epirubicinas, ciklofosfamidas; TCH: docetakselis, karboplatina ir trastuzumabas, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel.

1.95 % PI vienai dvinarei imčiai naudojant Pearson-Clopper metodą.

2.Gydymas Perjeta+Trastuzumabu+Docetakseliu ir Perjeta+Trastuzumabu yra lyginami su gydymu Trastuzumabu+Docetakseliu, tuo tarpu Perjeta +Docetakselio poveikis lyginamas su Perjeta+Trastuzumabo+Docetakselio poveikiu.

3.Apytikslis dviejų atsako dažnių skirtumo 95 % PI, apskaičiuotas Hauck-Anderson metodu.

4.p reikšmė apskaičiuota Cochran-Mantel-Haenszel testu, naudojant dalomumo korekciją pagal Simes.

5.Klinikinis atsakas nurodo pacientus, kuriems pasiektas geriausias bendrasis atsakas (visiškas atsakas ar dalinis atsakas) neoadjuvantinio gydymo laikotarpiu (pirminei krūties pažaidai).

BERENICE (WO29217)

BERENICE yra nerandomizuotas, atvirasis, daugiacentris, tarptautinis, II fazės klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 401 pacientas, sirgęs teigiamą HER2 rodmenį turinčiu vietiškai išplitusiu,

uždegiminiu arba ankstyvosios stadijos krūties vėžiu (kai pirminio naviko skersmuo buvo > 2 cm arba buvo nustatyti ligos apimti limfmazgiai).

BERENICE tyrimo metu buvo sudarytos dvi lygiagrečios pacientų grupės. Pacientai, kurie buvo laikomi tinkamais neoadjuvantiniam gydymui trastuzumabu kartu su chemoterapija antraciklinu ar taksanu, buvo priskirti vienai iš dviejų grupių ir jiems prieš chirurginę operaciją buvo paskirta viena iš šių gydymo schemų:

Kohorta A – 4 ciklai kas dvi savaites skiriamo dažnesnių dozių doksorubicino ir ciklofosfamido derinio, vėliau skiriant 4 ciklus Perjeta kartu su trastuzumabu ir paklitakseliu;

Kohorta B – 4 ciklai FEC, vėliau skiriant 4 ciklus Perjeta kartu su trastuzumabu ir docetakseliu.

Atlikus chirurginę operaciją, visiems pacientams Perjeta ir trastuzumabu buvo leidžiami į veną kas 3 savaites, kol jie baigė 1 metų trukmės gydymo kursą.

Pagrindinė klinikinio tyrimo BERENICE vertinamoji baigtis yra poveikio širdžiai saugumo savybės neoadjuvantinio gydymo laikotarpio metu. Pagrindinė poveikio širdžiai saugumo savybių vertinamoji baigtis, t. y., III/IV klasės KSN ir KSIF pagal NYHA pablogėjimo dažniai, atitiko turimus duomenis, gautus neoadjuvantinio gydymo sąlygomis (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Imunogeniškumas

Pagrindiniame klinikiniame tyrime CLEOPATRA dalyvavusiems pacientams keletą kartų buvo tiriami antikūnai prieš Perjeta (antikūnai prieš vaistą – APV). APV buvo nustatyti 3,3 % (13 iš 389 pacientų)

Perjeta gydytų pacientų ir 6,7 % (25 iš 372 pacientų) placebu gydytų pacientų. Iš šių 38 pacientų nei vienam nepasireiškė sunki (4-jo laipsnio pagal NCI-CTCAE) reakcija į infuziją ar padidėjusio jautrumo reakcijos (anafilaksija), kurios būtų aiškiai susijusios su APV. Atliekant BERENICE tyrimą neadjuvantinio gydymo laikotarpiu 0,3 % (1 iš 383 pacientų) Perjeta gydytų pacientų buvo nustatyta APV. Šiam pacientui nepasireiškė jokių anafilaksinių ar padidėjusio jautrumo reakcijų. Vis dėlto I ir II fazės klinikiniuose tyrimuose 3-iojo laipsnio padidėjusio jautrumo reakcijos, susijusios su aptiktais APV, pasireiškė 2 iš 366 (0,5 %) Perjeta gydytų pacientų. APV poveikio Perjeta, trastuzumabo ir docetakselio derinio veiksmingumo vertinimui duomenų šiuo metu nepakanka.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Perjeta tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis krūties vėžio indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Populiacijų farmakokinetikos analizė buvo atlikta panaudojant duomenis apie įvairiuose (I, II ir III fazės) klinikiniuose tyrimuose dalyvavusį 481 pacientą, sirgusį įvairių tipų pažengusiais

piktybiniais navikais ir gydytą vienu Perjeta arba kartu su kitais vaistiniais preparatais, kai nuo 2 iki 25 mg/kg Perjeta dozės buvo lašinamos į veną kas 3 savaites 30 - 60 minučių trukmės intravenine infuzija.

Absorbcija

Perjeta yra vartojamas intraveninės infuzijos būdu. Kitokių vartojimo būdų tyrimai neatlikti.

Pasiskirstymas

Visuose klinikiniuose tyrimuose nustatytas pasiskirstymo tūris tipinio paciento organizme buvo 3,11 litro centriniame (Vc) kompartmente ir 2,46 litro periferiniame (Vp) kompartmente.

Biotransformacija

Perjeta metabolizmas tiesiogiai nėra ištirtas. Antikūnai daugiausia šalinami katabolizuojant.

Eliminacija

Perjeta klirenso mediana buvo 0,235 litro per parą, o pusinio gyvavimo laiko mediana - 18 parų.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Rekomenduojamų dozių diapazone vartojamo Perjeta farmakokinetikos pobūdis yra tiesinis.

Senyvi pacientai

Remiantis populiacijų farmakokinetikos analize, reikšmingų Perjeta farmakokinetikos skirtumų tarp jaunesnių nei 65 metų pacientų (n = 306) ir 65 metų arba vyresnių pacientų (n = 175) nepastebėta.

Pacientai, kurių inkstų veikla yra pažeista

Specialių Perjeta tyrimų su pacientais, kurių inkstų veikla yra pažeista, nėra atlikta. Remiantis populiacijų farmakokinetikos analizės rezultatais, pacientų, kurių inkstų pažaida buvo lengva (kreatinino klirensas (KrKl) nuo 60 iki 90 ml/min, N = 200) ar vidutinio sunkumo (KrKL nuo 30 iki 60 ml/min, N = 71) ekspozicija Perjeta buvo panaši į pacientų, kurių inkstų veikla buvo normali (KrKL didesnis nei 90 ml/min, N = 200). Esant KrKl nuo 27 iki 244 ml/min ryšio tarp KrKl ir ekspozicijos Perjeta nebuvo stebėta.

Kitos ypatingos populiacijos

Populiacijų FK analizė rodo, kad dėl amžiaus, lyties ar etninės priklausomybės (japonus palyginus su ne japonais) FK nesiskiria. Prieš pradedant tyrimą nustatytas albumino kiekis ir kūno raumenų masė buvo reikšmingiausi Kl įtakai kovariantai. Pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta didesnė albumino koncentracija, organizme Kl sumažėjo, o pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta didesnė kūno raumenų masė, organizme Kl padidėjo. Vis dėlto atliktos Perjeta vartojimo nustatytu grafiku ir rekomenduojamomis dozėmis jautrumo analizės parodė, kad šių dviejų kintamųjų ekstremalios reikšmės gebėjimui pasiekti tikslinę pusiausvyrinę koncentraciją, nustatytą ikiklinikinių tyrimų metu su navikų ksenotransplantatų modeliais, reikšmingos įtakos neturėjo. Dėl to pagal minėtus kintamuosius Perjeta dozavimo keisti nereikia.

NEOSPHERE tyrimo metu gauti pertuzumabo FK rezultatai yra panašūs į prognozuotuosius iš anksčiau atlikto populiacijų FK modeliavimo.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Specifinių pertuzumabo poveikio vaisingumui tyrimų su gyvūnais nėra atlikta. Remiantis kartotinių dozių toksiškumo tyrimo su cynomolgus genties beždžionėmis duomenimis, galutinių išvadų apie nepageidaujamus poveikius patinų reprodukcinės sistemos organams pateikti negalima.

Yra atlikti toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai su nėščiomis cynomolgus genties beždžionėmis (nuo 19-osios iki 50-osios gestacinės dienos (GD)), kurių metu suleista pradinė nuo 30 iki 150 mg/kg dozė, po kurios kas dvi savaites buvo leidžiamos nuo 10 iki 100 mg/kg dozės. Šios dozės sąlygojo kliniškai reikšmingą ekspoziciją, kuri, remiantis Cmax, buvo nuo 2,5 iki 20 kartų didesnė už sąlygotą žmogui rekomenduojamos dozės. Nuo 19-osios GD iki 50-osios GD (organogenezės laikotarpiu) į veną leidžiamas pertuzumabas buvo toksiškas embrionui, o embriono ir vaisiaus žūtis nuo 25-osios GD iki 70-osios GD dažnėjo priklausomai nuo dozės. Nėščių beždžionių patelių, kurioms kas dvi savaites buvo leidžiamos pertuzumabo 10, 30 ar 100 mg/kg dozės, embriono ar vaisiaus netekimo dažnis buvo, atitinkamai, 33, 50 ir 85 % (remiantis Cmax, nuo 2,5 iki 20 kartų didesnės už žmonėms rekomenduojamą dozę). 100-ąją GD atlikus Cezario pjūvio operaciją, visose pertuzumabo dozės grupėse buvo nustatytas oligohidroamnionas, santykinis plaučių ir inkstų masės sumažėjimas bei mikroskopiniai inkstų hipoplazijos įrodymai, atitinkantys vėluojantį inkstų vystymąsi. Be to, buvo pastebėti antrinį vaisiaus augimo sutrikimą dėl oligohidraamniono atitinkantys pakitimai: plaučių hipoplazija (1 iš 6 30 mg/kg grupėje ir 1 iš 2 100 mg/kg grupėje), skilvelių pertvaros defektai (1 iš 6 30 mg/kg grupėje), plona skilvelio sienelė (1 iš 2 100 mg/kg grupėje) ir nedideli skeleto defektai (išoriniai - 3 iš 6 30 mg/kg grupėje). Ekspozicija pertuzumabu buvo pastebėta visų tirtų grupių jaunikliams, jos kiekis 100-ąją GD atitiko 29 % iki 40 % lygio motinos serume.

Cynomolgus genties beždžionės kas savaitę į veną leidžiamas iki 150 mg/kg pertuzumabo dozes įprastai gerai toleravo. Tiriant 15 mg/kg ir didesnes dozes buvo pastebėtas praeinantis, lengvas, su preparato vartojimu susijęs viduriavimas. Beždžionių pogrupyje ilgalaikis dozavimas (nuo 7 iki 26 savaitinių dozių) sąlygojo sunkaus sekrecinio viduriavimo epizodus. Šis viduriavimas buvo valdomas (išskyrus vienam 50 mg/kg dozės grupės gyvūnui atliktą eutanaziją,) taikant palaikomąją priežiūrą, įskaitant pakaitinę intraveninę skysčių terapiją.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Acto rūgštis, ledinė

L-histidinas

Sacharozė

Polisorbatas 20

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Perjeta ir polivinilchlorido (PVC) ar ne-PVC poliolefino maišų, įskaitant polietileną, nesuderinamumo nepastebėta. Perjeta negalima skiesti gliukozės (5 %) tirpalu, nes tokiame tirpale jis yra chemiškai ir fiziškai nestabilus.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryto flakono

2 metai.

Praskiesto tirpalo

Įrodyta, kad paruoštas vartoti tirpalas 30°C temperatūroje 24 valandas išlieka chemiškai ir fiziškai stabilus.

Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia suvartoti kuo greičiau. Nesuvartojus iš karto, už tirpalo laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas, o tai įprastai negali trukti ilgiau kaip

24 valandas, laikant 2 °C - 8 °C temperatūroje, nebent praskiedimas yra atliekamas kontroliuojamomis ir validuotomis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Negalima užšaldyti.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Butilo gumos kamščiu užkimštas I tipo stiklo flakonas, kuriame yra 14 ml tirpalo.

Pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Perjeta sudėtyje nėra jokių antimikrobinių konservantų. Dėl to privaloma elgtis atsargiai, kad būtų užtikrintas infuzijai paruošto tirpalo sterilumas, o tirpalą turi ruošti sveikatos priežiūros specialistas.

Perjeta skirtas tik vienkartiniam vartojimui ir yra leidžiamas į veną infuzijos būdu.

Flakono kratyti negalima. 14 ml Perjeta koncentratas turi būti ištrauktas iš flakono ir praskiestas 250 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) infuzinio tirpalo PVC ar ne-PVC poliolefino infuziniame maiše. Viename mililitre praskiesto tirpalo turi būti maždaug 3,02 mg pertuzumabo (840 mg/278 ml) pradinei dozei, kuomet reikia dviejų flakonų, ir maždaug 1,59 mg pertuzumabo (420 mg/264 ml) palaikomajai dozei, kuomet reikia vieno flakono.

Kad tirpalas susimaišytų ir nesuputotų, maišą reikia švelniai apversti.

Parenteraliai vartojamus vaistinius preparatus prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar juose nėra pašalinių dalelių ir ar nepakitusi tirpalo spalva. Jeigu tirpale pastebimos pašalinės dalelės ar jo spalva yra pakitusi, tokio tirpalo lašinti negalima. Paruoštą infuzinį tirpalą reikia sulašinti nedelsiant (žr.

6.3 skyrių).

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/813/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2013 m. kovo 4 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai