Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Rasilez HCT (aliskiren / hydrochlorothiazide) – Preparato charakteristikų santrauka - C09XA52

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRasilez HCT
ATC kodasC09XA52
Sudėtisaliskiren / hydrochlorothiazide
GamintojasNovartis Europharm Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Rasilez HCT 150 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Rasilez HCT 300 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg aliskireno (Aliskirenum) (hemifumarato pavidalu) ir 12,5 mg hidrochlorotiazido (Hydrochlorothiazidum).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Vienoje tabletėje yra 25 mg laktozės (monohidrato pavidalu) ir 24,5 mg kviečių krakmolo.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg aliskireno (Aliskirenum) (hemifumarato pavidalu) ir 25 mg hidrochlorotiazido (Hydrochlorothiazidum).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Vienoje tabletėje yra 50 mg laktozės (monohidrato pavidalu) ir 49 mg kviečių krakmolo.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg aliskireno (Aliskirenum) (hemifumarato pavidalu) ir 12,5 mg hidrochlorotiazido (Hydrochlorothiazidum).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Vienoje tabletėje yra 25 mg laktozės (monohidrato pavidalu) ir 24,5 mg kviečių krakmolo.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg aliskireno (Aliskirenum) (hemifumarato pavidalu) ir 25 mg hidrochlorotiazido (Hydrochlorothiazidum).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Vienoje tabletėje yra 50 mg laktozės (monohidrato pavidalu) ir 49 mg kviečių krakmolo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Baltos spalvos, abipus išgaubta, ovali plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „LCI“, o kitoje – „NVR“.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

Blyškiai geltonos spalvos, abipus išgaubta, ovali plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „CLL“, o kitoje – „NVR“.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Baltai violetinės spalvos, abipus išgaubta, ovali plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „CVI“, o kitoje – „NVR“.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

Šviesiai geltonos spalvos, abipus išgaubta, ovali plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „CVV“, o kitoje – „NVR“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų pacientų pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Rasilez HCT skiriama pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik aliskirenu arba hidrochlorotiazidu, reguliuojamas nepakankamai.

Rasilez HCT skiriama pacientams vietoje aliskireno ir hidrochlorotiazido, kai kraujospūdis reguliuojamas pakankamai šių veikliųjų medžiagų vartojant kartu tokiomis pačiomis dozėmis kaip sudėtiniame vaistiniame preparate.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama Rasilez HCT dozė yra viena tabletė per parą.

Antihipertenzinis poveikis dažniausiai pasireiškia per vieną savaitę, o stipriausias poveikis paprastai stebimas per 4 savaites.

Dozavimas pacientams, kurių kraujospūdis, gydant aliskireno arba hidrochlorotiazido monoterapija, reguliuojamas nepakankamai

Prieš pradedant gydymą sudėtiniu vaistiniu preparatu, gali būti rekomenduojama individualiai titruoti kiekvienos iš aktyviųjų medžiagų dozę. Kai kliniškai tinkama, vietoje monoterapijos galima iš karto skirti gydymą sudėtiniu vaistiniu preparatu.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg gali būti skiriama pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik 150 mg aliskireno arba 12,5 mg hidrochlorotiazido, reguliuojamas nepakankamai.

Rasilez HCT 150 mg /25 mg gali būti skiriama pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik 150 mg aliskireno ar 25 mg hidrochlorotiazido arba Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Rasilez HCT 300 mg /12,5 mg gali būti skiriama pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik 300 mg aliskireno ar 12,5 mg hidrochlorotiazido arba Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Rasilez HCT 300 mg /25 mg gali būti skiriama pacientams, kurių kraujospūdis, gydant tik 300 mg aliskireno ar 25 mg hidrochlorotiazido arba Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg ar Rasilez HCT

150 mg/25 mg, reguliuojamas nepakankamai.

Jei po 2-4 gydymo savaičių kraujospūdis nesureguliuojamas, vaisto dozę galima koreguoti iki didžiausios Rasilez HCT 300 mg/25 mg per parą dozės. Dozavimas turi būti individualus ir koreguojamas atsižvelgiant į klinikinį paciento atsaką.

Dozavimas skiriant vietoje atskirai vartojamo aliskireno ir hidrochlorotiazido

Dėl patogumo pacientams vietoje atskirų aliskireno ir hidrochlorotiazido preparatų galima skirti fiksuotos sudėties Rasilez HCT tabletę, kurioje yra tokios pačios veikliųjų medžiagų dozės.

Specialios populiacijos

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dėl sudėtyje esančio hidrochlorotiazido, Rasilez HCT negalima skirti pacientams, kuriems yra anurija (žr. 4.3 skyrių), bei tiems, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis (GFG) < 30 ml/min/1,73 m2). Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Rasilez HCT draudžiama skirti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas ar progresuojanti kepenų liga. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi asmenys (65 metų ir vyresni)

Rekomenduojama pradinė aliskireno dozė senyviems pacientams yra 150 mg. Daugeliui senyvų pacientų padidinus dozę iki 300 mg, klinikai reikšmingo papildomo kraujospūdžio sumažėjimo nepastebėta.

Vaikų populiacija

Rasilez HCT saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems kaip 18 metų, dar neištirti. Duomenų nėra.

Rasilez HCT draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip 6 metų, kadangi yra abejonių dėl saugumo, susijusių su galima per didele aliskireno ekspozicija (žr. 4.3, 4.4, 5.2 ir 5.3 skyrius).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą, užsigeriant vandeniu. Rasilez HCT reikia vartoti vieną kartą per parą valgio metu ar nevalgius, geriau kasdien tuo pačiu metu. Pacientai turi susidaryti patogų kasdienį vaistinio preparato vartojimo ir vienodą valgymo grafiką. Reikia vengti kartu vartoti vaisių sulčių ir (arba) gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas) (žr. 4.5 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba kitiems sulfamidų dariniams.

Anksčiau pasireiškusi angioneurozinė edema vartojant aliskireno.

Paveldėta ar idiopatinė angioneurozinė edema.

Antras ir trečias nėštumo trimestras (žr. 4.6 skyrių).

Anurija.

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kai GFG < 30 ml/min/1,73 m2).

Hiponatremija, hiperkalcemija, simptominė hiperurikemija ir refrakterinė hipokalemija.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Kartu vartoti aliskireno su ciklosporinu ir itrakonazolu, dviem labai stipriais P-glikoproteino inhibitoriais ir kitais stipriais P-glikoproteino inhibitoriais (pvz., kvinidinu), negalima (žr.

4.5skyrių).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG

< 60 ml/min/1,73 m2), Rasilez HCT negalima vartoti kartu su AKF inhibitoriais arba ARB (žr.

4.5ir 5.1 skyrius).

Vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų (žr. 4.2 ir 5.3 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji įspėjimai

Jei pasireiškia stiprus ir užsitęsęs viduriavimas, gydymą Rasilez HCT reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Gauta pranešimų apie rizikos veiksnių turintiems pacientams pasireiškusius hipotenzijos, sinkopės, insulto, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) atvejus, ypač vartojant šią sitemą veikiančių vaistinių preparatų derinius (žr. 5.1 skyrių). Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant aliskireno ir AKF inhibitorių arba ARB derinį. Vis dėlto, jei dvigubas slopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas ir kraujospūdį.

Širdies nepakankamumas

Aliskireno reikėtų atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra sunkus stazinis širdies nepakankamumas (III-IV funkcinės klasės pagal NYHA (Niujorko širdies asociacijos) klasifikaciją) (žr. 5.1 skyrių). Rasilez HCT reikia atsargiai skirti širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, nes duomenų apie klinikinį veiksmingumą ir saugumą nepakanka.

Aliskireno reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas ir kurie gydomi furozemidu ar torazemidu (žr. 4.5 skyrių).

Simptominės hipotenzijos pasireiškimo rizika

Pradėjus skirti gydymą Rasilez HCT toliau išvardytais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija:

kai pacientų organizme yra žymus skysčių tūrio trūkumas arba kai pacientų organizme yra druskų trūkumas (pvz. vartojantiems dideles diuretikų dozes) arba

kai aliskireno vartojama kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais.

Prieš pradedant skirti Rasilez HCT, būtina koreguoti skysčių tūrio ar druskų trūkumą organizme, arba gydyti labai atsargiai.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Gydymą Rasilez HCT reikia pradėti tik prieš tai koregavus hipokalemiją ir bet kokią kartu esančią hipomagnezemiją. Tiazidiniai diuretikai gali skatinti atsirasti hipokalemiją arba pasunkinti jau esančią hipokalemiją. Tiazidinių diuretikų reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra padidėjusio kalio netekimo būklių, pavyzdžiui, sergantiems druskų netekimo nefropatijomis ir prerenaliniu (kardiogeniniu) inkstų funkcijos sutrikimu. Jeigu vartojant hidrochlorotiazido atsiranda hipokalemija, Rasilez HCT vartojimą būtina nutraukti iki bus atstatytas pastovus kalio kiekis. Tiazidiniai diuretikai gali sukelti hipokalemiją, tačiau kartu vartojamas aliskirenas gali ją mažinti. Hipokalemijos pasireiškimo rizika didesnė pacientams, kuriems yra kepenų cirozė ar gausi diurezė, kurie nepakankamai gauna elektrolitų su maistu arba kartu vartoja kortikosteroidų ar adrenokortikotropinio hormono (AKTH) (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Priešingai, vaistui esant rinkoje, aliskireno vartojusiems pacientams pastebėta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai bei nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Tiazidiniai diuretikai gali skatinti atsirasti hiponatremiją ir hipochloreminę alkalozę arba pasunkinti jau esančią hiponatremiją. Pastebėta hiponatremijos, pasireiškiančios neurologiniais simptomais (pykinimu, progresuojančia dezorientacija, apatija), atvejų. Gydymą hidrochlorotiazidu reikia pradėti tik prieš tai koregavus esančią hiponatremiją. Jeigu vartojant Rasilez HCT pasireiškia sunki ar greitai išsivystanti hiponatremija, gydymą reikia nutraukti ir vaisto nevartoti, kol natrio kiekis kraujyje taps normaliu.

Nėra įrodymų, kad Rasilez HCT mažina diuretikų sukeliamos hiponatremijos pasireiškimą arba apsaugo nuo jos. Chlorido trūkumas paprastai būna lengvas, dažniausiai jo koreguoti nereikia.

Visų tiazidinių diuretikų vartojančių pacientų būklę reikia reguliariai stebėti dėl elektrolitų (ypač kalio, natrio ir magnio) pusiausvyros sutrikimo.

Tiazidai mažina kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to gali protarpiais šiek tiek padidinti kalcio kiekį kraujo serume, nors žinomo kalcio apykaitos sutrikimo nenustatoma. Rasilez HCT negalima skirti pacientams, kuriems yra hiperkalcemija ir galima skirti tik prieš tai koregavus bet kokią anksčiau nustatytą hiperkalcemiją. Jei gydymo metu pasitreiškia hiperkalcemija, Rasilez HCT vartojimas turi būti nutrauktas. Gydymo tiazidiniais diuretikais metu reikia reguliariai tirti kalcio kiekį serume. Ženkli hiperkalcemija gali rodyti slaptąjį hiperparatiroidizmą. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimus tiazidų vartojimą reikia nutraukti.

Inkstų funkcijos sutrikimas ir inksto transplantacija

Tiazidiniai diuretikai lėtine inkstų liga sergantiems pacientams gali skatinti atsirasti azotemiją. Rasilez HCT skiriant pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama reguliariai tirti elektrolitų (įskaitant kalio), kreatinino ir šlapimo rūgšties koncentracijas serume. Rasilez HCT negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ar anurija (žr. 4.3 skyrių).

Jeigu yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG ≥ 30 ml/min/1,73 m2), dozės koreguoti nereikia.

Šiuo metu saugaus Rasilez HCT vartojimo pacientams, kuriems neseniai persodintas inkstas, patirties nėra.

Aliskireno, kaip ir kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių vaistinių preparatų, reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimą galinčių sukelti būklių, tokių kaip hipovolemija (pvz., atsirandanti dėl kraujo netekimo, sunkaus ar ilgalaikio viduriavimo, ilgalaikio vėmimo ir kt.), širdies liga, kepenų liga, cukrinis diabetas arba inkstų liga. Vaistui patekus į rinką, aliskirenu gydomiems padidėjusios rizikos grupių pacientams pasireiškė ūminio inkstų nepakankamumo, kuris nutraukus gydymą yra grįžtamas, atvejų. Tais atvejais, kai pasireiškia bet kokių inkstų nepakankamumo požymių, aliskireno vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie Rasilez HCT vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Rasilez HCT negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas ir reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas arba kurie serga progresuojančia kepenų liga. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Jei yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, šio vaistinio preparato, kaip ir kitų kraujagyslių plečiamųjų vaistų, reikia skirti itin atsargiai.

Inkstų arterijos stenozė ir renovaskulinė hipertenzija

Apie Rasilez HCT skyrimą pacientams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų, arba vienintelio inksto arterijos stenozė, kontroliuojamųjų klinikinių duomenų nėra. Tačiau pacientus, kuriems yra inkstų arterijos stenozė, gydant aliskirenu, kaip ir kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūmų inkstų nepakankamumą, pasireiškimo rizika. Todėl šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia inkstų nepakankamumas, gydymą reikia nutraukti.

Anafilaksinės reakcijos ir angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie anafilaksines reakcijas aliskireno vartojimo metu šiam vaistiniam preparatui patekus į rinką (žr. 4.8 skyrių). Gauta pranešimų, kad aliskirenu, kaip ir kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, gydomiems pacientams pasireiškė angioneurozinė edema ar atsirado simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą (veido, lūpų, gerklės ir/arba liežuvio patinimas).

Daliai šių pacientų praeityje buvo angioneurozinė edema ar simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą, kurie kai kuriais atvejais pasireikšdavo po kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistų, įskaitant RAAS blokatorius (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius ar angiotenzino receptorių blokatorius (ARB)), vartojimo (žr. 4.8 skyrių).

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB (žr. 4.8 skyrių).

Poregistracinio stebėjimo tyrimo metu pastebėta, kad aliskireno vartojimas kartu su AKF inhibitoriais ar ARB buvo susijęs su padidėjusia angioneurozinės edemos rizika. Šio poveikio mechanizmas nebuvo nustatytas. Apskritai, nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant aliskireno ir

AKF inhibitorių arba ARB derinį (žr. anksčiau pateiktą poskyrį „Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas“ ir taip pat 4.5 ir 4.8 skyrius).

Būtina laikytis ypatingo atsargumo priemonių pacientams, linkusiems į padidėjusio jautrumo reakcijas.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno vartojimo metu gali būti padidėjusi šio sutrikimo pasireiškimo rizika (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius). Todėl pacientams, kuriems anksčiau buvo angioneurozinė edema, aliskireno reikia skirti atsargiai, o gydymo metu (ypatingai pradedant gydyti) šių pacientų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Jei pasireiškia anafilaksinės reakcijos ar angioneurozinė edema, Rasilez HCT vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir skirti tinkamą gydymą bei stebėti paciento būklę, kol angioneurozinės edemos požymiai ir simptomai visiškai ir ilgam laikui išnyks. Pacientai turi būti informuoti apie tai, kad praneštų gydytojui apie bet kokius galimus alerginių reakcijų požymius, ypač tokius kaip pasunkėjęs kvėpavimas ar rijimas, veido, galūnių, akių vokų, lūpų arba liežuvio patinimas. Kai angioneurozinė edema apima liežuvį, balso klostes ar gerklas, reikia skirti adrenalino. Be to, reikia taikyti priemones, palaikančias atvirus kvėpavimo takus.

Sisteminė raudonoji vilkligė

Gauta pranešimų apie tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, vartojimo sukeltus raudonosios vilkligės paūmėjimo ar suaktyvėjimo atvejus.

Poveikis medžiagų apykaitai ir endokrininei sistemai

Tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, vartojimo metu gali pakisti gliukozės toleravimas ir padidėti cholesterolio, trigliceridų ir šlapimo rūgšties kiekis serume. Cukriniu diabetu sergantiems pacientams gali reikėti keisti insulino ar geriamųjų gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančių preparatų dozę.

Dėl sudėtyje esančio hidrochlorotiazido, Rasilez HCT negalima skirti pacientams, kuriems yra simptominė hiperurikemija (žr. 4.3 skyrių). Vartojant hidrochlorotiazido, mažėja šlapimo rūgšties klirensas ir dėl to gali padidėti šlapimo rūgšties kiekis serume bei atsirasti ar pasunkėti hiperurikemija, taip pat gali pasireikšti podagra į tai linkusiems pacientams.

Tiazidai mažina kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir dėl to gali protarpiais nežymiai padidinti kalcio kiekį kraujo serume, nors žinomo kalcio apykaitos sutrikimo nėra. Rasilez HCT negalima skirti pacientams, kuriems yra hiperkalcemija ir galima skirti tik prieš tai koregavus bet kokią anksčiau nustatytą hiperkalcemiją. Jei gydymo metu pasitreiškia hiperkalcemija, Rasilez HCT vartojimas turi būti nutrauktas. Gydymo tiazidiniais diuretikais metu reikia reguliariai tirti kalcio kiekį serume. Ženkli hiperkalcemija gali rodyti slaptąjį hiperparatiroidizmą. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimus tiazidų vartojimą reikia nutraukti.

Padidėjęs jautrumas šviesai

Gauta pranešimų apie tiazidinių diuretikų vartojantiems pacientams atsiradusius padidėjusio jautrumo šviesai atvejus (žr. 4.8 skyrių). Jeigu gydymo Rasilez HCT metu atsiranda padidėjusio jautrumo šviesai reakcija, gydymą rekomenduojama nutraukti. Jeigu gydymas diuretikais privalo būti atnaujinamas, rekomenduojama nuo saulės arba dirbtinių ultravioletinių A (UVA) spindulių saugoti atviras vietas.

Ūminė uždarojo kampo glaukoma

Sulfamidų darinio hidrochlorotiazido vartojimas buvo susijęs su idiosinkrazinės reakcijos pasireiškimu ir dėl to atsiradusia ūmine praeinančia miopija ir ūmine uždarojo kampo glaukoma. Jų simptomai buvo staiga sumažėjęs regos aštrumas ar akies skausmas, kurie paprastai atsirasdavo po kelių valandų ar net po savaičių nuo vaisto vartojimo pradžios. Negydoma uždarojo kampo glaukoma gali sukelti negrįžtamą regėjimo netekimą. Tokiu atveju svarbiausia kaip galima greičiau nutraukti hidrochlorotiazido vartojimą. Jeigu akispūdis išlieka padidėjęs, gali reikėti svarstyti skubaus medikamentinio ar chirurginio gydymo galimybę. Ūminės uždarojo kampo glaukomos išsivystymo rizikos veiksniais gali būti anksčiau pasireiškusi alergija sulfamidui ar penicilinui.

Bendrasis poveikis

Kaip ir vartojant bet kurių antihipertenzinių preparatų, išemine kardiopatija ar išemine širdies ir kraujagyslių liga sergančius pacientus dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo gali ištikti miokardo infarktas ar insultas.

Gali pasireikšti padidėjusio jautrumo hidrochlorotiazidui reakcijų, bet didesnis pavojus gresia pacientams, sergantiems alergija ir astma.

Pagalbinės medžiagos

Rasilez HCT sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Rasilez HCT sudėtyje yra kviečių krakmolo. Tinka sergantiems celiakija. Šio vaistinio preparato negalima vartoti kviečiams alergiškiems pacientams (ši liga skiriasi nuo celiakijos).

Vaikų populiacija

Aliskirenas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas, todėl vaikams, kurių P-gp vaistų pernašos sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija. Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima (žr. 5.2 ir 5.3 skyrius). Todėl Rasilez HCT draudžiama vartoti vaikams nuo gimimo iki mažiau kaip 2 metų, taip pat šio vaistinio preparato neturi vartoti vaikai nuo 2 iki mažiau kaip

6 metų.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Informacija apie Rasilez HCT sąveiką

Kalio koncentraciją serume keičiantys vaistiniai preparatai. Hidrochlorotiazido sukeliamą kalio kiekio mažinamąjį poveikį kompensuoja kalį organizme sulaikantis aliskirenas. Tačiau hidrochlorotiazido sukeliamą kalio mažinamąjį poveikį serume gali stiprinti kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai, didinantys kalio išskyrimą ir sukeliantys hipokalemiją (pvz., kiti kalio išskyrimą didinantys diuretikai, kortikosteroidai, vidurių laisvinamieji preparatai, adrenokortikotropinis hormonas (AKTH), amfotericinas, karbenoksolonas, penicilinas G, salicilo rūgšties dariniai). Priešingai, vartojant kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais, NVNU arba kalio kiekį serume didinančiais preparatais (pvz., kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskos pakaitalais su kaliu, heparinu), gali padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Jei tokie deriniai su kalio koncentraciją serume keičiančiais vaistiniais preparatais yra būtini, juos reikia skirti atsargiai (žr.

4.4 ir 5.1 skyrius).

Vaistiniai preparatai, kurių poveikiui turi įtakos pakitęs kalio kiekis organizme. Jei Rasilez HCT skiriama kartu su vaistiniais preparatais, kurių poveikiui turi įtakos pakitęs kalio kiekis organizme

(pvz., rusmenės glikozidais, antiaritminiais preparatais), rekomenduojama reguliariai tirti kalio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), pvz., selektyvūs ciklooksigenazės-2 (COX-2) inhibitoriai, acetilsalicilo rūgštis bei neselektyvūs NVNU: NVNU gali mažinti aliskireno, kaip ir kitų renino bei angiotenzino sistemą veikiančių preparatų, antihipertenzinį poveikį. NVNU gali mažinti hidrochlorotiazido diuretinį ir antihipertenzinį poveikį.

Kai kuriems pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (kai yra dehidracija arba senyviems pacientams), kartu su NVNU skiriamas aliskirenas ir hidrochlorotiazidas gali toliau bloginti inkstų funkciją, įskaitant galimą ūminio inkstų nepakankamumo pasireiškimą (pastarasis paprastai yra grįžtamas). Todėl Rasilez HCT kartu su NVNU reikia skirti atsargiai, ypač senyviems pacientams.

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai: Rasilez HCT kraujospūdžio mažinamasis poveikis gali sustiprėti, kai jo skiriama kartu su kitais antihipertenziniais preparatais.

Papildoma informacija apie aliskireno sąveiką su kitais vaistiniais preparatais

Negalima skirti (žr. 4.3 skyrių) Stiprūs P-gp inhibitoriai

Vaistų vienkartinių dozių sąveikos tyrimo su sveikais savanoriais metu nustatyta, kad kartu skiriamas ciklosporinas (200 mg ir 600 mg) didina aliskireno (75 mg) Cmax maždaug 2,5 karto, o AUC – maždaug 5 kartus. Skiriant didesnes aliskireno dozes, šie rodikliai gali dar labiau padidėti. Sveikiems savanoriams itrakonazolas (100 mg) didina aliskireno (150 mg) AUC ir Cmax atitinkamai 6,5 karto ir 5,8 karto. Todėl aliskireno negalima skirti kartu su stipriais P-gp inhibitoriais (žr. 4.3 skyrių).

Vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių) Vaisių sultys ir gėrimai su augalų ekstraktais

Vaisių sulčių vartojant kartu su aliskirenu, sumažėjo pastarojo AUC ir Cmax rodmenys. Greipfrutų sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo AUC sumažėjo 61 %, o vartojant kartu su 300 mg aliskireno – 38 %. Apelsinų arba obuolių sulčių vartojant kartu su 150 mg aliskireno, pastarojo AUC sumažėjo, atitinkamai, 62% arba 63%. Tikėtina, kad šis sumažėjimas pasireiškia dėl

vaisių sulčių sudedamųjų dalių sukeliamo aliskireno rezorbcijos slopinimo virškinimo trakte, veikiant per organinių anijonų pernašos polipeptidą. Kadangi yra padidėjusi neveiksmingo gydymo rizika, vaisių sulčių negalima vartoti kartu su Rasilez HCT. Gėrimų su augalų ekstraktais (įskaitant vaistažolių arbatas) vartojimo įtaka aliskireno absorbcijai neištirta. Tačiau, aliskireno rezorbciją potencialiai slopina junginiai, kurie veikia per organinių anijonų pernašos polipeptidą, ir kurių gausu vaisiuose, daržovėse ir daugelyje kitų augalinių produktų. Todėl gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas, negalima vartoti kartu su Rasilez HCT.

Dviguba RAAS blokada su aliskirenu, ARB arba AKF inhibitoriais

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, ARB ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, insultas, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Atsargiai vartoti kartu P-gp sąveika

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema, dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad rifampicinas, kuris yra P-gp induktorius, sumažino aliskireno biologinį prieinamumą apytiksliai 50 %. Kiti P-gp induktoriai (jonažolės preparatai) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą. Nors su aliskirenu netirta, tačiau žinoma, kad P-gp sistema kontroliuoja įvairių jos substratų pasisavinimą audiniuose, o P-gp inhibitoriai gali didinti koncentracijų audiniuose ir plazmoje santykio reikšmę. Dėl šios priežasties P-gp inhibitoriai gali didinti aliskireno koncentraciją audiniuose labiau nei koncentraciją plazmoje. Su P-gp susijusios vaistų sąveikos galimybė priklauso nuo šio nešiklio slopinimo laipsnio.

Aliskireno (300 mg) skiriant kartu su ketokonazolu (200 mg) ar verapamiliu (240 mg), aliskireno AUC padidėjo atitinkamai 76 % ar 97 %. Skiriant kartu su ketokonazolu ar verapamiliu, aliskireno koncentracija kraujo plazmoje pakinta maždaug tiek, kiek pakistų dvigubai padidinus jo dozę. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad aliskireno dozė iki 600 mg (t.y. dvigubai didesnė nei rekomenduojama didžiausia terapinė dozė) yra gerai toleruojama. Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskireno skiriant kartu su ketokonazolu, didėja aliskireno absorbcija virškinimo trakte ir mažėja jo išsiskyrimas su tulžimi. Todėl reikia laikytis atsargumo skiriant aliskireną kartu su ketokonazolu, verapamiliu ar kitais vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriais (klaritromicinu, telitromicinu, eritromicinu, amjodaronu).

Kalio koncentraciją serume keičiantys vaistiniai preparatai

Vartojant kartu su kitais RAAS veikiančiais preparatais, NVNU arba kalio kiekį serume didinančiais preparatais (pvz., kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, druskos pakaitalais su kaliu, heparinu), gali padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Jei tokie deriniai su kalio koncentraciją serume keičiančiais vaistiniais preparatais yra būtini, juos reikia skirti atsargiai. Aliskireno kartu su

ARB arba AKF inhibitoriais negalima vartoti sergantiesiems cukriniu diabetu ir pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m2), taip pat šio derinio nerekomenduojama vartoti ir kitiems pacientams (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

NVNU gali mažinti aliskireno, kaip ir kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių vaistinių preparatų, antihipertenzinį poveikį. Kai kuriems pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (kai yra dehidracija arba senyviems asmenims), kartu su NVNU skiriamas aliskirenas gali toliau bloginti inkstų funkciją, įskaitant galimą ūminio inkstų nepakankamumo pasireiškimą (pastarasis paprastai yra grįžtamas). Todėl aliskireno kartu su NVNU reikia skirti atsargiai, ypač senyviems pacientams.

Furozemidas ir torazemidas

Aliskireno skiriant kartu su furozemidu, aliskireno farmakokinetika nepakito, tačiau furozemido ekspozicija sumažėjo 20-30 % (aliskireno poveikis skiriant furozemido į raumenis arba į veną, nebuvo tirtas). Skiriant kartotines furozemido (60 mg per parą) dozes kartu su aliskirenu (300 mg/parą) pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, natrio išsiskyrimas su šlapimu ir šlapimo tūris buvo sumažėjęs per pirmąsias 4 valandas atitinkamai 31 % ir 24 %, lyginant su vartojusiais vien furozemidą. Vidutinis pacientų, kurie buvo gydyti furozemidu ir 300 mg aliskirenu, svoris (84,6 kg), buvo didesnis nei tų pacientų, kurie buvo gydyti vien furozemidu (83,4 kg). Vartojusiems 150 mg per parą aliskireno buvo stebėti mažesni pokyčiai furozemido farmakokinetikai ir veiksmingumui.

Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad kartu vartojant aliskireno reikėtų vartoti didesnes torazemido dozes. Žinoma, kad torazemido ekskreciją per inkstus reguliuoja organinių anijonų nešikliai (OAN). Per inkstus išskiriamas tik nedidelis aliskireno kiekis, o šlapime aptinkama tik 0,6 % išgerto aliskireno dozės (žr. 5.2 skyrių). Tačiau nustatyta, kad aliskirenas yra organinių anijonų pernašos polipeptido 1A2 (OAPP1A2) substratas (žr. informaciją apie sąveiką su organinių anijonų pernašos polipeptido (OAPP) inhibitoriais), todėl trukdydamas absorbcijos procesą aliskirenas gali mažinti torazemido ekspoziciją plazmoje.

Pacientams, skiriant kartu aliskireno ir per burną vartojamų furozemido ar torazemido, rekomenduojama stebėti furozemido ar torazemido poveikį pradedant skirti furozemidą, torazemidą arba aliskireną ar keičiant jų dozes, kad būtų išvengta galimo ekstraląstelinio skysčio kiekio ir panašių skysčių pertekliaus organizme būklės (žr. 4.4 skyrių).

Varfarinas

Aliskireno poveikis varfarino farmakokinetikai netirtas.

Sąveika su maistu

Net ir maistas (turintis mažai ar daug riebalų) ženkliai sumažina aliskireno absorbciją, aliskireno veiksmingumas buvo panašus, kai vartojama nedaug pavalgius ar nevalgius (žr. 4.2 skyrių). Turimi klinikiniai duomenys nerodo, kad skirtingų maisto ir (arba) gėrimų tipų vartojimas galėtų sukelti papildomą (adityvų) poveikį, tačiau galima šio papildomo poveikio įtaka sumažėjusiam aliskireno biologiniam prieinamumui nebuvo ištirta, todėl jos atmesti negalima. Reikia vengti kartu vartoti aliskireno ir vaisių sulčių arba gėrimų su augalų ekstraktais, įskaitant vaistažolių arbatas.

Nėra sąveikos

-Klinikinių farmakokinetikos tyrimų metu buvo tiriama sąveika su šiais preparatais: acenokumaroliu, atenololiu, celekoksibu, pioglitazonu, alopurinoliu, izosorbido-5-mononitratu ir hidrochlorotiazidu. Sąveikos nenustatyta.

-Aliskireną skiriant kartu su metforminu (↓28 %), amlodipinu (↑29 %) arba cimetidinu (↑19 %),

aliskireno Cmax arba AUC pakito 20 – 30 %. Skiriant kartu su atorvastatinu, pusiausvyrinės aliskireno koncentracijos AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Kartu skiriamas aliskirenas reikšmingai neįtakojo atorvastatino, metformino ar amlodipino farmakokinetikos. Todėl aliskireną skiriant kartu su šiais vaistiniais preparatais, nei jų, nei aliskireno dozių koreguoti nereikia.

-Aliskirenas gali nežymiai mažinti digoksino ir verapamilio biologinį prieinamumą.

-Su CYP450 susijusi vaistų sąveika

Aliskirenas neslopina CYP450 izofermentų (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A). Aliskirenas CYP3A4 neindukuoja. Todėl aliskirenas neturėtų įtakoti medžiagų, kurios slopina ar indukuoja šiuos fermentus arba yra šių fermentų metabolizuojamos, sisteminės ekspozicijos. Tik labai mažas aliskireno kiekis metabolizuojamas citochromo P450 fermentų, todėl vaistų sąveikos dėl CYP450 izofermentų slopinimo ar indukcijos neturėtų pasireikšti. Tačiau CYP3A4 inhibitoriai dažnai veikia ir P-gp. Todėl aliskireno skiriant kartu su CYP3A4 inhibitoriais, kurie slopina ir P-gp, gali padidėti aliskireno ekspozicija (žr. 4.5 skyriuje kitą informaciją apie P-gp).

-P-gp substratai arba silpni inhibitoriai

Reikšmingos sąveikos su atenololiu, digoksinu, amlodipinu ar cimetidinu nenustatyta. Skiriant kartu su atorvastatinu (80 mg) ir nusistovėjus pusiausvyrinei aliskireno (300 mg) koncentracijai, jo AUC ir Cmax padidėjo 50 %. Eksperimentiniais tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad P-gp yra svarbiausias aliskireno biologinį prieinamumą lemiantis veiksnys. Todėl P-gp induktoriai (jonažolė, rifampicinas) gali mažinti biologinį aliskireno prieinamumą.

-Organinių anijonų pernašos polipeptido (angl. Organic anion transporting polypeptide –

OATP) inhibitoriai

Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad aliskirenas gali būti organinių anijonų pernašos polipeptidų substratu. Todėl yra tikimybė, kad gali pasireikšti kartu vartojamų OATP inhibitorių ir aliskireno sąveika (žr. informaciją apie sąveiką su vaisių sultimis).

Papildoma informacija apie hidrochlorotiazido sąveiką su kitais vaistiniais preparatais

Su tiazidiniais diuretikais gali sąveikauti toliau išvardyti kartu vartojami vaistiniai preparatai.

Ličio preparatai: tiazidai mažina ličio inkstų klirensą, todėl vartojant hidrochlorotiazido gali būti didesnė toksinio ličio poveikio tikimybė; ličio preparatų kartu su hidrochlorotiazidu vartoti nerekomenduojama; jei tokį derinį skirti būtina, patariama atidžiai sekti ličio koncentraciją kraujo serume.

Vaistiniai preparatai, galintys sukelti polimorfinę skilvelinę tachikardiją (torsades de pointes): dėl padidėjusios hipokalemijos pasireiškimo rizikos, hidrochlorotiazido reikia atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti polimorfinę skilvelinę tachikardiją (torsades de pointes), ypač kartu su Ia klasės ir III klasės antiaritminiais preparatais ir kai kuriais vaistiniais preparatais nuo psichozės.

Vaistiniai preparatai, keičiantys natrio koncentraciją serume: hiponatremiją sukeliantį diuretikų poveikį gali stiprinti kartu vartojami vaistiniai preparatai, pavyzdžiui, antidepresantai, preparatai nuo psichozės, preparatai nuo epilepsijos ir kiti. Reikia laikytis atsargumo priemonių, jeigu šių vaistinių preparatų skiriama ilgą laiką.

Kraujospūdį didinantys aminai (pvz., noradrenalinas, adrenalinas): hidrochlorotiazidas gali sumažinti organizmo atsaką į kraujospūdį didinančius aminus (pvz., noradrenaliną). Klinikinė tokio poveikio reikšmė nežinoma ir nepakankama, kad negalima būtų jų vartoti.

Digoksinas ar kiti rusmenės glikozidai: tiazido sukelta hipokalemija arba hipomagnezemija (kaip nepageidaujamas jų poveikis) gali skatinti atsirasti rusmenės glikozidų sukeltą širdies aritmiją.

Vitaminas D ir kalcio druskos: tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, vartojant kartu su vitaminu D arba kalcio druskomis, gali didėti kalcio kiekis kraujo serume. Tiazidinių diuretikų vartojant kartu su minėtomis medžiagomis, didėja kalcio reabsorbcija inkstų kanalėliuose ir gali pasireikšti hiperkalcemija tiems pacientams, kuriems jau yra padidėjusi rizika pasireikšti šiam sutrikimui (pvz., sergantiesiems hiperparatiroze, vėžinėmis ligomis ar tiems, kuriems yra vitamino D apykaitos sutrikimų).

Preparatai nuo cukrinio diabeto (pvz., insulinas ir geriamieji preparatai nuo cukrinio diabeto): tiazidai gali keisti gliukozės toleranciją. Gali reikėti koreguoti vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto dozę (žr. 4.4 skyrių). Metforminas turi būti vartojamas atsargiai, nes galimai pasireiškus su hidrochlorotiazido vartojimu susijusiam funkciniam inkstų nepakankamumui, gali padidėti pieno rūgšties acidozės atsiradimo rizika.

Beta adrenoblokatoriai ir diazoksidas: kartu vartojant tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, ir beta-adrenoreceptorių blokatorių gali padidėti hiperglikemijos atsiradimo pavojus. Tiazidiniai diuretikai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali sustiprinti gliukozės kiekį kraujyje didinantį diazoksido poveikį.

Vaistiniai preparatai podagrai gydyti: gali tekti koreguoti šlapimo rūgštį iš organizmo išskiriančių vaistinių preparatų dozę, nes hidrochlorotiazidas gali padidinti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume. Gali tekti didinti probenecido arba sulfinpirazono dozę. Kartu vartojami tiazidiniai diuretikai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali padidinti padidėjusio jautrumo reakcijos alopurinoliui pasireiškimo dažnį.

Anticholinerginiai preparatai ir kiti skrandžio išsituštinimą lėtinantys vaistiniai preparatai: preparatai (pvz., atropinas, biperidenas), slopindami skrandžio ir žarnų motoriką ir lėtindami skrandžio ištuštinimą, gali padidinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą. Tikėtina, kad prokinetiškai veikiančios medžiagos (pvz., cisapridas), atvirkščiai, gali mažinti biologinį tiazidinių diuretikų prieinamumą.

Amantadinas: tiazidai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali padidinti amantadino sukeliamų nepageidaujamų reakcijų pavojų.

Jonų apsikeitimo dervos: kolestiraminas ir kolestipolis mažina tiazidinių diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, absorbciją. Dėl to gali pasireikšti nepakankamas terapinis tiazidinių diuretikų poveikis. Tačiau šią sąveiką galima sumažinti paskirstant hidrochlorotiazido ir dervų dozavimą, pavyzdžiui, kad hidrochlorotiazidas būtų skiriamas bent 4 valandas prieš arba 4-6 valandas po dervų vartojimo.

Citotoksiniai vaistiniai preparatai: tiazidai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali sumažinti citotoksinių vaistinių preparatų (pvz., ciklofosfamido, metotreksato) išsiskyrimą pro inkstus ir stiprinti jų sukeliamą mieloidinio audinio funkcijos slopinimą.

Nedepoliarizuojantys skeleto raumenis atpalaiduojantys preparatai: tiazidai, įskaitant hidrochlorotiazidą, stiprina skeleto raumenis atpalaiduojančių preparatų, tokių kaip kurare darinių, poveikį.

Alkoholis, barbitūratai ir narkotinės medžiagos: kartu vartojant tiazidinių diuretikų su medžiagomis, kurios taip pat mažina kraujospūdį (pvz., mažina simpatinės centrinės nervų sistemos aktyvumą ar tiesiogiai plečia kraujagysles), gali pasunkėti ortostatinė hipotenzija.

Metildopa: gauta pavienių pranešimų apie hemolizinės anemijos pasireiškimą, susijusį vartojant hidrochlorotiazidą kartu su metildopa.

Kontrastiniai preparatai, kuriuose yra jodo: dėl diuretikų vartojimo pasireiškusios dehidratacijos atveju padidėja ūminio inkstų nepakankamumo rizika, ypač vartojant dideles jodo preparatų dozes. Prieš tokių preparatų vartojimą pacientui būtina atnaujinti skysčių kiekį.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie aliskireno vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su žiurkėmis ir triušiais (žr.

5.3 skyrių) teratogeninio aliskireno poveikio neparodė. Kitų tiesiogiai RAAS veikiančių preparatų vartojimas antrojo ir trečiojo nėštumo trimestrų metu buvo susijęs su sunkiais vaisiaus apsigimimais ir naujagimių mirtimi. Duomenų apie hidrochlorotiazido vartojimą nėštumo metu, ypač pirmąjį trimestrą, nepakanka. Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai.

Hidrochlorotiazidas prasiskverbia pro placentą. Dėl farmakologinio veikimo mechanizmo, antrą ir trečią nėštumo trimestrą vartojamas hidrochlorotiazidas gali susilpninti vaisiaus – placentos perfuziją, todėl ir sukelti nepageidaujamą poveikį vaisiui ir naujagimiui, pvz., gali atsirasti gelta, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas ir trombocitopenija.

Hidrochlorotiazido negalima vartoti gestacinės (sukeltos nėštumo) edemos, gestacinės hipertenzijos ar preeklampsijos gydymui, nes gali sumažėti plazmos tūris ir atsirasti placentos hipoperfuzija be naudingo poveikio ligos eigai.

Hidrochlorotiazido negalima vartoti pirminės arterinės hipertenzijos gydymui nėščioms moterims, išskyrus retus atvejus, kai negali būti taikomas joks kitas gydymas.

Specifinių aliskireno ir hidrochlorotiazido derinio klinikinių tyrimų neatlikta, todėl Rasilez HCT negalima vartoti pirmuoju nėštumo trimestru arba ketinančioms pastoti moterims, o antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jį vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Planuojančioms pastoti moterims gydymą reikia keisti kitais tinkamais preparatais. Jei vartodama Rasilez HCT moteris pastoja, vaisto vartojimą reikia kaip galima greičiau nutraukti.

Žindymas

Nežinoma, ar aliskireno išsiskiria į motinos pieną. Aliskireno išsiskiria į žiurkių pieną.

Nedidelis hidrochlorotiazido kiekis patenka į motinos pieną. Didelės tiazidinių diuretikų dozės sukelia intensyvią diurezę ir todėl gali slopinti motinos pieno gamybą.

Žindymo laikotarpiu skirti Rasilez HCT nerekomenduojama. Jeigu Rasilez HCT yra skiriamas

žindymo laikotarpiu, reikia vartoti kaip galima mažesnes vaisto dozes.

Vaisingumas

Klinikinių duomenų apie vaisingumą nėra.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ar dirbant su mechanizmais reikia prisiminti, kad vartojant Razilez HCT retkarčiais gali pasireikšti svaigulys ar mieguistumas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Rasilez HCT saugumas buvo ištirtas 9 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip

3 900 pacientų (iš kurių daugiau kaip 700 buvo gydomi ilgiau kaip 6 mėnesius, o 190 – ilgiau kaip 1 metus), metu. Nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnis nebuvo susijęs su pacientų lytimi, amžiumi, kūno masės indeksu, rase ar etnine grupe. Skiriant iki 300 mg/25 mg Rasilez HCT dozę, bendras nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnis buvo panašus kaip placebo grupėje.

Nepageidaujamos reakcijos paprastai buvo lengvos ir praeinančios; tik retkarčiais dėl jų prireikė nutraukti gydymą. Dažniausiai pastebėta nepageidaujama reakcija vartojant Rasilez HCT yra viduriavimas. Skiriant Rasilez HCT, gali pasireikšti kuriai nors vienai veikliajai medžiagai (aliskirenui ar hidrochlorotiazidui) būdingų nepageidaujamų reakcijų, kurios išvardytos lentelėje pateiktame nepageidaujamų reakcijų sąraše.

Lentelėje pateiktas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Toliau išvardytų šalutinių poveikių dažnis vertinamas naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo

≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Toliau pateiktoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilez HCT arba vienos iš veikliųjų medžiagų monoterapiją. Jei nepageidaujamos reakcijos pastebėtos vartojant daugiau nei vieną sudėtinio preparato sudėtyje esančią veikliąją medžiagą, toliau pateiktoje lentelėje nurodytas didžiausias pasireiškimo dažnis.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti

Trombocitopenija, kartais pasireiškianti purpurah

Labai reti

Agranulocitozėh, kaulų čiulpų slopinimash, hemolizinė

 

anemijah, leukopenijah

Dažnis nežinomas

Aplazinė anemijah

Imuninės sistemos sutrikimai

 

Reti

Anafilaksinės reakcijosa, padidėjusio jautrumo reakcijosa,h

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Hipokalemijah

Dažni

Hiperurikemijah, hipomagnezemijah

Reti

Hiperkalcemijah, hiperglikemijah, diabetinės metabolinės

 

būklės pablogėjimash

Labai reti

Hipochloreminė alkalozėh

Psichikos sutrikimai

 

Reti

Depresijah, miego sutrikimaih

Nervų sistemos sutrikimai

 

Reti

Galvos skausmash, parestezijah

Akių sutrikimai

 

Reti

Regos sutrikimash

Dažnis nežinomas

Ūminė uždarojo kampo glaukomah

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažnis nežinomas

Svaigulysa

Širdies sutrikimai

 

Dažni

Svaigulysa,h

Nedažni

Palpitacijosa, periferinė edemaa

Reti

Širdies aritmijah

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Ortostatinė hipotenzijah

Nedažni

Hipotenzijac,a

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni

Kosulysa

Labai reti

Respiracinio distreso sutrikimas (įskaitant pneumonitą ir

 

plaučių edemą)h

Dažnis nežinomas

Dusulysa

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Dažni

Viduriavimasc,a,h, sumažėjęs apetitash, pykinimas ir vėmimasa,h

Reti

Nemalonus pojūtis pilveh, vidurių užkietėjimash

Labai reti

Pankreatitash

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti

Intrahepatinė cholestazėh, geltaa,h

Dažnis nežinomas

Sutrikusi kepenų veiklaa,*, hepatitasa, kepenų

 

nepakankamumasa,**

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Dilgėlinė ir kitos bėrimo formosa,h

Nedažni

Sunkios odos reakcijos, įskaitant Stevens-Johnson sindromąa,

 

toksinę epidermio nekrolizę (TEN)a, burnos gleivinės

 

reakcijosa, niežėjimasa

Reti

Angioneurozinė edemaa, eritemaa, padidėjusio jautrumo

 

šviesai reakcijosh

Labai reti

Į raudonąją vilkligę panaši odos reakcijah, odos raudonosios

 

vilkligės atsinaujinimash, nekrotizuojantis vaskulitas ir toksinė

 

epidermio nekrolizėh

Dažnis nežinomas

Daugiaformė eritemah

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni

 

Artralgijaa

Dažnis nežinomas

 

Raumenų spazmaih

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Nedažni

 

Ūmus inkstų nepakankamumasa,h, inkstų funkcijos

 

 

pablogėjimasa

Dažnis nežinomas

 

Inkstų funkcijos sutrikimash

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Dažni

 

Impotencijah

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažnis nežinomas

 

Astenijah, karščiavimash

Tyrimai

 

Labai dažni

Padidėjusi cholesterolio ir trigliceridų koncentracija kraujyjeh

Dažni

Hiperkalemijaa, hiponatremijac,a,h

Nedažni

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumasa

Reti

Hemoglobino kiekio sumažėjimasa, hematokrito sumažėjimasa,

 

 

padidėjęs kreatinino kiekis kraujyjea, glikozurijah

c Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant Rasilez HCT

a Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant aliskireno monoterapiją

h Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant hidrochlorotiazido monoterapiją

*Pavieniai sutrikusios kepenų veiklos atvejai, kurie pasireiškė klinikiniais simptomais ir laboratorinių tyrimų nuokrypiais, rodančiais žymesnius kepenų funkcijos sutrikimus.

**Įskaitant vieną pranešimą gautą vaistiniam preparatui pasirodžius rinkoje apie „žaibinį kepenų nepakankamumą“, kai negalima atmesti, kad jį sukėlė aliskireno vartojimas.

Viduriavimas: viduriavimas yra nuo dozės priklausoma aliskirenui būdinga nepageidaujama reakcija. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, Rasilez HCT gydytiems pacientams viduriavimo pasireiškimo dažnis buvo 1,3 %, lyginant su 1,4 % aliskirenu gydytų pacientų ar 1,9 % hidrochlorotiazidu gydytų pacientų grupėse.

Kalio koncentracija serume: didelės apimties placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo duomenimis, daugeliui pacientų priešingas aliskireno (150 mg ar 300 mg dozės) ir hidrochlorotiazido (12,5 mg ar 25 mg dozės) poveikis kalio kiekiui serume kompensavo vienas kitą. Kai kuriems pacientams gali vyrauti vienas iš šių poveikių. Rizikos grupės pacientams reikia reguliariai tinkamais intervalais tirti kalio kiekį serume, kad būtų nustatyta sutrikusi elektrolitų pusiausvyra (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Papildoma informacija apie sudedamąsias vaistinio preparato dalis

Skiriant Rasilez HCT, gali pasireikšti kuriai nors vienai veikliajai medžiagai būdingų nepageidaujamų reakcijų, nors klinikinių tyrimų metu jų ir nebuvo nustatyta.

Aliskirenas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas:

Skiriant aliskireno pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijos įskaitant anafilaksines reakcijas ir angioneurozinę edemą.

Kontroliuotų klinikinių tyrimų duomenimis, aliskireno vartojusiems pacientams angioedema ir padidėjusio jautrumo reakcijos pasireiškė retai ir jų pasireiškimo dažnis buvo panašus į placebo ar palyginamojo vaistinio preparato vartojusių pacientų.

Apie angioneurozinės edemos ar simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą (veido, lūpų, gerklės ir/arba liežuvio patinimas) atvejus taip pat gauta pranešimų ir vaistui patekus į rinką. Daliai šių pacientų praeityje buvo angioneurozinė edema ar simptomų, verčiančių galvoti apie angioneurozinę edemą, kurie kai kuriais atvejais pasireikšdavo po kitų angioneurozinę edemą galinčių sukelti vaistų, įskaitant RAAS blokatorius (AKF inhibitorius ar ARB).

Vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie angioneurozinę edemą ir reakcijas panašias į angioneurozinę edemą, skiriant aliskireną kartu su AKF inhibitoriais ir/arba ARB.

Vaistiniam preparatui patekus į rinką taip pat gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant ir anafilaksines reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Pasireiškus bet kokiems įtariamiems padidėjusio jautrumo/angioneurozinės edemos simptomams (ypač pasunkėjus kvėpavimui ar rijimui, pasireiškus išbėrimui, niežėjimui, dilgėlinei ar patinus veidui, galūnėms, akių vokams, lūpoms ir (arba) liežuviui, galvos sukimuisi), pacientui reikia nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.4 skyrių).

Vaistui patękus į rinką buvo gauta pranešimų apie artralgijos atvejus. Kartais tai pasireiškė kaip dalis padidėjusio jautrumo reakcijų.

Vaistui esant rinkoje, buvo gauta pranešimų apie rizikos grupių pacientų inkstų funkcijos sutrikimo ir ūminio inkstų nepakankamumo atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Hemoglobino ir hematokrito tyrimas. Skiriant aliskireno, stebėtas labai nedaug sumažėjęs hemoglobino kiekis ir hematokritas (vidutiniškai sumažėjo atitinkamai maždaug 0,05 mmol/l ir 0,16 tūrio procento). Dėl anemijos nė vienas pacientas nenutraukė gydymo. Toks poveikis taip pat pasireiškia skiriant kitų renino ir angiotenzino sistemą veikiančių preparatų, pvz., AKFI ir ARB.

Kalio koncentracija serume. Aliskireno vartojantiems pacientams nustatyta padidėjusios kalio koncentracijos serume atvejų, o šį poveikį gali stiprinti kartu vartojami kiti RAAS veikiantys preparatai ir NVNU. Jeigu šių vaistų būtina skirti kartu su aliskirenu, remiantis įprasta klinikine praktika rekomenduojama reguliariai tirti inkstų funkciją ir elektrolitų koncentraciją serume.

Aliskireno kartu su ARB arba AKF inhibitoriais negalima vartoti sergantiesiems cukriniu diabetu ir pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m2), taip pat šio derinio nerekomenduojama vartoti ir kitiems pacientams (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vaikų populiacija. Aliskireno saugumas buvo vertintas daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, 8 savaičių trukmės tyrimo metu, kuriame dalyvavo 267 hipertenzija sirgę vaikai nuo 6 iki 17 metų, daugiausia turintys antsvorį ar nutukę, vėliau ir tęstinio 52 savaičių trukmės tyrimo metu, kuriame dalyvavo 208 gydyti pacientai. Nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas vaikams paprastai buvo panašus į pasireiškiantį hipertenzija sergantiems suaugusiesiems. Remiantis neurokognityviniu ir raidos vertinimais, skiriant aliskireno iki vienerių metų, bendras kliniškai reikšmingo neigiamo poveikio vaikams nuo 6 iki 17 metų, nenustatyta. Žiūrėkite 4.2 skyriuje esančią formaciją apie vartojimą vaikams.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas buvo plačiai skiriamas daugelį metų dažniausiai didesnėmis dozėmis nei tos, kurios yra Rasilez HCT sudėtyje. Anksčiau lentelėje išvardytos ir pažymėtos su nuoroda „h“ nepageidaujamos reakcijos, gautos iš pacientų, gydytų tik tiazidiniais diuretikais, įskaitant hidrochlorotiazidą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Labiausia tikėtina, kad perdozavus dėl antihipertenzinio aliskireno poveikio pasireikš hipotenzija.

Perdozavus hidrochlorotiazido, sumažėja elektrolitų kiekis kraujo serume (atsiranda hipokalemija, hipochloremija, hiponatremija), dėl gausios diurezės pasireiškia dehidracija. Dažniausi perdozavimo požymiai yra pykinimas ir mieguistumas. Dėl hipokalemijos gali pasireikšti raumenų spazmų ir (arba) paryškėti širdies aritmija, susijusi su kartu vartojamų rusmenės glikozidų ar kai kurių antiaritminių vaistinių preparatų poveikiu.

Gydymas

Jei pasireiškia hipotenzijos simptomų, būtina skirti palaikomąjį gydymą.

Atlikto tyrimo, kuriame dalyvavo galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) sergantys pacientai, kuriems buvo atliekamos hemodializės, duomenimis nustatyta, kad aliskireno klirensas dializių metu buvo nedidelis (< 2 % geriamojo vaistinio preparato klirenso). Todėl dializių procedūrų nepakanka gydant aliskireno perdozavimą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – renino ir angiotenzino sistemą veikiantys preparatai, sudėtiniai renino inhibitorių (aliskireno) ir diuretikų (hidrochlorotiazido) vaistiniai preparatai, ATC kodas – C09XA52

Rasilez HCT sudėtyje yra dvi veikliosios antihipertenziniu poveikiu pasižyminčios medžiagos, vartojamos pirmine arterine hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžiui reguliuoti. Aliskirenas priklauso tiesioginio poveikio renino inhibitorių, o hidrochlorotiazidas – tiazidinių diuretikų grupei. Kartu vartojamos šios veikliosios medžiagos pasižymi papildomu antihipertenziniu poveikiu, todėl kraujospūdis mažėja daugiau, negu gydant kuria nors viena medžiaga.

Aliskirenas

Aliskirenas yra geriamasis, ne baltyminės struktūros, stiprus ir selektyvus tiesioginio poveikio žmogaus renino inhibitorius.

Slopindamas fermentą reniną, aliskirenas slopina RAAS jos aktyvinimo proceso metu, blokuoja angiotenzinogeno virtimą į angiotenziną I ir mažina angiotenzino I bei angiotenzino II kiekį. Tuo tarpu kai kiti RAAS slopinantys preparatai (angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (ARB)) sukelia padidėjusį kompensacinį plazmos renino aktyvumą (PRA), aliskirenas maždaug 50–80 % mažina PRA hipertenzija sergantiems pacientams. Panašus poveikis nustatytas aliskireno skiriant kartu su kitais preparatais nuo hipertenzijos. Poveikių PRA klinikinė reikšmė šiuo metu dar nežinoma.

Aliskireno 150 mg ir 300 mg dozių skyrimas vieną kartą per parą hipertenzija sergantiems pacientams sumažino tiek sistolinį, tiek diastolinį kraujospūdį. Šis poveikis priklausė nuo vaisto dozės, o sumažėjęs kraujospūdis išsilaikė visą 24 valandų laikotarpį tarp dozių (sumažėjęs kraujospūdis išliko ir anksti ryte). Vidutinis santykis tarp didžiausios ir mažiausios vaisto koncentracijos, kai dar išliko poveikis diastoliniam kraujospūdžiui, buvo iki 98 % skiriant 300 mg dozę. 85–90 % atvejų didžiausias kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškė po 2 savaičių. Šis poveikis išliko gydant ilgą laiką

(12 mėnesių); jis nepriklausė nuo paciento amžiaus, lyties, kūno masės indekso ir etninės grupės.

Buvo atlikti vaistų derinių tyrimai aliskireno skiriant kartu su diuretiku hidrochlorotiazidu, kalcio kanalų blokatoriumi amlodipinu bei beta adrenoblokatoriumi atenololiu. Šie deriniai buvo veiksmingi ir gerai toleruojami.

9 mėnesių trukmės neprastesnio poveikio nustatymo tyrimo, kuriame dalyvavo 901 pirmine sistoline hipertenzija sergantis senyvas (≥ 65 metų) pacientas, metu buvo palygintas gydymo aliskireno ir gydymo ramipriliu veiksmingumas ir saugumas. 36 savaites pacientams buvo skiriama aliskireno po 150 mg ar 300 mg per parą, arba ramiprilio po 5 mg ar 10 mg per parą, kartu pasirenkamai jiems papildomai buvo skiriama hidrochlorotiazido (12,5 mg ar 25 mg) 12-ąją savaitę ir amlodipino (5 mg ar 10 mg) 22-ąją savaitę. Per 12 savaičių laikotarpį gydant vien aliskirenu sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo 14,0/5,1 mmHg, lyginant su kraujospūdžio sumažėjimu 11,6/3,6 mmHg ramiprilio vartojusiųjų grupėje; tai rodo, kad pasirinktų dozių ribose aliskireno poveikis yra neprastesnis nei ramiprilio, o sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio skirtumai buvo statistiškai reikšmingi. Vaistų toleravimas buvo panašus abiejose pacientų grupėse, tačiau kosulio atvejų dažniau pranešta ramiprilio vartojusiems pacientams, lyginant su aliskireno vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 14,2 % ir 4,4 %), o viduriavimo atvejų dažniau pasireiškė aliskireno vartojusiems pacientams, lyginant su ramiprilio vartojusiųjų grupe (atitinkamai, 6,6 % ir 5,0 %).

8 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems 754 hipertenzija sergantiems senyviems (≥ 65 metų) ir labai senyviems pacientams (30 % pacientų buvo ≥ 75 metų) skiriant 75 mg, 150 mg ir 300 mg aliskireno dozes, kraujospūdis (tiek sistolinis, tiek diastolinis) sumažėjo statistiškai reikšmingai labiau nei placebo grupėje. Skiriant 300 mg aliskireno dozę, nenustatyta papildomo kraujospūdį mažinančio poveikio, lyginant su 150 mg aliskireno doze. Tiek senyvi, tiek labai senyvi pacientai gerai toleravo visas tris vaisto dozes. Bendri, klinikinių tyrimų, trukusių iki 12 mėnesių, veiksmingumo ir saugumo analizės duomenys, neparodė statistiškai reikšmingo kraujospūdžio sumažėjimo skirtumo, lyginant 300 mg aliskireno su 150 mg aliskireno vartojusių senyvo amžiaus pacientų (≥ 65 metai) duomenimis.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu aliskirenu gydytiems pacientams pirmosios dozės hipotenzinio poveikio nesukelė ir pulso dažnio neveikė. Nutraukus gydymą, kraujospūdis laipsniškai per keletą savaičių grįžo iki pradinių verčių, tačiau atoveiksmio kraujospūdžiui ar PRA nestebėta.

36 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, 820 dalyvavusių pacientų, kuriems buvo išeminis kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas, prie įprastinio gydymo pridėjus aliskireno ir lyginant su placebu, nenustatyta skilvelio remodeliavimo rodiklių pokyčių, kurie vertinami pagal kairiojo skilvelio galutinį sistolės tūrį.

Bendras mirčių dėl širdies bei kraujagyslių sutrikimų, hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, pakartotinio miokardo infarkto, insulto ir atgaivinimo po staigios mirties atvejų dažnis buvo panašus aliskireno vartojusiųjų grupėje ir placebo grupėje. Tačiau aliskireno vartojusiems pacientams reikšmingai dažniau nei placebo grupės pacientams pasireiškė hiperkalemijos, hipotenzijos ir sutrikusios inkstų veiklos atvejų.

Palankus aliskireno poveikis širdies ir kraujagyslių bei (arba) inkstų funkcijai buvo vertintas atliekant dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą, atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo

8 606 pacientai, kurie sirgo 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga (kai buvo nustatyta proteinurija ir (arba) GFG < 60 ml/min/1,73 m2) bei kurie sirgo širdies ir kraujagyslių liga arba pastarąja liga nesirgo. Prieš pradedant dalyvauti tyrime daugeliui pacientų arterinis kraujospūdis buvo gerai kontroliuojamas. Tyrimo pagrindinė vertinamoji baigtis buvo sudėtinis širdies ir kraujagyslių bei inkstų komplikacijų rodiklis.

Šio tyrimo metu 300 mg aliskireno dozės poveikis buvo lyginamas su placebu jų skiriant kartu su įprastiniu gydymu, kurio sudėtyje buvo arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, arba angiotenzino receptorių blokatorius. Tyrimas nutrauktas anksčiau laiko, kadangi buvo mažai tikėtina, jog tiriamiesiems asmenims aliskireno poveikis būtų naudingas. Galutiniai tyrimo rezultatai parodė, kad pagrindinės vertinamosios baigties rizikos santykis buvo lygus 1,097 placebo grupės naudai

(95,4 % pasikliautinumo intervalas: 0,987, 1,218, 2-kryptis p = 0,0787). Be to, aliskireno vartojusiųjų grupėje, lyginant su placebo grupe, nustatytas didesnis nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis (38,2 % lyginant su 30,3 %). Ypatingai padidėjo inkstų funkcijos sutrikimų (14,5 % lyginant su

12,4 %), hiperkalemijos (39,1 % lyginant su 29,0 %), su hipotenzija susijusių reiškinių (19,9 % lyginant su 16,3 %) ir patvirtintų insulto vertinamųjų baigčių (3,4 % lyginant su 2,7 %) pasireiškimo dažnis. Padidėjęs insulto atvejų skaičius buvo pacientams sergantiems inkstų nepakanamumu.

Dvigubai koduoto, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo tiriamas 150 mg aliskireno dozės poveikis (jei gerai toleravo, didinta iki 300 mg), skiriant kartu su įprastiniu gydymu 1 639 pacientams su sumažėjusia širdies išstūmimo frakcija hospitalizavimo dėl ūminio širdies nepakankamumo (III-IV funkcinės klasės pagal NYHA) metu, kurie buvo hemodinamiškai stabilūs atrankos metu. Pirminė vertinamoji baigtis buvo mirtis dėl širdies ir kraujagyslių ligų ar per

6 mėnesius pakartotinė hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo; antrinės vertinamosios baigtys buvo vertinamos po 12 mėnesių.

Tyrimas neparodė aliskireno naudos, kai buvo skiriama aliskireno kartu su įprastiniu ūminio širdies nepakankamumo gydymu, ir didino širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių riziką cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Tyrimo rezultatai parodė nereikšmingą aliskireno poveikį, rizikos santykis buvo 0,92 (95 % pasikliautinumo intervalas: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskirenas palyginti su placebu). Per 12 mėnesių buvo pranešta apie skirtingą gydymo aliskirenu poveikį bendram mirtingumui priklausomai nuo sergamumo cukriniu diabetu. Pacientų, kurie sirgo cukriniu diabetu pogrupyje rizikos santykis buvo 1,64 placebo naudai (95 % pasikliautinumo intervalas: 1,15-2,33), tuo tarpu rizikos santykis pacientų, kurie nesirgo cukriniu diabetu pogrupyje, buvo 0,69 aliskireno naudai

(95 % pasikliautinumo intervalas: 0,50-0,94); p = 0,0003. Padidėjęs hiperkalemijos (20,9 % prieš 17,5%), inkstų nepakankamumo/inkstų sutrikimo (16,6 % prieš 12,1 %) ir hipotenzijos atvejų skaičius (17,1 % prieš 12,6 %), buvo stebėtas aliskireno grupėje lyginant su placebo grupe ir dažniau pasireiškė pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu.

Hidrochlorotiazidas

Tiazidiniai diuretikai daugiausia veikia distaliniuose vingiuotuose inkstų kanalėliuose. Nustatyta, jog žievinėje inkstų dalyje yra didelio afiniteto receptorių, kuriuose yra pirminio prisijungimo vietos, būtinos tiazidinių diuretikų poveikiui pasireikšti ir distaliniuose vingiuotuose inkstų kanalėliuose NaCl reabsorbcijai slopinti. Tiazidiniai diuretikai veikia konkurenciniu būdu blokuodami chlorido jonų prisijungimo vietas ir todėl slopindami natrio ir chlorido jonų transporterį bei trikdydami elektrolitų reabsorbciją. Dėl tiesioginio jų poveikio maždaug vienodai didinamas natrio ir chlorido išsiskyrimas su šlapimu, dėl netiesioginio (diuretinio poveikio) mažėja kraujo plazmos tūris, todėl didėja renino aktyvumas plazmoje, aldosterono sekrecija ir kalio išskyrimas su šlapimu bei mažėja kalio kiekis serume.

Aliskirenas ir hidrochlorotiazidas

Klinikinių tyrimų metu Rasilez HCT kartą per parą vartojo daugiau kaip 3 900 hipertenzija sergančių pacientų.

Rasilez HCT, skiriamas vieną kartą per parą hipertenzija sergantiems pacientams, sumažino tiek sistolinį, tiek diastolinį kraujospūdį. Šis poveikis priklausė nuo vaisto dozės, o sumažėjęs kraujospūdis išsilaikė visą 24 valandų laikotarpį tarp dozių. Antihipertenzinis poveikis dažniausiai pasireiškia per

1 savaitę, o stipriausias poveikis paprastai stebimas per 4 savaites. Šis poveikis išliko gydant ilgą laiką; jis nepriklausė nuo paciento amžiaus, lyties, kūno masės indekso ir etninės grupės. Vienkartinės sudėtinio vaistinio preparato dozės antihipertenzinis poveikis tęsėsi 24 valandas. Nutraukus gydymą aliskirenu (kartu su hidrochlorotiazidu ar be jo), kraujospūdis laipsniškai (per 3-4 savaites) grįžo iki pradinių verčių, tačiau atoveiksmio kraujospūdžiui nestebėta.

Rasilez HCT poveikis buvo tirtas placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu; tyrime dalyvavo 2 762 hipertenzija sirgę pacientai, kurių diastolinis kraujospūdis buvo ≥ 95 mmHg ir < 110 mmHg

(vidutinis pradinis kraujospūdis buvo 153,6/99,2 mmHg). Šio tyrimo duomenimis, Rasilez HCT dozė nuo 150 mg/12,5 mg iki 300 mg/25 mg sumažino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį atitinkamai nuo

17,6/11,9 mmHg iki 21,2/14,3 mmHg, lyginant su 7,5/6,9 mmHg placebo grupėje (poveikis priklausė nuo vaisto dozės). Skiriant sudėtinį vaistinį preparatą, kraujospūdis sumažėjo reikšmingai labiau, nei skiriant tokias pat atskirų aliskireno ir hidrochlorotiazido preparatų dozes. Skiriant sudėtinį aliskireno ir hidrochlorotiazido vaistinį preparatą, buvo neutralizuojamas hidrochlorotiazido sukeltas reaktyvus PRA padidėjimas.

Rasilez HCT skiriant hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra žymiai padidėjęs kraujospūdis (sistolinis kraujospūdis ≥ 160 mmHg ir (arba) diastolinis kraujospūdis ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT dozė nuo 150 mg/12,5 mg iki 300 mg/25 mg, skiriama be titravimo po monoterapijos, buvo žymiai veiksmingesnė pasiekiant tikslinį sistolinį ir diastolinį kraujospūdį (< 140/90 mmHg), lyginant su atitinkamomis monoterapijomis. Šioje tiriamųjų grupėje Rasilez HCT dozė nuo 150 mg/12,5 mg iki 300 mg/25 mg sumažino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį atitinkamai nuo 20,6/12,4 mmHg iki 24,8/14,5 mmHg; poveikis priklausė nuo vaisto dozės ir buvo reikšmingai didesnis lyginant su atitinkamomis monoterapijomis. Sudėtinio vaistinio preparato saugumas buvo panašus kaip atitinkamų monoterapijų, nepriklausomai nuo hipertenzijos sunkumo ar papildomų širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių buvimo ar jų nebuvimo. Skiriant sudėtinį vaistinį preparatą, hipotenzijos ir su ja susijusių nepageidaujamų reiškinių atvejų pasireiškė nedažnai, o senyviems asmenims jų dažnis nebuvo didesnis.

Klinikinio tyrimo metu tiriant 880 atsitiktinių imčių pacientų, kurių kraujospūdis vartojant 300 mg aliskireno buvo reguliuojamas nepakankamai, sudėtinis aliskireno ir hidrochlorotiazido 300 mg/25 mg vaistinis preparatas sumažino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį 15,8/11,0 mmHg; šis poveikis buvo reikšmingai stipresnis lyginant su 300 mg aliskireno monoterapija. Klinikinio tyrimo metu tiriant

722 atsitiktinių imčių pacientus, kurių kraujospūdis vartojant 25 mg hidrochlorotiazido buvo reguliuojamas nepakankamai, sudėtinis aliskireno ir hidrochlorotiazido 300 mg/25 mg vaistinis preparatas sumažino sistolinį ir diastolinį kraujospūdį 16,78/10,7 mmHg; šis poveikis buvo reikšmingai stipresnis lyginant su 25 mg hidrochlorotiazido monoterapija.

Kito klinikinio tyrimo metu buvo vertinamas gydymo Rasilez HCT veiksmingumas ir saugumas, tiriant 489 nutukusius hipertenzija sergančius pacientus, kuriems gydymas 25 mg hidrochlorotiazido buvo neveiksmingas (jų pradinis sistolinis ir diastolinis kraujospūdis buvo 149,4/96,8 mmHg). Šiems sunkiai gydomiems pacientams paskyrus Rasilez HCT, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo

15,8/11,9 mmHg, lyginant su 15,4/11,3 mmHg (skiriant irbesartano ir hidrochlorotiazido derinio), 13,6/10,3 mmHg (skiriant amlodipino ir hidrochlorotiazido derinio) ir 8,6/7,9 mmHg (skiriant tik hidrochlorotiazido); preparato saugumas buvo panašus kaip hidrochlorotiazido monoterapijos.

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 183 atsitiktinių imčių sunkia hipertenzija sirgę pacientai (vidutinis diastolinis kraujospūdis sėdint buvo ≥ 105 ir < 120 mmHg), metu nustatyta, kad gydymas aliskirenu (prireikus papildomai buvo galima pridėti 25 mg hidrochlorotiazido) yra saugus ir veiksmingai mažina kraujospūdį.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Rasilez HCT tyrimų su visais pirmine arterine hipertenzija sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Aliskirenas

Absorbcija

Išgėrus aliskireno, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 1-3 valandų. Absoliutus biologinis aliskireno prieinamumas yra maždaug 2–3 %. Daug riebalų turintis maistas iki 85 % sumažina aliskireno Cmax ir iki 70 % AUC. Susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, nedaug riebalų turintis maistas sumažina Cmax iki 76% ir AUC0-tau iki 67% hipertenzija sergantiems pacientams.

Tačiau aliskireno veiksmingumas buvo panašus, kai vartojama nedaug pavalgius arba nevalgius. Pastovi koncentracija plazmoje, vaisto vartojant vieną kartą per parą, susidaro per 5-7 dienas, ji yra maždaug 2 kartus didesnė nei išgėrus pradinę vaisto dozę.

Pernašos baltymai

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyta, kad MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) yra svarbiausia eliminacijos sistema, dalyvaujanti aliskireno absorbcijos žarnyne ir išskyrimo su tulžimi procesuose.

Pasiskirstymas

Sušvirkštus į veną, kai nusistovi pastovi koncentracija plazmoje, vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 135 litrai, t.y. didelė aliskireno dalis pasiskirsto ekstravaskulinėje erdvėje. Aliskirenas vidutiniškai jungiasi prie plazmos baltymų (47–51 %); nuo vaisto koncentracijos tai nepriklauso.

Biotransformacija ir eliminacija

Vidutinis pusinės aliskireno eliminacijos laikas yra apie 40 valandų (svyruoja tarp 34 ir 41 valandos).

Aliskireno daugiausia išskiriama nepakitusio su išmatomis (išmatose nustatoma 91 % išgerto radioaktyviais izotopais žymėto vaisto dozės). Maždaug 1,4 % visos išgertos dozės metabolizuoja fermentas CYP3A4. Maždaug 0,6 % išgertos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu. Sušvirkštus į veną, vidutinis plazmos klirensas yra apie 9 l/val.

Tiesinis pobūdis

Vaisto ekspozicija didėja šiek tiek labiau nei būtų proporcinga didinamai dozei. Vienkartinę aliskireno dozę (75–600 mg ribose) padidinus du kartus, AUC ir Cmax padidėja atitinkamai maždaug 2,3 ir

2,6 karto. Nuokrypio nuo dozės ir ekspozicijos priklausomybės mechanizmai nenustatyti. Galimas mechanizmas yra absorbcijos vietos ar hepatobilijinio klirenso pernešėjų prisotinimas.

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos tyrimo duomenimis, 39 hipertenzija sergantiems nuo 6 iki 17 metų vaikams skiriant po 2 mg/kg arba 6 mg/kg kūno svorio aliskireno dozes per parą granulių pavidalu (po 3,125 mg tabletėje), jiems farmakokinetikos rodikliai buvo panašūs į suaugusiesiems nustatytus šiuos rodiklius. Šio tyrimo duomenys nerodo, kad amžius, kūno svoris ar lytis turėtų reikšmingos įtakos sisteminei aliskireno ekspozicijai (žr. 4.2 skyrių).

8 savaičių trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto aliskireno monoterapijos tyrimo metu, kuriame dalyvavo 267 hipertenzija sirgę vaikai nuo 6 iki 17 metų, daugiausia turintys antsvorį ar nutukę, nevalgius aliskireno koncentracija iki 28 dienos buvo panaši į stebėtą kitų dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugusieji ir vaikai, vartoję panašias aliskireno dozes.

In vitro atlikto MDR1 aktyvumo žmogaus audiniuose tyrimo rezultatai parodė nuo amžiaus ir audinio priklausomą MDR1 (P-gp) pernašos sistemos subrendimo pobūdį. Pastebėti dideli mRNR ekspresijos lygių (iki 600 kartų) skirtumai atskiriems asmenims. Kepenų MDR1 mRNR ekspresija buvo statistiškai reikšmingai mažesnė vaisių, naujagimių ir jaunesnių kaip 23 mėnesių kūdikių mėginiuose.

Amžiaus, kai pernašos sistema subręsta, apibrėžti negalima. Vaikams, kurių MDR1 (P-gp) sistema nesubrendusi, gali susidaryti per didelė aliskireno ekspozicija (žr. anksčiau skyrelį „Pernašos baltymai“ bei 4.2, 4.4 ir 5.3 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Absorbcija

Pavartotas per burną hidrochlorotiazidas absorbuojamas greitai (Tmax apie 2 valandos). Vartojant terapines dozes, AUC didėjimas yra tiesinis ir proporcingas dozei.

Maisto įtaka hidrochlorotiazido absorbcijai nedidelė ir kliniškai nereikšminga. Pavartojus hidrochlorotiazido per burną, absoliutus biologinis prieinamumas yra 70 %.

Pasiskirstymas

Menamas pasiskirstymo tūris yra 4-8 l/kg. 40-70 % kraujyje cirkuliuojančio hidrochlorotiazido yra susijungusio su serumo baltymais, daugiausia serumo albuminų. Hidrochlorotiazido taip pat kaupiasi eritrocituose (maždaug 3 kartus didesnis kiekis nei kraujo plazmoje).

Biotransformacija ir eliminacija

Hidrochlorotiazidas eliminuojamas daugiausiai nepakitusiu pavidalu. Galutinės hidrochlorotiazido eliminacijos fazės iš plazmos pusinės eliminacijos laikas yra vidutiniškai 6-15 valandų. Skiriant kartotines hidrochlorotiazido dozes jo kinetika nekinta, o vartojant kartą per parą akumuliacija yra minimali. Daugiau kaip 95 % absorbuotos dozės išskiriama su šlapimu, nepakitusiu pavidalu. Inkstinis klirensas susideda iš pasyvios filtracijos ir aktyvaus išskyrimo į inkstų kanalėlį.

Sudėtinis aliskireno ir hidrochlorotiazido vaistinis preparatas

Išgėrus Rasilez HCT tablečių, didžiausios aliskireno koncentracijos kraujo plazmoje susidarymo laiko mediana yra 1 val., o hidrochlorotiazido – 2,5 val.

Rasilez HCT absorbcijos greitis ir kiekis atitinka biologinį aliskireno ir hidrochlorotiazido prieinamumą, kai šių veikliųjų medžiagų skiriama atskirai. Maisto įtaka Rasilez HCT farmakokinetikai yra panaši kaip veikliųjų medžiagų skiriant atskirai.

Pacientų savybės

Nustatyta, kad Rasilez HCT yra veiksmingas vieną kartą per parą vartojamas vaistas nuo hipertenzijos suaugusiems pacientams, nepriklausomai nuo jų lyties, amžiaus, kūno masės indekso ar etninės grupės.

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, aliskireno farmakokinetika reikšmingai nepakito. Todėl šiems pacientams pradinės Rasilez HCT dozės koreguoti nereikia. Duomenų apie Rasilez HCT vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Rasilez HCT draudžiama skirti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Kai inkstų funkcija sutrikusi, padidėja hidrochlorotiazido didžiausios koncentracijos plazmoje vidurkis ir AUC rodiklio reikšmė, o ekskrecijos pro inkstus greitis sumažėja. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, nustatytos 3 kartus didesnės hidrochlorotiazido AUC rodiklio reikšmės. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nustatytos 8 kartus didesnės AUC rodiklio reikšmės. Rasilez HCT draudžiama skirti pacientams, kuriems yra anurija ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG

< 30 ml/min/1,73 m2) ir Rasilez HCT negalima vartoti kartu su ARB arba AKF inhibitoriais pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min/1,73 m2) (žr. 4.3 skyrių).

Aliskireno farmakokinetika ištirta galutinės stadijos inkstų liga sergantiems pacientams, kuriems buvo atliekamos hemodializės. Pavartojus vienkartinę 300 mg geriamojo aliskireno dozę nustatyta, kad aliskireno farmakokinetika pakito labai nedaug (Cmax rodiklis pakito mažiau kaip 1,2 karto; o AUC rodiklis padidėjo iki 1,6 karto), lyginant su atitinkamais rodmenimis sveikiems asmenims. GSIL sergantiems pacientams hemodializės atlikimo laikas reikšmingai nekeitė aliskireno farmakokinetikos savybių. Todėl tais atvejais, kai manoma, jog aliskireno būtina skirti GSIL sergantiems pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, šiems pacientams vaisto dozės koreguoti nereikia. Tačiau aliskireno nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių).

Senyviems pacientams pradinės Rasilez HCT dozės koreguoti nereikia. Nedaugelio tyrimų duomenimis senyvo amžiaus sveikų ir sergančių hipertenzija tiriamųjų sisteminis hidrochlorotiazido klirensas buvo mažesnis, negu jaunų sveikų savanorių.

Duomenų apie Rasilez HCT farmakokinetiką pediatriniams pacientams nėra.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Farmakologinio saugumo tyrimų duomenys jokio nepageidaujamo aliskireno poveikio centrinei nervų sistemai, kvėpavimo ar širdies ir kraujagyslių funkcijai neparodė. Kartotinių dozių toksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys atitinka žinomą lokalų (virškinimo traktui) dirginamąjį vaistinio preparato poveikį ir laukiamą farmakologinį aliskireno poveikį.

2 metų trukmės tyrimo su žiurkėmis ir 6 mėnesių trukmės tyrimo su transgeninėmis pelėmis duomenimis, kancerogeninio aliskireno poveikio nenustatyta. Nustatytas vienas storosios žarnos adenomos ir vienas aklosios žarnos adenokarcinomos atvejis žiurkėms, kurioms buvo paskirta

1 500 mg/kg per parą dozė, tačiau šie atvejai nebuvo statistiškai reikšmingi.

Nors žinoma, kad aliskirenas pasižymi lokaliu dirginamuoju vaistinio preparato poveikiu (virškinimo traktui), tyrimo metu sveikiems savanoriams skiriant 300 mg vaisto dozę, ji buvo saugi ir atitiko 9 - 11 kartų mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija išmatose ir 6 kartus mažesnę dozę remiantis vaisto koncentracija gleivinėse, palyginus su 250 mg/kg per parą doze žiurkėms kancerogeninio poveikio tyrimo metu.

Ikiklinikinių in vitro ir in vivo tyrimais mutageninio aliskireno poveikio nenustatyta.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis 600 mg/kg per parą aliskireno dozė žiurkėms ir 100 mg/kg per parą dozė triušiams specifinio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui bei teratogeninio poveikio neturi. Žiurkėms skiriant iki 250 mg/kg per parą dozę, toksinio poveikio vaikingumui, prenataliniam bei postnataliniam vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Vaisto skiriant žiurkėms ir triušiams, sisteminė vaisto ekspozicija buvo atitinkamai 1 – 4 ir 5 kartus didesnė nei ekspozicija žmonėms skiriant didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę.

Siekiant patvirtinti hidrochlorotiazido vartojimą žmonėms, buvo atlikti ikiklinikiniai in vitro genotoksiškumo, galimo toksinio poveikio reprodukcijai ir kancerogeniškumo tyrimai su graužikais. Žinomi išsamūs klinikiniai hidrochlorotiazido vartojimo žmonėms duomenys, kurie pateikiami atitinkamuose skyriuose.

2 ir 13 savaičių trukmės toksiškumo tyrimų metu nustatyti duomenys atitiko anksčiau pastebėtus duomenis, kai buvo skiriamos aliskireno arba hidrochlorotiazido monoterapijos. Naujų ar netikėtų duomenų, kurie būtų svarbūs preparato skiriant žmonėms, nenustatyta. 13 savaičių trukmės toksiškumo tyrimo su žiurkėmis metu buvo pastebėta padidėjusi antinksčių liaukų glomerulinės zonos ląstelių vakuolizacija. Šie radiniai nustatyti tik hidrochlorotiazidu gydytiems gyvūnams, jų nerasta tiems gyvūnams, kuriems buvo skiriama tik aliskireno ar tirpiklio. Įrodymų, kad šie radiniai būtų ryškesni skiriant aliskireno ir hidrochlorotiazido preparatų derinio, nerasta, kadangi visiems gyvūnams pasireiškę minėti pokyčiai buvo nesunkūs.

Tyrimai su gyvūnų jaunikliais

Toksiškumo tyrimo su 8 dienų amžiaus žiurkių jaunikliais metu, skiriant aliskireno 100 mg/kg kūno svorio per parą dozę ir 300 mg/kg kūno svorio per parą dozę (2,3 ir 6,8 karto didesnę dozę nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui), grupėse buvo pastebėtas didelis gaištamumas ir sunkus sergamumas. Kito toksiškumo tyrimo su 14 dienų amžiaus žiurkių jaunikliais metu, skiriant aliskireno300 mg/kg kūno svorio per parą dozę (8,5 karto didesnę dozę nei didžiausia rekomenduojama dozė žmogui), grupėje pastebėta uždelsto gaišimo atvejų. Sisteminė aliskireno ekspozicija 8 dienų amžiaus žiurkėms buvo > 400 kartų didesnė, lyginant su suaugusiomis žiurkėmis. Mechanistinio tyrimo rezultatai parodė, kad MDR1 (P-gp) genų ekspresija žiurkių jaunikliams buvo reikšmingai mažesnė, lyginant su suaugusių žiurkių. Padidėjęs aliskireno ekspozicijos pokytis žiurkių jaunikliams pasireiškė daugiausia bręstant, kai virškinimo trakte trūksta P-gp. Todėl yra galimybė susidaryti per didelei aliskireno ekspozicijai vaikams, kuriems yra nebrandi MDR1 eliminacijos sistema (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Laktozės monohidratas

Kviečių krakmolas

Povidonas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Talkas

Tabletės apvalkalas:

Talkas

Hipromeliozė

Makrogolis

Titano dioksidas (E 171)

Rasilez HCT 150 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Laktozės monohidratas

Kviečių krakmolas

Povidonas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Talkas

Tabletės apvalkalas:

Talkas

Hipromeliozė

Makrogolis

Titano dioksidas (E 171)

Geležies oksidas, raudonasis (E 172)

Geležies oksidas, geltonasis (E 172)

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Laktozės monohidratas

Kviečių krakmolas

Povidonas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Talkas

Tabletės apvalkalas:

Talkas

Hipromeliozė

Makrogolis

Titano dioksidas (E 171)

Geležies oksidas, raudonasis (E 172)

Geležies oksidas, juodasis (E 172)

Rasilez HCT 300 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas

Laktozės monohidratas

Kviečių krakmolas

Povidonas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Talkas

Tabletės apvalkalas:

Talkas

Hipromeliozė

Makrogolis

Titano dioksidas (E 171)

Geležies oksidas, raudonasis (E 172)

Geležies oksidas, geltonasis (E 172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PA/Alu/PVC – Alu lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 7, 14, 28, 30, 50 arba 56 tabletės.

Daugiadozė pakuotė, kurioje yra 90 (3 pakuotės po 30), 98 (2 pakuotės po 49) arba 280 (20 pakuočių po 14) tablečių.

PVC/polichlorotrifluoroetileno (PCTFE) – Alu lizdinės plokštelės:

Atskira pakuotė, kurioje yra 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 arba 98 tabletės.

Atskira pakuotė (perforuota vienadozė lizdinė plokštelė), kurioje yra 56 x 1 tabletė. Daugiadozė pakuotė, kurioje yra 280 (20 pakuočių po 14) tablečių.

Daugiadozė pakuotė (perforuota vienadozė lizdinė plokštelė), kurioje yra 98 (2 pakuotės po 49 x 1) tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių ar stiprumų pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/08/491/001-020

Rasilez HCT 150 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/08/491/021-040

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/08/491/041-060

Rasilez HCT 300 mg/25 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/08/491/061-080

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2009 m. sausio 16 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. sausio 16 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai