Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ravicti (glycerol phenylbutyrate) – Preparato charakteristikų santrauka - A16AX09

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRavicti
ATC kodasA16AX09
Sudėtisglycerol phenylbutyrate
GamintojasHorizon Pharma Ireland Limited

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

RAVICTI 1,1 g/ml geriamasis skystis

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml skysčio yra 1,1 g glicerolio fenilbutirato. Tai atitinka 1,1 g/ml tankį.

Preparate nėra pagalbinių medžiagų.

3.FARMACINĖ FORMA

Geriamasis skystis.

Skaidrus, bespalvis arba gelsvas skystis.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

RAVICTI skirtas vartoti kaip papildomasis vaistas ilgalaikiam suaugusiųjų ir ≥ 2 mėnesių amžiaus vaikų šlapalo ciklo sutrikimų (ŠCS), įskaitant karbamilio fosfato sintazės I (KFS), ornitino karbamiltransferazės (OTK), arginino sukcinato sintetazės (ASS), arginino sukcinato liazės (ASL), arginazės I (ARG) stokas ir ornitino translokazės trūkumo sukeltą hiperornitinemijos-hiperamonemijos-homocitrulinurijos sindromą (HHH), kurių neįmanoma suvaldyti vien ribojant baltymų kiekį maiste ir (arba) aminorūgščių papildais, gydymui.

RAVICTI būtina vartoti kartu ribojant baltymų kiekį maiste, o kai kuriais atvejais – su maisto papildais (pvz., pagrindinėmis aminorūgštimis, argininu, citrulinu, kalorijų papildais be baltymų).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

RAVICTI turi skirti gydytojas, turintis ŠCS gydymo patirties.

Dozavimas

RAVICTI būtina vartoti kartu ribojant baltymų kiekį maiste, o kartais – su maisto papildais (pvz., pagrindinėmis aminorūgštimis, argininu, citrulinu, kalorijų papildais be baltymų), atsižvelgiant į per parą su maistu suvartojamą baltymų kiekį, būtiną augimui ir vystymuisi.

Paros dozė turi būti individualiai pakoreguota pagal paciento baltymų toleravimą ir būtiną per parą su maistu suvartojamą baltymų kiekį.

Gydymą RAVICTI gali reikėti tęsti visą gyvenimą, nebent būtų pasirinkta atlikti ortotopinę kepenų transplantaciją.

Suaugusieji ir nuo ≥ 2 mėnesių iki 18 metų vaikai

Fenilbutirinės rūgšties nevartojusiems pacientams ir pacientams, pereinantiems nuo natrio fenilbutirato prie RAVICTI vartojimo, rekomenduojamos dozės skiriasi.

Rekomenduojama RAVICTI dozė yra nuo 4,5 ml/m2 per parą iki 11,2 ml/m2 per parą (nuo 5,3 g/m2 per parą iki 12,4 g/m2 per parą), o ją parenkant reikia atsižvelgti į toliau nurodytas sąlygas:

Bendra paros dozė turi būti padalyta į lygias dalis ir vartojama su kiekvienu valgiu ar maitinimu (pvz., nuo trijų iki šešių kartų per parą). Kiekviena dozė turi būti suapvalinta 0,5 ml tikslumu.

Rekomenduojama pradinė dozė fenilbutirato nevartojusiems pacientams:

8,5 ml/m2 per parą (9,4 g/m2 per parą) pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas (KPP) yra < 1,3 m2

7 ml/m2 per parą (8 g/m2 per parą) pacientams, kurių KPP ≥ 1,3 m2

Pradinė dozė pacientams, pereinantiems nuo natrio fenilbutirato prie RAVICTI vartojimo:

Pacientai, pereinantys nuo natrio fenilbutirato prie RAVICTI vartojimo, turėtų gauti tokią RAVICTI dozę, kurioje yra toks pat fenilbutirinės rūgšties kiekis. Perskaičiavimas yra toks:

Bendra RAVICTI paros dozė (ml) = bendra natrio fenilbutirato tablečių dozė (g) x 0,86

Bendra RAVICTI paros dozė (ml) = bendra natrio fenilbutirato miltelių dozė (g) x 0,81

Dozės koregavimas ir stebėjimas suaugusiesiems ir nuo ≥ 2 mėnesių iki 18 metų vaikams

Paros dozė turi būti individualiai pakoreguota pagal apskaičiuotą paciento šlapalo sintezės pajėgumą, jeigu jo esama, baltymų toleravimą ir per parą su maistu suvartojamą baltymų kiekį, būtiną augimui ir vystymuisi. Maiste esančiuose baltymuose azotas sudaro maždaug 16 % masės. Atsižvelgiant į tai, kad maždaug 47 % maiste esančio azoto pašalinama kaip atliekos, o maždaug 70 % suvartotos 4-fenilbutirinės rūgšties (FBR) dozės pavirs į šlapimo fenilacetilglutaminą (Š-FAGN), pradinė apskaičiuotoji glicerolio fenilbutirato dozė 24 valandų laikotarpiui yra 0,6 ml glicerolio fenilbutirato vienam gramui maiste esančių baltymų, suvartotų per 24 valandų laikotarpį, laikant, kad visas pašalinamas azotas yra sujungiamas su glicerolio fenilbutiratu ir išskiriamas fenilacetilglutamino pavidalu (FAGN).

Koregavimas pagal amoniako kiekį plazmoje

Glicerolio fenilbutirato dozė 6 metų ir vyresniems pacientams turi būti pakoreguota taip, kad amoniako kiekis plazmoje nevalgius būtų mažesnis kaip pusė viršutinės normos ribos (VNR). Kūdikiams ir mažiems vaikams (paprastai jaunesniems kaip 6 metų), kai nustatyti amoniako kiekį nevalgius sudėtinga dėl dažno maitinimosi, pirmasis ryte nustatytas amoniako kiekio rodiklis turi būti palaikomas mažesnis už VNR.

Koregavimas pagal fenilacetilglutaminą šlapime

Glicerolio fenilbutirato dozei koreguoti ir vartojimo režimo laikymuisi įvertinti galima pasitelkti Š-FAGN matavimo rezultatus. Kiekvienas per 24 valandas išskirtas Š-FAGN gramas atitinka azoto atliekas, susidariusias iš 1,4 gramo maiste esančių baltymų. Jeigu Š-FAGN pašalinimas nepakankamas atsižvelgiant į per parą su maistu suvartojamą baltymų kiekį ir amoniako kiekis nevalgius yra didesnis už pusę rekomenduojamos VNR, glicerolio fenilbutirato dozę reikia padidinti. Koreguojant dozę turi būti atsižvelgta į nekompensuotą maiste esančių baltymų kiekį, kurį rodo 24 valandų Š-FAGN kiekis, ir į apskaičiuotą glicerolio fenilbutirato dozę, reikalingą vienam su maistu suvartotų baltymų gramui kompensuoti.

Pavienė Š-FAGN koncentracija žemiau toliau nurodyto lygio gali reikšti netinkamą vaistinio preparato vartojimą ir (arba) režimo nesilaikymą:

9 000 mikrogramų (mkg/ml), kai pacientai jaunesni kaip 2 metų;

7 000 mikrogramų (mkg/ml), kai pacientai > 2 metų amžiaus ir KPP ≤ 1,3;

5 000 mikrogramų (mkg/ml), kai pacientai > 2 metų amžiaus ir KPP > 1,3;

Jei pavieniai Š-FAGN koncentracijos rodikliai nukrinta žemiau minėto lygio, įvertinkite vaistinio preparato vartojimo režimo laikymąsi ir (arba) jo vartojimo veiksmingumą (pvz., per maitinimo vamzdelį)

ir apsvarstykite galimybę padidinti glicerolio fenilbutirato dozę vartojimo režimo besilaikantiems pacientams, kad būtų pasiekta optimali amoniako kontrolė (neviršijant normos ribų jaunesniems kaip 2 metų pacientams ir mažiau kaip pusės VNR nevalgius vyresniems pacientams).

Koregavimas pagal fenilacetatą ir fenilacetilglutaminą plazmoje

Vėmimo, pykinimo, galvos skausmo, mieguistumo, sumišimo ar apsnūdimo simptomai nesant padidėjusio amoniako kiekio arba gretutinių ligų gali būti fenilacto rūgšties (FAR) toksiškumo požymiai (žr.

4.4 skyriuje, FAR toksiškumas). Todėl FAR ir FAGN kiekių matavimas plazmoje gali praversti nustatant dozę. Kai pacientų organizme FAR nesikaupia, FAR ir FAGN (abu matuojant mkg/ml) koncentracijų plazmoje santykis paprastai stebėtas mažesnis už 1. Kai pacientų organizme FAR ir FAGN koncentracijų santykis viršija 2,5, papildomas glicerolio fenilbutirato dozės didinimas gali nebeskatinti FAGN susidarymo, net jeigu FAR koncentracija plazmoje padidėja, nes pasiekiamos konjugacijos reakcijos pajėgumo ribos. Tokiais atvejais FAR kiekis plazmoje ir FAR/FAGN santykis gali būti sumažinti padidinus dozių vartojimo dažnį. Keičiant glicerolio fenilbutirato dozę reikia atidžiai stebėti amoniako kiekį.

N-acetilglutamato sintazės (NAGS) ir CITRIN (2 tipo citrulinemija) trūkumas

RAVICTI saugumas ir veiksmingumas gydant N-acetilglutamato sintazės (NAGS) ir CITRIN (2 tipo citrulinemija) trūkumą turinčius pacientus neištirti.

Vaikų populiacija

Nuo > 2 mėnesių iki 2 metų amžiaus pacientai

Turimi duomenys pateikiami 5.2 skyriuje.

Nuo gimimo iki 2 metų amžiaus pacientai

Nerekomenduojama vartoti, nes RAVICTI saugumas ir veiksmingumas šios amžiaus grupės pacientams neištirti.

Tam tikros populiacijos

Senyvi žmonės (65 metų amžiaus ar vyresni)

RAVICTI klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pakankamai ≥ 65 metų amžiaus pacientų, kad būtų galima nustatyti, ar jie reaguoja kitaip nei jaunesni tiriamieji. Apskritai senyviems pacientams dozė turi būti parenkama atsargiai, paprastai pradedant skirti mažiausiąją rekomenduoto intervalo dozę, nes jiems dažniau pasitaiko kepenų, inkstų ar širdies veiklos sutrikimų ir gretutinių ligų arba jiems dažniau skiriamas gydymas kitais vaistiniais preparatais.

Kepenų veiklos sutrikimas

Kadangi FAR virsmas į FAGN vyksta kepenyse, pacientų, kurių kepenų veikla smarkiai sutrikusi, virsmo geba gali būti sumažėjusi, o FAR kiekis ir FAR/FAGN koncentracijos plazmoje santykis gali būti didesni. Todėl suaugusiesiems ir vaikams, kuriems nustatytas nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, turėtų būti pradedama skirti mažiausioji rekomenduojamo intervalo dozė (4,5 ml/m2 per parą) ir toliau skiriama mažiausia palaikomoji dozė, būtina amoniako kiekiui kontroliuoti paciento organizme. Kai FAR ir FAGN koncentracijos plazmoje santykis viršija 2,5, tai gali rodyti pasiektą FAR konversijos į FAGN pajėgumo ribą ir būtinumą sumažinti dozę ir (arba) padidinti vartojimo dažnį. FAR ir FAGN koncentracijos plazmoje santykis gali būti naudingas dozavimo stebėjimo rodiklis (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų veiklos sutrikimas

Su inkstų veiklos sutrikimų bei ŠCS turinčiais pacientais tyrimų atlikta nebuvo, tad glicerolio fenilbutirato saugumas tokiems pacientams nežinomas. RAVICTI turi atsargiai vartoti pacientai, kuriems nustatytas sunkus inkstų veiklos sutrikimas. Tokiems pacientams geriausia pradėti vartoti mažiausią dozę ir toliau skirti mažiausią palaikomąją dozę, būtiną amoniako kiekiui kraujyje kontroliuoti.

Vartojimo metodas

Vartojimas per burną arba į virškinimo traktą.

RAVICTI reikia vartoti su maistu ir tiesiai per burną geriamuoju švirkštu. Vaistinio preparato nepilkite ir nemaišykite su dideliu kitų skysčių kiekiu, nes glicerolio fenilbutirato yra sunkesnis už vandenį ir todėl gali būti suvartotas ne visas. Buvo atlikti suderinamumo tyrimai (žr. 4.5 skyrių). RAVICTI galima sumaišyti su nedideliu kiekiu obuolių tyrės, pomidorų padažo ar vaisvandenių ir tuomet reikia suvartoti per 2 valandas, jei laikoma kambario temperatūroje (25 °C). Vaistinį preparatą galima maišyti su medicininiais mišiniais („Cyclinex-1“, „Cyclinex-2“, UCD-1, UCD-2, „Polycose“, „Pro Phree“ ir „Citrulline“) ir suvartoti per 2 valandas, jei laikoma kambario temperatūroje (25 °C), arba per 24 valandas, jei laikoma šaldytuve.

Pradedant gydymą vaistinėje bus pateikta pradinė pakuotė, kurioje yra vaistinis preparatas, uždaromojo buteliuko dangtelio adapteris ir 7 CE ženklu paženklinti geriamieji švirkštai, kurių dydis atitinka reikalingas dozes (žr. 6.5 skyrių). Pradėjus gydymą, vaistinėje bus pateikta standartinė pakuotė, kurioje yra vaistinis preparatas ir uždaromojo buteliuko dangtelio adapteris. Vaistinėje galima įsigyti papildomų CE ženklu paženklintų geriamųjų švirkštų, tinkančių uždaromojo buteliuko dangtelio adapteriui.

RAVICTI buteliuką atidarykite paspausdami dangtelį žemyn ir pasukdami į kairę. Ant buteliuko užsukite uždaromąjį buteliuko dangtelio adapterį. Geriamojo švirkšto galą įkiškite į uždaromojo buteliuko dangtelio adapterį. Neištraukę geriamojo švirkšto apverskite buteliuką dugnu aukštyn. Pripildykite švirkštą traukdami stūmoklį į apačią, kol švirkštas prisipildys vaistinio preparato. Pastuksenkite į geriamąjį švirkštą, kad pakiltų oro burbuliukai ir įsitikintumėte, jog pripildėte reikiamu kiekiu skysčio.

Nurykite skystį iš geriamojo švirkšto arba prijunkite švirkštą prie gastrostomos arba nazogastrinio vamzdelio. Visoms per parą vartojamoms dozėms turi būti naudojamas tas pats geriamasis švirkštas. Svarbu užtikrinti, kad geriamasis švirkštas tarp dozių vartojimo būtų švarus ir sausas. Tarp paros dozių vartojimo neplaukite uždaromojo buteliuko dangtelio ir geriamojo švirkšto, nes veikiamas vandens glicerolio fenilbutiratas suyra. Panaudoję sandariai uždarykite uždaromojo buteliuko dangtelio adapterio kamštelį. Po paskutinės paros dozės vartojimo geriamąjį švirkštą reikia išmesti. Uždaromąjį buteliuko dangtelį reikia išmesti ištuštinus buteliuką arba praėjus 3 dienoms po atidarymo, net jeigu buteliukas dar neištuštintas. Kiekvienam naujam atidaromam buteliukui reikia naudoti naują uždaromojo buteliuko dangtelį.

RAVICTI galima vartoti ir per CE ženklu paženklintą medicininės kategorijos silikoninį nazogastrinį arba gastrostomos vamzdelį, jeigu pacientai negali vartoti vaistinio preparato per burną.

Papildomos informacijos apie vartojimo būdą ir suderinamumo bei vartojimo stabilumo tyrimus skaitykite 6.6 skyriuje.

Pasiruošimas vartoti per nazogastrinį arba gastrostomos vamzdelį

In vitro tyrimai, kurių metu buvo vertinama procentinė dalis dozės, suleistos per nazogastrinį, nazojejuninį arba gastrostomos vamzdelį, parodė, kad į virškinimo traktą pateko daugiau kaip 99 % > 1 ml tūrio dozės ir 70 % 0,5 ml tūrio dozės. Skysčius galintys ryti pacientai RAVICTI turėtų vartoti per burną, net jeigu turi įvestą nazogastrinį ir (arba) gastrostomos vamzdelį. Tačiau, jeigu pacientas skysčių ryti negali, RAVICTI per nazogastrinį arba gastrostomos vamzdelį gali būti vartojamas taip:

Geriamuoju švirkštu įtraukite iš buteliuko nustatytą RAVICTI dozę.

Prijunkite geriamojo švirkšto galą prie gastrostomos ar nazogastrinio vamzdelio galo.

Geriamojo švirkšto stūmokliu suleiskite RAVICTI į vamzdelį.

Po vartojimo vieną kartą suleiskite 10 ml vandens arba medicininio mišinio ir leiskite skysčiui subėgti.

Per nazogastrinį, nazojejuninį arba gastrostomos vamzdelius nerekomenduojama vartoti 0,5 ml ar mažesnes dozes, atsižvelgiant į vaisto dozės nuostolius.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai.

Ūmiai hiperamonemijai gydyti.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Net gydant glicerolio fenilbutiratu, kai kuriems pacientams gali atsirasti hiperamonemija, įskaitant hiperamoneminę encefalopatiją.

Sumažėjusi fenilbutirato absorbcija esant kasos nepakankamumui arba žarnų malabsorbcijai

Egzokrininiai kasos fermentai hidrolizuoja glicerolio fenilbutiratą plonojoje žarnoje, atskirdami veikliąją dalį fenilbutiratą nuo glicerolio. Dėl šio proceso fenilbutiratas rezorbuojamas į sisteminę apytaką. Jeigu kasos fermentų yra mažai ar jų nėra arba sergama žarnyno liga, kuri sukelia riebalų malabsorbciją, glicerolio fenilbutirato virškinimas ir (arba) vykti fenilbutirato absorbcija gali sumažėti arba visai nevykti ir amoniako kiekis plazmoje gali būti kontroliuojamas blogiau. Kasos nepakankamumą arba žarnų malabsorbciją turintiems pacientams amoniako kiekis turi būti atidžiai stebimas.

Toksinis poveikis nervų sistemai

Vėžiu sergančių pacientų, kuriems FAR leistas į veną, organizmuose susidariusi 499–1 285 mkg/ml fenilacetato koncentracija buvo siejama su grįžtamaisiais klinikiniais reiškiniais, rodančiai neurotoksiškumą (pvz., pasireiškė pykinimas, vėmimas, apsnūdimas). Nors jų nebuvo užfiksuota klinikiniuose tyrimuose su ŠCS turinčiais pacientais, padidėjęs FAR kiekis turi būti įtariamas pacientams, kuriems pasireiškia nepaaiškinamas apsnūdimas, sumišimas, pykinimas ir letargija, o amoniako kiekis yra normalus arba mažas.

Jeigu vėmimo, pykinimo, galvos skausmo, apsnūdimo, sumišimo arba mieguistumo simptomai pasireiškia nesant padidėjusiam amoniako kiekiui ar kitų gretutinių ligų, išmatuokite FAR kiekį plazmoje ir FAR/FAGN koncentracijos plazmoje santykį ir sumažinkite glicerolio fenilbutirato dozę arba padidinkite vartojimo dažnį, jeigu FAR kiekis viršija 500 mkg/l, o FAR ir FAGN koncentracijos plazmoje santykis viršija 2,5.

Stebėjimas ir laboratoriniai tyrimai

Paros dozė turi būti individualiai pakoreguota pagal apskaičiuotą paciento šlapalo sintezės pajėgumą, jeigu jo esama, aminorūgščių profilį, baltymų toleravimą ir per parą su maistu suvartojamą baltymų kiekį, būtiną augimui ir vystymuisi. Norint palaikyti normalų pagrindinių aminorūgščių ir atsišakojusių grandinių aminorūgščių kiekį gali reikėti papildomai vartoti aminorūgščių papildų. Papildomai koreguoti dozę galima atsižvelgiant į stebimą amoniako, glutamino, Š-FAGN ir (arba) FAR bei FAGN kiekį plazmoje, taip pat į FAR/FAGN koncentracijos plazmoje santykį (žr. 4.2 skyrių).

Kitų vaistinių preparatų galimybė įtakoti amoniako kiekį Kortikosteroidai

Vartojami kortikosteroidai gali sukelti kūno baltymų skilimą ir padidinti amoniako kiekį plazmoje. Kai kortikosteroidai ir glicerolio fenilbutiratas vartojami kartu, atidžiai stebėkite amoniako kiekį.

Valpro rūgštis ir haloperidolis

Haloperidolio ir valpro rūgšties vartojimas gali sukelti hiperamonemiją. Kai ŠCS turintiems pacientams būtina vartoti valpro rūgštį arba haloperidolį, atidžiai stebėkite amoniako kiekį.

Probenecidas

Probenecidas gali slopinti glicerolio fenilbutirato metabolitų, įskaitant FAGN, išsiskyrimą inkstuose.

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrų bei moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepciją (žr. 4.6 skyrių).

Nėštumas

RAVICTI nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja kontracepcijos, vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti glicerolio fenilbutiratu, žr. 4.6 skyrių.

Glicerolis

Skiriant maksimalią rekomenduojamą glicerolio fenilbutirato dozę, joje yra mažiau kaip 0,5 g glicerolio.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartoti vaistinius preparatus, kurie žinomai slopina lipazę, reikia atsargiai, kadangi virškinimo trakto lipazė hidrolizuoja glicerolio fenilbutiratą į fenilbutiratą ir glicerolį. Dėl to gali padidėti rizika pasireikšti sąveikai tarp lipazės inhibitorių ir lipazės turinčių kasos fermentų pakaitinės terapijos preparatų.

Negalima atmesti galimo poveikio izofermentui CYP2D6, todėl reikia atsargiai skirti pacientams, vartojantiems vaistinius preparatus, kurie yra CYP2D6 substratai.

Įrodyta, kad in vivo glicerolio fenilbutiratas ir (arba) jo metabolitai FAR ir FBR yra silpni fermento CYP3A4 induktoriai. In vivo glicerolio fenilbutirato poveikis sumažino midazolamo sisteminę ekspoziciją maždaug 32 % ir padidino midazolamo 1-hidroksi metabolito ekspoziciją, vadinasi, nusistovėjus pusiausvyrinei apyktaitai glicerolio fenilbutirato vartojimas sukelia CYP3A4 indukciją. Galima glicerolio fenilbutirato kaip CYP3A4 induktoriaus ir tų preparatų, kurie daugiausia metabolizuojami CYP3A4 keliu, sąveika. Todėl vaistinių preparatų, įskaitant ir kai kurias per burną vartojamas kontracepcijos priemones, kurie yra šio fermento substratai, terapinis poveikis ir (arba) metabolitų kiekis gali sumažėti, o visavertis jų poveikis negali būti garantuotas, jeigu jie vartojami kartu su glicerolio fenilbutiratu.

Amoniako kiekiui poveikį gali turėti ir kiti vaistiniai preparatai, pvz., kortikosteroidai, valpro rūgštis, haloperidolis ir probenecidas, žr. 4.4 skyrių.

Ištyrus glicerolio fenilbutirato poveikį citochromo P450 (CYP) 2C9 izofermentui ir sąveikos su celekoksibu potencialą žmonėms, sąveikos požymių nenustatyta.

Glicerolio fenilbutirato poveikis kitiems CYP izofermentams su žmonėmis netirtas ir jo negalima atmesti.

Suderinamumo tyrimai parodė, kad glicerolio fenilbutiratas išlieka chemiškai ir fiziškai stabilus vartojant kartu su šiais maisto produktais ir papildais: obuolių tyre, pomidorų padažu, vaisvandeniais ir penkiais medicininiais mišiniais („Cyclinex-1“, „Cyclinex-2“, UCD-1, UCD-2, „Polycose“, „Pro Phree“ ir „Citrulline“), kuriuos paprastai vartoja ŠCS turintys pacientai (žr. 4.2 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrų bei moterų kontracepcija

RAVICTI vartojančios vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepciją (žr. 4.4 skyrių).

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Duomenų apie glicerolio fenilbutirato vartojimą nėštumo metu nėra.

Glicerolio fenilbutirato nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja kontracepcijos.

Žindymas

Nežinoma, ar glicerolio fenilbutiratas arba jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo glicerolio fenilbutiratu.

Vaisingumas

Glicerolio fenilbutiratas neturėjo poveikio žiurkių patinėlių ir patelių vaisingumui ir reprodukcinei funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Duomenų apie poveikį žmonių vaisingumui nėra.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

RAVICTI gali labai įtakotigebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, atsižvelgiant į tai, kad gydymas glicerolio fenilbutiratu gali sukelti galvos svaigimą arba skausmą (žr. 4.8 skyrių). Pacientai turi atsisakyti vairuoti ar valdyti mechanizmus, kol jaučia tokį šalutinį poveikį.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas vaisto ekspozicijos 114-ai ŠCS turinčių pacientų

(65 suaugusiesiems ir 49 vaikams nuo 2 mėnesių iki 17 metų amžiaus) su KFS, OTK, ASS, ASL, ARG arba HHH trūkumu, duomenimis, gautais atliekant 4-is trumpalaikius ir 3-is ilgalaikius klinikinius tyrimus, kurių metu 90 pacientų dalyvavimo trukmė buvo 12 mėnesių (ekspozicijos trukmės mediana

– 51 savaitė).

Gydymo pradžioje galimas pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas ir (arba) galvos skausmas; šios reakcijos paprastai praeina per keletą dienų, net jei gydymas tęsiamas. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (> 5 %), pasitaikiusios gydant glicerolio fenilbutiratu, buvo viduriavimas, dujų kaupimasis žarnyne ir galvos skausmas (kiekvienos dažnis po 8,8 %); apetito sumažėjimas (7,0 %), vėmimas (6,1 %); ir nuovargis, pykinimas bei nenormalus odos kvapas (po 5,3 %).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos toliau išvardytos pagal organų sistemų klases ir pasireiškimo dažnį. Reiškinių pasireiškimo dažnis apibūdinamas kaip labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Bet kokia vienam pacientui pasireiškusi nepageidaujama reakcija atitinka nedažno reiškinio kriterijus. Dėl ŠCS populiacijos retumo ir vaistinio preparato saugumo populiacijos duomenų bazės mažumo (N = 114), retų ir labai retų kategorijų nepageidaujamų reakcijų dažnis nėra žinomas.

Organų sistemos klasė

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni

Virškinimo sistemos virusinė infekcija

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni

Hipotirozė

Metabolizmo ir mitybos

Dažni

Apetito sumažėjimas, apetito padidėjimas

sutrikimai

Nedažni

Hipoalbuminemija, hipokalemija

Psichikos sutrikimai

Dažni

Bjaurėjimasis maistu

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Galvos svaigimas, galvos skausmas,

 

tremoras

 

 

 

Nedažni

Disgeuzija, letargija, parestezija,

 

 

psichomotorinis hiperaktyvumas,

 

 

mieguistumas, kalbos sutrikimas

 

Nedažni

Sumišimo būsena, depresija

Širdies sutrikimai

Nedažni

Skilvelių aritmija

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

Karščio pylimas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Nedažni

Disfonija, kraujavimas iš nosies, nosies

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

užgulimas, burnos ir ryklės skausmas,

 

 

gerklės sudirginimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Dujų kaupimasis žarnyne, viduriavimas,

 

 

vėmimas, pykinimas, pilvo skausmas,

 

 

dispepsija, pilvo pūtimas, vidurių

 

 

užkietėjimas, diskomfortas burnoje,

 

 

žiaugčiojimas

 

Nedažni

Diskomfortas pilve, nenormalios išmatos,

 

 

burnos sausmė, raugėjimas, skubus noras

 

 

tuštintis, pilvo viršaus ir (arba) apačios

 

 

skausmas, skausmas tuštinantis, steatorėja,

 

 

stomatitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Nedažni

Tulžies pūslės skausmas

sutrikimai

 

 

 

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Nenormalus odos kvapas, aknė

sutrikimai

Nedažni

Alopecija, hiperhidrozė, niežtintis bėrimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

 

Nugaros skausmas, sąnarių tinimas,

audinio sutrikimai

Nedažni

raumenų spazmai, galūnių skausmas, padų

 

 

fasciitas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

Šlapimo pūslės skausmas

Lytinės sistemos ir krūties

Dažni

Metroragija

sutrikimai

Nedažni

Amenorėja, menstruacijų ciklo sutrikimas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Dažni

Nuovargis, periferinė edema

vietos pažeidimai

Nedažni

Alkis, karščiavimas

Tyrimai

Dažni

Aspartato aminotransferazės aktyvumo

 

 

padidėjimas, alanino aminotransferazės

 

 

aktyvumo padidėjimas, anijoninio tarpo

 

 

padidėjimas, limfocitų kiekio

 

 

sumažėjimas, vitamino D kiekio

 

 

sumažėjimas

 

Nedažni

Kalio kiekio kraujyje padidėjimas,

 

 

trigliceridų kiekio kraujyje padidėjimas,

 

 

nenormali elektrokardiograma, mažo

 

 

tankio lipoproteinų kiekio padidėjimas,

 

 

protrombino laiko pailgėjimas, baltųjų

 

 

kraujo ląstelių kiekio padidėjimas, svorio

 

 

padidėjimas, svorio sumažėjimas

Vaikų populiacija

Nepageidaujamos reakcijos, ilgalaikio gydymo glicerolio fenilbutiratu metu dažniau pasitaikiusios vaikams nei suaugusiems pacientams, buvo pilvo viršutinės dalies skausmas (3 iš 49 vaikų [6,1 %], palyginti su 1 iš 51 suaugusiojo [2,0 %]) ir anijoninio tarpo padidėjimas (2 iš 49 vaikų [4,1 %], palyginti su 0 iš 51 suaugusiojo [0 %]).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Veiklusis glicerolio fenilbutirato metabolitas FAR yra siejamas su neurotoksiškumo požymiais ir simptomais (žr. 4.4 skyrių) ir gali kauptis per didelę dozę gavusių pacientų organizme. Perdozavimo atveju reikia nustoti vartoti vaistinį preparatą ir stebėti, ar pacientui nepasireiškia nepageidaujamų reakcijų požymių ar simptomų.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti virškinimo traktą ir metabolizmą veikiantys preparatai, įvairūs virškinimo traktą ir metabolizmą veikiantys vaistai, ATC kodas – A16AX09

Veikimo mechanizmas

Glicerolio fenilbutiratas yra azotą surišantis vaistinis preparatas. Tai yra trigliceridas, turintis 3-is FBR molekules, sujungtas su glicerolio pagrindu.

ŠCS yra paveldimas trūkumas fermentų arba nešiklių, kurie būtini šlapalui iš amoniako gaminti (NH3, NH4+). Nesant šių fermentų arba nešiklių, pacientų kraujyje ir galvos smegenyse kaupiasi toksiškas amoniako kiekis. Glicerolio fenilbutiratą kasos lipazės hidrolizuoja į FBR, kuri beta oksidacijos būdu verčiama į FAR – veikliąją glicerolio fenilbutirato dalį. FAR konjugatai su gliutaminu (kuriame yra

2 azoto molekulės) kepenyse ir inkstuose vykstančio acetilinimo būdu sudaro FAGN, kurį išskiria inkstai. Moliniu lygiu FAGN, kaip ir šlapalas, turi 2 molius azoto ir yra alternatyvus nereikalingo azoto pašalinimo nešiklis.

Farmakodinaminis poveikis

Farmakologinis poveikis

Remiantis apibendrinta tyrimų, kurių metu pacientai perėjo nuo natrio fenilbutirato prie glicerolio fenilbutirato vartojimo, analize, gydant glicerolio fenilbutiratu ir natrio fenilbutiratu, amoniako AUC0-24h buvo atitinkamai 774,11 ir 991,19 [(mikromolių/l)*val.] (n = 80, geometrinių vidurkių santykis – 0,84; 95 % patikimumo intervalai – 0,740 ir 0,949).

Širdies elektrofiziologija

Kartotinių glicerolio fenilbutirato 13,2 g per parą ir 19,8 g per parą dozių (maždaug 69 % ir 104 % maksimalios rekomenduojamos paros dozė) vartojimo poveikis QTc intervalui buvo įvertintas randomizuoto, placebu ir veikliąja medžiaga (400 mg moksifloksacino) kontroliuojamo, keturių gydymo pogrupių, persikryžiuojančiojo tyrimo su 57 sveikais tiriamaisiais metu. Remiantis individualios pataisos metodu (QTcI), vartojant glicerolio fenilbutirato, viršutinė vienpusio 95 % patikimumo intervalo riba didžiausiam pagal placebą ir pradinį įvertinimą pakoreguotam QTc intervalo pailgėjimui buvo žemiau

10 ms, o tai rodo, kad glicerolio fenilbutiratas neturėjo poveikio QT/QTc intervalo pailgėjimui. Vertinimo jautrumas buvo patvirtintas reikšmingu QTc intervalo pailgėjimu skiriant palyginamąją veikliąją medžiagą moksifloksaciną.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Suaugusiųjų ŠCS turinčių pacientų klinikiniai tyrimai

Veikliąja medžiaga kontroliuojamas, 4 savaičių trukmės, nemažesnio veiksmingumo, koduotas, persikryžiuojantysis tyrimas (1-asis tyrimas)

Randomizuoto, dvigubai koduoto, veikliąja medžiaga kontroliuoto, persikryžiuojančiojo, nemažesnio veiksmingumo tyrimo (1-ojo tyrimo) metu buvo lyginamos lygiavertės glicerolio fenilbutirato ir natrio fenilbutirato dozės, įvertinant 24 valandų amoniako kiekį ŠCS turinčių pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą jų ŠCS kontroliuoti vartojo natrio fenilbutiratą, veniniame kraujyje. Pacientams turėjo būti diagnozuotas ŠCS su KFS, OTK arba ASS trūkumu, patvirtintu fermentų, biocheminiais arba genetiniais tyrimais. Įtraukimo į tyrimą metu pacientai turėjo neturėti klinikinių hiperamonemijos požymių ir jiems nebuvo leista vartoti vaistinių preparatų, kurie žinomai didina amoniako kiekį (pvz., valproato), didina baltymų katabolizmą (pvz., kortikosteroidų) arba reikšmingai veikia inkstų klirensą (pvz., probenecido).

Glicerolio fenilbutiratas buvo ne mažiau veiksmingas už natrio fenilbutiratą pagal amoniako 24 valandų ploto po kreive (AUC) rodiklį. Atliekant šią analizę vertinti keturiasdešimt keturi pacientai. Vartojant glicerolio fenilbutirato ir natrio fenilbutirato bei nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, vidutinė 24 val. amoniako veniniame kraujyje AUC reikšmė buvo atitinkamai 866 mikromoliai/l*val. ir

977 mikromoliai/l*val. (n = 44, geometrinių vidurkių santykis – 0,91; 95 % patikimumo intervalai

– 0,799 ir 1,034).

Kaip ir amoniako plazmoje rodiklis, gliutamino kiekis kraujyje gydant glicerolio fenilbutiratu visose persikryžiuojančiojo tyrimo pogrupiuose buvo mažesnis, palyginti su gydymu natrio fenilbutiratu (po glicerolio fenilbutirato vartojimo šis kiekis sumažėjo 44,3 ± 154.43 mikromolio/l, palyginti su NaPBA; p = 0,064, poriniam t-testui; p = 0,048, Wilcoxon signed-rank testui).

Atvirojo gydymo nekontroliuojamas tęstinis suaugusiųjų tyrimas

Buvo atliktas ilgalaikis (12 mėnesių trukmės ), nekontroliuojamas, atvirojo gydymo tyrimas (2-asis tyrimas), skirtas įvertinti kasmėnesinę amoniako kontrolę ir hiperamoneminę krizę 12 mėnesių laikotarpiu. Tyrime dalyvavo 51 suaugęs pacientas su KFS, OTK, ASS, ASL, ARG ir HHH trūkumu; visi jie, išskyrus 6 žmones, perėjo nuo natrio fenilbutirato prie lygiaverčių glicerolio fenilbutirato dozių vartojimo. Amoniako kiekis veniniame kraujyje buvo tiriamas kas mėnesį. 2-ojo tyrimo duomenimis, ilgalaikio gydymo glicerolio fenilbutiratu metu vidutinės suaugusiųjų amoniako kiekio veniniame kraujyje nevalgius vertės atitiko normalių reikšmių ribas (intervalas – 6-30 mikromolių/l). Iš 51-o 2-ajame tyrime dalyvavusio suaugusiojo paciento gydymo glicerolio fenilbutiratu metu 7 pacientai (14 %) pranešė iš viso apie 10 hiperamoneminių krizių, palyginti su 9 pacientais (18 %), kurie 12 mėnesių laikotarpiu prieš tyrimo pradžią, kai buvo gydomi natrio fenilbutiratu, pranešė iš viso apie 15 krizių.

Vaikų populiacija

ŠCS turinčių vaikų klinikiniai tyrimai

Glicerolio fenilbutirato veiksmingumas nuo 2 mėnesių iki 17 metų amžiaus vaikams su OTK, ASS, ASL ir ARG trūkumu buvo įvertintas dviejų pastovios sekos, atvirojo gydymo, perėjimo nuo natrio fenilbutirato prie lygiaverčių glicerolio fenilbutirato dozių vartojimo tyrimų metu (3-iasis ir 4-asis tyrimai). 3-iasias tyrimas truko 14 dienų, o 4-asis – 10 dienų.

Abiejų šių vaikų tyrimų metu buvo nustatyta, kad amoniako kontrolės atžvilgiu glicerolio fenilbutiratas nėra prastesnis už natrio fenilbutiratą. Pagal trumpalaikių vaikų tyrimų (3-iojo ir 4-ojo) apibendrintą analizę, perėjus prie glicerolio fenilbutirato vartojimo, amoniako kiekis plazmoje buvo gerokai mažesnis; gydant glicerolio fenilbutiratu ir natrio fenilbutiratu, amoniako AUC0-24h buvo atitinkamai 626,79 ir 871,72 (mikromolių/l)*val. (n = 26, geometrinių vidurkių santykis – 0,79; 95 % patikimumo intervalai

– 0,647 ir 0,955).

Vidutinis glutamino kiekis kraujyje po gydymo glicerolio fenilbutiratu taip pat buvo nereikšmingai mažesnis, palyginti su natrio fenilbutirato vartojusiais pacientais, t.y.,

sumažėjo -45,2 ± 142,94 mikromolio/l (p = 0,135, poriniam t-testui; p = 0,114, Wilcoxon signed-rank testui).

Atvirojo gydymo nekontroliuojami tęstiniai vaikų tyrimai

Buvo atlikti trys ilgalaikiai (12 mėnesių trukmės), nekontroliuojami, atvirojo gydymo tyrimai, skirti įvertinti kasmėnesinę amoniako kontrolę ir hiperamoneminę krizę 12 mėnesių laikotarpiu (2-sis tyrimas, kuriame dalyvavo ir suaugusieji, ir 3-iojo bei 4-ojo tyrimų tęsiniai). Iš viso dalyvavo 49 nuo 2 mėnesių iki 17 metų amžiaus vaikai su OTK, ASS, ASL ir ARG trūkumu; visi jie, išskyrus 1 asmenį, perėjo nuo natrio fenilbutirato prie glicerolio fenilbutirato vartojimo. Ilgalaikio gydymo glicerolio fenilbutiratu metu vidutinės amoniako kiekio veniniame kraujyje nevalgius vertės atitiko normalių reikšmių ribas (intervalas

17-25 mikromolių/l). Iš 49-ių šiuose tęstiniuose tyrimuose dalyvavusių vaikų gydymo glicerolio fenilbutiratu metu 12 pacientų (25 %) pranešė iš viso apie 17 hiperamoneminių krizių, palyginti su 21 pacientu (43 %), kurie 12 mėnesių laikotarpiu prieš tyrimo pradžią, kai buvo gydomi natrio fenilbutiratu, pranešė iš viso apie 38 krizes.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti glicerolio fenilbutirato tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis apie šlapalo ciklo sutrikimų gydymą (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Buvusio neurologinio sutrikimo atsistatymas po gydymo mažai tikėtinas ir kai kuriems pacientams neurologinės būklės blogėjimas gali tęstis.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

RAVICTI yra FBR pro-vaistas. Nurijus, virškinimo trakte kasos lipazės nuo glicerolio pagrindo atpalaiduoja FBR. Iš glicerolio fenilbutirato gauta FBR po to β oksidacijos būdu paverčiama FAR.

Sveikų nevalgiusių suaugusių tiriamųjų, suvartojusių vieną 2,9 ml/m2 glicerolio fenilbutirato dozę, organizme didžiausias FBR, FAR ir FAGN kiekis pasiektas atitinkamai praėjus 2 val., 4 val. ir 4 val. Suvartojus vieną glicerolio fenilbutirato dozę, FBR koncentraciją plazmoje imant pirmąjį mėginį po dozės suvartojimo (praėjus 0,25 val.) buvo galima nustatyti 15-ai iš 22 dalyvių. Vidutinė maksimali FBR, FAR ir FAGN koncentracija (Cmax) buvo atitinkamai 37,0 mikrogramai/ml, 14,9 mikrogramų/ml ir

30,2 mikrogramų/ml. Sveikų tiriamųjų plazmoje nepakitusio glicerolio fenilbutirato nebuvo aptikta.

Sveikų tiriamųjų organizmuose sisteminė FBR, FAR ir FAGN ekspozicija didėjo priklausomai nuo dozės. 3 dienas vartojus po 4 ml glicerolio fenilbutirato (3 kartus per parą), vidutinis Cmax ir AUC buvo: FBR

– atitinkamai 66 mkg/ml ir 930 mkg•h/ml, FAR – 28 mikrogramai/ml ir 942 mkg•h/ml. Tame pačiame tyrime 3 dienas vartojus po 6 ml glicerolio fenilbutirato (3 kartus per parą), vidutinis Cmax ir AUC buvo: FBR – atitinkamai 100 mkg/ml ir 1 400 mkg•h/ml, FAR – 65 mkg/ml ir 2 064 mkg•h/ml.

Suaugusiųjų ŠCS turinčių pacientų, vartojusių kartotines glicerolio fenilbutirato dozes, organizmuose maksimali FBR, FAR ir FAGN koncentracija plazmoje esant pusiausvyrinei apykaitai (Cmaxss) buvo pasiekta praėjus atitinkamai 8 val., 12 val. ir 10 val. po pirmosios paros dozės vartojimo. ŠCS turinčių pacientų plazmoje nepakitusio glicerolio fenilbutirato nebuvo aptikta.

Populiacijos farmakokinetikos modeliavimas ir dozių vartojimo simuliacijos rodo, kad FBR patenka į sisteminę apytaką maždaug 70–75 % lėčiau, jei vartojama per burną glicerolio fenilbutirato pavidalu, palyginti su natrio fenilbutiratu, ir dar kartą patvirtina, kad kūno paviršiaus plotas yra svarbiausia kovariatė aiškinant FAR klirenso kintamumą.

Pasiskirstymas

In vitro 14C paženklintų metabolitų susijungimo su žmogaus plazmos baltymais mastas buvo: FBR – nuo 80,6 % iki 98,0 % (virš 1-250 mikrogramų/ml), o FAR – nuo 37,1 % iki 65,6 % (virš 5-

500 mikrogramų/ml). FAGN prisijungimas prie baltymų buvo nuo 7 % iki 12 %, o koncentracijos poveikio nepastebėta.

Biotransformacija

Vartojant per burną kasos lipazės hidrolizuoja glicerolio fenilbutiratą ir išlaisvina FBR. FBR β oksidacijos būdu virsta į FAR, kuri kepenyse ir inkstuose konjuguojama su glutaminu veikiant fermentui fenilacetil-CoA: veikiant Lglutamino-N-acetiltransferazei susidaro FAGN. FAGN vėliau pašalinamas su šlapimu.

FAR ir glutamino konjugacijos pajėgumo ribos pasiekimą suformuojant FAGN rodo FAR ir FAGN koncentracijos plazmoje santykio didėjimas didinant dozę ir didėjant kepenų sutrikimo sunkumui.

Pavartojus po 4 ml, 6 ml ir 9 ml 3 kartus per parą 3 dienas, sveikų tiriamųjų organizmuose FAR ir FAGN vidutinių AUC0-23h reikšmių santykis atitinkamai buvo 1, 1,25 ir 1,6. Atskirame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai su kepenų veiklos sutrikimu (B arba C klasės pagal Child-Pugh klasifikaciją), nustatyta, kad po 6 ml ir 9 ml du kartus per parą vartojusių pacientų organizmuose vidutinių FAR ir

FAGN verčių santykis buvo nuo 0,96 iki 1,28, o po 9 ml du kartus per parą vartojusių pacientų organizmuose – nuo 1,18 iki 3,19.

In vitro tyrimuose glicerolio fenilbutiratą metabilizuojantis specifinis lipazių aktyvumas buvo fiksuotas šia mažėjimo tvarka: kasos trigliceridų lipazė, karboksilo esterio lipazės ir kasos su lipaze susijęs baltymas 2. Be to, glicerolio fenilbutiratą in vitro žmogaus plazmoje hidrolizavo esterazės. Šiuose in vitro tyrimuose visiškai išnykus glicerolio fenilbutiratui neatsirasdavo moliškai lygiavertė FBR, o tai rodo, kad formavosi mono-esterio arba bi-esterio metabolitai. Tačiau mono-esterio arba bi-esterio formavimasis žmonėse netirtas.

Eliminacija

Suvartoto FBR, pašalinamo kaip FAGN, vidutinė (SN) procentinė dalis buvo maždaug 68,9 % (17,2) tarp suaugusiųjų ir 66,4 % (23,9) tarp vaikų ŠCS turinčių pacientų, esant pusiausvyrinei apykaitai. FAR ir FBR sudarė nežymią su šlapimu šalinamų metabolitų dalį – kiekvienam teko < 1 % suvartotos FBR dozės.

Tam tikros populiacijos

Kepenų veiklos sutrikimas

Tyrime su pacientais, sergančiais kliniškai dekompensuota ciroze ir hepatine encefalopatija (B arba C klasės pagal Child-Pugh klasifikaciją), du kartus per parą pavartojus po 6 ml glicerolio fenilbutirato, FAR vidutinis Cmax buvo 144 mkg/ml (intervalas: 14–358 mkg/ml), o du kartus per parą pavartojus po 9 ml glicerolio fenilbutirato, FAR vidutinis Cmax buvo 292 mkg /ml (intervalas: 57–655 mkg/ml). Visų po 6 ml du kartus per parą vartojusių pacientų organizmuose vidutinių FAR ir FAGN verčių santykis buvo nuo 0,96 iki 1,28, o po 9 ml du kartus per parą vartojusių pacientų organizmuose – nuo 1,18 iki 3,19. Po kartotinių dozių vartojimo FAR koncentracija > 200 mkg/l buvo siejama su didesniu kaip 2,5 FAR ir FAGN koncentracijos plazmoje santykiu.

Šie rezultatai kartu rodo, kad FAR virsmas į FAGN gali būti lėtesnis, jei paciento kepenų veikla smarkiai sutrikusi, ir kad > 2,5 FAR / FAGN koncentracijos plazmoje santykis rodo, jog pacientams yra padidėjusio FAR kiekio rizika.

Inkstų veiklos sutrikimas

Glicerolio fenilbutirato farmakokinetika netirta pacientams, kuriems sutrikusi inkstų veikla, įskaitant galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) sergančius pacientus ir tuos, kuriems atliekamos hemodializės.

Lytis

Tarp suaugusiųjų savanorių priklausomybė nuo lyties buvo nustatyta visų metabolitų atžvilgiu: skiriant tirtas dozes, moterų plazmoje visų metabolitų koncentracija paprastai buvo didesnė nei vyrų. 3 dienas 3 kartus per parą vartojus po 4 ml ir 6 ml, sveikų savanorių moterų organizmuose FAR vidutinis Cmax buvo atitinkamai 51 % ir 120 % didesnis nei savanorių vyrų organizmuose. Savanorių moterų organizmuose pagal dozę normalizuotas FAR AUC0-23h rodiklis buvo 108 % didesnis nei vyrų. Tačiau vaisto dozės ŠCS turintiems pacientams turi būti parenkamos individualiai, atsižvelgiant į konkretaus paciento apykaitos poreikius bei liekamąjį fermentų pajėgumą ir nepaisant lyties.

Vaikų populiacija

Populiacijos farmakokinetikos modeliavimas ir dozių vartojimo simuliacijos rodo, kad svarbiausia kovariantė aiškinant FAR klirenso kintamumą yra kūno paviršiaus plotas. ≤ 2, 3–5, 6–11 ir 12–17 metų amžiaus ŠCS turinčių pacientų organizmuose FAR klirensas atitinkamai buvo 7,1 l/h, 10,9 l/h, 16,4 l/h ir 24,4 l/h. 7-ių jaunesnių kaip 2 metų amžiaus vaikų, kurie vartojo RAVICTI iki 12 mėnesių laikotarpį, organizmuose FAR, FBR ir FAGN koncentracija gydymo laikotarpiu nedidėjo, o bendros šių pacientų FAR, FBR ir FAGN koncentracijų medianos buvo panašios į stebėtąsias vyresnių vaikų amžiaus grupėse.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis poveikis

Tyrime su žiurkėmis nustatyta, kad esant 4,7 ir 8,4 karto didesnei už suaugusiųjų pacientų dozei (6,87 ml/m2 per parą, remiantis bendru FBR ir FAR AUC rodikliu), glicerolio fenilbutirato vartojimas

sukėlė statistiškai reikšmingą patinėlių ir patelių kasos salelių ląstelių adenomos, karcinomos ir bendrojo adenomos arba karcinomos paplitimo padidėjimą. Žiurkių patelėms padidėjo ir šių navikų paplitimas: skydliaukės folikulų ląstelių adenomos, karcinomos ir bendrasis adenomos arba karcinomos paplitimas, antinksčių žievės bendrasis adenomos arba karcinomos paplitimas, gimdos kaklelio švanomos, gimdos endometrinių stromos polipų ir bendrasis polipų arba sarkomos paplitimas.

26 savaičių trukmės tyrime su pelėmis nenustatyta tumorogeninio glicerolio fenilbutiratas poveikio, kai buvo skirtos iki 1 000 mg/kg per parą dozės.

Glicerolio fenilbutiratas buvo ištirtas keleto in vitro ir in vivo genotoksiškumo tyrimų metu, bet genotoksinio poveikio nenustatyta.

Poveikis vaisingumui

Glicerolio fenilbutiratas neturėjo poveikio žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ar reprodukcinei funkcijai, kai buvo skirtos dozės atitinkančios klinikinę ekspoziciją, tačiau per burną vartojant dozes, maždaug

7 kartus viršijančias suaugusiųjų pacientų dozę, buvo stebėtas toksinis poveikis vaikingoms patelėms ir patinams ir padidėjo negyvybingų embrionų skaičius.

Poveikis vystymuisi

Glicerolio fenilbutirato vartojimas per burną žiurkių ir triušių organogenezės laikotarpiu neturėjo poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi, kai dozė buvo atitinkamai 2,7 ir 1,9 karto didesnė už suaugusiųjų pacientų dozę. Tačiau žiurkių tyrime su maždaug 6 kartus suaugusiųjų pacientų dozę viršijančia doze, atsižvelgiant į bendrą FBR ir FAR AUC rodiklį, buvo stebėtas toksinis poveikis vaikingoms žiurkėms ir nepageidaujamas poveikis embriono ir vaisiaus vystymuisi, įskaitant vaisiaus svorio sumažėjimą ir kaklo šonkaulių susidarymą. Po skyrimo per burną vaikingoms žiurkėms organogenezės ir laktacijos laikotarpiu nebuvo stebėta vystymosi sutrikimų iki 92 dienos po vados.

Tyrimas su gyvūnų jaunikliais

Tyrime su žiurkių jaunikliais duodant preparato per burną nuo 2 dienos po atvedimo iki poravimosi ir vaikingumo po subrendimo, patinėlių ir patelių galutinė kūno masė sumažėjo priklausomai nuo dozės, atitinkamai iki 16 % ir 12 %. Kai dozė buvo 2,6 karto didesnė už suaugusiųjų pacientų dozę, vaisingumas (vaikingų žiurkių skaičius) sumažėjo iki 25 %. Buvo stebėtas ir toksinis poveikis embrionui (padidėjęs rezorbcijų dažnis) bei sumažėjęs vados dydis.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Nėra

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

Po pirmojo buteliuko atidarymo vaistinį preparatą reikia suvartoti per 3 dienas, o nesuvartojus – išmesti buteliuką ir jo turinį.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidrus III tipo stiklo buteliukas su didelio tankio polietileno (angl. high-density polyethelyne, HDPE) nuo vaikų apsaugotu uždoriu.

Kiekviename buteliuke yra 25 ml skysčio.

Pradinės pakuotės dydis:

1 pradinė pakuotė, kurioje yra 1 buteliukas, 1 uždaromojo buteliuko dangtelio adapteris ir septyni

(7)CE paženklinti geriamieji švirkštai, 1 ml dėžutėje;

1 pradinė pakuotė, kurioje yra 1 buteliukas, 1 uždaromojo buteliuko dangtelio adapteris ir septyni

(7)CE paženklinti geriamieji švirkštai, 3 ml dėžutėje;

1 pradinė pakuotė, kurioje yra 1 buteliukas, 1 uždaromojo buteliuko dangtelio adapteris ir septyni

(7)CE paženklinti geriamieji švirkštai, 5 ml dėžutėje ir specialus receptas.

Šie švirkštai tinka galimam pradinių dozių dydžiui, o kiekio pakanka vienai gydymo savaitei. Jeigu per dieną reikia daugiau kaip vieno švirkšto, pateikiama papildomų švirkštų. Likę švirkštai turi būti pasiliekami naudoti su kitu buteliuku. Kiekvieną buteliuką reikia išmesti po 3 dienų. Pradėjus gydymą, vaistinėje galima įsigyti papildomų CE ženklu paženklintų geriamųjų švirkštų, tinkančių uždaromojo buteliuko dangtelio adapteriui.

Standartinės pakuotės dydis: 1 buteliukas ir uždaromojo buteliuko dangtelio adapteris dėžutėje.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Kiekvieną dieną turi būti naudojamas vienas geriamasis švirkštas. Tarp dienos dozių neplaukite uždaromojo buteliuko dangtelio adapterio arba geriamojo švirkšto, nes atsiradus vandens glicerolio fenilbutiratas irsta. Po paskutinės kiekvienos paros dozės geriamąjį švirkštą reikia išmesti. Tą patį uždaromojo buteliuko dangtelio adapterį galima naudoti iki buteliukas ištuštinamas. Kiekvienam naujam atidaromam buteliukui reikia naudoti naują uždaromojo buteliuko dangtelio adapterį.

Glicerolio fenilbutirato cheminis suderinamumas su medicininės kategorijos silikoniniais nazogastriniais, gastrostomos arba nazojejuniniais vamzdeliais yra įrodytas. In vitro tyrimai, kurių metu buvo vertinama procentinė dalis dozės, perduotos per nazogastrinį arba gastrostomos vamzdelį, parodė, kad buvo perduota daugiau kaip 99 % > 1 ml dozės ir 70 % 0,5 ml dozės. Todėl rekomenduojama nazogastrinį, nazojejuninį arba gastrostomos vamzdelį naudoti tik vartojant > 1 ml dozes. Jeigu per nazogastrinį, nazojejuninį arba gastrostomos vamzdelius būtina vartoti 0,5 ml ar mažesnes dozes, reikia atsižvelgti į vaisto dozės nuostolius.

7.REGISTRUOTOJAS

Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor,

1 Burlington Road,

Dublin 4, D04C5Y6

Airija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/15/1062/001

EU/1/15/1062/002

EU/1/15/1062/003

EU/1/15/1062/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2015 m. lapkričio 27 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai