Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relistor (methylnaltrexone bromide) – Preparato charakteristikų santrauka - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRelistor
ATC kodasA06AH01
Sudėtismethylnaltrexone bromide
GamintojasPharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Relistor 12 mg/0,6 ml injekcinis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename 0,6 ml buteliuke yra 12 mg metilnaltreksono bromido.

Viename ml tirpalo yra 20 mg metilnaltreksono bromido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Skaidrus, bespalvis ar gelsvas tirpalas, iš esmės be matomų dalelių.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Relistor skirtas 18 metų ir vyresnių suaugusių pacientų opioidų sukelto vidurių užkietėjimo gydymui, kai atsakas į vidurių laisvinamuosius vaistinius preparatus buvo nepakankamas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, kenčiantiems lėtinį skausmq (išskyrus paliatyvios slaugos pacientus, sergančius progresavusia liga)

Rekomenduojama metilnaltreksono bromido dozė yra 12 mg (0,6 ml tirpalo) po oda, kai reikia, skiriant mažiausiai 4 dozes per savaitę, iki karto per parą (7 dozės per savaitę).

Šiems pacientams gydymą įprastais vidurių laisvinamaisiais vaistiniais preparatais reikia nutraukti, kai pradedamas gydymas Relistor (žr. 5.1 skyrių).

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusia liga (paliatyvios slaugos pacientams)

Rekomenduojama metilnaltreksono bromido dozė yra 8 mg (0,4 ml tirpalo) (pacientams, sveriantiems 38–61 kg) arba 12 mg (0,6 ml tirpalo) (pacientams, sveriantiems 62–114 kg).

Paprastai leidžiama viena dozė kas antrą parą. Dozes galima švirkšti ir su ilgesnėmis pertraukomis, pagal klinikinį poreikį.

Pacientams gali būti iš eilės kas 24 valandas leidžiamos dvi dozės tik tada, jei nebuvo atsako (žarnyno peristaltikos) į prieš parą skirtą dozę.

Pacientams, kurių svoris yra už minėtų svorio diapazonų ribų, turi būti leidžiama 0,15 mg/kg kūno svorio dozė. Injekcijos tūrį šiems pacientams reikia skaičiuoti taip:

Dozė (ml) = paciento svoris (kg) x 0,0075

Pacientams, kuriems taikoma paliatyvi slauga, įprastas gydymas vidurių laisvinamaisiais preparatais papildomas vaistiniu preparatu Relistor (žr. 5.1 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Senyvų žmonių populiacija

Dozės koreguoti atsižvelgiant į amžių nereikia (žr.5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip

30 ml/min), metilnaltreksono bromido dozę reikia sumažinti nuo 12 mg iki 8 mg (0,4 ml tirpalo), kai jie sveria 62–114 kg. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas ir kurių svoris yra už 62–114 kg svorio diapazono ribų (žr. 5.2 skyrių), apskaičiuotą mg/kg kūno svorio dozę reikia sumažinti 50 %. Šiems pacientams reikia vartoti Relistor, tiekiamą flakonais, o ne užpildytais švirkštais. Duomenų apie pacientus, kuriems nustatytas paskutinės stadijos inkstų veiklos sutrikimas ir kuriems atliekama hemodializė, nėra; šiems pacientams metilnaltreksono bromido vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Duomenų apie pacientus, kuriems nustatytas sunkus kepenų veiklos sutrikimas (Child-Pugh C klasė), nėra; šiems pacientams metilnaltreksono bromido vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Metilnaltreksono bromido saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas. Duomenų nėra..

Vartojimo metodas

Relistor leidžiamas po oda.

Injekcijos vietą rekomenduojama keisti. Nerekomenduojama preparato švirkšti tose vietose, kur oda yra jautri, pažeista kraujosruvų, paraudusi ar sukietėjusi. Reikia vengti švirkšti srityse, kuriose yra randų ar strijų.

Relistor rekomenduojama švirkšti trijose kūno vietose: šlaunų, pilvo ir žastų srityse.

Relistor galima švirkšti neatsižvelgiant į maisto vartojimą.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientus, kuriems nustatyta arba įtariama mechaninė virškinimo trakto obstrukcija, arba pacientams, kuriems yra padidinta rizika obstrukcijai pasikartoti arba pacientams, kuriems yra ūminė chirurginė pilvo liga, dėl galimos virškinimo trakto perforacijos, gydyti metilnaltreksono bromidu draudžiama.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Simptomų sunkumas ir pablogėjimas

Pacientai turi būti informuoti, kad reikia nedelsiant pranešti apie sunkius, nuolatinius ir (arba) stiprėjančius simptomus.

Pacientai turi būti informuoti, kad gydymo metu atsiradus sunkiam ar nepraeinančiam viduriavimui, reikia nutraukti gydymą metilnaltreksono bromidu ir kreiptis į savo gydytoją.

Su opioidų vartojimu nesusijęs vidurių užkietėjimas

Metilnaltreksono bromido aktyvumas tirtas pacientams, kuriems nustatytas opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas. Todėl Relistor negalima gydyti pacientų, kuriems nustatytas su opioidų vartojimu nesusijęs vidurių užkietėjimas.

Greita išsituštinimo pradžia

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad gydymas metilnaltreksono bromidu gali greitai (vidutiniškai per 30-60 minučių) sukelti išsituštinimą.

Gydymo trukmė

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusia liga

Gydymas metilnaltreksono bromidu nebuvo tirtas su suaugusiais pacientais, sergančiais progresavusia liga, klinikiniuose tyrimuose ilgiau nei 4 mėnesius ir todėl jį vartoti reikia ribotą laiko tarpą

(žr. 5.1 skyrių).

Kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas

Metilnaltreksono bromido nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų veiklos sutrikimas arba dializės reikalaujantis paskutinės stadijos inkstų veiklos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto (VT) ligos ir VT perforacija

Pacientams, kuriems nustatyta virškinimo takto pažeidimų arba tokių pažeidimų įtariama, metilnaltreksono bromido turi būti vartojama atsargiai.

Metilnaltreksono bromido vartojimas pacientams, kuriems atlikta kolostomija arba į pilvaplėvę įvestas kateteris, kurie serga aktyvia divertikulioze arba vidurių užkietėjimu, netirtas. Todėl šiems pacientams Relistor galima skirti tik atsargiai.

Po metilnaltreksono bromido patekimo į rinką gauta pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos atvejus pacientams, pavartojusiems šio vaistinio preparato ir kuriems buvo sutrikimų, kurie gali būti susiję su lokaliu ar difuziniu virškinimo trakto sienelių struktūrinio vientisumo sumažėjimu (pvz., pepsinė opa, pseudoobstrukcija (Ogilvie sindromas), divertikulinė liga, infirtraciniai virškinamojo trakto piktybiniai navikai ar peritoninės metastazės). Turi būti atsižvelgtą į bendrą naudos ir rizikos santykį, skiriant metilnaltreksono bromido pacientams, kuriems yra tokios ar kitos būklės, kurios gali pažeisti virškinimo trakto sienelės vientisumą (pvz., Krono liga). Pacientus reikia stebėti dėl stipraus, nuolatinio ar sustiprėjusio pilvo skausmo. Jei šie simptomai pasireiškia, metilnaltreksono bromido vartojimą reikia nutraukti.

Opioidų nutraukimas

Simptomai būdingi opioidų nutraukimui, tokie kaip padidėjęs prakaitavimas, šaltkrėtis, vėmimas, pilvo skausmas, širdies plakimo jausmas ir karščio pylimas pasireiškė pacientams gydytiems metilnaltreksono bromidu. Pacientams, kuriems yra kraujo smegenų barjero pažeidimų, gali būti padidinta opioidų nurtaukimo ir (arba) susilpnėjusios analgezijos rizika. Į tai turi būti atsižvelgiama, kai metilnaltreksono bromido skiriama tokiems pacientams.

Natrio kiekis

Vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t. y. iš esmės sudėtyje natrio nėra.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Metilnaltreksono bromidas neturi įtakos citochromo P450 (CYP) izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai. Metilnaltreksono bromidas yra minimaliai metabolizuojamas CYP izofermentų. In vitro metabolizmo tyrimai rodo, kad metilnaltreksono bromidas neslopina CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ar CYP3A4 aktyvumo, nors jis yra silpnas CYP2D6 modelio substrato metabolizmo inhibitorius. Atliekant vaistų sąveikos klinikinį tyrimą su sveikais suaugusiais vyrais, po oda leidžiama 0,3 mg/kg metilnaltreksono bromido dozė reikšmingo poveikio CYP2D6 substrato dekstrometorfano metabolizmui neturėjo.

Su organinių katijonų nešikliu (angl. organic cation transporter, OCT) susijusios vaistų sąveikos tarp metilnaltreksono bromido ir OCT inhibitoriaus galimybė buvo tirta dalyvaujant 18 sveikų tiriamųjų, palyginant vienkartinės metilnaltreksono bromido dozės farmakokinetines savybes prieš ir po kartotinių 400 mg cimetidino dozių. Metilnaltreksono bromido išskyrimas per inkstus po kartotinių cimetidino dozių vartojimo sumažėjo (nuo 31 l/val. iki 18 l/val.). tačiau bendrą klirensą tai sumažino nežymiai (nuo 107 l/val iki 95 l/val). Todėl prieš ir po kartotinių cimetidino dozių vartojimo reikšmingo metilnaltreksono bromido AUC pokyčio kartu su Cmax, nenustatyta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie metilnaltreksono bromido vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, vartojant didelėmis dozėmis (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Metilnaltreksono bromido nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Ar metilnaltreksono bromidas išsiskiria su motinos pienu, nežinoma. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad metilnaltreksono bromidas išsiskiria su motinos pienu. Sprendžiant, ar tęsti, ar nutraukti maitinimą krūtimi arba gydymą metilnaltreksono bromidu, reikia atsižvelgti į maitinimo krūtimi naudą kūdikiui ir gydymo metilnaltreksono bromido naudą moteriai.

Vaisingumas

Poodinės Relistor injekcijos 150 mg/kg kūno svorio paros dozėmis sumažino žiurkių vaisingumą. Iki 25 mg/kg kūno svorio paros dozės (18 kartų didesnė už ekspoziciją [AUC] žmonėms skiriant poodinę

0,3 mg/kg kūno svorio dozę) neįtakojo vaisingumo ar bendros reprodukcijos charkteristikos.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Metilnaltreksono bromidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

Gali pasireikšti svaigulys, kuris gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios visiems metilnaltreksono bromidą vartojusiems pacientams visų placebu kontroliuojamų tyrimų fazių metu buvo pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas ir dujų susikaupimas. Apskritai šios reakcijos buvo lengvos arba vidutinio stiprumo.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka

Nepageidaujamų reakcijų atvejų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki

<1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: svaigulys

Dažni: lengvi panašūs į opioidų nutraukimo simptomai (tokie kaip: šaltkrėtis, drebulys, sloga, pasišiaušę plaukeliai, karščio pylimas, širdies plakimo jausmas, padidėjęs prakaitavimas, vėmimas, pilvo skausmas)

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas: virškinimo trakto perforacija (žr. 4.4 skyrių)

Dažni: vėmimas.

Labai dažni: pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, dujų susikaupimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: reakcijos injekcijos vietoje (pvz., gėlimas, deginimas, skausmas, paraudimas, edema)

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai

turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesiV priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Su sveikais savanoriais atlikto tyrimo metu nustatyti ortostatinės hipotenzijos atvejai, susiję su 0,64 mg/kg dozės sušvirkštimu į veną iš karto.

Perdozavus reikia stebėti, ar nepasireiškia ortostatinės hipotenzijos požymiai bei simptomai, ir pranešti apie tai gydytojui. Reikia pradėti atitinkamą gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vidurių laisvinamieji preparatai, periferinių opioidinių receptorių antagonistai, ATC kodas – A06AH01

Veikimo mechanizmas

Metilnaltreksono bromidas yra selektyvus opioidų jungimosi prie miu (µ) receptorių antagonistas. In vitro tyrimai parodė, kad metilnaltreksono bromidas yra miu opioidinių receptorių antagonistas (inhibicijos konstanta [Ki] = 28 nM), kuris 8 kartus silpniau veikia kapa opioidinius receptorius

(Ki = 230 nM) ir kurio yra daug mažesnis afinitetas delta opioidiniams receptoriams.

Metilnaltreksono bromido, kaip ketvirtinio amino, gebėjimas prasiskverbti pro kraujo-smegenų barjerą (angl. blood-brain barrier) yra ribotas. Tai leidžia metilnaltreksono bromidui, kaip periferiškai veikiančiam miu opioidinių receptorių antagonistui, veikti tokiuose audiniuose kaip virškinimo traktas, netrikdant opioidų perduodamo analgetinio poveikio centrinei nervų sistemai.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, kenčiantiems lėtinį nevėžinį skausmą

Metilnaltreksono bromido veiksmingumas ir saugumas gydant opioidų sukeliamą vidurių užkietėjimą pacientams, kenčiantiems lėtinį nevėžinį skausma, buvo pademonstruotas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime (tyrimas 3356). Šiame tyrime vidutinis pacientų amžius buvo 49 metai (23-83 m. aprėptis); 60% tiriamųjų buvo moterys. Daugumos pacientų pagrindinė diagnozė buvo nugaros skausmas.

Tyrime 3356 buvo lyginami 4 savaičių trukmės gydymo metodai: 12 mg metilnaltrekso bromido kartą per parą ir 12 mg metilnaltrekso bromido kas antrą parą su placebu. Po 4 savaičių dvigubai koduoto laikotarpio buvo 8 savaičių atviras laikotarpis, kurio metu metilnaltreksono bromidas buvo vartojamas pagal reikalą, tačiau ne dažniau, nei kartą per parą. Iš viso 460 pacientų (metilnaltreksono bromido

12 mg kartą per parą, n=150, metilnaltreksono bromido 12 mg kas antrą parą, n=148, placebas, n=162) buvo gydyta dvigubai koduotu laikotarpiu. Pacientai kentėjo nuo lėtinio nevėžinio skausmo ir vartojo opioidus stabilias, atitinkančias mažiausiai 50 mg geriamojo morfino, dozes per parą. Pacientai sirgo opioidų sukeltu vidurių užkietėjimu (<3 pasituštinimų be pagalbinių vaistų per savaitę atrankos metu). Pacientai turėjo nutraukti visus anksčiau vartotus vidurių laisvinamuosius vaistus.

Pirmasis sudėtinės pirminės vertinamosios baigties kriterijus buvo pacientų, pasituštinusių be pagalbinių vaistinių preparatų, per 4 valandas po pirmosios paskirtos dozės, proporcija, o antrasis – aktyvių injekcijų, sukėlusių pasituštinimą be pagalbinių vaistinių preparatų per 4 valandas dvigubai koduotos fazes metu, procentas. Pasituštinimas be pagalbinių vaistinių preparatų buvo apibūdinamas kaip pasituštinimas be vidurių laisvinamųjų vaistinių preparatų per pastarąsias 24 valandas.

Pasituštinusių be pagalbinių vaistinių preparatų per 4 valandas po pirmosios dozės pavartojimo pacientų dalis buvo 34,2% sudėtinėje metilnaltreksono bromido grupėje, palyginus su 9,9% placebo grupėje (p<0,001). Vidutinis metilnaltreksono bromido, sukėlusio pasituštinimą be pagalbinių vaistinių preparatų per 4 valandas, procentas buvo 28,9% ir 30,2% atitinkamai, grupėse skiriant kartą per parą ir kas antrą parą, palyginus su 9,4% ir 9,3% atitinkamose placebo grupėse (p <0,001).

4 savaičių dvigubai koduoto laikotarpio metu varbiausia antrinė vertinamoji baigtis koreguoto savaitinių pasituštinimų be pagalbinių vaistinių preparatų vidutinio pokyčio nuo pradinio lygio vertinimo kriterijus metilnaltreksono bromido 12 mg per parą gydymo grupėje buvo 3,1, metilnaltreksono bromido 12 mg kas antrą parą gydymo grupėje – 2,1, o placebo grupėje – 1,5. Pasituštinimų be pagalbinių vaistinių preparatų per savaitę skirtumas tarp metilnaltreksono bromido 12 mg kartą per parą ir placebo buvo 1,6 ir buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,001) ir kliniškai reikšmingas.

Kita tirta antrinė vertinamoji baigtis buvo santykinė dalis pacientų, kurie tuštinosi be pagalbinių vaistinių preparatų ≥ 3 kartus per savaitę 4 savaičių dvigubai koduotos fazės metu. Tai buvo pasiekta 59% pacientų grupėje, kurioje kasdien gavo 12 mg metilnaltreksono (p<0,001, palyginus su placebu),

61% gavusių kas antrą parą (p<0,001, palyginus su placebu) ir 38% placebu gydytų pacientų. Papildoma analize buvo įvertintas pacientų, kurie tuštinosi be pagalbinių vaistinių preparatų ≥ 3 kartus per savaitę ir kuriems pilnų pasituštinimų be pagalbinių vaistinių preparatų skaičius per savaitę padidėjo ≥ 1 mažiausiai 3 iš 4 gydymo savaičių, procentas. Tai buvo pasiekta 28,7% pacientų iš grupės, kuri kasdien gavo 12 mg metilnaltreksono (p<0,001, palyginus su placebu), 14,9% jį gavusių kas antrą parą (p=0,012, palyginus su placebu) ir 6,2% placebu gydytų pacientų.

Nebuvo įrodymų, kad nuo lyties priklausytų saugumas ir veiksmingumas. Rasės poveikio negalima analizuoti, nes tyrimo populiacija buvo daugiausiai europidai (90 %). Tiek metilnaltreksonu gydytų pacientų, tiek placebu gydytų pacientų vidutinė opioidų paros dozė reikšmingai nesiskyrė nuo pradinio lygio.

Tiek metilnaltreksono bromidu gydytų pacientų, tiek placebu gydytų pacientų skausmo balai kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo pradinio lygio.

Klinikiniuose tyrimuose nebuvo tirtas metilnaltreksono bromido vartojimas ilgiau nei 48 savaitės opioidų sukeltam vidurių užkietėjimui gydyti.

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusia liga

Metilnaltreksono bromido veiksmingumas ir saugumas gydant opioidų sukeliamą vidurių užkietėjimą pacientams, kuriems teikiama paliatyvi priežiūra, buvo tiriamas dviejų randomizuotų, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų metu. Šiuose tyrimuose amžiaus mediana buvo 68 metai (21-100 m. aprėptis); 51 % tiriamųjų sudarė moterys. Abiejuose tyrimuose pacientai sirgo progresavusia mirtina liga, jų gyvenimo trukmės tikimybė buvo ribota, daugumai nustatyta pirminė neišgydomo vėžio diagnozė; kitiems nustatyta paskutinės stadijos lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) ir (arba) emfizemos, širdies ir kraujagyslių ligos ir (arba) širdies nepakankamumo, Alzheimerio ligos ir (arba) demencijos, ŽIV ir (arba) AIDS ar kitų progresavusių ligų pirminė diagnozė. Prieš atranką pacientams nustatytas opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas, apibrėžiamas kaip <3 tuštinimaisi praėjusią savaitę arba jokio tuštinimosi >2 paras.

301 tyrimo metu vienkartinė, dvigubai aklai, po oda vartojama metilnaltreksono bromido 0,15 mg/kg dozė arba 0,3 mg/kg dozė buvo lyginama su placebu. Po dvigubai aklai vartojamos dozės buvo atviras 4 savaičių dozavimo laikotarpis, kai metilnaltreksono bromido galėjo būti vartojama pagal poreikį, ne dažniau kaip 1 dozę per 24 valandų laikotarpį. Per abu tyrimo laikotarpius pacientai laikėsi savo įprasto vidurius paleidžiančių vaistų vartojimo režimo. Iš viso tyrime dvigubai aklo laikotarpio metu buvo gydomi 154 pacientai (metilnaltreksono bromidas 0,15 mg/kg, n = 47, metilnaltreksono bromidas 0,3 mg/kg, n = 55, placebas, n = 52). Pagrindinis vertinimo kriterijus – dalis pacientų, kurie natūraliai tuštinosi per 4 valandas po dvigubai aklo tyrimo vaistinio preparato dozės vartojimo. Metilnaltreksono bromidu gydytų pacientų tuštinimasis per 4 valandas po dvigubai aklai vartojamos dozės (62 % – 0,15 mg/kg ir 58 % – 0,3 mg/kg) buvo daug dažnesnis nei placebu gydytų pacientų (14 %); kiekvienos dozės p<0,0001, palyginti su placebu.

302 tyrimo metu dvigubai aklai, po oda kas antrą dieną 2 savaites vartojamos metilnaltreksono bromido dozės buvo lyginamos su placebu. Pirmąją savaitę (1, 3, 5, 7 dieną) pacientai vartojo

0,15 mg/kg metilnaltreksono bromidą arba placebą. Antrąją savaitę pacientui skirta dozė galėjo būti didinama iki 0,30 mg/kg, jei pacientas iki 8 dienos natūraliai tuštinosi 2 arba mažiau kartų. Buvo analizuojami 133 pacientų (62 vartojo metilnaltreksono bromidą, 71 – placebą) duomenys. Buvo du pagrindiniai vertinimo kriterijai: dalis pacientų, kurie natūraliai pasituštino per 4 valandas po pirmosios tiriamojo vaistinio preparato dozės pavartojimo, ir dalis pacientų, kurie natūraliai pasituštino per 4 valandas po ne mažiau kaip 2 iš pirmųjų 4 tiriamojo vaistinio preparato dozių pavartojimo. Metilnaltreksono bromidą vartojusių pacientų tuštinimasis per 4 valandas po pirmosios dozės (48 %) buvo dažnesnis nei placebą vartojusių pacientų (16 %); p<0,0001. Metilnaltreksono bromidą vartojusių pacientų tuštinimasis per 4 valandas po ne mažiau kaip 2 iš pirmųjų 4 dozių

(52 %) buvo daug dažnesnis nei placebą vartojusių pacientų (9 %); p<0,0001. Pacientams, kurių išmatos pradinio vertinimo metu buvo skystos, reikšmingo išmatų konsistencijos pagerėjimo nenustatyta.

Abiejų tyrimų metu negauta jokių duomenų apie skirtingą amžiaus ar lyties įtaką saugumui ar veiksmingumui. Poveikio pagal rasę analizuoti nebuvo galima, nes didžiąją tyrimo populiacijos dalį sudarė baltaodžiai (88 %).

Atsako ilgaamžiškumas buvo nustatytas 302 tyrime, kuriame per 2 savaičių, dvigubai aklą laikotarpį tuštinimosi atsako dažnis buvo pastovus nuo 1 iki 7 dozės.

Metilnaltreksono bromido veiksmingumas ir saugumas taip pat buvo nustatytas 301 tyrime, taikant atvirą gydymą nuo 2 dienos iki 4 savaitės, ir dviejuose atviruose išplėstiniuose tyrimuose (301EXT ir 302EXT), kuriuose metilnaltreksono bromidas buvo skiriamas pagal poreikį iki 4 mėnesių (iki šiol tik 8 pacientams). 301, 301EXT ir 302EXT tyrimų metu bent vieną atvirą dozę iš viso vartojo atitinkamai

136, 21 ir 82 pacientai. Relistor buvo skiriamas kas 3,2 dienas (dozavimo intervalo mediana, 1– 39 dienų ribose).

Tų pacientų, kurie toliau buvo gydomi, tuštinimosi atsako dažnis išliko visų išplėstinių tyrimų metu.

Šiuose tyrimuose reikšmingo ryšio tarp opioidų dozės, vartotos pradinio vertinimo metu, ir tuštinimosi atsako metilnaltreksono bromidu gydytiems pacientams nenustatyta. Be to, paros opioidų dozės mediana reikšmingai nesiskyrė nuo pradinės dozės nei metilnaltreksono bromidą, nei placebą vartojusiems pacientams. Kliniškai reikšmingų skausmo balų pokyčių nuo pradinių duomenų nei metilnaltreksono bromidą, nei placebą vartojusiems pacientams nenustatyta.

Poveikis širdies repoliarizacijai

Dvigubai aklo, randomizuoto, paralelinių grupių EKG tyrimo metu 207 sveikiems savanoriams po oda leidžiant vienkartines metilnaltreksono bromido dozes (0,15, 0,30 ir 0,50 mg/kg), jokių QT/QTc pailgėjimo ar poveikio antriniams EKG parametrams arba bangų morfologijai požymių, palyginti su placebu ir teigiamu kontroliniu preparatu (per burną vartojamu 400 mg moksifloksacinu), nenustatyta.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Metilnaltreksono bromidas absorbuojamas greitai, didžiausios koncentracijos (Cmax) nustatytos po vartojimo po oda praėjus maždaug 0,5 valandos. Cmax bei plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC), didinant dozę nuo 0,15 mg/kg iki 0,5 mg/kg, didėja proporcingai dozei. Absoliutus

0,30 mg/kg po oda leidžiamos dozės biologinis prieinamumas, palyginti su 0,30 mg/kg į veną leidžiama doze, yra 82 %.

Pasiskirstymas

Metilnaltreksono bromidas audiniuose pasiskirsto vidutiniškai greitai. Pasiskirstymas esant pastoviai koncentracijai (Vss) sudaro maždaug 1,1 l/kg. Pusiausvyrinė dializė rodo, kad metilnaltreksono bromidas minimaliai jungiasi su žmogaus plazmos baltymais (nuo 11,0 % iki 15,3 %).

Biotransformacija

Remiantis su ekskretais pašalinamų metilnaltreksono bromido metabolitų kiekiu, metilnaltreksono bromidas žmogaus organizme yra metabolizuojamas vidutiniškai. Konversija į metil-6-naltreksolio izomerus ir metilnaltreksono sulfatą yra pagrindinis metabolizmo kelias. Kiekvienam iš metil-6- naltreksolio izomerų būdingas kiek mažesnis nei pirminio junginio antagonistinis aktyvumas ir maža ekspozicija plazmoje, sudaranti maždaug 8 % su vaistu susijusių medžiagų. Metilnaltreksono sulfatas yra neaktyvus metabolitas; jo kiekis plazmoje sudaro maždaug 25 % su vaistu susijusių medžiagų.

Metilnaltreksono bromido N-demetilinimas gaminant naltreksoną nėra reikšmingas; naltreksono susidaro 0,06 % palyginti su skiriama doze.

Eliminacija

Metilnaltreksono bromidas daugiausia yra pašalinamas kaip nepakitusi veiklioji medžiaga. Maždaug pusė dozės pašalinama su šlapimu, kiek mažiau – su išmatomis. Galutinė pusinio pasiskirstymo trukmė (t1/2) – maždaug 8 valandos.

Ypatingos populiacijos

Sutrkusi kepenų funkcija

Lengvo ir vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimo įtaka metilnaltreksono bromido poveikiui organizmui tirta po 8 tiriamuosius su ChildPugh A ir B klasių sunkumo sutrikimais lyginant su sveikais tiriamaisiais. Rezultatai reikšmingo kepenų veiklos sutrikimo poveikio metilnaltreksono bromido AUC arba Cmax nerodė. Sunkaus kepenų veiklos sutrikimo įtaka metilnaltreksono bromido farmakokinetikai netirta.

Sutrikusi inkstų funkcija

Tyrime su savanoriais, kuriems nustatytas įvairaus laipsnio inkstų veiklos sutrikimas, vartojusiais vienkartinę 0,30 mg/kg metilnaltreksono bromido dozę, inkstų veiklos sutrikimas turėjo reikšmingą poveikį metilnaltreksono bromido pašalinimui iš inkstų. Kuo sunkesnis inkstų veiklos sutrikimas, tuo mažesnis metilnaltreksono bromido pašalinimas iš inkstų. Sunkus inkstų veiklos sutrikimas sumažino metilnaltreksono bromido pašalinimą iš inkstų nuo 8 iki 9 kartų, tačiau tai tik du kartus padidino bendrą metilnaltreksono bromido ekspoziciją (AUC). Cmax reikšmingai nepakito. Vartojimo pacientams, kuriems nustatytas paskutinės stadijos inkstų veiklos nepakankamumas, reikalaujantis dializės, tyrimų neatlikta.

Vaikų populiacija

Vartojimo vaikams ir paaugliams tyrimų neatlikta (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Tyrime, kurio metu buvo lyginami sveikų, jaunų (18–45 metų amžiaus, n = 10) ir pagyvenusių

(65 metų ir vyresnių, n = 10) tiriamųjų į veną po 24 mg leidžiamo metilnaltreksono bromido vienkartinių ir kartotinių dozių farmakokinetikos pobūdis, nustatyta minimali amžiaus įtaka metilnaltreksono bromido ekspozicijai. Pagyvenusiems žmonėms nusistovėjus pusiausvyrai Cmax ir AUC buvo atitinkamai 545 ng/ml ir 412 ng·h/ml, maždaug 8,1 % ir 20 %, didesnė nei jauniems tiriamiesiems. Todėl dozės koreguoti atsižvelgiant į amžių nereikia.

Lytis

Reikšmingų skirtumų pagal lytį nepastebėta.

Svoris

Integruota sveikų tiriamųjų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad didėjant kūno svoriui didėjo metilnaltreksono bromido mg/kg koreguojamos dozės ekspozicija. Vidutinė 0,15 mg/kg metilnaltreksono bromido ekspozicija, esant didesniam už 38–114 kg svorio intervalui, buvo 179 ng h/ml (intervalas = 139–240 ng•h/ml). Šią 0,15 mg/kg dozės ekspoziciją galima pasiekti koreguojant dozę pagal svorio intervalą, taikant 8 mg dozę 38–62 kg kūno svoriui ir 12 mg dozę 62–114 kg kūno svoriui; vidutinė ekspozicija – 187 ng h/ml (intervalas = 148–220 ng•h/ml). Ši analizė taip pat parodė, kad, remiantis 301 ir 302 tyrimuose dalyvavusių pacientų kūno svorio pasiskirstymu, 8 mg dozė esant nuo 38 kg iki mažiau kaip 62 kg kūno svoriui ir 12 mg dozė esant 62–114 kg kūno svoriui atitinkamai atitinka vidutines 0,16 ng h/ml dozes (intervalas = 0,21–0,13 ng h/ml) ir 0,16 mg/kg

(intervalas = 0,19–0,11 mg/kg).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kai kurių su šunimis atliktų ikiklinikinių tyrimų metu pastebėtas poveikis širdžiai (Purkinje skaidulų veikimo

potencialo pailgėjimas arba QTc intervalo pailgėjimas). Šio poveikio mechanizmas nežinomas, tačiau žmogaus širdies kalio jonų kanalas (hERG) nedalyvauja.

Relistor 150 mg/kg per parą injekcijos po oda sumažino žiurkių vaisingumą. Iki 25 mg/kg per parą dozės (18 kartų didesnės už ekspoziciją [AUC] žmonėms, po oda leidžiant 0,3 mg/kg dozę) poveikio vaisingumui ar bendrai reprodukcijai neturėjo.

Teratogeninis poveikis žiurkėms ar triušiams nenustatytas. Leidžiant 150/100 mg/kg per parą Relistor po oda, sumažėjo žiurkių jauniklių svoris; iki 25 mg/kg per parą dozės (18 kartų didesnės už ekspoziciją [AUC] žmonėms, po oda leidžiant 0,3 mg/kg dozę) poveikio jauniklių atsivedimui ar jauniklių išgyvenimui ir augimui neturėjo.

Metilnaltreksono bromidas patenka į žindančių žiurkių pieną.

Bandymai atlikti su jaunomis žiurkėmis ir šunimis. Nustatyta, kad po metilnaltreksono bromido injekcijų į veną jaunos žiurkės buvo jautresnės metilnaltreksono toksiškumui nei suaugusios. Jaunoms žiurkėms metilnaltreksono bromido injekcijos į veną buvo atliekamos 13 savaičių, neigiamas poveikis (konvulsijos ir pasunkėjęs kvėpavimas) pastebėtas nuo dozių (≥ 3 mg/kg per parą) ir ekspozicijų

(5,4 karto didesnės ekspozicijos {AUC} nei suaugusiems žmonėms skyrus 0,15 mg/kg dozę po oda), kurios buvo mažesnės nei sukėlusios panašų toksiškumą suaugusioms žiurkėms (20 mg/kg per parą). Jaunoms žiurkėms taikant 1 mg/kg per parą arba suaugusioms žiurkėms taikant 5 mg/kg dozę per parą (atitinkamai 1,6 ir 7,8 karto didesnę ekspoziciją {AUC} nei suaugusiems žmonėms skyrus 0,15 mg/kg dozę po oda) nepastebėtas joks neigiamas poveikis.

13 savaičių taikant metilnaltreksono bromido injekcijas į veną panašus metilnaltreksono toksiškumas pastebėtas tiek jauniems, tiek suaugusiems šunims. Suaugusiems ir jauniems šunims skyrus metilnaltreksono bromido 20 mg/kg per parą dozę pastebėti klinikiniai CNS toksiškumo požymiai ir QTc intervalo pailgėjimas. Nenustatyta jokio šalutinio poveikio jauniems arba suaugusiems šunims taikant 5 mg/kg dozę per parą (44 kartų didesnę ekspoziciją {AUC} nei suaugusiems žmonėms skyrus 0,15 mg/kg dozę po oda).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Natrio kalcio edetatas

Glicino vandenilio chloridas

Injekcinis vanduo

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

Pritraukus į injekcinį švirkštą:

Dėl jautrumo šviesai injekcinį tirpalą reikia suvartoti per 24 valandas.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Vaistinio preparato laikymo švirkšte sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidraus, I tipo flintstiklo vienkartinis flakonas, pilkas butilo gumos kamštis ir nuimamas sandarus aliuminio dangtelis.

Kiekviename flakone yra 0,6 ml injekcinio tirpalo.

Pakuočių dydžiai:

1flakonas

2flakonai su 2 steriliais 1 ml injekciniais švirkštais su įtraukiama injekcine adata ir 4 alkoholiu suvilgytais tamponais arba

7 flakonai su 7 steriliais 1 ml injekciniais švirkštais su įtraukiama injekcine adata ir 14 alkoholiu suvilgytų tamponų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Čekija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. liepos 2 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2013 m. gegužės 27 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Relistor 8 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename 0,4 ml užpildytame švirkšte yra 8 mg metilnaltreksono bromido. Viename ml tirpalo yra 20 mg metilnaltreksono bromido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Skaidrus, bespalvis ar gelsvas tirpalas, iš esmės be matomų dalelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Relistor skirtas 18 metų ir vyresnių suaugusių pacientų opioidų sukelto vidurių užkietėjimo gydymui, kai atsakas į vidurių laisvinamuosius vaistinius preparatus buvo nepakankamas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, kenčiantiems lėtinį skausmq (išskyrus paliatyvios slaugos pacientus, sergančius progresavusia liga)

Rekomenduojama metilnaltreksono bromido dozė yra 12 mg (0,6 ml tirpalo) po oda, kai reikia, skiriant mažiausiai 4 dozes per savaitę, iki karto per parą (7 dozės per savaitę).

Šiems pacientams gydymą įprastais vidurių laisvinamaisiais vaistiniais preparatais reikia nutraukti, kai pradedamas gydymas Relistor (žr. 5.1 skyrių).

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusia liga

(paliatyvios slaugos pacientams)

Rekomenduojama metilnaltreksono bromido dozė yra 8 mg (0,4 ml tirpalo) (pacientams, sveriantiems 38–61 kg) arba 12 mg (0,6 ml tirpalo) (pacientams, sveriantiems 62–114 kg).

Paprastai leidžiama viena dozė kas antrą parą. Dozes galima švirkšti ir su ilgesnėmis pertraukomis, pagal klinikinį poreikį.

Pacientams gali būti iš eilės kas 24 valandas leidžiamos dvi dozės tik tada, jei nebuvo atsako (žarnyno peristaltikos) į prieš parą skirtą dozę.

Pacientams, kurių svoris yra mažesnis nei 38 kg arba didesnis nei 114 kg, reikia vartototi Relistor, tiekiamą buteliukais, nes rekomenduojama dozė mg/kg negali būti tiksliai pateikiama naudojant užpildytus švirkštus.

Pacientams, kuriems taikoma paliatyvi slauga, įprastas gydymas vidurių laisvinamaisiais preparatais papildomas vaistiniu preparatu Relistor (žr. 5.1 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Senyvų žmonių populiacija

Dozės koreguoti atsižvelgiant į amžių nereikia (žr.5.2 skyrių).

Pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip

30 ml/min.), metilnaltreksono bromido dozę reikia sumažinti nuo 12 mg iki 8 mg (0,4 ml tirpalo), kai jie sveria 62–114 kg. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas ir kurių svoris yra už 62–114 kg svorio diapazono ribų (žr. 5.2 skyrių), apskaičiuotą mg/kg kūno svorio dozę reikia sumažinti 50 %. Šiems pacientams reikia vartoti Relistor, tiekiamą flakonais, o ne užpildytais švirkštais. Duomenų apie pacientus, kuriems nustatytas paskutinės stadijos inkstų veiklos sutrikimas ir kuriems atliekama hemodializė, nėra; šiems pacientams metilnaltreksono bromido vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Duomenų apie pacientus, kuriems nustatytas sunkus kepenų veiklos sutrikimas (Child-Pugh C klasė), nėra; šiems pacientams metilnaltreksono bromido vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Metilnaltreksono bromido saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Relistor leidžiamas po oda.

Injekcijos vietą rekomenduojama keisti. Nerekomenduojama preparato švirkšti tose vietose, kur oda yra jautri, pažeista kraujosruvų, paraudusi ar sukietėjusi. Reikia vengti švirkšti srityse, kuriose yra randų ar strijų.

Relistor rekomenduojama švirkšti trijose kūno vietose: šlaunų, pilvo ir žastų srityse.

Relistor galima švirkšti neatsižvelgiant į maisto vartojimą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientus, kuriems nustatyta arba įtariama mechaninė virškinimo trakto obstrukcija, arba pacientams, kuriems yra padidinta rizika obstrukcijai pasikartoti arba pacientams, kuriems yra ūminė chirurginė pilvo liga, dėl galimos virškinimo trakto perforacijos, gydyti metilnaltreksono bromidu draudžiama.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Simptomų sunkumas ir pablogėjimas

Pacientai turi būti informuoti, kad reikia nedelsiant pranešti apie sunkius, nuolatinius ir (arba) stiprėjančius simptomus.

Pacientai turi būti informuoti, kad gydymo metu atsiradus sunkiam ar nepraeinančiam viduriavimui, reikia nutraukti gydymą metilnaltreksono bromidu ir kreiptis į savo gydytoją.

Su opioidų vartojimu nesusijęs vidurių užkietėjimas

Metilnaltreksono bromido aktyvumas tirtas pacientams, kuriems nustatytas opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas. Todėl Relistor negalima gydyti pacientų, kuriems nustatytas su opioidų vartojimu nesusijęs vidurių užkietėjimas.

Greita išsituštinimo pradžia

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad gydymas metilnaltreksono bromidu gali greitai (vidutiniškai per 30-60 minučių) sukelti išsituštinimą.

Gydymo trukmė

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusia liga

Gydymas metilnaltreksono bromidu nebuvo tirtas su suaugusiais pacientais, sergančiais progresavusia liga, klinikiniuose tyrimuose ilgiau nei 4 mėnesius ir todėl jį vartoti reikia ribotą laiko tarpą

(žr. 5.1 skyrių).

Kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas

Metilnaltreksono bromido nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų veiklos sutrikimas arba dializės reikalaujantis paskutinės stadijos inkstų veiklos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto (VT) ligos ir VT perforacija

Pacientams, kuriems nustatyta virškinimo takto pažeidimų arba tokių pažeidimų įtariama, metilnaltreksono bromido turi būti vartojama atsargiai.

Metilnaltreksono bromido vartojimas pacientams, kuriems atlikta kolostomija arba į pilvaplėvę įvestas kateteris, kurie serga aktyvia divertikulioze arba vidurių užkietėjimu, netirtas. Todėl šiems pacientams

Relistor galima skirti tik atsargiai.

Po metilnaltreksono bromido patekimo į rinką gauta pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos atvejus pacientams, po šio vaistinio preparato pavartojimo ir kuriems buvo sutrikimų, kurie gali būti susiję su lokaliu ar difuziniu virškinimo trakto sienelių struktūrinio vientisumo sumažėjimu (pvz., pepsinė opa, pseudoobstrukcija (Ogilvie sindromas), divertikulinė liga, infirtraciniai virškinamojo trakto piktybiniai navikai ar peritoninės metastazės). Turi būti atsižvelgtą į bendrą naudos ir rizikos santikį, skiriant metilnaltreksono bromido pacientams, kuriems yra tokios ar kitos būklės, kurios gali pažeisti virškinimo trakto sienelės vientisumą (pvz., Krono liga). Pacientus reikia stebėti dėl stipraus, nuolatinio ar sustiprėjusio pilvo skausmo. Jei šie simptomai pasireiškia, metilnaltreksono bromido vartojimą reikia nutraukti.

Opioidų nutraukimas

Simptomai būdingi opioidų nutraukimui, tokie kaip padidėjęs prakaitavimas, šaltkrėtis, vėmimas, pilvo skausmas, širdies plakimo jausmas ir karščio pylimas pasireiškė pacientams gydytiems metilnaltreksono bromidu. Pacientams, kuriems yra kraujo smegenų barjero pažeidimų, gali būti padidinta opioidų nurtaukimo ir (arba) susilpnėjusios analgezijos rizika. Į tai turi būti atsižvelgiama, kai metilnaltreksono bromido skiriama tokiems pacientams.

Natrio kiekis

Vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t. y. iš esmės sudėtyje natrio nėra.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Metilnaltreksono bromidas neturi įtakos citochromo P450 (CYP) izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai. Metilnaltreksono bromidas yra minimaliai metabolizuojamas CYP izofermentų. In vitro metabolizmo tyrimai rodo, kad metilnaltreksono bromidas neslopina CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ar CYP3A4 aktyvumo, nors jis yra silpnas CYP2D6 modelio substrato metabolizmo inhibitorius. Atliekant vaistų sąveikos klinikinį tyrimą su sveikais suaugusiais vyrais, po oda leidžiama 0,3 mg/kg metilnaltreksono bromido dozė reikšmingo poveikio CYP2D6 substrato dekstrometorfano metabolizmui neturėjo.

Su organinių katijonų nešikliu (angl. organic cation transporter, OCT) susijusios vaistų sąveikos tarp metilnaltreksono bromido ir OCT inhibitoriaus galimybė buvo tirta dalyvaujant 18 sveikų tiriamųjų, palyginant vienkartinės metilnaltreksono bromido dozės farmakokinetines savybes prieš ir po kartotinių 400 mg cimetidino dozių. Metilnaltreksono bromido išskyrimas per inkstus po kartotinių cimetidino dozių vartojimo sumažėjo (nuo 31 l/val. iki 18 l/val.). tačiau bendrą klirensą tai sumažino nežymiai (nuo 107 l/val. iki 95 l/val.). Todėl prieš ir po kartotinių cimetidino dozių vartojimo reikšmingo metilnaltreksono bromido AUC pokyčio kartu su Cmax, nenustatyta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie metilnaltreksono bromido vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, vartojant didelėmis dozėmis (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Metilnaltreksono bromido nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Ar metilnaltreksono bromidas išsiskiria su motinos pienu, nežinoma. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad metilnaltreksono bromidas išsiskiria su motinos pienu. Sprendžiant, ar tęsti, ar nutraukti maitinimą krūtimi arba gydymą metilnaltreksono bromidu, reikia atsižvelgti į maitinimo krūtimi naudą kūdikiui ir gydymo metilnaltreksono bromido naudą moteriai.

Vaisingumas

Poodinės Relistor injekcijos 150 mg/kg kūno svorio paros dozėmis sumažino žiurkių vaisingumą. Iki 25 mg/kg/ kūno svorio paros dozės (18 kartų didesnė už ekspoziciją [AUC] žmonėms skiriant poodinę

0,3 mg/kg kūno svorio dozę) neįtakojo vaisingumo ar bendros reprodukcijos charkteristikos.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Metilnaltreksono bromidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Gali pasireikšti svaigulys, kuris gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios visiems metilnaltreksono bromidą vartojusiems pacientams visų placebu kontroliuojamų tyrimų fazių metu buvo pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas ir dujų susikaupimas. Apskritai šios reakcijos buvo lengvos arba vidutinio stiprumo.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka

Nepageidaujamų reakcijų atvejų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: svaigulys

Dažni: lengvi panašūs į opioidų nutraukimo simptomai (tokių kaip: šaltkrėtis, drebulys, sloga, pasišiaušę plaukeliai, karščio pylimas, širdies plakimo jausmas, padidėjęs prakaitavimas, vėmimas, pilvo skausmas)

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas: virškinimo trakto perforacija (žr. 4.4 skyrių)

Dažni: vėmimas.

Labai dažni: pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, dujų susikaupimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: reakcijos injekcijos vietoje (pvz., gėlimas, deginimas, skausmas, paraudimas, edema).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesiV priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Su sveikais savanoriais atlikto tyrimo metu nustatyti ortostatinės hipotenzijos atvejai, susiję su 0,64 mg/kg dozės sušvirkštimu į veną iš karto.

Perdozavus reikia stebėti, ar nepasireiškia ortostatinės hipotenzijos požymiai bei simptomai, ir pranešti apie tai gydytojui. Reikia pradėti atitinkamą gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vidurių laisvinamieji preparatai, periferinių opioidinių receptorių antagonistai, ATC kodas – A06AH01

Veikimo mechanizmas

Metilnaltreksono bromidas yra selektyvus opioidų jungimosi prie miu (µ) receptorių antagonistas. In vitro tyrimai parodė, kad metilnaltreksono bromidas yra miu opioidinių receptorių antagonistas

(inhibicijos konstanta [Ki] = 28 nM), kuris 8 kartus silpniau veikia kapa opioidinius receptorius (Ki = 230 nM) ir kurio yra daug mažesnis afinitetas delta opioidiniams receptoriams.

Metilnaltreksono bromido, kaip ketvirtinio amino, gebėjimas prasiskverbti pro kraujo-smegenų barjerą (angl. blood-brain barrier) yra ribotas. Tai leidžia metilnaltreksono bromidui, kaip periferiškai veikiančiam miu opioidinių receptorių antagonistui, veikti tokiuose audiniuose kaip virškinimo traktas, netrikdant opioidų perduodamo analgetinio poveikio centrinei nervų sistemai.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, kenčiantiems lėtinį nevėžinį skausmą

(12 mg dozė)

Metilnaltreksono bromido veiksmingumas ir saugumas gydant opioidų sukeliamą vidurių užkietėjimą pacientams, kenčiantiems lėtinį nevėžinį skausma, buvo pademonstruotas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime (tyrimas 3356). Šiame tyrime vidutinis pacientų amžius buvo 49 metai (23-83 m. aprėptis); 60% tiriamųjų buvo moterys. Daugumos pacientų pagrindinė diagnozė buvo nugaros skausmas.

Tyrime 3356 buvo lyginami 4 savaičių trukmės gydymo metodai: 12 mg metilnaltrekso bromido kartą per parą ir 12 mg metilnaltrekso bromido kas antrą parą su placebu. Po 4 savaičių dvigubai koduoto laikotarpio buvo 8 savaičių atviras laikotarpis, kurio metu metilnaltreksono bromidas buvo vartojamas pagal reikalą, tačiau ne dažniau, nei kartą per parą. Iš viso 460 pacientų (metilnaltreksono bromido 12 mg kartą per parą, n=150, metilnaltreksono bromido 12 mg kas antrą parą, n=148, placebas, n=162) buvo gydyta dvigubai koduotu laikotarpiu. Pacientai kentėjo nuo lėtinio nevėžinio skausmo ir vartojo opioidus stabilias, atitinkančias mažiausiai 50 mg geriamojo morfino, dozes per parą. Pacientai sirgo opioidų sukeltu vidurių užkietėjimu (<3 pasituštinimų be pagalbinių vaistų per savaitę atrankos metu). Pacientai turėjo nutraukti visus anksčiau vartotus vidurių laisvinamuosius vaistus.

Pirmasis sudėtinės pirminės vertinamosios baigties kriterijus buvo pacientų, pasituštinusių be pagalbinių vaistinių preparatų, per 4 valandas po pirmosios paskirtos dozės, proporcija, o antrasis – aktyvių injekcijų, sukėlusių pasituštinimą be pagalbinių vaistinių preparatų per 4 valandas dvigubai koduotos fazes metu, procentas. Pasituštinimas be pagalbinių vaistinių preparatų buvo apibūdinamas kaip pasituštinimas be vidurių laisvinamųjų vaistinių preparatų per pastarąsias 24 valandas.

Pasituštinusių be pagalbinių vaistinių preparatų per 4 valandas po pirmosios dozės pavartojimo pacientų dalis buvo 34,2% sudėtinėje metilnaltreksono bromido grupėje, palyginus su 9,9% placebo grupėje (p<0,001). Vidutinis metilnaltreksono bromido, sukėlusio pasituštinimą be pagalbinių vaistinių preparatų per 4 valandas, procentas buvo 28,9% ir 30,2% atitinkamai, grupėse skiriant kartą per parą ir kas antrą parą, palyginus su 9,4% ir 9,3% atitinkamose placebo grupėse (p <0,001).

4 savaičių dvigubai koduoto laikotarpio metu varbiausia antrinė vertinamoji baigtis koreguoto savaitinių pasituštinimų be pagalbinių vaistinių preparatų vidutinio pokyčio nuo pradinio lygio vertinimo kriterijus metilnaltreksono bromido 12 mg per parą gydymo grupėje buvo 3,1, metilnaltreksono bromido 12 mg kas antrą parą gydymo grupėje – 2,1, o placebo grupėje – 1,5. Pasituštinimų be pagalbinių vaistinių preparatų per savaitę skirtumas tarp metilnaltreksono bromido 12 mg kartą per parą ir placebo buvo 1,6 ir buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,001) ir kliniškai reikšmingas

Kita tirta antrinė vertinamoji baigtis buvo santykinė dalis pacientų, kurie tuštinosi be pagalbinių vaistinių preparatų ≥ 3 kartus per savaitę 4 savaičių dvigubai koduotos fazės metu. Tai buvo pasiekta 59% pacientų grupėje, kurioje kasdien gavo 12 mg metilnaltreksono (p<0,001, palyginus su placebu),

61% gavusių kas antrą parą (p<0,001, palyginus su placebu) ir 38% placebu gydytų pacientų. Papildoma analize buvo įvertintas pacientų, kurie tuštinosi be pagalbinių vaistinių preparatų ≥ 3 kartus per savaitę ir kuriems pilnų pasituštinimų be pagalbinių vaistinių preparatų skaičius per savaitę padidėjo ≥ 1 mažiausiai 3 iš 4 gydymo savaičių, procentas. Tai buvo pasiekta 28,7% pacientų iš grupės, kuri kasdien gavo 12 mg metilnaltreksono (p<0,001, palyginus su placebu), 14,9% jį gavusių kas antrą parą (p=0,012, palyginus su placebu) ir 6,2% placebu gydytų pacientų.

Nebuvo įrodymų, kad nuo lyties priklausytų saugumas ir veiksmingumas. Rasės poveikio negalima analizuoti, nes tyrimo populiacija buvo daugiausiai europidai (90 %). Tiek metilnaltreksonu gydytų pacientų, tiek placebu gydytų pacientų vidutinė opioidų paros dozė reikšmingai nesiskyrė nuo pradinio lygio.

Tiek metilnaltreksono bromidu gydytų pacientų, tiek placebu gydytų pacientų skausmo balai kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo pradinio lygio.

Klinikiniuose tyrimuose nebuvo tirtas metilnaltreksono bromido vartojimas ilgiau nei 48 savaitės opioidų sukeltam vidurių užkietėjimui gydyti nebuvo vertintas.

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusia liga

Metilnaltreksono bromido veiksmingumas ir saugumas gydant opioidų sukeliamą vidurių užkietėjimą pacientams, kuriems teikiama paliatyvi priežiūra, buvo tiriamas dviejų randomizuotų, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų metu. Šiuose tyrimuose amžiaus mediana buvo 68 metai (21-100 m. aprėptis); 51 % tiriamųjų sudarė moterys. Abiejuose tyrimuose pacientai sirgo progresavusia mirtina liga, jų gyvenimo trukmės tikimybė buvo ribota, daugumai nustatyta pirminė neišgydomo vėžio diagnozė; kitiems nustatyta paskutinės stadijos lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) ir (arba) emfizemos, širdies ir kraujagyslių ligos ir (arba) širdies nepakankamumo, Alzheimerio ligos ir (arba) demencijos, ŽIV ir (arba) AIDS ar kitų progresavusių ligų pirminė diagnozė. Prieš atranką pacientams nustatytas opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas, apibrėžiamas kaip <3 tuštinimaisi praėjusią savaitę arba jokio tuštinimosi >2 paras.

301 tyrimo metu vienkartinė, dvigubai aklai, po oda vartojama metilnaltreksono bromido 0,15 mg/kg dozė arba 0,3 mg/kg dozė buvo lyginama su placebu. Po dvigubai aklai vartojamos dozės buvo atviras 4 savaičių dozavimo laikotarpis, kai metilnaltreksono bromido galėjo būti vartojama pagal poreikį, ne dažniau kaip 1 dozę per 24 valandų laikotarpį. Per abu tyrimo laikotarpius pacientai laikėsi savo įprasto vidurius paleidžiančių vaistų vartojimo režimo. Iš viso tyrime dvigubai aklo laikotarpio metu buvo gydomi 154 pacientai (metilnaltreksono bromidas 0,15 mg/kg, n = 47, metilnaltreksono bromidas 0,3 mg/kg, n = 55, placebas, n = 52). Pagrindinis vertinimo kriterijus – dalis pacientų, kurie natūraliai tuštinosi per 4 valandas po dvigubai aklo tyrimo vaistinio preparato dozės vartojimo. Metilnaltreksono bromidu gydytų pacientų tuštinimasis per 4 valandas po dvigubai aklai vartojamos dozės (62 % – 0,15 mg/kg ir 58 % – 0,3 mg/kg) buvo daug dažnesnis nei placebu gydytų pacientų (14 %); kiekvienos dozės p<0,0001, palyginti su placebu.

302 tyrimo metu dvigubai aklai, po oda kas antrą dieną 2 savaites vartojamos metilnaltreksono bromido dozės buvo lyginamos su placebu. Pirmąją savaitę (1, 3, 5, 7 dieną) pacientai vartojo

0,15 mg/kg metilnaltreksono bromidą arba placebą. Antrąją savaitę pacientui skirta dozė galėjo būti didinama iki 0,30 mg/kg, jei pacientas iki 8 dienos natūraliai tuštinosi 2 arba mažiau kartų. Buvo analizuojami 133 pacientų (62 vartojo metilnaltreksono bromidą, 71 – placebą) duomenys. Buvo du pagrindiniai vertinimo kriterijai: dalis pacientų, kurie natūraliai pasituštino per 4 valandas po pirmosios tiriamojo vaistinio preparato dozės pavartojimo, ir dalis pacientų, kurie natūraliai pasituštino per 4 valandas po ne mažiau kaip 2 iš pirmųjų 4 tiriamojo vaistinio preparato dozių pavartojimo. Metilnaltreksono bromidą vartojusių pacientų tuštinimasis per 4 valandas po pirmosios dozės (48 %) buvo dažnesnis nei placebą vartojusių pacientų (16 %); p<0,0001. Metilnaltreksono bromidą vartojusių pacientų tuštinimasis per 4 valandas po ne mažiau kaip 2 iš pirmųjų 4 dozių

(52 %) buvo daug dažnesnis nei placebą vartojusių pacientų (9 %); p<0,0001. Pacientams, kurių išmatos pradinio vertinimo metu buvo skystos, reikšmingo išmatų konsistencijos pagerėjimo nenustatyta.

Abiejų tyrimų metu negauta jokių duomenų apie skirtingą amžiaus ar lyties įtaką saugumui ar veiksmingumui. Poveikio pagal rasę analizuoti nebuvo galima, nes didžiąją tyrimo populiacijos dalį sudarė baltaodžiai (88 %).

Atsako ilgaamžiškumas buvo nustatytas 302 tyrime, kuriame per 2 savaičių, dvigubai aklą laikotarpį tuštinimosi atsako dažnis buvo pastovus nuo 1 iki 7 dozės.

Metilnaltreksono bromido veiksmingumas ir saugumas taip pat buvo nustatytas 301 tyrime, taikant atvirą gydymą nuo 2 dienos iki 4 savaitės, ir dviejuose atviruose išplėstiniuose tyrimuose (301EXT ir 302EXT), kuriuose metilnaltreksono bromidas buvo skiriamas pagal poreikį iki 4 mėnesių (iki šiol tik 8 pacientams). 301, 301EXT ir 302EXT tyrimų metu bent vieną atvirą dozę iš viso vartojo atitinkamai

136, 21 ir 82 pacientai. Relistor buvo skiriamas kas 3,2 dienas (dozavimo intervalo mediana, 1– 39 dienų ribose).

Tų pacientų, kurie toliau buvo gydomi, tuštinimosi atsako dažnis išliko visų išplėstinių tyrimų metu.

Šiuose tyrimuose reikšmingo ryšio tarp opioidų dozės, vartotos pradinio vertinimo metu, ir tuštinimosi atsako metilnaltreksono bromidu gydytiems pacientams nenustatyta. Be to, paros opioidų dozės mediana reikšmingai nesiskyrė nuo pradinės dozės nei metilnaltreksono bromidą, nei placebą vartojusiems pacientams. Kliniškai reikšmingų skausmo balų pokyčių nuo pradinių duomenų nei metilnaltreksono bromidą, nei placebą vartojusiems pacientams nenustatyta.

Poveikis širdies repoliarizacijai

Dvigubai aklo, randomizuoto, paralelinių grupių EKG tyrimo metu 207 sveikiems savanoriams po oda leidžiant vienkartines metilnaltreksono bromido dozes (0,15, 0,30 ir 0,50 mg/kg), jokių QT/QTc pailgėjimo ar poveikio antriniams EKG parametrams arba bangų morfologijai požymių, palyginti su placebu ir teigiamu kontroliniu preparatu (per burną vartojamu 400 mg moksifloksacinu), nenustatyta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Metilnaltreksono bromidas absorbuojamas greitai, didžiausios koncentracijos (Cmax) nustatytos po vartojimo po oda praėjus maždaug 0,5 valandos. Cmax bei plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC), didinant dozę nuo 0,15 mg/kg iki 0,5 mg/kg, didėja proporcingai dozei. Absoliutus

0,30 mg/kg po oda leidžiamos dozės biologinis prieinamumas, palyginti su 0,30 mg/kg į veną leidžiama doze, yra 82 %.

Pasiskirstymas

Metilnaltreksono bromidas audiniuose pasiskirsto vidutiniškai greitai. Pasiskirstymas esant pastoviai koncentracijai (Vss) sudaro maždaug 1,1 l/kg. Pusiausvyrinė dializė rodo, kad metilnaltreksono bromidas minimaliai jungiasi su žmogaus plazmos baltymais (nuo 11,0 % iki 15,3 %).

Biotransformacija

Remiantis su ekskretais pašalinamų metilnaltreksono bromido metabolitų kiekiu, metilnaltreksono bromidas žmogaus organizme yra metabolizuojamas vidutiniškai. Konversija į metil-6-naltreksolio izomerus ir metilnaltreksono sulfatą yra pagrindinis metabolizmo kelias. Kiekvienam iš metil-6- naltreksolio izomerų būdingas kiek mažesnis nei pirminio junginio antagonistinis aktyvumas ir maža ekspozicija plazmoje, sudaranti maždaug 8 % su vaistu susijusių medžiagų. Metilnaltreksono sulfatas yra neaktyvus metabolitas; jo kiekis plazmoje sudaro maždaug 25 % su vaistu susijusių medžiagų.

Metilnaltreksono bromido N-demetilinimas gaminant naltreksoną nėra reikšmingas; naltreksono susidaro 0,06 % palyginti su skiriama doze.

Eliminacija

Metilnaltreksono bromidas daugiausia yra pašalinamas kaip nepakitusi veiklioji medžiaga. Maždaug pusė dozės pašalinama su šlapimu, kiek mažiau – su išmatomis. Galutinė pusinio pasiskirstymo trukmė (t1/2) – maždaug 8 valandos.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi kepenų funkcija

Lengvo ir vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimo įtaka metilnaltreksono bromido poveikiui organizmui tirta po 8 tiriamuosius su ChildPugh A ir B klasių sunkumo sutrikimais lyginant su sveikais tiriamaisiais. Rezultatai reikšmingo kepenų veiklos sutrikimo poveikio metilnaltreksono bromido AUC arba Cmax nerodė. Sunkaus kepenų veiklos sutrikimo įtaka metilnaltreksono bromido farmakokinetikai netirta.

Sutrikusi inkstų funkcija

Tyrime su savanoriais, kuriems nustatytas įvairaus laipsnio inkstų veiklos sutrikimas, vartojusiais vienkartinę 0,30 mg/kg metilnaltreksono bromido dozę, inkstų veiklos sutrikimas turėjo reikšmingą poveikį metilnaltreksono bromido pašalinimui iš inkstų. Kuo sunkesnis inkstų veiklos sutrikimas, tuo mažesnis metilnaltreksono bromido pašalinimas iš inkstų. Sunkus inkstų veiklos sutrikimas sumažino metilnaltreksono bromido pašalinimą iš inkstų nuo 8 iki 9 kartų, tačiau tai tik du kartus padidino bendrą metilnaltreksono bromido ekspoziciją (AUC). Cmax reikšmingai nepakito. Vartojimo pacientams, kuriems nustatytas paskutinės stadijos inkstų veiklos nepakankamumas, reikalaujantis dializės, tyrimų neatlikta.

Vaikų populiacija

Vartojimo vaikams ir paaugliams tyrimų neatlikta (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Tyrime, kurio metu buvo lyginami sveikų, jaunų (18–45 metų amžiaus, n = 10) ir pagyvenusių

(65 metų ir vyresnių, n = 10) tiriamųjų į veną po 24 mg leidžiamo metilnaltreksono bromido vienkartinių ir kartotinių dozių farmakokinetikos pobūdis, nustatyta minimali amžiaus įtaka metilnaltreksono bromido ekspozicijai. Pagyvenusiems žmonėms nusistovėjus pusiausvyrai Cmax ir AUC buvo atitinkamai 545 ng/ml ir 412 ng·h/ml, maždaug 8,1 % ir 20 %, didesnė nei jauniems tiriamiesiems. Todėl dozės koreguoti atsižvelgiant į amžių nereikia.

Lytis

Reikšmingų skirtumų pagal lytį nepastebėta.

Svoris

Integruota sveikų tiriamųjų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad didėjant kūno svoriui didėjo metilnaltreksono bromido mg/kg koreguojamos dozės ekspozicija. Vidutinė 0,15 mg/kg metilnaltreksono bromido ekspozicija, esant didesniam už 38–114 kg svorio intervalui, buvo 179 ng h/ml (intervalas = 139–240 ng•h/ml). Šią 0,15 mg/kg dozės ekspoziciją galima pasiekti koreguojant dozę pagal svorio intervalą, taikant 8 mg dozę 38–62 kg kūno svoriui ir 12 mg dozę 62–114 kg kūno svoriui; vidutinė ekspozicija – 187 ng h/ml (intervalas = 148–220 ng•h/ml). Ši analizė taip pat parodė, kad, remiantis 301 ir 302 tyrimuose dalyvavusių pacientų kūno svorio pasiskirstymu, 8 mg dozė esant nuo 38 kg iki mažiau kaip 62 kg kūno svoriui ir 12 mg dozė esant 62–114 kg kūno svoriui atitinkamai atitinka vidutines 0,16 ng h/ml dozes (intervalas = 0,21–0,13 ng h/ml) ir 0,16 mg/kg

(intervalas = 0,19–0,11 mg/kg).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kai kurių su šunimis atliktų ikiklinikinių tyrimų metu pastebėtas poveikis širdžiai (Purkinje skaidulų veikimo

potencialo pailgėjimas arba QTc intervalo pailgėjimas). Šio poveikio mechanizmas nežinomas, tačiau žmogaus širdies kalio jonų kanalas (hERG) nedalyvauja.

Relistor 150 mg/kg per parą injekcijos po oda sumažino žiurkių vaisingumą. Iki 25 mg/kg per parą dozės (18 kartų didesnės už ekspoziciją [AUC] žmonėms, po oda leidžiant 0,3 mg/kg dozę) poveikio vaisingumui ar bendrai reprodukcijai neturėjo.

Teratogeninis poveikis žiurkėms ar triušiams nenustatytas. Leidžiant 150/100 mg/kg per parą Relistor po oda, sumažėjo žiurkių jauniklių svoris; iki 25 mg/kg per parą dozės (18 kartų didesnės už ekspoziciją [AUC] žmonėms, po oda leidžiant 0,3 mg/kg dozę) poveikio jauniklių atsivedimui ar jauniklių išgyvenimui ir augimui neturėjo.

Metilnaltreksono bromidas patenka į žindančių žiurkių pieną.

Bandymai atlikti su jaunomis žiurkėmis ir šunimis. Nustatyta, kad po metilnaltreksono bromido injekcijų į veną jaunos žiurkės buvo jautresnės metilnaltreksono toksiškumui nei suaugusios. Jaunoms žiurkėms metilnaltreksono bromido injekcijos į veną buvo atliekamos 13 savaičių, neigiamas poveikis (konvulsijos ir pasunkėjęs kvėpavimas) pastebėtas nuo dozių (≥ 3 mg/kg per parą) ir ekspozicijų

(5,4 karto didesnės ekspozicijos {AUC} nei suaugusiems žmonėms skyrus 0,15 mg/kg dozę po oda), kurios buvo mažesnės nei sukėlusios panašų toksiškumą suaugusioms žiurkėms (20 mg/kg per parą). Jaunoms žiurkėms taikant 1 mg/kg per parą arba suaugusioms žiurkėms taikant 5 mg/kg dozę per parą (atitinkamai 1,6 ir 7,8 karto didesnę ekspoziciją {AUC} nei suaugusiems žmonėms skyrus 0,15 mg/kg dozę po oda) nepastebėtas joks neigiamas poveikis.

13 savaičių taikant metilnaltreksono bromido injekcijas į veną panašus metilnaltreksono toksiškumas pastebėtas tiek jauniems, tiek suaugusiems šunims. Suaugusiems ir jauniems šunims skyrus metilnaltreksono bromido 20 mg/kg per parą dozę pastebėti klinikiniai CNS toksiškumo požymiai ir

QTc intervalo pailgėjimas. Nenustatyta jokio šalutinio poveikio jauniems arba suaugusiems šunims taikant 5 mg/kg dozę per parą (44 kartų didesnę ekspoziciją {AUC} nei suaugusiems žmonėms skyrus 0,15 mg/kg dozę po oda).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Natrio kalcio edetatas

Glicino vandenilio chloridas

Injekcinis vanduo

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

Užpildytą švirkštą laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekviename užpildytame švirkšte yra 0,4 ml injekcinio tirpalo.

Skaidrus I tipo stiklinis užpildytas švirkštas su nerūdijančio plieno adata, plastikiniu stūmokliu ir tvirtu polipropileno adatos dangteliu.

Pakuotėje gali būti 4, 7, 8 ir 10 užpildytų švirkštų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Čekija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2008 m. liepos 2 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2013 m. gegužės 27 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Relistor 12 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename 0,6 ml užpildytame švirkšte yra 12 mg metilnaltreksono bromido Viename ml tirpalo yra 20 mg metilnaltreksono bromido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Skaidrus, bespalvis ar gelsvas tirpalas, iš esmės be matomų dalelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Relistor skirtas 18 metų ir vyresnių suaugusių pacientų opioidų sukelto vidurių užkietėjimo gydymui, kai atsakas į vidurių laisvinamuosius vaistinius preparatus buvo nepakankamas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, kenčiantiems lėtinį skausmq (išskyrus paliatyvios slaugos pacientus, sergančius progresavusia liga)

Rekomenduojama metilnaltreksono bromido dozė yra 12 mg (0,6 ml tirpalo) po oda, kai reikia, skiriant mažiausiai 4 dozes per savaitę, iki karto per parą (7 dozės per savaitę).

Šiems pacientams gydymą įprastais vidurių laisvinamaisiais vaistiniais preparatais reikia nutraukti, kai pradedamas gydymas Relistor (žr. 5.1 skyrių).

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusia liga

(paliatyvios slaugos pacientams)

Rekomenduojama metilnaltreksono bromido dozė yra 8 mg (0,4 ml tirpalo) (pacientams, sveriantiems 38–61 kg) arba 12 mg (0,6 ml tirpalo) (pacientams, sveriantiems 62–114 kg).

Paprastai leidžiama viena dozė kas antrą parą. Dozes galima švirkšti ir su ilgesnėmis pertraukomis, pagal klinikinį poreikį.

Pacientams gali būti iš eilės kas 24 valandas leidžiamos dvi dozės tik tada, jei nebuvo atsako (žarnyno peristaltikos) į prieš parą skirtą dozę.

Pacientams, kurių svoris yra mažesnis nei 38 kg arba didesnis nei 114 kg, reikia vartototi Relistor, tiekiamą flakonais, nes rekomenduojama dozė mg/kg kūno svorio negali būti tiksliai pateikiama naudojant užpildytus švirkštus.

Pacientams, kuriems taikoma paliatyvi slauga, įprastas gydymas vidurių laisvinamaisiais preparatais papildomas vaistiniu preparatu Relistor (žr. 5.1 skyrių

Ypatingos populiacijos

Senyvų žonių populiacija

Dozės koreguoti atsižvelgiant į amžių nereikia (žr.5.2 skyrių).

Pacientams, krių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip

30 ml/min.), metilnaltreksono bromido dozę reikia sumažinti nuo 12 mg iki 8 mg (0,4 ml tirpalo), kai jie sveria 62–114 kg. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas ir kurių svoris yra už 62–114 kg svorio diapazono ribų (žr. 5.2 skyrių), apskaičiuotą mg/kg kūno svorio dozę reikia sumažinti 50 %. Šiems pacientams reikia vartoti Relistor, tiekiamą flakonais, o ne užpildytais

švirkštais. Duomenų apie pacientus, kuriems nustatytas paskutinės stadijos inkstų veiklos sutrikimas ir kuriems atliekama hemodializė, nėra; šiems pacientams metilnaltreksono bromido vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems nustatytas lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Duomenų apie pacientus, kuriems nustatytas sunkus kepenų veiklos sutrikimas (Child-Pugh C klasė), nėra; šiems pacientams metilnaltreksono bromido vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Metilnaltreksono bromido saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Relistor leidžiamas po oda.

Injekcijos vietą rekomenduojama keisti. Nerekomenduojama preparato švirkšti tose vietose, kur oda yra jautri, pažeista kraujosruvų, paraudusi ar sukietėjusi. Reikia vengti švirkšti srityse, kuriose yra randų ar strijų.

Relistor rekomenduojama švirkšti trijose kūno vietose: šlaunų, pilvo ir žastų srityse.

Relistor galima švirkšti neatsižvelgiant į maisto vartojimą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientus, kuriems nustatyta arba įtariama mechaninė virškinimo trakto obstrukcija, arba pacientams, kuriems yra padidinta rizika obstrukcijai pasikartoti arba pacientams, kuriems yra ūminė chirurginė pilvo liga, dėl galimos virškinimo trakto perforacijos, gydyti metilnaltreksono bromidu draudžiama.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Simptomų sunkumas ir pablogėjimas

Pacientai turi būti informuoti, kad reikia nedelsiant pranešti apie sunkius, nuolatinius ir (arba) stiprėjančius simptomus.

Pacientai turi būti informuoti, kad gydymo metu atsiradus sunkiam ar nepraeinančiam viduriavimui, reikia nutraukti gydymą metilnaltreksono bromidu ir kreiptis į savo gydytoją.

Su opioidų vartojimu nesusijęs vidurių užkietėjimas

Metilnaltreksono bromido aktyvumas tirtas pacientams, kuriems nustatytas opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas. Todėl Relistor negalima gydyti pacientų, kuriems nustatytas su opioidų vartojimu nesusijęs vidurių užkietėjimas.

Greita išsituštinimo pradžia

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad gydymas metilnaltreksono bromidu gali greitai (vidutiniškai per 30-60 minučių) sukelti išsituštinimą.

Gydymo trukmė

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusia liga

Gydymas metilnaltreksono bromidu nebuvo tirtas su suaugusiais pacientais, sergančiais progresavusia liga, klinikiniuose tyrimuose ilgiau nei 4 mėnesius ir todėl jį vartoti reikia ribotą laiko tarpą

(žr. 5.1 skyrių).

Kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas

Metilnaltreksono bromido nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų veiklos sutrikimas arba dializės reikalaujantis paskutinės stadijos inkstų veiklos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto (VT) ligos ir VT perforacija

Pacientams, kuriems nustatyta virškinimo takto pažeidimų arba tokių pažeidimų įtariama, metilnaltreksono bromido turi būti vartojama atsargiai.

Metilnaltreksono bromido vartojimas pacientams, kuriems atlikta kolostomija arba į pilvaplėvę įvestas kateteris, kurie serga aktyvia divertikulioze arba vidurių užkietėjimu, netirtas. Todėl šiems pacientams

Relistor galima skirti tik atsargiai.

Po metilnaltreksono bromido patekimo į rinką gauta pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos atvejus pacientams, pavartojusiems šio vaistinio preparato ir kuriems buvo sutrikimų, kurie gali būti susiję su lokaliu ar difuziniu virškinimo trakto sienelių struktūrinio vientisumo sumažėjimu (pvz., pepsinė opa, pseudoobstrukcija (Ogilvie sindromas), divertikulinė liga, infirtraciniai virškinamojo trakto piktybiniai navikai ar peritoninės metastazės). Turi būti atsižvelgtą į bendrą naudos ir rizikos santikį, skiriant metilnaltreksono bromido pacientams, kuriems yra tokios ar kitos būklės, kurios gali pažeisti virškinimo trakto sienelės vientisumą (pvz., Krono liga). Pacientus reikia stebėti dėl stipraus, nuolatinio ar sustiprėjusio pilvo skausmo. Jei šie simptomai pasireiškia, metilnaltreksono bromido vartojimą reikia nutraukti.

Opioidų nutraukimas

Simptomai būdingi opioidų nutraukimui, tokie kaip padidėjęs prakaitavimas, šaltkrėtis, vėmimas, pilvo skausmas, širdies plakimo jausmas ir karščio pylimas pasireiškė pacientams gydytiems metilnaltreksono bromidu. Pacientams, kuriems yra kraujo smegenų barjero pažeidimų, gali būti padidinta opioidų nurtaukimo ir (arba) susilpnėjusi analgezijos rizika. Į tai turi būti atsižvelgiama, kai metilnaltreksono bromido skiriama tokiems pacientams.

Natrio kiekis

Vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t. y. iš esmės sudėtyje natrio nėra.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Metilnaltreksono bromidas neturi įtakos citochromo P450 (CYP) izofermentų metabolizuojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai. Metilnaltreksono bromidas yra minimaliai metabolizuojamas

CYP izofermentų. In vitro metabolizmo tyrimai rodo, kad metilnaltreksono bromidas neslopina CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ar CYP3A4 aktyvumo, nors jis yra silpnas CYP2D6 modelio substrato metabolizmo inhibitorius. Atliekant vaistų sąveikos klinikinį tyrimą su sveikais suaugusiais vyrais, po oda leidžiama 0,3 mg/kg metilnaltreksono bromido dozė reikšmingo poveikio CYP2D6 substrato dekstrometorfano metabolizmui neturėjo.

Su organinių katijonų nešikliu (angl. organic cation transporter, OCT) susijusios vaistų sąveikos tarp metilnaltreksono bromido ir OCT inhibitoriaus galimybė buvo tirta dalyvaujant 18 sveikų tiriamųjų, palyginant vienkartinės metilnaltreksono bromido dozės farmakokinetines savybes prieš ir po kartotinių 400 mg cimetidino dozių. Metilnaltreksono bromido išskyrimas per inkstus po kartotinių cimetidino dozių vartojimo sumažėjo (nuo 31 l/val. iki 18 l/val.). tačiau bendrą klirensą tai sumažino nežymiai (nuo 107 l/val. iki 95 l/val.). Todėl prieš ir po kartotinių cimetidino dozių vartojimo reikšmingo metilnaltreksono bromido AUC pokyčio kartu su Cmax, nenustatyta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie metilnaltreksono bromido vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, vartojant didelėmis dozėmis (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Metilnaltreksono bromidor nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Ar metilnaltreksono bromidas išsiskiria su motinos pienu, nežinoma. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad metilnaltreksono bromidas išsiskiria su motinos pienu. Sprendžiant, ar tęsti, ar nutraukti maitinimą krūtimi arba gydymą metilnaltreksono bromidu, reikia atsižvelgti į maitinimo krūtimi naudą kūdikiui ir gydymo metilnaltreksono bromido naudą moteriai.

Vaisingumas

Poodinės Relistor injekcijos 150 mg/kg kūno svorio paros dozėmis sumažino žiurkių vaisingumą. Iki 25 mg/kg/ kūno svorio paros dozės (18 kartų didesnė už ekspoziciją [AUC] žmonėms skiriant poodinę 0,3 mg/kg kūno svorio dozę) neįtakojo vaisingumo ar bendros reprodukcijos charkteristikos.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Metilnaltreksono bromidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Gali pasireikšti svaigulys, kuris gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios visiems metilnaltreksono bromidą vartojusiems pacientams visų placebu kontroliuojamų tyrimų fazių metu buvo pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas ir dujų susikaupimas. Apskritai šios reakcijos buvo lengvos arba vidutinio stiprumo.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka

Nepageidaujamų reakcijų atvejų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: svaigulys

Dažni: lengvi panašūs į opioidų nutraukimo simptomai (tokių kaip: šaltkrėtis, drebulys, sloga, pasišiaušę plaukeliai, karščio pylimas, širdies plakimo jausmas, padidėjęs prakaitavimas, vėmimas, pilvo skausmas)

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnis nežinomas: virškinimo trakto perforacija (žr. 4.4 skyrių)

Dažni: vėmimas.

Labai dažni: pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, dujų susikaupimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: reakcijos injekcijos vietoje (pvz., gėlimas, deginimas, skausmas, paraudimas, edema).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai

turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Su sveikais savanoriais atlikto tyrimo metu nustatyti ortostatinės hipotenzijos atvejai, susiję su 0,64 mg/kg dozės sušvirkštimu į veną iš karto.

Perdozavus reikia stebėti, ar nepasireiškia ortostatinės hipotenzijos požymiai bei simptomai, ir pranešti apie tai gydytojui. Reikia pradėti atitinkamą gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vidurių laisvinamieji preparatai, periferinių opioidinių receptorių antagonistai, ATC kodas – A06AH01

Veikimo mechanizmas

Metilnaltreksono bromidas yra selektyvus opioidų jungimosi prie miu (µ) receptorių antagonistas. In vitro tyrimai parodė, kad metilnaltreksono bromidas yra miu opioidinių receptorių antagonistas

(inhibicijos konstanta [Ki] = 28 nM), kuris 8 kartus silpniau veikia kapa opioidinius receptorius (Ki = 230 nM) ir kurio yra daug mažesnis afinitetas delta opioidiniams receptoriams.

Metilnaltreksono bromido, kaip ketvirtinio amino, gebėjimas prasiskverbti pro kraujo-smegenų barjerą (angl. blood-brain barrier) yra ribotas. Tai leidžia metilnaltreksono bromidui, kaip periferiškai veikiančiam miu opioidinių receptorių antagonistui, veikti tokiuose audiniuose kaip virškinimo traktas, netrikdant opioidų perduodamo analgetinio poveikio centrinei nervų sistemai.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, kenčiantiems lėtinį nevėžinį skausmą

Metilnaltreksono bromido veiksmingumas ir saugumas gydant opioidų sukeliamą vidurių užkietėjimą pacientams, kenčiantiems lėtinį nevėžinį skausma, buvo pademonstruotas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame tyrime (tyrimas 3356). Šiame tyrime vidutinis pacientų amžius buvo 49 metai (23-83 m. aprėptis); 60% tiriamųjų buvo moterys. Daugumos pacientų pagrindinė diagnozė buvo nugaros skausmas.

Tyrime 3356 buvo lyginami 4 savaičių trukmės gydymo metodai: 12 mg metilnaltrekso bromido kartą per parą ir 12 mg metilnaltrekso bromido kas antrą parą su placebu. Po 4 savaičių dvigubai koduoto laikotarpio buvo 8 savaičių atviras laikotarpis, kurio metu metilnaltreksono bromidas buvo vartojamas pagal reikalą, tačiau ne dažniau, nei kartą per parą. Iš viso 460 pacientų (metilnaltreksono bromido 12 mg kartą per parą, n=150, metilnaltreksono bromido 12 mg kas antrą parą, n=148, placebas, n=162) buvo gydyta dvigubai koduotu laikotarpiu. Pacientai kentėjo nuo lėtinio nevėžinio skausmo ir vartojo opioidus stabilias, atitinkančias mažiausiai 50 mg geriamojo morfino, dozes per parą. Pacientai sirgo opioidų sukeltu vidurių užkietėjimu (<3 pasituštinimų be pagalbinių vaistų per savaitę atrankos metu). Pacientai turėjo nutraukti visus anksčiau vartotus vidurių laisvinamuosius vaistus.

Pirmasis sudėtinės pirminės vertinamosios baigties kriterijus buvo pacientų, pasituštinusių be pagalbinių vaistinių preparatų, per 4 valandas po pirmosios paskirtos dozės, proporcija, o antrasis – aktyvių injekcijų, sukėlusių pasituštinimą be pagalbinių vaistinių preparatų per 4 valandas dvigubai koduotos fazes metu, procentas. Pasituštinimas be pagalbinių vaistinių preparatų buvo apibūdinamas kaip pasituštinimas be vidurių laisvinamųjų vaistinių preparatų per pastarąsias 24 valandas.

Pasituštinusių be pagalbinių vaistinių preparatų per 4 valandas po pirmosios dozės pavartojimo pacientų dalis buvo 34,2% sudėtinėje metilnaltreksono bromido grupėje, palyginus su 9,9% placebo grupėje (p<0,001). Vidutinis metilnaltreksono bromido, sukėlusio pasituštinimą be pagalbinių vaistinių preparatų per 4 valandas, procentas buvo 28,9% ir 30,2% atitinkamai, grupėse skiriant kartą per parą ir kas antrą parą, palyginus su 9,4% ir 9,3% atitinkamose placebo grupėse (p <0,001).

4 savaičių dvigubai koduoto laikotarpio metu varbiausia antrinė vertinamoji baigtis koreguoto savaitinių pasituštinimų be pagalbinių vaistinių preparatų vidutinio pokyčio nuo pradinio lygio vertinimo kriterijus metilnaltreksono bromido 12 mg per parą gydymo grupėje buvo 3,1, metilnaltreksono bromido 12 mg kas antrą parą gydymo grupėje – 2,1, o placebo grupėje – 1,5. Pasituštinimų be pagalbinių vaistinių preparatų per savaitę skirtumas tarp metilnaltreksono bromido 12 mg kartą per parą ir placebo buvo 1,6 ir buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,001) ir kliniškai reikšmingas.

Kita tirta antrinė vertinamoji baigtis buvo santykinė dalis pacientų, kurie tuštinosi be pagalbinių vaistinių preparatų ≥ 3 kartus per savaitę 4 savaičių dvigubai koduotos fazės metu. Tai buvo pasiekta 59% pacientų grupėje, kurioje kasdien gavo 12 mg metilnaltreksono (p<0,001, palyginus su placebu),

61% gavusių kas antrą parą (p<0,001, palyginus su placebu) ir 38% placebu gydytų pacientų. Papildoma analize buvo įvertintas pacientų, kurie tuštinosi be pagalbinių vaistinių preparatų ≥ 3 kartus per savaitę ir kuriems pilnų pasituštinimų be pagalbinių vaistinių preparatų skaičius per savaitę padidėjo ≥ 1 mažiausiai 3 iš 4 gydymo savaičių, procentas. Tai buvo pasiekta 28,7% pacientų iš grupės, kuri kasdien gavo 12 mg metilnaltreksono (p<0,001, palyginus su placebu), 14,9% jį gavusių kas antrą parą (p=0,012, palyginus su placebu) ir 6,2% placebu gydytų pacientų.

Nebuvo įrodymų, kad nuo lyties priklausytų saugumas ir veiksmingumas. Rasės poveikio negalima analizuoti, nes tyrimo populiacija buvo daugiausiai europidai (90 %). Tiek metilnaltreksonu gydytų pacientų, tiek placebu gydytų pacientų vidutinė opioidų paros dozė reikšmingai nesiskyrė nuo pradinio lygio.

Tiek metilnaltreksono bromidu gydytų pacientų, tiek placebu gydytų pacientų skausmo balai kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo pradinio lygio.

Klinikiniuose tyrimuose nebuvo tirtas metilnaltreksono bromido vartojimas ilgiau nei 48 savaitės opioidų sukeltam vidurių užkietėjimui gydyti nebuvo vertintas.

Opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusia liga

Metilnaltreksono bromido veiksmingumas ir saugumas gydant opioidų sukeliamą vidurių užkietėjimą pacientams, kuriems teikiama paliatyvi priežiūra, buvo tiriamas dviejų randomizuotų, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų metu. Šiuose tyrimuose amžiaus mediana buvo 68 metai (21-100 m. aprėptis); 51 % tiriamųjų sudarė moterys. Abiejuose tyrimuose pacientai sirgo progresavusia mirtina liga, jų gyvenimo trukmės tikimybė buvo ribota, daugumai nustatyta pirminė neišgydomo vėžio diagnozė; kitiems nustatyta paskutinės stadijos lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) ir (arba) emfizemos, širdies ir kraujagyslių ligos ir (arba) širdies nepakankamumo, Alzheimerio ligos ir (arba) demencijos, ŽIV ir (arba) AIDS ar kitų progresavusių ligų pirminė diagnozė. Prieš atranką pacientams nustatytas opioidų sukeltas vidurių užkietėjimas, apibrėžiamas kaip <3 tuštinimaisi praėjusią savaitę arba jokio tuštinimosi >2 paras.

301 tyrimo metu vienkartinė, dvigubai aklai, po oda vartojama metilnaltreksono bromido 0,15 mg/kg dozė arba 0,3 mg/kg dozė buvo lyginama su placebu. Po dvigubai aklai vartojamos dozės buvo atviras 4 savaičių dozavimo laikotarpis, kai metilnaltreksono bromido galėjo būti vartojama pagal poreikį, ne dažniau kaip 1 dozę per 24 valandų laikotarpį. Per abu tyrimo laikotarpius pacientai laikėsi savo įprasto vidurius paleidžiančių vaistų vartojimo režimo. Iš viso tyrime dvigubai aklo laikotarpio metu buvo gydomi 154 pacientai (metilnaltreksono bromidas 0,15 mg/kg, n = 47, metilnaltreksono bromidas 0,3 mg/kg, n = 55, placebas, n = 52). Pagrindinis vertinimo kriterijus – dalis pacientų, kurie natūraliai tuštinosi per 4 valandas po dvigubai aklo tyrimo vaistinio preparato dozės vartojimo. Metilnaltreksono bromidu gydytų pacientų tuštinimasis per 4 valandas po dvigubai aklai vartojamos dozės (62 % – 0,15 mg/kg ir 58 % – 0,3 mg/kg) buvo daug dažnesnis nei placebu gydytų pacientų (14 %); kiekvienos dozės p<0,0001, palyginti su placebu.

302 tyrimo metu dvigubai aklai, po oda kas antrą dieną 2 savaites vartojamos metilnaltreksono bromido dozės buvo lyginamos su placebu. Pirmąją savaitę (1, 3, 5, 7 dieną) pacientai vartojo

0,15 mg/kg metilnaltreksono bromidą arba placebą. Antrąją savaitę pacientui skirta dozė galėjo būti didinama iki 0,30 mg/kg, jei pacientas iki 8 dienos natūraliai tuštinosi 2 arba mažiau kartų. Buvo analizuojami 133 pacientų (62 vartojo metilnaltreksono bromidą, 71 – placebą) duomenys. Buvo du pagrindiniai vertinimo kriterijai: dalis pacientų, kurie natūraliai pasituštino per 4 valandas po pirmosios tiriamojo vaistinio preparato dozės pavartojimo, ir dalis pacientų, kurie natūraliai pasituštino per 4 valandas po ne mažiau kaip 2 iš pirmųjų 4 tiriamojo vaistinio preparato dozių pavartojimo. Metilnaltreksono bromidą vartojusių pacientų tuštinimasis per 4 valandas po pirmosios dozės (48 %) buvo dažnesnis nei placebą vartojusių pacientų (16 %); p<0,0001. Metilnaltreksono bromidą vartojusių pacientų tuštinimasis per 4 valandas po ne mažiau kaip 2 iš pirmųjų 4 dozių

(52 %) buvo daug dažnesnis nei placebą vartojusių pacientų (9 %); p<0,0001. Pacientams, kurių išmatos pradinio vertinimo metu buvo skystos, reikšmingo išmatų konsistencijos pagerėjimo nenustatyta.

Abiejų tyrimų metu negauta jokių duomenų apie skirtingą amžiaus ar lyties įtaką saugumui ar veiksmingumui. Poveikio pagal rasę analizuoti nebuvo galima, nes didžiąją tyrimo populiacijos dalį sudarė baltaodžiai (88 %).

Atsako ilgaamžiškumas buvo nustatytas 302 tyrime, kuriame per 2 savaičių, dvigubai aklą laikotarpį tuštinimosi atsako dažnis buvo pastovus nuo 1 iki 7 dozės.

Metilnaltreksono bromido veiksmingumas ir saugumas taip pat buvo nustatytas 301 tyrime, taikant atvirą gydymą nuo 2 dienos iki 4 savaitės, ir dviejuose atviruose išplėstiniuose tyrimuose (301EXT ir 302EXT), kuriuose metilnaltreksono bromidas buvo skiriamas pagal poreikį iki 4 mėnesių (iki šiol tik 8 pacientams). 301, 301EXT ir 302EXT tyrimų metu bent vieną atvirą dozę iš viso vartojo atitinkamai

136, 21 ir 82 pacientai. Relistor buvo skiriamas kas 3,2 dienas (dozavimo intervalo mediana, 1– 39 dienų ribose).

Tų pacientų, kurie toliau buvo gydomi, tuštinimosi atsako dažnis išliko visų išplėstinių tyrimų metu.

Šiuose tyrimuose reikšmingo ryšio tarp opioidų dozės, vartotos pradinio vertinimo metu, ir tuštinimosi atsako metilnaltreksono bromidu gydytiems pacientams nenustatyta. Be to, paros opioidų dozės mediana reikšmingai nesiskyrė nuo pradinės dozės nei metilnaltreksono bromidą, nei placebą vartojusiems pacientams. Kliniškai reikšmingų skausmo balų pokyčių nuo pradinių duomenų nei metilnaltreksono bromidą, nei placebą vartojusiems pacientams nenustatyta.

Poveikis širdies repoliarizacijai

Dvigubai aklo, randomizuoto, paralelinių grupių EKG tyrimo metu 207 sveikiems savanoriams po oda leidžiant vienkartines metilnaltreksono bromido dozes (0,15, 0,30 ir 0,50 mg/kg), jokių QT/QTc pailgėjimo ar poveikio antriniams EKG parametrams arba bangų morfologijai požymių, palyginti su placebu ir teigiamu kontroliniu preparatu (per burną vartojamu 400 mg moksifloksacinu), nenustatyta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Metilnaltreksono bromidas absorbuojamas greitai, didžiausios koncentracijos (Cmax) nustatytos po vartojimo po oda praėjus maždaug 0,5 valandos. Cmax bei plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC), didinant dozę nuo 0,15 mg/kg iki 0,5 mg/kg, didėja proporcingai dozei. Absoliutus

0,30 mg/kg po oda leidžiamos dozės biologinis prieinamumas, palyginti su 0,30 mg/kg į veną leidžiama doze, yra 82 %.

Pasiskirstymas

Metilnaltreksono bromidas audiniuose pasiskirsto vidutiniškai greitai. Pasiskirstymas esant pastoviai koncentracijai (Vss) sudaro maždaug 1,1 l/kg. Pusiausvyrinė dializė rodo, kad metilnaltreksono bromidas minimaliai jungiasi su žmogaus plazmos baltymais (nuo 11,0 % iki 15,3 %).

Biotransformacija

Remiantis su ekskretais pašalinamų metilnaltreksono bromido metabolitų kiekiu, metilnaltreksono bromidas žmogaus organizme yra metabolizuojamas vidutiniškai. Konversija į metil-6-naltreksolio izomerus ir metilnaltreksono sulfatą yra pagrindinis metabolizmo kelias. Kiekvienam iš metil-6- naltreksolio izomerų būdingas kiek mažesnis nei pirminio junginio antagonistinis aktyvumas ir maža ekspozicija plazmoje, sudaranti maždaug 8 % su vaistu susijusių medžiagų. Metilnaltreksono sulfatas yra neaktyvus metabolitas; jo kiekis plazmoje sudaro maždaug 25 % su vaistu susijusių medžiagų.

Metilnaltreksono bromido N-demetilinimas gaminant naltreksoną nėra reikšmingas; naltreksono susidaro 0,06 % palyginti su skiriama doze.

Eliminacija

Metilnaltreksono bromidas daugiausia yra pašalinamas kaip nepakitusi veiklioji medžiaga. Maždaug pusė dozės pašalinama su šlapimu, kiek mažiau – su išmatomis. Galutinė pusinio pasiskirstymo trukmė (t1/2) – maždaug 8 valandos.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi kepenų funkcija

Lengvo ir vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimo įtaka metilnaltreksono bromido poveikiui organizmui tirta po 8 tiriamuosius su ChildPugh A ir B klasių sunkumo sutrikimais lyginant su sveikais tiriamaisiais. Rezultatai reikšmingo kepenų veiklos sutrikimo poveikio metilnaltreksono bromido AUC arba Cmax nerodė. Sunkaus kepenų veiklos sutrikimo įtaka metilnaltreksono bromido farmakokinetikai netirta.

Sutrikusi inkstų funkcija

Tyrime su savanoriais, kuriems nustatytas įvairaus laipsnio inkstų veiklos sutrikimas, vartojusiais vienkartinę 0,30 mg/kg metilnaltreksono bromido dozę, inkstų veiklos sutrikimas turėjo reikšmingą poveikį metilnaltreksono bromido pašalinimui iš inkstų. Kuo sunkesnis inkstų veiklos sutrikimas, tuo mažesnis metilnaltreksono bromido pašalinimas iš inkstų. Sunkus inkstų veiklos sutrikimas sumažino metilnaltreksono bromido pašalinimą iš inkstų nuo 8 iki 9 kartų, tačiau tai tik du kartus padidino bendrą metilnaltreksono bromido ekspoziciją (AUC). Cmax reikšmingai nepakito. Vartojimo pacientams, kuriems nustatytas paskutinės stadijos inkstų veiklos nepakankamumas, reikalaujantis dializės, tyrimų neatlikta.

Vaikų populiacija

Vartojimo vaikams ir paaugliams tyrimų neatlikta (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Tyrime, kurio metu buvo lyginami sveikų, jaunų (18–45 metų amžiaus, n = 10) ir pagyvenusių

(65 metų ir vyresnių, n = 10) tiriamųjų į veną po 24 mg leidžiamo metilnaltreksono bromido vienkartinių ir kartotinių dozių farmakokinetikos pobūdis, nustatyta minimali amžiaus įtaka metilnaltreksono bromido ekspozicijai. Pagyvenusiems žmonėms nusistovėjus pusiausvyrai Cmax ir AUC buvo atitinkamai 545 ng/ml ir 412 ng·h/ml, maždaug 8,1 % ir 20 %, didesnė nei jauniems tiriamiesiems. Todėl dozės koreguoti atsižvelgiant į amžių nereikia.

Lytis

Reikšmingų skirtumų pagal lytį nepastebėta.

Svoris

Integruota sveikų tiriamųjų farmakokinetikos duomenų analizė parodė, kad didėjant kūno svoriui didėjo metilnaltreksono bromido mg/kg koreguojamos dozės ekspozicija. Vidutinė 0,15 mg/kg metilnaltreksono bromido ekspozicija, esant didesniam už 38–114 kg svorio intervalui, buvo 179 ng h/ml (intervalas = 139–240 ng•h/ml). Šią 0,15 mg/kg dozės ekspoziciją galima pasiekti koreguojant dozę pagal svorio intervalą, taikant 8 mg dozę 38–62 kg kūno svoriui ir 12 mg dozę 62–114 kg kūno svoriui; vidutinė ekspozicija – 187 ng h/ml (intervalas = 148–220 ng•h/ml). Ši analizė taip pat parodė, kad, remiantis 301 ir 302 tyrimuose dalyvavusių pacientų kūno svorio pasiskirstymu, 8 mg dozė esant nuo 38 kg iki mažiau kaip 62 kg kūno svoriui ir 12 mg dozė esant 62–114 kg kūno svoriui atitinkamai atitinka vidutines 0,16 ng h/ml dozes (intervalas = 0,21–0,13 ng h/ml) ir 0,16 mg/kg

(intervalas = 0,19–0,11 mg/kg).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Kai kurių su šunimis atliktų ikiklinikinių tyrimų metu pastebėtas poveikis širdžiai (Purkinje skaidulų veikimo

potencialo pailgėjimas arba QTc intervalo pailgėjimas). Šio poveikio mechanizmas nežinomas, tačiau žmogaus širdies kalio jonų kanalas (hERG) nedalyvauja.

Relistor 150 mg/kg per parą injekcijos po oda sumažino žiurkių vaisingumą. Iki 25 mg/kg per parą dozės (18 kartų didesnės už ekspoziciją [AUC] žmonėms, po oda leidžiant 0,3 mg/kg dozę) poveikio vaisingumui ar bendrai reprodukcijai neturėjo.

Teratogeninis poveikis žiurkėms ar triušiams nenustatytas. Leidžiant 150/100 mg/kg per parą Relistor po oda, sumažėjo žiurkių jauniklių svoris; iki 25 mg/kg per parą dozės (18 kartų didesnės už ekspoziciją [AUC] žmonėms, po oda leidžiant 0,3 mg/kg dozę) poveikio jauniklių atsivedimui ar jauniklių išgyvenimui ir augimui neturėjo.

Metilnaltreksono bromidas patenka į žindančių žiurkių pieną.

Bandymai atlikti su jaunomis žiurkėmis ir šunimis. Nustatyta, kad po metilnaltreksono bromido injekcijų į veną jaunos žiurkės buvo jautresnės metilnaltreksono toksiškumui nei suaugusios. Jaunoms žiurkėms metilnaltreksono bromido injekcijos į veną buvo atliekamos 13 savaičių, neigiamas poveikis (konvulsijos ir pasunkėjęs kvėpavimas) pastebėtas nuo dozių (≥ 3 mg/kg per parą) ir ekspozicijų

(5,4 karto didesnės ekspozicijos {AUC} nei suaugusiems žmonėms skyrus 0,15 mg/kg dozę po oda), kurios buvo mažesnės nei sukėlusios panašų toksiškumą suaugusioms žiurkėms (20 mg/kg per parą). Jaunoms žiurkėms taikant 1 mg/kg per parą arba suaugusioms žiurkėms taikant 5 mg/kg dozę per parą (atitinkamai 1,6 ir 7,8 karto didesnę ekspoziciją {AUC} nei suaugusiems žmonėms skyrus 0,15 mg/kg dozę po oda) nepastebėtas joks neigiamas poveikis.

13 savaičių taikant metilnaltreksono bromido injekcijas į veną panašus metilnaltreksono toksiškumas pastebėtas tiek jauniems, tiek suaugusiems šunims. Suaugusiems ir jauniems šunims skyrus metilnaltreksono bromido 20 mg/kg per parą dozę pastebėti klinikiniai CNS toksiškumo požymiai ir QTc intervalo pailgėjimas. Nenustatyta jokio šalutinio poveikio jauniems arba suaugusiems šunims taikant 5 mg/kg dozę per parą (44 kartų didesnę ekspoziciją {AUC} nei suaugusiems žmonėms skyrus 0,15 mg/kg dozę po oda).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Natrio kalcio edetatas

Glicino vandenilio chloridas

Injekcinis vanduo

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

Užpildytą švirkštą laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir, jos turinys

Kiekviename užpildytame švirkšte yra 0,6 ml injekcinio tirpalo.

Skaidrus I tipo stiklinis užpildytas švirkštas su nerūdijančio plieno adata, plastikiniu stūmokliu ir tvirtu polipropileno adatos dangteliu.

Pakuotėje gali būti 4, 7, 8 ir 10 užpildytų švirkštų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Čekija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2008 m. liepos 2 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2013 m. gegužės 27 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai