Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Ranexa (Latixa) (ranolazine) – Preparato charakteristikų santrauka - C01EB18

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRanexa (Latixa)
ATC kodasC01EB18
Sudėtisranolazine
GamintojasMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ranexa 375 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 375 mg ranolazino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Blyškiai mėlyna ovali tabletė su įspaudu 375 vienoje pusėje.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Ranexa skiriamas papildomam simptominiam suaugusių pacientų, sergančių stabilia krūtinės angina gydymui, kuriems nepakanka ar jie netoleruoja pirmos eilės antiangininio gydymo (pvz.,beta adrenoblokatorių ir (arba) kalcio antagonistų).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Pacientams reikia išduoti Ranexa pakuotės lapelį ir Įspėjamąją paciento kortelę, ir jiems reikia nurodyti, kad kiekvieno vizito metu sveikatos priežiūros specialistui pateiktų Įspėjamąją paciento kortelę bei vaistų sąrašą.

Dozavimas

Ranexa tiekiamas 375 mg, 500 mg ir 750 mg pailginto atpalaidavimo tabletėmis.

Suaugusieji: Rekomenduojama pradinė Ranexa dozė yra 375 mg du kartus per parą. Po 2 - 4 savaičių dozė turi būti titruojama iki 500 mg du kartus per parą, atsižvelgiant į paciento atsaką, vėliau dozė titruojama iki maksimalios rekomenduojamos 750 mg dozės du kartus per parą (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu pacientas patiria su gydymu susijusį šalutinį poveikį (pvz., galvos svaigimą, pykinimą ar vėmimą), gali prireikti sumažinti Ranexa dozę iki 500 mg arba 375 mg du kartus per parą. Jeigu sumažinus dozę, simptomai neišnyksta, gydymą reikia nutraukti.

Gydymas kartu su CYP3A4 ir P-glikoproteino (P-gp) inhibitoriais: Pacientams, gydomiems vidutiniais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., diltiazemu, flukonazoliu, eritromicinu) arba P-glikoproteino inhibitoriais (verapamiliu, ciklosporinu) rekomenduojama atsargiai titruoti dozę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Negalima vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas: Pacientams, su lengvu ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas 30–80 ml/min), reikia atsargiai nustatyti dozę (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius). Ranexa negalima vartoti pacientams su sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min) (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas: Pacientams, su lengvu kepenų funkcijos sutrikimu, rekomenduojama atsargiai nustatyti dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Ranexa negalima vartoti pacientams su vidutiniu ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Senyvo amžiaus pacientai: senyvo amžiaus pacientams dozę parinkti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Dėl su amžiumi susijusio inkstų funkcijos susilpnėjimo, vyresnio amžiaus pacientams galima padidėjusi ranolazino ekspozicija (žr. 5.2 skyrių). Vyresnio amžiaus pacientams dažniau pasireiškė šalutinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Mažas svoris: Nedidelio svorio ( 60 kg) pacientams dažniau pasireiškė šalutinis poveikis. Nedaug sveriantiems pacientams dozę nustatyti reikia atsargiai (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Stazinis širdies nepakankamumas (SŠN): Pacientams, sergantiems vidutiniu ir sunkiu SŠN (III–IV NYHA klasės), dozę nustatyti reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija: Ranexa vartojimo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo būdas

Ranexa tabletė turi būti nuryjama visa, nesusmulkinta, nesulaužyta bei nesukramtyta. Gali būti vartojama su maistu ar be jo.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai medžiagai. Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min) (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Vidutinis ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Negalima kartu skirti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz. itrakonazolo, ketokonazolo, vorikonazolo, posakonazolo, ŽIV proteazių inhibitorių, klaritromicino, telitromicino, nefazodono) (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Negalima kartu skirti Ia klasės (pvz., kvinidino) arba III klasės (pvz., dofetilido, sotalolio) antiaritminių preparatų, išskyrus amiodaroną.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skirti ranolazino ir jo dozę didinti reikia atsargiai tiems pacientams, kuriems galima padidėjusi vaisto ekspozicija, t. y.:

Kartu vartojantiems vidutinius CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kartu vartojantiems vidutinius P-gp inhibitorius (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Esant lengvam kepenų funkcijos sutrikimui (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Esant lengvam ir vidutiniam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas 30 – 80 ml/min) (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Senyvo amžiaus (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Nedaug sveriantiems ( 60 kg) (žr. 4,2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Segantiems vidutiniu ir sunkiu SŠN (III – IV NYHA klasės) (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Esant šių veiksnių deriniui, pacientams numatoma padidėjusi ekspozicija. Gali pasireikšti nuo dozės priklausantis šalutinis poveikis. Jeigu Ranexa skiriama pacientams su keliais iš šių veiksnių, jie turi būti pastoviai stebimi, ar nepasireiškia nepageidaujami reiškiniai ir, jei reikia, sumažinama dozė arba nutraukiamas vaisto skyrimas.

Padidėjusios ekspozicijos, sąlygojančios nepageidaujamus reiškinius, rizika yra didesnė pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs (prastas metabolizmas, PM), nei asmenims, kurių CYP2D6 gebėjimas metabolizuoti didelis (ekstensyvus metabolizmas, EM) (žr. 5.2 skyrių). Anksčiau minėti įspėjimai pagrįsti rizika PM CYP2D6 pacientams ir juos reikia turėti omenyje, jei CYP2D6 būklė yra nežinoma. Mažiau atsargos priemonių reikia pacientams su EM CYP2D6 būkle. Jei paciento CYP2D6 būklė nustatyta (pvz., genotipuojant) arba anksčiau buvo žinoma, kad jos būklė yra EM, pacientams, su aukščiau minėtų rizikos veiksnių deriniu, Ranexa gali būti vartojama laikantis atsargumo priemonių.

QT pailgėjimas: Populiacinis pacientų ir sveikų savanorių tyrimas parodė, kad apskaičiuotas plazmos koncentracijos ir QTc santykio nuolydis buvo 2,4 ms 1000 ng/ml, tai yra maždaug tolygu plazmos koncentracijos padidėjimui 2 – 7 ms ribose, vartojant 500 – 1000 mg ranolazino du kartus per dieną. Todėl reikia atsargiai gydyti pacientus, kurių anamnezėje ar šeimos anamnezėje buvo įgimtas ilgo QT sindromas, pacientus, su įgytu pailgėjusiu QT intervalu ir pacientus, gydomus QTc intervalą veikiančiais preparatais (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Vaistų tarpusavio sąveika: Kartu skiriami CYP3A4 induktoriai gali sąlygoti sumažėjusį veiksmingumą. Ranexa negalima vartoti pacientams, gydomiems CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, fenitoinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu, paprastąja jonažole) (žr. 4.5 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas: Inkstų funkcija silpnėja su amžiumi, todėl vartojant ranolaziną svarbu reguliariai tikrinti inkstų funkciją (žr. 4.2, 4.3, 4.8 ir 5.2 skyrius).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų poveikiai ranolazinui

CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai: Ranolazinas yra citochromo CYP3A4 substratas. CYP3A4 inhibitoriai didina ranolazino koncentraciją plazmoje. Didėjant koncentracijai plazmoje, taip pat didėja su doze susijusių nepageidaujamų reiškinių (pvz., pykinimas, galvos svaigimas) tikimybė. Gydymo ranolazinu metu, du kartus per parą kartu skyrus 200 mg ketokonazolio, 3,0 – 3,9 kartus padidėja ranolazino AUC. Kartu su ranolazinu skirti stiprius CYP3A4 inhibitorius (pvz., itrakonazolą, ketokonazolą, vorikonazolį, posakonazolį, ŽIV proteazių inhibitorius, klaritromiciną, telitromiciną, nefazodoną) kontraindikuojama (žr. 4.3 skyrių). Greipfrutų sultys taip pat yra stiprus CYP3A4 inhibitorius.

Diltiazemas (180 – 360 mg kartą per dieną), vidutiniškai stiprus CYP3A4 inhibitorius, sukelia nuo dozės priklausomą vidutinės ranolazino pastovios koncentracijos padidėjimą nuo 1,5 iki 2,4 karto. Pacientams, gydomiems diltiazemu ir kitais vidutiniškai stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., eritromicinu, flukonazoliu), rekomenduojama atsargiai titruoti Ranexa dozę. Gali prireikti mažinti Ranexa dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Ranolazinas yra P-gp substratas. P-gp inhibitoriai (pvz., ciklosporinas, verapamilis) didina ranolazino koncentraciją plazmoje. Verapamilis (120 mg tris kartus per parą) 2,2 kartus padidina pastovią ranolazino koncentraciją. Pacientams, gydomiems P-gp inhibitoriais, rekomenduojama atsargiai titruoti Ranexa dozę. Gali prireikti mažinti Ranexa dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

CYP3A4 induktoriai: Rifampicinas (600 mg vieną kartą per parą) maždaug 95% sumažina pastovią ranolazino koncentraciją. Vartojant CYP3A4 induktorius (pvz., rifampiciną, fenitoiną, fenobarbitalį, karbamazepiną, paprastąją jonažolę), reikia vengti pradėti gydymą Ranexa (žr. 4.4 skyrių).

CYP2D6 inhibitoriai: Ranolazinas yra dalinai metabolizuojamas CYP2D6, todėl šio fermento inhibitoriai gali didinti ranolazino koncentraciją plazmoje. Stiprus CYP2D6 inhibitorius paroksetinas, skiriant jo 20 mg per parą, padidino pastovią ranolazino, skiriamo po 1000 mg du kartus per parą, koncentraciją plazmoje vidutiniškai 1,2 karto. Dozės keisti nereikia. Vartojant 500 mg dozę du kartus per parą, kartu skyrus stipraus CYP2D6 inhibitoriaus, ranolazino AUC gali padidėti maždaug 62%.

Ranolazino poveikiai kitiems vaistiniams preparatams

Ranolazinas yra vidutinis ar stiprus P-gp inhibitorius ir silpnas CYP3A4 inhibitorius ir gali padidinti P-gp ir CYP3A4 substratų koncentracijas plazmoje. Gali padidėti vaistų, kuriuos perneša P-gp, pasiskirstymas audiniuose.

Gali reikėti koreguoti jautrių CYP3A4 poveikiui vaistinių preparatų (pvz.: simvastatino, lovastatino) ir CYP3A4 metabolizuojamų vaistinių preparatų, kurie pasižymi siauru terapiniu intervalu (pvz.:

ciklosporino, takrolimuzo, sirolimuzo, everolimuzo), dozę, nes Ranexa gali padidinti šių vaistinių preparatų koncentraciją kraujo plazmoje.

Turimi duomenys rodo, kad ranolazinas yra silpnas CYP2D6 inhibitorius. Vartojant Ranexa 750 mg du kartus per parą metoprololio koncentracija kraujo plazmoje padidėja 1,8 karto. Todėl metoprololio ar kitų CYP2D6 substratų (pvz., propafenono ir flekainido arba, kiek silpniau, triciklių antidepresantų ir antipsichotikų) ekspozicija gali padidėti, kartu skiriant su Ranexa,ir dėl to gali prireikti sumažinti šių vaistinių preparatų dozes.

CYP2B6 slopinimo galimybė nebuvo vertinta. Kartu skiriant CYP2B6 substratų (pvz., bupropiono, efavirenzo, ciklofosfamido), rekomenduojama imtis atsargumo priemonių.

Digoksinas. Kartu skyrus Ranexa ir digoksiną, buvo nustatytas digoksino koncentracijos plazmoje padidėjimas vidutiniškai 1,5 karto. Todėl, pradėjus ir baigus gydymą Ranexa, turi būti stebimos digoksino koncentracijos.

Simvastatinas. Simvastatino metabolizmas ir šalinimas yra labai priklausomi nuo CYP3A4. Ranexa 1000 mg du kartus per parą padidina simvastatino laktono ir simvastatino rūgšties koncentracijas plazmoje. Didelės simvastatino dozės susijusios su rabdomiolize; rinkoje esančių vaistinių preparatų stebėjimo duomenimis pasitaikė rabdomiolizės atvejų, kai Ranexa buvo vartojama kartu su simvastatinu. Ranexa gydomiems pacientams reikia vartoti ne didesnę simvastatino dozę kaip 20 mg vieną kartą per parą.

Atorvastatinas. Ranexa vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartu su atorvastatino 80 mg kartą per parą doze pastarojo Cmax ir AUC atitinkamai padidėja 1,4 ir 1,3 karto, atorvastatino metabolitų Cmax ir AUC pasikeičia mažiau kaip 35%. Vartojant Ranexa reikia riboti atorvastatino dozę ir tinkamai stebėti paciento būklę.

Ranexa vartojantiems pacientams gali būti įvertintas ir kitų statinų, metabolizuojamų fermento CYP3A4 (pvz., lovastatino), dozės ribojimas.

Takrolimuzas, ciklosporinas, sirolimuzas, everolimuzas. Pacientams, vartojantiems ranolaziną, pastebėta padidėjusi kraujo plazmoje takrolimuzo, kuris metabolizuojamas veikiant CYP3A4 fermentui, koncentracija. Vartojant kartu Ranexa ir takrolimuzą rekomenduojama kontroliuoti takrolimuzo koncentraciją kraujo plazmoje ir atitinkamai koreguoti takrolimuzo dozę. Tai taip pat rekomenduojama vartojant kitų, siauro terapinio intervalo grupės darinių, metabolizuojamų veikiant CYP3A4 fermentui (pvz. ciklosporino, sirolimuzo, everolimuzo).

Yra teorinė rizika, kad ranolazino vartojimas kartu su kitais QTc intervalą ilginančiais vaistais gali sukelti farmakodinaminę sąveiką ir padidinti skilvelių aritmijos riziką. Tokie vaistai yra kai kurie antihistamininiai preparatai (pvz., terfenadinas, astemizolas, mizolastinas), kai kurie antiaritminiai vaistai (pvz., kvinidinas, disopiramidas, prokainamidas), eritromicinas ir tricikliai antidepresantai (pvz., imipraminas, doksepinas, amitriptilinas).

Vaistai, kurie transportuojami veikiant organinių katijonų pernašai 2 (angl.: Organic Cation Transporter-2, OCT2). Vartojant Ranexa po 500 mg ir 1000 mg dozę 2 kartus per parą II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kraujo plazmoje metformino ekspozicija (vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą) padidėja atitinkamai 1,4 ir 1,8 karto. Panašiai gali pasikeisti ir kitų OCT2 substratų ekspozicija, įskaitant (bet neapsiribojant) pindololį ir varenikliną,

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas. Reikiamų duomenų apie ranolazino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumo eigai ir embriono ar vaisiaus vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Ranexa nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas:Nėra žinoma ar ranozalinas yra išskiriamas su motinos pienu. Ranozalino išskyrimas su pienu nebuvo tirtas gyvūnams. Ranexa negalima vartoti žindymo laikotarpiu.

Vaisingumas: Su gyvūnais atlikti reprodukcijos tyrimai neigiamo poveikio vaisingumui nenustatė (žr. 5.3 skyrių). Ranolazino poveikis žmonių vaisingumui nežinomas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ranexa poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Ranexa gali sukelti galvos svaigimą, neryškų matymą, diplopiją, konfūziją, koordinacijos sutrikimą ir haliucinacijas (žr. 4.8 skyrių), tai gali paveikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Pacientams vartojantiems Ranexa pasireikšiantis nepageidaujamas poveikis paprastai yra lengvas arba vidutinio sunkumo ir dažniausiai išsivysto per pirmąsias dvi gydymo savaites. Šis poveikis buvo nustatytas 3 fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame iš viso dalyvavo 1030 lėtine krūtinės angina sergantys pacientai, gydyti Ranexa.

Nepageidaujami reiškiniai, susiję su gydymu, pateikti toliau, suskirstyti pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažniai apibūdinami kaip labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai reti (< 1/10 000).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: anoreksija, sumažėjęs apetitas, dehidracija.

Reti: hiponatremija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nerimas, nemiga, sumišimas, haliucinacijos.

Reti: dezorientacija.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos svaigimas, galvos skausmas.

Nedažni: mieguistumas, alpimas, hipoestezija, somnolencija, tremoras, posturalinis svaigulys, parestezija.

Reti: amnezija, sąmonės lygio slopinimas, sąmonės praradimas, koordinacijos, eisenos, uoslės sutrikimas.

Akių sutrikimai

Nedažni: neryškus matymas, regėjimo sutrikimas, vaizdo dvejinimasis.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: galvos svaigimas, spengimas.

Reti: klausos pablogėjimas.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni: karščio pylimas, hipotenzija.

Reti: galūnių šalimas, ortostatinė hipotenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni: dusulys, kosulys, kraujavimas iš nosies.

Reti: gerklės užgulimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, vėmimas, pykinimas.

Nedažni: pilvo skausmas, burnos sausumas, virškinimo sutrikimas, dujų kaupimasis, nemalonūs pojūčiai skrandyje.

Reti: pankreatitas, erozinis duodenitas, burnos hipoestezija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: niežulys, gausus prakaitavimas.

Reti: angioedema, alerginis dermatitas, dilgėlinė, šaltas prakaitas, bėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni: galūnių skausmas, mėšlungis, sąnarių patinimas, raumenų silpnumas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: dizurija, hematurija, chromaturija.

Reti: ūminis inkstų nepakankamumas, šlapimo susilaikymas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Reti: erekcijos sutrikimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: astenija.

Nedažni: nuovargis, periferinė edema.

Tyrimai

Nedažni: padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje, pailgėjęs koreguotas QT intervalas elektrokardiogramoje, padidėjęs trombocitų ar baltųjų kraujo ląstelių kiekis kraujyje, sumažėjęs svoris.

Reti: padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas.

Bendrai, nepageidaujami reiškiniai buvo tokie pat kaip MERLIN-TIMI 36 tyrimo metu. Ilgalaikio tyrimo metu taip pat buvo nustatyta, kad ūminio inkstų nepakankamumo dažnis yra mažesnis nei 1% placebo ir ranolazino pacientų grupėse. Įvertinus pacientus, kurie gali turėti didesnę riziką nepageidaujamiems reiškiniams, juos gydant kitais antiangininiais vaistais, pavyzdžiui, pacientus sergančius diabetu, I ir II klasės širdies nepakankamumu arba obstrukcine plaučių liga, nustatyta, kad šios būklės nebuvo susijusios su kliniškai reikšmingais nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnio padidėjimais.

RIVER-PCI klinikinio tyrimo metu pastebėta, kad ranolazinu gydytiems pacientams dažniau pasireiškė nepageidaujamo poveikio reiškiniai (žr. 5.1 skyrių), kuomet pacientams po nepilnos revaskuliarizacijos atlikus perkutaninę koronarinę intervenciją (PKI) maždaug 70 savaičių laikotarpyje buvo duodama ranolazino iki 1000 mg du kartus per parą arba placebo. Šio tyrimo metu dažniau pranešama apie stazinį širdies nepakankamumą ranolaziną vartojusių tiriamųjų grupėje (2,2% palyginti su 1,0% placebo grupėje). Taip pat 1000 mg ranolazino du kartus per parą gydytiems pacientams žymiai dažniau pasireiškė praeinantis smegenų išemijos priepuolis palyginti su placebo vartojusiais pacientais (atitinkamai 1,0% ir 0,2%). Tačiau insulto dažnumas buvo panašus abiejose grupėse (ranolazino grupėje 1,7%, placebo grupėje 1,5%).

Senyvo amžiaus, sergantys inkstų veiklos sutrikimu ir mažo svorio pacientai: Paprastai nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireikšdavo senyvo amžiaus pacientams ir pacientams su sutrikusia inkstų funkcija, tačiau šiuose pogrupiuose stebėtų reiškinių pobūdis panašus į bendros populiacijos. Iš dažniausiai minėtų, šie reiškiniai dažniau pasireikšdavo vartojant Ranexa (dažniai,

koreguoti placebo) senyvo amžiaus ( 75 metų) nei jaunesnio (< 75 metų) amžiaus pacientams: vidurių užkietėjimas (8% palyginti su 5%), pykinimas (6% palyginti su 3%), hipotenzija (5% palyginti su 1%) ir vėmimas (4% palyginti su 1%).

Pacientus su lengvu ar vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas 30 – 80 ml/min) lyginant su pacientais, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min), dažniausiai minėti reiškiniai ir dažniai, koreguoti placebo, buvo: vidurių užkietėjimas (8% palyginti su 4%), galvos svaigimas (7% palyginti su 5%) ir pykinimas (4% palyginti su 2%).

Bendrai, nepageidaujamų reiškinių mažo svorio pacientams ( 60 kg) pobūdis ir dažnis buvo panašus į didesnio svorio pacientų ( 60 kg), tačiau labiausiai paplitusių nepageidaujamų reiškinių dažniai,

koreguoti placebo, buvo didesni mažo svorio pacientų, nei sunkesnių pacientų tarpe: pykinimas (14% palyginti su 2%), vėmimas (6% palyginti su 1%) ir hipotenzija (4% palyginti su 2%).

Laboratoriniai duomenys: Sveikiems asmenims ir pacientams, gydytiems Ranexa, buvo nustatyti nedideli, kliniškai nereikšmingi, grįžtami serumo kreatinino kiekio padidėjimai. Su šiais reiškiniais susijusio inkstų toksinio poveikio nebuvo. Inkstų funkcijos tyrimas sveikiems savanoriams parodė kreatinino klirenso sumažėjimą, nesant glomerulų filtracijos greičio pakitimų, susijusių su inkstų tubulinės kreatinino sekrecijos slopinimu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Per burną vartojamos didelės dozės toleravimo tyrime su krūtinės angina sergančiais pacientais, priklausomai nuo dozės didėjo galvos svaigimo, pykinimo ir vėmimo dažnis. Be šių nepageidaujamų reiškinių, intraveninio perdozavimo tyrime su sveikais savanoriais stebėtas dvejinimasis akyse, mieguistumas ir alpimas. Perdozavimo atveju pacientas turi būti atidžiai stebimas bei jam taikomas simptominis ir palaikantis gydymas.

Apytiksliai 62% ranolazino susijungia su plazmos baltymais ir dėl to mažai tikėtinas visiškas jo pašalinimas dializės būdu.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Kiti kardiologiniai preparatai, ATC kodas: C01EB18

Veikimo mechanizmas: Ranolazino veikimo mechanizmas didžiąja dalimi nėra žinomas. Ranolazinas gali turėti antiangininį poveikį, slopindamas vėlyvąją natrio srovę širdies ląstelėse. Tai sumažina natrio kaupimąsi ląstelėje ir to pasėkoje sumažėja kalcio perkrova ląstelėje. Manoma, kad slopindamas vėlyvąją natrio srovę, ranolazinas mažina šį intraląstelinį jonų disbalansą išemijos metu. Manoma, kad šis kalcio perkrovos sumažinimas pagerina miokardo atsipalaidavimą ir taip mažina kairiojo skilvelio sustandėjimą diastolės metu. Klinikiškai vėlyvosios natrio srovės slopinimas ranolazinu patvirtintas atvirame 5 pacientų, sergančių ilgo QT sindromu (LQT3 turintys SCN5A ∆KPQ geno mutaciją), tyrime žymiai sutrumpėjusiu QTc intervalu ir diastolinio atsipalaidavimo pagerėjimu.

Šie poveikiai nepriklauso nuo širdies susitraukimų dažnio, kraujospūdžio ir vazodilatacijos pokyčių.

Farmakodinaminis poveikis

Hemodinaminis poveikis: Pacientams, gydytiems vien tik ranolazinu arba derinyje su kitais antiangininiais preparatais, kontroliuojamuose tyrimuose buvo nustatytas minimalus vidutinio širdies susitraukimų dažnio (< 2 kartų per minutę) ir vidutinio sistolinio kraujospūdžio (< 3 mm Hg) sumažėjimas.

Elektrokardiografiniai pokyčiai: Pacientams, gydytiems Ranexa, buvo stebėtas, nuo dozės ir koncentracijos plazmoje priklausomas, QTc intervalo pailgėjimas (apie 6 ms, vartojant 1000 mg du kartus per parą), T bangos amplitudės sumažėjimas ir kai kuriais atvejais vagota T banga. Manoma, kad šis ranolazino poveikis paviršinei elektrokardiogramai pasireiškia dėl greitai išsilyginančios kalio srovės slopinimo, kuris prailgina skilvelių veikimo potencialą, ir dėl vėlyvosios natrio srovės slopinimo, kuris sutrumpina skilvelių veikimo potencialą. 1308 pacientų ir sveikų savanorių

populiacijos sudėtinių duomenų analizė parodė vidutinį QTc pailgėjimą 2,4 ms nuo pradinio taško, esant 1000 ng/ml ranolazino koncentracijai plazmoje. Šis rezultatas atitinka duomenis iš patvirtinamųjų klinikinių tyrimų, kurių metu vartojant 500 ir 750 mg du kartus per parą QTcF (Fridericia korekcija) nuo pradinio taško vidutiniškai pakito atitinkamai 1,9 ir 4,9 ms. Pokytis buvo didesnis pacientams su kliniškai reikšmingu kepenų funkcijos sutrikimu.

Didelės apimties 6560 pacientų, su NKA ir MI/-/ST ŪKS, išeičių tyrime (MERLIN-TIMI 36), lyginant mirties dėl visų priežasčių riziką (santykinė rizika ranolazino: placebo 0,99), staigios kardialinės mirties (santykinė rizika ranolazino: placebo 0,87) ar patvirtintų simptominių aritmijų (3,0% palyginti su 3,1%) dažnį, skirtumo tarp Ranexa ir placebo nenustatyta.

Remiantis 7 dienų trukmės Holterio monitoravimu MERLIN-TIMI 36 tyrime, 3162 Ranexa gydytiems pacientams proaritminio poveikio nestebėta. Aritmijų dažnis buvo reikšmingai mažesnis pacientų,

gydytų Ranexa (80%), nei placebu (87%), įskaitant skilvelinę tachikardiją 8 susitraukimų (5% palyginti su 8%).

Klinikinis efektyvumas ir saugumas: Klinikiniai tyrimai parodė, kad Ranexa efektyvus ir saugus, gydant pacientus, sergančius lėtine krūtinės angina, skiriant tik šį vaistą ar kai kitų antiangininių vaistinių preparatų nauda buvo suboptimali.

Patvirtinamojo tyrimo CARISA metu Ranexa buvo skiriamas kartu su atenololiu 50 mg vieną kartą per parą, amlodipinu 5 mg vieną kartą per parą arba diltiazemu 180 mg vieną kartą per parą. Aštuoni šimtai dvidešimt trys pacientai (23% moterų) buvo atsitiktinai paskirstyti ir gydyti 12 savaičių Ranexa po 750 mg, 1000 mg du kartus per parą arba placebu. Ranexa buvo veiksmingesnis nei placebas prailginant fizinio krūvio laiką, esant abiejų dozių mažiausiai koncentracijai plazmoje 12 savaičių, kuomet jis buvo vartojamas kaip papildomas gydymas. Tačiau skirtumo tarp fizinio krūvio laiko,

lyginant dvi dozes, nestebėta (24 sekundės lyginant su placebu; p 0,03).

Vartojant Ranexa reikšmingai sumažėjo krūtinės anginos priepuolių skaičius per savaitę ir trumpalaikio veikimo nitroglicerino suvartojimas lyginant su placebu. Gydymo metu neišsivystė tolerancija ranolazinui ir staigiai nutraukus gydymą nebuvo stebėtas krūtinės anginos priepuolių padažnėjimas. Fizinio krūvio laikas moterims pailgėjo apie 33% laiko, pailgėjusio vyrams, vartojant 1000 mg dozę du kartus per parą. Tačiau krūtinės anginos priepuolių ir nitroglicerino vartojimo dažnio sumažėjimas vyrams ir moterims buvo panašus. Kadangi šalutinis poveikis priklauso nuo dozės, o veiksmingumas vartojant 750 ir 1000 mg du kartus per parą yra vienodas, maksimali rekomenduojama dozė yra 750 mg du kartus per parą.

Antrojo tyrimo ERICA metu Ranexa buvo skiriamas kartu su 10 mg amlodipino, skiriamo vieną kartą per parą (didžiausia nurodoma dozė). Penki šimtai šešiasdešimt penki pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti į dvi grupes: vieni 1 savaitę buvo gydomi pradine 500 mg Ranexa doze du kartus per parą, kiti – placebu, toliau vieni buvo gydomi 1000 mg Ranexa du kartus per parą, kiti – arba placebu ir kartu buvo skiriamas gydymas 10 mg amlodipino vieną kartą per parą. Be to, 45% tiriamųjų gavo ilgai veikiančių nitratų. Vartojant Ranexa reikšmingai sumažėjo krūtinės anginos priepuolių skaičius per savaitę (p = 0,028) ir trumpalaikio veikimo nitroglicerino suvartojimas (p = 0,014) lyginant su placebu. Tiek vidutinis krūtinės anginos priepuolių skaičius per savaitę, tiek nitroglicerino tablečių suvartojimas sumažėjo maždaug po vieną per savaitę.

Pagrindiniame dozės nustatymo tyrime, MARISA, ranolazinas buvo vartojamas kaip monoterapija. Šimtas devyniasdešimt vienas pacientas buvo atsitiktinai paskirstyti ir vieni gydyti Ranexa 500 mg du kartus per parą, 1000 mg du kartus per parą, 1500 mg du kartus per parą, kiti – placebu, po 1 savaitę kryžminiu metodu. Ranexa buvo reikšmingai pranašesnis nei placebas prailginant fizinio krūvio laiką, laiką iki stenokardijos ir laiką iki ST segmento nusileidimo 1 mm, visame tirtame dozės intervale su stebėtu dozės – atsako santykiu. Fizinio krūvio laiko pailgėjimas, rodantis su doze susijusį atsaką, buvo statistiškai reikšmingas lyginant su placebu visoms trims ranolazino dozėms nuo 24 sekundžių vartojant 500 mg du kartus per parą iki 46 sekundžių vartojant 1500 mg du kartus per parą. Šiame tyrime fizinio krūvio laikas buvo ilgiausias 1500 mg grupėje, tačiau pasireiškė neproporcingai didelis šalutinio poveikio padažnėjimas ir 1500 mg dozė toliau nebuvo tirta.

Didelės apimties 6560 pacientų, su NKA ir MI/-/ST ŪKS, išeičių tyrime (MERLIN-TIMI 36), lyginant mirties nuo visų priežasčių riziką (santykinė rizika ranolazino:placebu 0,99), staigios kardialinės mirties (santykinė rizika ranolazino:placebu 0,87) ar patvirtintų simptominių aritmijų (3,0% palyginti su 3,1%) dažnį, skirtumo tarp Ranexa ir placebo nenustatyta, kai buvo papildytas standartinis medikamentinis gydymas (įskaitant gydymą beta adrenoblokatoriais, kalcio kanalų blokatoriais, nitratais, trombocitų agregaciją slopinančiais preparatais, lipidų koncentraciją mažinančiais preparatais ir AKF inhibitoriais). Maždaug pusė MERLIN-TIMI 36 pacientų anamnezėje buvo sirgę krūtinės angina. Rezultatai parodė, kad fizinio krūvio laikas ranolaziną vartojantiems pacientams buvo 31 sekunde ilgesnis nei gydytiems placebu pacientams (p = 0,002). Seattle krūtinės anginos apklausa parodė reišmingą poveikį keliais aspektais, įskaitant krūtinės anginos dažnį (p < 0,001), lyginant su placebu gydytais pacientais.

Į kontroliuojamus klinikinius tyrimus įtraukta tik maža dalis ne baltaodžių pacientų, todėl negalima daryti išvadų apie veiksmingumą ir saugumą ne baltaodžiams.

Trečios fazės dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo reiškinių pasireiškimo įrodymais pagrįsto klinikinio tyrimo (RIVER-PCI) metu dalyvavo 2604 pacientai, kurių amžius buvo ≥ 18 metų, kurie sirgo lėtine krūtinės angina ir buvo patyrę nepilną revaskuliarizaciją po perkutaninės koronarinės intervencijos (PKI). Šiems pacientams dozė buvo didinama iki 1000 mg du kartus per parą (dabartinėje preparato charakteristikų santraukoje (PCS) dozė nepatvirtinta). Pirminės vertinamosios baigties atžvilgiu (laikas iki pirmojo su išemija susijusios revaskuliarizacijos pasireiškimo arba su išemija susijusios hospitalizacijos be revaskuliarizacijos) reikšmingo skirtumo tarp vartojusių ranolaziną (26,2%) ir placebą (28,3%) nebuvo; rizikos santykis 0,95, 95%PI 0,82-1,10, p= 0,48. Visų mirties priežasčių rizika, mirtis dėl kardiovaskulinių sutrikimų arba dėl reikšmingų širdies- kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių (angl. major adverse cardiovascular events, MACE) ir hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo dažnis abiejose pacientų grupėse buvo panašus; tačiau ≥ 75 metų amžiaus pacientų grupėje MACE pasitaikė dažniau gydytų ranolazinu negu vartojusių placebą (atitinkamai 17,0% ir 11,3%); be to ≥ 75 metų amžiaus pacientų grupėje padidėjo visų mirties priežasčių skaičius (9,2% palyginti su 5,1%, p = 0.074).

5.2Farmakokinetinės savybės

Išgėrus Ranexa, didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) yra paprastai stebima tarp 2 ir 6 valandų. Pastovi koncentracija dažniausiai pasiekiama per 3 dienas, vaistą dozuojant du kartus per parą.

Absorbcija: Vidutinis absoliutus ranolazino biologinis pasisavinimas, išgėrus greito atpalaidavimo ranolazino tablečių, siekė 35% − 50% su dideliu svyravimu tarp individų. Ranexa poveikis didėja daugiau nei proporcingai dozei. Didinant dozę nuo 500 mg iki 1000 mg du kartus per parą, esant pastoviais koncentracijai AUC padidėjo nuo 2,5 iki 3 kartų. Farmakokinetiniame sveikų savanorių tyrime, pastovios koncentracijos Cmax vidutiniškai apytiksliai buvo 1770 (SD 1040) ng/ml ir esant pastoviai koncentracijai AUC0-12 buvo vidutiniškai 13 700 (SD 8290) ng x h/ml pavartojus 500 mg dozes du kartus per parą. Maistas neveikia ranolazino absorbcijos greičio ir apimties.

Pasiskirstymas: Vidutiniškai 62% ranolazino yra sujungiama su plazmos baltymais, daugiausia su alfa- 1 rūgštiniais glikoproteinais ir silpnai su albuminais. Vidutinis pastovios koncentracijos pasiskirstymo tūris (Vss) yra apytiksliai 180 l.

Eliminacija: Ranolazinas daugiausia eliminuojamas jį metabolizuojant. Mažiau nei 5% dozės yra išskiriama nepakitusio su šlapimu ir išmatomis. Sveikiems asmenims išgėrus vieną 500 mg [14C]-ranolazino dozę, 73% radioaktyvumo buvo nustatyta šlapime ir 25% - išmatose.

Ranolazino klirensas priklauso nuo dozės, mažėjantis dozei didėjant. Pusinės eliminacijos laikas, suleidus vaistą į veną, yra apytiksliai 2 − 3 valandos. Galutinis pusperiodis, esant pastoviai koncentracijai, ranolazino skyrus per burną, yra apytiksliai 7 valandos, taip yra dėl absorbcijos greičio apribotos eliminacijos.

Biotransformacija: Ranolazinas yra greitai ir dideliu mastu metabolizuojamas. Sveikiems jauniems suaugusiems asmenims ranolazinas atsakingas už apytiksliai 13% radioaktyvumo plazmoje po vienos išgertos 500 mg [14C]-ranolazino dozės. Daug metabolitų buvo nustatyti žmogaus plazmoje (47 metabolitai), šlapime (> 100 metabolitų) ir išmatose (25 metabolitai). Yra nustatyta keturiolika pirminių biotransformacijos būdų, iš kurių svarbiausi yra O-demetilinimas ir N-dealkilinimas. In vitro tyrimai, naudojant žmogaus kepenų mikrosomas, parodė, kad ranolazinas yra daugiausia metabolizuojamas CYP3A4, bet taip pat ir CYP2D6. Vartojant 500 mg dozę du kartus per parą, AUC buvo 62% didesnis pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs (prastas metabolizmas, PM), nei asmenims, kurių CYP2D6 gebėjimas metabolizuoti didelis (ekstensyvus metabolizmas, EM). Atitinkamai, vartojant 1000 mg dozę du kartus per parą, skirtumas buvo 25%.

Specifinės populiacijos:

Įvairių veiksnių įtaka ranolazino farmakokinetikai buvo tiriama populiacijos farmakokinetiniame tyrime su 928 krūtinės krūtinės angina sergančiais pacientais ir sveikais asmenimis.

Lyties poveikis: Lytis kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetiniams rodikliams neturėjo.

Senyvo amžiaus pacientai: Amžius, kaip atskiras veiksnys, kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetiniams rodikliams neturėjo. Tačiau dėl su amžiumi susijusio inkstų funkcijos sumažėjimo, vyresnio amžiaus pacientams galima padidėjusi ranolazino ekspozicija.

Kūno svoris: Lyginant su 70 kg sveriančiais, 40 kg sveriančių asmenų ekspozicija buvo 1,4 karto didesnė.

SŠN: Nustatyta, kad esant III ir IV NYHA klasės SŠN, plazmos koncentracijos buvo maždaug 1,3 kartus didesnės.

Inkstų funkcijos sutrikimas: Inkstų funkcijos įtaką ranolazino farmakokinetikai vertinančiame tyrime pacientų, su lengvu, vidutiniu ir sunkiu inkstų nepakankamumu ranolazino AUC buvo 1,7 – 2 kartus didesnis nei pacientų, su normalia inkstų funkcija. AUC labai skyrėsi tarp atskirų individų su inkstų funkcijos sutrikimu. Sumažėjus inkstų funkcijai, padidėjo metabolitų AUC. Pacientams, kurių inkstų funkcijos sutrikimas buvo sunkus, farmakologiškai aktyvaus ranolazino metabolito AUC padidėjo 5 kartus.

Analizuojant populiacijos farmakokinetiką , pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai (kreatinino klirensas 40 ml/min), nustatyta 1,2 kartus padidėjusi ranolazino ekspozicija. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi smarkiai (kreatinino klirensas 10 – 30 ml/min), nustatyta 1,3 – 1,8 kartus padidėjusi ranolazino ekspozicija.

Dializės įtaka ranolazino farmakokinetikai nustatyta nebuvo.

Kepenų funkcijos sutrikimas: Ranolazino farmakokinetika buvo vertinama pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi. Nėra duomenų apie pacientus, sergančius sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu. Ranolazino AUC pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi nesmarkiai, , nebuvo paveiktas, tačiau pacientams, sergantiems vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu, padidėjo 1,8 karto. Šiems pacientams QT pailgėjimas buvo labiau išreikštas.

Vaikų populiacija. Vaikams (< 18 metų), ranolazino farmakokinetiniai parametrai nebuvo tiriami.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nepageidaujamos reakcijos, kurios klinikiniuose tyrimuose nebuvo stebėtos, tačiau buvo nustatytos gyvūnams, esant panašiai į klinikinę ekspozicijai, buvo tokios: esant maždaug 3 kartus didesnei nei rekomenduojama didžiausia klinikinė dozė koncentracijai, ranolazinas sąlygojo žiurkių ir šunų traukulius ir padidėjusį mirtingumą.

Lėtinio toksiškumo žiurkėms tyrimas parodė, kad gydymas buvo susijęs su pakitimais antinksčiuose, skiriant nežymiai didesnes dozes nei pacientams taikomos klinikinės dozės. Šis poveikis yra susijęs su padidėjusiu cholesterolio kiekiu plazmoje. Žmonėms nebuvo stebėta panašių pakitimų. Poveikio žmonių adrenokortikalinei sistemai nebuvo stebėta.

Ilgalaikiuose karcinogeniškumo tyrimuose skiriant ranolazino iki 50 mg/kg/parą (150 mg/m2/parą) pelėms ir 150 mg/kg/parą (900 mg/m2/parą) žiurkėms, nebuvo stebėta kokių nors auglių atvejų dažnio reikšmingo padidėjimo. Šios dozės atitinka 0,1 ir 0,8 maksimalios rekomenduojamos 2 gramų žmonių dozės, skiriamos mg/m2 pagrindu ir rodo šių rūšių didžiausias toleruojamas dozes.

Esant ranolazino dozėms iki 400 mg/kg/parą (2400 mg/m2/parą) žiurkėms ir 150 mg/kg/parą (1800 mg/m2/parą) triušiams buvo stebėti embriotoksiškumo ir toksinio poveikio motinai požymiai, bet ne teratogeniškumas. Šios dozės atitinkamai 2,7 ir 2 kartus didesnės už atitinkančią žmogaus didžiausią rekomenduojamą dozę.

Tyrimai su gyvūnais ranolazino tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio vyriškos ir moteriškos lyties gyvūnų vaisingumui neparodė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Visų ranolazino pailginto atpalaidavimo tablečių pagalbinės medžiagos:

Karnauba vaškas

Hipromelozė

Magnio stearatas

Metakrilo rūgštis – etilakrilato kopolimeras (1:1)

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio hidroksidas

Titano dioksidas

Papildomos 375 mg tablečių pagalbinės medžiagos:

Makrogolis

Polisorbatas 80

Indigokarminas (E132)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3Tinkamumo laikas

Lizdinė plokštelė: 5 metai

Buteliukas: 4 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės, po 15 ar 20 tablečių lizdinėje plokštelėje. Kiekvienoje dėžutėje yra 2, 3 arba 5 lizdinės plokštelės (30, 60, arba 100 tablečių) arba vienas DTPE buteliukas su 60 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra

7.REGISTRUOTOJAS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, Liuksemburgas

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/462/001 60 tablečių lizdinių plokštelių pakuotėje

EU/1/08/462/002 60 tablečių buteliuke

EU/1/08/462/007 30 tablečių lizdinių plokštelių pakuotėje

EU/1/08/462/008 100 tablečių lizdinių plokštelių pakuotėje

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2008 m. liepos 9 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2013 m. kovo 6 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ranexa 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 500 mg ranolazino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Šviesiai oranžinė ovali tabletė su įspaudu 500 vienoje pusėje.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Ranexa skiriamas papildomam simptominiam suaugusių pacientų, sergančių stabilia krūtinės angina gydymui, kuriems nepakanka ar jie netoleruoja pirmos eilės antiangininio gydymo (pvz.,beta adrenoblokatorių ir (arba) kalcio antagonistų).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Pacientams reikia išduoti Ranexa pakuotės lapelį ir Įspėjamąją paciento kortelę, ir jiems reikia nurodyti, kad kiekvieno vizito metu sveikatos priežiūros specialistui pateiktų Įspėjamąją paciento kortelę bei vaistų sąrašą.

Dozavimas

Ranexa tiekiamas 375 mg, 500 mg ir 750 mg pailginto atpalaidavimo tabletėmis.

Suaugusieji: Rekomenduojama pradinė Ranexa dozė yra 375 mg du kartus per parą. Po 2 - 4 savaičių dozė turi būti titruojama iki 500 mg du kartus per parą, atsižvelgiant į paciento atsaką, vėliau dozė titruojama iki maksimalios rekomenduojamos 750 mg dozės du kartus per parą (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu pacientas patiria su gydymu susijusį šalutinį poveikį (pvz., galvos svaigimą, pykinimą ar vėmimą), gali prireikti sumažinti Ranexa dozę iki 500 mg arba 375 mg du kartus per parą. Jeigu sumažinus dozę, simptomai neišnyksta, gydymą reikia nutraukti.

Gydymas kartu su CYP3A4 ir P-glikoproteino (P-gp) inhibitoriais: Pacientams, gydomiems vidutiniais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., diltiazemu, flukonazoliu, eritromicinu) arba P-glikoproteino inhibitoriais (verapamiliu, ciklosporinu) rekomenduojama atsargiai titruoti dozę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Negalima vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas: Pacientams, su lengvu ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas 30–80 ml/min), reikia atsargiai nustatyti dozę (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius). Ranexa negalima vartoti pacientams su sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min) (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas: Pacientams, su lengvu kepenų funkcijos sutrikimu, rekomenduojama atsargiai nustatyti dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Ranexa negalima vartoti pacientams su vidutiniu ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Senyvo amžiaus pacientai: senyvo amžiaus pacientams dozę parinkti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Dėl su amžiumi susijusio inkstų funkcijos susilpnėjimo, vyresnio amžiaus pacientams galima padidėjusi ranolazino ekspozicija (žr. 5.2 skyrių). Vyresnio amžiaus pacientams dažniau pasireiškė šalutinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Mažas svoris: Nedidelio svorio ( 60 kg) pacientams dažniau pasireiškė šalutinis poveikis. Nedaug sveriantiems pacientams dozę nustatyti reikia atsargiai (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Stazinis širdies nepakankamumas (SŠN): Pacientams, sergantiems vidutiniu ir sunkiu SŠN (III–IV NYHA klasės), dozę nustatyti reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija. Ranexa vartojimo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo būdas

Ranexa tabletė turi būti nuryjama visa, nesusmulkinta, nesulaužyta bei nesukramtyta. Gali būti vartojama su maistu ar be jo.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai medžiagai . Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min) (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Vidutinis ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Negalima kartu skirti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz. itrakonazolo, ketokonazolo, vorikonazolo, posakonazolo, ŽIV proteazių inhibitorių, klaritromicino, telitromicino, nefazodono) (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Negalima kartu skirti Ia klasės (pvz., kvinidino) arba III klasės (pvz., dofetilido, sotalolio) antiaritminių preparatų, išskyrus amiodaroną.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skirti ranolazino ir jo dozę didinti reikia atsargiai tiems pacientams, kuriems galima padidėjusi vaisto ekspozicija, t. y.:

Kartu vartojantiems vidutinius CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kartu vartojantiems vidutinius P-gp inhibitorius (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Esant lengvam kepenų funkcijos sutrikimui (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Esant lengvam ir vidutiniam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas 30 – 80 ml/min) (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Senyvo amžiaus (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Nedaug sveriantiems ( 60 kg) (žr. 4,2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Segantiems vidutiniu ir sunkiu SŠN (III – IV NYHA klasės) (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Esant šių veiksnių deriniui, pacientams numatoma padidėjusi ekspozicija. Gali pasireikšti nuo dozės priklausantis šalutinis poveikis. Jeigu Ranexa skiriama pacientams su keliais iš šių veiksnių, jie turi būti pastoviai stebimi, ar nepasireiškia nepageidaujami reiškiniai ir, jei reikia, sumažinama dozė arba nutraukiamas vaisto skyrimas.

Padidėjusios ekspozicijos, sąlygojančios nepageidaujamus reiškinius, rizika yra didesnė pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs (prastas metabolizmas, PM), nei asmenims, kurių CYP2D6 gebėjimas metabolizuoti didelis (ekstensyvus metabolizmas, EM) (žr. 5.2 skyrių). Anksčiau minėti įspėjimai pagrįsti rizika PM CYP2D6 pacientams ir juos reikia turėti omenyje, jei CYP2D6 būklė yra nežinoma. Mažiau atsargos priemonių reikia pacientams su EM CYP2D6 būkle. Jei paciento CYP2D6

būklė nustatyta (pvz., genotipuojant) arba anksčiau buvo žinoma, kad jos būklė yra EM, pacientams, su aukščiau minėtų rizikos veiksnių deriniu, Ranexa gali būti vartojama laikantis atsargumo priemonių.

QT pailgėjimas: Populiacinis pacientų ir sveikų savanorių tyrimas parodė, kad apskaičiuotas plazmos koncentracijos ir QTc santykio nuolydis buvo 2,4 ms 1000 ng/ml, tai yra maždaug tolygu plazmos koncentracijos padidėjimui 2 – 7 ms ribose, vartojant 500 – 1000 mg ranolazino du kartus per dieną. Todėl reikia atsargiai gydyti pacientus, kurių anamnezėje ar šeimos anamnezėje buvo įgimtas ilgo QT sindromas, pacientus, su įgytu pailgėjusiu QT intervalu ir pacientus, gydomus QTc intervalą veikiančiais preparatais (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Vaistų tarpusavio sąveika: Kartu skiriami CYP3A4 induktoriai gali sąlygoti sumažėjusį veiksmingumą. Ranexa negalima vartoti pacientams, gydomiems CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, fenitoinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu, paprastąja jonažole) (žr. 4.5 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas: Inkstų funkcija silpnėja su amžiumi, todėl vartojant ranolaziną svarbu reguliariai tikrinti inkstų funkciją (žr. 4.2, 4.3, 4.8 ir 5.2 skyrius).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų poveikiai ranolazinui

CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai: Ranolazinas yra citochromo CYP3A4 substratas. CYP3A4 inhibitoriai didina ranolazino koncentraciją plazmoje. Didėjant koncentracijai plazmoje, taip pat didėja su doze susijusių nepageidaujamų reiškinių (pvz., pykinimas, galvos svaigimas) tikimybė. Gydymo ranolazinu metu, du kartus per parą kartu skyrus 200 mg ketokonazolio, 3,0 – 3,9 kartus padidėja ranolazino AUC. Kartu su ranolazinu skirti stiprius CYP3A4 inhibitorius (pvz., itrakonazolą, ketokonazolą, vorikonazolį, posakonazolį, ŽIV proteazių inhibitorius, klaritromiciną, telitromiciną, nefazodoną) kontraindikuojama (žr. 4.3 skyrių). Greipfrutų sultys taip pat yra stiprus CYP3A4 inhibitorius.

Diltiazemas (180 – 360 mg kartą per dieną), vidutiniškai stiprus CYP3A4 inhibitorius, sukelia nuo dozės priklausomą vidutinės ranolazino pastovios koncentracijos padidėjimą nuo 1,5 iki 2,4 karto. Pacientams, gydomiems diltiazemu ir kitais vidutiniškai stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., eritromicinu, flukonazoliu), rekomenduojama atsargiai titruoti Ranexa dozę. Gali prireikti mažinti Ranexa dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Ranolazinas yra P-gp substratas. P-gp inhibitoriai (pvz., ciklosporinas, verapamilis) didina ranolazino koncentraciją plazmoje. Verapamilis (120 mg tris kartus per parą) 2,2 kartus padidina pastovią ranolazino koncentraciją. Pacientams, gydomiems P-gp inhibitoriais, rekomenduojama atsargiai titruoti Ranexa dozę. Gali prireikti mažinti Ranexa dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

CYP3A4 induktoriai: Rifampicinas (600 mg vieną kartą per parą) maždaug 95% sumažina pastovią ranolazino koncentraciją. Vartojant CYP3A4 induktorius (pvz., rifampiciną, fenitoiną, fenobarbitalį, karbamazepiną, paprastąją jonažolę), reikia vengti pradėti gydymą Ranexa (žr. 4.4 skyrių).

CYP2D6 inhibitoriai: Ranolazinas yra dalinai metabolizuojamas CYP2D6, todėl šio fermento inhibitoriai gali didinti ranolazino koncentraciją plazmoje. Stiprus CYP2D6 inhibitorius paroksetinas, skiriant jo 20 mg per parą, padidino pastovią ranolazino, skiriamo po 1000 mg du kartus per parą, koncentraciją plazmoje vidutiniškai 1,2 karto. Dozės keisti nereikia. Vartojant 500 mg dozę du kartus per parą, kartu skyrus stipraus CYP2D6 inhibitoriaus, ranolazino AUC gali padidėti maždaug 62%.

Ranolazino poveikiai kitiems vaistiniams preparatams

Ranolazinas yra vidutinis ar stiprus P-gp inhibitorius ir silpnas CYP3A4 inhibitorius ir gali padidinti P-gp ir CYP3A4 substratų koncentracijas plazmoje. Gali padidėti vaistų, kuriuos perneša P-gp, pasiskirstymas audiniuose.

Gali reikėti koreguoti jautrių CYP3A4 poveikiui vaistinių preparatų (pvz.: simvastatino, lovastatino) ir CYP3A4 metabolizuojamų vaistinių preparatų, kurie pasižymi siauru terapiniu intervalu (pvz.: ciklosporino, takrolimuzo, sirolimuzo, everolimuzo), dozę, nes Ranexa gali padidinti šių vaistinių preparatų koncentraciją kraujo plazmoje.

Turimi duomenys rodo, kad ranolazinas yra silpnas CYP2D6 inhibitorius. Vartojant Ranexa 750 mg du kartus per parą metoprololio koncentracija kraujo plazmoje padidėja 1,8 karto. Todėl metoprololio ar kitų CYP2D6 substratų (pvz., propafenono ir flekainido arba, kiek silpniau, triciklių antidepresantų ir antipsichotikų) ekspozicija gali padidėti, kartu skiriant su Ranexa, todėl gali prireikti sumažinti šių vaistinių preparatų dozes.

CYP2B6 slopinimo galimybė nebuvo vertinta. Kartu skiriant CYP2B6 substratų (pvz., bupropiono, efavirenzo, ciklofosfamido), rekomenduojama imtis atsargumo priemonių.

Digoksinas: Kartu skyrus Ranexa ir digoksiną, buvo nustatytas digoksino koncentracijos plazmoje padidėjimas vidutiniškai 1,5 karto. Todėl, pradėjus ir baigus gydymą Ranexa, turi būti stebimos digoksino koncentracijos.

Simvastatinas: Simvastatino metabolizmas ir šalinimas yra labai priklausomi nuo CYP3A4. Ranexa 1000 mg du kartus per parą padidina simvastatino laktono ir simvastatino rūgšties koncentracijas plazmoje. Didelės simvastatino dozės susijusios su rabdomiolize; rinkoje esančių vaistinių preparatų stebėjimo duomenimis pasitaikė rabdomiolizės atvejų, kai Ranexa buvo vartojama kartu su simvastatinu. Ranexa gydomiems pacientams reikia vartoti ne didesnę simvastatino dozę kaip 20 mg vieną kartą per parą.

Atorvastatinas. Ranexa vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartu su atorvastatino 80 mg kartą per parą doze pastarojo Cmax ir AUC atitinkamai padidėja 1,4 ir 1,3 karto, atorvastatino metabolitų Cmax ir AUC pasikeičia mažiau kaip 35%. Vartojant Ranexa reikia riboti atorvastatino dozę ir tinkamai stebėti paciento būklę.

Ranexa vartojantiems pacientams gali būti įvertintas ir kitų statinų, metabolizuojamų fermento CYP3A4 (pvz., lovastatino), dozės ribojimas.

Takrolimuzas, ciklosporinas, sirolimuzas, everolimuzas. Pacientams, vartojantiems ranolaziną, pastebėta padidėjusi kraujo plazmoje takrolimuzo, kuris metabolizuojamas veikiant CYP3A4 fermentui, koncentracija.Vartojant kartu Ranexa ir takrolimuzą rekomenduojama kontroliuoti takrolimuzo koncentraciją kraujo plazmoje ir atitinkamai koreguoti takrolimuzo dozę. Tai taip pat rekomenduojama vartojant kitų, siauro terapinio intervalo grupės darinių, metabolizuojamų veikiant CYP3A4 fermentui (pvz. ciklosporino, sirolimuzo, everolimuzo).

Vaistai, kurie transportuojami veikiant organinių katijonų pernašai 2 (angl.: Organic Cation Transporter-2, OCT2). Vartojant Ranexa po 500 mg ir 1000 mg dozę 2 kartus per parą II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kraujo plazmoje metformino ekspozicija (vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą) padidėja atitinkamai 1,4 ir 1,8 karto. Panašiai gali pasikeisti ir kitų OCT2 substratų ekspozicija, įskaitant (bet neapsiribojant) pindololį ir varenikliną,

Yra teorinė rizika, kad ranolazino vartojimas kartu su kitais QTc intervalą ilginančiais vaistais gali sukelti farmakodinaminę sąveiką ir padidinti skilvelių aritmijos riziką. Tokie vaistai yra kai kurie antihistamininiai preparatai (pvz., terfenadinas, astemizolas, mizolastinas), kai kurie antiaritminiai vaistai (pvz., kvinidinas, disopiramidas, prokainamidas), eritromicinas ir tricikliai antidepresantai (pvz., imipraminas, doksepinas, amitriptilinas).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas: Reikiamų duomenų apie ranolazino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumo eigai ir embriono ar vaisiaus vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Ranexa nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas: Nėra žinoma ar ranozalinas yra išskiriamas su motinos pienu. Ranozalino išskyrimas su pienu nebuvo tirtas gyvūnams. Ranexa negalima vartoti žindymo laikotarpiu.

Vaisingumas: Su gyvūnais atlikti reprodukcijos tyrimai neigiamo poveikio vaisingumui nenustatė (žr. 5.3 skyrių). Ranolazino poveikis žmonių vaisingumui nežinomas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ranexa poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Ranexa gali sukelti galvos svaigimą, neryškų matymą, diplopiją, konfūziją, koordinacijos sutrikimą ir haliucinacijas (žr. 4.8 skyrių), tai gali paveikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Pacientams vartojantiems Ranexa pasireikšiantis nepageidaujamas poveikis paprastai yra lengvas arba vidutinio sunkumo ir dažniausiai išsivysto per pirmąsias dvi gydymo savaites. Šis poveikis buvo nustatytas 3 fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame iš viso dalyvavo 1030 lėtine krūtinės angina sergantys pacientai, gydyti Ranexa.

Nepageidaujami reiškiniai, susiję su gydymu, pateikti toliau, suskirstyti pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažniai apibūdinami kaip labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai reti (< 1/10 000).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: anoreksija, sumažėjęs apetitas, dehidracija.

Reti: hiponatremija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nerimas, nemiga, sumišimas, haliucinacijos.

Reti: dezorientacija.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos svaigimas, galvos skausmas.

Nedažni: mieguistumas, alpimas, hipoestezija, somnolencija, tremoras, posturalinis svaigulys, parestezija.

Reti: amnezija, sąmonės lygio slopinimas, sąmonės praradimas, koordinacijos, eisenos, uoslės sutrikimas.

Akių sutrikimai

Nedažni: neryškus matymas, regėjimo sutrikimas, vaizdo dvejinimasis.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: galvos svaigimas, spengimas.

Reti: klausos pablogėjimas.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni: karščio pylimas, hipotenzija.

Reti: galūnių šalimas, ortostatinė hipotenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni: dusulys, kosulys, kraujavimas iš nosies.

Reti: gerklės užgulimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, vėmimas, pykinimas.

Nedažni: pilvo skausmas, burnos sausumas, virškinimo sutrikimas, dujų kaupimasis, nemalonūs pojūčiai skrandyje,.

Reti: pankreatitas, erozinis duodenitas, burnos hipoestezija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: niežulys, gausus prakaitavimas.

Reti: angioedema, alerginis dermatitas, dilgėlinė, šaltas prakaitas, bėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni: galūnių skausmas, mėšlungis, sąnarių patinimas, raumenų silpnumas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: dizurija, hematurija, chromaturija.

Reti: ūminis inkstų nepakankamumas, šlapimo susilaikymas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Reti: erekcijos sutrikimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: astenija.

Nedažni: nuovargis, periferinė edema.

Tyrimai

Nedažni: padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje, pailgėjęs koreguotas QT intervalas elektrokardiogramoje, padidėjęs trombocitų ar baltųjų kraujo ląstelių kiekis kraujyje, sumažėjęs svoris.

Reti: padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas.

Bendrai, nepageidaujami reiškiniai buvo tokie pat kaip MERLIN-TIMI 36 tyrimo metu. Ilgalaikio tyrimo metu taip pat buvo nustatyta, kad ūminio inkstų nepakankamumo dažnis yra mažesnis nei 1% placebo ir ranolazino pacientų grupėse. Įvertinus pacientus, kurie gali turėti didesnę riziką nepageidaujamiems reiškiniams, juos gydant kitais antiangininiais vaistais, pavyzdžiui, pacientus sergančius diabetu, I ir II klasės širdies nepakankamumu arba obstrukcine plaučių liga, nustatyta, kad šios būklės nebuvo susijusios su kliniškai reikšmingais nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnio padidėjimais.

RIVER-PCI klinikinio tyrimo metu pastebėta, kad ranolazinu gydytiems pacientams dažniau pasireiškė nepageidaujamo poveikio reiškiniai (žr. 5.1 skyrių), kuomet pacientams po nepilnos revaskuliarizacijos atlikus perkutaninę koronarinę intervenciją (PKI) maždaug 70 savaičių laikotarpyje buvo duodama ranolazino iki 1000 mg du kartus per parą arba placebo. Šio tyrimo metu dažniau pranešama apie stazinį širdies nepakankamumą ranolaziną vartojusių tiriamųjų grupėje (2,2% palyginti su 1,0% placebo grupėje). Taip pat 1000 mg ranolazino du kartus per parą gydytiems pacientams žymiai dažniau pasireiškė praeinantis smegenų išemijos priepuolis palyginti su placebo vartojusiais pacientais (atitinkamai 1,0% ir 0,2%). Tačiau insulto dažnumas buvo panašus abiejose grupėse (ranolazino grupėje 1,7%, placebo grupėje 1,5%).

Senyvo amžiaus, sergantys inkstų veiklos sutrikimu ir mažo svorio pacientai: Paprastai nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireikšdavo senyvo amžiaus pacientams ir pacientams su sutrikusia inkstų funkcija, tačiau šiuose pogrupiuose stebėtų reiškinių pobūdis panašus į bendros populiacijos. Iš dažniausiai minėtų, šie reiškiniai dažniau pasireikšdavo vartojant Ranexa (dažniai,

koreguoti placebo) senyvo amžiaus ( 75 metų) nei jaunesnio (< 75 metų) amžiaus pacientams:

vidurių užkietėjimas (8% palyginti su 5%), pykinimas (6% palyginti su 3%), hipotenzija (5% palyginti su 1%) ir vėmimas (4% palyginti su 1%).

Pacientus su lengvu ar vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas 30 – 80 ml/min) lyginant su pacientais, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min), dažniausiai minėti reiškiniai ir dažniai, koreguoti placebo, buvo: vidurių užkietėjimas (8% palyginti su 4%), galvos svaigimas (7% palyginti su 5%) ir pykinimas (4% palyginti su 2%).

Bendrai, nepageidaujamų reiškinių mažo svorio pacientams ( 60 kg) pobūdis ir dažnis buvo panašus į didesnio svorio pacientų ( 60 kg), tačiau labiausiai paplitusių nepageidaujamų reiškinių dažniai, koreguoti placebo, buvo didesni mažo svorio pacientų, nei sunkesnių pacientų tarpe: pykinimas (14% palyginti su 2%), vėmimas (6% palyginti su 1%) ir hipotenzija (4% palyginti su 2%).

Laboratoriniai duomenys: Sveikiems asmenims ir pacientams, gydytiems Ranexa, buvo nustatyti nedideli, kliniškai nereikšmingi, grįžtami serumo kreatinino kiekio padidėjimai. Su šiais reiškiniais susijusio inkstų toksinio poveikio nebuvo. Inkstų funkcijos tyrimas sveikiems savanoriams parodė kreatinino klirenso sumažėjimą, nesant glomerulų filtracijos greičio pakitimų, susijusių su inkstų tubulinės kreatinino sekrecijos slopinimu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Per burną vartojamos didelės dozės toleravimo tyrime su krūtinės angina sergančiais pacientais, priklausomai nuo dozės didėjo galvos svaigimo, pykinimo ir vėmimo dažnis. Be šių nepageidaujamų reiškinių, intraveninio perdozavimo tyrime su sveikais savanoriais stebėtas dvejinimasis akyse, mieguistumas ir alpimas. Perdozavimo atveju pacientas turi būti atidžiai stebimas bei jam taikomas simptominis ir palaikantis gydymas.

Apytiksliai 62% ranolazino susijungia su plazmos baltymais ir dėl to mažai tikėtinas visiškas jo pašalinimas dializės būdu.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Kiti kardiologiniai preparatai, ATC kodas: C01EB18

Veikimo mechanizmas: Ranolazino veikimo mechanizmas didžiąja dalimi nėra žinomas. Ranolazinas gali turėti antiangininį poveikį, slopindamas vėlyvąją natrio srovę širdies ląstelėse. Tai sumažina natrio kaupimąsi ląstelėje ir to pasėkoje sumažėja kalcio perkrova ląstelėje. Manoma, kad slopindamas vėlyvąją natrio srovę, ranolazinas mažina šį intraląstelinį jonų disbalansą išemijos metu. Manoma, kad šis kalcio perkrovos sumažinimas pagerina miokardo atsipalaidavimą ir taip mažina kairiojo skilvelio sustandėjimą diastolės metu. Klinikiškai vėlyvosios natrio srovės slopinimas ranolazinu patvirtintas atvirame 5 pacientų, sergančių ilgo QT sindromu (LQT3 turintys SCN5A ∆KPQ geno mutaciją), tyrime žymiai sutrumpėjusiu QTc intervalu ir diastolinio atsipalaidavimo pagerėjimu.

Šie poveikiai nepriklauso nuo širdies susitraukimų dažnio, kraujospūdžio ir vazodilatacijos pokyčių.

Farmakodinaminis poveikis

Hemodinaminis poveikis: Pacientams, gydytiems vien tik ranolazinu arba derinyje su kitais antiangininiais preparatais, kontroliuojamuose tyrimuose buvo nustatytas minimalus vidutinio širdies susitraukimų dažnio (< 2 kartų per minutę) ir vidutinio sistolinio kraujospūdžio (< 3 mm Hg) sumažėjimas.

Elektrokardiografiniai pokyčiai: Pacientams, gydytiems Ranexa, buvo stebėtas, nuo dozės ir koncentracijos plazmoje priklausomas, QTc intervalo pailgėjimas (apie 6 ms, vartojant 1000 mg du kartus per parą), T bangos amplitudės sumažėjimas ir kai kuriais atvejais vagota T banga. Manoma, kad šis ranolazino poveikis paviršinei elektrokardiogramai pasireiškia dėl greitai išsilyginančios kalio srovės slopinimo, kuris prailgina skilvelių veikimo potencialą, ir dėl vėlyvosios natrio srovės slopinimo, kuris sutrumpina skilvelių veikimo potencialą. 1308 pacientų ir sveikų savanorių populiacijos sudėtinių duomenų analizė parodė vidutinį QTc pailgėjimą 2,4 ms nuo pradinio taško, esant 1000 ng/ml ranolazino koncentracijai plazmoje. Šis rezultatas atitinka duomenis iš patvirtinamųjų klinikinių tyrimų, kurių metu vartojant 500 ir 750 mg du kartus per parą QTcF (Fridericia korekcija) nuo pradinio taško vidutiniškai pakito atitinkamai 1,9 ir 4,9 ms. Pokytis buvo didesnis pacientams su kliniškai reikšmingu kepenų funkcijos sutrikimu.

Didelės apimties 6560 pacientų, su NKA ir MI/-/ST ŪKS, išeičių tyrime (MERLIN-TIMI 36), lyginant mirties dėl visų priežasčių riziką (santykinė rizika ranolazino: placebo 0,99), staigios kardialinės mirties (santykinė rizika ranolazino: placebo 0,87) ar patvirtintų simptominių aritmijų (3,0% palyginti su 3,1%) dažnį, skirtumo tarp Ranexa ir placebo nenustatyta.

Remiantis 7 dienų trukmės Holterio monitoravimu MERLIN-TIMI 36 tyrime, 3162 Ranexa gydytiems pacientams proaritminio poveikio nestebėta. Aritmijų dažnis buvo reikšmingai mažesnis pacientų,

gydytų Ranexa (80%), nei placebu (87%), įskaitant skilvelinę tachikardiją 8 susitraukimų (5% palyginti su 8%).

Klinikinis efektyvumas ir saugumas: Klinikiniai tyrimai parodė, kad Ranexa efektyvus ir saugus, gydant pacientus, sergančius lėtine krūtinės angina, skiriant tik šį vaistą ar kai kitų antiangininių vaistinių preparatų nauda buvo suboptimali.

Patvirtinamojo tyrimo CARISA metu Ranexa buvo skiriamas kartu su atenololiu 50 mg vieną kartą per parą, amlodipinu 5 mg vieną kartą per parą arba diltiazemu 180 mg vieną kartą per parą. Aštuoni šimtai dvidešimt trys pacientai (23% moterų) buvo atsitiktinai paskirstyti ir gydyti 12 savaičių Ranexa po 750 mg, 1000 mg du kartus per parą arba placebu. Ranexa buvo veiksmingesnis nei placebas prailginant fizinio krūvio laiką, esant abiejų dozių mažiausiai koncentracijai plazmoje 12 savaičių, kuomet jis buvo vartojamas kaip papildomas gydymas. Tačiau skirtumo tarp fizinio krūvio laiko,

lyginant dvi dozes, nestebėta (24 sekundės lyginant su placebu; p 0,03).

Vartojant Ranexa reikšmingai sumažėjo krūtinės anginos priepuolių skaičius per savaitę ir trumpalaikio veikimo nitroglicerino suvartojimas lyginant su placebu. Gydymo metu neišsivystė tolerancija ranolazinui ir staigiai nutraukus gydymą nebuvo stebėtas krūtinės anginos priepuolių padažnėjimas. Fizinio krūvio laikas moterims pailgėjo apie 33% laiko, pailgėjusio vyrams, vartojant 1000 mg dozę du kartus per parą. Tačiau krūtinės anginos priepuolių ir nitroglicerino vartojimo dažnio sumažėjimas vyrams ir moterims buvo panašus. Kadangi šalutinis poveikis priklauso nuo dozės, o veiksmingumas vartojant 750 ir 1000 mg du kartus per parą yra vienodas, maksimali rekomenduojama dozė yra 750 mg du kartus per parą.

Antrojo tyrimo ERICA metu Ranexa buvo skiriamas kartu su 10 mg amlodipino, skiriamo vieną kartą per parą (didžiausia nurodoma dozė). Penki šimtai šešiasdešimt penki pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti į dvi grupes: vieni 1 savaitę buvo gydomi pradine 500 mg Ranexa doze du kartus per parą, kiti – placebu, toliau vieni buvo gydomi 1000 mg Ranexa du kartus per parą, kiti – arba placebu ir kartu buvo skiriamas gydymas 10 mg amlodipino vieną kartą per parą. Be to, 45% tiriamųjų gavo ilgai veikiančių nitratų. Vartojant Ranexa reikšmingai sumažėjo krūtinės anginos priepuolių skaičius per savaitę (p = 0,028) ir trumpalaikio veikimo nitroglicerino suvartojimas (p = 0,014) lyginant su placebu. Tiek vidutinis krūtinės anginos priepuolių skaičius per savaitę, tiek nitroglicerino tablečių suvartojimas sumažėjo maždaug po vieną per savaitę.

Pagrindiniame dozės nustatymo tyrime, MARISA, ranolazinas buvo vartojamas kaip monoterapija. Šimtas devyniasdešimt vienas pacientas buvo atsitiktinai paskirstyti ir vieni gydyti Ranexa 500 mg du kartus per parą, 1000 mg du kartus per parą, 1500 mg du kartus per parą, kiti – placebu, po 1 savaitę kryžminiu metodu. Ranexa buvo reikšmingai pranašesnis nei placebas prailginant fizinio krūvio laiką, laiką iki stenokardijos ir laiką iki ST segmento nusileidimo 1 mm, visame tirtame dozės intervale su stebėtu dozės – atsako santykiu. Fizinio krūvio laiko pailgėjimas, rodantis su doze susijusį atsaką, buvo statistiškai reikšmingas lyginant su placebu visoms trims ranolazino dozėms nuo 24 sekundžių vartojant 500 mg du kartus per parą iki 46 sekundžių vartojant 1500 mg du kartus per parą. Šiame tyrime fizinio krūvio laikas buvo ilgiausias 1500 mg grupėje, tačiau pasireiškė neproporcingai didelis šalutinio poveikio padažnėjimas ir 1500 mg dozė toliau nebuvo tirta.

Didelės apimties 6560 pacientų, su NKA ir MI/-/ST ŪKS, išeičių tyrime (MERLIN-TIMI 36), lyginant mirties nuo visų priežasčių riziką (santykinė rizika ranolazino:placebu 0,99), staigios kardialinės mirties (santykinė rizika ranolazino:placebu 0,87) ar patvirtintų simptominių aritmijų (3,0% palyginti su 3,1%) dažnį, skirtumo tarp Ranexa ir placebo nenustatyta, kai buvo papildytas standartinis medikamentinis gydymas (įskaitant gydymą beta adrenoblokatoriais, kalcio kanalų blokatoriais, nitratais, trombocitų agregaciją slopinančiais preparatais, lipidų koncentraciją mažinančiais preparatais ir AKF inhibitoriais). Maždaug pusė MERLIN-TIMI 36 pacientų anamnezėje buvo sirgę krūtinės angina. Rezultatai parodė, kad fizinio krūvio laikas ranolaziną vartojantiems pacientams buvo 31 sekunde ilgesnis nei gydytiems placebu pacientams (p = 0,002). Seattle krūtinės anginos apklausa parodė reišmingą poveikį keliais aspektais, įskaitant krūtinės anginos dažnį (p < 0,001), lyginant su placebu gydytais pacientais.

Į kontroliuojamus klinikinius tyrimus įtraukta tik maža dalis ne baltaodžių pacientų, todėl negalima daryti išvadų apie veiksmingumą ir saugumą ne baltaodžiams.

Trečios fazės dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo reiškinių pasireiškimo įrodymais pagrįsto klinikinio tyrimo (RIVER-PCI) metu dalyvavo 2604 pacientai, kurių amžius buvo ≥ 18 metų, kurie sirgo lėtine krūtinės angina ir buvo patyrę nepilną revaskuliarizaciją po perkutaninės koronarinės intervencijos (PKI). Šiems pacientams dozė buvo didinama iki 1000 mg du kartus per parą (dabartinėje preparato charakteristikų santraukoje (PCS) dozė nepatvirtinta). Pirminės vertinamosios baigties atžvilgiu (laikas iki pirmojo su išemija susijusios revaskuliarizacijos pasireiškimo arba su išemija susijusios hospitalizacijos be revaskuliarizacijos) reikšmingo skirtumo tarp vartojusių ranolaziną (26,2%) ir placebą (28,3%) nebuvo; rizikos santykis 0,95, 95%PI 0,82-1,10, p= 0,48. Visų mirties priežasčių rizika, mirtis dėl kardiovaskulinių sutrikimų arba dėl reikšmingų širdies- kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių (angl. major adverse cardiovascular events, MACE) ir hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo dažnis abiejose pacientų grupėse buvo panašus; tačiau ≥ 75 metų amžiaus pacientų grupėje MACE pasitaikė dažniau gydytų ranolazinu negu vartojusių placebą (atitinkamai 17,0% ir 11,3%); be to ≥ 75 metų amžiaus pacientų grupėje padidėjo visų mirties priežasčių skaičius (9,2% palyginti su 5,1%, p = 0.074).

5.2Farmakokinetinės savybės

Išgėrus Ranexa, didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) yra paprastai stebima tarp 2 ir 6 valandų. Pastovi koncentracija dažniausiai pasiekiama per 3 dienas, vaistą dozuojant du kartus per parą.

Absorbcija: Vidutinis absoliutus ranolazino biologinis pasisavinimas, išgėrus greito atpalaidavimo ranolazino tablečių, siekė 35% − 50% su dideliu svyravimu tarp individų. Ranexa poveikis didėja daugiau nei proporcingai dozei. Didinant dozę nuo 500 mg iki 1000 mg du kartus per parą, esant pastoviais koncentracijai AUC padidėjo nuo 2,5 iki 3 kartų. Farmakokinetiniame sveikų savanorių tyrime, pastovios koncentracijos Cmax vidutiniškai apytiksliai buvo 1770 (SD 1040) ng/ml ir esant pastoviai koncentracijai AUC0-12 buvo vidutiniškai 13 700 (SD 8290) ng x h/ml pavartojus 500 mg dozes du kartus per parą. Maistas neveikia ranolazino absorbcijos greičio ir apimties.

Pasiskirstymas: Vidutiniškai 62% ranolazino yra sujungiama su plazmos baltymais, daugiausia su alfa- 1 rūgštiniais glikoproteinais ir silpnai su albuminais. Vidutinis pastovios koncentracijos pasiskirstymo tūris (Vss) yra apytiksliai 180 l.

Eliminacija: Ranolazinas daugiausia eliminuojamas jį metabolizuojant. Mažiau nei 5% dozės yra išskiriama nepakitusio su šlapimu ir išmatomis. Sveikiems asmenims išgėrus vieną 500 mg [14C]-ranolazino dozę, 73% radioaktyvumo buvo nustatyta šlapime ir 25% - išmatose.

Ranolazino klirensas priklauso nuo dozės, mažėjantis dozei didėjant. Pusinės eliminacijos laikas, suleidus vaistą į veną, yra apytiksliai 2 − 3 valandos. Galutinis pusperiodis, esant pastoviai koncentracijai, ranolazino skyrus per burną, yra apytiksliai 7 valandos, taip yra dėl absorbcijos greičio apribotos eliminacijos.

Biotransformacija: Ranolazinas yra greitai ir dideliu mastu metabolizuojamas. Sveikiems jauniems suaugusiems asmenims ranolazinas atsakingas už apytiksliai 13% radioaktyvumo plazmoje po vienos išgertos 500 mg [14C]-ranolazino dozės. Daug metabolitų buvo nustatyti žmogaus plazmoje (47 metabolitai), šlapime (> 100 metabolitų) ir išmatose (25 metabolitai). Yra nustatyta keturiolika pirminių biotransformacijos būdų, iš kurių svarbiausi yra O-demetilinimas ir N-dealkilinimas. In vitro tyrimai, naudojant žmogaus kepenų mikrosomas, parodė, kad ranolazinas yra daugiausia metabolizuojamas CYP3A4, bet taip pat ir CYP2D6. Vartojant 500 mg dozę du kartus per parą, AUC buvo 62% didesnis pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs (prastas metabolizmas, PM), nei asmenims, kurių CYP2D6 gebėjimas metabolizuoti didelis (ekstensyvus metabolizmas, EM). Atitinkamai, vartojant 1000 mg dozę du kartus per parą, skirtumas buvo 25%.

Specifinės populiacijos:

Įvairių veiksnių įtaka ranolazino farmakokinetikai buvo tiriama populiacijos farmakokinetiniame tyrime su 928 krūtinės krūtinės angina sergančiais pacientais ir sveikais asmenimis.

Lyties poveikis: Lytis kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetiniams rodikliams neturėjo.

Senyvo amžiaus pacientai: Amžius, kaip atskiras veiksnys, kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetiniams rodikliams neturėjo. Tačiau dėl su amžiumi susijusio inkstų funkcijos sumažėjimo, vyresnio amžiaus pacientams galima padidėjusi ranolazino ekspozicija.

Kūno svoris: Lyginant su 70 kg sveriančiais, 40 kg sveriančių asmenų ekspozicija buvo 1,4 karto didesnė.

SŠN: Nustatyta, kad esant III ir IV NYHA klasės SŠN, plazmos koncentracijos buvo maždaug 1,3 kartus didesnės.

Inkstų funkcijos sutrikimas: Inkstų funkcijos įtaką ranolazino farmakokinetikai vertinančiame tyrime pacientų, su lengvu, vidutiniu ir sunkiu inkstų nepakankamumu ranolazino AUC buvo 1,7 – 2 kartus didesnis nei pacientų, su normalia inkstų funkcija. AUC labai skyrėsi tarp atskirų individų su inkstų funkcijos sutrikimu. Sumažėjus inkstų funkcijai, padidėjo metabolitų AUC. Pacientams, kurių inkstų funkcijos sutrikimas buvo sunkus, farmakologiškai aktyvaus ranolazino metabolito AUC padidėjo 5 kartus.

Analizuojant populiacijos farmakokinetiką , pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai (kreatinino klirensas 40 ml/min), nustatyta 1,2 kartus padidėjusi ranolazino ekspozicija. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi smarkiai (kreatinino klirensas 10 – 30 ml/min), nustatyta 1,3 – 1,8 kartus padidėjusi ranolazino ekspozicija.

Dializės įtaka ranolazino farmakokinetikai nustatyta nebuvo.

Kepenų funkcijos sutrikimas: Ranolazino farmakokinetika buvo vertinama pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi. Nėra duomenų apie pacientus, sergančius sunkiu kepenų

funkcijos sutrikimu. Ranolazino AUC pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi nesmarkiai, , nebuvo paveiktas, tačiau pacientams, sergantiems vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu, padidėjo 1,8 karto. Šiems pacientams QT pailgėjimas buvo labiau išreikštas.

Vaikų populiacija..: Vaikams (< 18 metų), ranolazino farmakokinetiniai parametrai nebuvo tiriami.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nepageidaujamos reakcijos, kurios klinikiniuose tyrimuose nebuvo stebėtos, tačiau buvo nustatytos gyvūnams, esant panašiai į klinikinę ekspozicijai, buvo tokios: esant maždaug 3 kartus didesnei nei rekomenduojama didžiausia klinikinė dozė koncentracijai, ranolazinas sąlygojo žiurkių ir šunų traukulius ir padidėjusį mirtingumą.

Lėtinio toksiškumo žiurkėms tyrimas parodė, kad gydymas buvo susijęs su pakitimais antinksčiuose, skiriant nežymiai didesnes dozes nei pacientams taikomos klinikinės dozės. Šis poveikis yra susijęs su padidėjusiu cholesterolio kiekiu plazmoje. Žmonėms nebuvo stebėta panašių pakitimų. Poveikio žmonių adrenokortikalinei sistemai nebuvo stebėta.

Ilgalaikiuose karcinogeniškumo tyrimuose skiriant ranolazino iki 50 mg/kg/parą (150 mg/m2/parą) pelėms ir 150 mg/kg/parą (900 mg/m2/parą) žiurkėms, nebuvo stebėta kokių nors auglių atvejų dažnio reikšmingo padidėjimo. Šios dozės atitinka 0,1 ir 0,8 maksimalios rekomenduojamos 2 gramų žmonių dozės, skiriamos mg/m2 pagrindu ir rodo šių rūšių didžiausias toleruojamas dozes.

Esant ranolazino dozėms iki 400 mg/kg/parą (2400 mg/m2/parą) žiurkėms ir 150 mg/kg/parą

(1800 mg/m2/parą) triušiams buvo stebėti embriotoksiškumo ir toksinio poveikio motinai požymiai, bet ne teratogeniškumas. Šios dozės atitinkamai 2,7 ir 2 kartus didesnės už atitinkančią žmogaus didžiausią rekomenduojamą dozę.

Tyrimai su gyvūnais ranolazino tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio vyriškos ir moteriškos lyties gyvūnų vaisingumui neparodė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Visų ranolazino pailginto atpalaidavimo tablečių pagalbinės medžiagos:

Karnauba vaškas

Hipromelozė

Magnio stearatas

Metakrilo rūgštis – etilakrilato kopolimeras (1:1)

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio hidroksidas

Titano dioksidas

Papildomos 500 mg tablečių pagalbinės medžiagos:

Makrogolis

Dalinai hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Geležies raudonojo oksidas (E172)

Geležies geltonojo oksidas (E172)

Talkas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3Tinkamumo laikas

Lizdinė plokštelė: 5 metai

Buteliukas: 4 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės, po 15 ar 20 tablečių lizdinėje plokštelėje. Kiekvienoje dėžutėje yra 2, 3 arba 5 lizdinės plokštelės (30, 60, arba 100 tablečių) arba vienas DTPE buteliukas su 60 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra

7.REGISTRUOTOJAS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, Liuksemburgas

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/462/003 60 tablečių lizdinių plokštelių pakuotėje

EU/1/08/462/004 60 tablečių buteliuke

EU/1/08/462/009 30 tablečių lizdinių plokštelių pakuotėje

EU/1/08/462/010 100 tablečių lizdinių plokštelių pakuotėje

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2008 m. liepos 9 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2013 m. kovo 6 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ranexa 750 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 750 mg ranolazino.

Pagalbinės medžiagos: Kiekvienoje tabletėje yra 0.04 mg azo dažiklio E110 ir 12.0 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Blyškiai žalia ovali tabletė su įspaudu 750 vienoje pusėje.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Ranexa skiriamas papildomam simptominiam suaugusių pacientų, sergančių stabilia krūtinės angina gydymui, kuriems nepakanka ar jie netoleruoja pirmos eilės antiangininio gydymo (pvz.,beta adrenoblokatorių ir (arba) kalcio antagonistų).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Pacientams reikia išduoti Ranexa pakuotės lapelį ir Įspėjamąją paciento kortelę, ir jiems reikia nurodyti, kad kiekvieno vizito metu sveikatos priežiūros specialistui pateiktų Įspėjamąją paciento kortelę bei vaistų sąrašą.

Dozavimas

Ranexa tiekiamas 375 mg, 500 mg ir 750 mg pailginto atpalaidavimo tabletėmis.

Suaugusieji: Rekomenduojama pradinė Ranexa dozė yra 375 mg du kartus per parą. Po 2 - 4 savaičių dozė turi būti titruojama iki 500 mg du kartus per parą, atsižvelgiant į paciento atsaką, vėliau dozė titruojama iki maksimalios rekomenduojamos 750 mg dozės du kartus per parą (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu pacientas patiria su gydymu susijusį šalutinį poveikį (pvz., galvos svaigimą, pykinimą ar vėmimą), gali prireikti sumažinti Ranexa dozę iki 500 mg arba 375 mg du kartus per parą. Jeigu sumažinus dozę, simptomai neišnyksta, gydymą reikia nutraukti.

Gydymas kartu su CYP3A4 ir P-glikoproteino (P-gp) inhibitoriais: Pacientams, gydomiems vidutiniais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., diltiazemu, flukonazoliu, eritromicinu) arba P-glikoproteino inhibitoriais (verapamiliu, ciklosporinu) rekomenduojama atsargiai titruoti dozę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Negalima vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas: Pacientams, su lengvu ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas 30–80 ml/min), reikia atsargiai nustatyti dozę (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius). Ranexa negalima vartoti pacientams su sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min) (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas: Pacientams, su lengvu kepenų funkcijos sutrikimu, rekomenduojama atsargiai nustatyti dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Ranexa negalima vartoti pacientams su vidutiniu ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Senyvo amžiaus pacientai: senyvo amžiaus pacientams dozę parinkti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Dėl su amžiumi susijusio inkstų funkcijos susilpnėjimo, vyresnio amžiaus pacientams galima padidėjusi ranolazino ekspozicija (žr. 5.2 skyrių). Vyresnio amžiaus pacientams dažniau pasireiškė šalutinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Mažas svoris: Nedidelio svorio ( 60 kg) pacientams dažniau pasireiškė šalutinis poveikis. Nedaug sveriantiems pacientams dozę nustatyti reikia atsargiai (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Stazinis širdies nepakankamumas (SŠN): Pacientams, sergantiems vidutiniu ir sunkiu SŠN (III–IV NYHA klasės), dozę nustatyti reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija. Ranexa vartojimo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo būdas

Ranexa tabletė turi būti nuryjama visa, nesusmulkinta, nesulaužyta bei nesukramtyta. Gali būti vartojama su maistu ar be jo.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai medžiagai. Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min) (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Vidutinis ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Negalima kartu skirti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz. itrakonazolo, ketokonazolo, vorikonazolo, posakonazolo, ŽIV proteazių inhibitorių, klaritromicino, telitromicino, nefazodono) (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Negalima kartu skirti Ia klasės (pvz., kvinidino) arba III klasės (pvz., dofetilido, sotalolio) antiaritminių preparatų, išskyrus amiodaroną.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skirti ranolazino ir jo dozę didinti reikia atsargiai tiems pacientams, kuriems galima padidėjusi vaisto ekspozicija, t. y.:

Kartu vartojantiems vidutinius CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kartu vartojantiems vidutinius P-gp inhibitorius (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Esant lengvam kepenų funkcijos sutrikimui (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Esant lengvam ir vidutiniam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas 30 – 80 ml/min) (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Senyvo amžiaus (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Nedaug sveriantiems ( 60 kg) (žr. 4,2, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Segantiems vidutiniu ir sunkiu SŠN (III – IV NYHA klasės) (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Esant šių veiksnių deriniui, pacientams numatoma padidėjusi ekspozicija. Gali pasireikšti nuo dozės priklausantis šalutinis poveikis. Jeigu Ranexa skiriama pacientams su keliais iš šių veiksnių, jie turi būti pastoviai stebimi, ar nepasireiškia nepageidaujami reiškiniai ir, jei reikia, sumažinama dozė arba nutraukiamas vaisto skyrimas.

Padidėjusios ekspozicijos, sąlygojančios nepageidaujamus reiškinius, rizika yra didesnė pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs (prastas metabolizmas, PM), nei asmenims, kurių CYP2D6 gebėjimas metabolizuoti didelis (ekstensyvus metabolizmas, EM) (žr. 5.2 skyrių). Anksčiau minėti įspėjimai pagrįsti rizika PM CYP2D6 pacientams ir juos reikia turėti omenyje, jei CYP2D6 būklė yra nežinoma. Mažiau atsargos priemonių reikia pacientams su EM CYP2D6 būkle. Jei paciento CYP2D6

būklė nustatyta (pvz., genotipuojant) arba anksčiau buvo žinoma, kad jos būklė yra EM, pacientams, su aukščiau minėtų rizikos veiksnių deriniu, Ranexa gali būti vartojama laikantis atsargumo priemonių.

QT pailgėjimas: Populiacinis pacientų ir sveikų savanorių tyrimas parodė, kad apskaičiuotas plazmos koncentracijos ir QTc santykio nuolydis buvo 2,4 ms 1000 ng/ml, tai yra maždaug tolygu plazmos koncentracijos padidėjimui 2 – 7 ms ribose, vartojant 500 – 1000 mg ranolazino du kartus per dieną. Todėl reikia atsargiai gydyti pacientus, kurių anamnezėje ar šeimos anamnezėje buvo įgimtas ilgo QT sindromas, pacientus, su įgytu pailgėjusiu QT intervalu ir pacientus, gydomus QTc intervalą veikiančiais preparatais (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Vaistų tarpusavio sąveika: Kartu skiriami CYP3A4 induktoriai gali sąlygoti sumažėjusį veiksmingumą. Ranexa negalima vartoti pacientams, gydomiems CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, fenitoinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu, paprastąja jonažole) (žr. 4.5 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas: Inkstų funkcija silpnėja su amžiumi, todėl vartojant ranolaziną svarbu reguliariai tikrinti inkstų funkciją (žr. 4.2, 4.3, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Laktozė: Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Azodažiklis E102: šiame vaistiniame preparate yra azodažiklio E102, kuris gali sukelti alerginių reakcijų.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų poveikiai ranolazinui

CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai: Ranolazinas yra citochromo CYP3A4 substratas. CYP3A4 inhibitoriai didina ranolazino koncentraciją plazmoje. Didėjant koncentracijai plazmoje, taip pat didėja su doze susijusių nepageidaujamų reiškinių (pvz., pykinimas, galvos svaigimas) tikimybė. Gydymo ranolazinu metu, du kartus per parą kartu skyrus 200 mg ketokonazolio, 3,0 – 3,9 kartus padidėja ranolazino AUC. Kartu su ranolazinu skirti stiprius CYP3A4 inhibitorius (pvz., itrakonazolą, ketokonazolą, vorikonazolį, posakonazolį, ŽIV proteazių inhibitorius, klaritromiciną, telitromiciną, nefazodoną) kontraindikuojama (žr. 4.3 skyrių). Greipfrutų sultys taip pat yra stiprus CYP3A4 inhibitorius.

Diltiazemas (180 – 360 mg kartą per dieną), vidutiniškai stiprus CYP3A4 inhibitorius, sukelia nuo dozės priklausomą vidutinės ranolazino pastovios koncentracijos padidėjimą nuo 1,5 iki 2,4 karto. Pacientams, gydomiems diltiazemu ir kitais vidutiniškai stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., eritromicinu, flukonazoliu), rekomenduojama atsargiai titruoti Ranexa dozę. Gali prireikti mažinti Ranexa dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Ranolazinas yra P-gp substratas. P-gp inhibitoriai (pvz., ciklosporinas, verapamilis) didina ranolazino koncentraciją plazmoje. Verapamilis (120 mg tris kartus per parą) 2,2 kartus padidina pastovią ranolazino koncentraciją. Pacientams, gydomiems P-gp inhibitoriais, rekomenduojama atsargiai titruoti Ranexa dozę. Gali prireikti mažinti Ranexa dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

CYP3A4 induktoriai: Rifampicinas (600 mg vieną kartą per parą) maždaug 95% sumažina pastovią ranolazino koncentraciją. Vartojant CYP3A4 induktorius (pvz., rifampiciną, fenitoiną, fenobarbitalį, karbamazepiną, paprastąją jonažolę), reikia vengti pradėti gydymą Ranexa (žr. 4.4 skyrių).

CYP2D6 inhibitoriai: Ranolazinas yra dalinai metabolizuojamas CYP2D6, todėl šio fermento inhibitoriai gali didinti ranolazino koncentraciją plazmoje. Stiprus CYP2D6 inhibitorius paroksetinas, skiriant jo 20 mg per parą, padidino pastovią ranolazino, skiriamo po 1000 mg du kartus per parą, koncentraciją plazmoje vidutiniškai 1,2 karto. Dozės keisti nereikia. Vartojant 500 mg dozę du kartus per parą, kartu skyrus stipraus CYP2D6 inhibitoriaus, ranolazino AUC gali padidėti maždaug 62%.

Ranolazino poveikiai kitiems vaistiniams preparatams

Ranolazinas yra vidutinis ar stiprus P-gp inhibitorius ir silpnas CYP3A4 inhibitorius ir gali padidinti P-gp ir CYP3A4 substratų koncentracijas plazmoje. Gali padidėti vaistų, kuriuos perneša P-gp, pasiskirstymas audiniuose.

Gali reikėti koreguoti jautrių CYP3A4 poveikiui vaistinių preparatų (pvz.: simvastatino, lovastatino) ir CYP3A4 metabolizuojamų vaistinių preparatų, kurie pasižymi siauru terapiniu intervalu (pvz.: ciklosporino, takrolimuzo, sirolimuzo, everolimuzo), dozę, nes Ranexa gali padidinti šių vaistinių preparatų koncentraciją kraujo plazmoje.

Turimi duomenys rodo, kad ranolazinas yra silpnas CYP2D6 inhibitorius. Vartojant Ranexa 750 mg du kartus per parą metoprololio koncentracija kraujo plazmoje padidėja 1,8 karto. Todėl metoprololio ar kitų CYP2D6 substratų (pvz., propafenono ir flekainido arba, kiek silpniau, triciklių antidepresantų ir antipsichotikų) ekspozicija gali padidėti, kartu skiriant su Ranexa ir dėl to gali prireikti sumažinti šių vaistinių preparatų dozes.

CYP2B6 slopinimo galimybė nebuvo vertinta. Kartu skiriant CYP2B6 substratų (pvz., bupropiono, efavirenzo, ciklofosfamido), rekomenduojama imtis atsargumo priemonių.

Digoksinas: Kartu skyrus Ranexa ir digoksiną, buvo nustatytas digoksino koncentracijos plazmoje padidėjimas vidutiniškai 1,5 karto. Todėl, pradėjus ir baigus gydymą Ranexa, turi būti stebimos digoksino koncentracijos.

Simvastatinas: Simvastatino metabolizmas ir šalinimas yra labai priklausomi nuo CYP3A4. Ranexa 1000 mg du kartus per parą padidina simvastatino laktono ir simvastatino rūgšties koncentracijas plazmoje. Didelės simvastatino dozės susijusios su rabdomiolize; rinkoje esančių vaistinių preparatų stebėjimo duomenimis pasitaikė rabdomiolizės atvejų, kai Ranexa buvo vartojama kartu su simvastatinu. Ranexa gydomiems pacientams reikia vartoti ne didesnę simvastatino dozę kaip 20 mg vieną kartą per parą.

Atorvastatinas. Ranexa vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą kartu su atorvastatino 80 mg kartą per parą doze pastarojo Cmax ir AUC atitinkamai padidėja 1,4 ir 1,3 karto, atorvastatino metabolitų Cmax ir AUC pasikeičia mažiau kaip 35%. Vartojant Ranexa reikia riboti atorvastatino dozę ir tinkamai stebėti paciento būklę.

Ranexa vartojantiems pacientams gali būti įvertintas ir kitų statinų, metabolizuojamų fermento CYP3A4 (pvz., lovastatino), dozės ribojimas.

Takrolimuzas, ciklosporinas, sirolimuzas, everolimuzas: pacientams, vartojantiems ranolaziną, pastebėta padidėjusi kraujo plazmoje takrolimuzo, kuris metabolizuojamas veikiant CYP3A4 fermentui, koncentracija.Vartojant kartu Ranexa ir takrolimuzą rekomenduojama kontroliuoti takrolimuzo koncentraciją kraujo plazmoje ir atitinkamai koreguoti takrolimuzo dozę. Tai taip pat rekomenduojama vartojant kitų, siauro terapinio intervalo grupės darinių, metabolizuojamų veikiant CYP3A4 fermentui (pvz. ciklosporino, sirolimuzo, everolimuzo).

Vaistai, kurie transportuojami veikiant organinių katijonų pernašai 2 (angl.: Organic Cation Transporter-2, OCT2). Vartojant Ranexa po 500 mg ir 1000 mg dozę 2 kartus per parą II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kraujo plazmoje metformino ekspozicija (vartojant po 1000 mg 2 kartus per parą) padidėja atitinkamai 1,4 ir 1,8 karto. Panašiai gali pasikeisti ir kitų OCT2 substratų ekspozicija, įskaitant (bet neapsiribojant) pindololį ir varenikliną,

Yra teorinė rizika, kad ranolazino vartojimas kartu su kitais QTc intervalą ilginančiais vaistais gali sukelti farmakodinaminę sąveiką ir padidinti skilvelių aritmijos riziką. Tokie vaistai yra kai kurie antihistamininiai preparatai (pvz., terfenadinas, astemizolas, mizolastinas), kai kurie antiaritminiai

vaistai (pvz., kvinidinas, disopiramidas, prokainamidas), eritromicinas ir tricikliai antidepresantai (pvz., imipraminas, doksepinas, amitriptilinas).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas: Reikiamų duomenų apie ranolazino vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumo eigai ir embriono ar vaisiaus vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Ranexa nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas: Nėra žinoma ar ranozalinas yra išskiriamas su motinos pienu. Ranozalino išskyrimas su pienu nebuvo tirtas gyvūnams. Ranexa negalima vartoti žindymo laikotarpiu.

Vaisingumas: Su gyvūnais atlikti reprodukcijos tyrimai neigiamo poveikio vaisingumui nenustatė (žr. 5.3 skyrių). Ranolazino poveikis žmonių vaisingumui nežinomas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ranexa poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Ranexa gali sukelti galvos svaigimą, neryškų matymą, diplopiją, konfūziją, koordinacijos sutrikimą ir haliucinacijas (žr. 4.8 skyrių), tai gali paveikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Pacientams vartojantiems Ranexa pasireikšiantis nepageidaujamas poveikis paprastai yra lengvas arba vidutinio sunkumo ir dažniausiai išsivysto per pirmąsias dvi gydymo savaites. Šis poveikis buvo nustatytas 3 fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame iš viso dalyvavo 1030 lėtine krūtinės angina sergantys pacientai, gydyti Ranexa.

Nepageidaujami reiškiniai, susiję su gydymu, pateikti toliau, suskirstyti pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažniai apibūdinami kaip labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai reti (< 1/10 000).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: anoreksija, sumažėjęs apetitas, dehidracija.

Reti: hiponatremija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nerimas, nemiga, sumišimas, haliucinacijos.

Reti: dezorientacija.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos svaigimas, galvos skausmas.

Nedažni: mieguistumas, alpimas, hipoestezija, somnolencija, tremoras, posturalinis svaigulys, parestezija.

Reti: amnezija, sąmonės lygio slopinimas, sąmonės praradimas, koordinacijos, eisenos, uoslės sutrikimas.

Akių sutrikimai

Nedažni: neryškus matymas, regėjimo sutrikimas, vaizdo dvejinimasis.

.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: galvos svaigimas, spengimas.

Reti: klausos pablogėjimas.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni: karščio pylimas, hipotenzija.

Reti: galūnių šalimas, ortostatinė hipotenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni: dusulys, kosulys, kraujavimas iš nosies.

Reti: gerklės užgulimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, vėmimas, pykinimas.

Nedažni: pilvo skausmas, burnos sausumas, virškinimo sutrikimas, dujų kaupimasis, nemalonūs pojūčiai skrandyje,.

Reti: pankreatitas, erozinis duodenitas, burnos hipoestezija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: niežulys, gausus prakaitavimas.

Reti: angioedema, alerginis dermatitas, dilgėlinė, šaltas prakaitas, bėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni: galūnių skausmas, mėšlungis, sąnarių patinimas, raumenų silpnumas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: dizurija, hematurija, chromaturija.

Reti:ūminis inkstų nepakankamumas, šlapimo susilaikymas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Reti: erekcijos sutrikimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: astenija.

Nedažni: nuovargis, periferinė edema.

Tyrimai

Nedažni: padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje, pailgėjęs koreguotas QT intervalas elektrokardiogramoje, padidėjęs trombocitų ar baltųjų kraujo ląstelių kiekis kraujyje, sumažėjęs svoris.

Reti: padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas.

Bendrai, nepageidaujami reiškiniai buvo tokie pat kaip MERLIN-TIMI 36 tyrimo metu. Ilgalaikio tyrimo metu taip pat buvo nustatyta, kad ūminio inkstų nepakankamumo dažnis yra mažesnis nei 1% placebo ir ranolazino pacientų grupėse. Įvertinus pacientus, kurie gali turėti didesnę riziką nepageidaujamiems reiškiniams, juos gydant kitais antiangininiais vaistais, pavyzdžiui, pacientus sergančius diabetu, I ir II klasės širdies nepakankamumu arba obstrukcine plaučių liga, nustatyta, kad šios būklės nebuvo susijusios su kliniškai reikšmingais nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnio padidėjimais.

RIVER-PCI klinikinio tyrimo metu pastebėta, kad ranolazinu gydytiems pacientams dažniau pasireiškė nepageidaujamo poveikio reiškiniai (žr. 5.1 skyrių), kuomet pacientams po nepilnos revaskuliarizacijos atlikus perkutaninę koronarinę intervenciją (PKI) maždaug 70 savaičių laikotarpyje buvo duodama ranolazino iki 1000 mg du kartus per parą arba placebo. Šio tyrimo metu dažniau pranešama apie stazinį širdies nepakankamumą ranolaziną vartojusių tiriamųjų grupėje (2,2% palyginti su 1,0% placebo grupėje). Taip pat 1000 mg ranolazino du kartus per parą gydytiems pacientams žymiai dažniau pasireiškė praeinantis smegenų išemijos priepuolis palyginti su placebo vartojusiais pacientais (atitinkamai 1,0% ir 0,2%). Tačiau insulto dažnumas buvo panašus abiejose grupėse (ranolazino grupėje 1,7%, placebo grupėje 1,5%).

Senyvo amžiaus, sergantys inkstų veiklos sutrikimu ir mažo svorio pacientai: Paprastai nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireikšdavo senyvo amžiaus pacientams ir pacientams su

sutrikusia inkstų funkcija, tačiau šiuose pogrupiuose stebėtų reiškinių pobūdis panašus į bendros populiacijos. Iš dažniausiai minėtų, šie reiškiniai dažniau pasireikšdavo vartojant Ranexa (dažniai,

koreguoti placebo) senyvo amžiaus ( 75 metų) nei jaunesnio (< 75 metų) amžiaus pacientams: vidurių užkietėjimas (8% palyginti su 5%), pykinimas (6% palyginti su 3%), hipotenzija (5% palyginti su 1%) ir vėmimas (4% palyginti su 1%).

Pacientus su lengvu ar vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas 30 – 80 ml/min) lyginant su pacientais, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min), dažniausiai minėti reiškiniai ir dažniai, koreguoti placebo, buvo: vidurių užkietėjimas (8% palyginti su 4%), galvos svaigimas (7% palyginti su 5%) ir pykinimas (4% palyginti su 2%).

Bendrai, nepageidaujamų reiškinių mažo svorio pacientams ( 60 kg) pobūdis ir dažnis buvo panašus į didesnio svorio pacientų ( 60 kg), tačiau labiausiai paplitusių nepageidaujamų reiškinių dažniai, koreguoti placebo, buvo didesni mažo svorio pacientų, nei sunkesnių pacientų tarpe: pykinimas (14% palyginti su 2%), vėmimas (6% palyginti su 1%) ir hipotenzija (4% palyginti su 2%).

Laboratoriniai duomenys: Sveikiems asmenims ir pacientams, gydytiems Ranexa, buvo nustatyti nedideli, kliniškai nereikšmingi, grįžtami serumo kreatinino kiekio padidėjimai. Su šiais reiškiniais susijusio inkstų toksinio poveikio nebuvo. Inkstų funkcijos tyrimas sveikiems savanoriams parodė kreatinino klirenso sumažėjimą, nesant glomerulų filtracijos greičio pakitimų, susijusių su inkstų tubulinės kreatinino sekrecijos slopinimu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Per burną vartojamos didelės dozės toleravimo tyrime su krūtinės angina sergančiais pacientais, priklausomai nuo dozės didėjo galvos svaigimo, pykinimo ir vėmimo dažnis. Be šių nepageidaujamų reiškinių, intraveninio perdozavimo tyrime su sveikais savanoriais stebėtas dvejinimasis akyse, mieguistumas ir alpimas. Perdozavimo atveju pacientas turi būti atidžiai stebimas bei jam taikomas simptominis ir palaikantis gydymas.

Apytiksliai 62% ranolazino susijungia su plazmos baltymais ir dėl to mažai tikėtinas visiškas jo pašalinimas dializės būdu.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Kiti kardiologiniai preparatai, ATC kodas: C01EB18

Veikimo mechanizmas: Ranolazino veikimo mechanizmas didžiąja dalimi nėra žinomas. Ranolazinas gali turėti antiangininį poveikį, slopindamas vėlyvąją natrio srovę širdies ląstelėse. Tai sumažina natrio kaupimąsi ląstelėje ir to pasėkoje sumažėja kalcio perkrova ląstelėje. Manoma, kad slopindamas vėlyvąją natrio srovę, ranolazinas mažina šį intraląstelinį jonų disbalansą išemijos metu. Manoma, kad šis kalcio perkrovos sumažinimas pagerina miokardo atsipalaidavimą ir taip mažina kairiojo skilvelio sustandėjimą diastolės metu. Klinikiškai vėlyvosios natrio srovės slopinimas ranolazinu patvirtintas atvirame 5 pacientų, sergančių ilgo QT sindromu (LQT3 turintys SCN5A ∆KPQ geno mutaciją), tyrime žymiai sutrumpėjusiu QTc intervalu ir diastolinio atsipalaidavimo pagerėjimu.

Šie poveikiai nepriklauso nuo širdies susitraukimų dažnio, kraujospūdžio ir vazodilatacijos pokyčių.

Farmakodinaminis poveikis

Hemodinaminis poveikis: Pacientams, gydytiems vien tik ranolazinu arba derinyje su kitais antiangininiais preparatais, kontroliuojamuose tyrimuose buvo nustatytas minimalus vidutinio širdies susitraukimų dažnio (< 2 kartų per minutę) ir vidutinio sistolinio kraujospūdžio (< 3 mm Hg) sumažėjimas.

Elektrokardiografiniai pokyčiai: Pacientams, gydytiems Ranexa, buvo stebėtas, nuo dozės ir koncentracijos plazmoje priklausomas, QTc intervalo pailgėjimas (apie 6 ms, vartojant 1000 mg du kartus per parą), T bangos amplitudės sumažėjimas ir kai kuriais atvejais vagota T banga. Manoma, kad šis ranolazino poveikis paviršinei elektrokardiogramai pasireiškia dėl greitai išsilyginančios kalio srovės slopinimo, kuris prailgina skilvelių veikimo potencialą, ir dėl vėlyvosios natrio srovės slopinimo, kuris sutrumpina skilvelių veikimo potencialą. 1308 pacientų ir sveikų savanorių populiacijos sudėtinių duomenų analizė parodė vidutinį QTc pailgėjimą 2,4 ms nuo pradinio taško, esant 1000 ng/ml ranolazino koncentracijai plazmoje. Šis rezultatas atitinka duomenis iš patvirtinamųjų klinikinių tyrimų, kurių metu vartojant 500 ir 750 mg du kartus per parą QTcF (Fridericia korekcija) nuo pradinio taško vidutiniškai pakito atitinkamai 1,9 ir 4,9 ms. Pokytis buvo didesnis pacientams su kliniškai reikšmingu kepenų funkcijos sutrikimu.

Didelės apimties 6560 pacientų, su NKA ir MI/-/ST ŪKS, išeičių tyrime (MERLIN-TIMI 36), lyginant mirties dėl visų priežasčių riziką (santykinė rizika ranolazino: placebo 0,99), staigios kardialinės mirties (santykinė rizika ranolazino: placebo 0,87) ar patvirtintų simptominių aritmijų (3,0% palyginti su 3,1%) dažnį, skirtumo tarp Ranexa ir placebo nenustatyta.

Remiantis 7 dienų trukmės Holterio monitoravimu MERLIN-TIMI 36 tyrime, 3162 Ranexa gydytiems pacientams proaritminio poveikio nestebėta. Aritmijų dažnis buvo reikšmingai mažesnis pacientų,

gydytų Ranexa (80%), nei placebu (87%), įskaitant skilvelinę tachikardiją 8 susitraukimų (5% palyginti su 8%).

Klinikinis efektyvumas ir saugumas: Klinikiniai tyrimai parodė, kad Ranexa efektyvus ir saugus, gydant pacientus, sergančius lėtine krūtinės angina, skiriant tik šį vaistą ar kai kitų antiangininių vaistinių preparatų nauda buvo suboptimali.

Patvirtinamojo tyrimo CARISA metu Ranexa buvo skiriamas kartu su atenololiu 50 mg vieną kartą per parą, amlodipinu 5 mg vieną kartą per parą arba diltiazemu 180 mg vieną kartą per parą. Aštuoni šimtai dvidešimt trys pacientai (23% moterų) buvo atsitiktinai paskirstyti ir gydyti 12 savaičių Ranexa po 750 mg, 1000 mg du kartus per parą arba placebu. Ranexa buvo veiksmingesnis nei placebas prailginant fizinio krūvio laiką, esant abiejų dozių mažiausiai koncentracijai plazmoje 12 savaičių, kuomet jis buvo vartojamas kaip papildomas gydymas. Tačiau skirtumo tarp fizinio krūvio laiko,

lyginant dvi dozes, nestebėta (24 sekundės lyginant su placebu; p 0,03).

Vartojant Ranexa reikšmingai sumažėjo krūtinės anginos priepuolių skaičius per savaitę ir trumpalaikio veikimo nitroglicerino suvartojimas lyginant su placebu. Gydymo metu neišsivystė tolerancija ranolazinui ir staigiai nutraukus gydymą nebuvo stebėtas krūtinės anginos priepuolių padažnėjimas. Fizinio krūvio laikas moterims pailgėjo apie 33% laiko, pailgėjusio vyrams, vartojant 1000 mg dozę du kartus per parą. Tačiau krūtinės anginos priepuolių ir nitroglicerino vartojimo dažnio sumažėjimas vyrams ir moterims buvo panašus. Kadangi šalutinis poveikis priklauso nuo dozės, o veiksmingumas vartojant 750 ir 1000 mg du kartus per parą yra vienodas, maksimali rekomenduojama dozė yra 750 mg du kartus per parą.

Antrojo tyrimo ERICA metu Ranexa buvo skiriamas kartu su 10 mg amlodipino, skiriamo vieną kartą per parą (didžiausia nurodoma dozė). Penki šimtai šešiasdešimt penki pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti į dvi grupes: vieni 1 savaitę buvo gydomi pradine 500 mg Ranexa doze du kartus per parą, kiti – placebu, toliau vieni buvo gydomi 1000 mg Ranexa du kartus per parą, kiti – arba placebu ir kartu buvo skiriamas gydymas 10 mg amlodipino vieną kartą per parą. Be to, 45% tiriamųjų gavo ilgai veikiančių nitratų. Vartojant Ranexa reikšmingai sumažėjo krūtinės anginos priepuolių skaičius per savaitę (p = 0,028) ir trumpalaikio veikimo nitroglicerino suvartojimas (p = 0,014) lyginant su

placebu. Tiek vidutinis krūtinės anginos priepuolių skaičius per savaitę, tiek nitroglicerino tablečių suvartojimas sumažėjo maždaug po vieną per savaitę.

Pagrindiniame dozės nustatymo tyrime, MARISA, ranolazinas buvo vartojamas kaip monoterapija. Šimtas devyniasdešimt vienas pacientas buvo atsitiktinai paskirstyti ir vieni gydyti Ranexa 500 mg du kartus per parą, 1000 mg du kartus per parą, 1500 mg du kartus per parą, kiti – placebu, po 1 savaitę kryžminiu metodu. Ranexa buvo reikšmingai pranašesnis nei placebas prailginant fizinio krūvio laiką, laiką iki stenokardijos ir laiką iki ST segmento nusileidimo 1 mm, visame tirtame dozės intervale su stebėtu dozės – atsako santykiu. Fizinio krūvio laiko pailgėjimas, rodantis su doze susijusį atsaką, buvo statistiškai reikšmingas lyginant su placebu visoms trims ranolazino dozėms nuo 24 sekundžių vartojant 500 mg du kartus per parą iki 46 sekundžių vartojant 1500 mg du kartus per parą. Šiame tyrime fizinio krūvio laikas buvo ilgiausias 1500 mg grupėje, tačiau pasireiškė neproporcingai didelis šalutinio poveikio padažnėjimas ir 1500 mg dozė toliau nebuvo tirta.

Didelės apimties 6560 pacientų, su NKA ir MI/-/ST ŪKS, išeičių tyrime (MERLIN-TIMI 36), lyginant mirties nuo visų priežasčių riziką (santykinė rizika ranolazino:placebu 0,99), staigios kardialinės mirties (santykinė rizika ranolazino:placebu 0,87) ar patvirtintų simptominių aritmijų (3,0% palyginti su 3,1%) dažnį, skirtumo tarp Ranexa ir placebo nenustatyta, kai buvo papildytas standartinis medikamentinis gydymas (įskaitant gydymą beta adrenoblokatoriais, kalcio kanalų blokatoriais, nitratais, trombocitų agregaciją slopinančiais preparatais, lipidų koncentraciją mažinančiais preparatais ir AKF inhibitoriais). Maždaug pusė MERLIN-TIMI 36 pacientų anamnezėje buvo sirgę krūtinės angina. Rezultatai parodė, kad fizinio krūvio laikas ranolaziną vartojantiems pacientams buvo 31 sekunde ilgesnis nei gydytiems placebu pacientams (p = 0,002). Seattle krūtinės anginos apklausa parodė reišmingą poveikį keliais aspektais, įskaitant krūtinės anginos dažnį (p < 0,001), lyginant su placebu gydytais pacientais.

Į kontroliuojamus klinikinius tyrimus įtraukta tik maža dalis ne baltaodžių pacientų, todėl negalima daryti išvadų apie veiksmingumą ir saugumą ne baltaodžiams.

Trečios fazės dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo reiškinių pasireiškimo įrodymais pagrįsto klinikinio tyrimo (RIVER-PCI) metu dalyvavo 2604 pacientai, kurių amžius buvo ≥ 18 metų, kurie sirgo lėtine krūtinės angina ir buvo patyrę nepilną revaskuliarizaciją po perkutaninės koronarinės intervencijos (PKI). Šiems pacientams dozė buvo didinama iki 1000 mg du kartus per parą (dabartinėje preparato charakteristikų santraukoje (PCS) dozė nepatvirtinta). Pirminės vertinamosios baigties atžvilgiu (laikas iki pirmojo su išemija susijusios revaskuliarizacijos pasireiškimo arba su išemija susijusios hospitalizacijos be revaskuliarizacijos) reikšmingo skirtumo tarp vartojusių ranolaziną (26,2%) ir placebą (28,3%) nebuvo; rizikos santykis 0,95, 95%PI 0,82-1,10, p= 0,48. Visų mirties priežasčių rizika, mirtis dėl kardiovaskulinių sutrikimų arba dėl reikšmingų širdies- kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių (angl. major adverse cardiovascular events, MACE) ir hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo dažnis abiejose pacientų grupėse buvo panašus; tačiau ≥ 75 metų amžiaus pacientų grupėje MACE pasitaikė dažniau gydytų ranolazinu negu vartojusių placebą (atitinkamai 17,0% ir 11,3%); be to ≥ 75 metų amžiaus pacientų grupėje padidėjo visų mirties priežasčių skaičius (9,2% palyginti su 5,1%, p = 0.074).

5.2Farmakokinetinės savybės

Išgėrus Ranexa, didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) yra paprastai stebima tarp 2 ir 6 valandų. Pastovi koncentracija dažniausiai pasiekiama per 3 dienas, vaistą dozuojant du kartus per parą.

Absorbcija: Vidutinis absoliutus ranolazino biologinis pasisavinimas, išgėrus greito atpalaidavimo ranolazino tablečių, siekė 35% − 50% su dideliu svyravimu tarp individų. Ranexa poveikis didėja daugiau nei proporcingai dozei. Didinant dozę nuo 500 mg iki 1000 mg du kartus per parą, esant pastoviais koncentracijai AUC padidėjo nuo 2,5 iki 3 kartų. Farmakokinetiniame sveikų savanorių tyrime, pastovios koncentracijos Cmax vidutiniškai apytiksliai buvo 1770 (SD 1040) ng/ml ir esant pastoviai koncentracijai AUC0-12 buvo vidutiniškai 13 700 (SD 8290) ng x h/ml pavartojus 500 mg dozes du kartus per parą. Maistas neveikia ranolazino absorbcijos greičio ir apimties.

Pasiskirstymas: Vidutiniškai 62% ranolazino yra sujungiama su plazmos baltymais, daugiausia su alfa- 1 rūgštiniais glikoproteinais ir silpnai su albuminais. Vidutinis pastovios koncentracijos pasiskirstymo tūris (Vss) yra apytiksliai 180 l.

Eliminacija: Ranolazinas daugiausia eliminuojamas jį metabolizuojant. Mažiau nei 5% dozės yra išskiriama nepakitusio su šlapimu ir išmatomis. Sveikiems asmenims išgėrus vieną 500 mg [14C]-ranolazino dozę, 73% radioaktyvumo buvo nustatyta šlapime ir 25% - išmatose.

Ranolazino klirensas priklauso nuo dozės, mažėjantis dozei didėjant. Pusinės eliminacijos laikas, suleidus vaistą į veną, yra apytiksliai 2 − 3 valandos. Galutinis pusperiodis, esant pastoviai koncentracijai, ranolazino skyrus per burną, yra apytiksliai 7 valandos, taip yra dėl absorbcijos greičio apribotos eliminacijos.

Biotransformacija: Ranolazinas yra greitai ir dideliu mastu metabolizuojamas. Sveikiems jauniems suaugusiems asmenims ranolazinas atsakingas už apytiksliai 13% radioaktyvumo plazmoje po vienos išgertos 500 mg [14C]-ranolazino dozės. Daug metabolitų buvo nustatyti žmogaus plazmoje (47 metabolitai), šlapime (> 100 metabolitų) ir išmatose (25 metabolitai). Yra nustatyta keturiolika pirminių biotransformacijos būdų, iš kurių svarbiausi yra O-demetilinimas ir N-dealkilinimas. In vitro tyrimai, naudojant žmogaus kepenų mikrosomas, parodė, kad ranolazinas yra daugiausia metabolizuojamas CYP3A4, bet taip pat ir CYP2D6. Vartojant 500 mg dozę du kartus per parą, AUC buvo 62% didesnis pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs (prastas metabolizmas, PM), nei asmenims, kurių CYP2D6 gebėjimas metabolizuoti didelis (ekstensyvus metabolizmas, EM). Atitinkamai, vartojant 1000 mg dozę du kartus per parą, skirtumas buvo 25%.

Specifinės populiacijos:

Įvairių veiksnių įtaka ranolazino farmakokinetikai buvo tiriama populiacijos farmakokinetiniame tyrime su 928 krūtinės krūtinės angina sergančiais pacientais ir sveikais asmenimis.

Lyties poveikis: Lytis kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetiniams rodikliams neturėjo.

Senyvo amžiaus pacientai: Amžius, kaip atskiras veiksnys, kliniškai reikšmingo poveikio farmakokinetiniams rodikliams neturėjo. Tačiau dėl su amžiumi susijusio inkstų funkcijos sumažėjimo, vyresnio amžiaus pacientams galima padidėjusi ranolazino ekspozicija.

Kūno svoris: Lyginant su 70 kg sveriančiais, 40 kg sveriančių asmenų ekspozicija buvo 1,4 karto didesnė.

SŠN: Nustatyta, kad esant III ir IV NYHA klasės SŠN, plazmos koncentracijos buvo maždaug 1,3 kartus didesnės.

Inkstų funkcijos sutrikimas: Inkstų funkcijos įtaką ranolazino farmakokinetikai vertinančiame tyrime pacientų, su lengvu, vidutiniu ir sunkiu inkstų nepakankamumu ranolazino AUC buvo 1,7 – 2 kartus didesnis nei pacientų, su normalia inkstų funkcija. AUC labai skyrėsi tarp atskirų individų su inkstų funkcijos sutrikimu. Sumažėjus inkstų funkcijai, padidėjo metabolitų AUC. Pacientams, kurių inkstų funkcijos sutrikimas buvo sunkus, farmakologiškai aktyvaus ranolazino metabolito AUC padidėjo 5 kartus.

Analizuojant populiacijos farmakokinetiką , pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi vidutiniškai (kreatinino klirensas 40 ml/min), nustatyta 1,2 kartus padidėjusi ranolazino ekspozicija. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi smarkiai (kreatinino klirensas 10 – 30 ml/min), nustatyta 1,3 – 1,8 kartus padidėjusi ranolazino ekspozicija.

Dializės įtaka ranolazino farmakokinetikai nustatyta nebuvo.

Kepenų funkcijos sutrikimas: Ranolazino farmakokinetika buvo vertinama pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi. Nėra duomenų apie pacientus, sergančius sunkiu kepenų

funkcijos sutrikimu. Ranolazino AUC pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi nesmarkiai, , nebuvo paveiktas, tačiau pacientams, sergantiems vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu, padidėjo 1,8 karto. Šiems pacientams QT pailgėjimas buvo labiau išreikštas.

Vaikų populiacija. Vaikams (< 18 metų), ranolazino farmakokinetiniai parametrai nebuvo tiriami.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nepageidaujamos reakcijos, kurios klinikiniuose tyrimuose nebuvo stebėtos, tačiau buvo nustatytos gyvūnams, esant panašiai į klinikinę ekspozicijai, buvo tokios: esant maždaug 3 kartus didesnei nei rekomenduojama didžiausia klinikinė dozė koncentracijai, ranolazinas sąlygojo žiurkių ir šunų traukulius ir padidėjusį mirtingumą.

Lėtinio toksiškumo žiurkėms tyrimas parodė, kad gydymas buvo susijęs su pakitimais antinksčiuose, skiriant nežymiai didesnes dozes nei pacientams taikomos klinikinės dozės. Šis poveikis yra susijęs su padidėjusiu cholesterolio kiekiu plazmoje. Žmonėms nebuvo stebėta panašių pakitimų. Poveikio žmonių adrenokortikalinei sistemai nebuvo stebėta.

Ilgalaikiuose karcinogeniškumo tyrimuose skiriant ranolazino iki 50 mg/kg/parą (150 mg/m2/parą) pelėms ir 150 mg/kg/parą (900 mg/m2/parą) žiurkėms, nebuvo stebėta kokių nors auglių atvejų dažnio reikšmingo padidėjimo. Šios dozės atitinka 0,1 ir 0,8 maksimalios rekomenduojamos 2 gramų žmonių dozės, skiriamos mg/m2 pagrindu ir rodo šių rūšių didžiausias toleruojamas dozes.

Esant ranolazino dozėms iki 400 mg/kg/parą (2400 mg/m2/parą) žiurkėms ir 150 mg/kg/parą

(1800 mg/m2/parą) triušiams buvo stebėti embriotoksiškumo ir toksinio poveikio motinai požymiai, bet ne teratogeniškumas. Šios dozės atitinkamai 2,7 ir 2 kartus didesnės už atitinkančią žmogaus didžiausią rekomenduojamą dozę.

Tyrimai su gyvūnais ranolazino tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio vyriškos ir moteriškos lyties gyvūnų vaisingumui neparodė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Visų ranolazino pailginto atpalaidavimo tablečių pagalbinės medžiagos:

Karnauba vaškas

Hipromelozė

Magnio stearatas

Metakrilo rūgštis – etilakrilato kopolimeras (1:1)

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio hidroksidas

Titano dioksidas

Papildomos 750 mg tablečių pagalbinės medžiagos:

Glicerolio triacetatas

Laktozės monohidratas

Briliantinis mėlis FCF (E133) ir Tartrazinas (E102)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3Tinkamumo laikas

Lizdinė plokštelė: 5 metai

Buteliukas: 4 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės, po 15 ar 20 tablečių lizdinėje plokštelėje. Kiekvienoje dėžutėje yra 2, 3 arba 5 lizdinės plokštelės (30, 60, arba 100 tablečių) arba vienas DTPE buteliukas su 60 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, Liuksemburgas

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/462/005 60 tablečių lizdinių plokštelių pakuotėje

EU/1/08/462/006 60 tablečių buteliuke

EU/1/08/462/011 30 tablečių lizdinių plokštelių pakuotėje

EU/1/08/462/012 100 tablečių lizdinių plokštelių pakuotėje

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2008 m. liepos 9 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2013 m. kovo 6 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai