Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revatio (sildenafil) – Preparato charakteristikų santrauka - G04BE03

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRevatio
ATC kodasG04BE03
Sudėtissildenafil
GamintojasPfizer Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Revatio 20 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg sildenafilio (citrato pavidalo).

Pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 0,7 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Baltos apvalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės, vienoje jų pusėje yra užrašas ,,PFIZER“, kitoje - ,,RVT 20“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusiems pacientams

Suaugusių pacientų, sergančių II ir III funkcinės klasės pagal PSO klasifikaciją plautine arterine hipertenzija gydymas, norint pagerinti fizinį pajėgumą. Vaistinis preparatas veiksmingas gydant pirminę plautinę hipertenziją ir plautinę hipertenziją, susijusią su jungiamojo audinio ligomis.

Vaikų populiacija

Kūdikių, vaikų ir paauglių nuo 1 iki 17 metų amžiaus, kuriems diagnozuota plautinė arterinė hipertenzija, gydymas. Pagal fizinio pajėgumo ir plaučių kraujotakos pagerėjimą nustatytas veiksmingumas gydant pirminę plautinę hipertenziją ir plautinę hipertenziją, susijusią su įgimta širdies liga (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti ir ligonį stebėti gali tik gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties. Jeigu vartojančio Revatio ligonio būklė blogėja, būtina apsvarstyti galimybę gydyti kitais gydymo būdais.

Dozavimas

Suaugusiems pacientams

Rekomenduojama dozė – po 20 mg tris kartus per parą. Gydytojas turi patarti pacientui, kuris užmiršo pavartoti Revatio, dozę išgerti iš karto prisiminus, o toliau vaistinį preparatą vartoti įprasta tvarka. Pacientui negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Vaikų populiacija (nuo 1 iki 17 metų)

Rekomenduojama dozė kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 1 iki 17 metų yra 10 mg tris kartus per parą pacientams, kurių kūno masė yra ≤ 20 kg, ir 20 mg tris kartus per parą pacientams, kurių kūno masė yra > 20 kg. Vaikų populiacijos pacientams, kuriems pasireiškia PAH, negalima vartoti didesnių už rekomenduojamas dozių (taip pat žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Jaunesni pacientai turi nevartoti 20 mg tabletės tuo atveju, kai galima vartoti 10 mg tabletę tris kartus per parą. Pacientams, kurių kūno masė

≤ 20 kg ir kitiems jaunesniems pacientams, kurie negali nuryti tablečių, yra tiekiamos kitos farmacinės formos.

Pacientams, kurie vartoja kitus vaistinius preparatus

Paprastai bet kurią vaistinio preparato dozę galima keisti tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį. Skiriant kartu vartoti sildenafilį pacientams, kurie jau vartoja CYP3A4 inhibitorių, pavyzdžiui, eritromiciną ar sakvinavirą, dozę rekomenduojama apgalvotai sumažinti iki po 20 mg du kartus per parą. Skiriant vartoti kartu su stipresnio poveikio CYP3A4 inhibitoriais, pavyzdžiui, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu, dozę rekomenduojama sumažinti iki 20 mg vieną kartą per parą. Apie sildenafilio vartojimą kartu su stipriausio poveikio CYP3A4 inhibitoriais žr. 4.3 skyriuje. Gali prireikti keisti sildenafilio dozę, skiriant vartoti kartu su CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Senyviems pacientams (≥ 65 metų)

Senyviems ligoniams dozės keisti nereikia. Vaistinio preparato veiksmingumas, vertinant 6 minučių ėjimo mėginiu, senyviems ligoniams gali būti mažesnis.

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant sunkų (kreatinino klirensas

< 30 ml/min.), pradinės dozės keisti nereikia. Jeigu ligonis blogai toleruoja gydymą, atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį, reikia sumažinti dozę iki 20 mg du kartus per dieną.

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (A ir B klasės pagal Child-Pugh), pradinės dozės keisti nereikia. Jeigu ligonis blogai toleruoja gydymą, atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį, reikia sumažinti dozę iki 20 mg du kartus per dieną.

Ligoniams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh), Revatio vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Revatio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 1 metų kūdikiams nebuvo nustatytas. Duomenų nėra.

Gydymo nutraukimas

Remiantis riboto skaičiaus tyrimų duomenimis, manoma, kad staigus Revatio vartojimo nutraukimas nesukelia plautinės arterinės hipertenzijos pablogėjimo. Visgi reikia apsvarstyti galimybę mažinti dozę palaipsniui, kad būtų išvengta galimo staigaus būklės pablogėjimo. Gydymo nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas akylesnis stebėjimas.

Vartojimo metodas

Revatio vartojamas tik per burną. Tabletes reikia gerti maždaug kas 6-8 valandas valgant arba be maisto.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su bet kurios formos azoto oksido donorais (pvz., amilo nitritu) arba nitratais dėl nitratų sukeliamo hipotenzinio poveikio (žr. 5.1 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant sildenafilį, draudžiama vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su stipriausiais CYP3A4 fermentų inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru) (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie apako viena akimi dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), nepaisant to, ar šis reiškinys buvo ar nebuvo susijęs su FDE5 inhibitorių vartojimu, draudžiama (žr. 4.4 skyrių).

Ar saugu vartoti sildenafilį, netirta, todėl skirti sildenafilį draudžiama šių pogrupių pacientams: kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas;

kuriuos neseniai ištiko insultas ar miokardo infarktas;

kuriems prieš pradedant gydymą yra sunki hipotenzija (kraujospūdis < 90/50 mm Hg).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ar veiksminga Revatio gydyti ligonius, sergančius sunkia plautine arterine hipertenzija (IV funkcinės klasės), nenustatyta. Jeigu gydomo ligonio būklė pablogėja, reikia apsvarstyti galimybę skirti vaistinių preparatų, rekomenduojamų šiai sunkiai ligos stadijai gydyti (pvz., epoprostenolio) (žr. 4.2 skyrių).

Koks sildenafilio naudos ir rizikos santykis gydant ligonius, kuriems pagal PSO yra I funkcinės klasės plautinė arterinė hipertenzija, nenustatyta.

Sildenafilio tyrimai atlikti tik su pacientais, kuriems buvo diagnozuotos plautinės arterinės hipertenzijos formos, susijusios su pirmine (idiopatine) liga, jungiamojo audinio liga, arba PAH forma, susijusi su paveldima širdies liga (žr. 5.1 skyrių). Sildenafilio nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems diagnozuotos kitokios PAH formos.

Ilgalaikio tęstinio tyrimo su vaikais ir paaugliais metu pacientams skiriant didesnes už rekomenduojamas dozes, buvo stebėtas mirtingumo padidėjimas. Todėl PAH sergantiems vaikams ir paaugliams negalima vartoti didesnių už rekomenduojamas dozes (taip pat žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Pigmentinis retinitas

Kadangi netirta, ar vartoti sildenafilį saugu pacientams, kuriems nustatytas paveldimas degeneracinis tinklainės sutrikimas, pavyzdžiui, pigmentinis retinitas (mažai daliai tokių ligonių diagnozuojamas genetinis tinklainės fosfodiesterazių sutrikimas), tokių ligonių rekomenduojama juo negydyti.

Kraujagyslių išplėtimas

Prieš skirdamas sildenafilio, gydytojas turi gerai apsvarstyti, ar kraujagyslių išplėtimas nepablogins tam tikros ligonio būklės, pavyzdžiui, pacientams su hipotenzija, netekusiems daug skysčių, ligoniams, kuriems yra didelė kraujo nuotėkio iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija ar turintiems autonominę disfunkciją (žr. 4.4 skyrių).

Kardiovaskulinės rizikos veiksniai

Atidavus vaistinį preparatą į rinką, gauta pranešimų, kad vyrai, vartoję sildenafilį nuo erekcijos sutrikimų, patyrė su sildenafilio vartojimu susijusių sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, kaip antai miokardo infarktą, nestabilią krūtinės anginą, staigią mirtį, skilvelių aritmiją, kraujavimą į smegenis, praeinantį smegenų išemijos priepuolį, hipertenziją bei hipotenziją. Daugeliui (bet ne visiems) tokių ligonių prieš vaistinio preparato vartojimą buvo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksnių. Daugelis sutrikimų pasireiškė lytinio akto metu arba tuoj po jo, keli tuoj po sildenafilio išgėrimo dar nepradėjus akto. Ar išvardyti sutrikimai tiesiogiai susiję su širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksniais, ar priklauso nuo kitų priežasčių, nustatyti neįmanoma.

Priapizmas

Jei ligonis turi anatominių varpos ydų (pvz.: anguliacija, akytkūnio fibrozė, Peirono liga) arba serga liga, kuri skatina priapizmą (pvz.: pjautuvo pavidalo ląstelių anemija, daugybine mieloma, leukemija), sildenafiliu reikia gydyti atsargiai.

Sildenafilį pateikus į rinką buvo gauta pranešimų apie erekcijos pailgėjimo ir priapizmo atvejus. Jei erekcija tęsiasi ilgiau nei 4 valandas, pacientas turi nedelsdamas kreiptis medicininės pagalbos.

Priapizmo tuojau pat nepradėjus gydyti, jis gali pažeisti varpos audinius ir pacientas gali visam laikui prarasti lytinę potenciją (žr. 4.8 skyrių).

Vazookliuzinė krizė pacientams, kurie serga pjautuvo pavidalo ląstelių anemija

Sildenafilio negalima vartoti pacientams, kuriems pasireiškia antrinė plautinė hipertenzija sergant pjautuvo pavidalo ląstelių anemija. Klinikinių tyrimų metu buvo dažniau pranešta apie vazookliuzinės krizės atvejus, dėl kurių pacientus teko gydyti ligoninėje, pacientams, vartojantiems Revatio nei vartojantiems placebą, ir tai paskatino priešlaikinį tyrimo nutraukimą.

Regėjimo sutrikimai

Gauta spontaninių pranešimų apie akipločio defektų atvejus, kurie buvo susiję su sildenafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu. Gauta spontaninių pranešimų ir atlikus stebėjimo tyrimą nustatyta retos būklės – ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos atvejų, kurie buvo susiję su sildenafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Reikia nedelsiant nutraukti Revatio vartojimą bei apsvarstyti alternatyvų gydymą, jeigu staiga atsiranda bet koks akipločio defektas (žr. 4.3 skyrių).

Alfa adrenoreceptorių blokatoriai

Sildenafiliu atsargiai gydomi ligoniai, vartojantys alfa adrenoreceptorių blokatorių, nes juos vartojant kartu kai kuriems jautriems asmenims gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių). Kad ortostatinės hipotenzijos rizika būtų mažesnė, pradedančio gerti sildenafilį ligonio, kuris vartoja alfa adrenoreceptorių blokatorių, hemodinamika turi būti stabili. Gydytojas turi išaiškinti pacientui, kaip elgtis, jei pasireiškia ortostatinės hipotenzijos simptomų.

Kraujavimo sutrikimai

Tyrimų in vitro su žmogaus trombocitais duomenimis, sildenafilis stiprina antiagregacinį natrio nitroprusido poveikį. Ar saugu sildenafilio vartoti ligoniams, kuriems yra kraujo krešėjimo sutrikimas arba aktyvi pepsinė opa, nežinoma, todėl jiems šio vaistinio preparato galima skirti tik tiksliai įvertinus gydymo naudos ir rizikos santykį.

Vitamino K antagonistai

Plautine arterine hipertenzija sergantiems ligoniams, kurie kartu vartoja vitamino K antagonistų, ypač sergantiems jungiamojo audinio liga ir antrine plautine arterine hipertenzija, pradėjus vartoti sildenafilį gali padidėti kraujavimo rizika.

Okliuzinė venų liga

Duomenų apie ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija ir plaučių venų okliuzine liga, gydymą sidenafiliu nėra. Gydant tokius ligonius kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais (daugiausia prostaciklinu) yra pasitaikę gyvybei pavojingos plaučių edemos atvejų. Taigi, jeigu plaučių hipertenzija sergančiam ligoniui vartojančiam sildenafilį atsiranda plaučių edemos požymių, reikia apgalvoti, ar tai nesusiję su okliuzine venų liga.

Galaktozės netoleravimas

Tabletės plėvelėje yra laktozės monohidrato. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Sildenafilio vartojimas kartu su bozentanu

Sildenafilio veiksmingumas pacientams, kurie jau gydėsi bozentanu nebuvo įtikinamai įrodytas (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vartojimas kartu su kitais FDE5 inhibitoriais

Ar saugu ir veiksminga sildenafilio vartoti kartu su kitais FDE5 inhibitoriais, įskaitant Viagra, PAH sergantiems pacientams netirta, todėl taip gydyti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų įtaka sildenafilio poveikiui

Tyrimai in vitro

Daugiausia sildenafilio metabolizuojama veikiant citochromo P450 (CYP) 3A4 (svarbiausias metabolizmo būdas) ir 2C9 (nesvarbus metabolizmo būdas) izofermentams. Taigi šių izofermentų inhibitoriai gali mažinti sildenafilio klirensą, o juos sužadinantys vaistiniai preparatai, didinti sildenafilio klirensą. Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 ir 4.3 skyriuose.

Tyrimai in vivo

Ištirtas sildenafilio vartojimas per burną kartu su į veną vartojamu epoprostenoliu (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sildenafilio veiksmingumas ir saugumas vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais gydoma plautinė arterinė hipertenzija (pvz.: ambrisentanu, iloprostu), kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu netirtas. Dėl to vartoti kartu rekomenduojama atsargiai.

Kartu su kitais FDE5 inhibitoriais vartojamo sildenafilio saugumas ir veiksmingumas plautine arterine hipertenzija sergantiems pacientams netirtas (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo plautine arterine hipertenzija sergantys ligoniai, farmakokinetikos populiacijoje analizės duomenimis, kartu su CYP3A4 substratais ir su CYP3A4 substratų bei beta adrenoreceptorių blokatorių deriniu vartojamo sildenafilio klirensas buvo mažesnis ir (arba) išgerto preparato biologinis prieinamumas didesnis. Tik šie veiksniai turėjo statistiškai reikšmingą įtaką sildenafilio farmakokinetikai ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, organizme. Sildenafilio ekspozicija organizme ligonių, vartojusių kartu CYP3A4 substratų buvo 43 %, o CYP3A4 substratų ir beta adrenoreceptorių blokatorių derinį – 66 % didesnė nei tų, kurie minėtų grupių vaistinių preparatų nevartojo. Po 80 mg tris kartus per parą vartojamo sildenafilio ekspozicija buvo 5 kartus didesnė nei po 20 mg tris kartus per parą. Šis sildenafilio koncentracijos padidėjimas atitinka specialaus plano vaistinių preparatų sąveikos tyrimų su CYP3A4 inhibitoriais (išskyrus stipriausius CYP3A4 fermentų inhibitorius, pavyzdžiui, ketokonazolą, itrakonazolą, ritonavirą) metu nustatytas ekspozicijos ribas.

Manoma, kad CYP3A4 fermentus sužadinantys vaistiniai preparatai, daro didelę įtaką sildenafilio farmakokinetikai plautine arterine hipertenzija sergančių ligonių organizme. Tai patvirtinta sąveikos tyrimu in vivo su CYP3A4 fermentus sužadinančiu vaistiniu preparatu bozentanu.

80 mg sildenafilio tris kartus per parą (esant pusiausvyros apykaitai) kartu su 125 mg bozentano (vidutinio stiprumo CYP3A4, CYP2C9 ir galbūt CYP2C19 fermentus sužadinantis vaistinis preparatas) du kartus per parą 6 dienas vartojusių sveikų savanorių organizme sildenafilio AUC sumažėjo 63 %. Sildenafilio duomenų, gautų atlikus klinikinius tyrimus su PAH sergančiais suaugusiais pacientais, įskaitant 12 savaičių tyrimą, kuriuo buvo siekiama įvertinti geriamojo sildenafilio (po 20 mg tris kartus per parą) veiksmingumą ir saugumą, jį skiriant kartu su bozentanu (pastovi dozė: po 62,5 mg – 125 mg du kartus per parą), populiacinė farmakokinetinė analizė parodė, kad kartu su bozentanu vartojamo sildenafilio ekspozicijos sumažėjimas buvo panašus į tą, kuris pasireiškė sveikiems savanoriams (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Jei ligonis kartu vartoja stiprių CYP3A4 sužadinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, karbamazepiną, fenitoiną, fenobarbitalį, jonažolę ir rifampiciną, sildenafilio veiksmingumą reikia atidžiai stebėti.

Stiprų citochromo P450 fermentus slopinantį ŽIV proteazės inhibitorių ritonavirą (po 500 mg du kartus per parą) vartojantiems ligoniams, kurie išgėrė vieną 100 mg sildenafilio dozę tada, kai ritonaviro apykaita buvo pusiausvyrinė, sildenafilio Cmax padidėjo 300 (4 kartus), o AUC 1000 (11 kartų). Po 24 valandų sildenafilio apykaita kraujo plazmoje vis dar buvo maždaug 200 ng/ml, o kai vartojamas tik sildenafilis, ji tokiu laiku būna maždaug 5 ng/ml. Toks skirtumas atsiranda dėl stipraus ritonaviro poveikio daugeliui P 450 substratų. Atsižvelgiant į šiuos farmakokinetikos tyrimų

duomenis, ligoniams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, sildenafilio vartoti kartu su ritonaviru kontraindikuotina (žr. 4.3 skyrių).

CYP3A4 fermentus slopinantį ŽIV proteazės inhibitorių sakvinavirą (po 1200 mg tris kartus per parą) vartojantiems ligoniams, vieną 100 mg sildenafilio dozę išgėrusių tada, kai sakvinaviro apykaita tapo pusiausvyrinė, sildenafilio Cmax padidėjo 140 , AUC 210 . Sildenafilis sakvinaviro farmakokinetikai įtakos nedarė. Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 skyriuje.

Vidutinio poveikio CYP3A4 fermentų inhibitorių eritromiciną (5 paras po 500 mg du kartus per parą) vartojantiems ligoniams, kurie išgėrė vieną 100 mg sildenafilio dozę tada, kai eritromicino apykaita buvo pusiausvyrinė, sisteminė sildenafilio ekspozicija (AUC) padidėjo 182 %. Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 skyriuje. Sveikų savanorių vyrų, vartojusių azitromiciną (3 paras po 500 mg per parą), organizme sildenafilio AUC, Cmax, tmax ir eliminacijos greičio konstanta bei sildenafilio ir svarbiausio kraujyje esančio jo metabolito pusinės eliminacijos laikas nepakito. Dozės keisti nereikia. Sveikų savanorių organizme 800 mg cimetidino, kuris yra citochromo P450 fermentų inhibitorius ir nespecifinio poveikio CYP3A4 fermentų inhibitorius, padidino sildenafilio (50 mg) koncentraciją kraujo plazmoje 56 %. Dozės keisti nereikia.

Laukiama, kad stipriausi CYP3A4 inhibitoriai, pavyzdžiui, ketokonazolas ir itrakonazolas, sukels tokį patį poveikį kaip ritonaviras (žr. 4.3 skyrių). Manoma, kad CYP3A4 inhibitorių (pvz.: klaritromicino, telitromicino, nefazodono) poveikis bus tarpinis tarp ritonaviro ir CYP3A4 inhibitorių sakvinaviro ar eritromicino, susidarant septynis kartus didesnei ekspozicijai. Taigi, jeigu sildenafilis vartojamas kartu su CYP3A4 inhibitoriais, rekomenduojama sumažinti jo dozę (žr. 4.2 skyrių).

Ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, tyrimų farmakokinetikos populiacijoje analizės duomenimis, beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimas ir CYP3A4 substratų derinys gali dar smarkiau padidinti kartu vartojamo sildenafilio ekspoziciją nei vienas CYP3A4 substratas.

Greipfrutų sultys yra silpnas CYP3A4 fermentų, veikiančių metabolizmą žarnų sienoje, inhibitorius, taigi gali šiek tiek padidinti sildenafilio koncentraciją kraujyje. Dozės keisti nereikia, bet sildenafilio vartoti kartu su greipfrutų sultimis nerekomenduojama.

Pavienės antacidinių vaistinių preparatų (magnio hidroksido ir aliuminio hidroksido) dozės poveikio sildenafilio biologiniam prieinamumui nedarė.

Kartu geriami kontraceptikai (etinilestradiolis 30 g ir levonorgestrelis 150 g) sildenafilio farmakokinetikai įtakos neturėjo.

Nikorandilas yra nitrato ir medžiagos, sužadinančios kalio kanalus, hibridas. Kadangi šiame vaistiniame preparate yra nitratų, jis gali labai sąveikauti su sildenafiliu (žr. 4.3 skyrių).

Sildenafilio įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Tyrimai in vitro

Sildenafilis yra silpnas citochromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 izoformų inhibitorius (IC50 > 150 mol).

Apie sildenafilio ir neselektyviųjų fosfodiesterazės inhibitorių, pavyzdžiui, teofilino ar dipiridamolo, sąveiką duomenų nėra.

Tyrimai in vivo

Kartu su sildenafiliu (50 mg) vartojant CYP2C9 fermentų metabolizuojamų tolbutamido (250 mg) arba varfarino (40 mg), kokios nors reikšmingos sąveikos nepastebėta.

Manoma, kad sildenafilis kliniškai reikšmingo poveikio CYP3A4 nesukelia, nes atorvastatino ekspozicija labai nepadidėjo (AUC padidėjo 11 %).

Sildenafilio (vienkartinė 100 mg dozė) sąveikos su acenokumaroliu nenustatyta.

Sildenafilis (50 mg) neilgino kraujavimo laiko, pailgėjusio dėl acetilsalicilo rūgšties (150 mg) poveikio.

Sildenafilis (50 mg) nestiprino alkoholio sukeliamo hipotenzinio poveikio sveikiems savanoriams, kurių kraujo plazmoje didžiausia alkoholio koncentracija buvo 80 mg/dl.

Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, sildenafilis, kai jo apykaita buvo pusiausvyrinė (80 mg tris kartus per parą), bozentano (po 125 mg du kartus per parą) AUC padidino 50 %. Su PAH sergančiais suaugusiais pacientais, kuriems buvo skiriamas foninis gydymas bozentanu (po 62,5 mg – 125 mg du kartus per parą), atlikto tyrimo duomenų populiacinė farmakokinetinė analizė parodė, kad, esant pusiausvyrinei sildenafilio koncentracijai (po 20 mg tris kartus per parą), bozentano AUC padidėjo (20% (95% PI: 9,8 – 30,8) ir buvo mažesnis nei tas, kuris pasireiškė bozentaną kartu su sildenafiliu (po 80 mg tris kartus per parą) vartojusiems sveikiems savanoriams (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Specifinės sąveikos tyrimo duomenimis, hipertenzija sergantiems ligoniams, kurie sildenafilio

(100 mg) vartojo kartu su amlodipinu, sistolinis kraujospūdis gulint ant nugaros sumažėjo papildomai 8 mm Hg, o diastolinis 7 mm Hg. Tiek pat kraujospūdis sumažėjo ir sveikiems savanoriams, vartojusiems vien sildenafilį.

Trijų specifinių vaistų sąveikos tyrimų duomenimis, alfa adrenoreceptorių blokatorių doksazosiną (4 mg ir 8 mg) ir sildenafilį (25 mg, 50 mg arba 100 mg) vartojo kartu ligoniai, sergantys gerybine prostatos hiperplazija (GPH), kuriems gydymas doksazosinu stabilizavo būklę. Šių tyrimų duomenimis, ant nugaros gulintiems ligoniams kraujospūdis sumažėjo papildomai vidutiniškai atitinkamai 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg ir 8/4 mm Hg, o stovint - vidutiniškai atitinkamai 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg ir 4/5 mm Hg. Tiems ligoniams, kuriems kartu su sildenafiliu vartojamas doksazosinas

stabilizavo būklę, ortostatinės hipotenzijos simptomai pasireiškė nedažnai. Pasireiškė galvos sukimasis svaigulys, bet ne sinkopė. Kai kuriems jautriems žmonėms sildenafilio ir alfa adrenoreceptorių blokatorių vartojimas kartu gali sukelti simptominę hipotenziją (žr. 4.4 skyrių).

Sildenafilis (100 mg), suvartotas nusistovėjus pusiausvyrinei ŽIV proteazės inhibitoriaus sakvinaviro (metabolizuoja CYP3A4 fermentai) apykaitai, įtakos jo farmakokinetikai nedarė.

Žinant, kad sildenafilis veikia azoto oksido ir cGMF reakcijų grandinę (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to stiprina hipotenzinį nitratų poveikį, jo negalima vartoti kartu su bet kuriais azoto oksido donorais arba nitratais (žr. 4.3 skyrių).

Riociguatas

Ikiklinikiniai tyrimai parodė papildomą sisteminio kraujospūdžio sumažėjimą FDE5 inhibitorius vartojant kartu su riociguatu. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, įrodyta, kad riociguatas padidina hipotenzinį FDE5 inhibitorių poveikį. Nėra palankaus tokio derinio klinikinio poveikio tirtoje populiacijoje įrodymų. Riociguatą vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais, įskaitant sildenafilį, draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Sildenafilis neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio kartu vartojamų geriamų kontraceptinių vaistinių preparatų (etinilestradiolis 30 g ir levonorgestrelis 150 g) koncentracijai plazmoje.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys bei vyrų ir moterų kontracepcija

Duomenys apie Revatio poveikį nėščioms moterims yra riboti. Revatio nerekomenduojama vartoti vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontracepcijos priemonių.

Nėštumas

Duomenų apie sildenafilio vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimais su gyvūnais nei tiesioginio, nei netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus raidai nenustatyta. Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, preparatas daro toksinį poveikį postnataliniam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Revatio dėl duomenų stokos nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Nežinoma, ar sildenafilio išsiskiria į motinos pieną. Revatio neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Įprastų toksinio poveikio vaisingumui ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Revatio gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai.

Ligonį reikia perspėti, kad Revatio gali pabloginti gebėjimą vairuoti arba valdyti mechanizmus, nes klinikinių tyrimų metu vaistinis preparatas sukėlė galvos svaigimą ir regėjimo pokytį.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų suvestinė

Pagrindžiamojo klinikinio placebu kontroliuojamojo tyrimo metu 207 pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas 20 mg, 40 mg arba 80 mg Revatio dozėmis tris kartus per parą ir 70 pacientų atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas placebu. Tyrimas truko 12 savaičių. Bendras gydymo nutraukimo dažnis pacientų, gydytų 20 mg, 40 mg arba 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą, grupėje buvo atitinkamai 2,9 %, 3,0 % ir 8,5 %, palyginti su 2,9 % placebo grupėje. 259 asmenys iš 277 pagrindžiamajame tyrime dalyvavusių tiriamųjų, toliau dalyvavo ilgalaikiame tyrime. Buvo vartotos iki 80 mg dozės tris kartus per parą

(4 kartus didesnė dozė už rekomenduojamą 20 mg tris kartus per parą) ir po 3 metų 87 % iš 183 pacientų, kuriems buvo skirtas tiriamasis gydymas, vartojo 80 mg Revatio dozę tris kartus per parą.

Placebu kontroliuojamojo tyrimo metu plautine arterine hipertenzija sergantys pacientai buvo papildomai gydomi Revatio kartu su epoprostenoliu į veną. Iš viso 134 pacientai buvo gydomi Revatio (nustatytas dozės didinimas nuo 20 mg iki 40 mg, o vėliau – iki 80 mg tris kartus per parą, jeigu pacientas toleravo) ir epoprostenoliu, o 131 pacientas vartojo placebą ir epoprostenolį. Gydymo trukmė – 16 savaičių. Pacientų, vartojusių sildenafilį ir epoprostenolį, bendrasis gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo 5,2 %, palyginti su 10,7 % placebą ir epoprostenolį vartojusių pacientų. Užregistruotos naujos nepageidaujamos reakcijos, kurių dažniau pasireiškė sildenafilio ir epoprostenolio grupėje, buvo šios: akių hiperemija, miglotas matymas, nosies užgulimas, prakaitavimas naktį, nugaros skausmas, burnos džiūvimas. Žinomų nepageidaujamų reakcijų (galvos skausmas, paraudimas, galūnių skausmas, edema) dažniau buvo nustatoma sildenafiliu ir epoprostenoliu gydomiems pacientams, palyginti su placebą ir epoprostenolį vartojančiais pacientais. 242 asmenys iš tiriamųjų, kurie baigė pradinį tyrimą, grupės toliau dalyvavo ilgalaikiame tyrime. Buvo vartotos iki 80 mg dozės tris kartus per parą ir po 3 metų 68 % iš 133 pacientų, kuriems buvo skirtas tiriamasis gydymas, vartojo 80 mg Revatio dozę tris kartus per parą.

Dviejų placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu nepageidaujami reiškiniai daugeliu atvejų buvo lengvi ir vidutinio sunkumo. Dažniausiai, palyginti su placebu, pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (10 % arba daugiau) vartojant Revatio, buvo galvos skausmas, karščio pylimas, dispepsija, viduriavimas ir galūnių skausmas.

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Nepageidaujamos reakcijos, kurių buvo > 1 % Revatio vartojusių ligonių ir kurių pagrindinio tyrimo metu ar bendrais abiejų placebu kontroliuojamųjų Revatio klinikinių tyrimų duomenimis, dažniau (skirtumas > 1 %) pasitaikė plautine arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kurie vartojo 20 mg, 40 mg arba 80 mg Revatio dozes tris kartus per parą, išvardytos toliau esančioje lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį (labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) ir dažnis nežinomas (remiantis turimais duomenimis, dažnio nustatyti negalima). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Po vaistinio preparato registracijos gauti duomenys įrašyti kursyvu.

MedDRA organų sistemų klasės (V. 14.0)

Nepageidaujama reakcija

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Puriojo ląstelyno uždegimas, gripas, bronchitas,

 

sinusitas, rinitas, gastroenteritas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Anemija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni

Skysčių susikaupimas.

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nemiga, nerimas.

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas.

Dažni

Migrena, drebulys, parestezija, deginimo pojūtis,

 

hipestezija.

Akių sutrikimai

 

Dažni

Tinklainės kraujosruva, regėjimo sutrikimas,

 

miglotas matymas, fotofobija, chromatopsija,

 

cianopsija, akies dirginimas, akių hiperemija.

Nedažni

Regėjimo aštrumo sumažėjimas, diplopija,

Dažnis nežinomas

nenormalūs pojūčiai akyje.

Ne arterito sukelta priekinė išeminė regos nervo

 

neuropatija* (NAION), tinklainės kraujagyslių

 

okliuzija*, akipločio defektas*

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Galvos sukimasis.

Dažnis nežinomas

Staigus apkurtimas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Labai dažni

Veido ir kaklo paraudimas.

Dažnis nežinomas

Hipotenzija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Kraujavimas iš nosies, kosulys, nosies užgulimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Viduriavimas, dispepsija.

Dažni

Gastritas, gastroezofaginio refliukso liga,

 

hemorojus, pilvo išpūtimas, burnos džiūvimas.

MedDRA organų sistemų klasės (V. 14.0)

Nepageidaujama reakcija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Alopecija, eritema, prakaitavimas naktį.

Dažnis nežinomas

Išbėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio

 

sutrikimai

 

Labai dažni

Galūnių skausmas.

Dažni

Mialgija, nugaros skausmas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Nedažni

Hematurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Varpos kraujavimas, hematospermija,

Dažnis nežinomas

ginekomastija.

Priapizmas, sustiprėjusi erekcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

pažeidimai

 

Dažni

Karščiavimas.

 

 

*Šios vaistinio preparato reakcijos pasireiškė pacientams, kurie sildenafilį vartojo vyrų erekcijos sutrikimams (VES) gydyti.

Vaikų populiacija

Placebu kontroliuojamojo Revatio tyrimo, kuriame dalyvavo nuo 1 iki 17 metų pacientai, kuriems diagnozuota plautinė arterinė hipertenzija, duomenimis, iš viso 174 pacientams taikytas gydymas pagal vartojimo tris kartus per parą planą, vartojant mažą (po 10 mg pacientams, kurių kūno svoris yra > 20 kg, maža dozė neskirta nei vienam pacientui, kurio kūno svoris buvo ≤ 20 kg), vidutinę (po

10 mg pacientams, kurių kūno svoris yra ≥ 8-20 kg, po 20 mg pacientams, kurių kūno svoris yra

20-45 kg, po 40 mg pacientams, kurių kūno svoris yra > 45 kg) arba didelę Revatio dozę (po 20 mg pacientams, kurių kūno svoris yra ≥ 8-20 kg, po 40 mg pacientams, kurių kūno svoris yra ≥ 20-45 kg, po 80 mg pacientams, kurių kūno svoris yra > 45 kg), o 60 pacientų vartojo placebą.

Šio tyrimo su vaikais duomenimis, pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų pobūdis iš esmės buvo panašus į nustatytąjį suaugusiesiems (žr. anksčiau pateiktą lentelę). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, ≥ 1 % dažniu pasireiškę Revatio (įvairias dozes) vartojusiems pacientams, > 1 % dažniau nei placebą vartojusiems pacientams, buvo kūno temperatūros padidėjimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija (kiekvieno 11,5 %), vėmimas (10,9 %), sustiprėjusi erekcija (įskaitant savaiminę varpos erekciją vyriškosios lyties tiriamiesiems) (9,0 %), pykinimas, bronchitas (kiekvieno 4,6 %), faringitas (4,0 %), rinorėja (3,4 %) ir plaučių uždegimas, rinitas (kiekvieno 2,9 %).

Iš 234 vaikų populiacijos tiriamųjų, gydytų per trumpalaikį, placebu kontroliuojamą tyrimą, į ilgalaikį tęstinį tyrimą buvo įtraukta 220 tiriamųjų. Tiriamųjų, kuriems buvo skirtas aktyvus gydymas sildenafiliu, toliau buvo gydomi tokiu pačiu dozavimo režimu, o per trumpalaikį tyrimą placebo grupei priklausę tiriamieji buvo atsitiktinai atrinkti gydyti sildenafiliu.

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta per visą trumpalaikio ir ilgalaikio tyrimų laikotarpį, buvo panašios į pastebėtas per trumpalaikį tyrimą. Nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos >10 % iš 229 sildenafiliu gydytų pacientų (jungtinė įvairių dozių grupė, įskaitant 9 pacientus, kurie nepratęsė dalyvavimo ilgalaikiame tyrime), buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija (31 %), galvos skausmas (26 %), vėmimas (22 %), bronchitas (20 %), faringitas (18 %), karščiavimas (17 %), viduriavimas (15 %) ir gripas, kraujavimas iš nosies (po 12 %). Daugelis šių nepageidaujamų reakcijų laikomos lengvomis ar vidutinio sunkumo.

94 (41 %) iš 229 tiriamųjų, kurie vartojo sildenafilį, nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos. Iš 94 tiriamųjų, pranešusių apie sunkias nepageidaujamas reakcijas, 14/55 (25,5 %) tiriamųjų buvo mažos dozės grupėje, 35/74 (47,3 %) vidutinės dozės grupėje ir 45/100 (45 %) didelės dozės grupėje. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai pasireiškę ≥ 1 % dažnumu įvairias sildenafilio dozes vartojusiems pacientams buvo pneumonija (7,4%), širdies nepakankamumas, plautinė hipertenzija (po 5,2 %), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (3,1%), dešiniojo skilvelio nepakankamumas, gastroenteritas (po 2,6 %), apalpimas, bronchitas, bronchopneumonija, plautinė arterinė hipertenzija (2,2 %), krūtinės skausmas, dantų kariesas (po 1,7 %), ir kardiogeninis šokas, virusinis gastroenteritas, šlapimo takų infekcija (po 1,3 %).

Su gydymu susijusios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo enterokolitas, traukuliai, padidėjusio jautrumo reakcija, stridoras, hipoksija, neurosensorinis kurtumas ir skilvelinė aritmija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Vienkartinė ne didesnė kaip 800 mg sildenafilio dozė sveikiems savanoriams sukėlė tokias pat nepageidaujamas reakcijas kaip mažesnės dozės, tačiau jos pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnės. Išgėrus vienkartinę 200 mg dozę, vaistinio preparato veiksmingumas nepadidėjo, bet kilo daugiau nepageidaujamų reakcijų (galvos skausmas, karščio pylimas, galvos svaigimas, dispepsija, nosies užgulimas ir regėjimo sutrikimas).

Vaistinio preparato perdozavus, taikomos, jei reikia, įprastinės palaikomojo gydymo priemonės. Kadangi sildenafilis stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų ir nepasišalina su šlapimu, dializė jo klirenso greitinti neturėtų.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – urogenitalinę sistemą veikiantys vaistai, vaistai erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti, ATC kodas G04BE03.

Veikimo mechanizmas

Sildenafilis yra stipraus poveikio selektyvus ciklinio guanozino monofosfato (cGMF) specifinės 5-o tipo fosfodiesterazės (FDE5) inhibitorius. Šis fermentas atsakingas už cGMF skaldymą. FDE5 būna ne tik varpos akytkūnyje, bet ir plaučių kraujagyslėse. Sildenafilis didina cGMF kiekį plaučių kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir jas atpalaiduoja. Ligoniams, kurie serga plautine arterine hipertenzija, vaistinis preparatas išplečia plaučių kraujagysles ir mažiau kitas organizmo kraujagysles.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro nustatyta, kad sildenafilis selektyviai veikia FDE5. FDE5 jis slopina daug stipriau negu kitas žinomas fosfodiesterazes. Nustatyta, kad poveikis FDE5 yra 10 kartų didesnis už poveikį FDE6, nuo kurios priklauso šviesos perdavimas tinklainėje. Didžiausia rekomenduojama sildenafilio dozė FDE5 veikia 80 kartų stipriau nei FDE1, ir 700 kartų stipriau negi FDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ar 11.

FDE5 preparatas veikia 4000 kartų stipriau nei FDE3, t. y. cAMF specifinę fosfodiesterazę, kuri svarbi reguliuojant širdies kontraktiliškumą.

Sildenafilio poveikis kraujospūdžiui silpnas, trumpalaikis ir daugeliu atvejų kliniškai nereikšmingas. Sistemine hipertenzija sergantiems ligoniams, kurie ilgą laiką vartojo 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą, daugiausia vidutinis sistolinis kraujospūdis sumažėjo 9,4 mm Hg, o diastolinis –

9,1 mm Hg, palyginti su pradiniu. Ligoniams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, kurie ilgą laiką vartojo 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą, kraujospūdis sumažėjo mažiau (sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo po 2 mm Hg). Vartojant rekomenduojamą 20 mg dozę tris kartus per parą, sistolinis ar diastolinis kraujospūdis nesumažėjo.

Sveikiems savanoriams, išgėrusiems vieną ne didesnę kaip 100 mg sildenafilio dozę, kliniškai reikšmingų pokyčių EKG nenustatyta. Ilgą laiką vartojant po 80 mg sildenafilio dozę tris kartus per parą plautine arterine hipertenzija sergantiems ligoniams taip pat kliniškai reikšmingų pokyčių EKG nenustatyta.

Atliktas tyrimas nustatyti išgertos vienkartinės 100 mg sildenafilio dozės poveikį kraujotakai. Jame dalyvavo 14 ligonių, sergančių sunkia širdies vainikinių arterijų liga (VKL) (mažiausiai viena vainikinė arterija buvo susiaurėjusi daugiau kaip 70 %). Tyrimo duomenimis, vidutinis sistolinis ir diastolinis kraujospūdis ramybės metu sumažėjo atitinkamai 7 % ir 6 %, palyginti su buvusiu prieš vaistinio preparato vartojimą. Vidutinis sistolinis kraujospūdis plaučių arterijose sumažėjo 9 %. Poveikio širdies išstumiamo kraujo tūriui sildenafilis nedarė, kraujo tėkmės per susiaurėjusias vainikines kraujagysles nesutrikdė.

Kai kuriems ligoniams, išgėrusiems 100 mg sildenafilio dozę, po 1 val. lengvai trumpam sutriko spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimas (pagal Farnsworth-Munsell 100 atspalvių testą), tačiau, praėjus 2 valandoms po vartojimo, sutrikimo jau nebuvo. Manoma, kad spalvų skyrimo sutrikimą lemia

FDE6, nuo kurios priklauso šviesos perdavimas tinklainėje, slopinimas. Poveikio regėjimo aštrumui ir kontrasto jutimui sildenafilis nedaro. Mažos apimties klinikinio placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 9 pacientai, sergantys ankstyvąja nuo amžiaus priklausoma tinklainės geltonosios dėmės degeneracija, viena 100 mg sildenafilio dozė regos tyrimų (regos aštrumo, Amslerio koordinačių nustatymo, judančios šviesos spalvų skyrimo, Humprejaus perimetrijos ir fotostreso) rodmenų reikšmingai nekeitė.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Veiksmingumas gydant suaugusiuosius, sergančius plautine arterine hipertenzija (PAH)

Klinikiniame atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklame tyrime dalyvavo 278 ligoniai, sergantys įvairios kilmės plautine hipertenzija (PAH): pirmine; sukelta jungiamojo

audinio ligos; pasireiškusia po chirurginės įgimtų širdies ydų operacijos. Pacientai atsitiktinai paskirti į vieną iš keturių grupių: placebo ar gydymo 20 mg, 40 mg arba 80 mg sildenafilio tris kartus per parą. Iš 278 atsitiktinės atrankos būdu suskirstytų ligonių, 277 ligoniai vartojo ne mažiau kaip vieną tiriamojo vaistinio preparato dozę. Tyrime dalyvavo 68 (25 %) vyrai ir 209 (75 %) moterys, kurių vidutinis amžius buvo 49 metai (18-81 metų), per 6 minutes (ėjimo mėginys) nuėjo nuo 100 iki

450 metrų imtinai (vidutiniškai 344 metrus). 175 ligoniams (63 %) nustatyta pirminė plautinė hipertenzija, 84 (30 %) – PAH, susijusi su jungiamojo audinio liga ir 18 (7 %) - PAH po chirurginių įgimtų širdies ydų operacijų. Daugeliu atvejų liga priskirta II (107 iš 277, 39 %) ir III (160 iš 277, 58 %) funkcinei klasei pagal PSO su 6 minučių ėjimo mėginiu nuo 378 iki 326 metrų atitinkamai; keliems ligoniams prieš gydymą diagnozuota I (1 iš 277, 0,4 %) ir IV (9 iš 277, 3 %) funkcinės klasės liga. Ligoniai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija nesiekė 45 % ir tie, kurių kairiojo skilvelio sutrumpėjimo frakcija nesiekė 0,2, netirti.

Sildenafilio (arba placebo) skirta papildomai ligoniams, jau gydomiems kitų vaistinių preparatų deriniais: antikoaguliantais, digoksinu, kalcio kanalų blokatoriais, diuretikais arba deguonimi. Nebuvo leidžiama papildomai vartoti prostaciklino, prostaciklino analogų, endotelio receptorių antagonistų ir arginino maisto papildų. Ligoniai, kuriems prieš tai gydymas bozentanu buvo nesėkmingas, iš tyrimo buvo pašalinti.

Pirmasis efektyvumo tyrimo tikslas – įvertinti, kaip po 12 savaičių pakito 6 minučių ėjimo mėginio (6 MĖM) rezultatai, palyginti su buvusiais prieš tyrimą. Visų trijų sildenafilio dozių grupių tiriamųjų, palyginti su placebu, 6 MĖM statistiškai reikšmingai pailgėjo. Palyginti su placebu, 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą vartojusių ligonių 6 MĖM pailgėjo atitinkamai 45 metrais (p < 0,0001), 46 metrais (p < 0,0001) ir 50 metrų (p < 0,0001). Poveikis tarp sildenafilio grupių

statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Pacientų, kurių pradinis 6 MĖM buvo < 325 m, veiksmingumas padidėjo vartojant didesnes dozes (palyginti su placebu, pagerėjimas 58 metrais, 65 metrais ir

87 metrais, vartojant atitinkamai 20 mg, 40 mg ir 80 mg dozes tris kartus per parą.

Analizuojant pagal PSO funkcines klases, nustatytas statistiškai reikšmingas 6 MĖM pailgėjimas 20 mg dozės grupėje. Esant II ar III funkcinei klasei, palyginti su placebu, nustatytas atitinkamai 49 metrų (p = 0,0007) ar 45 metrų (p = 0,0031) atstumo pailgėjimas.

6 MĖM pagerėjo po 4 gydymo savaičių ir išliko 8 bei 12 savaitę. Tyrimo rezultatai paprastai atitiko prieš tyrimą nustatytus pogrupiuose, sugrupuotuose pagal etiologiją (pirminė ir su jungiamojo audinio liga susijusi plautinė arterinė hipertenzija), PSO funkcinę klasę, lytį, rasę, geografinę padėtį, vidutinį plautinį arterinį kraujospūdį (PAKS) ir plaučių kraujagyslių pasipriešinimo indeksą (PKPI).

Palyginti su placebu, statistiškai reikšmingai sumažėjo visas sildenafilio dozes vartojusių pacientų vidutinis plautinis arterinis kraujospūdis (vPAKS) ir plaučių kraujagyslių pasipriešinimas (PKP). Gydymo 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą poveikis vPAKS, palyginti su placebu, buvo atitinkamai -2,7 mm Hg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) arba -5,1 mm Hg

(p = 0,0001). Gydymo 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą poveikis PKP, palyginti su placebu, buvo atitinkamai -178 din.s/cm5 (p = 0,0051), -195 din.s/cm5 (p = 0,0017) arba - 320 din.s/cm5 (p < 0,0001). Po 12 savaičių gydymo 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozėmis PKP sumažėjimas procentais (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) buvo proporcingai didesnis nei sisteminio kraujagyslių pasipriešinimo (SKP) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Sildenafilio įtaka mirštamumui nežinoma.

Dvyliktą savaitę pagerėjimas bent viena PSO funkcine klase buvo nustatytas didesnei procentinei daliai pacientų visų sildenafilio dozių (t. y. 28 %, 36 % ir 42 % tiriamiesiems, kurie vartojo atitinkamai 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą) grupėse, palyginti su placebo grupe (7 %). Atitinkami šansų santykiai buvo 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) ir 5,75

(p < 0,0001).

Ilgalaikio išgyvenamumo duomenys anksčiau negydytų pacientų grupėje

Pagrindžiamajame tyrime dalyvavę pacientai galėjo dalyvauti ilgalaikiame atviru būdu atliktame tęstiniame tyrime. Trečiaisiais metais 87 % pacientų vartojo 80 mg dozę tris kartus per parą. Pagrindžiamojo tyrimo metu Revatio vartojo 207 pacientai, o jų ilgalaikis išgyvenamumas buvo vertintas ne trumpiau kaip 3 metus. Šioje populiacijoje išgyvenamumo Kaplan-Meier įvertis 1-ais, 2- ais ir 3-ais metais buvo atitinkamai 96 %, 91 % ir 82 %. Pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta II funkcinė klasė pagal PSO, išgyvenamumas 1-ais, 2-ais ir 3-ais metais buvo atitinkamai 99 %, 91 % ir 84 %, o pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta III funkcinė klasė pagal PSO atitinkamai 94 %, 90 % ir 81 %.

Veiksmingumas gydant suaugusiuosius, sergančius plautine arterine hipertenzija (PAH) (kai sildenafilis vartojamas kartu su epoprostenoliu)

Klinikiniame atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklu būdu atliktame tyrime dalyvavo 267 ligoniai, sergantys plautine arterine hipertenzija (PAH), kurių būklė stabilizuota vartojant epoprostenolį į veną. 212 iš 267 PAH ligonių diagnozuota pirminė plautinė arterinė hipertenzija (79 %) ir 55 iš 267 – PAH, susijusi su jungiamojo audinio liga (21 %). Daugelio ligonių liga priskirta II (68 iš 267, 26 %) ir III (175 iš 267, 66 %) funkcinei klasei pagal PSO. Keliems ligoniams prieš gydymą diagnozuota I (3 iš 267, 1 %) ir IV (16 iš 267, 6 %) funkcinės klasės liga. Kelių pacientų (5 iš 267, 2 %) funkcinė klasė pagal PSO buvo nežinoma. Pacientai atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir vartojo placebą arba sildenafilį (nustatytas dozės didinimas nuo 20 mg iki 40 mg, o vėliau – iki 80 mg tris kartus per parą, jeigu pacientas toleravo) ir kartu epoprostenolį į veną.

Svarbiausia veiksmingumo vertinamoji baigtis – prieš tyrimą buvusių 6 minučių ėjimo mėginio duomenų pokytis per 16 savaičių. Sildenafilio grupės tiriamųjų, palyginti su placebo, per 6 minutes nueinamas atstumas statistiškai reikšmingai pailgėjo. Sildenafilį vartoję ligoniai, palyginti su vartojusiais placebą, nuėjo vidutiniškai 26 metrais toliau (95 % PI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Pacientai, kurių prieš tyrimą nueinamas atstumas buvo ≥ 325 metrai, veikiant sildenafiliui, palyginti su placebu, nuėjo 38,4 metrais toliau. Pacientai, kurių prieš tyrimą nueinamas atstumas buvo < 325 metrų, veikiant

sildenafiliui, palyginti su placebu, nuėjo 2,3 metrais toliau. Pacientų, sergančių pirmine PAH, nueinamas atstumas pailgėjo 31,1 metro, palyginti su 7,7 metro pailgėjimu pacientų, sergančių PAH, susijusia su jungiamojo audinio liga. Atsižvelgus į mažą imties dydį, duomenų skirtumai atsitiktiniu būdu suskirstytuose pogrupiuose gali būti didesni.

Sildenafilį vartojusių pacientų, palyginti su placebą vartojusiais, vidutinis plautinis arterinis kraujospūdis (vPAKS) statistiškai reikšmingai sumažėjo. Gydymo sildenafiliu efektyvumas, palyginti su placebu, buvo -3,9 mm Hg (95 % PI: -5,7, -2,1; p = 0,00003). Laikotarpis, po kurio paciento klinikinė būklė pablogėjo, buvo antrinė vertinamoji baigtis, apibūdinama kaip laikotarpis, parėjęs nuo suskirstymo į grupes iki pirmųjų klinikinės būklės pablogėjimo reiškinių (paciento mirtis, plaučių persodinimo operacija, gydymo bozentanu pradžia arba klinikinės būklės pablogėjimas, dėl kurio prireikė keisti gydymą epoprostenoliu). Gydymas sildenafiliu, palyginti su placebu, reikšmingai pailgino laikotarpį, po kurio PAH sergančio paciento klinikinė būklė pablogėjo (p = 0,0074). Klinikinė būklė pablogėjo 23 placebo grupės tiriamųjų (17,6 %), palyginti su 8 sildenafilio grupės tiriamaisiais (6,0 %).

Ilgalaikio išgyvenamumo duomenys foninio gydymo epoprostenoliu tyrimo metu

Papildomo gydymo epoprostenoliu tyrime dalyvavę pacientai galėjo toliau dalyvauti atviru būdu atliekamame ilgalaikiame tęstiniame tyrime. Trečiaisiais metais 68 % pacientų vartojo 80 mg dozę tris kartus per parą. Iš viso 134 pacientai buvo gydyti Revatio pradinio tyrimo metu, o jų ilgalaikio išgyvenamumo būklė buvo įvertinta praėjus ne mažiau kaip 3 metams. Išgyvenimo 1, 2 ir 3 metus Kaplan-Meier įvertinys šioje grupėje buvo atitinkamai 92 %, 81 % ir 74 %.

Veiksmingumas ir saugumas gydant PAH sergančius suaugusius pacientus (skiriant kartu su bozentanu)

Klinikiniame atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklu būdu atliktame tyrime dalyvavo 103 kliniškai stabilūs tiriamieji, sergantys plautine arterine hipertenzija (PAH) (II ir III PSO funkcinė klasė), kurie bent tris mėnesius buvo gydyti bozentanu. Kai kurie iš jų sirgo pirmine PAH, o kiti – PAH, susijusia su jungiamojo audinio ligomis. Pacientai atsitiktine tvarka buvo atrinkti į placebo grupę arba į sildenafilio (po 20 mg tris kartus per parą) kartu su bozentanu (po 62,5-125 mg du kartus per parą) vartojusiųjų grupę. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo įvertinti, kaip po

12 savaičių pakito 6 MĖM rezultatai, palyginti su buvusiais prieš tyrimą. Tarp sildenafilį (po 20 mg tris kartus per parą) ir placebą vartojusiųjų pacientų reikšmingų 6 MĖM tyrimo rezultatų pokyčių skirtumų, palyginti su buvusiais prieš tyrimą, nebuvo nustatyta (atitinkamai 13,62 m (95% PI: -3,89 – 31,12) ir 14,08 m (95% PI: -1,78 – 29,95)).

6 MĖM skirtumų buvo pastebėta tarp pirmine PAH sergančių pacientų ir pacientų, kurie sirgo su jungiamojo audinio ligomis susijusia PAH. Pirmine PAH sergančių 67 tiriamųjų vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu, sildenafilio ir placebo grupėse buvo atitinkamai 26,39 m (95% PI: 10,70 – 42,08) ir 11,84 m (95% PI: -8,83 – 32,52). Tačiau su jungiamojo audinio ligomis susijusia PAH sergančių 36 tiriamųjų vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu, sildenafilio ir placebo grupėse buvo atitinkamai 18,32 m (95% PI: -65,66 – 29,02) ir 17,50 m (95% PI: -9,41 – 44,41).

Nepageidaujami reiškiniai iš esmės buvo panašūs abiejose vaistiniais preparatais (sildenafiliu kartu su bozentanu arba vien tik bozentanu) gydytų tiriamųjų grupėse ir atitiko žinomus sildenafilio monoterapijos saugumo duomenis (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaikų populiacija

Keliuose centruose atliktuose atsitiktinių imčių, dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuosiuose, paralelinių grupių, dozės ribų nustatymo tyrimuose iš viso dalyvavo 234 nuo 1 iki 17 metų tiriamieji. Tiriamųjų (38 % vyriškos ir 62 % moteriškos lyties) kūno svoris buvo 8 kg, jiems buvo diagnozuota pirminė plautinė hipertenzija (PPH) [33 %] arba antrinė PAH dėl įgimtos širdies ligos [sisteminės kraujotakos plautinė nuosrūva 37 %, koreguojanti chirurginė operacija 30 %]. Atliekant šį tyrimą 63 iš 234 (27 %) pacientų buvo jaunesni kaip 7 metų (maža sildenafilio dozė = 2, vidutinė dozė = 17, didelė dozė = 28, placebas = 16) ir 171 iš 234 (73 %) pacientų buvo 7 metų ar vyresni (maža sildenafilio

dozė = 40, vidutinė dozė = 38, didelė dozė = 49, placebas = 44). Daugumai tiriamųjų prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta I (75 iš 234, 32 %) ar II (120 iš 234, 51 %) funkcinė klasė pagal PSO, mažiau pacientų – III (35 iš 234, 15 %) ar IV (1 iš 234, 0,4 %) funkcinė klasė ir kelių pacientų (3 iš 234, 1,3 %) funkcinė klasė pagal PSO buvo nežinoma.

Pacientams anksčiau nebuvo taikytas specifinis PAH gydymas ir tyrimo metu nebuvo leidžiama vartoti prostaciklino, prostaciklino darinių ir endotelino receptorių blokatorių ir nei vienas nevartojo arginino papildų, nitratų, alfa adrenoreceptorių blokatorių ir stipraus poveikio CYP450 3A4 inhibitorių.

Svarbiausias tyrimo tikslas buvo įvertinti ilgalaikio 16 savaičių gydymo geriamuoju sildenafiliu veiksmingumą vaikams gerinant fizinį pajėgumą, įvertintą širdies ir plaučių fizinio krūvio mėginiu (ŠPFKM) tiriamiesiems, kurie pagal išsivystymą sugebėjo atlikti mėginį (n = 115). Antrinės vertinamosios baigtys buvo kraujotakos stebėjimas, simptomų įvertinimas, funkcinė klasė pagal PSO, pagrindinio gydymo pakeitimai ir gyvenimo kokybės įvertinimas.

Tiriamieji buvo paskirti į vieną iš trijų gydymo sildenafiliu grupių: mažos (10 mg), vidutinės (10-40 mg) arba didelės Revatio dozės (20-80 mg) vartojimo tris kartus per parą gydymo plano arba placebo. Dozės kiekvienoje grupėje priklausė nuo kūno svorio (žr. 4.8 skyrių). Tiriamųjų, kurie vartojo palaikomųjų vaistinių preparatų (antikoaguliantų, digoksiną, kalcio kanalų blokatorių,

diuretikų ir [arba] deguonį), dalis prieš pradedant tyrimą buvo panaši gydymo įvairiomis sildenafilio dozėmis grupėje (47,7 %) ir placebo grupėje (41,7 %).

Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo placebu koreguotas procentinis didžiausio VO2 pokytis 16-tą savaitę, palyginti su pradiniu, įvertintas ŠPFKM gydymo įvairiomis sildenafilio dozėmis grupėse, palyginti su placebo vartojimo grupėje (žr. 2 lentelę). ŠPFKM buvo atlikti iš viso 106 iš 234 (45 %) tiriamųjų: tai buvo ≥ 7 metų vaikai, kurie pagal išsivystymą sugebėjo atlikti ŠPFK mėginį. Jaunesniems kaip 7 metų vaikams (įvairios sildenafilio dozės = 47, placebas = 16) buvo vertintos tik antrinės vertinamosios baigtys. Vidutinio pradinio didžiausio deguonies tūrio (VO2) rodmenys gydymo sildenafiliu grupėse buvo panašūs (17,37-18,03 ml/kg/min.) ir šiek tiek didesni placebo grupėje (20,02 ml/kg/min.). Pagrindinės analizės rezultatai (įvairių sildenafilio dozių grupėse, palyginti su placebo) buvo statistiškai nereikšmingi (p = 0,056) (žr. 2 lentelę). Nustatytas skirtumas tarp vidutinio dydžio sildenafilio dozės ir placebo buvo 11,33 % (95 % PI: 1,72-20,94) (žr. 2 lentelę).

2 lentelė. Placebu koreguotas didžiausio VO2% pokytis, palyginti su pradiniu, veiklaus preparato vartojusiųjų grupėje

Gydymo grupė

Nustatytas skirtumas

95 % pasikliautinasis

 

 

intervalas

Maža dozė

3,81

-6,11, 13,73

(n=24)

11,33

1,72, 20,94

Vidutinė dozė

(n=26)

7,98

-1,64, 17,60

Didelė dozė

(n=27)

7,71

-0,19, 15,60

Jungtinė įvairių dozių

grupė (n=77)

(p = 0,056)

 

n=29 placebo grupėje

Rodmenys, remiantis ANCOVA, koreguoti atsižvelgiant į pradinius didžiausio VO2, etiologijos ir kūno svorio grupės kovariacijos kintamuosius.

Buvo pastebėtas nuo dozės priklausomas plaučių kraujagyslių pasipriešinimo indekso (PKPI) ir vidutinio plautinio arterinio kraujospūdžio (vPAK) pagerėjimas. Ir vidutinės, ir didelės sildenafilio dozės grupėse nustatytas PKPI sumažėjimas, palyginti su placebu, atitinkamai 18 % (95 % PI: nuo 2 % iki 32 %) ir 27 % (95 % PI: nuo 14 % iki 39 %), o mažos dozės grupėje šis rodiklis reikšmingai nesiskyrė nuo placebo (2 % skirtumas). Vidutinės ir didelės sildenafilio dozės grupėse nustatytas vPAK pokytis, palyginti su pradiniu ir lyginant su placebu, buvo atitinkamai -3,5 mmHg (95 % PI: -

8,9, 1,9) ir -7,3 mm Hg (95 % PI: -12,4, -2,1), o mažos dozės grupėje šio rodiklio skirtumas, palyginti su placebu, buvo mažas (1,6 mmHg skirtumas). Visose trijose gydymo sildenafiliu grupėse, palyginti su placebu, buvo nustatytas širdies indekso pagerėjimas: mažos, vidutinės ir didelės dozės grupėse atitinkamai 10 %, 4 % ir 15 %.

Reikšmingas funkcinės klasės pagerėjimas buvo nustatytas tik tiriamiesiems, kurie vartojo didelę sildenafilio dozę, palyginti su placebu. Šansų santykis mažos, vidutinės ir didelės sildenafilio dozės grupėse, palyginti su placebu, buvo atitinkamai 0,6 (95 % PI: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % PI: 0,75, 6,69) ir 4,52 (95 % PI: 1,56, 13,10).

Ilgalaikio tęstinio tyrimo duomenys

Iš 234 vaikų populiacijos tiriamųjų, gydytų per trumpalaikį, placebu kontroliuojamą tyrimą, į ilgalaikį tęstinį tyrimą buvo įtraukta 220 tiriamųjų. Placebo grupėje buvę tiriamieji buvo atsitiktinai atrinkti gydyti sildenafiliu; ≤20 kg sveriantys tiriamieji buvo įtraukti į vidutinės ar didelės dozės grupes (1:1), o >20 kg sveriantys tiriamieji – mažos, vidutinės arba didelės dozės grupes (1:1:1). Iš 229 tiriamųjų, kuriems buvo skirta sildenafilio, mažos, vidutinės ir didelės dozių grupėse buvo atitinkamai 55, 74 ir 100 tiriamųjų. Bendra atskirų tiriamųjų trumpalaikio ir ilgalaikio gydymo trukmė nuo dvigubai aklo tyrimo pradžios svyravo buvo nuo 3 iki 3129 dienų. Sildenafilio grupės vidutinė gydymo sildenafiliu trukmė buvo 1696 dienos (išskyrus 5 tiriamuosius, per dvigubai aklą tyrimą vartojusius placebą ir negydytus per ilgalaikį tęstinį tyrimą).

Išgyvenimo trečiaisiais metais Kaplano ir Mejerio įvertis pacientams, kurių pradinė kūno masė buvo > 20 kg, mažos, vidutinės ir didelės dozių grupėse buvo atitinkamai 94 %, 93 % ir 85 %. Pacientams, kurių pradinė kūno masė buvo ≤ 20 kg, išgyvenimo įvertis vidutinės ir didelės dozių grupėse buvo atitinkamai 94 % ir 93 % (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Vykdant tyrimą pranešta apie 42 mirties atvejus gydymo metu arba tolesnio išgyvenimo stebėjimo laikotarpiu. 37 mirties atvejai įvyko prieš duomenų stebėjimo komitetui nusprendžiant titruoti tiriamųjų dozę į mažesnę, dėl nustatyto didelio mirtingumo vartojant didesnes sildenafilio dozes. 37 mirčių atveju, mirtingumo skaičius (%) sildenafilio mažos, vidutinės ir didelės dozių grupėse buvo atitinkamai 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%), ir 22/100 (22%). Vėliau pranešta apie dar 5 mirties atvejus. Mirties priežastys buvo susijusios su PAH. PAH sergantiems vaikų populiacijos pacientams negalima skirti didesnių nei rekomenduojama dozių (žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Didžiausias VO2 buvo įvertintas praėjus 1 metams nuo placebu kontroliuojamojo tyrimo pradžios. 59 iš 114 (52 %) sildenafiliu gydytų tiriamųjų, kurie pagal išsivystymą sugebėjo atlikti ŠPFKM, nebuvo jokio didžiausio VO2 pablogėjimo, palyginti su sildenafilio vartojimo pradžia. Atliekant vertinimą po pirmųjų metų rezultatai buvo panašūs: 191 iš 229 tiriamųjų (83 %), kurie vartojo sildenafilį, funkcinė klasė pagal PSO išliko ta pati arba pagerėjo.

Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti Revatio tyrimų su naujagimiais, kuriems diagnozuota plautinė arterinė hipertenzija, duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sildenafilis greitai absorbuojamas. Kai preparato išgeriama nevalgius, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 30-120 min. (vidutiniškai po 60 min.). Vidutinis absoliutus išgerto sildenafilio biologinis prieinamumas yra 41 % (25-63 %). Geriant 20-40 mg sildenfafilio tris kartus per parą, sildenafilio AUC ir Cmax didėja proporcingai didėjant dozei. Geriant 80 mg tris kartus per parą sildenafilio koncentracija plazmoje didėja labiau - neproporcingai pagal dozę. Plautine arterine hipertenzija sergančių ligonių, kurie geria 80 mg tris kartus per parą, organizme sildenafilio vidutinis biologinis prieinamumas yra 43 % (90 % PI: 27 %–60 %) didesnis nei geriančių mažesnes dozes.

Sildenafilį vartojant su maistu, absorbcijos greitis mažėja (tmax vidutiniškai pailgėja 60 minučių), o Cmax sumažėja vidutiniškai 29 %, tačiau absorbcijos laipsnis smarkiai nepakinta (AUC sumažėja 11 %).

Pasiskirstymas

Vidutinis sildenafilio pasiskirstymo tūris (Vss) esant pusiausvyrinei apykaitai yra 105 l. Tai rodo, kad, vaistinis preparatas pasiskirsto audiniuose. Geriant 20 mg tris kartus per parą, vidutinė didžiausia sildenafilio, kai jo apykaita pusiausvyrinė, koncentracija plazmoje būna maždaug 113 ng/ml. Maždaug 96 % sildenafilio ir svarbiausio jo kraujyje cirkuliuojančio N-desmetilmetabolito prisijungia prie kraujo baltymų. Jungimasis prie baltymų nepriklauso nuo bendrosios vaisto koncentracijos.

Biotransformacija

Sildenafilį daugiausia metabolizuoja CYP3A4 (pagrindinis metabolizmo būdas) ir CYP2C9 (nepagrindinis metabolizmo būdas) kepenų mikrosomų izofermentai. Svarbiausias kraujyje esantis metabolitas susidaro sildenafilio N-demetilinimo metu. Šio metabolito selektyvus poveikis fosfodiesterazei yra panašus į sildenafilio, o jo poveikis FDE5 in vitro 50 % silpnesnis už sildenafilio. N-desmetilmetabolitas metabolizuojamas toliau, galutinis jo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 4 val. Ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, N-desmetilmetabolito koncentracija sudaro maždaug 72 % sildenafilio, vartojamo po 20 mg tris kartus per parą (sudaro 36 % sildenafilio farmakologinio poveikio). Kokią įtaką tai turi veiksmingumui, nežinoma.

Eliminacija

Bendras sildenafilio klirensas organizme yra 41 l/val., galutinis pusinės eliminacijos laikas - 3-5 val. Išgerto ar sušvirkšto į veną sildenafilio daugiausia išsiskiria metabolitų pavidalu su išmatomis (maždaug 80 % išgertos dozės), kita dalis – su šlapimu (maždaug 13 % išgertos dozės).

Farmakokinetika atskirų grupių ligonių organizme

Senyvi žmonės

Sveikų senyvų savanorių (65 metų ar vyresnių) organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, todėl nepakitusio vaistinio preparato ir veikliojo N-desmetilmetabolito koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug 90 % didesnė už sveikų jaunesnių (18-45 metų) savanorių. Dėl skirtingo jungimosi prie kraujo plazmos baltymų, kuris priklausomo nuo amžiaus, laisvojo sildenafilio koncentracija kraujyje buvo maždaug 40 % didesnė.

Inkstų nepakankamumas

Savanorių, kuriems buvo lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas – 30-80 ml/min.), organizme vienos išgertos 50 mg sildenafilio dozės farmakokinetika nepakito. Esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), savanorių organizme sildenafilio klirensas sumažėjo, dėl to buvo didesni AUC ir Cmax (atitinkamai 100 ir 88 ), negu tokio pat amžiaus savanorių, kurių inkstų veikla normali. Be to, N-desmetilmetabolito AUC bei Cmax (atitinkamai 200 % ir 79 %) sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo atvejais gerokai padidėjo, palyginti su normalia inkstų funkcija.

Kepenų nepakankamumas

Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (A ir B klasė pagal Child-Pugh) sergančių savanorių organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, dėl to AUC buvo 85 %, Cmax 47 didesni negu tokio pat amžiaus savanorių, kurių kepenų veikla normali, organizme. Be to, N-desmetilmetabolito AUC ir Cmax asmenų, sergančių kepenų ciroze, organizme buvo statistiškai reikšmingai didesnės (atitinkamai 154 % ir 87 %), palyginti su tų, kurių kepenų funkcija buvo normali. Ir sildenafilio, ir jo svarbiausio metabolito farmakokinetikos rodmenys aiškiai su Child-Pugh klase nesisiejo. Pacientų, kurių kepenų veikla labai sutrikusi, organizme sildenafilio farmakokinetika netirta.

Populiacijos farmakokinetika

Plautine arterine hipertenzija sergančių ligonių, kurie vartojo tiriamąsias 20–80 mg dozes tris kartus per parą, organizme vidutinė pusiausvyrinės apykaitos koncentracija buvo 20–50 % didesnė nei sveikų savanorių. Palyginti su sveikų savanorių, Cmin. buvo dvigubai didesnė. Abu parametrai rodo, kad

ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, organizme klirensas yra mažesnis ir (arba) išgerto sildenafilio biologinis prieinamumas didesnis nei sveikų savanorių.

Vaikų populiacija

Analizuojant sildenafilio farmakokinetikos savybių pacientų organizme klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo vaikai, duomenis, nustatyta, kad kūno svoris yra geras prognostinis rodmuo, pagal kurį galima numatyti vaistinio preparato ekspoziciją vaiko organizme. Nustatyta, kad sildenafilio koncentracijos plazmoje pusinio periodo kitimo ribos yra nuo 4,2 iki 4,4 valandos, kai kūno svoris svyruoja nuo 10 kg iki 70 kg, ir nebūna jokių skirtumų, kurie galėtų būti kliniškai reikšmingi. Išgėrus vienkartinę 20 mg sildenafilio dozę, Cmax pacientų, kurių kūno svoris buvo 70 kg, 20 kg ir 10 kg, organizme buvo atitinkamai 49, 104 ir 165 ng/ml. Išgėrus vienkartinę 10 mg sildenafilio dozę, Cmax pacientų, kurių kūno svoris buvo 70 kg, 20 kg ir 10 kg, organizme buvo atitinkamai 24, 53 ir 85 ng/ml. Nustatytas tmax buvo maždaug 1 valanda ir beveik nepriklausė nuo kūno svorio.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Žiurkių jaunikliams, kuriems prieš ir po atsivedimo duota 60 mg/kg sildenafilio, sumažėjo vados skaičius, buvo mažesnis jauniklių svoris pirmąją parą ir daugiau jų neišgyveno ketvirtąją parą, kai ekspozicija buvo maždaug penkiasdešimt kartų didesnė už žmogaus, vartojančio 20 mg tris kartus per parą dozę. Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pasireiškė tiktai tokiu atveju, kai gyvūnų organizme ekspozicija buvo daug didesnė už didžiausią žmogaus organizme, todėl klinikai tokio poveikio reikšmė yra maža.

Nebuvo jokių nepageidaujamų reakcijų, kurios galėtų turėti klinikinės reikšmės gydymui, pasireiškusių gyvūnams esant kliniškai reikšmingoms ekspozicijoms, kurių nebuvo pastebėta klinikinių tyrimų metu.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis kalcio vandenilio fosfatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Laktozė monohidratas

Glicerolio triacetatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

90 plėvele dengtų tablečių PVC/aliuminio lizdinėse plokštelėse. Pakuotės dydis: 90 tablečių kartono dėžutėje.

90x1 tablečių PVC/aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

300 plėvele dengtų tablečių PVC/aliuminio lizdinėse plokštelėse. Pakuotės dydis: 300 tablečių kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Jungtinė Karalystė.

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/05/318/001

EU/1/05/318/004

EU/1/05/318/005

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2005 m. spalio mėn. 28 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2010 m. rugsėjo mėn. 23 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Revatio 0,8 mg/ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename injekcinio tirpalo mililitre yra 0,8 mg sildenafilio (citrato pavidalo). Viename 20 ml buteliuke yra 12,5 ml tirpalo (10 mg sildenafilio [citrato pavidalo]).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Skaidrus, bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Revatio injekcinis tirpalas skiriamas, taikant gydymą suaugusiems pacientams (vyresniems nei 18 metų), sergantiems plautine arterine hipertenzija, kuriems jau yra paskirtas geriamasis Revatio, tačiau jie laikinai negali vartoti vaistų per burną, bet jų klinikinė būklė ir kraujotaka yra stabilios.

Revatio (vartojamas per burną) skiriamas suaugusių pacientų, sergančių II ir III funkcinės klasės pagal PSO klasifikaciją plautine arterine hipertenzija gydymui, norint pagerinti fizinį pajėgumą. Vaistinis preparatas veiksmingas gydant pirminę plautinę hipertenziją ir plautinę hipertenziją, susijusią su jungiamojo audinio ligomis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti ir ligonį stebėti gali tik gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties. Jeigu vartojančio Revatio ligonio būklė blogėja, būtina apsvarstyti galimybę gydyti kitais gydymo būdais.

Revatio injekcinis tirpalas turi būti skiriamas vartoti vietoj per burną vartojamo vaistinio preparato pacientams, kuriems jau yra paskirtas geriamasis Revatio, jeigu jie laikinai negali vartoti Revatio per burną.

Didesnių kaip 12,5 ml (10 mg) dozių, vartojamų tris kartus per parą, saugumas ir veiksmingumas neištirti.

Dozavimas

Suaugusiesiems

Rekomenduojama dozė yra 10 mg (atitinka 12,5 ml) tris kartus per parą, sušvirkščiant į veną iš karto (žr. 6.6 skyrių).

Apskaičiuota, kad, vartojant Revatio 10 mg injekcinio tirpalo dozę ir jo 20 mg dozę per burną, sildenafilio ir jo N-desmetilmetabolito ekspozicija bei farmakologinis poveikis būna panašūs.

Pacientams, kurie vartoja kitus vaistinius preparatus

Paprastai bet kurią vaistinio preparato dozę galima keisti tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį. Skiriant kartu vartoti sildenafilį pacientams, kurie jau vartoja CYP3A4 inhibitorių, pavyzdžiui, eritromiciną ar sakvinavirą, dozę rekomenduojama apgalvotai sumažinti iki po 10 mg du kartus per parą. Skiriant vartoti kartu su stipresnio poveikio CYP3A4 inhibitoriais, pavyzdžiui, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu, dozę rekomenduojama sumažinti iki 10 mg vieną kartą per parą. Apie sildenafilio vartojimą kartu su stipriausio poveikio CYP3A4 inhibitoriais žr. 4.3 skyriuje. Gali prireikti keisti sildenafilio dozę, skiriant vartoti kartu su CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Senyviems asmenims (≥ 65 metų)

Senyviems ligoniams dozės keisti nereikia. Vaistinio preparato veiksmingumas, vertinant 6 minučių ėjimo mėginiu, senyviems ligoniams gali būti mažesnis.

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, įskaitant sunkų (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), pradinės dozės keisti nereikia. Jeigu ligonis blogai toleruoja gydymą, atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį, reikia sumažinti dozę iki 10 mg du kartus per parą.

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu (A ir B klasės pagal Child-Pugh), pradinės dozės keisti nereikia. Jeigu ligonis blogai toleruoja gydymą, atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį, reikia sumažinti dozę iki 10 mg du kartus per parą.

Ligoniams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh) Revatio vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Revatio injekcinio tirpalo nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

Gydymo nutraukimas

Remiantis riboto skaičiaus tyrimų duomenimis, manoma, kad staigus geriamojo Revatio vartojimo nutraukimas nesukelia plautinės arterinės hipertenzijos pablogėjimo. Visgi reikia apsvarstyti galimybę mažinti dozę palaipsniui, kad būtų išvengta galimo staigaus būklės pablogėjimo. Gydymo nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas akylesnis stebėjimas.

Vartojimo metodas

Revatio tirpalą reikia suleisti į veną švirkštine pompa.

Vartojimo instrukcijas žr. 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su bet kurios formos azoto oksido donorais (pvz., amilo nitritu) arba nitratais dėl nitratų sukeliamo hipotenzinio poveikio (žr. 5.1 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant sildenafilį, draudžiama vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su stipriausiais CYP3A4 fermentų inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru) (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie apako viena akimi dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), nepaisant to, ar šis reiškinys buvo ar nebuvo susijęs su FDE5 inhibitorių vartojimu, draudžiama (žr. 4.4 skyrių).

Ar saugu vartoti sildenafilį, netirta, todėl skirti sildenafilį draudžiama šių pogrupių pacientams: kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas;

kuriuos neseniai ištiko insultas ar miokardo infarktas;

kuriems prieš pradedant gydymą yra sunki hipotenzija (kraujospūdis < 90/50 mm Hg).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Klinikinių tyrimų duomenų apie sildenafilio vartojimą į veną pacientams, kurių klinikinė būklė ar kraujotaka nestabilios, nėra. Taigi tokiems pacientams šios vaisto formos vartoti nerekomenduojama.

Ar veiksminga Revatio gydyti ligonius, sergančius sunkia plautine arterine hipertenzija (IV funkcinės klasės), nenustatyta. Jeigu gydomo ligonio būklė pablogėja, reikia apsvarstyti galimybę skirti vaistinių preparatų, rekomenduojamų šiai sunkiai ligos stadijai gydyti (pvz., epoprostenolio) (žr. 4.2 skyrių).

Koks sildenafilio naudos ir rizikos santykis gydant ligonius, kuriems pagal PSO yra I funkcinės klasės plautinė arterinė hipertenzija, nenustatyta.

Sildenafilio tyrimai atlikti tik su pacientais, kuriems buvo diagnozuotos plautinės arterinės hipertenzijos formos, susijusios su pirmine (idiopatine) liga, jungiamojo audinio liga, arba PAH forma, susijusi su paveldima širdies liga (žr. 5.1 skyrių). Sildenafilio nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems diagnozuotos kitokios PAH formos.

Pigmentinis retinitas

Kadangi netirta, ar vartoti sildenafilį saugu pacientams, kuriems nustatytas paveldimas degeneracinis tinklainės sutrikimas, pavyzdžiui, pigmentinis retinitas (mažai daliai tokių ligonių diagnozuojamas genetinis tinklainės fosfodiesterazių sutrikimas), tokių ligonių rekomenduojama juo negydyti.

Kraujagyslių išplėtimas

Prieš skirdamas sildenafilio, gydytojas turi gerai apsvarstyti, ar kraujagyslių išplėtimas nepablogins tam tikros ligonio būklės, pavyzdžiui, pacientams, sergantiems hipotenzija, netekusiems daug skysčių, ligoniams, kuriems yra didelė kraujo nuotėkio iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija ar autonominė disfunkcija (žr. 4.4 skyrių).

Kardiovaskulinės rizikos veiksniai

Atidavus vaistinį preparatą į rinką, gauta pranešimų, kad vyrai, vartoję sildenafilį nuo erekcijos sutrikimų, patyrė su sildenafilio vartojimu susijusių sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, kaip antai miokardo infarktą, nestabilią krūtinės anginą, staigią mirtį, skilvelių aritmiją, kraujavimą į smegenis, praeinantį smegenų išemijos priepuolį, hipertenziją bei hipotenziją. Daugeliui (bet ne visiems) tokių ligonių prieš vaistinio preparato vartojimą buvo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksnių. Daugelis sutrikimų pasireiškė lytinio akto metu arba tuoj po jo, keli tuoj po sildenafilio išgėrimo dar nepradėjus akto. Ar išvardyti sutrikimai tiesiogiai susiję su širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksniais, ar priklauso nuo kitų priežasčių, nustatyti neįmanoma.

Priapizmas

Jei ligonis turi anatominių varpos ydų (pvz.: anguliacija, akytkūnio fibrozė, Peirono liga) arba serga liga, kuri skatina priapizmą (pvz.: pjautuvo pavidalo ląstelių anemija, daugybine mieloma, leukemija), sildenafiliu reikia gydyti atsargiai.

Sildenafilį pateikus į rinką buvo gauta pranešimų apie erekcijos pailgėjimo ir priapizmo atvejus. Jei erekcija tęsiasi ilgiau nei 4 valandas, pacientas turi nedelsdamas kreiptis medicininės pagalbos. Priapizmo tuojau pat nepradėjus gydyti, jis gali pažeisti varpos audinius ir pacientas gali visam laikui prarasti lytinę potenciją (žr. 4.8 skyrių).

Vazookliuzinė krizė pacientams, kurie serga pjautuvo pavidalo ląstelių anemija

Sildenafilio negalima vartoti pacientams, kuriems pasireiškia antrinė plautinė hipertenzija sergant pjautuvo pavidalo ląstelių anemija. Klinikinių tyrimų metu buvo dažniau pranešta apie vazookliuzinės krizės atvejus, dėl kurių pacientus teko gydyti ligoninėje, pacientams, vartojantiems Revatio nei vartojantiems placebą, ir tai paskatino priešlaikinį tyrimo nutraukimą.

Regėjimo sutrikimai

Gauta spontaninių pranešimų apie akipločio defektų atvejus, kurie buvo susiję su sildenafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu. Gauta spontaninių pranešimų ir atlikus stebėjimo tyrimą nustatyta retos būklės – ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos atvejų, kurie buvo susiję su sildenafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Reikia nedelsiant nutraukti Revatio vartojimą bei apsvarstyti alternatyvų gydymą, jeigu staiga atsiranda bet koks akipločio defektas (žr. 4.3 skyrių).

Alfa adrenoreceptorių blokatoriai

Sildenafiliu atsargiai gydomi ligoniai, vartojantys alfa adrenoreceptorių blokatorių, nes juos vartojant kartu kai kuriems jautriems asmenims gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių). Kad ortostatinės hipotenzijos rizika būtų mažesnė, pradedančio gerti sildenafilį ligonio, kuris vartoja alfa adrenoreceptorių blokatorių, hemodinamika turi būti stabili. Gydytojas turi išaiškinti pacientui, kaip elgtis, jei pasireiškia ortostatinės hipotenzijos simptomų.

Kraujavimo sutrikimai

Tyrimų in vitro su žmogaus trombocitais duomenimis, sildenafilis stiprina antiagregacinį natrio nitroprusido poveikį. Ar saugu sildenafilio vartoti ligoniams, kuriems yra kraujo krešėjimo sutrikimas arba aktyvi pepsinė opa, nežinoma, todėl jiems šio vaistinio preparato galima skirti tik tiksliai įvertinus gydymo naudos ir rizikos santykį.

Vitamino K antagonistai

Plautine arterine hipertenzija sergantiems ligoniams, kurie kartu vartoja vitamino K antagonistų, ypač sergantiems jungiamojo audinio liga ir antrine plautine arterine hipertenzija, pradėjus vartoti sildenafilį gali padidėti kraujavimo rizika.

Okliuzinė venų liga

Duomenų apie ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija ir plaučių venų okliuzine liga, gydymą sidenafiliu nėra. Gydant tokius ligonius kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais (daugiausia prostaciklinu) yra pasitaikę gyvybei pavojingos plaučių edemos atvejų. Taigi, jeigu plaučių hipertenzija sergančiam ligoniui vartojančiam sildenafilį atsiranda plaučių edemos požymių, reikia apgalvoti, ar tai nesusiję su okliuzine venų liga.

Sildenafilio vartojimas kartu su bozentanu

Sildenafilio veiksmingumas pacientams, kurie jau gydėsi bozentanu nebuvo įtikinamai įrodytas (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vartojimas kartu su kitais FDE5 inhibitoriais

Ar saugu ir veiksminga sildenafilio vartoti kartu su kitais FDE5 inhibitoriais, įskaitant Viagra, PAH sergantiems pacientams netirta, todėl taip gydyti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jeigu nenurodyta kitaip, vaistų sąveikos tyrimai atlikti su sveikais savanoriais vyrais, vartojusiais sildenafilį per burną. Šių tyrimų duomenys aktualūs ir kitų grupių pacientams ir vartojimo būdams.

Kitų vaistinių preparatų įtaka į veną vartojamo sildenafilio poveikiui

Remiantis farmakokinetiniu modeliu atlikti apskaičiavimai rodo, kad vaistinių preparatų sąveika su CYP3A4 inhibitoriais turi būti mažesnė nei nustatyta vartojant geriamąjį sildenafilį. Tikimasi, kad vartojant sildenafilį į veną, sąveika bus mažesnė, nes sildenafilį vartojant per burną, sąveika ar bent jos dalis pasireiškė dėl metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu.

Kitų vaistinių preparatų įtaka per burną vartojamo sildenafilio poveikiui

Tyrimai in vitro

Daugiausia sildenafilio metabolizuojama veikiant citochromo P450 (CYP) 3A4 (svarbiausias metabolizmo būdas) ir 2C9 (nesvarbus metabolizmo būdas) izofermentams. Taigi šių izofermentų inhibitoriai gali mažinti sildenafilio klirensą, o juos sužadinantys vaistiniai preparatai, didinti sildenafilio klirensą. Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 ir 4.3 skyriuose.

Tyrimai in vivo

Ištirtas sildenafilio vartojimas per burną kartu su į veną vartojamu epoprostenoliu (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sildenafilio veiksmingumas ir saugumas vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais gydoma plautinė arterinė hipertenzija (pvz.: ambrisentanu, iloprostu), kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu netirtas. Dėl to vartoti kartu rekomenduojama atsargiai.

Kartu su kitais FDE5 inhibitoriais vartojamo sildenafilio saugumas ir veiksmingumas plautine arterine hipertenzija sergantiems pacientams netirtas (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo plautine arterine hipertenzija sergantys ligoniai, farmakokinetikos populiacijoje analizės duomenimis, kartu su CYP3A4 substratais ir su CYP3A4 substratų bei beta adrenoreceptorių blokatorių deriniu vartojamo sildenafilio klirensas buvo mažesnis ir (arba) išgerto preparato biologinis prieinamumas didesnis. Tik šie veiksniai turėjo statistiškai reikšmingą įtaką per burną vartojamo sildenafilio farmakokinetikai ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, organizme. Sildenafilio ekspozicija organizme ligonių, vartojusių kartu CYP3A4 substratų buvo 43 %, o CYP3A4 substratų ir beta adrenoreceptorių blokatorių derinį – 66 % didesnė nei tų, kurie minėtų grupių vaistinių preparatų nevartojo. Po 80 mg tris kartus per parą per burną vartojamo sildenafilio ekspozicija buvo 5 kartus didesnė nei po 20 mg tris kartus per parą. Šis sildenafilio koncentracijos padidėjimas atitinka specialaus plano vaistinių preparatų sąveikos tyrimų su CYP3A4 inhibitoriais (išskyrus stipriausius CYP3A4 fermentų inhibitorius, pavyzdžiui, ketokonazolą, itrakonazolą, ritonavirą) metu nustatytas ekspozicijos ribas.

Manoma, kad CYP3A4 fermentus sužadinantys vaistiniai preparatai, daro didelę įtaką per burną vartojamo sildenafilio farmakokinetikai plautine arterine hipertenzija sergančių ligonių organizme. Tai patvirtinta sąveikos tyrimu in vivo su CYP3A4 fermentus sužadinančiu vaistiniu preparatu bozentanu. Per burną vartojamos 80 mg sildenafilio dozės tris kartus per parą (esant pusiausvyros apykaitai) kartu su 125 mg bozentano (vidutinio stiprumo CYP3A4, CYP2C9 ir galbūt CYP2C19 fermentus sužadinantis vaistinis preparatas) du kartus per parą 6 dienas vartojusių sveikų savanorių organizme sildenafilio AUC sumažėjo 63 %. Sildenafilio duomenų, gautų atlikus klinikinius tyrimus su PAH sergančiais suaugusiais pacientais, įskaitant 12 savaičių tyrimą, kuriuo buvo siekiama įvertinti geriamojo sildenafilio (po 20 mg tris kartus per parą) veiksmingumą ir saugumą, jį skiriant kartu su bozentanu (pastovi dozė: po 62,5 mg – 125 mg du kartus per parą), populiacinė farmakokinetinė analizė parodė, kad kartu su bozentanu vartojamo sildenafilio ekspozicijos sumažėjimas buvo panašus į tą, kuris pasireiškė sveikiems savanoriams (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Jei ligonis kartu vartoja stiprių CYP3A4 sužadinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, karbamazepiną, fenitoiną, fenobarbitalį, jonažolę ir rifampiciną, sildenafilio veiksmingumą reikia atidžiai stebėti.

Stiprų citochromo P450 fermentus slopinantį ŽIV proteazės inhibitorių ritonavirą (po 500 mg du kartus per parą) vartojantiems ligoniams, kurie per burną išgėrė vieną 100 mg sildenafilio dozę tada, kai ritonaviro apykaita buvo pusiausvyrinė, sildenafilio Cmax padidėjo 300 (4 kartus), o AUC 1000 (11 kartų). Po 24 valandų sildenafilio apykaita kraujo plazmoje vis dar buvo maždaug

200 ng/ml, o kai vartojamas tik sildenafilis, ji tokiu laiku būna maždaug 5 ng/ml. Toks skirtumas atsiranda dėl stipraus ritonaviro poveikio daugeliui P 450 substratų. Atsižvelgiant į šiuos farmakokinetikos tyrimų duomenis, ligoniams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, sildenafilio vartoti kartu su ritonaviru kontraindikuotina (žr. 4.3 skyrių).

CYP3A4 fermentus slopinantį ŽIV proteazės inhibitorių sakvinavirą (po 1200 mg tris kartus per parą) vartojantiems ligoniams, vieną 100 mg sildenafilio dozę per burną išgėrusių tada, kai sakvinaviro apykaita tapo pusiausvyrinė, sildenafilio Cmax padidėjo 140 , AUC 210 . Sildenafilis sakvinaviro farmakokinetikai įtakos nedarė. Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 skyriuje.

Vidutinio poveikio CYP3A4 fermentų inhibitorių eritromiciną (5 paras po 500 mg du kartus per parą) vartojantiems ligoniams, kurie per burną išgėrė vieną 100 mg sildenafilio dozę tada, kai eritromicino apykaita buvo pusiausvyrinė, sisteminė sildenafilio ekspozicija (AUC) padidėjo 182 %. Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 skyriuje. Sveikų savanorių vyrų, vartojusių azitromiciną (3 paras po 500 mg per parą), organizme per burną pavartoto sildenafilio AUC, Cmax, tmax ir eliminacijos greičio konstanta bei sildenafilio ir svarbiausio kraujyje esančio jo metabolito pusinės eliminacijos laikas nepakito. Dozės keisti nereikia. Sveikų savanorių organizme 800 mg cimetidino, kuris yra citochromo P450 fermentų inhibitorius ir nespecifinio poveikio CYP3A4 fermentų inhibitorius, padidino per burną pavartoto sildenafilio (50 mg) koncentraciją kraujo plazmoje 56 %. Dozės keisti nereikia.

Laukiama, kad stipriausi CYP3A4 inhibitoriai, pavyzdžiui, ketokonazolas ir itrakonazolas, sukels tokį patį poveikį kaip ritonaviras (žr. 4.3 skyrių). Manoma, kad CYP3A4 inhibitorių (pvz.: klaritromicino, telitromicino, nefazodono) poveikis bus tarpinis tarp ritonaviro ir CYP3A4 inhibitorių sakvinaviro ir eritromicino, susidarant septynis kartus didesnei ekspozicijai. Taigi, jeigu sildenafilis vartojamas kartu su CYP3A4 inhibitoriais, rekomenduojama sumažinti jo dozę (žr. 4.2 skyrių).

Ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, tyrimų farmakokinetikos populiacijoje analizės duomenimis, beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimas ir CYP3A4 substratų derinys gali dar smarkiau padidinti kartu per burną vartojamo sildenafilio ekspoziciją nei vienas CYP3A4 substratas.

Greipfrutų sultys yra silpnas CYP3A4 fermentų, veikiančių metabolizmą žarnų sienoje, inhibitorius, taigi gali šiek tiek padidinti per burną vartojamo sildenafilio koncentraciją kraujyje. Dozės keisti nereikia, bet sildenafilio vartoti kartu su greipfrutų sultimis nerekomenduojama.

Pavienės antacidinių vaistinių preparatų (magnio hidroksido ir aliuminio hidroksido) dozės poveikio per burną pavartoto sildenafilio biologiniam prieinamumui nedarė.

Kartu geriami kontraceptikai (etinilestradiolis 30 g ir levonorgestrelis 150 g) per burną vartojamo sildenafilio farmakokinetikai įtakos neturėjo.

Nikorandilas yra nitrato ir medžiagos, sužadinančios kalio kanalus, hibridas. Kadangi šiame vaistiniame preparate yra nitratų, jis gali labai sąveikauti su sildenafiliu (žr. 4.3 skyrių).

Per burną vartojamo sildenafilio įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Tyrimai in vitro

Sildenafilis yra silpnas citochromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 izoformų inhibitorius (IC50 > 150 mol).

Apie sildenafilio ir neselektyviųjų fosfodiesterazės inhibitorių, pavyzdžiui, teofilino ar dipiridamolo, sąveiką duomenų nėra.

Tyrimai in vivo

Kartu su per burną vartojamu sildenafiliu (50 mg) vartojant CYP2C9 fermentų metabolizuojamų tolbutamido (250 mg) arba varfarino (40 mg), kokios nors reikšmingos sąveikos nepastebėta.

Manoma, kad per burną vartojamas sildenafilis kliniškai reikšmingo poveikio CYP3A4 nesukelia, nes atorvastatino ekspozicija labai nepadidėjo (AUC padidėjo 11 %).

Sildenafilio (per burną išgerta vienkartinė 100 mg dozė) sąveikos su acenokumaroliu nenustatyta.

Per burną vartojamas sildenafilis (50 mg) neilgino kraujavimo laiko, pailgėjusio dėl acetilsalicilo rūgšties (150 mg) poveikio.

Per burną vartojamas sildenafilis (50 mg) nestiprino alkoholio sukeliamo hipotenzinio poveikio sveikiems savanoriams, kurių kraujo plazmoje didžiausia alkoholio koncentracija buvo 80 mg/dl.

Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, per burną vartojamas sildenafilis, kai jo apykaita buvo pusiausvyrinė (80 mg tris kartus per parą), bozentano (po 125 mg du kartus per parą) AUC padidino 50 %. Su PAH sergančiais suaugusiais pacientais, kuriems buvo skiriamas foninis gydymas bozentanu (po 62,5 mg – 125 mg du kartus per parą), atlikto tyrimo duomenų populiacinė farmakokinetinė analizė parodė, kad, esant pusiausvyrinei sildenafilio koncentracijai (po 20 mg tris kartus per parą), bozentano AUC padidėjo (20% (95% PI: 9,8 – 30,8) ir buvo mažesnis nei tas, kuris pasireiškė bozentaną kartu su sildenafiliu (po 80 mg tris kartus per parą) vartojusiems sveikiems savanoriams (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Specifinės sąveikos tyrimo duomenimis, hipertenzija sergantiems ligoniams, kurie sildenafilio

(100 mg) vartojo per burną kartu su amlodipinu, sistolinis kraujospūdis gulint ant nugaros sumažėjo papildomai 8 mm Hg, o diastolinis 7 mm Hg. Tiek pat kraujospūdis sumažėjo ir sveikiems savanoriams, vartojusiems vien sildenafilį.

Trijų specifinių vaistų sąveikos tyrimų duomenimis, alfa adrenoreceptorių blokatorių doksazosiną (4 mg ir 8 mg) ir sildenafilį (25 mg, 50 mg arba 100 mg) per burną vartojo kartu ligoniai, sergantys gerybine prostatos hiperplazija (GPH), kuriems gydymas doksazosinu stabilizavo būklę. Šių tyrimų duomenimis, ant nugaros gulintiems ligoniams kraujospūdis sumažėjo papildomai vidutiniškai atitinkamai 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg ir 8/4 mm Hg, o stovint - vidutiniškai atitinkamai 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg ir 4/5 mm Hg. Tiems ligoniams, kuriems kartu su sildenafiliu vartojamas doksazosinas

stabilizavo būklę, ortostatinės hipotenzijos simptomai pasireiškė nedažnai. Pasireiškė galvos sukimasis svaigulys, bet ne sinkopė. Kai kuriems jautriems žmonėms sildenafilio ir alfa adrenoreceptorių blokatorių vartojimas kartu gali sukelti simptominę hipotenziją (žr. 4.4 skyrių).

Sildenafilis (100 mg), suvartotas per burną nusistovėjus pusiausvyrinei ŽIV proteazės inhibitoriaus sakvinaviro (metabolizuoja CYP3A4 fermentai) apykaitai, įtakos jo farmakokinetikai nedarė.

Žinant, kad sildenafilis veikia azoto oksido ir cGMF reakcijų grandinę (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to stiprina hipotenzinį nitratų poveikį, jo negalima vartoti kartu su bet kuriais azoto oksido donorais arba nitratais (žr. 4.3 skyrių).

Riociguatas

Ikiklinikiniai tyrimai parodė papildomą sisteminio kraujospūdžio sumažėjimą FDE5 inhibitorius vartojant kartu su riociguatu. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, įrodyta, kad riociguatas padidina hipotenzinį FDE5 inhibitorių poveikį. Nėra palankaus tokio derinio klinikinio poveikio tirtoje populiacijoje įrodymų. Riociguatą vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais, įskaitant sildenafilį, draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Per burną vartojamas sildenafilis neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio kartu vartojamų geriamų kontraceptinių vaistinių preparatų (etinilestradiolis 30 g ir levonorgestrelis 150 g) koncentracijai plazmoje.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys bei vyrų ir moterų kontracepcija

Duomenys apie Revatio poveikį nėščioms moterims yra riboti. Revatio nerekomenduojama vartoti vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontracepcijos priemonių.

Nėštumas

Duomenų apie sildenafilio vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimais su gyvūnais nei tiesioginio, nei netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus raidai nenustatyta. Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, preparatas daro toksinį poveikį postnataliniam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Revatio dėl duomenų stokos nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nežinoma, ar sildenafilio išsiskiria į motinos pieną. Revatio neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Įprastų toksinio poveikio vaisingumui ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Revatio gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai.

Ligonį reikia perspėti, kad Revatio gali pabloginti gebėjimą vairuoti arba valdyti mechanizmus, nes klinikinių tyrimų metu vaistinis preparatas sukėlė galvos svaigimą ir regėjimo pokytį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, kurias sukėlė į veną vartojamas Revatio, buvo panašios į tas, kurios buvo susijusios su per burną vartojamu Revatio. Duomenys apie į veną vartojamą Revatio yra riboti, o remiantis farmakokinetiniu modeliu atlikti apskaičiavimai rodo, kad vartojant 20 mg dozę per burną ir 10 mg dozę į veną, vaistinio preparato ekspozicija būna panaši, dėl to informacija apie į veną vartojamą Revatio papildyta per burną vartojamo Revatio duomenimis.

Vartojimas į veną

Apskaičiuota, kad 10 mg Revatio injekcinio tirpalo dozė užtikrina panašius sildenafilio ir jo N-desmetilmetabolito ekspoziciją bei farmakologinį poveikį, kaip 20 mg dozė per burną.

A1481262 tyrimas yra viename centre atliktas atviras vienkartinės dozės tyrimas, kurio metu buvo įvertintas į veną iš karto sušvirkštos vienkartinės sildenafilio (10 mg) dozės saugumas, toleravimas ir farmakokinetika pacientų, sergančių plautine arterine hipertenzija (PAH), kurių būklė buvo stabili vartojant po 20 mg Revatio dozę per burną tris kartus per parą, organizme.

Iš viso 10 pacientų, kuriems diagnozuota PAH, pradėjo ir baigė tyrimą. Vidutiniai nuo padėties priklausomi sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčiai laiko atžvilgiu buvo panašūs

(< 10 mm Hg) ir sugrįžo iki pradinio lygio per 2 valandas. Su šiais pokyčiais nebuvo susiję jokie hipotenzijos simptomai. Vidutiniai širdies susitraukimų dažnio pokyčiai buvo kliniškai nereikšmingi. Dviem tiriamiesiems pasireiškė iš viso 3 nepageidaujamos reakcijos (paraudimas, dujų kaupimasis virškinimo trakte ir kraujo samplūdis į veidą ir kaklą). Nustatyta viena sunki nepageidaujamas reakcija tiriamajam, kuris sirgo sunkia išemine kardiomiopatija, kuriam pasireiškė skilvelių virpėjimas ir ištiko mirtis, praėjus 6 dienoms po tyrimo. Nuspręsta, kad tai nebuvo susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu.

Vartojimas per burną

Pagrindžiamojo klinikinio placebu kontroliuojamojo tyrimo metu 207 pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas 20 mg, 40 mg arba 80 mg Revatio dozėmis per burną tris kartus per parą ir 70 pacientų atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas placebu. Tyrimas truko 12 savaičių. Bendras gydymo nutraukimo dažnis pacientų, gydytų 20 mg,

40 mg arba 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą, grupėje buvo atitinkamai 2,9 %, 3,0 % ir 8,5 %, palyginti su 2,9 % placebo grupėje. 259 asmenys iš 277 pagrindžiamajame tyrime dalyvavusių tiriamųjų toliau dalyvavo ilgalaikiame tyrime. Buvo vartotos dozės iki 80 mg tris kartus per parą

(4 kartus didesnė dozė už rekomenduojamą 20 mg tris kartus per parą) ir po 3 metų 87 % iš 183 pacientų, kuriems buvo skirtas tiriamasis gydymas, vartojo 80 mg Revatio dozę tris kartus per parą.

Placebu kontroliuojamojo tyrimo metu plautine arterine hipertenzija sergantys pacientai buvo papildomai gydomi Revatio kartu su epoprostenoliu į veną. Iš viso 134 pacientai buvo gydomi Revatio per burną (nustatytas dozės didinimas nuo 20 mg iki 40 mg, o vėliau – iki 80 mg tris kartus per parą, jeigu pacientas toleravo) ir epoprostenoliu, o 131 pacientas vartojo placebą ir epoprostenolį. Gydymo trukmė – 16 savaičių. Pacientų, vartojusių sildenafilį ir epoprostenolį, bendrasis gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo 5,2 %, palyginti su 10,7 % placebą ir epoprostenolį vartojusių pacientų. Užregistruotos naujos vaistinio preparato nepageidaujamos reakcijos, kurių dažniau pasireiškė sildenafilio ir epoprostenolio grupėje, buvo šios: akių hiperemija, miglotas matymas, nosies užgulimas, prakaitavimas naktį, nugaros skausmas, burnos džiūvimas. Žinomų nepageidaujamų reiškinių (galvos skausmas, paraudimas, galūnių skausmas, edema) dažniau buvo nustatoma sildenafiliu ir epoprostenoliu gydomiems pacientams, palyginti su placebą ir epoprostenolį vartojančiais pacientais. 242 asmenys iš tiriamųjų, kurie baigė pradinį tyrimą, grupės toliau dalyvavo ilgalaikiame tyrime. Buvo vartotos iki 80 mg dozės tris kartus per parą ir po 3 metų 68 % iš 133 pacientų, kuriems buvo skirtas tiriamasis gydymas, vartojo 80 mg Revatio dozę tris kartus per parą.

Dviejų placebu kontroliuojamųjų per burną vartojamo Revatio tyrimų metu nepageidaujami reiškiniai daugeliu atvejų buvo lengvi ir vidutinio sunkumo. Dažniausiai, palyginti su placebu, pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (10 % arba daugiau) vartojant Revatio, buvo galvos skausmas, karščio pylimas, dispepsija, viduriavimas ir galūnių skausmas.

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Nepageidaujamos reakcijos, kurių buvo > 1 % Revatio vartojusių ligonių ir kurių pagrindinio tyrimo metu ar bendrais abiejų placebu kontroliuojamųjų Revatio klinikinių tyrimų duomenimis, dažniau (skirtumas > 1 %) pasitaikė plautine arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kurie vartojo 20 mg, 40 mg arba 80 mg Revatio per burną dozes tris kartus per parą, išvardytos toliau esančioje lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį (labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) ir dažnis nežinomas (remiantis turimais duomenimis, dažnio nustatyti negalima). Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal jo sunkumo pobūdį.

Po vaistinio preparato registracijos gauti duomenys įrašyti kursyvu.

MedDRA organų sistemų klasės (V. 14.0)

Nepageidaujama reakcija

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Puriojo ląstelyno uždegimas, bronchitas,

 

sinusitas, rinitas, gastroenteritas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Anemija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni

Skysčių susikaupimas.

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nemiga, nerimas.

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas.

Dažni

Migrena, drebulys, parestezija, deginimo pojūtis,

 

hipestezija.

Akių sutrikimai

 

Dažni

Tinklainės kraujosruva, regėjimo sutrikimas,

 

miglotas matymas, fotofobija, chromatopsija,

 

cianopsija, akies dirginimas, akių hiperemija.

Nedažni

Regėjimo aštrumo sumažėjimas, diplopija,

 

nenormalūs pojūčiai akyje.

MedDRA organų sistemų klasės (V. 14.0)

Nepageidaujama reakcija

Dažnis nežinomas

Ne arterito sukelta priekinė išeminė regos nervo

 

neuropatija* (NAION), tinklainės kraujagyslių

 

okliuzija*, akipločio defektas*

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Galvos sukimasis.

Dažnis nežinomas

Staigus apkurtimas.

Kraujagyslių sutrikimai

 

Labai dažni

Veido ir kaklo paraudimas.

Dažnis nežinomas

Hipotenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Kraujavimas iš nosies, kosulys, nosies užgulimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Viduriavimas, dispepsija.

Dažni

Gastritas, gastroezofaginio refliukso liga,

 

hemorojus, pilvo išpūtimas, burnos džiūvimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Alopecija, eritema, prakaitavimas naktį.

Dažnis nežinomas

Išbėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio

 

sutrikimai

 

Labai dažni

Galūnių skausmas.

Dažni

Mialgija, nugaros skausmas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Nedažni

Hematurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Varpos kraujavimas, hematospermija,

Dažnis nežinomas

ginekomastija.

Priapizmas, sustiprėjusi erekcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

pažeidimai

 

Dažni

Karščiavimas.

 

 

*Šios vaistinio preparato reakcijos pasireiškė pacientams, kurie sildenafilį vartojo vyrų erekcijos sutrikimams (VES) gydyti.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Per burną pavartota vienkartinė ne didesnė kaip 800 mg sildenafilio dozė sveikiems savanoriams sukėlė tokias pat nepageidaujamas reakcijas kaip mažesnės dozės, tačiau jos pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnės. Išgėrus per burną vienkartinę 200 mg dozę, vaistinio preparato veiksmingumas nepadidėjo, bet kilo daugiau nepageidaujamų reakcijų (galvos skausmas, karščio pylimas, galvos svaigimas, dispepsija, nosies užgulimas ir regėjimo sutrikimas).

Vaistinio preparato perdozavus, taikomos, jei reikia, įprastinės palaikomojo gydymo priemonės. Kadangi sildenafilis stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų ir nepasišalina su šlapimu, dializė jo klirenso greitinti neturėtų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – urogenitalinę sistemą veikiantys vaistai, vaistai erekcijos sutrikimui gydyti, ATC kodas G04BE03.

Veikimo mechanizmas

Sildenafilis yra stipraus poveikio selektyvus ciklinio guanozino monofosfato (cGMF) specifinės 5-o tipo fosfodiesterazės (FDE5) inhibitorius. Šis fermentas atsakingas už cGMF skaldymą. FDE5 būna ne tik varpos akytkūnyje, bet ir plaučių kraujagyslėse. Sildenafilis didina cGMF kiekį plaučių kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir jas atpalaiduoja. Ligoniams, kurie serga plautine arterine hipertenzija, vaistinis preparatas išplečia plaučių kraujagysles ir mažiau kitas organizmo kraujagysles.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro nustatyta, kad sildenafilis selektyviai veikia FDE5. FDE5 jis slopina daug stipriau negu kitas žinomas fosfodiesterazes. Nustatyta, kad poveikis FDE5 yra 10 kartų didesnis už poveikį FDE6, nuo kurios priklauso šviesos perdavimas tinklainėje. Didžiausia rekomenduojama sildenafilio dozė FDE5 veikia 80 kartų stipriau nei FDE1, ir 700 kartų stipriau negi FDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ar 11.

FDE5 preparatas veikia 4000 kartų stipriau nei FDE3, t. y. cAMF specifinę fosfodiesterazę, kuri svarbi reguliuojant širdies kontraktiliškumą.

Sildenafilio poveikis kraujospūdžiui silpnas, trumpalaikis ir daugeliu atvejų kliniškai nereikšmingas. Sistemine hipertenzija sergantiems ligoniams, kurie ilgą laiką per burną vartojo 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą, daugiausia vidutinis sistolinis kraujospūdis sumažėjo 9,4 mm Hg, o diastolinis – 9,1 mm Hg, palyginti su pradiniu. Ligoniams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, kurie ilgą laiką per burną vartojo 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą, kraujospūdis sumažėjo mažiau (sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo po 2 mm Hg). Vartojant rekomenduojamą

20 mg dozę per burną tris kartus per parą, sistolinis ar diastolinis kraujospūdis nesumažėjo.

Sveikiems savanoriams, išgėrusiems vieną ne didesnę kaip 100 mg sildenafilio dozę, kliniškai reikšmingų pokyčių EKG nenustatyta. Ilgą laiką vartojant po 80 mg sildenafilio dozę tris kartus per parą plautine arterine hipertenzija sergantiems ligoniams taip pat kliniškai reikšmingų pokyčių EKG nenustatyta.

Atliktas tyrimas nustatyti išgertos vienkartinės 100 mg sildenafilio dozės poveikį kraujotakai. Jame dalyvavo 14 ligonių, sergančių sunkia širdies vainikinių arterijų liga (VKL) (mažiausiai viena vainikinė arterija buvo susiaurėjusi daugiau kaip 70 %). Tyrimo duomenimis, vidutinis sistolinis ir diastolinis kraujospūdis ramybės metu sumažėjo atitinkamai 7 % ir 6 %, palyginti su buvusiu prieš vaistinio preparato vartojimą. Vidutinis sistolinis kraujospūdis plaučių arterijose sumažėjo 9 %. Poveikio širdies išstumiamo kraujo tūriui sildenafilis nedarė, kraujo tėkmės per susiaurėjusias vainikines kraujagysles nesutrikdė.

Kai kuriems ligoniams, išgėrusiems 100 mg sildenafilio dozę, po 1 val. lengvai trumpam sutriko spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimas (pagal Farnsworth-Munsell 100 atspalvių testą), tačiau, praėjus 2 valandoms po vartojimo, sutrikimo jau nebuvo. Manoma, kad spalvų skyrimo sutrikimą lemia

FDE6, nuo kurios priklauso šviesos perdavimas tinklainėje, slopinimas. Poveikio regėjimo aštrumui ir kontrasto jutimui sildenafilis nedaro. Mažos apimties klinikinio placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 9 pacientai, sergantys ankstyvąja nuo amžiaus priklausoma tinklainės geltonosios dėmės degeneracija, viena 100 mg sildenafilio dozė regos tyrimų (regos aštrumo, Amslerio koordinačių nustatymo, judančios šviesos spalvų skyrimo, Humprejaus perimetrijos ir fotostreso) rodmenų reikšmingai nekeitė.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Į veną vartojamo sildenafilio veiksmingumas suaugusiems pacientams, kurie serga plautine arterine hipertenzija (PAH)

Apskaičiuota, kad, vartojant Revatio 10 mg injekcinio tirpalo dozę į veną ir jo 20 mg dozę per burną, sildenafilio ir jo N-desmetilmetabolito ekspozicija bei farmakologinis poveikis, būna panašūs. Tai nustatyta tik remiantis farmakokinetikos duomenimis (žr. 5.2 skyrių). Vėlesnio N-desmetilmetabolito ekspozicijos sumažėjimo, kuris pastebėtas vartojant kartotines Revatio dozes į veną, pasekmės nedokumentuotos. Klinikiniai tyrimai, kuriais būtų palygintas šių dviejų formų veiksmingumas, neatlikti.

A1481262 tyrimas buvo viename centre atliktas atviras vienkartinės dozės tyrimas, kurio metu buvo įvertintas į veną iš karto sušvirkštos vienkartinės sildenafilio (10 mg) dozės saugumas, toleravimas ir farmakokinetika pacientų, sergančių PAH, kurių būklė buvo stabili vartojant 20 mg Revatio dozę per burną tris kartus per parą, organizme.

Iš viso 10 pacientų, kuriems diagnozuota PAH, pradėjo ir baigė tyrimą. Aštuoni tiriamieji Revatio vartojo kartu su bozentanu ir vienas tiriamasis papildomai kartu su bozentanu vartojo treprostinilį. Praėjus 30, 60, 120, 180 ir 360 minučių po dozės pavartojimo buvo užrašyti kraujospūdis sėdint ir stovint bei širdies susitraukimų dažnis. Didžiausi vidutiniai kraujospūdžio sėdint ir stovint pokyčiai, palyginti su pradiniais rodmenimis, buvo praėjus 1 val. (sistolinis kraujospūdis -9,1 mm Hg

[SN ± 12,5] ir diastolinis kraujospūdis – 3,0 [SN ± 4,9] mm Hg). Vidutiniai nuo padėties priklausomi sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčiai bėgant laikui buvo maži (< 10 mm Hg) ir sugrįžo iki pradinio lygio per 2 valandas.

Per burną vartojamo sildenafilio veiksmingumas gydant suaugusiuosius, sergančius plautine arterine hipertenzija (PAH)

Klinikiniame atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklame tyrime dalyvavo 278 ligoniai, sergantys įvairios kilmės plautine hipertenzija (PAH): pirmine; sukelta jungiamojo

audinio ligos; pasireiškusia po chirurginės įgimtų širdies ydų operacijos. Pacientai atsitiktinai paskirti į vieną iš keturių grupių: placebo ar gydymo 20 mg, 40 mg arba 80 mg sildenafilio tris kartus per parą. Iš 278 atsitiktinės atrankos būdu suskirstytų ligonių, 277 ligoniai vartojo ne mažiau kaip vieną tiriamojo vaistinio preparato dozę. Tyrime dalyvavo 68 (25 %) vyrai ir 209 (75 %) moterys, kurių vidutinis amžius buvo 49 metai (18-81 metų), per 6 minutes (ėjimo mėginys) nuėjo nuo 100 iki

450 metrų imtinai (vidutiniškai 344 metrus). 175 ligoniams (63 %) nustatyta pirminė plautinė hipertenzija, 84 (30 %) – PAH, susijusi su jungiamojo audinio liga ir 18 (7 %) - PAH po chirurginių įgimtų širdies ydų operacijų. Daugeliu atvejų liga priskirta II (107 iš 277, 39 %) ir III (160 iš 277, 58 %) funkcinei klasei pagal PSO su 6 minučių ėjimo mėginiu nuo 378 iki 326 metrų atitinkamai; keliems ligoniams prieš gydymą diagnozuota I (1 iš 277, 0,4 %) ir IV (9 iš 277, 3 %) funkcinės klasės liga. Ligoniai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija nesiekė 45 % ir tie, kurių kairiojo skilvelio sutrumpėjimo frakcija nesiekė 0,2, netirti.

Sildenafilio (arba placebo) skirta papildomai ligoniams, jau gydomiems kitų vaistinių preparatų deriniais: antikoaguliantais, digoksinu, kalcio kanalų blokatoriais, diuretikais arba deguonimi. Nebuvo leidžiama papildomai vartoti prostaciklino, prostaciklino analogų, endotelio receptorių antagonistų ir arginino maisto papildų. Ligoniai, kuriems prieš tai gydymas bozentanu buvo nesėkmingas, iš tyrimo buvo pašalinti.

Pirmasis efektyvumo tyrimo tikslas – įvertinti, kaip po 12 savaičių pakito 6 minučių ėjimo mėginio (6 MĖM) rezultatai, palyginti su buvusiais prieš tyrimą. Visų trijų sildenafilio dozių grupių tiriamųjų, palyginti su placebu, 6 MĖM statistiškai reikšmingai pailgėjo. Palyginti su placebu, 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą vartojusių ligonių 6 MĖM pailgėjo atitinkamai 45 metrais (p < 0,0001), 46 metrais (p < 0,0001) ir 50 metrų (p < 0,0001). Poveikis tarp sildenafilio grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Pacientų, kurių pradinis 6 MĖM buvo < 325 m, veiksmingumas padidėjo vartojant didesnes dozes (palyginti su placebu, pagerėjimas 58 metrais, 65 metrais ir

87 metrais, vartojant atitinkamai 20 mg, 40 mg ir 80 mg dozes tris kartus per parą).

Analizuojant pagal PSO funkcines klases, nustatytas statistiškai reikšmingas 6 MĖM pailgėjimas 20 mg dozės grupėje. Esant II ar III funkcinei klasei, palyginti su placebu, nustatytas atitinkamai 49 metrų (p = 0,0007) ar 45 metrų (p = 0,0031) atstumo pailgėjimas.

6 MĖM pagerėjo po 4 gydymo savaičių ir išliko 8 bei 12 savaitę. Tyrimo rezultatai paprastai atitiko prieš tyrimą nustatytus pogrupiuose, sugrupuotuose pagal etiologiją (pirminė ir su jungiamojo audinio liga susijusi plautinė arterinė hipertenzija), PSO funkcinę klasę, lytį, rasę, geografinę padėtį, vidutinį plautinį arterinį kraujospūdį (PAKS) ir plaučių kraujagyslių pasipriešinimo indeksą (PKPI).

Palyginti su placebu, statistiškai reikšmingai sumažėjo visas sildenafilio dozes vartojusių pacientų vidutinis plautinis arterinis kraujospūdis (vPAKS) ir plaučių kraujagyslių pasipriešinimas (PKP). Gydymo 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą poveikis vPAKS, palyginti su placebu, buvo atitinkamai -2,7 mm Hg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) arba -5,1 mm Hg

(p = 0,0001). Gydymo 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą poveikis PKP, palyginti su placebu, buvo atitinkamai -178 din.s/cm5 (p = 0,0051), -195 din.s/cm5 (p = 0,0017) arba - 320 din.s/cm5 (p < 0,0001). Po 12 savaičių gydymo 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozėmis PKP sumažėjimas procentais (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) buvo proporcingai didesnis nei sisteminio kraujagyslių pasipriešinimo (SKP) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Sildenafilio įtaka mirštamumui nežinoma.

Dvyliktą savaitę pagerėjimas bent viena PSO funkcine klase buvo nustatytas didesnei procentinei daliai pacientų visų sildenafilio dozių (t. y. 28 %, 36 % ir 42 % tiriamiesiems, kurie vartojo atitinkamai 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą) grupėse, palyginti su placebo grupe (7 %). Atitinkami šansų santykiai buvo 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) ir 5,75

(p < 0,0001).

Ilgalaikio išgyvenamumo duomenys anksčiau negydytų pacientų grupėje

Pagrindžiamajame per burną vartojamo vaistinio preparato tyrime dalyvavę pacientai galėjo dalyvauti ilgalaikiame atviru būdu atliktame tęstiniame tyrime. Trečiaisiais metais 87 % pacientų vartojo 80 mg dozę tris kartus per parą. Pagrindžiamojo tyrimo metu Revatio vartojo 207 pacientai, o jų ilgalaikis išgyvenamumas buvo vertintas ne trumpiau kaip 3 metus. Šioje populiacijoje išgyvenamumo Kaplan- Meier įvertis 1-ais, 2-ais ir 3-ais metais buvo atitinkamai 96 %, 91 % ir 82 %. Pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta II funkcinė klasė pagal PSO, išgyvenamumas 1-ais, 2-ais ir 3-ais metais buvo atitinkamai 99 %, 91 % ir 84 %, o pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta III funkcinė klasė pagal PSO atitinkamai 94 %, 90 % ir 81 %.

Per burną vartojamo sildenafilio veiksmingumas gydant suaugusiuosius, sergančius plautine arterine hipertenzija (PAH) (kai sildenafilis vartojamas kartu su epoprostenoliu)

Klinikiniame atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklu būdu atliktame tyrime dalyvavo 267 ligoniai, sergantys plautine arterine hipertenzija (PAH), kurių būklė stabilizuota vartojant epoprostenolį į veną. 212 iš 267 PAH ligonių diagnozuota pirminė plautinė arterinė hipertenzija (79 %) ir 55 iš 267 – PAH, susijusi su jungiamojo audinio liga (21 %). Daugelio ligonių liga priskirta II (68 iš 267, 26 %) ir III (175 iš 267, 66 %) funkcinei klasei pagal PSO. Keliems ligoniams prieš gydymą diagnozuota I (3 iš 267, 1 %) ir IV (16 iš 267, 6 %) funkcinės klasės liga. Kelių pacientų (5 iš 267, 2 %) funkcinė klasė pagal PSO buvo nežinoma. Pacientai atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir vartojo placebą arba sildenafilį (nustatytas dozės didinimas nuo 20 mg iki 40 mg, o vėliau – iki 80 mg tris kartus per parą, jeigu pacientas toleravo) ir kartu epoprostenolį į veną.

Svarbiausia veiksmingumo vertinamoji baigtis – prieš tyrimą buvusių 6 minučių ėjimo mėginio duomenų pokytis per 16 savaičių. Sildenafilio grupės tiriamųjų, palyginti su placebo, per 6 minutes nueinamas atstumas statistiškai reikšmingai pailgėjo. Sildenafilį vartoję ligoniai, palyginti su vartojusiais placebą, nuėjo vidutiniškai 26 metrais toliau (95 % PI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Pacientai, kurių prieš tyrimą nueinamas atstumas buvo ≥ 325 metrai, veikiant sildenafiliui, palyginti su placebu, nuėjo 38,4 metrais toliau. Pacientai, kurių prieš tyrimą nueinamas atstumas buvo < 325 metrų, veikiant sildenafiliui, palyginti su placebu, nuėjo 2,3 metrais toliau. Pacientų, sergančių pirmine PAH, nueinamas atstumas pailgėjo 31,1 metro, palyginti su 7,7 metro pailgėjimu pacientų, sergančių PAH, susijusia su jungiamojo audinio liga. Atsižvelgus į mažą imties dydį, duomenų skirtumai atsitiktiniu būdu suskirstytuose pogrupiuose gali būti didesni.

Sildenafilį vartojusių pacientų, palyginti su placebą vartojusiais, vidutinis plautinis arterinis kraujospūdis (vPAKS) statistiškai reikšmingai sumažėjo. Gydymo sildenafiliu efektyvumas, palyginti su placebu, buvo -3,9 mm Hg (95 % PI: -5,7, -2,1; p = 0,00003). Laikotarpis, po kurio paciento klinikinė būklė pablogėjo, buvo antrinė vertinamoji baigtis, apibūdinama kaip laikotarpis, parėjęs nuo suskirstymo į grupes iki pirmųjų klinikinės būklės pablogėjimo reiškinių (paciento mirtis, plaučių persodinimo operacija, gydymo bozentanu pradžia arba klinikinės būklės pablogėjimas, dėl kurio prireikė keisti gydymą epoprostenoliu). Gydymas sildenafiliu, palyginti su placebu, reikšmingai pailgino laikotarpį, po kurio PAH sergančio paciento klinikinė būklė pablogėjo (p = 0,0074). Klinikinė būklė pablogėjo 23 placebo grupės tiriamųjų (17,6 %), palyginti su 8 sildenafilio grupės tiriamaisiais (6,0 %).

Ilgalaikio išgyvenamumo duomenys foninio gydymo epoprostenoliu tyrimo metu

Papildomo gydymo epoprostenoliu tyrime dalyvavę pacientai galėjo toliau dalyvauti atviru būdu atliekamame ilgalaikiame tęstiniame tyrime. Trečiaisiais metais 68 % pacientų vartojo 80 mg dozę tris kartus per parą. Iš viso 134 pacientai buvo gydyti Revatio pradinio tyrimo metu, o jų ilgalaikio išgyvenamumo būklė buvo įvertinta praėjus ne mažiau kaip 3 metams. Išgyvenimo 1, 2 ir 3 metus Kaplan-Meier įvertinys šioje grupėje buvo atitinkamai 92 %, 81 % ir 74 %.

Veiksmingumas ir saugumas gydant PAH sergančius suaugusius pacientus (skiriant kartu su bozentanu)

Klinikiniame atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklu būdu atliktame tyrime dalyvavo 103 kliniškai stabilūs tiriamieji, sergantys plautine arterine hipertenzija (PAH) (II ir III PSO funkcinė klasė), kurie bent tris mėnesius buvo gydyti bozentanu. Kai kurie iš jų sirgo pirmine PAH, o kiti – PAH, susijusia su jungiamojo audinio ligomis. Pacientai atsitiktine tvarka buvo atrinkti į placebo grupę arba į sildenafilio (po 20 mg tris kartus per parą) kartu su bozentanu (po 62,5-125 mg du kartus per parą) vartojusiųjų grupę. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo įvertinti, kaip po

12 savaičių pakito 6 MĖM rezultatai, palyginti su buvusiais prieš tyrimą. Tarp sildenafilį (po 20 mg tris kartus per parą) ir placebą vartojusiųjų pacientų reikšmingų 6 MĖM tyrimo rezultatų pokyčių skirtumų, palyginti su buvusiais prieš tyrimą, nebuvo nustatyta (atitinkamai 13,62 m (95% PI: -3,89 – 31,12) ir 14,08 m (95% PI: -1,78 – 29,95)).

6 MĖM skirtumų buvo pastebėta tarp pirmine PAH sergančių pacientų ir pacientų, kurie sirgo su jungiamojo audinio ligomis susijusia PAH. Pirmine PAH sergančių 67 tiriamųjų vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu, sildenafilio ir placebo grupėse buvo atitinkamai 26,39 m (95% PI: 10,70 – 42,08) ir 11,84 m (95% PI: -8,83 – 32,52). Tačiau su jungiamojo audinio ligomis susijusia PAH sergančių 36 tiriamųjų vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu, sildenafilio ir placebo grupėse buvo atitinkamai 18,32 m (95% PI: -65,66 – 29,02) ir 17,50 m (95% PI: -9,41 – 44,41).

Nepageidaujami reiškiniai iš esmės buvo panašūs abiejose vaistiniais preparatais (sildenafiliu kartu su bozentanu arba vien tik bozentanu) gydytų tiriamųjų grupėse ir atitiko žinomus sildenafilio monoterapijos saugumo duomenis (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vidutinis absoliutus per burną pavartoto sildenafilio biologinis prieinamumas yra 41 % (25-63 %). A1481262 tyrimo duomenimis, Cmax, AUC(0-8) ir klirensas buvo atitinkamai 248 ng/ml, 30,3 l/val. ir 330 ng val./ml. N-desmetilmetabolito Cmax ir AUC(0-8) buvo atitinkamai 30,8 ng/ml ir 147 ng val./ml.

Pasiskirstymas

Vidutinis sildenafilio pasiskirstymo tūris (Vss) esant pusiausvyrinei apykaitai yra 105 l. Tai rodo, kad, vaistinis preparatas pasiskirsto audiniuose. Geriant 20 mg tris kartus per parą, vidutinė didžiausia sildenafilio, kai jo apykaita pusiausvyrinė, koncentracija plazmoje būna maždaug 113 ng/ml. Maždaug 96 % sildenafilio ir svarbiausio jo kraujyje cirkuliuojančio N-desmetilmetabolito prisijungia prie kraujo baltymų. Jungimasis prie baltymų nepriklauso nuo bendrosios vaisto koncentracijos.

Biotransformacija

Sildenafilį daugiausia metabolizuoja CYP3A4 (pagrindinis metabolizmo būdas) ir CYP2C9 (nepagrindinis metabolizmo būdas) kepenų mikrosomų izofermentai. Svarbiausias kraujyje esantis metabolitas susidaro sildenafilio N-demetilinimo metu. Šio metabolito selektyvus poveikis fosfodiesterazei yra panašus į sildenafilio, o jo poveikis FDE5 in vitro 50 % silpnesnis už sildenafilio. N-desmetilmetabolitas metabolizuojamas toliau, galutinis jo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 4 val. Ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, N-desmetilmetabolito koncentracija sudaro maždaug 72 % sildenafilio, vartojamo per burną po 20 mg tris kartus per parą (sudaro 36 % sildenafilio farmakologinio poveikio). Kokią įtaką tai turi veiksmingumui, nežinoma. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, vartojant vaistinio preparato dozę į veną, N-desmetilmetabolito koncentracijos plazmoje buvo reikšmingai mažesnės nei vartojant dozę per burną. Pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojant vaistinį preparatą į veną ar per burną, N-desmetilmetabolito koncentracijos plazmoje sudarė atitinkamai maždaug 16 %, palyginti su 61 %, sildenafilio koncentracijos.

Eliminacija

Bendras sildenafilio klirensas organizme yra 41 l/val., galutinis pusinės eliminacijos laikas - 3-5 val. Išgerto ar sušvirkšto į veną sildenafilio daugiausia išsiskiria metabolitų pavidalu su išmatomis (maždaug 80 % išgertos dozės), kita dalis – su šlapimu (maždaug 13 % išgertos dozės).

Farmakokinetika atskirų grupių ligonių organizme

Senyvi žmonės

Sveikų senyvų savanorių (65 metų ar vyresnių) organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, todėl nepakitusio vaistinio preparato ir veikliojo N-desmetilmetabolito koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug 90 % didesnė už sveikų jaunesnių (18-45 metų) savanorių. Dėl skirtingo jungimosi prie kraujo plazmos baltymų, kuris priklausomo nuo amžiaus, laisvojo sildenafilio koncentracija kraujyje buvo maždaug 40 % didesnė.

Inkstų nepakankamumas

Savanorių, kuriems buvo lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas – 30-80 ml/min.), organizme vienos išgertos 50 mg sildenafilio dozės farmakokinetika nepakito. Esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), savanorių organizme sildenafilio klirensas sumažėjo, dėl to buvo didesni AUC ir Cmax (atitinkamai 100 ir 88 ), negu tokio pat amžiaus savanorių, kurių inkstų veikla normali. Be to, N-desmetilmetabolito AUC bei Cmax (atitinkamai 200 % ir 79 %) sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo atvejais gerokai padidėjo, palyginti su normalia inkstų funkcija.

Kepenų nepakankamumas

Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (A ir B klasė pagal Child-Pugh) sergančių savanorių organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, dėl to AUC buvo 85 %, Cmax 47 didesni negu tokio pat amžiaus savanorių, kurių kepenų veikla normali, organizme. Be to, N-desmetilmetabolito AUC ir Cmax asmenų, sergančių kepenų ciroze, organizme buvo statistiškai reikšmingai didesnės

(atitinkamai 154 % ir 87 %), palyginti su tų, kurių kepenų funkcija buvo normali. Ir sildenafilio, ir jo svarbiausio metabolito farmakokinetikos rodmenys aiškiai su Child-Pugh klase nesisiejo. Pacientų, kurių kepenų veikla labai sutrikusi, organizme sildenafilio farmakokinetika netirta.

Populiacijos farmakokinetika

Plautine arterine hipertenzija sergančių ligonių, kurie vartojo tiriamąsias 20–80 mg dozes per burną tris kartus per parą, organizme vidutinė pusiausvyrinės apykaitos koncentracija buvo 20–50 % didesnė nei sveikų savanorių. Palyginti su sveikų savanorių, Cmin. buvo dvigubai didesnė. Abu parametrai rodo, kad ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, organizme klirensas yra mažesnis ir (arba) išgerto sildenafilio biologinis prieinamumas didesnis nei sveikų savanorių.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Žiurkių jaunikliams, kuriems prieš ir po atsivedimo duota 60 mg/kg sildenafilio, sumažėjo vados skaičius, buvo mažesnis jauniklių svoris pirmąją parą ir daugiau jų neišgyveno ketvirtąją parą, kai ekspozicija buvo maždaug penkiasdešimt kartų didesnė už žmogaus, vartojančio 10 mg dozę į veną tris kartus per parą. Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pasireiškė tiktai tokiu atveju, kai gyvūnų organizme ekspozicija buvo daug didesnė už didžiausią žmogaus organizme, todėl klinikai tokio poveikio reikšmė yra maža.

Nebuvo jokių nepageidaujamų reakcijų, kurios galėtų turėti klinikinės reikšmės gydymui, pasireiškusių gyvūnams esant kliniškai reikšmingoms ekspozicijoms, kurių nebuvo pastebėta klinikinių tyrimų metu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Gliukozė

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais ar į veną vartojamais tirpikliais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekvienoje pakuotėje yra vienas 20 ml skaidraus I tipo stiklo buteliukas su chlorobutilo kamščiu ir aliuminio plomba.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Šio vaistinio preparato prieš vartojimą nereikia tirpinti ar praskiesti.

Viename 20 ml buteliuke yra 10 mg sildenafilio (citrato pavidalo). Rekomenduojama 10 mg dozė yra 12,5 ml tirpalo, kurią reikia sušvirkšti į veną iš karto.

Įrodytas cheminis ir fizinis suderinamumas su šiais tirpikliais:

gliukozės 5 % tirpalu;

natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) tirpalu; Ringerio laktato tirpalu;

gliukozės 5 % / natrio chlorido 0,45 % tirpalu; gliukozės 5 % / Ringerio laktato tirpalu; gliukozės 5 % / 20 mekv kalio chlorido tirpalu.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Jungtinė Karalystė.

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/05/318/002

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2005 m. spalio mėn. 28 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2010 m. rugsėjo mėn. 23 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Revatio 10 mg/ml milteliai geriamajai suspensijai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Paruošus suspensiją, kiekviename geriamosios suspensijos mililitre yra 10 mg sildenafilio (citrato pavidalo).

Viename paruoštos geriamosios suspensijos buteliuke (112 ml) yra 1,12 g sildenafilio (citrato pavidalo).

Pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekviename geriamosios suspensijos mililitre yra 250 mg sorbitolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai geriamajai suspensijai.

Balti arba beveik balti milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiems pacientams

Suaugusių pacientų, sergančių II ir III funkcinės klasės pagal PSO klasifikaciją plautine arterine hipertenzija gydymas, norint pagerinti fizinį pajėgumą. Vaistinis preparatas veiksmingas gydant pirminę plautinę hipertenziją ir plautinę hipertenziją, susijusią su jungiamojo audinio ligomis.

Vaikų populiacija

Kūdikių, vaikų ir paauglių nuo 1 iki 17 metų amžiaus, kuriems diagnozuota plautinė arterinė hipertenzija, gydymas. Pagal fizinio pajėgumo ir plaučių kraujotakos pagerėjimą nustatytas veiksmingumas gydant pirminę plautinę hipertenziją ir plautinę hipertenziją, susijusią su įgimta širdies liga (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti ir ligonį stebėti gali tik gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties. Jeigu vartojančio Revatio ligonio būklė blogėja, būtina apsvarstyti galimybę gydyti kitais gydymo būdais.

Dozavimas

Suaugusiems pacientams

Rekomenduojama dozė yra po 20 mg tris kartus per parą. Gydytojas turi patarti pacientui, kuris užmiršo pavartoti Revatio, dozę išgerti iš karto prisiminus, o toliau vaistinį preparatą vartoti įprasta tvarka. Pacientui negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.

Vaikų populiacija (nuo 1 iki 17 metų)

Rekomenduojama dozė kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 1 iki 17 metų yra 10 mg (1 ml paruoštos suspensijos) tris kartus per parą pacientams, kurių kūno masė yra ≤ 20 kg, ir 20 mg (2 ml paruoštos suspensijos) tris kartus per parą pacientams, kurių kūno masė yra > 20 kg. Vaikų

populiacijos pacientams, kuriems pasireiškia PAH, negalima vartoti didesnių už rekomenduojamas dozių (taip pat žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Pacientams, kurie vartoja kitus vaistinius preparatus

Paprastai bet kurią vaistinio preparato dozę galima keisti tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį. Skiriant kartu vartoti sildenafilį pacientams, kurie jau vartoja CYP3A4 inhibitorių, pavyzdžiui, eritromiciną ar sakvinavirą, dozę rekomenduojama apgalvotai sumažinti iki po 20 mg du kartus per parą. Skiriant vartoti kartu su stipresnio poveikio CYP3A4 inhibitoriais, pavyzdžiui, klaritromicinu, telitromicinu ir nefazodonu, dozę rekomenduojama sumažinti iki 20 mg vieną kartą per parą. Apie sildenafilio vartojimą kartu su stipriausio poveikio CYP3A4 inhibitoriais žr. 4.3 skyriuje. Gali prireikti keisti sildenafilio dozę, skiriant vartoti kartu su CYP3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Senyviems pacientams (≥ 65 metų)

Senyviems ligoniams dozės keisti nereikia. Vaistinio preparato veiksmingumas, vertinant 6 minučių ėjimo mėginiu, senyviems ligoniams gali būti mažesnis.

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant sunkų (kreatinino klirensas

< 30 ml/min.), pradinės dozės keisti nereikia. Jeigu ligonis blogai toleruoja gydymą, atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį, reikia sumažinti dozę iki 20 mg du kartus per parą.

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (A ir B klasės pagal Child-Pugh), pradinės dozės keisti nereikia. Jeigu ligonis blogai toleruoja gydymą, atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį, reikia sumažinti dozę iki 20 mg du kartus per parą.

Ligoniams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh), Revatio vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Revatio saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 1 metų kūdikiams nebuvo nustatytas. Duomenų nėra.

Gydymo nutraukimas

Remiantis riboto skaičiaus tyrimų duomenimis, manoma, kad staigus Revatio vartojimo nutraukimas nesukelia plautinės arterinės hipertenzijos pablogėjimo. Visgi reikia apsvarstyti galimybę mažinti dozę palaipsniui, kad būtų išvengta galimo staigaus būklės pablogėjimo. Gydymo nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas akylesnis stebėjimas.

Vartojimo metodas

Revatio milteliai geriamajai suspensijai skirti vartoti tik per burną. Paruoštą geriamąją suspensiją (baltą vynuogių aromato geriamąją suspensiją) reikia gerti maždaug kas 6-8 valandas valgant arba be maisto.

Prieš ištraukiant reikiamą dozę, buteliuką reikia ne trumpiau kaip 10 sekundžių gerai pakratyti.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su bet kurios formos azoto oksido donorais (pvz., amilo nitritu) arba nitratais dėl nitratų sukeliamo hipotenzinio poveikio (žr. 5.1 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant sildenafilį, draudžiama vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimas kartu su stipriausiais CYP3A4 fermentų inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru) (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie apako viena akimi dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), nepaisant to, ar šis reiškinys buvo ar nebuvo susijęs su FDE5 inhibitorių vartojimu, draudžiama (žr. 4.4 skyrių).

Ar saugu vartoti sildenafilį, netirta, todėl skirti sildenafilį draudžiama šių pogrupių pacientams: kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas;

kuriuos neseniai ištiko insultas ar miokardo infarktas;

kuriems prieš pradedant gydymą yra sunki hipotenzija (kraujospūdis < 90/50 mm Hg).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ar veiksminga Revatio gydyti ligonius, sergančius sunkia plautine arterine hipertenzija (IV funkcinės klasės), nenustatyta. Jeigu gydomo ligonio būklė pablogėja, reikia apsvarstyti galimybę skirti vaistinių preparatų, rekomenduojamų šiai sunkiai ligos stadijai gydyti (pvz., epoprostenolio) (žr. 4.2 skyrių).

Koks sildenafilio naudos ir rizikos santykis gydant ligonius, kuriems pagal PSO yra I funkcinės klasės plautinė arterinė hipertenzija, nenustatyta.

Sildenafilio tyrimai atlikti tik su pacientais, kuriems buvo diagnozuotos plautinės arterinės hipertenzijos formos, susijusios su pirmine (idiopatine) liga, jungiamojo audinio liga, arba PAH forma, susijusi su paveldima širdies liga (žr. 5.1 skyrių). Sildenafilio nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems diagnozuotos kitokios PAH formos.

Ilgalaikio tęstinio tyrimo su vaikais ir paaugliais metu pacientams skiriant didesnes už rekomenduojamas dozes, buvo stebėtas mirtingumo padidėjimas. Todėl PAH sergantiems vaikams ir paaugliams negalima vartoti didesnių už rekomenduojamas dozes (taip pat žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Pigmentinis retinitas

Kadangi netirta, ar vartoti sildenafilį saugu pacientams, kuriems nustatytas paveldimas degeneracinis tinklainės sutrikimas, pavyzdžiui, pigmentinis retinitas (mažai daliai tokių ligonių diagnozuojamas genetinis tinklainės fosfodiesterazių sutrikimas), tokių ligonių rekomenduojama juo negydyti.

Kraujagyslių išplėtimas

Prieš skirdamas sildenafilio, gydytojas turi gerai apsvarstyti, ar kraujagyslių išplėtimas nepablogins tam tikros ligonio būklės, pavyzdžiui, pacientams su hipotenzija, netekusiems daug skysčių, ligoniams, kuriems yra didelė kraujo nuotėkio iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija ar turintiems autonominę disfunkciją (žr. 4.4 skyrių).

Kardiovaskulinės rizikos veiksniai

Atidavus vaistinį preparatą į rinką, gauta pranešimų, kad vyrai, vartoję sildenafilį nuo erekcijos sutrikimų, patyrė su sildenafilio vartojimu susijusių sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, kaip antai miokardo infarktą, nestabilią krūtinės anginą, staigią mirtį, skilvelių aritmiją, kraujavimą į smegenis, praeinantį smegenų išemijos priepuolį, hipertenziją bei hipotenziją. Daugeliui (bet ne visiems) tokių ligonių prieš vaistinio preparato vartojimą buvo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksnių. Daugelis sutrikimų pasireiškė lytinio akto metu arba tuoj po jo, keli tuoj po sildenafilio išgėrimo dar nepradėjus akto. Ar išvardyti sutrikimai tiesiogiai susiję su širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksniais, ar priklauso nuo kitų priežasčių, nustatyti neįmanoma.

Priapizmas

Jei ligonis turi anatominių varpos ydų (pvz.: anguliacija, akytkūnio fibrozė, Peirono liga) arba serga liga, kuri skatina priapizmą (pvz.: pjautuvo pavidalo ląstelių anemija, daugybine mieloma, leukemija), sildenafiliu reikia gydyti atsargiai.

Sildenafilį pateikus į rinką buvo gauta pranešimų apie erekcijos pailgėjimo ir priapizmo atvejus. Jei erekcija tęsiasi ilgiau nei 4 valandas, pacientas turi nedelsdamas kreiptis medicininės pagalbos. Priapizmo tuojau pat nepradėjus gydyti, jis gali pažeisti varpos audinius ir pacientas gali visam laikui prarasti lytinę potenciją (žr. 4.8 skyrių).

Vazookliuzinė krizė pacientams, kurie serga pjautuvo pavidalo ląstelių anemija

Sildenafilio negalima vartoti pacientams, kuriems pasireiškia antrinė plautinė hipertenzija sergant pjautuvo pavidalo ląstelių anemija. Klinikinių tyrimų metu buvo dažniau pranešta apie vazookliuzinės krizės atvejus, dėl kurių pacientus teko gydyti ligoninėje, pacientams, vartojantiems Revatio nei vartojantiems placebą, ir tai paskatino priešlaikinį tyrimo nutraukimą.

Regėjimo sutrikimai

Gauta spontaninių pranešimų apie akipločio defektų atvejus, kurie buvo susiję su sildenafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu. Gauta spontaninių pranešimų ir atlikus stebėjimo tyrimą nustatyta retos būklės – ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos atvejų, kurie buvo susiję su sildenafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu (žr. 4.8 skyrių). Reikia nedelsiant nutraukti Revatio vartojimą bei apsvarstyti alternatyvų gydymą, jeigu staiga atsiranda bet koks akipločio defektas (žr. 4.3 skyrių).

Alfa adrenoreceptorių blokatoriai

Sildenafiliu atsargiai gydomi ligoniai, vartojantys alfa adrenoreceptorių blokatorių, nes juos vartojant kartu kai kuriems jautriems asmenims gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių). Kad ortostatinės hipotenzijos rizika būtų mažesnė, pradedančio gerti sildenafilį ligonio, kuris vartoja alfa adrenoreceptorių blokatorių, hemodinamika turi būti stabili. Gydytojas turi išaiškinti pacientui, kaip elgtis, jei pasireiškia ortostatinės hipotenzijos simptomų.

Kraujavimo sutrikimai

Tyrimų in vitro su žmogaus trombocitais duomenimis, sildenafilis stiprina antiagregacinį natrio nitroprusido poveikį. Ar saugu sildenafilio vartoti ligoniams, kuriems yra kraujo krešėjimo sutrikimas arba aktyvi pepsinė opa, nežinoma, todėl jiems šio vaistinio preparato galima skirti tik tiksliai įvertinus gydymo naudos ir rizikos santykį.

Vitamino K antagonistai

Plautine arterine hipertenzija sergantiems ligoniams, kurie kartu vartoja vitamino K antagonistų, ypač sergantiems jungiamojo audinio liga ir antrine plautine arterine hipertenzija, pradėjus vartoti sildenafilį gali padidėti kraujavimo rizika.

Okliuzinė venų liga

Duomenų apie ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija ir plaučių venų okliuzine liga, gydymą sidenafiliu nėra. Gydant tokius ligonius kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais (daugiausia prostaciklinu) yra pasitaikę gyvybei pavojingos plaučių edemos atvejų. Taigi, jeigu plaučių hipertenzija sergančiam ligoniui vartojančiam sildenafilį atsiranda plaučių edemos požymių, reikia apgalvoti, ar tai nesusiję su okliuzine venų liga.

Fruktozės netoleravimas

Milteliuose yra sorbitolio. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas.

Sildenafilio vartojimas kartu su bozentanu

Sildenafilio veiksmingumas pacientams, kurie jau gydėsi bozentanu nebuvo įtikinamai įrodytas (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vartojimas kartu su kitais FDE5 inhibitoriais

Ar saugu ir veiksminga sildenafilio vartoti kartu su kitais FDE5 inhibitoriais, įskaitant Viagra, PAH sergantiems pacientams netirta, todėl taip gydyti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų įtaka sildenafilio poveikiui

Tyrimai in vitro

Daugiausia sildenafilio metabolizuojama veikiant citochromo P450 (CYP) 3A4 (svarbiausias metabolizmo būdas) ir 2C9 (nesvarbus metabolizmo būdas) izofermentams. Taigi šių izofermentų inhibitoriai gali mažinti sildenafilio klirensą, o juos sužadinantys vaistiniai preparatai, didinti sildenafilio klirensą. Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 ir 4.3 skyriuose.

Tyrimai in vivo

Ištirtas sildenafilio vartojimas per burną kartu su į veną vartojamu epoprostenoliu (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sildenafilio veiksmingumas ir saugumas vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais gydoma plautinė arterinė hipertenzija (pvz.: ambrisentanu, iloprostu), kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu netirtas. Dėl to vartoti kartu rekomenduojama atsargiai.

Kartu su kitais FDE5 inhibitoriais vartojamo sildenafilio saugumas ir veiksmingumas plautine arterine hipertenzija sergantiems pacientams netirtas (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo plautine arterine hipertenzija sergantys ligoniai, farmakokinetikos populiacijoje analizės duomenimis, kartu su CYP3A4 substratais ir su CYP3A4 substratų bei beta adrenoreceptorių blokatorių deriniu vartojamo sildenafilio klirensas buvo mažesnis ir (arba) išgerto preparato biologinis prieinamumas didesnis. Tik šie veiksniai turėjo statistiškai reikšmingą įtaką sildenafilio farmakokinetikai ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, organizme. Sildenafilio ekspozicija organizme ligonių, vartojusių kartu CYP3A4 substratų buvo 43 %, o CYP3A4 substratų ir beta adrenoreceptorių blokatorių derinį – 66 % didesnė nei tų, kurie minėtų grupių vaistinių preparatų nevartojo. Po 80 mg tris kartus per parą vartojamo sildenafilio ekspozicija buvo 5 kartus didesnė nei po 20 mg tris kartus per parą. Šis sildenafilio koncentracijos padidėjimas atitinka specialaus plano vaistinių preparatų sąveikos tyrimų su CYP3A4 inhibitoriais (išskyrus stipriausius CYP3A4 fermentų inhibitorius, pavyzdžiui, ketokonazolą, itrakonazolą, ritonavirą) metu nustatytas ekspozicijos ribas.

Manoma, kad CYP3A4 fermentus sužadinantys vaistiniai preparatai, daro didelę įtaką sildenafilio farmakokinetikai plautine arterine hipertenzija sergančių ligonių organizme. Tai patvirtinta sąveikos tyrimu in vivo su CYP3A4 fermentus sužadinančiu vaistiniu preparatu bozentanu.

80 mg sildenafilio tris kartus per parą (esant pusiausvyros apykaitai) kartu su 125 mg bozentano (vidutinio stiprumo CYP3A4, CYP2C9 ir galbūt CYP2C19 fermentus sužadinantis vaistinis preparatas) du kartus per parą 6 dienas vartojusių sveikų savanorių organizme sildenafilio AUC sumažėjo 63 %. Sildenafilio duomenų, gautų atlikus klinikinius tyrimus su PAH sergančiais suaugusiais pacientais, įskaitant 12 savaičių tyrimą, kuriuo buvo siekiama įvertinti geriamojo sildenafilio (po 20 mg tris kartus per parą) veiksmingumą ir saugumą, jį skiriant kartu su bozentanu (pastovi dozė: po 62,5 mg – 125 mg du kartus per parą), populiacinė farmakokinetinė analizė parodė, kad kartu su bozentanu vartojamo sildenafilio ekspozicijos sumažėjimas buvo panašus į tą, kuris pasireiškė sveikiems savanoriams (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Jei ligonis kartu vartoja stiprių CYP3A4 sužadinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, karbamazepiną, fenitoiną, fenobarbitalį, jonažolę ir rifampiciną, sildenafilio veiksmingumą reikia atidžiai stebėti.

Stiprų citochromo P450 fermentus slopinantį ŽIV proteazės inhibitorių ritonavirą (po 500 mg du kartus per parą) vartojantiems ligoniams, kurie išgėrė vieną 100 mg sildenafilio dozę tada, kai ritonaviro apykaita buvo pusiausvyrinė, sildenafilio Cmax padidėjo 300 (4 kartus), o AUC 1000 (11 kartų). Po 24 valandų sildenafilio apykaita kraujo plazmoje vis dar buvo maždaug 200 ng/ml, o kai vartojamas tik sildenafilis, ji tokiu laiku būna maždaug 5 ng/ml. Toks skirtumas atsiranda dėl stipraus ritonaviro poveikio daugeliui P 450 substratų. Atsižvelgiant į šiuos farmakokinetikos tyrimų

duomenis, ligoniams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, sildenafilio vartoti kartu su ritonaviru kontraindikuotina (žr. 4.3 skyrių).

CYP3A4 fermentus slopinantį ŽIV proteazės inhibitorių sakvinavirą (po 1200 mg tris kartus per parą) vartojantiems ligoniams, vieną 100 mg sildenafilio dozę išgėrusių tada, kai sakvinaviro apykaita tapo pusiausvyrinė, sildenafilio Cmax padidėjo 140 , AUC 210 . Sildenafilis sakvinaviro farmakokinetikai įtakos nedarė. Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 skyriuje.

Vidutinio poveikio CYP3A4 fermentų inhibitorių eritromiciną (5 paras po 500 mg du kartus per parą) vartojantiems ligoniams, kurie išgėrė vieną 100 mg sildenafilio dozę tada, kai eritromicino apykaita buvo pusiausvyrinė, sisteminė sildenafilio ekspozicija (AUC) padidėjo 182 %. Dozavimo rekomendacijas žr. 4.2 skyriuje. Sveikų savanorių vyrų, vartojusių azitromiciną (3 paras po 500 mg per parą), organizme sildenafilio AUC, Cmax, tmax ir eliminacijos greičio konstanta bei sildenafilio ir svarbiausio kraujyje esančio jo metabolito pusinės eliminacijos laikas nepakito. Dozės keisti nereikia. Sveikų savanorių organizme 800 mg cimetidino, kuris yra citochromo P450 fermentų inhibitorius ir nespecifinio poveikio CYP3A4 fermentų inhibitorius, padidino sildenafilio (50 mg) koncentraciją kraujo plazmoje 56 %. Dozės keisti nereikia.

Laukiama, kad stipriausi CYP3A4 inhibitoriai, pavyzdžiui, ketokonazolas ir itrakonazolas, sukels tokį patį poveikį kaip ritonaviras (žr. 4.3 skyrių). Manoma, kad CYP3A4 inhibitorių (pvz.: klaritromicino, telitromicino, nefazodono) poveikis bus tarpinis tarp ritonaviro ir CYP3A4 inhibitorių sakvinaviro ar eritromicino, susidarant septynis kartus didesnei ekspozicijai. Taigi, jeigu sildenafilis vartojamas kartu su CYP3A4 inhibitoriais, rekomenduojama sumažinti jo dozę (žr. 4.2 skyrių).

Ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, tyrimų farmakokinetikos populiacijoje analizės duomenimis, beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimas ir CYP3A4 substratų derinys gali dar smarkiau padidinti kartu vartojamo sildenafilio ekspoziciją nei vienas CYP3A4 substratas.

Greipfrutų sultys yra silpnas CYP3A4 fermentų, veikiančių metabolizmą žarnų sienoje, inhibitorius, taigi gali šiek tiek padidinti sildenafilio koncentraciją kraujyje. Dozės keisti nereikia, bet sildenafilio vartoti kartu su greipfrutų sultimis nerekomenduojama.

Pavienės antacidinių vaistinių preparatų (magnio hidroksido ir aliuminio hidroksido) dozės poveikio sildenafilio biologiniam prieinamumui nedarė.

Kartu geriami kontraceptikai (etinilestradiolis 30 g ir levonorgestrelis 150 g) sildenafilio farmakokinetikai įtakos neturėjo.

Nikorandilas yra nitrato ir medžiagos, sužadinančios kalio kanalus, hibridas. Kadangi šiame vaistiniame preparate yra nitratų, jis gali labai sąveikauti su sildenafiliu (žr. 4.3 skyrių).

Sildenafilio įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Tyrimai in vitro

Sildenafilis yra silpnas citochromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 izoformų inhibitorius (IC50 > 150 mol).

Apie sildenafilio ir neselektyviųjų fosfodiesterazės inhibitorių, pavyzdžiui, teofilino ar dipiridamolo, sąveiką duomenų nėra.

Tyrimai in vivo

Kartu su sildenafiliu (50 mg) vartojant CYP2C9 fermentų metabolizuojamų tolbutamido (250 mg) arba varfarino (40 mg), kokios nors reikšmingos sąveikos nepastebėta.

Manoma, kad sildenafilis kliniškai reikšmingo poveikio CYP3A4 nesukelia, nes atorvastatino ekspozicija labai nepadidėjo (AUC padidėjo 11 %).

Sildenafilio (vienkartinė 100 mg dozė) sąveikos su acenokumaroliu nenustatyta.

Sildenafilis (50 mg) neilgino kraujavimo laiko, pailgėjusio dėl acetilsalicilo rūgšties (150 mg) poveikio.

Sildenafilis (50 mg) nestiprino alkoholio sukeliamo hipotenzinio poveikio sveikiems savanoriams, kurių kraujo plazmoje didžiausia alkoholio koncentracija buvo 80 mg/dl.

Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, sildenafilis, kai jo apykaita buvo pusiausvyrinė (80 mg tris kartus per parą), bozentano (po 125 mg du kartus per parą) AUC padidino 50 %. Su PAH sergančiais suaugusiais pacientais, kuriems buvo skiriamas foninis gydymas bozentanu (po 62,5 mg – 125 mg du kartus per parą), atlikto tyrimo duomenų populiacinė farmakokinetinė analizė parodė, kad, esant pusiausvyrinei sildenafilio koncentracijai (po 20 mg tris kartus per parą), bozentano AUC padidėjo (20% (95% PI: 9,8 – 30,8) ir buvo mažesnis nei tas, kuris pasireiškė bozentaną kartu su sildenafiliu (po 80 mg tris kartus per parą) vartojusiems sveikiems savanoriams (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Specifinės sąveikos tyrimo duomenimis, hipertenzija sergantiems ligoniams, kurie sildenafilio

(100 mg) vartojo kartu su amlodipinu, sistolinis kraujospūdis gulint ant nugaros sumažėjo papildomai 8 mm Hg, o diastolinis 7 mm Hg. Tiek pat kraujospūdis sumažėjo ir sveikiems savanoriams, vartojusiems vien sildenafilį.

Trijų specifinių vaistų sąveikos tyrimų duomenimis, alfa adrenoreceptorių blokatorių doksazosiną (4 mg ir 8 mg) ir sildenafilį (25 mg, 50 mg arba 100 mg) vartojo kartu ligoniai, sergantys gerybine prostatos hiperplazija (GPH), kuriems gydymas doksazosinu stabilizavo būklę. Šių tyrimų duomenimis, ant nugaros gulintiems ligoniams kraujospūdis sumažėjo papildomai vidutiniškai atitinkamai 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg ir 8/4 mm Hg, o stovint - vidutiniškai atitinkamai 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg ir 4/5 mm Hg. Tiems ligoniams, kuriems kartu su sildenafiliu vartojamas doksazosinas

stabilizavo būklę, ortostatinės hipotenzijos simptomai pasireiškė nedažnai. Pasireiškė galvos sukimasis svaigulys, bet ne sinkopė. Kai kuriems jautriems žmonėms sildenafilio ir alfa adrenoreceptorių blokatorių vartojimas kartu gali sukelti simptominę hipotenziją (žr. 4.4 skyrių).

Sildenafilis (100 mg), suvartotas nusistovėjus pusiausvyrinei ŽIV proteazės inhibitoriaus sakvinaviro (metabolizuoja CYP3A4 fermentai) apykaitai, įtakos jo farmakokinetikai nedarė.

Žinant, kad sildenafilis veikia azoto oksido ir cGMF reakcijų grandinę (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to stiprina hipotenzinį nitratų poveikį, jo negalima vartoti kartu su bet kuriais azoto oksido donorais arba nitratais (žr. 4.3 skyrių).

Riociguatas

Ikiklinikiniai tyrimai parodė papildomą sisteminio kraujospūdžio sumažėjimą FDE5 inhibitorius vartojant kartu su riociguatu. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, įrodyta, kad riociguatas padidina hipotenzinį FDE5 inhibitorių poveikį. Nėra palankaus tokio derinio klinikinio poveikio tirtoje populiacijoje įrodymų. Riociguatą vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais, įskaitant sildenafilį, draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Sildenafilis neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio kartu vartojamų geriamų kontraceptinių vaistinių preparatų (etinilestradiolis 30 g ir levonorgestrelis 150 g) koncentracijai plazmoje.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys bei vyrų ir moterų kontracepcija

Duomenys apie Revatio poveikį nėščioms moterims yra riboti. Revatio nerekomenduojama vartoti vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontracepcijos priemonių.

Nėštumas

Duomenų apie sildenafilio vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimais su gyvūnais nei tiesioginio, nei netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus raidai nenustatyta. Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, preparatas daro toksinį poveikį postnataliniam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Revatio dėl duomenų stokos nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Nežinoma, ar sildenafilio išsiskiria į motinos pieną. Revatio neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Įprastų toksinio poveikio vaisingumui ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Revatio gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai.

Ligonį reikia perspėti, kad Revatio gali pabloginti gebėjimą vairuoti arba valdyti mechanizmus, nes klinikinių tyrimų metu vaistinis preparatas sukėlė galvos svaigimą ir regėjimo pokytį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų suvestinė

Pagrindžiamojo klinikinio placebu kontroliuojamojo tyrimo metu 207 pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, vartojo nuo 20 mg, 40 mg arba 80 mg Revatio doze tris kartus per parą ir 70 pacientų atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas placebu. Tyrimas truko 12 savaičių. Bendras gydymo nutraukimo dažnis pacientų, gydytų 20 mg, 40 mg arba 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą, grupėje buvo atitinkamai 2,9 %, 3,0 % ir 8,5 %, palyginti su 2,9 % placebo grupėje.

259 asmenys iš 277 pagrindžiamajame tyrime dalyvavusių tiriamųjų toliau dalyvavo ilgalaikiame tyrime. Buvo vartotos dozės iki 80 mg tris kartus per parą (4 kartus didesnė dozė už rekomenduojamą 20 mg tris kartus per parą) ir po 3 metų 87 % iš 183 pacientų, kuriems buvo skirtas tiriamasis gydymas, vartojo 80 mg Revatio dozę tris kartus per parą.

Placebu kontroliuojamojo tyrimo metu plautine arterine hipertenzija sergantys pacientai buvo papildomai gydomi Revatio kartu su epoprostenoliu į veną. Iš viso 134 pacientai buvo gydomi Revatio (nustatytas dozės didinimas nuo 20 mg iki 40 mg, o vėliau – iki 80 mg tris kartus per parą, jeigu pacientas toleravo) ir epoprostenoliu, o 131 pacientas vartojo placebą ir epoprostenolį. Gydymo trukmė – 16 savaičių. Pacientų, vartojusių sildenafilį ir epoprostenolį, bendrasis gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo 5,2 %, palyginti su 10,7 % placebą ir epoprostenolį vartojusių pacientų. Užregistruotos naujos nepageidaujamos reakcijos, kurių dažniau pasireiškė sildenafilio ir epoprostenolio grupėje, buvo šios: akių hiperemija, miglotas matymas, nosies užgulimas, prakaitavimas naktį, nugaros skausmas, burnos džiūvimas. Žinomų nepageidaujamų reakcijų (galvos skausmas, paraudimas, galūnių skausmas, edema) dažniau buvo nustatoma sildenafiliu ir epoprostenoliu gydomiems pacientams, palyginti su placebą ir epoprostenolį vartojančiais pacientais. 242 asmenys iš tiriamųjų, kurie baigė pradinį tyrimą, grupės toliau dalyvavo ilgalaikiame tyrime. Buvo vartotos iki 80 mg dozės tris kartus per parą ir po 3 metų 68 % iš 133 pacientų, kuriems buvo skirtas tiriamasis gydymas, vartojo 80 mg Revatio dozę tris kartus per parą.

Dviejų placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu nepageidaujami reiškiniai daugeliu atvejų buvo lengvi ir vidutinio sunkumo. Dažniausiai, palyginti su placebu, pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (10 % arba daugiau) vartojant Revatio, buvo galvos skausmas, karščio pylimas, dispepsija, viduriavimas ir galūnių skausmas.

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Nepageidaujamos reakcijos, kurių buvo > 1 % Revatio vartojusių ligonių ir kurių pagrindinio tyrimo metu ar bendrais abiejų placebu kontroliuojamųjų Revatio klinikinių tyrimų duomenimis, dažniau (skirtumas > 1 %) pasitaikė plautine arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kurie vartojo 20 mg, 40 mg arba 80 mg Revatio dozes tris kartus per parą, išvardytos toliau esančioje lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį (labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) ir dažnis nežinomas (remiantis turimais duomenimis, dažnio nustatyti negalima). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Po vaistinio preparato registracijos gauti duomenys įrašyti kursyvu.

MedDRA organų sistemų klasės (V. 14.0)

Nepageidaujama reakcija

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Puriojo ląstelyno uždegimas, gripas, bronchitas,

 

sinusitas, rinitas, gastroenteritas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Anemija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni

Skysčių susikaupimas.

Psichikos sutrikimai

 

Dažni

Nemiga, nerimas.

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas.

Dažni

Migrena, drebulys, parestezija, deginimo pojūtis,

 

hipestezija.

Akių sutrikimai

 

Dažni

Tinklainės kraujosruva, regėjimo sutrikimas,

 

miglotas matymas, fotofobija, chromatopsija,

 

cianopsija, akies dirginimas, akių hiperemija.

Nedažni

Regėjimo aštrumo sumažėjimas, diplopija,

Dažnis nežinomas

nenormalūs pojūčiai akyje.

Ne arterito sukelta priekinė išeminė regos nervo

 

neuropatija* (NAION), tinklainės kraujagyslių

 

okliuzija*, akipločio defektas*

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Galvos sukimasis.

Dažnis nežinomas

Staigus apkurtimas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Labai dažni

Veido ir kaklo paraudimas.

Dažnis nežinomas

Hipotenzija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Kraujavimas iš nosies, kosulys, nosies užgulimas.

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Viduriavimas, dispepsija.

Dažni

Gastritas, gastroezofaginio refliukso liga,

 

hemorojus, pilvo išpūtimas, burnos džiūvimas.

 

 

MedDRA organų sistemų klasės (V. 14.0)

Nepageidaujama reakcija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Alopecija, eritema, prakaitavimas naktį.

Dažnis nežinomas

Išbėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio

 

sutrikimai

 

Labai dažni

Galūnių skausmas.

Dažni

Mialgija, nugaros skausmas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Nedažni

Hematurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Varpos kraujavimas, hematospermija,

Dažnis nežinomas

ginekomastija.

Priapizmas, sustiprėjusi erekcija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

pažeidimai

 

Dažni

Karščiavimas.

 

 

*Šios vaistinio preparato reakcijos pasireiškė pacientams, kurie sildenafilį vartojo vyrų erekcijos sutrikimams (VES) gydyti.

Vaikų populiacija

Placebu kontroliuojamojo Revatio tyrimo, kuriame dalyvavo nuo 1 iki 17 metų pacientai, kuriems diagnozuota plautinė arterinė hipertenzija, duomenimis, iš viso 174 pacientams taikytas gydymas pagal vartojimo tris kartus per parą planą, vartojant mažą (po 10 mg pacientams, kurių kūno masė yra > 20 kg, maža dozė neskirta nei vienam pacientui, kurio kūno masė buvo ≤ 20 kg), vidutinę (po 10 mg pacientams, kurių kūno masė yra ≥ 8-20 kg, po 20 mg pacientams, kurių kūno masė yra ≥ 20-45 kg, po 40 mg pacientams, kurių kūno masė yra > 45 kg) arba didelę Revatio dozę (po 20 mg pacientams, kurių kūno masė yra ≥ 8-20 kg, po 40 mg pacientams, kurių kūno masė yra ≥ 20-45 kg, po 80 mg pacientams, kurių kūno masė yra > 45 kg), o 60 pacientų vartojo placebą.

Šio tyrimo su vaikais duomenimis, pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų pobūdis iš esmės buvo panašus į nustatytąjį suaugusiesiems (žr. anksčiau pateiktą lentelę). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, ≥ 1 % dažniu pasireiškę Revatio (įvairias dozes) vartojusiems pacientams, > 1 % dažniau nei placebą vartojusiems pacientams, buvo kūno temperatūros padidėjimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija (kiekvieno 11,5 %), vėmimas (10,9 %), sustiprėjusi erekcija (įskaitant savaiminę varpos erekciją vyriškosios lyties tiriamiesiems) (9,0 %), pykinimas, bronchitas (kiekvieno 4,6 %), faringitas (4,0 %), rinorėja (3,4 %) ir plaučių uždegimas, rinitas (kiekvieno 2,9 %).

Iš 234 vaikų populiacijos tiriamųjų, gydytų per trumpalaikį, placebu kontroliuojamą tyrimą, į ilgalaikį tęstinį tyrimą buvo įtraukta 220 tiriamųjų. Tiriamųjų, kuriems buvo skirtas aktyvus gydymas sildenafiliu, toliau buvo gydomi tokiu pačiu dozavimo režimu, o per trumpalaikį tyrimą placebo grupei priklausę tiriamieji buvo atsitiktinai atrinkti gydyti sildenafiliu.

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta per visą trumpalaikio ir ilgalaikio tyrimų laikotarpį, buvo panašios į pastebėtas per trumpalaikį tyrimą. Nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos >10 % iš 229 sildenafiliu gydytų pacientų (jungtinė įvairių dozių grupė, įskaitant 9 pacientus, kurie nepratęsė dalyvavimo ilgalaikiame tyrime), buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija (31 %), galvos skausmas (26 %), vėmimas (22 %), bronchitas (20 %), faringitas (18 %), karščiavimas (17 %), viduriavimas (15 %) ir gripas, kraujavimas iš nosies (po 12 %). Daugelis šių nepageidaujamų reakcijų laikomos lengvomis ar vidutinio sunkumo.

94 (41 %) iš 229 tiriamųjų, kurie vartojo sildenafilį, nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos. Iš 94 tiriamųjų, pranešusių apie sunkias nepageidaujamas reakcijas, 14/55 (25,5 %) tiriamųjų buvo mažos dozės grupėje, 35/74 (47,3 %) vidutinės dozės grupėje ir 45/100 (45 %) didelės dozės grupėje. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai pasireiškę ≥ 1 % dažnumu įvairias sildenafilio dozes vartojusiems pacientams buvo pneumonija (7,4%), širdies nepakankamumas, plautinė hipertenzija (po 5,2 %), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (3,1%), dešiniojo skilvelio nepakankamumas, gastroenteritas (po 2,6 %), apalpimas, bronchitas, bronchopneumonija, plautinė arterinė hipertenzija (2,2 %), krūtinės skausmas, dantų kariesas (po 1,7 %), ir kardiogeninis šokas, virusinis gastroenteritas, šlapimo takų infekcija (po 1,3 %).

Su gydymu susijusios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo enterokolitas, traukuliai, padidėjusio jautrumo reakcija, stridoras, hipoksija, neurosensorinis kurtumas ir skilvelinė aritmija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Vienkartinė ne didesnė kaip 800 mg sildenafilio dozė sveikiems savanoriams sukėlė tokias pat nepageidaujamas reakcijas kaip mažesnės dozės, tačiau jos pasireiškė dažniau ir buvo sunkesnės. Išgėrus vienkartinę 200 mg dozę, vaistinio preparato veiksmingumas nepadidėjo, bet kilo daugiau nepageidaujamų reakcijų (galvos skausmas, karščio pylimas, galvos svaigimas, dispepsija, nosies užgulimas ir regėjimo sutrikimas).

Vaistinio preparato perdozavus, taikomos, jei reikia, įprastinės palaikomojo gydymo priemonės. Kadangi sildenafilis stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų ir nepasišalina su šlapimu, dializė jo klirenso greitinti neturėtų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – urogenitalinę sistemą veikiantys vaistai, vaistai erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti, ATC kodas G04BE03.

Veikimo mechanizmas

Sildenafilis yra stipraus poveikio selektyvus ciklinio guanozino monofosfato (cGMF) specifinės 5-o tipo fosfodiesterazės (FDE5) inhibitorius. Šis fermentas atsakingas už cGMF skaldymą. FDE5 būna ne tik varpos akytkūnyje, bet ir plaučių kraujagyslėse. Sildenafilis didina cGMF kiekį plaučių kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir jas atpalaiduoja. Ligoniams, kurie serga plautine arterine hipertenzija, vaistinis preparatas išplečia plaučių kraujagysles ir mažiau kitas organizmo kraujagysles.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro nustatyta, kad sildenafilis selektyviai veikia FDE5. FDE5 jis slopina daug stipriau negu kitas žinomas fosfodiesterazes. Nustatyta, kad poveikis FDE5 yra 10 kartų didesnis už poveikį FDE6, nuo kurios priklauso šviesos perdavimas tinklainėje. Didžiausia rekomenduojama sildenafilio dozė FDE5 veikia 80 kartų stipriau nei FDE1, ir 700 kartų stipriau negi FDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ar 11.

FDE5 preparatas veikia 4000 kartų stipriau nei FDE3, t. y. cAMF specifinę fosfodiesterazę, kuri svarbi reguliuojant širdies kontraktiliškumą.

Sildenafilio poveikis kraujospūdžiui silpnas, trumpalaikis ir daugeliu atvejų kliniškai nereikšmingas. Sistemine hipertenzija sergantiems ligoniams, kurie ilgą laiką vartojo 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą, daugiausia vidutinis sistolinis kraujospūdis sumažėjo 9,4 mm Hg, o diastolinis –

9,1 mm Hg, palyginti su pradiniu. Ligoniams, sergantiems plautine arterine hipertenzija, kurie ilgą laiką vartojo 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą, kraujospūdis sumažėjo mažiau (sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo po 2 mm Hg). Vartojant rekomenduojamą 20 mg dozę tris kartus per parą, sistolinis ar diastolinis kraujospūdis nesumažėjo.

Sveikiems savanoriams, išgėrusiems vieną ne didesnę kaip 100 mg sildenafilio dozę, kliniškai reikšmingų pokyčių EKG nenustatyta. Ilgą laiką vartojant po 80 mg sildenafilio dozę tris kartus per parą plautine arterine hipertenzija sergantiems ligoniams taip pat kliniškai reikšmingų pokyčių EKG nenustatyta.

Atliktas tyrimas nustatyti išgertos vienkartinės 100 mg sildenafilio dozės poveikį kraujotakai. Jame dalyvavo 14 ligonių, sergančių sunkia širdies vainikinių arterijų liga (VKL) (mažiausiai viena vainikinė arterija buvo susiaurėjusi daugiau kaip 70 %). Tyrimo duomenimis, vidutinis sistolinis ir diastolinis kraujospūdis ramybės metu sumažėjo atitinkamai 7 % ir 6 %, palyginti su buvusiu prieš vaistinio preparato vartojimą. Vidutinis sistolinis kraujospūdis plaučių arterijose sumažėjo 9 %. Poveikio širdies išstumiamo kraujo tūriui sildenafilis nedarė, kraujo tėkmės per susiaurėjusias vainikines kraujagysles nesutrikdė.

Kai kuriems ligoniams, išgėrusiems 100 mg sildenafilio dozę, po 1 val. lengvai trumpam sutriko spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimas (pagal Farnsworth-Munsell 100 atspalvių testą), tačiau, praėjus 2 valandoms po vartojimo, sutrikimo jau nebuvo. Manoma, kad spalvų skyrimo sutrikimą lemia

FDE6, nuo kurios priklauso šviesos perdavimas tinklainėje, slopinimas. Poveikio regėjimo aštrumui ir kontrasto jutimui sildenafilis nedaro. Mažos apimties klinikinio placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 9 pacientai, sergantys ankstyvąja nuo amžiaus priklausoma tinklainės geltonosios dėmės degeneracija, viena 100 mg sildenafilio dozė regos tyrimų (regos aštrumo, Amslerio koordinačių nustatymo, judančios šviesos spalvų skyrimo, Humprejaus perimetrijos ir fotostreso) rodmenų reikšmingai nekeitė.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Veiksmingumas gydant suaugusiuosius, sergančius plautine arterine hipertenzija (PAH)

Klinikiniame atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklame tyrime dalyvavo 278 ligoniai, sergantys įvairios kilmės plautine hipertenzija (PAH): pirmine; sukelta jungiamojo

audinio ligos; pasireiškusia po chirurginės įgimtų širdies ydų operacijos. Pacientai atsitiktinai paskirti į vieną iš keturių grupių: placebo ar gydymo 20 mg, 40 mg arba 80 mg sildenafilio tris kartus per parą. Iš 278 atsitiktinės atrankos būdu suskirstytų ligonių, 277 ligoniai vartojo ne mažiau kaip vieną tiriamojo vaistinio preparato dozę. Tyrime dalyvavo 68 (25 %) vyrai ir 209 (75 %) moterys, kurių vidutinis amžius buvo 49 metai (18-81 metų), per 6 minutes (ėjimo mėginys) nuėjo nuo 100 iki

450 metrų imtinai (vidutiniškai 344 metrus). 175 ligoniams (63 %) nustatyta pirminė plautinė hipertenzija, 84 (30 %) – PAH, susijusi su jungiamojo audinio liga ir 18 (7 %) - PAH po chirurginių įgimtų širdies ydų operacijų. Daugeliu atvejų liga priskirta II (107 iš 277, 39 %) ir III (160 iš 277, 58 %) funkcinei klasei pagal PSO su 6 minučių ėjimo mėginiu nuo 378 iki 326 metrų atitinkamai; keliems ligoniams prieš gydymą diagnozuota I (1 iš 277, 0,4 %) ir IV (9 iš 277, 3 %) funkcinės klasės liga. Ligoniai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija nesiekė 45 % ir tie, kurių kairiojo skilvelio sutrumpėjimo frakcija nesiekė 0,2, netirti.

Sildenafilio (arba placebo) skirta papildomai ligoniams, jau gydomiems kitų vaistinių preparatų deriniais: antikoaguliantais, digoksinu, kalcio kanalų blokatoriais, diuretikais arba deguonimi. Nebuvo leidžiama papildomai vartoti prostaciklino, prostaciklino analogų, endotelio receptorių antagonistų ir arginino maisto papildų. Ligoniai, kuriems prieš tai gydymas bozentanu buvo nesėkmingas, iš tyrimo buvo pašalinti.

Pirmasis efektyvumo tyrimo tikslas – įvertinti, kaip po 12 savaičių pakito 6 minučių ėjimo mėginio (6 MĖM) rezultatai, palyginti su buvusiais prieš tyrimą. Visų trijų sildenafilio dozių grupių tiriamųjų, palyginti su placebu, 6 MĖM statistiškai reikšmingai pailgėjo. Palyginti su placebu, 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą vartojusių ligonių 6 MĖM pailgėjo atitinkamai 45 metrais (p < 0,0001), 46 metrais (p < 0,0001) ir 50 metrų (p < 0,0001). Poveikis tarp sildenafilio grupių

statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Pacientų, kurių pradinis 6 MĖM buvo < 325 m, veiksmingumas padidėjo vartojant didesnes dozes (palyginti su placebu, pagerėjimas 58 metrais, 65 metrais ir

87 metrais, vartojant atitinkamai 20 mg, 40 mg ir 80 mg dozes tris kartus per parą).

Analizuojant pagal PSO funkcines klases, nustatytas statistiškai reikšmingas 6 MĖM pailgėjimas 20 mg dozės grupėje. Esant II ar III funkcinei klasei, palyginti su placebu, nustatytas atitinkamai 49 metrų (p = 0,0007) ar 45 metrų (p = 0,0031) atstumo pailgėjimas.

6 MĖM pagerėjo po 4 gydymo savaičių ir išliko 8 bei 12 savaitę. Tyrimo rezultatai atitiko prieš tyrimą nustatytus pogrupiuose, sugrupuotuose etiologiją (pirminė ir su jungiamojo audinio liga susijusi plautinė arterinė hipertenzija), PSO funkcinę klasę, lytį, rasę, geografinę padėtį, vidutinį plautinį arterinį kraujospūdį (PAKS) ir plaučių kraujagyslių pasipriešinimo indeksą (PKPI).

Palyginti su placebu, statistiškai reikšmingai sumažėjo visas sildenafilio dozes vartojusių pacientų vidutinis plautinis arterinis kraujospūdis (vPAKS) ir plaučių kraujagyslių pasipriešinimas (PKP). Gydymo 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą poveikis vPAKS, palyginti su placebo, buvo atitinkamai -2,7 mm Hg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) arba -5,1 mm Hg

(p = 0,0001). Gydymo 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą poveikis PKP, palyginti su placebu, buvo atitinkamai -178 din.s/cm5 (p = 0,0051), -195 din.s/cm5 (p = 0,0017) arba - 320 din.s/cm5 (p < 0,0001). Po 12 savaičių gydymo 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozėmis tris kartus per parą PKP sumažėjimas procentais (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) buvo proporcingai didesnis nei sisteminio kraujagyslių pasipriešinimo (SKP) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Sildenafilio įtaka mirštamumui nežinoma.

Dvyliktą savaitę pagerėjimas bent viena PSO funkcine klase buvo nustatytas didesnei procentinei daliai pacientų visų sildenafilio dozių (t. y. 28 %, 36 % ir 42 % tiriamiesiems, kurie vartojo atitinkamai 20 mg, 40 mg ir 80 mg sildenafilio dozes tris kartus per parą) grupėse, palyginti su placebo grupe (7 %). Atitinkami šansų santykiai buvo 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) ir 5,75

(p < 0,0001).

Ilgalaikio išgyvenamumo duomenys anksčiau negydytų pacientų grupėje

Pagrindžiamajame tyrime dalyvavę pacientai galėjo dalyvauti ilgalaikiame atviru būdu atliktame tęstiniame tyrime. Trečiaisiais metais 87 % pacientų vartojo 80 mg dozę tris kartus per parą. Pagrindžiamojo tyrimo metu Revatio vartojo 207 pacientai, o jų ilgalaikis išgyvenamumas buvo vertintas ne trumpiau kaip 3 metus. Šioje populiacijoje išgyvenamumo Kaplan-Meier įvertis 1-ais, 2- ais ir 3-ais metais buvo atitinkamai 96 %, 91 % ir 82 %. Pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta II funkcinė klasė pagal PSO, išgyvenamumas 1-ais, 2-ais ir 3-ais metais buvo atitinkamai 99 %, 91 % ir 84 %, o pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta III funkcinė klasė pagal PSO atitinkamai 94 %, 90 % ir 81 %.

Veiksmingumas gydant suaugusiuosius, sergančius plautine arterine hipertenzija (PAH) (kai sildenafilis vartojamas kartu su epoprostenoliu)

Klinikiniame atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklu būdu atliktame tyrime dalyvavo 267 ligoniai, sergantys plautine arterine hipertenzija (PAH), kurių būklė stabilizuota vartojant epoprostenolį į veną. 212 iš 267 PAH ligonių diagnozuota pirminė plautinė arterinė hipertenzija (79 %) ir 55 iš 267 – PAH, susijusi su jungiamojo audinio liga (21 %). Daugelio ligonių liga priskirta II (68 iš 267, 26 %) ir III (175 iš 267, 66 %) funkcinei klasei pagal PSO. Keliems ligoniams prieš gydymą diagnozuota I (3 iš 267, 1 %) ir IV (16 iš 267, 6 %) funkcinės klasės liga. Kelių pacientų (5 iš 267, 2 %) funkcinė klasė pagal PSO buvo nežinoma. Pacientai atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir vartojo placebą arba sildenafilį (nustatytas dozės didinimas nuo 20 mg iki 40 mg, o vėliau – iki 80 mg tris kartus per parą, jeigu pacientas toleravo) ir kartu epoprostenolį į veną.

Svarbiausia veiksmingumo vertinamoji baigtis – prieš tyrimą buvusių 6 minučių ėjimo mėginio duomenų pokytis per 16 savaičių. Sildenafilio grupės tiriamųjų, palyginti su placebo, per 6 minutes nueinamas atstumas statistiškai reikšmingai pailgėjo. Sildenafilį vartoję ligoniai, palyginti su vartojusiais placebą, nuėjo vidutiniškai 26 metrais toliau (95 % PI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Pacientai, kurių prieš tyrimą nueinamas atstumas buvo ≥ 325 metrai, veikiant sildenafiliui, palyginti su placebu,

nuėjo 38,4 metrais toliau. Pacientai, kurių prieš tyrimą nueinamas atstumas buvo < 325 metrų, veikiant sildenafiliui, palyginti su placebu, nuėjo 2,3 metrais toliau. Pacientų, sergančių pirmine PAH, nueinamas atstumas pailgėjo 31,1 metro, palyginti su 7,7 metro pailgėjimu pacientų, sergančių PAH, susijusia su jungiamojo audinio liga. Atsižvelgus į mažą imties dydį, duomenų skirtumai atsitiktiniu būdu suskirstytuose pogrupiuose gali būti didesni.

Sildenafilį vartojusių pacientų, palyginti su placebą vartojusiais, vidutinis plautinis arterinis kraujospūdis (vPAKS) statistiškai reikšmingai sumažėjo. Gydymo sildenafiliu efektyvumas, palyginti su placebu, buvo -3,9 mm Hg (95 % PI: -5,7, -2,1; p = 0,00003). Laikotarpis, po kurio paciento klinikinė būklė pablogėjo, buvo antrinė vertinamoji baigtis, apibūdinama kaip laikotarpis, parėjęs nuo suskirstymo į grupes iki pirmųjų klinikinės būklės pablogėjimo reiškinių (paciento mirtis, plaučių persodinimo operacija, gydymo bozentanu pradžia arba klinikinės būklės pablogėjimas, dėl kurio prireikė keisti gydymą epoprostenoliu). Gydymas sildenafiliu, palyginti su placebu, reikšmingai pailgino laikotarpį, po kurio PAH sergančio paciento klinikinė būklė pablogėjo (p = 0,0074). Klinikinė būklė pablogėjo 23 placebo grupės tiriamųjų (17,6 %), palyginti su 8 sildenafilio grupės tiriamaisiais (6,0 %).

Ilgalaikio išgyvenamumo duomenys foninio gydymo epoprostenoliu tyrimo metu

Papildomo gydymo epoprostenoliu tyrime dalyvavę pacientai galėjo toliau dalyvauti atviru būdu atliekamame ilgalaikiame tęstiniame tyrime. Trečiaisiais metais 68 % pacientų vartojo 80 mg dozę tris kartus per parą. Iš viso 134 pacientai buvo gydyti Revatio pradinio tyrimo metu, o jų ilgalaikio išgyvenamumo būklė buvo įvertinta praėjus ne mažiau kaip 3 metams. Išgyvenimo 1, 2 ir 3 metus Kaplan-Meier įvertinys šioje grupėje buvo atitinkamai 92 %, 81 % ir 74 %.

Veiksmingumas ir saugumas gydant PAH sergančius suaugusius pacientus (skiriant kartu su bozentanu)

Klinikiniame atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklu būdu atliktame tyrime dalyvavo 103 kliniškai stabilūs tiriamieji, sergantys plautine arterine hipertenzija (PAH) (II ir III PSO funkcinė klasė), kurie bent tris mėnesius buvo gydyti bozentanu. Kai kurie iš jų sirgo pirmine PAH, o kiti – PAH, susijusia su jungiamojo audinio ligomis. Pacientai atsitiktine tvarka buvo atrinkti į vieną iš šių grupių: placebo arba sildenafilio (tris kartus per dieną po 20 mg) kartu su bozentanu (du kartus per dieną po 62,5-125 mg). Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo įvertinti, kaip po 12 savaičių pakito 6 MĖM rezultatai, palyginti su buvusiais prieš tyrimą. Tarp sildenafilį (po 20 mg tris kartus per parą) ir placebą vartojusiųjų pacientų reikšmingų 6 MĖM tyrimo rezultatų pokyčių skirtumų, palyginti su buvusiais prieš tyrimą, nebuvo nustatyta (atitinkamai 13,62 m (95% PI: -3,89 – 31,12) ir 14,08 m (95% PI: -1,78 – 29,95)).

6 MĖM skirtumų buvo pastebėta tarp pirmine PAH sergančių pacientų ir pacientų, kurie sirgo su jungiamojo audinio ligomis susijusia PAH. Pirmine PAH sergančių 67 tiriamųjų vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu, sildenafilio ir placebo grupėse buvo atitinkamai 26,39 m (95% PI: 10,70 – 42,08) ir 11,84 m (95% PI: -8,83 – 32,52). Tačiau su jungiamojo audinio ligomis susijusia PAH sergančių 36 tiriamųjų vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu, sildenafilio ir placebo grupėse buvo atitinkamai 18,32 m (95% PI: -65,66 – 29,02) ir 17,50 m (95% PI: -9,41 – 44,41).

Nepageidaujami reiškiniai iš esmės buvo panašūs abiejose vaistiniais preparatais (sildenafiliu kartu su bozentanu arba vien tik bozentanu) gydytų tiriamųjų grupėse ir atitiko žinomus sildenafilio monoterapijos saugumo duomenis (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaikų populiacija

Keliuose centruose atliktuose atsitiktinių imčių, dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuosiuose, paralelinių grupių, dozės ribų nustatymo tyrimuose iš viso dalyvavo 234 nuo 1 iki 17 metų tiriamieji. Tiriamųjų (38 % vyriškos ir 62 % moteriškos lyties) kūno masė buvo 8 kg, jiems buvo diagnozuota pirminė plautinė hipertenzija (PPH) [33 %] arba antrinė PAH dėl įgimtos širdies ligos [sisteminės kraujotakos plautinė nuosrūva 37 %, koreguojanti chirurginė operacija 30 %]. Atliekant šį tyrimą 63 iš 234 (27 %) pacientų buvo jaunesni kaip 7 metų (maža sildenafilio dozė = 2, vidutinė dozė = 17, didelė dozė = 28, placebas = 16) ir 171 iš 234 (73 %) pacientų buvo 7 metų ar vyresni (maža sildenafilio

dozė = 40, vidutinė dozė = 38, didelė dozė = 49, placebas = 44). Daugumai tiriamųjų prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta I (75 iš 234, 32 %) ar II (120 iš 234, 51 %) funkcinė klasė pagal PSO, mažiau pacientų – III (35 iš 234, 15 %) ar IV (1 iš 234, 0,4 %) funkcinė klasė ir kelių pacientų (3 iš 234, 1,3 %) funkcinė klasė pagal PSO buvo nežinoma.

Pacientams anksčiau nebuvo taikytas specifinis PAH gydymas ir tyrimo metu nebuvo leidžiama vartoti prostaciklino, prostaciklino darinių ir endotelino receptorių blokatorių ir nei vienas nevartojo arginino papildų, nitratų, alfa adrenoreceptorių blokatorių ir stipraus poveikio CYP450 3A4 inhibitorių.

Svarbiausias tyrimo tikslas buvo įvertinti ilgalaikio 16 savaičių gydymo geriamuoju sildenafiliu veiksmingumą vaikams gerinant fizinį pajėgumą, įvertintą širdies ir plaučių fizinio krūvio mėginiu (ŠPFKM) tiriamiesiems, kurie pagal išsivystymą sugebėjo atlikti mėginį (n = 115). Antrinės vertinamosios baigtys buvo kraujotakos stebėjimas, simptomų įvertinimas, funkcinė klasė pagal PSO, pagrindinio gydymo pakeitimai ir gyvenimo kokybės įvertinimas.

Tiriamieji buvo paskirti į vieną iš trijų gydymo sildenafiliu grupių: mažos (10 mg), vidutinės (10-40 mg) arba didelės Revatio dozės (20-80 mg) vartojimo tris kartus per parą gydymo plano arba placebo. Dozės kiekvienoje grupėje priklausė nuo kūno svorio (žr. 4.8 skyrių). Tiriamųjų, kurie vartojo palaikomųjų vaistinių preparatų (antikoaguliantų, digoksiną, kalcio kanalų blokatorių,

diuretikų ir [arba] deguonį), dalis prieš pradedant tyrimą buvo panaši gydymo įvairiomis sildenafilio dozėmis grupėje (47,7 %) ir placebo grupėje (41,7 %).

Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo placebu koreguotas procentinis didžiausio VO2 pokytis 16-tą savaitę, palyginti su pradiniu, įvertintas ŠPFKM gydymo įvairiomis sildenafilio dozėmis grupėse, palyginti su placebo vartojimo grupėje (žr. 2 lentelę). ŠPFKM buvo atlikti iš viso 106 iš 234 (45 %) tiriamųjų: tai buvo ≥ 7 metų vaikai, kurie pagal išsivystymą sugebėjo atlikti ŠPFK mėginį. Jaunesniems kaip 7 metų vaikams (įvairios sildenafilio dozės = 47, placebas = 16) buvo vertintos tik antrinės vertinamosios baigtys. Vidutinio pradinio didžiausio deguonies tūrio (VO2) rodmenys gydymo sildenafiliu grupėse buvo panašūs (17,37-18,03 ml/kg/min.) ir šiek tiek didesni placebo grupėje (20,02 ml/kg/min.). Pagrindinės analizės rezultatai (įvairių sildenafilio dozių grupėse, palyginti su placebo) buvo statistiškai nereikšmingi (p = 0,056) (žr. 2 lentelę). Nustatytas skirtumas tarp vidutinio dydžio sildenafilio dozės ir placebo buvo 11,33 % (95 % PI: 1,72-20,94) (žr. 2 lentelę).

2 lentelė. Placebu koreguotas didžiausio VO2% pokytis, palyginti su pradiniu, veiklaus preparato vartojusiųjų grupėje

Gydymo grupė

Nustatytas skirtumas

95 % pasikliautinasis

 

 

intervalas

Maža dozė

3,81

-6,11, 13,73

(n=24)

11,33

1,72, 20,94

Vidutinė dozė

(n=26)

7,98

-1,64, 17,60

Didelė dozė

(n=27)

7,71

-0,19, 15,60

Jungtinė įvairių dozių

grupė (n=77)

(p = 0,056)

 

n=29 placebo grupėje

Rodmenys, remiantis ANCOVA, koreguoti atsižvelgiant į pradinius didžiausio VO2, etiologijos ir kūno svorio grupės kovariacijos kintamuosius.

Buvo pastebėtas nuo dozės priklausomas plaučių kraujagyslių pasipriešinimo indekso (PKPI) ir vidutinio plautinio arterinio kraujospūdžio (vPAK) pagerėjimas. Ir vidutinės, ir didelės sildenafilio dozės grupėse nustatytas PKPI sumažėjimas, palyginti su placebu, atitinkamai 18 % (95 % PI: nuo 2 % iki 32 %) ir 27 % (95 % PI: nuo 14 % iki 39 %), o mažos dozės grupėje šis rodiklis reikšmingai nesiskyrė nuo placebo (2 % skirtumas). Vidutinės ir didelės sildenafilio dozės grupėse nustatytas vPAK pokytis, palyginti su pradiniu ir lyginant su placebu, buvo atitinkamai -3,5 mmHg (95 % PI: -

8,9, 1,9) ir -7,3 mm Hg (95 % PI: -12,4, -2,1), o mažos dozės grupėje šio rodiklio skirtumas, palyginti su placebu, buvo mažas (1,6 mmHg skirtumas). Visose trijose gydymo sildenafiliu grupėse, palyginti su placebu, buvo nustatytas širdies indekso pagerėjimas: mažos, vidutinės ir didelės dozės grupėse atitinkamai 10 %, 4 % ir 15 %.

Reikšmingas funkcinės klasės pagerėjimas buvo nustatytas tik tiriamiesiems, kurie vartojo didelę sildenafilio dozę, palyginti su placebu. Šansų santykis mažos, vidutinės ir didelės sildenafilio dozės grupėse, palyginti su placebu, buvo atitinkamai 0,6 (95 % PI: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % PI: 0,75, 6,69) ir 4,52 (95 % PI: 1,56, 13,10).

Ilgalaikio tęstinio tyrimo duomenys

Iš 234 vaikų populiacijos tiriamųjų, gydytų per trumpalaikį, placebu kontroliuojamą tyrimą, į ilgalaikį tęstinį tyrimą buvo įtraukta 220 tiriamųjų. Placebo grupėje buvę tiriamieji buvo atsitiktinai atrinkti gydyti sildenafiliu; ≤20 kg sveriantys tiriamieji buvo įtraukti į vidutinės ar didelės dozės grupes (1:1), o >20 kg sveriantys tiriamieji – mažos, vidutinės arba didelės dozės grupes (1:1:1). Iš 229 tiriamųjų, kuriems buvo skirta sildenafilio, mažos, vidutinės ir didelės dozių grupėse buvo atitinkamai 55, 74 ir 100 tiriamųjų. Bendra atskirų tiriamųjų trumpalaikio ir ilgalaikio gydymo trukmė nuo dvigubai aklo tyrimo pradžios svyravo buvo nuo 3 iki 3129 dienų. Sildenafilio grupės vidutinė gydymo sildenafiliu trukmė buvo 1696 dienos (išskyrus 5 tiriamuosius, per dvigubai aklą tyrimą vartojusius placebą ir negydytus per ilgalaikį tęstinį tyrimą).

Išgyvenimo trečiaisiais metais Kaplano ir Mejerio įvertis pacientams, kurių pradinė kūno masė buvo > 20 kg, mažos, vidutinės ir didelės dozių grupėse buvo atitinkamai 94 %, 93 % ir 85 %. Pacientams, kurių pradinė kūno masė buvo ≤ 20 kg, išgyvenimo įvertis vidutinės ir didelės dozių grupėse buvo atitinkamai 94 % ir 93 % (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Vykdant tyrimą pranešta apie 42 mirties atvejus gydymo metu arba tolesnio išgyvenimo stebėjimo laikotarpiu. 37 mirties atvejai įvyko prieš duomenų stebėjimo komitetui nusprendžiant titruoti tiriamųjų dozę į mažesnę, dėl nustatyto didelio mirtingumo vartojant didesnes sildenafilio dozes. 37 mirčių atveju, mirtingumo skaičius (%) sildenafilio mažos, vidutinės ir didelės dozių grupėse buvo atitinkamai 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%), ir 22/100 (22%). Vėliau pranešta apie dar 5 mirties atvejus. Mirties priežastys buvo susijusios su PAH. PAH sergantiems vaikų populiacijos pacientams negalima skirti didesnių nei rekomenduojama dozių (žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Didžiausias VO2 buvo įvertintas praėjus 1 metams nuo placebu kontroliuojamojo tyrimo pradžios. 59 iš 114 (52 %) sildenafiliu gydytų tiriamųjų, kurie pagal išsivystymą sugebėjo atlikti ŠPFKM, nebuvo jokio didžiausio VO2 pablogėjimo, palyginti su sildenafilio vartojimo pradžia. Atliekant vertinimą po pirmųjų metų rezultatai buvo panašūs: 191 iš 229 tiriamųjų (83 %), kurie vartojo sildenafilį, funkcinė klasė pagal PSO išliko ta pati arba pagerėjo.

Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti Revatio tyrimų su naujagimiais, kuriems diagnozuota plautinė arterinė hipertenzija, duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sildenafilis greitai absorbuojamas. Kai vaistinio preparato išgeriama nevalgius, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje susidaro po 30-120 min. (vidutiniškai po 60 min.). Vidutinis absoliutus išgerto sildenafilio biologinis prieinamumas yra 41 % (25-63 %). Geriant 20-40 mg sildenfafilio tris kartus per parą, sildenafilio AUC ir Cmax didėja proporcingai didėjant dozei. Geriant 80 mg tris kartus per parą sildenafilio koncentracija plazmoje didėja labiau - neproporcingai pagal dozę. Plautine arterine hipertenzija sergančių ligonių, kurie geria 80 mg tris kartus per parą, organizme sildenafilio vidutinis biologinis prieinamumas yra 43 % (90 % PI: 27 %–60 %) didesnis nei geriančių mažesnes dozes.

Sildenafilį vartojant su maistu, absorbcijos greitis mažėja (tmax vidutiniškai pailgėja 60 minučių), o Cmax sumažėja vidutiniškai 29 %, tačiau absorbcijos laipsnis smarkiai nepakinta (AUC sumažėja 11 %).

Pasiskirstymas

Vidutinis sildenafilio pasiskirstymo tūris (Vss) esant pusiausvyrinei apykaitai yra 105 l. Tai rodo, kad, vaistinis preparatas pasiskirsto audiniuose. Geriant 20 mg tris kartus per parą, vidutinė didžiausia sildenafilio, kai jo apykaita pusiausvyrinė, koncentracija plazmoje būna maždaug 113 ng/ml. Maždaug 96 % sildenafilio ir svarbiausio jo kraujyje cirkuliuojančio N-desmetilmetabolito prisijungia prie kraujo baltymų. Jungimasis prie baltymų nepriklauso nuo bendrosios vaisto koncentracijos.

Biotransformacija

Sildenafilį daugiausia metabolizuoja CYP3A4 (pagrindinis metabolizmo būdas) ir CYP2C9 (nepagrindinis metabolizmo būdas) kepenų mikrosomų izofermentai. Svarbiausias kraujyje esantis metabolitas susidaro sildenafilio N-demetilinimo metu. Šio metabolito selektyvus poveikis fosfodiesterazei yra panašus į sildenafilio, o jo poveikis FDE5 in vitro 50 % silpnesnis už sildenafilio. N-desmetilmetabolitas metabolizuojamas toliau, galutinis jo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 4 val. Ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, N-desmetilmetabolito koncentracija sudaro maždaug 72 % sildenafilio, vartojamo po 20 mg tris kartus per parą (sudaro 36 % sildenafilio farmakologinio poveikio). Kokią įtaką tai turi veiksmingumui, nežinoma.

Eliminacija

Bendras sildenafilio klirensas organizme yra 41 l/val., galutinis pusinės eliminacijos laikas - 3-5 val. Išgerto ar sušvirkšto į veną sildenafilio daugiausia išsiskiria metabolitų pavidalu su išmatomis (maždaug 80 % išgertos dozės), kita dalis – su šlapimu (maždaug 13 % išgertos dozės).

Farmakokinetika atskirų grupių ligonių organizme

Senyvi žmonės

Sveikų senyvų savanorių (65 metų ar vyresnių) organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, todėl nepakitusio vaistinio preparato ir veikliojo N-desmetilmetabolito koncentracija kraujo plazmoje buvo maždaug 90 % didesnė už sveikų jaunesnių (18-45 metų) savanorių. Dėl skirtingo jungimosi prie kraujo plazmos baltymų, kuris priklausomo nuo amžiaus, laisvojo sildenafilio koncentracija kraujyje buvo maždaug 40 % didesnė.

Inkstų nepakankamumas

Savanorių, kuriems buvo lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas – 30-80 ml/min.), organizme vienos išgertos 50 mg sildenafilio dozės farmakokinetika nepakito. Esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), savanorių organizme sildenafilio klirensas sumažėjo, dėl to buvo didesni AUC ir Cmax (atitinkamai 100 ir 88 ), negu tokio pat amžiaus savanorių, kurių inkstų veikla normali. Be to, N-desmetilmetabolito AUC bei Cmax (atitinkamai 200 % ir 79 %) sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo atvejais gerokai padidėjo, palyginti su normalia inkstų funkcija.

Kepenų nepakankamumas

Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze (A ir B klasė pagal Child-Pugh) sergančių savanorių organizme sildenafilio klirensas buvo mažesnis, dėl to AUC buvo 85 %, Cmax 47 didesni negu tokio pat amžiaus savanorių, kurių kepenų veikla normali, organizme. Be to, N-desmetilmetabolito AUC ir Cmax asmenų, sergančių kepenų ciroze, organizme buvo statistiškai reikšmingai didesnės (atitinkamai 154 % ir 87 %), palyginti su tų, kurių kepenų funkcija buvo normali. Ir sildenafilio, ir jo svarbiausio metabolito farmakokinetikos rodmenys aiškiai su Child-Pugh klase nesisiejo. Pacientų, kurių kepenų veikla labai sutrikusi, organizme sildenafilio farmakokinetika netirta.

Populiacijos farmakokinetika

Plautine arterine hipertenzija sergančių ligonių, kurie vartojo tiriamąsias 20–80 mg dozes tris kartus per parą, organizme vidutinė pusiausvyrinės apykaitos koncentracija buvo 20–50 % didesnė nei sveikų savanorių. Palyginti su sveikų savanorių, Cmin. buvo dvigubai didesnė. Abu parametrai rodo, kad

ligonių, sergančių plautine arterine hipertenzija, organizme klirensas yra mažesnis ir (arba) išgerto sildenafilio biologinis prieinamumas didesnis nei sveikų savanorių.

Vaikų populiacija

Analizuojant sildenafilio farmakokinetikos savybių pacientų organizme klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo vaikai, duomenis, nustatyta, kad kūno svoris yra geras prognostinis rodmuo, pagal kurį galima numatyti vaistinio preparato ekspoziciją vaiko organizme. Nustatyta, kad sildenafilio koncentracijos plazmoje pusinio periodo kitimo ribos yra nuo 4,2 iki 4,4 valandos, kai kūno masė svyruoja nuo 10 kg iki 70 kg, ir nebūna jokių skirtumų, kurie galėtų būti kliniškai reikšmingi. Išgėrus vienkartinę 20 mg sildenafilio dozę, Cmax pacientų, kurių kūno masė buvo 70 kg, 20 kg ir 10 kg, organizme buvo atitinkamai 49, 104 ir 165 ng/ml. Išgėrus vienkartinę 10 mg sildenafilio dozę, Cmax pacientų, kurių kūno masė buvo 70 kg, 20 kg ir 10 kg, organizme buvo atitinkamai 24, 53 ir 85 ng/ml. Nustatytas tmax buvo maždaug 1 valanda ir beveik nepriklausė nuo kūno masės.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Žiurkių jaunikliams, kuriems prieš ir po atsivedimo duota 60 mg/kg sildenafilio, sumažėjo vados skaičius, buvo mažesnis jauniklių svoris pirmąją parą ir daugiau jų neišgyveno ketvirtąją parą, kai ekspozicija buvo maždaug penkiasdešimt kartų didesnė už žmogaus, vartojančio 20 mg tris kartus per parą dozę. Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pasireiškė tiktai tokiu atveju, kai gyvūnų organizme ekspozicija buvo daug didesnė už didžiausią žmogaus organizme, todėl klinikai tokio poveikio reikšmė yra maža.

Nebuvo jokių nepageidaujamų reakcijų, kurios galėtų turėti klinikinės reikšmės gydymui, pasireiškusių gyvūnams esant kliniškai reikšmingoms ekspozicijoms, kurių nebuvo pastebėta klinikinių tyrimų metu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai geriamajai suspensijai:

Sorbitolis

Bevandenė citrinų rūgštis,

Sukralozė

Natrio citratas

Ksantano lipai

Titano dioksidas (E 171)

Natrio benzoatas (E 211)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Vynuogių kvapioji medžiaga:

Maltodekstrinas

Vynuogių sulčių koncentratas

Gumiarabikas

Ananasų sulčių koncentratas

Bevandenė citrinų rūgštis

Natūralios kvapiosios medžiagos

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Paruoštos geriamosios suspensijos tinkamumo laikas 30 parų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Milteliai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Geriamoji suspensija

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje arba šaldytuve (2 °C-8 °C). Negalima užšaldyti.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Viename 125 ml gintaro spalvos stiklo buteliuke (su užsukamu polipropileno dangteliu) yra 32,27 g miltelių geriamajai suspensijai.

Paruošus suspensiją, buteliuke yra 112 ml geriamosios suspensijos ir numatyta, kad 90 ml jos bus suvartota dozuojant.

Pakuotėje yra 1 buteliukas.

Kiekvienoje pakuotėje yra dozavimo taurelė iš polipropileno (su pažymėta 30 ml riba), geriamasis dozavimo švirkštas iš polipropileno (3 ml) su DTPE stūmokliu ir MTPE į buteliuką įspaudžiamu adapteriu.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Rekomenduojama, kad prieš išduodamas pacientui, vaistininkas paruoštų Revatio geriamąją suspensiją.

Paruošimo instrukcijos

Pastaba.

Ruošiant suspensiją iš buteliuke esančių miltelių, iš viso reikia įpilti 90 ml (3 x 30 ml) vandens, nepriklausomai nuo to, kokią dozę reikia vartoti.

1.Pastuksenkite į buteliuką, kad milteliai atsipalaiduotų.

2.Nuimkite dangtelį.

3.Dozavimo taurelės (esančios kartono dėžutėje) pagalba pamatuokite 30 ml vandens pripildami iki pažymėtos linijos ir vandenį supilkite į buteliuką. Dozavimo taurelės pagalba dar kartą pamatuokite 30 ml vandens ir jį supilkite į buteliuką (1 paveikslėlis).

1paveikslėlis

4.Užsukite dangtelį ir buteliuką stipriai pakratykite ne trumpiau kaip 30 sekundžių (2 paveikslėlis).

2 paveikslėlis

5.Nuimkite dangtelį.

6.Dozavimo taurelės pagalba dar kartą pamatuokite 30 ml vandens ir jį supilkite į buteliuką. Visais atvejais į buteliuką reikia įpilti iš viso 90 ml (3 x 30 ml) vandens, nepriklausomai nuo to, kokią dozę reikia vartoti (3 paveikslėlis).

3paveikslėlis

7.Vėl užsukite dangtelį ir buteliuką stipriai pakratykite ne trumpiau kaip 30 sekundžių (4 paveikslėlis).

4 paveikslėlis

8.Nuimkite dangtelį.

9.Buteliuko adapterį įspauskite į buteliuko kakliuką (kaip parodyta toliau esančiame

5 paveikslėlyje). Adapteris pagamintas taip, kad galėtumėte užpildyti geriamąjį dozavimo švirkštą buteliuke esančiu vaistu. Vėl užsukite dangtelį ant buteliuko.

5paveikslėlis

10.Ištirpinus miltelius, gaunama balta vynuogių aromato geriamoji suspensija. Buteliuko etiketėje užrašykite geriamosios suspensijos paruošimo datą (paruoštos geriamosios suspensijos tinkamumo laikas yra 30 parų nuo ištirpinimo datos). Praėjus šiam laikui, visus nesuvartotos suspensijos likučius reikia išmesti arba grąžinti vaistininkui.

Vartojimo instrukcijos

1.Uždarytą buteliuką su paruošta geriamąja suspensija stipriai pakratykite ne trumpiau kaip 10 sekundžių. Nuimkite dangtelį (6 paveikslėlis).

6paveikslėlis

2.Laikydami buteliuką vertikalioje padėtyje ant lygaus paviršiaus, įspauskite geriamojo dozavimo švirkšto galiuką į adapterį (7 paveikslėlis).

7paveikslėlis

3.Apverskite buteliuką laikydami geriamąjį dozavimo švirkštą savo vietoje. Lėtai traukite geriamojo dozavimo švirkšto stūmoklį iki pažymėtos linijos, kuri nurodo Jums paskirtą dozę (1 ml atitinka 10 mg dozę, 2 ml atitinka 20 mg dozę). Kad dozė būtų pamatuota tiksliai, stūmoklio viršutinis kraštas turi būti ties atitinkama sužymėto geriamojo švirkšto žyma

(8 paveikslėlis).

8paveikslėlis

4.Jeigu matomi stambūs burbulai, lėtai įstumkite stūmoklį atgal į švirkštą. Tokiu būdu vaistinis preparatas bus vėl sušvirkštas į buteliuką. Pakartokite 3 veiksmą.

5.Atverskite buteliuką į vertikalią padėtį laikydami geriamąjį dozavimo švirkštą savo vietoje. Geriamąjį dozavimo švirkštą ištraukite iš buteliuko.

6.Geriamojo dozavimo švirkšto galiuką įkiškite į burną. Geriamojo dozavimo švirkšto galiuką nukreipkite į vidinę žando pusę. LĖTAI spauskite geriamojo dozavimo švirkšto stūmoklį. Nesuleiskite vaistinio preparato per greitai. Jeigu vaistinis preparatas skiriamas vaikui, prieš sugirdydami vaistinį preparatą, įsitikinkite, kad vaikas sėdi arba yra laikomas vertikalioje padėtyje (9 paveikslėlis).

9paveikslėlis

7.Vėl užsukite dangtelį ant buteliuko neišimdami adapterio. Geriamąjį dozavimo švirkštą išplaukite, laikydamiesi toliau esančių nurodymų.

Švirkšto valymas ir laikymas

1.Kiekvieną kartą pavartojus vaisto dozę, švirkštą reikia išplauti. Ištraukite stūmoklį iš švirkšto ir abi dalis išplaukite vandeniu.

2.Abi dalis išdžiovinkite. Stūmoklį vėl įstatykite į švirkštą. Švirkštą laikykite švarioje saugioje vietoje kartu su vaistiniu preparatu.

Paruošus suspensiją, geriamąją suspensiją galima vartoti tik naudojant pakuotėje esantį geriamąjį dozavimo švirkštą. Išsamesnius nurodymus žr. pacientui skirtame pakuotės lapelyje.

7. REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Jungtinė Karalystė.

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/05/318/003

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2005 m. spalio mėn. 28 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2010 m. rugsėjo mėn. 23 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai