Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRapamune
ATC kodasL04AA10
Sudėtissirolimus
GamintojasPfizer Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rapamune 1 mg/ml geriamasis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename mililitre yra 1 mg sirolimuzo.

Viename 60 ml buteliuke yra 60 mg sirolimuzo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

viename mililitre yra 20 mg etanolio ir 20 mg sojų aliejaus.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Geriamasis tirpalas.

Gelsvas arba geltonas tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Rapamune vartojamas persodinto inksto atmetimo profilaktikai suaugusiems pacientams, kuriems yra maža arba vidutinė imunologinės reakcijos rizika. Pirmuosius 2-3 mėnesius Rapamune patariama vartoti kartu su ciklosporino mikroemulsija bei kortikosteroidais. Vėliau palaikomajam gydymui galima vartoti tik Rapamune ir kortikosteroidų derinį, jei ciklosporino mikroemulsijos vartojimą įmanoma palaipsniui nutraukti (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti ir jam vadovauti gali tik tinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistas.

Dozavimas

Pradinis gydymas (2-3 mėnesiai po transplantacijos)

Vienkartinę įprastinę 6 mg Rapamune įsotinimo dozę reikia išgerti kiek galima greičiau po transplantacijos. Po to kasdien kartą per dieną gerti po 2 mg, kol bus gauti vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimo rezultatai (žr. Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas ir dozės koregavimas). Vėliau Rapamune dozę būtina nustatyti kiekvienam ligoniui individualiai, kad vaisto koncentracija visame kraujyje prieš skiriant sekančią vaisto dozę būtų 4-12 nanogramų/ml (chromatografinis tyrimas). Rapamune reikia derinti su gydymu steroidais ir ciklosporino mikroemulsija mažinamomis dozėmis. Rekomenduojama, kad pirmuosius 2-3 mėnesius po transplantacijos ciklosporino koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę būtų

150-400 nanogramų/ml (nustatoma monokloninių antikūnų arba kitais lygiaverčiais tyrimais) (žr. 4.5 skyrių).

Kad poveikis mažiau kistų, Rapamune visada reikia gerti tuo pačiu metu ciklosporino atžvilgiu, t. y. praėjus 4 valandoms po ciklosporino pavartojimo, ir visada vienodai – valgio metu arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių).

Palaikomasis gydymas

Per 4-8 savaites ciklosporino vartojimą reikia palaipsniui nutraukti ir vartoti tokią Rapamune dozę, kad vaisto koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę visame kraujyje būtų 12-20 nanogramų/ml (nustatoma chromatografiniu tyrimu, žr. Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas ir dozės koregavimas). Rapamune reikia vartoti kartu su kortikosteroidais. Jei ciklosporino vartojimo nutraukti nepavyksta arba negalima, jo ir Rapamune kartu vartoti nereikia ilgiau kaip 3 mėnesius po transplantacijos. Tokiems pacientams, atsižvelgiant į būklę, Rapamune vartojimą reikia nutraukti ir pradėti gydyti kitokiais imunosupresantais.

Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas ir dozės koregavimas

Sirolimuzo kiekį visame kraujyje būtina atidžiai stebėti šiems pacientams:

1)ligoniams, sergantiems kepenų ligomis;

2)ligoniams, kurie kartu su Rapamune vartoja CYP3A4 fermentus indukuojančius arba juos slopinančius vaistinius preparatus arba jų vartojimą nutraukė (žr. 4.5 skyrių); ir (arba)

3)pacientams, kuriems smarkiai sumažinamos ciklosporino dozės arba jo vartojimas nutraukiamas, nes šiems pacientams greičiausiai teks skirti kitokias vaistinio preparato dozes.

Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas neturi būti vienintelis sirolimuzo dozės koregavimo pagrindas. Atidžiai reikia stebėti klinikinius požymius (simptomus) ir audinių biopsijos bei laboratorinių tyrimų duomenis.

Daugelio pacientų, išgėrusių 2 mg Rapamune praėjus 4 valandoms po ciklosporino pavartojimo, visame kraujyje sirolimuzo koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę svyravo nuo 4 iki

12 nanogramų/ml tikslinėse ribose (išreikšta tyrimo chromatografija reikšme). Norint, kad gydymas būtų veiksmingas, reikia visiems pacientams stebėti vaistinio preparato koncentraciją kraujyje.

Geriausia, kad Rapamune dozė būtų koreguojama, atsižvelgiant į daugiau nei vieno mažiausios vaistinio preparato koncentracijos matavimo, atliekamo daugiau kaip po 5 dienų nuo ankstesnio dozės pakeitimo, duomenis.

Nutraukus Rapamune geriamojo tirpalo vartojimą pacientai gali pradėti vartoti tabletes, skiriant tokią pat dozę miligramais, tačiau rekomenduojama po vaistinio preparato formos ar tablečių stiprumo pakeitimo praėjus 1-2 savaitėms ištirti sirolimuzo koncentraciją prieš skiriant sekančią vaisto dozę, įsitikinant, kad ji atitinka rekomenduojamas tikslines ribas.

Rekomenduojama, kad nutraukus ciklosporino vartojimą Rapamune koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę būtų nuo 12 iki 20 nanogramų/ml (nustatoma chromatografiniu tyrimu). Ciklosporinas slopina sirolimuzo metabolizmą, todėl nutraukus pirmojo vartojimą ir nepadidinus sirolimuzo dozės, jo koncentracija sumažės. Ciklosporino vartojimą nutraukus, sirolimuzo dozę vidutiniškai reikės didinti 4 kartus: 2 kartus dėl to, kad nebus famakokinetinės sąveikos, ir 2 kartus, kad padidėtų imunosupresinis poveikis, kuris priklausė nuo ciklosporino. Sirolimuzo dozės didinimo greitis turėtų atitikti ciklosporino eliminacijos greitį.

Jeigu palaikomojo gydymo metu (po ciklosporino vartojimo nutraukimo) Rapamune dozę reikės dar keisti, daugumai pacientų ją galima apskaičiuoti pagal paprastą formulę: nauja dozė vartojama dozė x (tikslinė koncentracija/esama koncentracija). Jeigu reikia gerokai padidinti sirolimuzo koncentraciją prieš skiriant sekančią vaisto dozę, kartu su nauja palaikomąja doze reikia apgalvoti įsotinamąją dozę: įsotinamoji Rapamune dozė 3 x (nauja palaikomoji dozė vartojama palaikomoji dozė). Didžiausia bet kurią parą vartojama Rapamune dozė neturi būti didesnė kaip 40 mg. Jeigu apskaičiuota paros dozė dėl įsotinamosios yra didesnė negu 40 mg, įsotinamąją dozę reikia išgerti per dvi dienas. Po įsotinamosios dozės pavartojimo mažiausiai 3-4 dienas reikia matuoti sirolimuzo koncentraciją kraujyje prieš skiriant sekančią vaisto dozę.

Rekomenduojamos sirolimuzo koncentracijos prieš skiriant sekančią vaisto dozę ribos 24 val. laikotarpiu yra paremtos tyrimo chromatografija duomenimis. Sirolimuzo koncentracija visame kraujyje matuojama keliais metodais. Šiuo metu klinikinėje praktikoje sirolimuzo koncentracija visame kraujyje matuojama chromatografija ir imunologiniu metodu. Šiais skirtingais metodais nustatytos koncentracijos reikšmės nėra viena kitą galinčios pakeisti. Visos šioje vaistinio preparato charakteristikų santraukoje nurodytos sirolimuzo koncentracijos reikšmės buvo nustatytos chromatografijos metodais arba konvertuotos į šiais metodais nustatomus atitikmenis. Tikslines ribas reikia koreguoti atsižvelgiant į metodą, kuriuo buvo nustatyta sirolimuzo koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę. Kadangi rezultatai priklauso nuo tyrimo ir laboratorijos, taip pat laikui bėgant rezultatai gali keistis, reikia koreguoti tikslinį terapinį diapazoną, remiantis išsamia informacija apie tam tikro centro naudojamą tyrimą. Todėl atsakingi vietinės laboratorijos atstovai turi nuolat toliau informuoti gydytojus apie toje laboratorijoje naudojamą sirolimuzo koncentracijos nustatymo metodą.

Specialios populiacijos

Juodaodžiai pacientai

Yra kai kurių duomenų, rodančių, jog juodaodžiams (dažniausiai afroamerikiečiams) persodinto inksto recipientams tokiam pat vaistinio preparato poveikiui pasireikšti reikia ir didesnės sirolimuzo dozės, ir didesnės mažiausios vaistinio preparato koncentracijos kraujyje, nei nejuodaodžiams pacientams. Šiuo metu duomenų apie veiksmingumą ir saugumą yra pernelyg mažai, kad būtų galima rekomenduoti tinkamas sirolimuzo dozes juodaodžiams persodinto inksto recipientams.

Senyvo amžiaus pacientai

Klinikiniuose Rapamune geriamojo tirpalo tyrimuose vyresnių kaip 65 metų pacientų dalyvavo per mažai, todėl nebuvo galima nustatyti, ar tokio amžiaus pacientų organizmą vaistinis preparatas veikia taip pat, kaip ir jaunesnių (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų ligos

Dozavimo keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų ligos

Kepenų ligomis sergantiems pacientams gali būti sumažėjęs sirolimuzo klirensas (žr. 5.2 skyrių). Sunkiomis kepenų ligomis sergantiems pacientams rekomenduojama palaikomąją Rapamune dozę sumažinti maždaug per pusę.

Rekomenduojama atidžiai stebėti ligonių, sergančių kepenų ligomis, visame kraujyje mažiausią sirolimuzo koncentraciją (žr. Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas ir dozės koregavimas). Rapamune įsotinimo dozės keisti nebūtina.

Sunkiomis kepenų ligomis sergantiems ligoniams po dozės koregavimo arba įsotinamosios dozės skyrimo sirolimuzo koncentraciją prieš skiriant sekančią vaisto dozę reikia matuoti kas 5–7 dienas, kol 3 kartus iš eilės koncentracija bus pastovi, nes dėl ilgesnio pusinės eliminacijos laiko pastovi koncentracija pasiekiama per ilgesnį laiką.

Vaikų populiacija

Rapamune saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų amžiaus vaikams ir paaugliams neištirti. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Rapamune skirtas vartoti tik per burną.

Rapamune tabletes reikia gerti visuomet vienodai – su maistu arba be jo, kad koncentracijos svyravimai būtų mažesni.

Su greipfrutų sultimis gerti negalima (žr. 4.5 skyrių).

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą prieš jį skiriant, pateikti 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Rapamune geriamojo tirpalo sudėtyje yra sojų aliejaus. Pacientams, kuriems yra alergija žemės riešutams arba sojai, šio vaisto vartoti negalima.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Rapamune poveikis pacientams, priklausantiems didelės imuninės rizikos grupei, ištirtas nepakankamai, todėl tokiems pacientams preparato vartoti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, kurių transplantato funkcija uždelsta, sirolimuzas gali uždelsti inkstų funkcijos atsigavimą.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Sirolimuzo vartojimas gali sukelti padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant anafilaksines ir anafilaktoidines reakcijas, angioneurozinę edemą, eksfoliacinį dermatitą bei hipersensibilizacinį vaskulitą (žr. 4.8 skyrių).

Vartojimas kartu

Imunosupresiniai preparatai

Klinikinių tyrimų metu sirolimuzas buvo vartojamas kartu su takrolimuzu, ciklosporinu, azatioprinu, mikofenolato mofetiliu, kortikosteroidais ir citotoksiniais antikūnais. Sirolimuzo ir kitų imunosupresinių vaistinių preparatų derinimas plačiai netirtas.

Pacientams, vartojantiems kartu Rapamune ir ciklosporiną, būtina stebėti inkstų funkciją. Jei padidėjęs kreatinino kiekis serume, būtina atitinkamai keisti imunosupresinį gydymą. Preparatus, kurie gali bloginti inkstų funkciją, vartoti kartu su Rapamune reikia atsargiai.

Nustatyta, kad pacientams, ilgiau kaip 3 mėnesius gydytiems Rapamune ir ciklosporinu, padidėjo kreatinino kiekis serume bei sumažėjo apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis, palyginus su kontrolinės grupės pacientais, gydytais ciklosporinu ir placebu arba azatioprinu. Pacientų, kuriems buvo sėkmingai nutrauktas ciklosporino vartojimas, kreatinino kiekis serume sumažėjo, apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis padidėjo ir rečiau atsirado vėžinių susirgimų, palyginus su pacientų, toliau gydomų ciklosporinu. Negalima rekomenduoti Rapamune ir ciklosporino ilgai vartoti kartu palaikomajam gydymui.

Remiantis tolesnių klinikinių tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems buvo de novo persodinti inkstai, vartoti Rapamune, mikofenolato mofetilį ir kortikosteroidus, kartu taikant indukcinį gydymą IL-2 receptoriaus antikūnu (IL2R Ab), nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Rekomenduojama periodiškai kiekybiškai stebėti baltymų išsiskyrimą su šlapimu. Atliekant klinikinį tyrimą, kuriuo buvo vertinamas palaikomajam gydymui po inksto persodinimo pradedamas Rapamune vartojimas vietoj kalcineurino inhibitorių, paprastai praėjus nuo 6 iki 24 mėnesių nuo perėjimo prie Rapamune vartojimo buvo pastebimas padidėjęs baltymų išsiskyrimas su šlapimu (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu 2 % pacientų taip pat buvo nustatyta pirmą kartą pasireiškusi nefrozė (nefrozinis

sindromas) (žr. 4.8 skyrių). Atlikus atvirą atsitiktinių imčių tyrimą, perėjimas nuo kalcineurino inhibitoriaus takrolimuzo prie Rapamune po inksto persodinimo buvo susietas su didesniu nepageidaujamų reiškinių atvejų skaičiumi, nesant didesnio efektyvumo ir todėl negali būti rekomenduojamas (žr. 5.1 skyrių).

Kartu vartojant Rapamune ir kalcineurino inhibitorius gali padidėti pastarojo preparato sukeliamo hemolizinio ureminio sindromo, trombinės trombocitopeninės purpuros arba trombinės mikroangiopatijos (HUS/TTP/TMA) pavojus.

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai

Klinikinių tyrimų metu pacientai, kurie Rapamune vartojo kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais ir (arba) fibratais, gydymą toleravo gerai. Reikia stebėti, ar pacientams, vartojantiems Rapamune kartu su CsA arba atskirai, nepadidėja lipidų kiekis, ir ar pacientams, vartojantiems Rapamune kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais ir (arba) fibratais, neprasideda rabdomiolizė arba kitoks nepageidaujamas poveikis, minimas šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukoje.

Citochromo P450 izofermentai

Vartoti sirolimuzą kartu su stipriai CYP3A4 slopinančiais (pvz., ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicinu arba klaritromicinu) arba CYP3A4 sužadinančiais (pvz., rifampinu, rifabutinu) preparatais nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Angioneurozinė edema

Rapamune ir angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių kartu vartojantiems pacientams pasireikšdavo angioneurozinei edemai būdingų reakcijų. Angioneurozinė edema gali sustiprėti ir dėl padidėjusios sirolimuzo koncentracijos, pvz., dėl sąveikos su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (vartojant kartu su AKF inhibitoriais arba be jų) (žr. 4.5 skyrių). Tam tikrais atvejais angioneurozinė edema praėjo nutraukus Rapamune vartojimą arba sumažinus jo dozę.

Buvo pastebimos dažnesnės sirolimuzo, vartojant jį kartu su AKF inhibitoriais, biopsijos būdu patvirtintos ūminės atmetimo reakcijos (BCAR) (žr. 5.1 skyrių). Pacientai, kurie kartu su sirolimuzu vartoja AKF inhibitorius, turėtų būti atidžiai stebimi.

Skiepijimas

Imunosupresiniai vaistiniai preparatai gali keisti vakcinų poveikį. Vartojant imunosupresinius vaistinius preparatus, taip pat ir Rapamune, vakcinos gali būti mažiau veiksmingos. Vartojant Rapamune reikia vengti skiepyti gyvomis vakcinomis.

Piktybiniai augliai

Dėl imuninės sistemos slopinimo gali sumažėti atsparumas infekcijai, atsirasti limfoma ar kitoks piktybinis auglys, ypač odos (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems padidėjusi odos vėžio rizika, reikia saugotis saulės ir ultravioletinių (UV) spindulių, dėvėti nuo jų apsaugančius drabužius ir naudoti gerai apsaugančius nuo saulės nudegimo kosmetinius preparatus.

Infekcijos

Per stiprus imuninės sistemos slopinimas gali padidinti imlumą infekcinėms ligoms, įskaitant oportunistines infekcijas (kurias sukelia bakterijos, grybeliai, virusai bei pirmuonys), mirtinas infekcijas ir sepsį.

Pavyzdžiui, tai gali būti BK virusinė nefropatija ir su JC virusu susijusi progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija (angl. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). Šios infekcijos dažnai yra susijusios su didele bendra imuninės sistemos slopinimo rizika ir gali sukelti sunkias ar mirtinas būkles, į kurias gydytojai turi atsižvelgti taikydami diferencinę diagnostiką pacientams, kurių imunitetas susilpnėjęs ir kuriems nustatytas inkstų veiklos silpnėjimas arba neurologiniai simptomai.

Kai kurie pacientai, profilaktiškai nevartoję antimikrobinių vaistinių preparatų, susirgo Pneumocystis carinii sukelta pneumonija. Todėl pirmuosius 12 mėnesių po transplantacijos reikia profilaktiškai vartoti antimikrobinių preparatų nuo Pneumocystis carinii sukeliamo plaučių uždegimo.

Ligoniai 3 mėnesius po transplantacijos turėtų profilaktiškai vartoti vaistinius preparatus nuo citomegaloviruso (CMV), ypač tie, kuriems gresia didesnė rizika susirgti CMV sukeliama infekcine liga.

Kepenų ligomis sergantys pacientai

Rekomenduojama atidžiai stebėti ligonių, sergančių kepenų ligomis, visame kraujyje mažiausią sirolimuzo koncentraciją. Sunkiomis kepenų ligomis sergantiems ligoniams rekomenduojama mažinti palaikomąją dozę per pusę, remiantis klirenso sumažėjimu (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Kadangi šiems ligoniams pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis, po įsotinamosios dozės skyrimo arba dozės koregavimo vaistinio preparato veiksmingumas turi būti stebimas ilgesnį laiką, kol pasiekiamos pastovios koncentracijos (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems persodintos kepenys ir plaučiai

Rapamune vartojimo ligonių imunosupresiniam gydymui po kepenų ir plaučių persodinimo saugumas ir veiksmingumas neištirtas, todėl tokiems pacientams preparato vartoti nerekomenduojama.

Dviejuose klinikiniuose tyrimuose pacientams, kuriems buvo de novo persodintos kepenys, vartojant sirolimuzą kartu su ciklosporinu ar takrolimuzu dažniau pasireiškė kepenų arterijos trombozė, o dėl jos

– organo atmetimo reakcija arba mirtis.

Klinikiniame tyrime pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys, atsitiktinai atrinktiems vietoj kalcineurino inhibitorių (CNI) pradėti vartoti sirolimuzą, lyginant su toliau 6–144 mėnesius po kepenų persodinimo CNI vartojusiais pacientais, pranašumo pagal nuo pradinių duomenų priklausančio GFR rodiklį po 12 mėnesių nenustatyta (atitinkamai -4,45 ml/min. ir -3,07 ml/min.). Tyrime taip pat nenustatyta mažesnio veiksmingumo pagal bendrus transplantato netekimo, trūkstamų išgyvenamumo duomenų ar mirčių rodiklius grupėje, kuri pradėjo vartoti sirolimuzą, lyginant su grupe, kuri toliau vartojo CNI. Mirčių dažnis grupėje, kuri pradėjo vartoti sirolimuzą, buvo didesnis nei CNI toliau vartojusioje grupėje, nors reikšmingų dažnio skirtumų nenustatyta. Ankstyvo pasitraukimo iš tyrimo, bendro nepageidaujamų reiškinių (ir ypač infekcijų) bei biopsija patvirtinto ūmaus kepenų transplantato atmetimo po 12 mėnesių dažnis grupėje, kuri pradėjo vartoti sirolimuzą, buvo reikšmingai didesnis nei CNI toliau vartojusioje grupėje.

Vartojant sirolimuzą sudėtiniam imunosupresiniam gydymui pacientams po de novo plaučių persodinimo pasireiškė bronchų anastomozių nutrūkimas, dažniausiai sukėlęs paciento mirtį.

Sisteminis poveikis

Rapamune vartojantiems pacientams buvo žaizdų gijimo sutrikimo ar sulėtėjimo, įskaitant limfocelę ir žaizdų dehiscenciją, atvejų. Remiantis medicininės literatūros duomenimis, pacientams, kurių kūno masės indeksas (KMI) yra didesnis kaip 30 kg/m2, gali būti padidėjusi sutrikusio žaizdų gijimo rizika.

Rapamune vartojantiems pacientams taip pat nustatytas skysčių kaupimasis, įskaitant periferinę edemą, limfoedemą, skystį pleuroje ir skystį perikarde (įskaitant hemodinamiškai reikšmingas skysčio sankaupas vaikams ir suaugusiesiems).

Rapamune vartojimas pacientams, kuriems persodinti inkstai, buvo susijęs su cholesterolio bei trigliceridų koncentracijos serume padidėjimu, dėl kurio gali prireikti gydymo. Todėl reikia laboratoriniais metodais tikrinti, ar pacientams, vartojantiems Rapamune, neatsiranda hiperlipidemijos, o ją nustačius pradėti gydymą dieta, mankšta bei lipidų kiekį mažinančiais vaistiniais preparatais. Prieš pradedant vartoti Rapamune kartu su kitais imunosupresantais pacientams, kuriems yra hiperlipidemija, būtina įvertinti galimą pavojų ir naudą. Jeigu yra atspari hiperlipidemija, būtina

kartotinai nustatyti tolesnio gydymo Rapamune pavojaus ir naudos santykį.

Etanolis

Rapamune geriamojo tirpalo sudėtyje yra iki 2,5 tūrio % etanolio (alkoholio). 6 mg įsotinimo dozėje yra iki 150 mg alkoholio, tai atitinka 3 ml alaus arba 1,25 ml vyno. Ši dozė gali būti kenksminga sergantiems alkoholizmu, todėl būtinaį tai atsižvelgti skiriant nėščiosioms ar žindančioms moterims, vaikams ir didelės rizikos grupės (pvz., sergantiems kepenų ligomis ar epilepsija) pacientams.

4 mg arba mažesnėse palaikomosiose dozėse yra maži kiekiai etanolio (100 mg arba mažiau). Ttikėtina, kad šis kiekis yra per mažas, kad būtų kenksmingas.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Daug sirolimuzo metabolizuoja CYP3A4 izofermentas žarnų sienelėje bei kepenyse. Sirolimuzas taip pat yra daugelio vaistinių preparatų eliminacijos siurblio P-glikoproteino (P-gp), esančio plonojoje žarnoje, substratas. Todėl sirolimuzo absorbciją ir eliminaciją gali keisti preparatai, kurie daro poveikį šiems baltymams. Preparatai, slopinantys CYP3A4 (pvz., ketokonazolas, vorikonazolas, itrakonazolas, telitromicinas ar klaritromicinas), slopina sirolimuzo metabolizmą ir didina sirolimuzo koncentraciją. Sužadinantys CYP3A4 (pvz., rifampinas ar rifabutinas) spartina sirolimuzo metabolizmą ir mažina sirolimuzo koncentraciją. Sirolimuzą vartoti kartu su preparatais, stipriai slopinančiais CYP3A4 arba sužadinančiais CYP3A4, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Rifampicinas (CYP3A4 induktorius)

Kartotines rifampicino dozes vartojančių pacientų, išgėrusių vieną 10 mg Rapamune geriamojo tirpalo dozę, kraujyje sirolimuzo koncentracija buvo mažesnė. Rifampicinas padidina sirolimuzo klirensą maždaug 5,5 karto bei sumažina AUC ir Cmax atitinkamai apie 82 % ir 71 %. Vartoti kartu sirolimuzą ir rifampiciną nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Ketokonazolas (CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant kartotines ketokonazolo dozes smarkiai padidėja sirolimuzo absorbcijos greitis bei apimtis, taip pat sirolimuzo ekspozicija (vartojant Rapamune geriamąjį tirpalą); tai rodo atitinkamai 4,4, 1,4 ir 10,9 karto padidėję sirolimuzo Cmax, tmax ir AUC duomenys. Vartoti kartu sirolimuzą ir ketokonazolą nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vorikonazolas (CYP3A4 inhibitorius)

Sveikiems savanoriams išgėrus sirolimuzo (vienkartinę 2 mg dozę) kartu su geriamosiomis kartotinėmis vorikonazolo dozėmis (400 mg kas 12 val. vieną dieną, po to 8 dienas po 100 mg kas 12 val.) sirolimuzo Cmax padidėja vidutiniškai 7 kartus, o AUC – 11 kartų. Vartoti kartu sirolimuzą ir vorikonazolą nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Diltiazemas (CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant kartu 10 mg Rapamune tirpalo ir 120 mg diltiazemo labai pakinta sirolimuzo biologinis pasisavinimas. Sirolimuzo Cmax, tmax ir AUC padidėja atitinkamai 1,4, 1,3 ir 1,6 karto. Sirolimuzas nedaro poveikio nei diltiazemo, nei jo metabolitų desacetildiltiazemo bei desmetildiltiazemo farmakokinetikai. Vartojantiesiems diltiazemą sirolimuzo koncentraciją kraujyje reikia matuoti, kad dozę būtų galima koreguoti.

Verapamilis (CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant kartotines verapamilio ir sirolimuzo geriamojo tirpalo dozes, smarkiai sutrinka abiejų vaistinių preparatų absorbcijos greitis ir apimtis. Sirolimuzo Cmax, tmax, ir AUC visame kraujyje padidėja atitinkamai 2,3, 1,1 ir 2,2 karto. S-(-) verapamilio Cmax ir AUC plazmoje padidėja 1,5 karto, o

tmax sumažėja 24 %. Sirolimuzo koncentraciją reikia matuoti, kad abiejų vaistinių preparatų dozę būtų galima atitinkamai sumažinti.

Eritromicinas (CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant kartotines eritromicino ir sirolimuzo geriamojo tirpalo dozes smarkiai padidėja abiejų vaistinių preparatų absorbcijos greitis ir apimtis. Sirolimuzo Cmax, tmax, ir AUC visame kraujyje padidėja atitinkamai 4,4, 1,4 ir 4,2 karto. Eritromicino Cmax, tmax ir AUC padidėja atitinkamai 1,6, 1,3 ir 1,7 karto. Sirolimuzo koncentraciją reikia matuoti, kad abiejų vaistinių preparatų dozes būtų galima atitinkamai sumažinti.

Ciklosporinas (CYP3A4 substratas)

Ciklosporinas A (CsA) smarkiai didina sirolimuzo absorbcijos greitį bei apimtį. Išgėrus sirolimuzo

(5 mg) kartu su CsA ir praėjus 2 valandoms (5 mg) bei 4 valandoms (10 mg) po ciklosporino A (CsA) (300 mg) pavartojimo, sirolimuzo AUC padidėja atitinkamai apie 183 %, 141 % ir 80 %. CsA poveikį patvirtina padidėję Cmax ir tmax. Išgėrus sirolimuzo 2 val. prieš CsA vartojimą, sirolimuzo Cmax ir AUC nepakinta. Sveikiems savanoriams vienkartinė sirolimuzo dozė, paskirta kartu ar praėjus 4 val., nekeičia ciklosporino (mikroemulsijos) farmakokinetikos. Rapamune reikia gerti praėjus 4 valandoms po ciklosporino (mikroemulsijos) pavartojimo.

Geriamieji kontraceptikai

Geriantiems Rapamune geriamąjį tirpalą ir kontraceptiką, kurio sudėtyje yra 0,3 mg norgestrelio ir 0,03 mg etinilestradiolio, klinikai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepasireiškė. Nors vienos dozės sąveikos su geriamuoju kontraceptiku tyrimo rezultatai rodo, jog farmakokinetinės sąveikos nebūna, tačiau negalima paneigti tikimybės, kad ilgą laiką vartojant Rapamune gali pakisti farmakokinetika ir geriamojo kontraceptiko veiksmingumas.

Kita galima sąveika

CYP3A4 inhibitoriai gali mažinti sirolimuzo metabolizmą bei didinti jo koncentracijas kraujyje. Tokie inhibitoriai yra kai kurie priešgrybeliniai vaistiniai preparatai (pvz.: klotrimazolas, flukonazolas, itrakonazolas, vorikonazolas), kai kurie antibiotikai (pvz.: troleandomicinas, telitromicinas, klaritromicinas), kai kurie proteazės inhibitoriai (pvz.: ritonaviras, indinaviras, bocepreviras, telapreviras), nikardipinas, bromokriptinas, cimetidinas ir danazolis.

CYP3A4 induktoriai gali pagreitinti sirolimuzo metabolizmą ir sumažinti jo koncentraciją kraujyje (pvz., paprastoji jonažolė (Hypericum perforatum), vaistiniai preparatai nuo traukulių: karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas).

Nors sirolimuzas slopina žmogaus kepenų mikrosomų citochromo P450 izofermentus CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A4/5 in vitro, manoma, kad veiklioji medžiaga neslopina šių izofermentų veiklos in vivo, kadangi tokiam poveikiui sukelti reikia daug didesnės sirolimuzo koncentracijos, negu atsirandančios vartojant gydomąją Rapamune dozę. P-glikoproteino inhibitoriai gali sumažinti sirolimuzo išskyrimą iš žarnyno ląstelių bei padidinti sirolimuzo koncentraciją.

Greipfrutų sultys keičia metabolizmą, kuriame dalyvauja CYP3A4, todėl vartojant vaistinį preparatą reikia jų negerti.

Farmakokinetinė sąveika gali pasireikšti su virškinimo trakto motoriką veikiančiais preparatais, pvz., cisapridu ir metoklopramidu.

Sirolimuzo ir acikloviro, atorvastatino, digoksino, glibenklamido, metilprednizolono, nifedipino, prednizolono, trimetoprimo ir sulfametoksazolio farmakokinetinės sąveikos, galinčios turėti įtakos gydymui, nepastebėta.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vartojant Rapamune ir dar 12 savaičių po gydymosi juo reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas

Duomenų apie sirolimuzo vartojimą nėštumo metu nėra arba jų yra nedaug. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Rapamune nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 12 savaičių.

Žindymas

Nustatyta, kad žindymo laikotarpiu sugirdžius radioaktyviais atomais pažymėto sirolimuzo žiurkėms, radioaktyvios medžiagos išsiskiria su pienu. Ar vaistinio preparato patenka į moters pieną, nežinoma. Dėl galimo sirolimuzo nepageidaujamo poveikio žindomam kūdikiui, gydant Rapamune žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Kai kuriems Rapamune gydytiems pacientams nustatytas spermos parametrų pablogėjimas. Daugumoje atvejų, nutraukus Rapamune vartojimą, šis poveikis išnyko (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rapamune poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nežinoma. Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai ( 10 pacientų) atsiradusios nepageidaujamos reakcijos yra trombocitopenija, anemija, karščiavimas, padidėjęs kraujospūdis, hipokalemija, hipofosfatemija, šlapimo takų infekcija, hipercholesterolemija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, pilvo skausmas, limfocista, periferinė edema, artralgija, spuogai, viduriavimas, skausmas, vidurių užkietėjimas, pykinimas, galvos skausmas, kreatinino ar laktatdehidrogenazės (LDH) kiekio padidėjimas kraujyje.

Bet kuri nepageidaujama reakcija (-os) gali atsirasti dažniau, didėjant mažiausiajai sirolimuzo koncentracijai kraujyje.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių tyrimų metu ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir pasireiškimo dažnį (pacientų, kuriems numatomas reakcijos pasireiškimas, skaičių), taikant šiuos dažnio apibrėžimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Daugumai pacientų buvo taikomas imunosupresinis režimas, t. y., jie buvo gydomi Rapamune ir kartu kitais imunosupresantais.

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

sistemų klasė

(≥1/10)

(≥1/100 to <1/10)

(≥1/1000 to

(≥1/10,00

nežinomas

 

 

 

<1/100)

0 to

(negali būti

 

 

 

 

<1/1000)

įvertintas

 

 

 

 

 

pagal turimus

 

 

 

 

 

duomenis)

Infekcijos ir

Pneumonija,

Sepsis,

Clostridium

 

 

infestacijos

grybelių

pielonefritas,

difficile sukeltas

 

 

 

infekcija,

citomegalo virusų

kolitas,

 

 

 

virusų infekcija,

infekcija,

mikobakterijų

 

 

 

bakterijų

juostinė pūslelinė,

infekcija

 

 

 

infekcija,

sukelta varicella

(įskaitant

 

 

 

paprastoji

zoster viruso

tuberkuliozę),

 

 

 

pūslelinė,

 

Epšteino Baro

 

 

 

Šlapimo takų

 

virusų infekcija

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

Gerybiniai,

 

Nemelanominis odos

Limfoma*/

 

Neuroendokrin

piktybiniai ir

 

vėžys*

piktybinė

 

inė odos

nepatikslinti

 

 

melanoma*;

 

karcinoma*

navikai (tarp jų

 

 

potransplantacin

 

 

cistos ir

 

 

is

 

 

polipai)

 

 

limfoproliferaci

 

 

 

 

 

nis sutrikimas

 

 

Kraujo ir

Trombocitopeni

Hemolizinis ureminis

Pancitopenija,

 

 

limfinės

ja,

sindromas,

trombozinė

 

 

sistemos

anemija,

neutropenija

trombocitopenin

 

 

sutrikimai

leukopenija

 

ė purpura

 

 

Imuninės

 

Padidėjusio jautrumo

 

 

 

sistemos

 

reakcija (įskaitant

 

 

 

sutrikimai

 

angioneurozinę

 

 

 

 

 

edemą, anafilaksinę

 

 

 

 

 

ir anafilaktoidinę

 

 

 

 

 

reakciją)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo

Hipokalemija,

 

 

 

 

ir mitybos

hipofosfatemija,

 

 

 

 

sutrikimai

hiperlipidemija

 

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

 

hipercholesterol

 

 

 

 

 

emiją),

 

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

 

hipertrigliceride

 

 

 

 

 

mija, Cukrinis

 

 

 

 

 

diabetas

 

 

 

 

Nervų

Galvos

 

 

 

Užpakalinės

sistemos

skausmas

 

 

 

laikinosios

sutrikimai

 

 

 

 

encefalopatijos

 

 

 

 

 

sindromas

Širdies

Tachikardija

Skystis perikarde

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

Limfocista,

Venų trombozė

Edema dėl

 

 

sutrikimai

padidėjęs

(įskaitant giliųjų

limfagyslių

 

 

 

kraujospūdis

venų trombozę)

obstrukcijos

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

sistemų klasė

(≥1/10)

(≥1/100 to <1/10)

(≥1/1000 to

(≥1/10,00

nežinomas

 

 

 

<1/100)

0 to

(negali būti

 

 

 

 

<1/1000)

įvertintas

 

 

 

 

 

pagal turimus

 

 

 

 

 

duomenis)

Kvėpavimo

 

Plaučių embolija,

Kraujavimas iš

Alveolių

 

sistemos,

 

Pneumonitas*,

plaučių

proteinoz

 

krūtinės ląstos

 

skystis pleuroje,

 

ė

 

ir tarpuplaučio

 

kraujavimas iš nosies

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

Pilvo skausmas,

Pankreatitas,

 

 

 

trakto

viduriavimas,

Stomatitas

 

 

 

sutrikimai

vidurių

Ascitas

 

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

pykinimas

 

 

 

 

Kepenų,

 

 

Kepenų

 

 

tulžies pūslės

 

 

nepakankamum

 

 

ir latakų

 

 

as*

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Odos ir

Išbėrimas,

 

Eksfoliacinis

Alerginis

 

poodinio

spuogai

 

dermatitas

vaskulitas

 

audinio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Skeleto,

Artralgija

Osteonekrozė

 

 

 

raumenų ir

 

 

 

 

 

jungiamojo

 

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Inkstų ir

Proteinurija

 

Nefrozinis

 

 

šlapimo takų

 

 

sindromas (žr.

 

 

sutrikimai

 

 

4.4 skyrių),

 

 

 

 

 

židininė

 

 

 

 

 

segmentinė

 

 

 

 

 

glomerulosklero

 

 

 

 

 

zė*

 

 

Lytinės

Menstruacijų

Kiaušidžių cistos

 

 

 

sistemos ir

sutrikimai

 

 

 

 

krūties

(įskaitant

 

 

 

 

sutrikimai

amenorėją ir

 

 

 

 

 

menoragiją)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji

Edema,

 

 

 

 

sutrikimai ir

Periferinė

 

 

 

 

vartojimo

edema,

 

 

 

 

vietos

karščiavimas,

 

 

 

 

pažeidimai

skausmas,

 

 

 

 

 

gijimo

 

 

 

 

 

sutrikimas*

 

 

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

sistemų klasė

(≥1/10)

(≥1/100 to <1/10)

(≥1/1000 to

(≥1/10,00

nežinomas

 

 

 

<1/100)

0 to

(negali būti

 

 

 

 

<1/1000)

įvertintas

 

 

 

 

 

pagal turimus

 

 

 

 

 

duomenis)

Tyrimai

Laktatdehidrog

 

 

 

 

 

enazės kiekio

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

kraujyje,

 

 

 

 

 

kreatinino

 

 

 

 

 

kiekio

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

kraujyje,

 

 

 

 

 

kepenų

 

 

 

 

 

funkcijos

 

 

 

 

 

tyrimų

 

 

 

 

 

duomenų

 

 

 

 

 

nuokrypis nuo

 

 

 

 

 

normos

 

 

 

 

 

(įskaitant alanin

 

 

 

 

 

aminotransferaz

 

 

 

 

 

ės ir

 

 

 

 

 

aspartataminotr

 

 

 

 

 

ansferazės

 

 

 

 

 

kiekio

 

 

 

 

 

padidėjimą)

 

 

 

 

* Žr. toliau esantį skyrių.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Imunosupresija didina imlumą limfomai ir kitokiam piktybiniam procesui, ypač odos (žr. 4.4 skyrių).

Imunosupresantais, įskaitant Rapamune, gydomiems pacientams nustatyti BK virusinės nefropatijos ir su JC virusu susijusios progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos atvejai.

Buvo toksinio poveikio kepenims atvejų. Jo rizika gali didėti didėjant mažiausiai sirolimuzo koncentracijai kraujyje. Retais atvejais pasireikšdavo mirtina kepenų nekrozė, susijusi su padidėjusia mažiausia sirolimuzo koncentracija kraujyje.

Imunosupresantais, įskaitant Rapamune, gydomiems ligoniams buvo neindentifikuotos infekcinės etiologijos intersticinės plaučių ligos (įskaitant pneumonitą, nedažną, pneumoniją skatinantį obliteruojantį bronchiolitą (angl. BOOP) bei plaučių fibrozę), kartais mirtinos, atvejų. Kai kada intersticinė plaučių liga praeidavo, sumažinus Rapamune dozę arba nutraukus jo vartojimą. Padidėjus mažiausiai sirolimuzo koncentracijai kraujyje, tokios ligos rizika gali padidėti.

Po transplantacijos operacijos buvo gijimo sutrikimo, įskaitant fascijų dehiscenciją, pooperacinę išvaržą ir anastamozės (pvz., žaizdų, kraujagyslių, kvėpavimo takų, šlapimtakių ir tulžies latakų) irimą, atvejų.

Kai kuriems Rapamune gydytiems pacientams nustatytas spermos parametrų pablogėjimas. Daugumoje atvejų, nutraukus Rapamune vartojimą, šis poveikis išnyko (žr. 5.3 skyrių).

Pacientams, kurių transplantato funkcija uždelsta, sirolimuzas gali uždelsti inkstų funkcijos atsigavimą.

Sirolimuzo vartojant kartu su kalcineurino inhibitoriais gali didėti pastarųjų vaistinių preparatų sukeliamo HUS/TTP/TMA rizika.

Nustatyta židininė segmentinė glomerulosklerozė.

Rapamune vartojantiems pacientams taip pat nustatytas skysčių kaupimasis, įskaitant periferinę edemą, limfoedemą, skystį pleuroje ir skystį perikarde (įskaitant hemodinamiškai reikšmingas skysčio sankaupas vaikams ir suaugusiesiems).

Į klinikinį tyrimą, kuriuo vertinama, ar saugu ir veiksminga palaikomajam gydymui po inksto persodinimo vietoj kalcineurino inhibitorių pradėti vartoti sirolimuzą (siekiama koncentracija – 12 - 20 ng/ml) nauji tiriamieji į grupę pacientų (n = 90), kurių pradinis glomerulų filtracijos greitis mažesnis nei 40 ml/min., nebeįtraukiami (žr. 5.1 skyrių). Pastebėta, kad gydant sirolimuzu, šioje grupėje padaugėjo sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant pneumoniją, ūmų atmetimą, transplantato atmetimą, netgi pasibaigusių mirtimi (n = 60, laiko po persodinimo mediana –

36 mėnesiai).

Buvo pranešta apie kiaušidžių cistas ir menstruacijų sutrikimus (įskaitant amenorėją ir menoragiją). Pacientes, kurioms atsiranda simptomus sukeliančios kiaušidžių cistos, reikia nukreipti tolimesniam ištyrimui. Kiaušidžių cistų dažnis gali būti didesnis moterims prieš menopauzę, palyginti su moterimis po menopauzės. Kai kuriais atvejais kiaušidžių cistos ir menstruacijų sutrikimai išnyko, nutraukus Rapamune vartojimą.

Vaikų populiacija

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose būtų taikytas panašus į dabar suaugusiesiems indikuotiną Rapamune dozavimą, su vaikais ar paaugliais (jaunesniais kaip 18 metų amžiaus) neatlikta.

Saugumas buvo įvertintas atliekant kontroliuojamą klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo jaunesni kaip 18 metų amžiaus pacientai, kuriems buvo persodintas inkstas ir kuriems nustatyta didelė imunologinė rizika, apibrėžiami kaip patyrę vieną ar kelis ūmius alotransplantatų atmetimo epizodus ir (arba) sergantys lėtine alotransplantato nefropatija, nustatyta atliekant inkstų biopsiją (žr. 5.1 skyrių). Rapamune vartojimas kartu su kalcineurino inhibitoriais ir kortikosteroidais buvo susijęs su padidėjusia inkstų veiklos silpnėjimo, lipidų kiekių serume (įskaitant padidėjusį trigliceridų kiekį serume bei cholesterolio kiekį ir kt.) pakitimais bei šlapimo takų infekcijų rizika. Tirtasis gydymo režimas (nuolatinis Rapamune vartojimas kartu su kalcineurino inhibitoriumi) suaugusiesiems ar vaikams ir paaugliams nėra indikuotinas (žr. 4.1 skyrių).

Atliekant kitą tyrimą, kuriame dalyvavo 20 metų amžiaus ir jaunesni pacientai su persodintu inkstu, skirtą įvertinti laipsniško kortikosteroidų vartojimo nutraukimo (pradedant po persodinimo praėjus šešiems mėnesiams) saugumą, taikant persodinimo metu pradėtą gydymą imunosupresantais, skiriant visą dozę imunosupresantų Rapamune ir kalcineurino inhibitoriaus kartu su indukcija basiliksimabu, 19 iš 274 dalyvavusių pacientų (6,9 %) pasireiškė potransplantacinis limfoproliferacinis sutrikimas (angl. post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD). Iš 89 pacientų, kurių Epšteino Baro virusų infekcijos (EBV) serume testas prieš persodinimą buvo neigiamas, 13 (15,6 %) atsirado PTLD. Visi pacientai, kuriems atsirado PTLD, buvo jaunesni kaip 18 metų amžiaus.

Duomenų nepakanka, kad būtų galima rekomenduoti vartoti Rapamune vaikams ir paaugliams (žr. 4.2 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Rapamune perdozavimo atvejų yra mažai. Pacientui, išgėrusiam 150 mg Rapamune, prasidėjo prieširdžių virpėjimo priepuolis. Apskritai, perdozavimo nepageidaujami reiškiniai atitinka aprašytuosius 4.8 skyriuje. Visais atvejais perdozavus vaistinio preparato pacientui skiriamos įprastinės palaikomosios priemonės. Dėl prasto Rapamune tirpumo vandenyje bei stipraus prisijungimo prie eritrocitų ir plazmos baltymų daug šio vaistinio preparato negalima pašalinti iš organizmo dializės būdu.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, selektyvaus poveikio imunosupresantai, ATC kodas – L04AA10.

Sirolimuzas slopina daugelio dirgiklių sukeliamą T ląstelių sužadinimą, blokuodamas nuo kalcio priklausomą bei nepriklausomą signalų perdavimą ląstelės viduje. Tyrimai rodo, kad jo veikimo būdas skiriasi nuo ciklosporino, takrolimuzo ir kitų imunosupresantų veikimo būdų. Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad sirolimuzas prisijungia prie specifinio citozolinio baltymo FKPB-12, o šio baltymo ir sirolimuzo kompleksas slopina žinduolių rapamicino taikinį (RT) – ląstelių ciklui būtiną kinazę. Nuslopinus žinduolių RT blokuojama keletas specifinių signalo perdavimo būdų. Dėl to slopinamas limfocitų sužadinimas ir imuninė sistema.

Sirolimuzas tiesiogiai veikia gyvūnų T ir B ląstelių aktyvinimą, slopindamas imunines reakcijas, pvz., alotransplantatų atmetimą.

Klinikiniai tyrimai

Pagal 3 fazės gydymo ciklosporinu nutraukimo ir palaikomojo gydymo Rapamune tyrimą buvo tirti ligoniai, kuriems yra maža arba vidutinė imuninė rizika ir persodinti mirusių arba gyvų donorų inkstai. Papildomai į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems inkstas buvo persodintas pakartotinai ir kuris pirmą kartą persodinus funkcionavo ne mažiau kaip 6 mėnesius. Ciklosporino vartojimas nenutrauktas pacientams, kurie patyrė III laipsnio (pagal Banff skalę) ūmines atmetimo reakcijas, kurių gyvybei palaikyti buvo reikalinga dializė, kurių kreatinino koncentracija kraujyje buvo didesnė kaip 400 μmol/l arba kurių inkstų veikla buvo nepakankama, kad būtų galima nutraukti ciklosporino vartojimą. Ligonių, kurių imuninė transplantato atmetimo rizika yra didelė, pagal gydymo ciklosporinu nutraukimo ir palaikomojo gydymo Rapamune tyrimus buvo tirta per mažai, todėl jiems šis gydymo būdas nerekomenduojamas.

12, 24 ir 36 mėnesiais transplantatų ir pacientų išgyvenamumas abiejose grupėse buvo panašus. Praėjus 48 mėnesiams, transplantatų išgyvenamumas statistiškai skyrėsi vartojusių Rapamune po gydymo ciklosporinu nutraukimo grupės naudai, palyginti su vartojusių Rapamune nenutraukus gydymo ciklosporinu grupe (įskaitant ir neįskaitant pacientus, kurių tolesnis stebėjimas nutrūko). Per 12 mėnesių po randomizacijos pirmojo biopsija patvirtinto atmetimo reakcijų dažnis buvo daug didesnis gydymą ciklosporinu nutraukusių pacientų grupėje nei pacientų, kuriems buvo taikomas palaikomasis gydymas ciklosporinu, grupėje (atitinkamai 9,8 % ir 4,2 %). Vėliau skirtumas tarp šių dviejų grupių nebuvo reikšmingas.

Vidutinis nustatytas glomerulų filtracijos greitis (GFR) 12, 24, 36, 48 ir 60 mėnesiais buvo daug didesnis pacientams, kurie vartojo Rapamune nutraukus gydymą ciklosporinu nei tiems, kurie vartojo Rapamune nenutraukus gydymo ciklosporinu. Remiantis 36 mėnesių ir vėlesnių duomenų analize, kuri rodė didėjantį transplantato išgyvenamumo ir inkstų funkcijos skirtumą, taip pat daug mažesnį kraujospūdį pacientų, kuriems gydymas ciklosporinu buvo nutrauktas, grupėje, buvo nuspręsta nutraukti Rapamune ir ciklosporinu gydomų pacientų gydymą. Praėjus iki 60 mėnesių, ne odos piktybiškumo dažnis buvo daug didesnis grupėje, kuri buvo toliau gydoma ciklosporinu nei grupėje,

kuriai gydymas ciklosporinu buvo nutrauktas (atitinkamai 8,4 % ir 3,8 %). Pirmojo odos karcinomos pasireiškimo mediana buvo labai uždelsta.

Ar saugu ir veiksminga palaikomajam gydymui po inksto persodinimo (po persodinimo praėjus 6-120 mėnesių) vietoj kalcineurino inhibitorių pradėti vartoti Rapamune, buvo vertinama randomizuoto, daugiacentrio, kontroliuojamo tyrimo metu, tyrimo pradžioje grupuojant pagal nustatytą GFR (20-40 ml/min. vs daugiau kaip 40 ml/min.). Tuo pat metu buvo skiriami imunosupresiniai preparatai: mikofenolato mofetilis, azatioprinas ir kortikosteroidai. Dalyvavimas pacientų grupėje, kurios tyrimo pradžioje nustatytas GFR buvo mažiau kaip 40 ml/min., buvo nutrauktas dėl nepakankamo saugumo (žr. 4.8 skyrių).

Pacientų grupės, kurios tyrimo pradžioje nustatytas GFR buvo daugiau kaip 40 ml/min., inkstų funkcija bendrai nepagerėjo. Ūmaus atmetimo, transplantato atmetimo ir mirties atvejų dažnis pirmaisiais ir antraisiais metais buvo panašus. Su vaistu susijusios staiga atsiradusios nepageidaujamos reakcijos daug dažniau pasireiškė per pirmuosius 6 mėnesius po perėjimo prie Rapamune vartojimo. Grupėje, kurios tyrimo pradžioje nustatytas GFR buvo daugiau kaip 40 ml/min., po 24 mėnesių vidutinis ir medianinis baltymų šlapime ir kreatinino santykis buvo daug didesnis grupėje, kuri pradėjo vartoti Rapamune nei grupėje, kuri toliau vartojo kalcineurino inhibitorius (žr. 4.4 skyrių). Taip pat buvo nustatyta pirmą kartą pasireiškusi nefrozė (nefrozinis sindromas) (žr. 4.8 skyrių).

Po 2 metų nemelanominio odos piktybiškumo atvejų dažnis buvo daug mažesnis pradėjusių vartoti Rapamune grupėje nei toliau vartojusių kalcineurino inhibitorius grupėje (1,8 % ir 6,9 %). Tyrimo pacientų pogrupyje, kurio pradinis GFR buvo daugiau kaip 40 ml/min., o baltymų išsiskyrimas su šlapimu buvo normalus, pirmaisiais ir antraisiais metais pacientų, pradėjusių vartoti Rapamune, nustatytasis GFR buvo didesnis nei atitinkamo pacientų, toliau vartojusių kalcineurino inhibitorius, pogrupio. Ūmaus atmetimo, transplantato atmetimo ir mirties atvejų dažnis buvo panašus, o baltymų išsiskyrimas su šlapimu buvo padidėjęs Rapamune gydytiems šio pogrupio pacientams.

Atlikus atvirą, atsitiktinių imčių, lyginamąjį, daugiacentrį tyrimą, kai pacientai, kuriems persodintas inkstas, praėjus 3–5 mėnesiams po persodinimo perėjo nuo takrolimuzo prie sirolimuzo arba toliau vartojo takrolimuzą, reikšmingo inkstų funkcijos skirtumo po 2 metų nepastebėta. Pacientų, kurie perėjo prie sirolimuzo, grupėje nustatyta reikšmingai daugiau nepageidaujamų reiškinių (99,2 %, palyginti su 91,1 %, p=0.002*) ir daugiau nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių atvejų (26,7 %, palyginti su 4,1 %, p<0.001*), palyginti su toliau takrolimuzą vartojusių pacientų grupe; apskritai reikšmingo skirtumo, susijusio su sunkiais nepageidaujamais reiškiniais, nepastebėta. Biopsijos būdu patvirtintų ūminių atmetimo reakcijų atvejų skaičius po 2 metų buvo reikšmingai didesnis (p = 0,020*) prie sirolimuzo perėjusių pacientų grupėje (11, 8,4 %), palyginti su takrolimuzą vartojusių pacientų grupe (2, 1,6 %); prie sirolimuzo perėjusių pacientų grupėje dauguma atmetimo reakcijų buvo nesunkios (8 iš 9 [89 %] T ląstelių sukeltų biopsijos būdu patvirtintų ūminių atmetimo reakcijų, 2 iš 4 [50 %] antikūnų sukeltų biopsijos būdu patvirtintų ūminių atmetimo reakcijų). Pacientai, kuriems tuo pačiu biopsijos būdu nustatytos ir antikūnų, ir T ląstelių sukeltos atmetimo reakcijos, buvo suskaičiuoti po vieną kartą skaičiuojant kiekvienos kategorijos pacientus. Didesniam prie sirolimuzo perėjusių pacientų skaičiui naujai diagnozuotas cukrinis diabetas, t. y. pacientai 30 dienų arba ilgiau nuolat arba bent 25 dienas nenutraukdami vartojo bet kokius antidiabetinius vaistus po randomizacijos, šių pacientų gliukozės kiekis kraujyje nevalgius buvo ≥ 126 mg/dl arba gliukozės kiekis kraujyje pavalgius buvo ≥ 200 mg/dl po randomizacijos (18,3 %, palyginti su 5,6 %, p=0.025*). Prie sirolimuzo perėjusių pacientų grupėje nustatytas mažesnis odos plokščialąstelinės karcinomos atvejų skaičius (0 %, palyginti su 4,9 %). *Pastaba: nekontroliuojami kartotinių tyrimų p-rodmenys.

Dviejų daugiacentrių klinikinių tyrimų metu pacientams, kuriems buvo de novo persodinti inkstai, gydytiems sirolimuzu, mikofenolato mofetiliu (MMF), kortikosteroidais ir IL-2 receptoriaus antagonistu, ūmaus atmetimo dažnis ir mirčių skaičius buvo daug didesnis nei pacientams, gydytiems kalcineurino inhibitoriumi, MMF, kortikosteroidais ir IL-2 receptoriaus antagonistu (žr. 4.4 skyrių). Pacientų, kuriems buvo de novo persodinti inkstai, gydytų sirolimuzu be kalcineurino inhibitoriaus, grupės inkstų funkcija nebuvo geresnė. Viename iš klinikinių tyrimų buvo taikomas sutrumpintas daklizumabo dozavimo režimas.

Atlikus ramiprilio ir placebo, skiriamų proteinurijos profilaktikai pacientams po inkstų transplantacijos, kuriems kalcineurino inhibitoriai buvo pakeisti sirolimuzu, atsitiktinių imčių palyginamąjį įvertinimą nustatytas skirtingas pacientų, kuriems per 52 savaites pasireiškė BPAR, skaičius [atitinkamai 13 (9,5 %), palyginti su 5 (3,2 %), p = 0,073]. Pacientams, kuriems skirta 10 mg pradinė ramiprilio dozė, BPAR pasireiškė dažniau (15 %), nei pacientams, kuriems skirta 5 mg pradinė ramiprilio dozė (5 %). Dauguma atmetimo reakcijų įvyko per pirmuosius šešis mėnesius po pakeitimo ir buvo nesunkios. Vykdant tyrimą negauta pranešimų apie transplantato atmetimą (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Rapamune buvo įvertintas atliekant 36 mėnesių trukmės kontroliuotą klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo jaunesni kaip 18 metų amžiaus pacientai, kuriems buvo persodintas inkstas ir kuriems nustatyta didelė imunologinė rizika, apibrėžiami kaip patyrę vieną ar kelis ūmius alotransplantatų atmetimo epizodus ir (arba) sergantys lėtine alotransplantato nefropatija, nustatyta atliekant inkstų biopsiją. Tiriamieji turėjo vartoti Rapamune (planuojamos 5–15 ng/ml sirolimuzo koncentracijos) kartu su kalcineurino inhibitoriumi ir kortikosteroidais arba turėjo vartoti kalcineurino inhibitorių tipo imunosupresantus be Rapamune. Rapamune vartojusiųjų grupėje, lyginant su kontroline grupe, pranašumo pagal pirmąjį biopsija patvirtintą ūmaus atmetimo, transplantato netekimo ar mirties atvejį, nenustatyta. Kiekvienoje grupėje nustatytas vienas mirties atvejis. Rapamune vartojimas kartu su kalcineurino inhibitoriais ir kortikosteroidais buvo susijęs su padidėjusia inkstų veiklos silpnėjimo, lipidų kiekių serume (įskaitant padidėjusį trigliceridų kiekį serume bei bendrąjį cholesterolį ir kt.) pakitimais bei šlapimo takų infekcijų rizika (žr. 4.8 skyrių).

Nepriimtinai didelis PTLD dažnis nustatytas klinikinio vaikų ir paauglių, kuriems atliktas persodinimas, tyrimo metu, kai visa Rapamune dozė vaikams ir paaugliams buvo skiriama papildomai kartu su visa kalcineurino inhibitorių doze ir basiliksimabu bei kortikosteroidais (žr. 4.8 skyrių).

Atliekant retrospektyvų kepenų venų okliuzinės ligos įvertinimą pacientams, kuriems buvo atliktas mieloabliacinis kamieninių ląstelių persodinimas naudojant ciklosfofamidą ir bendrą organizmo švitinimą, kepenų venų okliuzinė liga dažniau nustatyta Rapamune vartojusiems pacientams, ypač kartu vartojusiems metotreksatą.

5.2Farmakokinetinės savybės

Geriamasis tirpalas

Išgėrus Rapamune geriamojo tirpalo, sirolimuzas greitai absorbuojamas; didžiausia koncentracija sveikų žmonių organizme išgėrus vieną dozę susidaro po valandos, o kartotines dozes vartojančių pacientų, kurių inkstų transplantatas stabilus, – po 2 valandų. Sisteminis sirolimuzo, vartojamo kartu su ciklosporinu (Sandimune), pasisavinimas yra apie 14 %. Vartojant kartotines dozes, vidutinė sirolimuzo koncentracija kraujyje padidėja maždaug 3 kartus. Pacientų, kurių inkstų transplantatas stabilus, organizme kartotinių vaistinio preparato dozių galutinis pusinės eliminacijos laikas yra

62 16 val. Tačiau veiksmingas pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis ir vidutinė pastovi koncentracija susidaro po 5-7 dienų. Kadangi vaistinio preparato koncentracijos kraujyje ir plazmoje santykinė reikšmė (B/P) yra 36, vadinasi, daug sirolimuzo patenka į kraujo ląsteles.

Sirolimuzas yra citochromo P450 IIIA4 (CYP3A4) ir P glikoproteino substratas. Daug vaistinio preparato metabolizuojama O-demetilinimo ir (arba) hidroksilinimo būdu. Kraujyje nustatomos septynios svarbiausių metabolitų, tarp jų hidroksilo, demetilo ir hidroksidemetilo, rūšys. Žmogaus kraujyje daugiausiai būna sirolimuzo ir nuo jo priklauso daugiau kaip 90 % imunosupresinio poveikio. Iš sveikų savanorių, išgėrusių vieną [14C] sirolimuzo dozę, organizmo didžioji jos dalis (91,1 %) išsiskyrė su išmatomis, nedidelis kiekis (2,2 %) – su šlapimu.

Klinikiniuose Rapamune tyrimuose vyresnių kaip 65 metų pacientų dalyvavo per mažai, todėl nebuvo galima nustatyti, ar tokio amžiaus pacientų organizmą vaistinis preparatas veikia taip pat, kaip ir jaunesnių. 35 vyresnių kaip 65 metų pacientų, kuriems persodintas inkstas, organizme sirolimuzo mažiausia koncentracija buvo tokia pat, kaip 18-65 metų ligonių (n = 822).

Dializėmis gydomų (glomerulų filtracijos greitis sumažėjęs nuo 30 iki 50 %) 5-11 metų pacientų pagal svorį apskaičiuota vidutinė CL/F reikšmė buvo didesnė (580 ml/h/kg) negu 12-18 metų pacientų

(450 ml/h/kg), palyginti su suaugusių žmonių (287 ml/h/kg). Vienos amžiaus grupės asmenų duomenys buvo labai skirtingi.

Sirolimuzo koncentracijos buvo matuojamos atliekant klinikinius vaikų ir paauglių, kuriems persodintas inkstas, kontroliuojamos koncentracijos tyrimus, jiems taip pat skiriant ciklosporiną ir kortikosteroidus. Planuojamos mažiausios koncentracijos buvo 10–20 ng/ml. Esant pastoviai koncentracijai, 8 6–11 metų vaikai vartojo vidutines SN 1,75 0,71 mg paros dozes (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2), o 14 12–18 metų paauglių vartojo vidutines SD 2,79 1,25 mg paros dozes (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). Jaunesnių vaikų pagal svorį apskaičiuota

vidutinė CL/F reikšmė buvo didesnė (214 ml/h/kg), lyginant su paauglių (136 ml/h/kg). Šie duomenys rodo, kad jaunesniems vaikams gali reikėti didesnių pagal svorį koreguojamų dozių nei paaugliams ir suaugusiesiems, kad būtų pasiektos panašios planuojamos koncentracijos. Tačiau tokioms specialioms dozavimo rekomendacijoms vaikams paruošti reikia daugiau galutinai patvirtintų duomenų.

Pacientų, sergančių lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumu (pagal Child-Pugh klasifikaciją A arba B), organizme vidutiniai sirolimuzo AUC ir t1/2 duomenys, palyginti su sveikų žmonių, buvo padidėję atitinkamai 61 % ir 43 %, o CL/F – 33 % mažesnis. Pacientų, sergančių sunkiu kepenų nepakankamumu (pagal Child-Pugh klasifikaciją C), organizme vidutiniai sirolimuzo AUC ir t1/2 duomenys, palyginti su sveikų žmonių, buvo padidėję atitinkamai 210 % ir 170 %, o CL/F – 67 % mažesnis. Pacientų, sergančių kepenų nepakankamumu, organizme dėl ilgesnio pusinės eliminacijos laiko pastovi koncentracija pasiekiama per ilgesnį laiką.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Tiriamųjų, kurių inkstų funkcija buvo įvairi – nuo normalios iki visai sutrikusios (dializuojami ligoniai), – sirolimuzo farmakokinetika buvo panaši.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Klinikinių tyrimų metu nepastebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir kurios gali turėti klinikinės reikšmės, yra: kasos salelių ląstelių vakuolizacija, sėklidžių kanalėlių degeneracija, opų atsiradimas skrandyje ir žarnose, kaulų lūžiai ir rumbai, kraujo gamyba kepenyse ir plaučių fosfolipidozė.

Atliekant in vitro bakterijų reversinės mutacijos testą, kininių žiurkėnukų kiaušidžių ląstelių chromosomų aberacijos tyrimą, pelių limfomos ląstelių pagreitėjusios mutacijos arba pelių mikrobranduolių tyrimą in vivo, mutageninio sirolimuzo poveikio nepastebėta.

Vaistinio preparato kancerogeniškumo tyrimų metu pelėms ir žiurkėms dažniau atsirado limfoma (pelių patinams ir patelėms), kepenų ląstelių adenoma ir karcinoma (pelių patinams) bei granulocitinė leukemija (pelių patelėms). Žinoma, jog nuo ilgai vartojamų imunosupresantų gali vystytis piktybinis auglys (limfoma), ir jis retai atsiranda pacientų organizme. Pelėms dažniau atsirado lėtinis odos išopėjimas. Šių pažeidimų atsiradimą galima sieti su nuolatiniu imuniteto slopinimu. Žiurkių sėklidžių intersticinių ląstelių adenoma greičiausiai priklauso nuo gyvūno rūšiai būdingo atsako į liuteinizuojančio hormono kiekį; manoma, kad tai neturi didelės klinikinės reikšmės.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimais nustatyta, jog preparatas trikdo žiurkių patinų vaisingumą. Iš dalies praeinantis žiurkių patinų spermos kiekio sumažėjimas pastebėtas atliekant 13 savaičių trukmės tyrimą. Taip pat pastebėta, kad žiurkių ir beždžionių patinams sumažėja sėklidžių svoris ir (arba) atsiranda histologinių pokyčių (pvz., kanalėlių atrofija ir gigantiškos ląstelės). Žiurkėms sirolimuzas

darė embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį – padažnėjo vaisių žuvimas, sumažėjo jų svoris (kartu sulėtėjo griaučių kaulėjimas) (žr. 4.6 skyrių).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Polisorbatas 80 (E433)

Fosalis 50 PG [fosfatidilcholinas, propilenglikolis, monogliceridai ir digliceridai, etanolis, sojų riebalų rūgštys ir askorbilo palmitatas].

6.2Nesuderinamumas

Rapamune negalima skiesti greipfrutų sultimis ir jokiais kitais skysčiais, išskyrus vandenį ir apelsinų sultis (žr. 6.6 skyrių).

Rapamune geriamojo tirpalo sudėtyje yra polisorbato 80, kuris didina di-(2-etilheksil)ftalato (DEHP) ekstrakciją iš polivinilchlorido (PVC). Jeigu Rapamune geriamasis tirpalas skiedžiamas plastiko talpyklėje ir (arba) iš jos geriamas, būtina vykdyti gėrimo instrukcijos nurodymus (žr. 6.6 skyrių).

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

Atidarius buteliuką – 30 dienų.

Dozavimo švirkšte – 24 valandos (kambario temperatūroje, bet ne aukštesnėje kaip 25 °C).

Praskiestą vaistinį preparatą (žr. 6.6 skyrių) reikia suvartoti tuoj pat.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C– 8 °C).

Laikyti gamintojo buteliuke, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Jei tokių sąlygų nėra, trumpai (24 valandas) buteliuką galima laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekvienoje pakuotėje yra: vienas gintaro spalvos stiklinis buteliukas, kuriame yra 60 ml Rapamune tirpalo, vienas švirkšto adapteris, 30 gintaro spalvos polipropileninių dozavimo švirkštų ir vienas švirkštų dėklas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Dozavimo švirkštas naudojamas pritraukti paskirtam Rapamune kiekiui iš buteliuko. Reikiamą kiekį Rapamune iš švirkšto išspausti tik į stiklinį ar plastikinį indą su vandeniu arba apelsinų sultimis.

Skysčio turi būti ne mažiau kaip 60 ml. Jokiais kitais skysčiais, tarp jų ir greipfrutų sultimis, vaistinio preparato skiesti negalima. Gerai išmaišyti ir tirpalą tuoj pat išgerti. Tada į indą vėl įpilti vandens arba apelsinų sulčių (ne mažiau kaip 120 ml), gerai išmaišyti ir iš karto išgerti.

7.REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/01/171/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2001 m. kovo 13 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. kovo 13 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rapamune 0,5 mg dengtos tabletės

Rapamune 1 mg dengtos tabletės

Rapamune 2 mg dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Rapamune 0,5 mg dengtos tabletės

Kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 0,5 mg sirolimuzo.

Rapamune 1 mg dengtos tabletės

Kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 1 mg sirolimuzo.

Rapamune 2 mg dengtos tabletės

Kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 2 mg sirolimuzo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Rapamune 0,5 mg dengtos tabletės

kiekvienoje tabletėje yra 86,4 mg laktozės monohidrato ir 215,7 mg sacharozės.

Rapamune 1 mg dengtos tabletės

kiekvienoje tabletėje yra 86,4 mg laktozės monohidrato ir 215,8 mg sacharozės.

Rapamune 2 mg dengtos tabletės

kiekvienoje tabletėje yra 86,4 mg laktozės monohidrato ir 214,4 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Dengta tabletė (tabletė).

Rapamune 0,5 mg dengtos tabletės

Gelsvai rudos, trikampės dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra užrašas „RAPAMUNE 0,5 mg“.

Rapamune 1 mg dengtos tabletės

Baltos, trikampės dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra užrašas „RAPAMUNE 1 mg“.

Rapamune 2 mg dengtos tabletės

Geltonos arba gelsvai rudos, trikampės dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra užrašas „RAPAMUNE 2 mg“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Rapamune vartojamas persodinto inksto atmetimo profilaktikai suaugusiems pacientams, kuriems yra maža arba vidutinė imunologinės reakcijos rizika. Pirmuosius 2-3 mėnesius Rapamune patariama vartoti kartu su ciklosporino mikroemulsija bei kortikosteroidais. Vėliau palaikomajam gydymui galima vartoti tik Rapamune ir kortikosteroidų derinį, jei ciklosporino mikroemulsijos vartojimą įmanoma palaipsniui nutraukti (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti ir jam vadovauti gali tik tinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistas.

Dozavimas

Pradinis gydymas (2-3 mėnesiai po transplantacijos)

Vienkartinę įprastinę 6 mg Rapamune įsotinimo dozę reikia išgerti kiek galima greičiau po transplantacijos. Po to kasdien kartą per dieną gerti po 2 mg, kol bus gauti vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimo rezultatai (žr. Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas ir dozės koregavimas). Vėliau Rapamune dozę būtina nustatyti kiekvienam ligoniui individualiai, kad vaisto koncentracija visame kraujyje prieš skiriant sekančią vaisto dozę būtų 4-12 nanogramų/ml (chromatografinis tyrimas). Rapamune reikia derinti su gydymu steroidais ir ciklosporino mikroemulsija mažinamomis dozėmis. Rekomenduojama, kad pirmuosius 2-3 mėnesius po transplantacijos ciklosporino koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę būtų

150-400 nanogramų/ml (nustatoma monokloninių antikūnų arba kitais lygiaverčiais tyrimais) (žr. 4.5 skyrių).

Kad poveikis mažiau kistų, Rapamune visada reikia gerti tuo pačiu metu ciklosporino atžvilgiu, t. y. praėjus 4 valandoms po ciklosporino pavartojimo, ir visada vienodai – valgio metu arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių).

Palaikomasis gydymas

Per 4-8 savaites ciklosporino vartojimą reikia palaipsniui nutraukti ir vartoti tokią Rapamune dozę, kad vaisto koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę visame kraujyje būtų 12-20 nanogramų/ml (nustatoma chromatografiniu tyrimu, žr. Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas ir dozės koregavimas). Rapamune reikia vartoti kartu su kortikosteroidais. Jei ciklosporino vartojimo nutraukti nepavyksta arba negalima, jo ir Rapamune kartu vartoti nereikia ilgiau kaip 3 mėnesius po transplantacijos. Tokiems pacientams, atsižvelgiant į būklę, Rapamune vartojimą reikia nutraukti ir pradėti gydyti kitokiais imunosupresantais.

Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas ir dozės koregavimas

Sirolimuzo kiekį visame kraujyje būtina atidžiai stebėti šiems pacientams:

1)ligoniams, sergantiems kepenų ligomis;

2)ligoniams, kurie kartu su Rapamune vartoja CYP3A4 fermentus indukuojančius arba juos slopinančius vaistinius preparatus arba jų vartojimą nutraukė (žr. 4.5 skyrių); ir (arba)

3)pacientams, kuriems smarkiai sumažinamos ciklosporino dozės arba jo vartojimas nutraukiamas, nes šiems pacientams greičiausiai teks skirti kitokias vaistinio preparato dozes.

Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas neturi būti vienintelis sirolimuzo dozės koregavimo pagrindas. Atidžiai reikia stebėti klinikinius požymius (simptomus) ir audinių biopsijos bei laboratorinių tyrimų duomenis.

Daugelio pacientų, išgėrusių 2 mg Rapamune praėjus 4 valandoms po ciklosporino pavartojimo, visame kraujyje sirolimuzo koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę svyravo nuo 4 iki

12 nanogramų/ml tikslinėse ribose (išreikšta tyrimo chromatografija reikšme). Norint, kad gydymas būtų veiksmingas, reikia visiems pacientams stebėti vaistinio preparato koncentraciją kraujyje.

Geriausia, kad Rapamune dozė būtų koreguojama, atsižvelgiant į daugiau nei vieno mažiausios vaistinio preparato koncentracijos matavimo, atliekamo daugiau kaip po 5 dienų nuo ankstesnio dozės pakeitimo, duomenis.

Nutraukus Rapamune geriamojo tirpalo vartojimą pacientai gali pradėti vartoti tabletes, skiriant tokią pat dozę miligramais, tačiau rekomenduojama po vaistinio preparato formos ar tablečių stiprumo pakeitimo praėjus 1-2 savaitėms ištirti sirolimuzo koncentraciją prieš skiriant sekančią vaisto dozę, įsitikinant, kad ji atitinka rekomenduojamas tikslines ribas.

Rekomenduojama, kad nutraukus ciklosporino vartojimą Rapamune koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę būtų nuo 12 iki 20 nanogramų/ml (nustatoma chromatografiniu tyrimu). Ciklosporinas slopina sirolimuzo metabolizmą, todėl nutraukus pirmojo vartojimą ir nepadidinus sirolimuzo dozės, jo koncentracija sumažės. Ciklosporino vartojimą nutraukus, sirolimuzo dozę vidutiniškai reikės didinti 4 kartus: 2 kartus dėl to, kad nebus famakokinetinės sąveikos, ir 2 kartus, kad padidėtų imunosupresinis poveikis, kuris priklausė nuo ciklosporino. Sirolimuzo dozės didinimo greitis turėtų atitikti ciklosporino eliminacijos greitį.

Jeigu palaikomojo gydymo metu (po ciklosporino vartojimo nutraukimo) Rapamune dozę reikės dar keisti, daugumai pacientų ją galima apskaičiuoti pagal paprastą formulę: nauja dozė vartojama dozė x (tikslinė koncentracija/esama koncentracija). Jeigu reikia gerokai padidinti sirolimuzo koncentraciją prieš skiriant sekančią vaisto dozę, kartu su nauja palaikomąja doze reikia apgalvoti įsotinamąją dozę: įsotinamoji Rapamune dozė 3 x (nauja palaikomoji dozė vartojama palaikomoji dozė). Didžiausia bet kurią parą vartojama Rapamune dozė neturi būti didesnė kaip 40 mg. Jeigu apskaičiuota paros dozė dėl įsotinamosios yra didesnė negu 40 mg, įsotinamąją dozę reikia išgerti per dvi dienas. Po įsotinamosios dozės pavartojimo mažiausiai 3-4 dienas reikia matuoti sirolimuzo koncentraciją kraujyje prieš skiriant sekančią vaisto dozę.

Rekomenduojamos sirolimuzo koncentracijos prieš skiriant sekančią vaisto dozę ribos 24 val. laikotarpiu yra paremtos tyrimo chromatografija duomenimis. Sirolimuzo koncentracija visame kraujyje matuojama keliais metodais. Šiuo metu klinikinėje praktikoje sirolimuzo koncentracija visame kraujyje matuojama chromatografija ir imunologiniu metodu. Šiais skirtingais metodais nustatytos koncentracijos reikšmės nėra viena kitą galinčios pakeisti. Visos šioje vaistinio preparato charakteristikų santraukoje nurodytos sirolimuzo koncentracijos reikšmės buvo nustatytos chromatografijos metodais arba konvertuotos į šiais metodais nustatomus atitikmenis. Tikslines ribas reikia koreguoti atsižvelgiant į metodą, kuriuo buvo nustatyta sirolimuzo koncentracija prieš skiriant sekančią vaisto dozę. Kadangi rezultatai priklauso nuo tyrimo ir laboratorijos, taip pat laikui bėgant rezultatai gali keistis, reikia koreguoti tikslinį terapinį diapazoną, remiantis išsamia informacija apie tam tikro centro naudojamą tyrimą. Todėl atsakingi vietinės laboratorijos atstovai turi nuolat toliau informuoti gydytojus apie toje laboratorijoje naudojamą sirolimuzo koncentracijos nustatymo metodą.

Specialios populiacijos

Juodaodžiai pacientai

Yra kai kurių duomenų, rodančių, jog juodaodžiams (dažniausiai afroamerikiečiams) persodinto inksto recipientams tokiam pat vaistinio preparato poveikiui pasireikšti reikia ir didesnės sirolimuzo dozės, ir didesnės mažiausios vaistinio preparato koncentracijos kraujyje, nei nejuodaodžiams pacientams. Šiuo metu duomenų apie veiksmingumą ir saugumą yra pernelyg mažai, kad būtų galima rekomenduoti tinkamas sirolimuzo dozes juodaodžiams persodinto inksto recipientams.

Senyvo amžiaus pacientai

Klinikiniuose Rapamune geriamojo tirpalo tyrimuose vyresnių kaip 65 metų pacientų dalyvavo per mažai, todėl nebuvo galima nustatyti, ar tokio amžiaus pacientų organizmą vaistinis preparatas veikia taip pat, kaip ir jaunesnių (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų ligos

Dozavimo keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų ligos

Kepenų ligomis sergantiems pacientams gali būti sumažėjęs sirolimuzo klirensas (žr. 5.2 skyrių). Sunkiomis kepenų ligomis sergantiems pacientams rekomenduojama palaikomąją Rapamune dozę sumažinti maždaug per pusę.

Rekomenduojama atidžiai stebėti ligonių, sergančių kepenų ligomis, visame kraujyje mažiausią sirolimuzo koncentraciją (žr. Vaistinio preparato veiksmingumo stebėjimas ir dozės koregavimas). Rapamune įsotinimo dozės keisti nebūtina.

Sunkiomis kepenų ligomis sergantiems ligoniams po dozės koregavimo arba įsotinamosios dozės skyrimo sirolimuzo koncentraciją prieš skiriant sekančią vaisto dozę reikia matuoti kas 5–7 dienas, kol 3 kartus iš eilės koncentracija bus pastovi, nes dėl ilgesnio pusinės eliminacijos laiko pastovi koncentracija pasiekiama per ilgesnį laiką.

Vaikų populiacija

Rapamune saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų amžiaus vaikams ir paaugliams neištirti. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Rapamune skirtas vartoti tik per burną.

Sutraiškytų, sukramtytų ar perskeltų tablečių biologinis prieinamumas netirtas, todėl tokio vartojimo rekomenduoti negalima.

Rapamune tabletes reikia gerti visuomet vienodai – su maistu arba be jo, kad koncentracijos svyravimai būtų mažesni.

Su greipfrutų sultimis gerti negalima (žr. 4.5 skyrių).

Negalima vartoti kartotinių 0,5 mg tablečių dozių vietoj 1 mg ar kito stiprumo tablečių (žr. 5.2 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Rapamune poveikis pacientams, priklausantiems didelės imuninės rizikos grupei, ištirtas nepakankamai, todėl tokiems pacientams preparato vartoti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, kurių transplantato funkcija uždelsta, sirolimuzas gali uždelsti inkstų funkcijos atsigavimą.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Sirolimuzo vartojimas gali sukelti padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant anafilaksines ir anafilaktoidines reakcijas, angioneurozinę edemą, eksfoliacinį dermatitą bei hipersensibilizacinį vaskulitą (žr. 4.8 skyrių).

Vartojimas kartu

Imunosupresiniai preparatai

Klinikinių tyrimų metu sirolimuzas buvo vartojamas kartu su takrolimuzu, ciklosporinu, azatioprinu, mikofenolato mofetiliu, kortikosteroidais ir citotoksiniais antikūnais. Sirolimuzo ir kitų imunosupresinių vaistinių preparatų derinimas plačiai netirtas.

Pacientams, vartojantiems kartu Rapamune ir ciklosporiną, būtina stebėti inkstų funkciją. Jei padidėjęs kreatinino kiekis serume, būtina atitinkamai keisti imunosupresinį gydymą. Preparatus, kurie gali bloginti inkstų funkciją, vartoti kartu su Rapamune reikia atsargiai.

Nustatyta, kad pacientams, ilgiau kaip 3 mėnesius gydytiems Rapamune ir ciklosporinu, padidėjo kreatinino kiekis serume bei sumažėjo apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis, palyginus su kontrolinės grupės pacientais, gydytais ciklosporinu ir placebu arba azatioprinu. Pacientų, kuriems buvo sėkmingai nutrauktas ciklosporino vartojimas, kreatinino kiekis serume sumažėjo, apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis padidėjo ir rečiau atsirado vėžinių susirgimų, palyginus su pacientų, toliau gydomų ciklosporinu. Negalima rekomenduoti Rapamune ir ciklosporino ilgai vartoti kartu palaikomajam gydymui.

Remiantis tolesnių klinikinių tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems buvo de novo persodinti inkstai, vartoti Rapamune, mikofenolato mofetilį ir kortikosteroidus, kartu taikant indukcinį gydymą IL-2 receptoriaus antikūnu (IL2R Ab), nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Rekomenduojama periodiškai kiekybiškai stebėti baltymų išsiskyrimą su šlapimu. Atliekant klinikinį tyrimą, kuriuo buvo vertinamas palaikomajam gydymui po inksto persodinimo pradedamas Rapamune vartojimas vietoj kalcineurino inhibitorių, paprastai praėjus nuo 6 iki 24 mėnesių nuo perėjimo prie Rapamune vartojimo buvo pastebimas padidėjęs baltymų išsiskyrimas su šlapimu (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu 2 % pacientų taip pat buvo nustatyta pirmą kartą pasireiškusi nefrozė (nefrozinis sindromas) (žr. 4.8 skyrių). Atlikus atvirą atsitiktinių imčių tyrimą, perėjimas nuo kalcineurino inhibitoriaus takrolimuzo prie Rapamune po inksto persodinimo buvo susietas su didesniu nepageidaujamų reiškinių atvejų skaičiumi, nesant didesnio efektyvumo ir todėl negali būti rekomenduojamas (žr. 5.1 skyrių).

Kartu vartojant Rapamune ir kalcineurino inhibitorius gali padidėti pastarojo preparato sukeliamo hemolizinio ureminio sindromo, trombinės trombocitopeninės purpuros arba trombinės mikroangiopatijos (HUS/TTP/TMA) pavojus.

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai

Klinikinių tyrimų metu pacientai, kurie Rapamune vartojo kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais ir (arba) fibratais, gydymą toleravo gerai. Reikia stebėti, ar pacientams, vartojantiems Rapamune kartu su CsA arba atskirai, nepadidėja lipidų kiekis ir ar pacientams, vartojantiems Rapamune kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais ir (arba) fibratais, neprasideda rabdomiolizė arba kitoks nepageidaujamas poveikis, minimas šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukoje.

Citochromo P450 izofermentai

Vartoti sirolimuzą kartu su stipriai CYP3A4 slopinančiais (pvz., ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicinu arba klaritromicinu) arba CYP3A4 sužadinančiais (pvz., rifampinu, rifabutinu) preparatais nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Angioneurozinė edema

Rapamune ir angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių kartu vartojantiems pacientams pasireikšdavo angioneurozinei edemai būdingų reakcijų. Angioneurozinė edema gali sustiprėti ir dėl padidėjusios sirolimuzo koncentracijos, pvz., dėl sąveikos su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (vartojant kartu su AKF inhibitoriais arba be jų) (žr. 4.5 skyrių). Tam tikrais atvejais angioneurozinė edema praėjo nutraukus Rapamune vartojimą arba sumažinus jo dozę.

Buvo pastebimos dažnesnės sirolimuzo, vartojant jį kartu su AKF inhibitoriais, biopsijos būdu patvirtintos ūminės atmetimo reakcijos (BCAR) (žr. 5.1 skyrių). Pacientai, kurie kartu su sirolimuzu vartoja AKF inhibitorius, turėtų būti atidžiai stebimi.

Skiepijimas

Imunosupresiniai vaistiniai preparatai gali keisti vakcinų poveikį. Vartojant imunosupresinius vaistinius preparatus, taip pat ir Rapamune, vakcinos gali būti mažiau veiksmingos. Vartojant Rapamune reikia vengti skiepyti gyvomis vakcinomis.

Piktybiniai augliai

Dėl imuninės sistemos slopinimo gali sumažėti atsparumas infekcijai, atsirasti limfoma ar kitoks piktybinis auglys, ypač odos (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems padidėjusi odos vėžio rizika, reikia saugotis saulės ir ultravioletinių (UV) spindulių, dėvėti nuo jų apsaugančius drabužius ir naudoti gerai apsaugančius nuo saulės nudegimo kosmetinius preparatus.

Infekcijos

Per stiprus imuninės sistemos slopinimas gali padidinti imlumą infekcinėms ligoms, įskaitant oportunistines infekcijas (kurias sukelia bakterijos, grybeliai, virusai bei pirmuonys), mirtinas infekcijas ir sepsį.

Pavyzdžiui, tai gali būti BK virusinė nefropatija ir su JC virusu susijusi progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija (angl. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). Šios infekcijos dažnai yra susijusios su didele bendra imuninės sistemos slopinimo rizika ir gali sukelti sunkias ar mirtinas būkles, į kurias gydytojai turi atsižvelgti taikydami diferencinę diagnostiką pacientams, kurių imunitetas susilpnėjęs ir kuriems nustatytas inkstų veiklos silpnėjimas arba neurologiniai simptomai.

Kai kurie pacientai, profilaktiškai nevartoję antimikrobinių vaistinių preparatų, susirgo Pneumocystis carinii sukelta pneumonija. Todėl pirmuosius 12 mėnesių po transplantacijos reikia profilaktiškai vartoti antimikrobinių preparatų nuo Pneumocystis carinii sukeliamo plaučių uždegimo.

Ligoniai 3 mėnesius po transplantacijos turėtų profilaktiškai vartoti vaistinius preparatus nuo citomegaloviruso (CMV), ypač tie, kuriems gresia didesnė rizika susirgti CMV sukeliama infekcine liga.

Kepenų ligomis sergantys pacientai

Rekomenduojama atidžiai stebėti ligonių, sergančių kepenų ligomis, visame kraujyje mažiausią sirolimuzo koncentraciją. Sunkiomis kepenų ligomis sergantiems ligoniams rekomenduojama mažinti palaikomąją dozę per pusę, remiantis klirenso sumažėjimu (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Kadangi šiems ligoniams pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis, po įsotinamosios dozės skyrimo arba dozės koregavimo vaistinio preparato veiksmingumas turi būti stebimas ilgesnį laiką, kol pasiekiamos pastovios koncentracijos (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems persodintos kepenys ir plaučiai

Rapamune vartojimo ligonių imunosupresiniam gydymui po kepenų ir plaučių persodinimo saugumas ir veiksmingumas neištirtas, todėl tokiems pacientams preparato vartoti nerekomenduojama.

Dviejuose klinikiniuose tyrimuose pacientams, kuriems buvo de novo persodintos kepenys, vartojant sirolimuzą kartu su ciklosporinu ar takrolimuzu dažniau pasireiškė kepenų arterijos trombozė, o dėl jos

– organo atmetimo reakcija arba mirtis.

Klinikiniame tyrime pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys, atsitiktinai atrinktiems vietoj kalcineurino inhibitorių (CNI) pradėti vartoti sirolimuzą, lyginant su toliau 6–144 mėnesius po kepenų persodinimo CNI vartojusiais pacientais, pranašumo pagal nuo pradinių duomenų priklausančio GFR rodiklį po 12 mėnesių nenustatyta (atitinkamai -4,45 ml/min. ir -3,07 ml/min.). Tyrime taip pat nenustatyta mažesnio veiksmingumo pagal bendrus transplantato netekimo, trūkstamų išgyvenamumo duomenų ar mirčių rodiklius grupėje, kuri pradėjo vartoti sirolimuzą, lyginant su grupe, kuri toliau vartojo CNI. Mirčių dažnis grupėje, kuri pradėjo vartoti sirolimuzą, buvo didesnis nei CNI toliau vartojusioje grupėje, nors reikšmingų dažnio skirtumų nenustatyta. Ankstyvo pasitraukimo iš tyrimo, bendro nepageidaujamų reiškinių (ir ypač infekcijų) bei biopsija patvirtinto ūmaus kepenų transplantato atmetimo po 12 mėnesių dažnis grupėje, kuri pradėjo vartoti sirolimuzą, buvo

reikšmingai didesnis nei CNI toliau vartojusioje grupėje.

Vartojant sirolimuzą sudėtiniam imunosupresiniam gydymui pacientams po de novo plaučių persodinimo pasireiškė bronchų anastomozių nutrūkimas, dažniausiai sukėlęs paciento mirtį.

Sisteminis poveikis

Rapamune vartojantiems pacientams buvo žaizdų gijimo sutrikimo ar sulėtėjimo, įskaitant limfocelę ir žaizdų dehiscenciją, atvejų. Remiantis medicininės literatūros duomenimis, pacientams, kurių kūno masės indeksas (KMI) yra didesnis kaip 30 kg/m2, gali būti padidėjusi sutrikusio žaizdų gijimo rizika.

Rapamune vartojantiems pacientams taip pat nustatytas skysčių kaupimasis, įskaitant periferinę edemą, limfoedemą, skystį pleuroje ir skystį perikarde (įskaitant hemodinamiškai reikšmingas skysčio sankaupas vaikams ir suaugusiesiems).

Rapamune vartojimas pacientams, kuriems persodinti inkstai, buvo susijęs su cholesterolio bei trigliceridų koncentracijos serume padidėjimu, dėl kurio gali prireikti gydymo. Todėl reikia laboratoriniais metodais tikrinti, ar pacientams, vartojantiems Rapamune, neatsiranda hiperlipidemijos, o ją nustačius pradėti gydymą dieta, mankšta bei lipidų kiekį mažinančiais vaistiniais preparatais. Prieš pradedant vartoti Rapamune kartu su kitais imunosupresantais pacientams, kuriems yra hiperlipidemija, būtina įvertinti galimą pavojų ir naudą. Jeigu yra atspari hiperlipidemija, būtina kartotinai nustatyti tolesnio gydymo Rapamune pavojaus ir naudos santykį.

Sacharozė ir laktozė

Sacharozė

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

Laktozė

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Daug sirolimuzo metabolizuoja CYP3A4 izofermentas žarnų sienelėje bei kepenyse. Sirolimuzas taip pat yra daugelio vaistinių preparatų eliminacijos siurblio P-glikoproteino (P-gp), esančio plonojoje žarnoje, substratas. Todėl sirolimuzo absorbciją ir eliminaciją gali keisti preparatai, kurie daro poveikį šiems baltymams. Preparatai, slopinantys CYP3A4 (pvz., ketokonazolas, vorikonazolas, itrakonazolas, telitromicinas ar klaritromicinas), slopina sirolimuzo metabolizmą ir didina sirolimuzo koncentraciją. Sužadinantys CYP3A4 (pvz., rifampinas ar rifabutinas) spartina sirolimuzo metabolizmą ir mažina sirolimuzo koncentraciją. Sirolimuzą vartoti kartu su preparatais, stipriai slopinančiais CYP3A4 arba sužadinančiais CYP3A4, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Rifampicinas (CYP3A4 induktorius)

Kartotines rifampicino dozes vartojančių pacientų, išgėrusių vieną 10 mg Rapamune geriamojo tirpalo dozę, kraujyje sirolimuzo koncentracija buvo mažesnė. Rifampicinas padidina sirolimuzo klirensą maždaug 5,5 karto bei sumažina AUC ir Cmax atitinkamai apie 82 % ir 71 %. Vartoti kartu sirolimuzą ir rifampiciną nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Ketokonazolas (CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant kartotines ketokonazolo dozes smarkiai padidėja sirolimuzo absorbcijos greitis bei apimtis, taip pat sirolimuzo ekspozicija (vartojant Rapamune geriamąjį tirpalą); tai rodo atitinkamai 4,4, 1,4 ir 10,9 karto padidėję sirolimuzo Cmax, tmax ir AUC duomenys. Vartoti kartu sirolimuzą ir ketokonazolą nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vorikonazolas (CYP3A4 inhibitorius)

Sveikiems savanoriams išgėrus sirolimuzo (vienkartinę 2 mg dozę) kartu su geriamosiomis kartotinėmis vorikonazolo dozėmis (400 mg kas 12 val. vieną dieną, po to 8 dienas po 100 mg kas 12 val.) sirolimuzo Cmax padidėja vidutiniškai 7 kartus, o AUC – 11 kartų. Vartoti kartu sirolimuzą ir vorikonazolą nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Diltiazemas (CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant kartu 10 mg Rapamune tirpalo ir 120 mg diltiazemo labai pakinta sirolimuzo biologinis pasisavinimas. Sirolimuzo Cmax, tmax ir AUC padidėja atitinkamai 1,4, 1,3 ir 1,6 karto. Sirolimuzas nedaro poveikio nei diltiazemo, nei jo metabolitų desacetildiltiazemo bei desmetildiltiazemo farmakokinetikai. Vartojantiesiems diltiazemą sirolimuzo koncentraciją kraujyje reikia matuoti, kad dozę būtų galima koreguoti.

Verapamilis (CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant kartotines verapamilio ir sirolimuzo geriamojo tirpalo dozes, smarkiai sutrinka abiejų vaistinių preparatų absorbcijos greitis ir apimtis. Sirolimuzo Cmax, tmax, ir AUC visame kraujyje padidėja atitinkamai 2,3, 1,1 ir 2,2 karto. S-(-) verapamilio Cmax ir AUC plazmoje padidėja 1,5 karto, o tmax sumažėja 24 %. Sirolimuzo koncentraciją reikia matuoti, kad abiejų vaistinių preparatų dozę būtų galima atitinkamai sumažinti.

Eritromicinas (CYP3A4 inhibitorius)

Vartojant kartotines eritromicino ir sirolimuzo geriamojo tirpalo dozes smarkiai padidėja abiejų vaistinių preparatų absorbcijos greitis ir apimtis. Sirolimuzo Cmax, tmax, ir AUC visame kraujyje padidėja atitinkamai 4,4, 1,4 ir 4,2 karto. Eritromicino Cmax, tmax ir AUC padidėja atitinkamai 1,6, 1,3 ir 1,7 karto. Sirolimuzo koncentraciją reikia matuoti, kad abiejų vaistinių preparatų dozes būtų galima atitinkamai sumažinti.

Ciklosporinas (CYP3A4 substratas)

Ciklosporinas A (CsA) smarkiai didina sirolimuzo absorbcijos greitį bei apimtį. Išgėrus sirolimuzo

(5 mg) kartu su CsA ir praėjus 2 valandoms (5 mg) bei 4 valandoms (10 mg) po ciklosporino A (CsA) (300 mg) pavartojimo, sirolimuzo AUC padidėja atitinkamai apie 183 %, 141 % ir 80 %. CsA poveikį patvirtina padidėję Cmax ir tmax. Išgėrus sirolimuzo 2 val. prieš CsA vartojimą, sirolimuzo Cmax ir AUC nepakinta. Sveikiems savanoriams vienkartinė sirolimuzo dozė, paskirta kartu ar praėjus 4 val., nekeičia ciklosporino (mikroemulsijos) farmakokinetikos. Rapamune reikia gerti praėjus 4 valandoms po ciklosporino (mikroemulsijos) pavartojimo.

Geriamieji kontraceptikai

Geriantiems Rapamune geriamąjį tirpalą ir kontraceptiką, kurio sudėtyje yra 0,3 mg norgestrelio ir 0,03 mg etinilestradiolio, klinikai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepasireiškė. Nors vienos dozės sąveikos su geriamuoju kontraceptiku tyrimo rezultatai rodo, jog farmakokinetinės sąveikos nebūna, tačiau negalima paneigti tikimybės, kad ilgą laiką vartojant Rapamune gali pakisti farmakokinetika ir geriamojo kontraceptiko veiksmingumas.

Kita galima sąveika

CYP3A4 inhibitoriai gali mažinti sirolimuzo metabolizmą bei didinti jo koncentraciją kraujyje. Tokie inhibitoriai yra kai kurie priešgrybeliniai vaistiniai preparatai (pvz.: klotrimazolas, flukonazolas, itrakonazolas, vorikonazolas), kai kurie antibiotikai (pvz.: troleandomicinas, telitromicinas, klaritromicinas), kai kurie proteazės inhibitoriai (pvz.: ritonaviras, indinaviras, bocepreviras, telapreviras), nikardipinas, bromokriptinas, cimetidinas ir danazolis.

CYP3A4 induktoriai gali pagreitinti sirolimuzo metabolizmą ir sumažinti jo koncentraciją kraujyje (pvz., paprastoji jonažolė (Hypericum perforatum), vaistiniai preparatai nuo traukulių: karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas).

Nors sirolimuzas slopina žmogaus kepenų mikrosomų citochromo P450 izofermentus CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A4/5 in vitro, manoma, kad veiklioji medžiaga neslopina šių izofermentų veiklos in vivo, kadangi tokiam poveikiui sukelti reikia daug didesnės sirolimuzo koncentracijos, negu atsirandančios vartojant gydomąją Rapamune dozę. P-glikoproteino inhibitoriai gali sumažinti sirolimuzo išskyrimą iš žarnyno ląstelių bei padidinti sirolimuzo koncentraciją.

Greipfrutų sultys keičia metabolizmą, kuriame dalyvauja CYP3A4, todėl vartojant vaistinį preparatą reikia jų negerti.

Farmakokinetinė sąveika gali pasireikšti su virškinimo trakto motoriką veikiančiais preparatais, pvz., cisapridu ir metoklopramidu.

Sirolimuzo ir acikloviro, atorvastatino, digoksino, glibenklamido, metilprednizolono, nifedipino, prednizolono, trimetoprimo ir sulfametoksazolio farmakokinetinės sąveikos, galinčios turėti įtakos gydymui, nepastebėta.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vartojant Rapamune ir dar 12 savaičių po gydymosi juo reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas

Duomenų apie sirolimuzo vartojimą nėštumo metu nėra arba jų yra nedaug. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Rapamune nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 12 savaičių.

Žindymas

Nustatyta, kad žindymo laikotarpiu sugirdžius radioaktyviais atomais pažymėto sirolimuzo žiurkėms, radioaktyvios medžiagos išsiskiria su pienu. Ar vaistinio preparato patenka į moters pieną, nežinoma. Dėl galimo sirolimuzo nepageidaujamo poveikio žindomam kūdikiui, gydant Rapamune žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Kai kuriems Rapamune gydytiems pacientams nustatytas spermos parametrų pablogėjimas. Daugumoje atvejų, nutraukus Rapamune vartojimą, šis poveikis išnyko (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rapamune poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nežinoma. Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai ( 10 pacientų) atsiradusios nepageidaujamos reakcijos yra trombocitopenija, anemija, karščiavimas, padidėjęs kraujospūdis, hipokalemija, hipofosfatemija, šlapimo takų infekcija, hipercholesterolemija, hiperglikemija, hipertrigliceridemija, pilvo skausmas, limfocista, periferinė edema, artralgija, spuogai, viduriavimas, skausmas, vidurių užkietėjimas, pykinimas, galvos skausmas, kreatinino ar laktatdehidrogenazės (LDH) kiekio padidėjimas kraujyje.

Bet kuri nepageidaujama reakcija (-os) gali atsirasti dažniau, didėjant mažiausiajai sirolimuzo koncentracijai kraujyje.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių tyrimų metu ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir pasireiškimo dažnį (pacientų, kuriems numatomas reakcijos pasireiškimas, skaičių), taikant šiuos dažnio apibrėžimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Daugumai pacientų buvo taikomas imunosupresinis režimas, t. y., jie buvo gydomi Rapamune ir kartu kitais imunosupresantais.

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

sistemų

(≥1/10)

(≥1/100 to

(≥1/1000 to

(≥1/10,0

nežinomas

klasė

 

<1/10)

<1/100)

00 to

(negali būti

 

 

 

 

<1/1000)

įvertintas

 

 

 

 

 

pagal turimus

 

 

 

 

 

duomenis)

Infekcijos

Pneumonija,

Sepsis,

Clostridium

 

 

ir

grybelių infekcija,

pielonefritas,

difficile sukeltas

 

 

infestacijos

virusų infekcija,

citomegalo

kolitas,

 

 

 

bakterijų infekcija,

virusų

mikobakterijų

 

 

 

paprastoji pūslelinė,

infekcija,

infekcija

 

 

 

Šlapimo takų

juostinė

(įskaitant

 

 

 

infekcija

pūslelinė,

tuberkuliozę),

 

 

 

 

sukelta

Epšteino Baro

 

 

 

 

varicella

virusų infekcija

 

 

 

 

zoster viruso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gerybiniai,

 

Nemelanomi

Limfoma*/

 

Neuroendokrini

piktybiniai

 

nis odos

piktybinė

 

nė odos

ir

 

vėžys*

melanoma*;

 

karcinoma*

nepatikslint

 

 

potransplantacini

 

 

i navikai

 

 

s

 

 

(tarp jų

 

 

limfoproliferacin

 

 

cistos ir

 

 

is sutrikimas

 

 

polipai)

 

 

 

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

sistemų

(≥1/10)

(≥1/100 to

(≥1/1000 to

(≥1/10,0

nežinomas

klasė

 

<1/10)

<1/100)

00 to

(negali būti

 

 

 

 

<1/1000)

įvertintas

 

 

 

 

 

pagal turimus

 

 

 

 

 

duomenis)

Kraujo ir

Trombocitopenija,

Hemolizinis

Pancitopenija,

 

 

limfinės

anemija,

ureminis

trombozinė

 

 

sistemos

leukopenija

sindromas,

trombocitopenin

 

 

sutrikimai

 

neutropenija

ė purpura

 

 

Imuninės

 

Padidėjusio

 

 

 

sistemos

 

jautrumo

 

 

 

sutrikimai

 

reakcija

 

 

 

 

 

(įskaitant

 

 

 

 

 

angioneurozi

 

 

 

 

 

nę edemą,

 

 

 

 

 

anafilaksinę

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

anafilaktoidin

 

 

 

 

 

ę reakciją)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metaboliz

Hipokalemija,

 

 

 

 

mo ir

hipofosfatemija,

 

 

 

 

mitybos

hiperlipidemija

 

 

 

 

sutrikimai

(įskaitant

 

 

 

 

 

hipercholesterolemij

 

 

 

 

 

ą), hiperglikemija,

 

 

 

 

 

hipertrigliceridemija,

 

 

 

 

 

Cukrinis diabetas

 

 

 

 

Nervų

Galvos skausmas

 

 

 

Užpakalinės

sistemos

 

 

 

 

laikinosios

sutrikimai

 

 

 

 

encefalopatijos

 

 

 

 

 

sindromas

Širdies

Tachikardija

Skystis

 

 

 

sutrikimai

 

perikarde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujagysli

Limfocista,

Venų

Edema dėl

 

 

ų

padidėjęs

trombozė

limfagyslių

 

 

sutrikimai

kraujospūdis

(įskaitant

obstrukcijos

 

 

 

 

giliųjų venų

 

 

 

 

 

trombozę)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Plaučių

Kraujavimas iš

Alveolių

 

sistemos,

 

embolija,

plaučių

proteinoz

 

krūtinės

 

Pneumonitas

 

ė

 

ląstos ir

 

*, skystis

 

 

 

tarpuplauči

 

pleuroje,

 

 

 

o

 

kraujavimas

 

 

 

sutrikimai

 

iš nosies

 

 

 

Virškinimo

Pilvo skausmas,

Pankreatitas,

 

 

 

trakto

viduriavimas,

Stomatitas

 

 

 

sutrikimai

vidurių užkietėjimas,

Ascitas

 

 

 

 

pykinimas

 

 

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

sistemų

(≥1/10)

(≥1/100 to

(≥1/1000 to

(≥1/10,0

nežinomas

klasė

 

<1/10)

<1/100)

00 to

(negali būti

 

 

 

 

<1/1000)

įvertintas

 

 

 

 

 

pagal turimus

 

 

 

 

 

duomenis)

Kepenų,

 

 

Kepenų

 

 

tulžies

 

 

nepakankamuma

 

 

pūslės ir

 

 

s*

 

 

latakų

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Odos ir

Išbėrimas,

 

Eksfoliacinis

Alerginis

 

poodinio

spuogai

 

dermatitas

vaskulita

 

audinio

 

 

 

s

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Skeleto,

Artralgija

Osteonekrozė

 

 

 

raumenų ir

 

 

 

 

 

jungiamojo

 

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Inkstų ir

Proteinurija

 

Nefrozinis

 

 

šlapimo

 

 

sindromas (žr.

 

 

takų

 

 

4.4 skyrių),

 

 

sutrikimai

 

 

židininė

 

 

 

 

 

segmentinė

 

 

 

 

 

glomeruloskleroz

 

 

 

 

 

ė*

 

 

 

 

 

 

 

 

Lytinės

Menstruacijų

Kiaušidžių

 

 

 

sistemos ir

sutrikimai (įskaitant

cistos,

 

 

 

krūties

amenorėją ir

 

 

 

 

sutrikimai

menoragiją)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji

Edema,

 

 

 

 

sutrikimai

Periferinė edema,

 

 

 

 

ir

karščiavimas,

 

 

 

 

vartojimo

skausmas

 

 

 

 

vietos

gijimo sutrikimas*

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

Tyrimai

Laktatdehidrogenazė

 

 

 

 

 

s kiekio padidėjimas

 

 

 

 

 

kraujyje, kreatinino

 

 

 

 

 

kiekio padidėjimas

 

 

 

 

 

kraujyje,

 

 

 

 

 

kepenų funkcijos

 

 

 

 

 

tyrimų duomenų

 

 

 

 

 

nuokrypis nuo

 

 

 

 

 

normos (įskaitant

 

 

 

 

 

alaninaminotransfera

 

 

 

 

 

zės ir

 

 

 

 

 

aspartataminotrans-

 

 

 

 

 

ferazės kiekio

 

 

 

 

 

padidėjimą)

 

 

 

 

* Žr. toliau esantį skyrių.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Imunosupresija didina imlumą limfomai ir kitokiam piktybiniam procesui, ypač odos (žr. 4.4 skyrių).

Imunosupresantais, įskaitant Rapamune, gydomiems pacientams nustatyti BK virusinės nefropatijos ir su JC virusu susijusios progresuojančiosios daugiažidininės leukoencefalopatijos atvejai.

Buvo toksinio poveikio kepenims atvejų. Jo rizika gali didėti didėjant mažiausiai sirolimuzo koncentracijai kraujyje. Retais atvejais pasireikšdavo mirtina kepenų nekrozė, susijusi su padidėjusia mažiausia sirolimuzo koncentracija kraujyje.

Imunosupresantais, įskaitant Rapamune, gydomiems ligoniams buvo neindentifikuotos infekcinės etiologijos intersticinės plaučių ligos (įskaitant pneumonitą, nedažną, pneumoniją skatinantį obliteruojantį bronchiolitą (angl. BOOP) bei plaučių fibrozę), kartais mirtinos, atvejų. Kai kada intersticinė plaučių liga praeidavo, sumažinus Rapamune dozę arba nutraukus jo vartojimą. Padidėjus mažiausiai sirolimuzo koncentracijai kraujyje, tokios ligos rizika gali padidėti.

Po transplantacijos operacijos buvo gijimo sutrikimo, įskaitant fascijų dehiscenciją, pooperacinę išvaržą ir anastamozės (pvz., žaizdų, kraujagyslių, kvėpavimo takų, šlapimtakių ir tulžies latakų) irimą, atvejų.

Kai kuriems Rapamune gydytiems pacientams nustatytas spermos parametrų pablogėjimas. Daugumoje atvejų, nutraukus Rapamune vartojimą, šis poveikis išnyko (žr. 5.3 skyrių).

Pacientams, kurių transplantato funkcija uždelsta, sirolimuzas gali uždelsti inkstų funkcijos atsigavimą.

Sirolimuzo vartojant kartu su kalcineurino inhibitoriais gali didėti pastarųjų vaistinių preparatų sukeliamo HUS/TTP/TMA rizika.

Nustatyta židininė segmentinė glomerulosklerozė.

Rapamune vartojantiems pacientams taip pat nustatytas skysčių kaupimasis, įskaitant periferinę edemą, limfoedemą, skystį pleuroje ir skystį perikarde (įskaitant hemodinamiškai reikšmingas skysčio sankaupas vaikams ir suaugusiesiems).

Į klinikinį tyrimą, kuriuo vertinama, ar saugu ir veiksminga palaikomajam gydymui po inksto persodinimo vietoj kalcineurino inhibitorių pradėti vartoti sirolimuzą (siekiama koncentracija – 12– 20 ng/ml) nauji tiriamieji į grupę pacientų (n = 90), kurių pradinis glomerulų filtracijos greitis mažesnis nei 40 ml/min., nebeįtraukiami (žr. 5.1 skyrių). Pastebėta, kad gydant sirolimuzu, šioje grupėje padaugėjo sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant pneumoniją, ūmų atmetimą, transplantato atmetimą, netgi pasibaigusių mirtimi (n = 60, laiko po persodinimo mediana –

36 mėnesiai).

Buvo pranešta apie kiaušidžių cistas ir menstruacijų sutrikimus (įskaitant amenorėją ir menoragiją). Pacientes, kurioms atsiranda simptomus sukeliančios kiaušidžių cistos, reikia nukreipti tolimesniam ištyrimui. Kiaušidžių cistų dažnis gali būti didesnis moterims prieš menopauzę, palyginti su moterimis po menopauzės. Kai kuriais atvejais kiaušidžių cistos ir menstruacijų sutrikimai išnyko, nutraukus Rapamune vartojimą.

Vaikų populiacija

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose būtų taikytas panašus į dabar suaugusiesiems indikuotiną Rapamune dozavimą, su vaikais ar paaugliais (jaunesniais kaip 18 metų amžiaus) neatlikta.

Saugumas buvo įvertintas atliekant kontroliuojamą klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo jaunesni kaip 18 metų amžiaus pacientai, kuriems buvo persodintas inkstas ir kuriems nustatyta didelė imunologinė rizika, apibrėžiami kaip patyrę vieną ar kelis ūmius alotransplantatų atmetimo epizodus ir (arba) sergantys lėtine alotransplantato nefropatija, nustatyta atliekant inkstų biopsiją (žr. 5.1 skyrių). Rapamune vartojimas kartu su kalcineurino inhibitoriais ir kortikosteroidais buvo susijęs su padidėjusia inkstų veiklos silpnėjimo, lipidų kiekių serume (įskaitant padidėjusį trigliceridų kiekį serume bei cholesterolio kiekį ir kt.) pakitimais bei šlapimo takų infekcijų rizika. Tirtasis gydymo režimas (nuolatinis Rapamune vartojimas kartu su kalcineurino inhibitoriumi) suaugusiesiems ar vaikams ir paaugliams nėra indikuotinas (žr. 4.1 skyrių).

Atliekant kitą tyrimą, kuriame dalyvavo 20 metų amžiaus ir jaunesni pacientai su persodintu inkstu, skirtą įvertinti laipsniško kortikosteroidų vartojimo nutraukimo (pradedant po persodinimo praėjus šešiems mėnesiams) saugumą, taikant persodinimo metu pradėtą gydymą imunosupresantais, skiriant visą dozę imunosupresantų Rapamune ir kalcineurino inhibitoriaus kartu su indukcija basiliksimabu, 19 iš 274 dalyvavusių pacientų (6,9 %) pasireiškė potransplantacinis limfoproliferacinis sutrikimas (angl. post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD). Iš 89 pacientų, kurių Epšteino Baro virusų infekcijos (EBV) serume testas prieš persodinimą buvo neigiamas, 13 (15,6 %) atsirado PTLD. Visi pacientai, kuriems atsirado PTLD, buvo jaunesni kaip 18 metų amžiaus.

Duomenų nepakanka, kad būtų galima rekomenduoti vartoti Rapamune vaikams ir paaugliams (žr. 4.2 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rapamune perdozavimo atvejų yra mažai. Pacientui, išgėrusiam 150 mg Rapamune, prasidėjo prieširdžių virpėjimo priepuolis. Apskritai, perdozavimo nepageidaujami reiškiniai atitinka aprašytuosius 4.8 skyriuje. Visais atvejais perdozavus vaistinio preparato pacientui skiriamos įprastinės palaikomosios priemonės. Dėl prasto Rapamune tirpumo vandenyje bei stipraus prisijungimo prie eritrocitų ir plazmos baltymų daug šio vaistinio preparato negalima pašalinti iš organizmo dializės būdu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, selektyvaus poveikio imunosupresantai, ATC kodas – L04AA10.

Sirolimuzas slopina daugelio dirgiklių sukeliamą T ląstelių sužadinimą, blokuodamas nuo kalcio priklausomą bei nepriklausomą signalų perdavimą ląstelės viduje. Tyrimai rodo, kad jo veikimo būdas skiriasi nuo ciklosporino, takrolimuzo ir kitų imunosupresantų veikimo būdų. Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad sirolimuzas prisijungia prie specifinio citozolinio baltymo FKPB-12, o šio baltymo ir sirolimuzo kompleksas slopina žinduolių rapamicino taikinį (RT) – ląstelių ciklui būtiną kinazę. Nuslopinus žinduolių RT blokuojama keletas specifinių signalo perdavimo būdų. Dėl to slopinamas limfocitų sužadinimas ir imuninė sistema.

Sirolimuzas tiesiogiai veikia gyvūnų T ir B ląstelių aktyvinimą, slopindamas imunines reakcijas, pvz., alotransplantatų atmetimą.

Klinikiniai tyrimai

Pagal 3 fazės gydymo ciklosporinu nutraukimo ir palaikomojo gydymo Rapamune tyrimą buvo tirti ligoniai, kuriems yra maža arba vidutinė imuninė rizika ir persodinti mirusių arba gyvų donorų inkstai. Papildomai į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems inkstas buvo persodintas pakartotinai ir kuris pirmą kartą persodinus funkcionavo ne mažiau kaip 6 mėnesius. Ciklosporino vartojimas nenutrauktas pacientams, kurie patyrė III laipsnio (pagal Banff skalę) ūmines atmetimo reakcijas, kurių gyvybei palaikyti buvo reikalinga dializė, kurių kreatinino koncentracija kraujyje buvo didesnė kaip 400 μmol/l arba kurių inkstų veikla buvo nepakankama, kad būtų galima nutraukti ciklosporino vartojimą. Ligonių, kurių imuninė transplantato atmetimo rizika yra didelė, pagal gydymo ciklosporinu nutraukimo ir palaikomojo gydymo Rapamune tyrimus buvo tirta per mažai, todėl jiems šis gydymo būdas nerekomenduojamas.

12, 24 ir 36 mėnesiais transplantatų ir pacientų išgyvenamumas abiejose grupėse buvo panašus. Praėjus 48 mėnesiams, transplantatų išgyvenamumas statistiškai skyrėsi vartojusių Rapamune po gydymo ciklosporinu nutraukimo grupės naudai, palyginti su vartojusių Rapamune nenutraukus gydymo ciklosporinu grupe (įskaitant ir neįskaitant pacientus, kurių tolesnis stebėjimas nutrūko). Per 12 mėnesių po randomizacijos pirmojo biopsija patvirtinto atmetimo reakcijų dažnis buvo daug didesnis gydymą ciklosporinu nutraukusių pacientų grupėje nei pacientų, kuriems buvo taikomas palaikomasis gydymas ciklosporinu, grupėje (atitinkamai 9,8 % ir 4,2 %). Vėliau skirtumas tarp šių dviejų grupių nebuvo reikšmingas.

Vidutinis nustatytas glomerulų filtracijos greitis (GFR) 12, 24, 36, 48 ir 60 mėnesiais buvo daug didesnis pacientams, kurie vartojo Rapamune nutraukus gydymą ciklosporinu nei tiems, kurie vartojo Rapamune nenutraukus gydymo ciklosporinu. Remiantis 36 mėnesių ir vėlesnių duomenų analize, kuri rodė didėjantį transplantato išgyvenamumo ir inkstų funkcijos skirtumą, taip pat daug mažesnį kraujospūdį pacientų, kuriems gydymas ciklosporinu buvo nutrauktas, grupėje, buvo nuspręsta nutraukti Rapamune ir ciklosporinu gydomų pacientų gydymą. Praėjus iki 60 mėnesių, ne odos piktybiškumo dažnis buvo daug didesnis grupėje, kuri buvo toliau gydoma ciklosporinu nei grupėje, kuriai gydymas ciklosporinu buvo nutrauktas (atitinkamai 8,4 % ir 3,8 %). Pirmojo odos karcinomos pasireiškimo mediana buvo labai uždelsta.

Ar saugu ir veiksminga palaikomajam gydymui po inksto persodinimo (po persodinimo praėjus 6-120 mėnesių) vietoj kalcineurino inhibitorių pradėti vartoti Rapamune, buvo vertinama randomizuoto, daugiacentrio, kontroliuojamo tyrimo metu, tyrimo pradžioje grupuojant pagal nustatytą GFR

(20-40 ml/min. vs daugiau kaip 40 ml/min.). Tuo pat metu buvo skiriami imunosupresiniai preparatai: mikofenolato mofetilis, azatioprinas ir kortikosteroidai. Dalyvavimas pacientų grupėje, kurios tyrimo pradžioje nustatytas GFR buvo mažiau kaip 40 ml/min., buvo nutrauktas dėl nepakankamo saugumo (žr. 4.8 skyrių).

Pacientų grupės, kurios tyrimo pradžioje nustatytas GFR buvo daugiau kaip 40 ml/min., inkstų funkcija bendrai nepagerėjo. Ūmaus atmetimo, transplantato atmetimo ir mirties atvejų dažnis pirmaisiais ir antraisiais metais buvo panašus. Su vaistu susijusios staiga atsiradusios nepageidaujamos reakcijos daug dažniau pasireiškė per pirmuosius 6 mėnesius po perėjimo prie Rapamune vartojimo. Grupėje, kurios tyrimo pradžioje nustatytas GFR buvo daugiau kaip 40 ml/min., po 24 mėnesių vidutinis ir medianinis baltymų šlapime ir kreatinino santykis buvo daug didesnis grupėje, kuri pradėjo vartoti Rapamune nei grupėje, kuri toliau vartojo kalcineurino inhibitorius (žr. 4.4 skyrių). Taip pat buvo nustatyta pirmą kartą pasireiškusi nefrozė (nefrozinis sindromas) (žr. 4.8 skyrių).

Po 2 metų nemelanominio odos piktybiškumo atvejų dažnis buvo daug mažesnis pradėjusių vartoti Rapamune grupėje nei toliau vartojusių kalcineurino inhibitorius grupėje (1,8 % ir 6,9 %). Tyrimo pacientų pogrupyje, kurio pradinis GFR buvo daugiau kaip 40 ml/min., o baltymų išsiskyrimas su šlapimu buvo normalus, pirmaisiais ir antraisiais metais pacientų, pradėjusių vartoti Rapamune, nustatytasis GFR buvo didesnis nei atitinkamo pacientų, toliau vartojusių kalcineurino inhibitorius, pogrupio. Ūmaus atmetimo, transplantato atmetimo ir mirties atvejų dažnis buvo panašus, o baltymų išsiskyrimas su šlapimu buvo padidėjęs Rapamune gydytiems šio pogrupio pacientams.

Atlikus atvirą, atsitiktinių imčių, lyginamąjį, daugiacentrį tyrimą, kai pacientai, kuriems persodintas inkstas, praėjus 3–5 mėnesiams po persodinimo perėjo nuo takrolimuzo prie sirolimuzo arba toliau vartojo takrolimuzą, reikšmingo inkstų funkcijos skirtumo po 2 metų nepastebėta. Pacientų, kurie perėjo prie sirolimuzo, grupėje nustatyta reikšmingai daugiau nepageidaujamų reiškinių (99,2 %, palyginti su 91,1 %, p=0.002*) ir daugiau nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių atvejų (26,7 %, palyginti su 4,1 %, p<0.001*), palyginti su toliau takrolimuzą vartojusių pacientų grupe; apskritai reikšmingo skirtumo, susijusio su sunkiais nepageidaujamais reiškiniais, nepastebėta. Biopsijos būdu patvirtintų ūminių atmetimo reakcijų atvejų skaičius po 2 metų buvo reikšmingai didesnis (p = 0,020*) prie sirolimuzo perėjusių pacientų grupėje (11, 8,4 %), palyginti su takrolimuzą vartojusių pacientų grupe (2, 1,6 %); prie sirolimuzo perėjusių pacientų grupėje dauguma atmetimo reakcijų buvo nesunkios (8 iš 9 [89 %] T ląstelių sukeltų biopsijos būdu patvirtintų ūminių atmetimo reakcijų, 2 iš 4 [50 %] antikūnų sukeltų biopsijos būdu patvirtintų ūminių atmetimo reakcijų). Pacientai, kuriems tuo pačiu biopsijos būdu nustatytos ir antikūnų, ir T ląstelių sukeltos atmetimo reakcijos, buvo suskaičiuoti po vieną kartą skaičiuojant kiekvienos kategorijos pacientus. Didesniam prie sirolimuzo perėjusių pacientų skaičiui naujai diagnozuotas cukrinis diabetas, t. y. pacientai 30 dienų arba ilgiau nuolat arba bent 25 dienas nenutraukdami vartojo bet kokius antidiabetinius vaistus po randomizacijos, šių pacientų gliukozės kiekis kraujyje nevalgius buvo ≥ 126 mg/dl arba gliukozės kiekis kraujyje pavalgius buvo ≥ 200 mg/dl po randomizacijos (18,3 %, palyginti su 5,6 %). Prie sirolimuzo perėjusių pacientų grupėje nustatytas mažesnis odos plokščialąstelinės karcinomos atvejų skaičius (0 %, palyginti su 4,9 %). *Pastaba: nekontroliuojami kartotinių tyrimų p-rodmenys.

Dviejų daugiacentrių klinikinių tyrimų metu pacientams, kuriems buvo de novo persodinti inkstai, gydytiems sirolimuzu, mikofenolato mofetiliu (MMF), kortikosteroidais ir IL-2 receptoriaus antagonistu, ūmaus atmetimo dažnis ir mirčių skaičius buvo daug didesnis nei pacientams, gydytiems kalcineurino inhibitoriumi, MMF, kortikosteroidais ir IL-2 receptoriaus antagonistu (žr. 4.4 skyrių). Pacientų, kuriems buvo de novo persodinti inkstai, gydytų sirolimuzu be kalcineurino inhibitoriaus, grupės inkstų funkcija nebuvo geresnė. Viename iš klinikinių tyrimų buvo taikomas sutrumpintas daklizumabo dozavimo režimas.

Atlikus ramiprilio ir placebo, skiriamų proteinurijos profilaktikai pacientams po inkstų transplantacijos, kuriems kalcineurino inhibitoriai buvo pakeisti sirolimuzu, atsitiktinių imčių palyginamąjį įvertinimą nustatytas skirtingas pacientų, kuriems per 52 savaites pasireiškė BPAR, skaičius [atitinkamai 13 (9,5 %), palyginti su 5 (3,2 %), p = 0,073]. Pacientams, kuriems skirta 10 mg pradinė ramiprilio dozė, BPAR pasireiškė dažniau (15 %), nei pacientams, kuriems skirta 5 mg pradinė ramiprilio dozė (5 %). Dauguma atmetimo reakcijų įvyko per pirmuosius šešis mėnesius po pakeitimo ir buvo nesunkios. Vykdant tyrimą negauta pranešimų apie transplantato atmetimą (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Rapamune buvo įvertintas atliekant 36 mėnesių trukmės kontroliuotą klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo jaunesni kaip 18 metų amžiaus pacientai, kuriems buvo persodintas inkstas ir kuriems nustatyta didelė imunologinė rizika, apibrėžiami kaip patyrę vieną ar kelis ūmius alotransplantatų atmetimo epizodus ir (arba) sergantys lėtine alotransplantato nefropatija, nustatyta atliekant inkstų biopsiją. Tiriamieji turėjo vartoti Rapamune (planuojamos 5–15 ng/ml sirolimuzo koncentracijos) kartu su kalcineurino inhibitoriumi ir kortikosteroidais arba turėjo vartoti kalcineurino inhibitorių tipo imunosupresantus be Rapamune. Rapamune vartojusiųjų grupėje, lyginant su kontroline grupe, pranašumo pagal pirmąjį biopsija patvirtintą ūmaus atmetimo, transplantato netekimo ar mirties atvejį, nenustatyta. Kiekvienoje grupėje nustatytas vienas mirties atvejis. Rapamune vartojimas kartu su kalcineurino inhibitoriais ir kortikosteroidais buvo susijęs su padidėjusia inkstų veiklos silpnėjimo, lipidų kiekių serume (įskaitant padidėjusį trigliceridų kiekį serume bei bendrąjį cholesterolį ir kt.) pakitimais bei šlapimo takų infekcijų rizika (žr. 4.8 skyrių).

Nepriimtinai didelis PTLD dažnis nustatytas klinikinio vaikų ir paauglių, kuriems atliktas persodinimas, tyrimo metu, kai visa Rapamune dozė vaikams ir paaugliams buvo skiriama papildomai kartu su visa kalcineurino inhibitorių doze ir basiliksimabu bei kortikosteroidais (žr. 4.8 skyrių).

Atliekant retrospektyvų kepenų venų okliuzinės ligos įvertinimą pacientams, kuriems buvo atliktas mieloabliacinis kamieninių ląstelių persodinimas naudojant ciklosfofamidą ir bendrą organizmo švitinimą, kepenų venų okliuzinė liga dažniau nustatyta Rapamune vartojusiems pacientams, ypač kartu vartojusiems metotreksatą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetika plačiau ištirta vartojant Rapamune geriamąjį tirpalą, kuris aprašomas pirmiau. Specialieji duomenys apie tablečių farmakokinetiką pateikti skirsnyje Geriamosios tabletės.

Geriamasis tirpalas

Išgėrus Rapamune geriamojo tirpalo, sirolimuzas greitai absorbuojamas; didžiausia koncentracija sveikų žmonių organizme išgėrus vieną dozę susidaro po valandos, o kartotines dozes vartojančių pacientų, kurių inkstų transplantatas stabilus, – po 2 valandų. Sisteminis sirolimuzo, vartojamo kartu su ciklosporinu (Sandimune), pasisavinimas yra apie 14 %. Vartojant kartotines dozes, vidutinė sirolimuzo koncentracija kraujyje padidėja maždaug 3 kartus. Pacientų, kurių inkstų transplantatas stabilus, organizme kartotinių vaistinio preparato dozių galutinis pusinės eliminacijos laikas yra

62 16 val. Tačiau veiksmingas pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis ir vidutinė pastovi koncentracija susidaro po 5-7 dienų. Kadangi vaistinio preparato koncentracijos kraujyje ir plazmoje santykinė reikšmė (B/P) yra 36, vadinasi, daug sirolimuzo patenka į kraujo ląsteles.

Sirolimuzas yra citochromo P450 IIIA4 (CYP3A4) ir P glikoproteino substratas. Daug vaistinio preparato metabolizuojama O-demetilinimo ir (arba) hidroksilinimo būdu. Kraujyje nustatomos septynios svarbiausių metabolitų, tarp jų hidroksilo, demetilo ir hidroksidemetilo, rūšys. Žmogaus kraujyje daugiausiai būna sirolimuzo ir nuo jo priklauso daugiau kaip 90 % imunosupresinio poveikio. Iš sveikų savanorių, išgėrusių vieną [14C] sirolimuzo dozę, organizmo didžioji jos dalis (91,1 %) išsiskyrė su išmatomis, nedidelis kiekis (2,2 %) – su šlapimu.

Klinikiniuose Rapamune tyrimuose vyresnių kaip 65 metų pacientų dalyvavo per mažai, todėl nebuvo galima nustatyti, ar tokio amžiaus pacientų organizmą vaistinis preparatas veikia taip pat, kaip ir jaunesnių. 35 vyresnių kaip 65 metų pacientų, kuriems persodintas inkstas, organizme sirolimuzo mažiausia koncentracija buvo tokia pat, kaip 18-65 metų ligonių (n = 822).

Dializėmis gydomų (glomerulų filtracijos greitis sumažėjęs nuo 30 iki 50 %) 5-11 metų pacientų pagal svorį apskaičiuota vidutinė CL/F reikšmė buvo didesnė (580 ml/h/kg) negu 12-18 metų pacientų

(450 ml/h/kg), palyginti su suaugusių žmonių (287 ml/h/kg). Vienos amžiaus grupės asmenų duomenys buvo labai skirtingi.

Sirolimuzo koncentracijos buvo matuojamos atliekant klinikinius vaikų ir paauglių, kuriems persodintas inkstas, kontroliuojamos koncentracijos tyrimus, jiems taip pat skiriant ciklosporiną ir kortikosteroidus. Planuojamos mažiausios koncentracijos buvo 10–20 ng/ml. Esant pastoviai koncentracijai, 8 6–11 metų vaikai vartojo vidutines SN 1,75 0,71 mg paros dozes (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2), o 14 12–18 metų paauglių vartojo vidutines SD 2,79 1,25 mg paros dozes (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). Jaunesnių vaikų pagal svorį apskaičiuota vidutinė CL/F reikšmė buvo didesnė (214 ml/h/kg), lyginant su paauglių (136 ml/h/kg). Šie duomenys rodo, kad jaunesniems vaikams gali reikėti didesnių pagal svorį koreguojamų dozių nei paaugliams ir suaugusiesiems, kad būtų pasiektos panašios planuojamos koncentracijos. Tačiau tokioms specialioms dozavimo rekomendacijoms vaikams paruošti reikia daugiau galutinai patvirtintų duomenų.

Pacientų, sergančių lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumu (pagal Child-Pugh klasifikaciją A arba B), organizme vidutiniai sirolimuzo AUC ir t1/2 duomenys, palyginti su sveikų žmonių, buvo padidėję atitinkamai 61 % ir 43 %, o CL/F – 33 % mažesnis. Pacientų, sergančių sunkiu kepenų nepakankamumu (pagal Child-Pugh klasifikaciją C), organizme vidutiniai sirolimuzo AUC ir t1/2 duomenys, palyginti su sveikų žmonių, buvo padidėję atitinkamai 210 % ir 170 %, o CL/F – 67 % mažesnis. Pacientų, sergančių kepenų nepakankamumu, organizme dėl ilgesnio pusinės eliminacijos laiko pastovi koncentracija pasiekiama per ilgesnį laiką.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Tiriamųjų, kurių inkstų funkcija buvo įvairi – nuo normalios iki visai sutrikusios (dializuojami ligoniai), – sirolimuzo farmakokinetika buvo panaši.

Geriamosios tabletės

0,5 mg tabletė nėra visiškai biologiškai lygiavertė 1 mg, 2 mg ir 5 mg tabletėms, lyginant Cmax. Todėl negalima vartoti kartotinių 0,5 mg tablečių dozių vietoj kito stiprumo tablečių.

Sveikiems asmenims išgėrus vienkartinę sirolimuzo tablečių dozę, vaistinio preparato biologinis pasisavinimas yra maždaug 27 % didesnis nei išgėrus tirpalo. Cmax sumažėja 35 %, o tmax padidėja 82 %. Pacientams po inkstų transplantacijos, esant pastoviai koncentracijai, biologinis pasisavinimas skiriasi mažiau, o terapinis ekvivalentiškumas patvirtintas randomizuotu tyrimu, kuriame dalyvavo 477 ligoniai. Patariama ligoniams, gėrusiems tirpalą ir pradedantiems vartoti tabletes, skirti tokią pat dozę ir praėjus 1-2 savaitėms ištirti mažiausią sirolimuzo koncentraciją, kad būtų įsitikinta, jog ji atitinka tikslines ribas. Taip pat mažiausią koncentraciją rekomenduojama ištirti pradėjus vartoti kitokio stiprumo tabletes.

Sveikų 24 savanorių, valgiusių riebų maistą, sirolimuzo Cmax, tmax ir AUC padidėjo atitinkamai 65 %, 32 % ir 23 %. Todėl Rapamune tabletes reikia gerti visuomet vienodai – su maistu arba be jo, kad koncentracijos svyravimai būtų mažesni. Greipfrutų sultys keičia metabolizmą, kuris vyksta dalyvaujant CYP3A4 izofermentui, todėl jų gerti negalima.

Sveikiems asmenims vieną kartą davus išgerti Rapamune tablečių (5 mg), sirolimuzo koncentracija, susidariusi nuo 5-40 mg dozių, buvo proporcinga dozei.

Klinikiniuose Rapamune tyrimuose vyresnių kaip 65 metų pacientų dalyvavo per mažai, todėl nebuvo galima nustatyti, ar tokio amžiaus pacientų organizmą vaistinis preparatas veikia taip pat, kaip ir jaunesnių. Rapamune tabletes vartojus 12 vyresnių kaip 65 metų pacientų, kuriems persodintas inkstas, rezultatai buvo panašūs į suaugusių 18-65 metų ligonių (n = 167).

Pradinis gydymas (2-3 mėnesiai po transplantacijos). Daugumai ligonių, vartojusių įsotinamąsias 6 mg, paskui pradines palaikomąsias 2 mg Rapamune tablečių dozes, mažiausioji sirolimuzo

koncentracija kraujyje greitai tapo pastovi, atitinkanti rekomenduojamąją (4-12 nanogramų/ml, tiriant chromatografijos metodu). Trylikos pacientų, po inkstų persodinimo vartojusių 2 mg per parą Rapamune tablečių dozes kartu su ciklosporino mikroemulsija (geriama 4 valandos prieš Rapamune tabletes) ir kortikosteroidais, remiantis 1 ir 3 mėnesiais po transplantacijos gautais duomenimis, sirolimuzo farmakokinetikos parametrai buvo tokie: Cmin,ss 7,39 ± 2,18 nanogramo/ml; Cmax,ss 15,0 ± 4,9 nanogramo/ml; tmax,ss 3,46 ± 2,40 val.; AUCτ,ss 230 ± 67 nanogramai/h/ml; CL/F/WT 139 ±

63 ml/h/kg (parametrai apskaičiuoti pagal LC-MS/MS tyrimo rezultatus). Rezultatai, gauti to paties klinikinio tyrimo metu vartojant geriamąjį tirpalą, buvo tokie: Cmin,ss 5,40 ± 2,50 nanogramo/ml; Cmax,ss 14,4 ± 5,3 nanogramo/ml; tmax,ss 2,12 ± 0,84 val.; AUCτ,ss 194 ± 78 nanogramai/h/ml; CL/F/W 173 ± 50 ml/h/kg. Mažiausiosios sirolimuzo koncentracijos kraujyje, nustatytos tiriant LC/MS/MS metodika, labai koreliavo (r2 = 0,85) su AUCτ,ss duomenimis.

Visų pacientų, kartu vartojusių ciklosporiną, tyrimo duomenimis, vidutinė (nuo 10-osios iki 90-osios procentilės) mažiausia sirolimuzo koncentracija (išreikšta tyrimo chromatografija reikšme) buvo

8,6 ± 3 nanogramai/ml (5-13 nanogramų/ml), o paros dozė 2,1 ± 0,7 mg (1,5-2,7 mg) (žr. 4.2 skyrių).

Palaikomasis gydymas. Nuo 3 iki 12 mėnesių, nutraukus ciklosporino vartojimą, vidutinė (nuo 10- osios iki 90-osios procentilės) mažiausia koncentracija (išreikšta tyrimo chromatografija reikšme) buvo 19 ± 4,1 nanogramo/ml (14-24 ng/ml), o paros dozė 8,2 ± 4,2 mg (3,6-13,6 mg) (žr. 4.2 skyrių). Taigi sirolimuzo dozė buvo maždaug 4 kartus didesnė, nes nebuvo farmakokinetinės sąveikos su ciklosporinu (padidėjo 2 kartus) ir, nevartojant ciklosporino, reikėjo stipriau slopinti imunitetą

(2 kartus).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Klinikinių tyrimų metu nepastebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir kurios gali turėti klinikinės reikšmės, yra: kasos salelių ląstelių vakuolizacija, sėklidžių kanalėlių degeneracija, opų atsiradimas skrandyje ir žarnose, kaulų lūžiai ir rumbai, kraujo gamyba kepenyse ir plaučių fosfolipidozė.

Atliekant in vitro bakterijų reversinės mutacijos testą, kininių žiurkėnukų kiaušidžių ląstelių chromosomų aberacijos tyrimą, pelių limfomos ląstelių pagreitėjusios mutacijos arba pelių mikrobranduolių tyrimą in vivo, mutageninio sirolimuzo poveikio nepastebėta.

Vaistinio preparato kancerogeniškumo tyrimų metu pelėms ir žiurkėms dažniau atsirado limfoma (pelių patinams ir patelėms), kepenų ląstelių adenoma ir karcinoma (pelių patinams) bei granulocitinė leukemija (pelių patelėms). Žinoma, jog nuo ilgai vartojamų imunosupresantų gali vystytis piktybinis auglys (limfoma), ir jis retai atsiranda pacientų organizme. Pelėms dažniau atsirado lėtinis odos išopėjimas. Šių pažeidimų atsiradimą galima sieti su nuolatiniu imuniteto slopinimu. Žiurkių sėklidžių intersticinių ląstelių adenoma greičiausiai priklauso nuo gyvūno rūšiai būdingo atsako į liuteinizuojančio hormono kiekį; manoma, kad tai neturi didelės klinikinės reikšmės.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimais nustatyta, jog preparatas trikdo žiurkių patinų vaisingumą. Iš dalies praeinantis žiurkių patinų spermos kiekio sumažėjimas pastebėtas atliekant 13 savaičių trukmės tyrimą. Taip pat pastebėta, kad žiurkių ir beždžionių patinams sumažėja sėklidžių svoris ir (arba) atsiranda histologinių pokyčių (pvz., kanalėlių atrofija ir gigantiškos ląstelės). Žiurkėms sirolimuzas darė embriotoksinį ir fetotoksinį poveikį – padažnėjo vaisių žuvimas, sumažėjo jų svoris (kartu sulėtėjo griaučių kaulėjimas) (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Laktozė monohidratas

Makrogolis

Magnio stearatas

Talkas.

Tabletės apvalkalas:

Rapamune 0,5 mg dengtos tabletės Makrogolis

Glicerilo monooleatas Farmacinė glazūra (šelakas) Kalcio sulfatas Mikrokristalinė celiuliozė Sacharozė

Titano dioksidas

Geltonasis geležies oksidas (E172) Rudasis geležies oksidas (E172) Poloksameras 188

tokoferolis Povidonas Karnaubo vaškas

Spausdinimo dažai (šelakas, raudonasis geležies oksidas, propilenglikolis, amonio hidroksidas, simetikonas)

Rapamune 1 mg dengtos tabletės Makrogolis

Glicerolio monooleatas Farmacinė glazūra (šelakas) Kalcio sulfatas Mikrokristalinė celiuliozė Sacharozė

Titano dioksidas Poloksameras 188tokoferolis Povidonas Karnaubo vaškas

Spausdinimo dažai (šelakas, raudonasis geležies oksidas, propilenglikolis, amonio hidroksidas, simetikonas)

Rapamune 2 mg dengtos tabletės Makrogolis

Glicerolio monooleatas Farmacinė glazūra (šelakas) Kalcio sulfatas Mikrokristalinė celiuliozė Sacharozė

Titano dioksidas

Geltonasis geležies oksidas (E172) Rudasis geležies oksidas (E172) Poloksameras 188

tokoferolis Povidonas Karnaubo vaškas

Spausdinimo dažai (šelakas, raudonasis geležies oksidas, propilenglikolis, amonio hidroksidas, simetikonas)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Rapamune 0,5 mg dengtos tabletės 2 metai.

Rapamune 1 mg dengtos tabletės 3 metai.

Rapamune 2 mg dengtos tabletės 3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

Lizdines plokšteles laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pakuotėje yra 30 ir 100 tablečių permatomose polivinilchlorido

(PVC)/polietileno(PE)/polichlortrifluoretileno (Aclar) aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Rapamune 0,5 mg dengtos tabletės

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg dengtos tabletės

Rapamune 2 mg dengtos tabletės

EU/1/01/171/009-010

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2001 m. kovo 13 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. kovo 13 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai