Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasQtern
ATC kodasA10BD21
Sudėtissaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
GamintojasAstra Zeneca AB

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Qtern 5 mg/10 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra saksagliptino hidrochlorido kiekis, atitinkantis 5 mg saksagliptino, ir dapagliflozino propanediolio monohidrato kiekis, atitinkantis 10 mg dapagliflozino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 40 mg laktozės (bevandenės).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Nuo šviesiai rudos iki rudos spalvos, abipus išgaubta, 0,8 cm dydžio, apvali plėvele dengta tabletė, kurios viena pusė mėlynu rašalu paženklinta „5/10“, o kita – „1122“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Qtern (saksagliptino ir dapagliflozino fiksuotų dozių derinys) skiriamas suaugusiesiems (18 metų ir vyresniems), sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu:

-glikemijos kontrolei pagerinti, kai metforminas ir (arba) sulfonilkarbamidas (SK) ir vienas iš atskirų Qtern komponentų reikiamos glikemijos kontrolės neužtikrina;

-jau vartojantiems atskirus dapagliflozino ir saksagliptino preparatus.

(Turimus tirtų derinių duomenis žr. 4.2, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyriuose).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena 5 mg saksagliptino ir 10 mg dapagliflozino tabletė 1 kartą per parą (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Ypatingos populiacijos Sutrikusi inkstų funkcija

Qtern galima vartoti pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas.

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai arba sunkiai (kreatinino klirensas [KK] < 60 ml/min. arba apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis [aGFG] < 60 ml/min./1,73 m2) (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius). Be to, jo negalima vartoti pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga (angl. end-stage renal disease, ESRD) (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi kepenų funkcija

Šį vaistinį preparatą galima vartoti pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi. Jeigu kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai, reikia tirti paciento sveikatos būklę prieš pradedant gydymą ir jo metu.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, Qtern vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Senyvas amžius

Apribojimų vien dėl amžiaus nėra. Vis dėlto, reikia atsižvelgti į senyvų (65 metų ir vyresnių) pacientų inkstų funkciją ir kraujo tūrio sumažėjimo riziką. Atsižvelgiant į labai nedidelę Qtern vartojimo

75 metų ir vyresniems pacientams patirtį, jų pradėti gydyti šiuo vaistiniu preparatu nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Qtern geriamas 1 kartą per parą. Ji galima vartoti bet kada, valgant arba kitu laiku. Tabletę reikia nuryti nepažeistą.

Prisiminęs užmirštą dozę, kai iki kitos dozės liko ≥ 12 val., pacientas turi ją išgerti. Jeigu iki kitos dozės laiko liko < 12 val., užmirštąją reikia praleisti, o kitą gerti įprastu laiku.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas bet kuriai veikliajai arba 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai, sunki padidėjusio jautrumo reakcija (anafilaksinė reakcija, anafilaksinis šokas, angioedema), anksčiau sukelta kurio nors dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitoriaus arba natrio ir gliukozės antrojo vienakrypčio nešiklio (angl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2) inhibitoriaus (žr. 4.4, 4.8 ir 6.1 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Qtern negalima vartoti 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams ar diabetinei ketoacidozei gydyti.

Ūminis pankreatitas

DPP-4 inhibitorių vartojimas kelia ūminio pankreatito pavojų. Pacientus reikia informuoti apie ūminio pankreatito simptomą – nuolatinį stiprų pilvo skausmą. Įtarus pankreatitą, reikia nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą. Pasitvirtinus ūminio pankreatito diagnozei, jo daugiau vartoti negalima.

Pacientams, kurie anksčiau sirgo pankreatitu, būtinos atsargumo priemonės.

Pateikus saksagliptiną į rinką, gauta spontaninių pranešimų apie nepageidaujamą reakciją – ūminį pankreatitą.

Inkstų funkcijos stebėjimas

Dapagliflozino veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis, kai inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai ir tikriausiai jo nebūna, kai ji sutrikusi sunkiai (žr. 4.2 skyrių). Žmonėms, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi (KK < 60 ml/min. arba aGFG < 60 ml/min./1,73 m2), tam tikrų nepageidaujamų reakcijų (padidėjusi kreatinino, fosforo ir parathormono koncentracija, hipotenzija) vartojant dapaglifloziną pasireiškė dažniau negu vartojant placebą. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai arba sunkiai (KK < 60 ml/min. arba aGFG < 60 ml/min./1,73 m2), Qtern vartoti negalima. Kai yra sunkiai sutrikusi inkstų funkcija (KK < 30 ml/min. arba aGFG < 30 ml/min./

1,73 m2) arba galutinės stadijos inkstų liga, šio vaistinio preparato poveikis netirtas.

Inkstų funkciją rekomenduojama tirti:

-prieš skiriant šio vaistinio preparato ir paskui bent kartą per metus (žr. 4.2, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius);

-prieš kartu skiriant vaistinių preparatų, kurie gali susilpninti inkstų funkciją, ir periodiškai vėliau;

-jeigu inkstų funkcijos sutrikimo laipsnis artėja prie vidutinio – bent 2-4 kartus per metus. Jei KK pasidaro < 60 ml/min. arba aGFG < 60 ml/min/1,73 m2, Qtern vartojimą reikia nutraukti.

Vartojimas esant kraujo tūrio sumažėjimo, hipotenzijos ir (arba) elektrolitų pusiausvyros sutrikimų pavojui

Dėl dapagliflozino veikimo mechanizmo Qtern sukelia diurezės padidėjimą, susijusį su nedideliu kraujospūdžio sumažėjimu (žr. 5.1 skyrių), kuris gali būti ryškesnis pacientams, kai gliukozės koncentracija yra labai didelė.

Šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama, kai yra kraujo tūrio sumažėjimo rizika (pvz., vartojant kilpinių diuretikų, žr. 4.5 skyrių) arba kai jis sumažėjęs pvz., dėl ūminės ligos (tokios kaip ūminės virškinimo trakto ligos, pasireiškiančios pykinimu, vėmimu ar viduriavimu).

Jeigu dapagliflozino sukeltas kraujospūdžio sumažėjimas gali būti pavojingas (pvz., diagnozuota kardiovaskulinė liga, antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojančiam pacientui yra buvusi hipotenzija arba pacientas senyvas), reikia imtis atsargumo priemonių.

Jeigu Qtern vartojantis pacientas serga gretutine liga, dėl kurios gali sumažėti kraujo tūris, jį rekomenduojama kruopščiai stebėti (pvz., matuoti kraujospūdį, daryti fizinius tyrimus ir laboratorinius tyrimus, įskaitant hematokrito) ir tirti elektrolitų koncentracijas. Sumažėjus skysčio tūriui, rekomenduojama laikinai (kol jis bus sureguliuotas) nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Vartojimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Klinikinių tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, patirties yra nedaug. Kai kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, dapagliflozino ir saksagliptino ekspozicija būna didesnė (žr. 4.2 ir

5.2 skyrius). Qtern galima vartoti pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi. Pacientų, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi, sveikatos būklę reikia tirti prieš pradedant gydyti ir gydymo metu. Pacientams, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Diabetinė ketoacidozė

SGLT2 inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, klinikinių tyrimų metu ir juos pateikus į rinką užfiksuota retų diabetinės ketoacidozės (DKA) atvejų, tarp kurių buvo pavojingų gyvybei. Keliais atvejais ši būklė pasireiškė netipiškai, gliukozės koncentracijai kraujyje padidėjus nedaug (ji nesiekė 14 mmol/l, t.y. 250 mg/dl), o vieną kartą užfiksuota net hipoglikemija. Ar DKA rizika padidėja vartojant didesnes dapagliflozino dozes, nėra žinoma.

Į diabetinės ketoacidozės galimybę reikia atsižvelgti pasireiškus nespecifinių simptomų, pvz., pykinimui, vėmimui, anoreksijai, pilvo skausmui, dideliam troškuliui, pasunkėjus kvėpavimui, sutrikus orientacijai, atsiradus neįprastam nuovargiui ar mieguistumui. Pasireiškus tokių simptomų, pacientą reikia nedelsiant ištirti dėl ketoacidozės (nepriklausomai nuo gliukozės koncentracijos kraujyje).

Įtarus arba nustačius DKA, reikia nedelsiant nutraukti Qtern vartojimą.

Šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti hospitalizavus pacientą didelės apimties operacijai arba jam susirgus sunkia ūmine liga. Šiais abiem atvejais dapaglifloziną galima vėl vartoti tada, kai paciento sveikatos būklė stabilizuojasi.

Prieš skiriant Qtern, reikia įvertinti anamnezės faktorius, dėl kurių ketoacidozės rizika gali būti didesnė.

DKA rizika gali būti didesnė, kai beta ląstelių funkcijos rezervas yra mažas (pvz., 2 tipo diabetu su mažai C peptido sergantiems pacientams, latentiniu autoimuniniu diabetu sergantiems suaugusiesiems bei pankreatitu sirgusiems pacientams), kai dėl ligos ribojamas maisto kiekis arba pasireiškia sunki dehidratacija, sumažinus insulino dozę, padidėjus insulino poreikiui dėl ūminės ligos, operacijos ar piktnaudžiavimo alkoholiu. Tokie pacientai SGLT2 inhibitoriais gydomi atsargiai.

Jei buvo pasireiškusi DKA vartojant SGLT2 inhibitorių, vėl jų skirti nerekomenduojama, nebent nustatoma ir pašalinama kita jos priežastis.

Dapagliflozino saugumas ir veiksmingumas 1 tipo diabetu sergantiems pacientams neištirtas, Qtern negalima vartoti 1 tipo diabetui gydyti. Nedaug turimų dapagliflozino klinikinių tyrimų duomenų rodo, kad 1 tipo diabetu sergantiems pacientams, vartojantiems SGLT2 inhibitorių, diabetinė ketoacidozė pasireiškia dažnai.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Jeigu kuris nors DPP-4 arba SGLT-2 inhibitorius buvo sukėlęs sunkią padidėjusio jautrumo reakciją, Qtern vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Saksagliptiną pateikus į rinką, spontaniškai ir iš klinikinių tyrimų gauta pranešimų apie jį vartojant pasireiškusias sunkias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant anafilaksiją, anafilaksinį šoką ir angioedemą. Įtarus sunkią padidėjusio jautrumo reakciją, reikia nutraukti Qtern vartojimą, įvertinti užfiksuotą reiškinį ir skirti kitokį cukrinio diabeto gydymą (žr. 4.8 skyrių).

Šlapimo takų infekcijos

Bendrais saugumo duomenimis, per 52 savaites 3 gydymo grupių pacientams dažnai užfiksuota šlapimo takų infekcijų: 5,7 % – saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupėje, 7,4 % – saksagliptino ir metformino derinio grupėje bei 5,6 % – dapagliflozino ir metformino derinio grupėje (žr. 4.8 skyrių). Be to, šlapimo takų infekcijų dažnai užfiksuota vykdant saksagliptino ir dapagliflozino klinikinių tyrimų programas.

Urosepsis ir pielonefritas

Pateikus į rinką dapaglifloziną ir kitus SGLT2 inhibitorius, gauta pranešimų apie sunkias šlapimo takų infekcijas (urosepsį ir pielonefritą), dėl kurių pacientus teko hospitalizuoti. SGLT2 inhibitoriai didina šlapimo takų infekcijų riziką. Jeigu pasireikštų šlapimo takų infekcijos požymių ar simptomų, pacientą reikia ištirti ir prireikus neatidėliotinai gydyti (žr. 4.8 skyrių).

Senyvas amžius

Senyviems pacientams yra didesnė inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė ir gali būti didesnė kraujo tūrio sumažėjimo rizika. Be to, daugiau jų vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų, kurie gali sukelti kraujo tūrio sumažėjimą ir (arba) inkstų funkcijos sutrikimų (pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių [AKFI] ar angiotenzino-II 1 tipo receptorių blokatorių [ARB]). Dėl to prieš skiriant Qtern reikia įvertinti inkstų funkciją ir kraujo tūrio sumažėjimo riziką. Senyviems pacientams taikomos tokios pačios inkstų funkcijos stebėjimo rekomendacijos kaip ir visiems kitiems (žr. 4.2, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Su kraujo tūrio sumažėjimu, inkstų funkcijos sutrikimu ar jų nepakankamumu susijusių nepageidaujamų reakcijų patyrė daugiau dapaglifloziną vartojusių 65 metų ir vyresnių tiriamųjų negu vartojusių placebą (žr. 4.8 skyrių). Dažniausia su inkstų funkcija susijusi nepageidaujama reakcija buvo padidėjusi kreatinino koncentracija serume, o dauguma jos atvejų – trumpalaikiai

(žr. 4.8 skyrių).

Qtern vartojimo patirties 65 metų ir vyresniems pacientams yra mažai, o 75 metų ir vyresniems – labai mažai. Vyresnių kaip 75 metų pacientų pradėti gydyti šiuo vaistiniu preparatu nerekomenduojama (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Odos sutrikimai

Saksagliptino ikiklinikinių toksikologijos tyrimų metu pastebėta beždžionių galūnių odos opinių ir nekrozinių žaizdų (žr. 5.3 skyrių). Saksagliptino klinikinių tyrimų metu odos pažeidimų padažnėjimo nenustatyta. Pateikus į rinką DPP-4 inhibitorių, gauta pranešimų apie išbėrimą. Apie išbėrimą taip pat pranešta kaip apie šio vaistinio preparato nepageidaujamą reakciją (žr. 4.8 skyrių). Dėl to tarp įprastinių cukriniu diabetu sergančių pacientų tyrimų rekomenduojama įtraukti stebėjimą, ar nėra odos sutrikimų, pvz., pūslių, opų ar išbėrimo.

Širdies nepakankamumas

Dapagliflozino vartojimo NYHA I-II klasės širdies nepakankamumu sergantiems pacientams patirties yra nedaug, o klinikinių tyrimų patirties sergantiesiems NYHA III-IV klasės širdies nepakankamumu

– nėra. Saksagliptino vartojimo NYHA III-IV klasės širdies nepakankamumu sergantiems pacientams patirties yra nedaug.

SAVOR tyrimas parodė šiek tiek dažnesnes saksagliptino vartojusių pacientų hospitalizacijas dėl širdies nepakankamumo negu vartojusių placebo, tačiau priežastinio ryšio nenustatyta (žr. 5.1 skyrių). Papildoma analizė skirtingo poveikio tarp įvairių NYHA klasių širdies nepakankamumu sergantiems pacientams neparodė.

Pacientams, turintiems hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizikos faktorių, pvz., sirgusiems arba sergantiems širdies nepakankamumu ar vidutiniu arba sunkiu inkstų nepakankamumu, Qtern skiriama atsargiai. Būtina informuoti pacientus apie širdies nepakankamumo simptomus ir būtinybę nedelsiant pranešti jų pajutus.

Artralgija

Pateikus į rinką DPP-4 inhibitorių, gauta pranešimų apie sąnarių skausmą, kuris gali būti stiprus (žr. 4.8 skyrių). Simptomai palengvėdavo nutraukus vaistinio preparato vartojimą, o kai kuriems pacientams atsinaujino vėl pradėjus vartoti tą patį arba kitą DPP-4 inhibitorių. Pradėjus gydymą,

sąnarių skausmas gali pasireikšti greitai arba po ilgesnio laiko. Pradėjus stipriai skaudėti sąnarius, dėl tolesnio gydymo šiuo vaistiniu preparatu reikia spręsti individualiai.

Vartojimas kartu su pioglitazonu

Priežastinis ryšys tarp dapagliflozino vartojimo ir pūslės vėžio nėra tikėtinas (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius), tačiau atsargumo dėlei Qtern kartu su pioglitazonu vartoti nerekomenduojama. Turimi epidemiologiniai pioglitazono duomenys rodo nežymų šlapimo pūslės vėžio rizikos padidėjimą jį vartojantiems diabetu sergantiems pacientams.

Pacientams, kurių imunitetas sutrikęs

Pacientų, kurių imunitetas sutrikęs (pvz., po organų persodinimo arba sergančių žmogaus imunodeficito sindromu) į saksagliptino klinikinių tyrimų programą nebuvo įtraukta. Qtern saugumas ir veiksmingumas jiems neištirti.

Padidėjęs hematokritas

Vartojant dapaglifloziną užfiksuota padidėjusio hematokrito atvejų (žr. 4.8 skyrių), todėl būtina imtis atsargumo priemonių, jeigu jis jau padidėjęs.

Vartojimas kartu su hipoglikemiją sukeliančiais vaistiniais preparatais

Tiek saksagliptinas, tiek dapagliflozinas, vartojami kartu su insulino išskyrimą skatinančiais vaistiniais preparatais, gali padidinti hipoglikemijos riziką. Qtern vartojant kartu su insulino išskyrimą skatinančiu vaistiniu preparatu – sulfonilkarbamidu, pastarojo dozę gali tekti sumažinti, kad hipoglikemijos rizika būtų mažesnė (žr. 4.8 skyrių).

Laboratoriniai šlapimo tyrimai

Dėl Qtern veikimo mechanizmo gliukozės mėginys jį vartojančių pacientų šlapime būna teigiamas.

Vartojimas kartu su stipriai veikiančiais CYP 3A4 induktoriais

Kartu vartojami CYP3A4 induktoriai (pvz., karbamazepinas, deksametazonas, fenobarbitalis, fenitoinas, rifampicinas) gali susilpninti gliukozės koncentraciją mažinantį Qtern poveikį. Kartu su šiuo vaistiniu preparatu vartojant stipriai veikiančių CYP 3A4 ar 3A5 induktorių, reikia tirti glikemiją (žr. 4.5 skyrių).

Laktozė

Šių tablečių sudėtyje yra bevandenės laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Diuretikai

Dapagliflozino ir tiazidinių ar kilpinių diuretikų diurezinis poveikis gali sumuotis, todėl gali padidėti dehidratacijos ir hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su hipoglikemiją sukeliančiais vaistiniais preparatais

Qtern vartojant kartu su insulino išskyrimą skatinančiu vaistiniu preparatu – sulfonilkarbamidu, pastarojo dozę gali tekti sumažinti, kad hipoglikemijos rizika būtų mažesnė (žr. 4.4 skyrių).

Farmakokinetinė sąveika

Saksagliptinas. Saksagliptino metabolizmą daugiausiai lemia citochromas P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozinas. Pagrindinis dapagliflozino metabolizmo būdas – konjugacija su glukuronidu, kurią katalizuoja UDP glukuronoziltransferazė 1A9 (UGT1A9).

Sąveika su kitais geriamaisiais vaistiniais preparatais nuo cukrinio diabeto bei širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais

Saksagliptinas. Saksagliptinas neturi reikšmingos įtakos dapagliflozino, metformino, glibenklamido, pioglitazono, digoksino, diltiazemo ir simvastatino farmakokinetikai. Šie vaistiniai preparatai saksagliptino ir jo aktyvaus metabolito farmakokinetikos taip pat nekeičia.

Dapagliflozinas. Dapagliflozinas neturi reikšmingos įtakos saksagliptino, metformino, pioglitazono, sitagliptino, glimepirido, voglibozės, hidrochlorotiazido, bumetanido, valsartano ir simvastatino farmakokinetikai. Šie vaistiniai preparatai dapagliflozino farmakokinetikos taip pat nekeičia.

Kitų vaistinių preparatų įtaka saksagliptino ar dapagliflozino poveikiui

Saksagliptinas. Kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4/5 inhibitoriumi diltiazemu vartojamo saksagliptino Cmax padidėjo 63 %, AUC – 2,1 karto, o jo aktyvaus metabolito – sumažėjo atitinkamai 44 % ir 34 %. Šie farmakokinetikos pokyčiai klinikinės reikšmės neturi, dėl jų dozės koreguoti nereikia.

Kartu su stipriu CYP3A4/5 inhibitoriumi ketokonazolu vartojamo saksagliptino Cmax padidėjo 62 %, AUC – 2,5 karto, o jo aktyvaus metabolito – sumažėjo atitinkamai 95 % ir 88 %. Šie farmakokinetikos pokyčiai klinikinės reikšmės neturi, dėl jų dozės koreguoti nereikia.

Kartu vartojant stiprų CYP3A4/5 induktorių rifampiciną, saksagliptino Cmax sumažėjo 53 %, o AUC – 76 %. Rifampicinas neturėjo įtakos aktyvaus metabolito ekspozicijai ir plazmos DPP-4 aktyvumo slopinimui vartojimo intervalo metu (žr. 4.4 skyrių).

Saksagliptino ir CYP3A4/CYP3A5 induktorių, išskyrus rifampiciną (pvz., karbamazepino, deksametazono, fenobarbitalio, fenitoino) vartojimas kartu netirtas, bet gali sukelti saksagliptino koncentracijos plazmoje sumažėjimą ir jo pagrindinio metabolito koncentracijos plazmoje padidėjimą.

Vartojant saksagliptino kartu su stipriu CYP3A4/5 induktoriumi, reikia atidžiai vertinti glikemijos kontrolę.

Sveikų žmonių tyrimų metu metforminas, glibenklamidas, pioglitazonas, digoksinas, simvastatinas, omeprazolas, antacidiniai vaistiniai preparatai ir famotidinas neturėjo reikšmingos įtakos nei saksagliptino, nei jo pagrindinio metabolito farmakokinetikai.

Dapagliflozinas. Kartu vartojant rifampiciną, kuris indukuoja įvairius aktyvius nešiklius ir vaistų metabolizmo fermentus, nustatyta 22 % sumažėjusi dapagliflozino sisteminė ekspozicija (AUC), tačiau gliukozės kiekis paros šlapime kliniškai reikšmingai nepakito. Dozės koreguoti nerekomenduojama. Kliniškai reikšmingo kitų induktorių (pvz., karbamazepino, fenitoino, fenobarbitalio) poveikio taip pat nesitikima.

Kartu su mefenamo rūgštimi, kuri slopina UGT1A9, vartojamo dapagliflozino sisteminė ekspozicija padidėjo 55 %, tačiau gliukozės kiekis paros šlapime kliniškai reikšmingai nepakito.

Saksagliptino ar dapagliflozino įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Saksagliptinas. Saksagliptinas neturėjo reikšmingos įtakos metformino, glibenklamido (CYP2C9 substrato), pioglitazono (didžiojo CYP2C8 substrato ir mažojo CYP3A4 substrato), digoksino (P gp substrato), simvastatino (CYP3A4 substrato), sudėtinių geriamųjų kontraceptikų veikliųjų medžiagų (etinilestradiolio ir norgestimato), diltiazemo ir ketokonazolo farmakokinetikai.

Dapagliflozinas. Sąveikos sveikų žmonių organizme tyrimų, kurių dauguma buvo vienkartinės dozės dizaino, metu dapagliflozinas neturėjo įtakos metformino, pioglitazono (didžiojo CYP2C8 substrato ir mažojo CYP3A4 substrato), sitagliptino, glimepirido (CYP2C9 substrato), hidrochlorotiazido, bumetanido, valsartano, digoksino (P gp substrato) ir varfarino (S varfarino – CYP2C9 substrato) farmakokinetikai bei krešėjimą slopinančiam varfarino poveikiui (INR). Kartu pavartojus vieną 20 mg dapagliflozino dozę, CYP3A4 substrato simvastatino AUC padidėjo 19 %, o simvastatino rūgšties AUC – 31 %. Šis simvastatino ir simvastatino rūgšties ekspozicijos padidėjimas kliniškai reikšmingu nelaikomas.

Kita sąveika

Rūkymo, dietos, augalinių preparatų ir alkoholinių gėrimų vartojimo įtaka saksagliptino, dapagliflozino bei fiksuotų dozių sudėtinių tablečių farmakokinetikai netirta.

1,5-anhidrogliucitolio (1,5-AG) mėginio duomenų iškraipymas

1,5-AG mėginys glikemijos reguliacijai tirti nerekomenduojamas, nes jis neduoda patikimų duomenų, kai vartojama SGLT2 inhibitorių. Glikemijos reguliaciją reikia tirti kitais būdais.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Saksagliptino ir dapagliflozino vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra. Gyvūnų tyrimai parodė didelių saksagliptino dozių toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Žiurkių tyrimai parodė toksinį dapagliflozino poveikį besivystantiems inkstams laikotarpiu, atitinkančiu antrą ir trečią žmogaus nėštumo trimestrus (žr. 5.3 skyrių). Dėl to nėštumo laikotarpiu Qtern vartoti negalima. Nustačius nėštumą, Qtern vartojimą reikia nutraukti.

Žindymo laikotarpis

Ar saksagliptino, dapagliflozino ir (arba) jų metabolitų išskiriama į moters pieną, nežinoma. Gyvūnų tyrimai parodė, kad saksagliptino ir (ar) jo metabolito į pieną išskiriama. Turimi gyvūnų farmakodinamikos ir toksikologijos tyrimų duomenys rodo dapagliflozino ir (ar) jo metabolitų išskyrimą su pienu bei farmakologinius poveikius žindomiems jaunikliams (žr. 5.3 skyrių). Pavojaus naujagimiui ar žindomam kūdikiui galimybės atmesti negalima. Žindymo laikotarpiu Qtern vartoti negalima.

Vaisingumas

Saksagliptino ir dapagliflozino poveikis žmonių vaisingumui netirtas. Jokia tirta dapagliflozino dozė žiurkių patinų ir patelių vaisingumo neveikė. Nustatytas pastebimai toksiškai veikiančių didelių saksagliptino dozių poveikis žiurkių patinų ir patelių vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Qtern gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vairuojant ar valdant mechanizmus reikia atsižvelgti į tai, kad tyrimų metu yra buvę galvos svaigimo atvejų kartu vartojant saksagliptiną ir dapaglifloziną. Be to, pacientus, kartu vartojančius kitų vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto, sukeliančių hipoglikemiją (pvz., sulfonilkarbamidų), reikia įspėti apie hipoglikemijos riziką.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saksagliptino ir dapagliflozino derinio saugumo duomenų santrauka

5 mg saksagliptino ir 10 mg dapagliflozino derinio poveikis 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems suaugusiesiems (n = 1169), kurių glikemijos kontrolė vartojant metforminą buvo nepakankama, vertintas trijų 3 fazės randomizuotų dvigubai aklų aktyviai ar placebu kontroliuojamų lygiagrečių grupių tyrimų, atliktų daugelyje centrų ir trukusių iki 52 savaičių, metu (žr. 5.1 skyrių). Bendra saugumo analizė apėmė 3 grupes: saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio (492 tiriamieji), saksagliptino ir metformino derinio (336 tiriamieji) bei dapagliflozino ir metformino derinio

(341 tiriamasis). Saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio saugumas (nepageidaujamos reakcijos) buvo panašus į atitinkamų atskirų šio derinio komponentų.

Saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientams hipoglikemijos pasireiškimo dažnis buvo mažas (1,4 %). Didžiosios hipoglikemijos epizodų neužfiksuota, dėl hipoglikemijos iš tyrimo nepasiraukė nė vienas tiriamasis.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

1 lentelėje Qtern nepageidaujamos reakcijos pateikiamos remiantis apibendrintais saksagliptino ir dapagliflozino derinio klinikinių tyrimų saugumo duomenimis. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas pateikiamas pagal organų sistemų grupes ir dažnį. Dažnio kategorijos apibūdinamos taip: labai dažnai (nuo ≥ 1/10), dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnai (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retai (nuo

≥ 1/ 10 000 iki < 1/1 000).

1 lentelė. Qtern nepageidaujamos reakcijos

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni a

Nedažni b

Reti

grupė

 

 

 

 

Infekcijos ir

viršutinių

šlapimo takų

grybelių infekcija

 

infestacijos

kvėpavimo takų

infekcija 2;

 

 

 

infekcija 1

vulvovaginitas,

 

 

 

 

balanitas ir

 

 

 

 

susijusios

 

 

 

 

genitalijų

 

 

 

 

infekcijos 3;

 

 

 

 

gastroenteritas d

 

 

Imuninės sistemos

 

 

padidėjusio

anafilaksinės

sutrikimai

 

 

jautrumo

reakcijos, įskaitant

 

 

 

reakcijos c

anafilaksinį šoką c

Metabolizmo

hipoglikemija d

dislipidemija 4

sumažėjęs kraujo

diabetinė

ir mitybos

(kartu vartojant

 

tūris f, troškulys

ketoacidozė c

sutrikimai

sulfonilkarbamidą)

 

 

 

Nervų sistemos

 

galvos skausmas,

 

 

sutrikimai

 

svaigulys

 

 

Virškinimo trakto

 

pilvo skausmas c,

vidurių

 

sutrikimai

 

viduriavimas,

užkietėjimas, sausa

 

 

dispepsija d,

burna,

 

 

gastritas d,

pankreatitas c

 

 

pykinimas c,

 

 

 

vėmimas d

 

 

Inkstų ir šlapimo

dizurija, poliurija

nokturija, sutrikusi

 

takų sutrikimai

d,5

inkstų funkcija f

 

Odos ir poodinio

išbėrimas 6

dermatitas c,

angioedema c

audinio sutrikimai

 

niežulys c, dilgėlinė

 

 

 

c

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

artralgija, nugaros

 

 

jungiamojo audinio

skausmas, mialgija

 

 

sutrikimai

d

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir

 

sutrikusi erekcija,

 

krūties sutrikimai

 

genitalijų niežulys,

 

 

 

vulvos ir makšties

 

 

 

niežulys

 

Bendrieji sutrikimai

nuovargis d,

 

 

ir vartojimo vietos

periferinė edema d

 

 

pažeidimai

 

 

 

Tyrimai

sumažėjęs

padidėjusi

 

 

kreatinino inkstų

kreatinino

 

 

klirensas f,

koncentracija

 

 

padidėjęs

kraujyje f,

 

 

hematokritas e

padidėjusi šlapalo

 

 

 

koncentracija

 

 

 

kraujyje,

 

 

 

sumažėjęs kūno

 

 

 

svoris

 

aNepageidaujamos reakcijos, bendros saugumo analizės duomenimis užfiksuotos ≥ 2 % saksagliptiną ir dapaglifloziną kartu vartojusių tiriamųjų (bendros saugumo analizės duomenimis pasireiškusios < 2 % tiriamųjų nurodytos pagal atskirus komponentus).

bVisų nedažnų nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodytas pagal atskirų komponentų duomenis.

cNepageidaujama reakcija užfiksuota pateikus į rinką saksagliptiną arba dapaglifloziną.

dNepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos ≥ 2 % kurią nors veikliąją medžiagą vartojusių tiriamųjų ir ≥ 1 % dažniau negu vartojusiems placebą, bet ne bendros saugumo analizės duomenimis.

eHematokritas > 55 % rastas 1,3 % tiriamųjų, vartojusių 10 mg dapagliflozino, ir 0,4 % vartojusių placebą.

fVykdant dapagliflozino kūrimo programą užfiksuoti reiškiniai nurodyti atitinkamuose poskyriuose žemiau.

1Viršutinių kvėpavimo takų infekcija apima šiuos pasirinktinius terminus: nazofaringitas, gripas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, faringitas, rinitas, sinusitas, bakterinis faringitas, tonzilitas, ūminis tonzilitas, laringitas, virusinis faringitas, virusinė viršutinių kvėpavimo takų infekcija.

2Šlapimo takų infekcija apima šiuos pasirinktinius terminus: šlapimo takų infekcija, Escherichia sukelta šlapimo takų infekcija, pielonefritas, prostatitas.

3Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos apima šiuos pasirinktinius terminus: vulvos ir makšties grybelinė infekcija, balanopostitas, grybelinė genitalijų infekcija, makšties infekcija, vulvovaginitas.

4Dislipidemija apima šiuos pasirinktinius terminus: dislipidemija, hiperlipidemija, hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija.

5Poliurija apima šiuos pasirinktinius terminus: polakiurija, poliurija.

6Vartojant į rinką pateiktus saksagliptiną ir dapaglifloziną, gauta pranešimų apie išbėrimą. Pasirinktini terminai, nurodyti dapagliflozino klinikinių tyrimų metu gautuose pranešimuose, buvo (dažnio tvarka): išbėrimas, išplitęs išbėrimas, niežtintis išbėrimas, išbėrimas dėmelėmis, išbėrimas dėmelėmis ir mazgeliais, išbėrimas pūlinėliais, išbėrimas pūslelėmis ir eriteminis išbėrimas.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Hipoglikemija

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis buvo mažas: saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupėje – 1,4 %, saksagliptino ir metformino derinio grupėje – 0,3 %, dapagliflozino ir metformino derinio grupėje – 1,8 %. Nė vienas užfiksuotas hipoglikemijos atvejis nebuvo didžiosios hipoglikemijos epizodas, nė vienas tiriamasis nenutraukė tiriamojo vaistinio preparato vartojimo dėl hipoglikemijos (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Sumažėjęs kraujo tūris

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Su sumažėjusiu kraujo tūriu susiję reiškiniai (hipotenzija, dehidratacija ir hipovolemija) atspindi dapagliflozino nepageidaujamus reiškinius. Jų užfiksuota 2 saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupės tiriamiesiems (0,4 %) (vienam sinkopė – tai buvo sunkus nepageidaujamas reiškinys, kitam – sumažėjusi diurezė) bei 3 dapagliflozino ir metformino grupės tiriamiesiems (0,9 %) (dviem sinkopė ir vienam – hipotenzija).

Reiškiniai, susiję su sutrikusia inkstų funkcija

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Bendrais saugumo analizės duomenimis, nepageidaujamų reiškinių, susijusių su sutrikusia inkstų funkcija, dažnis saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupės tiriamiesiems buvo 2 %, saksagliptino ir metformino – 1,8 %, o dapagliflozino ir metformino – 0,6 %. Tiriamųjų, kuriems kaip nepageidaujamas reiškinys užfiksuota sutrikusi inkstų funkcija, pradinis vidutinis aGFG buvo 61,8 ml/min./1,73 m2, kai bendros populiacijos –

93,6 ml/min./1,73 m2. Dauguma užfiksuotų reiškinių buvo laikomi nesunkiais, lengvo ar vidutinio intensyvumo ir praėjo. Saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientų vidutinis aGFG po 24 savaičių, palyginus su pradiniu, buvo sumažėjęs 1,17 ml/min./1,73 m2, , saksagliptino ir metformino – sumažėjęs 0,46 ml/min./1,73 m2, o dapagliflozino ir metformino – padidėjęs

0,81 ml/min./1,73 m2.

Dapagliflozinas. Buvo sugrupuoti nepageidaujamų reiškinių, susijusių su sutrikusia inkstų funkcija ir užfiksuotų trumpalaikio 13 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo metu, terminai (pvz., sumažėjęs inkstų kreatinino klirensas, sutrikusi inkstų funkcija, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje ir sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis). Tokių reiškinių patyrė 3,2 % pacientų, vartojusių 10 mg dapagliflozino, ir 1,8 % vartojusių placebą. Paėmus vien pacientus, kurių inkstų funkcija iš pradžių buvo normali arba lengvai sutrikusi (aGFG ≥ 60 ml/min./1,73 m2), su sutrikusia inkstų funkcija susijusių reiškinių užfiksuota 1,3 % vartojusių 10 mg dapagliflozino ir 0,8 % vartojusių placebą. Tokių reiškinių patyrė 18,5 % 10 mg dapagliflozino ir 9,3 % placebo grupės pacientų, kurių pradinis aGFG buvo nuo ≥ 30 iki < 60 ml/min./1,73 m2. Ištyrus kreatinino koncentraciją pacientų, kuriems užfiksuota su sutrikusia inkstų funkcija susijusių reiškinių, serume nustatyta, kad dažniausiai ji padidėdavo

≤ 0,5 mg/dl (palyginus su pradine). Dažniausiai kreatinino koncentracija greitai sunormalėdavo tęsiant gydymą arba jį nutraukus.

Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Atliekant bendrą saugumo analizę užfiksuoti vulvovaginito, balanito ir susijusių genitalijų infekcijų nepageidaujami reiškiniai atspindi dapagliflozino saugumo duomenis. Genitalijų infekcija kaip nepageidaujamas reiškinys užfiksuota 3,0 % saksagliptino, dapagliflozino ir metformino, 0,9 % saksagliptino ir metformino bei 5,9 % dapagliflozino ir metformino derinio grupės tiriamųjų. Dažniausiai (84 %) genitalijų infekcija kaip nepageidaujamas reiškinys nustatyta moterims, ji būdavo lengvo ar vidutinio intensyvumo, pasireikšdavo vieną kartą, dauguma pacientų tęsė gydymą toliau.

Šlapimo takų infekcijos

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Bendros saugumo analizės duomenimis, šlapimo takų infekcijų skaičius tarp 3 grupių buvo subalansuotas: jų pasireiškė 5,7 % saksagliptino, dapagliflozino ir metformino, 7,4 % saksagliptino ir metformino bei 5,6 % dapagliflozino ir metformino derinio grupės tiriamųjų. Vienam saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientui užfiksuotas sunkus nepageidaujamas reiškinys – pielonefritas (gydymas buvo nutrauktas). Dažniausiai (81 % atvejų) su šlapimo takų infekcija susijusių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota moterims, jie būdavo lengvo arba vidutinio intensyvumo, pasireikšdavo vieną kartą, dauguma pacientų gydėsi toliau.

Saugumas kardiovaskulinei sistemai

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Reiškinių, kurie buvo išnagrinėti ir patvirtinti kaip kardiovaskuliniai (KV), iš viso užfiksuota 1 % saksagliptino, dapagliflozino ir metformino, 0,6 % saksagliptino ir metformino bei 0,9 % dapagliflozino ir metformino derinio grupės tiriamųjų.

Piktybiniai navikai

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Piktybinių ir nepatikslintų navikų rasta 3 į bendrą saugumo duomenų bazę įtrauktiems tiriamiesiems. Tarp jų buvo skrandžio navikas, kasos vėžys

su metastazėmis kepenyse bei invazinė krūties latakų karcinoma saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupėje. Atsižvelgiant į trumpą latentinį periodą nuo pirmosios vaistinio

preparato dozės iki naviko diagnozavimo, priežastinis ryšys su bet kuriuo naviku nelaikomas tikėtinu.

Dapagliflozinas. 21 aktyviai ir placebu kontroliuoto tyrimo metu bendras procentas pacientų, kuriems diagnozuotas piktybinis arba nepatikslintas navikas, dapagliflozino ir placebo ar lyginamojo vaistinio preparato grupėse buvo panašus (po 1,5 %), kancerogeniškumo ar mutageniškumo signalų taip pat negauta tiriant gyvūnus (žr. 5.3 skyrių). Vertinant skirtingų organų sistemų navikų dažnį nustatyta, kad vienų navikų (pūslės, prostatos ir krūties) santykinė rizika, susijusi su dapagliflozinu, buvo didesnė už 1, o kitų (pvz., kraujo ir limfos, kiaušidžių, šlapimo takų) – mažesnė už 1, bendro su dapagliflozinu susijusios navikų rizikos padidėjimo nenustatyta. Nė vienos organų sistemos navikų rizikos padidėjimas ar sumažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Atsižvelgiant į su navikais susijusių radinių nebuvimą ikiklinikinių tyrimų metu ir trumpą latentinį periodą nuo pirmosios vaistinio preparato dozės iki naviko diagnozės nustatymo manoma, kad priežastinis ryšys nėra tikėtinas. Pakitusią krūties, pūslės ir prostatos navikų kiekio pusiausvyrą reikia vertinti atsargiai, šis klausimas bus toliau nagrinėjamas poregistracinių tyrimų metu.

Laboratoriniai duomenys Sumažėjęs limfocitų skaičius

Saksagliptinas. 5 placebu kontroliuojamų tyrimų bendrais duomenimis, nežymiai (maždaug

100 ląstelių mikrolitre palyginus su placebo grupe) sumažėjo absoliutus limfocitų skaičius. Vaistinį preparatą kasdien vartojus iki 102 savaičių, vidutinis absoliutus limfocitų skaičius išliko stabilus. Minėtas vidutinio absoliutaus limfocitų skaičiaus sumažėjimas nebuvo susijęs su kliniškai reikšmingomis nepageidaujamomis reakcijomis.

Lipidai

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Trys 3 fazės tyrimai parodė saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupių pacientų vidutinių bendrojo, MTL ir DTL cholesterolio koncentracijų, palyginus su pradinėmis, padidėjimo (atitinkamai 0,4-3,8 %, 2,1-6,9 % ir 2,3-5,2 %) bei vidutinės trigliceridų koncentracijos, palyginus su pradine, sumažėjimo (3-10,8 %) tendencijas (suapvalinta iki dešimtųjų).

Ypatingos populiacijos

Senyvas amžius

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Iš 1169 tiriamųjų, įtrauktų į bendrą 3 klinikinių tyrimų duomenų bazę, 1007 (86,1 %) buvo jaunesni kaip 65 metų, 162 (13,9 %) – 65 metų ar vyresni ir 9 (0,8 %) – 75 metų ar vyresni. Paprastai 65 metų ir vyresniems tiriamiesiems dažniausiai užfiksuoti nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs kaip tiriamiesiems iki 65 metų. Vartojimo 65 metų ir vyresniems pacientams patirties yra mažai, o 75 metų ir vyresniems – labai mažai.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Informacijos apie Qtern perdozavimą nėra. Perdozavus būtina pradėti tinkamą palaikomąjį gydymą pagal poreikį atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę. Saksagliptinas ir jo pagrindinis metabolitas pašalinami hemodializuojant (23 % dozės per 4 val.). Dapagliflozino šalinimas hemodializės būdu netirtas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto, geriamųjų gliukozės koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų deriniai, ATC kodas – A10BD21

Qtern veikimo mechanizmas

Qtern sudėtyje yra saksagliptinas ir dapagliflozinas, kurie turi vienas kitą papildančius

veikimo mechanizmus, skirtus glikemijos kontrolei pagerinti. Saksagliptinas selektyviai slopina ketvirtąją dipeptidilpeptidazę (DPP-4), todėl didina gliukozės sukeliamą insulino sekreciją (sukelia inkretininį poveikį). Dapagliflozinas yra selektyvus natrio ir gliukozės antrojo vienakrypčio nešiklio (angl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2) inhibitorius, kuris nepriklausomai nuo insulino slopina gliukozės reabsorbciją. Šių abiejų veikliųjų medžiagų poveikis priklauso nuo gliukozės koncentracijos plazmoje.

Saksagliptino veikimo mechanizmas

Saksagliptinas yra labai stipraus (Ki: 1.3 nM), selektyvaus, laikino konkurencinio veikimo DPP-4 inhibitorius (DPP-4 – tai fermentas, skaidantis inkretininius hormonus). Veikiant saksagliptinui ir priklausomai nuo gliukozės padidėja insulino sekrecija, todėl sumažėja gliukozės koncentracija prieš valgį ir po jo.

Dapagliflozino veikimo mechanizmas

Dapagliflozinas yra labai stipraus (Ki – 0,55 nM), selektyvaus ir laikino veikimo SGLT-2 inhibitorius, kuris blokuoja išfiltruotos gliukozės reabsorbciją inkstų kanalėlių S1 segmente, todėl

veiksmingai mažina gliukozės koncentraciją kraujyje priklausomai nuo gliukozės ir nepriklausomai nuo insulino. Dapagliflozinas slopina gliukozės reabsorbciją inkstuose ir sukelia jos išskyrimą, todėl mažina jos koncentraciją plazmoje nevalgius ir po valgio. Dėl slopinant SGLT-2 padidėjusio gliukozės išskyrimo su šlapimu pasireiškia osmosinė diurezė ir gali sumažėti sistolinis kraujospūdis.

Farmakodinaminis poveikis

2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams saksagliptinas sumažino fermento DPP-4 aktyvumą 24 val. Saksagliptino sukeliamas plazmos DPP-4 slopinimas, jo išgėrus trunkantis bent 24 val., priklauso nuo stipraus ir ilgalaikio didelio afiniteto prisijungimo prie šio fermento aktyviojo centro. Išgėrus gliukozės, kraujyje susidaro 2-3 kartus didesnės panašaus į gliukagoną peptido-1 (angl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido (angl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) koncentracijos, sumažėja gliukagono koncentracija bei padidėja beta ląstelių reaktyvumas, o tai nulemia insulino ir C baltymo koncentracijų padidėjimą. Kasos beta ląstelėms atpalaiduojant daugiau insulino, o kasos alfa ląstelėms – mažiau gliukagono, sumažėja gliukozės koncentracija nevalgius ir jos pokyčiai suvalgius gliukozės arba pavalgius.

Gliukozės išskyrimą su šlapimu didinantis dapagliflozino poveikis pasireiškia po pirmosios dozės bei išlieka visą 24 val. vartojimo intervalą visą gydymo laikotarpį. Padidėjęs gliukozės kiekis rastas sveikų ir 2 tipo cukriniu diabetu sergančių tiriamųjų, pavartojusių dapagliflozino, šlapime. 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims 12 savaičių vartojus 10 mg dapagliflozino per parą, kasdien su šlapimu buvo išskiriama maždaug po 70 g gliukozės (atitinka 280 kcal). Įrodytas ilgalaikis (iki 2 metų) gliukozės išskyrimas su 2 tipo cukriniu diabetu sergančių asmenų, vartojančių 10 mg dapagliflozino per parą, šlapimu. Be to, trumpam (3-7 paroms) padidėjo šlapimo rūgšties išskyrimas ir ilgam sumažėjo jos koncentracija serume. Po 24 savaičių šlapimo rūgšties koncentracija serume buvo sumažėjusi nuo 48,3 iki 18,3 mikromolių litre (nuo 0,87 iki 0,33 mg/dl).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

5 mg saksagliptino ir 10 mg dapagliflozino fiksuotų dozių derinio saugumui ir veiksmingumui įvertinti atlikti 3 trečios fazės randomizuoti dvigubai akli aktyviai ar placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 1169 suaugę pacientai, sirgę 2 tipo cukriniu diabetu. Vieno 24 savaičių trukmės tyrimo metu gydymas metforminu papildytas saksagliptino ir dapagliflozino deriniu. Vieno iš kitų 2 papildomo gydymo tyrimų metu gydymas saksagliptino ir metformino deriniu buvo papildomas dapagliflozinu, o kito – gydymas dapagliflozino ir metformino deriniu buvo papildomas saksagliptinu (vėliau gydymas tęstas dar 28 savaites). Šių iki 52 savaites trukusių tyrimų duomenimis, saksagliptino ir dapagliflozino derinio saugumas yra panašus kaip jo atskirų komponentų.

Glikemijos kontrolė

Papildomas gydymas saksagliptinu ir dapagliflozinu, kai metforminas reikiamos kontrolės neužtikrina

24 savaičių randomizuotame dvigubai aklame aktyviai kontroliuotame geresnio poveikio tyrime iš viso dalyvavo 534 antro tipo cukriniu diabetu sirgę suaugę pacientai, kuriems vien metforminas reikiamos glikemijos kontrolės neužtikrino (HbA1c ≥ 8 % ir ≤ 12 %). Jo metu lygintas

gydymo metforminu papildymas saksagliptino ir dapagliflozino deriniu, vien saksagliptinu (DDP-4 inhibitoriumi) ir vien dapagliflozinu (SGLT-2 inhibitoriumi). Pacientai buvo randomizuoti į 1 iš 3 dvigubai aklo gydymo grupių kartu su metforminu papildomai vartoti 5 mg saksagliptino ir 10 mg dapagliflozino, 5 mg saksagliptino ir placebą arba 10 mg dapagliflozino ir placebą.

Po 24 savaičių saksagliptino ir dapagliflozino derinio grupės pacientų HbA1c koncentracija buvo sumažėjusi reikšmingai labiau negu vien saksagliptino ar vien dapagliflozino grupės (žr. 2 lentelę).

2 lentelė. HbA1c po 24 aktyviai kontroliuoto tyrimo savaičių (lyginant gydymo metforminu papildymą saksagliptino ir dapagliflozino deriniu, vien saksagliptinu ir vien dapagliflozinu)

 

 

Saksagliptinas

 

 

 

 

(5 mg),

Saksagliptinas

Dapagliflozinas

Veiksmingumo rodiklis

 

dapagliflozinas

(5 mg) ir

(10 mg) ir

 

(10 mg) ir

metforminas

metforminas

 

 

 

 

metforminas

N=1762

N=1792

 

 

N=1792

 

 

 

HbA1c (%) po 24 savaičių 1

 

 

 

 

 

Pradinė (vidurkis)

 

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

 

Pokytis, palyginus su pradine

 

 

 

 

(koreguotas vidurkis 3)

 

−1,47

−0,88

−1,20

(95 % pasikliautinasis

 

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

intervalas [PI])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skirtumas nuo saksagliptino

 

 

 

 

ir metformino derinio

 

−0,594

-

-

(koreguotas vidurkis 3)

 

(−0,81, −0,37)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skirtumas nuo dapagliflozino

 

 

 

ir metformino derinio

−0,275

-

-

(koreguotas vidurkis 3)

(−0,48, −0,05)

(95 % PI)

 

 

 

1.LRM (angl. longitudinal repeated measures) – longitudinaliniai kartotų matavimų duomenys (iki gelbstimojo gydymo)

2.Randomizuoti ir gydyti pacientai, kuriems atliktas pradinis ir bent vienas vėlesnis veiksmingumo rodiklio matavimas

3.Mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal pradinį dydį

4.p < 0,0001

5.p = 0,0166

Daugumos į šį tyrimą įtrauktų pacientų pradinė HbA1c koncentracija buvo > 8 % (žr. 3 lentelę). Saksagliptino ir dapagliflozino derinys, kuriuo buvo papildytas gydymas metforminu, nuosekliai ir nepriklausomai nuo pradinės HbA1c koncentracijos sukėlė didesnį HbA1c koncentracijos sumažėjimą negu papildomai vartotas saksagliptinas arba dapagliflozinas atskirai. Atskira iš anksto numatytų pogrupių analizė parodė ryškesnį vidutinės HbA1c koncentracijos, palyginus su pradine, sumažėjimą pacientams, kurių pradinė HbA1c koncentracija buvo didesnė.

3 lentelė. Randomizuotų tiriamųjų pogrupių, sudarytų pagal pradinę HbA1c koncentraciją, analizė po 24 savaičių

 

Koreguotas vidutinis HbA1c pokytis

Gydymas

pagal pradinę HbA1c koncentraciją

 

 

 

 

< 8 %

nuo ≥ 8 %

≥ 9 %

 

iki < 9 %

 

 

 

Saksagliptinas, dapagliflozinas

 

 

 

ir metforminas

 

 

 

Koreguotas vidutinis pokytis,

–0,80

–1,17

–2,03

palyginus su pradine

(n = 37)

(n = 56)

(n = 65)

(95 % PI)

(nuo –1,12

(nuo –1,44

(nuo –2,27

 

iki –0,47)

iki –0,90)

iki –1,80)

 

 

 

 

Saksagliptinas ir metforminas

 

 

 

Koreguotas vidutinis pokytis,

–0,69

–0,51

–1,32

palyginus su pradine

(n = 29)

(n = 51)

(n = 63)

(95 % PI)

(nuo –1,06

(nuo –0,78

(nuo –1,56

 

iki –0,33)

iki –0,25)

iki –1,09)

Dapagliflozinas ir metforminas

 

 

 

Koreguotas vidutinis pokytis,

–0,45

–0,84

–1,87

palyginus su pradine

(n = 37)

(n = 52)

(n = 62)

(95 % PI)

(nuo –0,77

(nuo –1,11

(nuo –2,11

 

iki –0,13)

iki –0,57)

iki –1,63)

n – skaičius tiriamųjų, kuriems koncentracija išmatuota bent iš pradžių ir po 24 savaičių

Dalis pacientų, pasiekusių HbA1c < 7 %

Mažesnę kaip 7 % HbA1c koncentraciją pasiekė 41,4 % (95 % PI – nuo 34,5 iki 48,2) saksagliptino ir dapagliflozino derinio grupės, 18,3 % (95 % PI – nuo 13,0 iki 23,5) saksagliptino grupės ir 22,2 % (95 % PI – nuo 16,1 iki 28,3) dapagliflozino grupės pacientų.

Papildomas gydymas dapagliflozinu, kai saksagliptinas ir metforminas reikiamos kontrolės neužtikrina

24 savaičių randomizuoto dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo metu lygintas 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kurių glikemijos kontrolė vartojant 5 mg saksagliptino ir metforminą buvo nepakankama (HbA1c ≥ 7 % ir ≤ 10,5 %), gydymo papildymas dapagliflozinu (10 mg) ir placebu. 320

saksagliptino ir metformino derinio grupės tiriamųjų buvo randomizuoti lygiomis dalimis papildomai vartoti dapaglifloziną arba placebą. Pradinį 24 savaičių tyrimo periodą baigę pacientai galėjo būti įtraukti į kontroliuojamą 28 savaičių tyrimo tęsinį (bendra vartojimo trukmė – 52 savaitės).

Dapagliflozino, vartoto saksagliptino ir metformino derinio poveikiui papildyti, grupės pacientų HbA1c koncentracija po 24 savaičių buvo sumažėjusi statistiškai reikšmingai (p < 0,0001) labiau negu placebo, vartoto saksagliptino ir metformino derinio poveikiui papildyti (žr. 4 lentelę). Po 24 savaičių nustatytas poveikis HbA1c koncentracijai išliko ir po 52 savaičių.

Papildomas gydymas saksagliptinu, kai dapagliflozino ir metformino derinys reikiamos kontrolės neužtikrina

24 savaičių randomizuoto dvigubai aklo placebu kontroliuojamo tyrimo metu lygintas 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kurių glikemijos kontrolė vartojant metforminą ir 10 mg dapagliflozino buvo nepakankama (HbA1c ≥ 7 % ir ≤ 10,5 %), gydymo papildymas saksagliptinu (5 mg) ir placebu. 153 pacientai buvo randomizuoti gydymui dapagliflozinu ir metforminu papildyti saksagliptinu ir 162

– tokiam gydymui papildyti placebu. Pradinį 24 savaičių tyrimo periodą baigę pacientai galėjo būti įtraukti į kontroliuojamą 28 savaičių tyrimo tęsinį (bendra vartojimo trukmė – 52 savaitės). Saksagliptino, vartoto dapagliflozino ir metformino derinio poveikiui papildyti, saugumo pobūdis ilgalaikio gydymo metu atitiko anksčiau nustatytą sudėtinio gydymo klinikinių tyrimų metu ir gydžius 24 savaites šio tyrimo metu.

Saksagliptino, vartoto dapagliflozino ir metformino derinio poveikiui papildyti, grupės pacientų HbA1c koncentracija po 24 savaičių buvo sumažėjusi statistiškai reikšmingai (p < 0,0001) labiau negu placebo, vartoto saksagliptino ir metformino derinio poveikiui papildyti (žr. 4 lentelę). Po 24 savaičių nustatytas poveikis HbA1c koncentracijai išliko ir po 52 savaičių.

4 lentelė. HbA1c koncentracijos, palyginus su pradine, pokytis po 24 savaičių į MB102129 ir CV181168 tyrimus randomizuotiems tiriamiesiems, išskyrus tuos, kuriems taikytas gelbstimasis gydymas

 

 

Papildomo gydymo klinikiniai tyrimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimas MB102129

 

Tyrimas CV181168

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozi-

 

 

 

Saksagliptinas

 

 

Veiksmingumo

nas (10 mg) –

 

Placebas,

 

(5 mg) –

 

Placebas,

gydymui

 

saksaglipti-

 

gydymui

 

dapagliflozi-

rodiklis

 

 

 

saksagliptinu

 

nas (5 mg)

 

dapagliflozinu

 

nas (10 mg)

 

 

 

 

 

(5 mg)

 

ir metformin

 

(10 mg)

 

ir metformin

 

ir metformin

 

as

 

ir metforminu

 

as

 

u papildyti

 

(N=160)

 

papildyti

 

(N=162)

 

(N=160)

 

 

 

(N=153)

 

 

HbA1c koncentracija (%) po 24 savaičių *

 

 

 

 

Pradinė

8,24

 

8,16

 

7,95

 

7,85

(vidurkis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koreguotas

 

 

 

 

 

 

 

vidutinis

−0,82

 

−0,10

 

−0,51

 

−0,16

pokytis,

(nuo −0,96

 

(nuo −0,24

 

(nuo −0,63

 

(nuo −0,28

palyginus su

 

 

 

pradine

iki 0,69)

 

iki 0,04)

 

iki −0,39)

 

iki −0,04)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poveikio HbA1c

−0,72

 

−0,35

 

skirtumas

 

 

(koreguotas

(nuo −0,91 iki −0,53)

 

(nuo −0,52 iki −0,18)

 

vidurkis ir 95 %

 

 

 

 

PI)

 

< 0,0001

 

< 0,0001

 

p reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LRM (angl. longitudinal repeated measures) – longitudinaliniai kartotų matavimų duomenys (iki gelbstimojo

gydymo)

 

 

 

 

N – randomizuotų ir gydytų pacientų, kuriems atliktas pradinis ir bent vienas vėlesnis veiksmingumo

 

rodiklio matavimas, skaičius

 

 

 

Mažiausių kvadratų metodu apskaičiuotas vidurkis, koreguotas pagal pradinį dydį.

 

Dalis pacientų, pasiekusių HbA1c < 7 %

Tiriant dapagliflozino, vartojamo gydymui saksagliptino ir metformino deriniu papildyti, poveikį, mažesnę kaip 7 % HbA1c koncentraciją po 24 savaičių dapagliflozino, saksagliptino ir metformino derinio grupėje buvo pasiekusi didesnė pacientų dalis (38 %, 95 % PI – nuo 30,9 iki 45,1) negu placebo, saksagliptino ir metformino derinio (12,4 %, 95 % PI – nuo 7,0 iki 17,9). Po 24 savaičių nustatytas poveikis HbA1c išliko ir po 52 savaičių. Tiriant saksagliptino, vartojamo gydymui dapagliflozino ir metformino deriniu papildyti, poveikį, mažesnę kaip 7 % HbA1c koncentraciją po 24 savaičių saksagliptino, dapagliflozino ir metformino derinio grupėje buvo pasiekusi didesnė pacientų dalis (35,3 %, 95 % PI – nuo 28,2 iki 42,2) negu placebo, dapagliflozino ir metformino derinio

(23,1 %, 95 % PI – nuo 16,9 iki 29,3). Po 24 savaičių nustatytas poveikis HbA1c koncentracijai išliko ir po 52 savaičių.

Kūno svoris

Sudėtinio gydymo tyrimo metu koreguotas vidutinis 5 mg saksagliptino, 10 mg dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientų (išskyrus gavusius gelbstimąjį gydymą) kūno svorio, palyginus su pradiniu, pokytis po 24 savaičių buvo −2,05 kg (95 % PI nuo −2,52 iki −1,58), o 10 mg dapagliflozino ir metformino derinio grupės −2,39 kg (95 % PI nuo −2,87 iki −1,91). 5 mg saksagliptino ir metformino derinio grupės pacientų kūno svoris nepakito: 0,00 kg (95 % PI nuo −0,48 iki 0,49).

Kraujospūdis

Dėl silpno diurezinio Qtern poveikio sistolinis kraujospūdis, palyginus su pradiniu, sumažėjo nuo 1,3 iki 2,2 mm Hg, o diastolinis – nuo 0,5 iki 1,2 mm Hg. Nestiprus kraujospūdį mažinantis poveikis laikui bėgant išliko panašus, po 24 savaičių sistolinį kraujospūdį < 130 mm Hg ir diastolinį

< 80 mm Hg turėjo panašus visų grupių tiriamųjų skaičius.

Kardiovaskulinis saugumas

Dapagliflozinas. Atlikta kardiovaskulinių įvykių, užfiksuotų vykdant klinikinių tyrimų programą, metaanalizė. 34,4 % tiriamųjų įtraukimo į klinikinių tyrimų programą metu turėjo anamnezėje užfiksuotą kardiovaskulinę ligą, išskyrus hipertenziją, o 67,9 % sirgo hipertenzija. Šios analizės duomenimis, kardiovaskulinės rizikos vartojant dapaglifloziną ir lyginamąjį vaistinį preparatą santykis buvo 0,79 (95 % PI – nuo 0,58 iki 1,07), t.y. 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kardiovaskulinės rizikos dapagliflozinas nedidina.

Kardiovaskulinės mirties, MI ir insulto santykinė rizika buvo 0,77 (95 % PI – nuo 0,54 iki 1,10).

Saksagliptino įtakos cukrinio diabeto kraujagyslinėms komplikacijoms ir trombolizės po miokardo infarkto tyrimas (angl. Myocardial Infarction Saksagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Pacients with Diabetes Mellitus – Thrombolysis in Myocardial Infarction, toliau – SAVOR)

Kardiovaskulinių komplikacijų tyrime SAVOR dalyvavo 16 492 pacientai, kurių HbA1c buvo nuo ≥ 6,5 % iki < 12 %. 12 959 iš jų jau buvo diagnozuota kardiovaskulinė liga, 3 533 tik turėjo kelis rizikos faktorius. Tiriamieji buvo randomizuoti papildomai vartoti saksagliptino (n = 8 280) arba placebo (n = 8 212) kartu taikant atitinkamame regione įprastas priemones dėl padidėjusios HbA1c

koncentracijos ir kardiovaskulinės rizikos faktorių. 8 561 tiriamasis buvo 65 metų arba vyresnis, 2 330

– 75 metų arba vyresni. 13 916 tiriamųjų inkstų funkcija buvo normali arba lengvai sutrikusi, 2240 – vidutiniškai sutrikusi, 336 – sunkiai sutrikusi.

Pagrindinė (ne prastesnio) saugumo ir (geresnio) veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo sudėtinė. Ją sudarė laikas iki bet kurios iš šių didžiųjų kardiovaskulinių komplikacijų (angl. major adverse CV events, toliau – MACE): kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto arba nemirtino išeminio insulto.

Po vidutiniškai 2 metus trukusio stebėjimo buvo pasiekta pagrindinė saugumo vertinamoji baigtis, t.y. nustatyta, kad kitų vaistinių preparatų poveikiui papildyti vartojamas saksagliptinas, palyginus su placebu, nedidina 2 tipo diabetu sergančių pacientų kardiovaskulinės rizikos.

Palankaus poveikio vertinant pagal MACE ir mirštamumą dėl visų priežasčių nenustatyta.

Vienas sudėtinės antrinės vertinamosios baigties komponentas (hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo) saksagliptino grupės pacientams užfiksuotas dažniau (3,5 %) negu placebo (2,8 %); nominali statistinio reikšmingumo reikšmė rodo palankesnį placebo poveikį: santykinė rizika yra 1,27 (95 % PI – nuo 1,07 iki 1,51, p = 0,007). Kliniškai reikšmingų faktorių, leidžiančių numatyti didesnę santykinę riziką vartojant saksagliptiną, tiksliai neidentifikuota. Didesnę hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo riziką, nepriklausomai nuo patekimo į vieną ar kitą grupę, galima nustatyti pagal žinomus jo rizikos faktorius, pvz., įtraukimo į tyrimą dieną anamnezėje buvus širdies nepakankamumui ir kai sutrikusi inkstų funkcija. Vis dėlto tokiems tiriamiesiems, vartojusiems saksagliptiną (palyginus su vartojusiais placebą), nenustatyta nei didesnės pirminės ar antrinių sudėtinių vertinamųjų baigčių rizikos, nei didesnės mirties dėl bet kokios priežasties rizikos.

Kita antrinė vertinamoji baigtis (mirtis dėl bet kurios priežasties) užfiksuota 5,1 % saksagliptino ir 4,6 % placebo grupės pacientų. Tarp kardiovaskulinių mirčių skaičiaus skirtingose grupėse buvo pusiausvyra. Nekardiovaskulinių mirčių skaičiaus pusiausvyra buvo pakitusi, saksagliptiną vartojusių pacientų mirė daugiau (1,8 %) negu vartojusių placebą (1,4 %) (HR = 1,27, 95 % PI – nuo 1,00 iki 1,62, P = 0,051).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Qtern tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais 2 tipo cukriniam diabetui gydyti duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Apskritai vartojant Qtern, saksagliptino ir dapagliflozino farmakokinetika kliniškai reikšmingai nesiskiria nuo jų, vartojamų atskirai, farmakokinetikos.

Žemiau pateikiama informacija atspindi Qtern farmakokinetines savybes, išskyrus atvejus, kai nurodyta, jog duomenys gauti vartojant saksagliptiną arba dapaglifloziną.

Įrodytas biologinis ekvivalentiškumas tarp Qtern 5 mg/10 mg tablečių bei atskirų 5 mg saksagliptino ir 10 mg dapagliflozino tablečių sveikiems tiriamiesiems pavartojus vieną dozę nevalgius. Dapagliflozino, saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito farmakokinetika sveikų tiriamųjų ir 2 tipo diabetu sergančių pacientų organizme yra panaši.

Vartojant Qtern su riebiu maistu (palyginus su vartojimu nevalgius), dapagliflozino Cmax būna iki

35 % mažesnė, Tmax susidaro maždaug 1,5 val. vėliau, tačiau AUC nepakinta. Šie pokyčiai nelaikomi

kliniškai reikšmingais. Maisto įtakos saksagliptino farmakokinetikai nenustatyta. Qtern galima vartoti valgant arba kitu laiku.

Vaistinių preparatų sąveika

Saksagliptino ir dapagliflozino derinys. Qtern sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta. Jie atlikti tik su atskiromis veikliosiomis medžiagomis.

Saksagliptinas. Tyrimų in vitro metu saksagliptinas ir jo pagrindinis metabolitas neslopino CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 bei neindukavo CYP1A2, 2B6, 2C9 ir 3A4.

Dapagliflozinas. Tyrimų in vitro metu dapagliflozinas neslopino citochromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A4 bei neindukavo CYP1A2, CYP2B6 ir CYP3A4. Dėl to nereikėtų tikėtis dapagliflozino įtakos kartu vartojamų vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja šie fermentai, metaboliniam klirensui.

Absorbcija

Saksagliptinas. Nevalgius išgertas saksagliptinas greitai absorbuojamas, didžiausia saksagliptino koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro per (Tmax) 2 val., o jo pagrindinio metabolito – per 4 val. Saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito Cmax ir AUC didėjo proporcingai saksagliptino dozei iki 400 mg. Sveikiems asmenims išgėrus vieną 5 mg saksagliptino dozę, vidutiniai saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito AUC plazmoje buvo atitinkamai 78 ng×val./ml ir 214 ng×val./ml, Cmax – atitinkamai 24 ng/ml ir 47 ng/ml. Saksagliptino Cmax ir AUC variacijos to paties paciento organizme koeficientai buvo mažesni kaip 12 %.

Dapagliflozinas. Per burną pavartotas dapagliflozinas absorbuojamas greitai ir gerai. Didžiausia nevalgius pavartoto dapagliflozino koncentracija plazmoje (Cmax) paprastai susidaro per 2 val. Vartojant 10 mg dapagliflozino 1 kartą per parą geometrinis jo pusiausvyros Cmax vidurkis buvo 158 ng/ml, AUCτ – 628 ng×val./ml. Absoliutus dapagliflozino biologinis prieinamumas pavartojus 10 mg dozę per burną yra 78 %.

Pasiskirstymas

Saksagliptinas. In vitro prie žmogaus serumo baltymų prisijungia nereikšmingas saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito kiekis. Dėl to kraujo baltymų koncentracijos pokyčiai sergant įvairiomis ligomis (pvz., esant sutrikusiai inkstų ar kepenų funkcijai) neturėtų veikti saksagliptino dispozicijos. Saksagliptino pasiskirstymo tūris yra 205 litrai.

Dapagliflozinas. Maždaug 91% dapagliflozino būna prisijungusio prie plazmos baltymų. Sergant įvairiomis ligomis (pvz., sutrikus inkstų ar kepenų funkcijai), prie baltymų prisijungęs jo kiekis nepakinta. Vidutinis dapagliflozino pusiausvyros pasiskirstymo tūris yra 118 litrų.

Biotransformacija

Saksagliptinas. Saksagliptino biotransformaciją daugiausiai lemia citochromas P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Saksagliptino pagrindinis aktyvus metabolitas (5-OH-saksagliptinas) yra selektyvus laikino ir konkurencinio veikimo DPP-4 inhibitorius, kuris veikia dvigubai silpniau už saksagliptiną.

Dapagliflozinas. Dapagliflozinas ekstensyviai metabolizuojamas, daugiausiai į neaktyvų metabolitą – 3-O-gliukuronidą. Dapagliflozino 3-O-gliukuronidas ir kiti metabolitai neturi įtakos gliukozės koncentraciją mažinančiam poveikiui. Dapagliflozino 3-O-gliukuronido susidarymą katalizuoja fermentas UGT1A9, kurio yra kepenyse ir inkstuose, o nuo CYP priklausomo metabolizmo žmogaus organizme klirensas yra nedidelis.

Eliminacija

Saksagliptinas. Saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito vidutinis galutinis pusinis eliminacijos laikas plazmoje (t1/2) yra atitinkamai 2,5 val. ir 3,1 val., o DPP-4 plazmoje slopinimo vidutinis t1/2 – 26,9 val. Saksagliptinas šalinamas per inkstus ir kepenis. Išgėrus vieną 50 mg 14C-saksagliptino dozę, šlapime rasta 24 saksagliptino, 36 % – jo pagrindinio metabolito ir 75 % bendrojo radioaktyvumo. Vidutinis saksagliptino inkstų klirensas (apie 230 ml/min.) buvo didesnis negu vidutinis

apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (apie 120 ml/min.), todėl manytina, kad dalis saksagliptino per inkstus išskiriama aktyviai.

Dapagliflozinas. Dapagliflozino vidutinis terminalinis pusinis periodas sveikų asmenų, pavartojusių vieną 10 mg dozę per burną, plazmoje (t1/2) yra 12,9 val. Į veną pavartoto dapagliflozino vidutinis bendras sisteminis klirensas yra 207 ml/min. Daugiausia dapagliflozino ir su juo susijusių metabolitų eliminuojama su šlapimu, nepakitęs dapagliflozinas jame sudaro mažiau kaip 2 %.

Tiesinis pobūdis

Saksagliptinas. Saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito Cmax ir AUC didėjo proporcingai saksagliptino dozei. Pastebimos saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito akumuliacijos kartotinai vartojant 1 kartą per parą bet kokią dozę nenustatyta. 14 dienų vartojus 2,5-400 mg saksagliptino

1 kartą per parą, saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito klirenso priklausomybės nuo dozės ir laiko nenustatyta.

Dapagliflozinas. Dapagliflozino ekspozicija didėjo proporcingai dozei 0,1-500 mg ribose. Kartotinai jo vartojant iki 24 savaičių, farmakokinetika nepakito.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Saksagliptinas. Vieną saksagliptino dozę pavartojusiems tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija lengvai, vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi (įskaitant ESRD, o inkstų funkcijos sutrikimo laipsnius klasifikuojant pagal kreatinino klirensą), saksagliptino vidutinis AUC buvo atitinkamai 1,2, iki 2,1 ir 4,5 karto didesnis negu turintiems normalią inkstų funkciją. 5-OH-saksagliptino AUC taip pat buvo didesnis. Inkstų funkcijos sutrikimo laipsnis neturėjo įtakos saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito

Cmax.

Dapagliflozinas. Esant pusiausvyros būklei (vartojus 20 mg dapagliflozino 1 kartą per parą 7 paras) 2 tipo cukriniu diabetu sirgusių tiriamųjų, kurių inkstų funkcija buvo lengvai, vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi (pagal joheksolio plazmos klirensą), vidutinė sisteminė dapagliflozino ekspozicija buvo atitinkamai 32 %, 60 % ir 87 % didesnė negu sirgusių 2 tipo cukriniu diabetu ir turėjusių normalią inkstų funkciją. Gliukozės kiekis paros šlapime esant pusiausvyros koncentracijai labai priklausė nuo inkstų funkcijos: 2 tipo cukriniu diabetu sirgusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali, lengvai, vidutiniškai ar sunkiai sutrikusi, paros šlapime rasta atitinkamai 85 g, 52 g, 18 g ir 11 g gliukozės. Hemodializės įtaka dapagliflozino ekspozicijai nežinoma.

Sutrikusi kepenų funkcija

Saksagliptinas. Žmonėms, kurių kepenų funkcija lengvai (Child-Pugh A klasė), vidutiniškai (Child- Pugh B klasė) ir sunkiai (Child-Pugh C klasė) sutrikusi, saksagliptino ekspozicija buvo atitinkamai 1,1, 1,4 ir 1,8 karto didesnė, o jo metabolito BMS-510849 – atitinkamai 22 %, 7 % ir 33 % mažesnė negu sveikiems.

Dapagliflozinas. Žmonėms, kurių kepenų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh A ir B klasės), dapagliflozino vidutinis Cmax buvo iki 12 %, o AUC – iki 36 % didesnis negu atitinkamiems sveikiems kontrolinės grupės. Šie skirtumai kliniškai reikšmingais nelaikomi. Žmonėms, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi (Child-Pugh C klasės), dapagliflozino vidutinis Cmax buvo 40 %, o AUC – 67 % didesnis negu atitinkamiems sveikiems kontrolinės grupės.

Senyvas amžius

Saksagliptinas. Saksagliptino AUC senyviems (65-80 metų) pacientams yra maždaug 60 % didesnis negu jaunesniems (18-40 metų). Šis skirtumas nelaikomas reikšmingu kliniškai, todėl koreguoti saksagliptino dozės vien dėl amžiaus nerekomenduojama.

Dapagliflozinas. Vien dėl amžiaus asmenų iki 70 metų ekspozicija kliniškai reikšmingai nepadidėja, tačiau galima tikėtis didesnės ekspozicijos dėl su amžiumi susijusio inkstų funkcijos susilpnėjimo. Duomenų išvadoms dėl vyresnių kaip 70 metų pacientų ekspozicijos nepakanka.

Lytis

Saksagliptinas. Moterims saksagliptino sisteminė ekspozicija buvo maždaug 25 % didesnė. Kliniškai reikšmingų farmakokinetikos vyrų ir moterų organizme skirtumų nenustatyta.

Dapagliflozinas. Apskaičiuota, vidutinis dapagliflozino AUC esant pusiausvyros koncentracijai moterims yra maždaug 22 % didesnis negu vyrams.

Rasė

Saksagliptinas. Statistikai reikšmingos rasės įtakos apskaičiuotam saksagliptino ir jo metabolito klirensui nenustatyta.

Dapagliflozinas. Kliniškai reikšmingų sisteminės ekspozicijos skirtumų baltaodžiams, juodaodžiams ir azijiečiams nenustatyta.

Kūno svoris

Dapagliflozinas. Nustatyta, kad didėjant kūno svoriui dapagliflozino ekspozicija mažėja, todėl mažo svorio pacientų ekspozicija gali būti šiek tiek didesnė, o didelio – šiek tiek mažesnė. Vis dėlto šie skirtumai kliniškai reikšmingais nelaikomi.

Saksagliptinas. Kūno svorio įtaka saksagliptino ekspozicijai yra maža ir kliniškai nereikšminga. Saksagliptino sisteminė ekspozicija moterims buvo maždaug 25 % didesnė, tačiau šis skirtumas nelaikomas kliniškai reikšmingu.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Saksagliptino ir dapagliflozino įprastų farmakologinio saugumo, genotoksiškumo ir kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Saksagliptinas sukėlė Cynomolgus beždžionių galūnių (uodegos, pirštų, kapšelio ir / ar nosies) odos laikinų pažeidimų (šašų, išopėjimą ir nekrozę). Jų nesukelianti saksagliptino ekspozicija atitinka susidarančią vartojant rekomenduojamą dozę žmogui (angl. recommended human dose, RHD) (5 mg per parą) ir dvigubai viršija atitinkamą pagrindinio jo metabolito ekspoziciją. Šių odos pažeidimų klinikinė reikšmė nežinoma, žmonėms jų nerasta.

Ekspozicijai 7 ar daugiau kartų viršijus susidarančią vartojant RHD, visoms tirtoms rūšims rasta su imunine sistema susijusių pokyčių (minimali neprogresuojanti blužnies, limfmazgių ir kaulų čiulpų limfoidinio audinio hiperplazija be kenksmingų pasekmių).

Didesnės saksagliptino dozės sukėlė toksinį poveikį šunų virškinimo traktui: išmatos pasidarė kraujingos ar gleivėtos, pasireiškė enteropatija. Poveikio nesukelianti saksagliptino ir jo pagrindinio metabolito ekspozicija atitinkamai 4 ir 2 kartus viršijo susidarančią vartojant RHD. Poveikis palikuonių kūno svoriui užfiksuotas iki 92-os (patelėms) ir 120-os dienos (patinėliams) po atsivedimo.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Didelės saksagliptino dozės, sukeliančios aiškių toksinio poveikio požymių, veikia žiurkių patinų ir patelių vaisingumą. Jokia tirta saksagliptino dozė teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nesukėlė. Didelės saksagliptino dozės sulėtino žiurkių vaisių dubenų kaulėjimą (sulėtino vystymąsi) bei (kai pasireiškė toksinis poveikis vaikingai patelei) sukėlė vaisių kūno svorio sumažėjimą; poveikio nesukelianti saksagliptino ekspozicija buvo 303 kartus, o jo pagrindinio metabolito – 30 kartų didesnė už susidarančią rekomenduojamą dozę vartojančiam žmogui. Triušiams saksagliptinas sukėlė tik nedidelių griaučių pokyčių (variantų) ir tik kai pasireiškė toksinis poveikis vaikingai patelei (poveikio nesukelianti saksagliptino ekspozicija buvo 158 kartus, o jo pagrindinio metabolito – 224 kartus didesnė už susidarančią rekomenduojamą dozę vartojančiam žmogui). Tiriant poveikį žiurkių prenataliniam ir postnataliniam vystymuisi, saksagliptino dozės, sukėlusios toksinį poveikį vaikingoms patelėms, taip pat sumažino jauniklių kūno svorį (tokio poveikio nesukelianti saksagliptino ekspozicija buvo 488 kartus, o jo pagrindinio metabolito – 45 kartus didesnė už

susidarančią rekomenduojamą dozę vartojančiam žmogui). Poveikis moteriškos lyties palikuonių kūno svoriui išliko 92 dienas, o vyriškos – 120 dienų po atsivedimo.

Tiesioginis dapagliflozino skyrimas nujunkomiems žiurkių jaunikliams bei netiesioginė jo ekspozicija tiek vaikingumo laikotarpio pabaigoje (antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrus žmogaus inkstų vystymąsi atitinkančiu laiku), tiek žindymo laikotarpiu sukėlė palikuonių inkstų geldelių ir kanalėlių išsiplėtimo padažnėjimą ir (arba) pasunkėjimą.

Jauniklių tyrimo metu dapagliflozino skiriant žiurkių jaunikliams nuo 21-os iki 90-os jų gyvenimo dienos, visų dozių grupių gyvūnams rasta išsiplėtusių inkstų geldelių ir kanalėlių, padidėjęs inkstų svoris (priklausomai nuo dozės) ir makroskopiškai padidėję inkstai. Mažiausios tirtos dozės sukelta jauniklių ekspozicija 15 ar daugiau kartų viršijo susidarančią vartojant didžiausią RHD. Paskui maždaug 1 mėn. vaistinio preparato nedavus, jauniklių inkstų kanalėlių ir geldelių išsiplėtimas pilnutinai nepraėjo.

Vaikingoms žiurkių patelėms duota dapagliflozino nuo 6-os vaikingumo dienos iki 21-os dienos po atsivedimo – tokiu būdu sukelta netiesioginė jų palikuonių ekspozicija in utero ir žindymo laikotarpiu. Dapagliflozino gavusių patelių palikuonims suaugus, jiems inkstų geldelių išsiplėtimas pasitaikė dažniau ir (ar) buvo sunkesnio laipsnio, tačiau tik didžiausios tirtos dozės grupėje (kai dapagliflozino ekspozicija patelėms 1415 kartų, o jų palikuonims – 137 kartus viršijo susidarančią vartojant didžiausią RHD). Kitoks toksinis poveikis vystymuisi pasireiškė tik su doze susijusiu palikuonių kūno svorio sumažėjimu, pasireiškusiu nuo ≥ 15 mg/kg paros dozių (kai palikuonių ekspozicija ≥ 29 kartus viršijo susidarančią vartojant RHD). Toksinis poveikis vaikingoms ar atsivedusioms patelėms nustatytas tik tiriant didžiausią dozę ir pasireiškė tik trumpalaikiu kūno svorio ir maisto suvartojimo sumažėjimu. Toksinio poveikio vystymuisi požiūriu mažiausios kenksmingo poveikio nesukėlusios dozės (NOAEL, angl. no observed adverse effect level) sukelta sisteminė ekspozicija vaikingai ar atsivedusiai patelei maždaug 19 kartų viršijo susidarančią žmogui vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę.

Tiriant poveikį triušių embrionų ir vaisių vystymuisi, jokia dapagliflozino dozė nesukėlė toksinio poveikio vaikingoms patelėms ar jų atsivestų jauniklių vystymuisi (didžiausios dozės sukelta sisteminė ekspozicija 1191 kartą viršijo susidarančią vartojant didžiausią RHD). Žiurkių ekspozicijai iki

1441 karto viršijus susidarančią vartojant didžiausią dapagliflozino RHD, embrionų žuvimo ar teratogeninio poveikio nenustatyta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė (E460i)

Kroskarmeliozės natrio druska (E468)

Laktozė, bevandenė

Magnio stearatas (E470b)

Silicio dioksidas dantims (E551)

Plėvelė

Polivinilo alkoholis (E1203)

Makrogolis 3350

Titano dioksidas (E171)

Talkas (E553b)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Ženklinimo rašalas Šelakas

Indigokarmino aliumininis dažiklis (E132)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Pakuotė ir jos turinys

PA / aliuminio / PVC-aliuminio lizdinės plokštelės

Pakuotėje yra 14, 28 arba 98 plėvele dengtos tabletės kalendorinėse lizdinėse plokštelėse. Pakuotėje yra 30 plėvele dengtų tablečių lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1108/001 – 14 plėvele dengtų tablečių

EU/1/16/1108/002 – 28 plėvele dengtos tabletės

EU/1/16/1108/003 – 98 plėvele dengtos tabletės

EU/1/16/1108/004 – 30 plėvele dengtų tablečių

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai