Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Preparato charakteristikų santrauka - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasProcysbi
ATC kodasA16AA04
Sudėtismercaptamine bitartrate
GamintojasHorizon Pharma Europe BV

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

PROCYSBI 25 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 25 mg cisteamino (merkaptamino bitartrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Skrandyje neiri kietoji kapsulė.

Melsvos 3 dydžio kietosios kapsulės, ant kurių baltu rašalu atspausdintas užrašas„25 mg“, ir melsvas gaubtelis, ant kurio baltu rašalu atspausdintas logotipas„Raptor“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

PROCYSBI gydoma įrodyta nefropatinė cistinozė. Cisteaminas mažina cistino kaupimąsi kai kuriose nefropatine cistinoze sergančių pacientų organizmo ląstelėse (pvz., leukocituose, raumenų ir kepenų ląstelėse), o gydymą pradėjus anksti, lėtina inkstų funkcijos nepakankamumo vystymąsi.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Pradedamą gydymą PROCYSBI turi prižiūrėti gydytojas, turintis cistinozės gydymo patirties.

Dozavimas

Nuo analizės rezultatų priklausomas terapijos tikslas – koreguojant vaisto dozę, išlaikyti cistino koncentraciją baltosiose kraujo ląstelėse (BKL) 30 min. nuo vaisto pavartojimo< 1 nmol hemicistino/mg baltymo. Pacientų, kurie vartoja pastovią PROCYSBI dozę ir negali lengvai išsitirti cistino koncentracijos BKL, terapijos tikslas turėtų būti išlaikyti cisteamino koncentraciją kraujo plazmoje >0,1 mg/L 30 min. nuo vaisto pavartojimo.

Perėjimas nuo gydymo kietosiomis greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato kapsulėmis

Cistinoze sergantys pacientai, kurie vartoja greito atpalaidavimo cisteamino bitartratą, gali pereiti prie gydymo PROCYSBI, kurio bendra paros dozė turi atitikti anksčiau vartotą bendrą greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato paros dozę. Gydymą greito atpalaidavimo cisteamino bitartratu pakeitus gydymu

PROCYSBI, po 2 savaičių, o vėliau kas 3 mėnesius, reikianustatyti cistino koncentraciją BKL, siekiant apskaičiuoti optimalią vaisto dozę, kaip aprašyta pirmiau.

Koncentracijos nustatymo laikas: cistino koncentracija BKL ir (arba) cisteamino koncentracija kraujo plazmoje turi būti vertinama praėjus 12,5 val. nuo vakarinės vaisto dozės suvartojimo iš vakaro, t. y. praėjus 30 min. nuo kito ryto vaisto dozės suvartojimo.

Suaugę pacientai, kuriems liga diagnozuojama pirmą kartą

Suaugusių pacientų, kuriems liga diagnozuojama pirmą kartą, gydymą reikia pradėti nuo 1/6–1/4 tikslinės palaikomosios PROCYSBI dozės. Tikslinė palaikomoji dozė yra 1,3 g/m2 per parą; ji padalijama į dvi

dalis ir vartojama kas 12 valandų. Dozė didinama, jei pacientas pakankamai gerai toleruoja vaistą, o cistino koncentracija BKL išlieka > 1 nmol hemicistino/mg baltymo. Didžiausia rekomenduojama

cisteamino dozė yra 1,95 g/m2 per parą. Vartoti didesnę nei 1,95 g/m2 paros dozę nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai, kuriems liga diagnozuojama pirmą kartą

Tikslinę palaikomąją dozę – 1,3 g/m2 per parą – galima tikslinti pagal toliau pateikiamą lentelę, kurioje atsižvelgiama į kūno paviršiaus plotą ir svorį.

Svoris, kg

Rekomenduojama dozė, mg

Kas 12 valandų

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

1 000

Specialiosios populiacijos

Prastai vaistą toleruojantys pacientai

Pacientams, kurie PROCYSBI toleruoja prasčiau, vis tiek labai naudinga vartoti šį vaistą, jeigu cistino koncentracija BKL yra mažesnė nei 2 nmol hemicistino/mg baltymo. Norint pasiekti tokią koncentraciją, cisteamino dozę galima didinti iki didžiausios 1,95 g/m2 paros dozės. 1,95 g/m2 greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato dozė siejama su didesniu gydymo nutraukimo dėl netoleravimo atvejų skaičiumi ir didesniu nepageidaujamų reiškinių atvejų skaičiumi. Jeigu iš pradžių pacientas prastai toleruoja cisteaminą dėl virškinimo trakto simptomų ar laikino odos išbėrimo, terapiją reikia laikinai nutraukti, o vėliau vėl pradėti nuo mažesnės dozės, kurią reikia laipsniškai didinti ik pacientui tinkamos dozės (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems taikoma dializė ar persodinti organai

Iš patirties matyti, kad kai kurie pacientai, kuriems taikoma dializė, ne taip gerai toleruoja kai kurių formų cisteaminą (t. y. jiems pasireiškia daugiau nepageidaujamų reiškinių). Gydant tokius pacientus, rekomenduojama dažniau tikrinti cistino koncentraciją BKL.

Pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi

Koreguoti vaisto dozės paprastai nereikia, bet reikia tikrinti cistino koncentraciją BKL.

Pacientai, kurių kepenų veikla sutrikusi

Koreguoti vaisto dozės paprastai nereikia, bet reikia tikrinti cistino koncentraciją BKL.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną. Cisteamino bitartrato negalima vartoti su maistu, kuriame gausu riebalų ar baltymų, arba su šaldytu maistu, kaip antai ledais.

Praleistos dozės

Laiku neišgėrus vaisto, praleistą dozę reikiaišgerti kuo greičiau. Jeigu iki kitos dozės vartojimo laiko liko ne daugiau kaip keturios valandos, laiku neišgertą dozę praleiskite ir toliau laikykitės įprasto dozavimo tvarkaraščio. Nevartokite dvigubos dozės.

Vartojimas su maistu

Pacientai turinevalgyti ir nevartoti pieno produktų bent valandą iki vartojant PROCYSBI ir valandą po to. Jeigu pacientas tuo metu negali nevalgyti, valandą prieš vartojant PROCYSBI arba po to galima suvalgyti

tik nedidelį kiekį ( 100 gramų) maisto (geriausiai angliavandenių). Svarbu, kad ilgainiui PROCYSBI būtų vartojamas nuosekliai ir vienodai, atsižvelgiant į suvartojamo maisto kiekį (žr. 5.2 skyrių). Vaikams iki maždaug 6 metų, kuriems kyla aspiracijos pavojus, kietas kapsules reikia išardyti ir jų turinį duoti užbarstytą ant toliau išvardytų maisto produktų ar skysčių.

Vaisto užbarstymas ant maisto

Rytinės ar vakarinės dozės kapsules reikia išardyti ir jų turinį suberti ant maždaug 100 gramų obuolių džemo ar uogienės. Atsargiai įmaišykite kapsulių turinį į minkštą maistą, taip paruošdami cisteamino granulių ir minkšto maisto mišinį, kurįpacientas turi suvalgyti. Po to jis gali išgerti 250 mL priimtino rūgštaus skysčio – vaisių sulčių (pvz., apelsinų sulčių arba bet kokių rūgščių vaisių sulčių). Mišinį būtina suvalgyti per 2 valandas nuo jo paruošimo, o iki suvalgant – laikyti šaldytuve.

Vartojimas per maitinimo vamzdelius

Rytinės ar vakarinės dozės kapsules reikia išardyti ir jų turinį suberti ant maždaug 100 gramų obuolių džemo ar uogienės. Atsargiai įmaišykite kapsulių turinį į minkštą maistą, taip paruošdami cisteamino granulių ir minkšto maisto mišinį. Tuomet jį reikia sumaitinti pacientui per gastrostominį, nazogastrinį arba gastrostominį jejunostominį zondą. Mišinį būtina sumaitinti per 2 valandas nuo jo paruošimo, o iki sumaitinant – laikyti šaldytuve.

Vaisto subėrimas į apelsinų sultis ar bet kokias rūgščias vaisių sultis

Rytinės ar vakarinės dozės kapsules reikia išardyti ir jų turinį suberti į 100–150 mL rūgščių vaisių sulčių. Toliau aprašyta, kaip vartoti vaisto ir sulčių mišinį:

1 galimybė – švirkštas. Atsargiai išmaišykite cisteamino granulių ir rūgščių vaisių sulčių mišinį 5 minutes, tuomet sutraukite jį į dozavimo švirkštą.

2 galimybė – puodelis. Atsargiai išmaišykite cisteamino granulių ir rūgščių vaisių sulčių mišinį

puodelyje 5 minutes arba nestipriai plakite jį 5 minutes uždarytame puodelyje (pvz., puodelyje su snapeliu). Išgerkite mišinį.

Šį mišinį būtina suvartoti (išgerti) per 30 minučių nuo jo paruošimo, o iki suvartojant – laikyti šaldytuve.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, bent vienos formos cisteaminui (merkaptaminui) arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas penicilaminui.

Žindymas

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant didžiausios naudos, patvirtinus diagnozę (t. y. nustačius padidėjusią cistino koncentraciją BKL), cisteamino terapiją būtina pradėti nedelsiant.

Vartoti didesnę nei 1,9 g/m2 paros dozę nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Nustatyta, kad geriamasis cisteaminas nepadeda išvengti cistino kristalų nuosėdų akyse. Todėl, jeigu pacientas šiuo tikslu vartoja cisteamino akių lašus, juos jis turi vartotitoliau.

Nustačius arba planuojant nėštumą, reikia pakartotinai nuodugniai įvertinti gydymo tikslingumą ir pacientę informuoti apie galimą cisteamino teratogeninio poveikio pavojų (žr. 4.6 skyrių).

Neišardytų PROCYSBI kapsulių negalima vartoti jaunesniems nei maždaug 6 metų vaikams dėl aspiracijos pavojaus (žr. 4.2 skyrių).

Dermatologiniai sutrikimai

Tarp pacientų, kurie buvo gydomi didelėmis greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato ar kitų cisteamino druskų dozėmis, užregistruota sunkių odos pažeidimų, kurie sumažinus cisteamino dozę išnyko. Gydytojai turi reguliariai tikrinti cisteaminą vartojančių pacientų odą ir kaulus.

Nustačius odos ar kaulų anomalijų, reikia sumažinti cisteamino dozę arba nutraukti gydymą. Atidžiai stebint pacientą galima atnaujinti gydymą mažesne vaisto doze, kurią vėliau reikia iš lėto titruoti iki pacientui tinkamos terapinės dozės (žr. 4.2 skyrių). Jeigu pacientui pasireikštų stiprus bėrimas, pvz., išsivystytų pūslinė daugiaformė raudonė arba toksinė epidermio nekrolizė, pakartotinai skirti cisteamino negalima (žr. 4.8 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Tarp pacientų, kurie vartojo greito atpalaidavimo cisteamino bitartratą, užregistruota virškinimo trakto opų ir kraujavimo atvejų. Gydytojai turi būti budrūs ir stebėti, ar pacientui nepasireiškia opų ir kraujavimo požymių, taip pat informuoti pacientus ir (arba) globėjus apie sunkaus toksinio poveikio virškinimo traktui požymius ir simptomus bei veiksmus, kurių reikia imtis, jiems pasireiškus.

Virškinimo trakto simptomai, įskaitant pykinimą, vėmimą, anoreksiją ir pilvo skausmą, siejami su cisteaminu.

Klubinės, aklosios ir storosios žarnų striktūros (fibrozinė kolonopatija) pirmą kartą aprašytos gydant cistine fibroze sergančius pacientus, kurie tablečių su žarnyno turiniui atsparia metakrilo rūgšties ir etilakrilato kopolimero (tai yra viena iš PROCYSBI pagalbinių medžiagų) danga forma vartojo dideles kasos fermentų dozes. Atsargumo sumetimais neįprastus pilvo simptomus ar pilvo simptomų pokyčius reikia įvertinti mediciniškai, siekiant atmesti fibrozinės kolonopatijos galimybę.

Centrinė nervų sistema (CNS)

Cisteaminas siejamas su CNS simptomais, kaip antai traukuliais, letargija, mieguistumu, depresija ir encefalopatija. Išsivysčius CNS simptomams, reikia atidžiai įvertinti paciento būklę ir prireikus pakoreguoti vaisto dozę. Pacientai turi vengti su galima rizika susijusios veiklos, kol neaišku, kaip cisteaminas veikia jų protinius gebėjimus (žr. 4.7 skyrių).

Leukopenija ir kepenų veiklos nukrypimai nuo normos

Užregistruota keletas atvejų, kai pacientams dėl cisteamino išsivystė grįžtamoji leukopenija ir atsirado kepenų veiklos tyrimų rezultatų nukrypimų nuo normos. Todėl reikia tikrinti kraujo ląstelių skaičių paciento kraujyje ir stebėti jo kepenų veiklą.

Gerybinė intrakranijinė hipertenzija

Gauta pranešimų apie gydant cisteamino bitartratu nustatytus gerybinės intrakranijinės hipertenzijos (arba padidėjusio intrakranijinio spaudimo) ir (arba) regos nervo disko paburkimo atvejus; gydymą papildžius diuretikų terapija, šie simptomai išnyko (duomenys surinkti po greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato pateikimo rinkai). Gydytojai turi informuoti pacientus, kad šie turi pranešti jiems apie šiuos simptomus: galvos skausmą, spengimą ausyse, galvos svaigimą, pykinimą, dvejinimąsi akyse, miglotą regėjimą, apakimą, skausmą už akies arba skausmą judinant akis. Siekiant kuo anksčiau nustatyti šią ligą, reikia nuolat tikrinti paciento akis, o jai išsivysčius, laiku pradėti gydymą, kad pacientas neapaktų.

Svarbi informacija apie kai kurias PROCYSBI sudedamąsias dalis

Vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg), t. y. jame iš esmės nėra natrio.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Negalima atmesti galimybės, kad žarnyne cisteaminas gali veikti kaip kliniškai reikšmingas citochromo 450 (CYP) fermentų induktorius, P-glikoproteino (P-gp) ir krūties vėžio atsparumo baltymo (KVAB) inhibitorius, ir kaip apykaitos kepenyse baltymų nešiklių (OATP1B1, OATP1B3 ir OCT1) inhibitorius.

Vartojimas kartu su elektrolitų ir mineralų pakaitalais

Cisteaminą galima vartoti su Fankoni (Fanconi) sindromo gydymui būtinais elektrolitų (išskyrus bikarbonatą) ir mineralų pakaitalais bei vitaminu D ir skydliaukės hormonais. Bikarbonatą reikia vartoti likus ne mažiau kaip valandai iki išgeriant PROCYSBI arba po valandos išgėrus šį vaistą, siekiant išvengti galimo ankstesnio cisteamino atpalaidavimo.

Kai kurie pacientai kartu su cisteaminu vartojo indometaciną. Pacientai, kuriems buvo persodintas inkstas, kartu su cisteaminu vartojo vaistus nuo atmetimo reakcijos.

Kartu vartojant protonų siurblio inhibitorių omeprazolą ir PROCYSBI, jokio poveikio cisteamino bitartrato ekspozicijai in vivo nenustatyta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie cisteamino vartojimą nėštumo laikotarpiu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant teratogeniškumą (žr. 5.3 skyrių). Ar šis vaistas gali kelti tokį pavojų žmonėms, nežinoma. Kaip nėštumą veikia negydoma cistinozė, taip pat nežinoma. Todėl vartoti cisteamino bitartratą nėštumo metu, ypač pirmąjį trimestrą, negalima, nebent tai tikrai būtina (žr.

4.4 skyrių).

Nustačius arba planuojant nėštumą, reikia pakartotinai nuodugniai įvertinti gydymo tikslingumą ir pacientę informuoti apie galimą cisteamino teratogeninio poveikio pavojų (žr. 4.6 skyrių).

Žindymas

Ar cisteaminas išsiskiria į motinos pieną, nežinoma. Tačiau, atsižvelgiant į gyvūnų tyrimų su žindančiomis patelėmis ir naujagimiais rezultatus (žr. 5.3 skyrių), vartoti PROCYSBI žindymo laikotarpiu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Atliekant tyrimus su gyvūnais, nustatyta, kad cisteaminas veikia vaisingumą (žr. 5.3 skyrių).Tarp cistinoze sergančių pacientų nustatyta azospermijos atvejų.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Cisteaminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai.

Cisteaminas gali sukelti mieguistumą. Gydymo pradžioje pacientai turi vengti su galima rizika susijusios veiklos, kol paaiškės, kaip šis vaistinis preparatas juos veikia.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo charakteristikų santrauka

Galima numatyti, kad maždaug 35 % pacientų, gydomų greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato preparatais, pasireikš nepageidaujamos reakcijos. Jos daugiausia susijusios su virškinimo traktu ir centrine nervų sistema. Jeigu šios reakcijos pasireiškia gydymo cisteaminu pradžioje, siekiant pagerinti vaisto toleravimą, gali būti veiksminga laikinai nutraukti ir vėl laipsniškai pradėti gydymą.

Atliekant klinikinius tyrimus su sveikais savanoriais, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo labai dažni virškinimo trakto simptomai (16 %); pirmiausia šios reakcijos pasireiškė kaip pavieniai epizodai ir buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Vertinant pagal virškinimo trakto sutrikimus (viduriavimą ir pilvo skausmą), sveikiems pacientams pasireiškusio nepageidaujamo poveikio charakteristikos buvo panašios į gydomiems pacientams nustatyto nepageidaujamo poveikio.

Lentelėje pateikiamas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Toliau išvardytos užregistruotos nepageidaujamos reakcijos, suskirstytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnos (≥1/10), dažnos (nuo ≥1/100 iki <1/10) ir nedažnos (nuo ≥1/1 000 iki <1/100). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos pagal jų sunkumą mažėjančia tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos

Nedažnos: leukopenija

sutrikimai

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažnos: anafilaksinė reakcija

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažnos: anoreksija

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Nedažnos: nervingumas, haliucinacijos

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnos: galvos skausmas, encefalopatija

 

 

 

Nedažnos: mieguistumas, traukuliai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažnos: vėmimas, pykinimas, viduriavimas

 

 

 

Dažnos: pilvo skausmas, nemalonus burnos kvapas,

 

dispepsija, gastroenteritas

 

 

 

 

Nedažnos: skrandžio ir žarnos opa

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnos: neįprastas odos kvapas, išbėrimas

 

Nedažnos: plaukų spalvos pokyčiai, strijos, odos

 

trapumas (moliuskoidinis pseudonavikas ant

 

alkūnių)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Nedažnos: sąnarių hiperekstenzija, kojų skausmas, x

audinio sutrikimai

formos kojų deformacija, osteopenija, kompresinis

 

lūžis, skoliozė.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažnos: nefrozinis sindromas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Labai dažnos: letargija, pireksija

vietos pažeidimai

 

Dažnos: astenija

 

Tyrimai

Dažnos: kepenų veiklos tyrimų rezultatų

 

nukrypimai nuo normos

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Atliekant PROCYSBI klinikinius tyrimus sukaupta patirtis

Atliekant klinikinius tyrimus, kurių metu PROCYSBI buvo lyginamas su greito atpalaidavimo cisteamino bitartratu, trečdaliui pacientų pasireiškė labai dažni virškinimo trakto sutrikimai (pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas). Taip pat nustatyti dažni nervų sistemos sutrikimai (galvos skausmas, mieguistumas ir letargija) ir dažni bendro pobūdžio sutrikimai (astenija).

Po greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato pateikimo rinkai sukaupta patirtis

Vartojant greito atpalaidavimo cisteamino bitartratą, užregistruota gerybinės intrakranijinės hipertenzijos (arba intrakranijinio spaudimo) su regos nervo disko paburkimu, odos pakitimų, moliuskoidinių pseudonavikų, strijų, odos trapumo, sąnarių hiperekstenzijos, kojų skausmo, x formos kojų deformacijos, osteopenijos, kompresinių lūžių ir skoliozės atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Per pirmus 6 mėnesius nuo gydymo pradžios užregistruoti du nefrozinio sindromo atvejai; gydymą nutraukus, simptomai laipsniškai išnyko.Atlikus histologinį tyrimą, vienu atveju nustatytas persodinto inksto membraninis glomerulonefritas, kitu – padidėjusio jautrumo sukeltas intersticinis nefritas.

Tarp vaikų, ilgą laiką gydytų didelėmis įvairių cisteamino preparatų (cisteamino chlorhidrato arba cisteamino arba cisteamino bitartrato) dozėmis, kurios dažniausiai viršijo didžiausią 1,95 g/m2 paros dozę, buvo nustatyti keli į Ehlers-Danlos panašaus sindromo simptomų ant alkūnių atvejai.Kai kuriais atvejais šie odos pakitimai buvo susiję su strijomis ir kaulų pakitimais, pirmą kartą pastebėtais rentgenografinio tyrimo metu.Nustatyti šie kaulų sutrikimai: x formos kojų deformacija, kojų skausmas ir sąnarių hiperekstenzija, osteopenija, kompresiniai lūžiai ir skoliozė.Keliais atvejais, kai buvo atliekamas histopatologinis odos tyrimas, nustatyta angioendoteliomatozė.Vienas pacientas vėliau mirė nuo ūminės cerebrinės išemijos su aiškiai išreikšta vaskulopatija.Sumažinus greito atpalaidavimo cisteamino dozę, odos pakitimai ant kai kurių pacientų alkūnių sumažėjo (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Cisteamino perdozavimas gali sukelti progresuojančią letargiją.

Perdozavus reikia užtikrinti kvėpavimo bei širdies ir kraujagyslių sistemų funkciją. Specifinis priešnuodis nežinomas. Ar cisteaminas pasišalina atliekant hemodializę, nežinoma.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Kiti virškinimo traktą ir metabolizmą veikiantys preparatai, ATC kodas –

A16AA04.

Cisteaminas yra paprasčiausias stabilus aminotiolis ir aminorūgšties cisteino skilimo produktas. Cisteaminas dalyvauja lizosomose vystančioje tiolio ir disulfido mainų reakcijoje, dėl kurios cistinas pavirstą į cisteiną ir mišrų cisteino ir cisteamino disulfidą, kurie abu gali pasišalinti iš cistinoze sergančių pacientų ląstelių lizosomų.

Cistino koncentracija normalių individų BKL yra < 0,2 nmol hemicistino/mg baltymo, o cistinozės heterozigotų – paprastai <1 nmol hemicistino/mg baltymo. Cistino koncentracija cistinoze sergančių žmonių BKL pakyla virš 2 nmol hemicistino/mg baltymo.

Cistino koncentracija šių pacientų BKL matuojama siekiant įvertinti vaisto dozės tinkamumą; taikant gydymą PROCYSBI, koncentracija vertinama praėjus 30 minučių nuo vaisto išgėrimo.

Atlikus pagrindinį III fazės pereinamąjį farmakokinetikos ir farmakodinamikos tyrimą (kuris taip pat buvo pirmas kada nors atliktas tyrimas su greito atpalaidavimo cisteamino bitartratu), nustatyta, kad esant nuostoviajai būsenai, cistino koncentracija pacientų, kurie vartojo PROCYSBI kas 12 valandų, BKL mažėjo panašiai, kaip vartojusių greito atpalaidavimo cisteamino bitartratą kas 6 valandas. Prie skirtingų tyrimo grupių atsitiktinės atrankos būdu buvo priskirti 43 (keturiasdešimt trys) pacientai: 27 (dvidešimt septyni) vaikai (6–12 metų), 15 (penkiolika) jaunuolių (12–21 metų) ir vienas (1) suaugusysis, kuriems diagnozuota cistinozė ir kurių inkstų funkcija iš prigimties sutrikusi, t. y. apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (GFG) (koreguotas pagal kūno paviršiaus plotą) –> 30 mL/minute/1,73 m2. Iš tų 43 (keturiasdešimt trijų) pacientų 2 (du) vienų tėvų vaikai pasitraukė iš tyrimo pirmo pereinamojo laikotarpio pabaigoje dėl iš anksto suplanuotos 1 (vieno) iš jų operacijos; 41 (keturiasdešimt vienas) pacientas dalyvavo visose tyrimo protokole numatytose procedūrose. Du (2) pacientai buvo išbraukti iš protokole numatytos analizės, nes gydymo greito atpalaidavimo cisteaminu laikotarpiu cistino koncentracija jų BKL pakilo virš 2 nmol hemicistino/mg baltymo. Trisdešimt devyni (39) pacientai buvo įtraukti į galutinę pagrindinę protokole numatytą veiksmingumo analizę.

Protokole numatyta populiacija (N=39)

 

Greito atpalaidavimo

PROCYSBI

 

cisteamino bitartratas

 

 

Cistino koncentracija BKL

 

 

(mažiausiųjų kvadratų vidurkis (MKV) ±

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

standartinė paklaida (SP), nmol

 

 

hemicistino/mg baltymo

 

 

Gydymo poveikis

 

 

(MKV ± SP; 95,8 % pasikliautinasis

0,08 ± 0,03; 0,01–0,15; <0,0001

intervalas; p reikšmė)

 

 

Visi pacientai, kurių duomenis galima įvertinti (numatyta gydyti (angl. ITT) populiacija)

 

(N=41)

 

 

Greito atpalaidavimo

PROCYSBI

 

 

Protokole numatyta populiacija (N=39)

 

cisteamino bitartratas

 

Cistino koncentracija BKL

 

 

(MKV)± SP), nmol hemicistino/mg

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

baltymo

 

 

Gydymo poveikis

 

 

(MKV ± SP; 95,8 % pasikliautinasis

-0,21 ± 0,14; -0,48–0,06; <0,001

intervalas; p reikšmė)

 

 

Keturiasdešimt iš keturiasdešimt vieno (40/41) paciento, kurie užbaigė pagrindinį III fazės tyrimą, buvo įtraukti į perspektyvinį tyrimą su PROCYSBI, kuris buvo tęsiamas tol, kol juos gydantis gydytojas nebegalėjo jiems išrašyti PROCYSBI. Šiame tyrime cistino koncentracija BKL visada buvo maždaug optimaliai kontroliuojama ir neviršijo 1 nmol hemicistino/mg baltymo. Tyrimo populiacijos pacientų apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (aGFL) laikui bėgant nesikeitė.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Santykinis biologinis įsisavinamumas yra maždaug 125 %, lyginant su greito atpalaidavimo cisteaminu.

Suvalgius maisto likus 30 min. iki vartojant PROCYSBI ir praėjus 30 min. po to, vaisto absorbcija sumažėja (pirmu atveju ekspozicija sumažėja maždaug 35 %, antru – 16 % (nurijus visą kapsulę) arba 45 % (nurijus granules be kapsulės apvalkalo). Praėjus dviem valandoms nuo vaisto vartojimo suvalgytas maistas jokio poveikio PROCYSBI absorbcijai neturėjo.

Pasiskirstymas

Cisteamino in vitro junglumas su plazmos baltymais, visų pirma albuminu, yra maždaug 54 % ir nepriklauso nuo vaisto koncentracijos plazmoje terapinių dozių diapazone.

Biotransformacija

Ištyrus keturis pacientus, nustatyta, kad su šlapimu pasišalinusio nepakitusio cisteamino kiekis svyravo nuo 0,3 % iki 1,7 % visos bendros paros dozės; didžioji dalis cisteamino iš organizmo pasišalina sulfato forma.

In vitro tyrimų duomenys leidžia manyti, kad cisteamino bitartratą metabolizuoja daugelis CYP fermentų, įskaitant CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP2E1. CYP2A6 ir CYP3A4 nedalyvavo metabolizuojant cisteamino bitartratą eksperimentinėmis sąlygomis.

Eliminacija

Cisteamino bitartrato galutinė pusėjimo trukmė yra maždaug 4 valandos.

In vitro cisteamino bitartratas neslopina CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ir CYP3A4.

In vitro cisteamino bitartratas yra P-gp ir OCT2 substratas, tačiau BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ir OCT1 jo nemetabolizuoja. Cisteamino bitartratas nėra OAT1, OAT3 ir OCT2 inhibitorius.

Specialiosios populiacijos

Cisteamino bitartrato farmakokinetikos tyrimų su specialiųjų populiacijų pacientais neatlikta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Leidiniuose paskelbtų genotoksiškumo tyrimų su cisteaminu duomenimis, cisteaminas sukelia išaugintų eukariotinių ląstelių chromosomų aberacijas; specialių cisteamino tyrimų metu, atlikus Ames testą ir pelių mikrobranduolių testą, nei mutageninio, nei klastogeninio poveikio nenustatyta. Atlikus bakterijų reversinės mutacijos testą (vadinamąjį Ames testą) su cisteamino bitartratu, kuris naudojamas PROCYSBI, ir cisteamino bitartratu, mutageninio poveikio nenustatyta.

Atlikus poveikio reprodukcijai tyrimus, nustatyta, kad po 100 mg/kg kūno svorio per parą žiurkėms ir po

50 mg/kg kūno svorio per parą triušiams duodamas cisteaminas turi embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį (sukelia rezorbciją ar poimplantacinę žūtį). Žiurkėms, kurioms organų genezės laikotarpiu buvo duodama po 100 mg cisteamino/kg kūno svorio per parą, pasireiškė teratogeninis poveikis.

Ši dozė atitinka žiurkėms skiriamą 0,6 g/m2 paros dozę, kuri yra šiek tiek mažesnė, nei rekomenduojama klinikinė palaikomoji cisteamino dozė, t. y. 1,3 g/m2 per parą. Naudojant 375 mg/kg paros dozę, kuria gydomų žiurkių kūno svorio augimas sulėtėjo, buvo nustatytas jų vaisingumo sumažėjimas. Taip pat naudojant tokią dozę, sulėtėjo žindomų palikuonių svorio augimas ir sumažėjo jų išgyvenamumas. Didelės cisteamino dozės kenkia laktuojančių patelių gebėjimui maitinti savo jauniklius. Vienkartinės vaisto dozės sumažina gyvūnų prolaktino sekreciją.

Cisteaminas sukėlė naujagimių žiurkių jauniklių kataraktą.

Naudojant dideles tiek geriamojo, tiek parenteriniu būdu naudojamo cisteamino dozes, žiurkėms ir pelėms (bet ne beždžionėms) išsivystė dvylikapirštės žarnos opaligė. Eksperimentiniu būdu naudojamas šis vaistas mažina somastatino koncentraciją kai kurių rūšių gyvūnų rūšių organizme. Kokią įtaką tai turi klinikiniam vaisto vartojimui (naudojimui), nežinoma.

Kancerogeninio poveikio tyrimų su skrandyje neiriomis kietomis cisteamino bitartrato kapsulėmis neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Mikrokristalinė celiuliozė

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato kopolimeras

Hipromeliozė

Talkas

Trietilo citratas

Natrio laurilsulfatas

Kapsulės apvalkalas:

Želatina

Titano dioksidas (E171) Indigokarminas (E132)

Spausdinimo rašalas:

Šelakas Povidonas

Titano dioksidas (E171)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

18 mėnesių

Tinkamumo laikas atidarius pakuotę: 30 dienų.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Prieš atidarant laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti. Atidarius laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Talpyklę laikyti sandarią, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

50 mL baltas DTPE buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu, kuriame yra 60 kapsulių ir vienas „du viename“ tipo sausiklio cilindras ir vienas deguonį absorbuojantis cilindras.

Kiekviename buteliuke yra po du plastiko cilindrus, kurie naudojami kaip papildomos apsaugos nuo drėgmės ir oro priemonės.

Naudodami buteliuką, palikite šiuos du cilindrus jame. Suvartojus vaistą, cilindrus galima išmesti kartu su buteliuku.

6.6Specialios laikymo sąlygos

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nyderlandai

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/861/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMODATA

Registravimo data :2013 m. rugsėjis 06 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

PROCYSBI 75 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 75 mg cisteamino (merkaptamino bitartrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Skrandyje neiri kietoji kapsulė.

Melsvos 0 dydžio kietosios kapsulės, ant kurių baltu rašalu atspausdintas užrašas„75 mg“, ir tamsiai mėlynas gaubtelis, ant kurio baltu rašalu atspausdintas logotipas „Raptor“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

PROCYSBI gydoma įrodyta nefropatinė cistinozė. Cisteaminas mažina cistino kaupimąsi kai kuriose nefropatine cistinoze sergančių pacientų organizmo ląstelėse (pvz., leukocituose, raumenų ir kepenų ląstelėse), o gydymą pradėjus anksti, lėtina inkstų funkcijos nepakankamumo vystymąsi.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Pradedamą gydymą PROCYSBI turi prižiūrėti gydytojas, turintis cistinozės gydymo patirties.

Dozavimas

Nuo analizės rezultatų priklausomas terapijos tikslas – koreguojant vaisto dozę, išlaikyti cistino koncentraciją baltosiose kraujo ląstelėse (BKL) 30 min. nuo vaisto pavartojimo< 1 nmol hemicistino/mg baltymo. Pacientų, kurie vartoja pastovią PROCYSBI dozę ir negali lengvai išsitirti cistino koncentracijos BKL, terapijos tikslas turėtų būti išlaikyti cisteamino koncentraciją kraujo plazmoje >0,1 mg/L 30 min. nuo vaisto pavartojimo.

Perėjimas nuo gydymo kietosiomis greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato kapsulėmis

Cistinoze sergantys pacientai, kurie vartoja greito atpalaidavimo cisteamino bitartratą, gali pereiti prie gydymo PROCYSBI, kurio bendra paros dozė turi atitikti anksčiau vartotą bendrą greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato paros dozę. Gydymą greito atpalaidavimo cisteamino bitartratu pakeitus gydymu

PROCYSBI, po 2 savaičių, o vėliau kas 3 mėnesius, reikianustatyti cistino koncentraciją BKL, siekiant apskaičiuoti optimalią vaisto dozę, kaip aprašyta pirmiau.

Koncentracijos nustatymo laikas: cistino koncentracija BKL ir (arba) cisteamino koncentracija kraujo plazmoje turi būti vertinama praėjus 12,5 val. nuo vakarinės vaisto dozės suvartojimo iš vakaro, t. y. praėjus 30 min. nuo kito ryto vaisto dozės suvartojimo.

Suaugę pacientai, kuriems liga diagnozuojama pirmą kartą

Suaugusių pacientų, kuriems liga diagnozuojama pirmą kartą, gydymą reikia pradėti nuo 1/6–1/4 tikslinės palaikomosios PROCYSBI dozės. Tikslinė palaikomoji dozė yra 1,3 g/m2 per parą; ji padalijama į dvi

dalis ir vartojama kas 12 valandų. Dozė didinama, jei pacientas pakankamai gerai toleruoja vaistą, o cistino koncentracija BKL išlieka > 1 nmol hemicistino/mg baltymo. Didžiausia rekomenduojama

cisteamino dozė yra 1,95 g/m2 per parą. Vartoti didesnę nei 1,95 g/m2 paros dozę nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai, kuriems liga diagnozuojama pirmą kartą

Tikslinę palaikomąją dozę – 1,3 g/m2 per parą – galima tikslinti pagal toliau pateikiamą lentelę, kurioje atsižvelgiama į kūno paviršiaus plotą ir svorį.

Svoris, kg

Rekomenduojama dozė, mg

Kas 12 valandų

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

1 000

Specialiosios populiacijos

Prastai vaistą toleruojantys pacientai

Pacientams, kurie PROCYSBI toleruoja prasčiau, vis tiek labai naudinga vartoti šį vaistą, jeigu cistino koncentracija BKL yra mažesnė nei 2 nmol hemicistino/mg baltymo. Norint pasiekti tokią koncentraciją, cisteamino dozę galima didinti iki didžiausios 1,95 g/m2 paros dozės. 1,95 g/m2 greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato dozė siejama su didesniu gydymo nutraukimo dėl netoleravimo atvejų skaičiumi ir didesniu nepageidaujamų reiškinių atvejų skaičiumi. Jeigu iš pradžių pacientas prastai toleruoja cisteaminą dėl virškinimo trakto simptomų ar laikino odos išbėrimo, terapiją reikia laikinai nutraukti, o vėliau vėl pradėti nuo mažesnės dozės, kurią reikia laipsniškai didinti ik pacientui tinkamos dozės (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems taikoma dializė ar persodinti organai

Iš patirties matyti, kad kai kurie pacientai, kuriems taikoma dializė, ne taip gerai toleruoja kai kurių formų cisteaminą (t. y. jiems pasireiškia daugiau nepageidaujamų reiškinių). Gydant tokius pacientus, rekomenduojama dažniau tikrinti cistino koncentraciją BKL.

Pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi

Koreguoti vaisto dozės paprastai nereikia, bet reikia tikrinti cistino koncentraciją BKL.

Pacientai, kurių kepenų veikla sutrikusi

Koreguoti vaisto dozės paprastai nereikia, bet reikia tikrinti cistino koncentraciją BKL.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną. Cisteamino bitartrato negalima vartoti su maistu, kuriame gausu riebalų ar baltymų, arba su šaldytu maistu, kaip antai ledais.

Praleistos dozės

Laiku neišgėrus vaisto, praleistą dozę reikiaišgerti kuo greičiau. Jeigu iki kitos dozės vartojimo laiko liko ne daugiau kaip keturios valandos, laiku neišgertą dozę praleiskite ir toliau laikykitės įprasto dozavimo tvarkaraščio. Nevartokite dvigubos dozės.

Vartojimas su maistu

Pacientai turinevalgyti ir nevartoti pieno produktų bent valandą iki vartojant PROCYSBI ir valandą po to. Jeigu pacientas tuo metu negali nevalgyti, valandą prieš vartojant PROCYSBI arba po to galima suvalgyti

tik nedidelį kiekį ( 100 gramų) maisto (geriausiai angliavandenių). Svarbu, kad ilgainiui PROCYSBI būtų vartojamas nuosekliai ir vienodai, atsižvelgiant į suvartojamo maisto kiekį (žr. 5.2 skyrių). Vaikams iki maždaug 6 metų, kuriems kyla aspiracijos pavojus, kietas kapsules reikia išardyti ir jų turinį duoti užbarstytą ant toliau išvardytų maisto produktų ar skysčių.

Vaisto užbarstymas ant maisto

Rytinės ar vakarinės dozės kapsules reikia išardyti ir jų turinį suberti ant maždaug 100 gramų obuolių džemo ar uogienės. Atsargiai įmaišykite kapsulių turinį į minkštą maistą, taip paruošdami cisteamino granulių ir minkšto maisto mišinį, kurįpacientas turi suvalgyti. Po to jis gali išgerti 250 mL priimtino rūgštaus skysčio – vaisių sulčių (pvz., apelsinų sulčių arba bet kokių rūgščių vaisių sulčių). Mišinį būtina suvalgyti per 2 valandas nuo jo paruošimo, o iki suvalgant – laikyti šaldytuve.

Vartojimas per maitinimo vamzdelius

Rytinės ar vakarinės dozės kapsules reikia išardyti ir jų turinį suberti ant maždaug 100 gramų obuolių džemo ar uogienės. Atsargiai įmaišykite kapsulių turinį į minkštą maistą, taip paruošdami cisteamino granulių ir minkšto maisto mišinį. Tuomet jį reikia sumaitinti pacientui per gastrostominį, nazogastrinį arba gastrostominį jejunostominį zondą. Mišinį būtina sumaitinti per 2 valandas nuo jo paruošimo, o iki sumaitinant – laikyti šaldytuve.

Vaisto subėrimas į apelsinų sultis ar bet kokias rūgščias vaisių sultis

Rytinės ar vakarinės dozės kapsules reikia išardyti ir jų turinį suberti į 100–150 mL rūgščių vaisių sulčių. Toliau aprašyta, kaip vartoti vaisto ir sulčių mišinį:

1 galimybė – švirkštas. Atsargiai išmaišykite cisteamino granulių ir rūgščių vaisių sulčių mišinį 5 minutes, tuomet sutraukite jį į dozavimo švirkštą.

2 galimybė – puodelis. Atsargiai išmaišykite cisteamino granulių ir rūgščių vaisių sulčių mišinį

puodelyje 5 minutes arba nestipriai plakite jį 5 minutes uždarytame puodelyje (pvz., puodelyje su snapeliu). Išgerkite mišinį.

Šį mišinį būtina suvartoti (išgerti) per 30 minučių nuo jo paruošimo, o iki suvartojant – laikyti šaldytuve.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, bent vienos formos cisteaminui (merkaptaminui) arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas penicilaminui.

Žindymas

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant didžiausios naudos, patvirtinus diagnozę (t. y. nustačius padidėjusią cistino koncentraciją BKL), cisteamino terapiją būtina pradėti nedelsiant.

Vartoti didesnę nei 1,9 g/m2 paros dozę nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Nustatyta, kad geriamasis cisteaminas nepadeda išvengti cistino kristalų nuosėdų akyse. Todėl, jeigu pacientas šiuo tikslu vartoja cisteamino akių lašus, juos jis turi vartotitoliau.

Nustačius arba planuojant nėštumą, reikia pakartotinai nuodugniai įvertinti gydymo tikslingumą ir pacientę informuoti apie galimą cisteamino teratogeninio poveikio pavojų (žr. 4.6 skyrių).

Neišardytų PROCYSBI kapsulių negalima vartoti jaunesniems nei maždaug 6 metų vaikams dėl aspiracijos pavojaus (žr. 4.2 skyrių).

Dermatologiniai sutrikimai

Tarp pacientų, kurie buvo gydomi didelėmis greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato ar kitų cisteamino druskų dozėmis, užregistruota sunkių odos pažeidimų, kurie sumažinus cisteamino dozę išnyko. Gydytojai turi reguliariai tikrinti cisteaminą vartojančių pacientų odą ir kaulus.

Nustačius odos ar kaulų anomalijų, reikia sumažinti cisteamino dozę arba nutraukti gydymą. Atidžiai stebint pacientą galima atnaujinti gydymą mažesne vaisto doze, kurią vėliau reikia iš lėto titruoti iki pacientui tinkamos terapinės dozės (žr. 4.2 skyrių). Jeigu pacientui pasireikštų stiprus bėrimas, pvz., išsivystytų pūslinė daugiaformė raudonė arba toksinė epidermio nekrolizė, pakartotinai skirti cisteamino negalima (žr. 4.8 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Tarp pacientų, kurie vartojo greito atpalaidavimo cisteamino bitartratą, užregistruota virškinimo trakto opų ir kraujavimo atvejų. Gydytojai turi būti budrūs ir stebėti, ar pacientui nepasireiškia opų ir kraujavimo požymių, taip pat informuoti pacientus ir (arba) globėjus apie sunkaus toksinio poveikio virškinimo traktui požymius ir simptomus bei veiksmus, kurių reikia imtis, jiems pasireiškus.

Virškinimo trakto simptomai, įskaitant pykinimą, vėmimą, anoreksiją ir pilvo skausmą, siejami su cisteaminu.

Klubinės, aklosios ir storosios žarnų striktūros (fibrozinė kolonopatija) pirmą kartą aprašytos gydant cistine fibroze sergančius pacientus, kurie tablečių su žarnyno turiniui atsparia metakrilo rūgšties ir etilakrilato kopolimero (tai yra viena iš PROCYSBI pagalbinių medžiagų) danga forma vartojo dideles kasos fermentų dozes. Atsargumo sumetimais neįprastus pilvo simptomus ar pilvo simptomų pokyčius reikia įvertinti mediciniškai, siekiant atmesti fibrozinės kolonopatijos galimybę.

Centrinė nervų sistema (CNS)

Cisteaminas siejamas su CNS simptomais, kaip antai traukuliais, letargija, mieguistumu, depresija ir encefalopatija. Išsivysčius CNS simptomams, reikia atidžiai įvertinti paciento būklę ir prireikus pakoreguoti vaisto dozę. Pacientai turi vengti su galima rizika susijusios veiklos, kol neaišku, kaip cisteaminas veikia jų protinius gebėjimus (žr. 4.7 skyrių).

Leukopenija ir kepenų veiklos nukrypimai nuo normos

Užregistruota keletas atvejų, kai pacientams dėl cisteamino išsivystė grįžtamoji leukopenija ir atsirado kepenų veiklos tyrimų rezultatų nukrypimų nuo normos. Todėl reikia tikrinti kraujo ląstelių skaičių paciento kraujyje ir stebėti jo kepenų veiklą.

Gerybinė intrakranijinė hipertenzija

Gauta pranešimų apie gydant cisteamino bitartratu nustatytus gerybinės intrakranijinės hipertenzijos (arba padidėjusio intrakranijinio spaudimo) ir (arba) regos nervo disko paburkimo atvejus; gydymą papildžius diuretikų terapija, šie simptomai išnyko (duomenys surinkti po greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato

pateikimo rinkai). Gydytojai turi informuoti pacientus, kad šie turi pranešti jiems apie šiuos simptomus: galvos skausmą, spengimą ausyse, galvos svaigimą, pykinimą, dvejinimąsi akyse, miglotą regėjimą, apakimą, skausmą už akies arba skausmą judinant akis. Siekiant kuo anksčiau nustatyti šią ligą, reikia nuolat tikrinti paciento akis, o jai išsivysčius, laiku pradėti gydymą, kad pacientas neapaktų.

Svarbi informacija apie kai kurias PROCYSBI sudedamąsias dalis

Vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg), t. y. jame iš esmės nėra natrio.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Negalima atmesti galimybės, kad žarnyne cisteaminas gali veikti kaip kliniškai reikšmingas citochromo 450 (CYP) fermentų induktorius, P-glikoproteino (P-gp) ir krūties vėžio atsparumo baltymo (KVAB) inhibitorius, ir kaip apykaitos kepenyse baltymų nešiklių (OATP1B1, OATP1B3 ir OCT1) inhibitorius.

Vartojimas kartu su elektrolitų ir mineralų pakaitalais

Cisteaminą galima vartoti su Fankoni (Fanconi) sindromo gydymui būtinais elektrolitų (išskyrus bikarbonatą) ir mineralų pakaitalais bei vitaminu D ir skydliaukės hormonais. Bikarbonatą reikia vartoti likus ne mažiau kaip valandai iki išgeriant PROCYSBI arba po valandos išgėrus šį vaistą, siekiant išvengti galimo ankstesnio cisteamino atpalaidavimo.

Kai kurie pacientai kartu su cisteaminu vartojo indometaciną. Pacientai, kuriems buvo persodintas inkstas, kartu su cisteaminu vartojo vaistus nuo atmetimo reakcijos.

Kartu vartojant protonų siurblio inhibitorių omeprazolą ir PROCYSBI, jokio poveikio cisteamino bitartrato ekspozicijai in vivo nenustatyta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie cisteamino vartojimą nėštumo laikotarpiu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant teratogeniškumą (žr. 5.3 skyrių). Ar šis vaistas gali kelti tokį pavojų žmonėms, nežinoma. Kaip nėštumą veikia negydoma cistinozė, taip pat nežinoma. Todėl vartoti cisteamino bitartratą nėštumo metu, ypač pirmąjį trimestrą, negalima, nebent tai tikrai būtina (žr.

4.4 skyrių).

Nustačius arba planuojant nėštumą, reikia pakartotinai nuodugniai įvertinti gydymo tikslingumą ir pacientę informuoti apie galimą cisteamino teratogeninio poveikio pavojų (žr. 4.6 skyrių).

Žindymas

Ar cisteaminas išsiskiria į motinos pieną, nežinoma. Tačiau, atsižvelgiant į gyvūnų tyrimų su žindančiomis patelėmis ir naujagimiais rezultatus (žr. 5.3 skyrių), vartoti PROCYSBI žindymo laikotarpiu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Atliekant tyrimus su gyvūnais, nustatyta, kad cisteaminas veikia vaisingumą (žr. 5.3 skyrių).Tarp cistinoze sergančių pacientų nustatyta azospermijos atvejų.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Cisteaminas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai.

Cisteaminas gali sukelti mieguistumą. Gydymo pradžioje pacientai turi vengti su galima rizika susijusios veiklos, kol paaiškės, kaip šis vaistinis preparatas juos veikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo charakteristikų santrauka

Galima numatyti, kad maždaug 35 % pacientų, gydomų greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato preparatais, pasireikš nepageidaujamos reakcijos. Jos daugiausia susijusios su virškinimo traktu ir centrine nervų sistema. Jeigu šios reakcijos pasireiškia gydymo cisteaminu pradžioje, siekiant pagerinti vaisto toleravimą, gali būti veiksminga laikinai nutraukti ir vėl laipsniškai pradėti gydymą.

Atliekant klinikinius tyrimus su sveikais savanoriais, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo labai dažni virškinimo trakto simptomai (16 %); pirmiausia šios reakcijos pasireiškė kaip pavieniai epizodai ir buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Vertinant pagal virškinimo trakto sutrikimus (viduriavimą ir pilvo skausmą), sveikiems pacientams pasireiškusio nepageidaujamo poveikio charakteristikos buvo panašios į gydomiems pacientams nustatyto nepageidaujamo poveikio.

Lentelėje pateikiamas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Toliau išvardytos užregistruotos nepageidaujamos reakcijos, suskirstytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnos (≥1/10), dažnos (nuo ≥1/100 iki <1/10) ir nedažnos (nuo ≥1/1 000 iki <1/100). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos pagal jų sunkumą mažėjančia tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos

Nedažnos: leukopenija

sutrikimai

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažnos: anafilaksinė reakcija

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažnos: anoreksija

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Nedažnos: nervingumas, haliucinacijos

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnos: galvos skausmas, encefalopatija

 

 

 

Nedažnos: mieguistumas, traukuliai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažnos: vėmimas, pykinimas, viduriavimas

 

Dažnos: pilvo skausmas, nemalonus burnos kvapas,

 

dispepsija, gastroenteritas

 

 

 

Nedažnos: skrandžio ir žarnos opa

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnos: neįprastas odos kvapas, išbėrimas

 

Nedažnos: plaukų spalvos pokyčiai, strijos, odos

 

trapumas (moliuskoidinis pseudonavikas ant

 

alkūnių)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Nedažnos: sąnarių hiperekstenzija, kojų skausmas, x

audinio sutrikimai

formos kojų deformacija, osteopenija, kompresinis

 

lūžis, skoliozė.

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažnos: nefrozinis sindromas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Labai dažnos: letargija, pireksija

vietos pažeidimai

 

Dažnos: astenija

 

Tyrimai

Dažnos: kepenų veiklos tyrimų rezultatų

 

nukrypimai nuo normos

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Atliekant PROCYSBI klinikinius tyrimus sukaupta patirtis

Atliekant klinikinius tyrimus, kurių metu PROCYSBI buvo lyginamas su greito atpalaidavimo cisteamino bitartratu, trečdaliui pacientų pasireiškė labai dažni virškinimo trakto sutrikimai (pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas). Taip pat nustatyti dažni nervų sistemos sutrikimai (galvos skausmas, mieguistumas ir letargija) ir dažni bendro pobūdžio sutrikimai (astenija).

Po greito atpalaidavimo cisteamino bitartrato pateikimo rinkai sukaupta patirtis

Vartojant greito atpalaidavimo cisteamino bitartratą, užregistruota gerybinės intrakranijinės hipertenzijos (arba intrakranijinio spaudimo) su regos nervo disko paburkimu, odos pakitimų, moliuskoidinių pseudonavikų, strijų, odos trapumo, sąnarių hiperekstenzijos, kojų skausmo, x formos kojų deformacijos, osteopenijos, kompresinių lūžių ir skoliozės atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Per pirmus 6 mėnesius nuo gydymo pradžios užregistruoti du nefrozinio sindromo atvejai; gydymą nutraukus, simptomai laipsniškai išnyko.Atlikus histologinį tyrimą, vienu atveju nustatytas persodinto inksto membraninis glomerulonefritas, kitu – padidėjusio jautrumo sukeltas intersticinis nefritas.

Tarp vaikų, ilgą laiką gydytų didelėmis įvairių cisteamino preparatų (cisteamino chlorhidrato arba cisteamino arba cisteamino bitartrato) dozėmis, kurios dažniausiai viršijo didžiausią 1,95 g/m2 paros dozę, buvo nustatyti keli į Ehlers-Danlos panašaus sindromo simptomų ant alkūnių atvejai.Kai kuriais atvejais šie odos pakitimai buvo susiję su strijomis ir kaulų pakitimais, pirmą kartą pastebėtais rentgenografinio tyrimo metu.Nustatyti šie kaulų sutrikimai: x formos kojų deformacija, kojų skausmas ir sąnarių hiperekstenzija, osteopenija, kompresiniai lūžiai ir skoliozė.Keliais atvejais, kai buvo atliekamas histopatologinis odos tyrimas, nustatyta angioendoteliomatozė.Vienas pacientas vėliau mirė nuo ūminės cerebrinės išemijos su aiškiai išreikšta vaskulopatija.Sumažinus greito atpalaidavimo cisteamino dozę, odos pakitimai ant kai kurių pacientų alkūnių sumažėjo (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Cisteamino perdozavimas gali sukelti progresuojančią letargiją.

Perdozavus reikia užtikrinti kvėpavimo bei širdies ir kraujagyslių sistemų funkciją. Specifinis priešnuodis nežinomas. Ar cisteaminas pasišalina atliekant hemodializę, nežinoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Kiti virškinimo traktą ir metabolizmą veikiantys preparatai, ATC kodas –

A16AA04.

Cisteaminas yra paprasčiausias stabilus aminotiolis ir aminorūgšties cisteino skilimo produktas. Cisteaminas dalyvauja lizosomose vystančioje tiolio ir disulfido mainų reakcijoje, dėl kurios cistinas pavirstą į cisteiną ir mišrų cisteino ir cisteamino disulfidą, kurie abu gali pasišalinti iš cistinoze sergančių pacientų ląstelių lizosomų.

Cistino koncentracija normalių individų BKL yra < 0,2 nmol hemicistino/mg baltymo, o cistinozės heterozigotų – paprastai <1 nmol hemicistino/mg baltymo. Cistino koncentracija cistinoze sergančių žmonių BKL pakyla virš 2 nmol hemicistino/mg baltymo.

Cistino koncentracija šių pacientų BKL matuojama siekiant įvertinti vaisto dozės tinkamumą; taikant gydymą PROCYSBI, koncentracija vertinama praėjus 30 minučių nuo vaisto išgėrimo.

Atlikus pagrindinį III fazės pereinamąjį farmakokinetikos ir farmakodinamikos tyrimą (kuris taip pat buvo pirmas kada nors atliktas tyrimas su greito atpalaidavimo cisteamino bitartratu), nustatyta, kad esant nuostoviajai būsenai, cistino koncentracija pacientų, kurie vartojo PROCYSBI kas 12 valandų, BKL mažėjo panašiai, kaip vartojusių greito atpalaidavimo cisteamino bitartratą kas 6 valandas. Prie skirtingų tyrimo grupių atsitiktinės atrankos būdu buvo priskirti 43 (keturiasdešimt trys) pacientai: 27 (dvidešimt septyni) vaikai (6–12 metų), 15 (penkiolika) jaunuolių (12–21 metų) ir vienas (1) suaugusysis, kuriems diagnozuota cistinozė ir kurių inkstų funkcija iš prigimties sutrikusi, t. y. apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (GFG) (koreguotas pagal kūno paviršiaus plotą) –> 30 mL/minute/1,73 m2. Iš tų 43 (keturiasdešimt trijų) pacientų 2 (du) vienų tėvų vaikai pasitraukė iš tyrimo pirmo pereinamojo laikotarpio pabaigoje dėl iš anksto suplanuotos 1 (vieno) iš jų operacijos; 41 (keturiasdešimt vienas) pacientas dalyvavo visose tyrimo protokole numatytose procedūrose. Du (2) pacientai buvo išbraukti iš protokole numatytos analizės, nes gydymo greito atpalaidavimo cisteaminu laikotarpiu cistino koncentracija jų BKL pakilo virš 2 nmol hemicistino/mg baltymo. Trisdešimt devyni (39) pacientai buvo įtraukti į galutinę pagrindinę protokole numatytą veiksmingumo analizę.

Protokole numatyta populiacija (N=39)

 

Greito atpalaidavimo

PROCYSBI

 

cisteamino bitartratas

 

 

Cistino koncentracija BKL

 

 

(mažiausiųjų kvadratų vidurkis (MKV) ±

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

standartinė paklaida (SP), nmol

 

 

hemicistino/mg baltymo

 

 

Gydymo poveikis

 

 

(MKV ± SP; 95,8 % pasikliautinasis

0,08 ± 0,03; 0,01–0,15; <0,0001

intervalas; p reikšmė)

 

 

Visi pacientai, kurių duomenis galima įvertinti (numatyta gydyti (angl. ITT) populiacija)

(N=41)

 

Greito atpalaidavimo

PROCYSBI

 

cisteamino bitartratas

 

 

Cistino koncentracija BKL

 

 

(MKV)± SP), nmol hemicistino/mg

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

baltymo

 

 

Gydymo poveikis

 

 

(MKV ± SP; 95,8 % pasikliautinasis

-0,21 ± 0,14; -0,48–0,06; <0,001

intervalas; p reikšmė)

 

 

Keturiasdešimt iš keturiasdešimt vieno (40/41) paciento, kurie užbaigė pagrindinį III fazės tyrimą, buvo įtraukti į perspektyvinį tyrimą su PROCYSBI, kuris buvo tęsiamas tol, kol juos gydantis gydytojas

nebegalėjo jiems išrašyti PROCYSBI. Šiame tyrime cistino koncentracija BKL visada buvo maždaug optimaliai kontroliuojama ir neviršijo 1 nmol hemicistino/mg baltymo. Tyrimo populiacijos pacientų apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (aGFL) laikui bėgant nesikeitė.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Santykinis biologinis įsisavinamumas yra maždaug 125 %, lyginant su greito atpalaidavimo cisteaminu.

Suvalgius maisto likus 30 min. iki vartojant PROCYSBI ir praėjus 30 min. po to, vaisto absorbcija sumažėja (pirmu atveju ekspozicija sumažėja maždaug 35 %, antru – 16 % (nurijus visą kapsulę) arba 45 % (nurijus granules be kapsulės apvalkalo). Praėjus dviem valandoms nuo vaisto vartojimo suvalgytas maistas jokio poveikio PROCYSBI absorbcijai neturėjo.

Pasiskirstymas

Cisteamino in vitro junglumas su plazmos baltymais, visų pirma albuminu, yra maždaug 54 % ir nepriklauso nuo vaisto koncentracijos plazmoje terapinių dozių diapazone.

Biotransformacija

Ištyrus keturis pacientus, nustatyta, kad su šlapimu pasišalinusio nepakitusio cisteamino kiekis svyravo nuo 0,3 % iki 1,7 % visos bendros paros dozės; didžioji dalis cisteamino iš organizmo pasišalina sulfato forma.

In vitro tyrimų duomenys leidžia manyti, kad cisteamino bitartratą metabolizuoja daugelis CYP fermentų, įskaitant CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP2E1. CYP2A6 ir CYP3A4 nedalyvavo metabolizuojant cisteamino bitartratą eksperimentinėmis sąlygomis.

Eliminacija

Cisteamino bitartrato galutinė pusėjimo trukmė yra maždaug 4 valandos.

In vitro cisteamino bitartratas neslopina CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ir CYP3A4.

In vitro cisteamino bitartratas yra P-gp ir OCT2 substratas, tačiau BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ir OCT1 jo nemetabolizuoja. Cisteamino bitartratas nėra OAT1, OAT3 ir OCT2 inhibitorius.

Specialiosios populiacijos

Cisteamino bitartrato farmakokinetikos tyrimų su specialiųjų populiacijų pacientais neatlikta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Leidiniuose paskelbtų genotoksiškumo tyrimų su cisteaminu duomenimis, cisteaminas sukelia išaugintų eukariotinių ląstelių chromosomų aberacijas; specialių cisteamino tyrimų metu, atlikus Ames testą ir pelių mikrobranduolių testą, nei mutageninio, nei klastogeninio poveikio nenustatyta. Atlikus bakterijų reversinės mutacijos testą (vadinamąjį Ames testą) su cisteamino bitartratu, kuris naudojamas PROCYSBI, ir cisteamino bitartratu, mutageninio poveikio nenustatyta.

Atlikus poveikio reprodukcijai tyrimus, nustatyta, kad po 100 mg/kg kūno svorio per parą žiurkėms ir po

50 mg/kg kūno svorio per parą triušiams duodamas cisteaminas turi embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį (sukelia rezorbciją ar poimplantacinę žūtį). Žiurkėms, kurioms organų genezės laikotarpiu buvo duodama po 100 mg cisteamino/kg kūno svorio per parą, pasireiškė teratogeninis poveikis.

Ši dozė atitinka žiurkėms skiriamą 0,6 g/m2 paros dozę, kuri yra šiek tiek mažesnė, nei rekomenduojama klinikinė palaikomoji cisteamino dozė, t. y. 1,3 g/m2 per parą. Naudojant 375 mg/kg paros dozę, kuria gydomų žiurkių kūno svorio augimas sulėtėjo, buvo nustatytas jų vaisingumo sumažėjimas. Taip pat naudojant tokią dozę, sulėtėjo žindomų palikuonių svorio augimas ir sumažėjo jų išgyvenamumas. Didelės cisteamino dozės kenkia laktuojančių patelių gebėjimui maitinti savo jauniklius. Vienkartinės vaisto dozės sumažina gyvūnų prolaktino sekreciją.

Cisteaminas sukėlė naujagimių žiurkių jauniklių kataraktą.

Naudojant dideles tiek geriamojo, tiek parenteriniu būdu naudojamo cisteamino dozes, žiurkėms ir pelėms (bet ne beždžionėms) išsivystė dvylikapirštės žarnos opaligė. Eksperimentiniu būdu naudojamas šis vaistas mažina somastatino koncentraciją kai kurių rūšių gyvūnų rūšių organizme. Kokią įtaką tai turi klinikiniam vaisto vartojimui (naudojimui), nežinoma.

Kancerogeninio poveikio tyrimų su skrandyje neiriomis kietomis cisteamino bitartrato kapsulėmis neatlikta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Mikrokristalinė celiuliozė

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato kopolimeras

Hipromeliozė

Talkas

Trietilo citratas

Natrio laurilsulfatas

Kapsulės apvalkalas:

Želatina

Titano dioksidas (E171) Indigokarminas (E132)

Spausdinimo rašalas:

Šelakas Povidonas

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių

Tinkamumo laikas atidarius pakuotę: 30 dienų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Prieš atidarant laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti. Atidarius laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Talpyklę laikyti sandarią, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

400 mL baltas DTPE buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu, kuriame yra 250 kapsulių ir vienas „du viename“ tipo sausiklio cilindras ir dudeguonį absorbuojantys cilindrai.

Kiekviename buteliuke yra po trisplastiko cilindrus, kurie naudojami kaip papildomos apsaugos nuo drėgmės ir oro priemonės.

Naudodami buteliuką, palikite šiuos triscilindrus jame. Suvartojus vaistą, cilindrus galima išmesti kartu su buteliuku.

6.6 Specialios laikymo sąlygos

Specialių reikalavimų nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nyderlandai

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/861/002

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMODATA

Registravimo data:2013 m. rugsėjis 06 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai