Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilamlo (aliskiren / amlodipine) – Preparato charakteristikų santrauka - C09XA53

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRasilamlo
ATC kodasC09XA53
Sudėtisaliskiren / amlodipine
GamintojasNovartis Europharm Ltd
Plėvele dengta tabletė.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rasilamlo 150 mg/5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg aliskireno (Aliskirenum) (hemifumarato pavidalu) ir 5 mg amlodipino (Amlodipinum) (besilato pavidalu).

3. FARMACINĖ FORMA

Šviesiai geltonos spalvos, išgaubta, ovali, nuožulniais kraštais tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „T2“, o kitoje pusėje – „NVR“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

neberegistruotas

Rasilamlo skiriamas pirminei arterinei hipertenzijai gydyti suaugusiems pacientams, kurių

kraujospūdis, gydant tik aliskirenu arba amlodipinu, reguliuojamas nepakankamai.

Dozavimas

preparatas

 

 

 

Rekomenduojama Rasilamlo dozė yra viena tabletė per parą.

Antihipertenzinis poveikis pasireiškia per vieną savaitę, o stipriausias poveikis stebimas maždaug po 4 savaičių. Jeigu po 4-6 savaičių nuo gydymo pradžios kraujospūdis nesureguliuojamas, vaisto dozę galima didinti iki didžiausios 300 mg aliskireno/10 mg amlodipino dozės. Vaisto dozė turi būti parenkama individualiai ir koreguojama pagal klinikinį paciento atsaką.

Rasilamlo galima skirti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, išskyrus kartu su

Vaistinisangiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais arba angiotenzino II receptorių blokatoriais (ARB) cukriniu diabetu sergantiems pacientams arba esant inkstų funkcijos sutrikimui (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min/1,73 m2) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Dozavimas pacientams, kurių kraujospūdis, gydant aliskireno arba amlodipino monoterapija, reguliuojamas nepakankamai

Rasilamlo 150 mg/5 mg gali būti skiriama pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik 150 mg aliskireno arba 5 mg amlodipino, reguliuojamas nepakankamai.

Pacientams, kuriems vartojant vieną iš kurių nors vaisto sudėtyje esančių veikliųjų medžiagų pasireiškia nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių ribojamas dozės pasirinkimas, norint pasiekti panašų kraujospūdžio sumažėjimą galima keisti gydymą į Rasilamlo, kurio sudėtyje yra mažesnė tos veikliosios medžiagos dozė.

Prieš pradedant gydyti sudėtiniu vaistiniu preparatu (fiksuotų dozių deriniu), gali būti rekomenduojama individualiai titruoti kiekvienos iš veikliųjų medžiagų dozę. Kai kliniškai tinkama ir suderinama su anksčiau nurodytomis dozavimo rekomendacijomis, galima apsvarstyti ir vietoje monoterapijos iš karto skirti gydymą sudėtiniu vaistiniu preparatu.

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG yra, atitinkamai, 89-60 ml/min/1,73 m2 arba 59-30 ml/min/1.73 m2), pradinės dozės koreguoti nereikia (žr.

4.4 ir 5.2 skyrius). Rasilamlo nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <30 ml/min/1,73 m2).

Kepenų funkcijos sutrikimas

neberegistruotas Vartojimo metodas preparatas

Amlodipino dozavimo rekomendacijos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų

funkcijos sutrikimas, nebuvo nustatytos. Amlodipino farmakokinetika nebuvo tirta esant sunkiems

kepenų funkcijos sutrikimams, todėl Rasilamlo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas.

Senyvi asmenys (65 metų ir vyresni)

Rasilamlo vartojimo patirties, ypač 75 metų ir vyresniems pacientams, yra nedaug. Todėl šiems

pacientams vaisto reikia skirti ypač atsargiai. Rekomenduojama pradinė aliskireno dozė senyviems pacientams yra 150 mg. Daugeliui senyvų pacientų padidinus dozę iki 300 mg, klinikai reikšmingo papildomo kraujospūdžio sumažėjimo nepastebėta.

Vaikų populiacija

Rasilamlo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Rasilamlo draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, kadangi yra abejonių dėl saugumo, susijusių su galima per didele aliskireno ekspozicija (žr. 4.3, 4.4, 5.2 ir 5.3 skyrius).

Vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą, užsigeriant vandeniu. Rasilamlo reikia vartoti nedaug

pavalgius, vieną kartą per parą, geriau kasdien tuo pačiu metu. Reikia vengti kartu vartoti vaisių sulčių ir (arba) gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas) (žr. 4.5 skyrių).

4.3

Kontraindikacijos

 

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei

 

medžiagai, arba kitiems dihidropiridino dariniams.

Anksčiau pasireiškusi angioneurozinė edema vartojant aliskireną.

 

Paveldima arba idiopatinė angioneurozinė edema.

 

Antras ir trečias nėštumo trimestras (žr. 4.6 skyrių).

VaistinisVaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų (žr. 4.2 ir 5.3 skyrius).

 

glikoproteino (P-gp) inhibitoriais, ir kitais stipriais P-gp inhibitoriais (pvz., chinidinu) (žr.

 

4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG

 

<60 ml/min/1,73 m2), Rasilamlo negalima vartoti kartu su AKF inhibitoriais arba ARB (žr. 4.5

 

ir 5.1 skyrius).

Sunki hipotenzija.

 

Šokas (įskaitant kardiogeninį šoką).

 

Kairiojo skilvelio išstumiamo kraujo takų obstrukcija (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė).

 

Po ūminio miokardo infarkto pasireiškęs hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas.

Aliskireno negalima skirti kartu su ciklosporinu ir itrakonazolu, dviem labai stipriais P-

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji įspėjimai

Jei pasireiškia stiprus ir užsitęsęs viduriavimas, gydymą Rasilamlo reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų, dėl per daug sumažėjusio kraujospūdžio išemine kardiopatija ar išemine širdies ir kraujagyslių liga sergantiems pacientams gali pasireikšti miokardo infarktas ar insultas.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Amlodipino saugumas ir veiksmingumas hipertenzinės krizėsneberegistruotasatveju nebuvo nustatytas.

Gauta pranešimų apie rizikos veiksnių turintiems pacientams pasireiškusius hipotenzijos, sinkopės, insulto, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) atvejus, ypač vartojant šią sistemą veikiančių vaistinių preparatų derinius (žr. 5.1 skyrių). Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant aliskireno ir AKF inhibitorių arba ARB derinį. Vis dėlto, jei dvigubas slopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas ir kraujospūdį.

Širdies nepakankamumas

Kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, kadangi šie vaistiniai preparatai gali didinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų išsivystymo ateityje bei mirtingumo riziką.

Duomenų apie aliskireno vartojančių pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirtingumą nuo šių ligų nėra (žr. 5.1 skyrių).

furozemidu ar torazemidupreparatas(žr. 4.5 skyrių).

Aliskireno reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas ir kurie gydomi

Simptominės hipotenzijos pasireiškimo rizika

Pradėjus skirti gydymą Rasilamlo toliau išvardytais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija:

kai pacientų organizme yra žymus skysčių tūrio trūkumas arba kai pacientų organizme yra druskų trūkumas (pvz. vartojantiems dideles diuretikų dozes) arba

kai aliskireno vartojama kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais.

Prieš pradedant skirti Rasilamlo, būtina koreguoti skysčių tūrio ar druskų trūkumą organizme, arba pradėti gydyti reikia labai atidžiai stebint pacientų būklę. Neilgos trukmės kontroliuojamųjų klinikinių

tyrimų metu Rasilamlo skiriant nekomplikuota hipertenzija sergantiems pacientams, hipotenzijos Vaistinispasireiškimo dažnis buvo nedidelis (0,2 %).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Klinikinių tyrimų metu aliskireno poveikis nebuvo tirtas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino koncentracija serume ≥150 μmol/l ar ≥1,70 mg/dl moterims ir ≥177 μmol/l ar ≥2,00 mg/dl vyrams ir (arba) apskaičiuotas GFR <30 ml/min/1.73 m2), atliekamos dializės, taip pat sirgusiems nefroziniu sindromu arba renovaskuline hipertenzija. Rasilamlo nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(GFG <30 ml/min/1,73 m2).

Rasilamlo, kaip ir kitų renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimą galinčių sukelti būklių, tokių kaip hipovolemija (pvz., atsirandanti dėl kraujo netekimo, sunkaus ar ilgalaikio viduriavimo, ilgalaikio vėmimo ir kt.), širdies liga, kepenų liga, cukrinis diabetas arba inkstų liga. Vaistui patekus į rinką, aliskirenu gydytiems padidėjusios rizikos grupių pacientams pastebėta ūminio inkstų nepakankamumo, kuris nutraukus gydymą yra grįžtamas, atvejų. Tais atvejais, kai pasireiškia bet kokių inkstų nepakankamumo požymių, aliskireno vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Vaistui esant rinkoje, aliskireno vartojusiems pacientams pastebėta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai bei nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, organizme amlodipino pusinės eliminacijos periodas yra

ilgesnis, o AUC rodmenys didesni. Dozavimo rekomendacijos tokiems pacientams nebuvo nustatytos. neberegistruotas

Rasilamlo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir

5.2 skyrius).

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, šio vaistinio preparato, kaip ir kitų kraujagysles plečiančiųjų vaistų, reikia skirti itin atsargiai.

Inkstų arterijos stenozė

Apie Rasilamlo skyrimą pacientams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų, arba vienintelio inksto arterijos stenozė, kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenų nėra. Tačiau pacientus, kuriems yra

inkstų arterijos stenozė, gydant aliskirenu, kaip ir kitais renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų

nepakankamumą, pasireiškimo rizika. Todėl šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia inkstų nepakankamumas, gydymą reikia nutraukti.

Anafilaksinės reakcijos ir angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie anafilaksines reakcijas aliskireno vartojimo metu šiam vaistiniam preparatui

patekus į rinką (žr. 4.8 skyrių). Gauta pranešimų, kad aliskirenu, kaip ir kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniaispreparataspreparatais, gydomiems pacientams pasireiškė angioneurozinė edema

ar atsirado simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą (veido, lūpų, gerklės ir/arba liežuvio patinimas).

Daliai šių pacientų praeityje buvo angioneurozinė edema ar simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą, kurie kai kuriais atvejais pasireikšdavo po kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistų, įskaitant RAAS blokatorius (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius ar angiotenzino receptorių blokatorius (ARB)), vartojimo (žr. 4.8 skyrių).

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB (žr. 4.8 skyrių).

VaistinisBūtina laikytis ypatingo atsargumo priemonių pacientams, linkusiems į padidėjusio jautrumo reakcijas.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno vartojimo metu gali būti padidėjusi šio sutrikimo pasireiškimo rizika (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius). Todėl pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno reikia skirti atsargiai, o gydymo metu (ypatingai pradedant gydyti) šių pacientų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Jei pasireiškia anafilaksinės reakcijos ar angioneurozinė edema, Rasilamlo vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir skirti tinkamą gydymą bei stebėti paciento būklę, kol angioneurozinės edemos požymiai ir simptomai visiškai ir ilgam laikui išnyks. Pacientai turi būti informuoti apie tai, kad praneštų gydytojui apie bet kokius galimus alerginių reakcijų požymius, ypač tokius kaip pasunkėjęs kvėpavimas ar rijimas, veido, galūnių, akių vokų, lūpų arba liežuvio patinimas. Kai angioneurozinė edema apima liežuvį, balso klostes ar gerklas, reikia skirti adrenalino. Be to, reikia taikyti priemones, palaikančias atvirus kvėpavimo takus.

Vaikų populiacija

Aliskirenas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas, todėl vaikams, kurių P-gp vaistų pernašos sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija. Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima (žr. 5.2 ir 5.3 skyrius). Todėl Rasilamlo draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip

6 metų.

Turima nedaug saugumo duomenų atlikus aliskireno farmakokinetikos tyrimą ir vaistinio preparato skyrus 39 hipertenzija sirgusiems vaikams nuo 6 iki mažiau kaip 18 metų (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

ciklosporinas (200 mg ir 600 mg) didina aliskireno (75 mg)neberegistruotasCmax maždaug 2,5 karto, o AUC – maždaug 5 kartus. Skiriant didesnes aliskireno dozes, šie rodikliai gali dar labiau padidėti. Sveikiems

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Informacija apie Rasilamlo sąveiką

Rasilamlo sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta. Todėl šiame skyriuje pateikiama informacija, kuri žinoma apie atskirų vaisto sudėtyje esančių veikliųjų medžiagų sąveiką su kitais vaistiniais preparatais.

Sveikiems savanoriams vartojant aliskireno kartu su amlodipinu, reikšmingų kurios nors veikliosios medžiagos ekspozicijos, nusistovėjus pusiausvyrinės koncentracijos farmakokinetikai (AUC rodiklio), ar didžiausios koncentracijos plazmoje (Cmax rodiklio) pokyčių nenustatyta.

Informacija apie aliskireno sąveiką

Vartoti negalima kartu su (žr. 4.3 skyrių):

- Stiprūs P-gp inhibitoriai

Vaistų vienkartinių dozių sąveikos tyrimo su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad kartu skiriamas

- Vaisių sultys ir gėrimaipreparatassu augalų ekstraktais

savanoriams itrakonazolas (100 mg) didina aliskireno (150 mg) AUC ir Cmax atitinkamai 6,5 karto ir 5,8 karto. Todėl, aliskireno negalima skirti kartu su stipriais P-gp inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių).

Vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių):

Vaisių sulčių vartojant kartu su aliskirenu, sumažėjo pastarojo AUC ir Cmax rodmenys. Greipfrutų sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo AUC sumažėjo 61 %, o vartojant kartu su

300 mg aliskireno – 38 %. Apelsinų arba obuolių sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo AUC sumažėjo, atitinkamai, 62% arba 63%. Tikėtina, kad šis sumažėjimas pasireiškia dėl vaisių sulčių sudedamųjų dalių sukeliamo aliskireno rezorbcijos slopinimo virškinimo trakte, veikiant per organinių anijonų pernašos polipeptidą. Kadangi yra padidėjusi neveiksmingo gydymo rizika, vaisių sulčių negalima vartoti kartu su Rasilamlo. Gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas)

Vaistinisvartojimo įtaka aliskireno absorbcijai neištirta. Tačiau, aliskireno rezorbciją potencialiai slopina junginiai, kurie veikia per organinių anijonų pernašos polipeptidą, ir kurių gausu vaisiuose, daržovėse ir daugelyje kitų augalinių produktų. Todėl gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas, negalima vartoti kartu su Rasilamlo.

Dviguba RAAS blokada su aliskirenu, ARB arba AKF inhibitoriais

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, ARB ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, insultas, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Atsargiai vartoti kartu:

-P-gp sąveika

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema, dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad rifampicinas, kuris yra P-gp induktorius, sumažino aliskireno biologinį prieinamumą apytiksliai 50 %. Kiti P-gp induktoriai (jonažolės preparatai) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą. Nors su aliskirenu netirta, tačiau žinoma, kad P-gp sistema kontroliuoja įvairių jos substratų pasisavinimą audiniuose, o P-gp inhibitoriai gali didinti koncentracijų audiniuose ir plazmoje santykio reikšmę. Dėl šios priežasties P-gp inhibitoriai gali didinti aliskireno koncentraciją audiniuose labiau nei koncentraciją plazmoje. Su P-gp susijusios vaistų sąveikos galimybė priklauso nuo šio nešiklio slopinimo laipsnio.

-Vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriai

Aliskireno (300 mg) skiriant kartu su ketokonazolu (200 mg) ar verapamiliu (240 mg), aliskireno AUC padidėjo atitinkamai 76 % ar 97 %. Skiriant kartu su ketokonazolu ar verapamiliu, aliskireno koncentracija kraujo plazmoje pakinta maždaug tiek, kiek pakistų dvigubai padidinus jo dozę. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno dozė iki 600 mg (t. y., dvigubai didesnė nei rekomenduojama didžiausia terapinė dozė) yra gerai toleruojama. Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskireno skiriant kartu su ketokonazolu, didėja aliskireno absorbcija virškinimo trakte ir mažėja jo išsiskyrimas su tulžimi. Todėl reikia laikytis atsargumo skiriant aliskireną kartu su ketokonazolu, verapamiliu ar kitais vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriais (klaritromicinu, telitromicinu, eritromicinu, amjodaronu).

- Kalio koncentraciją serume keičiantys vaistiniai preparatai

Vartojant kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais, NVNU arba kalio kiekį serume didinančiais

NVNU gali mažinti aliskireno, kaip ir kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių vaistinių preparatų, antihipertenzinį poveikį. Kai kuriems pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (kai yra dehidracija arba senyviems asmenims), kartu su NVNU skiriamas aliskirenas gali toliau bloginti inkstų funkciją, įskaitant galimą ūminio inkstų nepakankamumo pasireiškimą (pastarasis paprastai yra grįžtamas). Todėl aliskireno kartu su NVNU reikia skirti atsargiai, ypač senyviems pacientams.

preparatais (pvz., kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskos pakaitalais su kaliu,

heparinu), gali padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Jei tokie deriniai su kalio koncentraciją

serume keičiančiais vaistiniais preparatais yra būtini, juos reikia skirti atsargiai.

-

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

neberegistruotas

 

preparatas

 

- Furozemidas ir torazemidas

Aliskireno skiriant kartu su furozemidu, aliskireno farmakokinetika nepakito, tačiau furozemido

ekspozicija sumažėjo 20-30 % (aliskireno poveikis skiriant furozemido į raumenis arba į veną, nebuvo Vaistinistirtas). Skiriant kartotines furozemido (60 mg per parą) dozes kartu su aliskirenu (300 mg/parą)

pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, natrio išsiskyrimas su šlapimu ir šlapimo tūris buvo sumažėjęs per pirmąsias 4 valandas atitinkamai 31 % ir 24 %, lyginant su vartojusiais vien furozemidą. Vidutinis pacientų, kurie buvo gydyti furozemidu ir 300 mg aliskirenu, svoris (84,6 kg), buvo didesnis nei tų pacientų, kurie buvo gydyti vien furozemidu (83,4 kg). Vartojusiems 150 mg per parą aliskireno buvo stebėti mažesni pokyčiai furozemido farmakokinetikai ir veiksmingumui.

Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad kartu vartojant aliskireno reikėtų vartoti didesnes torazemido dozes. Žinoma, kad torazemido ekskreciją per inkstus reguliuoja organinių anijonų nešikliai (OAN). Per inkstus išskiriamas tik nedidelis aliskireno kiekis, o šlapime aptinkama tik 0,6 % išgerto aliskireno dozės (žr. 5.2 skyrių). Tačiau nustatyta, kad aliskirenas yra organinių anijonų pernašos polipeptido 1A2 (OAPP1A2) substratas (žr. informaciją apie sąveiką su organinių anijonų pernašos polipeptido (OAPP) inhibitoriais), todėl trukdydamas absorbcijos procesą aliskirenas gali mažinti torazemido ekspoziciją plazmoje.

Pacientams, skiriant kartu aliskireno ir per burną vartojamų furozemido ar torazemido, rekomenduojama stebėti furozemido ar torazemido poveikį pradedant skirti furozemidą, torazemidą arba aliskireną ar keičiant jų dozes, kad būtų išvengta galimo ekstraląstelinio skysčio kiekio ir panašių skysčių pertekliaus organizme būklės (žr. 4.4 skyrių).

-Varfarinas

Aliskireno poveikis varfarino farmakokinetikai netirtas.

-Sąveika su maistu

- Su CYP450 susijusi vaistų sąveika

neberegistruotas

Maistas (turintis mažai ar daug riebalų) ženkliai sumažina aliskireno absorbciją (žr. 4.2 skyrių). Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad skirtingų maisto ir (arba) gėrimų tipų vartojimas galėtų sukelti papildomą (adityvų) poveikį, tačiau galima šio papildomo poveikio įtaka sumažėjusiam aliskireno biologiniam prieinamumui nebuvo ištirta, todėl jos atmesti negalima. Reikia vengti kartu vartoti aliskireno ir vaisių sulčių arba gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas.

Nėra sąveikos

-

Klinikinių aliskireno farmakokinetikos tyrimų metu buvo tiriama sąveika su šiais preparatais:

 

acenokumaroliu, atenololiu, celekoksibu, pioglitazonu, alopurinoliu, izosorbido-5-mononitratu

 

ir hidrochlorotiazidu. Sąveikos nenustatyta.

-

Aliskireną skiriant kartu metforminu (↓28 %), amlodipinu (↑29 %) arba cimetidinu (↑19 %),

 

aliskireno Cmax arba AUC pakito 20 – 30 %. Skiriant kartu su atorvastatinu, pusiausvyrinės

 

aliskireno koncentracijos AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Kartu skiriamas aliskirenas reikšmingai

 

neįtakojo atorvastatino, metformino ar amlodipino farmakokinetikos. Todėl aliskireną skiriant

 

kartu su šiais vaistiniais preparatais, nei jų, nei aliskireno dozių koreguoti nereikia.

-

Aliskirenas gali nežymiai mažinti digoksino ir verapamilio biologinį prieinamumą

 

preparatas

Aliskirenas neslopina CYP450 izofermentų (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A). Aliskirenas CYP3A4 neindukuoja. Todėl aliskirenas neturėtų įtakoti medžiagų, kurios slopina ar indukuoja šiuos fermentus arba yra šių fermentų metabolizuojamos, sisteminės ekspozicijos. Tik labai mažas aliskireno kiekis metabolizuojamas citochromo P450 fermentų, todėl vaistų sąveikos dėl CYP450 izofermentų slopinimo ar indukcijos neturėtų pasireikšti. Tačiau CYP3A4 inhibitoriai dažnai veikia ir P-gp. Todėl aliskireno skiriant kartu su CYP3A4 inhibitoriais, kurie slopina ir P-gp, gali padidėti aliskireno ekspozicija (žr. 4.5 skyriujekitą informaciją apie P-gp).

- P-gp substratai arba silpni inhibitoriai

Reikšmingos sąveikos su atenololiu, digoksinu, amlodipinu ar cimetidinu nenustatyta. Skiriant kartu su atorvastatinu (80 mg) ir nusistovėjus pusiausvyrinei aliskireno (300 mg) koncentracijai, jo AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Eksperimentiniais tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad P-gp yra svarbiausias aliskireno biologinį prieinamumą lemiantis veiksnys. Todėl P-gp induktoriai (jonažolė, rifampicinas) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą.

-Organinių anijonų pernašos polipeptido (angl. Organic anion transporting polypeptide – OATP) inhibitoriai

VaistinisIkiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskirenas gali būti organinių anijonų pernašos polipeptidų substratu. Todėl yra tikimybė, kad gali pasireikšti kartu vartojamų OATP inhibitorių ir aliskireno

sąveika (žr. informaciją apie sąveiką su vaisių sultimis).

Informacija apie amlodipino sąveiką

Kitų vaistinių preparatų poveikis amlodipinui

Vartoti atsargiai kartu su:

-CYP3A4 inhibitoriais

Amlodipiną vartojant kartu su stipraus ir vidutinio stiprumo poveikio CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolų grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidėti amlodipino ekspozicija. Klinikinė tokių farmakokinetikos pokyčių reikšmė gali būti didesnė senyviems pacientams, todėl gali prireikti stebėti paciento klinikinę būklę ir keisti dozę.

-CYP3A4 induktoriais

Duomenų apie CYP3A4 sužadinančių vaistinių preparatų poveikį amlodipinui nėra. Kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: rifampicinu, jonažole [Hypericum perforatum]) vartojamo amlodipino koncentracija plazmoje gali sumažėti. Amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais reikia atsargiai.

-Greipfrutais ar greipfrutų sultimis

Amlodipino nerekomenduojama skirti kartu su greipfrutais ar greipfrutų sultimis, kadangi kai kuriems pacientams gali padidėti biologinis vaisto prieinamumas ir dėl to pasireikšti stipresnis kraujospūdį mažinantis poveikis.

-Dantrolenu (infuzija)

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, pavartojus verapamilio ir dantroleno į veną, pasireiškė su hiperkalemija susijęs mirtinas skilvelių virpėjimas ir ūminis kardiovaskulinės funkcijos nepakankamumas. Dėl hiperkalemijos rizikos rekomenduojama vengti kartu vartoti kalcio kanalų blokatorių (pvz., amlodipino) pacientams, kuriems yra piktybinės hipertermijos rizika, ir piktybinei hipertermijai gydyti.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

neberegistruotas

 

-

Kraujospūdį mažinantis amlodipino poveikis sustiprina kitų antihipertenzinių vaistinių

 

preparatų kraujospūdį mažinantį poveikį.

 

-

Kartotines 10 mg amlodipino dozes vartojant kartu su 80 mg simvastatino, pastarojo ekspozicija

 

padidėjo 77 %, lyginant su šiuo rodikliu vartojant vien simvastatino. Amlodipino vartojantiems

 

pacientams rekomenduojama vartoti ne didesnę kaip 20 mg simvastatino dozę per parą.

Sąveikos nenustatyta

preparatas

 

-Klinikinių vaistų sąveikos tyrimų metu nenustatyta amlodipino poveikio atorvastatino, digoksino, varfarino ar ciklosporino farmakokinetikai.

Vaistinis4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys bei vyrų ir moterų kontracepcija

Rasilamlo skiriantys sveikatos priežiūros specialistai turi įspėti vaisingo amžiaus moteris apie galimą vaisto vartojimo riziką nėštumo metu. Kadangi Rasilamlo negalima vartoti planuojančioms pastoti moterims, prieš planuojamą nėštumą vaistą joms reikia keisti kitokiais tinkamais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Nėštumas

Duomenų apie aliskireno vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su žiurkėmis ir triušiais (žr.

5.3 skyrių) teratogeninio aliskireno poveikio neparodė. Kitų tiesiogiai RAAS veikiančių preparatų vartojimas nėštumo metu buvo susijęs su sunkiais vaisiaus apsigimimais ir naujagimių mirtimi. Kaip ir bet kurių kitų tiesiogiai RAAS veikiančių preparatų, aliskireno negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą, o antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais jį vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Amlodipino vartojimo nėštumo metu saugumas neištirtas. Su žiurkėmis atlikti tyrimai toksinio poveikio reprodukcijai neparodė, išskyrus tai, kad skiriant 50 kartų didesnę dozę nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui buvo nustatytas vėlesnis atsivedimas ir pailgėjęs atsivedimo laikotarpis (žr. 5.3 skyrių). Vaisto vartoti nėštumo metu rekomenduojama tik tuomet, kai nėra saugesnės alternatyvos ir kai pati liga kelia didesnę riziką motinai ir vaisiui.

Rasilamlo negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą. Rasilamlo draudžiama vartoti antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Jeigu gydymo metu moteris pastoja, Rasilamlo vartojimąneberegistruotasreikia kaip galima greičiau nutraukti.

Nežinoma, ar aliskireno ir (arba) amlodipino išsiskiria į motinos pieną. Aliskireno išsiskiria į žiurkių pieną.

Kadangi informacijos apie tai, ar aliskireno ir amlodipino išsiskiria į žindyvės ar gyvūnų pieną,

nepakanka, negalima atmesti galimo pavojaus naujagimiui ar kūdikiui. Todėl moterims žindymo laikotarpiu Rasilamlo vartoti nerekomenduojama.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Rasilamlo.

Vaisingumas

Vartojant Rasilamlo klinikinių duomenų apie vaisingumą nėra.

Kai kuriems kalcio kanalų blokatorių vartojusiems pacientams nustatyta grįžtamų biocheminių

spermatozoidų galvučių pokyčių, dėl kurių gali sutrikti apvaisinimas. Nepakanka klinikinių duomenų, kad būtų galima nustatytipreparatasamlodipino įtaką vaisingumui. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas

nepageidaujamas poveikis patinų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Skiriant aliskireno iki 250 mg/kg kūno svorio per parą dozę žiurkių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ar dirbant su mechanizmais reikia prisiminti, kad vartojant Rasilamlo retkarčiais gali pasireikšti svaigulys ar mieguistumas.

Amlodipinas gali silpnai ar vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Jeigu amlodipino vartojančiam pacientui pasireiškia svaigulys, galvos skausmas, nuovargis ar pykinimas,

gali sutrikti gebėjimas tinkamai reaguoti.

Vaistinis4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Toliau pateikti Rasilamlo saugumo duomenys pagrįsti klinikinių Rasilamlo tyrimų metu gauta informacija ir žinomais atskirų veikliųjų medžiagų, aliskireno ir amlodipino, saugumo duomenimis.

Informacijos apie Rasilamlo saugumo duomenis 75 metų ir vyresniems pacientams yra nedaug.

Dažniausios Rasilamlo sukeliamos nepageidaujamos reakcijos yra hipotenzija ir periferinė edema. Vartojant Rasilamlo, gali pasireikšti kuriai nors vienai Rasilamlo veikliajai medžiagai (aliskirenui ar amlodipinui) būdingų nepageidaujamų reakcijų, kurios išvardytos lentelėje pateiktame nepageidaujamų reakcijų sąraše.

Lentelėje pateiktas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal jų pasireiškimo dažnį (pirmiausia nurodant dažniausias), naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Toliau pateiktoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilamlo arba taikant monoterapiją viena iš dviejų

 

veikliųjų medžiagų, arba vartojant abi veikliąsias medžiagas. Jei nepageidaujamos reakcijos pastebėtos

 

vartojant daugiau nei vieną sudėtinio preparato sudėtyje esančią veikliąją medžiagą, toliau pateiktoje

 

lentelėje nurodytas didžiausias pasireiškimo dažnis.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

 

 

Leukopenijaam, trombocitopenijaam

 

 

Immuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

Reti

 

 

Anafilaksinės reakcijosa, padidėjusio jautrumo

 

 

 

 

 

reakcijosa

 

 

Labai reti

 

 

Alerginės reakcijosam

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

 

 

Hiperglikemijaam

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

 

Nedažni

 

 

Nemigaam, nuotaikos pokyčiai (įskaitant

 

 

 

 

 

nerimą)am, depresijaam

 

 

Reti

 

 

Sumišimasam

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Mieguistumasam, galvos skausmas (ypač gydymo

 

 

 

 

 

pradžioje)am

 

 

Nedažni

 

 

Tremorasam, skono pojūčio sutrikimasam,

 

 

 

 

 

apalpimas (sinkopė)am, hipestezijaam, parestezijaam

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

Labai reti

 

 

Raumenų tonuso padidėjimasam, periferinė

 

 

 

 

 

neuropatijaam

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Nedažni

 

 

Regos sutrikimas (įskaitant dvejinimąsi)am

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

Nedažni

 

 

Ūžesysam

 

 

Dažnis nežinomas

 

 

Svaigulysa

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Dažni

 

 

Svaigulysa,am, palpitacijaa,am, periferinė

 

 

 

 

 

edemac,a,am*

 

 

Labai reti

preparatas

 

Miokardo infarktasam, širdies ritmo sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(įskaitant bradikardiją, skilvelinę tachikardiją ir

 

 

 

 

 

prieširdžių virpėjimą)am

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Veido ir kaklo paraudimasam, hipotenzijac,a,am

 

 

Labai reti

 

 

Vaskulitasam

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Nedažni

 

 

Dusulysa, am, rinitasam, kosulysa,am

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Viduriavimasa, pilvo skausmasam, pykinimasa,am

 

 

Nedažni

 

 

Vėmimasa,am, dispepsijaam, sutrikęs tuštinimasis

 

 

Vaistinis

 

 

(įskaitant viduriavimą ir vidurių užkietėjimą)am,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

burnos sausmėam

 

 

Labai reti

 

 

Pankreatitasam, gastritasam, dantenų hiperplazijaam

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

Labai reti

 

Hepatitasa,am, geltaa,am, padidėjęs kepenų fermentų

 

 

 

 

aktyvumas (daugiausia susijęs su cholestaze)am

 

 

Dažnis nežinomas

 

Sutrikusi kepenų veiklaa,**, kepenų

 

 

 

 

nepakankamumasa,***

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Sunkios odos reakcijos įskaitant Stevens-Johnson

 

 

 

 

sindromąa, toksinė epidermio nekrolizė (TEN)a,

 

 

 

 

burnos gleivinės reakcijosa, bėrimasa,am,

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

 

 

niežėjimasa,am, dilgėlinėa,am, plaukų slinkimasam,

 

 

 

 

purpuraam, odos išblyškimasam, sustiprėjęs

 

 

 

 

prakaitavimasam, egzantemaam

 

 

Reti

 

Angioneurozinė edemaa, eritema a

 

 

Labai reti

 

Daugiaformė eritema am, eksfoliacinis

 

 

 

 

dermatitasam, Stevens-Johnson sindromasam,

 

 

 

 

Kvinkės edemaam, padidėjęs jautrumas šviesaiam

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

Artralgijaa,am, čiurnų patinimasam

 

 

Nedažni

 

Raumenų skausmasam, raumenų mėšlungisam,

 

 

 

 

nugaros skausmasam

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Ūminis inkstų nepakankamumasa, inkstų

 

 

 

 

funkcijos sutrikimasa, šlapinimosi sutrikimasam,

 

 

 

 

nikturijaam, padažnėjęs šlapinimasisam

 

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Impotencijaam, ginekomastijaam

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Dažni

preparatas

Nuovargisam

 

 

 

 

 

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmasam, astenijaam,

 

 

 

 

skausmasam, bendras negalavimasam

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

Dažni

 

Hiperkalemijaa

 

 

Nedažni

 

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumasa, padidėjęs

 

 

 

 

kūno svorisam, sumažėjęs kūno svorisam

 

 

Reti

 

Hemoglobino kiekio sumažėjimasa, hematokrito

 

 

 

 

sumažėjimasa, padidėjęs kreatinino kiekis

 

 

 

 

kraujyjea

 

 

Dažnis nežinomas

 

Hiponatremijaa

 

 

Vaistinisnepakankamumą“, kai negalima atmesti, kad jį sukėlė aliskireno vartojimas.

 

c Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilamlo;

a Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant aliskireno monoterapiją; am Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant amlodipine monoterapiją;

* Periferinė edema yra žinoma amlodipino sukeliama nepageidaujama reakcija, jos pasireiškimas priklauso nuo vaisto dozės; taip pat gauta pranešimų apie šio sutrikimo pasireiškimą aliskireno vartojimo metu šiam vaistui patekus į rinką. Dažniausia klinikinių tyrimų metu pasireiškusi Rasilamlo sukelta nepageidaujama reakcija buvo periferinė edema, kurios pasireiškimo dažnis buvo toks pat ar mažesnis kaip vartojant atitinkamą amlodipino dozę, tačiau didesnis nei vartojant aliskireno; **Pavieniai sutrikusios kepenų veiklos atvejai, kurie pasireiškė klinikiniais simptomais ir laboratorinių tyrimų nuokrypiais, rodančiais žymesnius kepenų funkcijos sutrikimus;

***Įskaitant vieną pranešimą gautą vaistiniam preparatui pasirodžius rinkoje apie „žaibinį kepenų

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis

Skiriant Rasilamlo, gali pasireikšti kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų nepageidaujamų reakcijų, nors klinikinių tyrimų metu jų ir nebuvo nustatyta.

Aliskirenas

Pateiktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas:

Skiriant aliskireno pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijos įskaitant anafilaksines reakcijas ir angioneurozinę edemą.

placebo ar palyginamojo vaistinio preparato vartojusių pacientų.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, aliskirenoneberegistruotasvartojusiems pacientams angioneurozinė edema ir padidėjusio jautrumo reakcijos pasireiškė retai ir jų pasireiškimo dažnis buvo panašus į

Apie angioneurozinės edemos ar į angioneurozinę edemą panašių simptomų (veido, lūpų, gerklės ir (arba) liežuvio patinimo) pasireiškimo atvejus taip pat gauta pranešimų ir vaistui patekus į rinką. Daugeliui šių pacientų jau anksčiau buvo pasireiškę angioneurozinė edema ar į angioneurozinę edemą panašių simptomų, kurie kai kuriais atvejais buvo susiję su kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistinių preparatų (įskaitant RAAS blokatorių [AKF inhibitorių ar ARB]) vartojimu.

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB.

Vaistiniam preparatui patekus į rinką taip pat gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant ir anafilaksines reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Pasireiškus bet kokiems į padidėjusio jautrumo reakciją ar angioneurozinę edemą panašiems simptomams (ypač pasunkėjus kvėpavimui ar rijimui, pasireiškus išbėrimui, niežėjimui, dilgėlinei ar

patinus veidui, galūnėms,preparatasakių vokams, lūpoms ir (arba) liežuviui, pasireiškus svaiguliui), pacientui

reikia nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.4 skyrių).

Vaistui patękus į rinką buvo gauta pranešimų apie artralgijos atvejus. Kartais tai pasireiškė kaip dalis padidėjusio jautrumo reakcijų.

Vaistui esant rinkoje, buvo gauta pranešimų apie rizikos grupių pacientų inkstų funkcijos sutrikimo ir ūminio inkstų nepakankamumo atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimai

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant aliskireno įprastinių laboratorinių tyrimų rezultatai kliniškai reikšmingai pakito retai. Klinikinių tyrimų su hipertenzija sergančiais pacientais

Vaistinisduomenimis, aliskirenas kliniškai reikšmingai neįtakojo bendrojo cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio, trigliceridų ir gliukozės nevalgius bei šlapimo rūgšties tyrimų rezultatų.

Hemoglobino ir hematokrito tyrimas. Skiriant aliskireno stebėtas labai nedaug sumažėjęs hemoglobino kiekis ir hematokritas (vidutiniškai sumažėjo atitinkamai maždaug 0,05 mmol/l ir 0,16 tūrio procentų). Dėl anemijos nė vienas pacientas nenutraukė gydymo. Toks poveikis taip pat pasireiškia skiriant kitų RAAS veikiančių vaistinių preparatų, pvz., AKF inhibitorių ir ARB.

Kalio koncentracija serume. Aliskireno vartojantiems pacientams nustatyta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai ir NVNU. Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume.

Vaikų populiacija

Remiantis ribotais vaisto saugumo savybių duomenimis, gautais atlikus farmakokinetikos tyrimą aliskireno skiriant 39 hipertenzija sergantiems 6-17 metų vaikams, tikėtina, kad vaikams pasireiškiančių nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas bus panašūs į nepageidaujamų reakcijų pobūdį hipertenzija sergantiems suaugusiesiems. Kaip ir vartojant kitų RAAS blokatorių, aliskirenu gydomiems vaikams galvos skausmas yra dažnas nepageidaujamas reiškinys.

Amlodipinas

Pavieniais atvejais buvo pranešta apie ekstrapiramidinį sindromą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Patirties apie Rasilamlo perdozavimo atvejus nėra. Labiausia tikėtina, kad perdozavus Rasilamlo dėl antihipertenzinio aliskireno ir amlodipino poveikio pasireikš hipotenzija.

Perdozavus aliskireno, labiausia tikėtina, kad dėl antihipertenzinio aliskireno poveikio pasireikš hipotenzija.

Turimi duomenys rodo, kad stipriai perdozavus amlodipino, gali labai išsiplėsti periferinės

neberegistruotas

Gydymas

kraujagyslės ir pasireikšti refleksinė tachikardija. Perdozavus amlodipino, pasireiškė ryškios ir galimai ilgalaikės sisteminės hipotenzijospreparatasatvejų, įskaitant mirtį lėmusio šoko atvejus.

Jei perdozavus Rasilamlo pasireiškia hipotenzijos simptomų, būtina skirti simptominį gydymą.

Perdozavus amlodipino ir pasireiškus kliniškai reikšmingai hipotenzijai, būtina taikyti aktyvias širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą palaikančias priemones, t. y., dažnai stebėti širdies ir kvėpavimo funkcijas, pakelti galūnes, kontroliuoti cirkuliuojančių skysčių tūrį ir šlapimo išskyrimą.

Kraujagyslių tonusui ir kraujospūdžiui atstatyti gali būti naudinga skirti vazokonstriktorių tais atvejais, kai jų vartoti nėra kontraindikacijų. Poveikiui, atsiradusiam dėl kalcio kanalų blokados, šalinti gali būti

naudinga į veną švirkšti kalcio gliukonato.

VaistinisKai kuriais atvejais gali būti veiksmingas skrandžio plovimas. Nustatyta, kad sveikiems savanoriams praėjus ne daugiau kaip 2 valandoms po 10 mg amlodipino dozės pavartojimo išgėrus aktyvintosios

anglies, sumažėjo amlodipino absorbcijos greitis.

Kadangi amlodipinas stipriai susijungia su plazmos baltymais, nesitikima, kad perdozavimo atveju galėtų būti naudingos dializės procedūros.

Atlikto tyrimo, kuriame dalyvavo galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) sergantys pacientai, kuriems buvo atliekamos hemodializės, duomenimis nustatyta, kad aliskireno klirensas dializių metu buvo nedidelis (<2 % geriamojo vaistinio preparato klirenso). Todėl dializių procedūrų nepakanka gydant aliskireno perdozavimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – renino ir angiotenzino sistemą veikiantys preparatai, renino inhibitoriai,

ATC kodas – C09XA53

Rasilamlo sudėtyje yra dvi veikliosios antihipertenziniu poveikiu pasižyminčios ir viena kitą

Rasilamlo

papildančios medžiagos, vartojamos pirmine arterine hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžiui reguliuoti: aliskirenas priklauso tiesioginio poveikio reninoneberegistruotasinhibitorių grupei, o amlodipinas priklauso kalcio kanalų blokatorių grupei.

Sudėtinis gydymas aliskirenu ir amlodipinu pagrįstas šių dviejų vaistinių preparatų poveikiu skirtingoms, tačiau viena kitą papildančioms sistemoms, kurios reguliuoja kraujospūdį. Kalcio kanalų blokatoriai apsaugo nuo kalcio jonų patekimo į kraujagyslių sienelėse esančių lygiųjų raumenų ląsteles, todėl apsaugo nuo šių ląstelių susitraukimo ir kraujagyslių susiaurėjimo. Renino inhibitoriai slopina renino fermentinį aktyvumą, todėl blokuoja angiotenzino II, svarbiausios veikliosios renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) medžiagos, susidarymą. Angiotenzinas II sukelia kraujagyslių susiaurėjimą ir natrio bei vandens reabsorbciją. Taigi, amlodipinas tiesiogiai slopina kraujagyslių susiaurėjimą ir mažina kraujagyslių pasipriešinimą, o aliskirenas, kontroliuodamas angiotenzino II susidarymą, taip pat gali slopinti kraujagyslių susiaurėjimą, tačiau papildomai keičia vandens ir natrio pusiausvyrą tokiu būdu, kuris reikalingas normotenzinei būklei palaikyti. Dėl jungtinio aliskireno ir amlodipino poveikio šiems dviems centriniams kraujospūdį reguliuojantiems veiksniams (kraujagyslių susiaurėjimui ir nuo RAAS priklausančiam hipertenziniam veikimui) pasireiškia veiksmingesnis antihipertenzinis poveikis nei skiriant monoterapiją.

Rasilamlo poveikis buvopreparatastirtas kelių veikliuoju preparatu ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų

metu bei ilgalaikių klinikinių tyrimų metu; šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 5 570 hipertenzija

sergančių pacientų, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija (diastolinis kraujospūdis buvo tarp 90 mmHg ir 109 mmHg).

Hipertenzija sergantiems pacientams, kurių kraujospūdžio nesureguliavo vienos iš sudėtinių medžiagų monoterapija, kartą per parą paskyrus Rasilamlo, pasireiškė nuo dozės priklausomas kliniškai reikšmingas tiek sistolinio, tiek diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas.

Skiriant pacientams, kurių kraujospūdžio pakankamai nesureguliavo aliskireno arba amlodipino monoterapija, po vienos savaitės trukmės gydymo Rasilamlo kraujospūdis sumažėjo labiau nei skiriant

monoterapiją viena iš sudėtinių medžiagų, o stipriausias poveikis pasireiškia po keturių gydymo

Vaistinissavaičių.

Klinikinio tyrimo metu, kai 820 atsitiktiniu būdu atrinktų pacientų, kuriems vartojant 300 mg aliskireno kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno ir amlodipino 300 mg/10 mg preparatas, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis jiems vidutiniškai sumažėjo 18,0/13,1 mmHg; šis sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei skiriant 300 mg aliskireno monoterapiją. Skiriant 300 mg/5 mg sudėtinio preparato dozę, taip pat nustatytas statistiškai reikšmingai daugiau sumažėjęs kraujospūdis, nei skiriant 300 mg aliskireno monoterapiją.

584 pacientų pogrupiui 300 mg/5 mg ir 300 mg/10 mg sudėtinio aliskireno ir amlodipino preparato dozių vartojimas papildomai sumažino vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, atitinkamai,

7,9/4,8 mmHg ir 11,7/7,7 mmHg, lyginant su 300 mg aliskireno poveikiu (šį pogrupį sudarė pacientai, kuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje (pradinį) arba jo pabaigoje (vertinamosios baigties)).

Klinikinio tyrimo metu, kai 847 atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, kuriems vartojant 10 mg amlodipino kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno ir amlodipino 150 mg/10 mg ir 300 mg/10 mg preparatas, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis jiems vidutiniškai sumažėjo, atitinkamai, 11,0/9,0 mmHg ir 14,4/11,0 mmHg; šis sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei skiriant 10 mg amlodipino monoterapiją. 549 pacientų pogrupiui 300 mg/5 mg ir 300 mg/10 mg sudėtinio aliskireno ir amlodipino preparato dozių vartojimas papildomai sumažino vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, atitinkamai, 4,0/2,2 mmHg ir

7,6/4,7 mmHg, lyginant su 10 mg amlodipino vartojimu (šį pogrupį sudarė pacientai, kuriems nebuvo

Tyrimo metu, kai 545 atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, kuriems vartojant 5 mg amlodipino kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno 150 mg/amlodipino 5 mg preparatas, kraujospūdis jiems sumažėjo labiau nei tiems pacientams, kurie toliau vartojo 5 mg amlodipino.

kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje arba jo pabaigoje)neberegistruotas.

8 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamo, lygiagrečių grupių, faktorinio modelio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 1 688 atsitiktiniu būdu atrinkti lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantys pacientai, duomenimis, pacientams, kurių pradinis vidutinis kraujospūdis buvo 157,3/99,7 mmHg, skiriant nuo 150 mg/5 mg iki 300 mg/10 mg Rasilamlo dozes, nustatytas nuo dozės priklausomas poveikis, ir vidutinis kraujospūdis (tiek sistolinis, tiek diastolinis) kliniškai reikšmingai sumažėjo, atitinkamai, nuo 20,6/14,0 mmHg iki 23,9/16,5 mmHg, lyginant su 15,4/10,2 mmHg sumažėjimu 300 mg aliskireno grupėje, 21,0/13,8 mmHg sumažėjimu

10 mg amlodipino grupėje ir 6,8/5,4 mmHg sumažėjimu placebo grupėje. Šie skirtumai, lyginant su placebo grupe ir visomis aliskireno dozėmis, buvo statistiškai reikšmingi. Skiriant sudėtinį preparatą, sumažėjęs kraujospūdis išliko visą 24 valandų trukmės laikotarpį tarp dozių vartojimo. 1 069 pacientų pogrupiui Rasilamlo vartojimas vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino nuo

20,6/13,6 mmHg iki 24,2/17,3preparatasmmHg (šį pogrupį sudarė pacientai, kuriems nebuvo kraujospūdžio vertinant tyrimo pradžioje arba jo pabaigoje).

pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis

Rasilamlo saugumo duomenys buvo tirti iki vienerių metų trukmės tyrimų metu.

Rasilamlo poveikis mirtingumo dėl visų priežasčių ir mirtingumo dėl širdies bei kraujagyslių ligų rodikliams, taip pat sergamumo širdies bei kraujagyslių ligomis rodikliui ir organų taikinių pažeidimui šiuo metu nėra žinomas.

Jau pabaigtų klinikinių tyrimų metu Rasilamlo buvo skirtas daugiau kaip 2 800 pacientų, įskaitant

372 pacientus, kuriems vaisto buvo skirta vienerius metus ar ilgiau. Skiriant iki 300 mg/10 mg

VaistinisRasilamlo dozes, bendrasis nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnis buvo panašus, kaip ir skiriant monoterapiją atskiromis sudėtinėmis medžiagomis. Nustatytas nepageidaujamų reiškinių

pasireiškimo dažnis nerodo kokio nors jų atsiradimo ryšio su pacientų lytimi, amžiumi, kūno masės indeksu, rase ar etnine grupe. Nenustatyta naujų nepageidaujamų reakcijų, kurios būtų pasireiškusios vartojant būtent Rasilamlo, be jau žinomų su atskirų sudėtinių medžiagų vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų. Dvigubai aklu būdu atlikto, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu 1 688 pacientų, kurie sirgo nesunkia ar vidutinio sunkumo hipertenzija, dėl kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių vaisto vartojimą reikėjo nutraukti 1,7 % Rasilamlo vartojusių pacientų, lyginant su 1,5 % placebo grupės pacientų.

Aliskirenas

Aliskirenas yra veiklus vertojant per burną, ne baltyminės struktūros, stiprus ir selektyvus tiesioginio poveikio žmogaus renino inhibitorius.

Slopindamas fermentą reniną, aliskirenas slopina RAAS jos aktyvinimo proceso metu, blokuoja angiotenzinogeno virtimą į angiotenziną I ir mažina angiotenzino I bei angiotenzino II kiekį. Tuo tarpu kai kiti RAAS slopinantys vaistiniai preparatai (AKF inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB)) sukelia padidėjusį kompensacinį plazmos renino aktyvumą (PRA), aliskirenas

Hipertenzija

maždaug 50-80 % mažina PRA hipertenzija sergantiems pacientams. Panašus poveikis nustatytas aliskireno skiriant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniaisneberegistruotaspreparatais. Skirtingo poveikio PRA klinikinė reikšmė šiuo metu dar nežinoma.

Aliskireno 150 mg ir 300 mg dozių skyrimas vieną kartą per parą hipertenzija sergantiems pacientams sumažino tiek sistolinį, tiek diastolinį kraujospūdį. Šis poveikis priklausė nuo vaisto dozės, o sumažėjęs kraujospūdis išsilaikė visą 24 valandų laikotarpį tarp dozių (sumažėjęs kraujospūdis išliko ir anksti ryte). Vidutinis santykis tarp didžiausios ir mažiausios vaisto koncentracijos, kai dar išliko poveikis diastoliniam kraujospūdžiui, buvo iki 98 % skiriant 300 mg dozę. 85-90 % atvejų didžiausias kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškė po 2 savaičių. Šis poveikis išliko gydant ilgą laiką; jis nepriklausė nuo paciento amžiaus, lyties, kūno masės indekso ir etninės grupės. Aliskirenas buvo ištirtas, jo skiriant 1 864 65 metų ir vyresniems pacientams bei 426 75 metų ir vyresniems pacientams.

Aliskireno monoterapijos klinikinių tyrimų duomenimis, kraujospūdį mažinantis poveikis yra panašus kaip ir kitų grupių antihipertenzinių vaistinių preparatų, įskaitant ir tam tikrų AKF inhibitorių bei ARB. 12 savaičių skiriant 300 mg aliskireno dozę, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo 17,0/12,3 mmHg, o skiriant 25 mg diuretiko hidrochlorotiazido (HCTZ) dozę – atitinkamai

14,4/10,5 mmHg.

adrenoblokatoriumi atenololiu.preparatasŠie deriniai buvo gerai toleruojami. Aliskirenas pasižymėjo papildomu kraujospūdį mažinančiu poveikiu, kai jo skirta kartu su HCTZ.

Buvo atlikti vaistų derinių tyrimai aliskireno skiriant kartu su diuretiku HCTZ bei beta

9 mėnesių trukmės neprastesnio poveikio nustatymo tyrimo, kuriame dalyvavo 901 pirmine sistoline hipertenzija sergantis senyvas (≥65 metų) pacientas, metu buvo palygintas gydymo aliskireno ir gydymo ramipriliu veiksmingumas ir saugumas. 36 savaites pacientams buvo skiriama aliskireno po 150 mg ar 300 mg per parą, arba ramiprilio po 5 mg ar 10 mg per parą, kartu pasirenkamai jiems papildomai buvo skiriama hidrochlorotiazido (12,5 mg ar 25 mg) 12-ąją savaitę ir amlodipino (5 mg ar 10 mg) 22-ąją savaitę. Per 12 savaičių laikotarpį gydant vien aliskirenu sistolinis ir diastolinis

kraujospūdis sumažėjo 14,0/5,1 mmHg, lyginant su kraujospūdžio sumažėjimu 11,6/3,6 mmHg Vaistinisramiprilio vartojusiųjų grupėje; tai rodo, kad pasirinktų dozių ribose aliskireno poveikis yra

neprastesnis nei ramiprilio, o sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio skirtumai buvo statistiškai reikšmingi. Vaistų toleravimas buvo panašus abiejose pacientų grupėse, tačiau kosulio atvejų dažniau pranešta ramiprilio vartojusiems pacientams, lyginant su aliskireno vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 14,2 % ir 4,4 %), o viduriavimo atvejų dažniau pasireiškė aliskireno vartojusiems pacientams, lyginant su ramiprilio vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 6,6 % ir 5,0 %).

8 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems 754 hipertenzija sergantiems senyviems (≥65 metų) ir labai senyviems pacientams (30 % pacientų buvo ≥75 metų) skiriant 75 mg, 150 mg ir 300 mg aliskireno dozes, kraujospūdis (tiek sistolinis, tiek diastolinis) sumažėjo statistiškai reikšmingai labiau nei placebo grupėje. Skiriant 300 mg aliskireno dozę, nenustatyta papildomo kraujospūdį mažinančio poveikio, lyginant su 150 mg aliskireno doze. Tiek senyvi, tiek labai senyvi pacientai gerai toleravo visas tris vaisto dozes.

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu aliskirenu gydytiems pacientams pirmosios dozės hipotenzinio poveikio nesukėlė ir pulso dažnio nepaveikė. Vien aliskirenu gydant nekomplikuota hipertenzija sergančius pacientus, ryški hipotenzija pasireiškė nedažnai (0,1 %). Hipotenzija taip pat nedažnai pasireiškė (<1 %) aliskireno skiriant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Nutraukus gydymą, kraujospūdis laipsniškai per keletą savaičių grįžo iki pradinių verčių, tačiau atoveiksmio kraujospūdžiui ar PRA nestebėta.

36 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, 820 dalyvavusių pacientų, kuriems buvo išeminis kairiojo

skilvelio funkcijos sutrikimas, prie įprastinio gydymo pridėjus aliskireno ir lyginant su placebu, neberegistruotas

nenustatyta skilvelio remodeliavimo rodiklių pokyčių, kurie vertinami pagal kairiojo skilvelio galutinį sistolės tūrį.

Bendras mirčių dėl širdies bei kraujagyslių sutrikimų, hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo,

pakartotinio miokardo infarkto, insulto ir atgaivinimo po staigios mirties atvejų dažnis buvo panašus aliskireno vartojusiųjų grupėje ir placebo grupėje. Tačiau aliskireno vartojusiems pacientams

reikšmingai dažniau nei placebo grupės pacientams pasireiškė hiperkalemijos, hipotenzijos ir sutrikusios inkstų veiklos atvejų.

Palankus aliskireno poveikis širdies ir kraujagyslių bei (arba) inkstų funkcijai buvo vertintas atliekant dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą, atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo

8 606 pacientai, kurie sirgo 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga (kai buvo nustatyta proteinurija ir (arba) GFG <60 ml/min/1,73 m2) bei kurie sirgo širdies ir kraujagyslių liga arba pastarąja liga nesirgo. Prieš pradedant dalyvauti tyrime daugeliui pacientų arterinis kraujospūdis buvo gerai

kontroliuojamas. Tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo sudėtinis širdies ir kraujagyslių bei inkstų komplikacijų rodiklis.

Šio tyrimo metu 300 mg aliskireno dozės poveikis buvo lyginamas su placebu jų skiriant kartu su įprastiniu gydymu, kuriopreparatassudėtyje buvo arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, arba angiotenzino receptorių blokatorius. Tyrimas nutrauktas anksčiau laiko, kadangi buvo mažai tikėtina,

jog tiriamiesiems asmenims aliskireno poveikis būtų naudingas. Galutiniai tyrimo rezultatai parodė, kad pagrindinės vertinamosios baigties rizikos santykis buvo lygus 1,097 placebo grupės naudai

(95,4 % pasikliautinumo intervalas: 0,987, 1,218, 2-kryptis p = 0,0787). Be to, aliskireno vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe, nustatytas didesnis nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis (38,2 % lyginant su 30,3 %). Ypatingai padidėjo inkstų funkcijos sutrikimų (14,5 % lyginant su

12,4 %), hiperkalemijos (39,1 % lyginant su 29,0 %), su hipotenzija susijusių reiškinių (19,9 % lyginant su 16,3 %) ir patvirtintų insulto vertinamųjų baigčių (3,4 % lyginant su 2,7 %) pasireiškimo dažnis. Padidėjęs insulto atvejų skaičius buvo pacientams sergantiems inkstų nepakankamumu.

Dvigubai koduoto, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo tiriamas 150 mg Vaistinisaliskireno dozės poveikis (jei gerai toleravo, didinta iki 300 mg), skiriant kartu su įprastiniu gydymu

1 639 pacientams su sumažėjusia širdies išstūmimo frakcija hospitalizavimo dėl ūminio širdies nepakankamumo (III-IV funkcinės klasės pagal NYHA) metu, kurie buvo hemodinamiškai stabilūs atrankos metu. Pirminė vertinamoji baigtis buvo mirtis dėl širdies ir kraujagyslių ligų ar per

6 mėnesius pakartotinė hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo; antrinės vertinamosios baigtys buvo vertinamos po 12 mėnesių.

Tyrimas neparodė aliskireno naudos, kai buvo skiriama aliskireno kartu su įprastiniu ūminio širdies nepakankamumo gydymu, ir didino širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių riziką cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Tyrimo rezultatai parodė nereikšmingą aliskireno poveikį, rizikos santykis buvo 0,92 (95 % pasikliautinumo intervalas: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskirenas palyginti su placebu). Per 12 mėnesių buvo pranešta apie skirtingą gydymo aliskirenu poveikį bendram mirtingumui priklausomai nuo sergamumo cukriniu diabetu. Pacientų, kurie sirgo cukriniu diabetu pogrupyje rizikos santykis buvo 1,64 placebo naudai (95 % pasikliautinumo intervalas: 1,15-2,33), tuo tarpu rizikos santykis pacientų, kurie nesirgo cukriniu diabetu pogrupyje, buvo 0,69 aliskireno naudai

(95 % pasikliautinumo intervalas: 0,50-0,94); p = 0,0003. Padidėjęs hiperkalemijos (20,9 % prieš 17,5%), inkstų nepakankamumo/inkstų sutrikimo (16,6 %neberegistruotasprieš 12,1 %) ir hipotenzijos atvejų skaičius

(17,1 % prieš 12,6 %), buvo stebėtas aliskireno grupėje lyginant su placebo grupe ir dažniau pasireiškė pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu.

Apie palankų aliskireno poveikį mirtingumui ir sergamumui širdies bei kraujagyslių ligomis duomenų kol kas nėra.

Ilgalaikio aliskireno vartojimo širdies nepakankamumu sergantiems pacientams veiksmingumo duomenų iki šiol nėra.

Elektrofiziologiniai širdies tyrimai

Randomizuoto, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu ir aktyviuoju preparatu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu naudojant įprastinę ir Holterio elektrokardiografiją, vaisto poveikio QT intervalui nepastebėta.

Amlodipinas

Rasilamlo sudėtyje esantis amlodipinas slopina kalcio jonų patekimą per membraną į širdies raumens

dihidropiridinų, ir prie ne dihidropiridinų jungimosi vietų.

bei kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia dėl to, kad preparatas tiesiogiai atpalaiduoja lygiuosiuspreparataskraujagyslių raumenis, todėl sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujospūdis. Eksperimentų duomenys rodo, kad amlodipinas jungiasi ir prie

Širdies raumens ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimas priklauso nuo ekstraceliulinio kalcio jonų srautų į šias ląsteles per specifinius jonų kanalus.

Hipertenzija sergantiems ligoniams terapinės amlodipino dozės plečia kraujagysles, todėl mažėja kraujospūdis tiek gulint, tiek stovint. Nuolat vartojant vaisto, šis kraujospūdžio sumažėjimas reikšmingai nedidina širdies susitraukimų dažnio ar katecholaminų koncentracijos plazmoje.

Koncentracija plazmoje koreliuoja su sukeliamu poveikiu ir jauniems, ir senyviems pacientams.

VaistinisHipertenzija sergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija normali, terapinės amlodipino dozės mažino inkstų kraujagyslių pasipriešinimą ir didino glomerulų filtracijos greitį bei efektyvų pro

inkstus pratekančios plazmos tūrį, bet neįtakojo filtracijos frakcijos ar proteinurijos.

Kaip ir vartojant kitų kalcio kanalų blokatorių, hemodinaminių širdies funkcijos tyrimų ramybės būklėje ar krūvio metu (arba einant) duomenys parodė, kad pacientams, kurių kairiojo skilvelio funkcija yra normali, amlodipinas nedaug didino širdies indeksą, reikšmingai neveikdamas dP/dt ar kairiojo skilvelio galutinio diastolinio slėgio ar tūrio. Hemodinaminių tyrimų metu terapinės amlodipino dozės nesukėlė neigiamo inotropinio poveikio sveikiems gyvūnams ar žmonėms, net tada, kai žmonėms jo buvo skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais.

Amlodipinas neveikia sinoatrialinio mazgo funkcijos ar atrioventrikulinio laidumo sveikiems gyvūnams ar žmonėms. Klinikinių tyrimų metu, kai amlodipiną kartu su beta adrenoblokatoriais vartojo hipertenzija ar krūtinės angina sergantys pacientai, nepageidaujamo poveikio elektrokardiografiniams rodikliams nebuvo registruota.

Nustatytas palankus klinikinis amlodipino poveikis lėtine stabilia krūtinės angina, vazospazmine krūtinės angina ir angiografiškai patvirtinta vainikinių arterijų liga sergantiems pacientams.

Vartojimas širdies nepakankamumu sergantiems pacientams

Kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, kadangi šie vaistiniai preparatai gali didinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų išsivystymo ateityje bei mirtingumo riziką.

Vartojimas hipertenzija sergantiems pacientams

neberegistruotas

Buvo atliktas randomizuotas, dvigubai aklas sergamumo ir mirtingumo tyrimas, pavadintas antihipertenzinių ir lipidų kiekį mažinančių preparatų klinikiniu tyrimu siekiant apsaugoti nuo miokardo infarkto pasireiškimo (angl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial – ALLHAT); šio tyrimo metu buvo lyginamas naujesnių vaistinių preparatų amlodipino 2,5-10 mg per parą (kalcio kanalų blokatoriaus) arba lizinoprilio 10-40 mg per parą (AKF inhibitoriaus) poveikis, jų skiriant kaip pirmojo pasirinkimo vaistinių preparatų, su tiazidinių diuretikų grupės preparato chlortalidono 12,5-25 mg per parą poveikiu nesunkia ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantiems pacientams.

Į tyrimą atsitiktiniu būdu buvo įtraukti iš viso 33 357 hipertenzija sergantys pacientai, kurie buvo

55 metų amžiaus ar vyresni; pacientai buvo stebimi vidutiniškai 4,9 metų. Pacientams buvo nustatytas mažiausiai vienas papildomas koronarinės širdies ligos rizikos veiksnys, įskaitant šiuos: anksčiau pasireiškęs miokardo infarktas ar insultas (prieš >6 mėnesius iki įtraukimo į tyrimą) arba patvirtinta kitokia aterosklerozinė širdies ir kraujagyslių liga (iš viso nustatyta 51,5 % pacientų), 2-ojo tipo cukrinis diabetas (36,1 %), didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija <35 mg/dl arba <0,906 mmol/l (11,6 %), atlikus elektrokardiografiją ar echokardiografiją nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija (20,9 %), esamas rūkymas (21,9 %).

Pagrindinė tyrimo vertinamojipreparatasbaigtis buvo sudėtinis mirtį lėmusios koronarinės širdies ligos ir mirties

nesukėlusio miokardo infarkto pasireiškimo rodiklis. Reikšmingų pagrindinės vertinamosios baigties skirtumų amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: rizikos santykis (RS) 0,98; 95 % PI (0,90-1,07); p = 0,65. Apskaičiavus antrines vertinamąsias baigtis, širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis (sudėtinio širdies ir kraujagyslių vertinamosios baigties rodiklio dalis) buvo reikšmingai didesnis amlodipino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su chlortalidono vartojusiųjų grupe (10,2 % lyginant su 7,7 %; RS 1,38; 95 % PI [1,25-1,52]; p <0,001). Tačiau reikšmingų skirtumų vertinant mirtingumo dėl bet kokios priežasties rodiklius amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: RS 0,96; 95 % PI [0,89-1,02]; p = 0,20.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Rasilamlo tyrimų su visais pirmine arterine Vaistinishipertenzija sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija

pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Aliskirenas

Absorbcija

Išgėrus aliskireno, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 1-3 valandų. Absoliutus biologinis aliskireno prieinamumas yra maždaug 2-3 %. Daug riebalų turintis maistas iki 85 % sumažina aliskireno Cmax ir iki 70 % AUC. Susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, nedaug riebalų turintis maistas sumažina Cmax iki 76% ir AUC0-tau iki 67% hipertenzija sergantiems pacientams. Pastovi koncentracija plazmoje, vaisto vartojant vieną kartą per parą, susidaro per 5-7 dienas, ji yra maždaug 2 kartus didesnė nei išgėrus pradinę vaisto dozę.

Pernašos baltymai

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema, dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose.

Pasiskirstymas

Sušvirkštus į veną, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija plazmoje, vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 135 litrai, t. y., didelė aliskireno dalis pasiskirsto ekstravaskulinėje erdvėje. Aliskirenas vidutiniškai jungiasi prie plazmos baltymų (47-51 %); nuo vaisto koncentracijos tai nepriklauso.

Biotransformacija ir eliminacija

Vidutinis pusinės vaisto eliminacijos laikas yra apie 40 valandų (svyruoja tarp 34 ir 41 valandos). Aliskireno daugiausia išskiriama nepakitusio su išmatomis (78 %). Maždaug 1,4 % visos išgertos

Tiesinis pobūdis

dozės metabolizuoja fermentas CYP3A4. Maždaug 0,6 % išgertos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu. Sušvirkštus į veną vidutinis plazmos klirensas yra apie 9neberegistruotasl/val.

Aliskireno ekspozicija didėja labiau nei būtų proporcinga didinamai dozei. Vienkartinę aliskireno dozę

(75–600 mg ribose) padidinus du kartus, AUC ir Cmax padidėja atitinkamai maždaug 2,3 ir 2,6 karto.

Pasiekus pusiausvyrinę koncentraciją plazmoje, tokia nelinijinė priklausomybė gali būti dar ryškesnė.

Nuokrypio nuo tiesinės priklausomybės mechanizmai nenustatyti. Galimas mechanizmas yra absorbcijos vietos ar hepatobilijinio klirenso pernešėjų prisotinimas.

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos tyrimo duomenimis, 39 hipertenzija sergantiems nuo 6 iki 17 metų vaikams skiriant

po 2 mg/kg arba 6 mg/kg kūno svorio aliskireno dozes per parą granulių pavidalu (po 3,125 mg tabletėje), jiems farmakokinetikos rodikliai buvo panašūs į suaugusiesiems nustatytus šiuos rodiklius. Šio tyrimo duomenys nerodo, kad amžius, kūno svoris ar lytis turėtų reikšmingos įtakos sisteminei aliskireno ekspozicijai (žr. 4.2 skyrių).

In vitro atlikto MDR1 aktyvumo žmogaus audiniuose tyrimo rezultatai parodė nuo amžiaus ir audinio

priklausomą MDR1 (P-gp) pernašos sistemos subrendimo pobūdį. Pastebėti dideli mRNR ekspresijos lygių (iki 600 kartų) skirtumaipreparatasatskiriems asmenims. Kepenų MDR1 mRNR ekspresija buvo statistiškai reikšmingai mažesnė vaisių, naujagimių ir jaunesnių kaip 23 mėnesių kūdikių mėginiuose.

Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima. Vaikams, kurių MDR1 (P-gp) sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija (žr. anksčiau skyrelį „Pernašos baltymai“ bei 4.2, 4.4 ir 5.3 skyrius).

Amlodipinas

Absorbcija

Pavartojus per burną terapinę amlodipino dozę, didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje pasiekiama per 6-12 valandų. Apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas yra tarp 64 % ir 80 %.

Amlodipino biologinio prieinamumo maistas neveikia.

VaistinisPasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. In vitro amlodipino tyrimų metu nustatyta, kad maždaug 97,5 % kraujotakoje cirkuliuojančio amlodipino yra susijungusio su plazmos baltymais.

Biotransformacija ir eliminacija

Didelė amlodipino dozės dalis (maždaug 90 %) metabolizuojama kepenyse ir tampa neaktyviais metabolitais; o 10 % nepakitusios medžiagos ir 60 % metabolitų išsiskiria su šlapimu.

Amlodipino eliminacija iš plazmos yra dvifazė, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 30-50 valandų. Nuolat vartojant vaistą, pusiausvyrinė koncentracija plazmoje pasiekiama per 7-8 dienas.

Tiesinis pobūdis

Amlodipino farmakokinetika yra tiesinė, skiriant 5-10 mg terapines jo dozes.

Aliskirenas ir amlodipinas

Pavartojus per burną Rasilamlo, didžiausios koncentracijos susidarymo kraujo plazmoje laiko mediana aliskirenui yra 3 valandos, o amlodipinui – 8 valandos. Rasilamlo vartojant nevalgius, aliskireno ir amlodipino absorbcijų greičiai ir apimtys yra panašūs, kaip ir vartojant šių veikliųjų medžiagų atskirai. Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų su Rasilamlo, vartojant lengvo užkandžio metu, neatlikta.

Maisto įtakos tyrimo rezultatai rodo, kad valgant įprastą daug riebalų turintį maistą ir skiriant sudėtinę 300 mg/10 mg vaisto tabletę, maistas sumažina aliskireno absorbcijos iš sudėtinės tabletės greitį ir

Ypatingos pacientų grupės

apimtį panašiai tiek, kiek ir skiriant vien aliskireno. Maistas neįtakoja sudėtinėje tabletėje esančio amlodipino farmakokinetikos, kaip ir skiriant amlodipinoneberegistruotasatskirai.

Aliskirenas

Aliskirenas yra veiksmingas vieną kartą per parą vartojamas vaistas nuo hipertenzijos suaugusiems pacientams, nepriklausomai nuo jų lyties, amžiaus, kūno masės indekso ar etninės grupės.

Senyviems (vyresniems kaip 65 metų) pacientams vaisto AUC rodiklis yra 50 % didesnis nei jauniems asmenims. Pacientų lytis, kūno svoris ir etninė grupė kliniškai reikšmingos įtakos aliskireno farmakokinetikai neturi.

Aliskireno farmakokinetika ištirta pacientams, kuriems buvo įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumas. Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, paskyrus vienkartinę aliskireno dozę (kai nusistovėjusi pusiausvyrinė jo koncentracija), santykinis vaisto AUC ir Cmax rodiklis svyravo tarp 0,8 ir 2 kartų, palyginus su šiais rodikliais sveikiems asmenims. Tačiau šie pokyčiai nekoreliavo su inkstų veiklos sutrikimo sunkumu. Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės aliskireno dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Aliskireno nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų

filtracijos greitis (GFG)preparatas<30 ml/min/1,73 m2).

Aliskireno farmakokinetika ištirta galutinės stadijos inkstų liga sergantiems pacientams, kuriems buvo atliekamos hemodializės. Pavartojus vienkartinę 300 mg geriamojo aliskireno dozę nustatyta, kad aliskireno farmakokinetika pakito labai nedaug (Cmax rodiklis pakito mažiau kaip 1,2 karto; o AUC rodiklis padidėjo iki 1,6 karto), lyginant su atitinkamais rodmenimis sveikiems asmenims. GSIL sergantiems pacientams hemodializės atlikimo laikas reikšmingai nekeitė aliskireno farmakokinetikos savybių. Todėl tais atvejais, kai manoma, jog aliskireno būtina skirti GSIL sergantiems pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, šiems pacientams vaisto dozės koreguoti nereikia. Tačiau aliskireno nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr.4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Vaistinisaliskireno farmakokinetika reikšmingai nepakito. Todėl šiems pacientams pradinės aliskireno dozės

koreguoti nereikia.

Amlodipinas

Laikas, per kurį pasiekiama didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje, yra panašus ir senyviems, ir jauniems pacientams. Senyviems pacientams amlodipino klirensas linkęs mažėti, todėl didėja AUC rodiklis ir pusinės eliminacijos laikotarpis. AUC rodiklis ir pusinės eliminacijos laikotarpis pacientams, kuriems buvo stazinis širdies nepakankamumas, klinikinio tyrimo metu padidėjo tiek, kiek ir buvo tikėtasi šios amžiaus grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Farmakokinetikos tyrimas populiacijoje buvo atliktas 74 hipertenzija sergantiems vaikams nuo 1 iki 17 metų amžiaus (34 pacientai nuo 6 iki 12 metų, 28 pacientai nuo 13 iki 17 metų) vartojusiems amlodipiną nuo 1,25 iki 20 mg vieną arba du karus per parą. Vaikams nuo 6 iki 12 metų ir paaugliams nuo 13 iki 17 metų tipiškas oralinis klirensas buvo 22,5 ir 27,4 l/val. vyriškos lyties ir, atitinkamai 16,4 ir 21,3 l/val. moteriškos lyties. Buvo pastebėtas didelis kintamumas tarp individų. Vaikų iki 6 metų amžiaus tyrimo duomenys yra riboti.

Inkstų funkcijos sutrikimas reikšmingai neįtakoja amlodipino farmakokinetikos.

Klinikinių tyrimų duomenys apie amlodipino vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, yra labai riboti. Pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas, amlodipino klirensas mažėja, todėl AUC rodiklis didėja maždaug 40-60 %. Todėl kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams vaisto reikia vartoti atsargiai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Aliskirenas

neberegistruotas

 

Ikiklinikinių 2 metų trukmės tyrimų su žiurkėmis ir 6 mėnesių trukmės tyrimų su transgeninėmis pelėmis metu kancerogeninio vaisto poveikio nenustatyta. Nustatytas vienas storosios žarnos adenomos ir vienas aklosios žarnos adenokarcinomos atvejis žiurkėms, kurioms buvo paskirta

1 500 mg/kg per parą dozė, tačiau šie atvejai nebuvo statistiškai reikšmingi. Nors žinoma, kad aliskirenas pasižymi dirginamuoju poveikiu, tyrimo metu sveikiems savanoriams skiriant 300 mg vaisto dozę, ji buvo saugi ir atitiko 9-11 kartų mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija išmatose ir 6 kartus mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija gleivinėse, palyginus su 250 mg/kg per parą doze žiurkėms kancerogeninio poveikio tyrimo metu.

Ikiklinikinių in vitro ir in vivo tyrimų metu mutageninio aliskireno poveikio nenustatyta. Buvo atlikti in vitro tyrimai su bakterijų ir žinduolių ląstelėmis bei in vivo tyrimai žiurkėms.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis 600 mg/kg per parą aliskireno dozė žiurkėms ir 100 mg/kg per parą dozė triušiams specifinio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui bei teratogeninio poveikio nesukėlė. Žiurkėms skiriant iki 250 mg/kg per parą dozę, toksinio poveikio vaikingumui, prenataliniam bei postnataliniam vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Vaisto skiriant žiurkėms ir triušiams, sisteminė vaisto ekspozicija buvo atitinkamai 1-4 ir 5 kartus didesnė nei ekspozicija

žmonėms skiriant didžiausiąpreparatasrekomenduojamą 300 mg dozę.

Farmakologinio saugumo tyrimų duomenys jokio nepageidaujamo poveikio centrinei nervų sistemai, kvėpavimo ar širdies ir kraujagyslių veiklai neparodė. Kartotinių dozių toksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys atitinka žinomą vietinį dirginamąjį vaisto poveikį ir laukiamą farmakologinį aliskireno poveikį.

Tyrimai su gyvūnų jaunikliais

Atliktas kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su 8 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais, kuriems

4 savaites buvo skiriama 30 mg/kg, 100 mg/kg arba 300 mg/kg kūno svorio per parą aliskireno dozės. 100 mg/kg ir 300 mg/kg kūno svorio per parą dozių grupėse nustatytas didelis staigių gaišimo (per

kelias valandas) ir sunkių ligotumo atvejų dažnis (šios dozės atitiko 2,3 karto ir 6,8 karto didesnes Vaistinisdozes nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui [DRDŽ], skaičiuojant pagal mg/m2 kūno

paviršiaus ploto ir 60 kg svorio suaugusiam pacientui); be to, nebuvo nustatyta gaišimo priežastis ir prieš tai nepasireiškė jokių požymių ar prodromo simptomų. Santykis tarp letalios 100 mg/kg kūno svorio per parą dozės ir 30 mg/kg kūno svorio per parą dozės, kai susidaro nepageidaujamų reiškinių nesukelianti koncentracija (angl. no-observed-adverse-effect-level – NOAEL), yra netikėtai mažas.

Atliktas kitas kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su 14 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais, kuriems 8 savaites buvo skiriama 30 mg/kg, 100 mg/kg arba 300 mg/kg kūno svorio per parą aliskireno dozės. 300 mg/kg kūno svorio per parą dozės (atitinkančios 8,5 karto didesnę dozę nei DRDŽ, skaičiuojant pagal mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 60 kg svorio suaugusiam pacientui) grupėje pastebėta uždelsto gaišimo atvejų, o gaišimo priežastis nenustatyta.

Išlikusiems žiurkių jaunikliams nepastebėta jokio poveikio elgsenai ar reprodukciniam aktyvumui.

Skiriant 100 mg/kg kūno svorio per parą dozę, aliskireno ekspozicija plazmoje (AUC) 8 dienų

žiurkėms buvo beveik 4 kartus didesnė nei šis rodiklis 14 dienų žiurkėms. Aliskireno ekspozicija plazmoje 14 dienų žiurkėms buvo tarp 85 kartų ir 387 kartų didesnė nei šis rodiklis 64 dienų amžiaus suaugusioms žiurkėms.

Atliktas vienkartinės dozės poveikio tyrimas su 14, 21, 24, 28, 31 ar 36 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais. Gaišimo atvejų ar reikšmingo toksinio poveikio atvejų nepastebėta. Ekspozicija plazmoje 14 dienų žiurkėms buvo maždaug 100 kartų didesnė, o 21 dienos žiurkėms – 3 kartus didesnė nei šis rodiklis suaugusioms žiurkėms.

Atliktas mechanistinis tyrimas su žiurkėmis, siekiant įvertinti ryšį tarp jų amžiaus, aliskireno ekspozicijos ir MDR1 bei OATP2 ekspresijos brandos. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad su vystymusi

Aliskireno farmakokinetika buvo tirta 8-28 dienų amžiaus žiurkėms skiriant 3 mg/kg kūno svorio aliskireno dozę į veną. Aliskireno klirensas didėjo nuo amžiaus priklausomu pobūdžiu. 8 dienų ar

susiję aliskireno ekspozicijos pokyčiai koreliavo su pernašos sistemų plonojoje žarnoje, kepenyse, inkstuose ir smegenyse brandos ontogeneze.neberegistruotas

14 dienų amžiaus žiurkėms klirensas buvo panašus, tačiau šio amžiaus žiurkių organizmuose klirensas buvo tik maždaug 23 %, lyginant su klirensu 21 dienos amžiaus žiurkėms, ir 16 %, lyginant su klirensu 28 dienų amžiaus žiurkėms.

Šių tyrimų duomenys rodo, kad pernelyg didelę aliskireno ekspoziciją (>400 kartų didesnę 8 dienų amžiaus žiurkėms, lyginant su suaugusiomis žiurkėmis) ir didelį ūminio toksinio poveikio žiurkių jaunikliams dažnį lemia nesubrendusi MDR1 sistema, o tai reiškia, kad vaikams, kuriems yra nebrandi

MDR1 sistema, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Amlodipinas

Amlodipino saugumo savybės gerai ištirtos tiek klinikinių, tiek ikiklinikinių tyrimų metu.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė vėlesnį atsivedimo laiką, atsivedimo pailgėjimą rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg, dozes.

ir jauniklių išgyvenamumopreparatassumažėjimą vartojant maždaug 50 kartų didesnes už didžiausią

Poveikis vaisingumui

Žiurkėms duodant (patinams 64 paras ir patelėms 14 parų prieš susiporavimą) iki 10 mg/kg per parą amlodipino dozes (tokia dozė yra 8 kartus didesnė* už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus), poveikio vaisingumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų buvo gydyti amlodipino besilato doze, panašia į žmogui vartojamą dozę, apskaičiavus mg/kg, duomenimis, buvo išmatuotos mažesnės folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir nustatyta mažesnė spermos koncentracija ir subrendusių spermatozoidų bei Sertoli ląstelių kiekis.

VaistinisKancerogeninis ir mutageninis poveikis

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė pelėms buvo panaši, o žiurkėms, buvo 2 kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg gydomąją dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio genų nei chromosomų lygmenyje neparodė.

* Apskaičiuota pacientui, kurio kūno masė yra 50 kg.

Rasilamlo

Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno ir amlodipino derinys žiurkių buvo gerai toleruojamas. Su žiurkėmis atliktų 2 savaičių ir 13 savaičių trukmės geriamojo preparato toksiškumo tyrimų duomenys buvo panašūs į aliskireno ir amlodipino tyrimų duomenis, šių veikliųjų medžiagų skiriant atskirai. Nenustatyta naujo toksinio poveikio ar pasunkėjusio toksinio poveikio, kuris būtų susijęs su kurios nors sudėtinės medžiagos vartojimu.

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

neberegistruotas

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

 

Tabletės šerdis:

 

 

Mikrokristalinė celiuliozė

 

Krospovidonas

 

 

Povidonas

 

 

Magnio stearatas

 

 

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

 

Tabletės dangalas:

 

 

Hipromeliozė

 

 

Titano dioksidas (E171)

 

Makrogolis

 

 

Talkas

 

 

Geltonasis geležies oksidas (E172)

 

Raudonasis geležies oksidas (E172)

 

 

 

preparatas

 

6.2

Nesuderinamumas

 

Duomenys nebūtini.

 

 

6.3

Tinkamumo laikas

 

PVC/PCTFE – Aliuminio lizdinės plokštelės:

 

18 mėnesių

 

 

PA/Aliuminio/PVC – Aliuminio lizdinės plokštelės:

 

18 mėnesių

 

 

Vaistinis

 

 

6.4

Specialios laikymo sąlygos

 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/polichlortrifluoretileno (PCTFE) – Aliuminio kalendorinės lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 14, 28, 56 arba 98 tabletės.

Daugiadozė pakuotė, kurioje yra 280 tablečių (20 pakuočių po 14 tablečių).

PVC/polichlortrifluoretileno (PCTFE) – Aliuminio lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 30 arba 90 tablečių.

Vienadozė pakuotė (perforuota vienadozė lizdinė plokštelė), kurioje yra 56x1 tabletė. Daugiadozė pakuotė, sudaryta iš vienadozių pakuočių (perforuotų vienadozių lizdinių plokštelių), kurioje yra 98x1 tabletė (2 pakuotės po 49x1 tabletę).

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR
Jungtinė Karalystė

PA/Aliuminio/PVC – Aliuminio kalendorinės lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 14, 28 arba 56 tabletės.

Daugiadozė pakuotė, kurioje yra 98 tabletės (2 pakuotės po 49 tabletes) arba 280 tablečių (20 pakuočių po 14 tablečių).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės arba ne visų stiprumų tabletės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

8.

RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

neberegistruotas

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

EU/1/11/686/001-014

 

9.

RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

 

preparatas

 

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2011 m. balandžio mėn. 14 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Vaistinis

Plėvele dengta tabletė.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rasilamlo 150 mg/10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg aliskireno (Aliskirenum) (hemifumarato pavidalu) ir 10 mg amlodipino (Amlodipinum) (besilato pavidalu).

3. FARMACINĖ FORMA

Geltonos spalvos, išgaubta, ovali, nuožulniais kraštais tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „T7“, o kitoje pusėje – „NVR“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

neberegistruotas

Rasilamlo skiriamas pirminei arterinei hipertenzijai gydyti suaugusiems pacientams, kurių

kraujospūdis, gydant tik aliskirenu arba amlodipinu, reguliuojamas nepakankamai.

Dozavimas

preparatas

 

 

 

Rekomenduojama Rasilamlo dozė yra viena tabletė per parą.

Antihipertenzinis poveikis pasireiškia per vieną savaitę, o stipriausias poveikis stebimas maždaug po 4 savaičių. Jeigu po 4-6 savaičių nuo gydymo pradžios kraujospūdis nesureguliuojamas, vaisto dozę galima didinti iki didžiausios 300 mg aliskireno/10 mg amlodipino dozės. Vaisto dozė turi būti parenkama individualiai ir koreguojama pagal klinikinį paciento atsaką.

Rasilamlo galima skirti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, išskyrus kartu su

Vaistinisangiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais arba angiotenzino II receptorių blokatoriais (ARB) cukriniu diabetu sergantiems pacientams arba esant inkstų funkcijos sutrikimui (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min/1,73 m2) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Dozavimas pacientams, kurių kraujospūdis, gydant aliskireno arba amlodipino monoterapija, reguliuojamas nepakankamai

Rasilamlo 150 mg/10 mg gali būti skiriama pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik 10 mg amlodipino arba Rasilamlo 150 mg/5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Pacientams, kuriems vartojant vieną iš kurių nors vaisto sudėtyje esančių veikliųjų medžiagų pasireiškia nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių ribojamas dozės pasirinkimas, norint pasiekti panašų kraujospūdžio sumažėjimą galima keisti gydymą į Rasilamlo, kurio sudėtyje yra mažesnė tos veikliosios medžiagos dozė.

Prieš pradedant gydyti sudėtiniu vaistiniu preparatu (fiksuotų dozių deriniu), gali būti rekomenduojama individualiai titruoti kiekvienos iš veikliųjų medžiagų dozę. Kai kliniškai tinkama ir suderinama su anksčiau nurodytomis dozavimo rekomendacijomis, galima apsvarstyti ir vietoje monoterapijos iš karto skirti gydymą sudėtiniu vaistiniu preparatu.

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG yra, atitinkamai, 89-60 ml/min/1,73 m2 arba 59-30 ml/min/1.73 m2), pradinės dozės koreguoti nereikia (žr.

4.4 ir 5.2 skyrius). Rasilamlo nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <30 ml/min/1,73 m2).

Kepenų funkcijos sutrikimas

neberegistruotas Vartojimo metodas preparatas

Amlodipino dozavimo rekomendacijos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų

funkcijos sutrikimas, nebuvo nustatytos. Amlodipino farmakokinetika nebuvo tirta esant sunkiems

kepenų funkcijos sutrikimams, todėl Rasilamlo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas.

Senyvi asmenys (65 metų ir vyresni)

Rasilamlo vartojimo patirties, ypač 75 metų ir vyresniems pacientams, yra nedaug. Todėl šiems

pacientams vaisto reikia skirti ypač atsargiai. Rekomenduojama pradinė aliskireno dozė senyviems pacientams yra 150 mg. Daugeliui senyvų pacientų padidinus dozę iki 300 mg, klinikai reikšmingo papildomo kraujospūdžio sumažėjimo nepastebėta.

Vaikų populiacija

Rasilamlo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Rasilamlo draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, kadangi yra abejonių dėl saugumo, susijusių su galima per didele aliskireno ekspozicija (žr. 4.3, 4.4, 5.2 ir 5.3 skyrius).

Vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą, užsigeriant vandeniu. Rasilamlo reikia vartoti nedaug

pavalgius, vieną kartą per parą, geriau kasdien tuo pačiu metu. Reikia vengti kartu vartoti vaisių sulčių ir (arba) gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas) (žr. 4.5 skyrių).

4.3

Kontraindikacijos

 

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei

 

medžiagai, arba kitiems dihidropiridino dariniams.

Anksčiau pasireiškusi angioneurozinė edema vartojant aliskireną.

 

Paveldima arba idiopatinė angioneurozinė edema.

 

Antras ir trečias nėštumo trimestras (žr. 4.6 skyrių).

VaistinisVaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų (žr. 4.2 ir 5.3 skyrius).

 

glikoproteino (P-gp) inhibitoriais, ir kitais stipriais P-gp inhibitoriais (pvz., chinidinu) (žr.

 

4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG

 

<60 ml/min/1,73 m2), Rasilamlo negalima vartoti kartu su AKF inhibitoriais arba ARB (žr. 4.5

 

ir 5.1 skyrius).

Sunki hipotenzija.

 

Šokas (įskaitant kardiogeninį šoką).

 

Kairiojo skilvelio išstumiamo kraujo takų obstrukcija (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė).

 

Po ūminio miokardo infarkto pasireiškęs hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas.

Aliskireno negalima skirti kartu su ciklosporinu ir itrakonazolu, dviem labai stipriais P-

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji įspėjimai

Jei pasireiškia stiprus ir užsitęsęs viduriavimas, gydymą Rasilamlo reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų, dėl per daug sumažėjusio kraujospūdžio išemine kardiopatija ar išemine širdies ir kraujagyslių liga sergantiems pacientams gali pasireikšti miokardo infarktas ar insultas.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Amlodipino saugumas ir veiksmingumas hipertenzinės krizėsneberegistruotasatveju nebuvo nustatytas.

Gauta pranešimų apie rizikos veiksnių turintiems pacientams pasireiškusius hipotenzijos, sinkopės, insulto, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) atvejus, ypač vartojant šią sistemą veikiančių vaistinių preparatų derinius (žr. 5.1 skyrių). Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojantt aliskireno ir AKF inhibitorių arba ARB derinį. Vis dėlto, jei dvigubas slopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas ir kraujospūdį.

Širdies nepakankamumas

Kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, kadangi šie vaistiniai preparatai gali didinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų išsivystymo ateityje bei mirtingumo riziką.

Duomenų apie aliskireno vartojančių pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirtingumą nuo šių ligų nėra (žr. 5.1 skyrių).

furozemidu ar torazemidupreparatas(žr. 4.5 skyrių).

Aliskireno reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas ir kurie gydomi

Simptominės hipotenzijos pasireiškimo rizika

Pradėjus skirti gydymą Rasilamlo toliau išvardytais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija:

kai pacientų organizme yra žymus skysčių tūrio trūkumas arba kai pacientų organizme yra druskų trūkumas (pvz. vartojantiems dideles diuretikų dozes) arba

kai aliskireno vartojama kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais.

Prieš pradedant skirti Rasilamlo, būtina koreguoti skysčių tūrio ar druskų trūkumą organizme, arba pradėti gydyti reikia labai atidžiai stebint pacientų būklę. Neilgos trukmės kontroliuojamųjų klinikinių

tyrimų metu Rasilamlo skiriant nekomplikuota hipertenzija sergantiems pacientams, hipotenzijos Vaistinispasireiškimo dažnis buvo nedidelis (0,2 %).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Klinikinių tyrimų metu aliskireno poveikis nebuvo tirtas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino koncentracija serume ≥150 μmol/l ar ≥1,70 mg/dl moterims ir ≥177 μmol/l ar ≥2,00 mg/dl vyrams ir (arba) apskaičiuotas GFR <30 ml/min/1.73 m2), atliekamos dializės, taip pat sirgusiems nefroziniu sindromu arba renovaskuline hipertenzija. Rasilamlo nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(GFG <30 ml/min/1,73 m2).

Rasilamlo, kaip ir kitų renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimą galinčių sukelti būklių, tokių kaip hipovolemija (pvz., atsirandanti dėl kraujo netekimo, sunkaus ar ilgalaikio viduriavimo, ilgalaikio vėmimo ir kt.), širdies liga, kepenų liga, cukrinis diabetas arba inkstų liga. Vaistui patekus į rinką, aliskirenu gydytiems padidėjusios rizikos grupių pacientams pastebėta ūminio inkstų nepakankamumo, kuris nutraukus gydymą yra grįžtamas, atvejų. Tais atvejais, kai pasireiškia bet kokių inkstų nepakankamumo požymių, aliskireno vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Vaistui esant rinkoje, aliskireno vartojusiems pacientams pastebėta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai bei nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, organizme amlodipino pusinės eliminacijos periodas yra

ilgesnis, o AUC rodmenys didesni. Dozavimo rekomendacijos tokiems pacientams nebuvo nustatytos. neberegistruotas

Rasilamlo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir

5.2 skyrius).

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, šio vaistinio preparato, kaip ir kitų kraujagysles plečiančiųjų vaistų, reikia skirti itin atsargiai.

Inkstų arterijos stenozė

Apie Rasilamlo skyrimą pacientams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų, arba vienintelio inksto arterijos stenozė, kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenų nėra. Tačiau pacientus, kuriems yra

inkstų arterijos stenozė, gydant aliskirenu, kaip ir kitais renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų

nepakankamumą, pasireiškimo rizika. Todėl šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia inkstų nepakankamumas, gydymą reikia nutraukti.

Anafilaksinės reakcijos ir angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie anafilaksines reakcijas aliskireno vartojimo metu šiam vaistiniam preparatui

patekus į rinką (žr. 4.8 skyrių). Gauta pranešimų, kad aliskirenu, kaip ir kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniaispreparataspreparatais, gydomiems pacientams pasireiškė angioneurozinė edema

ar atsirado simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą (veido, lūpų, gerklės ir/arba liežuvio patinimas).

Daliai šių pacientų praeityje buvo angioneurozinė edema ar simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą, kurie kai kuriais atvejais pasireikšdavo po kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistų, įskaitant RAAS blokatorius (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius ar angiotenzino receptorių blokatorius (ARB)), vartojimo (žr. 4.8 skyrių).

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB (žr. 4.8 skyrių).

VaistinisBūtina laikytis ypatingo atsargumo priemonių pacientams, linkusiems į padidėjusio jautrumo reakcijas.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno vartojimo metu gali būti padidėjusi šio sutrikimo pasireiškimo rizika (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius). Todėl pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno reikia skirti atsargiai, o gydymo metu (ypatingai pradedant gydyti) šių pacientų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Jei pasireiškia anafilaksinės reakcijos ar angioneurozinė edema, Rasilamlo vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir skirti tinkamą gydymą bei stebėti paciento būklę, kol angioneurozinės edemos požymiai ir simptomai visiškai ir ilgam laikui išnyks. Pacientai turi būti informuoti apie tai, kad praneštų gydytojui apie bet kokius galimus alerginių reakcijų požymius, ypač tokius kaip pasunkėjęs kvėpavimas ar rijimas, veido, galūnių, akių vokų, lūpų arba liežuvio patinimas. Kai angioneurozinė edema apima liežuvį, balso klostes ar gerklas, reikia skirti adrenalino. Be to, reikia taikyti priemones, palaikančias atvirus kvėpavimo takus.

Vaikų populiacija

Aliskirenas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas, todėl vaikams, kurių P-gp vaistų pernašos sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija. Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima (žr. 5.2 ir 5.3 skyrius). Todėl Rasilamlo draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip

6 metų.

Turima nedaug saugumo duomenų atlikus aliskireno farmakokinetikos tyrimą ir vaistinio preparato skyrus 39 hipertenzija sirgusiems vaikams nuo 6 iki mažiau kaip 18 metų (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

ciklosporinas (200 mg ir 600 mg) didina aliskireno (75 mg)neberegistruotasCmax maždaug 2,5 karto, o AUC – maždaug 5 kartus. Skiriant didesnes aliskireno dozes, šie rodikliai gali dar labiau padidėti. Sveikiems

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Informacija apie Rasilamlo sąveiką

Rasilamlo sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta. Todėl šiame skyriuje pateikiama informacija, kuri žinoma apie atskirų vaisto sudėtyje esančių veikliųjų medžiagų sąveiką su kitais vaistiniais preparatais.

Sveikiems savanoriams vartojant aliskireno kartu su amlodipinu, reikšmingų kurios nors veikliosios medžiagos ekspozicijos, nusistovėjus pusiausvyrinės koncentracijos farmakokinetikai (AUC rodiklio), ar didžiausios koncentracijos plazmoje (Cmax rodiklio) pokyčių nenustatyta.

Informacija apie aliskireno sąveiką

Vartoti negalima kartu su (žr. 4.3 skyrių):

- Stiprūs P-gp inhibitoriai

Vaistų vienkartinių dozių sąveikos tyrimo su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad kartu skiriamas

- Vaisių sultys ir gėrimaipreparatassu augalų ekstraktais

savanoriams itrakonazolas (100 mg) didina aliskireno (150 mg) AUC ir Cmax atitinkamai 6,5 karto ir 5,8 karto. Todėl, aliskireno negalima skirti kartu su stipriais P-gp inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių).

Vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių):

Vaisių sulčių vartojant kartu su aliskirenu, sumažėjo pastarojo AUC ir Cmax rodmenys. Greipfrutų sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo AUC sumažėjo 61 %, o vartojant kartu su

300 mg aliskireno – 38 %. Apelsinų arba obuolių sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo

AUC sumažėjo, atitinkamai, 62% arba 63%. Tikėtina, kad šis sumažėjimas pasireiškia dėl vaisių sulčių sudedamųjų dalių sukeliamo aliskireno rezorbcijos slopinimo virškinimo trakte, veikiant per organinių anijonų pernašos polipeptidą. Kadangi yra padidėjusi neveiksmingo gydymo rizika, vaisių sulčių negalima vartoti kartu su Rasilamlo. Gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas)

Vaistinisvartojimo įtaka aliskireno absorbcijai neištirta. Tačiau, aliskireno rezorbciją potencialiai slopina junginiai, kurie veikia per organinių anijonų pernašos polipeptidą, ir kurių gausu vaisiuose, daržovėse ir daugelyje kitų augalinių produktų. Todėl gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas, negalima vartoti kartu su Rasilamlo.

Dviguba RAAS blokada su aliskirenu, ARB arba AKF inhibitoriais

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, ARB ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, insultas, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Atsargiai vartoti kartu:

-P-gp sąveika

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema, dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad rifampicinas, kuris yra P-gp induktorius, sumažino aliskireno biologinį prieinamumą apytiksliai 50 %. Kiti P-gp induktoriai (jonažolės preparatai) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą. Nors su aliskirenu netirta, tačiau žinoma, kad P-gp sistema kontroliuoja įvairių jos substratų pasisavinimą audiniuose, o P-gp inhibitoriai gali didinti koncentracijų audiniuose ir plazmoje santykio reikšmę. Dėl šios priežasties P-gp inhibitoriai gali didinti aliskireno koncentraciją audiniuose labiau nei koncentraciją plazmoje. Su P-gp susijusios vaistų sąveikos galimybė priklauso nuo šio nešiklio slopinimo laipsnio.

-Vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriai

Aliskireno (300 mg) skiriant kartu su ketokonazolu (200 mg) ar verapamiliu (240 mg), aliskireno AUC padidėjo atitinkamai 76 % ar 97 %. Skiriant kartu su ketokonazolu ar verapamiliu, aliskireno koncentracija kraujo plazmoje pakinta maždaug tiek, kiek pakistų dvigubai padidinus jo dozę. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno dozė iki 600 mg (t. y., dvigubai didesnė nei rekomenduojama didžiausia terapinė dozė) yra gerai toleruojama. Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskireno skiriant kartu su ketokonazolu, didėja aliskireno absorbcija virškinimo trakte ir mažėja jo išsiskyrimas su tulžimi. Todėl reikia laikytis atsargumo skiriant aliskireną kartu su ketokonazolu, verapamiliu ar kitais vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriais (klaritromicinu, telitromicinu, eritromicinu, amjodaronu).

- Kalio koncentraciją serume keičiantys vaistiniai preparatai

Vartojant kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais, NVNU arba kalio kiekį serume didinančiais

NVNU gali mažinti aliskireno, kaip ir kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių vaistinių preparatų, antihipertenzinį poveikį. Kai kuriems pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (kai yra dehidracija arba senyviems asmenims), kartu su NVNU skiriamas aliskirenas gali toliau bloginti inkstų funkciją, įskaitant galimą ūminio inkstų nepakankamumo pasireiškimą (pastarasis paprastai yra grįžtamas). Todėl aliskireno kartu su NVNU reikia skirti atsargiai, ypač senyviems pacientams.

preparatais (pvz., kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskos pakaitalais su kaliu,

heparinu), gali padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Jei tokie deriniai su kalio koncentraciją

serume keičiančiais vaistiniais preparatais yra būtini, juos reikia skirti atsargiai.

-

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

neberegistruotas

 

preparatas

 

- Furozemidas ir torazemidas

Aliskireno skiriant kartu su furozemidu, aliskireno farmakokinetika nepakito, tačiau furozemido

ekspozicija sumažėjo 20-30 % (aliskireno poveikis skiriant furozemido į raumenis arba į veną, nebuvo Vaistinistirtas). Skiriant kartotines furozemido (60 mg per parą) dozes kartu su aliskirenu (300 mg/parą)

pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, natrio išsiskyrimas su šlapimu ir šlapimo tūris buvo sumažėjęs per pirmąsias 4 valandas atitinkamai 31 % ir 24 %, lyginant su vartojusiais vien furozemidą. Vidutinis pacientų, kurie buvo gydyti furozemidu ir 300 mg aliskirenu, svoris (84,6 kg), buvo didesnis nei tų pacientų, kurie buvo gydyti vien furozemidu (83,4 kg). Vartojusiems 150 mg per parą aliskireno buvo stebėti mažesni pokyčiai furozemido farmakokinetikai ir veiksmingumui.

Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad kartu vartojant aliskireno reikėtų vartoti didesnes torazemido dozes. Žinoma, kad torazemido ekskreciją per inkstus reguliuoja organinių anijonų nešikliai (OAN). Per inkstus išskiriamas tik nedidelis aliskireno kiekis, o šlapime aptinkama tik 0,6 % išgerto aliskireno dozės (žr. 5.2 skyrių). Tačiau nustatyta, kad aliskirenas yra organinių anijonų pernašos polipeptido 1A2 (OAPP1A2) substratas (žr. informaciją apie sąveiką su organinių anijonų pernašos polipeptido (OAPP) inhibitoriais), todėl trukdydamas absorbcijos procesą aliskirenas gali mažinti torazemido ekspoziciją plazmoje.

Pacientams, skiriant kartu aliskireno ir per burną vartojamų furozemido ar torazemido, rekomenduojama stebėti furozemido ar torazemido poveikį pradedant skirti furozemidą, torazemidą arba aliskireną ar keičiant jų dozes, kad būtų išvengta galimo ekstraląstelinio skysčio kiekio ir panašių skysčių pertekliaus organizme būklės (žr. 4.4 skyrių).

-Varfarinas

Aliskireno poveikis varfarino farmakokinetikai netirtas.

-Sąveika su maistu

- Su CYP450 susijusi vaistų sąveika

neberegistruotas

Maistas (turintis mažai ar daug riebalų) ženkliai sumažina aliskireno absorbciją (žr. 4.2 skyrių). Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad skirtingų maisto ir (arba) gėrimų tipų vartojimas galėtų sukelti papildomą (adityvų) poveikį, tačiau galima šio papildomo poveikio įtaka sumažėjusiam aliskireno biologiniam prieinamumui nebuvo ištirta, todėl jos atmesti negalima. Reikia vengti kartu vartoti aliskireno ir vaisių sulčių arba gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas.

Nėra sąveikos

-

Klinikinių aliskireno farmakokinetikos tyrimų metu buvo tiriama sąveika su šiais preparatais:

 

acenokumaroliu, atenololiu, celekoksibu, pioglitazonu, alopurinoliu, izosorbido-5-mononitratu

 

ir hidrochlorotiazidu. Sąveikos nenustatyta.

-

Aliskireną skiriant kartu metforminu (↓28 %), amlodipinu (↑29 %) arba cimetidinu (↑19 %),

 

aliskireno Cmax arba AUC pakito 20 – 30 %. Skiriant kartu su atorvastatinu, pusiausvyrinės

 

aliskireno koncentracijos AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Kartu skiriamas aliskirenas reikšmingai

 

neįtakojo atorvastatino, metformino ar amlodipino farmakokinetikos. Todėl aliskireną skiriant

 

kartu su šiais vaistiniais preparatais, nei jų, nei aliskireno dozių koreguoti nereikia.

-

Aliskirenas gali nežymiai mažinti digoksino ir verapamilio biologinį prieinamumą

 

preparatas

Aliskirenas neslopina CYP450 izofermentų (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A). Aliskirenas CYP3A4 neindukuoja. Todėl aliskirenas neturėtų įtakoti medžiagų, kurios slopina ar indukuoja šiuos fermentus arba yra šių fermentų metabolizuojamos, sisteminės ekspozicijos. Tik labai mažas aliskireno kiekis metabolizuojamas citochromo P450 fermentų, todėl vaistų sąveikos dėl CYP450 izofermentų slopinimo ar indukcijos neturėtų pasireikšti. Tačiau CYP3A4 inhibitoriai dažnai veikia ir P-gp. Todėl aliskireno skiriant kartu su CYP3A4 inhibitoriais, kurie slopina ir P-gp, gali padidėti aliskireno ekspozicija (žr. 4.5 skyriujekitą informaciją apie P-gp).

- P-gp substratai arba silpni inhibitoriai

Reikšmingos sąveikos su atenololiu, digoksinu, amlodipinu ar cimetidinu nenustatyta. Skiriant kartu su atorvastatinu (80 mg) ir nusistovėjus pusiausvyrinei aliskireno (300 mg) koncentracijai, jo AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Eksperimentiniais tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad P-gp yra svarbiausias aliskireno biologinį prieinamumą lemiantis veiksnys. Todėl P-gp induktoriai (jonažolė, rifampicinas) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą.

-Organinių anijonų pernašos polipeptido (angl. Organic anion transporting polypeptide – OATP) inhibitoriai

VaistinisIkiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskirenas gali būti organinių anijonų pernašos polipeptidų substratu. Todėl yra tikimybė, kad gali pasireikšti kartu vartojamų OATP inhibitorių ir aliskireno

sąveika (žr. informaciją apie sąveiką su vaisių sultimis).

Informacija apie amlodipino sąveiką

Kitų vaistinių preparatų poveikis amlodipinui

Vartoti atsargiai kartu su:

-CYP3A4 inhibitoriais

Amlodipiną vartojant kartu su stipraus ir vidutinio stiprumo poveikio CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolų grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidėti amlodipino ekspozicija. Klinikinė tokių farmakokinetikos pokyčių reikšmė gali būti didesnė senyviems pacientams, todėl gali prireikti stebėti paciento klinikinę būklę ir keisti dozę.

-CYP3A4 induktoriais

Duomenų apie CYP3A4 sužadinančių vaistinių preparatų poveikį amlodipinui nėra. Kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: rifampicinu, jonažole [Hypericum perforatum]) vartojamo amlodipino koncentracija plazmoje gali sumažėti. Amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais reikia atsargiai.

-Greipfrutais ar greipfrutų sultimis

Amlodipino nerekomenduojama skirti kartu su greipfrutais ar greipfrutų sultimis, kadangi kai kuriems pacientams gali padidėti biologinis vaisto prieinamumas ir dėl to pasireikšti stipresnis kraujospūdį mažinantis poveikis.

-Dantrolenu (infuzija)

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, pavartojus verapamilio ir dantroleno į veną, pasireiškė su hiperkalemija susijęs mirtinas skilvelių virpėjimas ir ūminis kardiovaskulinės funkcijos nepakankamumas. Dėl hiperkalemijos rizikos rekomenduojama vengti kartu vartoti kalcio kanalų blokatorių (pvz., amlodipino) pacientams, kuriems yra piktybinės hipertermijos rizika, ir piktybinei hipertermijai gydyti.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

neberegistruotas

 

-

Kraujospūdį mažinantis amlodipino poveikis sustiprina kitų antihipertenzinių vaistinių

 

preparatų kraujospūdį mažinantį poveikį.

 

-

Kartotines 10 mg amlodipino dozes vartojant kartu su 80 mg simvastatino, pastarojo ekspozicija

 

padidėjo 77 %, lyginant su šiuo rodikliu vartojant vien simvastatino. Amlodipino vartojantiems

 

pacientams rekomenduojama vartoti ne didesnę kaip 20 mg simvastatino dozę per parą.

Sąveikos nenustatyta

preparatas

 

-Klinikinių vaistų sąveikos tyrimų metu nenustatyta amlodipino poveikio atorvastatino, digoksino, varfarino ar ciklosporino farmakokinetikai.

Vaistinis4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys bei vyrų ir moterų kontracepcija

Rasilamlo skiriantys sveikatos priežiūros specialistai turi įspėti vaisingo amžiaus moteris apie galimą vaisto vartojimo riziką nėštumo metu. Kadangi Rasilamlo negalima vartoti planuojančioms pastoti moterims, prieš planuojamą nėštumą vaistą joms reikia keisti kitokiais tinkamais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Nėštumas

Duomenų apie aliskireno vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su žiurkėmis ir triušiais (žr.

5.3 skyrių) teratogeninio aliskireno poveikio neparodė. Kitų tiesiogiai RAAS veikiančių preparatų vartojimas nėštumo metu buvo susijęs su sunkiais vaisiaus apsigimimais ir naujagimių mirtimi. Kaip ir bet kurių kitų tiesiogiai RAAS veikiančių preparatų, aliskireno negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą, o antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais jį vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Amlodipino vartojimo nėštumo metu saugumas neištirtas. Su žiurkėmis atlikti tyrimai toksinio poveikio reprodukcijai neparodė, išskyrus tai, kad skiriant 50 kartų didesnę dozę nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui buvo nustatytas vėlesnis atsivedimas ir pailgėjęs atsivedimo laikotarpis (žr. 5.3 skyrių). Vaisto vartoti nėštumo metu rekomenduojama tik tuomet, kai nėra saugesnės alternatyvos ir kai pati liga kelia didesnę riziką motinai ir vaisiui.

Rasilamlo negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą. Rasilamlo draudžiama vartoti antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Jeigu gydymo metu moteris pastoja, Rasilamlo vartojimąneberegistruotasreikia kaip galima greičiau nutraukti.

Nežinoma, ar aliskireno ir (arba) amlodipino išsiskiria į motinos pieną. Aliskireno išsiskiria į žiurkių pieną.

Kadangi informacijos apie tai, ar aliskireno ir amlodipino išsiskiria į žindyvės ar gyvūnų pieną,

nepakanka, negalima atmesti galimo pavojaus naujagimiui ar kūdikiui. Todėl moterims žindymo laikotarpiu Rasilamlo vartoti nerekomenduojama.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Rasilamlo.

Vaisingumas

Vartojant Rasilamlo klinikinių duomenų apie vaisingumą nėra.

Kai kuriems kalcio kanalų blokatorių vartojusiems pacientams nustatyta grįžtamų biocheminių

spermatozoidų galvučių pokyčių, dėl kurių gali sutrikti apvaisinimas. Nepakanka klinikinių duomenų, kad būtų galima nustatytipreparatasamlodipino įtaką vaisingumui. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas

nepageidaujamas poveikis patinų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Skiriant aliskireno iki 250 mg/kg kūno svorio per parą dozę žiurkių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ar dirbant su mechanizmais reikia prisiminti, kad vartojant Rasilamlo retkarčiais gali pasireikšti svaigulys ar mieguistumas.

Amlodipinas gali silpnai ar vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Jeigu amlodipino vartojančiam pacientui pasireiškia svaigulys, galvos skausmas, nuovargis ar pykinimas,

gali sutrikti gebėjimas tinkamai reaguoti.

Vaistinis4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Toliau pateikti Rasilamlo saugumo duomenys pagrįsti klinikinių Rasilamlo tyrimų metu gauta informacija ir žinomais atskirų veikliųjų medžiagų, aliskireno ir amlodipino, saugumo duomenimis. Informacijos apie Rasilamlo saugumo duomenis 75 metų ir vyresniems pacientams yra nedaug.

Dažniausios Rasilamlo sukeliamos nepageidaujamos reakcijos yra hipotenzija ir periferinė edema. Vartojant Rasilamlo, gali pasireikšti kuriai nors vienai Rasilamlo veikliajai medžiagai (aliskirenui ar amlodipinui) būdingų nepageidaujamų reakcijų, kurios išvardytos lentelėje pateiktame nepageidaujamų reakcijų sąraše.

Lentelėje pateiktas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal jų pasireiškimo dažnį (pirmiausia nurodant dažniausias), naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Toliau pateiktoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilamlo arba taikant monoterapiją viena iš dviejų

 

veikliųjų medžiagų, arba vartojant abi veikliąsias medžiagas. Jei nepageidaujamos reakcijos pastebėtos

 

vartojant daugiau nei vieną sudėtinio preparato sudėtyje esančią veikliąją medžiagą, toliau pateiktoje

 

lentelėje nurodytas didžiausias pasireiškimo dažnis.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

 

 

Leukopenijaam, trombocitopenijaam

 

 

Immuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

Reti

 

 

Anafilaksinės reakcijosa, padidėjusio jautrumo

 

 

 

 

 

reakcijosa

 

 

Labai reti

 

 

Alerginės reakcijosam

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

 

 

Hiperglikemijaam

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

 

Nedažni

 

 

Nemigaam, nuotaikos pokyčiai (įskaitant

 

 

 

 

 

nerimą)am, depresijaam

 

 

Reti

 

 

Sumišimasam

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Mieguistumasam, galvos skausmas (ypač gydymo

 

 

 

 

 

pradžioje)am

 

 

Nedažni

 

 

Tremorasam, skono pojūčio sutrikimasam,

 

 

 

 

 

apalpimas (sinkopė)am, hipestezijaam, parestezijaam

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

Labai reti

 

 

Raumenų tonuso padidėjimasam, periferinė

 

 

 

 

 

neuropatijaam

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Nedažni

 

 

Regos sutrikimas (įskaitant dvejinimąsi)am

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

Nedažni

 

 

Ūžesysam

 

 

Dažnis nežinomas

 

 

Svaigulysa

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Dažni

 

 

Svaigulysa,am, palpitacijaa,am, periferinė

 

 

 

 

 

edemac,a,am*

 

 

Labai reti

preparatas

 

Miokardo infarktasam, širdies ritmo sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(įskaitant bradikardiją, skilvelinę tachikardiją ir

 

 

 

 

 

prieširdžių virpėjimą)am

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Veido ir kaklo paraudimasam, hipotenzijac,a,am

 

 

Labai reti

 

 

Vaskulitasam

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Nedažni

 

 

Dusulysa, am, rinitasam, kosulysa,am

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Viduriavimasa, pilvo skausmasam, pykinimasa,am

 

 

Nedažni

 

 

Vėmimasa,am, dispepsijaam, sutrikęs tuštinimasis

 

 

Vaistinis

 

 

(įskaitant viduriavimą ir vidurių užkietėjimą)am,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

burnos sausmėam

 

 

Labai reti

 

 

Pankreatitasam, gastritasam, dantenų hiperplazijaam

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Labai reti

 

Hepatitasa,am, geltaa,am, padidėjęs kepenų fermentų

 

 

 

 

aktyvumas (daugiausia susijęs su cholestaze)am

 

 

Dažnis nežinomas

 

Sutrikusi kepenų veiklaa,**, kepenų

 

 

 

 

nepakankamumasa,***

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Sunkios odos reakcijos įskaitant Stevens-Johnson

 

 

 

 

sindromąa, toksinė epidermio nekrolizė (TEN)a,

 

 

 

 

burnos gleivinės reakcijosa, bėrimasa,am,

 

 

 

 

niežėjimasa,am, dilgėlinėa,am, plaukų slinkimasam,

 

 

 

 

purpuraam, odos išblyškimasam, sustiprėjęs

 

 

 

 

prakaitavimasam, egzantemaam

 

 

Reti

 

Angioneurozinė edemaa, eritema a

 

 

Labai reti

 

Daugiaformė eritema am, eksfoliacinis

 

 

 

 

dermatitasam, Stevens-Johnson sindromasam,

 

 

 

 

Kvinkės edemaam, padidėjęs jautrumas šviesaiam

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

Artralgijaa,am, čiurnų patinimasam

 

 

Nedažni

 

Raumenų skausmasam, raumenų mėšlungisam,

 

 

 

 

nugaros skausmasam

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Ūminis inkstų nepakankamumasa, inkstų

 

 

 

 

funkcijos sutrikimasa, šlapinimosi sutrikimasam,

 

 

 

 

nikturijaam, padažnėjęs šlapinimasisam

 

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Impotencijaam, ginekomastijaam

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Dažni

 

Nuovargisam

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmasam, astenijaam,

 

 

 

 

skausmasam, bendras negalavimasam

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

Dažni

 

Hiperkalemijaa

 

 

Nedažni

 

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumasa, padidėjęs

 

 

 

 

kūno svorisam, sumažėjęs kūno svorisam

 

 

Reti

 

Hemoglobino kiekio sumažėjimasa, hematokrito

 

 

 

 

sumažėjimasa, padidėjęs kreatinino kiekis

 

 

 

 

kraujyjea

 

 

Dažnis nežinomas

 

Hiponatremijaa

 

 

c Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilamlo;

 

 

preparatas

 

 

Vaistinisnepakankamumą“, kai negalima atmesti, kad jį sukėlė aliskireno vartojimas.

a Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant aliskireno monoterapiją; am Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant amlodipine monoterapiją;

* Periferinė edema yra žinoma amlodipino sukeliama nepageidaujama reakcija, jos pasireiškimas priklauso nuo vaisto dozės; taip pat gauta pranešimų apie šio sutrikimo pasireiškimą aliskireno vartojimo metu šiam vaistui patekus į rinką. Dažniausia klinikinių tyrimų metu pasireiškusi Rasilamlo sukelta nepageidaujama reakcija buvo periferinė edema, kurios pasireiškimo dažnis buvo toks pat ar mažesnis kaip vartojant atitinkamą amlodipino dozę, tačiau didesnis nei vartojant aliskireno; **Pavieniai sutrikusios kepenų veiklos atvejai, kurie pasireiškė klinikiniais simptomais ir laboratorinių tyrimų nuokrypiais, rodančiais žymesnius kepenų funkcijos sutrikimus;

***Įskaitant vieną pranešimą gautą vaistiniam preparatui pasirodžius rinkoje apie „žaibinį kepenų

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis

Skiriant Rasilamlo, gali pasireikšti kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų nepageidaujamų reakcijų, nors klinikinių tyrimų metu jų ir nebuvo nustatyta.

Aliskirenas

Pateiktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas:

Skiriant aliskireno pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijos įskaitant anafilaksines reakcijas ir angioneurozinę edemą.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, aliskireno vartojusiems pacientams angioneurozinė edema ir padidėjusio jautrumo reakcijos pasireiškė retai ir jų pasireiškimo dažnis buvo panašus į placebo ar palyginamojo vaistinio preparato vartojusių pacientų.

(arba) liežuvio patinimo) pasireiškimo atvejus taip pat gauta pranešimų ir vaistui patekus į rinką. Daugeliui šių pacientų jau anksčiau buvo pasireiškę angioneurozinė edema ar į angioneurozinę edemą panašių simptomų, kurie kai kuriais atvejais buvo susiję su kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistinių preparatų (įskaitant RAAS blokatorių [AKF inhibitorių ar ARB]) vartojimu.

Apie angioneurozinės edemos ar į angioneurozinę edemąneberegistruotaspanašių simptomų (veido, lūpų, gerklės ir

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB.

Vaistiniam preparatui patekus į rinką taip pat gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant ir anafilaksines reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Pasireiškus bet kokiems į padidėjusio jautrumo reakciją ar angioneurozinę edemą panašiems simptomams (ypač pasunkėjus kvėpavimui ar rijimui, pasireiškus išbėrimui, niežėjimui, dilgėlinei ar patinus veidui, galūnėms, akių vokams, lūpoms ir (arba) liežuviui, pasireiškus svaiguliui), pacientui reikia nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.4 skyrių).

Vaistui patękus į rinką buvo gauta pranešimų apie artralgijos atvejus. Kartais tai pasireiškė kaip dalis

padidėjusio jautrumo reakcijų.preparatas

Vaistui esant rinkoje, buvo gauta pranešimų apie rizikos grupių pacientų inkstų funkcijos sutrikimo ir ūminio inkstų nepakankamumo atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimai

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant aliskireno įprastinių laboratorinių tyrimų rezultatai kliniškai reikšmingai pakito retai. Klinikinių tyrimų su hipertenzija sergančiais pacientais duomenimis, aliskirenas kliniškai reikšmingai neįtakojo bendrojo cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio, trigliceridų ir gliukozės nevalgius bei šlapimo rūgšties tyrimų rezultatų.

VaistinisHemoglobino ir hematokrito tyrimas. Skiriant aliskireno stebėtas labai nedaug sumažėjęs hemoglobino kiekis ir hematokritas (vidutiniškai sumažėjo atitinkamai maždaug 0,05 mmol/l ir 0,16 tūrio procentų).

Dėl anemijos nė vienas pacientas nenutraukė gydymo. Toks poveikis taip pat pasireiškia skiriant kitų RAAS veikiančių vaistinių preparatų, pvz., AKF inhibitorių ir ARB.

Kalio koncentracija serume. Aliskireno vartojantiems pacientams nustatyta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai ir NVNU. Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume.

Vaikų populiacija

Remiantis ribotais vaisto saugumo savybių duomenimis, gautais atlikus farmakokinetikos tyrimą aliskireno skiriant 39 hipertenzija sergantiems 6-17 metų vaikams, tikėtina, kad vaikams pasireiškiančių nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas bus panašūs į nepageidaujamų reakcijų pobūdį hipertenzija sergantiems suaugusiesiems. Kaip ir vartojant kitų RAAS blokatorių, aliskirenu gydomiems vaikams galvos skausmas yra dažnas nepageidaujamas reiškinys.

Amlodipinas

Pavieniais atvejais buvo pranešta apie ekstrapiramidinį sindromą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Patirties apie Rasilamlo perdozavimo atvejus nėra. Labiausia tikėtina, kad perdozavus Rasilamlo dėl antihipertenzinio aliskireno ir amlodipino poveikio pasireikš hipotenzija.

Perdozavus aliskireno, labiausia tikėtina, kad dėl antihipertenzinio aliskireno poveikio pasireikš hipotenzija.

Turimi duomenys rodo, kad stipriai perdozavus amlodipino, gali labai išsiplėsti periferinės

kraujagyslės ir pasireikšti refleksinė tachikardija. Perdozavus amlodipino, pasireiškė ryškios ir galimai ilgalaikės sisteminės hipotenzijos atvejų, įskaitant mirtį lėmusio šoko atvejus.

Gydymas

Jei perdozavus Rasilamlo pasireiškia hipotenzijos simptomų, būtina skirti simptominį gydymą.

Perdozavus amlodipino ir pasireiškus kliniškai reikšmingai hipotenzijai, būtina taikyti aktyvias širdies

neberegistruotas

ir kraujagyslių sistemos veiklą palaikančias priemones, t. y., dažnai stebėti širdies ir kvėpavimo funkcijas, pakelti galūnes,preparataskontroliuoti cirkuliuojančių skysčių tūrį ir šlapimo išskyrimą.

Kraujagyslių tonusui ir kraujospūdžiui atstatyti gali būti naudinga skirti vazokonstriktorių tais atvejais, kai jų vartoti nėra kontraindikacijų. Poveikiui, atsiradusiam dėl kalcio kanalų blokados, šalinti gali būti naudinga į veną švirkšti kalcio gliukonato.

Kai kuriais atvejais gali būti veiksmingas skrandžio plovimas. Nustatyta, kad sveikiems savanoriams praėjus ne daugiau kaip 2 valandoms po 10 mg amlodipino dozės pavartojimo išgėrus aktyvintosios anglies, sumažėjo amlodipino absorbcijos greitis.

Kadangi amlodipinas stipriai susijungia su plazmos baltymais, nesitikima, kad perdozavimo atveju

galėtų būti naudingos dializės procedūros.

VaistinisAtlikto tyrimo, kuriame dalyvavo galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) sergantys pacientai, kuriems

buvo atliekamos hemodializės, duomenimis nustatyta, kad aliskireno klirensas dializių metu buvo nedidelis (<2 % geriamojo vaistinio preparato klirenso). Todėl dializių procedūrų nepakanka gydant aliskireno perdozavimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – renino ir angiotenzino sistemą veikiantys preparatai, renino inhibitoriai,

ATC kodas – C09XA53

Rasilamlo sudėtyje yra dvi veikliosios antihipertenziniu poveikiu pasižyminčios ir viena kitą papildančios medžiagos, vartojamos pirmine arterine hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžiui reguliuoti: aliskirenas priklauso tiesioginio poveikio renino inhibitorių grupei, o amlodipinas priklauso kalcio kanalų blokatorių grupei.

Rasilamlo

Sudėtinis gydymas aliskirenu ir amlodipinu pagrįstas šių dviejų vaistinių preparatų poveikiu skirtingoms, tačiau viena kitą papildančioms sistemoms, kurios reguliuoja kraujospūdį. Kalcio kanalų blokatoriai apsaugo nuo kalcio jonų patekimo į kraujagyslių sienelėse esančių lygiųjų raumenų

ląsteles, todėl apsaugo nuo šių ląstelių susitraukimo ir kraujagyslių susiaurėjimo. Renino inhibitoriai

slopina renino fermentinį aktyvumą, todėl blokuoja angiotenzino II, svarbiausios veikliosios renino,

angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) medžiagos, susidarymą. Angiotenzinas II sukelia

kraujagyslių susiaurėjimą ir natrio bei vandens reabsorbciją. Taigi, amlodipinas tiesiogiai slopina

savaičių.

neberegistruotas

kraujagyslių susiaurėjimą ir mažina kraujagyslių pasipriešinimą, o aliskirenas, kontroliuodamas angiotenzino II susidarymą, taip pat gali slopinti kraujagyslių susiaurėjimą, tačiau papildomai keičia vandens ir natrio pusiausvyrą tokiu būdu, kuris reikalingas normotenzinei būklei palaikyti. Dėl jungtinio aliskireno ir amlodipino poveikio šiems dviems centriniams kraujospūdį reguliuojantiems veiksniams (kraujagyslių susiaurėjimui ir nuo RAAS priklausančiam hipertenziniam veikimui) pasireiškia veiksmingesnis antihipertenzinis poveikis nei skiriant monoterapiją.

Rasilamlo poveikis buvo tirtas kelių veikliuoju preparatu ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bei ilgalaikių klinikinių tyrimų metu; šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 5 570 hipertenzija sergančių pacientų, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija (diastolinis kraujospūdis buvo tarp 90 mmHg ir 109 mmHg).

Hipertenzija sergantiems pacientams, kurių kraujospūdžio nesureguliavo vienos iš sudėtinių medžiagų monoterapija, kartą per parą paskyrus Rasilamlo, pasireiškė nuo dozės priklausomas kliniškai reikšmingas tiek sistolinio, tiek diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas.

Skiriant pacientams, kurių kraujospūdžio pakankamai nesureguliavo aliskireno arba amlodipino monoterapija, po vienos savaitės trukmės gydymo Rasilamlo kraujospūdis sumažėjo labiau nei skiriant

monoterapiją viena iš sudėtiniųpreparatasmedžiagų, o stipriausias poveikis pasireiškia po keturių gydymo Klinikinio tyrimo metu, kai 820 atsitiktiniu būdu atrinktų pacientų, kuriems vartojant 300 mg

aliskireno kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno ir amlodipino 300 mg/10 mg preparatas, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis jiems vidutiniškai sumažėjo 18,0/13,1 mmHg; šis sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei skiriant 300 mg aliskireno monoterapiją. Skiriant 300 mg/5 mg sudėtinio preparato dozę, taip pat nustatytas statistiškai reikšmingai daugiau sumažėjęs kraujospūdis, nei skiriant 300 mg aliskireno monoterapiją.

584 pacientų pogrupiui 300 mg/5 mg ir 300 mg/10 mg sudėtinio aliskireno ir amlodipino preparato dozių vartojimas papildomai sumažino vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, atitinkamai,

7,9/4,8 mmHg ir 11,7/7,7 mmHg, lyginant su 300 mg aliskireno poveikiu (šį pogrupį sudarė pacientai, Vaistiniskuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje (pradinį) arba jo pabaigoje (vertinamosios baigties)).

Klinikinio tyrimo metu, kai 847 atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, kuriems vartojant 10 mg amlodipino kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno ir amlodipino 150 mg/10 mg ir 300 mg/10 mg preparatas, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis jiems vidutiniškai sumažėjo, atitinkamai, 11,0/9,0 mmHg ir 14,4/11,0 mmHg; šis sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei skiriant 10 mg amlodipino monoterapiją. 549 pacientų pogrupiui 300 mg/5 mg ir 300 mg/10 mg sudėtinio aliskireno ir amlodipino preparato dozių vartojimas papildomai sumažino vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, atitinkamai, 4,0/2,2 mmHg ir

7,6/4,7 mmHg, lyginant su 10 mg amlodipino vartojimu (šį pogrupį sudarė pacientai, kuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje arba jo pabaigoje).

Tyrimo metu, kai 545 atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, kuriems vartojant 5 mg amlodipino kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno 150 mg/amlodipino 5 mg preparatas, kraujospūdis jiems sumažėjo labiau nei tiems pacientams, kurie toliau vartojo 5 mg amlodipino.

8 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamo, lygiagrečių grupių, faktorinio modelio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 1 688 atsitiktiniu būdu atrinkti lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantys pacientai, duomenimis, pacientams, kurių pradinis vidutinis kraujospūdis buvo 157,3/99,7 mmHg, skiriant nuo 150 mg/5 mg iki 300 mg/10 mg Rasilamlo dozes, nustatytas nuo dozės priklausomas poveikis, ir vidutinis kraujospūdis (tiek sistolinis, tiek diastolinis) kliniškai reikšmingai sumažėjo, atitinkamai, nuo 20,6/14,0 mmHg iki 23,9/16,5 mmHg, lyginant su 15,4/10,2 mmHg sumažėjimu 300 mg aliskireno grupėje, 21,0/13,8 mmHg sumažėjimu

pogrupiui Rasilamlo vartojimas vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino nuo

10 mg amlodipino grupėje ir 6,8/5,4 mmHg sumažėjimu placebo grupėje. Šie skirtumai, lyginant su placebo grupe ir visomis aliskireno dozėmis, buvo statistiškaineberegistruotasreikšmingi. Skiriant sudėtinį preparatą, sumažėjęs kraujospūdis išliko visą 24 valandų trukmės laikotarpį tarp dozių vartojimo. 1 069 pacientų

20,6/13,6 mmHg iki 24,2/17,3 mmHg (šį pogrupį sudarė pacientai, kuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje arba jo pabaigoje).

Rasilamlo saugumo duomenys buvo tirti iki vienerių metų trukmės tyrimų metu.

Rasilamlo poveikis mirtingumo dėl visų priežasčių ir mirtingumo dėl širdies bei kraujagyslių ligų rodikliams, taip pat sergamumo širdies bei kraujagyslių ligomis rodikliui ir organų taikinių pažeidimui šiuo metu nėra žinomas.

Jau pabaigtų klinikinių tyrimų metu Rasilamlo buvo skirtas daugiau kaip 2 800 pacientų, įskaitant

372 pacientus, kuriems vaisto buvo skirta vienerius metus ar ilgiau. Skiriant iki 300 mg/10 mg

Rasilamlo dozes, bendrasis nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnis buvo panašus, kaip ir skiriant monoterapiją atskiromis sudėtinėmis medžiagomis. Nustatytas nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis nerodo kokio nors jų atsiradimo ryšio su pacientų lytimi, amžiumi, kūno masės

indeksu, rase ar etnine preparatasgrupe. Nenustatyta naujų nepageidaujamų reakcijų, kurios būtų pasireiškusios

vartojant būtent Rasilamlo, be jau žinomų su atskirų sudėtinių medžiagų vartojimu susijusių

nepageidaujamų reakcijų. Dvigubai aklu būdu atlikto, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu 1 688 pacientų, kurie sirgo nesunkia ar vidutinio sunkumo hipertenzija, dėl kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių vaisto vartojimą reikėjo nutraukti 1,7 % Rasilamlo vartojusių pacientų, lyginant su 1,5 % placebo grupės pacientų.

Aliskirenas

Aliskirenas yra veiklus vertojant per burną, ne baltyminės struktūros, stiprus ir selektyvus tiesioginio poveikio žmogaus renino inhibitorius.

Slopindamas fermentą reniną, aliskirenas slopina RAAS jos aktyvinimo proceso metu, blokuoja Vaistinisangiotenzinogeno virtimą į angiotenziną I ir mažina angiotenzino I bei angiotenzino II kiekį. Tuo tarpu

kai kiti RAAS slopinantys vaistiniai preparatai (AKF inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB)) sukelia padidėjusį kompensacinį plazmos renino aktyvumą (PRA), aliskirenas maždaug 50-80 % mažina PRA hipertenzija sergantiems pacientams. Panašus poveikis nustatytas aliskireno skiriant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Skirtingo poveikio PRA klinikinė reikšmė šiuo metu dar nežinoma.

Hipertenzija

Aliskireno 150 mg ir 300 mg dozių skyrimas vieną kartą per parą hipertenzija sergantiems pacientams sumažino tiek sistolinį, tiek diastolinį kraujospūdį. Šis poveikis priklausė nuo vaisto dozės, o sumažėjęs kraujospūdis išsilaikė visą 24 valandų laikotarpį tarp dozių (sumažėjęs kraujospūdis išliko ir anksti ryte). Vidutinis santykis tarp didžiausios ir mažiausios vaisto koncentracijos, kai dar išliko poveikis diastoliniam kraujospūdžiui, buvo iki 98 % skiriant 300 mg dozę. 85-90 % atvejų didžiausias kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškė po 2 savaičių. Šis poveikis išliko gydant ilgą laiką; jis nepriklausė nuo paciento amžiaus, lyties, kūno masės indekso ir etninės grupės. Aliskirenas buvo ištirtas, jo skiriant 1 864 65 metų ir vyresniems pacientams bei 426 75 metų ir vyresniems pacientams.

Aliskireno monoterapijos klinikinių tyrimų duomenimis, kraujospūdį mažinantis poveikis yra panašus kaip ir kitų grupių antihipertenzinių vaistinių preparatų, įskaitant ir tam tikrų AKF inhibitorių bei ARB. 12 savaičių skiriant 300 mg aliskireno dozę, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo

17,0/12,3 mmHg, o skiriant 25 mg diuretiko hidrochlorotiazido (HCTZ) dozę – atitinkamai 14,4/10,5 mmHg.

Buvo atlikti vaistų derinių tyrimai aliskireno skiriant kartu su diuretiku HCTZ bei beta adrenoblokatoriumi atenololiu. Šie deriniai buvo gerai toleruojami. Aliskirenas pasižymėjo papildomu

kraujospūdį mažinančiu poveikiu, kai jo skirta kartu su HCTZ.

gydymo ramipriliu veiksmingumas ir saugumas. 36 savaites pacientams buvo skiriama aliskireno po

9 mėnesių trukmės neprastesnio poveikio nustatymo tyrimo,neberegistruotaskuriame dalyvavo 901 pirmine sistoline hipertenzija sergantis senyvas (≥65 metų) pacientas, metu buvo palygintas gydymo aliskireno ir

150 mg ar 300 mg per parą, arba ramiprilio po 5 mg ar 10 mg per parą, kartu pasirenkamai jiems papildomai buvo skiriama hidrochlorotiazido (12,5 mg ar 25 mg) 12-ąją savaitę ir amlodipino (5 mg ar 10 mg) 22-ąją savaitę. Per 12 savaičių laikotarpį gydant vien aliskirenu sistolinis ir diastolinis

kraujospūdis sumažėjo 14,0/5,1 mmHg, lyginant su kraujospūdžio sumažėjimu 11,6/3,6 mmHg

ramiprilio vartojusiųjų grupėje; tai rodo, kad pasirinktų dozių ribose aliskireno poveikis yra neprastesnis nei ramiprilio, o sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio skirtumai buvo statistiškai

reikšmingi. Vaistų toleravimas buvo panašus abiejose pacientų grupėse, tačiau kosulio atvejų dažniau

pranešta ramiprilio vartojusiems pacientams, lyginant su aliskireno vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 14,2 % ir 4,4 %), o viduriavimo atvejų dažniau pasireiškė aliskireno vartojusiems pacientams, lyginant su ramiprilio vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 6,6 % ir 5,0 %).

8 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems 754 hipertenzija sergantiems senyviems

(≥65 metų) ir labai senyviems pacientams (30 % pacientų buvo ≥75 metų) skiriant 75 mg, 150 mg ir

300 mg aliskireno dozes, kraujospūdis (tiek sistolinis, tiek diastolinis) sumažėjo statistiškai reikšmingai labiau nei preparatasplacebo grupėje. Skiriant 300 mg aliskireno dozę, nenustatyta papildomo

kraujospūdį mažinančio poveikio, lyginant su 150 mg aliskireno doze. Tiek senyvi, tiek labai senyvi pacientai gerai toleravo visas tris vaisto dozes.

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu aliskirenu gydytiems pacientams pirmosios dozės hipotenzinio poveikio nesukėlė ir pulso dažnio nepaveikė. Vien aliskirenu gydant nekomplikuota hipertenzija sergančius pacientus, ryški hipotenzija pasireiškė nedažnai (0,1 %). Hipotenzija taip pat nedažnai pasireiškė (<1 %) aliskireno skiriant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Nutraukus gydymą, kraujospūdis laipsniškai per keletą savaičių grįžo iki pradinių verčių, tačiau atoveiksmio kraujospūdžiui ar PRA nestebėta.

Vaistinis36 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, 820 dalyvavusių pacientų, kuriems buvo išeminis kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas, prie įprastinio gydymo pridėjus aliskireno ir lyginant su placebu,

nenustatyta skilvelio remodeliavimo rodiklių pokyčių, kurie vertinami pagal kairiojo skilvelio galutinį sistolės tūrį.

Bendras mirčių dėl širdies bei kraujagyslių sutrikimų, hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, pakartotinio miokardo infarkto, insulto ir atgaivinimo po staigios mirties atvejų dažnis buvo panašus aliskireno vartojusiųjų grupėje ir placebo grupėje. Tačiau aliskireno vartojusiems pacientams reikšmingai dažniau nei placebo grupės pacientams pasireiškė hiperkalemijos, hipotenzijos ir sutrikusios inkstų veiklos atvejų.

Palankus aliskireno poveikis širdies ir kraujagyslių bei (arba) inkstų funkcijai buvo vertintas atliekant dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą, atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo

8 606 pacientai, kurie sirgo 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga (kai buvo nustatyta proteinurija ir (arba) GFG <60 ml/min/1,73 m2) bei kurie sirgo širdies ir kraujagyslių liga arba pastarąja liga nesirgo. Prieš pradedant dalyvauti tyrime daugeliui pacientų arterinis kraujospūdis buvo gerai kontroliuojamas. Tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo sudėtinis širdies ir kraujagyslių bei inkstų komplikacijų rodiklis.

Šio tyrimo metu 300 mg aliskireno dozės poveikis buvo lyginamas su placebu jų skiriant kartu su įprastiniu gydymu, kurio sudėtyje buvo arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, arba angiotenzino receptorių blokatorius. Tyrimas nutrauktas anksčiau laiko, kadangi buvo mažai tikėtina, jog tiriamiesiems asmenims aliskireno poveikis būtų naudingas. Galutiniai tyrimo rezultatai parodė, kad pagrindinės vertinamosios baigties rizikos santykis buvo lygus 1,097 placebo grupės naudai

(95,4 % pasikliautinumo intervalas: 0,987, 1,218, 2-kryptis p = 0,0787). Be to, aliskireno vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe, nustatytas didesnis nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis

lyginant su 16,3 %) ir patvirtintų insulto vertinamųjų baigčių (3,4 % lyginant su 2,7 %) pasireiškimo dažnis. Padidėjęs insulto atvejų skaičius buvo pacientams sergantiems inkstų nepakankamumu.

(38,2 % lyginant su 30,3 %). Ypatingai padidėjo inkstų funkcijos sutrikimų (14,5 % lyginant su 12,4 %), hiperkalemijos (39,1 % lyginant su 29,0 %), suneberegistruotashipotenzija susijusių reiškinių (19,9 %

Dvigubai koduoto, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo tiriamas 150 mg

aliskireno dozės poveikis (jei gerai toleravo, didinta iki 300 mg), skiriant kartu su įprastiniu gydymu 1 639 pacientams su sumažėjusia širdies išstūmimo frakcija hospitalizavimo dėl ūminio širdies

nepakankamumo (III-IV funkcinės klasės pagal NYHA) metu, kurie buvo hemodinamiškai stabilūs atrankos metu. Pirminė vertinamoji baigtis buvo mirtis dėl širdies ir kraujagyslių ligų ar per

6 mėnesius pakartotinė hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo; antrinės vertinamosios baigtys buvo vertinamos po 12 mėnesių.

Tyrimas neparodė aliskireno naudos, kai buvo skiriama aliskireno kartu su įprastiniu ūminio širdies

nepakankamumo gydymu, ir didino širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių riziką cukriniu

diabetu sergantiems pacientams. Tyrimo rezultatai parodė nereikšmingą aliskireno poveikį, rizikos santykis buvo 0,92 (95 % pasikliautinumo intervalas: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskirenas palyginti su

placebu). Per 12 mėnesių buvo pranešta apie skirtingą gydymo aliskirenu poveikį bendram

mirtingumui priklausomai nuo sergamumo cukriniu diabetu. Pacientų, kurie sirgo cukriniu diabetu pogrupyje rizikos santykispreparatasbuvo 1,64 placebo naudai (95 % pasikliautinumo intervalas: 1,15-2,33), tuo

tarpu rizikos santykis pacientų, kurie nesirgo cukriniu diabetu pogrupyje, buvo 0,69 aliskireno naudai (95 % pasikliautinumo intervalas: 0,50-0,94); p = 0,0003. Padidėjęs hiperkalemijos (20,9 % prieš 17,5%), inkstų nepakankamumo/inkstų sutrikimo (16,6 % prieš 12,1 %) ir hipotenzijos atvejų skaičius (17,1 % prieš 12,6 %), buvo stebėtas aliskireno grupėje lyginant su placebo grupe ir dažniau pasireiškė pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu.

Apie palankų aliskireno poveikį mirtingumui ir sergamumui širdies bei kraujagyslių ligomis duomenų kol kas nėra.

Ilgalaikio aliskireno vartojimo širdies nepakankamumu sergantiems pacientams veiksmingumo

Vaistinisduomenų iki šiol nėra.

Elektrofiziologiniai širdies tyrimai

Randomizuoto, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu ir aktyviuoju preparatu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu naudojant įprastinę ir Holterio elektrokardiografiją, vaisto poveikio QT intervalui nepastebėta.

Amlodipinas

Rasilamlo sudėtyje esantis amlodipinas slopina kalcio jonų patekimą per membraną į širdies raumens bei kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia dėl to, kad preparatas tiesiogiai atpalaiduoja lygiuosius kraujagyslių raumenis, todėl sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujospūdis. Eksperimentų duomenys rodo, kad amlodipinas jungiasi ir prie dihidropiridinų, ir prie ne dihidropiridinų jungimosi vietų.

Širdies raumens ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimas priklauso nuo ekstraceliulinio kalcio jonų srautų į šias ląsteles per specifinius jonų kanalus.

Hipertenzija sergantiems ligoniams terapinės amlodipino dozės plečia kraujagysles, todėl mažėja kraujospūdis tiek gulint, tiek stovint. Nuolat vartojant vaisto, šis kraujospūdžio sumažėjimas reikšmingai nedidina širdies susitraukimų dažnio ar katecholaminų koncentracijos plazmoje.

Koncentracija plazmoje koreliuoja su sukeliamu poveikiu ir jauniems, ir senyviems pacientams.

Hipertenzija sergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija normali, terapinės amlodipino dozės mažino inkstų kraujagyslių pasipriešinimą ir didino glomerulų filtracijos greitį bei efektyvų pro

inkstus pratekančios plazmos tūrį, bet neįtakojo filtracijos frakcijos ar proteinurijos.

būklėje ar krūvio metu (arba einant) duomenys parodė, kad pacientams, kurių kairiojo skilvelio funkcija yra normali, amlodipinas nedaug didino širdies indeksą, reikšmingai neveikdamas dP/dt ar

Kaip ir vartojant kitų kalcio kanalų blokatorių, hemodinaminiųneberegistruotasširdies funkcijos tyrimų ramybės

kairiojo skilvelio galutinio diastolinio slėgio ar tūrio. Hemodinaminių tyrimų metu terapinės amlodipino dozės nesukėlė neigiamo inotropinio poveikio sveikiems gyvūnams ar žmonėms, net tada, kai žmonėms jo buvo skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais.

Amlodipinas neveikia sinoatrialinio mazgo funkcijos ar atrioventrikulinio laidumo sveikiems

gyvūnams ar žmonėms. Klinikinių tyrimų metu, kai amlodipiną kartu su beta adrenoblokatoriais vartojo hipertenzija ar krūtinės angina sergantys pacientai, nepageidaujamo poveikio elektrokardiografiniams rodikliams nebuvo registruota.

Nustatytas palankus klinikinis amlodipino poveikis lėtine stabilia krūtinės angina, vazospazmine krūtinės angina ir angiografiškai patvirtinta vainikinių arterijų liga sergantiems pacientams.

Vartojimas širdies nepakankamumu sergantiems pacientams

Kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas,preparataskadangi šie vaistiniai preparatai gali didinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų išsivystymo ateityje bei mirtingumo riziką.

Vartojimas hipertenzija sergantiems pacientams

Buvo atliktas randomizuotas, dvigubai aklas sergamumo ir mirtingumo tyrimas, pavadintas antihipertenzinių ir lipidų kiekį mažinančių preparatų klinikiniu tyrimu siekiant apsaugoti nuo miokardo infarkto pasireiškimo (angl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial – ALLHAT); šio tyrimo metu buvo lyginamas naujesnių vaistinių preparatų amlodipino 2,5-10 mg per parą (kalcio kanalų blokatoriaus) arba lizinoprilio 10-40 mg per parą (AKF inhibitoriaus) poveikis, jų skiriant kaip pirmojo pasirinkimo vaistinių preparatų, su tiazidinių diuretikų grupės preparato chlortalidono 12,5-25 mg per parą poveikiu nesunkia ar vidutinio sunkumo

hipertenzija sergantiems pacientams.

VaistinisĮ tyrimą atsitiktiniu būdu buvo įtraukti iš viso 33 357 hipertenzija sergantys pacientai, kurie buvo

55 metų amžiaus ar vyresni; pacientai buvo stebimi vidutiniškai 4,9 metų. Pacientams buvo nustatytas mažiausiai vienas papildomas koronarinės širdies ligos rizikos veiksnys, įskaitant šiuos: anksčiau pasireiškęs miokardo infarktas ar insultas (prieš >6 mėnesius iki įtraukimo į tyrimą) arba patvirtinta kitokia aterosklerozinė širdies ir kraujagyslių liga (iš viso nustatyta 51,5 % pacientų), 2-ojo tipo cukrinis diabetas (36,1 %), didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija <35 mg/dl arba <0,906 mmol/l (11,6 %), atlikus elektrokardiografiją ar echokardiografiją nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija (20,9 %), esamas rūkymas (21,9 %).

Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo sudėtinis mirtį lėmusios koronarinės širdies ligos ir mirties nesukėlusio miokardo infarkto pasireiškimo rodiklis. Reikšmingų pagrindinės vertinamosios baigties skirtumų amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: rizikos santykis (RS) 0,98; 95 % PI (0,90-1,07); p = 0,65. Apskaičiavus antrines vertinamąsias baigtis, širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis (sudėtinio širdies ir kraujagyslių vertinamosios baigties rodiklio dalis) buvo reikšmingai didesnis amlodipino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su chlortalidono vartojusiųjų grupe (10,2 % lyginant su 7,7 %; RS 1,38; 95 % PI [1,25-1,52]; p <0,001). Tačiau reikšmingų skirtumų vertinant mirtingumo dėl bet kokios priežasties rodiklius amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: RS 0,96; 95 % PI [0,89-1,02]; p = 0,20.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Rasilamlo tyrimų su visais pirmine arterine hipertenzija sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Aliskirenasneberegistruotas

Išgėrus aliskireno, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 1-3 valandų. Absoliutus biologinis aliskireno prieinamumas yra maždaug 2-3 %. Daug riebalų turintis maistas iki 85 % sumažina aliskireno Cmax ir iki 70 % AUC. Susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, nedaug riebalų turintis maistas sumažina Cmax iki 76% ir AUC0-tau iki 67% hipertenzija sergantiems pacientams. Pastovi koncentracija plazmoje, vaisto vartojant vieną kartą per parą, susidaro per 5-7 dienas, ji yra maždaug 2 kartus didesnė nei išgėrus pradinę vaisto dozę.

Pernašos baltymai

Ikiklinikinių tyrimų metupreparatasnustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema,

dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose.

Pasiskirstymas

Sušvirkštus į veną, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija plazmoje, vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 135 litrai, t. y., didelė aliskireno dalis pasiskirsto ekstravaskulinėje erdvėje. Aliskirenas vidutiniškai jungiasi prie plazmos baltymų (47-51 %); nuo vaisto koncentracijos tai nepriklauso.

Biotransformacija ir eliminacija

Vidutinis pusinės vaisto eliminacijos laikas yra apie 40 valandų (svyruoja tarp 34 ir 41 valandos). Aliskireno daugiausia išskiriama nepakitusio su išmatomis (78 %). Maždaug 1,4 % visos išgertos

dozės metabolizuoja fermentas CYP3A4. Maždaug 0,6 % išgertos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu. VaistinisSušvirkštus į veną vidutinis plazmos klirensas yra apie 9 l/val.

Tiesinis pobūdis

Aliskireno ekspozicija didėja labiau nei būtų proporcinga didinamai dozei. Vienkartinę aliskireno dozę

(75–600 mg ribose) padidinus du kartus, AUC ir Cmax padidėja atitinkamai maždaug 2,3 ir 2,6 karto.

Pasiekus pusiausvyrinę koncentraciją plazmoje, tokia nelinijinė priklausomybė gali būti dar ryškesnė. Nuokrypio nuo tiesinės priklausomybės mechanizmai nenustatyti. Galimas mechanizmas yra absorbcijos vietos ar hepatobilijinio klirenso pernešėjų prisotinimas.

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos tyrimo duomenimis, 39 hipertenzija sergantiems nuo 6 iki 17 metų vaikams skiriant po 2 mg/kg arba 6 mg/kg kūno svorio aliskireno dozes per parą granulių pavidalu (po 3,125 mg tabletėje), jiems farmakokinetikos rodikliai buvo panašūs į suaugusiesiems nustatytus šiuos rodiklius. Šio tyrimo duomenys nerodo, kad amžius, kūno svoris ar lytis turėtų reikšmingos įtakos sisteminei aliskireno ekspozicijai (žr. 4.2 skyrių).

In vitro atlikto MDR1 aktyvumo žmogaus audiniuose tyrimo rezultatai parodė nuo amžiaus ir audinio priklausomą MDR1 (P-gp) pernašos sistemos subrendimo pobūdį. Pastebėti dideli mRNR ekspresijos lygių (iki 600 kartų) skirtumai atskiriems asmenims. Kepenų MDR1 mRNR ekspresija buvo statistiškai reikšmingai mažesnė vaisių, naujagimių ir jaunesnių kaip 23 mėnesių kūdikių mėginiuose.

Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima. Vaikams, kurių MDR1 (P-gp) sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija (žr. anksčiau skyrelį „Pernašos baltymai“ bei 4.2, 4.4 ir 5.3 skyrius).

Amlodipinas

neberegistruotas

 

Absorbcija

Pavartojus per burną terapinę amlodipino dozę, didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje pasiekiama per 6-12 valandų. Apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas yra tarp 64 % ir 80 %. Amlodipino biologinio prieinamumo maistas neveikia.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. In vitro amlodipino tyrimų metu nustatyta, kad maždaug 97,5 % kraujotakoje cirkuliuojančio amlodipino yra susijungusio su plazmos baltymais.

Biotransformacija ir eliminacija

Didelė amlodipino dozės dalis (maždaug 90 %) metabolizuojama kepenyse ir tampa neaktyviais metabolitais; o 10 % nepakitusios medžiagos ir 60 % metabolitų išsiskiria su šlapimu.

Amlodipino eliminacija iš plazmos yra dvifazė, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 30-50 valandų. Nuolat vartojant vaistą, pusiausvyrinė koncentracija plazmoje pasiekiama per 7-8 dienas.

Tiesinis pobūdis

Amlodipino farmakokinetikapreparatasyra tiesinė, skiriant 5-10 mg terapines jo dozes.

Aliskirenas ir amlodipinas

Pavartojus per burną Rasilamlo, didžiausios koncentracijos susidarymo kraujo plazmoje laiko mediana aliskirenui yra 3 valandos, o amlodipinui – 8 valandos. Rasilamlo vartojant nevalgius, aliskireno ir amlodipino absorbcijų greičiai ir apimtys yra panašūs, kaip ir vartojant šių veikliųjų medžiagų atskirai. Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų su Rasilamlo, vartojant lengvo užkandžio metu, neatlikta.

Maisto įtakos tyrimo rezultatai rodo, kad valgant įprastą daug riebalų turintį maistą ir skiriant sudėtinę 300 mg/10 mg vaisto tabletę, maistas sumažina aliskireno absorbcijos iš sudėtinės tabletės greitį ir apimtį panašiai tiek, kiek ir skiriant vien aliskireno. Maistas neįtakoja sudėtinėje tabletėje esančio

amlodipino farmakokinetikos, kaip ir skiriant amlodipino atskirai.

VaistinisYpatingos pacientų grupės

Aliskirenas

Aliskirenas yra veiksmingas vieną kartą per parą vartojamas vaistas nuo hipertenzijos suaugusiems pacientams, nepriklausomai nuo jų lyties, amžiaus, kūno masės indekso ar etninės grupės.

Senyviems (vyresniems kaip 65 metų) pacientams vaisto AUC rodiklis yra 50 % didesnis nei jauniems asmenims. Pacientų lytis, kūno svoris ir etninė grupė kliniškai reikšmingos įtakos aliskireno farmakokinetikai neturi.

Aliskireno farmakokinetika ištirta pacientams, kuriems buvo įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumas. Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, paskyrus vienkartinę aliskireno dozę (kai nusistovėjusi pusiausvyrinė jo koncentracija), santykinis vaisto AUC ir Cmax rodiklis svyravo tarp 0,8 ir 2 kartų, palyginus su šiais rodikliais sveikiems asmenims. Tačiau šie pokyčiai nekoreliavo su inkstų veiklos sutrikimo sunkumu. Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės aliskireno dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Aliskireno nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <30 ml/min/1,73 m2).

Aliskireno farmakokinetika ištirta galutinės stadijos inkstų liga sergantiems pacientams, kuriems buvo atliekamos hemodializės. Pavartojus vienkartinę 300 mg geriamojo aliskireno dozę nustatyta, kad aliskireno farmakokinetika pakito labai nedaug (Cmax rodiklis pakito mažiau kaip 1,2 karto; o AUC rodiklis padidėjo iki 1,6 karto), lyginant su atitinkamais rodmenimis sveikiems asmenims. GSIL sergantiems pacientams hemodializės atlikimo laikas reikšmingai nekeitė aliskireno farmakokinetikos savybių. Todėl tais atvejais, kai manoma, jog aliskireno būtina skirti GSIL sergantiems pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, šiems pacientams vaisto dozės koreguoti nereikia. Tačiau aliskireno

nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr.4.4 skyrių). neberegistruotas

Pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, aliskireno farmakokinetika reikšmingai nepakito. Todėl šiems pacientams pradinės aliskireno dozės koreguoti nereikia.

Amlodipinas

Laikas, per kurį pasiekiama didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje, yra panašus ir senyviems, ir jauniems pacientams. Senyviems pacientams amlodipino klirensas linkęs mažėti, todėl didėja AUC

rodiklis ir pusinės eliminacijos laikotarpis. AUC rodiklis ir pusinės eliminacijos laikotarpis pacientams, kuriems buvo stazinis širdies nepakankamumas, klinikinio tyrimo metu padidėjo tiek, kiek ir buvo tikėtasi šios amžiaus grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Farmakokinetikos tyrimas populiacijoje buvo atliktas 74 hipertenzija sergantiems vaikams nuo 1 iki 17 metų amžiaus (34 pacientai nuo 6 iki 12 metų, 28 pacientai nuo 13 iki 17 metų) vartojusiems

amlodipiną nuo 1,25 iki 20 mg vieną arba du karus per parą. Vaikams nuo 6 iki 12 metų ir paaugliams nuo 13 iki 17 metų tipiškas oralinis klirensas buvo 22,5 ir 27,4 l/val. vyriškos lyties ir, atitinkamai 16,4

ir 21,3 l/val. moteriškos lyties. Buvo pastebėtas didelis kintamumas tarp individų. Vaikų iki 6 metų amžiaus tyrimo duomenys yra riboti.

Inkstų funkcijos sutrikimaspreparatasreikšmingai neįtakoja amlodipino farmakokinetikos.

Klinikinių tyrimų duomenys apie amlodipino vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, yra labai riboti. Pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas, amlodipino klirensas mažėja, todėl AUC rodiklis didėja maždaug 40-60 %. Todėl kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams vaisto reikia vartoti atsargiai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Aliskirenas

Ikiklinikinių 2 metų trukmės tyrimų su žiurkėmis ir 6 mėnesių trukmės tyrimų su transgeninėmis Vaistinispelėmis metu kancerogeninio vaisto poveikio nenustatyta. Nustatytas vienas storosios žarnos

adenomos ir vienas aklosios žarnos adenokarcinomos atvejis žiurkėms, kurioms buvo paskirta 1 500 mg/kg per parą dozė, tačiau šie atvejai nebuvo statistiškai reikšmingi. Nors žinoma, kad

aliskirenas pasižymi dirginamuoju poveikiu, tyrimo metu sveikiems savanoriams skiriant 300 mg vaisto dozę, ji buvo saugi ir atitiko 9-11 kartų mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija išmatose ir 6 kartus mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija gleivinėse, palyginus su 250 mg/kg per parą doze žiurkėms kancerogeninio poveikio tyrimo metu.

Ikiklinikinių in vitro ir in vivo tyrimų metu mutageninio aliskireno poveikio nenustatyta. Buvo atlikti in vitro tyrimai su bakterijų ir žinduolių ląstelėmis bei in vivo tyrimai žiurkėms.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis 600 mg/kg per parą aliskireno dozė žiurkėms ir 100 mg/kg per parą dozė triušiams specifinio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui bei teratogeninio poveikio nesukėlė. Žiurkėms skiriant iki 250 mg/kg per parą dozę, toksinio poveikio vaikingumui, prenataliniam bei postnataliniam vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Vaisto skiriant žiurkėms ir triušiams, sisteminė vaisto ekspozicija buvo atitinkamai 1-4 ir 5 kartus didesnė nei ekspozicija žmonėms skiriant didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę.

Farmakologinio saugumo tyrimų duomenys jokio nepageidaujamo poveikio centrinei nervų sistemai, kvėpavimo ar širdies ir kraujagyslių veiklai neparodė. Kartotinių dozių toksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys atitinka žinomą vietinį dirginamąjį vaisto poveikį ir laukiamą farmakologinį aliskireno poveikį.

Tyrimai su gyvūnų jaunikliais

Atliktas kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su 8 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais, kuriems

4 savaites buvo skiriama 30 mg/kg, 100 mg/kg arba 300 mg/kg kūno svorio per parą aliskireno dozės.

100 mg/kg ir 300 mg/kg kūno svorio per parą dozių grupėse nustatytas didelis staigių gaišimo (per kelias valandas) ir sunkių ligotumo atvejų dažnis (šios dozėsneberegistruotasatitiko 2,3 karto ir 6,8 karto didesnes

dozes nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui [DRDŽ], skaičiuojant pagal mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 60 kg svorio suaugusiam pacientui); be to, nebuvo nustatyta gaišimo priežastis ir prieš tai nepasireiškė jokių požymių ar prodromo simptomų. Santykis tarp letalios 100 mg/kg kūno svorio per parą dozės ir 30 mg/kg kūno svorio per parą dozės, kai susidaro nepageidaujamų reiškinių nesukelianti koncentracija (angl. no-observed-adverse-effect-level – NOAEL), yra netikėtai mažas.

Atliktas kitas kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su 14 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais, kuriems 8 savaites buvo skiriama 30 mg/kg, 100 mg/kg arba 300 mg/kg kūno svorio per parą aliskireno dozės. 300 mg/kg kūno svorio per parą dozės (atitinkančios 8,5 karto didesnę dozę nei DRDŽ, skaičiuojant pagal mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 60 kg svorio suaugusiam pacientui) grupėje pastebėta uždelsto gaišimo atvejų, o gaišimo priežastis nenustatyta.

Išlikusiems žiurkių jaunikliams nepastebėta jokio poveikio elgsenai ar reprodukciniam aktyvumui.

Skiriant 100 mg/kg kūno svorio per parą dozę, aliskireno ekspozicija plazmoje (AUC) 8 dienų žiurkėms buvo beveik 4 kartus didesnė nei šis rodiklis 14 dienų žiurkėms. Aliskireno ekspozicija

plazmoje 14 dienų žiurkėms buvo tarp 85 kartų ir 387 kartų didesnė nei šis rodiklis 64 dienų amžiaus

suaugusioms žiurkėms.preparatas

Atliktas vienkartinės dozės poveikio tyrimas su 14, 21, 24, 28, 31 ar 36 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais. Gaišimo atvejų ar reikšmingo toksinio poveikio atvejų nepastebėta. Ekspozicija plazmoje 14 dienų žiurkėms buvo maždaug 100 kartų didesnė, o 21 dienos žiurkėms – 3 kartus didesnė nei šis rodiklis suaugusioms žiurkėms.

Atliktas mechanistinis tyrimas su žiurkėmis, siekiant įvertinti ryšį tarp jų amžiaus, aliskireno ekspozicijos ir MDR1 bei OATP2 ekspresijos brandos. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad su vystymusi susiję aliskireno ekspozicijos pokyčiai koreliavo su pernašos sistemų plonojoje žarnoje, kepenyse, inkstuose ir smegenyse brandos ontogeneze.

VaistinisAliskireno farmakokinetika buvo tirta 8-28 dienų amžiaus žiurkėms skiriant 3 mg/kg kūno svorio aliskireno dozę į veną. Aliskireno klirensas didėjo nuo amžiaus priklausomu pobūdžiu. 8 dienų ar

14 dienų amžiaus žiurkėms klirensas buvo panašus, tačiau šio amžiaus žiurkių organizmuose klirensas buvo tik maždaug 23 %, lyginant su klirensu 21 dienos amžiaus žiurkėms, ir 16 %, lyginant su klirensu 28 dienų amžiaus žiurkėms.

Šių tyrimų duomenys rodo, kad pernelyg didelę aliskireno ekspoziciją (>400 kartų didesnę 8 dienų amžiaus žiurkėms, lyginant su suaugusiomis žiurkėmis) ir didelį ūminio toksinio poveikio žiurkių jaunikliams dažnį lemia nesubrendusi MDR1 sistema, o tai reiškia, kad vaikams, kuriems yra nebrandi MDR1 sistema, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Amlodipinas

Amlodipino saugumo savybės gerai ištirtos tiek klinikinių, tiek ikiklinikinių tyrimų metu.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė vėlesnį atsivedimo laiką, atsivedimo pailgėjimą ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimą vartojant maždaug 50 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg, dozes.

Poveikis vaisingumui

Žiurkėms duodant (patinams 64 paras ir patelėms 14 parų prieš susiporavimą) iki 10 mg/kg per parą amlodipino dozes (tokia dozė yra 8 kartus didesnė* už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus), poveikio vaisingumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų buvo gydyti amlodipino besilato doze, panašia į žmogui vartojamą dozę, apskaičiavus mg/kg, duomenimis, buvo išmatuotos mažesnės folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir nustatyta mažesnė spermos koncentracija ir subrendusių spermatozoidų bei Sertoli ląstelių kiekis.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė

pelėms buvo panaši, o žiurkėms, buvo 2 kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg gydomąją dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio genų nei chromosomų lygmenyje neparodė.

* Apskaičiuota pacientui, kurio kūno masė yra 50 kg.

Rasilamlo

Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno ir amlodipino derinys žiurkių buvo gerai toleruojamas. Su žiurkėmis atliktų 2 savaičių ir 13 savaičių trukmės geriamojo preparato toksiškumo tyrimų duomenys buvo panašūs į aliskireno ir amlodipino tyrimų duomenis, šių veikliųjų medžiagų skiriant atskirai. Nenustatyta naujo toksinio poveikio ar pasunkėjusio toksinio poveikio, kuris būtų

 

preparatas

susijęs su kurios nors sudėtinės medžiagos vartojimu.

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

neberegistruotas

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Povidonas

Magnio stearatas

VaistinisBevandenis koloidinis silicio dioksidas

Tabletės dangalas:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas
PVC/PCTFE – Aliuminio lizdinės plokštelės: 18 mėnesių
PA/Aliuminio/PVC – Aliuminio lizdinės plokštelės: 18 mėnesių

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

(20 pakuočių po 14 tablečių).

neberegistruotas

PVC/polichlortrifluoretileno (PCTFE) – Aliuminio kalendorinės lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 14, 28, 56 arba 98 tabletės.

Daugiadozė pakuotė, kurioje yra 280 tablečių (20 pakuočių po 14 tablečių).

PVC/polichlortrifluoretileno (PCTFE) – Aliuminio lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 30 arba 90 tablečių.

Vienadozė pakuotė (perforuota vienadozė lizdinė plokštelė), kurioje yra 56x1 tabletė. Daugiadozė pakuotė, sudaryta iš vienadozių pakuočių (perforuotų vienadozių lizdinių plokštelių), kurioje yra 98x1 tabletė (2 pakuotės po 49x1 tabletę).

PA/Aliuminio/PVC – Aliuminio kalendorinės lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 14, 28 arba 56 tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės arba ne visų stiprumų tabletės.

Daugiadozė pakuotė, kuriojepreparatasyra 98 tabletės (2 pakuotės po 49 tabletes) arba 280 tablečių

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

VaistinisNovartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/686/015-028

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2011 m. balandžio mėn. 14 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

 

 

neberegistruotas

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.ema.europa.eu

 

Vaistinis

preparatas

 

 

 

Plėvele dengta tabletė.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rasilamlo 300 mg/5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg aliskireno (Aliskirenum) (hemifumarato pavidalu) ir 5 mg amlodipino (Amlodipinum) (besilato pavidalu).

3. FARMACINĖ FORMA

Tamsiai geltonos spalvos, išgaubta, ovali, nuožulniais kraštais tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „T11“, o kitoje pusėje – „NVR“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

neberegistruotas

Rasilamlo skiriamas pirminei arterinei hipertenzijai gydyti suaugusiems pacientams, kurių

kraujospūdis, gydant tik aliskirenu arba amlodipinu, reguliuojamas nepakankamai.

Dozavimas

preparatas

 

 

 

Rekomenduojama Rasilamlo dozė yra viena tabletė per parą.

Antihipertenzinis poveikis pasireiškia per vieną savaitę, o stipriausias poveikis stebimas maždaug po 4 savaičių. Jeigu po 4-6 savaičių nuo gydymo pradžios kraujospūdis nesureguliuojamas, vaisto dozę galima didinti iki didžiausios 300 mg aliskireno/10 mg amlodipino dozės. Vaisto dozė turi būti parenkama individualiai ir koreguojama pagal klinikinį paciento atsaką.

Rasilamlo galima skirti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, išskyrus kartu su

Vaistinisangiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais arba angiotenzino II receptorių blokatoriais (ARB) cukriniu diabetu sergantiems pacientams arba esant inkstų funkcijos sutrikimui (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min/1,73 m2) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Dozavimas pacientams, kurių kraujospūdis, gydant aliskireno arba amlodipino monoterapija, reguliuojamas nepakankamai

Rasilamlo 300 mg/5 mg gali būti skiriama pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik 300 mg aliskireno arba Rasilamlo 150 mg/5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Pacientams, kuriems vartojant vieną iš kurių nors vaisto sudėtyje esančių veikliųjų medžiagų pasireiškia nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių ribojamas dozės pasirinkimas, norint pasiekti panašų kraujospūdžio sumažėjimą galima keisti gydymą į Rasilamlo, kurio sudėtyje yra mažesnė tos veikliosios medžiagos dozė.

Prieš pradedant gydyti sudėtiniu vaistiniu preparatu (fiksuotų dozių deriniu), gali būti rekomenduojama individualiai titruoti kiekvienos iš veikliųjų medžiagų dozę. Kai kliniškai tinkama ir suderinama su anksčiau nurodytomis dozavimo rekomendacijomis, galima apsvarstyti ir vietoje monoterapijos iš karto skirti gydymą sudėtiniu vaistiniu preparatu.

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG yra, atitinkamai, 89-60 ml/min/1,73 m2 arba 59-30 ml/min/1,73 m2), pradinės dozės koreguoti nereikia (žr.

4.4 ir 5.2 skyrius). Rasilamlo nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <30 ml/min/1,73 m2).

Kepenų funkcijos sutrikimas

neberegistruotas Vartojimo metodas preparatas

Amlodipino dozavimo rekomendacijos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų

funkcijos sutrikimas, nebuvo nustatytos. Amlodipino farmakokinetika nebuvo tirta esant sunkiems

kepenų funkcijos sutrikimams, todėl Rasilamlo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas.

Senyvi asmenys (65 metų ir vyresni)

Rasilamlo vartojimo patirties, ypač 75 metų ir vyresniems pacientams, yra nedaug. Todėl šiems

pacientams vaisto reikia skirti ypač atsargiai. Rekomenduojama pradinė aliskireno dozė senyviems pacientams yra 150 mg. Daugeliui senyvų pacientų padidinus dozę iki 300 mg, klinikai reikšmingo papildomo kraujospūdžio sumažėjimo nepastebėta.

Vaikų populiacija

Rasilamlo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Rasilamlo draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, kadangi yra abejonių dėl saugumo, susijusių su galima per didele aliskireno ekspozicija (žr. 4.3, 4.4, 5.2 ir 5.3 skyrius).

Vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą, užsigeriant vandeniu. Rasilamlo reikia vartoti nedaug

pavalgius, vieną kartą per parą, geriau kasdien tuo pačiu metu. Reikia vengti kartu vartoti vaisių sulčių ir (arba) gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas) (žr. 4.5 skyrių).

4.3

Kontraindikacijos

 

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei

 

medžiagai, arba kitiems dihidropiridino dariniams.

Anksčiau pasireiškusi angioneurozinė edema vartojant aliskireną.

 

Paveldima arba idiopatinė angioneurozinė edema.

 

Antras ir trečias nėštumo trimestras (žr. 4.6 skyrių).

VaistinisVaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų (žr. 4.2 ir 5.3 skyrius).

 

glikoproteino (P-gp) inhibitoriais, ir kitais stipriais P-gp inhibitoriais (pvz., chinidinu) (žr.

 

4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG

 

<60 ml/min/1,73 m2), Rasilamlo negalima vartoti kartu su AKF inhibitoriais arba ARB ( 4.5 ir

 

5.1 skyrius).

Sunki hipotenzija.

 

Šokas (įskaitant kardiogeninį šoką).

 

Kairiojo skilvelio išstumiamo kraujo takų obstrukcija (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė).

 

Po ūminio miokardo infarkto pasireiškęs hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas.

Aliskireno negalima skirti kartu su ciklosporinu ir itrakonazolu, dviem labai stipriais P-

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji įspėjimai

Jei pasireiškia stiprus ir užsitęsęs viduriavimas, gydymą Rasilamlo reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų, dėl per daug sumažėjusio kraujospūdžio išemine kardiopatija ar išemine širdies ir kraujagyslių liga sergantiems pacientams gali pasireikšti miokardo infarktas ar insultas.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Amlodipino saugumas ir veiksmingumas hipertenzinės krizėsneberegistruotasatveju nebuvo nustatytas.

Gauta pranešimų apie rizikos veiksnių turintiems pacientams pasireiškusius hipotenzijos, sinkopės, insulto, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) atvejus, ypač vartojant šią sistemą veikiančių vaistinių preparatų derinius (žr. 5.1 skyrių). Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant aliskireno ir AKF inhibitorių arba ARB derinį. Vis dėlto, jei dvigubas slopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas ir kraujospūdį.

Širdies nepakankamumas

Kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, kadangi šie vaistiniai preparatai gali didinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų išsivystymo ateityje bei mirtingumo riziką.

Duomenų apie aliskireno vartojančių pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirtingumą nuo šių ligų nėra (žr. 5.1 skyrių).

furozemidu ar torazemidupreparatas(žr. 4.5 skyrių).

Aliskireno reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas ir kurie gydomi

Simptominės hipotenzijos pasireiškimo rizika

Pradėjus skirti gydymą Rasilamlo toliau išvardytais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija:

kai pacientų organizme yra žymus skysčių tūrio trūkumas arba kai pacientų organizme yra druskų trūkumas (pvz. vartojantiems dideles diuretikų dozes) arba

kai aliskireno vartojama kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais.

Prieš pradedant skirti Rasilamlo, būtina koreguoti skysčių tūrio ar druskų trūkumą organizme, arba pradėti gydyti reikia labai atidžiai stebint pacientų būklę. Neilgos trukmės kontroliuojamųjų klinikinių

tyrimų metu Rasilamlo skiriant nekomplikuota hipertenzija sergantiems pacientams, hipotenzijos

Vaistinispasireiškimo dažnis buvo nedidelis (0,2 %).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Klinikinių tyrimų metu aliskireno poveikis nebuvo tirtas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino koncentracija serume ≥150 μmol/l ar ≥1,70 mg/dl moterims ir ≥177 μmol/l ar ≥2,00 mg/dl vyrams ir (arba) apskaičiuotas GFR <30 ml/min/1.73 m2), atliekamos dializės, taip pat sirgusiems nefroziniu sindromu arba renovaskuline hipertenzija. Rasilamlo nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(GFG <30 ml/min/1,73 m2).

Rasilamlo, kaip ir kitų renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimą galinčių sukelti būklių, tokių kaip hipovolemija (pvz., atsirandanti dėl kraujo netekimo, sunkaus ar ilgalaikio viduriavimo, ilgalaikio vėmimo ir kt.), širdies liga, kepenų liga, cukrinis diabetas arba inkstų liga. Vaistui patekus į rinką, aliskirenu gydytiems padidėjusios rizikos grupių pacientams pastebėta ūminio inkstų nepakankamumo, kuris nutraukus gydymą yra grįžtamas, atvejų. Tais atvejais, kai pasireiškia bet kokių inkstų nepakankamumo požymių, aliskireno vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Vaistui esant rinkoje, aliskireno vartojusiems pacientams pastebėta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai bei nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, organizme amlodipino pusinės eliminacijos periodas yra

ilgesnis, o AUC rodmenys didesni. Dozavimo rekomendacijos tokiems pacientams nebuvo nustatytos. neberegistruotas

Rasilamlo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir

5.2 skyrius).

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, šio vaistinio preparato, kaip ir kitų kraujagysles plečiančiųjų vaistų, reikia skirti itin atsargiai.

Inkstų arterijos stenozė

Apie Rasilamlo skyrimą pacientams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų, arba vienintelio inksto arterijos stenozė, kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenų nėra. Tačiau pacientus, kuriems yra

inkstų arterijos stenozė, gydant aliskirenu, kaip ir kitais renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų

nepakankamumą, pasireiškimo rizika. Todėl šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia inkstų nepakankamumas, gydymą reikia nutraukti.

Anafilaksinės reakcijos ir angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie anafilaksines reakcijas aliskireno vartojimo metu šiam vaistiniam preparatui

patekus į rinką (žr. 4.8 skyrių). Gauta pranešimų, kad aliskirenu, kaip ir kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniaispreparataspreparatais, gydomiems pacientams pasireiškė angioneurozinė edema

ar atsirado simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą (veido, lūpų, gerklės ir/arba liežuvio patinimas).

Daliai šių pacientų praeityje buvo angioneurozinė edema ar simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą, kurie kai kuriais atvejais pasireikšdavo po kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistų, įskaitant RAAS blokatorius (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius ar angiotenzino receptorių blokatorius (ARB)), vartojimo (žr. 4.8 skyrių).

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB (žr. 4.8 skyrių).

VaistinisBūtina laikytis ypatingo atsargumo priemonių pacientams, linkusiems į padidėjusio jautrumo reakcijas.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno vartojimo metu gali būti padidėjusi šio sutrikimo pasireiškimo rizika (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius). Todėl pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno reikia skirti atsargiai, o gydymo metu (ypatingai pradedant gydyti) šių pacientų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Jei pasireiškia anafilaksinės reakcijos ar angioneurozinė edema, Rasilamlo vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir skirti tinkamą gydymą bei stebėti paciento būklę, kol angioneurozinės edemos požymiai ir simptomai visiškai ir ilgam laikui išnyks. Pacientai turi būti informuoti apie tai, kad praneštų gydytojui apie bet kokius galimus alerginių reakcijų požymius, ypač tokius kaip pasunkėjęs kvėpavimas ar rijimas, veido, galūnių, akių vokų, lūpų arba liežuvio patinimas. Kai angioneurozinė edema apima liežuvį, balso klostes ar gerklas, reikia skirti adrenalino. Be to, reikia taikyti priemones, palaikančias atvirus kvėpavimo takus.

Vaikų populiacija

Aliskirenas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas, todėl vaikams, kurių P-gp vaistų pernašos sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija. Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima (žr. 5.2 ir 5.3 skyrius). Todėl Rasilamlo draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip

6 metų.

Turima nedaug saugumo duomenų atlikus aliskireno farmakokinetikos tyrimą ir vaistinio preparato skyrus 39 hipertenzija sirgusiems vaikams nuo 6 iki mažiau kaip 18 metų (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

ciklosporinas (200 mg ir 600 mg) didina aliskireno (75 mg)neberegistruotasCmax maždaug 2,5 karto, o AUC – maždaug 5 kartus. Skiriant didesnes aliskireno dozes, šie rodikliai gali dar labiau padidėti. Sveikiems

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Informacija apie Rasilamlo sąveiką

Rasilamlo sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta. Todėl šiame skyriuje pateikiama informacija, kuri žinoma apie atskirų vaisto sudėtyje esančių veikliųjų medžiagų sąveiką su kitais vaistiniais preparatais.

Sveikiems savanoriams vartojant aliskireno kartu su amlodipinu, reikšmingų kurios nors veikliosios medžiagos ekspozicijos, nusistovėjus pusiausvyrinės koncentracijos farmakokinetikai (AUC rodiklio), ar didžiausios koncentracijos plazmoje (Cmax rodiklio) pokyčių nenustatyta.

Informacija apie aliskireno sąveiką

Vartoti negalima kartu su (žr. 4.3 skyrių):

- Stiprūs P-gp inhibitoriai

Vaistų vienkartinių dozių sąveikos tyrimo su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad kartu skiriamas

- Vaisių sultys ir gėrimaipreparatassu augalų ekstraktais

savanoriams itrakonazolas (100 mg) didina aliskireno (150 mg) AUC ir Cmax atitinkamai 6,5 karto ir 5,8 karto. Todėl, aliskireno negalima skirti kartu su stipriais P-gp inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių).

Vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių):

Vaisių sulčių vartojant kartu su aliskirenu, sumažėjo pastarojo AUC ir Cmax rodmenys. Greipfrutų sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo AUC sumažėjo 61 %, o vartojant kartu su

300 mg aliskireno – 38 %. Apelsinų arba obuolių sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo

AUC sumažėjo, atitinkamai, 62% arba 63%. Tikėtina, kad šis sumažėjimas pasireiškia dėl vaisių sulčių sudedamųjų dalių sukeliamo aliskireno rezorbcijos slopinimo virškinimo trakte, veikiant per organinių anijonų pernašos polipeptidą. Kadangi yra padidėjusi neveiksmingo gydymo rizika, vaisių

sulčių negalima vartoti kartu su Rasilamlo. Gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas) Vaistinisvartojimo įtaka aliskireno absorbcijai neištirta. Tačiau, aliskireno rezorbciją potencialiai slopina

junginiai, kurie veikia per organinių anijonų pernašos polipeptidą, ir kurių gausu vaisiuose, daržovėse ir daugelyje kitų augalinių produktų. Todėl gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas, negalima vartoti kartu su Rasilamlo.

Dviguba RAAS blokada su aliskirenu, ARB arba AKF inhibitoriais

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, ARB ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, insultas, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Atsargiai vartoti kartu:

-P-gp sąveika

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema, dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad rifampicinas, kuris yra P-gp induktorius, sumažino aliskireno biologinį prieinamumą apytiksliai 50 %. Kiti P-gp induktoriai (jonažolės preparatai) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą. Nors su aliskirenu netirta, tačiau žinoma, kad P-gp sistema kontroliuoja įvairių jos substratų pasisavinimą audiniuose, o P-gp inhibitoriai gali didinti koncentracijų audiniuose ir plazmoje santykio reikšmę. Dėl šios priežasties P-gp inhibitoriai gali didinti aliskireno koncentraciją audiniuose labiau nei koncentraciją plazmoje. Su P-gp susijusios vaistų sąveikos galimybė priklauso nuo šio nešiklio slopinimo laipsnio.

-Vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriai

Aliskireno (300 mg) skiriant kartu su ketokonazolu (200 mg) ar verapamiliu (240 mg), aliskireno AUC padidėjo atitinkamai 76 % ar 97 %. Skiriant kartu su ketokonazolu ar verapamiliu, aliskireno koncentracija kraujo plazmoje pakinta maždaug tiek, kiek pakistų dvigubai padidinus jo dozę. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno dozė iki 600 mg (t. y., dvigubai didesnė nei rekomenduojama didžiausia terapinė dozė) yra gerai toleruojama. Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskireno skiriant kartu su ketokonazolu, didėja aliskireno absorbcija virškinimo trakte ir mažėja jo išsiskyrimas su tulžimi. Todėl reikia laikytis atsargumo skiriant aliskireną kartu su ketokonazolu, verapamiliu ar kitais vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriais (klaritromicinu, telitromicinu, eritromicinu, amjodaronu).

- Kalio koncentraciją serume keičiantys vaistiniai preparatai

Vartojant kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais, NVNU arba kalio kiekį serume didinančiais

NVNU gali mažinti aliskireno, kaip ir kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių vaistinių preparatų, antihipertenzinį poveikį. Kai kuriems pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (kai yra dehidracija arba senyviems asmenims), kartu su NVNU skiriamas aliskirenas gali toliau bloginti inkstų funkciją, įskaitant galimą ūminio inkstų nepakankamumo pasireiškimą (pastarasis paprastai yra grįžtamas). Todėl aliskireno kartu su NVNU reikia skirti atsargiai, ypač senyviems pacientams.

preparatais (pvz., kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskos pakaitalais su kaliu,

heparinu), gali padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Jei tokie deriniai su kalio koncentraciją

serume keičiančiais vaistiniais preparatais yra būtini, juos reikia skirti atsargiai.

-

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

neberegistruotas

 

preparatas

 

- Furozemidas ir torazemidas

Aliskireno skiriant kartu su furozemidu, aliskireno farmakokinetika nepakito, tačiau furozemido

ekspozicija sumažėjo 20-30 % (aliskireno poveikis skiriant furozemido į raumenis arba į veną, nebuvo Vaistinistirtas). Skiriant kartotines furozemido (60 mg per parą) dozes kartu su aliskirenu (300 mg/parą)

pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, natrio išsiskyrimas su šlapimu ir šlapimo tūris buvo sumažėjęs per pirmąsias 4 valandas atitinkamai 31 % ir 24 %, lyginant su vartojusiais vien furozemidą. Vidutinis pacientų, kurie buvo gydyti furozemidu ir 300 mg aliskirenu, svoris (84,6 kg), buvo didesnis nei tų pacientų, kurie buvo gydyti vien furozemidu (83,4 kg). Vartojusiems 150 mg per parą aliskireno buvo stebėti mažesni pokyčiai furozemido farmakokinetikai ir veiksmingumui.

Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad kartu vartojant aliskireno reikėtų vartoti didesnes torazemido dozes. Žinoma, kad torazemido ekskreciją per inkstus reguliuoja organinių anijonų nešikliai (OAN). Per inkstus išskiriamas tik nedidelis aliskireno kiekis, o šlapime aptinkama tik 0,6 % išgerto aliskireno dozės (žr. 5.2 skyrių). Tačiau nustatyta, kad aliskirenas yra organinių anijonų pernašos polipeptido 1A2 (OAPP1A2) substratas (žr. informaciją apie sąveiką su organinių anijonų pernašos polipeptido (OAPP) inhibitoriais), todėl trukdydamas absorbcijos procesą aliskirenas gali mažinti torazemido ekspoziciją plazmoje.

Pacientams, skiriant kartu aliskireno ir per burną vartojamų furozemido ar torazemido, rekomenduojama stebėti furozemido ar torazemido poveikį pradedant skirti furozemidą, torazemidą arba aliskireną ar keičiant jų dozes, kad būtų išvengta galimo ekstraląstelinio skysčio kiekio ir panašių skysčių pertekliaus organizme būklės (žr. 4.4 skyrių).

-Varfarinas

Aliskireno poveikis varfarino farmakokinetikai netirtas.

-Sąveika su maistu

- Su CYP450 susijusi vaistų sąveika

neberegistruotas

Maistas (turintis mažai ar daug riebalų) ženkliai sumažina aliskireno absorbciją (žr. 4.2 skyrių). Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad skirtingų maisto ir (arba) gėrimų tipų vartojimas galėtų sukelti papildomą (adityvų) poveikį, tačiau galima šio papildomo poveikio įtaka sumažėjusiam aliskireno biologiniam prieinamumui nebuvo ištirta, todėl jos atmesti negalima. Reikia vengti kartu vartoti aliskireno ir vaisių sulčių arba gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas.

Nėra sąveikos

-

Klinikinių aliskireno farmakokinetikos tyrimų metu buvo tiriama sąveika su šiais preparatais:

 

acenokumaroliu, atenololiu, celekoksibu, pioglitazonu, alopurinoliu, izosorbido-5-mononitratu

 

ir hidrochlorotiazidu. Sąveikos nenustatyta.

-

Aliskireną skiriant kartu metforminu (↓28 %), amlodipinu (↑29 %) arba cimetidinu (↑19 %),

 

aliskireno Cmax arba AUC pakito 20 – 30 %. Skiriant kartu su atorvastatinu, pusiausvyrinės

 

aliskireno koncentracijos AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Kartu skiriamas aliskirenas reikšmingai

 

neįtakojo atorvastatino, metformino ar amlodipino farmakokinetikos. Todėl aliskireną skiriant

 

kartu su šiais vaistiniais preparatais, nei jų, nei aliskireno dozių koreguoti nereikia.

-

Aliskirenas gali nežymiai mažinti digoksino ir verapamilio biologinį prieinamumą

 

preparatas

Aliskirenas neslopina CYP450 izofermentų (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A). Aliskirenas CYP3A4 neindukuoja. Todėl aliskirenas neturėtų įtakoti medžiagų, kurios slopina ar indukuoja šiuos fermentus arba yra šių fermentų metabolizuojamos, sisteminės ekspozicijos. Tik labai mažas aliskireno kiekis metabolizuojamas citochromo P450 fermentų, todėl vaistų sąveikos dėl CYP450 izofermentų slopinimo ar indukcijos neturėtų pasireikšti. Tačiau CYP3A4 inhibitoriai dažnai veikia ir P-gp. Todėl aliskireno skiriant kartu su CYP3A4 inhibitoriais, kurie slopina ir P-gp, gali padidėti aliskireno ekspozicija (žr. 4.5 skyriujekitą informaciją apie P-gp).

- P-gp substratai arba silpni inhibitoriai

Reikšmingos sąveikos su atenololiu, digoksinu, amlodipinu ar cimetidinu nenustatyta. Skiriant kartu su atorvastatinu (80 mg) ir nusistovėjus pusiausvyrinei aliskireno (300 mg) koncentracijai, jo AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Eksperimentiniais tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad P-gp yra svarbiausias aliskireno biologinį prieinamumą lemiantis veiksnys. Todėl P-gp induktoriai (jonažolė, rifampicinas) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą.

-Organinių anijonų pernašos polipeptido (angl. Organic anion transporting polypeptide – OATP) inhibitoriai

VaistinisIkiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskirenas gali būti organinių anijonų pernašos polipeptidų substratu. Todėl yra tikimybė, kad gali pasireikšti kartu vartojamų OATP inhibitorių ir aliskireno

sąveika (žr. informaciją apie sąveiką su vaisių sultimis).

Informacija apie amlodipino sąveiką

Kitų vaistinių preparatų poveikis amlodipinui

Vartoti atsargiai kartu su:

-CYP3A4 inhibitoriais

Amlodipiną vartojant kartu su stipraus ir vidutinio stiprumo poveikio CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolų grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidėti amlodipino ekspozicija. Klinikinė tokių farmakokinetikos pokyčių reikšmė gali būti didesnė senyviems pacientams, todėl gali prireikti stebėti paciento klinikinę būklę ir keisti dozę.

-CYP3A4 induktoriais

Duomenų apie CYP3A4 sužadinančių vaistinių preparatų poveikį amlodipinui nėra. Kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: rifampicinu, jonažole [Hypericum perforatum]) vartojamo amlodipino koncentracija plazmoje gali sumažėti. Amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais reikia atsargiai.

-Greipfrutais ar greipfrutų sultimis

Amlodipino nerekomenduojama skirti kartu su greipfrutais ar greipfrutų sultimis, kadangi kai kuriems pacientams gali padidėti biologinis vaisto prieinamumas ir dėl to pasireikšti stipresnis kraujospūdį mažinantis poveikis.

-Dantrolenu (infuzija)

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, pavartojus verapamilio ir dantroleno į veną, pasireiškė su hiperkalemija susijęs mirtinas skilvelių virpėjimas ir ūminis kardiovaskulinės funkcijos nepakankamumas. Dėl hiperkalemijos rizikos rekomenduojama vengti kartu vartoti kalcio kanalų blokatorių (pvz., amlodipino) pacientams, kuriems yra piktybinės hipertermijos rizika, ir piktybinei hipertermijai gydyti.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

neberegistruotas

 

-

Kraujospūdį mažinantis amlodipino poveikis sustiprina kitų antihipertenzinių vaistinių

 

preparatų kraujospūdį mažinantį poveikį.

 

-

Kartotines 10 mg amlodipino dozes vartojant kartu su 80 mg simvastatino, pastarojo ekspozicija

 

padidėjo 77 %, lyginant su šiuo rodikliu vartojant vien simvastatino. Amlodipino vartojantiems

 

pacientams rekomenduojama vartoti ne didesnę kaip 20 mg simvastatino dozę per parą.

Sąveikos nenustatyta

preparatas

 

-Klinikinių vaistų sąveikos tyrimų metu nenustatyta amlodipino poveikio atorvastatino, digoksino, varfarino ar ciklosporino farmakokinetikai.

Vaistinis4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys bei vyrų ir moterų kontracepcija

Rasilamlo skiriantys sveikatos priežiūros specialistai turi įspėti vaisingo amžiaus moteris apie galimą vaisto vartojimo riziką nėštumo metu. Kadangi Rasilamlo negalima vartoti planuojančioms pastoti moterims, prieš planuojamą nėštumą vaistą joms reikia keisti kitokiais tinkamais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Nėštumas

Duomenų apie aliskireno vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su žiurkėmis ir triušiais (žr.

5.3 skyrių) teratogeninio aliskireno poveikio neparodė. Kitų tiesiogiai RAAS veikiančių preparatų vartojimas nėštumo metu buvo susijęs su sunkiais vaisiaus apsigimimais ir naujagimių mirtimi. Kaip ir bet kurių kitų tiesiogiai RAAS veikiančių preparatų, aliskireno negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą, o antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais jį vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Amlodipino vartojimo nėštumo metu saugumas neištirtas. Su žiurkėmis atlikti tyrimai toksinio poveikio reprodukcijai neparodė, išskyrus tai, kad skiriant 50 kartų didesnę dozę nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui buvo nustatytas vėlesnis atsivedimas ir pailgėjęs atsivedimo laikotarpis (žr. 5.3 skyrių). Vaisto vartoti nėštumo metu rekomenduojama tik tuomet, kai nėra saugesnės alternatyvos ir kai pati liga kelia didesnę riziką motinai ir vaisiui.

Rasilamlo negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą. Rasilamlo draudžiama vartoti antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Jeigu gydymo metu moteris pastoja, Rasilamlo vartojimąneberegistruotasreikia kaip galima greičiau nutraukti.

Nežinoma, ar aliskireno ir (arba) amlodipino išsiskiria į motinos pieną. Aliskireno išsiskiria į žiurkių pieną.

Kadangi informacijos apie tai, ar aliskireno ir amlodipino išsiskiria į žindyvės ar gyvūnų pieną,

nepakanka, negalima atmesti galimo pavojaus naujagimiui ar kūdikiui. Todėl moterims žindymo laikotarpiu Rasilamlo vartoti nerekomenduojama.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Rasilamlo.

Vaisingumas

Vartojant Rasilamlo klinikinių duomenų apie vaisingumą nėra.

Kai kuriems kalcio kanalų blokatorių vartojusiems pacientams nustatyta grįžtamų biocheminių

spermatozoidų galvučių pokyčių, dėl kurių gali sutrikti apvaisinimas. Nepakanka klinikinių duomenų, kad būtų galima nustatytipreparatasamlodipino įtaką vaisingumui. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas

nepageidaujamas poveikis patinų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Skiriant aliskireno iki 250 mg/kg kūno svorio per parą dozę žiurkių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ar dirbant su mechanizmais reikia prisiminti, kad vartojant Rasilamlo retkarčiais gali pasireikšti svaigulys ar mieguistumas.

Amlodipinas gali silpnai ar vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Jeigu amlodipino vartojančiam pacientui pasireiškia svaigulys, galvos skausmas, nuovargis ar pykinimas,

gali sutrikti gebėjimas tinkamai reaguoti.

Vaistinis4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Toliau pateikti Rasilamlo saugumo duomenys pagrįsti klinikinių Rasilamlo tyrimų metu gauta informacija ir žinomais atskirų veikliųjų medžiagų, aliskireno ir amlodipino, saugumo duomenimis.

Informacijos apie Rasilamlo saugumo duomenis 75 metų ir vyresniems pacientams yra nedaug.

Dažniausios Rasilamlo sukeliamos nepageidaujamos reakcijos yra hipotenzija ir periferinė edema. Vartojant Rasilamlo, gali pasireikšti kuriai nors vienai Rasilamlo veikliajai medžiagai (aliskirenui ar amlodipinui) būdingų nepageidaujamų reakcijų, kurios išvardytos lentelėje pateiktame nepageidaujamų reakcijų sąraše.

Lentelėje pateiktas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal jų pasireiškimo dažnį (pirmiausia nurodant dažniausias), naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Toliau pateiktoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilamlo arba taikant monoterapiją viena iš dviejų

 

veikliųjų medžiagų, arba vartojant abi veikliąsias medžiagas. Jei nepageidaujamos reakcijos pastebėtos

 

vartojant daugiau nei vieną sudėtinio preparato sudėtyje esančią veikliąją medžiagą, toliau pateiktoje

 

lentelėje nurodytas didžiausias pasireiškimo dažnis.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

 

 

Leukopenijaam, trombocitopenijaam

 

 

Immuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

Reti

 

 

Anafilaksinės reakcijosa, padidėjusio jautrumo

 

 

 

 

 

reakcijosa

 

 

Labai reti

 

 

Alerginės reakcijosam

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

 

 

Hiperglikemijaam

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

 

Nedažni

 

 

Nemigaam, nuotaikos pokyčiai (įskaitant

 

 

 

 

 

nerimą)am, depresijaam

 

 

Reti

 

 

Sumišimasam

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Mieguistumasam, galvos skausmas (ypač gydymo

 

 

 

 

 

pradžioje)am

 

 

Nedažni

 

 

Tremorasam, skono pojūčio sutrikimasam,

 

 

 

 

 

apalpimas (sinkopė)am, hipestezijaam, parestezijaam

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

Labai reti

 

 

Raumenų tonuso padidėjimasam, periferinė

 

 

 

 

 

neuropatijaam

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Nedažni

 

 

Regos sutrikimas (įskaitant dvejinimąsi)am

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

Nedažni

 

 

Ūžesysam

 

 

Dažnis nežinomas

 

 

Svaigulysa

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Dažni

 

 

Svaigulysa,am, palpitacijaa,am, periferinė

 

 

 

 

 

edemac,a,am*

 

 

Labai reti

preparatas

 

Miokardo infarktasam, širdies ritmo sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(įskaitant bradikardiją, skilvelinę tachikardiją ir

 

 

 

 

 

prieširdžių virpėjimą)am

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Veido ir kaklo paraudimasam, hipotenzijac,a,am

 

 

Labai reti

 

 

Vaskulitasam

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Nedažni

 

 

Dusulysa, am, rinitasam, kosulysa,am

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Viduriavimasa, pilvo skausmasam, pykinimasa,am

 

 

Nedažni

 

 

Vėmimasa,am, dispepsijaam, sutrikęs tuštinimasis

 

 

Vaistinis

 

 

(įskaitant viduriavimą ir vidurių užkietėjimą)am,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

burnos sausmėam

 

 

Labai reti

 

 

Pankreatitasam, gastritasam, dantenų hiperplazijaam

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Labai reti

 

Hepatitasa,am, geltaa,am, padidėjęs kepenų fermentų

 

 

 

 

aktyvumas (daugiausia susijęs su cholestaze)am

 

 

Dažnis nežinomas

 

Sutrikusi kepenų veiklaa,**, kepenų

 

 

 

 

nepakankamumasa,***

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Sunkios odos reakcijos įskaitant Stevens-Johnson

 

 

 

 

sindromąa, toksinė epidermio nekrolizė (TEN)a,

 

 

 

 

burnos gleivinės reakcijosa, bėrimasa,am,

 

 

 

 

niežėjimasa,am, dilgėlinėa,am, plaukų slinkimasam,

 

 

 

 

purpuraam, odos išblyškimasam, sustiprėjęs

 

 

 

 

prakaitavimasam, egzantemaam

 

 

Reti

 

Angioneurozinė edemaa, eritema a

 

 

Labai reti

 

Daugiaformė eritema am, eksfoliacinis

 

 

 

 

dermatitasam, Stevens-Johnson sindromasam,

 

 

 

 

Kvinkės edemaam, padidėjęs jautrumas šviesaiam

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

Artralgijaa,am, čiurnų patinimasam

 

 

Nedažni

 

Raumenų skausmasam, raumenų mėšlungisam,

 

 

 

 

nugaros skausmasam

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Ūminis inkstų nepakankamumasa, inkstų

 

 

 

 

funkcijos sutrikimasa, šlapinimosi sutrikimasam,

 

 

 

 

nikturijaam, padažnėjęs šlapinimasisam

 

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Impotencijaam, ginekomastijaam

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Dažni

 

Nuovargisam

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmasam, astenijaam,

 

 

 

 

skausmasam, bendras negalavimasam

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

Dažni

 

Hiperkalemijaa

 

 

Nedažni

 

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumasa, padidėjęs

 

 

 

 

kūno svorisam, sumažėjęs kūno svorisam

 

 

Reti

 

Hemoglobino kiekio sumažėjimasa, hematokrito

 

 

 

 

sumažėjimasa, padidėjęs kreatinino kiekis

 

 

 

 

kraujyjea

 

 

Dažnis nežinomas

 

Hiponatremijaa

 

 

c Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilamlo;

 

 

preparatas

 

 

Vaistinisnepakankamumą“, kai negalima atmesti, kad jį sukėlė aliskireno vartojimas.

a Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant aliskireno monoterapiją; am Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant amlodipine monoterapiją;

* Periferinė edema yra žinoma amlodipino sukeliama nepageidaujama reakcija, jos pasireiškimas priklauso nuo vaisto dozės; taip pat gauta pranešimų apie šio sutrikimo pasireiškimą aliskireno vartojimo metu šiam vaistui patekus į rinką. Dažniausia klinikinių tyrimų metu pasireiškusi Rasilamlo sukelta nepageidaujama reakcija buvo periferinė edema, kurios pasireiškimo dažnis buvo toks pat ar mažesnis kaip vartojant atitinkamą amlodipino dozę, tačiau didesnis nei vartojant aliskireno; **Pavieniai sutrikusios kepenų veiklos atvejai, kurie pasireiškė klinikiniais simptomais ir laboratorinių tyrimų nuokrypiais, rodančiais žymesnius kepenų funkcijos sutrikimus;

***Įskaitant vieną pranešimą gautą vaistiniam preparatui pasirodžius rinkoje apie „žaibinį kepenų

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis

Skiriant Rasilamlo, gali pasireikšti kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų nepageidaujamų reakcijų, nors klinikinių tyrimų metu jų ir nebuvo nustatyta.

Aliskirenas

Pateiktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas:

Skiriant aliskireno pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijos įskaitant anafilaksines reakcijas ir angioneurozinę edemą.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, aliskireno vartojusiems pacientams angioneurozinė edema ir padidėjusio jautrumo reakcijos pasireiškė retai ir jų pasireiškimo dažnis buvo panašus į placebo ar palyginamojo vaistinio preparato vartojusių pacientų.

(arba) liežuvio patinimo) pasireiškimo atvejus taip pat gauta pranešimų ir vaistui patekus į rinką. Daugeliui šių pacientų jau anksčiau buvo pasireiškę angioneurozinė edema ar į angioneurozinę edemą panašių simptomų, kurie kai kuriais atvejais buvo susiję su kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistinių preparatų (įskaitant RAAS blokatorių [AKF inhibitorių ar ARB]) vartojimu.

Apie angioneurozinės edemos ar į angioneurozinę edemąneberegistruotaspanašių simptomų (veido, lūpų, gerklės ir

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB.

Vaistiniam preparatui patekus į rinką taip pat gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant ir anafilaksines reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Pasireiškus bet kokiems į padidėjusio jautrumo reakciją ar angioneurozinę edemą panašiems simptomams (ypač pasunkėjus kvėpavimui ar rijimui, pasireiškus išbėrimui, niežėjimui, dilgėlinei ar patinus veidui, galūnėms, akių vokams, lūpoms ir (arba) liežuviui, pasireiškus svaiguliui), pacientui reikia nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.4 skyrių).

Vaistui patękus į rinką buvo gauta pranešimų apie artralgijos atvejus. Kartais tai pasireiškė kaip dalis

padidėjusio jautrumo reakcijų.preparatas

Vaistui esant rinkoje, buvo gauta pranešimų apie rizikos grupių pacientų inkstų funkcijos sutrikimo ir ūminio inkstų nepakankamumo atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimai

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant aliskireno įprastinių laboratorinių tyrimų rezultatai kliniškai reikšmingai pakito retai. Klinikinių tyrimų su hipertenzija sergančiais pacientais duomenimis, aliskirenas kliniškai reikšmingai neįtakojo bendrojo cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio, trigliceridų ir gliukozės nevalgius bei šlapimo rūgšties tyrimų rezultatų.

VaistinisHemoglobino ir hematokrito tyrimas. Skiriant aliskireno stebėtas labai nedaug sumažėjęs hemoglobino kiekis ir hematokritas (vidutiniškai sumažėjo atitinkamai maždaug 0,05 mmol/l ir 0,16 tūrio procentų).

Dėl anemijos nė vienas pacientas nenutraukė gydymo. Toks poveikis taip pat pasireiškia skiriant kitų RAAS veikiančių vaistinių preparatų, pvz., AKF inhibitorių ir ARB.

Kalio koncentracija serume. Aliskireno vartojantiems pacientams nustatyta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai ir NVNU. Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume.

Vaikų populiacija

Remiantis ribotais vaisto saugumo savybių duomenimis, gautais atlikus farmakokinetikos tyrimą aliskireno skiriant 39 hipertenzija sergantiems 6-17 metų vaikams, tikėtina, kad vaikams pasireiškiančių nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas bus panašūs į nepageidaujamų reakcijų pobūdį hipertenzija sergantiems suaugusiesiems. Kaip ir vartojant kitų RAAS blokatorių, aliskirenu gydomiems vaikams galvos skausmas yra dažnas nepageidaujamas reiškinys.

Amlodipinas

Pavieniais atvejais buvo pranešta apie ekstrapiramidinį sindromą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Patirties apie Rasilamlo perdozavimo atvejus nėra. Labiausia tikėtina, kad perdozavus Rasilamlo dėl antihipertenzinio aliskireno ir amlodipino poveikio pasireikš hipotenzija.

Perdozavus aliskireno, labiausia tikėtina, kad dėl antihipertenzinio aliskireno poveikio pasireikš hipotenzija.

Turimi duomenys rodo, kad stipriai perdozavus amlodipino, gali labai išsiplėsti periferinės

kraujagyslės ir pasireikšti refleksinė tachikardija. Perdozavus amlodipino, pasireiškė ryškios ir galimai ilgalaikės sisteminės hipotenzijos atvejų, įskaitant mirtį lėmusio šoko atvejus.

Gydymas

Jei perdozavus Rasilamlo pasireiškia hipotenzijos simptomų, būtina skirti simptominį gydymą.

Perdozavus amlodipino ir pasireiškus kliniškai reikšmingai hipotenzijai, būtina taikyti aktyvias širdies

neberegistruotas

ir kraujagyslių sistemos veiklą palaikančias priemones, t. y., dažnai stebėti širdies ir kvėpavimo funkcijas, pakelti galūnes,preparataskontroliuoti cirkuliuojančių skysčių tūrį ir šlapimo išskyrimą.

Kraujagyslių tonusui ir kraujospūdžiui atstatyti gali būti naudinga skirti vazokonstriktorių tais atvejais, kai jų vartoti nėra kontraindikacijų. Poveikiui, atsiradusiam dėl kalcio kanalų blokados, šalinti gali būti naudinga į veną švirkšti kalcio gliukonato.

Kai kuriais atvejais gali būti veiksmingas skrandžio plovimas. Nustatyta, kad sveikiems savanoriams praėjus ne daugiau kaip 2 valandoms po 10 mg amlodipino dozės pavartojimo išgėrus aktyvintosios anglies, sumažėjo amlodipino absorbcijos greitis.

Kadangi amlodipinas stipriai susijungia su plazmos baltymais, nesitikima, kad perdozavimo atveju

galėtų būti naudingos dializės procedūros.

VaistinisAtlikto tyrimo, kuriame dalyvavo galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) sergantys pacientai, kuriems

buvo atliekamos hemodializės, duomenimis nustatyta, kad aliskireno klirensas dializių metu buvo nedidelis (<2 % geriamojo vaistinio preparato klirenso). Todėl dializių procedūrų nepakanka gydant aliskireno perdozavimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – renino ir angiotenzino sistemą veikiantys preparatai, renino inhibitoriai,

ATC kodas – C09XA53

Rasilamlo sudėtyje yra dvi veikliosios antihipertenziniu poveikiu pasižyminčios ir viena kitą papildančios medžiagos, vartojamos pirmine arterine hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžiui reguliuoti: aliskirenas priklauso tiesioginio poveikio renino inhibitorių grupei, o amlodipinas priklauso kalcio kanalų blokatorių grupei.

Rasilamlo

Sudėtinis gydymas aliskirenu ir amlodipinu pagrįstas šių dviejų vaistinių preparatų poveikiu skirtingoms, tačiau viena kitą papildančioms sistemoms, kurios reguliuoja kraujospūdį. Kalcio kanalų blokatoriai apsaugo nuo kalcio jonų patekimo į kraujagyslių sienelėse esančių lygiųjų raumenų

ląsteles, todėl apsaugo nuo šių ląstelių susitraukimo ir kraujagyslių susiaurėjimo. Renino inhibitoriai

slopina renino fermentinį aktyvumą, todėl blokuoja angiotenzino II, svarbiausios veikliosios renino,

angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) medžiagos, susidarymą. Angiotenzinas II sukelia

kraujagyslių susiaurėjimą ir natrio bei vandens reabsorbciją. Taigi, amlodipinas tiesiogiai slopina

savaičių.

neberegistruotas

kraujagyslių susiaurėjimą ir mažina kraujagyslių pasipriešinimą, o aliskirenas, kontroliuodamas angiotenzino II susidarymą, taip pat gali slopinti kraujagyslių susiaurėjimą, tačiau papildomai keičia vandens ir natrio pusiausvyrą tokiu būdu, kuris reikalingas normotenzinei būklei palaikyti. Dėl jungtinio aliskireno ir amlodipino poveikio šiems dviems centriniams kraujospūdį reguliuojantiems veiksniams (kraujagyslių susiaurėjimui ir nuo RAAS priklausančiam hipertenziniam veikimui) pasireiškia veiksmingesnis antihipertenzinis poveikis nei skiriant monoterapiją.

Rasilamlo poveikis buvo tirtas kelių veikliuoju preparatu ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bei ilgalaikių klinikinių tyrimų metu; šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 5 570 hipertenzija sergančių pacientų, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija (diastolinis kraujospūdis buvo tarp 90 mmHg ir 109 mmHg).

Hipertenzija sergantiems pacientams, kurių kraujospūdžio nesureguliavo vienos iš sudėtinių medžiagų monoterapija, kartą per parą paskyrus Rasilamlo, pasireiškė nuo dozės priklausomas kliniškai reikšmingas tiek sistolinio, tiek diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas.

Skiriant pacientams, kurių kraujospūdžio pakankamai nesureguliavo aliskireno arba amlodipino monoterapija, po vienos savaitės trukmės gydymo Rasilamlo kraujospūdis sumažėjo labiau nei skiriant

monoterapiją viena iš sudėtiniųpreparatasmedžiagų, o stipriausias poveikis pasireiškia po keturių gydymo Klinikinio tyrimo metu, kai 820 atsitiktiniu būdu atrinktų pacientų, kuriems vartojant 300 mg

aliskireno kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno ir amlodipino 300 mg/10 mg preparatas, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis jiems vidutiniškai sumažėjo 18,0/13,1 mmHg; šis sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei skiriant 300 mg aliskireno monoterapiją. Skiriant 300 mg/5 mg sudėtinio preparato dozę, taip pat nustatytas statistiškai reikšmingai daugiau sumažėjęs kraujospūdis, nei skiriant 300 mg aliskireno monoterapiją.

584 pacientų pogrupiui 300 mg/5 mg ir 300 mg/10 mg sudėtinio aliskireno ir amlodipino preparato dozių vartojimas papildomai sumažino vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, atitinkamai,

7,9/4,8 mmHg ir 11,7/7,7 mmHg, lyginant su 300 mg aliskireno poveikiu (šį pogrupį sudarė pacientai, Vaistiniskuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje (pradinį) arba jo pabaigoje (vertinamosios baigties)).

Klinikinio tyrimo metu, kai 847 atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, kuriems vartojant 10 mg amlodipino kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno ir amlodipino 150 mg/10 mg ir 300 mg/10 mg preparatas, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis jiems vidutiniškai sumažėjo, atitinkamai, 11,0/9,0 mmHg ir 14,4/11,0 mmHg; šis sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei skiriant 10 mg amlodipino monoterapiją. 549 pacientų pogrupiui 300 mg/5 mg ir 300 mg/10 mg sudėtinio aliskireno ir amlodipino preparato dozių vartojimas papildomai sumažino vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, atitinkamai, 4,0/2,2 mmHg ir

7,6/4,7 mmHg, lyginant su 10 mg amlodipino vartojimu (šį pogrupį sudarė pacientai, kuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje arba jo pabaigoje).

Tyrimo metu, kai 545 atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, kuriems vartojant 5 mg amlodipino kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno 150 mg/amlodipino 5 mg preparatas, kraujospūdis jiems sumažėjo labiau nei tiems pacientams, kurie toliau vartojo 5 mg amlodipino.

8 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamo, lygiagrečių grupių, faktorinio modelio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 1 688 atsitiktiniu būdu atrinkti lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantys pacientai, duomenimis, pacientams, kurių pradinis vidutinis kraujospūdis buvo 157,3/99,7 mmHg, skiriant nuo 150 mg/5 mg iki 300 mg/10 mg Rasilamlo dozes, nustatytas nuo dozės priklausomas poveikis, ir vidutinis kraujospūdis (tiek sistolinis, tiek diastolinis) kliniškai reikšmingai sumažėjo, atitinkamai, nuo 20,6/14,0 mmHg iki 23,9/16,5 mmHg, lyginant su 15,4/10,2 mmHg sumažėjimu 300 mg aliskireno grupėje, 21,0/13,8 mmHg sumažėjimu

pogrupiui Rasilamlo vartojimas vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino nuo

10 mg amlodipino grupėje ir 6,8/5,4 mmHg sumažėjimu placebo grupėje. Šie skirtumai, lyginant su placebo grupe ir visomis aliskireno dozėmis, buvo statistiškaineberegistruotasreikšmingi. Skiriant sudėtinį preparatą, sumažėjęs kraujospūdis išliko visą 24 valandų trukmės laikotarpį tarp dozių vartojimo. 1 069 pacientų

20,6/13,6 mmHg iki 24,2/17,3 mmHg (šį pogrupį sudarė pacientai, kuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje arba jo pabaigoje).

Rasilamlo saugumo duomenys buvo tirti iki vienerių metų trukmės tyrimų metu.

Rasilamlo poveikis mirtingumo dėl visų priežasčių ir mirtingumo dėl širdies bei kraujagyslių ligų rodikliams, taip pat sergamumo širdies bei kraujagyslių ligomis rodikliui ir organų taikinių pažeidimui šiuo metu nėra žinomas.

Jau pabaigtų klinikinių tyrimų metu Rasilamlo buvo skirtas daugiau kaip 2 800 pacientų, įskaitant

372 pacientus, kuriems vaisto buvo skirta vienerius metus ar ilgiau. Skiriant iki 300 mg/10 mg

Rasilamlo dozes, bendrasis nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnis buvo panašus, kaip ir skiriant monoterapiją atskiromis sudėtinėmis medžiagomis. Nustatytas nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis nerodo kokio nors jų atsiradimo ryšio su pacientų lytimi, amžiumi, kūno masės

indeksu, rase ar etnine preparatasgrupe. Nenustatyta naujų nepageidaujamų reakcijų, kurios būtų pasireiškusios

vartojant būtent Rasilamlo, be jau žinomų su atskirų sudėtinių medžiagų vartojimu susijusių

nepageidaujamų reakcijų. Dvigubai aklu būdu atlikto, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu 1 688 pacientų, kurie sirgo nesunkia ar vidutinio sunkumo hipertenzija, dėl kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių vaisto vartojimą reikėjo nutraukti 1,7 % Rasilamlo vartojusių pacientų, lyginant su 1,5 % placebo grupės pacientų.

Aliskirenas

Aliskirenas yra veiklus vertojant per burną, ne baltyminės struktūros, stiprus ir selektyvus tiesioginio poveikio žmogaus renino inhibitorius.

Slopindamas fermentą reniną, aliskirenas slopina RAAS jos aktyvinimo proceso metu, blokuoja Vaistinisangiotenzinogeno virtimą į angiotenziną I ir mažina angiotenzino I bei angiotenzino II kiekį. Tuo tarpu

kai kiti RAAS slopinantys vaistiniai preparatai (AKF inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB)) sukelia padidėjusį kompensacinį plazmos renino aktyvumą (PRA), aliskirenas maždaug 50-80 % mažina PRA hipertenzija sergantiems pacientams. Panašus poveikis nustatytas aliskireno skiriant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Skirtingo poveikio PRA klinikinė reikšmė šiuo metu dar nežinoma.

Hipertenzija

Aliskireno 150 mg ir 300 mg dozių skyrimas vieną kartą per parą hipertenzija sergantiems pacientams sumažino tiek sistolinį, tiek diastolinį kraujospūdį. Šis poveikis priklausė nuo vaisto dozės, o sumažėjęs kraujospūdis išsilaikė visą 24 valandų laikotarpį tarp dozių (sumažėjęs kraujospūdis išliko ir anksti ryte). Vidutinis santykis tarp didžiausios ir mažiausios vaisto koncentracijos, kai dar išliko poveikis diastoliniam kraujospūdžiui, buvo iki 98 % skiriant 300 mg dozę. 85-90 % atvejų didžiausias kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškė po 2 savaičių. Šis poveikis išliko gydant ilgą laiką; jis nepriklausė nuo paciento amžiaus, lyties, kūno masės indekso ir etninės grupės. Aliskirenas buvo

ištirtas, jo skiriant 1 864 65 metų ir vyresniems pacientams bei 426 75 metų ir vyresniems pacientams. Aliskireno monoterapijos klinikinių tyrimų duomenimis,neberegistruotaskraujospūdį mažinantis poveikis yra panašus

kaip ir kitų grupių antihipertenzinių vaistinių preparatų, įskaitant ir tam tikrų AKF inhibitorių bei ARB. 12 savaičių skiriant 300 mg aliskireno dozę, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo 17,0/12,3 mmHg, o skiriant 25 mg diuretiko hidrochlorotiazido (HCTZ) dozę – atitinkamai 14,4/10,5 mmHg.

Buvo atlikti vaistų derinių tyrimai aliskireno skiriant kartu su diuretiku HCTZ bei beta adrenoblokatoriumi atenololiu. Šie deriniai buvo gerai toleruojami. Aliskirenas pasižymėjo papildomu kraujospūdį mažinančiu poveikiu, kai jo skirta kartu su HCTZ.

9 mėnesių trukmės neprastesnio poveikio nustatymo tyrimo, kuriame dalyvavo 901 pirmine sistoline hipertenzija sergantis senyvas (≥65 metų) pacientas, metu buvo palygintas gydymo aliskireno ir gydymo ramipriliu veiksmingumas ir saugumas. 36 savaites pacientams buvo skiriama aliskireno po 150 mg ar 300 mg per parą, arba ramiprilio po 5 mg ar 10 mg per parą, kartu pasirenkamai jiems papildomai buvo skiriama hidrochlorotiazido (12,5 mg ar 25 mg) 12-ąją savaitę ir amlodipino (5 mg ar 10 mg) 22-ąją savaitę. Per 12 savaičių laikotarpį gydant vien aliskirenu sistolinis ir diastolinis

kraujospūdis sumažėjo 14,0/5,1 mmHg, lyginant su kraujospūdžio sumažėjimu 11,6/3,6 mmHg ramiprilio vartojusiųjų preparatasgrupėje; tai rodo, kad pasirinktų dozių ribose aliskireno poveikis yra neprastesnis nei ramiprilio, o sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio skirtumai buvo statistiškai

reikšmingi. Vaistų toleravimas buvo panašus abiejose pacientų grupėse, tačiau kosulio atvejų dažniau pranešta ramiprilio vartojusiems pacientams, lyginant su aliskireno vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 14,2 % ir 4,4 %), o viduriavimo atvejų dažniau pasireiškė aliskireno vartojusiems pacientams, lyginant su ramiprilio vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 6,6 % ir 5,0 %).

8 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems 754 hipertenzija sergantiems senyviems (≥65 metų) ir labai senyviems pacientams (30 % pacientų buvo ≥75 metų) skiriant 75 mg, 150 mg ir 300 mg aliskireno dozes, kraujospūdis (tiek sistolinis, tiek diastolinis) sumažėjo statistiškai reikšmingai labiau nei placebo grupėje. Skiriant 300 mg aliskireno dozę, nenustatyta papildomo

Vaistiniskraujospūdį mažinančio poveikio, lyginant su 150 mg aliskireno doze. Tiek senyvi, tiek labai senyvi pacientai gerai toleravo visas tris vaisto dozes.

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu aliskirenu gydytiems pacientams pirmosios dozės hipotenzinio poveikio nesukėlė ir pulso dažnio nepaveikė. Vien aliskirenu gydant nekomplikuota hipertenzija sergančius pacientus, ryški hipotenzija pasireiškė nedažnai (0,1 %). Hipotenzija taip pat nedažnai pasireiškė (<1 %) aliskireno skiriant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Nutraukus gydymą, kraujospūdis laipsniškai per keletą savaičių grįžo iki pradinių verčių, tačiau atoveiksmio kraujospūdžiui ar PRA nestebėta.

36 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, 820 dalyvavusių pacientų, kuriems buvo išeminis kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas, prie įprastinio gydymo pridėjus aliskireno ir lyginant su placebu, nenustatyta skilvelio remodeliavimo rodiklių pokyčių, kurie vertinami pagal kairiojo skilvelio galutinį sistolės tūrį.

Bendras mirčių dėl širdies bei kraujagyslių sutrikimų, hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, pakartotinio miokardo infarkto, insulto ir atgaivinimo po staigios mirties atvejų dažnis buvo panašus aliskireno vartojusiųjų grupėje ir placebo grupėje. Tačiau aliskireno vartojusiems pacientams reikšmingai dažniau nei placebo grupės pacientams pasireiškė hiperkalemijos, hipotenzijos ir sutrikusios inkstų veiklos atvejų.

Palankus aliskireno poveikis širdies ir kraujagyslių bei (arba) inkstų funkcijai buvo vertintas atliekant

dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą, atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo

8 606 pacientai, kurie sirgo 2 tipo2cukriniu diabetu ir lėtineneberegistruotasinkstų liga (kai buvo nustatyta proteinurija ir (arba) GFG <60 ml/min/1,73 m ) bei kurie sirgo širdies ir kraujagyslių liga arba pastarąja liga

nesirgo. Prieš pradedant dalyvauti tyrime daugeliui pacientų arterinis kraujospūdis buvo gerai kontroliuojamas. Tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo sudėtinis širdies ir kraujagyslių bei inkstų komplikacijų rodiklis.

Šio tyrimo metu 300 mg aliskireno dozės poveikis buvo lyginamas su placebu jų skiriant kartu su įprastiniu gydymu, kurio sudėtyje buvo arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, arba angiotenzino receptorių blokatorius. Tyrimas nutrauktas anksčiau laiko, kadangi buvo mažai tikėtina, jog tiriamiesiems asmenims aliskireno poveikis būtų naudingas. Galutiniai tyrimo rezultatai parodė, kad pagrindinės vertinamosios baigties rizikos santykis buvo lygus 1,097 placebo grupės naudai

(95,4 % pasikliautinumo intervalas: 0,987, 1,218, 2-kryptis p = 0,0787). Be to, aliskireno vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe, nustatytas didesnis nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis (38,2 % lyginant su 30,3 %). Ypatingai padidėjo inkstų funkcijos sutrikimų (14,5 % lyginant su

12,4 %), hiperkalemijos (39,1 % lyginant su 29,0 %), su hipotenzija susijusių reiškinių (19,9 % lyginant su 16,3 %) ir patvirtintų insulto vertinamųjų baigčių (3,4 % lyginant su 2,7 %) pasireiškimo dažnis. Padidėjęs insulto atvejų skaičius buvo pacientams sergantiems inkstų nepakankamumu.

1 639 pacientams su sumažėjusia širdies išstūmimo frakcija hospitalizavimo dėl ūminio širdies nepakankamumo (III-IV funkcinės klasės pagal NYHA) metu, kurie buvo hemodinamiškai stabilūs atrankos metu. Pirminė vertinamoji baigtis buvo mirtis dėl širdies ir kraujagyslių ligų ar per

Dvigubai koduoto, atsitiktiniųpreparatasimčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo tiriamas 150 mg aliskireno dozės poveikis (jei gerai toleravo, didinta iki 300 mg), skiriant kartu su įprastiniu gydymu

6 mėnesius pakartotinė hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo; antrinės vertinamosios baigtys buvo vertinamos po 12 mėnesių.

Tyrimas neparodė aliskireno naudos, kai buvo skiriama aliskireno kartu su įprastiniu ūminio širdies nepakankamumo gydymu, ir didino širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių riziką cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Tyrimo rezultatai parodė nereikšmingą aliskireno poveikį, rizikos

Vaistinissantykis buvo 0,92 (95 % pasikliautinumo intervalas: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskirenas palyginti su placebu). Per 12 mėnesių buvo pranešta apie skirtingą gydymo aliskirenu poveikį bendram

mirtingumui priklausomai nuo sergamumo cukriniu diabetu. Pacientų, kurie sirgo cukriniu diabetu pogrupyje rizikos santykis buvo 1,64 placebo naudai (95 % pasikliautinumo intervalas: 1,15-2,33), tuo tarpu rizikos santykis pacientų, kurie nesirgo cukriniu diabetu pogrupyje, buvo 0,69 aliskireno naudai

(95 % pasikliautinumo intervalas: 0,50-0,94); p = 0,0003. Padidėjęs hiperkalemijos (20,9 % prieš 17,5%), inkstų nepakankamumo/inkstų sutrikimo (16,6 % prieš 12,1 %) ir hipotenzijos atvejų skaičius (17,1 % prieš 12,6 %), buvo stebėtas aliskireno grupėje lyginant su placebo grupe ir dažniau pasireiškė pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu.

Apie palankų aliskireno poveikį mirtingumui ir sergamumui širdies bei kraujagyslių ligomis duomenų kol kas nėra.

Ilgalaikio aliskireno vartojimo širdies nepakankamumu sergantiems pacientams veiksmingumo duomenų iki šiol nėra.

Elektrofiziologiniai širdies tyrimai

Randomizuoto, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu ir aktyviuoju preparatu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu naudojant įprastinę ir Holterio elektrokardiografiją, vaisto poveikio QT intervalui nepastebėta.

Amlodipinas

Rasilamlo sudėtyje esantis amlodipinas slopina kalcio jonų patekimą per membraną į širdies raumens bei kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia dėl to, kad preparatas

Širdies raumens ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimas priklauso nuo ekstraceliulinio kalcio jonų srautų į šias ląsteles per specifinius jonų kanalus.

tiesiogiai atpalaiduoja lygiuosius kraujagyslių raumenis, todėl sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujospūdis. Eksperimentų duomenysneberegistruotasrodo, kad amlodipinas jungiasi ir prie dihidropiridinų, ir prie ne dihidropiridinų jungimosi vietų.

Hipertenzija sergantiems ligoniams terapinės amlodipino dozės plečia kraujagysles, todėl mažėja kraujospūdis tiek gulint, tiek stovint. Nuolat vartojant vaisto, šis kraujospūdžio sumažėjimas reikšmingai nedidina širdies susitraukimų dažnio ar katecholaminų koncentracijos plazmoje.

Koncentracija plazmoje koreliuoja su sukeliamu poveikiu ir jauniems, ir senyviems pacientams.

Hipertenzija sergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija normali, terapinės amlodipino dozės mažino inkstų kraujagyslių pasipriešinimą ir didino glomerulų filtracijos greitį bei efektyvų pro inkstus pratekančios plazmos tūrį, bet neįtakojo filtracijos frakcijos ar proteinurijos.

Kaip ir vartojant kitų kalcio kanalų blokatorių, hemodinaminių širdies funkcijos tyrimų ramybės būklėje ar krūvio metu (arba einant) duomenys parodė, kad pacientams, kurių kairiojo skilvelio

funkcija yra normali, amlodipinaspreparatasnedaug didino širdies indeksą, reikšmingai neveikdamas dP/dt ar

kairiojo skilvelio galutinio diastolinio slėgio ar tūrio. Hemodinaminių tyrimų metu terapinės

amlodipino dozės nesukėlė neigiamo inotropinio poveikio sveikiems gyvūnams ar žmonėms, net tada, kai žmonėms jo buvo skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais.

Amlodipinas neveikia sinoatrialinio mazgo funkcijos ar atrioventrikulinio laidumo sveikiems gyvūnams ar žmonėms. Klinikinių tyrimų metu, kai amlodipiną kartu su beta adrenoblokatoriais vartojo hipertenzija ar krūtinės angina sergantys pacientai, nepageidaujamo poveikio elektrokardiografiniams rodikliams nebuvo registruota.

Nustatytas palankus klinikinis amlodipino poveikis lėtine stabilia krūtinės angina, vazospazmine krūtinės angina ir angiografiškai patvirtinta vainikinių arterijų liga sergantiems pacientams.

VaistinisVartojimas širdies nepakankamumu sergantiems pacientams

Kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, kadangi šie vaistiniai preparatai gali didinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų išsivystymo ateityje bei mirtingumo riziką.

Vartojimas hipertenzija sergantiems pacientams

Buvo atliktas randomizuotas, dvigubai aklas sergamumo ir mirtingumo tyrimas, pavadintas antihipertenzinių ir lipidų kiekį mažinančių preparatų klinikiniu tyrimu siekiant apsaugoti nuo miokardo infarkto pasireiškimo (angl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial – ALLHAT); šio tyrimo metu buvo lyginamas naujesnių vaistinių preparatų amlodipino 2,5-10 mg per parą (kalcio kanalų blokatoriaus) arba lizinoprilio 10-40 mg per parą (AKF inhibitoriaus) poveikis, jų skiriant kaip pirmojo pasirinkimo vaistinių preparatų, su tiazidinių diuretikų grupės preparato chlortalidono 12,5-25 mg per parą poveikiu nesunkia ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantiems pacientams.

Į tyrimą atsitiktiniu būdu buvo įtraukti iš viso 33 357 hipertenzija sergantys pacientai, kurie buvo

55 metų amžiaus ar vyresni; pacientai buvo stebimi vidutiniškai 4,9 metų. Pacientams buvo nustatytas mažiausiai vienas papildomas koronarinės širdies ligos rizikos veiksnys, įskaitant šiuos: anksčiau pasireiškęs miokardo infarktas ar insultas (prieš >6 mėnesius iki įtraukimo į tyrimą) arba patvirtinta kitokia aterosklerozinė širdies ir kraujagyslių liga (iš viso nustatyta 51,5 % pacientų), 2-ojo tipo cukrinis diabetas (36,1 %), didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija <35 mg/dl arba <0,906 mmol/l (11,6 %), atlikus elektrokardiografiją ar echokardiografiją nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija (20,9 %), esamas rūkymas (21,9 %).

Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo sudėtinis mirtįneberegistruotaslėmusios koronarinės širdies ligos ir mirties

nesukėlusio miokardo infarkto pasireiškimo rodiklis. Reikšmingų pagrindinės vertinamosios baigties skirtumų amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: rizikos santykis (RS) 0,98; 95 % PI (0,90-1,07); p = 0,65. Apskaičiavus antrines vertinamąsias baigtis, širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis (sudėtinio širdies ir kraujagyslių vertinamosios baigties rodiklio dalis) buvo reikšmingai didesnis amlodipino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su chlortalidono vartojusiųjų grupe (10,2 % lyginant su 7,7 %; RS 1,38; 95 % PI [1,25-1,52]; p <0,001). Tačiau reikšmingų skirtumų vertinant mirtingumo dėl bet kokios priežasties rodiklius amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: RS 0,96; 95 % PI [0,89-1,02]; p = 0,20.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Rasilamlo tyrimų su visais pirmine arterine hipertenzija sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Aliskirenas

preparatas

Absorbcija

 

Išgėrus aliskireno, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 1-3 valandų. Absoliutus biologinis aliskireno prieinamumas yra maždaug 2-3 %. Daug riebalų turintis maistas iki 85 % sumažina aliskireno Cmax ir iki 70 % AUC. Susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, nedaug riebalų turintis maistas sumažina Cmax iki 76% ir AUC0-tau iki 67% hipertenzija sergantiems pacientams.

Pastovi koncentracija plazmoje, vaisto vartojant vieną kartą per parą, susidaro per 5-7 dienas, ji yra maždaug 2 kartus didesnė nei išgėrus pradinę vaisto dozę.

Pernašos baltymai

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema, dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose.

VaistinisPasiskirstymas

Sušvirkštus į veną, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija plazmoje, vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 135 litrai, t. y., didelė aliskireno dalis pasiskirsto ekstravaskulinėje erdvėje. Aliskirenas vidutiniškai jungiasi prie plazmos baltymų (47-51 %); nuo vaisto koncentracijos tai nepriklauso.

Biotransformacija ir eliminacija

Vidutinis pusinės vaisto eliminacijos laikas yra apie 40 valandų (svyruoja tarp 34 ir 41 valandos). Aliskireno daugiausia išskiriama nepakitusio su išmatomis (78 %). Maždaug 1,4 % visos išgertos dozės metabolizuoja fermentas CYP3A4. Maždaug 0,6 % išgertos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu. Sušvirkštus į veną vidutinis plazmos klirensas yra apie 9 l/val.

Tiesinis pobūdis

Aliskireno ekspozicija didėja labiau nei būtų proporcinga didinamai dozei. Vienkartinę aliskireno dozę

(75–600 mg ribose) padidinus du kartus, AUC ir Cmax padidėja atitinkamai maždaug 2,3 ir 2,6 karto.

Pasiekus pusiausvyrinę koncentraciją plazmoje, tokia nelinijinė priklausomybė gali būti dar ryškesnė. Nuokrypio nuo tiesinės priklausomybės mechanizmai nenustatyti. Galimas mechanizmas yra absorbcijos vietos ar hepatobilijinio klirenso pernešėjų prisotinimas.

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos tyrimo duomenimis, 39 hipertenzija sergantiems nuo 6 iki 17 metų vaikams skiriant po 2 mg/kg arba 6 mg/kg kūno svorio aliskireno dozes per parą granulių pavidalu (po 3,125 mg tabletėje), jiems farmakokinetikos rodikliai buvo panašūs į suaugusiesiems nustatytus šiuos rodiklius. Šio tyrimo duomenys nerodo, kad amžius, kūno svoris ar lytis turėtų reikšmingos įtakos sisteminei aliskireno ekspozicijai (žr. 4.2 skyrių).

In vitro atlikto MDR1 aktyvumo žmogaus audiniuose tyrimo rezultatai parodė nuo amžiaus ir audinio

Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima. Vaikams, kurių MDR1 (P-gp) sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija (žr. anksčiau skyrelį „Pernašos baltymai“ bei 4.2, 4.4 ir 5.3 skyrius).

priklausomą MDR1 (P-gp) pernašos sistemos subrendimo pobūdį. Pastebėti dideli mRNR ekspresijos lygių (iki 600 kartų) skirtumai atskiriems asmenims. KepenųneberegistruotasMDR1 mRNR ekspresija buvo statistiškai reikšmingai mažesnė vaisių, naujagimių ir jaunesnių kaip 23 mėnesių kūdikių mėginiuose.

Amlodipinas

Absorbcija

Pavartojus per burną terapinę amlodipino dozę, didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje

pasiekiama per 6-12 valandų. Apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas yra tarp 64 % ir 80 %. Amlodipino biologinio prieinamumo maistas neveikia.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. In vitro amlodipino tyrimų metu nustatyta, kad maždaug 97,5 % kraujotakoje cirkuliuojančio amlodipino yra susijungusio su plazmos baltymais.

Biotransformacija ir eliminacija

Didelė amlodipino dozėspreparatasdalis (maždaug 90 %) metabolizuojama kepenyse ir tampa neaktyviais metabolitais; o 10 % nepakitusios medžiagos ir 60 % metabolitų išsiskiria su šlapimu.

Amlodipino eliminacija iš plazmos yra dvifazė, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 30-50 valandų. Nuolat vartojant vaistą, pusiausvyrinė koncentracija plazmoje pasiekiama per 7-8 dienas.

Tiesinis pobūdis

Amlodipino farmakokinetika yra tiesinė, skiriant 5-10 mg terapines jo dozes.

Aliskirenas ir amlodipinas

Pavartojus per burną Rasilamlo, didžiausios koncentracijos susidarymo kraujo plazmoje laiko mediana

aliskirenui yra 3 valandos, o amlodipinui – 8 valandos. Rasilamlo vartojant nevalgius, aliskireno ir

Vaistinisamlodipino absorbcijų greičiai ir apimtys yra panašūs, kaip ir vartojant šių veikliųjų medžiagų atskirai. Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų su Rasilamlo, vartojant lengvo užkandžio metu, neatlikta.

Maisto įtakos tyrimo rezultatai rodo, kad valgant įprastą daug riebalų turintį maistą ir skiriant sudėtinę 300 mg/10 mg vaisto tabletę, maistas sumažina aliskireno absorbcijos iš sudėtinės tabletės greitį ir apimtį panašiai tiek, kiek ir skiriant vien aliskireno. Maistas neįtakoja sudėtinėje tabletėje esančio amlodipino farmakokinetikos, kaip ir skiriant amlodipino atskirai.

Ypatingos pacientų grupės

Aliskirenas

Aliskirenas yra veiksmingas vieną kartą per parą vartojamas vaistas nuo hipertenzijos suaugusiems pacientams, nepriklausomai nuo jų lyties, amžiaus, kūno masės indekso ar etninės grupės.

Senyviems (vyresniems kaip 65 metų) pacientams vaisto AUC rodiklis yra 50 % didesnis nei jauniems asmenims. Pacientų lytis, kūno svoris ir etninė grupė kliniškai reikšmingos įtakos aliskireno farmakokinetikai neturi.

Aliskireno farmakokinetika ištirta pacientams, kuriems buvo įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumas. Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, paskyrus vienkartinę aliskireno dozę (kai nusistovėjusi pusiausvyrinė jo koncentracija), santykinis vaisto AUC ir Cmax rodiklis svyravo tarp 0,8 ir 2 kartų, palyginus su šiais rodikliais sveikiems asmenims. Tačiau šie pokyčiai nekoreliavo su inkstų veiklos sutrikimo sunkumu. Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės aliskireno dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Aliskireno nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <30 ml/min/1,73 m2).

aliskireno farmakokinetika pakito labai nedaug (Cmax rodiklis pakito mažiau kaip 1,2 karto; o AUC rodiklis padidėjo iki 1,6 karto), lyginant su atitinkamais rodmenimis sveikiems asmenims. GSIL sergantiems pacientams hemodializės atlikimo laikas reikšmingai nekeitė aliskireno farmakokinetikos

Aliskireno farmakokinetika ištirta galutinės stadijos inkstųneberegistruotasliga sergantiems pacientams, kuriems buvo atliekamos hemodializės. Pavartojus vienkartinę 300 mg geriamojo aliskireno dozę nustatyta, kad

savybių. Todėl tais atvejais, kai manoma, jog aliskireno būtina skirti GSIL sergantiems pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, šiems pacientams vaisto dozės koreguoti nereikia. Tačiau aliskireno nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr.4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, aliskireno farmakokinetika reikšmingai nepakito. Todėl šiems pacientams pradinės aliskireno dozės koreguoti nereikia.

Amlodipinas

Laikas, per kurį pasiekiama didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje, yra panašus ir senyviems,

ir jauniems pacientams. Senyviems pacientams amlodipino klirensas linkęs mažėti, todėl didėja AUC rodiklis ir pusinės eliminacijos laikotarpis. AUC rodiklis ir pusinės eliminacijos laikotarpis

pacientams, kuriems buvo stazinis širdies nepakankamumas, klinikinio tyrimo metu padidėjo tiek, kiek ir buvo tikėtasi šios amžiauspreparatasgrupės pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Farmakokinetikos tyrimas populiacijoje buvo atliktas 74 hipertenzija sergantiems vaikams nuo 1 iki 17 metų amžiaus (34 pacientai nuo 6 iki 12 metų, 28 pacientai nuo 13 iki 17 metų) vartojusiems amlodipiną nuo 1,25 iki 20 mg vieną arba du karus per parą. Vaikams nuo 6 iki 12 metų ir paaugliams nuo 13 iki 17 metų tipiškas oralinis klirensas buvo 22,5 ir 27,4 l/val. vyriškos lyties ir, atitinkamai 16,4 ir 21,3 l/val. moteriškos lyties. Buvo pastebėtas didelis kintamumas tarp individų. Vaikų iki 6 metų amžiaus tyrimo duomenys yra riboti.

Inkstų funkcijos sutrikimas reikšmingai neįtakoja amlodipino farmakokinetikos.

Klinikinių tyrimų duomenys apie amlodipino vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos Vaistinissutrikimas, yra labai riboti. Pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas, amlodipino klirensas mažėja, todėl AUC rodiklis didėja maždaug 40-60 %. Todėl kepenų funkcijos sutrikimu

sergantiems pacientams vaisto reikia vartoti atsargiai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Aliskirenas

Ikiklinikinių 2 metų trukmės tyrimų su žiurkėmis ir 6 mėnesių trukmės tyrimų su transgeninėmis pelėmis metu kancerogeninio vaisto poveikio nenustatyta. Nustatytas vienas storosios žarnos adenomos ir vienas aklosios žarnos adenokarcinomos atvejis žiurkėms, kurioms buvo paskirta

1 500 mg/kg per parą dozė, tačiau šie atvejai nebuvo statistiškai reikšmingi. Nors žinoma, kad aliskirenas pasižymi dirginamuoju poveikiu, tyrimo metu sveikiems savanoriams skiriant 300 mg vaisto dozę, ji buvo saugi ir atitiko 9-11 kartų mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija išmatose ir 6 kartus mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija gleivinėse, palyginus su 250 mg/kg per parą doze žiurkėms kancerogeninio poveikio tyrimo metu.

Ikiklinikinių in vitro ir in vivo tyrimų metu mutageninio aliskireno poveikio nenustatyta. Buvo atlikti in vitro tyrimai su bakterijų ir žinduolių ląstelėmis bei in vivo tyrimai žiurkėms.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis 600 mg/kg per parą aliskireno dozė žiurkėms ir 100 mg/kg per parą dozė triušiams specifinio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui bei teratogeninio poveikio nesukėlė. Žiurkėms skiriant iki 250 mg/kg per parą dozę, toksinio poveikio vaikingumui, prenataliniam bei postnataliniam vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Vaisto skiriant žiurkėms ir triušiams, sisteminė vaisto ekspozicija buvo atitinkamai 1-4 ir 5 kartus didesnė nei ekspozicija žmonėms skiriant didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę.

aliskireno poveikį.

Farmakologinio saugumo tyrimų duomenys jokio nepageidaujamo poveikio centrinei nervų sistemai, kvėpavimo ar širdies ir kraujagyslių veiklai neparodė. Kartotiniųneberegistruotasdozių toksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys atitinka žinomą vietinį dirginamąjį vaisto poveikį ir laukiamą farmakologinį

Tyrimai su gyvūnų jaunikliais

Atliktas kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su 8 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais, kuriems

4 savaites buvo skiriama 30 mg/kg, 100 mg/kg arba 300 mg/kg kūno svorio per parą aliskireno dozės.

100 mg/kg ir 300 mg/kg kūno svorio per parą dozių grupėse nustatytas didelis staigių gaišimo (per kelias valandas) ir sunkių ligotumo atvejų dažnis (šios dozės atitiko 2,3 karto ir 6,8 karto didesnes dozes nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui [DRDŽ], skaičiuojant pagal mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 60 kg svorio suaugusiam pacientui); be to, nebuvo nustatyta gaišimo priežastis ir prieš tai nepasireiškė jokių požymių ar prodromo simptomų. Santykis tarp letalios 100 mg/kg kūno svorio per parą dozės ir 30 mg/kg kūno svorio per parą dozės, kai susidaro nepageidaujamų reiškinių nesukelianti koncentracija (angl. no-observed-adverse-effect-level – NOAEL), yra netikėtai mažas.

Atliktas kitas kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su 14 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais, kuriems 8 savaites buvo skiriama 30 mg/kg, 100 mg/kg arba 300 mg/kg kūno svorio per parą

aliskireno dozės. 300 mg/kg kūno svorio per parą dozės (atitinkančios 8,5 karto didesnę dozę nei

Išlikusiems žiurkių jaunikliams nepastebėta jokio poveikio elgsenai ar reprodukciniam aktyvumui.

DRDŽ, skaičiuojant pagalpreparatasmg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 60 kg svorio suaugusiam pacientui) grupėje pastebėta uždelsto gaišimo atvejų, o gaišimo priežastis nenustatyta.

Skiriant 100 mg/kg kūno svorio per parą dozę, aliskireno ekspozicija plazmoje (AUC) 8 dienų žiurkėms buvo beveik 4 kartus didesnė nei šis rodiklis 14 dienų žiurkėms. Aliskireno ekspozicija plazmoje 14 dienų žiurkėms buvo tarp 85 kartų ir 387 kartų didesnė nei šis rodiklis 64 dienų amžiaus suaugusioms žiurkėms.

Atliktas vienkartinės dozės poveikio tyrimas su 14, 21, 24, 28, 31 ar 36 dienų po atsivedimo žiurkių

jaunikliais. Gaišimo atvejų ar reikšmingo toksinio poveikio atvejų nepastebėta. Ekspozicija plazmoje Vaistinis14 dienų žiurkėms buvo maždaug 100 kartų didesnė, o 21 dienos žiurkėms – 3 kartus didesnė nei šis

rodiklis suaugusioms žiurkėms.

Atliktas mechanistinis tyrimas su žiurkėmis, siekiant įvertinti ryšį tarp jų amžiaus, aliskireno ekspozicijos ir MDR1 bei OATP2 ekspresijos brandos. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad su vystymusi susiję aliskireno ekspozicijos pokyčiai koreliavo su pernašos sistemų plonojoje žarnoje, kepenyse, inkstuose ir smegenyse brandos ontogeneze.

Aliskireno farmakokinetika buvo tirta 8-28 dienų amžiaus žiurkėms skiriant 3 mg/kg kūno svorio aliskireno dozę į veną. Aliskireno klirensas didėjo nuo amžiaus priklausomu pobūdžiu. 8 dienų ar

14 dienų amžiaus žiurkėms klirensas buvo panašus, tačiau šio amžiaus žiurkių organizmuose klirensas buvo tik maždaug 23 %, lyginant su klirensu 21 dienos amžiaus žiurkėms, ir 16 %, lyginant su klirensu 28 dienų amžiaus žiurkėms.

Šių tyrimų duomenys rodo, kad pernelyg didelę aliskireno ekspoziciją (>400 kartų didesnę 8 dienų amžiaus žiurkėms, lyginant su suaugusiomis žiurkėmis) ir didelį ūminio toksinio poveikio žiurkių jaunikliams dažnį lemia nesubrendusi MDR1 sistema, o tai reiškia, kad vaikams, kuriems yra nebrandi MDR1 sistema, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Amlodipinas

Amlodipino saugumo savybės gerai ištirtos tiek klinikinių, tiek ikiklinikinių tyrimų metu.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė vėlesnį atsivedimo laiką, atsivedimo pailgėjimą ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimą vartojant maždaug 50 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg, dozes.

* Apskaičiuota pacientui, kurio kūno masė yra 50 kg.

neberegistruotas

Poveikis vaisingumui

 

Žiurkėms duodant (patinams 64 paras ir patelėms 14 parų prieš susiporavimą) iki 10 mg/kg per parą amlodipino dozes (tokia dozė yra 8 kartus didesnė* už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus), poveikio vaisingumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų buvo gydyti amlodipino besilato doze, panašia į žmogui vartojamą dozę, apskaičiavus mg/kg, duomenimis, buvo išmatuotos mažesnės folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir nustatyta mažesnė spermos koncentracija ir subrendusių spermatozoidų bei Sertoli ląstelių kiekis.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė pelėms buvo panaši, o žiurkėms, buvo 2 kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg gydomąją dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio genų nei chromosomų lygmenyje neparodė.

Rasilamlo

preparatas

 

Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno ir amlodipino derinys žiurkių buvo gerai toleruojamas. Su žiurkėmis atliktų 2 savaičių ir 13 savaičių trukmės geriamojo preparato toksiškumo tyrimų duomenys buvo panašūs į aliskireno ir amlodipino tyrimų duomenis, šių veikliųjų medžiagų skiriant atskirai. Nenustatyta naujo toksinio poveikio ar pasunkėjusio toksinio poveikio, kuris būtų susijęs su kurios nors sudėtinės medžiagos vartojimu.

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

Vaistinis

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Povidonas

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Tabletės dangalas:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
PVC/PCTFE – Aliuminio lizdinės plokštelės: 18 mėnesių
PA/Aliuminio/PVC – Aliuminio lizdinės plokštelės: 18 mėnesių

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

neberegistruotas PA/Aliuminio/PVC – Aliuminio kalendorinės lizdinės plokštelės:

PVC/polichlortrifluoretileno (PCTFE) – Aliuminio kalendorinės lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 14, 28, 56 arba 98 tabletės.

Daugiadozė pakuotė, kurioje yra 280 tablečių (20 pakuočių po 14 tablečių).

PVC/polichlortrifluoretileno (PCTFE) – Aliuminio lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 30 arba 90 tablečių.

Vienadozė pakuotė (perforuota vienadozė lizdinė plokštelė), kurioje yra 56x1 tabletė. Daugiadozė pakuotė, sudaryta iš vienadozių pakuočių (perforuotų vienadozių lizdinių plokštelių), kurioje yra 98x1 tabletė (2 pakuotės po 49x1 tabletę).

Atskira pakuotė, kurioje yra 14, 28 arba 56 tabletės.

Daugiadozė pakuotė, kurioje yra 98 tabletės (2 pakuotės po 49 tabletes) arba 280 tablečių (20 pakuočių po 14 tablečių).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės arba ne visų stiprumų tabletės.

6.6

Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

 

 

preparatas

7.

RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Vaistinis

 

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/686/029-042

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2011 m. balandžio mėn. 14 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

 

 

neberegistruotas

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.ema.europa.eu

 

Vaistinis

preparatas

 

 

 

Plėvele dengta tabletė.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rasilamlo 300 mg/10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg aliskireno (Aliskirenum) (hemifumarato pavidalu) ir 10 mg amlodipino (Amlodipinum) (besilato pavidalu).

3. FARMACINĖ FORMA

Rusvai geltonos spalvos, išgaubta, ovali, nuožulniais kraštais tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „T12“, o kitoje pusėje – „NVR“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

neberegistruotas

Rasilamlo skiriamas pirminei arterinei hipertenzijai gydyti suaugusiems pacientams, kurių

kraujospūdis, gydant tik aliskirenu arba amlodipinu, reguliuojamas nepakankamai.

Dozavimas

preparatas

 

 

 

Rekomenduojama Rasilamlo dozė yra viena tabletė per parą.

Antihipertenzinis poveikis pasireiškia per vieną savaitę, o stipriausias poveikis stebimas maždaug po 4 savaičių. Jeigu po 4-6 savaičių nuo gydymo pradžios kraujospūdis nesureguliuojamas, vaisto dozę galima didinti iki didžiausios 300 mg aliskireno/10 mg amlodipino dozės. Vaisto dozė turi būti parenkama individualiai ir koreguojama pagal klinikinį paciento atsaką.

Rasilamlo galima skirti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, išskyrus kartu su

Vaistinisangiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais arba angiotenzino II receptorių blokatoriais (ARB) cukriniu diabetu sergantiems pacientams arba esant inkstų funkcijos sutrikimui (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min/1,73 m2) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Dozavimas pacientams, kurių kraujospūdis, gydant aliskireno arba amlodipino monoterapija, reguliuojamas nepakankamai

Rasilamlo 300 mg/10 mg gali būti skiriama pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik 300 mg aliskireno, tik 10 mg amlodipino arba Rasilamlo 150 mg/10 mg ar Rasilamlo 300 mg/5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Pacientams, kuriems vartojant vieną iš kurių nors vaisto sudėtyje esančių veikliųjų medžiagų pasireiškia nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių ribojamas dozės pasirinkimas, norint pasiekti panašų kraujospūdžio sumažėjimą galima keisti gydymą į Rasilamlo, kurio sudėtyje yra mažesnė tos veikliosios medžiagos dozė.

Prieš pradedant gydyti sudėtiniu vaistiniu preparatu (fiksuotų dozių deriniu), gali būti rekomenduojama individualiai titruoti kiekvienos iš veikliųjų medžiagų dozę. Kai kliniškai tinkama ir suderinama su anksčiau nurodytomis dozavimo rekomendacijomis, galima apsvarstyti ir vietoje monoterapijos iš karto skirti gydymą sudėtiniu vaistiniu preparatu.

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG yra,

atitinkamai, 89-60 ml/min/1,73 m2 arba 59-30 ml/min/1,73 m2), pradinės dozės koreguoti nereikia (žr.

Kepenų funkcijos sutrikimas

4.4 ir 5.2 skyrius). Rasilamlo nerekomenduojama skirti pacientams,neberegistruotaskuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG <30 ml/min/1,73 m2).

Amlodipino dozavimo rekomendacijos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nebuvo nustatytos. Amlodipino farmakokinetika nebuvo tirta esant sunkiems kepenų funkcijos sutrikimams, todėl Rasilamlo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas.

Senyvi asmenys (65 metų ir vyresni)

Rasilamlo vartojimo patirties, ypač 75 metų ir vyresniems pacientams, yra nedaug. Todėl šiems pacientams vaisto reikia skirti ypač atsargiai. Rekomenduojama pradinė aliskireno dozė senyviems pacientams yra 150 mg. Daugeliui senyvų pacientų padidinus dozę iki 300 mg, klinikai reikšmingo papildomo kraujospūdžio sumažėjimo nepastebėta.

Vaikų populiacija

Rasilamlo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Rasilamlo draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, kadangi yra abejonių dėl saugumo, susijusių su galima per didele aliskireno ekspozicija (žr. 4.3, 4.4, 5.2 ir 5.3 skyrius).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą, užsigeriant vandeniu. Rasilamlo reikia vartoti nedaug pavalgius, vieną kartą per parą, geriau kasdien tuo pačiu metu. Reikia vengti kartu vartoti vaisių sulčių ir (arba) gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas) (žr. 4.5 skyrių).

4.3

Kontraindikacijos

 

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei

 

medžiagai, arba kitiems dihidropiridino dariniams.

 

preparatas

Anksčiau pasireiškusi angioneurozinė edema vartojant aliskireną.

 

Paveldima arba idiopatinė angioneurozinė edema.

 

Antras ir trečias nėštumo trimestras (žr. 4.6 skyrių).

 

Aliskireno negalima skirti kartu su ciklosporinu ir itrakonazolu, dviem labai stipriais P-

 

glikoproteino (P-gp) inhibitoriais, ir kitais stipriais P-gp inhibitoriais (pvz., chinidinu) (žr.

 

4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG

 

<60 ml/min/1,73 m2), Rasilamlo negalima vartoti kartu su AKF inhibitoriais arba ARB (žr. 4.5

 

ir 5.1 skyrius).

VaistinisSunki hipotenzija.

 

Šokas (įskaitant kardiogeninį šoką).

 

Kairiojo skilvelio išstumiamo kraujo takų obstrukcija (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė).

 

Po ūminio miokardo infarkto pasireiškęs hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas.

 

Vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų (žr. 4.2 ir 5.3 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji įspėjimai

Jei pasireiškia stiprus ir užsitęsęs viduriavimas, gydymą Rasilamlo reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir vartojant kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų, dėl per daug sumažėjusio kraujospūdžio išemine kardiopatija ar išemine širdies ir kraujagyslių liga sergantiems pacientams gali pasireikšti miokardo infarktas ar insultas.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Amlodipino saugumas ir veiksmingumas hipertenzinės krizėsneberegistruotasatveju nebuvo nustatytas.

Gauta pranešimų apie rizikos veiksnių turintiems pacientams pasireiškusius hipotenzijos, sinkopės, insulto, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) atvejus, ypač vartojant šią sistemą veikiančių vaistinių preparatų derinius (žr. 5.1 skyrių). Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant aliskireno ir

AKF inhibitorių arba ARB derinį. Vis dėlto, jei dvigubas slopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolituų koncentracijas ir kraujospūdį.

Širdies nepakankamumas

Kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, kadangi šie vaistiniai preparatai gali didinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų išsivystymo ateityje bei mirtingumo riziką.

Duomenų apie aliskireno vartojančių pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirtingumą nuo šių ligų nėra (žr. 5.1 skyrių).

furozemidu ar torazemidupreparatas(žr. 4.5 skyrių).

Aliskireno reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas ir kurie gydomi

Simptominės hipotenzijos pasireiškimo rizika

Pradėjus skirti gydymą Rasilamlo toliau išvardytais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija:

kai pacientų organizme yra žymus skysčių tūrio trūkumas arba kai pacientų organizme yra druskų trūkumas (pvz. vartojantiems dideles diuretikų dozes) arba

kai aliskireno vartojama kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais.

Prieš pradedant skirti Rasilamlo, būtina koreguoti skysčių tūrio ar druskų trūkumą organizme, arba pradėti gydyti reikia labai atidžiai stebint pacientų būklę. Neilgos trukmės kontroliuojamųjų klinikinių

tyrimų metu Rasilamlo skiriant nekomplikuota hipertenzija sergantiems pacientams, hipotenzijos Vaistinispasireiškimo dažnis buvo nedidelis (0,2 %).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Klinikinių tyrimų metu aliskireno poveikis nebuvo tirtas hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino koncentracija serume ≥150 μmol/l ar ≥1,70 mg/dl moterims ir ≥177 μmol/l ar ≥2,00 mg/dl vyrams ir (arba) apskaičiuotas GFR <30 ml/min/1.73 m2), atliekamos dializės, taip pat sirgusiems nefroziniu sindromu arba renovaskuline hipertenzija. Rasilamlo nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(GFG <30 ml/min/1,73 m2).

Rasilamlo, kaip ir kitų renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimą galinčių sukelti būklių, tokių kaip hipovolemija (pvz., atsirandanti dėl kraujo netekimo, sunkaus ar ilgalaikio viduriavimo, ilgalaikio vėmimo ir kt.), širdies liga, kepenų liga, cukrinis diabetas arba inkstų liga. Vaistui patekus į rinką, aliskirenu gydytiems padidėjusios rizikos grupių pacientams pastebėta ūminio inkstų nepakankamumo, kuris nutraukus gydymą yra grįžtamas, atvejų. Tais atvejais, kai pasireiškia bet kokių inkstų nepakankamumo požymių, aliskireno vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Vaistui esant rinkoje, aliskireno vartojusiems pacientams pastebėta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai bei nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, organizme amlodipino pusinės eliminacijos periodas yra

ilgesnis, o AUC rodmenys didesni. Dozavimo rekomendacijos tokiems pacientams nebuvo nustatytos. neberegistruotas

Rasilamlo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir

5.2 skyrius).

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, šio vaistinio preparato, kaip ir kitų kraujagysles plečiančiųjų vaistų, reikia skirti itin atsargiai.

Inkstų arterijos stenozė

Apie Rasilamlo skyrimą pacientams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų, arba vienintelio inksto arterijos stenozė, kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenų nėra. Tačiau pacientus, kuriems yra

inkstų arterijos stenozė, gydant aliskirenu, kaip ir kitais renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų

nepakankamumą, pasireiškimo rizika. Todėl šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia inkstų nepakankamumas, gydymą reikia nutraukti.

Anafilaksinės reakcijos ir angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie anafilaksines reakcijas aliskireno vartojimo metu šiam vaistiniam preparatui

patekus į rinką (žr. 4.8 skyrių). Gauta pranešimų, kad aliskirenu, kaip ir kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniaispreparataspreparatais, gydomiems pacientams pasireiškė angioneurozinė edema

ar atsirado simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą (veido, lūpų, gerklės ir/arba liežuvio patinimas).

Daliai šių pacientų praeityje buvo angioneurozinė edema ar simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą, kurie kai kuriais atvejais pasireikšdavo po kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistų, įskaitant RAAS blokatorius (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius ar angiotenzino receptorių blokatorius (ARB)), vartojimo (žr. 4.8 skyrių).

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB (žr. 4.8 skyrių).

VaistinisBūtina laikytis ypatingo atsargumo priemonių pacientams, linkusiems į padidėjusio jautrumo reakcijas.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno vartojimo metu gali būti padidėjusi šio sutrikimo pasireiškimo rizika (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius). Todėl pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno reikia skirti atsargiai, o gydymo metu (ypatingai pradedant gydyti) šių pacientų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Jei pasireiškia anafilaksinės reakcijos ar angioneurozinė edema, Rasilamlo vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir skirti tinkamą gydymą bei stebėti paciento būklę, kol angioneurozinės edemos požymiai ir simptomai visiškai ir ilgam laikui išnyks. Pacientai turi būti informuoti apie tai, kad praneštų gydytojui apie bet kokius galimus alerginių reakcijų požymius, ypač tokius kaip pasunkėjęs kvėpavimas ar rijimas, veido, galūnių, akių vokų, lūpų arba liežuvio patinimas. Kai angioneurozinė edema apima liežuvį, balso klostes ar gerklas, reikia skirti adrenalino. Be to, reikia taikyti priemones, palaikančias atvirus kvėpavimo takus.

Vaikų populiacija

Aliskirenas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas, todėl vaikams, kurių P-gp vaistų pernašos sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija. Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima (žr. 5.2 ir 5.3 skyrius). Todėl Rasilamlo draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip

6 metų.

Turima nedaug saugumo duomenų atlikus aliskireno farmakokinetikos tyrimą ir vaistinio preparato skyrus 39 hipertenzija sirgusiems vaikams nuo 6 iki mažiau kaip 18 metų (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

ciklosporinas (200 mg ir 600 mg) didina aliskireno (75 mg)neberegistruotasCmax maždaug 2,5 karto, o AUC – maždaug 5 kartus. Skiriant didesnes aliskireno dozes, šie rodikliai gali dar labiau padidėti. Sveikiems

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Informacija apie Rasilamlo sąveiką

Rasilamlo sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta. Todėl šiame skyriuje pateikiama informacija, kuri žinoma apie atskirų vaisto sudėtyje esančių veikliųjų medžiagų sąveiką su kitais vaistiniais preparatais.

Sveikiems savanoriams vartojant aliskireno kartu su amlodipinu, reikšmingų kurios nors veikliosios medžiagos ekspozicijos, nusistovėjus pusiausvyrinės koncentracijos farmakokinetikai (AUC rodiklio), ar didžiausios koncentracijos plazmoje (Cmax rodiklio) pokyčių nenustatyta.

Informacija apie aliskireno sąveiką

Vartoti negalima kartu su (žr. 4.3 skyrių):

- Stiprūs P-gp inhibitoriai

Vaistų vienkartinių dozių sąveikos tyrimo su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad kartu skiriamas

- Vaisių sultys ir gėrimaipreparatassu augalų ekstraktais

savanoriams itrakonazolas (100 mg) didina aliskireno (150 mg) AUC ir Cmax atitinkamai 6,5 karto ir 5,8 karto. Todėl, aliskireno negalima skirti kartu su stipriais P-gp inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių).

Vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių):

Vaisių sulčių vartojant kartu su aliskirenu, sumažėjo pastarojo AUC ir Cmax rodmenys. Greipfrutų sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo AUC sumažėjo 61 %, o vartojant kartu su

300 mg aliskireno – 38 %. Apelsinų arba obuolių sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo

AUC sumažėjo, atitinkamai, 62% arba 63%. Tikėtina, kad šis sumažėjimas pasireiškia dėl vaisių sulčių sudedamųjų dalių sukeliamo aliskireno rezorbcijos slopinimo virškinimo trakte, veikiant per organinių anijonų pernašos polipeptidą. Kadangi yra padidėjusi neveiksmingo gydymo rizika, vaisių sulčių negalima vartoti kartu su Rasilamlo. Gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas)

Vaistinisvartojimo įtaka aliskireno absorbcijai neištirta. Tačiau, aliskireno rezorbciją potencialiai slopina junginiai, kurie veikia per organinių anijonų pernašos polipeptidą, ir kurių gausu vaisiuose, daržovėse ir daugelyje kitų augalinių produktų. Todėl gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas, negalima vartoti kartu su Rasilamlo.

Dviguba RAAS blokada su aliskirenu, ARB arba AKF inhibitoriais

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, ARB ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, insultas, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Atsargiai vartoti kartu:

-P-gp sąveika

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema, dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad rifampicinas, kuris yra P-gp induktorius, sumažino aliskireno biologinį prieinamumą apytiksliai 50 %. Kiti P-gp induktoriai (jonažolės preparatai) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą. Nors su aliskirenu netirta, tačiau žinoma, kad P-gp sistema kontroliuoja įvairių jos substratų pasisavinimą audiniuose, o P-gp inhibitoriai gali didinti koncentracijų audiniuose ir plazmoje santykio reikšmę. Dėl šios priežasties P-gp inhibitoriai gali didinti aliskireno koncentraciją audiniuose labiau nei koncentraciją plazmoje. Su P-gp susijusios vaistų sąveikos galimybė priklauso nuo šio nešiklio slopinimo laipsnio.

-Vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriai

Aliskireno (300 mg) skiriant kartu su ketokonazolu (200 mg) ar verapamiliu (240 mg), aliskireno AUC padidėjo atitinkamai 76 % ar 97 %. Skiriant kartu su ketokonazolu ar verapamiliu, aliskireno koncentracija kraujo plazmoje pakinta maždaug tiek, kiek pakistų dvigubai padidinus jo dozę. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno dozė iki 600 mg (t. y., dvigubai didesnė nei rekomenduojama didžiausia terapinė dozė) yra gerai toleruojama. Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskireno skiriant kartu su ketokonazolu, didėja aliskireno absorbcija virškinimo trakte ir mažėja jo išsiskyrimas su tulžimi. Todėl reikia laikytis atsargumo skiriant aliskireną kartu su ketokonazolu, verapamiliu ar kitais vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriais (klaritromicinu, telitromicinu, eritromicinu, amjodaronu).

- Kalio koncentraciją serume keičiantys vaistiniai preparatai

Vartojant kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais, NVNU arba kalio kiekį serume didinančiais

NVNU gali mažinti aliskireno, kaip ir kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių vaistinių preparatų, antihipertenzinį poveikį. Kai kuriems pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (kai yra dehidracija arba senyviems asmenims), kartu su NVNU skiriamas aliskirenas gali toliau bloginti inkstų funkciją, įskaitant galimą ūminio inkstų nepakankamumo pasireiškimą (pastarasis paprastai yra grįžtamas). Todėl aliskireno kartu su NVNU reikia skirti atsargiai, ypač senyviems pacientams.

preparatais (pvz., kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskos pakaitalais su kaliu,

heparinu), gali padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Jei tokie deriniai su kalio koncentraciją

serume keičiančiais vaistiniais preparatais yra būtini, juos reikia skirti atsargiai.

-

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

neberegistruotas

 

preparatas

 

- Furozemidas ir torazemidas

Aliskireno skiriant kartu su furozemidu, aliskireno farmakokinetika nepakito, tačiau furozemido

ekspozicija sumažėjo 20-30 % (aliskireno poveikis skiriant furozemido į raumenis arba į veną, nebuvo Vaistinistirtas). Skiriant kartotines furozemido (60 mg per parą) dozes kartu su aliskirenu (300 mg/parą)

pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, natrio išsiskyrimas su šlapimu ir šlapimo tūris buvo sumažėjęs per pirmąsias 4 valandas atitinkamai 31 % ir 24 %, lyginant su vartojusiais vien furozemidą. Vidutinis pacientų, kurie buvo gydyti furozemidu ir 300 mg aliskirenu, svoris (84,6 kg), buvo didesnis nei tų pacientų, kurie buvo gydyti vien furozemidu (83,4 kg). Vartojusiems 150 mg per parą aliskireno buvo stebėti mažesni pokyčiai furozemido farmakokinetikai ir veiksmingumui.

Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad kartu vartojant aliskireno reikėtų vartoti didesnes torazemido dozes. Žinoma, kad torazemido ekskreciją per inkstus reguliuoja organinių anijonų nešikliai (OAN). Per inkstus išskiriamas tik nedidelis aliskireno kiekis, o šlapime aptinkama tik 0,6 % išgerto aliskireno dozės (žr. 5.2 skyrių). Tačiau nustatyta, kad aliskirenas yra organinių anijonų pernašos polipeptido 1A2 (OAPP1A2) substratas (žr. informaciją apie sąveiką su organinių anijonų pernašos polipeptido (OAPP) inhibitoriais), todėl trukdydamas absorbcijos procesą aliskirenas gali mažinti torazemido ekspoziciją plazmoje.

Pacientams, skiriant kartu aliskireno ir per burną vartojamų furozemido ar torazemido, rekomenduojama stebėti furozemido ar torazemido poveikį pradedant skirti furozemidą, torazemidą arba aliskireną ar keičiant jų dozes, kad būtų išvengta galimo ekstraląstelinio skysčio kiekio ir panašių skysčių pertekliaus organizme būklės (žr. 4.4 skyrių).

-Varfarinas

Aliskireno poveikis varfarino farmakokinetikai netirtas.

-Sąveika su maistu

- Su CYP450 susijusi vaistų sąveika

neberegistruotas

Maistas (turintis mažai ar daug riebalų) ženkliai sumažina aliskireno absorbciją (žr. 4.2 skyrių). Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad skirtingų maisto ir (arba) gėrimų tipų vartojimas galėtų sukelti papildomą (adityvų) poveikį, tačiau galima šio papildomo poveikio įtaka sumažėjusiam aliskireno biologiniam prieinamumui nebuvo ištirta, todėl jos atmesti negalima. Reikia vengti kartu vartoti aliskireno ir vaisių sulčių arba gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas.

Nėra sąveikos

-

Klinikinių aliskireno farmakokinetikos tyrimų metu buvo tiriama sąveika su šiais preparatais:

 

acenokumaroliu, atenololiu, celekoksibu, pioglitazonu, alopurinoliu, izosorbido-5-mononitratu

 

ir hidrochlorotiazidu. Sąveikos nenustatyta.

-

Aliskireną skiriant kartu metforminu (↓28 %), amlodipinu (↑29 %) arba cimetidinu (↑19 %),

 

aliskireno Cmax arba AUC pakito 20 – 30 %. Skiriant kartu su atorvastatinu, pusiausvyrinės

 

aliskireno koncentracijos AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Kartu skiriamas aliskirenas reikšmingai

 

neįtakojo atorvastatino, metformino ar amlodipino farmakokinetikos. Todėl aliskireną skiriant

 

kartu su šiais vaistiniais preparatais, nei jų, nei aliskireno dozių koreguoti nereikia.

-

Aliskirenas gali nežymiai mažinti digoksino ir verapamilio biologinį prieinamumą

 

preparatas

Aliskirenas neslopina CYP450 izofermentų (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A). Aliskirenas CYP3A4 neindukuoja. Todėl aliskirenas neturėtų įtakoti medžiagų, kurios slopina ar indukuoja šiuos fermentus arba yra šių fermentų metabolizuojamos, sisteminės ekspozicijos. Tik labai mažas aliskireno kiekis metabolizuojamas citochromo P450 fermentų, todėl vaistų sąveikos dėl CYP450 izofermentų slopinimo ar indukcijos neturėtų pasireikšti. Tačiau CYP3A4 inhibitoriai dažnai veikia ir P-gp. Todėl aliskireno skiriant kartu su CYP3A4 inhibitoriais, kurie slopina ir P-gp, gali padidėti aliskireno ekspozicija (žr. 4.5 skyriujekitą informaciją apie P-gp).

- P-gp substratai arba silpni inhibitoriai

Reikšmingos sąveikos su atenololiu, digoksinu, amlodipinu ar cimetidinu nenustatyta. Skiriant kartu su atorvastatinu (80 mg) ir nusistovėjus pusiausvyrinei aliskireno (300 mg) koncentracijai, jo AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Eksperimentiniais tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad P-gp yra svarbiausias aliskireno biologinį prieinamumą lemiantis veiksnys. Todėl P-gp induktoriai (jonažolė, rifampicinas) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą.

-Organinių anijonų pernašos polipeptido (angl. Organic anion transporting polypeptide – OATP) inhibitoriai

VaistinisIkiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskirenas gali būti organinių anijonų pernašos polipeptidų substratu. Todėl yra tikimybė, kad gali pasireikšti kartu vartojamų OATP inhibitorių ir aliskireno

sąveika (žr. informaciją apie sąveiką su vaisių sultimis).

Informacija apie amlodipino sąveiką

Kitų vaistinių preparatų poveikis amlodipinui

Vartoti atsargiai kartu su:

-CYP3A4 inhibitoriais

Amlodipiną vartojant kartu su stipraus ir vidutinio stiprumo poveikio CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolų grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidėti amlodipino ekspozicija. Klinikinė tokių farmakokinetikos pokyčių reikšmė gali būti didesnė senyviems pacientams, todėl gali prireikti stebėti paciento klinikinę būklę ir keisti dozę.

-CYP3A4 induktoriais

Duomenų apie CYP3A4 sužadinančių vaistinių preparatų poveikį amlodipinui nėra. Kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: rifampicinu, jonažole [Hypericum perforatum]) vartojamo amlodipino koncentracija plazmoje gali sumažėti. Amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais reikia atsargiai.

-Greipfrutais ar greipfrutų sultimis

Amlodipino nerekomenduojama skirti kartu su greipfrutais ar greipfrutų sultimis, kadangi kai kuriems pacientams gali padidėti biologinis vaisto prieinamumas ir dėl to pasireikšti stipresnis kraujospūdį mažinantis poveikis.

-Dantrolenu (infuzija)

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, pavartojus verapamilio ir dantroleno į veną, pasireiškė su hiperkalemija susijęs mirtinas skilvelių virpėjimas ir ūminis kardiovaskulinės funkcijos nepakankamumas. Dėl hiperkalemijos rizikos rekomenduojama vengti kartu vartoti kalcio kanalų blokatorių (pvz., amlodipino) pacientams, kuriems yra piktybinės hipertermijos rizika, ir piktybinei hipertermijai gydyti.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

neberegistruotas

 

-

Kraujospūdį mažinantis amlodipino poveikis sustiprina kitų antihipertenzinių vaistinių

 

preparatų kraujospūdį mažinantį poveikį.

 

-

Kartotines 10 mg amlodipino dozes vartojant kartu su 80 mg simvastatino, pastarojo ekspozicija

 

padidėjo 77 %, lyginant su šiuo rodikliu vartojant vien simvastatino. Amlodipino vartojantiems

 

pacientams rekomenduojama vartoti ne didesnę kaip 20 mg simvastatino dozę per parą.

Sąveikos nenustatyta

preparatas

 

-Klinikinių vaistų sąveikos tyrimų metu nenustatyta amlodipino poveikio atorvastatino, digoksino, varfarino ar ciklosporino farmakokinetikai.

Vaistinis4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys bei vyrų ir moterų kontracepcija

Rasilamlo skiriantys sveikatos priežiūros specialistai turi įspėti vaisingo amžiaus moteris apie galimą vaisto vartojimo riziką nėštumo metu. Kadangi Rasilamlo negalima vartoti planuojančioms pastoti moterims, prieš planuojamą nėštumą vaistą joms reikia keisti kitokiais tinkamais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Nėštumas

Duomenų apie aliskireno vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su žiurkėmis ir triušiais (žr.

5.3 skyrių) teratogeninio aliskireno poveikio neparodė. Kitų tiesiogiai RAAS veikiančių preparatų vartojimas nėštumo metu buvo susijęs su sunkiais vaisiaus apsigimimais ir naujagimių mirtimi. Kaip ir bet kurių kitų tiesiogiai RAAS veikiančių preparatų, aliskireno negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą, o antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais jį vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Amlodipino vartojimo nėštumo metu saugumas neištirtas. Su žiurkėmis atlikti tyrimai toksinio poveikio reprodukcijai neparodė, išskyrus tai, kad skiriant 50 kartų didesnę dozę nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui buvo nustatytas vėlesnis atsivedimas ir pailgėjęs atsivedimo laikotarpis (žr. 5.3 skyrių). Vaisto vartoti nėštumo metu rekomenduojama tik tuomet, kai nėra saugesnės alternatyvos ir kai pati liga kelia didesnę riziką motinai ir vaisiui.

Rasilamlo negalima vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą. Rasilamlo draudžiama vartoti antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Jeigu gydymo metu moteris pastoja, Rasilamlo vartojimąneberegistruotasreikia kaip galima greičiau nutraukti.

Nežinoma, ar aliskireno ir (arba) amlodipino išsiskiria į motinos pieną. Aliskireno išsiskiria į žiurkių pieną.

Kadangi informacijos apie tai, ar aliskireno ir amlodipino išsiskiria į žindyvės ar gyvūnų pieną,

nepakanka, negalima atmesti galimo pavojaus naujagimiui ar kūdikiui. Todėl moterims žindymo laikotarpiu Rasilamlo vartoti nerekomenduojama.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Rasilamlo.

Vaisingumas

Vartojant Rasilamlo klinikinių duomenų apie vaisingumą nėra.

Kai kuriems kalcio kanalų blokatorių vartojusiems pacientams nustatyta grįžtamų biocheminių

spermatozoidų galvučių pokyčių, dėl kurių gali sutrikti apvaisinimas. Nepakanka klinikinių duomenų, kad būtų galima nustatytipreparatasamlodipino įtaką vaisingumui. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas

nepageidaujamas poveikis patinų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Skiriant aliskireno iki 250 mg/kg kūno svorio per parą dozę žiurkių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ar dirbant su mechanizmais reikia prisiminti, kad vartojant Rasilamlo retkarčiais gali pasireikšti svaigulys ar mieguistumas.

Amlodipinas gali silpnai ar vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Jeigu amlodipino vartojančiam pacientui pasireiškia svaigulys, galvos skausmas, nuovargis ar pykinimas,

gali sutrikti gebėjimas tinkamai reaguoti.

Vaistinis4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Toliau pateikti Rasilamlo saugumo duomenys pagrįsti klinikinių Rasilamlo tyrimų metu gauta informacija ir žinomais atskirų veikliųjų medžiagų, aliskireno ir amlodipino, saugumo duomenimis.

Informacijos apie Rasilamlo saugumo duomenis 75 metų ir vyresniems pacientams yra nedaug.

Dažniausios Rasilamlo sukeliamos nepageidaujamos reakcijos yra hipotenzija ir periferinė edema. Vartojant Rasilamlo, gali pasireikšti kuriai nors vienai Rasilamlo veikliajai medžiagai (aliskirenui ar amlodipinui) būdingų nepageidaujamų reakcijų, kurios išvardytos lentelėje pateiktame nepageidaujamų reakcijų sąraše.

Lentelėje pateiktas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal jų pasireiškimo dažnį (pirmiausia nurodant dažniausias), naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Toliau pateiktoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilamlo arba taikant monoterapiją viena iš dviejų

 

veikliųjų medžiagų, arba vartojant abi veikliąsias medžiagas. Jei nepageidaujamos reakcijos pastebėtos

 

vartojant daugiau nei vieną sudėtinio preparato sudėtyje esančią veikliąją medžiagą, toliau pateiktoje

 

lentelėje nurodytas didžiausias pasireiškimo dažnis.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

 

 

Leukopenijaam, trombocitopenijaam

 

 

Immuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

Reti

 

 

Anafilaksinės reakcijosa, padidėjusio jautrumo

 

 

 

 

 

reakcijosa

 

 

Labai reti

 

 

Alerginės reakcijosam

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

 

 

Hiperglikemijaam

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

 

Nedažni

 

 

Nemigaam, nuotaikos pokyčiai (įskaitant

 

 

 

 

 

nerimą)am, depresijaam

 

 

Reti

 

 

Sumišimasam

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Mieguistumasam, galvos skausmas (ypač gydymo

 

 

 

 

 

pradžioje)am

 

 

Nedažni

 

 

Tremorasam, skono pojūčio sutrikimasam,

 

 

 

 

 

apalpimas (sinkopė)am, hipestezijaam, parestezijaam

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

Labai reti

 

 

Raumenų tonuso padidėjimasam, periferinė

 

 

 

 

 

neuropatijaam

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Nedažni

 

 

Regos sutrikimas (įskaitant dvejinimąsi)am

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

Nedažni

 

 

Ūžesysam

 

 

Dažnis nežinomas

 

 

Svaigulysa

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Dažni

 

 

Svaigulysa,am, palpitacijaa,am, periferinė

 

 

 

 

 

edemac,a,am*

 

 

Labai reti

preparatas

 

Miokardo infarktasam, širdies ritmo sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(įskaitant bradikardiją, skilvelinę tachikardiją ir

 

 

 

 

 

prieširdžių virpėjimą)am

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Veido ir kaklo paraudimasam, hipotenzijac,a,am

 

 

Labai reti

 

 

Vaskulitasam

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Nedažni

 

 

Dusulysa, am, rinitasam, kosulysa,am

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Viduriavimasa, pilvo skausmasam, pykinimasa,am

 

 

Nedažni

 

 

Vėmimasa,am, dispepsijaam, sutrikęs tuštinimasis

 

 

Vaistinis

 

 

(įskaitant viduriavimą ir vidurių užkietėjimą)am,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

burnos sausmėam

 

 

Labai reti

 

 

Pankreatitasam, gastritasam, dantenų hiperplazijaam

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Labai reti

 

Hepatitasa,am, geltaa,am, padidėjęs kepenų fermentų

 

 

 

 

aktyvumas (daugiausia susijęs su cholestaze)am

 

 

Dažnis nežinomas

 

Sutrikusi kepenų veiklaa,**, kepenų

 

 

 

 

nepakankamumasa,***

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Sunkios odos reakcijos įskaitant Stevens-Johnson

 

 

 

 

sindromąa, toksinė epidermio nekrolizė (TEN)a,

 

 

 

 

burnos gleivinės reakcijosa, bėrimasa,am,

 

 

 

 

niežėjimasa,am, dilgėlinėa,am, plaukų slinkimasam,

 

 

 

 

purpuraam, odos išblyškimasam, sustiprėjęs

 

 

 

 

prakaitavimasam, egzantemaam

 

 

Reti

 

Angioneurozinė edemaa, eritema a

 

 

Labai reti

 

Daugiaformė eritema am, eksfoliacinis

 

 

 

 

dermatitasam, Stevens-Johnson sindromasam,

 

 

 

 

Kvinkės edemaam, padidėjęs jautrumas šviesaiam

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

Artralgijaa,am, čiurnų patinimasam

 

 

Nedažni

 

Raumenų skausmasam, raumenų mėšlungisam,

 

 

 

 

nugaros skausmasam

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Ūminis inkstų nepakankamumasa, inkstų

 

 

 

 

funkcijos sutrikimasa, šlapinimosi sutrikimasam,

 

 

 

 

nikturijaam, padažnėjęs šlapinimasisam

 

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Nedažni

 

Impotencijaam, ginekomastijaam

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Dažni

 

Nuovargisam

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmasam, astenijaam,

 

 

 

 

skausmasam, bendras negalavimasam

 

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

Dažni

 

Hiperkalemijaa

 

 

Nedažni

 

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumasa, padidėjęs

 

 

 

 

kūno svorisam, sumažėjęs kūno svorisam

 

 

Reti

 

Hemoglobino kiekio sumažėjimasa, hematokrito

 

 

 

 

sumažėjimasa, padidėjęs kreatinino kiekis

 

 

 

 

kraujyjea

 

 

Dažnis nežinomas

 

Hiponatremijaa

 

 

c Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilamlo;

 

 

preparatas

 

 

Vaistinisnepakankamumą“, kai negalima atmesti, kad jį sukėlė aliskireno vartojimas.

a Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant aliskireno monoterapiją; am Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant amlodipine monoterapiją;

* Periferinė edema yra žinoma amlodipino sukeliama nepageidaujama reakcija, jos pasireiškimas priklauso nuo vaisto dozės; taip pat gauta pranešimų apie šio sutrikimo pasireiškimą aliskireno vartojimo metu šiam vaistui patekus į rinką. Dažniausia klinikinių tyrimų metu pasireiškusi Rasilamlo sukelta nepageidaujama reakcija buvo periferinė edema, kurios pasireiškimo dažnis buvo toks pat ar mažesnis kaip vartojant atitinkamą amlodipino dozę, tačiau didesnis nei vartojant aliskireno; **Pavieniai sutrikusios kepenų veiklos atvejai, kurie pasireiškė klinikiniais simptomais ir laboratorinių tyrimų nuokrypiais, rodančiais žymesnius kepenų funkcijos sutrikimus;

***Įskaitant vieną pranešimą gautą vaistiniam preparatui pasirodžius rinkoje apie „žaibinį kepenų

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis

Skiriant Rasilamlo, gali pasireikšti kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų nepageidaujamų reakcijų, nors klinikinių tyrimų metu jų ir nebuvo nustatyta.

Aliskirenas

Pateiktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas:

Skiriant aliskireno pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijos įskaitant anafilaksines reakcijas ir angioneurozinę edemą.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, aliskireno vartojusiems pacientams angioneurozinė edema ir padidėjusio jautrumo reakcijos pasireiškė retai ir jų pasireiškimo dažnis buvo panašus į placebo ar palyginamojo vaistinio preparato vartojusių pacientų.

(arba) liežuvio patinimo) pasireiškimo atvejus taip pat gauta pranešimų ir vaistui patekus į rinką. Daugeliui šių pacientų jau anksčiau buvo pasireiškę angioneurozinė edema ar į angioneurozinę edemą panašių simptomų, kurie kai kuriais atvejais buvo susiję su kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistinių preparatų (įskaitant RAAS blokatorių [AKF inhibitorių ar ARB]) vartojimu.

Apie angioneurozinės edemos ar į angioneurozinę edemąneberegistruotaspanašių simptomų (veido, lūpų, gerklės ir

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB.

Vaistiniam preparatui patekus į rinką taip pat gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant ir anafilaksines reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Pasireiškus bet kokiems į padidėjusio jautrumo reakciją ar angioneurozinę edemą panašiems simptomams (ypač pasunkėjus kvėpavimui ar rijimui, pasireiškus išbėrimui, niežėjimui, dilgėlinei ar patinus veidui, galūnėms, akių vokams, lūpoms ir (arba) liežuviui, pasireiškus svaiguliui), pacientui reikia nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.4 skyrių).

Vaistui patękus į rinką buvo gauta pranešimų apie artralgijos atvejus. Kartais tai pasireiškė kaip dalis

padidėjusio jautrumo reakcijų.preparatas

Vaistui esant rinkoje, buvo gauta pranešimų apie rizikos grupių pacientų inkstų funkcijos sutrikimo ir ūminio inkstų nepakankamumo atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimai

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant aliskireno įprastinių laboratorinių tyrimų rezultatai kliniškai reikšmingai pakito retai. Klinikinių tyrimų su hipertenzija sergančiais pacientais duomenimis, aliskirenas kliniškai reikšmingai neįtakojo bendrojo cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio, trigliceridų ir gliukozės nevalgius bei šlapimo rūgšties tyrimų rezultatų.

VaistinisHemoglobino ir hematokrito tyrimas. Skiriant aliskireno stebėtas labai nedaug sumažėjęs hemoglobino kiekis ir hematokritas (vidutiniškai sumažėjo atitinkamai maždaug 0,05 mmol/l ir 0,16 tūrio procentų).

Dėl anemijos nė vienas pacientas nenutraukė gydymo. Toks poveikis taip pat pasireiškia skiriant kitų RAAS veikiančių vaistinių preparatų, pvz., AKF inhibitorių ir ARB.

Kalio koncentracija serume. Aliskireno vartojantiems pacientams nustatyta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai ir NVNU. Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume.

Vaikų populiacija

Remiantis ribotais vaisto saugumo savybių duomenimis, gautais atlikus farmakokinetikos tyrimą aliskireno skiriant 39 hipertenzija sergantiems 6-17 metų vaikams, tikėtina, kad vaikams pasireiškiančių nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas bus panašūs į nepageidaujamų reakcijų pobūdį hipertenzija sergantiems suaugusiesiems. Kaip ir vartojant kitų RAAS blokatorių, aliskirenu gydomiems vaikams galvos skausmas yra dažnas nepageidaujamas reiškinys.

Amlodipinas

Pavieniais atvejais buvo pranešta apie ekstrapiramidinį sindromą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Patirties apie Rasilamlo perdozavimo atvejus nėra. Labiausia tikėtina, kad perdozavus Rasilamlo dėl antihipertenzinio aliskireno ir amlodipino poveikio pasireikš hipotenzija.

Perdozavus aliskireno, labiausia tikėtina, kad dėl antihipertenzinio aliskireno poveikio pasireikš hipotenzija.

Turimi duomenys rodo, kad stipriai perdozavus amlodipino, gali labai išsiplėsti periferinės

kraujagyslės ir pasireikšti refleksinė tachikardija. Perdozavus amlodipino, pasireiškė ryškios ir galimai ilgalaikės sisteminės hipotenzijos atvejų, įskaitant mirtį lėmusio šoko atvejus.

Gydymas

Jei perdozavus Rasilamlo pasireiškia hipotenzijos simptomų, būtina skirti simptominį gydymą.

Perdozavus amlodipino ir pasireiškus kliniškai reikšmingai hipotenzijai, būtina taikyti aktyvias širdies

neberegistruotas

ir kraujagyslių sistemos veiklą palaikančias priemones, t. y., dažnai stebėti širdies ir kvėpavimo funkcijas, pakelti galūnes,preparataskontroliuoti cirkuliuojančių skysčių tūrį ir šlapimo išskyrimą.

Kraujagyslių tonusui ir kraujospūdžiui atstatyti gali būti naudinga skirti vazokonstriktorių tais atvejais, kai jų vartoti nėra kontraindikacijų. Poveikiui, atsiradusiam dėl kalcio kanalų blokados, šalinti gali būti naudinga į veną švirkšti kalcio gliukonato.

Kai kuriais atvejais gali būti veiksmingas skrandžio plovimas. Nustatyta, kad sveikiems savanoriams praėjus ne daugiau kaip 2 valandoms po 10 mg amlodipino dozės pavartojimo išgėrus aktyvintosios anglies, sumažėjo amlodipino absorbcijos greitis.

Kadangi amlodipinas stipriai susijungia su plazmos baltymais, nesitikima, kad perdozavimo atveju

galėtų būti naudingos dializės procedūros.

VaistinisAtlikto tyrimo, kuriame dalyvavo galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) sergantys pacientai, kuriems

buvo atliekamos hemodializės, duomenimis nustatyta, kad aliskireno klirensas dializių metu buvo nedidelis (<2 % geriamojo vaistinio preparato klirenso). Todėl dializių procedūrų nepakanka gydant aliskireno perdozavimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – renino ir angiotenzino sistemą veikiantys preparatai, renino inhibitoriai,

ATC kodas – C09XA53

Rasilamlo sudėtyje yra dvi veikliosios antihipertenziniu poveikiu pasižyminčios ir viena kitą papildančios medžiagos, vartojamos pirmine arterine hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžiui reguliuoti: aliskirenas priklauso tiesioginio poveikio renino inhibitorių grupei, o amlodipinas priklauso kalcio kanalų blokatorių grupei.

Rasilamlo

Sudėtinis gydymas aliskirenu ir amlodipinu pagrįstas šių dviejų vaistinių preparatų poveikiu skirtingoms, tačiau viena kitą papildančioms sistemoms, kurios reguliuoja kraujospūdį. Kalcio kanalų blokatoriai apsaugo nuo kalcio jonų patekimo į kraujagyslių sienelėse esančių lygiųjų raumenų

ląsteles, todėl apsaugo nuo šių ląstelių susitraukimo ir kraujagyslių susiaurėjimo. Renino inhibitoriai

slopina renino fermentinį aktyvumą, todėl blokuoja angiotenzino II, svarbiausios veikliosios renino,

angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) medžiagos, susidarymą. Angiotenzinas II sukelia

kraujagyslių susiaurėjimą ir natrio bei vandens reabsorbciją. Taigi, amlodipinas tiesiogiai slopina

savaičių.

neberegistruotas

kraujagyslių susiaurėjimą ir mažina kraujagyslių pasipriešinimą, o aliskirenas, kontroliuodamas angiotenzino II susidarymą, taip pat gali slopinti kraujagyslių susiaurėjimą, tačiau papildomai keičia vandens ir natrio pusiausvyrą tokiu būdu, kuris reikalingas normotenzinei būklei palaikyti. Dėl jungtinio aliskireno ir amlodipino poveikio šiems dviems centriniams kraujospūdį reguliuojantiems veiksniams (kraujagyslių susiaurėjimui ir nuo RAAS priklausančiam hipertenziniam veikimui) pasireiškia veiksmingesnis antihipertenzinis poveikis nei skiriant monoterapiją.

Rasilamlo poveikis buvo tirtas kelių veikliuoju preparatu ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bei ilgalaikių klinikinių tyrimų metu; šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 5 570 hipertenzija sergančių pacientų, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija (diastolinis kraujospūdis buvo tarp 90 mmHg ir 109 mmHg).

Hipertenzija sergantiems pacientams, kurių kraujospūdžio nesureguliavo vienos iš sudėtinių medžiagų monoterapija, kartą per parą paskyrus Rasilamlo, pasireiškė nuo dozės priklausomas kliniškai reikšmingas tiek sistolinio, tiek diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas.

Skiriant pacientams, kurių kraujospūdžio pakankamai nesureguliavo aliskireno arba amlodipino monoterapija, po vienos savaitės trukmės gydymo Rasilamlo kraujospūdis sumažėjo labiau nei skiriant

monoterapiją viena iš sudėtiniųpreparatasmedžiagų, o stipriausias poveikis pasireiškia po keturių gydymo Klinikinio tyrimo metu, kai 820 atsitiktiniu būdu atrinktų pacientų, kuriems vartojant 300 mg

aliskireno kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno ir amlodipino 300 mg/10 mg preparatas, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis jiems vidutiniškai sumažėjo 18,0/13,1 mmHg; šis sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei skiriant 300 mg aliskireno monoterapiją. Skiriant 300 mg/5 mg sudėtinio preparato dozę, taip pat nustatytas statistiškai reikšmingai daugiau sumažėjęs kraujospūdis, nei skiriant 300 mg aliskireno monoterapiją.

584 pacientų pogrupiui 300 mg/5 mg ir 300 mg/10 mg sudėtinio aliskireno ir amlodipino preparato dozių vartojimas papildomai sumažino vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, atitinkamai,

7,9/4,8 mmHg ir 11,7/7,7 mmHg, lyginant su 300 mg aliskireno poveikiu (šį pogrupį sudarė pacientai, Vaistiniskuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje (pradinį) arba jo pabaigoje (vertinamosios baigties)).

Klinikinio tyrimo metu, kai 847 atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, kuriems vartojant 10 mg amlodipino kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno ir amlodipino 150 mg/10 mg ir 300 mg/10 mg preparatas, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis jiems vidutiniškai sumažėjo, atitinkamai, 11,0/9,0 mmHg ir 14,4/11,0 mmHg; šis sumažėjimas buvo statistiškai reikšmingai didesnis, nei skiriant 10 mg amlodipino monoterapiją. 549 pacientų pogrupiui 300 mg/5 mg ir 300 mg/10 mg sudėtinio aliskireno ir amlodipino preparato dozių vartojimas papildomai sumažino vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį, atitinkamai, 4,0/2,2 mmHg ir

7,6/4,7 mmHg, lyginant su 10 mg amlodipino vartojimu (šį pogrupį sudarė pacientai, kuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje arba jo pabaigoje).

Tyrimo metu, kai 545 atsitiktiniu būdu atrinktiems pacientams, kuriems vartojant 5 mg amlodipino kraujospūdis nebuvo tinkamai reguliuojamas, buvo paskirtas sudėtinis aliskireno 150 mg/amlodipino 5 mg preparatas, kraujospūdis jiems sumažėjo labiau nei tiems pacientams, kurie toliau vartojo 5 mg amlodipino.

8 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamo, lygiagrečių grupių, faktorinio modelio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 1 688 atsitiktiniu būdu atrinkti lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantys pacientai, duomenimis, pacientams, kurių pradinis vidutinis kraujospūdis buvo 157,3/99,7 mmHg, skiriant nuo 150 mg/5 mg iki 300 mg/10 mg Rasilamlo dozes, nustatytas nuo dozės priklausomas poveikis, ir vidutinis kraujospūdis (tiek sistolinis, tiek diastolinis) kliniškai reikšmingai sumažėjo, atitinkamai, nuo 20,6/14,0 mmHg iki 23,9/16,5 mmHg, lyginant su 15,4/10,2 mmHg sumažėjimu 300 mg aliskireno grupėje, 21,0/13,8 mmHg sumažėjimu

pogrupiui Rasilamlo vartojimas vidutinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino nuo

10 mg amlodipino grupėje ir 6,8/5,4 mmHg sumažėjimu placebo grupėje. Šie skirtumai, lyginant su placebo grupe ir visomis aliskireno dozėmis, buvo statistiškaineberegistruotasreikšmingi. Skiriant sudėtinį preparatą, sumažėjęs kraujospūdis išliko visą 24 valandų trukmės laikotarpį tarp dozių vartojimo. 1 069 pacientų

20,6/13,6 mmHg iki 24,2/17,3 mmHg (šį pogrupį sudarė pacientai, kuriems nebuvo kraujospūdžio pokyčių; pakitęs kraujospūdis apibrėžiamas kaip ≥10 mmHg padidėjęs sistolinis kraujospūdis vertinant tyrimo pradžioje arba jo pabaigoje).

Rasilamlo saugumo duomenys buvo tirti iki vienerių metų trukmės tyrimų metu.

Rasilamlo poveikis mirtingumo dėl visų priežasčių ir mirtingumo dėl širdies bei kraujagyslių ligų rodikliams, taip pat sergamumo širdies bei kraujagyslių ligomis rodikliui ir organų taikinių pažeidimui šiuo metu nėra žinomas.

Jau pabaigtų klinikinių tyrimų metu Rasilamlo buvo skirtas daugiau kaip 2 800 pacientų, įskaitant

372 pacientus, kuriems vaisto buvo skirta vienerius metus ar ilgiau. Skiriant iki 300 mg/10 mg

Rasilamlo dozes, bendrasis nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnis buvo panašus, kaip ir skiriant monoterapiją atskiromis sudėtinėmis medžiagomis. Nustatytas nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis nerodo kokio nors jų atsiradimo ryšio su pacientų lytimi, amžiumi, kūno masės

indeksu, rase ar etnine preparatasgrupe. Nenustatyta naujų nepageidaujamų reakcijų, kurios būtų pasireiškusios

vartojant būtent Rasilamlo, be jau žinomų su atskirų sudėtinių medžiagų vartojimu susijusių

nepageidaujamų reakcijų. Dvigubai aklu būdu atlikto, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu 1 688 pacientų, kurie sirgo nesunkia ar vidutinio sunkumo hipertenzija, dėl kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių vaisto vartojimą reikėjo nutraukti 1,7 % Rasilamlo vartojusių pacientų, lyginant su 1,5 % placebo grupės pacientų.

Aliskirenas

Aliskirenas yra veiklus vertojant per burną, ne baltyminės struktūros, stiprus ir selektyvus tiesioginio poveikio žmogaus renino inhibitorius.

Slopindamas fermentą reniną, aliskirenas slopina RAAS jos aktyvinimo proceso metu, blokuoja Vaistinisangiotenzinogeno virtimą į angiotenziną I ir mažina angiotenzino I bei angiotenzino II kiekį. Tuo tarpu

kai kiti RAAS slopinantys vaistiniai preparatai (AKF inhibitoriai ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB)) sukelia padidėjusį kompensacinį plazmos renino aktyvumą (PRA), aliskirenas maždaug 50-80 % mažina PRA hipertenzija sergantiems pacientams. Panašus poveikis nustatytas aliskireno skiriant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Skirtingo poveikio PRA klinikinė reikšmė šiuo metu dar nežinoma.

Hipertenzija

Aliskireno 150 mg ir 300 mg dozių skyrimas vieną kartą per parą hipertenzija sergantiems pacientams sumažino tiek sistolinį, tiek diastolinį kraujospūdį. Šis poveikis priklausė nuo vaisto dozės, o sumažėjęs kraujospūdis išsilaikė visą 24 valandų laikotarpį tarp dozių (sumažėjęs kraujospūdis išliko ir anksti ryte). Vidutinis santykis tarp didžiausios ir mažiausios vaisto koncentracijos, kai dar išliko poveikis diastoliniam kraujospūdžiui, buvo iki 98 % skiriant 300 mg dozę. 85-90 % atvejų didžiausias kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškė po 2 savaičių. Šis poveikis išliko gydant ilgą laiką; jis nepriklausė nuo paciento amžiaus, lyties, kūno masės indekso ir etninės grupės. Aliskirenas buvo ištirtas, jo skiriant 1 864 65 metų ir vyresniems pacientams bei 426 75 metų ir vyresniems pacientams.

Aliskireno monoterapijos klinikinių tyrimų duomenimis, kraujospūdį mažinantis poveikis yra panašus kaip ir kitų grupių antihipertenzinių vaistinių preparatų, įskaitant ir tam tikrų AKF inhibitorių bei ARB. 12 savaičių skiriant 300 mg aliskireno dozę, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo 17,0/12,3 mmHg, o skiriant 25 mg diuretiko hidrochlorotiazido (HCTZ) dozę – atitinkamai

14,4/10,5 mmHg.

Buvo atlikti vaistų derinių tyrimai aliskireno skiriant kartu su diuretiku HCTZ bei beta adrenoblokatoriumi atenololiu. Šie deriniai buvo gerai toleruojami. Aliskirenas pasižymėjo papildomu

kraujospūdį mažinančiu poveikiu, kai jo skirta kartu su HCTZ.

gydymo ramipriliu veiksmingumas ir saugumas. 36 savaites pacientams buvo skiriama aliskireno po

9 mėnesių trukmės neprastesnio poveikio nustatymo tyrimo,neberegistruotaskuriame dalyvavo 901 pirmine sistoline hipertenzija sergantis senyvas (≥65 metų) pacientas, metu buvo palygintas gydymo aliskireno ir

150 mg ar 300 mg per parą, arba ramiprilio po 5 mg ar 10 mg per parą, kartu pasirenkamai jiems papildomai buvo skiriama hidrochlorotiazido (12,5 mg ar 25 mg) 12-ąją savaitę ir amlodipino (5 mg ar 10 mg) 22-ąją savaitę. Per 12 savaičių laikotarpį gydant vien aliskirenu sistolinis ir diastolinis

kraujospūdis sumažėjo 14,0/5,1 mmHg, lyginant su kraujospūdžio sumažėjimu 11,6/3,6 mmHg

ramiprilio vartojusiųjų grupėje; tai rodo, kad pasirinktų dozių ribose aliskireno poveikis yra neprastesnis nei ramiprilio, o sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio skirtumai buvo statistiškai

reikšmingi. Vaistų toleravimas buvo panašus abiejose pacientų grupėse, tačiau kosulio atvejų dažniau

pranešta ramiprilio vartojusiems pacientams, lyginant su aliskireno vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 14,2 % ir 4,4 %), o viduriavimo atvejų dažniau pasireiškė aliskireno vartojusiems pacientams, lyginant su ramiprilio vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 6,6 % ir 5,0 %).

8 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems 754 hipertenzija sergantiems senyviems

(≥65 metų) ir labai senyviems pacientams (30 % pacientų buvo ≥75 metų) skiriant 75 mg, 150 mg ir

300 mg aliskireno dozes, kraujospūdis (tiek sistolinis, tiek diastolinis) sumažėjo statistiškai reikšmingai labiau nei preparatasplacebo grupėje. Skiriant 300 mg aliskireno dozę, nenustatyta papildomo

kraujospūdį mažinančio poveikio, lyginant su 150 mg aliskireno doze. Tiek senyvi, tiek labai senyvi pacientai gerai toleravo visas tris vaisto dozes.

Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu aliskirenu gydytiems pacientams pirmosios dozės hipotenzinio poveikio nesukėlė ir pulso dažnio nepaveikė. Vien aliskirenu gydant nekomplikuota hipertenzija sergančius pacientus, ryški hipotenzija pasireiškė nedažnai (0,1 %). Hipotenzija taip pat nedažnai pasireiškė (<1 %) aliskireno skiriant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Nutraukus gydymą, kraujospūdis laipsniškai per keletą savaičių grįžo iki pradinių verčių, tačiau atoveiksmio kraujospūdžiui ar PRA nestebėta.

Vaistinis36 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, 820 dalyvavusių pacientų, kuriems buvo išeminis kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas, prie įprastinio gydymo pridėjus aliskireno ir lyginant su placebu,

nenustatyta skilvelio remodeliavimo rodiklių pokyčių, kurie vertinami pagal kairiojo skilvelio galutinį sistolės tūrį.

Bendras mirčių dėl širdies bei kraujagyslių sutrikimų, hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, pakartotinio miokardo infarkto, insulto ir atgaivinimo po staigios mirties atvejų dažnis buvo panašus aliskireno vartojusiųjų grupėje ir placebo grupėje. Tačiau aliskireno vartojusiems pacientams reikšmingai dažniau nei placebo grupės pacientams pasireiškė hiperkalemijos, hipotenzijos ir sutrikusios inkstų veiklos atvejų.

Palankus aliskireno poveikis širdies ir kraujagyslių bei (arba) inkstų funkcijai buvo vertintas atliekant dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą, atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo

8 606 pacientai, kurie sirgo 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga (kai buvo nustatyta proteinurija ir (arba) GFG <60 ml/min/1,73 m2) bei kurie sirgo širdies ir kraujagyslių liga arba pastarąja liga nesirgo. Prieš pradedant dalyvauti tyrime daugeliui pacientų arterinis kraujospūdis buvo gerai kontroliuojamas. Tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo sudėtinis širdies ir kraujagyslių bei inkstų komplikacijų rodiklis.

Šio tyrimo metu 300 mg aliskireno dozės poveikis buvo lyginamas su placebu jų skiriant kartu su įprastiniu gydymu, kurio sudėtyje buvo arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, arba angiotenzino receptorių blokatorius. Tyrimas nutrauktas anksčiau laiko, kadangi buvo mažai tikėtina, jog tiriamiesiems asmenims aliskireno poveikis būtų naudingas. Galutiniai tyrimo rezultatai parodė, kad pagrindinės vertinamosios baigties rizikos santykis buvo lygus 1,097 placebo grupės naudai (95,4 % pasikliautinumo intervalas: 0,987, 1,218, 2-kryptis p = 0,0787). Be to, aliskireno vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe, nustatytas didesnis nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis

lyginant su 16,3 %) ir patvirtintų insulto vertinamųjų baigčių (3,4 % lyginant su 2,7 %) pasireiškimo dažnis. Padidėjęs insulto atvejų skaičius buvo pacientams sergantiems inkstų nepakankamumu.

(38,2 % lyginant su 30,3 %). Ypatingai padidėjo inkstų funkcijos sutrikimų (14,5 % lyginant su 12,4 %), hiperkalemijos (39,1 % lyginant su 29,0 %), suneberegistruotashipotenzija susijusių reiškinių (19,9 %

Dvigubai koduoto, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo tiriamas 150 mg

aliskireno dozės poveikis (jei gerai toleravo, didinta iki 300 mg), skiriant kartu su įprastiniu gydymu 1 639 pacientams su sumažėjusia širdies išstūmimo frakcija hospitalizavimo dėl ūminio širdies

nepakankamumo (III-IV funkcinės klasės pagal NYHA) metu, kurie buvo hemodinamiškai stabilūs atrankos metu. Pirminė vertinamoji baigtis buvo mirtis dėl širdies ir kraujagyslių ligų ar per

6 mėnesius pakartotinė hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo; antrinės vertinamosios baigtys buvo vertinamos po 12 mėnesių.

Tyrimas neparodė aliskireno naudos, kai buvo skiriama aliskireno kartu su įprastiniu ūminio širdies

nepakankamumo gydymu, ir didino širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių riziką cukriniu

diabetu sergantiems pacientams. Tyrimo rezultatai parodė nereikšmingą aliskireno poveikį, rizikos santykis buvo 0,92 (95 % pasikliautinumo intervalas: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskirenas palyginti su

placebu). Per 12 mėnesių buvo pranešta apie skirtingą gydymo aliskirenu poveikį bendram

mirtingumui priklausomai nuo sergamumo cukriniu diabetu. Pacientų, kurie sirgo cukriniu diabetu pogrupyje rizikos santykispreparatasbuvo 1,64 placebo naudai (95 % pasikliautinumo intervalas: 1,15-2,33), tuo

tarpu rizikos santykis pacientų, kurie nesirgo cukriniu diabetu pogrupyje, buvo 0,69 aliskireno naudai

(95 % pasikliautinumo intervalas: 0,50-0,94); p = 0,0003. Padidėjęs hiperkalemijos (20,9 % prieš 17,5%), inkstų nepakankamumo/inkstų sutrikimo (16,6 % prieš 12,1 %) ir hipotenzijos atvejų skaičius (17,1 % prieš 12,6 %), buvo stebėtas aliskireno grupėje lyginant su placebo grupe ir dažniau pasireiškė pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu.

Apie palankų aliskireno poveikį mirtingumui ir sergamumui širdies bei kraujagyslių ligomis duomenų kol kas nėra.

Ilgalaikio aliskireno vartojimo širdies nepakankamumu sergantiems pacientams veiksmingumo

Vaistinisduomenų iki šiol nėra.

Elektrofiziologiniai širdies tyrimai

Randomizuoto, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu ir aktyviuoju preparatu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu naudojant įprastinę ir Holterio elektrokardiografiją, vaisto poveikio QT intervalui nepastebėta.

Amlodipinas

Rasilamlo sudėtyje esantis amlodipinas slopina kalcio jonų patekimą per membraną į širdies raumens bei kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia dėl to, kad preparatas tiesiogiai atpalaiduoja lygiuosius kraujagyslių raumenis, todėl sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujospūdis. Eksperimentų duomenys rodo, kad amlodipinas jungiasi ir prie dihidropiridinų, ir prie ne dihidropiridinų jungimosi vietų.

Širdies raumens ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimas priklauso nuo ekstraceliulinio kalcio jonų srautų į šias ląsteles per specifinius jonų kanalus.

Hipertenzija sergantiems ligoniams terapinės amlodipino dozės plečia kraujagysles, todėl mažėja kraujospūdis tiek gulint, tiek stovint. Nuolat vartojant vaisto, šis kraujospūdžio sumažėjimas reikšmingai nedidina širdies susitraukimų dažnio ar katecholaminų koncentracijos plazmoje.

Koncentracija plazmoje koreliuoja su sukeliamu poveikiu ir jauniems, ir senyviems pacientams.

Hipertenzija sergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija normali, terapinės amlodipino dozės mažino inkstų kraujagyslių pasipriešinimą ir didino glomerulų filtracijos greitį bei efektyvų pro

inkstus pratekančios plazmos tūrį, bet neįtakojo filtracijos frakcijos ar proteinurijos.

būklėje ar krūvio metu (arba einant) duomenys parodė, kad pacientams, kurių kairiojo skilvelio funkcija yra normali, amlodipinas nedaug didino širdies indeksą, reikšmingai neveikdamas dP/dt ar

Kaip ir vartojant kitų kalcio kanalų blokatorių, hemodinaminiųneberegistruotasširdies funkcijos tyrimų ramybės

kairiojo skilvelio galutinio diastolinio slėgio ar tūrio. Hemodinaminių tyrimų metu terapinės amlodipino dozės nesukėlė neigiamo inotropinio poveikio sveikiems gyvūnams ar žmonėms, net tada, kai žmonėms jo buvo skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais.

Amlodipinas neveikia sinoatrialinio mazgo funkcijos ar atrioventrikulinio laidumo sveikiems

gyvūnams ar žmonėms. Klinikinių tyrimų metu, kai amlodipiną kartu su beta adrenoblokatoriais vartojo hipertenzija ar krūtinės angina sergantys pacientai, nepageidaujamo poveikio elektrokardiografiniams rodikliams nebuvo registruota.

Nustatytas palankus klinikinis amlodipino poveikis lėtine stabilia krūtinės angina, vazospazmine krūtinės angina ir angiografiškai patvirtinta vainikinių arterijų liga sergantiems pacientams.

Vartojimas širdies nepakankamumu sergantiems pacientams

Kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas,preparataskadangi šie vaistiniai preparatai gali didinti širdies ir kraujagyslių sutrikimų išsivystymo ateityje bei mirtingumo riziką.

Vartojimas hipertenzija sergantiems pacientams

Buvo atliktas randomizuotas, dvigubai aklas sergamumo ir mirtingumo tyrimas, pavadintas antihipertenzinių ir lipidų kiekį mažinančių preparatų klinikiniu tyrimu siekiant apsaugoti nuo miokardo infarkto pasireiškimo (angl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial – ALLHAT); šio tyrimo metu buvo lyginamas naujesnių vaistinių preparatų amlodipino 2,5-10 mg per parą (kalcio kanalų blokatoriaus) arba lizinoprilio 10-40 mg per parą (AKF inhibitoriaus) poveikis, jų skiriant kaip pirmojo pasirinkimo vaistinių preparatų, su tiazidinių diuretikų grupės preparato chlortalidono 12,5-25 mg per parą poveikiu nesunkia ar vidutinio sunkumo

hipertenzija sergantiems pacientams.

VaistinisĮ tyrimą atsitiktiniu būdu buvo įtraukti iš viso 33 357 hipertenzija sergantys pacientai, kurie buvo

55 metų amžiaus ar vyresni; pacientai buvo stebimi vidutiniškai 4,9 metų. Pacientams buvo nustatytas mažiausiai vienas papildomas koronarinės širdies ligos rizikos veiksnys, įskaitant šiuos: anksčiau pasireiškęs miokardo infarktas ar insultas (prieš >6 mėnesius iki įtraukimo į tyrimą) arba patvirtinta kitokia aterosklerozinė širdies ir kraujagyslių liga (iš viso nustatyta 51,5 % pacientų), 2-ojo tipo cukrinis diabetas (36,1 %), didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija <35 mg/dl arba <0,906 mmol/l (11,6 %), atlikus elektrokardiografiją ar echokardiografiją nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija (20,9 %), esamas rūkymas (21,9 %).

Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo sudėtinis mirtį lėmusios koronarinės širdies ligos ir mirties nesukėlusio miokardo infarkto pasireiškimo rodiklis. Reikšmingų pagrindinės vertinamosios baigties skirtumų amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: rizikos santykis (RS) 0,98; 95 % PI (0,90-1,07); p = 0,65. Apskaičiavus antrines vertinamąsias baigtis, širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis (sudėtinio širdies ir kraujagyslių vertinamosios baigties rodiklio dalis) buvo reikšmingai didesnis amlodipino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su chlortalidono vartojusiųjų grupe (10,2 % lyginant su 7,7 %; RS 1,38; 95 % PI [1,25-1,52]; p <0,001). Tačiau reikšmingų skirtumų vertinant mirtingumo dėl bet kokios priežasties rodiklius amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: RS 0,96; 95 % PI [0,89-1,02]; p = 0,20.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Rasilamlo tyrimų su visais pirmine arterine hipertenzija sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Aliskirenasneberegistruotas

Išgėrus aliskireno, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 1-3 valandų. Absoliutus biologinis aliskireno prieinamumas yra maždaug 2-3 %. Daug riebalų turintis maistas iki 85 % sumažina aliskireno Cmax ir iki 70 % AUC. Susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, nedaug riebalų turintis maistas sumažina Cmax iki 76% ir AUC0-tau iki 67% hipertenzija sergantiems pacientams.

Pastovi koncentracija plazmoje, vaisto vartojant vieną kartą per parą, susidaro per 5-7 dienas, ji yra maždaug 2 kartus didesnė nei išgėrus pradinę vaisto dozę.

Pernašos baltymai

Ikiklinikinių tyrimų metupreparatasnustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema,

dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose.

Pasiskirstymas

Sušvirkštus į veną, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija plazmoje, vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 135 litrai, t. y., didelė aliskireno dalis pasiskirsto ekstravaskulinėje erdvėje. Aliskirenas vidutiniškai jungiasi prie plazmos baltymų (47-51 %); nuo vaisto koncentracijos tai nepriklauso.

Biotransformacija ir eliminacija

Vidutinis pusinės vaisto eliminacijos laikas yra apie 40 valandų (svyruoja tarp 34 ir 41 valandos). Aliskireno daugiausia išskiriama nepakitusio su išmatomis (78 %). Maždaug 1,4 % visos išgertos

dozės metabolizuoja fermentas CYP3A4. Maždaug 0,6 % išgertos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu. VaistinisSušvirkštus į veną vidutinis plazmos klirensas yra apie 9 l/val.

Tiesinis pobūdis

Aliskireno ekspozicija didėja labiau nei būtų proporcinga didinamai dozei. Vienkartinę aliskireno dozę

(75–600 mg ribose) padidinus du kartus, AUC ir Cmax padidėja atitinkamai maždaug 2,3 ir 2,6 karto.

Pasiekus pusiausvyrinę koncentraciją plazmoje, tokia nelinijinė priklausomybė gali būti dar ryškesnė. Nuokrypio nuo tiesinės priklausomybės mechanizmai nenustatyti. Galimas mechanizmas yra absorbcijos vietos ar hepatobilijinio klirenso pernešėjų prisotinimas.

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos tyrimo duomenimis, 39 hipertenzija sergantiems nuo 6 iki 17 metų vaikams skiriant po 2 mg/kg arba 6 mg/kg kūno svorio aliskireno dozes per parą granulių pavidalu (po 3,125 mg tabletėje), jiems farmakokinetikos rodikliai buvo panašūs į suaugusiesiems nustatytus šiuos rodiklius. Šio tyrimo duomenys nerodo, kad amžius, kūno svoris ar lytis turėtų reikšmingos įtakos sisteminei aliskireno ekspozicijai (žr. 4.2 skyrių).

In vitro atlikto MDR1 aktyvumo žmogaus audiniuose tyrimo rezultatai parodė nuo amžiaus ir audinio priklausomą MDR1 (P-gp) pernašos sistemos subrendimo pobūdį. Pastebėti dideli mRNR ekspresijos lygių (iki 600 kartų) skirtumai atskiriems asmenims. Kepenų MDR1 mRNR ekspresija buvo statistiškai reikšmingai mažesnė vaisių, naujagimių ir jaunesnių kaip 23 mėnesių kūdikių mėginiuose.

Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima. Vaikams, kurių MDR1 (P-gp) sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija (žr. anksčiau skyrelį „Pernašos baltymai“ bei 4.2, 4.4 ir 5.3 skyrius).

Amlodipinas

neberegistruotas

 

Absorbcija

Pavartojus per burną terapinę amlodipino dozę, didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje pasiekiama per 6-12 valandų. Apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas yra tarp 64 % ir 80 %. Amlodipino biologinio prieinamumo maistas neveikia.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. In vitro amlodipino tyrimų metu nustatyta, kad maždaug 97,5 % kraujotakoje cirkuliuojančio amlodipino yra susijungusio su plazmos baltymais.

Biotransformacija ir eliminacija

Didelė amlodipino dozės dalis (maždaug 90 %) metabolizuojama kepenyse ir tampa neaktyviais metabolitais; o 10 % nepakitusios medžiagos ir 60 % metabolitų išsiskiria su šlapimu.

Amlodipino eliminacija iš plazmos yra dvifazė, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 30-50 valandų. Nuolat vartojant vaistą, pusiausvyrinė koncentracija plazmoje pasiekiama per 7-8 dienas.

Tiesinis pobūdis

Amlodipino farmakokinetikapreparatasyra tiesinė, skiriant 5-10 mg terapines jo dozes.

Aliskirenas ir amlodipinas

Pavartojus per burną Rasilamlo, didžiausios koncentracijos susidarymo kraujo plazmoje laiko mediana aliskirenui yra 3 valandos, o amlodipinui – 8 valandos. Rasilamlo vartojant nevalgius, aliskireno ir amlodipino absorbcijų greičiai ir apimtys yra panašūs, kaip ir vartojant šių veikliųjų medžiagų atskirai. Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų su Rasilamlo, vartojant lengvo užkandžio metu, neatlikta.

Maisto įtakos tyrimo rezultatai rodo, kad valgant įprastą daug riebalų turintį maistą ir skiriant sudėtinę 300 mg/10 mg vaisto tabletę, maistas sumažina aliskireno absorbcijos iš sudėtinės tabletės greitį ir apimtį panašiai tiek, kiek ir skiriant vien aliskireno. Maistas neįtakoja sudėtinėje tabletėje esančio

amlodipino farmakokinetikos, kaip ir skiriant amlodipino atskirai.

VaistinisYpatingos pacientų grupės

Aliskirenas

Aliskirenas yra veiksmingas vieną kartą per parą vartojamas vaistas nuo hipertenzijos suaugusiems pacientams, nepriklausomai nuo jų lyties, amžiaus, kūno masės indekso ar etninės grupės.

Senyviems (vyresniems kaip 65 metų) pacientams vaisto AUC rodiklis yra 50 % didesnis nei jauniems asmenims. Pacientų lytis, kūno svoris ir etninė grupė kliniškai reikšmingos įtakos aliskireno farmakokinetikai neturi.

Aliskireno farmakokinetika ištirta pacientams, kuriems buvo įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumas. Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, paskyrus vienkartinę aliskireno dozę (kai nusistovėjusi pusiausvyrinė jo koncentracija), santykinis vaisto AUC ir Cmax rodiklis svyravo tarp 0,8 ir 2 kartų, palyginus su šiais rodikliais sveikiems asmenims. Tačiau šie pokyčiai nekoreliavo su inkstų veiklos sutrikimo sunkumu. Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės aliskireno dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Aliskireno nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <30 ml/min/1,73 m2).

Aliskireno farmakokinetika ištirta galutinės stadijos inkstų liga sergantiems pacientams, kuriems buvo atliekamos hemodializės. Pavartojus vienkartinę 300 mg geriamojo aliskireno dozę nustatyta, kad aliskireno farmakokinetika pakito labai nedaug (Cmax rodiklis pakito mažiau kaip 1,2 karto; o AUC rodiklis padidėjo iki 1,6 karto), lyginant su atitinkamais rodmenimis sveikiems asmenims. GSIL sergantiems pacientams hemodializės atlikimo laikas reikšmingai nekeitė aliskireno farmakokinetikos savybių. Todėl tais atvejais, kai manoma, jog aliskireno būtina skirti GSIL sergantiems pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, šiems pacientams vaisto dozės koreguoti nereikia. Tačiau aliskireno

nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr.4.4 skyrių). neberegistruotas

Pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, aliskireno farmakokinetika reikšmingai nepakito. Todėl šiems pacientams pradinės aliskireno dozės koreguoti nereikia.

Amlodipinas

Laikas, per kurį pasiekiama didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje, yra panašus ir senyviems, ir jauniems pacientams. Senyviems pacientams amlodipino klirensas linkęs mažėti, todėl didėja AUC

rodiklis ir pusinės eliminacijos laikotarpis. AUC rodiklis ir pusinės eliminacijos laikotarpis pacientams, kuriems buvo stazinis širdies nepakankamumas, klinikinio tyrimo metu padidėjo tiek, kiek ir buvo tikėtasi šios amžiaus grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Farmakokinetikos tyrimas populiacijoje buvo atliktas 74 hipertenzija sergantiems vaikams nuo 1 iki 17 metų amžiaus (34 pacientai nuo 6 iki 12 metų, 28 pacientai nuo 13 iki 17 metų) vartojusiems

amlodipiną nuo 1,25 iki 20 mg vieną arba du karus per parą. Vaikams nuo 6 iki 12 metų ir paaugliams nuo 13 iki 17 metų tipiškas oralinis klirensas buvo 22,5 ir 27,4 l/val. vyriškos lyties ir, atitinkamai 16,4

ir 21,3 l/val. moteriškos lyties. Buvo pastebėtas didelis kintamumas tarp individų. Vaikų iki 6 metų amžiaus tyrimo duomenys yra riboti.

Inkstų funkcijos sutrikimaspreparatasreikšmingai neįtakoja amlodipino farmakokinetikos.

Klinikinių tyrimų duomenys apie amlodipino vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, yra labai riboti. Pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas, amlodipino klirensas mažėja, todėl AUC rodiklis didėja maždaug 40-60 %. Todėl kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams vaisto reikia vartoti atsargiai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Aliskirenas

Ikiklinikinių 2 metų trukmės tyrimų su žiurkėmis ir 6 mėnesių trukmės tyrimų su transgeninėmis Vaistinispelėmis metu kancerogeninio vaisto poveikio nenustatyta. Nustatytas vienas storosios žarnos

adenomos ir vienas aklosios žarnos adenokarcinomos atvejis žiurkėms, kurioms buvo paskirta 1 500 mg/kg per parą dozė, tačiau šie atvejai nebuvo statistiškai reikšmingi. Nors žinoma, kad

aliskirenas pasižymi dirginamuoju poveikiu, tyrimo metu sveikiems savanoriams skiriant 300 mg vaisto dozę, ji buvo saugi ir atitiko 9-11 kartų mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija išmatose ir 6 kartus mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija gleivinėse, palyginus su 250 mg/kg per parą doze žiurkėms kancerogeninio poveikio tyrimo metu.

Ikiklinikinių in vitro ir in vivo tyrimų metu mutageninio aliskireno poveikio nenustatyta. Buvo atlikti in vitro tyrimai su bakterijų ir žinduolių ląstelėmis bei in vivo tyrimai žiurkėms.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis 600 mg/kg per parą aliskireno dozė žiurkėms ir

100 mg/kg per parą dozė triušiams specifinio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui bei teratogeninio poveikio nesukėlė. Žiurkėms skiriant iki 250 mg/kg per parą dozę, toksinio poveikio vaikingumui, prenataliniam bei postnataliniam vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Vaisto skiriant žiurkėms ir triušiams, sisteminė vaisto ekspozicija buvo atitinkamai 1-4 ir 5 kartus didesnė nei ekspozicija žmonėms skiriant didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę.

Farmakologinio saugumo tyrimų duomenys jokio nepageidaujamo poveikio centrinei nervų sistemai,

kvėpavimo ar širdies ir kraujagyslių veiklai neparodė. Kartotinių dozių toksiškumo ikiklinikinių neberegistruotas

tyrimų duomenys atitinka žinomą vietinį dirginamąjį vaisto poveikį ir laukiamą farmakologinį aliskireno poveikį.

Tyrimai su gyvūnų jaunikliais

Atliktas kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su 8 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais, kuriems

4 savaites buvo skiriama 30 mg/kg, 100 mg/kg arba 300 mg/kg kūno svorio per parą aliskireno dozės.

100 mg/kg ir 300 mg/kg kūno svorio per parą dozių grupėse nustatytas didelis staigių gaišimo (per kelias valandas) ir sunkių ligotumo atvejų dažnis (šios dozės atitiko 2,3 karto ir 6,8 karto didesnes dozes nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui [DRDŽ], skaičiuojant pagal mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 60 kg svorio suaugusiam pacientui); be to, nebuvo nustatyta gaišimo priežastis ir prieš tai nepasireiškė jokių požymių ar prodromo simptomų. Santykis tarp letalios 100 mg/kg kūno svorio per parą dozės ir 30 mg/kg kūno svorio per parą dozės, kai susidaro nepageidaujamų reiškinių nesukelianti koncentracija (angl. no-observed-adverse-effect-level – NOAEL), yra netikėtai mažas.

Atliktas kitas kartotinių dozių toksiškumo tyrimas su 14 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais, kuriems 8 savaites buvo skiriama 30 mg/kg, 100 mg/kg arba 300 mg/kg kūno svorio per parą aliskireno dozės. 300 mg/kg kūno svorio per parą dozės (atitinkančios 8,5 karto didesnę dozę nei

DRDŽ, skaičiuojant pagal mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 60 kg svorio suaugusiam pacientui) grupėje

pastebėta uždelsto gaišimopreparatasatvejų, o gaišimo priežastis nenustatyta.

Išlikusiems žiurkių jaunikliams nepastebėta jokio poveikio elgsenai ar reprodukciniam aktyvumui.

Skiriant 100 mg/kg kūno svorio per parą dozę, aliskireno ekspozicija plazmoje (AUC) 8 dienų žiurkėms buvo beveik 4 kartus didesnė nei šis rodiklis 14 dienų žiurkėms. Aliskireno ekspozicija plazmoje 14 dienų žiurkėms buvo tarp 85 kartų ir 387 kartų didesnė nei šis rodiklis 64 dienų amžiaus suaugusioms žiurkėms.

Atliktas vienkartinės dozės poveikio tyrimas su 14, 21, 24, 28, 31 ar 36 dienų po atsivedimo žiurkių jaunikliais. Gaišimo atvejų ar reikšmingo toksinio poveikio atvejų nepastebėta. Ekspozicija plazmoje

14 dienų žiurkėms buvo maždaug 100 kartų didesnė, o 21 dienos žiurkėms – 3 kartus didesnė nei šis Vaistinisrodiklis suaugusioms žiurkėms.

Atliktas mechanistinis tyrimas su žiurkėmis, siekiant įvertinti ryšį tarp jų amžiaus, aliskireno ekspozicijos ir MDR1 bei OATP2 ekspresijos brandos. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad su vystymusi susiję aliskireno ekspozicijos pokyčiai koreliavo su pernašos sistemų plonojoje žarnoje, kepenyse, inkstuose ir smegenyse brandos ontogeneze.

Aliskireno farmakokinetika buvo tirta 8-28 dienų amžiaus žiurkėms skiriant 3 mg/kg kūno svorio aliskireno dozę į veną. Aliskireno klirensas didėjo nuo amžiaus priklausomu pobūdžiu. 8 dienų ar

14 dienų amžiaus žiurkėms klirensas buvo panašus, tačiau šio amžiaus žiurkių organizmuose klirensas buvo tik maždaug 23 %, lyginant su klirensu 21 dienos amžiaus žiurkėms, ir 16 %, lyginant su klirensu 28 dienų amžiaus žiurkėms.

Šių tyrimų duomenys rodo, kad pernelyg didelę aliskireno ekspoziciją (>400 kartų didesnę 8 dienų amžiaus žiurkėms, lyginant su suaugusiomis žiurkėmis) ir didelį ūminio toksinio poveikio žiurkių jaunikliams dažnį lemia nesubrendusi MDR1 sistema, o tai reiškia, kad vaikams, kuriems yra nebrandi MDR1 sistema, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Amlodipinas

Amlodipino saugumo savybės gerai ištirtos tiek klinikinių, tiek ikiklinikinių tyrimų metu.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė vėlesnį atsivedimo laiką, atsivedimo pailgėjimą ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimą vartojant maždaug 50 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg, dozes.

Poveikis vaisingumui

neberegistruotas

Žiurkėms duodant (patinams 64 paras ir patelėms 14 parų prieš susiporavimą) iki 10 mg/kg per parą amlodipino dozes (tokia dozė yra 8 kartus didesnė* už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus), poveikio vaisingumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų buvo gydyti amlodipino besilato doze, panašia į žmogui vartojamą dozę, apskaičiavus mg/kg, duomenimis, buvo išmatuotos mažesnės folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir nustatyta mažesnė spermos koncentracija ir subrendusių spermatozoidų bei Sertoli ląstelių kiekis.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė pelėms buvo panaši, o žiurkėms, buvo 2 kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg gydomąją dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio genų nei chromosomų lygmenyje neparodė.

Rasilamlo

* Apskaičiuota pacientui,preparataskurio kūno masė yra 50 kg.

Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno ir amlodipino derinys žiurkių buvo gerai toleruojamas. Su žiurkėmis atliktų 2 savaičių ir 13 savaičių trukmės geriamojo preparato toksiškumo tyrimų duomenys buvo panašūs į aliskireno ir amlodipino tyrimų duomenis, šių veikliųjų medžiagų skiriant atskirai. Nenustatyta naujo toksinio poveikio ar pasunkėjusio toksinio poveikio, kuris būtų susijęs su kurios nors sudėtinės medžiagos vartojimu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

Vaistinis6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Povidonas

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Tabletės dangalas:

Hipromeliozė

Makrogolis

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas
PVC/PCTFE – Aliuminio lizdinės plokštelės: 18 mėnesių
PA/Aliuminio/PVC – Aliuminio lizdinės plokštelės: 18 mėnesių

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Daugiadozė pakuotė, kurioje yra 280 tablečių (20 pakuočių po 14 tablečių).

PVC/polichlortrifluoretileno (PCTFE) – Aliuminio kalendorinėsneberegistruotaslizdinės plokštelės: Atskira pakuotė, kurioje yra 14, 28, 56 arba 98 tabletės.

PVC/polichlortrifluoretileno (PCTFE) – Aliuminio lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 30 arba 90 tablečių.

Vienadozė pakuotė (perforuota vienadozė lizdinė plokštelė), kurioje yra 56x1 tabletė.

Daugiadozė pakuotė, sudaryta iš vienadozių pakuočių (perforuotų vienadozių lizdinių plokštelių), kurioje yra 98x1 tabletė (2 pakuotės po 49x1 tabletę).

PA/Aliuminio/PVC – Aliuminio kalendorinės lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kuriojepreparatasyra 14, 28 arba 56 tabletės.

Daugiadozė pakuotė, kurioje yra 98 tabletės (2 pakuotės po 49 tabletes) arba 280 tablečių

(20 pakuočių po 14 tablečių).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės arba ne visų stiprumų tabletės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

VaistinisNovartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/11/686/043-056

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2011 m. balandžio mėn. 14 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

 

 

neberegistruotas

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.ema.europa.eu

 

Vaistinis

preparatas

 

 

 

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai