Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revestive (teduglutide) – Preparato charakteristikų santrauka - A16AX08

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRevestive
ATC kodasA16AX08
Sudėtisteduglutide
GamintojasShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Revestive 1,25 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 1,25 mg tedugliutido miltelių*.

Paruošus viename flakone gaunama 1,25 mg tedugliutido 0,5 ml tirpalo, tai atitinka 2,5 mg/ml koncentraciją.

*Į gliukagoną panašaus peptido-2 (GLP-2) analogas, pagamintas Escherichia coli ląstelėse naudojant rekombinacinę DNR technologiją.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai yra balti, tirpiklis – skaidrus ir bespalvis.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Revestive skirtas 1 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozuotas trumpos žarnos sindromas (TŽS), gydyti. Pacientų būklė po pooperacinio žarnyno prisitaikymo laikotarpio turi būti stabili.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą reikia pradėti prižiūrint sveikatos priežiūros specialistui, turinčiam TŽS gydymo patirties.

Gydymo negalima pradėti tol, kol taps akivaizdu, kad po žarnyno prisitaikymo laikotarpio paciento būklė stabilizavosi. Prieš pradedant gydyti būtina optimizuoti ir stabilizuoti skysčio ir maistinių medžiagų vartojimą į veną.

Atlikdamas klinikinį vertinimą gydytojas turi atsižvelgti į individualaus gydymo tikslus ir paciento pasirinkimą. Jei paciento būklė apskritai nepagerėja, gydymą reikia nutraukti. Gydymo veiksmingumą ir saugumą visiems pacientams reikia nuolat atidžiai stebėti vadovaujantis galiojančiomis klinikinėmis gydymo gairėmis.

Dozavimas

Vaikų populiacija (1 metų)

Gydyti reikia pradėti prižiūrint medicinos specialistui, turinčiam patirties gydyti vaikus, kuriems yra TŽS.

Vaikams ir paaugliams (nuo 1 iki 17 metų amžiaus) rekomenduojama Revestive dozė yra 0,05 mg/kg kūno svorio kartą per dieną. Toliau 1 lentelėje nurodyti injekcijos tūriai pagal kūno svorį naudojant 1,25 mg stiprumo flakoną. Pediatriniams pacientams, sveriantiems > 20 kg, reikia naudoti 5 mg stiprumo flakoną.

Jei praleista dozė , ją kuo skubiau reikia suleisti tą pačią dieną. Rekomenduojamas gydymo laikotarpis yra 12 savaičių. Jam pasibaigus reikia įvertinti gydymo poveikį. Duomenų apie pediatrinių pacientų ilgesnį negu 12 savaičių gydymą nėra.

1 lentelė

 

1,25 mg stiprumas

Kūno svoris

Švirkščiamas tūris

5-6 kg

0,10 ml

 

 

7-8 kg

0,14 ml

9-10 kg

0,18 ml

11-12 kg

0,22 ml

13-14 kg

0,26 ml

15-16 kg

0,30 ml

17-18 kg

0,34 ml

19-20 kg

0,38 ml

 

 

> 20 kg

Naudokite 5 mg stiprumo flakoną

Revestive saugumas ir veiksmingumas jaunesniems negu 1 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Specifinės pacientų grupės Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams vaikams, kurių inkstų funkcija yra lengvai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams vaikams, patiriantiems vidutinio sunkumo ar sunkų inkstų funkcijos sutrikimą (kreatinino klirensas mažesnis kaip 50 ml/min.) ar sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, paros dozę reikia mažinti 50 % (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Remiantis tyrime, kuriame dalyvavo B laipsnio pagal Child-Pugh kepenų funkcijos sutrikimu sergantys suaugę pacientai, gautais duomenimis, ligoniams vaikams, patiriantiems lengvą arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimą, dozės koreguoti nereikia. Revestive tyrimų pacientams, patiriantiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, neatlikta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Paruoštą tirpalą kartą per parą reikia švirkšti po oda, keičiant injekcijos vietas nuo 1 iki 4 pilvo kvadranto. Jei vaistinio preparato švirkšti į pilvą trukdo skausmas, randai ar audinio sukietėjimas, švirkšti galima į šlaunį. Revestive negalima švirkšti į veną ar į raumenis.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3.Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba tetraciklino likučių pėdsakams.

Aktyvi arba įtariama piktybinė liga.

Per pastaruosius penkerius metus buvusi virškinimo trakto, įskaitant kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistemą bei kasą, piktybinė liga.

4.4.Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Primygtinai rekomenduojama kiekvieną kartą pacientui sušvirkštus Revestive užsirašyti vaistinio preparato pavadinimą ir serijos numerį, kad būtų išlaikyta paciento sąsaja su su vaistinio preparato serija..

Suaugusieji

Gaubtinės ir tiesiosios žarnų polipai

Pradedant gydymą Revestive, būtina atlikti kolonoskopiją ir pašalinti polipus. Per pirmuosius dvejus Revestive vartojimo metus rekomenduojama kartą per metus atlikti apžvalginę kolonoskopiją (arba alternatyvų medicininį vaizdo tyrimą). Vėliau kolonoskopiją rekomenduojama atlikinėti ne rečiau kaip kas penkerius metus. Atsižvelgiant į paciento savybes (pvz., amžių, kitas ligas), reikia individualiai nuspręsti, ar tokio tyrimo nereikia atlikti dažniau. Taip pat žr. 5.1 skyrių. Jei randama polipų, patariama laikytis galiojančių polipų stebėjimo rekomendacijų. Diagnozavus piktybinę ligą, gydymą Revestive būtina nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Virškinimo trakto, įskaitant kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistemą, navikai

Kancerogeninio poveikio tyrimo su žiurkėmis metu plonojoje žarnoje ir ekstrahepatiniuose tulžies latakuose rasta gerybinių navikų. Pastebėti pokyčiai nebuvo patvirtinti ilgiau kaip vienus metus trukusiuose klinikiniuose tyrimuose. Jei randamas navikas, jį reikia pašalinti. Diagnozavus piktybinę ligą, gydymą Revestive būtina nutraukti (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Tulžies pūslė ir latakai

Klinikiniuose tyrimuose buvo užregistruota cholecistito, cholangito bei tulžies pūslės ir latakų akmenligės atvejų. Jei atsiranda su tulžies pūsle ar latakais susijusių simptomų, būtina iš naujo įvertinti, ar gydymą Revestive reikia tęsti.

Kasos ligos

Klinikiniuose tyrimuose užregistruota su kasa susijusių nepageidaujamų reiškinių, pavyzdžiui, lėtinis ir ūminis pankreatitas, kasos latakų stenozė, kasos infekcija ir amilazės bei lipazės kiekio kraujyje padidėjimas. Jei atsiranda su kasa susijusių nepageidaujamų reiškinių, būtina iš naujo įvertinti, ar gydymą Revestive reikia tęsti.

Plonosios žarnos, tulžies pūslės, latakų ir kasos būklės stebėjimas

TŽS sergančius ligonius reikia atidžiai stebėti vadovaujantis klinikinėmis gydymo rekomendacijomis. Dažniausiai tai apima plonosios žarnos funkcijos ir su tulžies pūsle ir latakais bei kasa susijusių požymių ir simptomų stebėjimą ir, jei reikia, papildomų laboratorinių ir tinkamų vaizdo tyrimų atlikimą.

Žarnyno obstrukcija

Klinikiniuose tyrimuose užregistruota žarnyno obstrukcijos atvejų. Jei pasireiškia pasikartojanti žarnyno obstrukcija, būtina iš naujo įvertinti, ar gydymą Revestive reikia tęsti.

Per didelis apkrovimas skysčiu

Klinikinių tyrimų metu buvo pastebėtas per didelis apkrovimas skysčiu. Per didelis apkrovimas skysčiu nepageidaujami reiškiniai dažniausiai pasireiškė per pirmąsias 4 gydymo savaites ir laikui bėgant mažėjo..

Kadangi padidėja skysčio absorbcija, širdies ir kraujagyslių ligomis, pvz., širdies nepakankamumu ar hipertenzija, sergančius ligonius būtina atidžiai stebėti, ar jų organizme nėra per didelis skysčio kiekis, ypač pradedant gydyti. Ligoniams reikia patarti kreiptis į savo gydytoją, jei staiga padidėja kūno svoris, patinsta kulkšnys ir (arba) atsiranda dusulys. Paprastai didelio apkrovimo skysčiu galima išvengti tinkamai ir laiku įvertinant parenterinės mitybos poreikį. Tokį vertinimą pirmaisiais gydymo mėnesiais reikia atlikti dažniau.

Klinikinių tyrimų metu nustatytas stazinis širdies nepakankamumas. Jei širdies ir kraujagyslių liga labai pasunkėja, būtina iš naujo įvertinti, ar gydymą Revestive reikia tęsti.

Skysčių kontrolė gydymo Revestive metu

Revestive gydomiems pacientams parenterinį maitinimą reikia atsargiai mažinti, o ne staiga nutraukti. Sumažinus parenterinį maitinimą, reikia įvertinti paciento skysčių būklę ir, jei reikia, atitinkamai ją koreguoti.

Kiti kartu skiriami vaistiniai preparatai

Pacientus, tuo pat metu vartojančius geriamųjų vaistinių preparatų, kurių dozę reikia laipsniškai parinkti ar kurių terapinis indeksas yra siauras, reikia atidžiai stebėti, nes gali padidėti absorbcija (žr. 4.5 skyrių).

Specifinės klinikinės būklės

Revestive poveikis pacientams, sergantiems kitomis sunkiomis kliniškai nestabiliomis ligomis (pvz.,

širdies ir kraujagyslių sistemos, kvėpavimo, inkstų, infekcinėmis, endokrininėmis, kepenų ar CNS), ir ligoniams, per pastaruosius penkerius metus sirgusiems piktybine liga (žr. 4.3 skyrių), netirtas. Tokiems pacientams Revestive reikia skirti atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Revestive tyrimų pacientams, patiriantiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, neatlikta. Duomenys, gauti tiriant ligonius, kuriuos vargina vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nerodo, kad tokiems pacientams vaistinio preparato vartojimą reikėtų riboti.

Gydymo nutraukimas

Gydymą Revestive reikia nutraukti atsargiai, nes gali atsirasti dehidracijos rizika.

Vaikų populiacija

Taip pat žr. šiame skyriuje pateikiamas bendrąsias atsargumo priemones suaugusiesiems.

Gaubtinės ir tiesiosios žarnų polipai / navikas

Prieš pradedant gydymą Revestive, visiems vaikams ir paaugliams reikia atlikti slapto kraujo išmatose tyrimą. Toliau šį tyrimą reikia atlikti kasmet, kol jie vartoja Revestive.

Prieš pradedant gydyti Revestive,12 metų amžiaus ir vyresniems vaikams bei paaugliams reikia atlikti kolonoskopiją / sigmoidoskopiją, jei ji nebuvo atlikta per paskutinių vienerių metų laikotarpį. Jaunesniems kaip 12 metų amžiaus vaikams ši procedūra taip pat turi būti atlikta, jei jiems dėl neaiškios priežasties išmatose randama kraujo. Kolonoskopija rekomenduojama visiems vaikams ir paaugliams po vienerių metų gydymo ir mažiausiai kas 5 metus taikant nuolatinį gydymą Revestive.

Pagalbinės medžiagos

Revestive dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio. Tai reiškia, kad jis beveik neturi reikšmės.

Revestive reikia atsargiai skirti asmenims, kuriems nustatytas padidėjęs jautrumas tetraciklinui (žr. 4.3 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių vaistinių preparatų sąveikos tyrimų neatlikta. In vitro tyrimai rodo, kad tedugliutidas citochromo P450 fermentų, metabolizuojančių vaistus, neslopina. Dėl farmakodinaminio tedugliutido poveikio gali padidėti kartu vartojamų vaistinių preparatų absorbcija (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Revestive vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu

Revestive geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar tedugliutidas išsiskiria į motinos pieną. Žiurkėms sušvirkštus vienkartinę 25 mg/kg kūno svorio dozę, vidutinė tedugliutido koncentracija piene sudarė mažiau kaip 3 % koncentracijos patelės plazmoje. Pavojaus žindomiems naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti. Žindymo metu

Revestive geriau nevartoti.

Vaisingumas

Duomenų apie tedugliutido poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimų su gyvūnais metu duomenų apie vislumo pablogėjimą negauta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Revestive gebėjimą vairuoti, važiuoti dviračiu ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Vis dėlto klinikiniuose tyrimuose pranešta apie sinkopės atvejus (žr. 4.8 skyrių). Tokie reiškiniai gali daryti įtaką gebėjimui vairuoti, važiuoti dviračiu arba valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Duomenų apie nepageidaujamas reakcijas gauta dviejuose placebu kontroliuojamuose tedugliutido tyrimuose, kuriuose dalyvavę 109 TŽS sirgę suaugę pacientai ne ilgiau kaip 24 savaites vartojo 0,05 mg/kg kūno svorio ir 0,10 mg/kg kūno svorio paros dozes. Maždaug 52 % tedugliutidu gydytų

pacientų atsirado nepageidaujamų reakcijų (palyginti su 36 % placebo vartojusių ligonių). Dažniausiai užregistruotos nepageidaujamos reakcijos buvo pilvo skausmas ir pūtimas (45 %), kvėpavimo takų infekcijos (28 %) (įskaitant nosiaryklės uždegimą, gripą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją ir apatinių kvėpavimo takų infekciją), pykinimas (26 %), injekcijos vietos reakcijos (26 %), galvos skausmas (16 %) ir vėmimas (14 %). Maždaug 38 % gydytų pacientų, kuriems yra stoma, atsirado virškinimo trakto stomos komplikacijų. Dauguma šių reakcijų buvo lengvos arba vidutinio sunkumo.

Pacientams, ilgalaikiame atvirame tyrimo tęsinyje vartojusiems tedugliutido 0,05 mg/kg per parą iki 30 mėnesių, naujų saugumo pavojaus signalų neužregistruota.

Nepageidaujamos reakcijos lentelėje

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo

≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas

(negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Visos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos po vaistinio preparato patekimo į rinką, išskirtos pasviruoju šriftu

Dažnis

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

Organų sistemų

 

 

 

 

klasė

 

 

 

 

Infekcijos ir

Kvėpavimo takų

Į gripą panaši liga

 

 

infestacijos

infekcija*

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

 

Padidėjęs jautrumas

sutrikimai

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

Apetito sumažėjimas

 

 

mitybos sutrikimai

 

Skysčio perkrūvis

 

 

Psichikos

 

Nerimas

 

 

sutrikimai

 

Nemiga

 

 

Nervų sistemos

Galvos skausmas

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

Stazinis širdies

 

 

 

 

nepakankamumas

 

 

Kraujagyslių

 

 

Sinkopė

 

sutrikimai

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Kosulys

 

 

sistemos, krūtinės

 

Dusulys

 

 

ląstos ir

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo trakto

Pilvo distenzija

Gaubtinės ar

Dvylikapirštės

Skrandžio polipas

sutrikimai

Pilvo skausmas

tiesiosios žarnos

žarnos polipas

 

 

Pykinimas

polipas

 

 

 

Vėmimas

Gaubtinės žarnos

 

 

 

 

stenozė

 

 

 

 

Dujų kaupimasis

 

 

 

 

Žarnyno obstrukcija

 

 

 

 

Kasos latakų stenozė

 

 

 

 

Pankreatitas

 

 

 

 

Plonosios žarnos

 

 

 

 

stenozė

 

 

Kepenų, tulžies

 

Cholecistitas

 

 

pūslės ir latakų

 

Ūminis cholecistitas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

Injekcijos vietos

Periferinė edema

 

Skysčių susilaikymas

ir vartojimo vietos

reakcija

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Sužalojimai,

Virškinimo trakto

 

 

 

apsinuodijimai ir

stomos komplikacija

 

 

 

procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

*Apima šiuos tinkamiausius terminus: nosiaryklės uždegimą, gripą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją ir apatinių kvėpavimo takų infekciją.

†Apima šiuos tinkamiausius terminus: pankreatitą, ūminį pankreatitą ir lėtinį pankreatitą.

‡Apima šiuos tinkamiausius terminus: hematomą injekcijos vietoje, eritemą injekcijos vietoje, skausmą injekcijos vietoje, patinimą injekcijos vietoje ir kraujavimą injekcijos vietoje.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Imunogeniškumas

Vartojant Revestive gali atsirasti antikūnų, tai atitinka galimas imunogenines savybes preparatų, kurių sudėtyje yra peptidų. Remiantis integruotais duomenimis, gautais atliekant du tyrimus, kuriuose

dalyvavo TŽS sergantys suaugusieji (6 mėnesių trukmės atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas tyrimas, po kurio buvo vykdomas 24 mėnesių trukmės atvirasis tyrimas), po oda leidžiant 0,05 mg/kg tedugliutido kartą per parą, antikūnų prieš tedugliutidą atsirado 3 % tiriamųjų (2 iš 60) 3 mėnesį,

17 % (13 iš 77) 6 mėnesį, 24 % (16 iš 67) 12 mėnesį, 33 % (11 iš 33) 24 mėnesį ir 48 % (14 iš 29) 30 mėnesį. 3 fazės TŽS sergančių pacientų, tedugliutido vartojusių ≥ 2 metus, tyrimuose 28 % pacientų atsirado antikūnų prieš E. coli baltymą (gamybos metu likusių šeimininko ląstelės baltymo likučių). Antikūnų susidarymas nebuvo susijęs su klinikiniu požiūriu reikšmingais saugumo duomenimis, sumažėjusiu veiksmingumu ar Revestive farmakokinetikos pokyčiais.

Injekcijos vietos reakcijos

Reakcija injekcijos vietoje atsirado 26 % tedugliutidu gydytų TŽS sergančių pacientų, palyginti su 5 % pacientų, gydytų placebu. Pasireiškusios reakcijos buvo hematoma injekcijos vietoje, eritema injekcijos vietoje, skausmas injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje ir kraujavimas injekcijos vietoje (taip pat žr. 5.3 skyrių). Dauguma reakcijų buvo vidutinio sunkumo ir nė vienu iš šių atveju vaistinio preparato vartojimo nutraukti nereikėjo.

C reaktyvusis baltymas

Per pirmąsias septynias gydymo tedugliutidu dienas šiek tiek (maždaug 25 mg/l) padidėjo C reaktyviojo baltymo kiekis, kuris, tęsiant kasdienes injekcijas, nuolat mažėjo. Po 24 savaičių gydant tedugliutidu bendrasis C reaktyviojo baltymo kiekio padidėjimas buvo nedidelis (vidutiniškai maždaug 1,5 mg/l). Tokie pokyčiai nebuvo susiję nei su kitų laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiais, nei su užregistruotais klinikiniais simptomais. Klinikiniu požiūriu reikšmingo C-reaktyviojo baltymo vidurkio padidėjimo nuo pradinio įvertinimo po ilgalaikio gydymo tedugliutidu, trukusio iki

30 mėnesių, nepastebėta.

Vaikų populiacija

Viename užbaigtame klinikiniame tyrime dalyvavę 37 tiriamieji vaikai (nuo 1 iki 14 metų amžiaus) 12 savaičių vartojo tedugliutidą. Dėl nepageidaujamų reiškinių iš tyrimo nepasitraukė nė vienas tiriamasis asmuo. Apskritai tedugliutido saugumo charakteristikos vaikams ir paaugliams (nuo 1 iki 17 metų amžiaus) buvo panašios kaip ir suaugusiesiems. Šie reiškiniai dažniau nustatyti tiriamiesiems vaikams nei suaugusiesiems: nuovargis (labai dažni), skausmingas tuštinimasis (labai dažni) ir galvos svaigimas (dažni). Tačiau vaikų ir paauglių saugumo duomenų bazė yra nepakankama.

Ilgalaikio saugumo šioje vaikų populiacijoje duomenų kol kas nėra. Vaisto vartojimo duomenų jaunesniems kaip 1 metų amžiaus vaikams nėra.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Per klinikinio vystymo programą didžiausia tirta tedugliutido paros dozė buvo 86 mg, ji vartota 8 dienas. Netikėtų sisteminių nepageidaujamų reakcijų nepastebėta (žr. 4.8 skyrių).

Perdozavusį pacientą turi atidžiai stebėti sveikatos priežiūros specialistas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti preparatai nuo virškinimo trakto ir metabolizmo sutrikimų, įvairūs preparatai nuo virškinimo trakto ir metabolizmo sutrikimų, ATC kodas – A16AX08.

Veikimo mechanizmas

Fiziologiškai atsirandantis žmogaus į gliukagoną panašus peptidas 2 (GLP-2) yra peptidas, kurį išskiria žarnyno L ląstelės. Jis skatina žarnyno ir vartų sistemos kraujotaką, slopina skrandžio rūgšties sekreciją ir slopina žarnyno motoriką. Tedugliutidas yra GLP-2 analogas. Keliuose ikiklinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad tedugliutidas išsaugo gleivinės vientisumą, didindamas gaurelių ilgį bei kriptų gylį ir taip skatindamas žarnyno atkūrimą ir normalų augimą.

Farmakodinaminis poveikis

Panašiai kaip ir GLP-2, tedugliutidą sudaro 33 aminorūgščių grandinė, kurios antrojoje N galo pozicijoje amino rūgštis alaninas pakeista glicinu. Vienintelis aminorūgšties pakeitimas, palyginti su fiziologiškai atsirandančiu GLP-2, lemia atsparumą fermento dipeptidilo peptidazės-IV (DPP-IV) sukeliamam irimui in vivo, todėl pailgėja pusinės eliminacijos laikas. Tedugliutidas didina žarnyno epitelio gaurelių ilgį ir kriptų gylį.

Remiantis duomenimis, gautais ikiklinikiniuose tyrimuose (žr. 4.4 ir 5.3 skyrius), ir numanomu poveikio mechanizmu, įskaitant trofinį poveikį žarnyno gleivinei, manoma, kad yra plonosios ir (arba) gaubtinės žarnos navikų augimo skatinimo pasireiškimo rizika. Atlikti klinikiniai tyrimai rizikos padidėjimo neatmetė, bet jo ir nepatvirtino. Klinikiniuose tyrimuose užregistruoti keli gerybinių gaubtinės ir tiesiosios žarnos polipų atvejai, tačiau jų dažnis, palyginti su placebo vartojusiais pacientais, nepadidėjo. Prieš pradedant gydyti reikia ne tik atlikti kolonoskopiją ir pašalinti polipus (žr. 4.4 skyrių); reikia įvertinti, ar atsižvelgiant į ypatumus (pvz., amžių, kitas ligas, anksčiau buvusius polipus ir kt.), kiekvieno paciento nereikia stebėti dažniau.

Klinikinis veiksmingumas

Vaikų populiacija

Tedugliutidas buvo tirtas 12 savaičių trukmės atvirame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 42 TŽS sergantys tiriamieji vaikai nuo 1 iki 14 metų amžiaus, maitinami parenteraliai. Tyrimo tikslas buvo

įvertinti tedugliutido saugumą, toleravimą ir veiksmingumą lyginant su standartine priežiūra. Trys (3)

– 0,0125 mg/kg/per dieną (n = 8), 0,025 mg/kg/per dieną (n = 14) ir 0,05 mg/kg/per dieną (n = 15) – tedugliutido dozės buvo tiriamos 12 savaičių. Penki (5) tiriamieji asmenys buvo įtraukti į standartinės priežiūros tiriamųjų grupę.

Visiškas parenterinio maitinimo nutraukimas

Trims tiriamiesiems asmenims (3/15, 20 %), vartojantiems rekomenduojamą tedugliutido dozę, iki 12- osios savaitės buvo nutrauktas parenterinis maitinimas. Po 4 savaičių vaistinio preparato pašalinimo iš organizmo laikotarpio dviems iš šių pacientų buvo vėl atnaujintas palaikymas parenteriniu maitinimu.

Parenterinio maitinimo tūrio sumažėjimas

Vidutinis parenterinio maitinimo tūrio pokytis per 12 savaičių nuo tyrimo pradžios ketinamoje gydyti populiacijoje (ITT), remiantis gydytojo paskyrimų duomenimis, buvo -2,57 (± 3,56) l/per savaitę, atitinkamai vidutiniškai sumažėjo -39,11 % (± 40,79), palyginti su padidėjimu 0,43 (± 0,75) l/per savaitę, atitinkamai 7,38 % (± 12,76) standartinės priežiūros tiriamųjų grupėje. Po 16 savaičių (praėjus 4 savaitėms po gydymo pabaigos) vis dar buvo akivaizdus parenterinio maitinimo tūrio sumažėjimas, tačiau jis buvo mažesnis nei 12-ąją savaitę, kai tiriamieji dar vartojo tedugliutido (vidutinis sumažėjimas -31,80 % (± 39,26), palyginti su padidėjimu 3,92 % (± 16,62) standartinės priežiūros tiriamųjų grupėje).

Parenterinio maitinimo kalorijų kiekio sumažėjimas

Po 12 savaičių ketinamoje gydyti populiacijoje (ITT) vidutinis parenterinio maitinimo kalorijų kiekio pokytis nuo tyrimo pradžios, remiantis gydytojo paskyrimų duomenimis, buvo -35,11 % (± 53,04). Atitinkantis pokytis standartinės priežiūros tiriamųjų grupėje buvo 4,31 % (± 5,36). Po 16 savaičių parenterinio maitinimo kalorijų suvartojimas toliau mažėjo, vidutinis procentinis pokytis nuo tyrimo pradžios buvo -39,15 % (± 39,08), palyginti su -0,87 % (± 9,25) standartinės priežiūros tiriamųjų grupėje.

Enterinio maitinimo tūrio padidėjimas

Remiantis gydytojo paskyrimų duomenimis, enterinio maitinimo tūrio vidutinis pokytis procentais nuo tyrimo pradžios iki 12-osios savaitės ketinamoje gydyti (ITT) populiacijoje buvo 25,82 % (± 41,59), palyginti su 53,65 % (± 57,01) standartinės priežiūros tiriamųjų grupėje. 16-ąją savaitę tedugliutido ir standartinės priežiūros tiriamųjų grupėse užregistruotas enterinio maitinimo tūrio didėjimas.

Enterinio maitinimo kalorijų kiekio padidėjimas

Enterinio maitinimo tūrio padidėjimas koreliavo su enterinio maitinimo kalorijų kiekio padidėjimu, kuris buvo didžiausias vartojant rekomenduojamą dozę. 12-ąją savaitę ketinamoje gydyti (ITT) populiacijoje enterinio maitinimo kalorijų padidėjimas procentais nuo tyrimo pradžios buvo

58,80 % (± 64,20), palyginti su 57,02 % (± 55,25) standartinės priežiūros tiriamųjų grupėje. 16-ąją savaitę enterinio maitinimo kalorijų kiekis toliau didėjo – padidėjimas procentais nuo tyrimo pradžios buvo 64,57 % (± 57,53), palyginti su 59,63 % (± 52,62) standartinės priežiūros tiriamųjų grupėje.

Infuzijos trukmės mažėjimas

Remiantis gydytojo paskyrimais, vidutinis dienų, kai skiriamas parenterinis maitinimas, skaičiaus per savaitę sumažėjimas ketinamoje gydyti populiacijoje nuo tyrimo pradžios iki 12-osios savaitės

buvo -1,36 (± 2,37) dienos per savaitę; tai atitinka procentais išreikštą -24,49 % (± 42,46) sumažėjimą. Standartinės priežiūros tiriamųjų grupėje pokyčio nuo tyrimo pradžios neužfiksuota. Rekomenduojamą tedugliutido dozę vartojantiems keturiems tiriamiesiems asmenims (26,7 %) buvo pasiektas parenterinės mitybos poreikio sumažėjimas mažiausiai tris dienas.

Remiantis tiriamųjų asmenų dienoraščių duomenimis, vidutinis valandų skaičiaus per dieną, kai skiriamas parenterinis maitinimas, sumažėjimas nuo tyrimo pradžios iki 12-osios savaitės procentais buvo 35,55 % (± 35,23) valandų per dieną, tai atitiko -4,18 (± 4,08) valandų per dieną sumažėjimą. Standartinės priežiūros grupės tiriamiesiems per tą patį laiką buvo užregistruotas tik minimalus šio parametro pokytis.

Šiame tyrime naujų netikėtų saugumo signalų nepastebėta.

Suaugusieji

Tedugliutido poveikis tirtas 21 dienos trukmės atvirame, daugiacentriame, kintančių dozių tyrime. Šiame tyrime dalyvavę 17 pacientų, sergančių TŽS, buvo paskirti į penkias gydymo grupes ir kartą per parą vartojo 0,03 mg/kg kūno svorio, 0,10 mg/kg kūno svorio ar 0,15 mg/kg kūno svorio arba du kartus per parą 0,05 mg/kg kūno svorio ar 0,075 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę. Vartojant vaisto skysčio absorbcija virškinimo trakte padidėjo maždaug 750–1000 ml per parą, be to, pagerėjo makromaistinių medžiagų ir elektrolitų absorbcija, sumažėjo iš stomos bei su išmatomis išsiskiriančio skysčio bei makromaistinių medžiagų kiekis, pagerėjo svarbiausioji struktūrinė ir funkcinė žarnyno gleivinės adaptacija. Struktūrinė adaptacija buvo laikina ir, nutraukus gydymą, per tris savaites grįžo į pradinį lygį.

Pagrindiniame 3 fazės dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame TŽS sergančių pacientų, kuriems buvo būtinas parenterinis maitinimas, tyrime 43 ligoniams buvo atsitiktinai paskirta ne ilgiau kaip 24 savaites vartoti 0,05 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę per parą, 43 – vartoti placebo.

Tedugliutidu gydytų pacientų, kuriems 20-ąją ir 24-ąją savaitę parenterinis maitinimas buvo sumažintas 20–100 %, dalis statistiniu požiūriu reikšmingai skyrėsi nuo atitinkamos placebo vartojusių pacientų dalies (27 iš 43 pacientų, 62,8 % ir 13 iš 43 pacientų, 30,2 %, p = 0,002). Vartojant tedugliutidą parenterinės mitybos poreikis 24-ąją savaitę sumažėjo 4,4 l per savaitę (nuo iki gydymo buvusio poreikio, t. y. 12,9 litro), palyginti su 2,3 l per savaitę (nuo iki gydymo buvusio poreikio, t. y.

13,2 litro) placebo vartojusių pacientų grupėje. Dvidešimt vienam (21) tedugliutido vartojusiam pacientui (48,8 %) ir 9 placebo vartojusiems pacientams (20,9 %) parenterinis maitinimas sutrumpėjo bent viena diena (p = 0,008).

Devyniasdešimt septyni procentai (97 %) pacientų (37 iš 39 tedugliutidu gydytų ligonių), baigusių dalyvavimą placebu kontroliuojamame tyrime, buvo įtraukti į ilgalaikį tyrimo tęsinį, kuriame visi

pacientai ne ilgiau kaip dar 2 metus vartojo 0,05 mg/kg kūno svorio Revestive dozę per parą. Iš viso šiame tyrimo tęsinyje dalyvavo 88 pacientai, 39 iš jų buvo vartoję placebo, o 12 buvo įtraukti į ankstesnį tyrimą, tačiau nepriskirti atsitiktinėms imtims; tyrimo tęsinį užbaigė 65 iš 88 pacientų. Sustiprėjęs atsakas į gydymą išliko iki 2,5 metų visose grupėse, kuriose pacientai vartojo tedugliutido; jis pasireiškė sumažėjusiu parenterinio maitinimo tūriu, papildomomis dienomis per savaitę, kai nereikėjo parenterinio maitinimo, bei parenterinio maitinimo nutraukimu.

Trisdešimt (30) iš 43 tedugliutido vartojusių pacientų iš pagrindinio tyrimo, vėliau dalyvavusių tyrimo tęsinyje, užbaigė visus 30 gydymo mėnesių. Tarp jų 28 pacientams (93 %) parenterinis matinimas sumažėjo 20 % ar daugiau. Iš 22 apklaustųjų, kurie dalyvavo pagrindiniame tyrime ir užbaigė tyrimo tęsinį, 21 pacientui (96 %) išliko atsakas į tedugliutidą dar po 2 nepertraukiamo gydymo metų.

Parenterinio maitinimo sumažėjimo vidurkis (n = 30) buvo 7,55 l per savaitę (65,6 % sumažėjimas nuo tyrimo pradžios). Dešimčiai (10) tiriamųjų asmenų parenterinis maitinimas buvo nutrauktas per 30 mėnesių trukusį gydymo tedugliutidu laikotarpį. Tiriamiesiems ir toliau buvo skiriamas tedugliutidas, net jei parenterinis maitinimas toliau buvo nereikalingas. Šiems 10 tiriamųjų asmenų parenterinio maitinimo reikėjo 1,2–15,5 metų ir prieš pradedant gydyti tedugliutidu per savaitę jiems reikėjo 3,5 l–13,4 l. Tyrimo pabaigoje 21 (70 %), 18 (60 %) ir 18 (60 %) iš 30 pabaigusiųjų parenterinio maitinimo poreikis per savaitę atitinkamai sumažėjo 1, 2 arba 3 dienomis.

Iš 39 placebo vartojusių tiriamųjų 29 užbaigė 24 mėnesių trukmės tedugliutido vartojimo laikotarpį. Vidutiniškai parenterinio maitinimo poreikis sumažėjo 3,11 litro per savaitę (papildomai sumažėjo 28,3 %). Šešiolikai (16, 55,2 %) iš 29 pabaigusiųjų šį etapą parenterinio maitinimo poreikis sumažėjo ne mažiau kaip 20 %. Tyrimo pabaigoje 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) ir 5 (17,2 %) pacientams dienų, kai reikėjo parenterinio maitinimo, per savaitę skaičius atitinkamai sumažėjo 1, 2 arba 3 dienomis. Dviem (2) tiriamiesiems asmenims vartojant tedugliutido parenterinis maitinimas buvo nutrauktas.

Iš 12 į pagrindinį tyrimą atsitiktinės atrankos neperėjusių tiriamųjų asmenų 6 užbaigė 24 mėnesių tedugliutido vartojimo etapą. Parenterinio maitinimo poreikis vidutiniškai sumažėjo (n = 30) 4,0 l per savaitę (sumažėjimas 39,4 % nuo pradinio įvertinimo tęstinio tyrimo pradžioje) ir 4 iš 6 pabaigusiųjų (66,7 %) parenterinio maitinimo poreikis sumažėjo ne mažiau kaip 20 %. Tyrimo pabaigoje 3 (50 %), 2 (33 %) ir 2 (33 %) tiriamiesiems asmenims pareneterinio maitinimo poreikis per savaitę sumažėjo atitinkamai 1, 2 arba 3 dienomis. Vienam tiriamajam pareneterinis maitinimas per tedugliutido vartojimo laikotarpį buvo nutrauktas.

Kitame 3 fazės dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame TŽS sergančių pacientų, kuriems būtinas parenterinis maitinimas, tyrime pacientai iki 24 savaičių vartojo 0,05 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę per parą (n = 35), 0,10 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę per parą (n = 32) arba placebo (n = 16).

Pagrindinė veiksmingumo analizė atskleidė, kad statistiniu požiūriu reikšmingo skirtumo tarp 0,10 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę per parą ir placebo vartojusių pacientų grupių nebuvo,

tačiau pacientų, vartojusių rekomenduojamą 0,05 mg/kg kūno svorio tedugliutido paros dozę, kuriems 20-ąją ir 24-ąją savaitę parenterinės mitybos poreikis sumažėjo mažiausiai 20 %, dalis statistiniu požiūriu reikšmingai skyrėsi nuo tokių pacientų dalies placebo vartojusiųjų grupėje (46 % ir 6,3 %,

p < 0,01). Vartojant tedugliutido parenterinės mitybos poreikis 24-ąją savaitę sumažėjo 2,5 l per savaitę (nuo poreikio prieš pradedant gydyti, t. y. 9,6 litro), palyginti su 0,9 l per savaitę (nuo poreikio pradedant gydyti, t. y. 10,7 litro) placebo vartojusių pacientų grupėje.

Vartojant tedugliutido padidėjo absorbcijos procese dalyvaujančio epitelio plotas, nes gerokai padidėjo plonosios žarnos gaurelių ilgis.

Šešiasdešimt penki (65) TŽS sergantys pacientai dalyvavo stebėjimo tyrime, kuriame gydymas papildomai tęstas dar 28 savaites. Tedugliutido vartoję ligoniai tyrimo tęsinyje vartojo ankstesnę dozę, o placebo vartoję pacientai buvo suskirstyti į atsitiktines aktyvaus preparato vartojusias imtis ir vartojo 0,05 mg/kg kūno svorio dozę arba 0,10 mg/kg kūno svorio dozę per parą.

75 % pacientų, kuriems parenterinės mitybos poreikis pirminio tyrimo 20-ąją ir 24-ąją savaitę sumažėjo mažiausiai 20 %, ši tendencija išliko pastovi ne ilgiau kaip 1 metus vartojant tedugliutido.

Vidutinis per savaitę suvartojamas parenteriniam maitinimui skirtų preparatų tūris po vienų metų nuolatos vartojant tedugliutido buvo 4,9 l per savaitę (sumažėjimas nuo tyrimo pradžios 52 %).

Dviem (2) rekomenduojamą tedugliutido dozę vartojusiems pacientams parenterinis maitinimas buvo nutrauktas iki 24-osios savaitės. Be to, dar vienas pacientas jį nutraukė per stebėjimo tyrimą.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Revestive tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis TŽS gydymo indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Tedugliutidas buvo greitai absorbuojamas iš poodinės injekcijos vietos, didžiausia koncentracija plazmoje vartojant bet kokią dozę susidarė po injekcijos praėjus maždaug 3–5 valandoms. Absoliutus po oda suleisto tedugliutido biologinis prieinamumas yra didelis (88 %). Tedugliutido kartotinai švirkščiant po oda, kaupimosi nepastebėta.

Pasiskirstymas

Po oda sušvirkšto tedugliutido tariamasis pasiskirstymo tūris TŽS sergančių ligonių organizme yra

26 litrai.

Biotransformacija

Tedugliutido metabolizmas nėra iki galo ištirtas. Kadangi tedugliutidas yra peptidas, tikėtina, kad jo metabolizmas vyksta pagal pagrindinius peptidų metabolizmo principus.

Eliminacija

Tedugliutido galutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2 valandos. Į veną sušvirkšto tedugliutido plazmos klirensas buvo maždaug 127 ml/val./kg kūno svorio, tai atitinka glomerulų filtracijos greitį (GFG). Eliminacija pro inkstus buvo patvirtinta atliekant pacientų, patiriančių inkstų funkcijos sutrikimus, farmakokinetikos tyrimą. Tedugliutido kartotinai švirkščiant po oda, kaupimosi nepastebėta.

Dozės tiesinis pobūdis

Vieną kartą ar kartotinai po oda švirkščiant iki 20 mg dozę, tedugliutido absorbcijos greitis ir apimtis yra proporcingi dozei.

Farmakokinetika tam tikrose populiacijose

Vaikų populiacija

Suleidus po oda, populiacijos farmakokinetikos modeliavimu visose amžiaus grupėse nustatyta panaši tedugliutido Cmax. Tačiau pacientams vaikams nuo 1 iki 17 metų amžiaus nustatyta mažesnė ekspozicija (AUC) ir trumpesnis pusinės eliminacijos laikas nei suaugusiesiems. Vertinant pagal klirensą ir pasiskirstymo tūrį, pakoregavus kūno svorio skirtumus, tedugliutido farmakokinetikos charakteristikos šioje vaikų populiacijoje skyrėsi nuo pastebėtų suaugusiesiems. Didėjant amžiui nuo 1 metų iki suaugusiųjų amžiaus, klirensas mažėja. Duomenų apie pacientus vaikus, patiriančius vidutinio sunkumo ar sunkų inkstų funkcijos sutrikimą ir sergančius galutinės stadijos inkstų liga (GSIL), nėra.

Lytis

Klinikiniuose tyrimuose klinikiniu požiūriu svarbių su lytimi susijusių skirtumų nenustatyta.

Senyvi pacientai

1 fazės tyrime tedugliutido farmakokinetikos skirtumų tarp sveikų jaunesnių kaip 65 metų pacientų ir vyresnių kaip 65 metų pacientų nenustatyta. Patirties vaisto skiriant 75 metų ir vyresniems pacientams nepakanka.

Kepenų funkcijos sutrikimas

1 fazės tyrime vertintas kepenų funkcijos sutrikimo poveikis po oda sušvirkštos 20 mg tedugliutido dozės farmakokinetikai. Didžiausias ir bendras tedugliutido poveikis po oda sušvirkštus vienkartinę 20 mg dozę pacientams, patiriantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimų, buvo mažesnis (10–15 %), palyginti su atitinkamais kontrolinės grupės sveikų žmonių rodikliais.

Inkstų funkcijos sutrikimas

1 fazės tyrime vertintas inkstų funkcijos sutrikimo poveikis po oda sušvirkštos 10 mg tedugliutido dozės farmakokinetikai. Inkstų funkcijos sutrikimui progresuojant iki galutinės stadijos inkstų ligos (imtinai), pagrindiniai tedugliutido farmakokinetikos parametrai padidėjo ne daugiau kaip 2,6 karto (AUCinf) ir 2,1 karto (Cmax), palyginti su atitinkamais sveikų žmonių rodikliais.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Poūmio ir lėtinio toksiškumo tyrimuose nustatyta tulžies pūslės, kepenų tulžies latakų ir kasos latakų hiperplazija. Toks poveikis tikriausiai buvo susijęs su tikėtinu numatytu farmakologiniu tedugliutido poveikiu ir nevienodu mastu išnyko per 8–13 savaičių laikotarpį po ilgalaikio vartojimo.

Reakcijos injekcijos vietoje

Ikiklinikiniuose tyrimuose pasireiškė sunkus uždegimas injekcijos vietoje, kartu atsirandant granulomų.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Įprastų genotoksiškumo tyrimų metu duomenų apie tokį tedugliutido poveikį negauta.

Kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis metu atsiradę su vaistinio preparato vartojimu susiję navikai buvo tulžies latakų epitelio navikai patinams, kai tedugliutido kiekis plazmoje buvo maždaug 32 ir 155 kartus didesnis, nei būna rekomenduojamą paros dozę vartojančių pacientų plazmoje (dažnis atitinkamai 1 iš 44 ir 4 iš 48). Tuščiosios žarnos gleivinės adenomų atsirado 1 iš 50 patinų ir 5 iš

50 patinų, kai tedugliutido kiekis plazmoje buvo maždaug 10 ir 155 kartus didesnis, nei būna rekomenduojamą paros dozę vartojančių pacientų plazmoje. Be to, mažiausią tirtą dozę vartojusiems žiurkių patinams atsirado tuščiosios žarnos adenokarcinoma (ribinės koncentracijos gyvūno ir

žmogaus plazmoje santykis buvo maždaug 10).

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Toksinio tedugliutido poveikio reprodukcijai ir vystymuisi tyrimai buvo atlikti su žiurkėmis ir triušiais; tirtos po oda leidžiamos 0, 2, 10 ir 50 mg/kg kūno svorio paros dozės. Tedugliutidas nebuvo susijęs su poveikiu reprodukcinei funkcijai ir in utero ar raidos parametrams, nustatytiems tyrimuose analizuojant vaisingumą, embriono ir vaisiaus vystymąsi bei prenatalinį ir postnatalinį vystymąsi. Farmakokinetiniai duomenys parodė, kad tedugliutido poveikis triušių vaisiaus ir žindančių žiurkių jauniklių organizme buvo labai mažas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

L-histidinas

Manitolis

Natrio fosfato monohidratas

Dinatrio fosfato heptahidratas

Tirpiklis

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai 2 metai.

Paruoštas vaistinis preparatas

Nustatyta, kad iki 25 °C temperatūroje laikomas paruoštas tirpalas cheminiu ir fiziniu požiūriu stabilus išlieka 24 valandas.

Mikrobiologiniu požiūriu vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant, nebent dėl ruošimo metodo nebelieka mikrobiologinės taršos rizikos.

Jei tirpalas nėra vartojamas nedelsiant, už paruošto tirpalo laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas; paprastai 2 °C – 8 °C temperatūroje galima laikyti ne ilgiau kaip 24 valandas, nebent tirpalas buvo ruošiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Milteliai

3 ml flakonas (stiklo) su gumos (brombutilkaučiuko) kamščiu, kuriame yra 1,25 mg tedugliutido.

Tirpiklis

Užpildytas švirkštas (stiklo) su stūmokliu (brombutilo), kuriame yra 0,5 ml tirpiklio.

Pakuotėje yra 28 miltelių flakonai ir 28 užpildyti švirkštai su tirpikliu.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Sprendimas, kiek flakonų reikia vienai dozei, turi būti paremtas individualaus paciento svoriu ir rekomenduojama 0,05 mg/kg kūno svorio paros doze. Gydytojas per kiekvieną apsilankymą turi pasverti pacientą, nustatyti paros dozę, kuri bus vartojama iki kito apsilankymo, ir atitinkamai informuoti ligonį.

Lentelė, kurioje nurodytas švirkščiamas tūris, apskaičiuotas pagal kūno svoriui rekomenduojamą dozę pacientams vaikams, pateikiama 4.2 skyriuje.

Prie užpildyto švirkšto reikia prijungti tirpinimo adatą.

Flakone esančius miltelius reikia ištirpinti į jį sušvirkščiant visą užpildytame švirkšte esantį tirpiklį.

Flakono negalima kratyti, tačiau jį galima atsargiai pasukioti tarp delnų ir vieną kartą atsargiai apversti. Kai flakone susidaro skaidrus bespalvis tirpalas, jį reikia įtraukti į 1 ml injekcinį švirkštą (arba 0,5 ml ar mažesnį injekcinį švirkštą vaikams), sugraduotą 0,02 ml ar mažesniais intervalais (jo pakuotėje nėra).

Jei reikia dviejų flakonų, tą pačią procedūrą reikia pakartoti ir su antru flakonu ir į injekcinį švirkštą, kuriame yra tirpalo iš pirmojo flakono, įtraukti papildomą tirpalo tūrį. Bet koks tūris, viršijantis skirtą dozę mililitrais, turi būti išstumtas ir sunaikintas.

Tirpalą reikia švirkšti po oda nuvalytoje vietoje pilvo arba, jei tai neįmanoma, šlaunies srityje (žr. 4.2 skyriaus poskyrį „Vartojimo metodas“), naudojant ploną injekcijoms po oda skirtą adatą, tinkamą naudoti vaikams.

Išsami Revestive ruošimo ir sušvirkštimo instrukcija pateikiama pakuotės lapelyje.

Jei tirpalas yra drumstas arba jame yra dalelių, jo vartoti negalima.

Tik vienkartiniam vartojimui.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Visas adatas ir švirkštus būtina išmesti į aštrių atliekų išmetimo talpyklę.

7.REGISTRUOTOJAS

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Airija

Tel. +800 6774 4357

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/787/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2012 m. rugpjūčio 30 d.

Paskutinio perregistravimo data

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Revestive 5 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 5 mg tedugliutido miltelių*.

Paruošus viename flakone gaunama 5 mg tedugliutido 0,5 ml tirpalo, tai atitinka 10 mg/ml koncentraciją.

*Į gliukagoną panašaus peptido-2 (GLP-2) analogas, pagamintas Escherichia coli ląstelėse naudojant rekombinacinę DNR technologiją.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai yra balti, tirpiklis – skaidrus ir bespalvis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Revestive skirtas 1 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozuotas trumpos žarnos sindromas (TŽS), gydyti. Pacientų būklė po pooperacinio žarnyno prisitaikymo laikotarpio turi būti stabili.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą reikia pradėti prižiūrint sveikatos priežiūros specialistui, turinčiam TŽS gydymo patirties.

Gydymo negalima pradėti tol, kol taps akivaizdu, kad po žarnyno prisitaikymo laikotarpio paciento būklė stabilizavosi. Prieš pradedant gydyti būtina optimizuoti ir stabilizuoti skysčio ir maistinių medžiagų vartojimą į veną.

Atlikdamas klinikinį vertinimą gydytojas turi atsižvelgti į individualaus gydymo tikslus ir paciento pasirinkimą. Jei paciento būklė apskritai nepagerėja, gydymą reikia nutraukti. Gydymo veiksmingumą ir saugumą visiems pacientams reikia nuolat atidžiai stebėti vadovaujantis galiojančiomis klinikinėmis gydymo gairėmis.

Dozavimas

Suaugusieji

Rekomenduojama Revestive dozė yra 0,05 mg/kg kūno svorio kartą per dieną. Toliau 1 lentelėje nurodytas injekcinio tirpalo tūris, apskaičiuotas pagal kūno svorį. Kadangi TŽS sergančių pacientų populiacija yra heterogeniška, siekiant tinkamiausio gydymo toleravimo, kai kuriems pacientams gali reikėti atidžiai stebint laipsniškai mažinti paros dozę. Praleidus dozę, ją reikia kuo skubiau suleisti tą pačią dieną.

Gydymo poveikis turi būti įvertintas po 6 mėnesių. Tęstinis gydymas rekomenduojamas pacientams, kuriems nutrauktas parenterinis maitinimas.

1 lentelė

Kūno svoris

5 mg stiprumas

Švirkščiamas tūris

 

38-41 kg

0,2 ml

42-45 kg

0,22 ml

46-49 kg

0,24 ml

50-53 kg

0,26 ml

54-57 kg

0,28 ml

58-61 kg

0,3 ml

62-65 kg

0,32 ml

66-69 kg

0,34 ml

70-73 kg

0,36 ml

74-77 kg

0,38 ml

78-81 kg

0,4 ml

82-85 kg

0,42 ml

86-89 kg

0,44 ml

90-93 kg

0,46 ml

Vaikų populiacija (≥ 1 metų)

Gydyti reikia pradėti prižiūrint medicinos specialistui, turinčiam patirties gydyti SBS sergančius vaikus.

Vaikams ir paaugliams (nuo 1 iki 17 metų amžiaus) rekomenduojama Revestive dozė yra tokia pat, kaip suaugusiesiems (0,05 mg/kg kūno svorio kartą per dieną). Toliau 2 lentelėje nurodyti injekcijos tūriai pagal kūno svorį, kai naudojamas 5 mg stiprumo flakonas. Taip pat tiekiamas 1,25 mg stiprumo flakonas, skirtas naudoti vaikams (pacientams, sveriantiems < 20 kg).

Jei dozė praleidžiama, ją kuo skubiau reikia suleisti tą pačią dieną. Rekomenduojamas gydymo laikotarpis yra 12 savaičių. Jam pasibaigus reikia įvertinti gydymo poveikį. Duomenų apie pacientus vaikus po 12 savaičių nėra.

2 lentelė

Kūno svoris

5 mg stiprumas

Švirkščiamas tūris

 

10-11 kg

0,05 ml

12-13 kg

0,06 ml

14-17 kg

0,08 ml

18-21 kg

0,1 ml

22-25 kg

0,12 ml

26-29 kg

0,14 ml

30-33 kg

0,16 ml

 

 

34-37 kg

0,18 ml

38-41 kg

0,2 ml

42-45 kg

0,22 ml

46-49 kg

0,24 ml

≥ 50 kg

Žr. 1 lentelę skyriuje „Suaugusieji“.

Specifinės pacientų grupės

Senyvi žmonės

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Suaugusiems pacientams arba pacientams vaikams, kurių inkstų funkcija yra lengvai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Suaugusiems pacientams arba pacientams vaikams, patiriantiems vidutinio sunkumo ar sunkų inkstų funkcijos sutrikimą (kreatinino klirensas mažesnis kaip 50 ml/min.) ar sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, paros dozę reikia mažinti 50 % (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Remiantis tyrime, kuriame dalyvavo B laipsnio pagal Child-Pugh kepenų funkcijos sutrikimu sergantys pacientai, gautais duomenimis, ligoniams, patiriantiems lengvą arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimą, dozės koreguoti nereikia. Revestive tyrimų pacientams, patiriantiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, neatlikta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Revestive saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 1 metų amžiaus vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Paruoštą tirpalą kartą per parą reikia švirkšti po oda, keičiant injekcijos vietas nuo 1 iki 4 pilvo kvadranto. Jei vaistinio preparato švirkšti į pilvą trukdo skausmas, randai ar audinio sukietėjimas, švirkšti galima į šlaunį. Revestive negalima švirkšti į veną ar į raumenis.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3.Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba tetraciklino likučių pėdsakams.

Aktyvi arba įtariama piktybinė liga.

Per pastaruosius penkerius metus buvusi virškinimo trakto, įskaitant kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistemą bei kasą, piktybinė liga.

4.4.Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Primygtinai rekomenduojama kiekvieną kartą pacientui sušvirkštus Revestive užsirašyti vaistinio preparato pavadinimą ir serijos numerį, kad būtų išlaikyta paciento sąsaja su su vaistinio preparato serija.

Suaugusieji

Gaubtinės ir tiesiosios žarnų polipai

Pradedant gydymą Revestive, būtina atlikti kolonoskopiją ir pašalinti polipus. Per pirmuosius dvejus Revestive vartojimo metus rekomenduojama kartą per metus atlikti apžvalginę kolonoskopiją (arba alternatyvų medicininį vaizdo tyrimą). Vėliau kolonoskopiją rekomenduojama atlikinėti ne rečiau kaip kas penkerius metus. Atsižvelgiant į paciento savybes (pvz., amžių, kitas ligas), reikia individualiai nuspręsti, ar tokio tyrimo nereikia atlikti dažniau. Taip pat žr. 5.1 skyrių. Jei randama polipų, patariama laikytis galiojančių polipų stebėjimo rekomendacijų. Diagnozavus piktybinę ligą, gydymą Revestive būtina nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Virškinimo trakto, įskaitant kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistemą, navikai

Kancerogeninio poveikio tyrimo su žiurkėmis metu plonojoje žarnoje ir ekstrahepatiniuose tulžies latakuose rasta gerybinių navikų. Pastebėti pokyčiai nebuvo patvirtinti ilgiau kaip vienus metus

trukusiuose klinikiniuose tyrimuose. Jei randamas navikas, jį reikia pašalinti. Diagnozavus piktybinę ligą, gydymą Revestive būtina nutraukti (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Tulžies pūslė ir latakai

Klinikiniuose tyrimuose buvo užregistruota cholecistito, cholangito bei tulžies pūslės ir latakų akmenligės atvejų. Jei atsiranda su tulžies pūsle ar latakais susijusių simptomų, būtina iš naujo įvertinti, ar gydymą Revestive reikia tęsti.

Kasos ligos

Klinikiniuose tyrimuose užregistruota su kasa susijusių nepageidaujamų reiškinių, pavyzdžiui, lėtinis ir ūminis pankreatitas, kasos latakų stenozė, kasos infekcija ir amilazės bei lipazės kiekio kraujyje padidėjimas. Jei atsiranda su kasa susijusių nepageidaujamų reiškinių, būtina iš naujo įvertinti, ar gydymą Revestive reikia tęsti.

Plonosios žarnos, tulžies pūslės, latakų ir kasos būklės stebėjimas

TŽS sergančius ligonius reikia atidžiai stebėti vadovaujantis klinikinėmis gydymo rekomendacijomis.

Dažniausiai tai apima plonosios žarnos funkcijos ir su tulžies pūsle ir latakais bei kasa susijusių požymių ir simptomų stebėjimą ir, jei reikia, papildomų laboratorinių ir tinkamų vaizdo tyrimų atlikimą.

Žarnyno obstrukcija

Klinikiniuose tyrimuose užregistruota žarnyno obstrukcijos atvejų. Jei pasireiškia pasikartojanti

žarnyno obstrukcija, būtina iš naujo įvertinti, ar gydymą Revestive reikia tęsti.

Per didelis apkrovimas skysčiu

Klinikinių tyrimų metu buvo pastebėtas per didelis apkrovimas skysčiu. Per didelis apkrovimas skysčiu nepageidaujami reiškiniai dažniausiai pasireiškė per pirmąsias 4 gydymo savaites ir laikui bėgant mažėjo.

Kadangi padidėja skysčio absorbcija, širdies ir kraujagyslių ligomis, pvz., širdies nepakankamumu ar hipertenzija, sergančius ligonius būtina atidžiai stebėti, ar jų organizme nėra per didelis skysčio kiekis, ypač pradedant gydyti. Ligoniams reikia patarti kreiptis į savo gydytoją, jei staiga padidėja kūno svoris, patinsta kulkšnys ir (arba) atsiranda dusulys. Paprastai didelio apkrovimo skysčiu galima išvengti tinkamai ir laiku įvertinant parenterinės mitybos poreikį. Tokį vertinimą pirmaisiais gydymo mėnesiais reikia atlikti dažniau.

Klinikinių tyrimų metu nustatytas stazinis širdies nepakankamumas. Jei širdies ir kraujagyslių liga labai pasunkėja, būtina iš naujo įvertinti, ar gydymą Revestive reikia tęsti.

Skysčių kontrolė gydymo Revestive metu

Revestive gydomiems pacientams parenterinį maitinimą reikia atsargiai mažinti, o ne staiga nutraukti. Sumažinus parenterinį maitinimą, reikia įvertinti paciento skysčio būklę ir, jei reikia, atitinkamai ją koreguoti.

Kiti kartu skiriami vaistiniai preparatai

Pacientus, tuo pat metu vartojančius geriamųjų vaistinių preparatų, kurių dozę reikia laipsniškai parinkti ar kurių terapinis indeksas yra siauras, reikia atidžiai stebėti, nes gali padidėti absorbcija (žr. 4.5 skyrių).

Specifinės klinikinės būklės

Revestive poveikis pacientams, sergantiems kitomis sunkiomis kliniškai nestabiliomis ligomis (pvz.,

širdies ir kraujagyslių sistemos, kvėpavimo, inkstų, infekcinėmis, endokrininėmis, kepenų ar CNS), ir ligoniams, per pastaruosius penkerius metus sirgusiems piktybine liga (žr. 4.3 skyrių), netirtas. Tokiems pacientams Revestive reikia skirti atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Revestive tyrimų pacientams, patiriantiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, neatlikta. Duomenys, gauti tiriant ligonius, kuriuos vargina vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nerodo, kad tokiems pacientams vaistinio preparato vartojimą reikėtų riboti.

Gydymo nutraukimas

Gydymą Revestive reikia nutraukti atsargiai, nes gali atsirasti dehidracijos rizika.

Vaikų populiacija

Taip pat žr. šiame skyriuje pateikiamas bendrąsias atsargumo priemones suaugusiesiems.

Gaubtinės ir tiesiosios žarnų polipai / navikas

Prieš pradedant gydymą Revestive, visiems vaikams ir paaugliams reikia atlikti slapto kraujo išmatose tyrimą. Toliau šį tyrimą reikia atlikti kasmet, kol jie vartoja Revestive.

Prieš pradedant gydyti Revestive,12 metų amžiaus ir vyresniems vaikams bei paaugliams reikia atlikti kolonoskopiją / sigmoidoskopiją, jei ji nebuvo atlikta per paskutinių vienerių metų laikotarpį. Jaunesniems kaip 12 metų amžiaus vaikams ši procedūra taip pat turi būti atlikta, jei jiems dėl neaiškios priežasties išmatose randama kraujo. Kolonoskopija rekomenduojama visiems vaikams ir paaugliams po vienerių metų gydymo ir mažiausiai kas 5 metus taikant nuolatinį gydymą Revestive.

Pagalbinės medžiagos

Revestive dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio. Tai reiškia, kad jis beveik neturi reikšmės.

Revestive reikia atsargiai skirti asmenims, kuriems nustatytas padidėjęs jautrumas tetraciklinui (žr. 4.3 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių vaistinių preparatų sąveikos tyrimų neatlikta. In vitro tyrimai rodo, kad tedugliutidas citochromo P450 fermentų, metabolizuojančių vaistus, neslopina. Dėl farmakodinaminio tedugliutido poveikio gali padidėti kartu vartojamų vaistinių preparatų absorbcija (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Revestive vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu

Revestive geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar tedugliutidas išsiskiria į motinos pieną. Žiurkėms sušvirkštus vienkartinę 25 mg/kg kūno svorio dozę, vidutinė tedugliutido koncentracija piene sudarė mažiau kaip 3 % koncentracijos patelės plazmoje. Pavojaus žindomiems naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti. Žindymo metu Revestive geriau nevartoti.

Vaisingumas

Duomenų apie tedugliutido poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimų su gyvūnais metu duomenų apie vislumo pablogėjimą negauta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Revestive gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.. Vis dėlto klinikiniuose tyrimuose pranešta apie sinkopės atvejus (žr. 4.8 skyrių). Tokie reiškiniai gali daryti įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Duomenų apie nepageidaujamas reakcijas gauta dviejuose placebu kontroliuojamuose tedugliutido tyrimuose, kuriuose dalyvavę 109 TŽS sirgę pacientai ne ilgiau kaip 24 savaites vartojo 0,05 mg/kg kūno svorio ir 0,10 mg/kg kūno svorio paros dozes. Maždaug 52 % tedugliutidu gydytų pacientų atsirado nepageidaujamų reakcijų (palyginti su 36 % placebo vartojusių ligonių). Dažniausiai užregistruotos nepageidaujamos reakcijos buvo pilvo skausmas ir pūtimas (45 %), kvėpavimo takų infekcijos (28 %) (įskaitant nosiaryklės uždegimą, gripą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją ir apatinių kvėpavimo takų infekciją), pykinimas (26 %), injekcijos vietos reakcijos (26 %), galvos skausmas (16 %) ir vėmimas (14 %). Maždaug 38 % gydytų pacientų, kuriems yra stoma, atsirado virškinimo trakto stomos komplikacijų. Dauguma šių reakcijų buvo lengvos arba vidutinio sunkumo.

Pacientams, ilgalaikiame atvirame tyrimo tęsinyje vartojusiems tedugliutido 0,05 mg/kg per parą iki 30 mėnesių, naujų saugumo pavojaus signalų neužregistruota.

Nepageidaujamos reakcijos lentelėje

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo

≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas

(negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Visos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos po vaistinio patekimo į rinką, išskirtos pasviruoju šriftu

Dažnis

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

Organų sistemų

 

 

 

 

klasė

 

 

 

 

Infekcijos ir

Kvėpavimo takų

Į gripą panaši liga

 

 

infestacijos

infekcija*

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

 

Padidėjęs jautrumas

sutrikimai

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

Apetito sumažėjimas

 

 

mitybos sutrikimai

 

Skysčio perkrūvis

 

 

Psichikos

 

Nerimas

 

 

sutrikimai

 

Nemiga

 

 

Nervų sistemos

Galvos skausmas

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

Stazinis širdies

 

 

 

 

nepakankamumas

 

 

Kraujagyslių

 

 

Sinkopė

 

sutrikimai

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Kosulys

 

 

sistemos, krūtinės

 

Dusulys

 

 

ląstos ir

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Dažnis

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

Organų sistemų

 

 

 

 

klasė

 

 

 

 

Virškinimo trakto

Pilvo distenzija

Gaubtinės ar

Dvylikapirštės

Skrandžio polipas

sutrikimai

Pilvo skausmas

tiesiosios žarnos

žarnos polipas

 

 

Pykinimas

polipas

 

 

 

Vėmimas

Gaubtinės žarnos

 

 

 

 

stenozė

 

 

 

 

Dujų kaupimasis

 

 

 

 

Žarnyno obstrukcija

 

 

 

 

Kasos latakų stenozė

 

 

 

 

Pankreatitas

 

 

 

 

Plonosios žarnos

 

 

 

 

stenozė

 

 

Kepenų, tulžies

 

Cholecistitas

 

 

pūslės ir latakų

 

Ūminis cholecistitas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

Injekcijos vietos

Periferinė edema

 

Skysčių susilaikymas

ir vartojimo vietos

reakcija

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Sužalojimai,

Virškinimo trakto

 

 

 

apsinuodijimai ir

stomos komplikacija

 

 

 

procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

*Apima šiuos tinkamiausius terminus: nosiaryklės uždegimą, gripą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją ir apatinių kvėpavimo takų infekciją.

Apima šiuos tinkamiausius terminus: pankreatitą, ūminį pankreatitą ir lėtinį pankreatitą.

Apima šiuos tinkamiausius terminus: hematomą injekcijos vietoje, eritemą injekcijos vietoje, skausmą injekcijos vietoje, patinimą injekcijos vietoje ir kraujavimą injekcijos vietoje.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Imunogeniškumas

Vartojant Revestive gali atsirasti antikūnų, tai atitinka galimas imunogenines savybes preparatų, kurių sudėtyje yra peptidų. Remiantis integruotais duomenimis, gautais atliekant du tyrimus, kuriuose dalyvavo TŽS sergantys suaugusieji (6 mėnesių trukmės atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas tyrimas, po kurio buvo vykdomas 24 mėnesių trukmės atvirasis tyrimas), po oda leidžiant 0,05 mg/kg tedugliutido kartą per parą, antikūnų prieš tedugliutidą atsirado 3 % tiriamųjų (2 iš 60) 3 mėnesį,

17 % (13 iš 77) 6 mėnesį, 24 % (16 iš 67) 12 mėnesį, 33 % (11 iš 33) 24 mėnesį ir 48 % (14 iš 29) 30 mėnesį. 3 fazės TŽS sergančių pacientų, tedugliutido vartojusių ≥ 2 metus, tyrimuose 28 % pacientų atsirado antikūnų prieš E. coli baltymą (gamybos metu likusių šeimininko ląstelės baltymo likučių). Antikūnų susidarymas nebuvo susijęs su klinikiniu požiūriu reikšmingais saugumo duomenimis, sumažėjusiu veiksmingumu ar Revestive farmakokinetikos pokyčiais.

Injekcijos vietos reakcijos

Reakcija injekcijos vietoje atsirado 26 % tedugliutidu gydytų TŽS sergančių pacientų, palyginti su 5 % pacientų, gydytų placebu. Pasireiškusios reakcijos buvo hematoma injekcijos vietoje, eritema injekcijos vietoje, skausmas injekcijos vietoje, patinimas injekcijos vietoje ir kraujavimas injekcijos vietoje (taip pat žr. 5.3 skyrių). Dauguma reakcijų buvo vidutinio sunkumo ir nė vienu iš šių atveju vaistinio preparato vartojimo nutraukti nereikėjo.

C reaktyvusis baltymas

Per pirmąsias septynias gydymo tedugliutidu dienas šiek tiek (maždaug 25 mg/l) padidėjo C reaktyviojo baltymo kiekis, kuris, tęsiant kasdienes injekcijas, nuolat mažėjo. Po 24 savaičių gydant tedugliutidu bendrasis C reaktyviojo baltymo kiekio padidėjimas buvo nedidelis (vidutiniškai maždaug

1,5 mg/l). Tokie pokyčiai nebuvo susiję nei su kitų laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiais, nei su užregistruotais klinikiniais simptomais. Klinikiniu požiūriu reikšmingo C-reaktyviojo baltymo vidurkio padidėjimo nuo pradinio įvertinimo po ilgalaikio gydymo tedugliutidu, trukusio iki

30 mėnesių, nepastebėta.

Vaikų populiacija

Viename užbaigtame klinikiniame tyrime dalyvavę 37 tiriamieji vaikai (nuo 1 iki 14 metų amžiaus)

12 savaičių vartojo tedugliutidą. Dėl nepageidaujamų reiškinių iš tyrimo nepasitraukė nė vienas tiriamasis asmuo. Apskritai tedugliutido saugumo charakteristikos vaikams ir paaugliams (nuo 1 iki 17 metų amžiaus) buvo panašios kaip ir suaugusiesiems. Šie reiškiniai dažniau nustatyti tiriamiesiems vaikams nei suaugusiesiems: nuovargis (labai dažni), skausmingas tuštinimasis (labai dažni) ir galvos svaigimas (dažni). Tačiau vaikų ir paauglių saugumo duomenų bazė yra nepakankama.

Ilgalaikio saugumo šioje vaikų populiacijoje duomenų kol kas nėra. Vaisto vartojimo duomenų jaunesniems kaip 1 metų amžiaus vaikams nėra.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Per klinikinio vystymo programą didžiausia tirta tedugliutido paros dozė buvo 86 mg, ji vartota 8 dienas. Netikėtų sisteminių nepageidaujamų reakcijų nepastebėta (žr. 4.8 skyrių).

Perdozavusį pacientą turi atidžiai stebėti sveikatos priežiūros specialistas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti preparatai nuo virškinimo trakto ir metabolizmo sutrikimų, įvairūs preparatai nuo virškinimo trakto ir metabolizmo sutrikimų, ATC kodas – A16AX08.

Veikimo mechanizmas

Fiziologiškai atsirandantis žmogaus į gliukagoną panašus peptidas 2 (GLP-2) yra peptidas, kurį išskiria žarnyno L ląstelės. Jis skatina žarnyno ir vartų sistemos kraujotaką, slopina skrandžio rūgšties sekreciją ir slopina žarnyno motoriką. Tedugliutidas yra GLP-2 analogas. Keliuose ikiklinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad tedugliutidas išsaugo gleivinės vientisumą, didindamas gaurelių ilgį bei kriptų gylį ir taip skatindamas žarnyno atkūrimą ir normalų augimą.

Farmakodinaminis poveikis

Panašiai kaip ir GLP-2, tedugliutidą sudaro 33 aminorūgščių grandinė, kurios antrojoje N galo pozicijoje amino rūgštis alaninas pakeista glicinu. Vienintelis aminorūgšties pakeitimas, palyginti su fiziologiškai atsirandančiu GLP-2, lemia atsparumą fermento dipeptidilo peptidazės-IV (DPP-IV) sukeliamam irimui in vivo, todėl pailgėja pusinės eliminacijos laikas. Tedugliutidas didina žarnyno epitelio gaurelių ilgį ir kriptų gylį.

Remiantis duomenimis, gautais ikiklinikiniuose tyrimuose (žr. 4.4 ir 5.3 skyrius), ir numanomu poveikio mechanizmu, įskaitant trofinį poveikį žarnyno gleivinei, manoma, kad yra plonosios ir (arba) gaubtinės žarnos navikų augimo skatinimo pasireiškimo rizika. Atlikti klinikiniai tyrimai rizikos padidėjimo neatmetė, bet jo ir nepatvirtino. Klinikiniuose tyrimuose užregistruoti keli gerybinių gaubtinės ir tiesiosios žarnos polipų atvejai, tačiau jų dažnis, palyginti su placebo vartojusiais pacientais, nepadidėjo. Prieš pradedant gydyti reikia ne tik atlikti kolonoskopiją ir pašalinti polipus (žr.

4.4 skyrių); reikia įvertinti, ar atsižvelgiant į ypatumus (pvz., amžių, kitas ligas, anksčiau buvusius polipus ir kt.), kiekvieno paciento nereikia stebėti dažniau.

Klinikinis veiksmingumas

Suaugusieji

Tedugliutido poveikis tirtas 21 dienos trukmės atvirame, daugiacentriame, kintančių dozių tyrime. Šiame tyrime dalyvavę 17 pacientų, sergančių TŽS, buvo paskirti į penkias gydymo grupes ir kartą per parą vartojo 0,03 mg/kg kūno svorio, 0,10 mg/kg kūno svorio ar 0,15 mg/kg kūno svorio arba du kartus per parą 0,05 mg/kg kūno svorio ar 0,075 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę. Vartojant vaisto skysčio absorbcija virškinimo trakte padidėjo maždaug 750–1000 ml per parą, be to, pagerėjo makromaistinių medžiagų ir elektrolitų absorbcija, sumažėjo iš stomos bei su išmatomis išsiskiriančio skysčio bei makromaistinių medžiagų kiekis, pagerėjo svarbiausioji struktūrinė ir funkcinė žarnyno gleivinės adaptacija. Struktūrinė adaptacija buvo laikina ir, nutraukus gydymą, per tris savaites grįžo į pradinį lygį.

Pagrindiniame 3 fazės dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame TŽS sergančių pacientų, kuriems buvo būtinas parenterinis maitinimas, tyrime 43 ligoniams buvo atsitiktinai paskirta ne ilgiau kaip 24 savaites vartoti 0,05 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę per parą, 43 – vartoti placebo.

Tedugliutidu gydytų pacientų, kuriems 20-ąją ir 24-ąją savaitę parenterinis maitinimas buvo sumažintas 20–100 %, dalis statistiniu požiūriu reikšmingai skyrėsi nuo atitinkamos placebo vartojusių pacientų dalies (27 iš 43 pacientų, 62,8 % ir 13 iš 43 pacientų, 30,2 %, p = 0,002). Vartojant tedugliutidą parenterinės mitybos poreikis 24-ąją savaitę sumažėjo 4,4 l per savaitę (nuo iki gydymo buvusio poreikio, t. y. 12,9 litro), palyginti su 2,3 l per savaitę (nuo iki gydymo buvusio poreikio, t. y. 13,2 litro) placebo vartojusių pacientų grupėje. Dvidešimt vienam (21) tedugliutido vartojusiam pacientui (48,8 %) ir 9 placebo vartojusiems pacientams (20,9 %) parenterinis maitinimas sutrumpėjo bent viena diena (p = 0,008).

Devyniasdešimt septyni procentai (97 %) pacientų (37 iš 39 tedugliutidu gydytų ligonių), baigusių dalyvavimą placebu kontroliuojamame tyrime, buvo įtraukti į ilgalaikį tyrimo tęsinį, kuriame visi pacientai ne ilgiau kaip dar 2 metus vartojo 0,05 mg/kg kūno svorio Revestive dozę per parą. Iš viso šiame tyrimo tęsinyje dalyvavo 88 pacientai, 39 iš jų buvo vartoję placebo, o 12 buvo įtraukti į ankstesnį tyrimą, tačiau nepriskirti atsitiktinėms imtims; tyrimo tęsinį užbaigė 65 iš 88 pacientų. Sustiprėjęs atsakas į gydymą išliko iki 2,5 metų visose grupėse, kuriose pacientai vartojo tedugliutido; jis pasireiškė sumažėjusiu parenterinio maitinimo tūriu, papildomomis dienomis per savaitę, kai nereikėjo parenterinio maitinimo, bei parenterinio maitinimo nutraukimu.

Trisdešimt (30) iš 43 tedugliutido vartojusių pacientų iš pagrindinio tyrimo, vėliau dalyvavusių tyrimo tęsinyje, užbaigė visus 30 gydymo mėnesių. Tarp jų 28 pacientams (93 %) parenterinis matinimas sumažėjo 20 % ar daugiau. Iš 22 apklaustųjų, kurie dalyvavo pagrindiniame tyrime ir užbaigė tyrimo tęsinį, 21 pacientui (96 %) išliko atsakas į tedugliutidą dar po 2 nepertraukiamo gydymo metų.

Parenterinio maitinimo sumažėjimo vidurkis (n = 30) buvo 7,55 l per savaitę (65,6 % sumažėjimas nuo tyrimo pradžios). Dešimčiai (10) tiriamųjų asmenų parenterinis maitinimas buvo nutrauktas per 30 mėnesių trukusį gydymo tedugliutidu laikotarpį. Tiriamiesiems ir toliau buvo skiriamas tedugliutidas, net jei parenterinis maitinimas toliau buvo nereikalingas. Šiems 10 tiriamųjų asmenų parenterinio maitinimo reikėjo 1,2–15,5 metų ir prieš pradedant gydyti tedugliutidu per savaitę jiems reikėjo 3,5 l– 13,4 l. Tyrimo pabaigoje 21 (70 %), 18 (60 %) ir 18 (60 %) iš 30 pabaigusiųjų parenterinio maitinimo poreikis per savaitę atitinkamai sumažėjo 1, 2 arba 3 dienomis.

Iš 39 placebo vartojusių tiriamųjų 29 užbaigė 24 mėnesių trukmės tedugliutido vartojimo laikotarpį. Vidutiniškai parenterinio maitinimo poreikis sumažėjo 3,11 litro per savaitę (papildomai sumažėjo 28,3 %). Šešiolikai (16, 55,2 %) iš 29 pabaigusiųjų šį etapą parenterinio maitinimo poreikis sumažėjo ne mažiau kaip 20 %. Tyrimo pabaigoje 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) ir 5 (17,2 %) pacientams dienų, kai reikėjo parenterinio maitinimo, per savaitę skaičius atitinkamai sumažėjo 1, 2 arba 3 dienomis. Dviem (2) tiriamiesiems asmenims vartojant tedugliutido parenterinis maitinimas buvo nutrauktas.

Iš 12 į pagrindinį tyrimą atsitiktinės atrankos neperėjusių tiriamųjų asmenų 6 užbaigė 24 mėnesių tedugliutido vartojimo etapą. Parenterinio maitinimo poreikis vidutiniškai sumažėjo (n = 30) 4,0 l per savaitę (sumažėjimas 39,4 % nuo pradinio įvertinimo tęstinio tyrimo pradžioje) ir 4 iš 6 pabaigusiųjų

(66,7 %) parenterinio maitinimo poreikis sumažėjo ne mažiau kaip 20 %. Tyrimo pabaigoje 3 (50 %), 2 (33 %) ir 2 (33 %) tiriamiesiems asmenims pareneterinio maitinimo poreikis per savaitę sumažėjo atitinkamai 1, 2 arba 3 dienomis. Vienam tiriamajam pareneterinis maitinimas per tedugliutido vartojimo laikotarpį buvo nutrauktas.

Kitame 3 fazės dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame TŽS sergančių pacientų, kuriems būtinas parenterinis maitinimas, tyrime pacientai iki 24 savaičių vartojo 0,05 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę per parą (n = 35), 0,10 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę per parą (n = 32) arba placebo (n = 16).

Pagrindinė veiksmingumo analizė atskleidė, kad statistiniu požiūriu reikšmingo skirtumo tarp 0,10 mg/kg kūno svorio tedugliutido dozę per parą ir placebo vartojusių pacientų grupių nebuvo,

tačiau pacientų, vartojusių rekomenduojamą 0,05 mg/kg kūno svorio tedugliutido paros dozę, kuriems 20-ąją ir 24-ąją savaitę parenterinės mitybos poreikis sumažėjo mažiausiai 20 %, dalis statistiniu požiūriu reikšmingai skyrėsi nuo tokių pacientų dalies placebo vartojusiųjų grupėje (46 % ir 6,3 %,

p < 0,01). Vartojant tedugliutido parenterinės mitybos poreikis 24-ąją savaitę sumažėjo 2,5 l per savaitę (nuo poreikio prieš pradedant gydyti, t. y. 9,6 litro), palyginti su 0,9 l per savaitę (nuo poreikio pradedant gydyti, t. y. 10,7 litro) placebo vartojusių pacientų grupėje.

Vartojant tedugliutido padidėjo absorbcijos procese dalyvaujančio epitelio plotas, nes gerokai padidėjo plonosios žarnos gaurelių ilgis.

Šešiasdešimt penki (65) TŽS sergantys pacientai dalyvavo stebėjimo tyrime, kuriame gydymas papildomai tęstas dar 28 savaites. Tedugliutido vartoję ligoniai tyrimo tęsinyje vartojo ankstesnę dozę, o placebo vartoję pacientai buvo suskirstyti į atsitiktines aktyvaus preparato vartojusias imtis ir vartojo 0,05 mg/kg kūno svorio dozę arba 0,10 mg/kg kūno svorio dozę per parą.

75 % pacientų, kuriems parenterinės mitybos poreikis pirminio tyrimo 20-ąją ir 24-ąją savaitę sumažėjo mažiausiai 20 %, ši tendencija išliko pastovi ne ilgiau kaip 1 metus vartojant tedugliutido.

Vidutinis per savaitę suvartojamas parenteriniam maitinimui skirtų preparatų tūris po vienų metų nuolatos vartojant tedugliutido buvo 4,9 l per savaitę (sumažėjimas nuo tyrimo pradžios 52 %).

Dviem (2) rekomenduojamą tedugliutido dozę vartojusiems pacientams parenterinis maitinimas buvo nutrauktas iki 24-osios savaitės. Be to, dar vienas pacientas jį nutraukė per stebėjimo tyrimą.

Vaikų populiacija

Tedugliutidas buvo tirtas 12 savaičių trukmės atvirame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 42 SBS sergantys tiriamieji vaikai nuo 1 iki 14 metų amžiaus, maitinami parenteraliai. Tyrimo tikslas buvo

įvertinti tedugliutido saugumą, toleravimą ir veiksmingumą lyginant su standartine priežiūra. Trys (3) 0,0125 mg/kg/per dieną (n = 8), 0,025 mg/kg/per dieną (n = 14) ir 0,05 mg/kg/per dieną (n = 15) tedugliutido dozės buvo tiriamos 12 savaičių. Penki (5) tiriamieji asmenys buvo įtraukti į standartinės priežiūros kohortą.

Visiškas parenterinio maitinimo nutraukimas

Trims tiriamiesiems asmenims (3/15, 20 %), vartojantiems rekomenduojamą tedugliutido dozę, iki 12- osios savaitės buvo nutrauktas parenterinis maitinimas. Po 4 savaičių vaistinio preparato pašalinimo iš organizmo laikotarpio dviems iš šių pacientų buvo vėl atnaujintas parenterinis maitinimas.

Parenteriniam maitinimui skiriamų preparatų tūrio sumažėjimas

Vidutinis parenteriniam maitinimui skiriamų preparatų tūrio pokytis per 12 savaičių nuo tyrimo pradžios ketinamoje gydyti populiacijoje (ITT), remiantis gydytojo paskyrimų duomenimis,

buvo -2,57 (± 3,56) l/per savaitę, atitinkamai vidutiniškai sumažėjo -39,11 % (± 40,79), palyginti su padidėjimu 0,43 (± 0,75) l/per savaitę, atitinkamai 7,38 % (± 12,76) standartinės priežiūros kohortoje.

Po 16 savaičių (praėjus 4 savaitėms po gydymo pabaigos) vis dar buvo būdingas parenteriniam maitinimui skiriamų preparatų tūrio sumažėjimas, tačiau jis buvo mažesnis nei 12-ąją savaitę, kai tiriamieji dar vartojo tedugliutido (vidutinis sumažėjimas -31,80 % (± 39,26), palyginti su padidėjimu 3,92 % (± 16,62) standartinės priežiūros grupėje).

Parenteriniam maitinimui skiriamų kalorijų kiekio sumažėjimas

Po 12 savaičių ketinamoje gydyti populiacijoje (ITT) vidutinis parenteriniam maitinimui skiriamų kalorijų kiekio pokytis, remiantis gydytojo paskyrimų duomenimis, buvo -35,11 % (± 53,04). Atitinkantis pokytis standartinės priežiūros kohortoje buvo 4,31 % (± 5,36). Po 16 savaičių parenteriniam maitinimui skiriamų kalorijų suvartojimas toliau mažėjo, procentinis pokytis nuo tyrimo pradžios buvo -39,15 % (± 39,08), palyginti su -0,87 % (± 9,25) standartinėje kohortoje.

Enteriniam maitinimui skiriamo tūrio padidėjimas

Remiantis gydytojo paskyrimų duomenimis, enteriniam maitinimui skiriamo tūrio vidutinis pokytis procentais nuo tyrimo pradžios iki 12-osios savaitės ketinamoje gydyti (ITT) populiacijoje buvo

25,82 % (± 41,59), palyginti su 53,65 % (± 57,01) standartinės priežiūros kohortoje. 16-ąją savaitę tedugliutido ir standartinės priežiūros kohortoje užregistruotas enteriniam maitinimui skiriamo tūrio didėjimas.

Enteriniam maitinimui skiriamų kalorijų kiekio padidėjimas

Enteriniam maitinimui skiriamo tūrio padidėjimas koreliavo su enteriniam maitinimui skiriamų kalorijų kiekio padidėjimu, kuris buvo didžiausias vartojant rekomenduojamą dozę. 12-ąją savaitę ketinamoje gydyti (ITT) populiacijoje paskirtų enteriniam maitinimui kalorijų padidėjimas procentais nuo tyrimo pradžios buvo 58,80 % (± 64,20), palyginti su 57,02 % (± 55,25) standartinės priežiūros kohortoje. 16-ąją savaitę enteriniam maitinimui suvartojamų kalorijų kiekis toliau didėjo – nuo tyrimo pradžios padidėjo 64,57 % (± 57,53), palyginti su 59,63 % (± 52,62) standartinės priežiūros kohortoje.

Infuzijos trukmės mažėjimas

Remiantis gydytojo paskyrimais, vidutinis dienų, kai skiriamas parenterinis gydymas, skaičiaus per savaitę pokytis ketinamoje gydyti populiacijoje nuo tyrimo pradžios iki 12-osios savaitės

buvo -1,36 (± 2,37) dienos per savaitę; tai atitinka procentais išreikštą -24,49 % (± 42,46) sumažėjimą. Standartinės priežiūros kohortoje pokyčio nuo tyrimo pradžios neužfiksuota. Rekomenduojamą tedugliutido dozę vartojantiems keturiems tiriamiesiems asmenims (26,7 %) buvo pasiektas parenterinės mitybos poreikio sumažėjimas mažiausiai tris dienas.

Remiantis tiriamųjų asmenų dienoraščių duomenimis, vidutinis valandų skaičiaus per dieną, kai neskiriamas parenterinis maitinimas, sumažėjimas nuo tyrimo pradžios iki 12-osios savaitės procentais buvo 35,55 % (± 35,23) valandų per dieną, tai atitiko -4,18 (± 4,08) sumažėjimą valandomis per dieną. Standartinės priežiūros kohortos tiriamiesiems per tą patį laiką buvo užregistruotas tik minimalus šio parametro pokytis.

Šiame tyrime naujų netikėtų saugumo signalų nepastebėta.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Revestive tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis TŽS gydymo indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Tedugliutidas buvo greitai absorbuojamas iš poodinės injekcijos vietos, didžiausia koncentracija plazmoje vartojant bet kokią dozę susidarė po injekcijos praėjus maždaug 3–5 valandoms. Absoliutus po oda suleisto tedugliutido biologinis prieinamumas yra didelis (88 %). Tedugliutido kartotinai

švirkščiant po oda, kaupimosi nepastebėta.

Pasiskirstymas

Po oda sušvirkšto tedugliutido tariamasis pasiskirstymo tūris TŽS sergančių ligonių organizme yra 26 litrai.

Biotransformacija

Tedugliutido metabolizmas nėra iki galo ištirtas. Kadangi tedugliutidas yra peptidas, tikėtina, kad jo metabolizmas vyksta pagal pagrindinius peptidų metabolizmo principus.

Eliminacija

Tedugliutido galutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 2 valandos. Į veną sušvirkšto tedugliutido plazmos klirensas buvo maždaug 127 ml/val./kg kūno svorio, tai atitinka glomerulų filtracijos greitį (GFG). Eliminacija pro inkstus buvo patvirtinta atliekant pacientų, patiriančių inkstų funkcijos sutrikimus, farmakokinetikos tyrimą. Tedugliutido kartotinai švirkščiant po oda, kaupimosi nepastebėta.

Dozės tiesinis pobūdis

Vieną kartą ar kartotinai po oda švirkščiant iki 20 mg dozę, tedugliutido absorbcijos greitis ir apimtis yra proporcingi dozei.

Farmakokinetika tam tikrose populiacijose

Vaikų populiacija

Suleidus po oda, populiacijos farmakokinetikos modeliavimu visose amžiaus grupėse nustatyta panaši tedugliutido Cmax. Tačiau pacientams vaikams nuo 1 iki 17 metų amžiaus nustatyta mažesnė ekspozicija (AUC) ir trumpesnis pusinės eliminacijos laikas nei suaugusiesiems. Vertinant pagal klirensą ir pasiskirstymo tūrį, pakoregavus kūno svorio skirtumus, tedugliutido farmakokinetikos charakteristikos šioje vaikų populiacijoje skyrėsi nuo pastebėtų suaugusiesiems. Didėjant amžiui nuo

1 metų iki suaugusiųjų amžiaus, klirensas mažėja. Duomenų apie pacientus vaikus, patiriančius vidutinio sunkumo ar sunkų inkstų funkcijos sutrikimą ir sergančius galutinės stadijos inkstų liga (GSIL), nėra.

Lytis

Klinikiniuose tyrimuose klinikiniu požiūriu svarbių su lytimi susijusių skirtumų nenustatyta.

Senyvi pacientai

1 fazės tyrime tedugliutido farmakokinetikos skirtumų tarp sveikų jaunesnių kaip 65 metų pacientų ir vyresnių kaip 65 metų pacientų nenustatyta. Patirties vaisto skiriant 75 metų ir vyresniems pacientams nepakanka.

Kepenų funkcijos sutrikimas

1 fazės tyrime vertintas kepenų funkcijos sutrikimo poveikis po oda sušvirkštos 20 mg tedugliutido dozės farmakokinetikai. Didžiausias ir bendras tedugliutido poveikis po oda sušvirkštus vienkartinę 20 mg dozę pacientams, patiriantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimų, buvo mažesnis (10–15 %), palyginti su atitinkamais kontrolinės grupės sveikų žmonių rodikliais.

Inkstų funkcijos sutrikimas

1 fazės tyrime vertintas inkstų funkcijos sutrikimo poveikis po oda sušvirkštos 10 mg tedugliutido dozės farmakokinetikai. Inkstų funkcijos sutrikimui progresuojant iki galutinės stadijos inkstų ligos

(imtinai), pagrindiniai tedugliutido farmakokinetikos parametrai padidėjo ne daugiau kaip 2,6 karto (AUCinf) ir 2,1 karto (Cmax), palyginti su atitinkamais sveikų žmonių rodikliais.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Poūmio ir lėtinio toksiškumo tyrimuose nustatyta tulžies pūslės, kepenų tulžies latakų ir kasos latakų hiperplazija. Toks poveikis tikriausiai buvo susijęs su tikėtinu numatytu farmakologiniu tedugliutido poveikiu ir nevienodu mastu išnyko per 8–13 savaičių laikotarpį po ilgalaikio vartojimo.

Reakcijos injekcijos vietoje

Ikiklinikiniuose tyrimuose pasireiškė sunkus uždegimas injekcijos vietoje, kartu atsirandant granulomų.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Įprastų genotoksiškumo tyrimų metu duomenų apie tokį tedugliutido poveikį negauta.

Kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis metu atsiradę su vaistinio preparato vartojimu susiję navikai buvo tulžies latakų epitelio navikai patinams, kai tedugliutido kiekis plazmoje buvo maždaug 32 ir 155 kartus didesnis, nei būna rekomenduojamą paros dozę vartojančių pacientų plazmoje (dažnis atitinkamai 1 iš 44 ir 4 iš 48). Tuščiosios žarnos gleivinės adenomų atsirado 1 iš 50 patinų ir 5 iš

50 patinų, kai tedugliutido kiekis plazmoje buvo maždaug 10 ir 155 kartus didesnis, nei būna rekomenduojamą paros dozę vartojančių pacientų plazmoje. Be to, mažiausią tirtą dozę vartojusiems žiurkių patinams atsirado tuščiosios žarnos adenokarcinoma (ribinės koncentracijos gyvūno ir

žmogaus plazmoje santykis buvo maždaug 10).

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Toksinio tedugliutido poveikio reprodukcijai ir vystymuisi tyrimai buvo atlikti su žiurkėmis ir triušiais; tirtos po oda leidžiamos 0, 2, 10 ir 50 mg/kg kūno svorio paros dozės. Tedugliutidas nebuvo susijęs su poveikiu reprodukcinei funkcijai ir in utero ar raidos parametrams, nustatytiems tyrimuose analizuojant vaisingumą, embriono ir vaisiaus vystymąsi bei prenatalinį ir postnatalinį vystymąsi. Farmakokinetiniai duomenys parodė, kad tedugliutido poveikis triušių vaisiaus ir žindančių žiurkių jauniklių organizme buvo labai mažas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

L-histidinas

Manitolis

Natrio fosfato monohidratas

Dinatrio fosfato heptahidratas

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Tirpiklis

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai 4 metai.

Paruoštas vaistinis preparatas

Nustatyta, kad 25 °C temperatūroje laikomas tirpalas cheminiu ir fiziniu požiūriu stabilus išlieka

3 valandas.

Mikrobiologiniu požiūriu tirpalą reikia vartoti nedelsiant, nebent dėl ruošimo metodo nebelieka mikrobiologinės taršos rizikos.

Jei tirpalas nėra vartojamas nedelsiant, už paruošto tirpalo laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas; paprastai 2 °C – 8 °C temperatūroje galima laikyti ne ilgiau kaip 24 valandas, nebent tirpalas buvo ruošiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Negalima užšaldyti.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Milteliai

3 ml flakonas (stiklo) su gumos (brombutilkaučiuko) kamščiu, kuriame yra 5 mg tedugliutido.

Tirpiklis

Užpildytas švirkštas (stiklo) su stūmokliu (brombutilo), kuriame yra 0,5 ml tirpiklio.

Pakuotėje yra 1 miltelių flakonas ir 1 užpildytu švirkštu arba 28 miltelių flakonai ir 28 užpildyti švirkštai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Sprendimas, kiek flakonų reikia vienai dozei, turi būti paremtas individualaus paciento svoriu ir rekomenduojama 0,05 mg/kg kūno svorio paros doze. Gydytojas per kiekvieną apsilankymą turi pasverti pacientą, nustatyti paros dozę, kuri bus vartojama iki kito apsilankymo, ir atitinkamai informuoti ligonį.

Lentelės, kuriose nurodytas švirkščiamas tūris, apskaičiuotas pagal kūno svoriui rekomenduojamą dozę suaugusiems pacientams ir pacientams vaikams, pateikiamos 4.2 skyriuje.

Prie užpildyto švirkšto reikia prijungti tirpinimo adatą.

Flakone esančius miltelius reikia ištirpinti į jį sušvirkščiant visą užpildytame švirkšte esantį tirpiklį.

Flakono negalima kratyti, tačiau jį galima atsargiai pasukioti tarp delnų ir vieną kartą atsargiai apversti. Kai flakone susidaro skaidrus bespalvis tirpalas, jį reikia įtraukti į 1 ml injekcinį švirkštą (arba 0,5 ml ar mažesnį injekcinį švirkštą vaikams), sugraduotą 0,02 ml ar mažesniais intervalais (jo pakuotėje nėra).

Jei reikia dviejų flakonų, tą pačią procedūrą reikia pakartoti ir su antru flakonu ir į injekcinį švirkštą, kuriame yra tirpalo iš pirmojo flakono, įtraukti papildomą tirpalo tūrį. Bet koks tūris, viršijantis skirtą dozę mililitrais, turi būti išstumtas ir sunaikintas.

Tirpalą reikia švirkšti po oda nuvalytoje vietoje pilvo arba, jei tai neįmanoma, šlaunies srityje (žr. 4.2 skyriaus poskyrį „Vartojimo metodas“), naudojant ploną injekcijoms po oda skirtą adatą.

Išsami Revestive ruošimo ir sušvirkštimo instrukcija pateikiama pakuotės lapelyje.

Jei tirpalas yra drumstas arba jame yra dalelių, jo vartoti negalima.

Tik vienkartiniam vartojimui.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Visas adatas ir švirkštus būtina išmesti į aštrių atliekų išmetimo talpyklę.

7. REGISTRUOTOJAS

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Airija

Tel. +800 6774 4357

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/787/001

EU/1/12/787/002

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2012 m. rugpjūčio 30 d.

Paskutinio perregistravimo data

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai