Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebif (interferon beta-1a) – Preparato charakteristikų santrauka - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRebif
ATC kodasL03AB07
Sudėtisinterferon beta-1a
GamintojasMerck Serono Europe Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rebif 22 mikrogramai injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užpildytame švirkšte (0,5 ml) yra 22 mikrogramai (6 mln.TV*) interferono beta-1a **.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 2,5 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte.

Skaidrus arba opalescuojantis tirpalas, kurio pH yra nuo 3,5 iki 4,5, o osmoliaringumas nuo 250 iki 450 mOsm/l.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Rebif skirtas recidyvuojančia išsėtine skleroze sergantiems pacientams gydyti. Klinikiniuose tyrimuose šiai ligai buvo būdingi stiprūs paūmėjimai, kurie pasireiškė du ar daugiau kartų per paskutinius dvejus metus (žr. 5.1 skyrių).

Vaisto veiksmingumas nebuvo įrodytas antrine progresuojančia išsėtine skleroze sergantiems ligoniams, kuriems nėra būdingi nuolatiniai atkryčiai (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi šios ligos gydymo patirties.

Rebif preparatai yra trijų stiprumų: 8,8 mikrogramų, 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų. Siekiant patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu, yra tiekiama pakuotė su dviejų stiprumų Rebif preparatais - Rebif 8,8 mikrogramai ir

Rebif 22 mikrogramai.

Dozavimas

Rebif rekomenduojama švirkšti po 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę. Mažesnė 22 mikrogramų dozė taip pat skiriama 3 kartus per savaitę po oda ir rekomenduojama tiems pacientams, kurie, gydytojo nuomone, netoleruoja didesnių dozių.

Siekiant, kad atsirastų tachifilaksija ir tokiu būdu sumažėtų šalutinių reiškinių, pradedant gydyti Rebif pirmą kartą, dozę reikia pamažu didinti. Ši pakuotė turėtų patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Tačiau retrospektyviojo vaikų kohortos tyrimo metu buvo surinkti Rebif saugumo duomenys iš vaikų (n=52) ir paauglių (n=255) medicininių įrašų. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurie vartojo Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Rebif saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų amžiaus dar neištirti. Rebif negalima vartoti šioje amžiaus grupėje.

Vartojimo metodas

Rebif leidžiamas po oda. Prieš atliekant kiekvieną injekciją ir po jos praėjus 24 valandoms, kad sušvelnėtų su Rebif vartojimu susijusio tariamojo gripo simptomai, patartina paskirti antipiretiko analgetiko.

Dar nežinoma, kiek laiko šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti ligonius. Nenustatyta ar ilgiau kaip 4 metus trunkantis gydymas Rebif yra saugus ir veiksmingas. Todėl rekomenduojama, kad gydantis gydytojas įvertintų paciento būklę bent kas dvejus metus pirmųjų 4 metų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, o apie ilgiau trunkantį gydymą šiuo vaistiniu preparatu kiekvienu atveju spręstų atskirai.

4.3

Kontraindikacijos

 

Pradėti gydymą nėštumo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

 

Padidėjęs jautrumas natūraliam arba rekombinantiniam interferonui beta arba bet kuriai

 

6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esama sunki depresija ir (arba) mintys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus reikia informuoti apie dažniausiai pasireiškiančius šalutinius reiškinius (taip pat ir į gripą panašų sindromą), kurie susiję su beta interferono vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai turi tendenciją stipriausiai pasireikšti gydymo pradžioje, bet, tęsiant gydymą, jų būna rečiau ir lengvesni.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Rebif.

Depresija ir mintys apie savižudybę

Rebif su atsargumu skiriamas pacientams, kuriems praeityje arba einamuoju laikotarpiu pasireiškė depresija. Tai ypatingai aktualu apie savižudybę galvojusiems ligoniams (žr. 4.3 skyrių). Žinoma, kad depresija ir mintys apie savižudybę dažniau atsiranda pacientams, kurie serga išsėtine skleroze ir vartoja interferoną. Rebif vartojantys pacientai turi būti informuojami apie tai, kad nedelsiant praneštų šį vaistą paskyrusiam gydytojui apie bet kokius depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę atsiradimo simptomus. Pacientai, kuriems diagnozuojama depresija, turi būti atidžiai stebimi gydymo Rebif metu

ir, prireikus, jiems skiriamas atitinkamas gydymas. Reikia apsvarstyti, ar verta toliau gydyti Rebif vaistu (žr. 4.3 ir 4.8 skyrių).

Traukuliai

Rebif atsargiai skiriamas pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, ligoniams kurie gydomi vaistais nuo epilepsijos, ypatingai tuo atveju, jeigu epilepsijos su minėtais vaistais nepavyksta veiksmingai kontroliuoti. (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Širdies liga

Pacientus, sergančius širdies liga, pvz.: krūtinės angina, staziniu širdies nepakankamumu arba aritmija, pradėjus gydyti interferonu beta-1a, reikia atidžiai stebėti dėl galimo būklės pablogėjimo. Į gripą panašaus sindromo simptomai, kuriuos sukelia interferonas beta-1a, gali sukelti daug sunkumų pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.

Nekrozė injekcijos vietoje

Pacientams, vartojusiems Rebif, buvo stebėta nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti nekrozės pavojų injekcijos vietoje, pacientą reikia informuoti apie tai, kad:

vaistą būtina švirkšti aseptinėmis sąlygomis;

kiekvieną dozę švirkšti į kitą vietą.

Jeigu pacientas vaistą švirkščiasi pats, reikėtų periodiškai tikrinti, kaip jis atlieka šią procedūrą, ypač jeigu buvo reakcija injekcijos vietoje.

Pacientas, pastebėjęs kokių nors odos pažeidimų, dėl kurių gali atsirasti tinimas arba skysčio sekrecija injekcijos vietoje, prieš tęsdamas gydymą Rebif turi pasikonsultuoti su gydytoju. Jeigu yra daugybinių pažeidimų, gydymas Rebif turėtų būti nutrauktas, kol jie neužgis. Jeigu yra pavienių pažeidimų, gydymą galima tęsti, manant, kad nekrozė nėra labai išplitusi.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikiniuose Rebif tyrimuose buvo dažni besimptomiai kepenų transaminazių lygio padidėjimai (ypač alanino aminotransferazės (ALT)) ir 1-3 % ligonių kepenų transaminazių padaugėjo daugiau nei 5 kartus, lyginant su aukščiausia normos riba (ANR). Jei nėra klinikinių simptomų, ALT lygį kraujo serume reikėtų įvertinti prieš pradedant gydymą, pirmą, trečią ir šeštą gydymo mėnesį, po to stebėti periodiškai. Rebif dozę reikėtų sumažinti, jei ALT koncentracija padidėjo daugiau nei 5 kartus lyginant su ANR, o vėliau, kuomet fermento lygis normalizavosi, laipsniškai vėl didinti iki buvusios. Atsargiai pradėti vartoti Rebif reikėtų tiems ligoniams, kurie sirgo sunkiomis kepenų ligomis, kuriems pasireiškia aktyvios kepenų ligos klinikiniai požymiai, piktnaudžiaujantiems alkoholiu ar padidėjus ALT kiekiui kraujo serume (>2,5 karto lyginant su ANR). Gydymą Rebif reikia nutraukti susirgus gelta ar pasireiškus kitų kepenų funkcijos sutrikimų klinikiniams simptomams.

Rebif, kaip ir kiti interferonai beta, gali sukelti sunkų kepenų pažeidimą, įskaitant ūmų kepenų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma sunkių kepenų pažeidimo atvejų pasireiškė per pirmuosius šešis gydymo mėnesius. Retų simptomatinių kepenų funkcijos sutrikimų mechanizmai nežinomi. Nebuvo nustatyti specifiniai rizikos faktoriai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nefrozinis sindromas

Gydant interferono beta preparatais, nustatyti nefrozinio sindromo dėl skirtingų jį sukeliančių nefropatijų atvejai, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerulosklerozę (ŽSGS), minimalių pakitimų nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP). Šie reiškiniai nustatyti įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelių gydymo interferonu beta metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti ankstyvus požymius ar simptomus, pvz., edemą, proteinuriją ir inkstų funkcijos sutrikimą, ypač, jeigu pacientui yra padidėjusi inkstų ligų rizika. Reikia nedelsiant gydyti nefrozinį sindromą ir apsvarstyti gydymo Rebif nutraukimą.

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Vartojant interferonus, pakinta laboratorinių tyrimų rodikliai. Todėl, be laboratorinių tyrimų, kurie paprastai atliekami gydant išsėtine skleroze sergantį pacientą, pradėjus gydymą Rebif vaistu rekomenduojama reguliariais intervalais (1,3 ir 6 mėnesį) ištirti kepenų fermentų lygį, nustatyti kraujo formulę, atlikti leukocitų diferencinį skaičiavimą bei nustatyti trombocitų skaičių. Vėliau šiuos tyrimus atlikti periodiškai, net jei nėra klinikinių simptomų.

Skydliaukės sutrikimai

Pacientams, vartojusiems Rebif, retkarčiais gali sutrikti skydliaukės veikla arba paūmėti jau esančios skydliaukės ligos. Gydymo pradžioje rekomenduojama ištirti skydliaukės funkciją ir, jei pastebėtas funkcijos sutrikimas, tyrimus atlikti kas 6-12 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei, prieš pradedant gydymą, testų rezultatai yra normalūs, rutininis patikrinimas nėra būtinas, bet jį reikia atlikti, jei atsirado klinikiniai skydliaukės funkcijos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas ir sunki mielosupresija

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas arba sunki mielosupresija, interferoną beta-1a turi vartoti atsargiai. Šie ligoniai turi būti atidžiai kontroliuojami.

Neutralizuojantys antikūnai

Serume gali atsirasti interferoną beta-1a neutralizuojančių antikūnų. Tikslus šių antikūnų atsiradimo dažnis kol kas nežinomas. Klinikiniai tyrimai rodo, kad po 24-48 mėnesių gydymo Rebif

22 mikrogramai apytikriai 24 % pacientų nuolat susidaro serumo antikūnai prieš interferoną beta-1a. Įrodyta, kad antikūnai susilpnina farmakodinaminį atsaką į interferoną beta-1a (veikia į beta-2 mikroglobuliną ir neopteriną). Nors klinikinė antikūnų susidarymo reikšmė nėra visiškai aiški, neutralizuojančių antikūnų atsiradimas susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu, kurį įrodo klinikinių rodiklių ir magnetinio rezonanso skenavimu gautų vaizdų pokyčiai. Jei paciento atsakas į gydymą Rebif yra prastas ir susidarė neutralizuojančių antikūnų, gydytojas turėtų dar kartą apsvarstyti naudos/rizikos santykį ir nuspręsti, ar verta tęsti gydymą Rebif.

Antikūnai serume nustatomi įvairiais metodais ir jų rezultatai vertinami skirtingai, ir tai apriboja galimybę palyginti įvairių preparatų antigeniškumą.

Kitos išsėtinės sklerozės formos

Tik pavieniai saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo gauti iš ligonių, sergančių išsėtine skleroze bei gydomų neambulatorinėmis sąlygomis. Pirmine progresuojančiąja išsėtine skleroze sergantiems pacientams Rebif vartojimas dar netirtas; todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima.

Benzilo alkoholis

Vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra 2,5 mg benzilo alkoholio.

Negalima jo duoti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams jis gali sukelti toksinių ir anafilaktoidinių reakcijų.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Interferono beta-1a sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

Pastebėta, kad žmogui ir gyvūnams interferonai mažina kepenų nuo citochromo P 450 priklausančios fermentinės sistemos aktyvumą. Atsargiai Rebif reikėtų skirti kartu su vaistais (nuo epilepsijos, kai kuriais antidepresantais), kurių terapinis indeksas yra mažas, o klirensas didžia dalimi priklauso nuo kepenų citochromo P 450 sistemos.

Rebif sąveika su kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) nėra sistemingai ištirta. Klinikiniai tyrimai rodo, kad išsėtine skleroze sergantys pacientai recidyvų metu gali vartoti Rebif ir kortikosteroidus arba adrenokortikotropinį hormoną.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys, vartojančios Rebif, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Planuojančios pastoti ir gydymo Rebif metu pastojusios pacientės turi būti informuotos apie galimą žalą vaisiui bei turi būti apsvarstoma gydymo nutraukimo galimybė (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą atkryčiai dažnai kartodavosi, reikėtų apsvarstyti sunkaus atkryčio pavojų, atsirandantį dėl Rebif vartojimo nutraukimo nėštumo laikotarpiu, bei galimai padidėjusį spontaninio aborto pavojų, jeigu gydymas būtų tęsiamas.

Nėštumas

Duomenų apie Rebif vartojimą nėštumo metu nepakanka. Esami duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs spontaninio persileidimo pavojus, todėl negalima pradėti gydymo nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar Rebif išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomam kūdikiui gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Rebif.

Vaisingumas

Rebif poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neigiamas poveikis centrinei nervų sistemai (pvz., galvos svaigimas), susijęs su interferono beta vartojimu, gali paveikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas preparato poveikis yra susijęs su tariamo gripo sindromu. Tariamo gripo simptomai dažniausiai stebimi pradėjus gydymą, o jį tęsiant pasireiškia vis rečiau. Maždaug 70 % pacientų gydytų Rebif per pirmuosius šešis gydymo mėnesius patyrė interferonams

būdingą tariamo gripo sindromą. Apytikriai 30 % pacientų taip pat pasireikš reakcijos (dažniausiai – silpnas uždegimas arba eritema) injekcijos vietoje. Besimptomis kepenų funkcijos laboratorinių parametrų padidėjimas bei baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas taip pat yra dažni reiškiniai.

Dauguma interferono beta-1a sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra silpnos ir grįžtamos, jos sėkmingai koreguojamos mažinant preparato dozes. Jei pasireiškia sunkus ir ilgalaikis nepageidaujamas poveikis, gydytojo nuožiūra Rebif dozę galima laikinai sumažinti arba gydymą laikinai nutraukti.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pateikimo į rinką (žvaigždute [*] pažymėtos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės priežiūros metu). Toliau pateikiamas dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija.

Reti:

Trombozinė mikroangiopatija, įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir

 

(arba) hemolizinį ureminį sindromą* (interferono beta preparatų klasei būdinga

 

reakcija; žr. 4.4 skyrių), pancitopenija*.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni:Sutrikusi skydliaukės funkcija, dažniausiai pasireiškianti hipotiroidizmu arba hipertiroidizmu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:

Anafilaksinės reakcijos*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni:

Besimptomis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Dažni:

Didelis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Nedažni:

Hepatitas su gelta ar be jos*.

Reti:

Kepenų nepakankamumas* (žr. 4.4 skyrių), autoimuninis hepatitas*.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

Depresija, nemiga.

Reti:

Bandymas nusižudyti*.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Nedažni:

Traukuliai*.

Dažnis nežinomas: Laikini neurologiniai simptomai (t.y. hipoestezija, raumenų spazmai, paraestezija, sunkumas vaikštant, raumenų ir skeleto sustingimas), kurie gali priminti išsėtinės sklerozės paūmėjimą*.

Akių sutrikimai

Nedažni:Tinklainės kraujagyslių sutrikimai (t. y., retinopatija, vatos pavidalo dėmės ir tinklainės arterijos arba venos nepraeinamumas)*.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:Tromboembolijos reiškiniai*.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:Dusulys*.

Dažnis nežinomas: Plautinė arterinė hipertenzija* (interferono preparatų klasės ženklą žr. toliau

skyriuje „Plautinė arterinė hipertenzija“).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, vėmimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

Niežulys, bėrimas, eriteminis ir makulopapulinis bėrimas, alopecija*.

Nedažni:

Dilgėlinė*.

Reti:

Kvinkės edema (angioedema)*, daugiaformė raudonė (erythema multiforme)*, į

 

daugiaformę raudonę panašios odos reakcijos*, Stevens-Johnson sindromas*.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

Raumenų skausmas, sąnarių skausmas.

Reti:

Vaistų sukelta raudonoji vilkligė*.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti:

Nefrozinis sindromas*, glomerulosklerozė* (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Uždegimas injekcijos vietoje, reakcija injekcijos vietoje, tariamo gripo simptomai.

Dažni:

Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, sustingimas, karščiavimas.

Nedažni:

Nekrozė injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje, abscesas injekcijos vietoje,

 

infekcija injekcijos vietoje*, padidėjęs prakaitavimas*.

Reti:

Celiulitas injekcijos vietoje*.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Nedidelis kiekis saugumo duomenų rodo, kad vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų), kurie vartojo

Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Vaistų grupės poveikis

Interferonų vartojimas dažnai buvo susijęs su anoreksijos, galvos svaigimo, nerimo, aritmijos, kraujagyslių išsiplėtimo, palpitacijos, menoragijos ir metroragijos atsiradimu.

Gydant interferonu beta gali padaugėti autoantikūnų.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perdozavus šio vaisto, pacientas turi būti stebimas ligoninėje ir, prireikus, jam skiriamas atitinkamas palaikomasis gydymas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunostimuliatoriai, interferonas, ATC kodas – L03AB07

Interferonai priklauso endogeninių glikoproteinų grupei, kuriems būdingos imunomoduliacinės, antivirusinės bei antiproliferacinės savybės.

Rebif (interferonui beta-1a) būdinga tokia pati amino rūgščių seka kaip ir žmogaus endogeniniam interferonui beta. Jis gaminamas žinduolių (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelėse, todėl glikozilinamas kaip natūralus baltymas.

Rebif sukelia gana stiprius farmakodinamikos pokyčius, kurie nepriklauso nuo vartojimo būdo. Pavartojus vienkartinę vaisto dozę, per 24 valandas ląstelėse bei serume padidėjo 2-5 A sintetazės aktyvumas bei beta-2 mikroglobulino ir neopterino koncentracija; 2 dienų laikotarpyje šie rodikliai pradėjo mažėti. Sušvirkštas į raumenis arba po oda vaistas sukelia visiškai tolygius atsakus. Kartotinai švirkščiant vaisto po oda kas 48 valandas (iš viso keturias dozes), šie biologiniai rodikliai išlieka padidinti, o pripratimo požymių neatsiranda.

Interferonas beta-1a, suleistas po oda sveikiems savanoriams tiriamiesiems, veikia kaip biologinio atsako žymenų (pvz., 2’,5’ oligoadenilato sintazės (OAS) aktyvumo, neopterino ir

beta 2 mikroglobulino) induktorius. Po vienos injekcijos po oda neopterino, beta 2 mikroglobulino ir 2’,5’ OAS koncentracija pasiekė didžiausiąją vertę per 24-48 valandas, MX1 – per 12 valandų, o OAS1 ir OAS2 genų raiška – per 24 valandas. Po pirmojo ir šeštojo vaisto skyrimo daugumos šių žymenų didžiausiosios vertės dydis ir laikas buvo panašūs.

Tikslus Rebif veikimo mechanizmas, gydant išsėtinę sklerozę, dar tiriamas.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas pacientams, kuriems recidyvuojanti išsėtinė sklerozė buvo gydoma švirkščiant 11 – 44 mikrogramų (3 – 12 milijonų TV) Rebif dozę po oda tris kartus per savaitę. Įrodyta, kad tinkamai vartojant nustatytas Rebif 22 mikrogramai dozes, ligos recidyvų skaičius (per dvejus metus apytikriai 30 %) bei sunkumas sumažėjo pacientams, kuriems stiprūs paūmėjimai pasireiškė ne mažiau kaip du kartus per paskutiniuosius dvejus metus ir kuriems pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (INVS) neįgalumo progresavimas pradedant stebėjimą buvo nuo 0 iki 5,0 balų. Pacientų dalis su progresuojančia negalia, kuriems po trijų gydymo mėnesių būklė pagal INVS pablogėjo bent vienu tašku, sumažėjo nuo 39 % (placebo grupėje) iki 30 % (vartojusių Rebif 22 mikrogramai). Per 4 metus vidutinis paūmėjimo dažnumas sumažėjo 22 % pacientų, gydytų Rebif 22 mikrogramai ir 29 % pacientų, gydytų Rebif 44 mikrogramai grupėse, lyginant su pacientų grupe, kuri 2 metus gavo placebo bei po to 2 metus arba Rebif 22 mikrogramai arba Rebif

44 mikrogramai.

Antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Trejus metus trukusiame tyrime antrine progresuojančia išsėtine skleroze (INVS 3-6,5) sergančių ligonių, kuriems per pastaruosius dvejus metus liga akivaizdžiai progresavo bei per paskutiniąsias

8 savaites atkryčių nepasitaikė, žymaus Rebif poveikio neįgalumo progresavimui nenustatyta, tačiau atkryčių dažnumas sumažėjo apytikriai 30 %. Pacientų populiaciją padalijus į du pogrupius (su ir be atkryčių dvejų metų laikotarpyje prieš pradedant dalyvauti klinikiniuose tyrimuose), poveikis neįgalumui pacientų, kuriems nebuvo atkryčių, nepastebėtas, bet tiems pacientams, kuriems buvo atkryčių, neįgalumo progresavimo proporcija tyrimo pabaigoje sumažėjo nuo 70 % (placebo grupėje) iki 57 % (grupėje, gydytoje Rebif 22 mikrogramai ir Rebif 44 mikrogramai deriniu). Šiuos rezultatus, gautus grupėje pacientų, kurie vėliau įsijungė į tyrimus, reikėtų vertinti atsargiai.

Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif veiksmingumas pacientams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, dar neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti negalima.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus vaisto į veną, pastebėtas staigus daugiaeksponentis

interferono beta-1a mažėjimas. Vaisto kiekis serume buvo proporcingas dozei. Švirkščiant Rebif po oda ir į raumenis, ekspozicija buvo tokia pati, kaip ir vartojant interferoną beta.

Pasiskirstymas

Po kartotinių 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų Rebif dozių injekcijų po oda maksimali koncentracija paprastai buvo nustatyta praėjus 8 valandoms, tačiau šis laikas labai skyrėsi.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams po oda suleidus kartotines vaisto dozes, pagrindiniai FK rodikliai (AUCtau ir Cmax) didėjo proporcingai dozės padidinimui nuo 22 mikrogramų iki 44 mikrogramų. Apskaičiuotasis tariamasis pusinės eliminacijos laikas trunka 50–60 valandų; tai atitinka kaupimąsi, nustatytą po daugkartinių dozių skyrimo.

Metabolizmas

Daugiausia interferoną beta-1a metabolizuoja bei šalina kepenys ir inkstai.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis Rebif poveikis netirtas.

Atlikti toksinio poveikio embrionui ir (arba) vaisiui tyrimai su beždžionėmis parodė, kad reprodukcijos sutrikimų vaistas nesukėlė. Negalima atmesti vaisto sukeliamo padidėjusio persileidimų pavojaus (remiantis duomenimis, gautais tiriant alfa ir beta interferonų poveikį). Nėra duomenų apie interferono beta-1a poveikį vyrų vaisingumui.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Poloksameras 188

L-metioninas

Benzilo alkoholis

Natrio acetatas

Acto rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C), atokiai nuo šaldymo elemento. Negalima užšaldyti. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Ambulatoriniam naudojimui, pacientas gali išimti Rebif iš šaldytuvo ir laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, vieną kartą, ne ilgiau, kaip 14 dienų. Vėliau Rebif būtinai reikia įdėti atgal į šaldytuvą ir jis bus tinkamas vartoti iki tinkamumo laiko pabaigos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 ml talpos švirkštas (pagamintas iš I tipo stiklo) su nerūdijančio plieno adata, užpildytas 0,5 ml tirpalo.

Rebif 22 mikrogramai tiekiamas pakuotėse po 1, 3 arba 12 švirkštų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte yra paruoštas vartoti. Jis taip pat gali būti švirkščiamas tinkamu autoinjektoriumi.

Vienkartiniam naudojimui. Naudoti tik skaidrų ar opalescuojantį tirpalą, kuriame nėra netirpių dalelių ir nėra matomų gedimo požymių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 4 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 4 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rebif 44 mikrogramai injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užpildytame švirkšte (0,5 ml) yra 44 mikrogramai (12 mln. TV*) interferono beta-1a **.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 2,5 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte.

Skaidrus arba opalescuojantis tirpalas, kurio pH yra nuo 3,5 iki 4,5, o osmoliaringumas nuo 250 iki 450 mOsm/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Rebif skirtas gydyti:

pacientams, kuriems pasireiškė vienas demielinizacijos epizodas su aktyviu uždegiminiu procesu, jeigu atmestos alternatyvios diagnozės ir jeigu vertinama, kad kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika pacientui yra didelė (žr. 5.1 skyrių);

pacientams, sergantiems recidyvuojančia išsėtine skleroze. Klinikiniuose tyrimuose šiai ligai buvo būdingi stiprūs paūmėjimai, kurie pasireiškė du ar daugiau kartų per paskutinius dvejus metus (žr. 5.1 skyrių).

Vaisto veiksmingumas nebuvo įrodytas antrine progresuojančia išsėtine skleroze sergantiems ligoniams, kuriems nėra būdingi nuolatiniai atkryčiai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi šios ligos gydymo patirties.

Rebif preparatai yra trijų stiprumų: 8,8 mikrogramų, 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų. Siekiant patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu, yra tiekiama pakuotė su dviejų stiprumų Rebif preparatais - Rebif 8,8 mikrogramai ir Rebif

22 mikrogramai.

Dozavimas

Siekiant, kad atsirastų tachifilaksija ir tokiu būdu sumažėtų šalutinių reiškinių, pradedant gydyti Rebif pirmą kartą, rekomenduojama skirti 8,8 mikrogramų dozę po oda, dozė iki tikslinės turi būti didinama per 4 savaičių laikotarpį taip, kaip nurodyta toliau pateiktame plane:

 

Rekomenduojamas

Rebif 44 mikrogramų tris

 

titravimas

kartus per savaitę (tkps)

 

(% galutinės dozės)

titravimo dozė

1-2 savaitės

20 %

8,8 mikrogramai tkps

3-4 savaitės

50 %

22 mikrogramai tkps

5+ savaitės

100 %

44 mikrogramai tkps

Pirmasis demielinizacijos epizodas

Dozavimas pacientams, kuriems pasireiškė pirmasis demielinizacijos epizodas – 44 mikrogramai Rebif, tris kartus per savaitę leidžiant po oda.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif rekomenduojama švirkšti po 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę. Mažesnė 22 mikrogramų dozė taip pat skiriama 3 kartus per savaitę po oda ir rekomenduojama tiems pacientams, kurie, gydytojo nuomone, netoleruoja didesnių dozių.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Tačiau retrospektyviojo vaikų kohortos tyrimo metu buvo surinkti Rebif saugumo duomenys iš vaikų (n=52) ir paauglių (n=255) medicininių įrašų. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurie vartojo Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Rebif saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų amžiaus dar neištirti. Rebif negalima vartoti šioje amžiaus grupėje.

Vartojimo metodas

Rebif leidžiamas po oda. Prieš atliekant kiekvieną injekciją ir po jos praėjus 24 valandoms, kad sušvelnėtų su Rebif vartojimu susijusio tariamojo gripo simptomai, patartina paskirti antipiretiko analgetiko.

Dar nežinoma, kiek laiko šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti ligonius. Nenustatyta ar ilgiau kaip 4 metus trunkantis gydymas Rebif yra saugus ir veiksmingas. Todėl rekomenduojama, kad gydantis gydytojas įvertintų paciento būklę bent kas dvejus metus pirmųjų 4 metų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, o apie ilgiau trunkantį gydymą šiuo vaistiniu preparatu kiekvienu atveju spręstų atskirai.

4.3

Kontraindikacijos

 

Pradėti gydymą nėštumo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

 

Padidėjęs jautrumas natūraliam arba rekombinantiniam interferonui beta arba bet kuriai

 

6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esama sunki depresija ir (arba) mintys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus reikia informuoti apie dažniausiai pasireiškiančius šalutinius reiškinius (taip pat ir į gripą panašų sindromą), kurie susiję su beta interferono vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai turi tendenciją stipriausiai pasireikšti gydymo pradžioje, bet, tęsiant gydymą, jų būna rečiau ir lengvesni.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės

nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Rebif.

Depresija ir mintys apie savižudybę

Rebif su atsargumu skiriamas pacientams, kuriems praeityje arba einamuoju laikotarpiu pasireiškė depresija. Tai ypatingai aktualu apie savižudybę galvojusiems ligoniams (žr. 4.3 skyrių). Žinoma, kad depresija ir mintys apie savižudybę dažniau atsiranda pacientams, kurie serga išsėtine skleroze ir vartoja interferoną. Rebif vartojantys pacientai turi būti informuojami apie tai, kad nedelsiant praneštų šį vaistą paskyrusiam gydytojui apie bet kokius depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę atsiradimo simptomus. Pacientai, kuriems diagnozuojama depresija, turi būti atidžiai stebimi gydymo Rebif metu ir, prireikus, jiems skiriamas atitinkamas gydymas. Reikia apsvarstyti, ar verta toliau gydyti Rebif vaistu (žr. 4.3 ir 4.8 skyrių).

Traukuliai

Rebif atsargiai skiriamas pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, ligoniams kurie gydomi vaistais nuo epilepsijos, ypatingai tuo atveju, jeigu epilepsijos su minėtais vaistais nepavyksta veiksmingai kontroliuoti. (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Širdies liga

Pacientus, sergančius širdies liga, pvz.: krūtinės angina, staziniu širdies nepakankamumu arba aritmija, pradėjus gydyti interferonu beta-1a, reikia atidžiai stebėti dėl galimo būklės pablogėjimo. Į gripą panašaus sindromo simptomai, kuriuos sukelia interferonas beta-1a, gali sukelti daug sunkumų pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.

Nekrozė injekcijos vietoje

Pacientams, vartojusiems Rebif, buvo stebėta nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti nekrozės pavojų injekcijos vietoje, pacientą reikia informuoti apie tai, kad:

vaistą būtina švirkšti aseptinėmis sąlygomis;

kiekvieną dozę švirkšti į kitą vietą.

Jeigu pacientas vaistą švirkščiasi pats, reikėtų periodiškai tikrinti, kaip jis atlieka šią procedūrą, ypač jeigu buvo reakcija injekcijos vietoje.

Pacientas, pastebėjęs kokių nors odos pažeidimų, dėl kurių gali atsirasti tinimas arba skysčio sekrecija injekcijos vietoje, prieš tęsdamas gydymą Rebif turi pasikonsultuoti su gydytoju. Jeigu yra daugybinių pažeidimų, gydymas Rebif turėtų būti nutrauktas, kol jie neužgis. Jeigu yra pavienių pažeidimų, gydymą galima tęsti, manant, kad nekrozė nėra labai išplitusi.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikiniuose Rebif tyrimuose buvo dažni besimptomiai kepenų transaminazių lygio padidėjimai (ypač alanino aminotransferazės (ALT)) ir 1-3 % ligonių kepenų transaminazių padaugėjo daugiau nei 5 kartus, lyginant su aukščiausia normos riba (ANR). Jei nėra klinikinių simptomų, ALT lygį kraujo serume reikėtų įvertinti prieš pradedant gydymą, pirmą, trečią ir šeštą gydymo mėnesį, po to stebėti periodiškai. Rebif dozę reikėtų sumažinti, jei ALT koncentracija padidėjo daugiau nei 5 kartus lyginant su ANR, o vėliau, kuomet fermento lygis normalizavosi, laipsniškai vėl didinti iki buvusios. Atsargiai pradėti vartoti Rebif reikėtų tiems ligoniams, kurie sirgo sunkiomis kepenų ligomis, kuriems pasireiškia aktyvios kepenų ligos klinikiniai požymiai, piktnaudžiaujantiems alkoholiu ar padidėjus

ALT kiekiui kraujo serume (>2,5 karto lyginant su ANR). Gydymą Rebif reikia nutraukti susirgus gelta ar pasireiškus kitų kepenų funkcijos sutrikimų klinikiniams simptomams.

Rebif, kaip ir kiti interferonai beta, gali sukelti sunkų kepenų pažeidimą, įskaitant ūmų kepenų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma sunkių kepenų pažeidimo atvejų pasireiškė per pirmuosius šešis gydymo mėnesius. Retų simptomatinių kepenų funkcijos sutrikimų mechanizmai nežinomi. Nebuvo nustatyti specifiniai rizikos faktoriai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nefrozinis sindromas

Gydant interferono beta preparatais, nustatyti nefrozinio sindromo dėl skirtingų jį sukeliančių nefropatijų atvejai, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerulosklerozę (ŽSGS), minimalių pakitimų nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP). Šie reiškiniai nustatyti įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelių gydymo interferonu beta metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti ankstyvus požymius ar simptomus, pvz., edemą, proteinuriją ir inkstų funkcijos sutrikimą, ypač, jeigu pacientui yra padidėjusi inkstų ligų rizika. Reikia nedelsiant gydyti nefrozinį sindromą ir apsvarstyti gydymo Rebif nutraukimą.

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Vartojant interferonus, pakinta laboratorinių tyrimų rodikliai. Kai vartojamas Rebif 44 mikrogramai, jų pakitimai truputį didesni, negu vartojant Rebif 22 mikrogramai. Todėl, be laboratorinių tyrimų, kurie paprastai atliekami gydant išsėtine skleroze sergantį pacientą, pradėjus gydymą Rebif vaistu rekomenduojama reguliariais intervalais (1,3 ir 6 mėnesį) ištirti kepenų fermentų lygį, nustatyti kraujo formulę, atlikti leukocitų diferencinį skaičiavimą bei nustatyti trombocitų skaičių. Vėliau šiuos tyrimus atlikti periodiškai, net jei nėra klinikinių simptomų. Tai turėtų būti atliekama dar dažniau, kai pradedama gydyti Rebif 44 mikrogramai.

Skydliaukės sutrikimai

Pacientams, vartojusiems Rebif, retkarčiais gali sutrikti skydliaukės veikla arba paūmėti jau esančios skydliaukės ligos. Gydymo pradžioje rekomenduojama ištirti skydliaukės funkciją ir, jei pastebėtas funkcijos sutrikimas, tyrimus atlikti kas 6-12 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei, prieš pradedant gydymą, testų rezultatai yra normalūs, rutininis patikrinimas nėra būtinas, bet jį reikia atlikti, jei atsirado klinikiniai skydliaukės funkcijos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas ir sunki mielosupresija

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas arba sunki mielosupresija, interferoną beta-1a turi vartoti atsargiai. Šie ligoniai turi būti atidžiai kontroliuojami.

Neutralizuojantys antikūnai

Serume gali atsirasti interferoną beta-1a neutralizuojančių antikūnų. Tikslus šių antikūnų atsiradimo dažnis kol kas nežinomas. Klinikiniai tyrimai rodo, kad po 24-48 mėnesių gydymo Rebif

44 mikrogramai apytikriai 13-14 % pacientų nuolat susidaro serumo antikūnai prieš

interferoną beta-1a. Įrodyta, kad antikūnai susilpnina farmakodinaminį atsaką į interferoną beta-1a (veikia į beta-2 mikroglobuliną ir neopteriną). Nors klinikinė antikūnų susidarymo reikšmė nėra visiškai aiški, neutralizuojančių antikūnų atsiradimas susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu, kurį įrodo klinikinių rodiklių ir magnetinio rezonanso skenavimu gautų vaizdų pokyčiai. Jei paciento atsakas į gydymą Rebif yra prastas ir susidarė neutralizuojančių antikūnų, gydytojas turėtų dar kartą apsvarstyti naudos/rizikos santykį ir nuspręsti, ar verta tęsti gydymą Rebif.

Antikūnai serume nustatomi įvairiais metodais ir jų rezultatai vertinami skirtingai, ir tai apriboja

galimybę palyginti įvairių preparatų antigeniškumą.

Kitos išsėtinės sklerozės formos

Tik pavieniai saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo gauti iš ligonių, sergančių išsėtine skleroze bei gydomų neambulatorinėmis sąlygomis. Pirmine progresuojančiąja išsėtine skleroze sergantiems pacientams Rebif vartojimas dar netirtas; todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima.

Benzilo alkoholis

Vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra 2,5 mg benzilo alkoholio.

Negalima jo duoti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams jis gali sukelti toksinių ir anafilaktoidinių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Interferono beta-1a sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

Pastebėta, kad žmogui ir gyvūnams interferonai mažina kepenų nuo citochromo P 450 priklausančios fermentinės sistemos aktyvumą. Atsargiai Rebif reikėtų skirti kartu su vaistais (nuo epilepsijos, kai kuriais antidepresantais), kurių terapinis indeksas yra mažas, o klirensas didžia dalimi priklauso nuo kepenų citochromo P 450 sistemos.

Rebif sąveika su kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) nėra sistemingai ištirta. Klinikiniai tyrimai rodo, kad išsėtine skleroze sergantys pacientai recidyvų metu gali vartoti Rebif ir kortikosteroidus arba adrenokortikotropinį hormoną.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys, vartojančios Rebif, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Planuojančios pastoti ir gydymo Rebif metu pastojusios pacientės turi būti informuotos apie galimą žalą vaisiui bei turi būti apsvarstoma gydymo nutraukimo galimybė (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą atkryčiai dažnai kartodavosi, reikėtų apsvarstyti sunkaus atkryčio pavojų, atsirandantį dėl Rebif vartojimo nutraukimo nėštumo laikotarpiu, bei galimai padidėjusį spontaninio aborto pavojų, jeigu gydymas būtų tęsiamas.

Nėštumas

Duomenų apie Rebif vartojimą nėštumo metu nepakanka. Esami duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs spontaninio persileidimo pavojus, todėl negalima pradėti gydymo nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar Rebif išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomam kūdikiui gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Rebif.

Vaisingumas

Rebif poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neigiamas poveikis centrinei nervų sistemai (pvz., galvos svaigimas), susijęs su interferono beta vartojimu, gali paveikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas preparato poveikis yra susijęs su tariamo gripo sindromu. Tariamo gripo simptomai dažniausiai stebimi pradėjus gydymą, o jį tęsiant pasireiškia vis rečiau. Maždaug 70 % pacientų gydytų Rebif per pirmuosius šešis gydymo mėnesius patyrė interferonams būdingą tariamo gripo sindromą. Apytikriai 30 % pacientų taip pat pasireikš reakcijos (dažniausiai – silpnas uždegimas arba eritema) injekcijos vietoje. Besimptomis kepenų funkcijos laboratorinių parametrų padidėjimas bei baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas taip pat yra dažni reiškiniai.

Dauguma interferono beta-1a sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra silpnos ir grįžtamos, jos sėkmingai koreguojamos mažinant preparato dozes. Jei pasireiškia sunkus ir ilgalaikis nepageidaujamas poveikis, gydytojo nuožiūra Rebif dozę galima laikinai sumažinti arba gydymą laikinai nutraukti.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pateikimo į rinką (žvaigždute [*] pažymėtos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės priežiūros metu). Toliau pateikiamas dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija.

Reti:

Trombozinė mikroangiopatija, įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir

 

(arba) hemolizinį ureminį sindromą* (interferono beta preparatų klasei būdinga

 

reakcija; žr. 4.4 skyrių), pancitopenija*.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni:Sutrikusi skydliaukės funkcija, dažniausiai pasireiškianti hipotiroidizmu arba hipertiroidizmu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:

Anafilaksinės reakcijos*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni:

Besimptomis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Dažni:

Didelis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Nedažni:

Hepatitas su gelta ar be jos*.

Reti:

Kepenų nepakankamumas* (žr. 4.4 skyrių), autoimuninis hepatitas*.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

Depresija, nemiga.

Reti:

Bandymas nusižudyti*.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Nedažni:

Traukuliai*.

Dažnis nežinomas: Laikini neurologiniai simptomai (t.y. hipoestezija, raumenų spazmai, paraestezija,

 

sunkumas vaikštant, raumenų ir skeleto sustingimas), kurie gali priminti išsėtinės

 

sklerozės paūmėjimą*.

Akių sutrikimai

 

Nedažni:

Tinklainės kraujagyslių sutrikimai (t. y., retinopatija, vatos pavidalo dėmės ir

tinklainės arterijos arba venos nepraeinamumas)*.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

Tromboembolijos reiškiniai*.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

Dusulys*.

Dažnis nežinomas: Plautinė arterinė hipertenzija* (interferono preparatų klasės ženklą žr. toliau

 

skyriuje „Plautinė arterinė hipertenzija“).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, vėmimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

Niežulys, bėrimas, eriteminis ir makulopapulinis bėrimas, alopecija*.

Nedažni:

Dilgėlinė*.

Reti:

Kvinkės edema (angioedema)*, daugiaformė raudonė (erythema multiforme)*, į

 

daugiaformę raudonę panašios odos reakcijos*, Stevens-Johnson sindromas*.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

Raumenų skausmas, sąnarių skausmas.

Reti:

Vaistų sukelta raudonoji vilkligė*.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti:

Nefrozinis sindromas*, glomerulosklerozė* (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Uždegimas injekcijos vietoje, reakcija injekcijos vietoje, tariamo gripo simptomai.

Dažni:

Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, sustingimas, karščiavimas.

Nedažni:

Nekrozė injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje, abscesas injekcijos vietoje,

 

infekcija injekcijos vietoje*, padidėjęs prakaitavimas*.

Reti:

Celiulitas injekcijos vietoje*.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Nedidelis kiekis saugumo duomenų rodo, kad vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų), kurie vartojo

Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Vaistų grupės poveikis

Interferonų vartojimas dažnai buvo susijęs su anoreksijos, galvos svaigimo, nerimo, aritmijos, kraujagyslių išsiplėtimo, palpitacijos, menoragijos ir metroragijos atsiradimu.

Gydant interferonu beta gali padaugėti autoantikūnų.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi

pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus šio vaisto, pacientas turi būti stebimas ligoninėje ir, prireikus, jam skiriamas atitinkamas palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunostimuliatoriai, interferonas, ATC kodas – L03AB07

Interferonai priklauso endogeninių glikoproteinų grupei, kuriems būdingos imunomoduliacinės, antivirusinės bei antiproliferacinės savybės.

Rebif (interferonui beta-1a) būdinga tokia pati amino rūgščių seka kaip ir žmogaus endogeniniam interferonui beta. Jis gaminamas žinduolių (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelėse, todėl glikozilinamas kaip natūralus baltymas.

Rebif sukelia gana stiprius farmakodinamikos pokyčius, kurie nepriklauso nuo vartojimo būdo. Pavartojus vienkartinę vaisto dozę, per 24 valandas ląstelėse bei serume padidėjo 2-5 A sintetazės aktyvumas bei beta-2 mikroglobulino ir neopterino koncentracija; 2 dienų laikotarpyje šie rodikliai pradėjo mažėti. Sušvirkštas į raumenis arba po oda vaistas sukelia visiškai tolygius atsakus. Kartotinai švirkščiant vaisto po oda kas 48 valandas (iš viso keturias dozes), šie biologiniai rodikliai išlieka padidinti, o pripratimo požymių neatsiranda.

Interferonas beta-1a, suleistas po oda sveikiems savanoriams tiriamiesiems, veikia kaip biologinio atsako žymenų (pvz., 2’,5’ oligoadenilato sintazės (OAS) aktyvumo, neopterino ir

beta 2 mikroglobulino) induktorius. Po vienos injekcijos po oda neopterino, beta 2 mikroglobulino ir 2’,5’ OAS koncentracija pasiekė didžiausiąją vertę per 24-48 valandas, MX1 – per 12 valandų, o OAS1 ir OAS2 genų raiška – per 24 valandas. Po pirmojo ir šeštojo vaisto skyrimo daugumos šių žymenų didžiausiosios vertės dydis ir laikas buvo panašūs.

Tikslus Rebif veikimo mechanizmas, gydant išsėtinę sklerozę, dar tiriamas.

Vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti išsėtinę sklerozę

Atliktas vienas 2 metų trukmės kontroliuojamasis klinikinis Rebif tyrimas su pacientais, kuriems pasireiškė vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti demielinizaciją dėl išsėtinės sklerozės. Tyrime dalyvavo pacientai su atliekant MRT tyrimą T2 režimu aptiktais mažiausiai 2 ne mažesniais kaip

3 mm besimptomiais pažeidimais, mažiausiai vienas iš kurių buvo kiaušinio pavidalo, periventrikulinis arba infratentorinis. Turėjo būti atmesta bet kuri kita liga, išskyrus išsėtinę sklerozę, kuri galėtų geriau paaiškinti paciento patiriamus požymius ir simptomus.

Tiriamieji atsitiktinės atrankos būdu dvigubai koduotu metodu buvo atrinkti vartoti Rebif

44 mikrogramų tris kartus per savaitę, Rebif 44 mikrogramų kartą per savaitę arba placebą. Pasireiškus antram klinikiniam demielinizacijos epizodui, patvirtinančiam aiškią išsėtinę sklerozę, pacientams buvo atviruoju būdu skiriama rekomenduojama Rebif 44 mikrogramų dozė, vartojama tris kartus per savaitę, tačiau pirminė atranka išliko koduota.

Veiksmingumo rezultatai, šio tyrimo metu skiriant Rebif 44 mikrogramų tris kartus per savaitę, lyginant su placebu, pateikti toliau:

Rodiklis

Gydymas

Gydymo palyginimas

 

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mkg tkps, plg. placebas

 

Placebas

 

Rebif 44

Rizikos

Cox

 

Logaritmi

 

(n=171)

 

mkg tkps*

mažinimas

proporcingasis

 

nio rango

 

 

 

(n=171)

 

 

rizikos santykis

 

p vertė

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]

 

 

McDonald (2005) konversija

 

 

 

 

 

 

 

Epizodų skaičius

 

 

 

 

 

 

KM įvertis

85,8 %

 

62,5 %

51 %

 

0,49 [0,38;0,64]

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

Kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės (ang. CDMS) konversija

 

 

 

Epizodų skaičius

 

52 %

 

0,48 [0,31;0,73]

 

< 0,001

KM įvertis

37,5 %

 

20,6 %

 

 

Vidutinis bendrų unikalių aktyvių pažeidimų skaičius vienam tiriamajam vieno tyrimo metu dvigubai koduotu laikotarpiu

Vidutinės mažiausiųjų

 

 

 

 

 

kvadratų vertės (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tkps – tris kartus per savaitę

 

 

 

 

Šiuo metu nėra plačiai pripažinto paciento, kuriam yra padidėjusi rizika išsivystyti išsėtinei sklerozei, apibrėžimo, nors yra konservatyvesnis siūlymas įskaityti mažiausiai devynis T2 režime hiperintensinius pažeidimus pradinio tyrimo metu ir mažiausiai vieną naują pažeidimą T2 režime arba vieną naują Gd išryškintą pažeidimą atliekant kontrolinį tyrimą praėjus mažiausiai 1 mėnesiui po pradinio tyrimo. Bet kokiu atveju gydymas turi būti svarstomas tik pacientams, priskiriamiems didelės rizikos grupei.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas pacientams, kuriems recidyvuojanti išsėtinė sklerozė buvo gydoma švirkščiant 11-44 mikrogramų (3-12 milijonų TV) Rebif dozę po oda tris kartus per savaitę. Įrodyta, kad tinkamai vartojant nustatytas Rebif 44 mikrogramai dozes, ligos recidyvų skaičius (per dvejus metus apytikriai 30 %) bei sunkumas sumažėjo pacientams, kuriems stiprūs paūmėjimai pasireiškė ne mažiau kaip du kartus per paskutiniuosius dvejus metus ir kuriems pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (INVS) neįgalumo progresavimas pradedant stebėjimą buvo nuo 0 iki 5,0 balų. Pacientų dalis su progresuojančia negalia, kuriems po trijų gydymo mėnesių būklė pagal INVS pablogėjo bent vienu tašku, sumažėjo nuo 39 % (placebo grupėje) iki 27 % (vartojusių Rebif

44 mikrogramai). Per 4 metus vidutinis paūmėjimo dažnumas sumažėjo 22 % pacientų, gydytų Rebif 22 mikrogramai ir 29 % pacientų, gydytų Rebif 44 mikrogramai grupėse, lyginant su pacientų grupe, kuri 2 metus gavo placebo bei po to 2 metus arba Rebif 22 mikrogramai arba Rebif 44 mikrogramai.

Antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Trejus metus trukusiame tyrime antrine progresuojančia išsėtine skleroze (INVS 3-6,5) sergančių ligonių, kuriems per pastaruosius dvejus metus liga akivaizdžiai progresavo bei per paskutiniąsias

8 savaites atkryčių nepasitaikė, žymaus Rebif poveikio neįgalumo progresavimui nenustatyta, tačiau atkryčių dažnumas sumažėjo apytikriai 30 %. Pacientų populiaciją padalijus į du pogrupius (su ir be atkryčių dvejų metų laikotarpyje prieš pradedant dalyvauti klinikiniuose tyrimuose), poveikis neįgalumui pacientų, kuriems nebuvo atkryčių, nepastebėtas, bet tiems pacientams, kuriems buvo atkryčių, neįgalumo progresavimo proporcija tyrimo pabaigoje sumažėjo nuo 70 % (placebo grupėje) iki 57 % (grupėje, gydytoje Rebif 22 mikrogramai ir Rebif 44 mikrogramai deriniu). Šiuos rezultatus, gautus grupėje pacientų, kurie vėliau įsijungė į tyrimus, reikėtų vertinti atsargiai.

Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif veiksmingumas pacientams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, dar neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus vaisto į veną, pastebėtas staigus daugiaeksponentis

interferono beta-1a mažėjimas. Vaisto kiekis serume buvo proporcingas dozei. Švirkščiant Rebif po oda ir į raumenis, ekspozicija buvo tokia pati, kaip ir vartojant interferoną beta.

Pasiskirstymas

Po kartotinių 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų Rebif dozių injekcijų po oda maksimali koncentracija paprastai buvo nustatyta praėjus 8 valandoms, tačiau šis laikas labai skyrėsi.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams po oda suleidus kartotines vaisto dozes, pagrindiniai FK rodikliai (AUCtau ir Cmax) didėjo proporcingai dozės padidinimui nuo 22 mikrogramų iki 44 mikrogramų. Apskaičiuotasis tariamasis pusinės eliminacijos laikas trunka 50–60 valandų; tai atitinka kaupimąsi, nustatytą po daugkartinių dozių skyrimo.

Metabolizmas

Daugiausia interferoną beta-1a metabolizuoja bei šalina kepenys ir inkstai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis Rebif poveikis netirtas.

Atlikti toksinio poveikio embrionui ir (arba) vaisiui tyrimai su beždžionėmis parodė, kad reprodukcijos sutrikimų vaistas nesukėlė. Negalima atmesti vaisto sukeliamo padidėjusio persileidimų pavojaus (remiantis duomenimis, gautais tiriant alfa ir beta interferonų poveikį). Nėra duomenų apie interferono beta-1a poveikį vyrų vaisingumui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Poloksameras 188

L-metioninas

Benzilo alkoholis

Natrio acetatas

Acto rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C), atokiai nuo šaldymo elemento. Negalima užšaldyti. Laikyti gamintojo

pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Ambulatoriniam naudojimui, pacientas gali išimti Rebif iš šaldytuvo ir laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, vieną kartą, ne ilgiau, kaip 14 dienų. Vėliau Rebif būtinai reikia įdėti atgal į šaldytuvą ir jis bus tinkamas vartoti iki tinkamumo laiko pabaigos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 ml talpos švirkštas (pagamintas iš I tipo stiklo) su nerūdijančio plieno adata, užpildytas 0,5 ml tirpalo.

Rebif 44 mikrogramai tiekiamas pakuotėse po 1, 3 arba 12 švirkštų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte yra paruoštas vartoti. Jis taip pat gali būti švirkščiamas tinkamu autoinjektoriumi.

Vienkartiniam naudojimui. Naudoti tik skaidrų ar opalescuojantį tirpalą, kuriame nėra netirpių dalelių ir nėra matomų gedimo požymių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 4 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 4 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rebif 8,8 mikrogramai injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Rebif 22 mikrogramai injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užpildytame švirkšte (0,2 ml) yra 8,8 mikrogramai (2,4 mln. TV*) interferono beta-1a**.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 1,0 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

Kiekviename užpildytame švirkšte (0,5 ml) yra 22 mikrogramai (6 mln. TV*) interferono beta-1a**.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 2,5 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte.

Skaidrus arba opalescuojantis tirpalas, kurio pH yra nuo 3,5 iki 4,5, o osmoliaringumas nuo 250 iki 450 mOsm/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Rebif skirtas gydyti:

pacientams, kuriems pasireiškė vienas demielinizacijos epizodas su aktyviu uždegiminiu procesu, jeigu atmestos alternatyvios diagnozės ir jeigu vertinama, kad kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika pacientui yra didelė (žr. 5.1 skyrių);

pacientams, sergantiems recidyvuojančia išsėtine skleroze. Klinikiniuose tyrimuose šiai ligai buvo būdingi stiprūs paūmėjimai, kurie pasireiškė du ar daugiau kartų per paskutinius dvejus metus (žr. 5.1 skyrių).

Vaisto veiksmingumas nebuvo įrodytas antrine progresuojančia išsėtine skleroze sergantiems ligoniams, kuriems nėra būdingi nuolatiniai atkryčiai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi šios ligos gydymo patirties.

Dozavimas

Ši pakuotė turėtų patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu. Siekiant, kad atsirastų tachifilaksija ir tokiu būdu sumažėtų šalutinių reiškinių, pradedant gydyti Rebif pirmą kartą, rekomenduojama skirti 8,8 mikrogramų dozę po oda, dozė iki tikslinės turi būti didinama per 4 savaičių laikotarpį taip, kaip nurodyta toliau pateiktame plane:

 

Rekomenduojamas

Rebif 44 mikrogramų tris

 

titravimas

kartus per savaitę (tkps)

 

(% galutinės dozės)

titravimo dozė

1-2 savaitės

20 %

8,8 mikrogramai tkps

3-4 savaitės

50 %

22 mikrogramai tkps

5+ savaitės

100 %

44 mikrogramai tkps

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Tačiau retrospektyviojo vaikų kohortos tyrimo metu buvo surinkti Rebif saugumo duomenys iš vaikų (n=52) ir paauglių (n=255) medicininių įrašų. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurie vartojo Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Rebif saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų amžiaus dar neištirti. Rebif negalima vartoti šioje amžiaus grupėje.

Vartojimo metodas

Rebif leidžiamas po oda. Prieš atliekant kiekvieną injekciją ir po jos praėjus 24 valandoms, kad sušvelnėtų su Rebif vartojimu susijusio tariamojo gripo simptomai, patartina paskirti antipiretiko analgetiko.

Dar nežinoma, kiek laiko šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti ligonius. Nenustatyta ar ilgiau kaip 4 metus trunkantis gydymas Rebif yra saugus ir veiksmingas. Todėl rekomenduojama, kad gydantis gydytojas įvertintų paciento būklę bent kas dvejus metus pirmųjų 4 metų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, o apie ilgiau trunkantį gydymą šiuo vaistiniu preparatu kiekvienu atveju spręstų atskirai.

4.3

Kontraindikacijos

 

Pradėti gydymą nėštumo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

 

Padidėjęs jautrumas natūraliam arba rekombinantiniam interferonui beta arba bet kuriai

 

6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esama sunki depresija ir (arba) mintys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus reikia informuoti apie dažniausiai pasireiškiančius šalutinius reiškinius (taip pat ir į gripą panašų sindromą), kurie susiję su beta interferono vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai turi tendenciją stipriausiai pasireikšti gydymo pradžioje, bet, tęsiant gydymą, jų būna rečiau ir lengvesni.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija.

Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Rebif.

Depresija ir mintys apie savižudybę

Rebif su atsargumu skiriamas pacientams, kuriems praeityje arba einamuoju laikotarpiu pasireiškė depresija. Tai ypatingai aktualu apie savižudybę galvojusiems ligoniams (žr. 4.3 skyrių). Žinoma, kad depresija ir mintys apie savižudybę dažniau atsiranda pacientams, kurie serga išsėtine skleroze ir vartoja interferoną. Rebif vartojantys pacientai turi būti informuojami apie tai, kad nedelsiant praneštų šį vaistą paskyrusiam gydytojui apie bet kokius depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę atsiradimo simptomus. Pacientai, kuriems diagnozuojama depresija, turi būti atidžiai stebimi gydymo Rebif metu ir, prireikus, jiems skiriamas atitinkamas gydymas. Reikia apsvarstyti, ar verta toliau gydyti Rebif vaistu (žr. 4.3 ir 4.8 skyrių).

Traukuliai

Rebif atsargiai skiriamas pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, ligoniams kurie gydomi vaistais nuo epilepsijos, ypatingai tuo atveju, jeigu epilepsijos su minėtais vaistais nepavyksta veiksmingai kontroliuoti. (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Širdies liga

Pacientus, sergančius širdies liga, pvz.: krūtinės angina, staziniu širdies nepakankamumu arba aritmija, pradėjus gydyti interferonu beta-1a, reikia atidžiai stebėti dėl galimo būklės pablogėjimo. Į gripą panašaus sindromo simptomai, kuriuos sukelia interferonas beta-1a, gali sukelti daug sunkumų pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.

Nekrozė injekcijos vietoje

Pacientams, vartojusiems Rebif, buvo stebėta nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti nekrozės pavojų injekcijos vietoje, pacientą reikia informuoti apie tai, kad:

vaistą būtina švirkšti aseptinėmis sąlygomis;

kiekvieną dozę švirkšti į kitą vietą.

Jeigu pacientas vaistą švirkščiasi pats, reikėtų periodiškai tikrinti, kaip jis atlieka šią procedūrą, ypač jeigu buvo reakcija injekcijos vietoje.

Pacientas, pastebėjęs kokių nors odos pažeidimų, dėl kurių gali atsirasti tinimas arba skysčio sekrecija injekcijos vietoje, prieš tęsdamas gydymą Rebif turi pasikonsultuoti su gydytoju. Jeigu yra daugybinių pažeidimų, gydymas Rebif turėtų būti nutrauktas, kol jie neužgis. Jeigu yra pavienių pažeidimų, gydymą galima tęsti, manant, kad nekrozė nėra labai išplitusi.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikiniuose Rebif tyrimuose buvo dažni besimptomiai kepenų transaminazių lygio padidėjimai (ypač alanino aminotransferazės (ALT)) ir 1-3 % ligonių kepenų transaminazių padaugėjo daugiau nei 5 kartus, lyginant su aukščiausia normos riba (ANR). Jei nėra klinikinių simptomų, ALT lygį kraujo serume reikėtų įvertinti prieš pradedant gydymą, pirmą, trečią ir šeštą gydymo mėnesį, po to stebėti periodiškai. Rebif dozę reikėtų sumažinti, jei ALT koncentracija padidėjo daugiau nei 5 kartus lyginant su ANR, o vėliau, kuomet fermento lygis normalizavosi, laipsniškai vėl didinti iki buvusios. Atsargiai pradėti vartoti Rebif reikėtų tiems ligoniams, kurie sirgo sunkiomis kepenų ligomis, kuriems pasireiškia aktyvios kepenų ligos klinikiniai požymiai, piktnaudžiaujantiems alkoholiu ar padidėjus ALT kiekiui kraujo serume (>2,5 karto lyginant su ANR). Gydymą Rebif reikia nutraukti susirgus

gelta ar pasireiškus kitų kepenų funkcijos sutrikimų klinikiniams simptomams.

Rebif, kaip ir kiti interferonai beta, gali sukelti sunkų kepenų pažeidimą, įskaitant ūmų kepenų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma sunkių kepenų pažeidimo atvejų pasireiškė per pirmuosius šešis gydymo mėnesius. Retų simptomatinių kepenų funkcijos sutrikimų mechanizmai nežinomi. Nebuvo nustatyti specifiniai rizikos faktoriai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nefrozinis sindromas

Gydant interferono beta preparatais, nustatyti nefrozinio sindromo dėl skirtingų jį sukeliančių nefropatijų atvejai, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerulosklerozę (ŽSGS), minimalių pakitimų nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP). Šie reiškiniai nustatyti įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelių gydymo interferonu beta metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti ankstyvus požymius ar simptomus, pvz., edemą, proteinuriją ir inkstų funkcijos sutrikimą, ypač, jeigu pacientui yra padidėjusi inkstų ligų rizika. Reikia nedelsiant gydyti nefrozinį sindromą ir apsvarstyti gydymo Rebif nutraukimą.

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Vartojant interferonus, pakinta laboratorinių tyrimų rodikliai. Todėl, be laboratorinių tyrimų, kurie paprastai atliekami gydant išsėtine skleroze sergantį pacientą, pradėjus gydymą Rebif vaistu rekomenduojama reguliariais intervalais (1,3 ir 6 mėnesį) ištirti kepenų fermentų lygį, nustatyti kraujo formulę, atlikti leukocitų diferencinį skaičiavimą bei nustatyti trombocitų skaičių. Vėliau šiuos tyrimus atlikti periodiškai, net jei nėra klinikinių simptomų.

Skydliaukės sutrikimai

Pacientams, vartojusiems Rebif, retkarčiais gali sutrikti skydliaukės veikla arba paūmėti jau esančios skydliaukės ligos. Gydymo pradžioje rekomenduojama ištirti skydliaukės funkciją ir, jei pastebėtas funkcijos sutrikimas, tyrimus atlikti kas 6-12 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei, prieš pradedant gydymą, testų rezultatai yra normalūs, rutininis patikrinimas nėra būtinas, bet jį reikia atlikti, jei atsirado klinikiniai skydliaukės funkcijos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas ir sunki mielosupresija

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas arba sunki mielosupresija, interferoną beta-1a turi vartoti atsargiai. Šie ligoniai turi būti atidžiai kontroliuojami.

Neutralizuojantys antikūnai

Serume gali atsirasti interferoną beta-1a neutralizuojančių antikūnų. Tikslus šių antikūnų atsiradimo dažnis kol kas nežinomas. Klinikiniai tyrimai rodo, kad po 24-48 mėnesių gydymo Rebif

22 mikrogramai apytikriai 24 % pacientų nuolat susidaro serumo antikūnai prieš interferoną beta-1a. Įrodyta, kad antikūnai susilpnina farmakodinaminį atsaką į interferoną beta-1a (veikia į beta-2 mikroglobuliną ir neopteriną). Nors klinikinė antikūnų susidarymo reikšmė nėra visiškai aiški, neutralizuojančių antikūnų atsiradimas susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu, kurį įrodo klinikinių rodiklių ir magnetinio rezonanso skenavimu gautų vaizdų pokyčiai. Jei paciento atsakas į gydymą Rebif yra prastas ir susidarė neutralizuojančių antikūnų, gydytojas turėtų dar kartą apsvarstyti naudos/rizikos santykį ir nuspręsti, ar verta tęsti gydymą Rebif.

Antikūnai serume nustatomi įvairiais metodais ir jų rezultatai vertinami skirtingai, ir tai apriboja galimybę palyginti įvairių preparatų antigeniškumą.

Kitos išsėtinės sklerozės formos

Tik pavieniai saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo gauti iš ligonių, sergančių išsėtine skleroze bei gydomų neambulatorinėmis sąlygomis. Pirmine progresuojančiąja išsėtine skleroze sergantiems pacientams Rebif vartojimas dar netirtas; todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima.

Benzilo alkoholis

Šio vaistinio preparato 0,2 ml dozėje yra 1 mg benzilo alkoholio bei 0,5 ml dozėje yra 2,5 mg benzilo alkoholio.

Negalima jo duoti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams jis gali sukelti toksinių ir anafilaktoidinių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Interferono beta-1a sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

Pastebėta, kad žmogui ir gyvūnams interferonai mažina kepenų nuo citochromo P 450 priklausančios fermentinės sistemos aktyvumą. Atsargiai Rebif reikėtų skirti kartu su vaistais (nuo epilepsijos, kai kuriais antidepresantais), kurių terapinis indeksas yra mažas, o klirensas didžia dalimi priklauso nuo kepenų citochromo P 450 sistemos.

Rebif sąveika su kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) nėra sistemingai ištirta. Klinikiniai tyrimai rodo, kad išsėtine skleroze sergantys pacientai recidyvų metu gali vartoti Rebif ir kortikosteroidus arba adrenokortikotropinį hormoną.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys, vartojančios Rebif, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Planuojančios pastoti ir gydymo Rebif metu pastojusios pacientės turi būti informuotos apie galimą žalą vaisiui bei turi būti apsvarstoma gydymo nutraukimo galimybė (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą atkryčiai dažnai kartodavosi, reikėtų apsvarstyti sunkaus atkryčio pavojų, atsirandantį dėl Rebif vartojimo nutraukimo nėštumo laikotarpiu, bei galimai padidėjusį spontaninio aborto pavojų, jeigu gydymas būtų tęsiamas.

Nėštumas

Duomenų apie Rebif vartojimą nėštumo metu nepakanka. Esami duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs spontaninio persileidimo pavojus, todėl negalima pradėti gydymo nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar Rebif išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomam kūdikiui gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Rebif.

Vaisingumas

Rebif poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neigiamas poveikis centrinei nervų sistemai (pvz., galvos svaigimas), susijęs su interferono beta vartojimu, gali paveikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas preparato poveikis yra susijęs su tariamo gripo sindromu. Tariamo gripo simptomai dažniausiai stebimi pradėjus gydymą, o jį tęsiant pasireiškia vis rečiau. Maždaug 70 % pacientų gydytų Rebif per pirmuosius šešis gydymo mėnesius patyrė interferonams būdingą tariamo gripo sindromą. Apytikriai 30 % pacientų taip pat pasireikš reakcijos (dažniausiai – silpnas uždegimas arba eritema) injekcijos vietoje. Besimptomis kepenų funkcijos laboratorinių parametrų padidėjimas bei baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas taip pat yra dažni reiškiniai.

Dauguma interferono beta-1a sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra silpnos ir grįžtamos, jos sėkmingai koreguojamos mažinant preparato dozes. Jei pasireiškia sunkus ir ilgalaikis nepageidaujamas poveikis, gydytojo nuožiūra Rebif dozę galima laikinai sumažinti arba gydymą laikinai nutraukti.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pateikimo į rinką (žvaigždute [*] pažymėtos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės priežiūros metu). Toliau pateikiamas dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija.

Reti:

Trombozinė mikroangiopatija, įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir

 

(arba) hemolizinį ureminį sindromą* (interferono beta preparatų klasei būdinga

 

reakcija; žr. 4.4 skyrių), pancitopenija*.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni:Sutrikusi skydliaukės funkcija, dažniausiai pasireiškianti hipotiroidizmu arba hipertiroidizmu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:

Anafilaksinės reakcijos*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni:

Besimptomis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Dažni:

Didelis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Nedažni:

Hepatitas su gelta ar be jos*.

Reti:

Kepenų nepakankamumas* (žr. 4.4 skyrių), autoimuninis hepatitas*.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

Depresija, nemiga.

Reti:

Bandymas nusižudyti*.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Nedažni:

Traukuliai*.

Dažnis nežinomas: Laikini neurologiniai simptomai (t.y. hipoestezija, raumenų spazmai, paraestezija, sunkumas vaikštant, raumenų ir skeleto sustingimas), kurie gali priminti išsėtinės sklerozės paūmėjimą*.

Akių sutrikimai

Nedažni:Tinklainės kraujagyslių sutrikimai (t. y., retinopatija, vatos pavidalo dėmės ir tinklainės arterijos arba venos nepraeinamumas)*.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

Tromboembolijos reiškiniai*.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

Dusulys*.

Dažnis nežinomas: Plautinė arterinė hipertenzija* (interferono preparatų klasės ženklą žr. toliau

 

skyriuje „Plautinė arterinė hipertenzija“).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, vėmimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

Niežulys, bėrimas, eriteminis ir makulopapulinis bėrimas, alopecija*.

Nedažni:

Dilgėlinė*.

Reti:

Kvinkės edema (angioedema)*, daugiaformė raudonė (erythema multiforme)*, į

 

daugiaformę raudonę panašios odos reakcijos*, Stevens-Johnson sindromas*.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

Raumenų skausmas, sąnarių skausmas.

Reti:

Vaistų sukelta raudonoji vilkligė*.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti:

Nefrozinis sindromas*, glomerulosklerozė* (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Uždegimas injekcijos vietoje, reakcija injekcijos vietoje, tariamo gripo simptomai.

Dažni:

Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, sustingimas, karščiavimas.

Nedažni:

Nekrozė injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje, abscesas injekcijos vietoje,

 

infekcija injekcijos vietoje*, padidėjęs prakaitavimas*.

Reti:

Celiulitas injekcijos vietoje*.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Nedidelis kiekis saugumo duomenų rodo, kad vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų), kurie vartojo

Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Vaistų grupės poveikis

Interferonų vartojimas dažnai buvo susijęs su anoreksijos, galvos svaigimo, nerimo, aritmijos, kraujagyslių išsiplėtimo, palpitacijos, menoragijos ir metroragijos atsiradimu.

Gydant interferonu beta gali padaugėti autoantikūnų.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus šio vaisto, pacientas turi būti stebimas ligoninėje ir, prireikus, jam skiriamas atitinkamas palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunostimuliatoriai, interferonas, ATC kodas – L03AB07

Interferonai priklauso endogeninių glikoproteinų grupei, kuriems būdingos imunomoduliacinės, antivirusinės bei antiproliferacinės savybės.

Rebif (interferonui beta-1a) būdinga tokia pati amino rūgščių seka kaip ir žmogaus endogeniniam interferonui beta. Jis gaminamas žinduolių (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelėse, todėl glikozilinamas kaip natūralus baltymas.

Rebif sukelia gana stiprius farmakodinamikos pokyčius, kurie nepriklauso nuo vartojimo būdo. Pavartojus vienkartinę vaisto dozę, per 24 valandas ląstelėse bei serume padidėjo 2-5 A sintetazės aktyvumas bei beta-2 mikroglobulino ir neopterino koncentracija; 2 dienų laikotarpyje šie rodikliai pradėjo mažėti. Sušvirkštas į raumenis arba po oda vaistas sukelia visiškai tolygius atsakus. Kartotinai švirkščiant vaisto po oda kas 48 valandas (iš viso keturias dozes), šie biologiniai rodikliai išlieka padidinti, o pripratimo požymių neatsiranda.

Interferonas beta-1a, suleistas po oda sveikiems savanoriams tiriamiesiems, veikia kaip biologinio atsako žymenų (pvz., 2’,5’ oligoadenilato sintazės (OAS) aktyvumo, neopterino ir

beta 2 mikroglobulino) induktorius. Po vienos injekcijos po oda neopterino, beta 2 mikroglobulino ir 2’,5’ OAS koncentracija pasiekė didžiausiąją vertę per 24-48 valandas, MX1 – per 12 valandų, o OAS1 ir OAS2 genų raiška – per 24 valandas. Po pirmojo ir šeštojo vaisto skyrimo daugumos šių žymenų didžiausiosios vertės dydis ir laikas buvo panašūs.

Tikslus Rebif veikimo mechanizmas, gydant išsėtinę sklerozę, dar tiriamas.

Vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti išsėtinę sklerozę

Atliktas vienas 2 metų trukmės kontroliuojamasis klinikinis Rebif tyrimas su pacientais, kuriems pasireiškė vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti demielinizaciją dėl išsėtinės sklerozės. Tyrime dalyvavo pacientai su atliekant MRT tyrimą T2 režimu aptiktais mažiausiai 2 ne mažesniais kaip

3 mm besimptomiais pažeidimais, mažiausiai vienas iš kurių buvo kiaušinio pavidalo, periventrikulinis arba infratentorinis. Turėjo būti atmesta bet kuri kita liga, išskyrus išsėtinę sklerozę, kuri galėtų geriau paaiškinti paciento patiriamus požymius ir simptomus.

Tiriamieji atsitiktinės atrankos būdu dvigubai koduotu metodu buvo atrinkti vartoti Rebif

44 mikrogramų tris kartus per savaitę, Rebif 44 mikrogramų kartą per savaitę arba placebą. Pasireiškus antram klinikiniam demielinizacijos epizodui, patvirtinančiam aiškią išsėtinę sklerozę, pacientams buvo atviruoju būdu skiriama rekomenduojama Rebif 44 mikrogramų dozė, vartojama tris kartus per savaitę, tačiau pirminė atranka išliko koduota.

Veiksmingumo rezultatai, šio tyrimo metu skiriant Rebif 44 mikrogramų tris kartus per savaitę, lyginant su placebu, pateikti toliau:

Rodiklis

Gydymas

Gydymo palyginimas

 

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mkg tkps, plg. placebas

 

Placebas

 

Rebif 44

Rizikos

Cox

 

Logaritmi

 

(n=171)

 

mkg tkps*

mažinimas

proporcingasis

 

nio rango

 

 

 

(n=171)

 

 

rizikos santykis

 

p vertė

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]

 

 

McDonald (2005) konversija

 

 

 

 

 

 

 

Epizodų skaičius

 

 

 

 

 

 

KM įvertis

85,8 %

 

62,5 %

51 %

 

0,49 [0,38;0,64]

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

Kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės (ang. CDMS) konversija

 

 

 

Epizodų skaičius

 

52 %

 

0,48 [0,31;0,73]

 

< 0,001

KM įvertis

37,5 %

 

20,6 %

 

 

Vidutinis bendrų unikalių aktyvių pažeidimų skaičius vienam tiriamajam vieno tyrimo metu dvigubai koduotu laikotarpiu

Vidutinės mažiausiųjų

 

 

 

 

 

kvadratų vertės (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tkps – tris kartus per savaitę

 

 

 

 

Šiuo metu nėra plačiai pripažinto paciento, kuriam yra padidėjusi rizika išsivystyti išsėtinei sklerozei, apibrėžimo, nors yra konservatyvesnis siūlymas įskaityti mažiausiai devynis T2 režime hiperintensinius pažeidimus pradinio tyrimo metu ir mažiausiai vieną naują pažeidimą T2 režime arba vieną naują Gd išryškintą pažeidimą atliekant kontrolinį tyrimą praėjus mažiausiai 1 mėnesiui po pradinio tyrimo. Bet kokiu atveju gydymas turi būti svarstomas tik pacientams, priskiriamiems didelės rizikos grupei.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas pacientams, kuriems recidyvuojanti išsėtinė sklerozė buvo gydoma švirkščiant 11 – 44 mikrogramų (3 – 12 milijonų TV) Rebif dozę po oda tris kartus per savaitę. Įrodyta, kad tinkamai vartojant nustatytas Rebif 22 mikrogramai dozes, ligos recidyvų skaičius (per dvejus metus apytikriai 30 %) bei sunkumas sumažėjo pacientams, kuriems stiprūs paūmėjimai pasireiškė ne mažiau kaip du kartus per paskutiniuosius dvejus metus ir kuriems pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (INVS) neįgalumo progresavimas pradedant stebėjimą buvo nuo 0 iki 5,0 balų. Pacientų dalis su progresuojančia negalia, kuriems po trijų gydymo mėnesių būklė pagal INVS pablogėjo bent vienu tašku, sumažėjo nuo 39 % (placebo grupėje) iki 30 % (vartojusių Rebif 22 mikrogramai). Per 4 metus vidutinis paūmėjimo dažnumas sumažėjo 22 % pacientų, gydytų Rebif 22 mikrogramai ir 29 % pacientų, gydytų Rebif 44 mikrogramai grupėse, lyginant su pacientų grupe, kuri 2 metus gavo placebo bei po to 2 metus arba Rebif 22 mikrogramai arba Rebif

44 mikrogramai.

Antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Trejus metus trukusiame tyrime antrine progresuojančia išsėtine skleroze (INVS 3-6,5) sergančių ligonių, kuriems per pastaruosius dvejus metus liga akivaizdžiai progresavo bei per paskutiniąsias

8 savaites atkryčių nepasitaikė, žymaus Rebif poveikio neįgalumo progresavimui nenustatyta, tačiau atkryčių dažnumas sumažėjo apytikriai 30 %. Pacientų populiaciją padalijus į du pogrupius (su ir be atkryčių dvejų metų laikotarpyje prieš pradedant dalyvauti klinikiniuose tyrimuose), poveikis neįgalumui pacientų, kuriems nebuvo atkryčių, nepastebėtas, bet tiems pacientams, kuriems buvo atkryčių, neįgalumo progresavimo proporcija tyrimo pabaigoje sumažėjo nuo 70 % (placebo grupėje) iki 57 % (grupėje, gydytoje Rebif 22 mikrogramai ir Rebif 44 mikrogramai deriniu). Šiuos rezultatus, gautus grupėje pacientų, kurie vėliau įsijungė į tyrimus, reikėtų vertinti atsargiai.

Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif veiksmingumas pacientams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, dar neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus vaisto į veną, pastebėtas staigus daugiaeksponentis

interferono beta-1a mažėjimas. Vaisto kiekis serume buvo proporcingas dozei. Švirkščiant Rebif po oda ir į raumenis, ekspozicija buvo tokia pati, kaip ir vartojant interferoną beta.

Pasiskirstymas

Po kartotinių 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų Rebif dozių injekcijų po oda maksimali koncentracija paprastai buvo nustatyta praėjus 8 valandoms, tačiau šis laikas labai skyrėsi.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams po oda suleidus kartotines vaisto dozes, pagrindiniai FK rodikliai (AUCtau ir Cmax) didėjo proporcingai dozės padidinimui nuo 22 mikrogramų iki 44 mikrogramų. Apskaičiuotasis tariamasis pusinės eliminacijos laikas trunka 50–60 valandų; tai atitinka kaupimąsi, nustatytą po daugkartinių dozių skyrimo.

Metabolizmas

Daugiausia interferoną beta-1a metabolizuoja bei šalina kepenys ir inkstai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis Rebif poveikis netirtas.

Atlikti toksinio poveikio embrionui ir (arba) vaisiui tyrimai su beždžionėmis parodė, kad reprodukcijos sutrikimų vaistas nesukėlė. Negalima atmesti vaisto sukeliamo padidėjusio persileidimų pavojaus (remiantis duomenimis, gautais tiriant alfa ir beta interferonų poveikį). Nėra duomenų apie interferono beta-1a poveikį vyrų vaisingumui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Poloksameras 188

L-metioninas

Benzilo alkoholis

Natrio acetatas

Acto rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C), atokiai nuo šaldymo elemento. Negalima užšaldyti. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Ambulatoriniam naudojimui, pacientas gali išimti Rebif iš šaldytuvo ir laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, vieną kartą, ne ilgiau, kaip 14 dienų. Vėliau Rebif būtinai reikia įdėti atgal į šaldytuvą ir jis bus tinkamas vartoti iki tinkamumo laiko pabaigos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Gydymo kursą Rebif preparatu pradedantiems pacientams yra tiekiama Rebif 8,8 mikrogramai ir Rebif 22 mikrogramai pradinė pakuotė.Pakuotėje yra 6 pavienės Rebif 8,8 mikrogramų 0,2 ml injekcinio tirpalo dozės 1 ml talpos švirkšte, pagamintame iš I tipo stiklo, su nerūdijančio plieno adata ir

6 pavienės Rebif 22 mikrogramų 0,5 ml injekcinio tirpalo dozės 1 ml talpos švirkšte, pagamintame iš I tipo stiklo, su nerūdijančio plieno adata.

Ši pakuotė turėtų patenkinti individualius gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte yra paruoštas vartoti. Jis taip pat gali būti švirkščiamas tinkamu autoinjektoriumi.

Vienkartiniam naudojimui. Naudoti tik skaidrų ar opalescuojantį tirpalą, kuriame nėra netirpių dalelių ir nėra matomų gedimo požymių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/063/007

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 4 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 4 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rebif 22 mikrogramai/0,5 ml injekcinis tirpalas užtaise

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užtaise užpildytame 1,5 ml tirpalu yra 66 mikrogramai (18 mln. TV*) interferono beta-1a **. Tai atitinka 44 mikrogramų/ml koncentraciją.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 7,5 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užtaise.

Skaidrus arba opalescuojantis tirpalas, kurio pH yra nuo 3,7 iki 4,1, osmoliaringumas – nuo 250 iki 450 mOsm/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Rebif skirtas recidyvuojančia išsėtine skleroze sergantiems pacientams gydyti. Klinikiniuose tyrimuose šiai ligai buvo būdingi stiprūs paūmėjimai, kurie pasireiškė du ar daugiau kartų per paskutinius dvejus metus (žr. 5.1 skyrių).

Vaisto veiksmingumas nebuvo įrodytas antrine progresuojančia išsėtine skleroze sergantiems ligoniams, kuriems nėra būdingi nuolatiniai atkryčiai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi šios ligos gydymo patirties.

Dozavimas

Rebif rekomenduojama švirkšti po 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę. Mažesnė 22 mikrogramų dozė taip pat skiriama 3 kartus per savaitę po oda ir rekomenduojama tiems pacientams, kurie, gydytojo nuomone, netoleruoja didesnių dozių.

Siekiant, kad atsirastų tachifilaksija ir tokiu būdu sumažėtų šalutinių reiškinių, pradedant gydyti Rebif pirmą kartą, dozę reikia pamažu didinti. Ši pakuotė turėtų patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Tačiau retrospektyviojo vaikų kohortos tyrimo metu buvo surinkti Rebif saugumo duomenys iš vaikų (n=52) ir paauglių (n=255) medicininių įrašų. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurie vartojo Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus po oda

tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Rebif saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų amžiaus dar neištirti. Rebif negalima vartoti šioje amžiaus grupėje.

Vartojimo metodas

Rebif po oda leidžiamas tirpalas užtaise skirtas daugiadoziam vartojimui arba suRebiSmart elektroniniu švirkštimo prietaisu, arba su RebiSlide rankiniu švirkštikliu, tinkamai apmokius pacientą ir (arba) jo globėją. Gydytojas turi aptarti su pacientu, kuris įtaisas yra tinkamiausias. Prastai regintiems pacientams RebiSlide naudoti negalima, išskyrus atvejus, kai gali padėti gerą regėjimą turintis asmuo.

Vartojant reikia laikytis preparato pakuotės lapelyje bei atitinkamai RebiSmart arba RebiSlide naudojimo instrukcijoje išdėstytų nurodymų.

Prieš atliekant kiekvieną injekciją ir po jos praėjus 24 valandoms, kad sušvelnėtų su Rebif vartojimu susijusio tariamojo gripo simptomai, patartina paskirti antipiretiko analgetiko.

Dar nežinoma, kiek laiko šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti ligonius. Nenustatyta ar ilgiau kaip 4 metus trunkantis gydymas Rebif yra saugus ir veiksmingas. Todėl rekomenduojama, kad gydantis gydytojas įvertintų paciento būklę bent kas dvejus metus pirmųjų 4 metų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, o apie ilgiau trunkantį gydymą šiuo vaistiniu preparatu kiekvienu atveju spręstų atskirai.

4.3

Kontraindikacijos

 

Pradėti gydymą nėštumo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

 

Padidėjęs jautrumas natūraliam arba rekombinantiniam interferonui beta arba bet kuriai

 

6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esama sunki depresija ir (arba) mintys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus reikia informuoti apie dažniausiai pasireiškiančius šalutinius reiškinius (taip pat ir į gripą panašų sindromą), kurie susiję su beta interferono vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai turi tendenciją stipriausiai pasireikšti gydymo pradžioje, bet, tęsiant gydymą, jų būna rečiau ir lengvesni.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Rebif.

Depresija ir mintys apie savižudybę

Rebif su atsargumu skiriamas pacientams, kuriems praeityje arba einamuoju laikotarpiu pasireiškė depresija. Tai ypatingai aktualu apie savižudybę galvojusiems ligoniams (žr. 4.3 skyrių). Žinoma, kad depresija ir mintys apie savižudybę dažniau atsiranda pacientams, kurie serga išsėtine skleroze ir

vartoja interferoną. Rebif vartojantys pacientai turi būti informuojami apie tai, kad nedelsiant praneštų šį vaistą paskyrusiam gydytojui apie bet kokius depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę atsiradimo simptomus. Pacientai, kuriems diagnozuojama depresija, turi būti atidžiai stebimi gydymo Rebif metu ir, prireikus, jiems skiriamas atitinkamas gydymas. Reikia apsvarstyti, ar verta toliau gydyti Rebif vaistu (žr. 4.3 ir 4.8 skyrių).

Traukuliai

Rebif atsargiai skiriamas pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, ligoniams kurie gydomi vaistais nuo epilepsijos, ypatingai tuo atveju, jeigu epilepsijos su minėtais vaistais nepavyksta veiksmingai kontroliuoti. (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Širdies liga

Pacientus, sergančius širdies liga, pvz.: krūtinės angina, staziniu širdies nepakankamumu arba aritmija, pradėjus gydyti interferonu beta-1a, reikia atidžiai stebėti dėl galimo būklės pablogėjimo. Į gripą panašaus sindromo simptomai, kuriuos sukelia interferonas beta-1a, gali sukelti daug sunkumų pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.

Nekrozė injekcijos vietoje

Pacientams, vartojusiems Rebif, buvo stebėta nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti nekrozės pavojų injekcijos vietoje, pacientą reikia informuoti apie tai, kad:

vaistą būtina švirkšti aseptinėmis sąlygomis;

kiekvieną dozę švirkšti į kitą vietą.

Jeigu pacientas vaistą švirkščiasi pats, reikėtų periodiškai tikrinti, kaip jis atlieka šią procedūrą, ypač jeigu buvo reakcija injekcijos vietoje.

Pacientas, pastebėjęs kokių nors odos pažeidimų, dėl kurių gali atsirasti tinimas arba skysčio sekrecija injekcijos vietoje, prieš tęsdamas gydymą Rebif turi pasikonsultuoti su gydytoju. Jeigu yra daugybinių pažeidimų, gydymas Rebif turėtų būti nutrauktas, kol jie neužgis. Jeigu yra pavienių pažeidimų, gydymą galima tęsti, manant, kad nekrozė nėra labai išplitusi.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikiniuose Rebif tyrimuose buvo dažni besimptomiai kepenų transaminazių lygio padidėjimai (ypač alanino aminotransferazės (ALT)) ir 1-3 % ligonių kepenų transaminazių padaugėjo daugiau nei 5 kartus, lyginant su aukščiausia normos riba (ANR). Jei nėra klinikinių simptomų, ALT lygį kraujo serume reikėtų įvertinti prieš pradedant gydymą, pirmą, trečią ir šeštą gydymo mėnesį, po to stebėti periodiškai. Rebif dozę reikėtų sumažinti, jei ALT koncentracija padidėjo daugiau nei 5 kartus lyginant su ANR, o vėliau, kuomet fermento lygis normalizavosi, laipsniškai vėl didinti iki buvusios. Atsargiai pradėti vartoti Rebif reikėtų tiems ligoniams, kurie sirgo sunkiomis kepenų ligomis, kuriems pasireiškia aktyvios kepenų ligos klinikiniai požymiai, piktnaudžiaujantiems alkoholiu ar padidėjus ALT kiekiui kraujo serume (>2,5 karto lyginant su ANR). Gydymą Rebif reikia nutraukti susirgus gelta ar pasireiškus kitų kepenų funkcijos sutrikimų klinikiniams simptomams.

Rebif, kaip ir kiti interferonai beta, gali sukelti sunkų kepenų pažeidimą, įskaitant ūmų kepenų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma sunkių kepenų pažeidimo atvejų pasireiškė per pirmuosius šešis gydymo mėnesius. Retų simptomatinių kepenų funkcijos sutrikimų mechanizmai nežinomi. Nebuvo nustatyti specifiniai rizikos faktoriai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nefrozinis sindromas

Gydant interferono beta preparatais, nustatyti nefrozinio sindromo dėl skirtingų jį sukeliančių nefropatijų atvejai, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerulosklerozę (ŽSGS), minimalių pakitimų nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP). Šie reiškiniai nustatyti įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelių gydymo interferonu beta metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti ankstyvus požymius ar simptomus, pvz., edemą, proteinuriją ir inkstų funkcijos sutrikimą, ypač, jeigu pacientui yra padidėjusi inkstų ligų rizika. Reikia nedelsiant gydyti nefrozinį sindromą ir apsvarstyti gydymo Rebif nutraukimą.

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Vartojant interferonus, pakinta laboratorinių tyrimų rodikliai. Todėl, be laboratorinių tyrimų, kurie paprastai atliekami gydant išsėtine skleroze sergantį pacientą, pradėjus gydymą Rebif vaistu rekomenduojama reguliariais intervalais (1,3 ir 6 mėnesį) ištirti kepenų fermentų lygį, nustatyti kraujo formulę, atlikti leukocitų diferencinį skaičiavimą bei nustatyti trombocitų skaičių. Vėliau šiuos tyrimus atlikti periodiškai, net jei nėra klinikinių simptomų.

Skydliaukės sutrikimai

Pacientams, vartojusiems Rebif, retkarčiais gali sutrikti skydliaukės veikla arba paūmėti jau esančios skydliaukės ligos. Gydymo pradžioje rekomenduojama ištirti skydliaukės funkciją ir, jei pastebėtas funkcijos sutrikimas, tyrimus atlikti kas 6-12 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei, prieš pradedant gydymą, testų rezultatai yra normalūs, rutininis patikrinimas nėra būtinas, bet jį reikia atlikti, jei atsirado klinikiniai skydliaukės funkcijos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas ir sunki mielosupresija

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas arba sunki mielosupresija, interferoną beta-1a turi vartoti atsargiai. Šie ligoniai turi būti atidžiai kontroliuojami.

Neutralizuojantys antikūnai

Serume gali atsirasti interferoną beta-1a neutralizuojančių antikūnų. Tikslus šių antikūnų atsiradimo dažnis kol kas nežinomas. Klinikiniai tyrimai rodo, kad po 24-48 mėnesių gydymo Rebif

22 mikrogramai apytikriai 24 % pacientų nuolat susidaro serumo antikūnai prieš interferoną beta-1a. Įrodyta, kad antikūnai susilpnina farmakodinaminį atsaką į interferoną beta-1a (veikia į beta-2 mikroglobuliną ir neopteriną). Nors klinikinė antikūnų susidarymo reikšmė nėra visiškai aiški, neutralizuojančių antikūnų atsiradimas susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu, kurį įrodo klinikinių rodiklių ir magnetinio rezonanso skenavimu gautų vaizdų pokyčiai. Jei paciento atsakas į gydymą Rebif yra prastas ir susidarė neutralizuojančių antikūnų, gydytojas turėtų dar kartą apsvarstyti naudos/rizikos santykį ir nuspręsti, ar verta tęsti gydymą Rebif.

Antikūnai serume nustatomi įvairiais metodais ir jų rezultatai vertinami skirtingai, ir tai apriboja galimybę palyginti įvairių preparatų antigeniškumą.

Kitos išsėtinės sklerozės formos

Tik pavieniai saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo gauti iš ligonių, sergančių išsėtine skleroze bei gydomų neambulatorinėmis sąlygomis. Pirmine progresuojančiąja išsėtine skleroze sergantiems pacientams Rebif vartojimas dar netirtas; todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima.

Benzilo alkoholis

Vienoje šio vaistinio preparato 0,5 ml dozėje yra 2,5 mg benzilo alkoholio.

Negalima jo duoti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams jis gali sukelti toksinių ir anafilaktoidinių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Interferono beta-1a sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

Pastebėta, kad žmogui ir gyvūnams interferonai mažina kepenų nuo citochromo P 450 priklausančios fermentinės sistemos aktyvumą. Atsargiai Rebif reikėtų skirti kartu su vaistais (nuo epilepsijos, kai kuriais antidepresantais), kurių terapinis indeksas yra mažas, o klirensas didžia dalimi priklauso nuo kepenų citochromo P 450 sistemos.

Rebif sąveika su kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) nėra sistemingai ištirta. Klinikiniai tyrimai rodo, kad išsėtine skleroze sergantys pacientai recidyvų metu gali vartoti Rebif ir kortikosteroidus arba adrenokortikotropinį hormoną.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys, vartojančios Rebif, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Planuojančios pastoti ir gydymo Rebif metu pastojusios pacientės turi būti informuotos apie galimą žalą vaisiui bei turi būti apsvarstoma gydymo nutraukimo galimybė (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą atkryčiai dažnai kartodavosi, reikėtų apsvarstyti sunkaus atkryčio pavojų, atsirandanti dėl Rebif vartojimo nutraukimo nėštumo laikotarpiu, bei galimai padidėjusį spontaninio aborto pavojų, jeigu gydymas būtų tęsiamas.

Nėštumas

Duomenų apie Rebif vartojimą nėštumo metu nepakanka. Esami duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs spontaninio persileidimo pavojus, todėl negalima pradėti gydymo nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar Rebif išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomam kūdikiui gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Rebif.

Vaisingumas

Rebif poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neigiamas poveikis centrinei nervų sistemai (pvz., galvos svaigimas), susijęs su interferono beta vartojimu, gali paveikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas preparato poveikis yra susijęs su tariamo gripo sindromu. Tariamo gripo simptomai dažniausiai stebimi pradėjus gydymą, o jį tęsiant pasireiškia vis rečiau. Maždaug 70 % pacientų, gydytų Rebif, per pirmuosius šešis gydymo mėnesius patyrė interferonams

būdingą tariamo gripo sindromą. Apytikriai 30 % pacientų taip pat pasireikš reakcijos (dažniausiai – silpnas uždegimas arba eritema) injekcijos vietoje. Besimptomis kepenų funkcijos laboratorinių parametrų padidėjimas bei baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas taip pat yra dažni reiškiniai.

Dauguma interferono beta-1a sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra silpnos ir grįžtamos, jos sėkmingai koreguojamos mažinant preparato dozes. Jei pasireiškia sunkus ir ilgalaikis nepageidaujamas poveikis, gydytojo nuožiūra Rebif dozę galima laikinai sumažinti arba gydymą laikinai nutraukti.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pateikimo į rinką (žvaigždute [*] pažymėtos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės priežiūros metu). Toliau pateikiamas dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija.

Reti:

Trombozinė mikroangiopatija, įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir

 

(arba) hemolizinį ureminį sindromą* (interferono beta preparatų klasei būdinga

 

reakcija; žr. 4.4 skyrių), pancitopenija*.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni:Sutrikusi skydliaukės funkcija, dažniausiai pasireiškianti hipotiroidizmu arba hipertiroidizmu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:

Anafilaksinės reakcijos*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni:

Besimptomis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Dažni:

Didelis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Nedažni:

Hepatitas su gelta ar be jos*.

Reti:

Kepenų nepakankamumas* (žr. 4.4 skyrių), autoimuninis hepatitas*.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

Depresija, nemiga.

Reti:

Bandymas nusižudyti*.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Nedažni:

Traukuliai*.

Dažnis nežinomas: Laikini neurologiniai simptomai (t.y. hipoestezija, raumenų spazmai, paraestezija, sunkumas vaikštant, raumenų ir skeleto sustingimas), kurie gali priminti išsėtinės sklerozės paūmėjimą*.

Akių sutrikimai

Nedažni:Tinklainės kraujagyslių sutrikimai (t. y., retinopatija, vatos pavidalo dėmės ir tinklainės arterijos arba venos nepraeinamumas)*.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:Tromboembolijos reiškiniai*.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:Dusulys*.

Dažnis nežinomas: Plautinė arterinė hipertenzija* (interferono preparatų klasės ženklą žr. toliau

skyriuje „Plautinė arterinė hipertenzija“).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, vėmimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

Niežulys, bėrimas, eriteminis ir makulopapulinis bėrimas, alopecija*.

Nedažni:

Dilgėlinė*.

Reti:

Kvinkės edema (angioedema)*, daugiaformė raudonė (erythema multiforme)*, į

 

daugiaformę raudonę panašios odos reakcijos*, Stevens-Johnson sindromas*.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

Raumenų skausmas, sąnarių skausmas.

Reti:

Vaistų sukelta raudonoji vilkligė*.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti:

Nefrozinis sindromas*, glomerulosklerozė* (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Uždegimas injekcijos vietoje, reakcija injekcijos vietoje, tariamo gripo simptomai.

Dažni:

Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, sustingimas, karščiavimas.

Nedažni:

Nekrozė injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje, abscesas injekcijos vietoje,

 

infekcija injekcijos vietoje*, padidėjęs prakaitavimas*.

Reti:

Celiulitas injekcijos vietoje*.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Nedidelis kiekis saugumo duomenų rodo, kad vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų), kurie vartojo

Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Vaistų grupės poveikis

Interferonų vartojimas dažnai buvo susijęs su anoreksijos, galvos svaigimo, nerimo, aritmijos, kraujagyslių išsiplėtimo, palpitacijos, menoragijos ir metroragijos atsiradimu.

Gydant interferonu beta gali padaugėti autoantikūnų.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus šio vaisto, pacientas turi būti stebimas ligoninėje ir, prireikus, jam skiriamas atitinkamas palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunostimuliatoriai, interferonas, ATC kodas – L03AB07

Interferonai priklauso endogeninių glikoproteinų grupei, kuriems būdingos imunomoduliacinės, antivirusinės bei antiproliferacinės savybės.

Rebif (interferonui beta-1a) būdinga tokia pati amino rūgščių seka kaip ir žmogaus endogeniniam interferonui beta. Jis gaminamas žinduolių (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelėse, todėl glikozilinamas kaip natūralus baltymas.

Rebif sukelia gana stiprius farmakodinamikos pokyčius, kurie nepriklauso nuo vartojimo būdo. Pavartojus vienkartinę vaisto dozę, per 24 valandas ląstelėse bei serume padidėjo 2-5 A sintetazės aktyvumas bei beta-2 mikroglobulino ir neopterino koncentracija; 2 dienų laikotarpyje šie rodikliai pradėjo mažėti. Sušvirkštas į raumenis arba po oda vaistas sukelia visiškai tolygius atsakus. Kartotinai švirkščiant vaisto po oda kas 48 valandas (iš viso keturias dozes), šie biologiniai rodikliai išlieka padidinti, o pripratimo požymių neatsiranda.

Interferonas beta-1a, suleistas po oda sveikiems savanoriams tiriamiesiems, veikia kaip biologinio atsako žymenų (pvz., 2’,5’ oligoadenilato sintazės (OAS) aktyvumo, neopterino ir

beta 2 mikroglobulino) induktorius. Po vienos injekcijos po oda neopterino, beta 2 mikroglobulino ir 2’,5’ OAS koncentracija pasiekė didžiausiąją vertę per 24-48 valandas, MX1 – per 12 valandų, o OAS1 ir OAS2 genų raiška – per 24 valandas. Po pirmojo ir šeštojo vaisto skyrimo daugumos šių žymenų didžiausiosios vertės dydis ir laikas buvo panašūs.

Tikslus Rebif veikimo mechanizmas, gydant išsėtinę sklerozę, dar tiriamas.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas pacientams, kuriems recidyvuojanti išsėtinė sklerozė buvo gydoma švirkščiant 11 – 44 mikrogramų (3 – 12 milijonų TV) Rebif dozę po oda tris kartus per savaitę. Įrodyta, kad tinkamai vartojant nustatytas Rebif 22 mikrogramai dozes, ligos recidyvų skaičius (per dvejus metus apytikriai 30 %) bei sunkumas sumažėjo pacientams, kuriems stiprūs paūmėjimai pasireiškė ne mažiau kaip du kartus per paskutiniuosius dvejus metus ir kuriems pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (INVS) neįgalumo progresavimas pradedant stebėjimą buvo nuo 0 iki 5,0 balų. Pacientų dalis su progresuojančia negalia, kuriems po trijų gydymo mėnesių būklė pagal INVS pablogėjo bent vienu tašku, sumažėjo nuo 39 % (placebo grupėje) iki 30 % (vartojusių Rebif 22 mikrogramai). Per 4 metus vidutinis paūmėjimo dažnumas sumažėjo 22 % pacientų, gydytų Rebif 22 mikrogramai ir 29 % pacientų, gydytų Rebif 44 mikrogramai grupėse, lyginant su pacientų grupe, kuri 2 metus gavo placebo bei po to 2 metus arba Rebif 22 mikrogramai arba Rebif

44 mikrogramai.

Antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Trejus metus trukusiame tyrime antrine progresuojančia išsėtine skleroze (INVS 3-6,5) sergančių ligonių, kuriems per pastaruosius dvejus metus liga akivaizdžiai progresavo bei per paskutiniąsias

8 savaites atkryčių nepasitaikė, žymaus Rebif poveikio neįgalumo progresavimui nenustatyta, tačiau atkryčių dažnumas sumažėjo apytikriai 30%. Pacientų populiaciją padalijus į du pogrupius (su ir be atkryčių dvejų metų laikotarpyje prieš pradedant dalyvauti klinikiniuose tyrimuose), poveikis neįgalumui pacientų, kuriems nebuvo atkryčių, nepastebėtas, bet tiems pacientams, kuriems buvo atkryčių, neįgalumo progresavimo proporcija tyrimo pabaigoje sumažėjo nuo 70 % (placebo grupėje) iki 57 % (grupėje, gydytoje Rebif 22 mikrogramai ir Rebif 44 mikrogramai deriniu). Šiuos rezultatus, gautus grupėje pacientų, kurie vėliau įsijungė į tyrimus, reikėtų vertinti atsargiai.

Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif veiksmingumas pacientams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, dar neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus vaisto į veną, pastebėtas staigus daugiaeksponentis

interferono beta-1a mažėjimas. Vaisto kiekis serume buvo proporcingas dozei. Švirkščiant Rebif po oda ir į raumenis, ekspozicija buvo tokia pati, kaip ir vartojant interferoną beta.

Pasiskirstymas

Po kartotinių 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų Rebif dozių injekcijų po oda maksimali koncentracija paprastai buvo nustatyta praėjus 8 valandoms, tačiau šis laikas labai skyrėsi.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams po oda suleidus kartotines vaisto dozes, pagrindiniai FK rodikliai (AUCtau ir Cmax) didėjo proporcingai dozės padidinimui nuo 22 mikrogramų iki 44 mikrogramų. Apskaičiuotasis tariamasis pusinės eliminacijos laikas trunka 50–60 valandų; tai atitinka kaupimąsi, nustatytą po daugkartinių dozių skyrimo.

Metabolizmas

Daugiausia interferoną beta-1a metabolizuoja bei šalina kepenys ir inkstai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis Rebif poveikis netirtas.

Atlikti toksinio poveikio embrionui ir (arba) vaisiui tyrimai su beždžionėmis parodė, kad reprodukcijos sutrikimų vaistas nesukėlė. Negalima atmesti vaisto sukeliamo padidėjusio persileidimų pavojaus (remiantis duomenimis, gautais tiriant alfa ir beta interferonų poveikį). Nėra duomenų apie interferono beta-1a poveikį vyrų vaisingumui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Poloksameras 188

L-metioninas

Benzilo alkoholis

Natrio acetatas

Acto rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

Po pirmosios injekcijos suvartoti per 28 paras.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C), atokiai nuo šaldymo elemento. Negalima užšaldyti. Užtaisą laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Prietaisą (RebiSmart arba RebiSlide) su užpildytu Rebif užtaisu laikykite prietaiso dėžutėje šaldytuve (2°C–8°C).

Ambulatoriniam naudojimui, pacientas gali išimti Rebif iš šaldytuvo ir laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, vieną kartą, ne ilgiau, kaip 14 dienų. Vėliau Rebif būtinai reikia įdėti atgal į šaldytuvą ir jis bus tinkamas vartoti iki tinkamumo laiko pabaigos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Užtaisai (1 tipo stiklo) su stūmoklio kamščiu (guminiu) ir gofruotu (aliuminio ir halobutilo gumos) dangteliu, užpildyti 1,5 ml injekcinio tirpalo.

Pakuotėje yra 4 arba 12 užtaisų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinis tirpalas užpildytame užtaise yra paruoštas vartoti su RebiSmart elektroniniu švirkštimo prietaisu arba RebiSlide rankiniu švirkštikliu. Prietaiso su užtaisu laikymo sąlygos nurodytos

6.4 skyriuje. Gali būti tiekiami ne visų rūšių švirkštimo prietaisai.

Daugkartiniam naudojimui. Naudoti tik skaidrų ar opalescuojantį tirpalą, kuriame nėra netirpių dalelių ir nėra matomų gedimo požymių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 4 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 4 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rebif 44 mikrogramai/0,5 ml injekcinis tirpalas užtaise

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užtaise užpildytame 1,5 ml tirpalu yra 132 mikrogramai (36 mln. TV*) interferono beta-1a **. Tai atitinka 88 mikrogramų/ml koncentraciją.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 7,5 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užtaise.

Skaidrus arba opalescuojantis tirpalas, kurio pH yra nuo 3,7 iki 4,1, osmoliaringumas – nuo 250 iki 450 mOsm/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Rebif skirtas gydyti:

pacientams, kuriems pasireiškė vienas demielinizacijos epizodas su aktyviu uždegiminiu procesu, jeigu atmestos alternatyvios diagnozės ir jeigu vertinama, kad kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika pacientui yra didelė (žr. 5.1 skyrių);

pacientams, sergantiems recidyvuojančia išsėtine skleroze. Klinikiniuose tyrimuose šiai ligai buvo būdingi stiprūs paūmėjimai, kurie pasireiškė du ar daugiau kartų per paskutinius dvejus metus (žr. 5.1 skyrių).

Vaisto veiksmingumas nebuvo įrodytas antrine progresuojančia išsėtine skleroze sergantiems ligoniams, kuriems nėra būdingi nuolatiniai atkryčiai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi šios ligos gydymo patirties.

Siekiant patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu, yra tiekiama pakuotė su dviejų stiprumų Rebif preparatais - Rebif 8,8 mikrogramai ir Rebif 22 mikrogramai.

Dozavimas

Siekiant, kad atsirastų tachifilaksija ir tokiu būdu sumažėtų šalutinių reiškinių, pradedant gydyti Rebif pirmą kartą, rekomenduojama skirti 8,8 mikrogramų dozę po oda, dozė iki tikslinės turi būti didinama per 4 savaičių laikotarpį taip, kaip nurodyta toliau pateiktame plane:

 

Rekomenduojamas

Rebif 44 mikrogramų tris

 

titravimas

kartus per savaitę (tkps)

 

(% galutinės dozės)

titravimo dozė

1-2 savaitės

20 %

8,8 mikrogramai tkps

3-4 savaitės

50 %

22 mikrogramai tkps

5+ savaitės

100 %

44 mikrogramai tkps

Pirmasis demielinizacijos epizodas

Dozavimas pacientams, kuriems pasireiškė pirmasis demielinizacijos epizodas – 44 mikrogramai Rebif, tris kartus per savaitę leidžiant po oda.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif rekomenduojama švirkšti po 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę. Mažesnė 22 mikrogramų dozė taip pat skiriama 3 kartus per savaitę po oda ir rekomenduojama tiems pacientams, kurie, gydytojo nuomone, netoleruoja didesnių dozių.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Tačiau retrospektyviojo vaikų kohortos tyrimo metu buvo surinkti Rebif saugumo duomenys iš vaikų (n=52) ir paauglių (n=255) medicininių įrašų. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurie vartojo Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Rebif saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų amžiaus dar neištirti. Rebif negalima vartoti šioje amžiaus grupėje.

Vartojimo metodas

Rebif po oda leidžiamas tirpalas užtaise skirtas daugiadoziam vartojimui arba suRebiSmart elektroniniu švirkštimo prietaisu, arba su RebiSlide rankiniu švirkštikliu, tinkamai apmokius pacientą ir (arba) jo globėją. Gydytojas turi aptarti su pacientu, kuris įtaisas yra tinkamiausias. Prastai regintiems pacientams RebiSlide naudoti negalima, išskyrus atvejus, kai gali padėti gerą regėjimą turintis asmuo.

Vartojant reikia laikytis preparato pakuotės lapelyje bei atitinkamai RebiSmart arba RebiSlide naudojimo instrukcijoje išdėstytų nurodymų.

Prieš atliekant kiekvieną injekciją ir po jos praėjus 24 valandoms, kad sušvelnėtų su Rebif vartojimu susijusio tariamojo gripo simptomai, patartina paskirti antipiretiko analgetiko.

Dar nežinoma, kiek laiko šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti ligonius. Nenustatyta ar ilgiau kaip 4 metus trunkantis gydymas Rebif yra saugus ir veiksmingas. Todėl rekomenduojama, kad gydantis gydytojas įvertintų paciento būklę bent kas dvejus metus pirmųjų 4 metų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, o apie ilgiau trunkantį gydymą šiuo vaistiniu preparatu kiekvienu atveju spręstų atskirai.

4.3

Kontraindikacijos

 

Pradėti gydymą nėštumo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

 

Padidėjęs jautrumas natūraliam arba rekombinantiniam interferonui beta arba bet kuriai

 

6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esama sunki depresija ir (arba) mintys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus reikia informuoti apie dažniausiai pasireiškiančius šalutinius reiškinius (taip pat ir į gripą panašų sindromą), kurie susiję su beta interferono vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai turi tendenciją stipriausiai pasireikšti gydymo pradžioje, bet, tęsiant gydymą, jų būna rečiau ir lengvesni.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Rebif.

Depresija ir mintys apie savižudybę

Rebif su atsargumu skiriamas pacientams, kuriems praeityje arba einamuoju laikotarpiu pasireiškė depresija. Tai ypatingai aktualu apie savižudybę galvojusiems ligoniams (žr. 4.3 skyrių). Žinoma, kad depresija ir mintys apie savižudybę dažniau atsiranda pacientams, kurie serga išsėtine skleroze ir vartoja interferoną. Rebif vartojantys pacientai turi būti informuojami apie tai, kad nedelsiant praneštų šį vaistą paskyrusiam gydytojui apie bet kokius depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę atsiradimo simptomus. Pacientai, kuriems diagnozuojama depresija, turi būti atidžiai stebimi gydymo Rebif metu ir, prireikus, jiems skiriamas atitinkamas gydymas. Reikia apsvarstyti, ar verta toliau gydyti Rebif vaistu (žr. 4.3 ir 4.8 skyrių).

Traukuliai

Rebif atsargiai skiriamas pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, ligoniams kurie gydomi vaistais nuo epilepsijos, ypatingai tuo atveju, jeigu epilepsijos su minėtais vaistais nepavyksta veiksmingai kontroliuoti. (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Širdies liga

Pacientus, sergančius širdies liga, pvz.: krūtinės angina, staziniu širdies nepakankamumu arba aritmija, pradėjus gydyti interferonu beta-1a, reikia atidžiai stebėti dėl galimo būklės pablogėjimo. Į gripą panašaus sindromo simptomai, kuriuos sukelia interferonas beta-1a, gali sukelti daug sunkumų pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.

Nekrozė injekcijos vietoje

Pacientams, vartojusiems Rebif, buvo stebėta nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti nekrozės pavojų injekcijos vietoje, pacientą reikia informuoti apie tai, kad:

vaistą būtina švirkšti aseptinėmis sąlygomis;

kiekvieną dozę švirkšti į kitą vietą.

Jeigu pacientas vaistą švirkščiasi pats, reikėtų periodiškai tikrinti, kaip jis atlieka šią procedūrą, ypač jeigu buvo reakcija injekcijos vietoje.

Pacientas, pastebėjęs kokių nors odos pažeidimų, dėl kurių gali atsirasti tinimas arba skysčio sekrecija injekcijos vietoje, prieš tęsdamas gydymą Rebif turi pasikonsultuoti su gydytoju. Jeigu yra daugybinių pažeidimų, gydymas Rebif turėtų būti nutrauktas, kol jie neužgis. Jeigu yra pavienių pažeidimų, gydymą galima tęsti, manant, kad nekrozė nėra labai išplitusi.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikiniuose Rebif tyrimuose buvo dažni besimptomiai kepenų transaminazių lygio padidėjimai

(ypač alanino aminotransferazės (ALT)) ir 1-3 % ligonių kepenų transaminazių padaugėjo daugiau nei 5 kartus, lyginant su aukščiausia normos riba (ANR). Jei nėra klinikinių simptomų, ALT lygį kraujo serume reikėtų įvertinti prieš pradedant gydymą, pirmą, trečią ir šeštą gydymo mėnesį, po to stebėti periodiškai. Rebif dozę reikėtų sumažinti, jei ALT koncentracija padidėjo daugiau nei 5 kartus lyginant su ANR, o vėliau, kuomet fermento lygis normalizavosi, laipsniškai vėl didinti iki buvusios. Atsargiai pradėti vartoti Rebif reikėtų tiems ligoniams, kurie sirgo sunkiomis kepenų ligomis, kuriems pasireiškia aktyvios kepenų ligos klinikiniai požymiai, piktnaudžiaujantiems alkoholiu ar padidėjus ALT kiekiui kraujo serume (>2,5 karto lyginant su ANR). Gydymą Rebif reikia nutraukti susirgus gelta ar pasireiškus kitų kepenų funkcijos sutrikimų klinikiniams simptomams.

Rebif, kaip ir kiti interferonai beta, gali sukelti sunkų kepenų pažeidimą, įskaitant ūmų kepenų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma sunkių kepenų pažeidimo atvejų pasireiškė per pirmuosius šešis gydymo mėnesius. Retų simptomatinių kepenų funkcijos sutrikimų mechanizmai nežinomi. Nebuvo nustatyti specifiniai rizikos faktoriai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nefrozinis sindromas

Gydant interferono beta preparatais, nustatyti nefrozinio sindromo dėl skirtingų jį sukeliančių nefropatijų atvejai, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerulosklerozę (ŽSGS), minimalių pakitimų nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP). Šie reiškiniai nustatyti įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelių gydymo interferonu beta metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti ankstyvus požymius ar simptomus, pvz., edemą, proteinuriją ir inkstų funkcijos sutrikimą, ypač, jeigu pacientui yra padidėjusi inkstų ligų rizika. Reikia nedelsiant gydyti nefrozinį sindromą ir apsvarstyti gydymo Rebif nutraukimą.

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Vartojant interferonus, pakinta laboratorinių tyrimų rodikliai. Kai vartojamas Rebif 44 mikrogramai, jų pakitimai truputį didesni, negu vartojant Rebif 22 mikrogramai. Todėl, be laboratorinių tyrimų, kurie paprastai atliekami gydant išsėtine skleroze sergantį pacientą, pradėjus gydymą Rebif vaistu rekomenduojama reguliariais intervalais (1,3 ir 6 mėnesį) ištirti kepenų fermentų lygį, nustatyti kraujo formulę, atlikti leukocitų diferencinį skaičiavimą bei nustatyti trombocitų skaičių. Vėliau šiuos tyrimus atlikti periodiškai, net jei nėra klinikinių simptomų. Tai turėtų būti atliekama dar dažniau, kai pradedama gydyti Rebif 44 mikrogramai.

Skydliaukės sutrikimai

Pacientams, vartojusiems Rebif, retkarčiais gali sutrikti skydliaukės veikla arba paūmėti jau esančios skydliaukės ligos. Gydymo pradžioje rekomenduojama ištirti skydliaukės funkciją ir, jei pastebėtas funkcijos sutrikimas, tyrimus atlikti kas 6-12 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei, prieš pradedant gydymą, testų rezultatai yra normalūs, rutininis patikrinimas nėra būtinas, bet jį reikia atlikti, jei atsirado klinikiniai skydliaukės funkcijos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas ir sunki mielosupresija

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas arba sunki mielosupresija, interferoną beta-1a turi vartoti atsargiai. Šie ligoniai turi būti atidžiai kontroliuojami.

Neutralizuojantys antikūnai

Serume gali atsirasti interferoną beta-1a neutralizuojančių antikūnų. Tikslus šių antikūnų atsiradimo dažnis kol kas nežinomas. Klinikiniai tyrimai rodo, kad po 24-48 mėnesių gydymo Rebif

44 mikrogramai apytikriai 13-14 % pacientų nuolat susidaro serumo antikūnai prieš

interferoną beta-1a. Įrodyta, kad antikūnai susilpnina farmakodinaminį atsaką į interferoną beta-1a

(veikia į beta-2 mikroglobuliną ir neopteriną). Nors klinikinė antikūnų susidarymo reikšmė nėra visiškai aiški, neutralizuojančių antikūnų atsiradimas susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu, kurį įrodo klinikinių rodiklių ir magnetinio rezonanso skenavimu gautų vaizdų pokyčiai. Jei paciento atsakas į gydymą Rebif yra prastas ir susidarė neutralizuojančių antikūnų, gydytojas turėtų dar kartą apsvarstyti naudos/rizikos santykį ir nuspręsti, ar verta tęsti gydymą Rebif.

Antikūnai serume nustatomi įvairiais metodais ir jų rezultatai vertinami skirtingai, ir tai apriboja galimybę palyginti įvairių preparatų antigeniškumą.

Kitos išsėtinės sklerozės formos

Tik pavieniai saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo gauti iš ligonių, sergančių išsėtine skleroze bei gydomų neambulatorinėmis sąlygomis. Pirmine progresuojančiąja išsėtine skleroze sergantiems pacientams Rebif vartojimas dar netirtas; todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima.

Benzilo alkoholis

Vienoje šio vaistinio preparato 0,5 ml dozėje yra 2,5 mg benzilo alkoholio.

Negalima jo duoti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams jis gali sukelti toksinių ir anafilaktoidinių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Interferono beta-1a sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

Pastebėta, kad žmogui ir gyvūnams interferonai mažina kepenų nuo citochromo P 450 priklausančios fermentinės sistemos aktyvumą. Atsargiai Rebif reikėtų skirti kartu su vaistais (nuo epilepsijos, kai kuriais antidepresantais), kurių terapinis indeksas yra mažas, o klirensas didžia dalimi priklauso nuo kepenų citochromo P 450 sistemos.

Rebif sąveika su kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) nėra sistemingai ištirta. Klinikiniai tyrimai rodo, kad išsėtine skleroze sergantys pacientai recidyvų metu gali vartoti Rebif ir kortikosteroidus arba adrenokortikotropinį hormoną.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys, vartojančios Rebif, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Planuojančios pastoti ir gydymo Rebif metu pastojusios pacientės turi būti informuotos apie galimą žalą vaisiui bei turi būti apsvarstoma gydymo nutraukimo galimybė (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą atkryčiai dažnai kartodavosi, reikėtų apsvarstyti sunkaus atkryčio pavojų, atsirandanti dėl Rebif vartojimo nutraukimo nėštumo laikotarpiu, bei galimai padidėjusį spontaninio aborto pavojų, jeigu gydymas būtų tęsiamas.

Nėštumas

Duomenų apie Rebif vartojimą nėštumo metu nepakanka. Esami duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs spontaninio persileidimo pavojus, todėl negalima pradėti gydymo nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar Rebif išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomam kūdikiui gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Rebif.

Vaisingumas

Rebif poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neigiamas poveikis centrinei nervų sistemai (pvz., galvos svaigimas), susijęs su interferono beta vartojimu, gali paveikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas preparato poveikis yra susijęs su tariamo gripo sindromu. Tariamo gripo simptomai dažniausiai stebimi pradėjus gydymą, o jį tęsiant pasireiškia vis rečiau. Maždaug 70 % pacientų, gydytų Rebif, per pirmuosius šešis gydymo mėnesius patyrė interferonams būdingą tariamo gripo sindromą. Apytikriai 30 % pacientų taip pat pasireikš reakcijos (dažniausiai – silpnas uždegimas arba eritema) injekcijos vietoje. Besimptomis kepenų funkcijos laboratorinių parametrų padidėjimas bei baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas taip pat yra dažni reiškiniai.

Dauguma interferono beta-1a sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra silpnos ir grįžtamos, jos sėkmingai koreguojamos mažinant preparato dozes. Jei pasireiškia sunkus ir ilgalaikis nepageidaujamas poveikis, gydytojo nuožiūra Rebif dozę galima laikinai sumažinti arba gydymą laikinai nutraukti.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pateikimo į rinką (žvaigždute [*] pažymėtos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės priežiūros metu). Toliau pateikiamas dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija.

Reti:

Trombozinė mikroangiopatija, įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir

 

(arba) hemolizinį ureminį sindromą* (interferono beta preparatų klasei būdinga

 

reakcija; žr. 4.4 skyrių), pancitopenija*.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni:Sutrikusi skydliaukės funkcija, dažniausiai pasireiškianti hipotiroidizmu arba hipertiroidizmu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:

Anafilaksinės reakcijos*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni:

Besimptomis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Dažni:

Didelis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Nedažni:

Hepatitas su gelta ar be jos*.

Reti:

Kepenų nepakankamumas* (žr. 4.4 skyrių), autoimuninis hepatitas*.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

Depresija, nemiga.

Reti:

Bandymas nusižudyti*.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Nedažni:

Traukuliai*.

Dažnis nežinomas: Laikini neurologiniai simptomai (t.y. hipoestezija, raumenų spazmai, paraestezija, sunkumas vaikštant, raumenų ir skeleto sustingimas), kurie gali priminti išsėtinės sklerozės paūmėjimą*.

Akių sutrikimai

Nedažni:Tinklainės kraujagyslių sutrikimai (t. y., retinopatija, vatos pavidalo dėmės ir tinklainės arterijos arba venos nepraeinamumas)*.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

Tromboembolijos reiškiniai*.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

Dusulys*.

Dažnis nežinomas: Plautinė arterinė hipertenzija* (interferono preparatų klasės ženklą žr. toliau

 

skyriuje „Plautinė arterinė hipertenzija“).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, vėmimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

Niežulys, bėrimas, eriteminis ir makulopapulinis bėrimas, alopecija*.

Nedažni:

Dilgėlinė*.

Reti:

Kvinkės edema (angioedema)*, daugiaformė raudonė (erythema multiforme)*, į

 

daugiaformę raudonę panašios odos reakcijos*, Stevens-Johnson sindromas*.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

Raumenų skausmas, sąnarių skausmas.

Reti:

Vaistų sukelta raudonoji vilkligė*.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti:

Nefrozinis sindromas*, glomerulosklerozė* (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Uždegimas injekcijos vietoje, reakcija injekcijos vietoje, tariamo gripo simptomai.

Dažni:

Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, sustingimas, karščiavimas.

Nedažni:

Nekrozė injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje, abscesas injekcijos vietoje,

 

infekcija injekcijos vietoje*, padidėjęs prakaitavimas*.

Reti:

Celiulitas injekcijos vietoje*.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Nedidelis kiekis saugumo duomenų rodo, kad vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų), kurie vartojo

Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Vaistų grupės poveikis

Interferonų vartojimas dažnai buvo susijęs su anoreksijos, galvos svaigimo, nerimo, aritmijos, kraujagyslių išsiplėtimo, palpitacijos, menoragijos ir metroragijos atsiradimu.

Gydant interferonu beta gali padaugėti autoantikūnų.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus šio vaisto, pacientas turi būti stebimas ligoninėje ir, prireikus, jam skiriamas atitinkamas palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunostimuliatoriai, interferonas, ATC kodas – L03AB07

Interferonai priklauso endogeninių glikoproteinų grupei, kuriems būdingos imunomoduliacinės, antivirusinės bei antiproliferacinės savybės.

Rebif (interferonui beta-1a) būdinga tokia pati amino rūgščių seka kaip ir žmogaus endogeniniam interferonui beta. Jis gaminamas žinduolių (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelėse, todėl glikozilinamas kaip natūralus baltymas.

Rebif sukelia gana stiprius farmakodinamikos pokyčius, kurie nepriklauso nuo vartojimo būdo. Pavartojus vienkartinę vaisto dozę, per 24 valandas ląstelėse bei serume padidėjo 2-5 A sintetazės aktyvumas bei beta-2 mikroglobulino ir neopterino koncentracija; 2 dienų laikotarpyje šie rodikliai pradėjo mažėti. Sušvirkštas į raumenis arba po oda vaistas sukelia visiškai tolygius atsakus. Kartotinai švirkščiant vaisto po oda kas 48 valandas (iš viso keturias dozes), šie biologiniai rodikliai išlieka padidinti, o pripratimo požymių neatsiranda.

Interferonas beta-1a, suleistas po oda sveikiems savanoriams tiriamiesiems, veikia kaip biologinio atsako žymenų (pvz., 2’,5’ oligoadenilato sintazės (OAS) aktyvumo, neopterino ir

beta 2 mikroglobulino) induktorius. Po vienos injekcijos po oda neopterino, beta 2 mikroglobulino ir 2’,5’ OAS koncentracija pasiekė didžiausiąją vertę per 24-48 valandas, MX1 – per 12 valandų, o OAS1 ir OAS2 genų raiška – per 24 valandas. Po pirmojo ir šeštojo vaisto skyrimo daugumos šių žymenų didžiausiosios vertės dydis ir laikas buvo panašūs.

Tikslus Rebif veikimo mechanizmas, gydant išsėtinę sklerozę, dar tiriamas.

Vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti išsėtinę sklerozę

Atliktas vienas 2 metų trukmės kontroliuojamasis klinikinis Rebif tyrimas su pacientais, kuriems pasireiškė vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti demielinizaciją dėl išsėtinės sklerozės. Tyrime dalyvavo pacientai su atliekant MRT tyrimą T2 režimu aptiktais mažiausiai 2 ne mažesniais kaip

3 mm besimptomiais pažeidimais, mažiausiai vienas iš kurių buvo kiaušinio pavidalo, periventrikulinis arba infratentorinis. Turėjo būti atmesta bet kuri kita liga, išskyrus išsėtinę sklerozę, kuri galėtų geriau paaiškinti paciento patiriamus požymius ir simptomus.

Tiriamieji atsitiktinės atrankos būdu dvigubai koduotu metodu buvo atrinkti vartoti Rebif

44 mikrogramų tris kartus per savaitę, Rebif 44 mikrogramų kartą per savaitę arba placebą. Pasireiškus antram klinikiniam demielinizacijos epizodui, patvirtinančiam aiškią išsėtinę sklerozę, pacientams buvo atviruoju būdu skiriama rekomenduojama Rebif 44 mikrogramų dozė, vartojama tris kartus per savaitę, tačiau pirminė atranka išliko koduota.

Veiksmingumo rezultatai, šio tyrimo metu skiriant Rebif 44 mikrogramų tris kartus per savaitę, lyginant su placebu, pateikti toliau:

Rodiklis

Gydymas

Gydymo palyginimas

 

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mkg tkps, plg. placebas

 

Placebas

 

Rebif 44

Rizikos

Cox

 

Logaritmi

 

(n=171)

 

mkg tkps*

mažinimas

proporcingasis

 

nio rango

 

 

 

(n=171)

 

 

rizikos santykis

 

p vertė

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]

 

 

McDonald (2005) konversija

 

 

 

 

 

 

 

Epizodų skaičius

 

 

 

 

 

 

KM įvertis

85,8 %

 

62,5 %

51 %

 

0,49 [0,38;0,64]

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

Kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės (ang. CDMS) konversija

 

 

 

Epizodų skaičius

 

52 %

 

0,48 [0,31;0,73]

 

< 0,001

KM įvertis

37,5 %

 

20,6 %

 

 

Vidutinis bendrų unikalių aktyvių pažeidimų skaičius vienam tiriamajam vieno tyrimo metu dvigubai koduotu laikotarpiu

Vidutinės mažiausiųjų

 

 

 

 

 

kvadratų vertės (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tkps – tris kartus per savaitę

 

 

 

 

Šiuo metu nėra plačiai pripažinto paciento, kuriam yra padidėjusi rizika išsivystyti išsėtinei sklerozei, apibrėžimo, nors yra konservatyvesnis siūlymas įskaityti mažiausiai devynis T2 režime hiperintensinius pažeidimus pradinio tyrimo metu ir mažiausiai vieną naują pažeidimą T2 režime arba vieną naują Gd išryškintą pažeidimą atliekant kontrolinį tyrimą praėjus mažiausiai 1 mėnesiui po pradinio tyrimo. Bet kokiu atveju gydymas turi būti svarstomastik pacientams, priskiriamiems didelės rizikos grupei.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas pacientams, kuriems recidyvuojanti išsėtinė sklerozė buvo gydoma švirkščiant 11 – 44 mikrogramų (3 – 12 milijonų TV) Rebif dozę po oda tris kartus per savaitę. Įrodyta, kad tinkamai vartojant nustatytas Rebif 44 mikrogramai dozes, ligos recidyvų skaičius (per dvejus metus apytikriai 30 %) bei sunkumas sumažėjo pacientams, kuriems stiprūs paūmėjimai pasireiškė ne mažiau kaip du kartus per paskutiniuosius dvejus metus ir kuriems pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (INVS) neįgalumo progresavimas pradedant stebėjimą buvo nuo 0 iki 5,0 balų. Pacientų dalis su progresuojančia negalia, kuriems po trijų gydymo mėnesių būklė pagal INVS pablogėjo bent vienu tašku, sumažėjo nuo 39 % (placebo grupėje) iki 27 % (vartojusių Rebif 44 mikrogramai). Per 4 metus vidutinis paūmėjimo dažnumas sumažėjo 22 % pacientų, gydytų Rebif 22 mikrogramai ir 29 % pacientų, gydytų Rebif 44 mikrogramai grupėse, lyginant su pacientų grupe, kuri 2 metus gavo placebo bei po to 2 metus arba Rebif 22 mikrogramai arba Rebif

44 mikrogramai.

Antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Trejus metus trukusiame tyrime antrine progresuojančia išsėtine skleroze (INVS 3-6,5) sergančių ligonių, kuriems per pastaruosius dvejus metus liga akivaizdžiai progresavo bei per paskutiniąsias

8 savaites atkryčių nepasitaikė, žymaus Rebif poveikio neįgalumo progresavimui nenustatyta, tačiau atkryčių dažnumas sumažėjo apytikriai 30%. Pacientų populiaciją padalijus į du pogrupius (su ir be atkryčių dvejų metų laikotarpyje prieš pradedant dalyvauti klinikiniuose tyrimuose), poveikis

neįgalumui pacientų, kuriems nebuvo atkryčių, nepastebėtas, bet tiems pacientams, kuriems buvo atkryčių, neįgalumo progresavimo proporcija tyrimo pabaigoje sumažėjo nuo 70 % (placebo grupėje) iki 57 % (grupėje, gydytoje Rebif 22 mikrogramai ir Rebif 44 mikrogramai deriniu). Šiuos rezultatus, gautus grupėje pacientų, kurie vėliau įsijungė į tyrimus, reikėtų vertinti atsargiai.

Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif veiksmingumas pacientams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, dar neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus vaisto į veną, pastebėtas staigus daugiaeksponentis

interferono beta-1a mažėjimas. Vaisto kiekis serume buvo proporcingas dozei. Švirkščiant Rebif po oda ir į raumenis, ekspozicija buvo tokia pati, kaip ir vartojant interferoną beta.

Pasiskirstymas

Po kartotinių 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų Rebif dozių injekcijų po oda maksimali koncentracija paprastai buvo nustatyta praėjus 8 valandoms, tačiau šis laikas labai skyrėsi.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams po oda suleidus kartotines vaisto dozes, pagrindiniai FK rodikliai (AUCtau ir Cmax) didėjo proporcingai dozės padidinimui nuo 22 mikrogramų iki 44 mikrogramų. Apskaičiuotasis tariamasis pusinės eliminacijos laikas trunka 50–60 valandų; tai atitinka kaupimąsi, nustatytą po daugkartinių dozių skyrimo.

Metabolizmas

Daugiausia interferoną beta-1a metabolizuoja bei šalina kepenys ir inkstai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis Rebif poveikis netirtas.

Atlikti toksinio poveikio embrionui ir (arba) vaisiui tyrimai su beždžionėmis parodė, kad reprodukcijos sutrikimų vaistas nesukėlė. Negalima atmesti vaisto sukeliamo padidėjusio persileidimų pavojaus (remiantis duomenimis, gautais tiriant alfa ir beta interferonų poveikį). Nėra duomenų apie interferono beta-1a poveikį vyrų vaisingumui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Poloksameras 188

L-metioninas

Benzilo alkoholis

Natrio acetatas

Acto rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

Po pirmosios injekcijos suvartoti per 28 paras.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C), atokiai nuo šaldymo elemento. Negalima užšaldyti. Užtaisą laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Prietaisą (RebiSmart arba RebiSlide) su užpildytu Rebif užtaisu laikykite prietaiso dėžutėje šaldytuve (2°C–8°C).

Ambulatoriniam naudojimui, pacientas gali išimti Rebif iš šaldytuvo ir laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, vieną kartą, ne ilgiau, kaip 14 dienų. Vėliau Rebif būtinai reikia įdėti atgal į šaldytuvą ir jis bus tinkamas vartoti iki tinkamumo laiko pabaigos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Užtaisai (1 tipo stiklo) su stūmoklio kamščiu (guminiu) ir gofruotu (aliuminio ir halobutilo gumos) dangteliu, užpildyti 1,5 ml injekcinio tirpalo.

Pakuotėje yra 4 arba 12 užtaisų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinis tirpalas užpildytame užtaise yra paruoštas vartoti su RebiSmart elektroniniu švirkštimo prietaisu arba RebiSlide rankiniu švirkštikliu. Prietaiso su užtaisu laikymo sąlygos nurodytos

6.4 skyriuje. Gali būti tiekiami ne visų rūšių švirkštimo prietaisai.

Daugkartiniam naudojimui. Naudoti tik skaidrų ar opalescuojantį tirpalą, kuriame nėra netirpių dalelių ir nėra matomų gedimo požymių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 4 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 4 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rebif 8,8 mikrogramai/0,1 ml injekcinis tirpalas užtaise

Rebif 22 mikrogramai/0,25 ml injekcinis tirpalas užtaise

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užtaise užpildytame 1,5 ml tirpalu yra 132 mikrogramai (36 mln. TV*) interferono beta-1a **. Tai atitinka 88 mikrogramų/ml koncentraciją.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 7,5 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užtaise.

Skaidrus arba opalescuojantis tirpalas, kurio pH yra nuo 3,7 iki 4,1, osmoliaringumas – nuo 250 iki 450 mOsm/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Rebif skirtas gydyti:

pacientams, kuriems pasireiškė vienas demielinizacijos epizodas su aktyviu uždegiminiu procesu, jeigu atmestos alternatyvios diagnozės ir jeigu vertinama, kad kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika pacientui yra didelė (žr. 5.1 skyrių);

pacientams, sergantiems recidyvuojančia išsėtine skleroze. Klinikiniuose tyrimuose šiai ligai buvo būdingi stiprūs paūmėjimai, kurie pasireiškė du ar daugiau kartų per paskutinius dvejus metus (žr. 5.1 skyrių).

Vaisto veiksmingumas nebuvo įrodytas antrine progresuojančia išsėtine skleroze sergantiems ligoniams, kuriems nėra būdingi nuolatiniai atkryčiai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi šios ligos gydymo patirties.

Dozavimas

Ši pakuotė turėtų patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu. Siekiant, kad atsirastų tachifilaksija ir tokiu būdu sumažėtų šalutinių reiškinių, pradedant gydyti Rebif pirmą kartą, rekomenduojama skirti 8,8 mikrogramų dozę po oda, dozė iki tikslinės turi būti didinama per 4 savaičių laikotarpį taip, kaip nurodyta toliau pateiktame plane:

 

Rekomenduojamas

Rebif 44 mikrogramų tris

 

titravimas

kartus per savaitę (tkps)

 

(% galutinės dozės)

titravimo dozė

1-2 savaitės

20 %

8,8 mikrogramai tkps

3-4 savaitės

50 %

22 mikrogramai tkps

5+ savaitės

100 %

44 mikrogramai tkps

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Tačiau retrospektyviojo vaikų kohortos tyrimo metu buvo surinkti Rebif saugumo duomenys iš vaikų (n=52) ir paauglių (n=255) medicininių įrašų. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurie vartojo Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Rebif saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų amžiaus dar neištirti. Rebif negalima vartoti šioje amžiaus grupėje.

Vartojimo metodas

Rebif po oda leidžiamas tirpalas užtaise skirtas daugiadoziam vartojimui arba suRebiSmart elektroniniu švirkštimo prietaisu, arba su RebiSlide rankiniu švirkštikliu, tinkamai apmokius pacientą ir (arba) jo globėją. Gydytojas turi aptarti su pacientu, kuris įtaisas yra tinkamiausias. Prastai regintiems pacientams RebiSlide naudoti negalima, išskyrus atvejus, kai gali padėti gerą regėjimą turintis asmuo.

Vartojant reikia laikytis preparato pakuotės lapelyje bei atitinkamai RebiSmart arba RebiSlide naudojimo instrukcijoje išdėstytų nurodymų.

Prieš atliekant kiekvieną injekciją ir po jos praėjus 24 valandoms, kad sušvelnėtų su Rebif vartojimu susijusio tariamojo gripo simptomai, patartina paskirti antipiretiko analgetiko.

Dar nežinoma, kiek laiko šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti ligonius. Nenustatyta ar ilgiau kaip 4 metus trunkantis gydymas Rebif yra saugus ir veiksmingas. Todėl rekomenduojama, kad gydantis gydytojas įvertintų paciento būklę bent kas dvejus metus pirmųjų 4 metų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, o apie ilgiau trunkantį gydymą šiuo vaistiniu preparatu kiekvienu atveju spręstų atskirai.

4.3

Kontraindikacijos

 

Pradėti gydymą nėštumo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

 

Padidėjęs jautrumas natūraliam arba rekombinantiniam interferonui beta arba bet kuriai

 

6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esama sunki depresija ir (arba) mintys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus reikia informuoti apie dažniausiai pasireiškiančius šalutinius reiškinius (taip pat ir į gripą panašų sindromą), kurie susiję su beta interferono vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai turi tendenciją stipriausiai pasireikšti gydymo pradžioje, bet, tęsiant gydymą, jų būna rečiau ir lengvesni.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti

trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Rebif.

Depresija ir mintys apie savižudybę

Rebif su atsargumu skiriamas pacientams, kuriems praeityje arba einamuoju laikotarpiu pasireiškė depresija. Tai ypatingai aktualu apie savižudybę galvojusiems ligoniams (žr. 4.3 skyrių). Žinoma, kad depresija ir mintys apie savižudybę dažniau atsiranda pacientams, kurie serga išsėtine skleroze ir vartoja interferoną. Rebif vartojantys pacientai turi būti informuojami apie tai, kad nedelsiant praneštų šį vaistą paskyrusiam gydytojui apie bet kokius depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę atsiradimo simptomus. Pacientai, kuriems diagnozuojama depresija, turi būti atidžiai stebimi gydymo Rebif metu ir, prireikus, jiems skiriamas atitinkamas gydymas. Reikia apsvarstyti, ar verta toliau gydyti Rebif vaistu (žr. 4.3 ir 4.8 skyrių).

Traukuliai

Rebif atsargiai skiriamas pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, ligoniams kurie gydomi vaistais nuo epilepsijos, ypatingai tuo atveju, jeigu epilepsijos su minėtais vaistais nepavyksta veiksmingai kontroliuoti. (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Širdies liga

Pacientus, sergančius širdies liga, pvz.: krūtinės angina, staziniu širdies nepakankamumu arba aritmija, pradėjus gydyti interferonu beta-1a, reikia atidžiai stebėti dėl galimo būklės pablogėjimo. Į gripą panašaus sindromo simptomai, kuriuos sukelia interferonas beta-1a, gali sukelti daug sunkumų pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.

Nekrozė injekcijos vietoje

Pacientams, vartojusiems Rebif, buvo stebėta nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti nekrozės pavojų injekcijos vietoje, pacientą reikia informuoti apie tai, kad:

vaistą būtina švirkšti aseptinėmis sąlygomis;

kiekvieną dozę švirkšti į kitą vietą.

Jeigu pacientas vaistą švirkščiasi pats, reikėtų periodiškai tikrinti, kaip jis atlieka šią procedūrą, ypač jeigu buvo reakcija injekcijos vietoje.

Pacientas, pastebėjęs kokių nors odos pažeidimų, dėl kurių gali atsirasti tinimas arba skysčio sekrecija injekcijos vietoje, prieš tęsdamas gydymą Rebif turi pasikonsultuoti su gydytoju. Jeigu yra daugybinių pažeidimų, gydymas Rebif turėtų būti nutrauktas, kol jie neužgis. Jeigu yra pavienių pažeidimų, gydymą galima tęsti, manant, kad nekrozė nėra labai išplitusi.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikiniuose Rebif tyrimuose buvo dažni besimptomiai kepenų transaminazių lygio padidėjimai (ypač alanino aminotransferazės (ALT)) ir 1-3 % ligonių kepenų transaminazių padaugėjo daugiau nei 5 kartus, lyginant su aukščiausia normos riba (ANR). Jei nėra klinikinių simptomų, ALT lygį kraujo serume reikėtų įvertinti prieš pradedant gydymą, pirmą, trečią ir šeštą gydymo mėnesį, po to stebėti periodiškai. Rebif dozę reikėtų sumažinti, jei ALT koncentracija padidėjo daugiau nei 5 kartus lyginant su ANR, o vėliau, kuomet fermento lygis normalizavosi, laipsniškai vėl didinti iki buvusios. Atsargiai pradėti vartoti Rebif reikėtų tiems ligoniams, kurie sirgo sunkiomis kepenų ligomis, kuriems pasireiškia aktyvios kepenų ligos klinikiniai požymiai, piktnaudžiaujantiems alkoholiu ar padidėjus ALT kiekiui kraujo serume (>2,5 karto lyginant su ANR). Gydymą Rebif reikia nutraukti susirgus gelta ar pasireiškus kitų kepenų funkcijos sutrikimų klinikiniams simptomams.

Rebif, kaip ir kiti interferonai beta, gali sukelti sunkų kepenų pažeidimą, įskaitant ūmų kepenų

nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma sunkių kepenų pažeidimo atvejų pasireiškė per pirmuosius šešis gydymo mėnesius. Retų simptomatinių kepenų funkcijos sutrikimų mechanizmai nežinomi. Nebuvo nustatyti specifiniai rizikos faktoriai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nefrozinis sindromas

Gydant interferono beta preparatais, nustatyti nefrozinio sindromo dėl skirtingų jį sukeliančių nefropatijų atvejai, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerulosklerozę (ŽSGS), minimalių pakitimų nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP). Šie reiškiniai nustatyti įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelių gydymo interferonu beta metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti ankstyvus požymius ar simptomus, pvz., edemą, proteinuriją ir inkstų funkcijos sutrikimą, ypač, jeigu pacientui yra padidėjusi inkstų ligų rizika. Reikia nedelsiant gydyti nefrozinį sindromą ir apsvarstyti gydymo Rebif nutraukimą.

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Vartojant interferonus, pakinta laboratorinių tyrimų rodikliai. Todėl, be laboratorinių tyrimų, kurie paprastai atliekami gydant išsėtine skleroze sergantį pacientą, pradėjus gydymą Rebif vaistu rekomenduojama reguliariais intervalais (1,3 ir 6 mėnesį) ištirti kepenų fermentų lygį, nustatyti kraujo formulę, atlikti leukocitų diferencinį skaičiavimą bei nustatyti trombocitų skaičių. Vėliau šiuos tyrimus atlikti periodiškai, net jei nėra klinikinių simptomų.

Skydliaukės sutrikimai

Pacientams, vartojusiems Rebif, retkarčiais gali sutrikti skydliaukės veikla arba paūmėti jau esančios skydliaukės ligos. Gydymo pradžioje rekomenduojama ištirti skydliaukės funkciją ir, jei pastebėtas funkcijos sutrikimas, tyrimus atlikti kas 6-12 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei, prieš pradedant gydymą, testų rezultatai yra normalūs, rutininis patikrinimas nėra būtinas, bet jį reikia atlikti, jei atsirado klinikiniai skydliaukės funkcijos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas ir sunki mielosupresija

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas arba sunki mielosupresija, interferoną beta-1a turi vartoti atsargiai. Šie ligoniai turi būti atidžiai kontroliuojami.

Neutralizuojantys antikūnai

Serume gali atsirasti interferoną beta-1a neutralizuojančių antikūnų. Tikslus šių antikūnų atsiradimo dažnis kol kas nežinomas. Klinikiniai tyrimai rodo, kad po 24-48 mėnesių gydymo Rebif

22 mikrogramai apytikriai 24 % pacientų nuolat susidaro serumo antikūnai prieš interferoną beta-1a. Įrodyta, kad antikūnai susilpnina farmakodinaminį atsaką į interferoną beta-1a (veikia į beta-2 mikroglobuliną ir neopteriną). Nors klinikinė antikūnų susidarymo reikšmė nėra visiškai aiški, neutralizuojančių antikūnų atsiradimas susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu, kurį įrodo klinikinių rodiklių ir magnetinio rezonanso skenavimu gautų vaizdų pokyčiai. Jei paciento atsakas į gydymą Rebif yra prastas ir susidarė neutralizuojančių antikūnų, gydytojas turėtų dar kartą apsvarstyti naudos/rizikos santykį ir nuspręsti, ar verta tęsti gydymą Rebif.

Antikūnai serume nustatomi įvairiais metodais ir jų rezultatai vertinami skirtingai, ir tai apriboja galimybę palyginti įvairių preparatų antigeniškumą.

Kitos išsėtinės sklerozės formos

Tik pavieniai saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo gauti iš ligonių, sergančių išsėtine skleroze bei gydomų neambulatorinėmis sąlygomis. Pirmine progresuojančiąja išsėtine skleroze sergantiems

pacientams Rebif vartojimas dar netirtas; todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima.

Benzilo alkoholis

Vienoje šio vaistinio preparato 0,1 ml dozėje yra 0,5 mg benzilo alkoholio, vienoje 0,25 ml šio vaistinio preparato dozėje yra 1,25 mg benzilo alkoholio.

Negalima jo duoti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams jis gali sukelti toksinių ir anafilaktoidinių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Interferono beta-1a sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

Pastebėta, kad žmogui ir gyvūnams interferonai mažina kepenų nuo citochromo P 450 priklausančios fermentinės sistemos aktyvumą. Atsargiai Rebif reikėtų skirti kartu su vaistais (nuo epilepsijos, kai kuriais antidepresantais), kurių terapinis indeksas yra mažas, o klirensas didžia dalimi priklauso nuo kepenų citochromo P 450 sistemos.

Rebif sąveika su kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) nėra sistemingai ištirta. Klinikiniai tyrimai rodo, kad išsėtine skleroze sergantys pacientai recidyvų metu gali vartoti Rebif ir kortikosteroidus arba adrenokortikotropinį hormoną.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys, vartojančios Rebif, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Planuojančios pastoti ir gydymo Rebif metu pastojusios pacientės turi būti informuotos apie galimą žalą vaisiui bei turi būti apsvarstoma gydymo nutraukimo galimybė (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą atkryčiai dažnai kartodavosi, reikėtų apsvarstyti sunkaus atkryčio pavojų, atsirandanti dėl Rebif vartojimo nutraukimo nėštumo laikotarpiu, bei galimai padidėjusį spontaninio aborto pavojų, jeigu gydymas būtų tęsiamas.

Nėštumas

Duomenų apie Rebif vartojimą nėštumo metu nepakanka. Esami duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs spontaninio persileidimo pavojus, todėl negalima pradėti gydymo nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar Rebif išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomam kūdikiui gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Rebif.

Vaisingumas

Rebif poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neigiamas poveikis centrinei nervų sistemai (pvz., galvos svaigimas), susijęs su interferono beta vartojimu, gali paveikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas preparato poveikis yra susijęs su tariamo gripo sindromu. Tariamo gripo simptomai dažniausiai stebimi pradėjus gydymą, o jį tęsiant pasireiškia vis rečiau. Maždaug 70 % pacientų, gydytų Rebif, per pirmuosius šešis gydymo mėnesius patyrė interferonams būdingą tariamo gripo sindromą. Apytikriai 30 % pacientų taip pat pasireikš reakcijos (dažniausiai – silpnas uždegimas arba eritema) injekcijos vietoje. Besimptomis kepenų funkcijos laboratorinių parametrų padidėjimas bei baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas taip pat yra dažni reiškiniai.

Dauguma interferono beta-1a sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra silpnos ir grįžtamos, jos sėkmingai koreguojamos mažinant preparato dozes. Jei pasireiškia sunkus ir ilgalaikis nepageidaujamas poveikis, gydytojo nuožiūra Rebif dozę galima laikinai sumažinti arba gydymą laikinai nutraukti.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pateikimo į rinką (žvaigždute [*] pažymėtos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės priežiūros metu). Toliau pateikiamas dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija.

Reti:

Trombozinė mikroangiopatija, įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir

 

(arba) hemolizinį ureminį sindromą* (interferono beta preparatų klasei būdinga

 

reakcija; žr. 4.4 skyrių), pancitopenija*.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni:Sutrikusi skydliaukės funkcija, dažniausiai pasireiškianti hipotiroidizmu arba hipertiroidizmu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:

Anafilaksinės reakcijos*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni:

Besimptomis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Dažni:

Didelis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Nedažni:

Hepatitas su gelta ar be jos*.

Reti:

Kepenų nepakankamumas* (žr. 4.4 skyrių), autoimuninis hepatitas*.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

Depresija, nemiga.

Reti:

Bandymas nusižudyti*.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Nedažni:

Traukuliai*.

Dažnis nežinomas: Laikini neurologiniai simptomai (t.y. hipoestezija, raumenų spazmai, paraestezija, sunkumas vaikštant, raumenų ir skeleto sustingimas), kurie gali priminti išsėtinės sklerozės paūmėjimą*.

Akių sutrikimai

Nedažni:Tinklainės kraujagyslių sutrikimai (t. y., retinopatija, vatos pavidalo dėmės ir tinklainės arterijos arba venos nepraeinamumas)*.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

Tromboembolijos reiškiniai*.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

Dusulys*.

Dažnis nežinomas: Plautinė arterinė hipertenzija* (interferono preparatų klasės ženklą žr. toliau

 

skyriuje „Plautinė arterinė hipertenzija“).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, vėmimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

Niežulys, bėrimas, eriteminis ir makulopapulinis bėrimas, alopecija*.

Nedažni:

Dilgėlinė*.

Reti:

Kvinkės edema (angioedema)*, daugiaformė raudonė (erythema multiforme)*, į

 

daugiaformę raudonę panašios odos reakcijos*, Stevens-Johnson sindromas*.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

Raumenų skausmas, sąnarių skausmas.

Reti:

Vaistų sukelta raudonoji vilkligė*.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti:

Nefrozinis sindromas*, glomerulosklerozė* (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Uždegimas injekcijos vietoje, reakcija injekcijos vietoje, tariamo gripo simptomai.

Dažni:

Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, sustingimas, karščiavimas.

Nedažni:

Nekrozė injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje, abscesas injekcijos vietoje,

 

infekcija injekcijos vietoje*, padidėjęs prakaitavimas*.

Reti:

Celiulitas injekcijos vietoje*.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Nedidelis kiekis saugumo duomenų rodo, kad vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų), kurie vartojo

Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Vaistų grupės poveikis

Interferonų vartojimas dažnai buvo susijęs su anoreksijos, galvos svaigimo, nerimo, aritmijos, kraujagyslių išsiplėtimo, palpitacijos, menoragijos ir metroragijos atsiradimu.

Gydant interferonu beta gali padaugėti autoantikūnų.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus šio vaisto, pacientas turi būti stebimas ligoninėje ir, prireikus, jam skiriamas atitinkamas palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunostimuliatoriai, interferonas, ATC kodas – L03AB07

Interferonai priklauso endogeninių glikoproteinų grupei, kuriems būdingos imunomoduliacinės, antivirusinės bei antiproliferacinės savybės.

Rebif (interferonui beta-1a) būdinga tokia pati amino rūgščių seka kaip ir žmogaus endogeniniam interferonui beta. Jis gaminamas žinduolių (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelėse, todėl glikozilinamas kaip natūralus baltymas.

Rebif sukelia gana stiprius farmakodinamikos pokyčius, kurie nepriklauso nuo vartojimo būdo. Pavartojus vienkartinę vaisto dozę, per 24 valandas ląstelėse bei serume padidėjo 2-5 A sintetazės aktyvumas bei beta-2 mikroglobulino ir neopterino koncentracija; 2 dienų laikotarpyje šie rodikliai pradėjo mažėti. Sušvirkštas į raumenis arba po oda vaistas sukelia visiškai tolygius atsakus. Kartotinai švirkščiant vaisto po oda kas 48 valandas (iš viso keturias dozes), šie biologiniai rodikliai išlieka padidinti, o pripratimo požymių neatsiranda.

Interferonas beta-1a, suleistas po oda sveikiems savanoriams tiriamiesiems, veikia kaip biologinio atsako žymenų (pvz., 2’,5’ oligoadenilato sintazės (OAS) aktyvumo, neopterino ir

beta 2 mikroglobulino) induktorius. Po vienos injekcijos po oda neopterino, beta 2 mikroglobulino ir 2’,5’ OAS koncentracija pasiekė didžiausiąją vertę per 24-48 valandas, MX1 – per 12 valandų, o OAS1 ir OAS2 genų raiška – per 24 valandas. Po pirmojo ir šeštojo vaisto skyrimo daugumos šių žymenų didžiausiosios vertės dydis ir laikas buvo panašūs.

Tikslus Rebif veikimo mechanizmas, gydant išsėtinę sklerozę, dar tiriamas.

Vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti išsėtinę sklerozę

Atliktas vienas 2 metų trukmės kontroliuojamasis klinikinis Rebif tyrimas su pacientais, kuriems pasireiškė vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti demielinizaciją dėl išsėtinės sklerozės. Tyrime dalyvavo pacientai su atliekant MRT tyrimą T2 režimu aptiktais mažiausiai 2 ne mažesniais kaip

3 mm besimptomiais pažeidimais, mažiausiai vienas iš kurių buvo kiaušinio pavidalo, periventrikulinis arba infratentorinis. Turėjo būti atmesta bet kuri kita liga, išskyrus išsėtinę sklerozę, kuri galėtų geriau paaiškinti paciento patiriamus požymius ir simptomus.

Tiriamieji atsitiktinės atrankos būdu dvigubai koduotu metodu buvo atrinkti vartoti Rebif

44 mikrogramų tris kartus per savaitę, Rebif 44 mikrogramų kartą per savaitę arba placebą. Pasireiškus antram klinikiniam demielinizacijos epizodui, patvirtinančiam aiškią išsėtinę sklerozę, pacientams buvo atviruoju būdu skiriama rekomenduojama Rebif 44 mikrogramų dozė, vartojama tris kartus per savaitę, tačiau pirminė atranka išliko koduota.

Veiksmingumo rezultatai, šio tyrimo metu skiriant Rebif 44 mikrogramų tris kartus per savaitę, lyginant su placebu, pateikti toliau:

Rodiklis

Gydymas

 

Gydymo palyginimas

 

Statistika

 

 

Rebif 44 mkg tkps, plg. placebas

 

Placebas

Rebif 44

Rizikos

 

Cox

 

Logaritmi

 

(n=171)

 

mkg tkps*

mažinimas

proporcingasis

nio rango

 

 

 

(n=171)

 

 

rizikos santykis

p vertė

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]

 

McDonald (2005) konversija

 

 

 

 

 

 

Epizodų skaičius

 

 

 

 

 

KM įvertis

85,8 %

 

62,5 %

51 %

 

0,49 [0,38;0,64]

< 0,001

 

 

 

 

 

Kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės (ang. CDMS) konversija

 

 

Epizodų skaičius

 

52 %

 

0,48 [0,31;0,73]

< 0,001

KM įvertis

37,5 %

 

20,6 %

 

Vidutinis bendrų unikalių aktyvių pažeidimų skaičius vienam tiriamajam vieno tyrimo metu dvigubai koduotu laikotarpiu

Vidutinės mažiausiųjų

 

 

 

 

 

kvadratų vertės (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tkps – tris kartus per savaitę

 

 

 

 

Šiuo metu nėra plačiai pripažinto paciento, kuriam yra padidėjusi rizika išsivystyti išsėtinei sklerozei, apibrėžimo, nors yra konservatyvesnis siūlymas įskaityti mažiausiai devynis T2 režime hiperintensinius pažeidimus pradinio tyrimo metu ir mažiausiai vieną naują pažeidimą T2 režime arba vieną naują Gd išryškintą pažeidimą atliekant kontrolinį tyrimą praėjus mažiausiai 1 mėnesiui po pradinio tyrimo. Bet kokiu atveju gydymas turi būti svarstomastik pacientams, priskiriamiems didelės rizikos grupei.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas pacientams, kuriems recidyvuojanti išsėtinė sklerozė buvo gydoma švirkščiant 11 – 44 mikrogramų (3 – 12 milijonų TV) Rebif dozę po oda tris kartus per savaitę. Įrodyta, kad tinkamai vartojant nustatytas Rebif 22 mikrogramai dozes, ligos recidyvų skaičius (per dvejus metus apytikriai 30 %) bei sunkumas sumažėjo pacientams, kuriems stiprūs paūmėjimai pasireiškė ne mažiau kaip du kartus per paskutiniuosius dvejus metus ir kuriems pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (INVS) neįgalumo progresavimas pradedant stebėjimą buvo nuo 0 iki 5,0 balų. Pacientų dalis su progresuojančia negalia, kuriems po trijų gydymo mėnesių būklė pagal INVS pablogėjo bent vienu tašku, sumažėjo nuo 39 % (placebo grupėje) iki 30 % (vartojusių Rebif 22 mikrogramai). Per 4 metus vidutinis paūmėjimo dažnumas sumažėjo 22 % pacientų, gydytų Rebif 22 mikrogramai ir 29 % pacientų, gydytų Rebif 44 mikrogramai grupėse, lyginant su pacientų grupe, kuri 2 metus gavo placebo bei po to 2 metus arba Rebif 22 mikrogramai arba Rebif

44 mikrogramai.

Antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Trejus metus trukusiame tyrime antrine progresuojančia išsėtine skleroze (INVS 3-6,5) sergančių ligonių, kuriems per pastaruosius dvejus metus liga akivaizdžiai progresavo bei per paskutiniąsias

8 savaites atkryčių nepasitaikė, žymaus Rebif poveikio neįgalumo progresavimui nenustatyta, tačiau atkryčių dažnumas sumažėjo apytikriai 30%. Pacientų populiaciją padalijus į du pogrupius (su ir be atkryčių dvejų metų laikotarpyje prieš pradedant dalyvauti klinikiniuose tyrimuose), poveikis neįgalumui pacientų, kuriems nebuvo atkryčių, nepastebėtas, bet tiems pacientams, kuriems buvo atkryčių, neįgalumo progresavimo proporcija tyrimo pabaigoje sumažėjo nuo 70 % (placebo grupėje) iki 57 % (grupėje, gydytoje Rebif 22 mikrogramai ir Rebif 44 mikrogramai deriniu). Šiuos rezultatus, gautus grupėje pacientų, kurie vėliau įsijungė į tyrimus, reikėtų vertinti atsargiai.

Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif veiksmingumas pacientams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, dar neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus vaisto į veną, pastebėtas staigus daugiaeksponentis

interferono beta-1a mažėjimas. Vaisto kiekis serume buvo proporcingas dozei. Švirkščiant Rebif po oda ir į raumenis, ekspozicija buvo tokia pati, kaip ir vartojant interferoną beta.

Pasiskirstymas

Po kartotinių 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų Rebif dozių injekcijų po oda maksimali koncentracija paprastai buvo nustatyta praėjus 8 valandoms, tačiau šis laikas labai skyrėsi.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams po oda suleidus kartotines vaisto dozes, pagrindiniai FK rodikliai (AUCtau ir Cmax) didėjo proporcingai dozės padidinimui nuo 22 mikrogramų iki 44 mikrogramų. Apskaičiuotasis tariamasis pusinės eliminacijos laikas trunka 50–60 valandų; tai atitinka kaupimąsi, nustatytą po daugkartinių dozių skyrimo.

Metabolizmas

Daugiausia interferoną beta-1a metabolizuoja bei šalina kepenys ir inkstai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis Rebif poveikis netirtas.

Atlikti toksinio poveikio embrionui ir (arba) vaisiui tyrimai su beždžionėmis parodė, kad reprodukcijos sutrikimų vaistas nesukėlė. Negalima atmesti vaisto sukeliamo padidėjusio persileidimų pavojaus (remiantis duomenimis, gautais tiriant alfa ir beta interferonų poveikį). Nėra duomenų apie interferono beta-1a poveikį vyrų vaisingumui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Poloksameras 188

L-metioninas

Benzilo alkoholis

Natrio acetatas

Acto rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

Po pirmosios injekcijos suvartoti per 28 paras.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C), atokiai nuo šaldymo elemento. Negalima užšaldyti. Užtaisą laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Prietaisą (RebiSmart arba RebiSlide) su užpildytu Rebif užtaisu laikykite prietaiso dėžutėje šaldytuve (2°C–8°C).

Ambulatoriniam naudojimui, pacientas gali išimti Rebif iš šaldytuvo ir laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, vieną kartą, ne ilgiau, kaip 14 dienų. Vėliau Rebif būtinai reikia įdėti atgal į šaldytuvą ir jis bus tinkamas vartoti iki tinkamumo laiko pabaigos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Užtaisai (1 tipo stiklo) su stūmoklio kamščiu (guminiu) ir gofruotu (aliuminio ir halobutilo gumos) dangteliu, užpildyti 1,5 ml injekcinio tirpalo.

Pakuotėje yra 2 užtaisai.

Ši pakuotė turėtų patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinis tirpalas užpildytame užtaise yra paruoštas vartoti su RebiSmart elektroniniu švirkštimo prietaisu arba RebiSlide rankiniu švirkštikliu. Prietaiso su užtaisu laikymo sąlygos nurodytos

6.4 skyriuje. Gali būti tiekiami ne visų rūšių švirkštimo prietaisai.

Daugkartiniam naudojimui. Naudoti tik skaidrų ar opalescuojantį tirpalą, kuriame nėra netirpių dalelių ir nėra matomų gedimo požymių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/063/010

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 4 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 4 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rebif 22 mikrogramai injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užpildytame švirkštiklyje 0,5 ml tirpalo yra 22 mikrogramai (6 mln.TV*) interferono beta-1a **.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 2,5 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje.

Skaidrus arba opalescuojantis tirpalas, kurio pH yra nuo 3,5 iki 4,5, o osmoliaringumas nuo 250 iki 450 mOsm/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Rebif skirtas recidyvuojančia išsėtine skleroze sergantiems pacientams gydyti. Klinikiniuose tyrimuose šiai ligai buvo būdingi stiprūs paūmėjimai, kurie pasireiškė du ar daugiau kartų per paskutinius dvejus metus (žr. 5.1 skyrių).

Vaisto veiksmingumas nebuvo įrodytas antrine progresuojančia išsėtine skleroze sergantiems ligoniams, kuriems nėra būdingi nuolatiniai atkryčiai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi šios ligos gydymo patirties.

Rebif preparatai yra trijų stiprumų: 8,8 mikrogramų, 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų. Siekiant patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu, yra tiekiama pakuotė su dviejų stiprumų Rebif preparatais - Rebif 8,8 mikrogramai ir

Rebif 22 mikrogramai.

Dozavimas

Rebif rekomenduojama švirkšti po 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę. Mažesnė 22 mikrogramų dozė taip pat skiriama 3 kartus per savaitę po oda ir rekomenduojama tiems pacientams, kurie, gydytojo nuomone, netoleruoja didesnių dozių.

Siekiant, kad atsirastų tachifilaksija ir tokiu būdu sumažėtų šalutinių reiškinių, pradedant gydyti Rebif pirmą kartą, dozę reikia pamažu didinti. Ši pakuotė turėtų patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Tačiau retrospektyviojo vaikų kohortos tyrimo metu buvo surinkti Rebif saugumo duomenys iš vaikų (n=52) ir paauglių (n=255) medicininių įrašų. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurie vartojo Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Rebif saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų amžiaus dar neištirti. Rebif negalima vartoti šioje amžiaus grupėje.

Vartojimo metodas

RebiDose yra paruoštas vartoti užpildytas švirkštiklis, skirtas leisti po oda. Jis skirtas vienkartiniam naudojimui ir jį gali naudoti tik tinkamai apmokytas pacientas ir (arba) jo globėjas.

Vartojant Rebif su RebiDose reikia laikytis preparato pakuotės lapelyje išdėstytų nurodymų.

Prieš atliekant kiekvieną injekciją ir po jos praėjus 24 valandoms, kad sušvelnėtų su Rebif vartojimu susijusio tariamojo gripo simptomai, patartina paskirti antipiretiko analgetiko.

Dar nežinoma, kiek laiko šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti ligonius. Nenustatyta ar ilgiau kaip 4 metus trunkantis gydymas Rebif yra saugus ir veiksmingas. Todėl rekomenduojama, kad gydantis gydytojas įvertintų paciento būklę bent kas dvejus metus pirmųjų 4 metų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, o apie ilgiau trunkantį gydymą šiuo vaistiniu preparatu kiekvienu atveju spręstų atskirai.

4.3

Kontraindikacijos

 

Pradėti gydymą nėštumo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

 

Padidėjęs jautrumas natūraliam arba rekombinantiniam interferonui beta arba bet kuriai

 

6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esama sunki depresija ir (arba) mintys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus reikia informuoti apie dažniausiai pasireiškiančius šalutinius reiškinius (taip pat ir į gripą panašų sindromą), kurie susiję su beta interferono vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai turi tendenciją stipriausiai pasireikšti gydymo pradžioje, bet, tęsiant gydymą, jų būna rečiau ir lengvesni.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Rebif.

Depresija ir mintys apie savižudybę

Rebif su atsargumu skiriamas pacientams, kuriems praeityje arba einamuoju laikotarpiu pasireiškė depresija. Tai ypatingai aktualu apie savižudybę galvojusiems ligoniams (žr. 4.3 skyrių). Žinoma, kad

depresija ir mintys apie savižudybę dažniau atsiranda pacientams, kurie serga išsėtine skleroze ir vartoja interferoną. Rebif vartojantys pacientai turi būti informuojami apie tai, kad nedelsiant praneštų šį vaistą paskyrusiam gydytojui apie bet kokius depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę atsiradimo simptomus. Pacientai, kuriems diagnozuojama depresija, turi būti atidžiai stebimi gydymo Rebif metu ir, prireikus, jiems skiriamas atitinkamas gydymas. Reikia apsvarstyti, ar verta toliau gydyti Rebif vaistu (žr. 4.3 ir 4.8 skyrių).

Traukuliai

Rebif atsargiai skiriamas pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, ligoniams kurie gydomi vaistais nuo epilepsijos, ypatingai tuo atveju, jeigu epilepsijos su minėtais vaistais nepavyksta veiksmingai kontroliuoti. (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Širdies liga

Pacientus, sergančius širdies liga, pvz.: krūtinės angina, staziniu širdies nepakankamumu arba aritmija, pradėjus gydyti interferonu beta-1a, reikia atidžiai stebėti dėl galimo būklės pablogėjimo. Į gripą panašaus sindromo simptomai, kuriuos sukelia interferonas beta-1a, gali sukelti daug sunkumų pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.

Nekrozė injekcijos vietoje

Pacientams, vartojusiems Rebif, buvo stebėta nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti nekrozės pavojų injekcijos vietoje, pacientą reikia informuoti apie tai, kad:

vaistą būtina švirkšti aseptinėmis sąlygomis;

kiekvieną dozę švirkšti į kitą vietą.

Jeigu pacientas vaistą švirkščiasi pats, reikėtų periodiškai tikrinti, kaip jis atlieka šią procedūrą, ypač jeigu buvo reakcija injekcijos vietoje.

Pacientas, pastebėjęs kokių nors odos pažeidimų, dėl kurių gali atsirasti tinimas arba skysčio sekrecija injekcijos vietoje, prieš tęsdamas gydymą Rebif turi pasikonsultuoti su gydytoju. Jeigu yra daugybinių pažeidimų, gydymas Rebif turėtų būti nutrauktas, kol jie neužgis. Jeigu yra pavienių pažeidimų, gydymą galima tęsti, manant, kad nekrozė nėra labai išplitusi.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikiniuose Rebif tyrimuose buvo dažni besimptomiai kepenų transaminazių lygio padidėjimai (ypač alanino aminotransferazės (ALT)) ir 1-3 % ligonių kepenų transaminazių padaugėjo daugiau nei 5 kartus, lyginant su aukščiausia normos riba (ANR). Jei nėra klinikinių simptomų, ALT lygį kraujo serume reikėtų įvertinti prieš pradedant gydymą, pirmą, trečią ir šeštą gydymo mėnesį, po to stebėti periodiškai. Rebif dozę reikėtų sumažinti, jei ALT koncentracija padidėjo daugiau nei 5 kartus lyginant su ANR, o vėliau, kuomet fermento lygis normalizavosi, laipsniškai vėl didinti iki buvusios. Atsargiai pradėti vartoti Rebif reikėtų tiems ligoniams, kurie sirgo sunkiomis kepenų ligomis, kuriems pasireiškia aktyvios kepenų ligos klinikiniai požymiai, piktnaudžiaujantiems alkoholiu ar padidėjus ALT kiekiui kraujo serume (>2,5 karto lyginant su ANR). Gydymą Rebif reikia nutraukti susirgus gelta ar pasireiškus kitų kepenų funkcijos sutrikimų klinikiniams simptomams.

Rebif, kaip ir kiti interferonai beta, gali sukelti sunkų kepenų pažeidimą, įskaitant ūmų kepenų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma sunkių kepenų pažeidimo atvejų pasireiškė per pirmuosius šešis gydymo mėnesius. Retų simptomatinių kepenų funkcijos sutrikimų mechanizmai nežinomi. Nebuvo nustatyti specifiniai rizikos faktoriai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nefrozinis sindromas

Gydant interferono beta preparatais, nustatyti nefrozinio sindromo dėl skirtingų jį sukeliančių nefropatijų atvejai, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerulosklerozę (ŽSGS), minimalių pakitimų nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP). Šie reiškiniai nustatyti įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelių gydymo interferonu beta metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti ankstyvus požymius ar simptomus, pvz., edemą, proteinuriją ir inkstų funkcijos sutrikimą, ypač, jeigu pacientui yra padidėjusi inkstų ligų rizika. Reikia nedelsiant gydyti nefrozinį sindromą ir apsvarstyti gydymo Rebif nutraukimą.

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Vartojant interferonus, pakinta laboratorinių tyrimų rodikliai. Todėl, be laboratorinių tyrimų, kurie paprastai atliekami gydant išsėtine skleroze sergantį pacientą, pradėjus gydymą Rebif vaistu rekomenduojama reguliariais intervalais (1,3 ir 6 mėnesį) ištirti kepenų fermentų lygį, nustatyti kraujo formulę, atlikti leukocitų diferencinį skaičiavimą bei nustatyti trombocitų skaičių. Vėliau šiuos tyrimus atlikti periodiškai, net jei nėra klinikinių simptomų.

Skydliaukės sutrikimai

Pacientams, vartojusiems Rebif, retkarčiais gali sutrikti skydliaukės veikla arba paūmėti jau esančios skydliaukės ligos. Gydymo pradžioje rekomenduojama ištirti skydliaukės funkciją ir, jei pastebėtas funkcijos sutrikimas, tyrimus atlikti kas 6-12 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei, prieš pradedant gydymą, testų rezultatai yra normalūs, rutininis patikrinimas nėra būtinas, bet jį reikia atlikti, jei atsirado klinikiniai skydliaukės funkcijos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas ir sunki mielosupresija

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas arba sunki mielosupresija, interferoną beta-1a turi vartoti atsargiai. Šie ligoniai turi būti atidžiai kontroliuojami.

Neutralizuojantys antikūnai

Serume gali atsirasti interferoną beta-1a neutralizuojančių antikūnų. Tikslus šių antikūnų atsiradimo dažnis kol kas nežinomas. Klinikiniai tyrimai rodo, kad po 24-48 mėnesių gydymo Rebif

22 mikrogramai apytikriai 24 % pacientų nuolat susidaro serumo antikūnai prieš interferoną beta-1a. Įrodyta, kad antikūnai susilpnina farmakodinaminį atsaką į interferoną beta-1a (veikia į beta-2 mikroglobuliną ir neopteriną). Nors klinikinė antikūnų susidarymo reikšmė nėra visiškai aiški, neutralizuojančių antikūnų atsiradimas susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu, kurį įrodo klinikinių rodiklių ir magnetinio rezonanso skenavimu gautų vaizdų pokyčiai. Jei paciento atsakas į gydymą Rebif yra prastas ir susidarė neutralizuojančių antikūnų, gydytojas turėtų dar kartą apsvarstyti naudos/rizikos santykį ir nuspręsti, ar verta tęsti gydymą Rebif.

Antikūnai serume nustatomi įvairiais metodais ir jų rezultatai vertinami skirtingai, ir tai apriboja galimybę palyginti įvairių preparatų antigeniškumą.

Kitos išsėtinės sklerozės formos

Tik pavieniai saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo gauti iš ligonių, sergančių išsėtine skleroze bei gydomų neambulatorinėmis sąlygomis. Pirmine progresuojančiąja išsėtine skleroze sergantiems pacientams Rebif vartojimas dar netirtas; todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima.

Benzilo alkoholis

Vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra 2,5 mg benzilo alkoholio.

Negalima jo duoti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams jis gali sukelti toksinių ir anafilaktoidinių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Interferono beta-1a sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

Pastebėta, kad žmogui ir gyvūnams interferonai mažina kepenų nuo citochromo P 450 priklausančios fermentinės sistemos aktyvumą. Atsargiai Rebif reikėtų skirti kartu su vaistais (nuo epilepsijos, kai kuriais antidepresantais), kurių terapinis indeksas yra mažas, o klirensas didžia dalimi priklauso nuo kepenų citochromo P 450 sistemos.

Rebif sąveika su kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) nėra sistemingai ištirta. Klinikiniai tyrimai rodo, kad išsėtine skleroze sergantys pacientai recidyvų metu gali vartoti Rebif ir kortikosteroidus arba adrenokortikotropinį hormoną.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys, vartojančios Rebif, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Planuojančios pastoti ir gydymo Rebif metu pastojusios pacientės turi būti informuotos apie galimą žalą vaisiui bei turi būti apsvarstoma gydymo nutraukimo galimybė (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą atkryčiai dažnai kartodavosi, reikėtų apsvarstyti sunkaus atkryčio pavojų, atsirandanti dėl Rebif vartojimo nutraukimo nėštumo laikotarpiu, bei galimai padidėjusį spontaninio aborto pavojų, jeigu gydymas būtų tęsiamas.

Nėštumas

Duomenų apie Rebif vartojimą nėštumo metu nepakanka. Esami duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs spontaninio persileidimo pavojus, todėl negalima pradėti gydymo nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar Rebif išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomam kūdikiui gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Rebif.

Vaisingumas

Rebif poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neigiamas poveikis centrinei nervų sistemai (pvz., galvos svaigimas), susijęs su interferono beta vartojimu, gali paveikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas preparato poveikis yra susijęs su tariamo gripo sindromu. Tariamo gripo simptomai dažniausiai stebimi pradėjus gydymą, o jį tęsiant pasireiškia vis rečiau.

Maždaug 70 % pacientų, gydytų Rebif, per pirmuosius šešis gydymo mėnesius patyrė interferonams būdingą tariamo gripo sindromą. Apytikriai 30 % pacientų taip pat pasireikš reakcijos (dažniausiai – silpnas uždegimas arba eritema) injekcijos vietoje. Besimptomis kepenų funkcijos laboratorinių parametrų padidėjimas bei baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas taip pat yra dažni reiškiniai.

Dauguma interferono beta-1a sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra silpnos ir grįžtamos, jos sėkmingai koreguojamos mažinant preparato dozes. Jei pasireiškia sunkus ir ilgalaikis nepageidaujamas poveikis, gydytojo nuožiūra Rebif dozę galima laikinai sumažinti arba gydymą laikinai nutraukti.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pateikimo į rinką (žvaigždute [*] pažymėtos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės priežiūros metu). Toliau pateikiamas dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija.

Reti:

Trombozinė mikroangiopatija, įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir

 

(arba) hemolizinį ureminį sindromą* (interferono beta preparatų klasei būdinga

 

reakcija; žr. 4.4 skyrių), pancitopenija*.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni:Sutrikusi skydliaukės funkcija, dažniausiai pasireiškianti hipotiroidizmu arba hipertiroidizmu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:

Anafilaksinės reakcijos*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni:

Besimptomis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Dažni:

Didelis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Nedažni:

Hepatitas su gelta ar be jos*.

Reti:

Kepenų nepakankamumas* (žr. 4.4 skyrių), autoimuninis hepatitas*.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

Depresija, nemiga.

Reti:

Bandymas nusižudyti*.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Nedažni:

Traukuliai*.

Dažnis nežinomas: Laikini neurologiniai simptomai (t.y. hipoestezija, raumenų spazmai, paraestezija, sunkumas vaikštant, raumenų ir skeleto sustingimas), kurie gali priminti išsėtinės sklerozės paūmėjimą*.

Akių sutrikimai

Nedažni:Tinklainės kraujagyslių sutrikimai (t. y., retinopatija, vatos pavidalo dėmės ir tinklainės arterijos arba venos nepraeinamumas)*.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:Tromboembolijos reiškiniai*.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:Dusulys*.

Dažnis nežinomas: Plautinė arterinė hipertenzija* (interferono preparatų klasės ženklą žr. toliau skyriuje „Plautinė arterinė hipertenzija“).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, vėmimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

Niežulys, bėrimas, eriteminis ir makulopapulinis bėrimas, alopecija*.

Nedažni:

Dilgėlinė*.

Reti:

Kvinkės edema (angioedema)*, daugiaformė raudonė (erythema multiforme)*, į

 

daugiaformę raudonę panašios odos reakcijos*, Stevens-Johnson sindromas*.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

Raumenų skausmas, sąnarių skausmas.

Reti:

Vaistų sukelta raudonoji vilkligė*.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti:

Nefrozinis sindromas*, glomerulosklerozė* (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Uždegimas injekcijos vietoje, reakcija injekcijos vietoje, tariamo gripo simptomai.

Dažni:

Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, sustingimas, karščiavimas.

Nedažni:

Nekrozė injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje, abscesas injekcijos vietoje,

 

infekcija injekcijos vietoje*, padidėjęs prakaitavimas*.

Reti:

Celiulitas injekcijos vietoje*.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Nedidelis kiekis saugumo duomenų rodo, kad vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų), kurie vartojo

Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Vaistų grupės poveikis

Interferonų vartojimas dažnai buvo susijęs su anoreksijos, galvos svaigimo, nerimo, aritmijos, kraujagyslių išsiplėtimo, palpitacijos, menoragijos ir metroragijos atsiradimu.

Gydant interferonu beta gali padaugėti autoantikūnų.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus šio vaisto, pacientas turi būti stebimas ligoninėje ir, prireikus, jam skiriamas atitinkamas palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunostimuliatoriai, interferonas, ATC kodas – L03AB07

Interferonai priklauso endogeninių glikoproteinų grupei, kuriems būdingos imunomoduliacinės, antivirusinės bei antiproliferacinės savybės.

Rebif (interferonui beta-1a) būdinga tokia pati amino rūgščių seka kaip ir žmogaus endogeniniam interferonui beta. Jis gaminamas žinduolių (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelėse, todėl glikozilinamas kaip natūralus baltymas.

Rebif sukelia gana stiprius farmakodinamikos pokyčius, kurie nepriklauso nuo vartojimo būdo. Pavartojus vienkartinę vaisto dozę, per 24 valandas ląstelėse bei serume padidėjo 2-5 A sintetazės aktyvumas bei beta-2 mikroglobulino ir neopterino koncentracija; 2 dienų laikotarpyje šie rodikliai pradėjo mažėti. Sušvirkštas į raumenis arba po oda vaistas sukelia visiškai tolygius atsakus. Kartotinai švirkščiant vaisto po oda kas 48 valandas (iš viso keturias dozes), šie biologiniai rodikliai išlieka padidinti, o pripratimo požymių neatsiranda.

Interferonas beta-1a, suleistas po oda sveikiems savanoriams tiriamiesiems, veikia kaip biologinio atsako žymenų (pvz., 2’,5’ oligoadenilato sintazės (OAS) aktyvumo, neopterino ir

beta 2 mikroglobulino) induktorius. Po vienos injekcijos po oda neopterino, beta 2 mikroglobulino ir 2’,5’ OAS koncentracija pasiekė didžiausiąją vertę per 24-48 valandas, MX1 – per 12 valandų, o OAS1 ir OAS2 genų raiška – per 24 valandas. Po pirmojo ir šeštojo vaisto skyrimo daugumos šių žymenų didžiausiosios vertės dydis ir laikas buvo panašūs.

Tikslus Rebif veikimo mechanizmas, gydant išsėtinę sklerozę, dar tiriamas.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas pacientams, kuriems recidyvuojanti išsėtinė sklerozė buvo gydoma švirkščiant 11–44 mikrogramų (3–12 milijonų TV) Rebif dozę po oda tris kartus per savaitę. Įrodyta, kad tinkamai vartojant nustatytas Rebif 22 mikrogramai dozes, ligos recidyvų skaičius (per dvejus metus apytikriai 30 %) bei sunkumas sumažėjo pacientams, kuriems stiprūs paūmėjimai pasireiškė ne mažiau kaip du kartus per paskutiniuosius dvejus metus ir kuriems pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (INVS) neįgalumo progresavimas pradedant stebėjimą buvo nuo 0 iki 5,0 balų. Pacientų dalis su progresuojančia negalia, kuriems po trijų gydymo mėnesių būklė pagal INVS pablogėjo bent vienu tašku, sumažėjo nuo 39 % (placebo grupėje) iki 30 % (vartojusių Rebif 22 mikrogramai). Per 4 metus vidutinis paūmėjimo dažnumas sumažėjo 22 % pacientų, gydytų Rebif 22 mikrogramai ir 29 % pacientų, gydytų Rebif 44 mikrogramai grupėse, lyginant su pacientų grupe, kuri 2 metus gavo placebo bei po to 2 metus arba Rebif 22 mikrogramai arba Rebif

44 mikrogramai.

Antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Trejus metus trukusiame tyrime antrine progresuojančia išsėtine skleroze (INVS 3-6,5) sergančių ligonių, kuriems per pastaruosius dvejus metus liga akivaizdžiai progresavo bei per paskutiniąsias

8 savaites atkryčių nepasitaikė, žymaus Rebif poveikio neįgalumo progresavimui nenustatyta, tačiau atkryčių dažnumas sumažėjo apytikriai 30 %. Pacientų populiaciją padalijus į du pogrupius (su ir be atkryčių dvejų metų laikotarpyje prieš pradedant dalyvauti klinikiniuose tyrimuose), poveikis neįgalumui pacientų, kuriems nebuvo atkryčių, nepastebėtas, bet tiems pacientams, kuriems buvo atkryčių, neįgalumo progresavimo proporcija tyrimo pabaigoje sumažėjo nuo 70 % (placebo grupėje) iki 57 % (grupėje, gydytoje Rebif 22 mikrogramai ir Rebif 44 mikrogramai deriniu). Šiuos rezultatus, gautus grupėje pacientų, kurie vėliau įsijungė į tyrimus, reikėtų vertinti atsargiai.

Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif veiksmingumas pacientams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, dar neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus vaisto į veną, pastebėtas staigus daugiaeksponentis

interferono beta-1a mažėjimas. Vaisto kiekis serume buvo proporcingas dozei. Švirkščiant Rebif po oda ir į raumenis, ekspozicija buvo tokia pati, kaip ir vartojant interferoną beta.

Pasiskirstymas

Po kartotinių 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų Rebif dozių injekcijų po oda maksimali koncentracija paprastai buvo nustatyta praėjus 8 valandoms, tačiau šis laikas labai skyrėsi.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams po oda suleidus kartotines vaisto dozes, pagrindiniai FK rodikliai (AUCtau ir Cmax) didėjo proporcingai dozės padidinimui nuo 22 mikrogramų iki 44 mikrogramų. Apskaičiuotasis tariamasis pusinės eliminacijos laikas trunka 50–60 valandų; tai atitinka kaupimąsi, nustatytą po daugkartinių dozių skyrimo.

Metabolizmas

Daugiausia interferoną beta-1a metabolizuoja bei šalina kepenys ir inkstai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis Rebif poveikis netirtas.

Atlikti toksinio poveikio embrionui ir (arba) vaisiui tyrimai su beždžionėmis parodė, kad reprodukcijos sutrikimų vaistas nesukėlė. Negalima atmesti vaisto sukeliamo padidėjusio persileidimų pavojaus (remiantis duomenimis, gautais tiriant alfa ir beta interferonų poveikį). Nėra duomenų apie interferono beta-1a poveikį vyrų vaisingumui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Poloksameras 188

L-metioninas

Benzilo alkoholis

Natrio acetatas

Acto rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C), atokiai nuo šaldymo elemento. Negalima užšaldyti. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Ambulatoriniam naudojimui, pacientas gali išimti Rebif iš šaldytuvo ir laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, vieną kartą, ne ilgiau, kaip 14 dienų. Vėliau Rebif būtinai reikia įdėti atgal į šaldytuvą ir jis bus tinkamas vartoti iki tinkamumo laiko pabaigos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 ml talpos švirkštas (pagamintas iš I tipo stiklo) su nerūdijančio plieno adata, užpildytas 0,5 ml tirpalo.

Švirkštas hermetiškai įtaisytas vienkartiniame švirkštiklio injektoriuje, kuris vadinamas RebiDose.

Pakuotėje gali būti 1, 3 arba 12 užpildytų švirkštiklių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje yra paruoštas vartoti. Šioje dėžutėje yra pakuotės lapelis su išsamiais naudojimo ir tvarkymo nurodymais.

Vienkartiniam naudojimui. Naudoti tik skaidrų ar opalescuojantį tirpalą, kuriame nėra netirpių dalelių ir nėra matomų gedimo požymių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 4 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 4 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rebif 44 mikrogramai injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užpildytame švirkštiklyje 0,5 ml tirpalo yra 44 mikrogramai (12 mln. TV*) interferono beta-1a **.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 2,5 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje.

Skaidrus arba opalescuojantis tirpalas, kurio pH yra nuo 3,5 iki 4,5, o osmoliaringumas nuo 250 iki 450 mOsm/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Rebif skirtas gydyti:

pacientams, kuriems pasireiškė vienas demielinizacijos epizodas su aktyviu uždegiminiu procesu, jeigu atmestos alternatyvios diagnozės ir jeigu vertinama, kad kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika pacientui yra didelė (žr. 5.1 skyrių);

pacientams, sergantiems recidyvuojančia išsėtine skleroze. Klinikiniuose tyrimuose šiai ligai buvo būdingi stiprūs paūmėjimai, kurie pasireiškė du ar daugiau kartų per paskutinius dvejus metus (žr. 5.1 skyrių).

Vaisto veiksmingumas nebuvo įrodytas antrine progresuojančia išsėtine skleroze sergantiems ligoniams, kuriems nėra būdingi nuolatiniai atkryčiai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi šios ligos gydymo patirties.

Rebif preparatai yra trijų stiprumų: 8,8 mikrogramų, 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų. Siekiant patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu, yra tiekiama pakuotė su dviejų stiprumų Rebif preparatais - Rebif 8,8 mikrogramai ir Rebif

22 mikrogramai.

Dozavimas

Siekiant, kad atsirastų tachifilaksija ir tokiu būdu sumažėtų šalutinių reiškinių, pradedant gydyti Rebif pirmą kartą, rekomenduojama skirti 8,8 mikrogramų dozę po oda, dozė iki tikslinės turi būti didinama per 4 savaičių laikotarpį taip, kaip nurodyta toliau pateiktame plane:

 

Rekomenduojamas

Rebif 44 mikrogramų tris

 

titravimas

kartus per savaitę (tkps)

 

(% galutinės dozės)

titravimo dozė

1-2 savaitės

20 %

8,8 mikrogramai tkps

3-4 savaitės

50 %

22 mikrogramai tkps

5+ savaitės

100 %

44 mikrogramai tkps

Pirmasis demielinizacijos epizodas

Dozavimas pacientams, kuriems pasireiškė pirmasis demielinizacijos epizodas – 44 mikrogramai Rebif, tris kartus per savaitę leidžiant po oda.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif rekomenduojama švirkšti po 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę. Mažesnė 22 mikrogramų dozė taip pat skiriama 3 kartus per savaitę po oda ir rekomenduojama tiems pacientams, kurie, gydytojo nuomone, netoleruoja didesnių dozių.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Tačiau retrospektyviojo vaikų kohortos tyrimo metu buvo surinkti Rebif saugumo duomenys iš vaikų (n=52) ir paauglių (n=255) medicininių įrašų. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurie vartojo Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Rebif saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų amžiaus dar neištirti. Rebif negalima vartoti šioje amžiaus grupėje.

Vartojimo metodas

RebiDose yra paruoštas vartoti užpildytas švirkštiklis, skirtas leisti po oda. Jis skirtas vienkartiniam naudojimui ir jį gali naudoti tik tinkamai apmokytas pacientas ir (arba) jo globėjas.

Vartojant Rebif su RebiDose reikia laikytis preparato pakuotės lapelyje išdėstytų nurodymų.

Prieš atliekant kiekvieną injekciją ir po jos praėjus 24 valandoms, kad sušvelnėtų su Rebif vartojimu susijusio tariamojo gripo simptomai, patartina paskirti antipiretiko analgetiko.

Dar nežinoma, kiek laiko šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti ligonius. Nenustatyta ar ilgiau kaip 4 metus trunkantis gydymas Rebif yra saugus ir veiksmingas. Todėl rekomenduojama, kad gydantis gydytojas įvertintų paciento būklę bent kas dvejus metus pirmųjų 4 metų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, o apie ilgiau trunkantį gydymą šiuo vaistiniu preparatu kiekvienu atveju spręstų atskirai.

4.3 Kontraindikacijos

Pradėti gydymą nėštumo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

Padidėjęs jautrumas natūraliam arba rekombinantiniam interferonui beta arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esama sunki depresija ir (arba) mintys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus reikia informuoti apie dažniausiai pasireiškiančius šalutinius reiškinius (taip pat ir į gripą panašų sindromą), kurie susiję su beta interferono vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai turi tendenciją stipriausiai pasireikšti gydymo pradžioje, bet, tęsiant gydymą, jų būna rečiau ir lengvesni.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Rebif.

Depresija ir mintys apie savižudybę

Rebif su atsargumu skiriamas pacientams, kuriems praeityje arba einamuoju laikotarpiu pasireiškė depresija. Tai ypatingai aktualu apie savižudybę galvojusiems ligoniams (žr. 4.3 skyrių). Žinoma, kad depresija ir mintys apie savižudybę dažniau atsiranda pacientams, kurie serga išsėtine skleroze ir vartoja interferoną. Rebif vartojantys pacientai turi būti informuojami apie tai, kad nedelsiant praneštų šį vaistą paskyrusiam gydytojui apie bet kokius depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę atsiradimo simptomus. Pacientai, kuriems diagnozuojama depresija, turi būti atidžiai stebimi gydymo Rebif metu ir, prireikus, jiems skiriamas atitinkamas gydymas. Reikia apsvarstyti, ar verta toliau gydyti Rebif vaistu (žr. 4.3 ir 4.8 skyrių).

Traukuliai

Rebif atsargiai skiriamas pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, ligoniams kurie gydomi vaistais nuo epilepsijos, ypatingai tuo atveju, jeigu epilepsijos su minėtais vaistais nepavyksta veiksmingai kontroliuoti. (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Širdies liga

Pacientus, sergančius širdies liga, pvz.: krūtinės angina, staziniu širdies nepakankamumu arba aritmija, pradėjus gydyti interferonu beta-1a, reikia atidžiai stebėti dėl galimo būklės pablogėjimo. Į gripą panašaus sindromo simptomai, kuriuos sukelia interferonas beta-1a, gali sukelti daug sunkumų pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.

Nekrozė injekcijos vietoje

Pacientams, vartojusiems Rebif, buvo stebėta nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti nekrozės pavojų injekcijos vietoje, pacientą reikia informuoti apie tai, kad:

vaistą būtina švirkšti aseptinėmis sąlygomis;

kiekvieną dozę švirkšti į kitą vietą.

Jeigu pacientas vaistą švirkščiasi pats, reikėtų periodiškai tikrinti, kaip jis atlieka šią procedūrą, ypač jeigu buvo reakcija injekcijos vietoje.

Pacientas, pastebėjęs kokių nors odos pažeidimų, dėl kurių gali atsirasti tinimas arba skysčio sekrecija injekcijos vietoje, prieš tęsdamas gydymą Rebif turi pasikonsultuoti su gydytoju. Jeigu yra daugybinių

pažeidimų, gydymas Rebif turėtų būti nutrauktas, kol jie neužgis. Jeigu yra pavienių pažeidimų, gydymą galima tęsti, manant, kad nekrozė nėra labai išplitusi.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikiniuose Rebif tyrimuose buvo dažni besimptomiai kepenų transaminazių lygio padidėjimai (ypač alanino aminotransferazės (ALT)) ir 1-3 % ligonių kepenų transaminazių padaugėjo daugiau nei 5 kartus, lyginant su aukščiausia normos riba (ANR). Jei nėra klinikinių simptomų, ALT lygį kraujo serume reikėtų įvertinti prieš pradedant gydymą, pirmą, trečią ir šeštą gydymo mėnesį, po to stebėti periodiškai. Rebif dozę reikėtų sumažinti, jei ALT koncentracija padidėjo daugiau nei 5 kartus lyginant su ANR, o vėliau, kuomet fermento lygis normalizavosi, laipsniškai vėl didinti iki buvusios. Atsargiai pradėti vartoti Rebif reikėtų tiems ligoniams, kurie sirgo sunkiomis kepenų ligomis, kuriems pasireiškia aktyvios kepenų ligos klinikiniai požymiai, piktnaudžiaujantiems alkoholiu ar padidėjus ALT kiekiui kraujo serume (>2,5 karto lyginant su ANR). Gydymą Rebif reikia nutraukti susirgus gelta ar pasireiškus kitų kepenų funkcijos sutrikimų klinikiniams simptomams.

Rebif, kaip ir kiti interferonai beta, gali sukelti sunkų kepenų pažeidimą, įskaitant ūmų kepenų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma sunkių kepenų pažeidimo atvejų pasireiškė per pirmuosius šešis gydymo mėnesius. Retų simptomatinių kepenų funkcijos sutrikimų mechanizmai nežinomi. Nebuvo nustatyti specifiniai rizikos faktoriai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nefrozinis sindromas

Gydant interferono beta preparatais, nustatyti nefrozinio sindromo dėl skirtingų jį sukeliančių nefropatijų atvejai, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerulosklerozę (ŽSGS), minimalių pakitimų nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP). Šie reiškiniai nustatyti įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelių gydymo interferonu beta metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti ankstyvus požymius ar simptomus, pvz., edemą, proteinuriją ir inkstų funkcijos sutrikimą, ypač, jeigu pacientui yra padidėjusi inkstų ligų rizika. Reikia nedelsiant gydyti nefrozinį sindromą ir apsvarstyti gydymo Rebif nutraukimą.

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Vartojant interferonus, pakinta laboratorinių tyrimų rodikliai. Kai vartojamas Rebif 44 mikrogramai, jų pakitimai truputį didesni, negu vartojant Rebif 22 mikrogramai. Todėl, be laboratorinių tyrimų, kurie paprastai atliekami gydant išsėtine skleroze sergantį pacientą, pradėjus gydymą Rebif vaistu rekomenduojama reguliariais intervalais (1,3 ir 6 mėnesį) ištirti kepenų fermentų lygį, nustatyti kraujo formulę, atlikti leukocitų diferencinį skaičiavimą bei nustatyti trombocitų skaičių. Vėliau šiuos tyrimus atlikti periodiškai, net jei nėra klinikinių simptomų. Tai turėtų būti atliekama dar dažniau, kai pradedama gydyti Rebif 44 mikrogramai.

Skydliaukės sutrikimai

Pacientams, vartojusiems Rebif, retkarčiais gali sutrikti skydliaukės veikla arba paūmėti jau esančios skydliaukės ligos. Gydymo pradžioje rekomenduojama ištirti skydliaukės funkciją ir, jei pastebėtas funkcijos sutrikimas, tyrimus atlikti kas 6-12 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei, prieš pradedant gydymą, testų rezultatai yra normalūs, rutininis patikrinimas nėra būtinas, bet jį reikia atlikti, jei atsirado klinikiniai skydliaukės funkcijos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas ir sunki mielosupresija

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas arba sunki mielosupresija, interferoną beta-1a turi vartoti atsargiai. Šie ligoniai turi būti atidžiai kontroliuojami.

Neutralizuojantys antikūnai

Serume gali atsirasti interferoną beta-1a neutralizuojančių antikūnų. Tikslus šių antikūnų atsiradimo dažnis kol kas nežinomas. Klinikiniai tyrimai rodo, kad po 24-48 mėnesių gydymo Rebif

44 mikrogramai apytikriai 13-14 % pacientų nuolat susidaro serumo antikūnai prieš

interferoną beta-1a. Įrodyta, kad antikūnai susilpnina farmakodinaminį atsaką į interferoną beta-1a (veikia į beta-2 mikroglobuliną ir neopteriną). Nors klinikinė antikūnų susidarymo reikšmė nėra visiškai aiški, neutralizuojančių antikūnų atsiradimas susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu, kurį įrodo klinikinių rodiklių ir magnetinio rezonanso skenavimu gautų vaizdų pokyčiai. Jei paciento atsakas į gydymą Rebif yra prastas ir susidarė neutralizuojančių antikūnų, gydytojas turėtų dar kartą apsvarstyti naudos/rizikos santykį ir nuspręsti, ar verta tęsti gydymą Rebif.

Antikūnai serume nustatomi įvairiais metodais ir jų rezultatai vertinami skirtingai, ir tai apriboja galimybę palyginti įvairių preparatų antigeniškumą.

Kitos išsėtinės sklerozės formos

Tik pavieniai saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo gauti iš ligonių, sergančių išsėtine skleroze bei gydomų neambulatorinėmis sąlygomis. Pirmine progresuojančiąja išsėtine skleroze sergantiems pacientams Rebif vartojimas dar netirtas; todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima.

Benzilo alkoholis

Vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra 2,5 mg benzilo alkoholio.

Negalima jo duoti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams jis gali sukelti toksinių ir anafilaktoidinių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Interferono beta-1a sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

Pastebėta, kad žmogui ir gyvūnams interferonai mažina kepenų nuo citochromo P 450 priklausančios fermentinės sistemos aktyvumą. Atsargiai Rebif reikėtų skirti kartu su vaistais (nuo epilepsijos, kai kuriais antidepresantais), kurių terapinis indeksas yra mažas, o klirensas didžia dalimi priklauso nuo kepenų citochromo P 450 sistemos.

Rebif sąveika su kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) nėra sistemingai ištirta. Klinikiniai tyrimai rodo, kad išsėtine skleroze sergantys pacientai recidyvų metu gali vartoti Rebif ir kortikosteroidus arba adrenokortikotropinį hormoną.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys, vartojančios Rebif, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Planuojančios pastoti ir gydymo Rebif metu pastojusios pacientės turi būti informuotos apie galimą žalą vaisiui bei turi būti apsvarstoma gydymo nutraukimo galimybė (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą atkryčiai dažnai kartodavosi, reikėtų apsvarstyti sunkaus atkryčio pavojų, atsirandanti dėl Rebif vartojimo nutraukimo nėštumo laikotarpiu, bei galimai padidėjusį spontaninio aborto pavojų, jeigu gydymas būtų tęsiamas.

Nėštumas

Duomenų apie Rebif vartojimą nėštumo metu nepakanka. Esami duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs spontaninio persileidimo pavojus, todėl negalima pradėti gydymo nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar Rebif išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomam kūdikiui gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Rebif.

Vaisingumas

Rebif poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neigiamas poveikis centrinei nervų sistemai (pvz., galvos svaigimas), susijęs su interferono beta vartojimu, gali paveikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas preparato poveikis yra susijęs su tariamo gripo sindromu. Tariamo gripo simptomai dažniausiai stebimi pradėjus gydymą, o jį tęsiant pasireiškia vis rečiau. Maždaug 70 % pacientų, gydytų Rebif, per pirmuosius šešis gydymo mėnesius patyrė interferonams būdingą tariamo gripo sindromą. Apytikriai 30 % pacientų taip pat pasireikš reakcijos (dažniausiai – silpnas uždegimas arba eritema) injekcijos vietoje. Besimptomis kepenų funkcijos laboratorinių parametrų padidėjimas bei baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas taip pat yra dažni reiškiniai.

Dauguma interferono beta-1a sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra silpnos ir grįžtamos, jos sėkmingai koreguojamos mažinant preparato dozes. Jei pasireiškia sunkus ir ilgalaikis nepageidaujamas poveikis, gydytojo nuožiūra Rebif dozę galima laikinai sumažinti arba gydymą laikinai nutraukti.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pateikimo į rinką (žvaigždute [*] pažymėtos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės priežiūros metu). Toliau pateikiamas dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija.

Reti:

Trombozinė mikroangiopatija, įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir

 

(arba) hemolizinį ureminį sindromą* (interferono beta preparatų klasei būdinga

 

reakcija; žr. 4.4 skyrių), pancitopenija*.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni:Sutrikusi skydliaukės funkcija, dažniausiai pasireiškianti hipotiroidizmu arba hipertiroidizmu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:

Anafilaksinės reakcijos*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni:

Besimptomis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Dažni:

Didelis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Nedažni:

Hepatitas su gelta ar be jos*.

Reti:

Kepenų nepakankamumas* (žr. 4.4 skyrių), autoimuninis hepatitas*.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

Depresija, nemiga.

Reti:

Bandymas nusižudyti*.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Nedažni:

Traukuliai*.

Dažnis nežinomas: Laikini neurologiniai simptomai (t.y. hipoestezija, raumenų spazmai, paraestezija, sunkumas vaikštant, raumenų ir skeleto sustingimas), kurie gali priminti išsėtinės sklerozės paūmėjimą*.

Akių sutrikimai

Nedažni:Tinklainės kraujagyslių sutrikimai (t. y., retinopatija, vatos pavidalo dėmės ir tinklainės arterijos arba venos nepraeinamumas)*.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

Tromboembolijos reiškiniai*.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

Dusulys*.

Dažnis nežinomas: Plautinė arterinė hipertenzija* (interferono preparatų klasės ženklą žr. toliau

 

skyriuje „Plautinė arterinė hipertenzija“).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, vėmimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

Niežulys, bėrimas, eriteminis ir makulopapulinis bėrimas, alopecija*.

Nedažni:

Dilgėlinė*.

Reti:

Kvinkės edema (angioedema)*, daugiaformė raudonė (erythema multiforme)*, į

 

daugiaformę raudonę panašios odos reakcijos*, Stevens-Johnson sindromas*.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

Raumenų skausmas, sąnarių skausmas.

Reti:

Vaistų sukelta raudonoji vilkligė*.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti:

Nefrozinis sindromas*, glomerulosklerozė* (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Uždegimas injekcijos vietoje, reakcija injekcijos vietoje, tariamo gripo simptomai.

Dažni:

Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, sustingimas, karščiavimas.

Nedažni:

Nekrozė injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje, abscesas injekcijos vietoje,

 

infekcija injekcijos vietoje*, padidėjęs prakaitavimas*.

Reti:

Celiulitas injekcijos vietoje*.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Nedidelis kiekis saugumo duomenų rodo, kad vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų), kurie vartojo

Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Vaistų grupės poveikis

Interferonų vartojimas dažnai buvo susijęs su anoreksijos, galvos svaigimo, nerimo, aritmijos,

kraujagyslių išsiplėtimo, palpitacijos, menoragijos ir metroragijos atsiradimu. Gydant interferonu beta gali padaugėti autoantikūnų.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus šio vaisto, pacientas turi būti stebimas ligoninėje ir, prireikus, jam skiriamas atitinkamas palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunostimuliatoriai, interferonas, ATC kodas – L03AB07

Interferonai priklauso endogeninių glikoproteinų grupei, kuriems būdingos imunomoduliacinės, antivirusinės bei antiproliferacinės savybės.

Rebif (interferonui beta-1a) būdinga tokia pati amino rūgščių seka kaip ir žmogaus endogeniniam interferonui beta. Jis gaminamas žinduolių (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelėse, todėl glikozilinamas kaip natūralus baltymas.

Rebif sukelia gana stiprius farmakodinamikos pokyčius, kurie nepriklauso nuo vartojimo būdo. Pavartojus vienkartinę vaisto dozę, per 24 valandas ląstelėse bei serume padidėjo 2-5 A sintetazės aktyvumas bei beta-2 mikroglobulino ir neopterino koncentracija; 2 dienų laikotarpyje šie rodikliai pradėjo mažėti. Sušvirkštas į raumenis arba po oda vaistas sukelia visiškai tolygius atsakus. Kartotinai švirkščiant vaisto po oda kas 48 valandas (iš viso keturias dozes), šie biologiniai rodikliai išlieka padidinti, o pripratimo požymių neatsiranda.

Interferonas beta-1a, suleistas po oda sveikiems savanoriams tiriamiesiems, veikia kaip biologinio atsako žymenų (pvz., 2’,5’ oligoadenilato sintazės (OAS) aktyvumo, neopterino ir

beta 2 mikroglobulino) induktorius. Po vienos injekcijos po oda neopterino, beta 2 mikroglobulino ir 2’,5’ OAS koncentracija pasiekė didžiausiąją vertę per 24-48 valandas, MX1 – per 12 valandų, o OAS1 ir OAS2 genų raiška – per 24 valandas. Po pirmojo ir šeštojo vaisto skyrimo daugumos šių žymenų didžiausiosios vertės dydis ir laikas buvo panašūs.

Tikslus Rebif veikimo mechanizmas, gydant išsėtinę sklerozę, dar tiriamas.

Vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti išsėtinę sklerozę

Atliktas vienas 2 metų trukmės kontroliuojamasis klinikinis Rebif tyrimas su pacientais, kuriems pasireiškė vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti demielinizaciją dėl išsėtinės sklerozės. Tyrime dalyvavo pacientai su atliekant MRT tyrimą T2 režimu aptiktais mažiausiai 2 ne mažesniais kaip

3 mm besimptomiais pažeidimais, mažiausiai vienas iš kurių buvo kiaušinio pavidalo,

periventrikulinis arba infratentorinis. Turėjo būti atmesta bet kuri kita liga, išskyrus išsėtinę sklerozę, kuri galėtų geriau paaiškinti paciento patiriamus požymius ir simptomus.

Tiriamieji atsitiktinės atrankos būdu dvigubai koduotu metodu buvo atrinkti vartoti Rebif

44 mikrogramų tris kartus per savaitę, Rebif 44 mikrogramų kartą per savaitę arba placebą. Pasireiškus antram klinikiniam demielinizacijos epizodui, patvirtinančiam aiškią išsėtinę sklerozę, pacientams buvo atviruoju būdu skiriama rekomenduojama Rebif 44 mikrogramų dozė, vartojama tris kartus per savaitę, tačiau pirminė atranka išliko koduota.

Veiksmingumo rezultatai, šio tyrimo metu skiriant Rebif 44 mikrogramų tris kartus per savaitę, lyginant su placebu, pateikti toliau:

Rodiklis

Gydymas

Gydymo palyginimas

 

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mkg tkps, plg. placebas

 

Placebas

 

Rebif 44

Rizikos

Cox

 

Logaritmi

 

(n=171)

 

mkg tkps*

mažinimas

proporcingasis

 

nio rango

 

 

 

(n=171)

 

 

rizikos santykis

 

p vertė

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]

 

 

McDonald (2005) konversija

 

 

 

 

 

 

 

Epizodų skaičius

 

 

 

 

 

 

KM įvertis

85,8 %

 

62,5 %

51 %

 

0,49 [0,38;0,64]

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

Kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės (ang. CDMS) konversija

 

 

 

Epizodų skaičius

 

52 %

 

0,48 [0,31;0,73]

 

< 0,001

KM įvertis

37,5 %

 

20,6 %

 

 

Vidutinis bendrų unikalių aktyvių pažeidimų skaičius vienam tiriamajam vieno tyrimo metu dvigubai koduotu laikotarpiu

Vidutinės mažiausiųjų

 

 

 

 

 

kvadratų vertės (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tkps – tris kartus per savaitę

 

 

 

 

Šiuo metu nėra plačiai pripažinto paciento, kuriam yra padidėjusi rizika išsivystyti išsėtinei sklerozei, apibrėžimo, nors yra konservatyvesnis siūlymas įskaityti mažiausiai devynis T2 režime hiperintensinius pažeidimus pradinio tyrimo metu ir mažiausiai vieną naują pažeidimą T2 režime arba vieną naują Gd išryškintą pažeidimą atliekant kontrolinį tyrimą praėjus mažiausiai 1 mėnesiui po pradinio tyrimo. Bet kokiu atveju gydymas turi būti svarstomastik pacientams, priskiriamiems didelės rizikos grupei.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas pacientams, kuriems recidyvuojanti išsėtinė sklerozė buvo gydoma švirkščiant 11-44 mikrogramų (3-12 milijonų TV) Rebif dozę po oda tris kartus per savaitę. Įrodyta, kad tinkamai vartojant nustatytas Rebif 44 mikrogramai dozes, ligos recidyvų skaičius (per dvejus metus apytikriai 30 %) bei sunkumas sumažėjo pacientams, kuriems stiprūs paūmėjimai pasireiškė ne mažiau kaip du kartus per paskutiniuosius dvejus metus ir kuriems pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (INVS) neįgalumo progresavimas pradedant stebėjimą buvo nuo 0 iki 5,0 balų. Pacientų dalis su progresuojančia negalia, kuriems po trijų gydymo mėnesių būklė pagal INVS pablogėjo bent vienu tašku, sumažėjo nuo 39 % (placebo grupėje) iki 27 % (vartojusių Rebif

44 mikrogramai). Per 4 metus vidutinis paūmėjimo dažnumas sumažėjo 22 % pacientų, gydytų Rebif 22 mikrogramai ir 29 % pacientų, gydytų Rebif 44 mikrogramai grupėse, lyginant su pacientų grupe, kuri 2 metus gavo placebo bei po to 2 metus arba Rebif 22 mikrogramai arba Rebif 44 mikrogramai.

Antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Trejus metus trukusiame tyrime antrine progresuojančia išsėtine skleroze (INVS 3-6,5) sergančių ligonių, kuriems per pastaruosius dvejus metus liga akivaizdžiai progresavo bei per paskutiniąsias

8 savaites atkryčių nepasitaikė, žymaus Rebif poveikio neįgalumo progresavimui nenustatyta, tačiau

atkryčių dažnumas sumažėjo apytikriai 30 %. Pacientų populiaciją padalijus į du pogrupius (su ir be atkryčių dvejų metų laikotarpyje prieš pradedant dalyvauti klinikiniuose tyrimuose), poveikis neįgalumui pacientų, kuriems nebuvo atkryčių, nepastebėtas, bet tiems pacientams, kuriems buvo atkryčių, neįgalumo progresavimo proporcija tyrimo pabaigoje sumažėjo nuo 70 % (placebo grupėje) iki 57 % (grupėje, gydytoje Rebif 22 mikrogramai ir Rebif 44 mikrogramai deriniu). Šiuos rezultatus, gautus grupėje pacientų, kurie vėliau įsijungė į tyrimus, reikėtų vertinti atsargiai.

Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif veiksmingumas pacientams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, dar neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus vaisto į veną, pastebėtas staigus daugiaeksponentis

interferono beta-1a mažėjimas. Vaisto kiekis serume buvo proporcingas dozei. Švirkščiant Rebif po oda ir į raumenis, ekspozicija buvo tokia pati, kaip ir vartojant interferoną beta.

Pasiskirstymas

Po kartotinių 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų Rebif dozių injekcijų po oda maksimali koncentracija paprastai buvo nustatyta praėjus 8 valandoms, tačiau šis laikas labai skyrėsi.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams po oda suleidus kartotines vaisto dozes, pagrindiniai FK rodikliai (AUCtau ir Cmax) didėjo proporcingai dozės padidinimui nuo 22 mikrogramų iki 44 mikrogramų. Apskaičiuotasis tariamasis pusinės eliminacijos laikas trunka 50–60 valandų; tai atitinka kaupimąsi, nustatytą po daugkartinių dozių skyrimo.

Metabolizmas

Daugiausia interferoną beta-1a metabolizuoja bei šalina kepenys ir inkstai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis Rebif poveikis netirtas.

Atlikti toksinio poveikio embrionui ir (arba) vaisiui tyrimai su beždžionėmis parodė, kad reprodukcijos sutrikimų vaistas nesukėlė. Negalima atmesti vaisto sukeliamo padidėjusio persileidimų pavojaus (remiantis duomenimis, gautais tiriant alfa ir beta interferonų poveikį). Nėra duomenų apie interferono beta-1a poveikį vyrų vaisingumui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Poloksameras 188

L-metioninas

Benzilo alkoholis

Natrio acetatas

Acto rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C), atokiai nuo šaldymo elemento. Negalima užšaldyti. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Ambulatoriniam naudojimui, pacientas gali išimti Rebif iš šaldytuvo ir laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, vieną kartą, ne ilgiau, kaip 14 dienų. Vėliau Rebif būtinai reikia įdėti atgal į šaldytuvą ir jis bus tinkamas vartoti iki tinkamumo laiko pabaigos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 ml talpos švirkštas (pagamintas iš I tipo stiklo) su nerūdijančio plieno adata, užpildytas 0,5 ml tirpalo.

Švirkštas hermetiškai įtaisytas vienkartiniame švirkštiklio injektoriuje, kuris vadinamas RebiDose.

Pakuotėje gali būti 1, 3 arba 12 užpildytų švirkštiklių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje yra paruoštas vartoti. Šioje dėžutėje yra pakuotės lapelis su išsamiais naudojimo ir tvarkymo nurodymais.

Vienkartiniam naudojimui. Naudoti tik skaidrų ar opalescuojantį tirpalą, kuriame nėra netirpių dalelių ir nėra matomų gedimo požymių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 4 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 4 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rebif 8,8 mikrogramai injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

Rebif 22 mikrogramai injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užpildytame švirkštiklyje 0,2 ml tirpalo yra 8,8 mikrogramai (2,4 mln. TV*) interferono beta-1a**.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 1,0 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

Kiekviename užpildytame švirkštiklyje 0,5 ml tirpalo yra 22 mikrogramai (6 mln. TV*) interferono beta-1a**.

*milijonai tarptautinių vienetų, nustatomi matuojant interferono beta-1a citopatinį poveikį, kuris lyginamas su gamintojo interferono beta-1a standartu, kalibruojamu pagal tarptautinį NIH (Nacionalinio sveikatos instituto) standartą (GB-23-902-531).

**gaminamas taikant rekombinantinės DNR technologiją kinų žiurkėno kiaušidžių (CHO-K1) ląstelėse.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 2,5 mg benzilo alkoholio

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje.

Skaidrus arba opalescuojantis tirpalas, kurio pH yra nuo 3,5 iki 4,5, o osmoliaringumas nuo 250 iki 450 mOsm/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Rebif skirtas gydyti:

pacientams, kuriems pasireiškė vienas demielinizacijos epizodas su aktyviu uždegiminiu procesu, jeigu atmestos alternatyvios diagnozės ir jeigu vertinama, kad kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės išsivystymo rizika pacientui yra didelė (žr. 5.1 skyrių);

pacientams, sergantiems recidyvuojančia išsėtine skleroze. Klinikiniuose tyrimuose šiai ligai buvo būdingi stiprūs paūmėjimai, kurie pasireiškė du ar daugiau kartų per paskutinius dvejus metus (žr. 5.1 skyrių).

Vaisto veiksmingumas nebuvo įrodytas antrine progresuojančia išsėtine skleroze sergantiems ligoniams, kuriems nėra būdingi nuolatiniai atkryčiai (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą galima pradėti tik prižiūrint gydytojui, kuris turi šios ligos gydymo patirties.

Dozavimas

Ši pakuotė turėtų patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu. Siekiant, kad atsirastų tachifilaksija ir tokiu būdu sumažėtų šalutinių reiškinių, pradedant gydyti Rebif pirmą kartą, rekomenduojama skirti 8,8 mikrogramų dozę po oda, dozė iki tikslinės turi būti didinama per 4 savaičių laikotarpį taip, kaip nurodyta toliau pateiktame plane:

 

Rekomenduojamas

Rebif 44 mikrogramų tris

 

titravimas

kartus per savaitę (tkps)

 

(% galutinės dozės)

titravimo dozė

1-2 savaitės

20 %

8,8 mikrogramai tkps

3-4 savaitės

50 %

22 mikrogramai tkps

5+ savaitės

100 %

44 mikrogramai tkps

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Tačiau retrospektyviojo vaikų kohortos tyrimo metu buvo surinkti Rebif saugumo duomenys iš vaikų (n=52) ir paauglių (n=255) medicininių įrašų. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad vaikams (nuo 2 iki 11 metų) ir paaugliams (nuo 12 iki 17 metų), kurie vartojo Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus po oda tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Rebif saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 2 metų amžiaus dar neištirti. Rebif negalima vartoti šioje amžiaus grupėje.

Vartojimo metodas

RebiDose yra paruoštas vartoti užpildytas švirkštiklis, skirtas leisti po oda. Jis skirtas vienkartiniam naudojimui ir jį gali naudoti tik tinkamai apmokytas pacientas ir (arba) jo globėjas.

Vartojant Rebif su RebiDose reikia laikytis preparato pakuotės lapelyje išdėstytų nurodymų.

Prieš atliekant kiekvieną injekciją ir po jos praėjus 24 valandoms, kad sušvelnėtų su Rebif vartojimu susijusio tariamojo gripo simptomai, patartina paskirti antipiretiko analgetiko.

Dar nežinoma, kiek laiko šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti ligonius. Nenustatyta ar ilgiau kaip 4 metus trunkantis gydymas Rebif yra saugus ir veiksmingas. Todėl rekomenduojama, kad gydantis gydytojas įvertintų paciento būklę bent kas dvejus metus pirmųjų 4 metų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, o apie ilgiau trunkantį gydymą šiuo vaistiniu preparatu kiekvienu atveju spręstų atskirai.

4.3

Kontraindikacijos

 

Pradėti gydymą nėštumo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

 

Padidėjęs jautrumas natūraliam arba rekombinantiniam interferonui beta arba bet kuriai

 

6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esama sunki depresija ir (arba) mintys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientus reikia informuoti apie dažniausiai pasireiškiančius šalutinius reiškinius (taip pat ir į gripą panašų sindromą), kurie susiję su beta interferono vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Šie reiškiniai turi tendenciją stipriausiai pasireikšti gydymo pradžioje, bet, tęsiant gydymą, jų būna rečiau ir lengvesni.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Rebif.

Depresija ir mintys apie savižudybę

Rebif su atsargumu skiriamas pacientams, kuriems praeityje arba einamuoju laikotarpiu pasireiškė depresija. Tai ypatingai aktualu apie savižudybę galvojusiems ligoniams (žr. 4.3 skyrių). Žinoma, kad depresija ir mintys apie savižudybę dažniau atsiranda pacientams, kurie serga išsėtine skleroze ir vartoja interferoną. Rebif vartojantys pacientai turi būti informuojami apie tai, kad nedelsiant praneštų šį vaistą paskyrusiam gydytojui apie bet kokius depresijos ir (arba) minčių apie savižudybę atsiradimo simptomus. Pacientai, kuriems diagnozuojama depresija, turi būti atidžiai stebimi gydymo Rebif metu ir, prireikus, jiems skiriamas atitinkamas gydymas. Reikia apsvarstyti, ar verta toliau gydyti Rebif vaistu (žr. 4.3 ir 4.8 skyrių).

Traukuliai

Rebif atsargiai skiriamas pacientams, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, ligoniams kurie gydomi vaistais nuo epilepsijos, ypatingai tuo atveju, jeigu epilepsijos su minėtais vaistais nepavyksta veiksmingai kontroliuoti. (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Širdies liga

Pacientus, sergančius širdies liga, pvz.: krūtinės angina, staziniu širdies nepakankamumu arba aritmija, pradėjus gydyti interferonu beta-1a, reikia atidžiai stebėti dėl galimo būklės pablogėjimo. Į gripą panašaus sindromo simptomai, kuriuos sukelia interferonas beta-1a, gali sukelti daug sunkumų pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies funkcija.

Nekrozė injekcijos vietoje

Pacientams, vartojusiems Rebif, buvo stebėta nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Norint sumažinti nekrozės pavojų injekcijos vietoje, pacientą reikia informuoti apie tai, kad:

vaistą būtina švirkšti aseptinėmis sąlygomis;

kiekvieną dozę švirkšti į kitą vietą.

Jeigu pacientas vaistą švirkščiasi pats, reikėtų periodiškai tikrinti, kaip jis atlieka šią procedūrą, ypač jeigu buvo reakcija injekcijos vietoje.

Pacientas, pastebėjęs kokių nors odos pažeidimų, dėl kurių gali atsirasti tinimas arba skysčio sekrecija injekcijos vietoje, prieš tęsdamas gydymą Rebif turi pasikonsultuoti su gydytoju. Jeigu yra daugybinių pažeidimų, gydymas Rebif turėtų būti nutrauktas, kol jie neužgis. Jeigu yra pavienių pažeidimų, gydymą galima tęsti, manant, kad nekrozė nėra labai išplitusi.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikiniuose Rebif tyrimuose buvo dažni besimptomiai kepenų transaminazių lygio padidėjimai

(ypač alanino aminotransferazės (ALT)) ir 1-3 % ligonių kepenų transaminazių padaugėjo daugiau nei 5 kartus, lyginant su aukščiausia normos riba (ANR). Jei nėra klinikinių simptomų, ALT lygį kraujo serume reikėtų įvertinti prieš pradedant gydymą, pirmą, trečią ir šeštą gydymo mėnesį, po to stebėti periodiškai. Rebif dozę reikėtų sumažinti, jei ALT koncentracija padidėjo daugiau nei 5 kartus lyginant su ANR, o vėliau, kuomet fermento lygis normalizavosi, laipsniškai vėl didinti iki buvusios. Atsargiai pradėti vartoti Rebif reikėtų tiems ligoniams, kurie sirgo sunkiomis kepenų ligomis, kuriems pasireiškia aktyvios kepenų ligos klinikiniai požymiai, piktnaudžiaujantiems alkoholiu ar padidėjus ALT kiekiui kraujo serume (>2,5 karto lyginant su ANR). Gydymą Rebif reikia nutraukti susirgus gelta ar pasireiškus kitų kepenų funkcijos sutrikimų klinikiniams simptomams.

Rebif, kaip ir kiti interferonai beta, gali sukelti sunkų kepenų pažeidimą, įskaitant ūmų kepenų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma sunkių kepenų pažeidimo atvejų pasireiškė per pirmuosius šešis gydymo mėnesius. Retų simptomatinių kepenų funkcijos sutrikimų mechanizmai nežinomi. Nebuvo nustatyti specifiniai rizikos faktoriai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nefrozinis sindromas

Gydant interferono beta preparatais, nustatyti nefrozinio sindromo dėl skirtingų jį sukeliančių nefropatijų atvejai, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerulosklerozę (ŽSGS), minimalių pakitimų nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP). Šie reiškiniai nustatyti įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelių gydymo interferonu beta metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti ankstyvus požymius ar simptomus, pvz., edemą, proteinuriją ir inkstų funkcijos sutrikimą, ypač, jeigu pacientui yra padidėjusi inkstų ligų rizika. Reikia nedelsiant gydyti nefrozinį sindromą ir apsvarstyti gydymo Rebif nutraukimą.

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai

Vartojant interferonus, pakinta laboratorinių tyrimų rodikliai. Todėl, be laboratorinių tyrimų, kurie paprastai atliekami gydant išsėtine skleroze sergantį pacientą, pradėjus gydymą Rebif vaistu rekomenduojama reguliariais intervalais (1,3 ir 6 mėnesį) ištirti kepenų fermentų lygį, nustatyti kraujo formulę, atlikti leukocitų diferencinį skaičiavimą bei nustatyti trombocitų skaičių. Vėliau šiuos tyrimus atlikti periodiškai, net jei nėra klinikinių simptomų.

Skydliaukės sutrikimai

Pacientams, vartojusiems Rebif, retkarčiais gali sutrikti skydliaukės veikla arba paūmėti jau esančios skydliaukės ligos. Gydymo pradžioje rekomenduojama ištirti skydliaukės funkciją ir, jei pastebėtas funkcijos sutrikimas, tyrimus atlikti kas 6-12 mėnesių nuo gydymo pradžios. Jei, prieš pradedant gydymą, testų rezultatai yra normalūs, rutininis patikrinimas nėra būtinas, bet jį reikia atlikti, jei atsirado klinikiniai skydliaukės funkcijos sutrikimai (žr. 4.8 skyrių).

Sunkus inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas ir sunki mielosupresija

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas arba sunki mielosupresija, interferoną beta-1a turi vartoti atsargiai. Šie ligoniai turi būti atidžiai kontroliuojami.

Neutralizuojantys antikūnai

Serume gali atsirasti interferoną beta-1a neutralizuojančių antikūnų. Tikslus šių antikūnų atsiradimo dažnis kol kas nežinomas. Klinikiniai tyrimai rodo, kad po 24-48 mėnesių gydymo Rebif

22 mikrogramai apytikriai 24 % pacientų nuolat susidaro serumo antikūnai prieš interferoną beta-1a. Įrodyta, kad antikūnai susilpnina farmakodinaminį atsaką į interferoną beta-1a (veikia į beta-2 mikroglobuliną ir neopteriną). Nors klinikinė antikūnų susidarymo reikšmė nėra visiškai aiški, neutralizuojančių antikūnų atsiradimas susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu, kurį įrodo klinikinių

rodiklių ir magnetinio rezonanso skenavimu gautų vaizdų pokyčiai. Jei paciento atsakas į gydymą Rebif yra prastas ir susidarė neutralizuojančių antikūnų, gydytojas turėtų dar kartą apsvarstyti naudos/rizikos santykį ir nuspręsti, ar verta tęsti gydymą Rebif.

Antikūnai serume nustatomi įvairiais metodais ir jų rezultatai vertinami skirtingai, ir tai apriboja galimybę palyginti įvairių preparatų antigeniškumą.

Kitos išsėtinės sklerozės formos

Tik pavieniai saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo gauti iš ligonių, sergančių išsėtine skleroze bei gydomų neambulatorinėmis sąlygomis. Pirmine progresuojančiąja išsėtine skleroze sergantiems pacientams Rebif vartojimas dar netirtas; todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima.

Benzilo alkoholis

Šio vaistinio preparato 0,2 ml dozėje yra 1 mg benzilo alkoholio bei 0,5 ml dozėje yra 2,5 mg benzilo alkoholio.

Negalima jo duoti neišnešiotiems kūdikiams ar naujagimiams. Kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams jis gali sukelti toksinių ir anafilaktoidinių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Interferono beta-1a sąveikos tyrimų žmonėms neatlikta.

Pastebėta, kad žmogui ir gyvūnams interferonai mažina kepenų nuo citochromo P 450 priklausančios fermentinės sistemos aktyvumą. Atsargiai Rebif reikėtų skirti kartu su vaistais (nuo epilepsijos, kai kuriais antidepresantais), kurių terapinis indeksas yra mažas, o klirensas didžia dalimi priklauso nuo kepenų citochromo P 450 sistemos.

Rebif sąveika su kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH) nėra sistemingai ištirta. Klinikiniai tyrimai rodo, kad išsėtine skleroze sergantys pacientai recidyvų metu gali vartoti Rebif ir kortikosteroidus arba adrenokortikotropinį hormoną.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys, vartojančios Rebif, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu. Planuojančios pastoti ir gydymo Rebif metu pastojusios pacientės turi būti informuotos apie galimą žalą vaisiui bei turi būti apsvarstoma gydymo nutraukimo galimybė (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą atkryčiai dažnai kartodavosi, reikėtų apsvarstyti sunkaus atkryčio pavojų, atsirandanti dėl Rebif vartojimo nutraukimo nėštumo laikotarpiu, bei galimai padidėjusį spontaninio aborto pavojų, jeigu gydymas būtų tęsiamas.

Nėštumas

Duomenų apie Rebif vartojimą nėštumo metu nepakanka. Esami duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs spontaninio persileidimo pavojus, todėl negalima pradėti gydymo nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar Rebif išsiskiria į motinos pieną. Kadangi žindomam kūdikiui gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Rebif.

Vaisingumas

Rebif poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Neigiamas poveikis centrinei nervų sistemai (pvz., galvos svaigimas), susijęs su interferono beta vartojimu, gali paveikti paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas preparato poveikis yra susijęs su tariamo gripo sindromu. Tariamo gripo simptomai dažniausiai stebimi pradėjus gydymą, o jį tęsiant pasireiškia vis rečiau. Maždaug 70 % pacientų, gydytų Rebif, per pirmuosius šešis gydymo mėnesius patyrė interferonams būdingą tariamo gripo sindromą. Apytikriai 30 % pacientų taip pat pasireikš reakcijos (dažniausiai – silpnas uždegimas arba eritema) injekcijos vietoje. Besimptomis kepenų funkcijos laboratorinių parametrų padidėjimas bei baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas taip pat yra dažni reiškiniai.

Dauguma interferono beta-1a sukeliamų nepageidaujamų reakcijų yra silpnos ir grįžtamos, jos sėkmingai koreguojamos mažinant preparato dozes. Jei pasireiškia sunkus ir ilgalaikis nepageidaujamas poveikis, gydytojo nuožiūra Rebif dozę galima laikinai sumažinti arba gydymą laikinai nutraukti.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu bei po vaisto pateikimo į rinką (žvaigždute [*] pažymėtos nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos poregistracinės priežiūros metu). Toliau pateikiamas dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija.

Reti:

Trombozinė mikroangiopatija, įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir

 

(arba) hemolizinį ureminį sindromą* (interferono beta preparatų klasei būdinga

 

reakcija; žr. 4.4 skyrių), pancitopenija*.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni:Sutrikusi skydliaukės funkcija, dažniausiai pasireiškianti hipotiroidizmu arba hipertiroidizmu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:

Anafilaksinės reakcijos*.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni:

Besimptomis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Dažni:

Didelis transaminazės aktyvumo padidėjimas.

Nedažni:

Hepatitas su gelta ar be jos*.

Reti:

Kepenų nepakankamumas* (žr. 4.4 skyrių), autoimuninis hepatitas*.

Psichikos sutrikimai

Dažni:

Depresija, nemiga.

Reti:

Bandymas nusižudyti*.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

Galvos skausmas.

Nedažni:

Traukuliai*.

Dažnis nežinomas: Laikini neurologiniai simptomai (t.y. hipoestezija, raumenų spazmai, paraestezija, sunkumas vaikštant, raumenų ir skeleto sustingimas), kurie gali priminti išsėtinės sklerozės paūmėjimą*.

Akių sutrikimai

Nedažni:Tinklainės kraujagyslių sutrikimai (t. y., retinopatija, vatos pavidalo dėmės ir tinklainės arterijos arba venos nepraeinamumas)*.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni:

Tromboembolijos reiškiniai*.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

Dusulys*.

Dažnis nežinomas: Plautinė arterinė hipertenzija* (interferono preparatų klasės ženklą žr. toliau

 

skyriuje „Plautinė arterinė hipertenzija“).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

Viduriavimas, vėmimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni:

Niežulys, bėrimas, eriteminis ir makulopapulinis bėrimas, alopecija*.

Nedažni:

Dilgėlinė*.

Reti:

Kvinkės edema (angioedema)*, daugiaformė raudonė (erythema multiforme)*, į

 

daugiaformę raudonę panašios odos reakcijos*, Stevens-Johnson sindromas*.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

Raumenų skausmas, sąnarių skausmas.

Reti:

Vaistų sukelta raudonoji vilkligė*.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti:

Nefrozinis sindromas*, glomerulosklerozė* (žr. 4.4 skyrių).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

Uždegimas injekcijos vietoje, reakcija injekcijos vietoje, tariamo gripo simptomai.

Dažni:

Skausmas injekcijos vietoje, nuovargis, sustingimas, karščiavimas.

Nedažni:

Nekrozė injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje, abscesas injekcijos vietoje,

 

infekcija injekcijos vietoje*, padidėjęs prakaitavimas*.

Reti:

Celiulitas injekcijos vietoje*.

Vaikų populiacija

Formalių klinikinių arba farmakokinetikos tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta. Nedidelis kiekis saugumo duomenų rodo, kad vaikams ir paaugliams (nuo 2 iki 17 metų), kurie vartojo

Rebif 22 mikrogramus arba 44 mikrogramus tris kartus per savaitę, saugumo duomenys yra panašūs, kaip ir suaugusiųjų pacientų.

Vaistų grupės poveikis

Interferonų vartojimas dažnai buvo susijęs su anoreksijos, galvos svaigimo, nerimo, aritmijos, kraujagyslių išsiplėtimo, palpitacijos, menoragijos ir metroragijos atsiradimu.

Gydant interferonu beta gali padaugėti autoantikūnų.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Perdozavus šio vaisto, pacientas turi būti stebimas ligoninėje ir, prireikus, jam skiriamas atitinkamas palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunostimuliatoriai, interferonas, ATC kodas – L03AB07

Interferonai priklauso endogeninių glikoproteinų grupei, kuriems būdingos imunomoduliacinės, antivirusinės bei antiproliferacinės savybės.

Rebif (interferonui beta-1a) būdinga tokia pati amino rūgščių seka kaip ir žmogaus endogeniniam interferonui beta. Jis gaminamas žinduolių (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių) ląstelėse, todėl glikozilinamas kaip natūralus baltymas.

Rebif sukelia gana stiprius farmakodinamikos pokyčius, kurie nepriklauso nuo vartojimo būdo. Pavartojus vienkartinę vaisto dozę, per 24 valandas ląstelėse bei serume padidėjo 2-5 A sintetazės aktyvumas bei beta-2 mikroglobulino ir neopterino koncentracija; 2 dienų laikotarpyje šie rodikliai pradėjo mažėti. Sušvirkštas į raumenis arba po oda vaistas sukelia visiškai tolygius atsakus. Kartotinai švirkščiant vaisto po oda kas 48 valandas (iš viso keturias dozes), šie biologiniai rodikliai išlieka padidinti, o pripratimo požymių neatsiranda.

Interferonas beta-1a, suleistas po oda sveikiems savanoriams tiriamiesiems, veikia kaip biologinio atsako žymenų (pvz., 2’,5’ oligoadenilato sintazės (OAS) aktyvumo, neopterino ir

beta 2 mikroglobulino) induktorius. Po vienos injekcijos po oda neopterino, beta 2 mikroglobulino ir 2’,5’ OAS koncentracija pasiekė didžiausiąją vertę per 24-48 valandas, MX1 – per 12 valandų, o OAS1 ir OAS2 genų raiška – per 24 valandas. Po pirmojo ir šeštojo vaisto skyrimo daugumos šių žymenų didžiausiosios vertės dydis ir laikas buvo panašūs.

Tikslus Rebif veikimo mechanizmas, gydant išsėtinę sklerozę, dar tiriamas.

Vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti išsėtinę sklerozę

Atliktas vienas 2 metų trukmės kontroliuojamasis klinikinis Rebif tyrimas su pacientais, kuriems pasireiškė vienas klinikinis epizodas, leidžiantis įtarti demielinizaciją dėl išsėtinės sklerozės. Tyrime dalyvavo pacientai su atliekant MRT tyrimą T2 režimu aptiktais mažiausiai 2 ne mažesniais kaip

3 mm besimptomiais pažeidimais, mažiausiai vienas iš kurių buvo kiaušinio pavidalo, periventrikulinis arba infratentorinis. Turėjo būti atmesta bet kuri kita liga, išskyrus išsėtinę sklerozę, kuri galėtų geriau paaiškinti paciento patiriamus požymius ir simptomus.

Tiriamieji atsitiktinės atrankos būdu dvigubai koduotu metodu buvo atrinkti vartoti Rebif

44 mikrogramų tris kartus per savaitę, Rebif 44 mikrogramų kartą per savaitę arba placebą. Pasireiškus antram klinikiniam demielinizacijos epizodui, patvirtinančiam aiškią išsėtinę sklerozę, pacientams buvo atviruoju būdu skiriama rekomenduojama Rebif 44 mikrogramų dozė, vartojama tris kartus per savaitę, tačiau pirminė atranka išliko koduota.

Veiksmingumo rezultatai, šio tyrimo metu skiriant Rebif 44 mikrogramų tris kartus per savaitę, lyginant su placebu, pateikti toliau:

Rodiklis

Gydymas

Gydymo palyginimas

 

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mkg tkps, plg. placebas

 

Placebas

 

Rebif 44

Rizikos

Cox

 

Logaritmi

 

(n=171)

 

mkg tkps*

mažinimas

proporcingasis

 

nio rango

 

 

 

(n=171)

 

 

rizikos santykis

 

p vertė

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]

 

 

McDonald (2005) konversija

 

 

 

 

 

 

 

Epizodų skaičius

 

 

 

 

 

 

KM įvertis

85,8 %

 

62,5 %

51 %

 

0,49 [0,38;0,64]

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

Kliniškai aiškios išsėtinės sklerozės (ang. CDMS) konversija

 

 

 

Epizodų skaičius

 

52 %

 

0,48 [0,31;0,73]

 

< 0,001

KM įvertis

37,5 %

 

20,6 %

 

 

Vidutinis bendrų unikalių aktyvių pažeidimų skaičius vienam tiriamajam vieno tyrimo metu dvigubai koduotu laikotarpiu

Vidutinės mažiausiųjų

 

 

 

 

 

kvadratų vertės (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* tkps – tris kartus per savaitę

 

 

 

 

Šiuo metu nėra plačiai pripažinto paciento, kuriam yra padidėjusi rizika išsivystyti išsėtinei sklerozei, apibrėžimo, nors yra konservatyvesnis siūlymas įskaityti mažiausiai devynis T2 režime hiperintensinius pažeidimus pradinio tyrimo metu ir mažiausiai vieną naują pažeidimą T2 režime arba vieną naują Gd išryškintą pažeidimą atliekant kontrolinį tyrimą praėjus mažiausiai 1 mėnesiui po pradinio tyrimo. Bet kokiu atveju gydymas turi būti svarstomastik pacientams, priskiriamiems didelės rizikos grupei.

Recidyvuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas pacientams, kuriems recidyvuojanti išsėtinė sklerozė buvo gydoma švirkščiant 11–44 mikrogramų (3–12 milijonų TV) Rebif dozę po oda tris kartus per savaitę. Įrodyta, kad tinkamai vartojant nustatytas Rebif 22 mikrogramai dozes, ligos recidyvų skaičius (per dvejus metus apytikriai 30 %) bei sunkumas sumažėjo pacientams, kuriems stiprūs paūmėjimai pasireiškė ne mažiau kaip du kartus per paskutiniuosius dvejus metus ir kuriems pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę (INVS) neįgalumo progresavimas pradedant stebėjimą buvo nuo 0 iki 5,0 balų. Pacientų dalis su progresuojančia negalia, kuriems po trijų gydymo mėnesių būklė pagal INVS pablogėjo bent vienu tašku, sumažėjo nuo 39 % (placebo grupėje) iki 30 % (vartojusių Rebif 22 mikrogramai). Per 4 metus vidutinis paūmėjimo dažnumas sumažėjo 22 % pacientų, gydytų Rebif 22 mikrogramai ir 29 % pacientų, gydytų Rebif 44 mikrogramai grupėse, lyginant su pacientų grupe, kuri 2 metus gavo placebo bei po to 2 metus arba Rebif 22 mikrogramai arba Rebif

44 mikrogramai.

Antrinė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Trejus metus trukusiame tyrime antrine progresuojančia išsėtine skleroze (INVS 3-6,5) sergančių ligonių, kuriems per pastaruosius dvejus metus liga akivaizdžiai progresavo bei per paskutiniąsias

8 savaites atkryčių nepasitaikė, žymaus Rebif poveikio neįgalumo progresavimui nenustatyta, tačiau atkryčių dažnumas sumažėjo apytikriai 30 %. Pacientų populiaciją padalijus į du pogrupius (su ir be atkryčių dvejų metų laikotarpyje prieš pradedant dalyvauti klinikiniuose tyrimuose), poveikis

neįgalumui pacientų, kuriems nebuvo atkryčių, nepastebėtas, bet tiems pacientams, kuriems buvo atkryčių, neįgalumo progresavimo proporcija tyrimo pabaigoje sumažėjo nuo 70 % (placebo grupėje) iki 57 % (grupėje, gydytoje Rebif 22 mikrogramai ir Rebif 44 mikrogramai deriniu). Šiuos rezultatus, gautus grupėje pacientų, kurie vėliau įsijungė į tyrimus, reikėtų vertinti atsargiai.

Pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė

Rebif veiksmingumas pacientams, sergantiems pirmine progresuojančia išsėtine skleroze, dar neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams sušvirkštus vaisto į veną, pastebėtas staigus daugiaeksponentis

interferono beta-1a mažėjimas. Vaisto kiekis serume buvo proporcingas dozei. Švirkščiant Rebif po oda ir į raumenis, ekspozicija buvo tokia pati, kaip ir vartojant interferoną beta.

Pasiskirstymas

Po kartotinių 22 mikrogramų ir 44 mikrogramų Rebif dozių injekcijų po oda maksimali koncentracija paprastai buvo nustatyta praėjus 8 valandoms, tačiau šis laikas labai skyrėsi.

Eliminacija

Sveikiems savanoriams po oda suleidus kartotines vaisto dozes, pagrindiniai FK rodikliai (AUCtau ir Cmax) didėjo proporcingai dozės padidinimui nuo 22 mikrogramų iki 44 mikrogramų. Apskaičiuotasis tariamasis pusinės eliminacijos laikas trunka 50–60 valandų; tai atitinka kaupimąsi, nustatytą po daugkartinių dozių skyrimo.

Metabolizmas

Daugiausia interferoną beta-1a metabolizuoja bei šalina kepenys ir inkstai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kancerogeninis Rebif poveikis netirtas.

Atlikti toksinio poveikio embrionui ir (arba) vaisiui tyrimai su beždžionėmis parodė, kad reprodukcijos sutrikimų vaistas nesukėlė. Negalima atmesti vaisto sukeliamo padidėjusio persileidimų pavojaus (remiantis duomenimis, gautais tiriant alfa ir beta interferonų poveikį). Nėra duomenų apie interferono beta-1a poveikį vyrų vaisingumui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Poloksameras 188

L-metioninas

Benzilo alkoholis

Natrio acetatas

Acto rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C), atokiai nuo šaldymo elemento. Negalima užšaldyti. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Ambulatoriniam naudojimui, pacientas gali išimti Rebif iš šaldytuvo ir laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje, vieną kartą, ne ilgiau, kaip 14 dienų. Vėliau Rebif būtinai reikia įdėti atgal į šaldytuvą ir jis bus tinkamas vartoti iki tinkamumo laiko pabaigos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Gydymo kursą Rebif preparatu pradedantiems pacientams yra tiekiama Rebif 8,8 mikrogramai ir Rebif 22 mikrogramai pradinė pakuotė. Pakuotėje yra 6 pavienės Rebif 8,8 mikrogramų 0,2 ml injekcinio tirpalo dozės 1 ml talpos švirkšte, pagamintame iš I tipo stiklo, su nerūdijančio plieno adata ir

6 pavienės Rebif 22 mikrogramų 0.5 ml injekcinio tirpalo dozės 1 ml talpos švirkšte, pagamintame iš I tipo stiklo, su nerūdijančio plieno adata. Švirkštai hermetiškai įtaisyti vienkartinių švirkštiklių injektoriuose, kurie vadinami RebiDose.

Ši pakuotė turėtų patenkinti gydymo kursą pradedančių pacientų poreikius pirmojo gydymo mėnesio laikotarpiu.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje yra paruoštas vartoti. Šioje dėžutėje yra pakuotės lapelis su išsamiais naudojimo ir tvarkymo nurodymais.

Vienkartiniam naudojimui. Naudoti tik skaidrų ar opalescuojantį tirpalą, kuriame nėra netirpių dalelių ir nėra matomų gedimo požymių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/063/017

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1998 m. gegužės mėn. 4 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2008 m. gegužės mėn. 4 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai