Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Relvar Ellipta (fluticasone furoate / vilanterol) – Preparato charakteristikų santrauka - R03AK10

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRelvar Ellipta
ATC kodasR03AK10
Sudėtisfluticasone furoate / vilanterol
GamintojasGlaxo Group Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr.4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Relvar Ellipta 92 mikrogramai/22 mikrogramai dozuoti įkvepiamieji milteliai

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvieną kartą įkvėpus, įkvepiama išsiskyrusi 92 mikrogramų flutikazono furoato ir 22 mikrogramų vilanterolio (trifenatato pavidalu) dozė (dozė, kuri išsiskiria per kandiklį). Tai atitinka

100 mikrogramų flutikazono furoato ir 25 mikrogramų vilanterolio (trifenatato pavidalu) dozuotų įkvepiamųjų miltelių dozę.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje išskirtoje dozėje yra maždaug 25 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Dozuoti įkvepiamieji milteliai.

(Įkvepiamieji milteliai).

Baltos spalvos milteliai šviesiai pilkos spalvos inhaliatoriuje su geltonos spalvos kandiklio dangteliu ir dozės skaitikliu.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Astma

Relvar Ellipta skirtas reguliariai gydyti astmą suaugusiesiems bei 12 metų ir vyresniems paaugliams, kai tinka vartoti vaistinių preparatų (ilgai veikiančių beta2 agonistų ir inhaliuojamųjų kortikosteroidų) derinį:

• pacientams, kuriems įkvepiamieji kortikosteroidai ir prireikus įkvepiami trumpai veikiantys beta2 agonistai yra nepakankamai veiksmingi.

LOPL (lėtinė obstrukcinė plaučių liga)

Relvar Ellipta skirtas LOPL simptomams gydyti suaugusiesiems, kurių forsuoto iškvėpimo tūris (FEV1) yra < 70 % numatytojo normalaus rodmens (po bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų pavartojimo) ir yra paūmėjimo istorija, nepaisant reguliaraus gydymo bronchų plečiamaisiais vaistiniais preparatais.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Astma

Suaugusieji bei 12 metų ir vyresni paaugliai

Vienas Relvar Ellipta 92 mikrogramų/22 mikrogramų įkvėpimas vieną kartą per parą.

Pacientai plaučių funkcijos pagerėjimą paprastai pajunta per 15 minučių po Relvar Ellipta įkvėpimo. Vis dėlto pacientui reikia pasakyti, kad norint palaikyti astmos simptomų kontrolę, būtinas reguliarus vaistinio preparato vartojimas kiekvieną dieną ir kad vartojimas turi būti tęsiamas net tada, kai simptomų nėra.

Jeigu simptomų atsiranda per laikotarpį tarp dozių, greitam simptomų palengvinimui turi būti vartojama trumpai veikiančio beta2 adrenoreceptorių agonisto.

Suaugusiesiems bei 12 metų ir vyresniems paaugliams, kuriems reikia mažos arba vidutinės įkvepiamųjų kortikosteroidų dozės kartu su ilgai veikiančiuo beta2 adrenoreceptorių agonistu, reikia apgalvotai skirti pradinę Relvar Ellipta 92/22 mikrogramų dozę. Jeigu Relvar Ellipta

92/22 mikrogramų paciento būklę kontroliuoja nepakankamai, dozė gali būti padidinta iki 184/22 mikrogramų, kas gali papildomai pagerinti astmos kontrolę.

Sveikatos priežiūros specialistai turi reguliariai iš naujo vertinti pacientų būklę, kad pacientas nuolat vartotų optimalaus stiprumo flutikazono furoato/vilanterolio preparatą ir jį keistų, tik nurodžius gydytojui. Dozę reikia titruoti iki mažiausios dozės, kurią vartojant palaikoma veiksminga simptomų kontrolė.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogramų reikia apgalvotai skirti suaugusiesiems bei 12 metų ir vyresniems paaugliams, kuriems reikia didesnės įkvepiamojo kortikosteroido dozės kartu su ilgai veikiančiu beta2 adrenoreceptorių agonistu.

Astma sergantys pacientai turi vartoti tokio stiprumo Relvar Ellipta, kuriame yra tinkama flutikazono furoato (FF) dozė, atsižvelgiant į jų ligos sunkumą. Vaistinį preparatą skiriantys gydytojai turėtų žinoti, kad astma sergantiems pacientams 100 mikrogramų flutikazono furoato (FF) dozė vieną kartą per parą sukelia maždaug tokį poveikį, kurį sukelia 250 mikrogramų flutikazono propionato (FP) dozė du kartus per parą, o 200 mikrogramų FF dozė vieną kartą per parą sukelia maždaug tokį poveikį, kurį sukelia 500 mikrogramų FP dozė du kartus per parą.

Jaunesni kaip 12 metų vaikai

Relvar Ellipta saugumas ir veiksmingumas gydant astmą jaunesniems kaip 12 metų vaikams dar neištirti. Duomenų nėra.

LOPL

18 metų ir vyresni suaugusieji

Vienas Relvar Ellipta 92/22 mikrogramų įkvėpimas vieną kartą per parą.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogramai nerekomenduojamas pacientų, sergančių LOPL, gydymui. Papildomos naudos vartojant 184/22 mikrogramų dozę, palyginti su 92/22 mikrogramų doze, nėra, bet gali padidėti pneumonijos ir su kortikosteroidų vartojimu susijusių sisteminių nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Pacientai plaučių funkcijos pagerėjimą paprastai pajunta per 16-17 minučių po Relvar Ellipta

įkvėpimo.

Vaikų populiacija

Tinkamo Relvar Ellipta vartojimo LOPL sergančių vaikų populiacijoje nėra.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (> 65 metų)

Šios populiacijos pacientams dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Šios populiacijos pacientams dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tyrimai su žmonėmis, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, parodė, kad padidėja flutikazono furoato sisteminė ekspozicija (ir Cmax, ir AUC) (žr. 5.2 skyrių). Vaistinį preparatą reikia dozuoti atsargiai pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, kadangi jiems gali būti didesnė sisteminių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su kortikosteroidų vartojimu, rizika.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, didžiausia dozė yra 92/22 mikrogramai (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Relvar Ellipta yra skirtas tik įkvėpti.

Jis turi būti vartojamas kiekvieną dieną tuo pačiu laiku.

Galutinį sprendimą dėl vaistinio preparato vartojimo ryte ar vakare turi priimti gydytojas.

Praleidus dozę, kitą dozę reikia įkvėpti įprastu laiku kitą dieną.

Jeigu vaistinis preparatas laikomas šaldytuve, prieš vartojimą inhaliatorių reikia bent vieną valandą palaikyti kambario temperatūroje.

Pirmą kartą naudojant inhaliatorių, tikrinti, ar jis veikia gerai, ir paruošti prietaisą kokiu nors specialiu būdu nereikia. Reikia vykdyti veiksmas po veiksmo instrukcijas.

Ellipta inhaliatorius yra supakuotas į dėklą, kuriame yra sausiklio paketėlis drėgmei mažinti. Sausiklio paketėlį reikia išmesti, jo negalima atverti, nuryti arba įkvėpti.

Pacientui patariama neatidaryti dėklo iki kol reikės įkvėpti pirmąją dozę.

Pirmą kartą išimant iš sandaraus dėklo, inhaliatorius bus uždarytas. Inhaliatoriaus etiketėje tam skirtoje vietoje ties užrašu „Suvartoti iki:“ reikia užrašyti išmetimo datą. Suvartojimo laiko pabaiga yra po 6 savaičių nuo inhaliatoriaus dėklo atidarymo dienos. Praėjus šiam laikui, inhaliatoriaus naudoti negalima. Inhaliatoriaus dėklą galima išmesti atidarius jį pirmą kartą.

Po vaistinio preparato įkvėpimo pacientai turi praskalauti burną vandeniu, jo nenurydami.

Toliau nurodytos veiksmas po veiksmo instrukcijos 30 dozių Ellipta inhaliatoriui (30 dienų pakuotė) taip pat tinka iki 14 dozių Ellipta inhaliatoriui (14 dienų pakuotė).

Vartojimo instrukcija

1.Perskaitykite tai prieš pradedant vartoti

Atidarius inhaliatoriaus dangtelį ir jį uždarius, bet neįkvėpus vaistinio preparato, dozė prarandama. Prarasta dozė saugiai uždaroma inhaliatoriaus viduje, bet jos daugiau nebegalima įkvėpti. Neįmanoma atsitiktinai įkvėpti per daug vaistinio preparato arba dvigubą dozę vienu įkvėpimu.

 

Dangtelis

 

Kiekvieną kartą

Dozių skaitiklis

atidarę, paruošiate

Čia parodyta, kiek vaisto dozių liko

vartojimui vieną

vaisto dozę

inhaliatoriuje.

 

Prieš pradedant naudoti inhaliatorių,

 

langelyje yra parodyta tiksliai 30 dozių.

 

Skaičius sumažėja 1, kiekvieną kartą

 

atidarius dangtelį.

 

Kai lieka mažiau nei 10 dozių, pusė

 

dozės skaitiklio langelio tampa

 

raudonu.

 

Suvartojus paskutinę dozę, pusė dozės

 

skaitiklio langelio būna raudonos

 

spalvos ir matomas skaičius 0. Tada

 

inhaliatorius yra tuščias.

 

Tuo metu atidarius dangtelį, ne pusė

 

dozės skaitiklio langelio, bet jis visas

 

tampa visiškai raudonu.

 

2.Kaip paruošti dozę

Atidarykite dangtelį, kai būsite pasiruošę įkvėpti dozę. Inhaliatoriaus negalima kratyti.

Stumkite dangtelį žemyn, kol pasigirs spragtelėjimas („spragt“).

Tada vaistinis preparatas yra paruoštas įkvėpimui. Patvirtinimui dozės skaitiklyje skaičius sumažėja vienetu.

Jeigu dozės skaitiklio skaičius nesumažėja išgirdus spragtelėjimą („spragt“), inhaliatorius neišskirs vaistinio preparato. Pasiėmę inhaliatorių, kreipkitės patarimo į vaistininką.

3.Kaip įkvėpti vaistą

Laikydami inhaliatorių toliau nuo burnos, giliai iškvėpkite (taip, kad nejustumėte diskomforto). Nekvėpuokite į inhaliatorių.

Kandiklį įkiškite tarp lūpų ir jį tvirtai sučiaupkite lūpomis.

Neuždenkite pirštais ventiliavimo angų.

Vieną kartą ilgai, stipriai, giliai įkvėpkite. Kiek įmanoma ilgiau sulaikykite šį įkvėpimą (bent

3-4 sekundes).

Ištraukite inhaliatorių iš burnos.

Lėtai ir atsargiai iškvėpkite.

Norėdami įkvėpti vaisto, lūpomis sučiaupkite kandiklį.

Neuždenkite ventiliavimo angų pirštais.

Net tinkamai naudojant inhaliatorių, paragauti ar pajusti vaistinio preparato neįmanoma. Norėdami išvalyti kandiklį, naudokite sausą audinį prieš uždarant dangtelį.

4.Uždarykite inhaliatorių ir praskalaukite burną

Norėdami uždaryti kandiklį, stumkite dangtelį aukštyn tol, kol jis juda.

Po inhaliatoriaus panaudojimo praskalaukite burną vandeniu, bet jo nenurykite.

Tai sumažins burnos ar gerklės skausmingumo, kaip nepageidaujamo poveikio, atsiradimo tikimybę.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ligos pasunkėjimas

Flutikazono furoato/vilanterolio negalima vartoti ūminiams astmos simptomams arba LOPL paūmėjimui, kurie gydomi trumpai veikiančiais bronchų plečiamaisiais vaistiniais preparatais, gydyti. Padidėjęs trumpai veikiančių bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų suvartojimas rodo, kad ligos kontrolė pablogėjo ir gydytojas turi pakartotinai įvertinti paciento būklę.

Pacientams negalima nutraukti astmos arba LOPL gydymo flutikazono furoatu/vilanteroliu neprižiūrint gydytojui, nes nutraukus gydymą, simptomai gali atsinaujinti.

Gydymo flutikazono furoatu/vilanteroliu metu gali pasireikšti su astma susiję nepageidaujami reiškiniai ir ligos paūmėjimai. Pacientams reikia pasakyti, kad tęstų gydymą, bet kreiptųsi į gydytoją, jeigu astmos simptomai ir toliau lieka nekontroliuojamais arba sunkėja, pradėjus gydymą Relvar Ellipta.

Paradoksinis bronchų spazmas

Paradoksinis bronchų spazmas gali pasireikšti švokštimo sustiprėjimu iš karto po dozės pavartojimo. Tai reikia nedelsiant gydyti trumpai veikiančiais įkvepiamaisiais bronchų plečiamaisiais vaistiniais preparatais. Reikia nedelsiant nutraukti Relvar Ellipta vartojimą, įvertinti paciento būklę ir, jeigu reikia, pradėti kitokį gydymą.

Poveikis širdžiai ir kraujagyslėms

Vartojant simpatomimetinio poveikio vaistinius preparatus, įskaitant Relvar Ellipta, gali pasireikšti poveikis širdžiai ir kraujagyslėms, pavyzdžiui: širdies aritmijos (pvz.: supraventrikulinė tachikardija ir ekstrasistolės). Placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavusiems asmenims buvo vidutinio sunkumo LOPL bei širdies ir kraujagyslių ligos istorija arba padidėjusi širdies ir kraujagyslių ligos rizika, duomenimis, širdies ir kraujagyslių reiškinių rizika vartojant flutikazono furoato/vilanterolio, palyginti su placebo vartojimu, nepadidėjo (žr. 5.1 skyrių). Vis dėlto, flutikazono furoato/vilanterolio turi būti vartojama atsargiai pacientams, kurie serga sunkia širdies ir kraujagyslių liga arba kuriems

yra širdies ritmo sutrikimų, tirotoksikozė, nekoreguota hipokalemija arba polinkis mažoms kalio koncentracijoms serume atsirasti.

Pacientai, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, reikia vartoti 92/22 mikrogramų dozę ir stebėti, ar jiems nepasireiškia sisteminės su kortikosteroidais susijusios nepageidaujamos reakcijos (žr. 5.2 skyrių).

Sisteminis kortikosteroidų poveikis

Vartojant visus inhaliuojamuosius kortikosteroidus, ypač ilgą laikotarpį skiriant vartoti dideles jų dozes, gali pasireikšti sisteminis poveikis. Tokio poveikio atsiradimo tikimybė yra mažesnė nei vartojant geriamuosius kortikosteroidus. Galimas sisteminis poveikis yra Kušingo sindromas, kušingoidiniai požymiai, antinksčių slopinimas, mineralinio kaulų tankio sumažėjimas, vaikų ir paauglių augimo sulėtėjimas, katarakta, glaukoma ir (rečiau) įvairūs psichologiniai ar elgesio reiškiniai, įskaitant psichomotorinį hiperaktyvumą, miego sutrikimus, nerimą, depresiją ar agresyvumą

(ypač vaikams).

Flutikazono furoatą/vilanterolį reikia atsargiai skirti pacientams, kurie serga plaučių tuberkulioze, arba pacientams, kurie serga lėtinėmis arba negydytomis infekcinėmis ligomis.

Hiperglikemija

Gauta pranešimų apie gliukozės kiekio padidėjimą diabetu sergančių pacientų kraujyje ir į tai reikia atsižvelgti, skiriant šį vaistinį preparatą pacientams, turintiems cukrinio diabeto istoriją.

Pneumonija LOPL sergantiems pacientams

Nustatyta, kad LOPL sergantiems pacientams, kurie vartoja inhaliacinių kortikosteroidų, dažniau pasireiškia pneumonija, įskaitant pneumoniją, reikalaujančią guldymo į ligoninę. Yra tam tikrų pneumonijos rizikos didėjimo didinant steroido dozę įrodymų, tačiau remiantis visų klinikinių tyrimų duomenimis tokios išvados daryti negalima.

Taip pat nėra įtikinamų klinikinių įrodymų, kurie leistų daryti išvadą dėl nevienodo pneumonijos rizikos dydžio vartojant skirtingų inhaliacinių kortikosteroidų grupės vaistinių preparatų.

Gydytojai turi būti atidūs dėl galimo pneumonijos išsivystymo LOPL sergantiems pacientams, kadangi tokių infekcijų klinikiniai požymiai iš dalies sutampa su LOPL paūmėjimo simptomais.

Pneumonijos rizikos faktoriai LOPL sergantiems pacientams yra esamas rūkymas, vyresnis amžius, mažas kūno masės indeksas (KMI) ir sunki LOPL.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogramai neskirtas vartoti LOPL sergantiems pacientams. Papildomos naudos vartojant 184/22 mikrogramų dozę, palyginti su 92/22 mikrogramų doze, nėra, bet gali padidėti sisteminių su kortikosteroidais susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.8 skyrių).

Pneumonija astma sergantiems pacientams

Pneumonijos astma sergantiems pacientams pasireiškė dažnai vartojant didesnes vaistinio preparato dozes. Pneumonijos dažnis astma sergantiems pacientams, vartojantiems 184/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozę, skaičiumi buvo didesnis, palyginti su vartojančiais

92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozę ar placebą (žr. 4.8 skyrių). Rizikos veiksniai nenustatyti.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Manoma, kad vartojant gydomąsias flutikazono furoato/vilanterolio dozes, kliniškai reikšmingos sąveikos tikimybė yra maža, nes po dozės įkvėpimo plazmoje atsiranda tik mažos vaistinio preparato koncentracijos.

Sąveika su beta adrenoreceptorių blokatoriais

Beta2 adrenoreceptorių blokatoriai gali silpninti beta2 adrenerginių agonistų poveikį arba veikti priešingai. Reikia vengti vartoti kartu ir su neselektyvaus poveikio, ir su selektyvaus poveikio beta2 adrenoreceptorių blokatoriais, išskyrus atvejus, kai yra įtikinamų priežasčių jų vartoti.

Sąveika su CYP3A4 inhibitoriais

Ir flutikazono furoato, ir vilanterolio klirensas yra greitas dėl to, kad didelė jų dalis metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu veikiant kepenų fermentui CYP3A4.

Vartoti kartu su stipraus poveikio CYP 3A4 inhibitoriais (pvz.: ketokonazolu, ritonaviru, vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra kobistato) reikia atsargiai, nes gali padidėti ir flutikazono furoato, ir vilanterolio sisteminės ekspozicijos. Tokio derinio turi būti vengiama, nebent nauda viršytų padidėjusią kortikosteroidų sisteminio nepageidaujamo poveikio riziką – tokiais atvejais pacientai turi būti stebimi dėl sisteminio kortikosteroidų nepageidaujamo poveikio. Buvo atliktas kartotinių CYP3A4 vaistinių preparatų dozių tyrimas su sveikais tiriamaisiais, kurio metu buvo vartotas sudėtinis flutikazono furoato/vilanterolio preparatas (184/22 mikrogramai) ir stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas (400 mg). Vartojimas kartu padidino vidutinius flutikazono furoato AUC(0-24) ir Cmax atitinkamai 36 % ir 33 %. Flutikazono furoato ekspozicijos padidėjimas buvo susijęs su vidutinės 0-24 valandų kortizolio koncentracijos serume sumažėjimu 27 %. Vartojimas kartu padidino vidutinius vilanterolio AUC(0-t) ir Cmax atitinkamai 65 % ir 22 %. Didesnė vilanterolio ekspozicija nebuvo susijusi su sisteminio poveikio, siejamo su agonizmu beta2 adrenoreceptoriams, padidėjimu širdies susitraukimų dažniui, kalio koncentracijai serume ar QTcF intervalui.

Sąveika su P glikoproteino inhibitoriais

Flutikazono furoatas ir vilanterolis yra P glikoproteino (P-gp) substratai. Klinikinis farmakologijos tyrimas su sveikais tiriamaisiais, kurie vartojo vilanterolį kartu su stipraus poveikio P-gp ir vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriumi verapamiliu, neparodė jokio reikšmingo poveikio vilanterolio farmakokinetinėms savybėms. Klinikiniai farmakologijos tyrimai su specifiniu P-gp inhibitoriumi ir flutikazono furoatu neatlikti.

Simpatomimetiniai vaistiniai preparatai

Vartojimas kartu su kitais simpatomimetiniais vaistiniais preparatais (vienu preparatu arba kartu su kitais vaistiniais preparatais, taikant kombinuotą gydymą) gali stiprinti flutikazono furoato/vilanterolio nepageidaujamas reakcijas. Relvar Ellipta negalima vartoti kartu su kitais ilgai veikiančiais beta2 adrenoreceptorių agonistais arba vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra ilgai veikiančių beta2 adrenoreceptorių agonistų.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, esant kliniškai nereikšmingoms ekspozicijoms (žr. 5.3 skyrių). Duomenų apie flutikazono furoato arba vilanterolio trifenatato vartojimą moterims nėštumo metu nėra arba jų nepakanka.

Flutikazono furoatą/vilanterolį vartoti moterims nėštumo metu galima tik tada, kai nusprendžiama, kad laukiama nauda motinai yra didesnė už galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nėra pakankamai informacijos apie tai, ar flutikazono furoato arba vilanterolio trifenatato metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Vis dėlto motinos piene buvo aptikta kitų kortikosteroidų ir beta2- adrenoreceptorių agonistų (žr. 5.3 skyrių). Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo flutikazono furoatu/vilanteroliu.

Vaisingumas

Duomenų apie poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad flutikazono furoatas/vilanterolio trifenatatas poveikio vaisingumui nesukelia (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Flutikazono furoatas arba vilanterolis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Siekiant nustatyti nepageidaujamų reakcijų, susijusių su flutikazono furoatu/vilanteroliu, dažnį, buvo naudoti didelių astmos ir LOPL klinikinių tyrimų duomenys. Astmos klinikinio vystymo programoje dalyvavo iš viso 7 034 pacientai, kurių duomenys buvo įtraukti į bendrą nepageidaujamų reakcijų analizę. LOPL klinikinio vystymo programoje dalyvavo iš viso 6 237 tiriamieji, kurių duomenys buvo įtraukti į bendrą nepageidaujamų reakcijų analizę.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias vartojant flutikazono furoatą ir vilanterolį buvo pranešta dažniausiai, buvo galvos skausmas ir nazofaringitas. Išskyrus pneumoniją ir lūžius, saugumo duomenys pacientams, kurie serga astma ir LOPL, buvo panašūs. Klinikinių tyrimų metu pneumonija ir lūžiai buvo dažniau stebėti pacientams, sergantiems LOPL.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Klasifikuojant dažnį, buvo naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (> 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo > 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo > 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000).

Nepageidaujamos reakcijos kiekvienoje dažnio grupėje yra išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasės

Nepageidaujama (-os) reakcija

Dažnis

 

(-os)

 

Infekcijos ir infestacijos

Pneumonija*

Dažni

 

Viršutinių kvėpavimo organų

 

 

infekcinė liga

 

 

Bronchitas

 

 

Gripas

 

 

Burnos ir gerklės kandidozė

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz.,

Reti

 

anafilaksija, angioedema, išbėrimas

 

 

ir urtikarija

 

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Labai dažni

 

Drebulys

Reti

Psichikos sutrikimai

Nerimas

Reti

Širdies sutrikimai

Ekstrasistolės

Nedažni

 

Palpitacijos

Reti

 

Tachikardija

Reti

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Nazofaringitas

Labai dažni

ląstos ir tarpuplaučio

Paradoksalus bronchų spazmas

Reti

sutrikimai

Burnos ir ryklės skausmas

Dažni

 

Sinusitas

 

 

Faringitas

 

 

Rinitas

 

 

Kosulys

 

 

Balso sutrikimas

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Pilvo skausmas

Dažni

Skeleto, raumenų ir

Artralgija

Dažni

jungiamojo audinio sutrikimai

Nugaros skausmas

 

 

Lūžiai **

 

 

Raumenų spazmai

 

Bendrieji sutrikimai ir

Karščiavimas

Dažni

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

*, ** Žr. toliau „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

* Pneumonija (žr. 4.4 skyrių)

Bendros dviejų atskirų vienerių metų vidutinio sunkumo ir sunkios LOPL (patikros po bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų pavartojimo metu vidutinis FEV1 sudarė 45 % numatytojo rodmens, standartinis nuokrypis [SN] – 13 %) su paūmėjimu praėjusiais metais (n = 3 255) tyrimų duomenų analizės duomenimis, pneumonijos atvejų skaičius per 1 000 paciento metų buvo 97,9 atvejai FF/VI 184/22, 85,7 atvejai FF/VI 92/22 ir 42,3 atvejai VI 22 grupėje. Sunkios pneumonijos atitinkamų reiškinių skaičius per 1 000 paciento metų buvo atitinkamai 33,6, 35,5 ir 7,6, o grėsmingos pneumonijos atitinkamų reiškinių skaičius per 1 000 paciento metų buvo 35,1 atvejai FF/VI 184/22, 42,9 atvejai FF/VI 92/22, 12,1 atvejų VI 22. Galiausiai, pagal ekspoziciją pakoreguotos mirtinos pneumonijos buvo 8,8 atvejo FF/VI 184/22, palyginti su 1,5 atvejo FF/VI 92/22 ir 0 atvejų VI 22.

Placebu kontroliuojamojo tyrimo (SUMMIT), kuriame dalyvavusiems asmenims buvo vidutinio sunkumo LOPL (patikros po bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų pavartojimo metu vidutinis procentinis FEV1 rodmuo sudarė 60 %, SN – 6 %) ir širdies ir kraujagyslių ligos istorija arba padidėjusi širdies ir kraujagyslių ligos rizika, duomenimis, pneumonijos dažnis vartojant FF/VI, FF, VI ir placebą buvo: nepageidaujamų reiškinių – atitinkamai 6 %, 5 %, 4 %, 5 %, sunkių nepageidaujamų reiškinių – atitinkamai 3 %, 4 %, 3 %, 3 %, išnagrinėtų mirties dėl pneumonijos gydymo metu atvejų – atitinkamai 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,2 %. Dažniai, koreguoti atsižvelgiant į

ekspoziciją (per 1 000 gydymo metų), buvo: nepageidaujamų reiškinių – atitinkamai 39,5, 42,4, 27,7, 38,4, sunkių nepageidaujamų reiškinių – atitinkamai 22,4, 25,1, 16,4, 22,2, išnagrinėtų mirties dėl pneumonijos gydymo metu atvejų – atitinkamai 1,8, 1,5, 0,9, 1,4.

Bendros 11 astmos tyrimų (7 034 pacientai) analizės duomenimis, pneumonijos dažnis per 1 000 paciento metų buvo 18,4 atvejo FF/VI 184/22, palyginti su 9,6 atvejo FF/VI 92/22 ir 8 atvejais placebo grupėje.

** Lūžiai

Dviejų kartotinių 12 mėnesių tyrimų, kuriuose dalyvavo iš viso 3 255 LOPL sergantys pacientai, bendras kaulų lūžių dažnis visose gydymo grupėse buvo mažas, dažnis buvo didesnis visose gydymo

Relvar Ellipta grupėse (2 %), palyginti su 22 mikrogramų vilanterolio grupe (< 1 %). Nors daugiau lūžių buvo Relvar Ellipta grupėse, palyginti su 22 mikrogramų vilanterolio grupe, lūžiai paprastai buvo susiję su kortikosteroidų vartojimu (t. y. stuburo kompresija/krūtinės ir juosmens slankstelių lūžiai, klubo ir gūžduobės lūžiai) ir pasireiškė < 1 % pacientų gydymo Relvar Ellipta ir vilanteroliu grupėse.

SUMMIT tyrimo duomenimis, visų lūžių vartojant FF/VI, FF, VI ir placebą atvejų dažnis buvo 2 % kiekvienoje iš grupių. Su IKS vartojimu dažniausiai susiję lūžiai buvo diagnozuoti mažiau kaip 1 % pacientų kiekvienoje iš grupių. Visų lūžių reiškinių dažniai, koreguoti atsižvelgiant į ekspoziciją (per 1 000 gydymo metų), buvo atitinkamai 13,6, 12,8, 13,2, 11,5. Su IKS vartojimu dažniausiai susijusių lūžių dažniai buvo atitinkamai 3,4, 3,9, 2,4, 2,1.

Bendros 11 astmos tyrimų (7 034 pacientai) analizės duomenimis, lūžių dažnis buvo < 1 % ir lūžiai dažniausiai buvo susiję su trauma.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Flutikazono furoato/vilanterolio perdozavimas gali sukelti požymius ir simptomus dėl kiekvienos sudėtyje esančios veikliosios medžiagos poveikio, įskaitant poveikį, kuris pasireiškė perdozavus kitų beta2 adrenoreceptorių agonistų ir atitinkantį žinomą įkvepiamųjų kortikosteroidų grupės vaistinių preparatų poveikį (žr. 4.4 skyrių).

Gydymas

Specialaus flutikazono furoato/vilanterolio perdozavimo gydymo nėra. Perdozavus vaistinio preparato, jeigu reikia, pacientui reikia skirti palaikomąsias priemones ir tinkamai stebėti jų būklę.

Kardioselektyvią beta adrenoreceptorių blokadą apsvarstyti galima tik pasireiškus stipriam vilanterolio perdozavimo poveikiui, kuris yra kliniškai reikšmingas ir kai nėra reakcijos į palaikomąsias priemones. Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškęs bronchų spazmas, kardioselektyvią beta adrenoreceptorių blokadą sukeliančius vaistinius preparatus vartoti reikia atsargiai.

Kitas gydymas skiriamas pagal klinikines indikacijas arba nacionalinio apsinuodijimų centro rekomendacijas, kur tinka.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai obstrukcinėms kvėpavimo organų ligoms gydyti, adrenerginiai ir kiti vaistiniai preparatai obstrukcinėms kvėpavimo organų ligoms gydyti, ATC kodas

– R03AK10.

Veikimo mechanizmas

Flutikazono furoatas ir vilanterolis priklauso dviem vaistinių preparatų grupėms (sintetinis kortikosteroidas ir selektyvaus poveikio ilgai veikiantis beta2 adrenoreceptorių agonistas).

Farmakodinaminis poveikis

Flutikazono furoatas

Flutikazono furoatas yra sintetinis trifluorintas kortikosteroidas, sukeliantis stiprų priešuždegiminį poveikį. Tikslus mechanizmas, kuriuo veikdamas flutikazono furoatas veikia astmos ir LOPL simptomus, nežinomas. Nustatyta, kad kortikosteroidai sukelia labai įvairų poveikį kelių rūšių ląstelėms (pvz.: eozinofilams, makrofagams, limfocitams) ir mediatoriams (pvz.: citokinams ir chemokinams, dalyvaujantiems uždegimo procese).

Vilanterolio trifenatatas

Vilanterolio trifenatatas yra selektyvaus poveikio ilgai veikiantis beta2 adrenoreceptorių agonistas (IVBA).

Farmakologinis beta2 adrenoreceptorių agonistų, įskaitant vilanterolio trifenatatą, poveikis pasireiškia bent jau iš dalies dėl viduląstelinės adenilatciklazės (fermentas, kuris veikia adenozino trifosfato

[ATF] virtimą cikliniu-3’,5’-adenozino monofosfatu [cikliniu AMF]) stimuliavimo. Padaugėjus ciklinio AMF, atsipalaiduoja bronchų lygieji raumenys ir slopinamas greito padidėjusio jautrumo mediatorių išskyrimas iš ląstelių, ypač iš putliųjų ląstelių.

Tarp kortikosteroidų ir IVBA pasireiškia molekulinė sąveika, nes steroidai aktyvina beta2 adrenoreceptoriaus geną, didindami receptorių skaičių ir jautrumą, o IVBA paruošia gliukokortikoidų receptorius su steroidais susijusiam aktyvinimui ir didina ląstelės branduolio translokaciją. Dėl šios sinergetinės sąveikos didėja priešuždegiminis aktyvumas (tai įrodyta in vitro ir in vivo su įvairiomis uždegiminėmis ląstelėmis, kurios yra svarbios ir astmos, ir LOPL patologinei fiziologijai). Tiriant vienbranduoles ląsteles LOPL sergančių tiriamųjų periferiniame kraujyje, buvo stebėtas stipresnis priešuždegiminis poveikis vartojant flutikazono furoato/vilanterolio derinio, palyginti su vieno flutikazono furoato vartojimu, esant koncentracijoms, kurios pasiekiamos vartojant gydomąsias vaistinio preparato dozes. IVBA komponento priešuždegiminį poveikį stiprinantis efektas buvo panašus į priešuždegiminį efektą, pasiekiamą, kituose IKS/IVBA deriniuose.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Astma

Trijų įvairios trukmės III fazės atsitiktinių imčių dvigubai koduotų tyrimų (HZA106827, HZA106829 ir HZA106837) metu buvo įvertintas flutikazono furoato/vilanterolio saugumas ir veiksmingumas suaugusiems ir paaugliams pacientams, sergantiems persistuojančia astma. Visi tiriamieji vartojo IKS (įkvepiamąjį kortikosteroidą) kartu su arba be IVBA ne trumpiau kaip 12 savaičių prieš pirmąjį apsilankymą. Visi HZA106837 tyrimo pacientai buvo patyrę bent vieną paūmėjimą, dėl kurio teko gydytis geriamaisiais kortikosteroidais per vienerius metus iki pirmojo apsilankymo. HZA106827 buvo 12-os savaičių trukmės tyrimas, kuriuo buvo įvertintas 92/22 mikrogramų flutikazono

furoato/vilanterolio (n = 201) ir 92 mikrogramų FF (n = 205) veiksmingumas, palyginti su placebu (n = 203), visus preparatus vartojant vieną kartą per parą. HZA106829 buvo 24-ių savaičių trukmės tyrimas, kuriuo buvo įvertintas 184/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio (n = 197) ir

184 mikrogramų FF (n = 194) veiksmingumas, abu vaistinius preparatus vartojant vieną kartą per parą, palyginti su 500 mikrogramų FP doze du kartus per parą (n = 195).

Bendros svarbiausiosios HZA106827/HZA106829 tyrimų veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo mažiausiojo FEV1 (prieš bronchų plečiamojo vaistinio preparato pavartojimą ir prieš dozę) pokytis gydymo laikotarpio pabaigoje, palyginti su rodmeniu, išmatuotu per pirmąjį apsilankymą klinikoje, visiems tiriamiesiems ir įvertintas serijinių FEV1 matavimų per 0-24 valandas po dozės pavartojimo vidurkis, apskaičiuotas tiriamųjų pogrupyje gydymo laikotarpio pabaigoje. Laikotarpio per

24 valandas, kai nereikėjo skubios pagalbos, procentinės dalies pokytis, palyginti su pradiniu, buvo nuosekli antrinė vertinamoji baigtis. Šių tyrimų svarbiausiosios ir pagrindinės antrinės vertinamųjų baigčių duomenys pateikti 1 lentelėje.

1 lentelė. HZA106827 ir HZA106829 tyrimų svarbiausiosios ir pagrindinės antrinės vertinamųjų baigčių duomenys

Tyrimo Nr.

HZA106829

HZA106827

Gydymui skirta FF/VI*

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/VI 92/22

dozė (mikrogramais)

vieną kartą

vieną kartą

vieną kartą

vieną kartą per

 

per parą,

per parą,

per parą,

parą, palyginti

 

palyginti su

palyginti su

palyginti su

su placebu

 

FF 184 vieną

FP 500 du

FF 92 vieną

vieną kartą per

 

kartą per parą

kartus per

kartą per parą

parą

 

 

parą

 

 

Mažiausiojo FEV1 pokytis, palyginti su pradiniu, paskutinįjį stebėjimą perkeliant į ateitį

(angl., the Last Observation Carried Forward [LOCF])

Gydymo skirtumas

193ml

210ml

36ml

172ml

p reikšmė

p<0,001

p<0,001

p=0,405

p<0,001

(95% PI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

Įvertintas serijinių matavimų FEV1 vidurkis per 0-24 valandas po dozės

 

Gydymo skirtumas

136ml

206ml

116ml

302ml

p reikšmė

p=0,048

p=0,003

p=0,06

p<0,001

(95% PI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

Laikotarpio per 24 valandas, kai nereikėjo skubios pagalbos, procentinės dalies pokytis, palyginti su pradiniu

Gydymo skirtumas

11,7%

6,3%

10,6%

 

19,3%

p reikšmė

p<0,001

p=0,067

p<0,001

 

p<0,001

(95% PI)

(4,9, 18,4)

(-0,4, 13,1)

(4,3, 16,8)

 

(13,0, 25,6)

Laikotarpio per 24 valandas, kai nebuvo simptomų, procentinės dalies pokytis, palyginti

su pradiniu

 

 

 

 

 

Gydymo skirtumas

8,4%

4,9%

12,1%

 

18,0%

p reikšmė

p=0,010

p=0,137

p<0,001

 

p<0,001

(95% PI)

(2,0, 14,8)

(-1,6, 11,3)

(6,2, 18,1)

 

(12,0, 23,9)

Didžiausio iškvėpimo greičio iki vidurdienio pokytis, palyginti su pradiniu

 

Gydymo skirtumas

33,5l/min.

32,9l/min.

14,6l/min.

 

33,3l/min.

p reikšmė

p<0,001

p<0,001

p<0,001

 

p<0.001

(95% PI)

(22,3, 41,7)

(24,8, 41,1)

(7,9, 21,3)

 

(26,5, 40,0)

Didžiausio iškvėpimo greičio po vidurdienio pokytis, palyginti su pradiniu

 

Gydymo skirtumas

30,7l/min.

26,2l/min.

12,3l/min.

28,2l/min.

p reikšmė

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% PI)

(22,5, 38,9)

(18,0, 34,3)

(5,8, 18,8)

 

(21,7, 34,8)

*FF/VI = flutikazono furoatas/vilanterolis

HZA106837 tyrimo metu gydymo trukmė buvo įvairi (nuo mažiausios 24 savaičių iki didžiausios 76 savaičių trukmės, dauguma pacientų buvo gydyti ne trumpiau kaip 52 savaites). HZA106837 tyrimo metu pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir vartojo arba 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio (n = 1 009), arba 92 mikrogramų FF (n = 1 010), visus preparatus vartojant vieną kartą per parą. HZA106837 tyrimo svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo laikotarpis iki pirmojo sunkaus astmos paūmėjimo. Sunkus astmos paūmėjimas buvo apibūdinamas astmos

pasunkėjimu, dėl kurio prireikė vartoti sisteminio poveikio kortikosteroidus ne trumpiau kaip 3 dienas, arba ambulatoriškai gydomam pacientui teko gultis į ligoninę ar kreiptis į skubios pagalbos skyrių dėl astmos, kurią teko gydyti sisteminio poveikio kortikosteroidais. Be to, kaip antrinė vertinamoji baigtis buvo įvertintas koreguotas vidutinis mažiausiojo FEV1 pokytis, palyginti su pradiniu.

HZA106837 tyrimo metu rizika patirti sunkų astmos paūmėjimą pacientams, gydytiems 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, sumažėjo 20 %, palyginti su vien tik

92 mikrogramų FF vartojimu (santykinė rizika 0,795, p = 0,036 95 % PI [0,642, 0,985]). Sunkaus astmos paūmėjimo dažnis pacientui per metus 92 mikrogramų FF grupėje buvo 0,19 (maždaug 1 atvejis kas 5 metus) ir 0,14 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio grupėje (maždaug 1 atvejis kas 7 metus). Paūmėjimo dažnio santykis 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio grupėje, palyginti su 92 mikrogramų FF grupe, buvo 0,755 (95 % PI 0,603, 0,945). Tai rodo sunkaus astmos paūmėjimo dažnio sumažėjimą 25 % tiriamiesiems, gydomiems 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, palyginti su vartojančiais 92 mikrogramų FF (p = 0,014). 24 valandas trunkantis flutikazono furoato/vilanterolio bronchų plečiamasis poveikis išsilaikė per pirmųjų gydymo metų laikotarpį ir nebuvo veiksmingumo sumažėjimo apraiškų (nepasireiškė tachifilaksija). Vartojant 92 /22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, nuolat buvo stebimas nuo 83 ml iki 95 ml mažiausio FEV1 pagerėjimas 12-tą, 36-tą ir 52-ą savaitėmis bei vertinamosios baigties metu, palyginti su

92 mikrogramų FF (p < 0,001 95 % PI 52, 126 ml vertinamosios baigties metu). Keturiasdešimt keturių (44) procentų 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio vartojimo grupės pacientų būklė buvo gerai kontroliuojama (ACQ7 ≤ 0,75) gydymo pabaigoje, palyginti su 36 % tiriamųjų 92 mikrogramų FF grupėje (p < 0,001 95 % PI 1,23, 1,82).

Palyginimo su salmeterolio/flutikazono propionato deriniais tyrimai

Dvidešimt keturių (24) savaičių tyrimo (HZA113091), kuriame dalyvavo suaugę ir paaugliai pacientai, sergantys persistuojančia astma, metu ir 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, vartojamo vieną kartą per parą vakarais, ir 50/250 mikrogramų salmeterolio/FP preparatas, vartojamas du kartus per parą, pagerino plaučių funkciją, palyginti su pradine. Koreguotas vidutinis įvertinto vidutinio 0-24 valandų FEV1 padidėjimas, palyginti su pradiniu, 341 ml (flutikazono furoatas/vilanterolis) ir 377 ml (salmeterolis/FP) parodė bendrąjį plaučių funkcijos pagerėjimą per 24 valandas, gydant abiem būdais. Koreguotas vidutinis gydymo pokytis 37 ml tarp grupių buvo statistiškai nereikšmingas (p = 0,162).

Įvertinus, mažiausią FEV1, flutikazono furoato/vilanterolio grupės tiriamieji pasiekė 281 ml mažiausiųjų kvadratų vidutinį pokytį, palyginti su pradiniu, o salmeterolio/FP grupėje – 300 ml pokytį

(koreguoto vidurkio pokytis 19 ml [95 % PI:-0,073, 0,034] buvo statistiškai nereikšmingas [p = 0,485]).

Palyginamųjų tyrimų, palyginti su salmeterolio/FP arba palyginti su IKS/IVBA deriniais, norint tinkamai palyginti poveikį astmos paūmėjimui, neatlikta.

Flutikazono furoato monoterapija

Dvidešimt keturių (24) savaičių atsitiktinių imčių dvigubai koduoto placebu kontroliuojamojo tyrimo (FFA112059) metu buvo įvertintas 92 mikrogramų FF dozės vieną kartą per parą [n = 114] ir

250 mikrogramų FP du kartus per parą [n = 114] saugumas ir veiksmingumas, palyginti su placebu [n = 115] suaugusiems ir paaugliams pacientams, sergantiems persistuojančia astma. Visi tiriamieji vartojo pastovią IKS dozę ne trumpiau kaip 4 savaites prieš pirmąjį apsilankymą (atrankos apsilankymas) ir per 4 savaites po pirmojo apsilankymo jiems nebuvo leidžiama vartoti IVBA. Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo mažiausiojo FEV1 (prieš bronchų plečiamąjį vaistinį preparatą

ir prieš dozę) apsilankymo klinikoje metu pokytis gydymo laikotarpio pabaigoje, palyginti su pradiniu.

Laikotarpio, kai nereikėjo skubios pagalbos, per 24 valandas procentinės dalies pokytis, palyginti su pradiniu, per 24 gydymo savaites buvo svarbi antrinė vertinamoji baigtis. Suėjus 24 savaitėms, FF ir FP padidino mažiausią FEV1 atitinkamai 146 ml (95 % PI 36, 257 ml, p = 0,009) ir 145 ml (95 % PI 33, 257 ml, p = 0,011), palyginti su placebu. Ir FF, ir FP didino procentinę dalį laikotarpio, kai nereikėjo skubios pagalbos, per 24 valandas atitinkamai 14,8 % (95 % PI 6,9, 22,7, p < 0,001) ir 17,9 % (95 % PI 10,0, 25,7, p < 0,001), palyginti su placebu.

Provokacijos alergenu tyrimas

Bronchus saugantis 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio poveikis, atsižvelgiant į ankstyvąjį ir vėlyvąjį atsaką įkvėpus alergeno, buvo įvertintas kartotinių dozių placebu kontroliuojamojo keturių grupių kryžminio tyrimo (HZA113126), kuriame dalyvavo lengva astma sergantys pacientai, metu. Pacientai buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir vartojo

92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, 92 mikrogramų FF, 22 mikrogramų vilanterolio dozes arba placebą vieną kartą per parą 21 dieną, po to buvo atlikta provokacija alergenu praėjus 1 valandai po paskutiniosios dozės. Alergenas buvo namų dulkių erkės, kačių pleiskanos arba beržų žiedadulkės. Pasirinkimas buvo pagrįstas individualiu atrankos mėginiu. Serijinių FEV1 matavimų duomenys buvo palyginti su prieš paveikiant alergenui buvusiais rodmenimis, paimtais po fiziologinio tirpalo įkvėpimo (pradinis). Apskritai didžiausias poveikis ankstyvajam astmos atsakui buvo stebėtas vartojant 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozę, palyginti su 92 mikrogramų vieno FF arba 22 mikrogramų vieno vilanterolio doze. Ir 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio), ir 92 mikrogramų FF beveik panaikino vėlyvąjį astmos atsaką, palyginti su vienu vilanteroliu. 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozė reikšmingai geriau saugojo nuo alergeno sukelto bronchų hiperreaktyvumo, palyginti su FF ar vilanterolio monoterapija, remiantis metacholino provokacijos 22-os dieną įvertinimu.

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga

LOPL klinikinę vystymo programą sudarė 12 savaičių (HZC113107), du 6 mėnesių (HZC112206, HZC112207), du vienerių metų (HZC102970, HZC102871) ir vienas ilgiau kaip 1 metus trukęs tyrimas (SUMMIT). Tai buvo atsitiktinių imčių kontroliuojamieji tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo kliniškai diagnozuota LOPL. Šie tyrimai apėmė plaučių funkcijos mėginius, dusulio ir vidutinio ar sunkaus paūmėjimo įvertinimus.

Šešių mėnesių tyrimai

HZC112206 ir HZC112207 buvo 24 savaičių atsitiktinių imčių dvigubai koduoti placebu kontroliuojamieji paralelinių grupių tyrimai, kurių metu derinio su vilanteroliu poveikis buvo palygintas su vieno FF ir placebo poveikiu. HZC112206 tyrimo metu buvo įvertintas

46/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio [n = 206] ir 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio [n = 206] veiksmingumas, palyginti su 92 mikrogramų FF [n = 206],

22 mikrogramų vilanterolio [n = 205] ir placebu [n = 207], visus preparatus vartojant vieną kartą per parą. HZC112207 tyrimo metu buvo įvertintas 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio [n = 204] ir 184/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio [n = 205] veiksmingumas, palyginti

su 92 mikrogramų FF [n = 204], 184 mikrogramų FF [n = 203], 22 mikrogramų vilanterolio [n = 203] ir placebu [n = 205], visus preparatus vartojant vieną kartą per parą.

Visi pacientai atrankos metu turėjo turėti rūkymo istoriją ir surūkyti ne mažiau kaip 10 pakuočių per metus, 0,70 ar mažesnį FEV1/FVC santykį po salbutamolio pavartojimo, 70 % ar mažiau numatytojo

FEV1 po salbutamolio pavartojimo arba ≥ 2 balų dusulį pagal modifikuotą medicininių tyrimų tarybos

(angl. the Modified Medical Research Council [mMRC]) skalę (0-4 balai). HZC112206 ir HZC112207 tyrimų atrankos metu vidutinis FEV1 prieš bronchų plečiamojo vaistinio preparato pavartojimą buvo atitinkamai 42,6 % ir 43,6 % numatytojo, o vidutinis grįžtamumas atitinkamai 15,9 % ir 12,0 %. Svarbiausioji vertinamoji baigtis abiejų tyrimų metu buvo įvertintas vidutinis FEV1 praėjus nuo 0 iki 4 valandų po dozės pavartojimo 168-tą dieną ir mažiausiojo FEV1 prieš dozę pokytis, palyginti su pradiniu, 169-tą dieną.

Remiantis bendra abiejų tyrimų duomenų analize, 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozė parodė kliniškai reikšmingą plaučių funkcijos pagerėjimą. Koreguotas mažiausiasis FEV1 169-tą dieną vartojant 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio ir vilanterolį padidėjo atitinkamai

129 ml (95 % PI: 91, 167 ml, p < 0,001) ir 83 ml (95 % PI: 46, 121 ml, p < 0,001), palyginti su placebu, vartojant 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, mažiausiasis FEV1 padidėjo 46 ml, palyginti su vilanteroliu (95 % PI: 8, 83 ml, p = 0,017). Koreguotas mažiausiasis FEV1 per 0-4 valandas 168-tą dieną vartojant 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio ir vilanterolį padidėjo atitinkamai 193 ml (95 % PI: 156, 230 ml, p < 0,001) ir 145 ml (95 % PI: 108, 181 ml,

p < 0,001), palyginti su placebu, koreguotas mažiausiasis FEV1 per 0-4 valandas vartojant

92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio padidėjo 148 ml, palyginti su vieno FF vartojimu (95 % PI: 112, 184 ml, p < 0,001).

12 mėnesių tyrimai

HZC102970 ir HZC102871 buvo 52 savaičių atsitiktinių imčių dvigubai koduoti paralelinių grupių tyrimai, kurių metu 184/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, 46/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio poveikis vidutinio ar sunkaus ligos paūmėjimo pacientams, sergantiems LOPL, turintiems rūkymo istoriją ir surūkantiems ne mažiau kaip 10 pakuočių per metus, 0,70 ar mažesnį FEV1/FVC santykį po salbutamolio pavartojimo, 70 % ar mažiau progozuojamojo FEV1 po salbutamolio pavartojimo įrodytą ≥ 1 LOPL paūmėjimo, dėl kurio teko skirti antibiotikų ir (arba) geriamųjų kortikosteroidų arba gydyti ligoninėje per 12 mėnesių laikotarpį prieš pirmąjį apsilankymą, per metus istoriją, dažniui per metus buvo palygintas su 22 mikrogramų vilanterolio poveikiu, visus preparatus vartojant vieną kartą per parą. Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo vidutinio sunkumo ar sunkaus paūmėjimo dažnis per metus. Vidutinio sunkumo ar sunkus paūmėjimas buvo apibūdinamas simptomais, kuriuos teko gydyti geriamaisiais kortikosteroidais ir (arba) antibiotikais arba ambulatoriškai gydomą pacientą guldyti į ligoninę. Abiejuose tyrimuose buvo 4 savaičių prisitaikymo laikotarpis, kurio metu visi tiriamieji atviru būdu vartojo 50/250 salmeterolio/FP du kartus per parą kartu su įprastine LOPL farmakoterapija ir ligonio būklė buvo stabili prieš atsitiktinį suskirstymą dvigubai koduotu būdu 52 savaites vartoti tiriamąjį vaistinį preparatą. Prieš prisitaikymo laikotarpį tiriamieji nutraukė pirmiau vartotų vaistinių preparatų LOPL gydyti vartojimą, išskyrus ilgai veikiančius bronchų plečiamuosius vaistinius preparatus. Gydymo laikotarpiu nebuvo leidžiama kartu įkvėpti ilgai veikiančių bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų (beta2 adrenoreceptorių agonisto ar anticholinerginio vaistinio preparato), kombinuotų ipratropio/salbutamolio preparatų, vartoti geriamųjų beta2 adrenoreceptorių agonistų ir teofilino preparatų. Buvo leidžiama vartoti geriamuosius kortikosteroidus ir antibiotikus LOPL paūmėjimui gydyti pagal specialias vartojimo rekomendacijas. Prireikus, viso tyrimo metu tiriamieji vartojo salbutamolį.

Abiejų tyrimų duomenys parodė, kad gydymas 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio doze vieną kartą per parą lėmė mažesnį vidutinio sunkumo ar sunkių LOPL paūmėjimų dažnį per metus, palyginti su vilanterolio vartojimu (2 lentelė).

2 lentelė. Paūmėjimo dažnio po 12 gydymo mėnesių analizė

 

HZC102970

 

HZC102871

Bendri HZC102970 ir

 

 

 

 

 

 

HZC102871 duomenys

 

 

92/22

 

 

92/22

 

92/22

 

Vilanterol

flutikazono

 

Vilanterolis

flutikazono

Vilanteroli

flutikazono

Vertinamoji

is

furoato/

 

furoato/

s

furoato/

 

(n=409)

baigtis

(n=409)

vilanterolio

 

vilanterolio

(n=818)

vilanterolio

 

 

 

 

(n=403)

 

 

(n=403)

 

(n=806)

Vidutinio sunkumo ir sunkūs paūmėjimai

 

 

 

 

Koreguotas

1,14

0,90

 

1,05

0,70

1,11

0,81

vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

dažnis per

 

 

 

 

 

 

 

metus

 

 

 

 

 

 

 

Santykis,

 

 

 

 

 

 

 

palyginti su

 

0,79

 

 

0,66

 

0,73

VI

 

(0,64, 0,97)

 

 

(0,54, 0,81)

 

(0,63, 0,84)

95 % PI

 

0,024

 

 

< 0,001

 

< 0,001

p-reikšmė

 

 

 

 

%

 

(3, 36)

 

 

(19, 46)

 

(16, 37)

sumažėjimas

 

 

 

 

 

 

 

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

 

Absoliutus

 

 

 

 

 

 

 

atvejų

 

 

 

 

 

 

 

skaičiaus per

 

 

 

 

 

 

 

metus

 

 

 

 

 

 

 

skirtumas,

 

0,24

 

 

0,36

 

0,30

palyginti su

 

 

 

 

VI (95% PI)

 

(0,03, 0,41)

 

 

(0,20, 0,48)

 

(0,18, 0,41)

Laikotarpis iki

 

 

 

 

 

 

 

pirmojo

 

 

 

 

 

 

 

paūmėjimo:

 

 

 

 

 

 

 

santykinė

 

0,80

 

 

0,72

 

0,76

rizika

 

(0,66, 0,99)

 

 

(0,59, 0,89)

 

(0,66, 0,88)

(95% PI)

 

 

 

 

 

 

 

% rizikos

 

 

 

 

sumažėjimas

 

0,036

 

 

0,002

 

p<0,001

p-reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remiantis bendrąja HZC102970 ir HZC102871 tyrimų duomenų 52-ąją savaitę analize, vartojant 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozę, palyginti su 22 mikrogramų vilanterolio, buvo pastebėtas koreguoto vidutinio mažiausiojo FEV1 pagerėjimas (42 ml 95 % PI: 19, 64 ml,

p < 0,001). Flutikazono furoato/vilanterolio sukeltas bronchų plečiamasis poveikis 24 valandas buvo palaikomas nuo pirmosios dozės per visą vienerių metų gydymo laikotarpį, nemažėjant veiksmingumui (nebuvo tachifilaksijos).

Šiuose tyrimuose dalyvavo iš viso 2 009 (62 %) pacientai, turintys širdies ir kraujagyslių sutrikimų istoriją/rizikos veiksnių atrankos metu. Širdies ir kraujagyslių sutrikimų istorijos/rizikos veiksnių dažnis buvo panašus gydymo grupėse pacientams, kuriems dažniausiai pasireiškė hipertenzija (46 %), rečiau – hipercholesterolemija (29 %) ir cukrinis diabetas (12 %). Šiame pogrupyje buvo stebėtas panašus poveikis vidutinio sunkumo ir sunkaus paūmėjimo sumažėjimui, palyginti su bendrąja populiacija. Pacientams, turintiems širdies ir kraujagyslių sutrikimų istoriją/rizikos veiksnių,

92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio reikšmingai sumažino vidutinio sunkumo ir sunkaus LOPL paūmėjimų dažnį per metus, palyginti su vilanteroliu (koreguotas vidutinis dažnis per metus buvo atitinkamai 0,83 ir 1,18), 30 % (95 % PI 16, 42 %, p < 0,001). Be to, šiame pogrupyje

buvo pastebėtas koreguoto vidutinio mažiausiojo FEV1 pagerėjimas 52-ąją savaitę vartojant

92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozę, palyginti su 22 mikrogramų vilanterolio doze (44 ml 95 % PI: 15, 73 ml,[(p = 0,003]).

Ilgesnės kaip 1 metų trukmės tyrimai

SUMMIT tyrimas buvo daugiacentrinis, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas tyrimas, kurio metu buvo

įvertintas 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozės poveikis išgyvenamumui, palyginti su placebu. Tyrime dalyvavo 16 485 tiriamieji. Svarbiausiojivertinamoji baigtis buvo mirtingumas nuo visų priežasčių, o antraeilė vertinamoji baigtis – visi širdies ir kraujagyslių reiškiniai (gydymo metu ištikę mirtis nuo širdies ir kraujagyslių ligos, miokardo infarktas, insultas, nestabilioji krūtinės angina arba praeinantysis smegenų išemijos priepuolis).

Prieš suskirstymą į grupes atsitiktinių imčių būdu tiriamieji turėjo nutraukti gydymą anksčiau (prieš tyrimą) vartotais vaistiniais preparatais nuo LOPL. Tai galėjo būti ilgai veikiantys bronchų plečiamieji vaistiniai preparatai kartu su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais (28 %), vieni ilgai veikiantys bronchų plečiamieji vaistiniai preparatai (11 %) arba vieni inhaliuojamieji kortikosteroidai (4 %). Tada tiriamiesiems atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirta vartoti arba 92/22 mikrogramus flutikazono furoato/vilanterolio, arba 92 mikrogramus flutikazono furoato, arba 22 mikrogramus vilanterolio, arba placebą ir tiriamieji taip buvo gydyti vidutiniškai 1,7 metų (SN = 0,9 metų).

Tiriamiesiems buvo diagnozuota vidutinio sunkumo LOPL (patikros po bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų pavartojimo metu vidutinis procentinis FEV1 rodmuo sudarė 60 % [SN – 6 %]) ir buvo širdies ir kraujagyslių ligos istorija arba didesnė širdies ir kraujagyslių ligos rizika. Per 12 mėnesių iki tyrimo 61 % tiriamųjų pranešė, jog LOPL paūmėjimų nebuvo ir 39 % tiriamųjų pranešė, jog buvo 1 ar daugiau vidutinio sunkumo ar sunkus LOPL paūmėjimas.

Mirtingumas nuo visų priežasčių vartojant flutikazono furoato/vilanterolo buvo 6,0 %, vartojant placebo – 6,7 %, vartojant flutikazono furoato – 6,1 %, vartojant vilanterolio – 6,4 %. Atsižvelgiant į ekspoziciją koreguotas mirtingumas nuo visų priežasčių per 100 pacientų metų (%/metai) vartojant flutikazono furoato/vilanterolio buvo 3,1 %/metai, vartojant placebo – 3,5 %/metai, vartojant flutikazono furoato – 3,2 %/metai ir vartojant vilanterolio – 3,4 %/metai. Palyginti su placebu, mirtingumo rizika vartojant flutikazono furoato/vilanterolio (SR 0,88; 95 % PI: 0,74-1,04; p = 0,137), flutikazono furoato (SR 0,96; 95 % PI: 0,81-1,15; p = 0,681) arba vilanterolio (SR 0,91; 95 % PI: 0,77-1,09; p = 0,299) reikšmingai nesiskyrė.

Visų širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnis vartojant flutikazono furoato/vilanterolio, palyginti su placebu (SR 0,93; 95 % PI: 0,75-1,14), flutikazono furoatu (SR 1,03; 95 % PI: 0,83-1,28) arba vilanteroliu (SR 0,94; 95 % PI: 0,76-1,16), reikšmingai nesiskyrė.

Palyginimo su sudėtiniais salmeterolio/flutikazono propionato preparatais tyrimai

Dvylika (12) savaičių trukusio tyrimo (HZC113107), kuriame dalyvavo LOPL sergantys pacientai, duomenimis, ir vartojant 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozę vieną kartą per parą ryte, ir vartojant 50/500 mikrogramų salmeterolio/FP dozę du kartus per parą, buvo stebėtas plaučių funkcijos pagerėjimas, palyginti su pradine. Pagal gydymą koreguoti vidutiniai įvertinto FEV1 vidurkio per 0-24 valandas 130 ml (flutikazono furoato/vilanterolio) ir 108 ml (salmeterolio/FP) rodmenys, palyginti su pradiniu, parodė bendrąjį plaučių funkcijos pagerėjimą abiem gydymo atvejais. Koreguoti vidutiniai 22 ml (95 % PI: -18, 63 ml) gydymo skirtumai tarp grupių buvo statistiškai nereikšmingi (p = 0,282). Koreguotas vidutinis mažiausiojo FEV1 pokytis 85-ą dieną, palyginti su pradiniu, buvo 111 ml flutikazono furoato/vilanterolio grupėje ir 88 ml salmeterolio/FP grupėje. 23 ml (95 % PI: -20, 66) skirtumas tarp gydymo grupių buvo kliniškai ir statistiškai nereikšmingas

(p = 0,294).

Palyginamųjų tyrimų, palyginti su salmeteroliu/FP arba palyginti su kitais žinomais bronchų plečiamaisiais vaistiniais preparatais, norint tinkamai palyginti poveikį LOPL paūmėjimui, neatlikta.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Relvar Ellipta tyrimų su visais vaikų, sergančių LOPL, populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Relvar Ellipta tyrimų su vienu ar daugiau vaikų, sergančių astma, populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Absoliutus įkvepiamo flutikazono furoato ir vilanterolio biologinis prieinamumas buvo vidutiniškai atitinkamai 15,2 % ir 27,3 %. Išgerto flutikazono furoato ir vilanterolio biologinis prieinamumas buvo mažas (vidutiniškai atitinkamai 1,26 % ir < 2 %). Atsižvelgiant į tokį mažą išgerto vaisto biologinį prieinamumą, flutikazono furoato ir vilanterolio sisteminė ekspozicija įkvėpus vaistinio preparato daugiausiai susijusi su įkvėptos vaistinio preparato dozės dalies absorbcija plaučiuose.

Pasiskirstymas

Suleidus vaistinio preparato dozę į veną, ir flutikazono furoatas, ir vilanterolis plačiai pasiskirsto organizme, vidutinis pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis yra atitinkamai 661 l ir 165 l.

Ir flutikazono furoatas, ir vilanterolis menkai susiję su raudonosiomis kraujo ląstelėmis. Daug flutikazono furoato ir vilanterolio prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų in vitro (vidutiniškai atitinkamai > 99,6 % ir 93,9 %). Tiriamųjų, kuriems yra inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, organizme prisijungimas prie plazmos baltymų in vitro nesumažėja.

Flutikazono furoatas ir vilanterolis yra P-glikoproteino (P-gp) substratai, vis dėlto manoma, kad flutikazono furoatą/vilanterolį vartojant kartu su P-gp inhibitoriais, flutikazono furoato ar vilanterolio sisteminė ekspozicija greičiausiai nepakinta, nes abi molekulės yra gerai absorbuojamos.

Biotransformacija

Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, pagrindiniai ir flutikazono furoato ir vilanterolio metabolizmo žmogaus organizme būdai yra daugiausiai veikiami CYP3A4.

Daugiausia flutikazono furoato metabolizuojama S-fluorometilkarbotioato grupės hidrolizės būdu susidarant metabolitui, kurio kortikosteroidinis aktyvumas yra reikšmingai mažesnis. Daugiausia vilanterolio metabolizuojama O-dealkilinimo būdu į daug įvairių metabolitų, kurių β1 ir β2 adrenerginis aktyvumas yra reikšmingai mažesnis.

Eliminacija

Išgertas flutikazono furoatas žmogaus organizme eliminuojamas daugiausiai metabolizmo būdu, o metabolitai šalinami beveik vien tik su išmatomis (< 1 % radioaktyvios dozės eliminuojama su šlapimu).

Išgertas vilanterolis eliminuojamas daugiausiai metabolizmo būdu, o metabolitai šalinami su šlapimu ir išmatomis (atitinkamai maždaug 70 % ir 30 % radioaktyvios išgerto radioaktyvaus preparato dozės tyrimų su žmonėmis duomenimis). Tariamasis pusinės vilanterolio eliminacijos iš plazmos periodas pavartojus vienkartinę įkvepiamojo flutikazono furoato/vilanterolio dozę truko vidutiniškai

2,5 valandos. Veiksmingas vilanterolio kaupimosi pusinis periodas, nustatytas vartojant įkvepiamąsias kartotines 25 mikrogramų vilanterolio dozes, yra 16,0 valandų tiriamiesiems, sergantiems astma, ir 21,3 valandos tiriamiesiems, sergantiems LOPL.

Vaikų populiacija

Dozavimo keitimo paaugliams (12 metų ir vyresniems pacientams) rekomendacijų nėra.

Flutikazono furoato/vilanterolio farmakokinetinės savybės jaunesnių kaip 12 metų pacientų organizme neištirtos. Flutikazono furoato/vilanterolio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 12 metų vaikams dar neištirti.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (> 65 metų)

Amžiaus įtaka flutikazono furoato ir vilanterolio farmakokinetinėms savybėms buvo nustatyta III fazės LOPL ir astmos tyrimų metu. Įrodymų, kad amžius (12-84) veiktų flutikazono furoato ir vilanterolio farmakokinetines savybes astma sergančių tiriamųjų organizme, negauta.

Įrodymų, kad amžius veiktų flutikazono furoato farmakokinetines savybes LOPL sergančių tiriamųjų organizme, negauta, tačiau padidėjo (37 %) vilanterolio AUC(0-24) nuo 41 iki 84 metų pacientų organizme. Numatoma, kad senyvų asmenų (84 metų), kurių kūno masė yra maža (35 kg), organizme vilanterolio AUC(0-24) turi būti 35 % didesnis nei įvertis populiacijoje (LOPL sergančių 60 metų tiriamųjų, sveriančių 70 kg), o Cmax nepakinta. Šie skirtumai greičiausiai nėra kliniškai reikšmingi.

Dozavimo keitimo asmenims, sergantiems astma ar LOPL, rekomendacijų nėra.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Klinikiniai flutikazono furoato/vilanterolio farmakologijos tyrimai parodė, kad sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) nesukelia reikšmingo flutikazono furoato ar vilanterolio ekspozicijos padidėjimo arba reikšmingai didesnio sisteminio kortikosteroidų ar beta2 adrenoreceptorių agonisto poveikio, palyginti su sveikų tiriamųjų duomenimis.

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia.

Hemodializės poveikis netirtas.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Po kartotinių flutikazono furoato/vilanterolio dozių pavartojimo 7 dienas, padidėjo flutikazono furoato

sisteminė ekspozicija (iki trijų kartų, išmatavus AUC(0–24)) tiriamųjų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (A, B arba C klasės pagal Child-Pugh) organizme, palyginti su sveikais tiriamaisiais.

Flutikazono furoato sisteminės ekspozicijos tiriamųjų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasės pagal Child-Pugh; 184/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio) padidėjimas buvo susijęs su kortizolio koncentracijos sumažėjimu vidutiniškai 34 % sveikų tiriamųjų organizme. Pagal dozę normalizuota sisteminė flutikazono furoato ekspozicija tiriamųjų, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (B arba C klasės pagal Child-Pugh), organizme buvo panaši.

Po kartotinių flutikazono furoato/vilanterolio dozių pavartojimo 7 dienas, reikšmingo vilanterolio sisteminės ekspozicijos padidėjimo (Cmax ir AUC) tiriamųjų, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (A, B arba C klasės pagal Child-Pugh), organizme nebuvo.

Kliniškai reikšmingo flutikazono furoato/vilanterolio poveikio beta adrenerginiams sisteminiams reiškiniams (širdies susitraukimų dažniui ir kalio koncentracijai serume) tiriamųjų, kuriems yra lengvas ar vidutinio stiprumo kepenų funkcijos sutrikimas (22 mikrogramų vilanterolio) arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (12,5 mikrogramų vilanterolio) organizme, palyginti su sveikais tiriamaisiais, nebuvo.

Kitos ypatingos populiacijos

Flutikazono furoato AUC(0-24) astma sergančių tiriamųjų, kilusių iš Rytų Azijos, Japonijos ir Pietryčių

Azijos (12-13 % tiriamųjų), organizme buvo vidutiniškai nuo 33 % iki 53 % didesnis, palyginti su kitų rasių grupių pacientais. Vis dėlto nėra įrodymų, kad didesnė sisteminė ekspozicija šios populiacijos pacientų organizme būtų susijusi su didesniu poveikiu kortizolio šalinimui su šlapimu per 24 valandas. Numatoma, kad vilanterolio Cmax turėtų būti nuo 220 iki 287 % didesnė, o AUC(0-24) iš Azijos kilusių tiriamųjų organizme panašus į kitų rasių grupių tiriamųjų. Vis dėlto įrodymų negauta, kad didesnės vilanterolio Cmax sukeltų kliniškai reikšmingą poveikį širdies susitraukimų dažniui

Flutikazono furoato AUC(0-24) LOPL sergančių tiriamųjų, kilusių iš Rytų Azijos, Japonijos ir Pietryčių

Azijos (13-14 % tiriamųjų), organizme buvo vidutiniškai nuo 23 % iki 30 % didesnis, palyginti su baltųjų rasės tiriamųjų. Vis dėlto nėra įrodymų, kad didesnė sisteminė ekspozicija šios populiacijos pacientų organizme būtų susijusi su didesniu poveikiu kortizolio šalinimui su šlapimu per 24 valandas. Rasė neveikė vilanterolio farmakokinetinių savybių rodmenų LOPL sergančių tiriamųjų organizme.

Lytis, kūno masė ir KMI

Įrodymų, kad lytis, kūno masė ar KMI (kūno masės indeksas) veiktų flutikazono furoato farmakokinetines savybes, remiantis III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo 1 213 astma sergančių tiriamųjų (712 moterų) ir 1 225 LOPL sergantys tiriamieji (392 moterys), farmakokinetikos populiacijoje analize, negauta.

Įrodymų, kad lytis, kūno masė ar KMI veiktų vilanterolio farmakokinetines savybes, remiantis 856 astma sergančių tiriamųjų (500 moterų) ir 1 091 LOPL sergančio tiriamojo (340 moterų) duomenimis, negauta.

Atsižvelgiant į lytį, kūno masę ar KMI, dozavimo keisti nereikia.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu pasireiškęs farmakologinis ir toksinis flutikazono furoato arba vilanterolio poveikis buvo būdingas arba gliukokortikoidams, arba beta2 adrenoreceptorių agonistams. Flutikazono furoato vartojimas kartu su vilanteroliu nesukėlė kokio nors reikšmingo naujo toksinio poveikio.

Genotoksinis ir kancerogeninis poveikis

Flutikazono furoatas

Flutikazono furoatas nesukėlė genotoksinio poveikio įprastiniuose tokio poveikio tyrimuose ir nesukėlė kancerogeninio poveikio tyrimuose visą gyvenimą vaistinį preparatą inhaliavusioms žiurkėms ar pelėms, kurių organizme ekspozicijos buvo panašios į tą, kuri atsiranda didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme, atsižvelgiant į AUC.

Vilanterolio trifenatatas

Genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis, vilanterolis (alfa fenilcinamato pavidalo) ir trifenilacetinė rūgštis nesukėlė genotoksinio poveikio, o tai rodo, kad vilanterolis (trifenatato pavidalo) nekelia genotoksinio poveikio pavojaus žmogui.

Dėsningai kitų beta2 adrenoreceptorių agonistų duomenims, vilanterolio trifenatatas sukėlė proliferacinį poveikį visą gyvenimą vilanterolio trifenatatą inhaliavusių žiurkių ir pelių patelių reprodukcijos organams ir žiurkių kankorėžinei liaukai. Navikų atsiradimo žiurkėms ir pelėms dažnis, esant atitinkamai 2 kartus ar 30 kartų didesnėms ekspozicijoms nei didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme, atsižvelgiant į AUC, nepadidėjo.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Flutikazono furoatas

Poveikis, kuris buvo pastebėtas žiurkėms, inhaliavusioms flutikazono furoatą kartu su vilanteroliu, buvo panašus į pasireiškusį vartojant vieną flutikazono furoatą.

Flutikazono furoatas nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams, bet lėtino žiurkių vystymąsi ir sukėlė abortus triušiams, vartojant vaikingai patelei toksinį poveikį sukėlusias dozes. Remiantis AUC duomenimis, esant ekspozicijai, maždaug 3 kartus didesnei už tą, kuri atsiranda didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme, poveikio žiurkių vystymuisi nebuvo.

Vilanterolio trifenatatas

Vilanterolio trifenatatas nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms. Inhaliavimo tyrimų su triušiais duomenimis, vilanterolio trifenatatas sukėlė poveikį, kuris buvo panašus į stebėtą vartojant kitus beta2 adrenoreceptorių agonistus (gomurio nesuaugimas, atviri akių vokai, krūtinkaulio susiliejimas ir galūnių sulinkimas/ribota rotacija). Remiantis AUC duomenimis, po suleidimo po oda esant ekspozicijoms, 84 kartus didesnėms už tą, kuri atsiranda didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio

žmogaus organizme, poveikio nebuvo.

Nei flutikazono furoatas, nei vilanterolio trifenatatas nesukėlė jokio nepageidaujamo poveikio žiurkių vislumui ar vaisiaus ir atsivestų jauniklių vystymuisi.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

Tinkamumo laikas po inhaliatoriaus dėklo pirmo atidarymo - 6 savaitės.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Šaldytuve laikytą inhaliatorių prieš vartojimą reikia palaikyti kambario temperatūroje ne trumpiau kaip vieną valandą.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būdų apsaugotas nuo drėgmės.

Galima vartoti 6 savaites po to, kai inhaliatoriaus dėklas atidaromas pirmą kartą.

Etiketėje tam skirtoje vietoje reikia užrašyti datą, iki kada suvartoti vaistą ir išmesti inhaliatorių. Datą reikia užrašyti iš karto, kai tik inhaliatorius išimamas iš jo dėklo.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Inhaliatorius, kurį sudaro šviesiai pilkos spalvos korpusas, geltonos spalvos kandiklio dangtelis ir dozės skaitiklis, supakuotas į folijos laminato dėklą su sausiklio paketėliu. Dėklas yra sandariai aptrauktas nuplėšiamu folijos sluoksniu.

Inhaliatoriuje yra dvi aliuminio folijos laminato juostelės, kuriose yra 14 arba 30 dozių.

Inhaliatorius yra prietaisas, kuris susideda iš daug dalių, pagamintų iš polipropileno, didelio tankio polietileno, polioksimetileno, polibutileno tereftalato, akrilonitrilo butadieno stireno, polikarbonato ir nerūdijančio plieno.

Pakuotės dydžiai. 14 arba 30 dozių inhaliatoriai. Sudėtinėje pakuotėje yra 3 x 30 dozių inhaliatoriai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Vartojimo instrukcijas žr. 4.2 skyriuje.

7.REGISTRUOTOJAS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Jungtinė Karalystė.

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/886/001

EU/1/13/886/002

EU/1/13/886/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2013 m. lapkričio 13 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr.4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Relvar Ellipta 184 mikrogramai/22 mikrogramai dozuoti įkvepiamieji milteliai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvieną kartą įkvėpus, įkvepiama išsiskyrusi 184 mikrogramų flutikazono furoato ir 22 mikrogramų vilanterolio (trifenatato pavidalu) dozė (dozė, kuri išsiskiria per kandiklį). Tai atitinka

200 mikrogramų flutikazono furoato ir 25 mikrogramų vilanterolio (trifenatato pavidalu) dozuotų įkvepiamųjų miltelių dozę.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje išskirtoje dozėje yra maždaug 25 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Dozuoti įkvepiamieji milteliai. (Įkvepiamieji milteliai)

Baltos spalvos milteliai šviesiai pilkos spalvos inhaliatoriuje su geltonos spalvos kandiklio dangteliu ir dozės skaitikliu.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Astma

Relvar Ellipta skirtas reguliariai gydyti astmą suaugusiesiems bei 12 metų ir vyresniems paaugliams, kai tinka vartoti vaistinių preparatų (ilgai veikiančių beta2 agonistų ir inhaliuojamųjų kortikosteroidų) derinį:

• pacientams, kuriems įkvepiamieji kortikosteroidai ir prireikus įkvepiami trumpai veikiantys beta2 agonistai yra nepakankamai veiksmingi.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Astma

Suaugusieji bei 12 metų ir vyresni paaugliai

Vienas Relvar Ellipta 184/22 mikrogramų įkvėpimas vieną kartą per parą.

Pacientai plaučių funkcijos pagerėjimą paprastai pajunta per 15 minučių po Relvar Ellipta įkvėpimo. Vis dėlto pacientui reikia pasakyti, kad norint palaikyti astmos simptomų kontrolę, būtinas reguliarus vaistinio preparato vartojimas kiekvieną dieną ir kad vartojimas turi būti tęsiamas net tada, kai simptomų nėra.

Jeigu simptomų atsiranda per laikotarpį tarp dozių, greitam simptomų palengvinimui turi būti vartojama trumpai veikiančio beta2 adrenoreceptorių agonisto.

Suaugusiesiems bei 12 metų ir vyresniems paaugliams, kuriems reikia mažos arba vidutinės įkvepiamųjų kortikosteroidų dozės kartu su ilgai veikiančiu beta2 adrenoreceptorių agonistu, reikia apgalvotai skirti pradinę Relvar Ellipta 92/22 mikrogramų dozę. Jeigu Relvar Ellipta

92/22 mikrogramų dozė paciento būklę kontroliuoja nepakankamai, dozė gali būti padidinta iki 184/22 mikrogramų, kas gali papildomai pagerinti astmos kontrolę.

Sveikatos priežiūros specialistai turi reguliariai iš naujo vertinti pacientų būklę, kad pacientas nuolat vartotų optimalaus stiprumo flutikazono furoato/vilanterolio preparatą ir jį keistų, tik nurodžius gydytojui. Dozę reikia titruoti iki mažiausios dozės, kurią vartojant palaikoma veiksminga simptomų kontrolė.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogramų reikia apgalvotai skirti suaugusiesiems bei 12 metų ir vyresniems paaugliams, kuriems reikia didesnės įkvepiamojo kortikosteroido dozės kartu su ilgai veikiančiu beta2 adrenoreceptorių agonistu.

Didžiausia rekomenduojama dozė yra Relvar Ellipta 184/22 mikrogramų vieną kartą per parą.

Astma sergantys pacientai turi vartoti tokio stiprumo Relvar Ellipta, kuriame yra tinkama flutikazono furoato (FF) dozė, atsižvelgiant į jų ligos sunkumą. Vaistinį preparatą skiriantys gydytojai turėtų žinoti, kad astma sergantiems pacientams 100 mikrogramų flutikazono furoato (FF) dozė vieną kartą per parą sukelia maždaug tokį poveikį, kurį sukelia 250 mikrogramų flutikazono propionato (FP) dozė du kartus per parą, o 200 mikrogramų FF dozė vieną kartą per parą sukelia maždaug tokį poveikį, kurį sukelia 500 mikrogramų FP dozė du kartus per parą.

Jaunesni kaip 12 metų vaikai

Relvar Ellipta saugumas ir veiksmingumas gydant astmą jaunesniems kaip 12 metų vaikams dar neištirti. Duomenų nėra.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (> 65 metų)

Šios populiacijos pacientams dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Šios populiacijos pacientams dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tyrimai su žmonėmis, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, parodė, kad padidėja flutikazono furoato sisteminė ekspozicija (ir Cmax, ir AUC) (žr. 5.2 skyrių).

Vaistinį preparatą reikia dozuoti atsargiai pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, kadangi jiems gali būti didesnė sisteminių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su kortikosteroidų vartojimu, rizika.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, didžiausia dozė yra 92/22 mikrogramai (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Relvar Ellipta yra skirtas tik įkvėpti.

Jis turi būti vartojamas kiekvieną dieną tuo pačiu laiku.

Galutinį sprendimą dėl vaistinio preparato vartojimo ryte ar vakare turi priimti gydytojas.

Praleidus dozę, kitą dozę reikia įkvėpti įprastu laiku kitą dieną.

Jeigu vaistinis preparatas laikomas šaldytuve, prieš vartojimą inhaliatorių reikia bent vieną valandą palaikyti kambario temperatūroje.

Pirmą kartą naudojant inhaliatorių, tikrinti, ar jis veikia gerai, ir paruošti prietaisą kokiu nors specialiu būdu nereikia. Reikia vykdyti veiksmas po veiksmo instrukcijas.

Ellipta inhaliatorius yra supakuotas į dėklą, kuriame yra sausiklio paketėlis drėgmei mažinti. Sausiklio paketėlį reikia išmesti, jo negalima atverti, nuryti arba įkvėpti.

Pacientui patariama neatidaryti dėklo iki kol reikės įkvėpti pirmąją dozę.

Pirmą kartą išimant iš sandaraus dėklo, inhaliatorius bus uždarytas. Inhaliatoriaus etiketėje tam skirtoje vietoje ties užrašu „Suvartoti iki:“ reikia užrašyti išmetimo datą. Suvartojimo laiko pabaiga yra po 6 savaičių nuo inhaliatoriaus dėklo atidarymo dienos. Praėjus šiam laikui, inhaliatoriaus naudoti negalima. Inhaliatoriaus dėklą galima išmesti atidarius jį pirmą kartą.

Po vaistinio preparato įkvėpimo pacientai turi praskalauti burną vandeniu, jo nenurydami.

Toliau nurodytos veiksmas po veiksmo instrukcijos 30 dozių Ellipta inhaliatoriui (30 dienų pakuotė) taip pat tinka iki 14 dozių Ellipta inhaliatoriui (14 dienų pakuotė).

Vartojimo instrukcija

1. Perskaitykite tai prieš pradedant vartoti

Atidarius inhaliatoriaus dangtelį ir jį uždarius, bet neįkvėpus vaistinio preparato, dozė prarandama. Prarasta dozė saugiai uždaroma inhaliatoriaus viduje, bet jos daugiau nebegalima įkvėpti. Neįmanoma atsitiktinai įkvėpti per daug vaistinio preparato arba dvigubą dozę vienu įkvėpimu.

 

Dangtelis

 

Kiekvieną kartą

Dozių skaitiklis

atidarę, paruošiate

Čia parodyta, kiek vaisto dozių liko

vartojimui vieną

vaisto dozę

inhaliatoriuje.

 

Prieš pradedant naudoti inhaliatorių,

 

langelyje yra parodyta tiksliai 30 dozių.

 

Skaičius sumažėja 1, kiekvieną kartą

 

atidarius dangtelį.

 

Kai lieka mažiau nei 10 dozių, pusė

 

dozės skaitiklio langelio tampa

 

raudonu.

 

Suvartojus paskutinę dozę, pusė dozės

 

skaitiklio langelio būna raudonos

 

spalvos ir matomas skaičius 0. Tada

 

inhaliatorius yra tuščias.

 

Tuo metu atidarius dangtelį, ne pusė

 

dozės skaitiklio lagelio, bet jis visas

 

tampa visiškai raudonu.

 

2. Kaip paruošti dozę

Atidarykite dangtelį, kai būsite pasiruošę įkvėpti dozę. Inhaliatoriaus negalima kratyti.

Stumkite dangtelį žemyn, kol pasigirs spragtelėjimas („spragt“).

Tada vaistinis preparatas yra paruoštas įkvėpimui. Patvirtinimui dozės skaitiklyje skaičius sumažėja vienetu.

Jeigu dozės skaitiklio skaičius nesumažėja išgirdus spragtelėjimą („spragt“), inhaliatorius neišskirs vaistinio preparato. Pasiėmę inhaliatorių, kreipkitės patarimo į vaistininką.

3. Kaip įkvėpti vaistą

Laikydami inhaliatorių toliau nuo burnos, giliai iškvėpkite (taip, kad nejustumėte diskomforto).

Nekvėpuokite į inhaliatorių.

Kandiklį įkiškite tarp lūpų ir jį tvirtai sučiaupkite lūpomis.

Neuždenkite pirštais ventiliavimo angų.

Vieną kartą ilgai, stipriai, giliai įkvėpkite. Kiek įmanoma ilgiau sulaikykite šį įkvėpimą (bent

3-4 sekundes).

Ištraukite inhaliatorių iš burnos.

Lėtai ir atsargiai iškvėpkite.

Norėdami įkvėpti vaisto, lūpomis sučiaupkite kandiklį.

Neuždenkite ventiliavimo angų pirštais.

Net tinkamai naudojant inhaliatorių, paragauti ar pajusti vaistinio preparato neįmanoma. Norėdami išvalyti kandiklį, naudokite sausą audinį prieš uždarant dangtelį.

4. Uždarykite inhaliatorių ir praskalaukite burną

Norėdami uždaryti kandiklį, stumkite dangtelį aukštyn tol, kol jis juda.

Po inhaliatoriaus panaudojimo praskalaukite burną vandeniu, bet jo nenurykite.

Tai sumažins burnos ar gerklės skausmingumo, kaip nepageidaujamo poveikio, atsiradimo tikimybę.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ligos pasunkėjimas

Flutikazono furoato/vilanterolio negalima vartoti ūminiams astmos simptomams arba LOPL paūmėjimui, kurie gydomi trumpai veikiančiais bronchų plečiamaisiais vaistiniais preparatais, gydyti. Padidėjęs trumpai veikiančių bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų suvartojimas rodo, kad ligos kontrolė pablogėjo ir gydytojas turi pakartotinai įvertinti paciento būklę.

Pacientams negalima nutraukti astmos arba LOPL gydymo flutikazono furoatu/vilanteroliu neprižiūrint gydytojui, nes nutraukus gydymą, simptomai gali atsinaujinti.

Gydymo flutikazono furoatu/vilanteroliu metu gali pasireikšti su astma susiję nepageidaujami reiškiniai ir ligos paūmėjimai. Pacientams reikia pasakyti, kad tęstų gydymą, bet kreiptųsi į gydytoją, jeigu astmos simptomai ir toliau lieka nekontroliuojamais arba sunkėja, pradėjus gydymą Relvar

Ellipta.

Paradoksinis bronchų spazmas

Paradoksinis bronchų spazmas gali pasireikšti švokštimo sustiprėjimu iš karto po dozės pavartojimo. Tai reikia nedelsiant gydyti trumpai veikiančiais įkvepiamaisiais bronchų plečiamaisiais vaistiniais preparatais. Reikia nedelsiant nutraukti Relvar Ellipta vartojimą, įvertinti paciento būklę ir, jeigu reikia, pradėti kitokį gydymą.

Poveikis širdžiai ir kraujagyslėms

Vartojant simpatomimetinio poveikio vaistinius preparatus, įskaitant Relvar Ellipta, gali pasireikšti poveikis širdžiai ir kraujagyslėms, pavyzdžiui: širdies aritmijos (pvz.: supraventrikulinė tachikardija ir ekstrasistolės). Placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavusiems asmenims buvo vidutinio sunkumo LOPL bei širdies ir kraujagyslių ligos istoriją arba padidėjusi širdies ir kraujagyslių ligos rizika, duomenimis, širdies ir kraujagyslių reiškinių rizika vartojant flutikazono furoato/vilanterolio, palyginti su placebo vartojimu, nepadidėjo (žr. 5.1 skyrių). Vis dėlto, flutikazono furoato/vilanterolio turi būti vartojama atsargiai pacientams, kurie serga sunkia širdies ir kraujagyslių liga arba kuriems yra širdies ritmo sutrikimų, tirotoksikozė, nekoreguota hipokalemija arba polinkis mažoms kalio koncentracijoms serume atsirasti.

Pacientai, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, reikia vartoti 92/22 mikrogramų dozę ir stebėti, ar jiems nepasireiškia sisteminės su kortikosteroidais susijusios nepageidaujamos reakcijos (žr. 5.2 skyrių).

Sisteminis kortikosteroidų poveikis

Vartojant visus inhaliuojamuosius kortikosteroidus, ypač ilgą laikotarpį skiriant vartoti dideles jų dozes, gali pasireikšti sisteminis poveikis. Tokio poveikio atsiradimo tikimybė yra mažesnė nei vartojant geriamuosius kortikosteroidus. Galimas sisteminis poveikis yra Kušingo sindromas, kušingoidiniai požymiai, antinksčių slopinimas, mineralinio kaulų tankio sumažėjimas, vaikų ir paauglių augimo sulėtėjimas, katarakta, glaukoma ir (rečiau) įvairūs psichologiniai ar elgesio reiškiniai, įskaitant psichomotorinį hiperaktyvumą, miego sutrikimus, nerimą, depresiją ar agresyvumą (ypač vaikams).

Flutikazono furoatą/vilanterolį reikia atsargiai skirti pacientams, kurie serga plaučių tuberkulioze, arba pacientams, kurie serga lėtinėmis arba negydytomis infekcinėmis ligomis.

Hiperglikemija

Gauta pranešimų apie gliukozės kiekio padidėjimą diabetu sergančių pacientų kraujyje ir į tai reikia atsižvelgti, skiriant šį vaistinį preparatą pacientams, turintiems cukrinio diabeto istoriją.

Pneumonija LOPL sergantiems pacientams

Nustatyta, kad LOPL sergantiems pacientams, kurie vartoja inhaliacinių kortikosteroidų, dažniau pasireiškia pneumonija, įskaitant pneumoniją, reikalaujančią guldymo į ligoninę. Yra tam tikrų pneumonijos rizikos didėjimo didinant steroido dozę įrodymų, tačiau remiantis visų klinikinių tyrimų duomenimis tokios išvados daryti negalima.

Taip pat nėra įtikinamų klinikinių įrodymų, kurie leistų daryti išvadą dėl nevienodo pneumonijos rizikos dydžio vartojant skirtingų inhaliacinių kortikosteroidų grupės vaistinių preparatų.

Gydytojai turi būti atidūs dėl galimo pneumonijos išsivystymo LOPL sergantiems pacientams, kadangi tokių infekcijų klinikiniai požymiai iš dalies sutampa su LOPL paūmėjimo simptomais.

Pneumonijos rizikos faktoriai LOPL sergantiems pacientams yra esamas rūkymas, vyresnis amžius, mažas kūno masės indeksas (KMI) ir sunki LOPL.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogramai neskirtas vartoti LOPL sergantiems pacientams. Papildomos naudos vartojant 184/22 mikrogramų dozę, palyginti su 92/22 mikrogramų doze, nėra, bet gali padidėti sisteminių su kortikosteroidais susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika (žr. 4.8 skyrių).

Pneumonija astma sergantiems pacientams

Pneumonijos astma sergantiems pacientams pasireiškė dažnai vartojant didesnes vaistinio preparato dozes. Pneumonijos dažnis astma sergantiems pacientams, vartojantiems 184/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozę, skaičiumi buvo didesnis, palyginti su vartojančiais

92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozę ar placebą (žr. 4.8 skyrių). Rizikos veiksniai nenustatyti.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Manoma, kad vartojant gydomąsias flutikazono furoato/vilanterolio dozes, kliniškai reikšmingos sąveikos tikimybė yra maža, nes po dozės įkvėpimo plazmoje atsiranda tik mažos vaistinio preparato koncentracijos.

Sąveika su beta adrenoreceptorių blokatoriais

Beta2 adrenoreceptorių blokatoriai gali silpninti beta2 adrenerginių agonistų poveikį arba veikti priešingai. Reikia vengti vartoti kartu ir su neselektyvaus poveikio, ir su selektyvaus poveikio beta2 adrenoreceptorių blokatoriais, išskyrus atvejus, kai yra įtikinamų priežasčių jų vartoti.

Sąveika su CYP3A4 inhibitoriais

Ir flutikazono furoato, ir vilanterolio klirensas yra greitas dėl to, kad didelė jų dalis metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu veikiant kepenų fermentui CYP3A4.

Vartoti kartu su stipraus poveikio CYP 3A4 inhibitoriais (pvz.: ketokonazolu, ritonaviru, vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra kobistato) reikia atsargiai, nes gali padidėti ir flutikazono furoato, ir vilanterolio sisteminės ekspozicijos. Tokio derinio turi būti vengiama, nebent nauda viršytų padidėjusią kortikosteroidų sisteminio nepageidaujamo poveikio riziką – tokiais atvejais pacientai turi būti stebimi dėl sisteminio kortikosteroidų nepageidaujamo poveikio. Buvo atliktas kartotinių CYP3A4 vaistinių preparatų dozių tyrimas su sveikais tiriamaisiais, kurio metu buvo vartotas sudėtinis flutikazono furoato/vilanterolio preparatas (184/22 mikrogramai) ir stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorius ketokonazolas (400 mg). Vartojimas kartu padidino vidutinius flutikazono furoato

AUC(0-24) ir Cmax atitinkamai 36 % ir 33 %. Flutikazono furoato ekspozicijos padidėjimas buvo susijęs su vidutinės 0-24 valandų kortizolio koncentracijos serume sumažėjimu 27 %. Vartojimas kartu padidino vidutinius vilanterolio AUC(0-t) ir Cmax atitinkamai 65 % ir 22 %. Didesnė vilanterolio ekspozicija nebuvo susijusi su sisteminio poveikio, siejamo su agonizmu beta2 adrenoreceptoriams, padidėjimu širdies susitraukimų dažniui, kalio koncentracijai serume ar QTcF intervalui.

Sąveika su P glikoproteino inhibitoriais

Flutikazono furoatas ir vilanterolis yra P glikoproteino (P-gp) substratai. Klinikinis farmakologijos tyrimas su sveikais tiriamaisiais, kurie vartojo vilanterolį kartu su stipraus poveikio P-gp ir vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriumi verapamiliu, neparodė jokio reikšmingo poveikio vilanterolio farmakokinetinėms savybėms. Klinikiniai farmakologijos tyrimai su specifiniu P-gp inhibitoriumi ir flutikazono furoatu neatlikti.

Simpatomimetiniai vaistiniai preparatai

Vartojimas kartu su kitais simpatomimetiniais vaistiniais preparatais (vienu preparatu arba kartu su kitais vaistiniais preparatais, taikant kombinuotą gydymą) gali stiprinti flutikazono furoato/vilanterolio nepageidaujamas reakcijas. Relvar Ellipta negalima vartoti kartu su kitais ilgai veikiančiais beta2 adrenoreceptorių agonistais arba vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra ilgai veikiančių beta2 adrenoreceptorių agonistų.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, esant kliniškai nereikšmingoms ekspozicijoms (žr. 5.3 skyrių). Duomenų apie flutikazono furoato arba vilanterolio trifenatato vartojimą moterims nėštumo metu nėra arba jų nepakanka.

Flutikazono furoatą/vilanterolį vartoti moterims nėštumo metu galima tik tada, kai nusprendžiama, kad laukiama nauda motinai yra didesnė už galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nėra pakankamai informacijos apie tai, ar flutikazono furoato arba vilanterolio trifenatato metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Vis dėlto motinos piene buvo aptikta kitų kortikosteroidų ir beta2- adrenoreceptorių agonistų (žr. 5.3 skyrių). Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo flutikazono furoatu/vilanteroliu.

Vaisingumas

Duomenų apie poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad flutikazono furoatas/vilanterolio trifenatatas poveikio vaisingumui nesukelia (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Flutikazono furoatas arba vilanterolis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Siekiant nustatyti nepageidaujamų reakcijų, susijusių su flutikazono furoatu/vilanteroliu, dažnį, buvo naudoti didelių astmos ir LOPL klinikinių tyrimų duomenys. Astmos klinikinio vystymo programoje dalyvavo iš viso 7 034 pacientai, kurių duomenys buvo įtraukti į bendrą nepageidaujamų reakcijų analizę. LOPL klinikinio vystymo programoje dalyvavo iš viso 6 237 tiriamieji, kurių duomenys buvo įtraukti į bendrą nepageidaujamų reakcijų analizę.

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias vartojant flutikazono furoatą ir vilanterolį buvo pranešta dažniausiai, buvo galvos skausmas ir nazofaringitas. Išskyrus pneumoniją ir lūžius, saugumo duomenys pacientams, kurie serga astma ir LOPL, duomenys buvo panašūs. Klinikinių tyrimų metu pneumonija ir lūžiai buvo dažniau stebėti pacientams, sergantiems LOPL.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Klasifikuojant dažnį, buvo naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (> 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo > 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo > 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000).

Nepageidaujamos reakcijos kiekvienoje dažnio grupėje yra išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasės

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnis

Infekcijos ir infestacijos

Pneumonija*

Dažni

 

Viršutinių kvėpavimo organų

 

 

infekcinė liga

 

 

Bronchitas

 

 

Gripas

 

 

Burnos ir gerklės kandidozė

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz.,

Reti

 

anafilaksija, angioedema, išbėrimas

 

 

ir urtikarija

 

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Labai dažni

 

Drebulys

Reti

Psichikos sutrikimai

Nerimas

Reti

Širdies sutrikimai

Ekstrasistolės

Nedažni

 

Palpitacijos

Reti

 

Tachikardija

Reti

Organų sistemų klasės

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnis

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Nazofaringitas

Labai dažni

ląstos ir tarpuplaučio

Paradoksalus bronchų spazmas

Reti

sutrikimai

Burnos ir ryklės skausmas

Dažni

 

Sinusitas

 

 

Faringitas

 

 

Rinitas

 

 

Kosulys

 

 

Balso sutrikimas

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Pilvo skausmas

Dažni

Skeleto, raumenų ir

Artralgija

Dažni

jungiamojo audinio sutrikimai

Nugaros skausmas

 

 

Lūžiai **

 

 

Raumenų spazmai

 

Bendrieji sutrikimai ir

Karščiavimas

Dažni

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

*, ** Žr. toliau „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

*Pneumonija (žr. 4.4 skyrių)

Bendros dviejų atskirų vienerių metų vidutinio sunkumo ir sunkios LOPL (patikros po bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų pavartojimo metu vidutinis FEV1 sudarė 45 % numatytojo rodmens, standartinis nuokrypis [SN] – 13 %) su paūmėjimu praėjusiais metais (n = 3 255) tyrimų duomenų analizės duomenimis, pneumonijos atvejų skaičius per 1 000 paciento metų buvo 97,9 atvejai FF/VI 184/22, 85,7 atvejai FF/VI 92/22 ir 42,3 atvejai VI 22 grupėje. Sunkios pneumonijos atitinkamų reiškinių skaičius per 1 000 paciento metų buvo atitinkamai 33,6, 35,5 ir 7,6, o grėsmingos pneumonijos atitinkamų reiškinių skaičius per 1 000 paciento metų buvo 35,1 atvejai FF/VI 184/22, 42,9 atvejai FF/VI 92/22, 12,1 atvejų VI 22. Galiausiai, pagal ekspoziciją pakoreguotos mirtinos pneumonijos buvo 8,8 atvejo FF/VI 184/22, palyginti su 1,5 atvejais FF/VI 92/22 ir 0 atvejų VI 22.

Placebu kontroliuojamojo tyrimo (SUMMIT), kuriame dalyvavusiems asmenims buvo vidutinio sunkumo LOPL (patikros po bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų pavartojimo metu vidutinis procentinis FEV1 rodmuo sudarė 60 %, SN – 6 %) ir širdies ir kraujagyslių ligos istorija arba padidėjusi širdies ir kraujagyslių ligos rizika, duomenimis, pneumonijos dažnis vartojant FF/VI, FF,

VI ir placebą buvo: nepageidaujamų reiškinių – atitinkamai 6 %, 5 %, 4 %, 5 %, sunkių nepageidaujamų reiškinių – atitinkamai 3 %, 4 %, 3 %, 3 %, išnagrinėtų mirties dėl pneumonijos gydymo metu atvejų – atitinkamai 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,2 %. Dažniai, koreguoti atsižvelgiant į ekspoziciją (per 1 000 gydymo metų), buvo: nepageidaujamų reiškinių – atitinkamai 39,5, 42,4, 27,7, 38,4, sunkių nepageidaujamų reiškinių – atitinkamai 22,4, 25,1, 16,4, 22,2, išnagrinėtų mirties dėl pneumonijos gydymo metu atvejų – atitinkamai 1,8, 1,5, 0,9, 1,4.

Bendros 11 astmos tyrimų (7 034 pacientai) analizės duomenimis, pneumonijos dažnis per 1 000 paciento metų buvo 18,4 atvejo FF/VI 184/22, palyginti su 9,6 atvejo FF/VI 92/22 ir 8,0 atvejais placebo grupėje.

** Lūžiai

Dviejų kartotinių 12 mėnesių tyrimų, kuriuose dalyvavo iš viso 3 255 LOPL sergantys pacientai, bendras kaulų lūžių dažnis visose gydymo grupėse buvo mažas, dažnis buvo didesnis visose gydymo Relvar Ellipta grupėse (2 %), palyginti su 22 mikrogramų vilanterolio grupe (< 1 %). Nors daugiau lūžių buvo Relvar Ellipta grupėse, palyginti su 22 mikrogramų vilanterolio grupe, lūžiai paprastai buvo susiję su kortikosteroidų vartojimu (t. y. stuburo kompresija/krūtinės ir juosmens slankstelių

lūžiai, klubo ir gūžduobės lūžiai) ir pasireiškė < 1 % pacientų gydymo Relvar Ellipta ir vilanteroliu grupėse.

SUMMIT tyrimo duomenimis, visų lūžių vartojant FF/VI, FF, VI ir placebą atvejų dažnis buvo 2 % kiekvienoje iš grupių. Su IKS vartojimu dažniausiai susiję lūžiai buvo diagnozuoti mažiau kaip 1 % pacientų kiekvienoje iš grupių. Visų lūžių reiškinių dažniai, koreguoti atsižvelgiant į ekspoziciją (per 1 000 gydymo metų), buvo atitinkamai 13,6, 12,8, 13,2, 11,5. Su IKS vartojimu dažniausiai susijusių lūžių dažniai buvo atitinkamai 3,4, 3,9, 2,4, 2,1.

Bendros 11 astmos tyrimų (7 034 pacientai) analizės duomenimis, lūžių dažnis buvo < 1 % ir lūžiai dažniausiai buvo susiję su trauma.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Flutikazono furoato/vilanterolio perdozavimas gali sukelti požymius ir simptomus dėl kiekvienos sudėtyje esančios veikliosios medžiagos poveikio, įskaitant poveikį, kuris pasireiškė perdozavus kitų beta2 adrenoreceptorių agonistų ir atitinkantį žinomą įkvepiamųjų kortikosteroidų grupės vaistinių preparatų poveikį (žr. 4.4 skyrių).

Gydymas

Specialaus flutikazono furoato/vilanterolio perdozavimo gydymo nėra. Perdozavus vaistinio preparato, jeigu reikia, pacientui reikia skirti palaikomąsias priemones ir tinkamai stebėti jų būklę.

Kardioselektyvią beta adrenoreceptorių blokadą apsvarstyti galima tik pasireiškus stipriam vilanterolio perdozavimo poveikiui, kuris yra kliniškai reikšmingas ir kai nėra reakcijos į palaikomąsias priemones. Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškęs bronchų spazmas, kardioselektyvią beta adrenoreceptorių blokadą sukeliančius vaistinius preparatus vartoti reikia atsargiai.

Kitas gydymas skiriamas pagal klinikines indikacijas arba nacionalinio apsinuodijimų centro rekomendacijas, kur tinka.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai obstrukcinėms kvėpavimo organų ligoms gydyti, adrenerginiai ir kiti vaistiniai preparatai obstrukcinėms kvėpavimo organų ligoms gydyti, ATC kodas

– R03AK10.

Veikimo mechanizmas

Flutikazono furoatas ir vilanterolis priklauso dviem vaistinių preparatų grupėms (sintetinis kortikosteroidas ir selektyvaus poveikio, ilgai veikiantis beta2 adrenoreceptorių agonistas).

Farmakodinaminis poveikis

Flutikazono furoatas

Flutikazono furoatas yra sintetinis trifluorintas kortikosteroidas, sukeliantis stiprų priešuždegiminį poveikį. Tikslus mechanizmas, kuriuo veikdamas flutikazono furoatas veikia astmos ir LOPL simptomus, nežinomas. Nustatyta, kad kortikosteroidai sukelia labai įvairų poveikį kelių rūšių ląstelėms (pvz.: eozinofilams, makrofagams, limfocitams) ir mediatoriams (pvz.: citokinams ir chemokinams, dalyvaujantiems uždegimo procese).

Vilanterolio trifenatatas

Vilanterolio trifenatatas yra selektyvaus poveikio ilgai veikiantis beta2 adrenoreceptorių agonistas (IVBA).

Farmakologinis beta2 adrenoreceptorių agonistų, įskaitant vilanterolio trifenatatą, poveikis pasireiškia bent jau iš dalies dėl viduląstelinės adenilatciklazės (fermentas, kuris veikia adenozino trifosfato [ATF] virtimą cikliniu-3’,5’-adenozino monofosfatu [cikliniu AMF]) stimuliavimo. Padaugėjus ciklinio AMF, atsipalaiduoja bronchų lygieji raumenys ir slopinamas greito padidėjusio jautrumo mediatorių išskyrimas iš ląstelių, ypač iš putliųjų ląstelių.

Tarp kortikosteroidų ir IVBA pasireiškia molekulinė sąveika, nes steroidai aktyvina beta2 adrenoreceptoriaus geną, didindami receptorių skaičių ir jautrumą, o IVBA paruošia gliukokortikoidų receptorius su steroidais susijusiam aktyvinimui ir didina ląstelės branduolio translokaciją. Dėl šios sinergetinės sąveikos didėja priešuždegiminis aktyvumas (tai įrodyta in vitro ir in vivo su įvairiomis uždegiminėmis ląstelėmis, kurios yra svarbios ir astmos, ir LOPL patologinei fiziologijai). Tiriant vienbranduoles ląsteles LOPL sergančių tiriamųjų periferiniame kraujyje, buvo stebėtas stipresnis priešuždegiminis poveikis vartojant flutikazono furoato/vilanterolio derinio, palyginti su vieno flutikazono furoato vartojimu, esant koncentracijoms, kurios pasiekiamos vartojant gydomąsias vaistinio preparato dozes. IVBA komponento priešuždegiminį poveikį stiprinantis efektas buvo panašus į priešuždegiminį efektą, pasiekiamą, kituose IKS/IVBA deriniuose.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Astma

Trijų įvairios trukmės III fazės atsitiktinių imčių dvigubai koduotų tyrimų (HZA106827, HZA106829 ir HZA106837) metu buvo įvertinti flutikazono furoato/vilanterolio saugumas ir veiksmingumas suaugusiems ir paaugliams pacientams, sergantiems persistuojančia astma. Visi tiriamieji vartojo IKS (įkvepiamąjį kortikosteroidą) kartu su arba be IVBA ne trumpiau kaip 12 savaičių prieš pirmąjį apsilankymą. Visi HZA106837 tyrimo pacientai buvo patyrę bent vieną paūmėjimą, dėl kurio teko gydytis geriamaisiais kortikosteroidais per vienerius metus iki pirmojo apsilankymo. HZA106827 buvo 12-os savaičių trukmės tyrimas, kuriuo buvo įvertintas 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio (n = 201) ir 92 mikrogramų FF (n = 205) veiksmingumas, palyginti su placebu (n = 203), visus preparatus vartojant vieną kartą per parą. HZA106829 buvo 24-ių savaičių trukmės tyrimas, kuriuo buvo įvertintas 184/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio (n = 197) ir

184 mikrogramų FF (n = 194) veiksmingumas, abu vaistinius preparatus vartojant vieną kartą per parą, palyginti su 500 mikrogramų FP doze du kartus per parą (n = 195).

Bendros svarbiausiosios HZA106827/HZA106829 tyrimų veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo mažiausiojo FEV1 (prieš bronchų plečiamojo vaistinio preparato pavartojimą ir prieš dozę) pokytis gydymo laikotarpio pabaigoje, palyginti su rodmeniu, išmatuotu per pirmąjį apsilankymą klinikoje, visiems tiriamiesiems ir įvertintas serijinių FEV1 matavimų per 0-24 valandas po dozės pavartojimo vidurkis, apskaičiuotas tiriamųjų pogrupyje gydymo laikotarpio pabaigoje. Laikotarpio per

24 valandas, kai nereikėjo skubios pagalbos, procentinės dalies pokytis, palyginti su pradiniu, buvo nuosekli antrinė vertinamoji baigtis. Šių tyrimų svarbiausiosios ir pagrindinės antrinės vertinamųjų baigčių duomenys pateikti 1 lentelėje.

1 lentelė. HZA106827 ir HZA106829 tyrimų svarbiausiosios ir pagrindinės antrinės vertinamųjų baigčių duomenys

Tyrimo Nr.

HZA106829

HZA106827

Gydymui skirta FF/VI*

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/VI 92/22

dozė (mikrogramais)

vieną kartą

vieną kartą

vieną kartą

vieną kartą per

 

per parą,

per parą,

per parą,

parą, palyginti

 

palyginti su

palyginti su

palyginti su

su placebu

 

FF 184 vieną

FP 500 du

FF 92 vieną

vieną kartą per

 

kartą per parą

kartus per

kartą per parą

parą

 

 

parą

 

 

Mažiausiojo FEV1 pokytis, palyginti su pradiniu, paskutinįjį stebėjimą perkeliant į ateitį

(angl., the Last Observation Carried Forward [LOCF])

Gydymo skirtumas

193ml

210ml

36ml

172ml

p reikšmė

p<0,001

p<0,001

p=0,405

p<0,001

(95% PI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

Įvertintas serijinių matavimų FEV1 vidurkis per 0-24 valandas po dozės

 

Gydymo skirtumas

136ml

206ml

116ml

302ml

p reikšmė

p=0,048

p=0,003

p=0,06

p<0,001

(95% PI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

Laikotarpio per 24 valandas, kai nereikėjo skubios pagalbos, procentinės dalies pokytis, palyginti su pradiniu

Gydymo skirtumas

11,7%

6,3%

10,6%

19,3%

p reikšmė

p<0,001

p=0,067

p<0,001

p<0,001

(95% PI)

(4,9, 18,4)

(-0,4, 13,1)

(4,3, 16,8)

(13,0, 25,6)

Laikotarpio per 24 valandas, kai nebuvo simptomų, procentinės dalies pokytis, palyginti su pradiniu

Gydymo skirtumas

8,4%

4,9%

12,1%

 

18,0%

p reikšmė

p=0,010

p=0,137

p<0,001

 

p<0,001

(95% PI)

(2,0, 14,8)

(-1,6, 11,3)

(6,2, 18,1)

 

(12,0, 23,9)

Didžiausio iškvėpimo greičio iki vidurdienio pokytis, palyginti su pradiniu

 

Gydymo skirtumas

33,5l/min.

32,9l/min.

14,6l/min.

 

33,3l/min.

p reikšmė

p<0,001

p<0,001

p<0,001

 

p<0.001

(95% PI)

(22,3, 41,7)

(24,8, 41,1)

(7,9, 21,3)

 

(26,5, 40,0)

Didžiausio iškvėpimo greičio po vidurdienio pokytis, palyginti su pradiniu

 

Gydymo skirtumas

30,7l/min.

26,2l/min.

12,3l/min.

28,2l/min.

p reikšmė

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% PI)

(22,5, 38,9)

(18,0, 34,3)

(5,8, 18,8)

 

(21,7, 34,8)

*FF/VI = flutikazono furoatas/vilanterolis

HZA106837 tyrimo metu gydymo trukmė buvo įvairi (nuo mažiausios 24 savaičių iki didžiausios 76 savaičių trukmės, dauguma pacientų buvo gydyti ne trumpiau kaip 52 savaites). HZA106837 tyrimo metu pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir vartojo arba 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio (n = 1 009), arba 92 mikrogramų FF (n = 1 010), visus preparatus vartojant vieną kartą per parą. HZA106837 tyrimo svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo laikotarpis iki pirmojo sunkaus astmos paūmėjimo. Sunkus astmos paūmėjimas buvo apibūdinamas astmos

pasunkėjimu, dėl kurio prireikė vartoti sisteminio poveikio kortikosteroidus ne trumpiau kaip 3 dienas, arba ambulatoriškai gydomam pacientui teko gultis į ligoninę ar kreiptis į skubios pagalbos skyrių dėl astmos, kurią teko gydyti sisteminio poveikio kortikosteroidais. Be to, kaip antrinė vertinamoji baigtis buvo įvertintas koreguotas vidutinis mažiausiojo FEV1 pokytis, palyginti su pradiniu.

HZA106837 tyrimo metu rizika patirti sunkų astmos paūmėjimą pacientams, gydytiems 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, sumažėjo 20 %, palyginti su vien tik

92 mikrogramų FF vartojimu (santykinė rizika 0,795, p = 0,036 95 % PI [0,642, 0,985]). Sunkaus astmos paūmėjimo dažnis pacientui per metus 92 mikrogramų FF grupėje buvo 0,19 (maždaug 1 atvejis kas 5 metus) ir 0,14 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio grupėje (maždaug 1 atvejis kas 7 metus). Paūmėjimo dažnio santykis 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio grupėje, palyginti su 92 mikrogramų FF grupe, buvo 0,755 (95 % PI 0,603, 0,945). Tai rodo sunkaus astmos paūmėjimo dažnio sumažėjimą 25 % tiriamiesiems, gydomiems 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, palyginti su vartojančiais 92 mikrogramų FF (p = 0,014). 24 valandas trunkantis flutikazono furoato/vilanterolio bronchų plečiamasis poveikis išsilaikė per pirmųjų gydymo metų laikotarpį ir nebuvo veiksmingumo sumažėjimo apraiškų (nepasireiškė tachifilaksija). Vartojant 92 /22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, nuolat buvo stebimas nuo 83 ml iki 95 ml mažiausio FEV1 pagerėjimas 12-tą, 36-tą ir 52-ą savaitėmis bei vertinamosios baigties metu, palyginti su

92 mikrogramų FF (p < 0,001 95 % PI 52, 126 ml vertinamosios baigties metu). Keturiasdešimt keturių (44) procentų 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio vartojimo grupės pacientų būklė buvo gerai kontroliuojama (ACQ7 ≤ 0,75) gydymo pabaigoje, palyginti su 36 % tiriamųjų

92 mikrogramų FF grupėje (p < 0,001 95 % PI 1,23, 1,82).

Palyginimo su salmeterolio/flutikazono propionato deriniais tyrimai

Dvidešimt keturių (24) savaičių tyrimo (HZA113091), kuriame dalyvavo suaugę ir paaugliai pacientai, sergantys persistuojančia astma, metu ir 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, vartojamo vieną kartą per parą vakarais, ir 50/250 mikrogramų salmeterolio/FP preparatas, vartojamas du kartus per parą, pagerino plaučių funkciją, palyginti su pradine. Koreguotas vidutinis įvertinto vidutinio 0-24 valandų FEV1 padidėjimas, palyginti su pradiniu, 341 ml (flutikazono furoatas/vilanterolis) ir 377 ml

(salmeterolis/FP) parodė bendrąjį plaučių funkcijos pagerėjimą per 24 valandas, gydant abiem būdais. Koreguotas vidutinis gydymo pokytis 37 ml tarp grupių buvo statistiškai nereikšmingas (p = 0,162). Įvertinus, mažiausią FEV1, flutikazono furoato/vilanterolio grupės tiriamieji pasiekė 281 ml mažiausiųjų kvadratų vidutinį pokytį, palyginti su pradiniu, o salmeterolio/FP grupėje – 300 ml pokytį

(koreguoto vidurkio pokytis 19 ml [95 % PI:-0,073, 0,034] buvo statistiškai nereikšmingas [p = 0,485]).

Palyginamųjų tyrimų, palyginti su salmeterolio/FP arba palyginti su IKS/IVBA deriniais, norint tinkamai palyginti poveikį astmos paūmėjimui, neatlikta.

Flutikazono furoato monoterapija

Dvidešimt keturių (24) savaičių atsitiktinių imčių dvigubai koduoto placebu kontroliuojamojo tyrimo (FFA112059) metu buvo įvertintas 92 mikrogramų FF dozės vieną kartą per parą [n = 114] ir

250 mikrogramų FP du kartus per parą [n = 114] saugumas ir veiksmingumas, palyginti su placebu [n = 115] suaugusiems ir paaugliams pacientams, sergantiems persistuojančia astma. Visi tiriamieji vartojo pastovią IKS dozę ne trumpiau kaip 4 savaites prieš pirmąjį apsilankymą (atrankos apsilankymas) ir per 4 savaites po pirmojo apsilankymo jiems nebuvo leidžiama vartoti IVBA. Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo mažiausiojo FEV1 (prieš bronchų plečiamąjį vaistinį preparatą

ir prieš dozę) apsilankymo klinikoje metu pokytis gydymo laikotarpio pabaigoje, palyginti su pradiniu. Laikotarpio, kai nereikėjo skubios pagalbos, per 24 valandas procentinės dalies pokytis, palyginti su pradiniu, per 24 gydymo savaites buvo svarbi antrinė vertinamoji baigtis. Suėjus 24 savaitėms, FF ir FP padidino mažiausią FEV1 atitinkamai 146 ml (95 % PI 36, 257 ml, p = 0,009) ir 145 ml (95 % PI 33, 257 ml, p = 0,011), palyginti su placebu. Ir FF, ir FP didino procentinę dalį laikotarpio, kai nereikėjo skubios pagalbos, per 24 valandas atitinkamai 14,8 % (95 % PI 6,9, 22,7, p < 0,001) ir

17,9 % (95 % PI 10,0, 25,7, p < 0,001), palyginti su placebu.

Provokacijos alergenu tyrimas

Bronchus saugantis 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio poveikis, atsižvelgiant į ankstyvąjį ir vėlyvąjį atsaką įkvėpus alergeno, buvo įvertintas kartotinių dozių placebu kontroliuojamojo keturių grupių kryžminio tyrimo (HZA113126), kuriame dalyvavo lengva astma sergantys pacientai, metu. Pacientai buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir vartojo

92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio, 92 mikrogramų FF, 22 mikrogramų vilanterolio dozes arba placebą vieną kartą per parą 21 dieną, po to buvo atlikta provokacija alergenu praėjus 1 valandai po paskutiniosios dozės. Alergenas buvo namų dulkių erkės, kačių pleiskanos arba beržų žiedadulkės. Pasirinkimas buvo pagrįstas individualiu atrankos mėginiu. Serijinių FEV1 matavimų duomenys buvo palyginti su prieš paveikiant alergenui buvusiais rodmenimis, paimtais po fiziologinio tirpalo įkvėpimo (pradinis). Apskritai didžiausias poveikis ankstyvajam astmos atsakui buvo stebėtas vartojant 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozę, palyginti su 92 mikrogramų vieno FF arba 22 mikrogramų vieno vilanterolio doze. Ir 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio), ir 92 mikrogramų FF beveik panaikino vėlyvąjį astmos atsaką, palyginti su vienu vilanteroliu. 92/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio dozė reikšmingai geriau saugojo nuo alergeno sukelto bronchų hiperreaktyvumo, palyginti su FF ar vilanterolio monoterapija, remiantis metacholino provokacijos 22-os dieną įvertinimu.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Relvar Ellipta tyrimų su vienu ar daugiau vaikų, sergančių astma, populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Absoliutus įkvepiamo flutikazono furoato ir vilanterolio biologinis prieinamumas buvo vidutiniškai atitinkamai 15,2 % ir 27,3 %. Išgerto flutikazono furoato ir vilanterolio biologinis prieinamumas buvo mažas (vidutiniškai atitinkamai 1,26 % ir < 2 %). Atsižvelgiant į tokį mažą išgerto vaisto biologinį prieinamumą, flutikazono furoato ir vilanterolio sisteminė ekspozicija įkvėpus vaistinio preparato daugiausiai susijusi su įkvėptos vaistinio preparato dozės dalies absorbcija plaučiuose.

Pasiskirstymas

Suleidus vaistinio preparato dozę į veną, ir flutikazono furoatas, ir vilanterolis plačiai pasiskirsto organizme, vidutinis pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis yra atitinkamai 661 l ir 165 l.

Ir flutikazono furoatas, ir vilanterolis menkai susiję su raudonosiomis kraujo ląstelėmis. Daug flutikazono furoato ir vilanterolio prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų in vitro (vidutiniškai atitinkamai > 99,6 % ir 93,9 %). Tiriamųjų, kuriems yra inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, organizme prisijungimas prie plazmos baltymų in vitro nesumažėja.

Flutikazono furoatas ir vilanterolis yra P-glikoproteino (P-gp) substratai, vis dėlto manoma, kad flutikazono furoatą/vilanterolį vartojant kartu su P-gp inhibitoriais, flutikazono furoato ar vilanterolio sisteminė ekspozicija greičiausiai nepakinta, nes abi molekulės yra gerai absorbuojamos.

Biotransformacija

Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, pagrindiniai ir flutikazono furoato ir vilanterolio metabolizmo

žmogaus organizme būdai yra daugiausiai veikiami CYP3A4.

Daugiausia flutikazono furoato metabolizuojama S-fluorometilkarbotioato grupės hidrolizės būdu susidarant metabolitui, kurio kortikosteroidinis aktyvumas yra reikšmingai mažesnis. Daugiausia vilanterolio metabolizuojama O-dealkilinimo būdu į daug įvairių metabolitų, kurių β1 ir β2 adrenerginis aktyvumas yra reikšmingai mažesnis.

Eliminacija

Išgertas flutikazono furoatas žmogaus organizme eliminuojamas daugiausiai metabolizmo būdu, o metabolitai šalinami beveik vien tik su išmatomis (< 1 % radioaktyvios dozės eliminuojama su šlapimu).

Išgertas vilanterolis eliminuojamas daugiausiai metabolizmo būdu, o metabolitai šalinami su šlapimu ir išmatomis (atitinkamai maždaug 70 % ir 30 % radioaktyvios išgerto radioaktyvaus preparato dozės tyrimų su žmonėmis duomenimis). Tariamasis pusinės vilanterolio eliminacijos iš plazmos periodas pavartojus vienkartinę įkvepiamojo flutikazono furoato/vilanterolio dozę truko vidutiniškai

2,5 valandos. Veiksmingas vilanterolio kaupimosi pusinis periodas, nustatytas vartojant įkvepiamąsias kartotines 25 mikrogramų vilanterolio dozes, yra 16,0 valandų tiriamiesiems, sergantiems astma, ir

21,3 valandos tiriamiesiems, sergantiems LOPL.

Vaikų populiacija

Dozavimo keitimo paaugliams (12 metų ir vyresniems pacientams) rekomendacijų nėra.

Flutikazono furoato/vilanterolio farmakokinetinės savybės jaunesnių kaip 12 metų pacientų organizme neištirtos. Flutikazono furoato/vilanterolio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 12 metų vaikams dar neištirti.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (> 65 metų)

Amžiaus įtaka flutikazono furoato ir vilanterolio farmakokinetinėms savybėms buvo nustatyta III fazės LOPL ir astmos tyrimų metu. Įrodymų, kad amžius (12-84) veiktų flutikazono furoato ir vilanterolio farmakokinetines savybes astma sergančių tiriamųjų organizme, negauta.

Dozavimo keitimo asmenims, sergantiems astma ar LOPL, rekomendacijų nėra.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Klinikiniai flutikazono furoato/vilanterolio farmakologijos tyrimai parodė, kad sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) nesukelia reikšmingo flutikazono furoato ar vilanterolio ekspozicijos padidėjimo arba reikšmingai didesnio sisteminio kortikosteroidų ar beta2 adrenoreceptorių agonisto poveikio, palyginti su sveikų tiriamųjų duomenimis.

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia.

Hemodializės poveikis netirtas.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Po kartotinių flutikazono furoato/vilanterolio dozių pavartojimo 7 dienas, padidėjo flutikazono furoato

sisteminė ekspozicija (iki trijų kartų, išmatavus AUC(0–24)) tiriamųjų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (A, B arba C klasės pagal Child-Pugh) organizme, palyginti su sveikais tiriamaisiais.

Flutikazono furoato sisteminės ekspozicijos tiriamųjų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasės pagal Child-Pugh; 184/22 mikrogramų flutikazono furoato/vilanterolio) padidėjimas buvo susijęs su kortizolio koncentracijos sumažėjimu vidutiniškai 34 % sveikų tiriamųjų organizme. Pagal dozę normalizuota sisteminė flutikazono furoato ekspozicija tiriamųjų, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (B arba C klasės pagal Child-Pugh), organizme buvo panaši.

Po kartotinių flutikazono furoato/vilanterolio dozių pavartojimo 7 dienas, reikšmingo vilanterolio sisteminės ekspozicijos padidėjimo (Cmax ir AUC) tiriamųjų, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (A, B arba C klasės pagal Child-Pugh), organizme nebuvo.

Kliniškai reikšmingo flutikazono furoato/vilanterolio poveikio beta adrenerginiams sisteminiams reiškiniams (širdies susitraukimų dažniui ir kalio koncentracijai serume) tiriamųjų, kuriems yra lengvas ar vidutinio stiprumo kepenų funkcijos sutrikimas (22 mikrogramų vilanterolio) arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (12,5 mikrogramų vilanterolio) organizme, palyginti su sveikais tiriamaisiais, nebuvo.

Kitos ypatingos populiacijos

Flutikazono furoato AUC(0-24) astma sergančių tiriamųjų, kilusių iš Rytų Azijos, Japonijos ir Pietryčių Azijos (12-13 % tiriamųjų), organizme buvo vidutiniškai nuo 33 % iki 53 % didesnis, palyginti su kitų rasių grupių pacientais. Vis dėlto nėra įrodymų, kad didesnė sisteminė ekspozicija šios populiacijos pacientų organizme būtų susijusi su didesniu poveikiu kortizolio šalinimui su šlapimu per 24 valandas. Numatoma, kad vilanterolio Cmax turėtų būti nuo 220 iki 287 % didesnė, o AUC(0-24) iš Azijos kilusių tiriamųjų organizme panašus į kitų rasių grupių tiriamųjų. Vis dėlto įrodymų negauta, kad didesnės vilanterolio Cmax sukeltų kliniškai reikšmingą poveikį širdies susitraukimų dažniui

Lytis, kūno masė ir KMI

Įrodymų, kad lytis, kūno masė ar KMI (kūno masės indeksas) veiktų flutikazono furoato farmakokinetines savybes, remiantis III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo 1 213 astma sergančių tiriamųjų (712 moterų), farmakokinetikos populiacijoje analize, negauta.

Įrodymų, kad lytis, kūno masė ar KMI veiktų vilanterolio farmakokinetines savybes, remiantis 856 astma sergančių tiriamųjų (500 moterų) duomenimis, negauta.

Atsižvelgiant į lytį, kūno masę ar KMI, dozavimo keisti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu pasireiškęs farmakologinis ir toksinis flutikazono furoato arba vilanterolio poveikis buvo būdingas arba gliukokortikoidams, arba beta2 adrenoreceptorių agonistams. Flutikazono furoato vartojimas kartu su vilanteroliu nesukėlė kokio nors reikšmingo naujo toksinio poveikio.

Genotoksinis ir kancerogeninis poveikis

Flutikazono furoatas

Flutikazono furoatas nesukėlė genotoksinio poveikio įprastiniuose tokio poveikio tyrimuose ir nesukėlė kancerogeninio poveikio tyrimuose visą gyvenimą vaistinį preparatą inhaliavusioms žiurkėms ar pelėms, kurių organizme ekspozicijos buvo panašios į tą, kuri atsiranda didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme, atsižvelgiant į AUC.

Vilanterolio trifenatatas

Genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis, vilanterolis (alfa fenilcinamato pavidalo) ir trifenilacetinė rūgštis nesukėlė genotoksinio poveikio, o tai rodo, kad vilanterolis (trifenatato pavidalo) nekelia genotoksinio poveikio pavojaus žmogui.

Dėsningai kitų beta2 adrenoreceptorių agonistų duomenims, vilanterolio trifenatatas sukėlė proliferacinį poveikį visą gyvenimą vilanterolio trifenatatą inhaliavusių žiurkių ir pelių patelių reprodukcijos organams ir žiurkių kankorėžinei liaukai. Navikų atsiradimo žiurkėms ir pelėms dažnis, esant atitinkamai 2 kartus ar 30 kartų didesnėms ekspozicijoms nei didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme, atsižvelgiant į AUC, nepadidėjo.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Flutikazono furoatas

Poveikis, kuris buvo pastebėtas žiurkėms, inhaliavusioms flutikazono furoatą kartu su vilanteroliu, buvo panašus į pasireiškusį vartojant vieną flutikazono furoatą.

Flutikazono furoatas nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams, bet lėtino žiurkių vystymąsi ir sukėlė abortus triušiams, vartojant vaikingai patelei toksinį poveikį sukėlusias dozes. Remiantis AUC duomenimis, esant ekspozicijai, maždaug 3 kartus didesnei už tą, kuri atsiranda didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme, poveikio žiurkių vystymuisi nebuvo.

Vilanterolio trifenatatas

Vilanterolio trifenatatas nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms. Inhaliavimo tyrimų su triušiais duomenimis, vilanterolio trifenatatas sukėlė poveikį, kuris buvo panašus į stebėtą vartojant kitus beta2 adrenoreceptorių agonistus (gomurio nesuaugimas, atviri akių vokai, krūtinkaulio susiliejimas ir galūnių sulinkimas/ribota rotacija). Remiantis AUC duomenimis, po suleidimo po oda esant ekspozicijoms, 84 kartus didesnėms už tą, kuri atsiranda didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio

žmogaus organizme, poveikio nebuvo.

Nei flutikazono furoatas, nei vilanterolio trifenatatas nesukėlė jokio poveikio žiurkių vislumui ar vaisiaus ir atsivestų jauniklių vystymuisi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Tinkamumo laikas po inhaliatoriaus dėklo pirmo atidarymo - 6 savaitės.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Šaldytuve laikytą inhaliatorių prieš vartojimą reikia palaikyti kambario temperatūroje ne trumpiau kaip vieną valandą.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būdų apsaugotas nuo drėgmės.

Galima vartoti 6 savaites po to, kai inhaliatoriaus dėklas atidaromas pirmą kartą.

Etiketėje tam skirtoje vietoje reikia užrašyti datą, iki kada suvartoti vaistą ir išmesti inhaliatorių. Datą reikia užrašyti iš karto, kai tik inhaliatorius išimamas iš jo dėklo.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Inhaliatorius, kurį sudaro šviesiai pilkos spalvos korpusas, geltonos spalvos kandiklio dangtelis ir dozės skaitiklis, supakuotas į folijos laminato dėklą su sausiklio paketėliu. Dėklas yra sandariai aptrauktas nuplėšiamu folijos sluoksniu.

Inhaliatoriuje yra dvi aliuminio folijos laminato juostelės, kuriose yra 14 arba 30 dozių.

Inhaliatorius yra prietaisas, kuris susideda iš daug dalių, pagamintų iš polipropileno, didelio tankio polietileno, polioksimetileno, polibutileno tereftalato, akrilonitrilo butadieno stireno, polikarbonato ir nerūdijančio plieno.

Pakuotės dydžiai. 14 arba 30 dozių inhaliatoriai. Sudėtinėje pakuotėje yra 3 x 30 dozių inhaliatoriai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Vartojimo instrukcijas žr. 4.2 skyriuje.

7. REGISTRUOTOJAS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Jungtinė Karalystė.

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/886/004

EU/1/13/886/005

EU/1/13/886/006

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2013 m. lapkričio 13 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai