Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Refixia (nonacog beta pegol) – Preparato charakteristikų santrauka - B02BD04

Updated on site: 09-Oct-2017

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Refixia 500 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

Refixia 1000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

Refixia 2000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Refixia 500 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

Kiekviename miltelių flakone nominaliai yra 500 TV nonakogo beta pegolo (Nonacogum beta pegolum)*.

Viename mililitre paruošto Refixia tirpalo yra maždaug 125 TV nonakogo beta pegolo.

Refixia 1000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

Kiekviename miltelių flakone nominaliai yra 1000 TV nonakogo beta pegolo (Nonacogum beta pegolum)*.

Viename mililitre paruošto Refixia tirpalo yra maždaug 250 TV nonakogo beta pegolo.

Refixia 2000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

Kiekviename miltelių flakone nominaliai yra 2000 TV nonakogo beta pegolo (Nonacogum beta pegolum)*.

Viename mililitre paruošto Refixia tirpalo yra maždaug 500 TV nonakogo beta pegolo.

*rekombinantinis žmogaus IX krešėjimo faktorius, gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininio žiurkėno kiaušidžių (CHO) ląstelėse, kovalentine jungtimi konjuguojant su 40 kDa polietilenglikoliu (PEG).

Stiprumas (tarptautiniais vienetais) nustatomas atliekant Europos farmakopėjos vienos pakopos krešėjimo tyrimą. Specifinis Refixia aktyvumas yra maždaug 152 TV/mg baltymo.

Refixia yra išgrynintas rekombinantinis žmogaus IX krešėjimo faktorius (rFIX), prie kurio rFIX aktyvavimo baltymo specifinės N-glikanų jungties selektyviai prisijungęs 40 kDa polietilenglikolis (PEG). Aktyvinus Refixia, aktyvintas baltymas su 40 kDA polietilenglikolio dalimi atskyla ir lieka natūrali IX krešėjimo faktoriaus molekulė. Refixia rFIX svarbiausių amino rūgščių seka yra identiška plazmoje randamo IX žmogaus krešėjimo faktoriaus Ala 148 alelių formai. Ląstelių auginimo, išgryninimo, jungimo ar galutinio Refixia formulavimo procesuose nenaudojama žmonių ar gyvūninės kilmės priedai.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Viename flakone yra mažiau negu 1 milimolis natrio (23 mg).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai yra baltos arba beveik baltos spalvos.

Tirpiklis yra skaidrus ir bespalvis.

pH: 6,4.

Osmosinis slėgis – 272 mOsmol/kg.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Hemofilija B (įgimtu IX krešėjimo faktoriaus trūkumu) sergančių 12 metų amžiaus ir vyresnių pacientų kraujavimo gydymas ir profilaktika.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymas turi būti pradėtas prižiūrint gydytojui, turinčiam hemofilijos gydymo patirties.

Anksčiau negydyti pacientai

Refixia saugumas ir veiksmingumas anksčiau negydytiems pacientams dar nenustatytas.

Gydymo stebėjimas

Siekiant koreguoti dozę nebūtina nuolat stebėti IX krešėjimo faktoriaus aktyvumo lygio. Vykdant klinikinių tyrimų programą dozė nebuvo koreguojama. Vidutinė IX krešėjimo faktoriaus koncentracija ramybės būsenoje, viršijanti 15 %, buvo nustatyta visų amžiaus grupių pacientams, išsamiau žr.

5.2 skyriuje.

Kai stebėjimas yra būtinas, dėl polietilenglikolio (PEG) sąveikos atliekant vienos pakopos krešėjimo tyrimą su skirtingais aPTT reagentais, rekomenduojama naudoti chromogeninį tyrimą (pvz., Rox

Factor IX arba Biophen). Jeigu chromogeninio tyrimo atlikti negalima, rekomenduojama naudoti vienos pakopos krešėjimo tyrimą su aPTT reagentu (pvz. Cephascreen), kurį leidžiama naudoti su

Refixia. Yra žinoma, kad tiriant modifikuotus ilgo veikimo faktoriaus vaistinius preparatus vienos pakopos krešėjimo tyrimo rezultatai labai priklauso nuo naudojamo aPTT reagento ir etaloninio standarto. Vartojant Refixia dėl kai kurių reagentų gali sumažėti rezultatas (30–50 %), nors daugumos reagentų, kurių sudėtyje yra silicio dioksido, IX krešėjimo faktoriaus aktyvumo rodikliai gali padidėti labai stipriai (daugiau nei 400 %). Todėl nereikėtų naudoti reagentų, kurių sudėtyje yra silicio dioksido. Jeigu chromogeninio tyrimo arba kvalifikuoto vienos pakopos krešėjimo tyrimo negalima atlikti vietinėje laboratorijoje, rekomenduojama naudoti referencinę laboratoriją.

Dozavimas

Paskirtų IX faktoriaus vienetų skaičius išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie yra susiję su dabartiniu PSO IX faktoriaus vaistinių preparatų standartu. IX faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (lyginant su normaliu aktyvumu žmogaus plazmoje) arba tarptautiniais vienetais (lyginant su IX faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Profilaktika

40 TV/kg kūno svorio vieną kartą per savaitę.

Dozės bei dozavimo intervalų koregavimas gali būti pagrįstas pasiekus FIX aktyvumo lygį bei atsižvelgiant į individualias kraujavimo tendencijas. Mažiausia koncentracija pasiekta vartojant 40 TV/kg kartą per savaitę režimu yra apibendrinta 5.2 skyriuje.

Pamiršusiems pavartoti vaistinio preparato dozę pacientams, kuriems taikoma profilaktika, patariama suvartoti ją iškart apie tai prisiminus, o tada grįžti prie įprasto (vienos dozės per savaitę) grafiko. Negalima vartoti dvigubos dozės.

Gydymas pagal poreikį

Dozė ir pakaitinio gydymo trukmė priklauso nuo kraujavimo vietos ir sunkumo, dozavimo rekomendacijas kraujavimo epizodams gydyti žr. 1 lentelėje.

1 lentelė. Kraujavimo epizodų gydymas Refixia

Hemoragijos

Rekomenduojama

Dozavimo rekomendacijos

laipsnis

Refixia dozė

 

 

(TV/kg)

 

 

 

 

Ankstyvoji

Rekomenduojama vienkartinė dozė.

hemartrozė,

 

 

kraujavimas į

 

 

raumenis arba iš

 

 

burnos.

 

 

Didesnio laipsnio

 

 

hemartrozė,

 

 

kraujavimas į

 

 

raumenis arba

 

 

hematoma.

 

 

 

 

 

Sunkios arba

Galima skirti papildomas 40 TV/kg

gyvybei pavojingos

 

dozes.

hemoragijos.

 

 

 

 

 

Chirurginės operacijos

Dozės dydis ir dozavimo intervalai per chirurginę operaciją priklauso nuo procedūros ir vietinės praktikos. Bendrosios rekomendacijos pateikiamos 2 lentelėje.

2 lentelė. Gydymas Refixia atliekant chirurgines operacijas

Chirurginės

Rekomenduojama

Dozavimo rekomendacijos

procedūros tipas

dozė (TV/kg kūno

 

 

svorio)

 

 

 

 

Mažos apimties

Jeigu reikia, galima skirti papildomas

operacija, įskaitant

 

dozes.

danties traukimą.

 

 

 

 

 

Didžioji operacija.

Dozė prieš operaciją.

 

 

 

 

Pirmą savaitę po chirurginės operacijos

 

 

gali būti skiriamos dvi kartotinės

 

 

40 TV/kg dozės (kas 1–3 paras).

 

 

Dėl ilgo Refixia pusinės eliminacijos

 

 

periodo, pooperaciniu periodu dozavimą

 

 

po pirmosios savaitės galima tęsti,

 

 

vaistinio preparato skiriant kartą per

 

 

savaitę, kol kraujavimas bus sustabdytas

 

 

ir pasiektas gijimas.

 

 

 

Vaikų populiacija

Paaugliams (12-18 metų) rekomenduojamos tokios pačios dozės kaip suaugusiesiems – 40 TV/kg kūno svorio. Ilgalaikis Refixia saugumas vaikams, jaunesniems nei 12 metų, dar nėra nustatytas.

Vartojimo metodas

Leisti į veną.

Refixia boliuso injekcija į veną sušvirkščiama per keletą minučių po miltelių injekciniam tirpalui ištirpinimo histidino tirpiklyje. Švirkštimo greitis nustatomas pagal paciento komforto lygį, didžiausias injekcijos greitis – 4 ml/min.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Jeigu vaistinį preparatą leidžiasi pats pacientas ar jį prižiūrintis asmuo, jie turi būti išmokyti tai daryti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Žinoma alerginė reakcija į žiurkėno baltymą.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Galimos alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijos į Refixia. Vaistiniame preparate yra žiurkėno baltymo pėdsakų. Jeigu atsiranda padidėjusio jautrumo simptomų, pacientams reikėtų patarti nedelsiant nutraukti vaistinio preparato vartojimą ir kreiptis į savo gydytoją. Pacientai turėtų būti informuojami apie ankstyvuosius padidėjusio jautrumo reakcijų požymius, įskaitant dilgėlinę, išplitusią dilgėlinę, spaudimą krūtinėje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją.

Šoko atveju turėtų būti taikomas standartinis medicininis šoko gydymas.

Inhibitoriai

Po pakartotinio gydymo žmogaus krešėjimo IX krešėjimo faktoriaus (rDNR) vaistiniais preparatais, pacientus reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda neutralizuojančųjų antikūnų (inhibitorių), kurie turi būti matuojami Bethesda vienetais (BV), naudojant atitinkamą biologinį tyrimą.

Literatūroje yra aprašyta atvejų, įrodančių IX krešėjimo faktoriaus inhibitoriaus atsiradimo sąsajas su alerginėmis reakcijomis. Todėl visi pacientai, kuriems pasireiškia alerginės reakcijos, turi būti ištirti dėl inhibitoriaus buvimo. Reikia atkreipti dėmesį, kad pacientams, kuriems atsirado IX krešėjimo faktoriaus inhibitorių, toliau vartojant IX krešėjimo faktoriaus kyla didesnė anafilaksijos rizika.

Dėl alerginių reakcijų į IX krešėjimo faktoriaus vaistinius preparatus rizikos, gydančio gydytojo sprendimu, pirmus kartus skiriant IX krešėjimo faktoriaus reikia medikų priežiūros, kad būtų galima suteikti tinkamą medicinos pagalbą pasireiškus alerginėms reakcijoms.

Mažo titro inhibitorių nustatymą gali apsunkinti didelis FIX likučio kiekis, nes atliekant FIX Nijmegen modifikuotą Bethesda inhibitorių tyrimą galima sąveika. Todėl, siekiant nustatyti mažo titro inhibitorius, rekomenduojama atlikti pašildymo arba tinkamo praplovimo etapą.

Tromboembolija

Dėl trombozinių komplikacijų rizikos šiuo vaistiniu preparatu gydant pacientus, sergančius kepenų liga, pacientus, kuriems atlikta operacija, naujagimius ar pacientus, kuriems yra trombozės ar DIK rizika, būtina atitinkamais biologiniais testais kliniškai stebėti, ar neatsiranda ankstyvųjų trombozės ir sunaudojimo koaguliopatijos požymių. Kiekvienu iš šių atvejų būtina įvertinti gydymo Refixia naudos ir šių komplikacijų rizikos santykį.

Širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniai

Pacientams, turintiems širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksnių, pakeičiamasis gydymas FIX gali padidinti širdies ir kraujagyslių sistemos ligų riziką.

Komplikacijos, susijusios su kateterio naudojimu

Jeigu reikia naudoti centrinės venos prieigos sistemą, turi būti įvertinta su šia sistema susijusių komplikacijų, įskaitant vietos infekcijas, bakteremiją ir kateterio vietos trombozę, rizika.

Vaikų populiacija

Refixia neskirta vartoti vaikams iki 12 metų amžiaus. Pateikti įspėjimai ir atsargumo priemonės taikomi ir suaugusiesiems, ir paaugliams (12-18 metų).

Natrio kiekis

Viename vaistinio preparato flakone yra mažiau negu 1 mmol natrio (23 mg), t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Informacijos apie vartojimą registravimas

Primygtinai rekomenduojama kiekvieną kartą pacientui skiriant Refixia užsirašyti vaistinio preparato pavadinimą ir serijos numerį, kad būtų išsaugota informacija apie paciento vartotos serijos vaistinį preparatą.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Žmogaus kraujo IX krešėjimo faktoriaus (rDNR) vaistinių preparatų sąveikos su kitais vaistiniais preparatais atvejų nenustatyta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimų su IX krešėjimo faktoriumi neatlikta. Kadangi hemofilijos B atsiradimo moterims atvejai yra reti, IX faktoriaus vartojimo nėštumo ir žindymo laikotarpiu patirties nėra. Todėl nėštumo ir žindymo laikotarpiu IX krešėjimo faktorius turėtų būti vartojamas tik jei yra aiškių indikacijų.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Refixia gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Vartojant rekombinantinio IX krešėjimo faktoriaus vaistinių preparatų retai buvo pastebėtas padidėjęs jautrumas arba alerginės reakcijos (įskaitant angioedemą, deginimą ir gėlimą infuzijos vietoje, šaltkrėtį, veido paraudimą, išplitusią dilgėlinę, galvos skausmą, dilgėlinę, hipotenziją, mieguistumą, pykinimą, neramumą, tachikardiją, spaudimą krūtinėje, dilgčiojimą, vėmimą, švokštimą) ir kai kuriais atvejais tai gali progresuoti iki sunkios anafilaksijos (įskaitant šoką). Kai kuriais atvejais šios reakcijos progresavo į sunkią anafilaksiją ir jos pasireiškė beveik kartu su IX krešėjimo faktoriaus inhibitorių atsiradimu (žr. 4.4 skyrių). Gauta pranešimų apie nefrozinį sindromą, pasireiškusį po mėginimo sužadinti imuninę toleranciją hemofilija B sergantiems pacientams, kuriems atsirado IX krešėjimo faktoriaus inhibitorių ir kuriems anksčiau yra pasireiškę alerginių reakcijų.

Labai retai buvo pastebėtas antikūnų atsiradimas prieš žiurkėnų baltymą su susijusiomis padidėjusio jautrumo reakcijomis.

Hemofilija B sergantiems pacientams organizme gali atsirasti IX krešėjimo faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei atsiranda šių inhibitorių, pati būsena gali pasireikšti kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiais atvejais rekomenduojama susisiekti su specializuotu hemofilijos centru.

Vartojant IX krešėjimo faktoriaus vaistinius preparatus kyla tromboembolinių reiškinių rizika, o jei vaistiniai preparatai mažiau išvalyti, rizika dar didesnė. Mažiau išvalytų IX krešėjimo faktoriaus vaistinių preparatų vartojimas buvo susijęs su miokardo infarktu, diseminuota intravaskuline koaguliacija, venų tromboze ir plaučių embolija. Vartojant gerai išvalytus IX krešėjimo faktoriaus vaistinius preparatus, tokius kaip Refixia, toks nepageidaujamas poveikis pasireiškia retai.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau lentelėje pateikiama informacija pagal MedDRA organų sistemų klasifikaciją (OSK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažniai apibūdinami taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000); labai reti (<1/10000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Pasibaigusiuose klinikiniuose tyrimuose Refixia vartojo 115 anksčiau gydytų vyrų, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia hemofilija, jie vaistinį preparatą vartojo iš viso 170 paciento metų.

3 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis, nustatytas atliekant klinikinius tyrimus

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Padidėjęs jautrumas

Nedažni

 

Anafilaksija

Dažnis nežinomas

 

Inhibitoriai

Dažnis nežinomas

 

 

 

Širdies sutrikimai

Greitas širdies plakimas

Nedažni

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Pykinimas

Dažni

 

 

 

Odos ir poodinio audinio

Niežėjimas*

Dažni

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Nuovargis

Dažni

vartojimo vietos pažeidimai

Karščio pojūtis

Nedažni

 

Reakcijos injekcijos vietoje**

Dažni

*Niežėjimas apima sąvokas niežėjimas ir ausies niežėjimas

**Injekcijos vietos reakcijos apima skausmą injekcijos vietoje, skausmą infuzijos vietoje, injekcijos vietos patinimą, eritemą ir išbėrimą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Per šiuo metu vykstantį klinikinį tyrimą, kuriame dalyvauja anksčiau negydyti pacientai, pasireiškė anafilaksinė reakcija, tai buvo glaudžiai susiję su IX krešėjimo faktoriaus inhibitorių susidarymu skiriant gydymą Refixia. Duomenų apie inhibitorių susidarymo dažnį anksčiau negydytiems pacientams nepakanka.

Vaikų populiacija

Refixia skiriama paaugliams, vyresniems nei 12 metų amžiaus. Nebuvo pastebėta jokio skirtumo tarp paauglių (12-18 metų) ir suaugusiųjų saugumo profilio Refixia skiriant anksčiau gydytiems pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi

V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Atliekant klinikinius tyrimus pranešta apie perdozavimo iki 169 TV/kg atvejus. Nepranešta jokių perdozavimo simptomų.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginiai vaistiniai preparatai, IX kraujo krešėjimo faktorius, ATC kodas – B02BD04.

Veikimo mechanizmas

Refixia yra išgrynintas rekombinantinis žmogaus IX krešėjimo faktorius (rFIX) su 40 kDa polietilenglikoliu (PEG), prisijungusiu prie baltymo. Refixia vidutinė molekulinė masė yra maždaug

98 kDa, o vien baltymo dalies molekulinė masė yra 56 kDa. Aktyvinus Refixia, aktyvintas baltymas su 40 kDA polietilenglikolio dalimi atskyla ir lieka natūrali IX krešėjimo faktoriaus molekulė.

IX krešėjimo faktorius yra vienos grandinės glikoproteinas. Tai nuo vitamino K priklausantis krešėjimo faktorius, kuris sintetinamas kepenyse. IX krešėjimo faktorių aktyvina XIa krešėjimo faktoriaus ir VII krešėjimo faktoriaus / audinio kompleksas. Aktyvintas IX krešėjimo faktorius kartu su aktyvintu VIII faktoriumi suaktyvina X krešėjimo faktorių. Aktyvintas X krešėjimo faktorius protrombiną paverčia trombinu. Tada trombinas fibrinogeną verčia fibrinu ir susiformuoja kraujo krešulys. Hemofilija B yra su lytimi susijęs paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas dėl sumažėjusios IX krešėjimo faktoriaus koncentracijos kraujyje, sukeliantis tiek savaiminį, tiek dėl sužeidimų ar chirurginių intervencijų prasidedantį gausų kraujavimą į sąnarių ertmes, raumenis ar vidaus organus. Pakaitinis gydymas padidina IX krešėjimo faktoriaus aktyvumą plazmoje ir laikinai pakoreguoja krešėjimo faktoriaus trūkumą bei polinkį kraujuoti.

Klinikinis veiksmingumas

Vykdant klinikinių tyrimų programą atliktas vienas 1 fazės ir keturi 3 fazės daugiacentriai nekontroliuojami tyrimai.

Profilaktika

Profilaktinė 40 TV/kg dozė buvo skiriama vieną kartą per savaitę penkiasdešimt keturiems visų amžiaus grupių pacientams, iš jų 23 (43 %) pacientams kraujavimo epizodų nepasireiškė.

Pagrindinis tyrimas

Pagrindiniame tyrime dalyvavo 74 anksčiau gydyti pacientai paaugliai (nuo 13 iki 17 metų) ir suaugusieji (nuo 18 iki 65 metų). Tyrime sudaryta viena atvira maždaug 28 savaičių trukmės gydymo pagal poreikį grupė ir dvi profilaktinio gydymo grupės, viengubai aklu, atsitiktinės atrankos būdu skiriant 10 TV/kg arba 40 TV/kg dozę vieną kartą per savaitę maždaug 52 savaites. Palyginus

10 TV/kg ir 40 TV/kg gydymo režimus nustatyta, kad metinis kraujavimų dažnis 40 TV/kg grupėje buvo 49 % mažesnis nei kraujavimų dažnis 10 TV/kg grupėje (95 % PI:5 %; 73 %) (p <0,05).

Bendro kraujavimų dažnio per metus (KDM) mediana (IQR) tarp pacientų (13–65 metų), kurie buvo gydomi profilaktine 40 TV/kg doze vieną kartą per savaitę, buvo 1,04 (0,00; 4,01), trauminių KDM – 0,00 (0,00; 2,05), kraujavimų į sąnario ertmę KDM – 0,97 (0,00; 2,07), savaiminių KDM – 0,00 (0,00; 0,99).

Pažymėtina, kad KDM nepalyginamas tarp skirtingų faktoriaus koncentratų ir klinikinių tyrimų.

Atliekant šį pagrindinį tyrimą, kuriame dalyvavo paaugliai ir suaugusieji, 70 kraujavimo epizodų pasireiškė 16 iš 29 pacientų, profilaktikos grupėje vartojusių 40 TV/kg dozę. Bendras sėkmingo kraujavimų gydymo dažnis buvo 97,1 % (67 iš 69 vertintų kraujavimo atvejų). 69 iš 70 (98,6 %) kraujavimo epizodų gydymui pakako vienos injekcijos. Lengvo ar vidutinio sunkumo kraujavimo atveju buvo skiriama 40 TV/kg Refixia dozė.

Iš 29 gydytų suaugusiųjų ir paauglių 13 pacientų 20 tikslinių sąnarių buvo gydomi vienus metus, skiriant kassavaitinę 40 TV/kg profilaktinę dozę. Aštuoniolika iš 20 sąnarių (90 %) tyrimo pabaigoje nebebuvo laikomi tiksliniais sąnariais.

Gydymas pagal poreikį

Per pagrindinį tyrimą neatsitiktinės atrankos būdu sudarytoje grupėje 15 pacientų pagal poreikį buvo skiriama 40 TV/kg dozė esant lengvam ar vidutinio sunkumo kraujavimui ir 80 TV/kg dozė esant sunkiam kraujavimui. Bendras sėkmingo kraujavimų gydymo dažnis (apibrėžiamas kaip puikus arba geras) buvo 95 %, 98 % kraujavimo atvejų buvo skiriama viena arba dvi injekcijos.

Vaikų populiacija

Refixia nėra skiriamas jaunesniems nei 12 metų amžiaus vaikams (informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje).

Tyrime dalyvavo 25 anksčiau gydyti pacientai (nuo 0 iki 12 metų), kuriems buvo skiriama profilaktinė 40 TV/kg dozė vieną kartą per savaitę.

0–12 metų vaikų grupėje metinio kraujavimų dažnio mediana (IQR) buvo 1,0 (0,00; 2,06), o savaiminių kraujavimų dažnis – 0,00 (0,00; 0,00).

Gydant kraujavimą vaikų populiacijoje, bendras sėkmingo gydymo dažnis (apibrėžiamas kaip puikus arba geras) buvo 93 % (39 iš 42 kraujavimo atvejų), 36 (86 %) kraujavimo atvejais pakako 1 Refixia injekcijos, o 5 (12 %) – 2 injekcijų.

Europos vaistų agentūra atidėjo Refixia tyrimo su anksčiau negydytais pacientais užbaigimą

(vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Bendras hemostatinis veiksmingumas

Lengvi ir vidutinio sunkumo kraujavimo epizodai buvo gydomi skiriant 40 TV/kg Refixia dozes, o sunkūs epizodai – 80 TV/kg dozę, kaip sunkus įvertintas vienas epizodas. Bendrą hemostatinio veiksmingumo vertinimą atliko pacientai arba juos prižiūrintys asmenys (skiriant gydymą namų sąlygomis) arba tyrėjas tyrimo centre (kai buvo skiriamas gydymas prižiūrint sveikatos priežiūros specialistui), naudojant 4 balų skalę (puikus, geras, vidutinis ir nepakankamas). Bendras sėkmingo kraujavimų gydymo dažnis (apibūdinamas kaip puikus arba geras) buvo 93 % (551 iš 591). Iš 597 gydytų pacientų, kraujavimas stebėtas 79 iš 105 pacientų (75 %), 521 (87 %) kraujavimo atveju pakako 1 Refixia injekcijos, o 60 (10 %) atvejų reikėjo 2 injekcijų.

Sėkmingo gydymo dažnis ir kraujavimo epizodų gydymui reikalinga dozė nepriklausė nuo kraujavimo vietos. Sėkmingo kraujavimo epizodų gydymo dažnis taip pat nepriklausė nuo to, ar kraujavimas buvo trauminės, ar savaiminės kilmės.

Chirurginės operacijos

Vienas iš trijų tyrimų buvo skirtas specialiai chirurginėms operacijoms, per šiuos tyrimus atlikta 15 didžiųjų ir 26 mažosios chirurginės procedūros (pacientų amžius – nuo 13 iki 56 metų). Refixia hemostatinis veiksmingumas atliekant chirurginę operaciją patvirtintas 100 % sėkmingo gydymo dažniu per klinikinį tyrimą atlikus 15 didžiųjų chirurginių operacijų. Visos vertintos mažosios chirurginės intervencijos atliktos sėkmingai.

Per specialiai chirurginėms operacijoms skirtą tyrimą į veiksmingumo analizę įtraukta 13 didžiųjų chirurginių procedūrų, kurios buvo atliktos 13 anksčiau gydytų suaugusių pacientų ir paauglių.

Atliktos 9 ortopedinės, 1 virškinimo trakto ir 3 burnos ertmės chirurginės intervencijos. Pacientams skirta 1 80 TV/kg dozės injekcija prieš operaciją operacijos dieną ir 40 TV/kg dozės injekcijos po operacijos. Prieš operaciją skiriama 80 TV/kg Refixia dozė buvo veiksminga ir pacientams nereikėjo skirti papildomos dozės per operaciją. Pooperaciniu laikotarpiu nuo 1 iki 6 paros ir nuo 7 iki 13 paros papildomai skiriamų 40 TV/kg dozių vidurkis buvo atitinkamai 2,0 ir 1,5 dozės. Vidutinis bendras suvartotos Refixia kiekis per operaciją ir po jos buvo 241 TV/kg (ribos: nuo 81 iki 460 TV/kg).

5.2Farmakokinetinės savybės

Refixia pasižymi prailgintu pusinės eliminacijos periodu, palyginti su nemodifikuotu IX krešėjimo faktoriumi. Visi Refixia farmakokinetikos tyrimai atlikti su anksčiau gydytais hemofilija B sergančiais

pacientais (IX krešėjimo faktorius ≤2 %). Plazmos mėginių analizė buvo atlikta naudojant vieno etapo krešėjimo tyrimą.

Paauglių ir suaugusiųjų vidutiniai farmakokinetikos parametrai pateikiami 4 lentelėje

4 lentelė. Refixia (40 TV/kg) vidutiniai farmakokinetikos parametrai, vaistinio preparato skiriant paaugliams ir suaugusiesiems (geometrinis vidurkis (VK)

FK parametras

13–17 metų

≥18 metų

 

N = 3

N = 6

 

 

 

Pusinės eliminacijos periodas (t1/2)

103 (14)

115 (10)

(valandomis)

 

 

 

 

 

Laipsniškas atsistatymas (IR) (TV/ml

0,018 (28)

0,019 (20)

kiekvienam TV/kg)

 

 

 

 

 

Plotas po kreive (angl. Area under the

91 (22)

93 (15)

curve, AUC)0-168 val. (TV*val./ml)

 

 

Klirensas (CL) (ml/val./kg)

0,4 (17)

0,4 (11)

 

 

 

Vidutinis gyvavimo laikas (angl. Mean

144 (15)

158 (10)

residence time, MRT) (valandomis)

 

 

 

 

 

Pasiskirstymo tūris (Vss) (ml/kg)

61 (31)

66 (12)

 

 

 

IX krešėjimo faktoriaus aktyvumas

0,29 (19)

0,32 (17)

168 val. po dozės (TV/ml)

 

 

Klirensas = klirensas pagal kūno svorį; Laipsniškas atsistatymas = laipsniškas atsistatymas 30 min. po dozės suleidimo, Pasiskirstymo tūris = vidutinis pasiskirstymo tūris pagal kūno svorį. VK = variacijos koeficientas.

Atliekant visų pacientų vidutinės farmakokinetikos vertinimą , IX krešėjimo faktoriaus aktyvumas praėjus 168 valandoms po vieną kartą per savaitę skiriamos 40 TV/kg dozės suleidimo viršijo

0,24 TV/ml.

Vienkartinės Refixia dozės farmakokinetikos parametrai pagal amžiaus grupes išvardyti 5 lentelėje. Refixia nėra skiriamas jaunesniems nei 12 metų vaikams.

5 lentelė Vienkartinės Refixia dozės (40 IU/kg) farmakokinetikos parametrai pagal amžiaus grupes (geometrinis vidurkis (VK)

FK parametras

0–6 metai

7–12 metų

13–17 metų

≥18 metų

 

N = 12

N = 13

N = 3

N = 6

 

 

 

 

 

Pusinės

70 (16)

76 (26)

89 (24)

83 (23)

eliminacijos

 

 

 

 

periodas (t1/2)

 

 

 

 

(valandomis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laipsniškas

0,015 (7)

0,016 (16)

0,020 (15)

0,023 (11)

atsistatymas (IR)

 

 

 

 

(TV/ml

 

 

 

 

kiekvienam

 

 

 

 

TV/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plotas po kreive

46 (14)

56 (19)

80 (35)

91 (16)

(AUC)inf

 

 

 

 

FK parametras

0–6 metai

7–12 metų

13–17 metų

≥18 metų

 

N = 12

N = 13

N = 3

N = 6

 

 

 

 

 

(TV*val./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klirensas CL

0,8 (13)

0,6 (22)

0,5 (30)

0,4 (15)

(ml/val./kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

95 (15)

105 (24)

124 (24)

116 (22)

gyvavimo laikas

 

 

 

 

(angl. Mean

 

 

 

 

residence time,

 

 

 

 

MRT)

 

 

 

 

(valandomis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasiskirstymo

72 (15)

68 (22)

59 (8)

47 (16)

tūris (Vss)

 

 

 

 

(ml/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IX krešėjimo

0,08 (16)

0,11 (19)

0,15 (60)

0,17 (31)

faktoriaus

 

 

 

 

aktyvumas

 

 

 

 

168 val. po dozės

 

 

 

 

(TV/ml)

 

 

 

 

Klirensas = klirensas pagal kūno svorį; Laipsniškas atsistatymas = laipsniškas atsistatymas 30 min. po dozės suleidimo, Pasiskirstymo tūris = vidutinis pasiskirstymo tūris pagal kūno svorį. VK = variacijos koeficientas.

Kaip ir buvo tikėtasi, vaikų ir paauglių nuo kūno svorio priklausomas klirensas buvo didesnis nei suaugusiųjų. Klinikinių tyrimų metu skiriant vaikams ir paaugliams dozės koreguoti nereikia.

Vidutinė mažiausia koncentracija ramybės būsenoje nurodyta 6 lentelėje; remiantis matavimais prieš dozės suleidimą kas 8 savaites ramybės būsenoje, visiems pacientams skiriant 40 TV/kg dozę vieną kartą per savaitę. Refixia nėra skiriamas jaunesniems nei 12 metų vaikams.

6 lentelė. Vidutinė mažiausia Refixia koncentracija* (40 TV/kg) ramybės būsenoje

 

0–6 metai

7–12 metų

13–17 metų

18–65 metai

 

N = 12

N = 13

N = 9

N = 20

 

 

 

 

 

Apskaičiuota

0,15

0,19

0,24

0,29

vidutinė

(0,13;0,18)

(0,16;0,22)

(0,20;0,28)

(0,26;0,33)

mažiausia

 

 

 

 

IX krešėjimo

 

 

 

 

faktoriaus

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

TV/ml

 

 

 

 

(95 % PI)

 

 

 

 

* Mažiausia IX krešėjimo faktoriaus koncentracija = IX krešėjimo faktoriaus aktyvumas, išmatuotas prieš kitos kas savaitę skiriamos dozės suleidimą (nuo 5 iki 10 parų po dozės suleidimo) ramybės būsenoje.

Farmakokinetikos tyrime dalyvavo 16 paauglių ir suaugusių pacientų, 6 iš jų kūno masė buvo normali

(KMI 18,5–24,9 kg/m2), o 10 turėjo antsvorį (KMI 25–29,9 kg/m2). Nepastebėta jokių farmakokinetikos skirtumų tarp normalios kūno masės ir antsvorį turinčių pacientų.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atliekant kartotinių dozių toksiškumo tyrimą su beždžionėmis lengvo ir laikino tremoro atvejai buvo pastebėti 3 valandos po dozės ir praėjo per 1 valandą. Šis tremoras buvo pastebėtas, skiriant labai dideles Refixia dozes (3 750 TV/kg), t. y. daugiau kaip 90 kartų didesnes dozes nei rekomenduojama klinikinė dozė (40 TV/kg) žmonėms. Tremorą sukeliantis mechanizmas nenustatytas. Atliekant klinikinius tyrimus tremoro atvejų nepasitaikė.

Įprastų farmakologinio saugumo ir kartotinių dozių toksiškumo ikiklinikinių tyrimų su žiurkėmis ir beždžionėmis duomenys pavojaus žmogui nerodo.

Atliekant kartotinių dozių toksiškumo tyrimą su žiurkėmis ir beždžionėmis, 40 kDa polietilenglikolis (PEG) buvo nustatytas imunohistocheminiu epitelio ląstelių dažymo būdu smegenų gyslainės rezginyje. Ši išvada nėra susijusi su audinių pažeidimu arba nenormaliais klinikiniais požymiais.

Atliekant pasiskirstymo ir ekskrecijos tyrimus su žiurkėmis ir pelėmis, buvo pastebėta, kad Refixia 40 kDa polietilenglikolio (PEG) dalis yra plačiai paskirstoma ir pašalinama iš organų bei išskiriama su plazma šlapime (44-56 %) bei išmatomis (28-50 %). Remiantis sumodeliuotais duomenimis, naudojant pusinės eliminacijos periodą (15-49 dienos) nustatytą pasiskirstymo audiniuose tyrimuose su žiurkėmis, 40 kDa polietilenglikolio (PEG) dalis pasieks vidutinę pusiausvyrinę koncentraciją

žmogaus audiniuose per 1-2 gydymo metus.

Ilgalaikių galimo Refixia kancerogeniškumo ar genotoksiškumo, toksinio poveikio vaisingumui, vystymuisi ir reprodukcijai tyrimų su gyvūnais neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Natrio chloridas

Histidinas

Sacharozė

Polisorbatas 80

Manitolis

Natrio hidroksidas (pH reguliuoti)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH reguliuoti)

Tirpiklis

Histidinas

Injekcinis vanduo

Natrio hidroksidas (pH reguliuoti)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH reguliuoti)

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais vaistiniais preparatais ar kitais tirpikliais, išskyrus kartu tiekiamą histidino tirpiklį, negalima.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryto

2 metai. Tinkamumo laikotarpiu vaistinį preparatą galima laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje ne ilgiau kaip 6 mėnesius. Palaikius vaistinį preparatą kambario temperatūroje, dėti atgal į šaldytuvą negalima. Užsirašykite ant išorinės dėžutės datą, kada pradėjote vaistinį preparatą laikyti kambario temperatūroje.

Ištirpinus

Paruošto vartoti vaistinio preparato cheminis ir fizinis stabilumas išlieka 24 valandas, laikant šaldytuve (2 °C – 8 °C temperatūroje) ar 4 valandas laikant kambario temperatūroje (ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje).

Mikrobiologiniu požiūriu ištirpintą vaistinį preparatą reikia suvartoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nesuvartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas iki vartojimo atsako vartotojas. Paprastai jo negalima laikyti ilgiau kaip 4 valandas kambario temperatūroje (ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje) arba 24 valandas 2 °C – 8 °C temperatūroje, išskyrus tuos atvejus, kai tirpalas ruošiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C temperatūroje). Negalima užšaldyti. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Kaip laikyti vaistinį preparatą kambario temperatūroje ir paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekvienoje pakuotėje yra:

1 (I tipo) stiklinis flakonas su milteliais ir chlorobutilo gumos kamščiu;

1 sterilus flakono adapteris tirpalui ruošti;

1 užpildytas švirkštas su 4 ml tirpiklio su atbulinės eigos (polipropileno) blokatoriumi, guminiu

(bromobutilo) stūmokliu ir antgalio dangteliu su (bromobutilo) kamščiu;

1 (polipropileno) stūmoklio strypelis.

Pakuotėje yra 1 vnt.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Refixia turi būti leidžiama į veną, miltelius ištirpinus švirkšte esančiu tirpikliu. Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus ir bespalvis skystis be matomų dalelių. Prieš vartojimą apžiūrėkite paruoštą vaistinį preparatą, ar tirpale nėra pašalinių dalelių ir ar nepakitusi jo spalva. Nevartokite tirpalo, kuris yra drumstas arba kuriame yra nuosėdų.

Vaistinio preparato paruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama pakuotės lapelyje.

Švirkštimo greitis nustatomas pagal paciento komforto lygį, didžiausias injekcijos greitis - 4 ml/min.

Jums taip pat reikės infuzijos rinkinio (vamzdelio ir peteliškės tipo adatos), sterilių alkoholiu suvilgytų tamponų, marlės tamponų ir pleistrų. Šios priemonės į Refixia pakuotę neįeina.

Visada laikykitės aseptikos reikalavimų.

Atliekų tvarkymas

Suleidus vaistinio preparato, saugiai išmeskite švirkštą su infuziniu rinkiniu ir flakoną su flakono adapteriu.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK 2880 Bagsværd

Danija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai