Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRevlimid
ATC kodasL04AX04
Sudėtislenalidomide
GamintojasCelgene Europe Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Revlimid 2,5 mg kietosios kapsulės

Revlimid 5 mg kietosios kapsulės

Revlimid 7,5 mg kietosios kapsulės

Revlimid 10 mg kietosios kapsulės

Revlimid 15 mg kietosios kapsulės

Revlimid 20 mg kietosios kapsulės

Revlimid 25 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Revlimid 2,5 mg kietosios kapsulės Kiekvienoje kapsulėje yra 2,5 mg lenalidomido.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

Kiekvienoje kapsulėje yra 73,5 mg laktozės (bevandenės laktozės pavidalu).

Revlimid 5 mg kietosios kapsulės Kiekvienoje kapsulėje yra 5 mg lenalidomido.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

Kiekvienoje kapsulėje yra 147 mg laktozės (bevandenės laktozės pavidalu).

Revlimid 7,5 mg kietosios kapsulės Kiekvienoje kapsulėje yra 7,5 mg lenalidomido.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

Kiekvienoje kapsulėje yra 144,5 mg laktozės (bevandenės laktozės pavidalu).

Revlimid 10 mg kietosios kapsulės Kiekvienoje kapsulėje yra 10 mg lenalidomido.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

Kiekvienoje kapsulėje yra 294 mg laktozės (bevandenės laktozės pavidalu).

Revlimid 15 mg kietosios kapsulės Kiekvienoje kapsulėje yra 15 mg lenalidomido.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekvienoje kapsulėje yra 289 mg laktozės (bevandenės laktozės pavidalu).

Revlimid 20 mg kietosios kapsulės Kiekvienoje kapsulėje yra 20 mg lenalidomido.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

Kiekvienoje kapsulėje yra 244,5 mg laktozės (bevandenės laktozės pavidalu).

Revlimid 25 mg kietosios kapsulės Kiekvienoje kapsulėje yra 25 mg lenalidomido.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

Kiekvienoje kapsulėje yra 200 mg laktozės (bevandenės laktozės pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Revlimid 2,5 mg kietosios kapsulės

Melsvai žalios / baltos kapsulės, 4 dydžio, 14,3 mm, pažymėtos „REV 2.5 mg“.

Revlimid 5 mg kietosios kapsulės

Baltos kapsulės, 2 dydžio, 18,0 mm, pažymėtos „REV 5 mg“.

Revlimid 7,5 mg kietosios kapsulės

Šviesiai geltonos / baltos kapsulės, 2 dydžio, 18,0 mm, pažymėtos „REV 7.5 mg“.

Revlimid 10 mg kietosios kapsulės

Melsvai žalios / šviesiai geltonos kapsulės, 0 dydžio, 21,7 mm, pažymėtos „REV 10 mg“.

Revlimid 15 mg kietosios kapsulės

Šviesiai mėlynos / baltos kapsulės, 0 dydžio, 21,7 mm, pažymėtos „REV 15 mg“.

Revlimid 20 mg kietosios kapsulės

Melsvai žalios / šviesiai mėlynos kapsulės, 0 dydžio, 21,7 mm, pažymėtos „REV 20 mg“.

Revlimid 25 mg kietosios kapsulės

Baltos kapsulės, 0 dydžio, 21,7 mm, pažymėtos „REV 25 mg“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Dauginė mieloma

Revlimid monoterapija skirta naujai diagnozuota daugine mieloma sergančių suaugusių pacientų, kuriems buvo atlikta autologinė kamieninių ląstelių transplantacija, palaikomajam gydymui.

Revlimid derinys su kitais vaistiniais preparatais (žr. 4.2 skyrių) skirtas anksčiau negydyta daugine mieloma sergančių suaugusių pacientų, kurie nėra tinkami transplantacijai, gydymui (žr. 4.2 skyrių).

Revlimid kartu su deksametazonu skirtas suaugusių pacientų su daugine mieloma, kurie prieš tai yra gavę mažiausiai vieną gydymo kursą, gydymui.

Mielodisplaziniai sindromai

Revlimid monoterapija skirta suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta nuo transfuzijos priklausoma anemija dėl mažos ar vidutinės 1 laipsnio rizikos mielodisplazinių sindromų, susijusių su izoliuota 5q delecijos citogenetine anomalija, kai kiti gydymo variantai nėra pakankamai veiksmingi ar tinkami.

Mantijos ląstelių limfoma

Revlimid monoterapija skirta recidyvine arba refrakterine mantijos ląstelių limfoma sergančių suaugusių pacientų gydymui (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Revlimid turi prižiūrėti gydytojas, turintis priešvėžinių vaistų skyrimo patirties.

Visoms toliau pateikiamoms indikacijoms:

Dozė koreguojama atsižvelgiant į klinikinius ir laboratorinius duomenis (žr. 4.4 skyrių).

Gydymo ir gydymo atnaujinimo metu, koreguojant 3-ojo ar 4-ojo laipsnio trombocitopeniją, neutropeniją ar kitos rūšies 3-ojo ar 4-ojo laipsnio toksinį poveikį, kuris siejamas su lenalidomido vartojimu, dozes rekomenduojama keisti.

Neutropenijos atveju reikia spręsti dėl augimo faktorių skyrimo pacientui gydyti.

Jei praleidus dozę praėjo mažiau nei 12 valandų, pacientas gali vartoti dozę. Jei praleidus įprasto dozės vartojimo laiką praėjo daugiau nei 12 valandų, pacientas turi nebevartoti tos dozės ir vartoti kitą dozę kitą dieną įprastu laiku.

Dozavimas

Naujai diagnozuota dauginė mieloma (NDDM)

Palaikomasis gydymas lenalidomidu pacientams, kuriems buvo atlikta autologinė kamieninių

ląstelių transplantacija (AKLT)

Palaikomąjį gydymą lenalidomidu reikia pradėti po hematologinės būklės normalizavimosi po AKLT, jei nėra progresavimo požymių. Lenalidomido pradėti vartoti negalima, jei absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) yra < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 75 x 10 9/l.

Rekomenduojama dozė

Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 10 mg vieną kartą per parą, vartojama nuolat (1-28-ą pasikartojančių 28 dienų ciklo dienomis), kol liga neprogresuoja arba kol nepasireiškia netoleravimas. Po 3 palaikomojo gydymo lenalidomidu ciklų dozę galima padidinti iki 15 mg geriamosios dozės vieną kartą per parą, jei ji toleruojama.

Dozės mažinimo etapai

 

Pradinė dozė (10 mg)

 

Jei dozė padidinta

 

 

 

(15 mg)a

Dozės lygis -1

5 mg

 

10 mg

Dozės lygis -2

5 mg (1-21-ą dienomis kas 28

 

5 mg

 

dienas)

 

 

Dozės lygis -3

Netaikoma

 

5 mg (1-21-ą dienomis kas

 

 

 

28 dienas)

 

Negalima vartoti mažesnės nei 5 mg

dozės (1-21-ą dienomis kas

 

28 dienas)

 

a Po 3 palaikomojo gydymo lenalidomidu ciklų dozę galima padidinti iki 15 mg geriamosios dozės, jei ji toleruojama.

 

Trombocitopenija

 

 

 

Kai trombocitų

Rekomenduojamas gydymas

 

 

Sumažėjimas iki < 30 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

 

Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu vieną

 

 

 

 

kartą per parą

 

 

Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 30 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

 

Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės

 

 

 

 

lygiu vieną kartą per parą

 

 

Neutropenija

 

 

 

Kai neutrofilų

Rekomenduojamas gydymasa

 

 

Sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

 

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu vieną

 

 

 

 

kartą per parą

 

 

Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau < 0,5 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

 

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės

 

 

 

 

lygiu vieną kartą per parą

 

a Gydytoju nuožiūra, jei neutropenija yra vienintelis toksinis poveikis skiriant preparatą bet kokiu dozės lygiu, papildomai skiriamas granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-CSF) ir išlaikomas lenalidomido dozės lygis.

Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l

Lenalidomido ir deksametazono derinys iki ligos progresavimo pacientams, kurie nėra tinkami transplantacijai

Gydymo lenalidomidu negalima pradėti, jei ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 50 x

109/l.

Rekomenduojama dozė

Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 25 mg vieną kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28 dienų ciklo dienomis.

Rekomenduojama geriamoji deksametazono dozė yra 40 mg vieną kartą per parą 1-ą, 8-ą, 15-ą ir 22-ą pasikartojančio 28 dienų ciklo dienomis. Pacientai gali tęsti gydymą lenalidomidu ir deksametazonu, kol liga neprogresuoja arba kol nepasireiškia netoleravimas.

Dozės mažinimo etapai

 

 

 

 

 

Lenalidomidasa

Deksametazonasa

Pradinė dozė

 

25 mg

40 mg

Dozės lygis -1

 

20 mg

20 mg

Dozės lygis -2

 

15 mg

12 mg

Dozės lygis -3

 

10 mg

8 mg

Dozės lygis -4

 

5 mg

4 mg

Dozės lygis -5

 

2,5 mg

Netaikoma

a Abiejų vaistinių preparatų dozes galima mažinti

atskirai

 

 

Trombocitopenija

 

 

Kai trombocitų

Rekomenduojamas gydymas

Sumažėjimas iki < 25 x 109/l

Nutraukti lenalidomido vartojimą likusio

 

 

 

ciklo metuª

 

Vėl pasiekia ≥ 50 x 109/l

Vėl skiriant kito ciklo metu, sumažinti vienu

 

 

 

dozės lygiu.

 

ª Jeigu dozę ribojantis toksinis poveikis (DRTP) pasireiškia vėliau nei 15 ciklo dieną, lenalidomido vartojimą reikia laikinai nutraukti bent jau iki esamo 28 dienų ciklo pabaigos.

Neutropenija

 

Kai neutrofilų

Rekomenduojamas gydymas

Pirmas sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

Vėl pasiekia ≥ 1 x 109/l, kai neutropenija yra

Vėl skirti pradinę lenalidomido dozę vieną

vienintelis stebimas toksinis poveikis

kartą per parą

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai stebimas kitas nei

Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu vieną

neutropenija nuo dozės priklausantis toksinis poveikis

kartą per parą

kraujodarai

 

Nutraukti gydymą lenalidomidu

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu vieną kartą per parą.

Dėl toksinio poveikio kraujodarai lenalidomido dozę galima vėl skirti kito didesnio lygio doze (didinant iki pradinės dozės), jei pagerėjo kaulų čiulpų funkcija (toksinio poveikio kraujodarai nepasireiškė mažiausiai 2 iš eilės ciklus: ANS buvo ≥ 1,5 x 109/l, trombocitų skaičius buvo

100 x 109/l naujo ciklo pradžioje).

Lenalidomido derinio su melfalanu ir prednizonu vartojimas, po to taikant palaikomąjį

gydymą lenalidomidu pacientams, kurie nėra tinkami transplantacijai

Gydymo lenalidomidu negalima pradėti, jei ANS yra < 1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra

< 75 x 109/l.

Rekomenduojama dozė

Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 10 mg kartą per parą 1-21-ą pasikartojančių 28 dienų ciklų dienomis ne ilgiau kaip 9 ciklus, geriamoji 0,18 mg/kg melfalano dozė 1-4-ą pasikartojančių 28 dienų ciklų dienomis, geriamoji 2 mg/kg prednizono dozė 1-4-ą pasikartojančių 28 dienų ciklų dienomis. Pacientai, kurie baigė 9 ciklus arba kurie negali baigti gydymo

vaistinių preparatų deriniu dėl netoleravimo, yra gydomi tik lenalidomidu taip: skiriant 10 mg kartą per parą 1-21-ą pasikartojančių 28 dienų ciklų dienomis, kol liga neprogresuoja.

Dozės mažinimo etapai

 

Lenalidomidas

Melfalanas

Prednizonas

Pradinė dozė

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Dozės lygis -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Dozės lygis -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Dozės lygis -3

2,5 mg

Netaikoma

0,25 mg/kg

ª Jei neutropenija yra vienintelis toksinis poveikis skiriant vaistinį preparatą bet kokiu dozės lygiu, papildomai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (G-KSF) ir palaikyti lenalidomido dozės lygį

Trombocitopenija

 

Kai trombocitų

Rekomenduojamas gydymas

Pirmas sumažėjimas iki < 25 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

Vėl pasiekia ≥ 25 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą ir melfalaną -1 dozės

 

 

lygiu

Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 30 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės

 

 

lygiu (-2 arba -3 dozės lygis) vieną kartą per

 

 

parą.

Neutropenija

 

Kai neutrofilų

Rekomenduojamas gydymas

Pirmas sumažėjimas iki < 0,5 x 109/la

Nutraukti gydymą lenalidomidu

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai neutropenija yra

Vėl skirti pradinę lenalidomido dozę vieną kartą per

vienintelis stebimas toksinis poveikis

parą

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai stebimas kitas

Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu vieną kartą

nei neutropenija nuo dozės priklausantis

per parą

toksinis poveikis kraujodarai

 

Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau

Nutraukti gydymą lenalidomidu

0,5 x 109/l

 

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu

 

 

vieną kartą per parą.

ª Jei tiriamajam nebuvo taikomas gydymas G-KSF, pradėti gydymą G-KSF. Jei neutropenija yra vienintelis DRTP, jei reikia, kito ciklo 1 dieną tęsti gydymą G-KSF ir palaikyti lenalidomido dozę. Priešingu atveju kito ciklo pradžioje dozę sumažinti vienu dozės lygiu.

Dauginė mieloma, kai prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas

Gydymo lenalidomidu negalima pradėti, jei ANS yra < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 75 x 109/l arba, priklausomai nuo kaulų čiulpų infiltracijos plazminėmis ląstelėmis, trombocitų skaičius < 30 x 109/l.

Rekomenduojama dozė

Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 25 mg vieną kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28 dienų ciklo dienomis. Rekomenduojama geriamoji deksametazono dozė yra 40 mg vieną kartą per parą 1-4, 9-12 ir 17-20 kiekvieno 28 dienų ciklo dienas pirmus 4 gydymo ciklus, po to 40 mg vieną kartą per parą 1-4 kiekvieno 28 dienų ciklo parą.

Vaistą skiriantys gydytojai turi atidžiai įvertinti, kokią deksametazono dozę reikia vartoti, atsižvelgdami į paciento būklę ir ligos eigą.

Dozės mažinimo etapai

Pradinė dozė

25 mg

Dozės lygis -1

15 mg

Dozės lygis -2

10 mg

Dozės lygis -3

5 mg

Trombocitopenija

 

 

 

 

 

Kai trombocitų

Rekomenduojamas gydymas

 

Pirmas sumažėjimas iki < 30 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu

 

Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 30 x

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

109/l

 

 

Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu

 

 

(-2 arba -3 dozės lygis) vieną kartą per parą.

 

 

Neskirkite mažesnės dozės nei 5 mg vieną kartą

 

 

per parą.

Neutropenija

 

 

 

 

 

Kai neutrofilų

Rekomenduojamas gydymas

 

Pirmas sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai neutropenija yra

Vėl skirti pradinę lenalidomido dozę vieną kartą

 

vienintelis stebimas toksinis poveikis

per parą

 

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai stebimas kitas

Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu vieną kartą

 

nei neutropenija nuo dozės priklausantis

per parą

 

toksinis poveikis kraujodarai

 

 

Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 0,5 x

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

109/l

 

 

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu

 

 

(-1, -2 arba -3 dozės lygis) vieną kartą per parą.

 

 

Neskirkite mažesnės nei 5 mg dozės vieną kartą

 

 

per parą.

Mielodisplaziniai sindromai (MDS)

Gydymo lenalidomidu negalima pradėti, jei ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 25 x

109/l.

Rekomenduojama dozė

Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 10 mg vieną kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28 dienų ciklo dienomis.

Dozės mažinimo etapai

 

 

Pradinė dozė

 

10 mg vieną kartą per parą 1-21 dienomis kas 28 dienas

 

Dozės lygis -1

 

5 mg vieną kartą per parą 1-28 dienomis kas 28 dienas

 

Dozės lygis -2

 

2,5 mg vieną kartą per parą 1-28 dienomis kas 28 dienas

 

Dozės lygis -3

 

2,5 mg kas antrą parą 1-28 dienomis kas 28 dienas

Trombocitopenija

 

 

 

Kai trombocitų

 

Rekomenduojamas gydymas

 

Sumažėjimas iki < 25 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

Mažiausiai 2 kartus ≥ 7 dienas vėl pasiekia ≥ 25 x

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės

 

109/l – < 50 x 109/l arba kai trombocitų skaičius bet

lygiu (-1, -2 arba -3 dozės lygis)

 

kuriuo metu vėl pasiekia ≥ 50 x 109/l

 

Neutropenija

 

 

 

Kai neutrofilų

 

Rekomenduojamas gydymas

 

Sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

 

Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės

 

 

 

 

lygiu (-1, -2 arba -3 dozės lygis)

Gydymo lenalidomidu nutraukimas

Gydymą lenalidomidu reikia nutraukti pacientams, kuriems per 4 mėnesius nuo gydymo pradžios nebuvo bent mažo eritroidinių ląstelių atsako, kurį rodo mažiausiai 50 % transfuzijos poreikio sumažėjimas arba, jei transfuzija netaikoma, hemoglobino kiekio padidėjimas 1 g/dl.

Mantijos ląstelių limfoma Rekomenduojama dozė

Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 25 mg vieną kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28 dienų ciklo dienomis.

Dozės mažinimo etapai

Pradinė dozė

25 mg vieną kartą per parą 1-21 dienomis kas 28 dienas

Dozės lygis -1

20 mg vieną kartą per parą 1-21 dienomis kas 28 dienas

Dozės lygis -2

15 mg vieną kartą per parą 1-21 dienomis kas 28 dienas

Dozės lygis -3

10 mg vieną kartą per parą 1-21 dienomis kas 28 dienas

Dozės lygis -4

5 mg vieną kartą per parą 1-21 dienomis kas 28 dienas

Dozės lygis -5

2,5 mg vieną kartą per parą 1-21 dienomis kas 28 dienas1

 

5 mg kas antrą parą 1-21 dienomis kas 28 dienas

1 - Šalyse, kuriose tiekiamos 2,5 mg kapsulės.

Trombocitopenija

 

 

Kai trombocitų

Rekomenduojamas gydymas

Sumažėjimas iki < 50 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai kas

 

 

7 dienas atlikti pilną kraujo tyrimą (PKT)

Vėl pasiekia ≥ 60 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu

 

 

(-1 dozės lygis)

Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 50 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai kas

 

 

7 dienas atlikti pilną kraujo tyrimą (PKT)

Vėl pasiekia ≥ 60 x 109/l

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu

 

 

(-2, -3, -4 ar -5 dozės lygis) Neskirkite mažesniu

 

 

nei -5 dozės lygiu

Neutropenija

 

 

Kai neutrofilų

 

Rekomenduojamas gydymas

Sumažėjimas iki < 1 x 109/l mažiausiai 7 dienas arba

Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai

Sumažėjimas iki < 1 x 109/l su susijusiu karščiavimu

 

kas 7 dienas atlikti pilną kraujo tyrimą (PKT)

(≥ 38,5 °C kūno temperatūra) arba

 

 

Sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l

 

 

Vėl pasiekia ≥ 1 x 109/l

 

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės

 

 

 

lygiu (-1 dozės lygis)

Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 1 x 109/l mažiausiai 7 dienas arba sumažėjimas iki < 1 x 109/l su susijusiu karščiavimu (≥ 38,5 °C kūno temperatūra) arba sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l

Vėl pasiekia ≥ 1 x 109/l

Nutraukti gydymą lenalidomidu

Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-2, -3, -4, -5 dozės lygis). Neskirkite mažesniu nei -5 dozės lygiu

Naviko paūmėjimo reakcija

Pacientams, kuriems nustatyta 1-ojo ar 2-ojo laipsnio naviko paūmėjimo reakcija (NPR), gydytojo nuožiūra gydymą lenalidomidu galima tęsti jo nenutraukiant ir nekoreguojant. Pacientams, kuriems nustatyta 3-iojo ar 4-ojo laipsnio NPR, gydymą lenalidomidu reikia nutraukti, kol NPR sumažės iki ≤ 1-ojo laipsnio, o simptomams koreguoti pacientus galima gydyti vadovaujantis 1-ojo ir 2-ojo laipsnio NPR gydymo rekomendacijomis (žr. 4.4 skyrių).

Visos indikacijos

Nustačius kitos rūšies 3-ojo ar 4-ojo laipsnio toksinį poveikį, kuris siejamas su lenalidomido vartojimu, reikia nutraukti gydymą ir tik tada vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu, kai toksinis poveikis bus sumažėjęs iki ≤ 2 laipsnio (gydytojo nuožiūra).

Gali reikėti sustabdyti ar nutraukti lenalidomido vartojimą pasireiškus 2 arba 3 laipsnio odos bėrimui. Lenalidomido vartojimą reikia nutraukti pasireiškus angioneurozinei edemai, 4 laipsnio bėrimui, eksfoliaciniam ar pūsliniam bėrimui arba įtarus Stivenso-Džonsono sindromą (SDS) arba toksinę epidermio nekrozę (TEN); net šioms reakcijoms išnykus, vaistinio preparato vartoti negalima.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

Revlimid negalima vartoti vaikams ir paaugliams nuo gimimo iki 18 metų, kadangi yra abejonių dėl saugumo (žr. 5.1 skyrių).

Senyviems pacientams

Turimi farmakokinetikos duomenys pateikiami 5.2 skyriuje. Atliekant klinikinius tyrimus lenalidomidas buvo skirtas pacientams su daugine mieloma iki 91 metų amžiaus, pacientams su mielodisplaziniais sindromais iki 95 metų amžiaus ir mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams iki 88 metų amžiaus (žr. 5.1 skyrių).

Kadangi senyviems pacientams dažniau pasitaiko inkstų funkcijos nepakankamumas, dozė turi būti parenkama atsargiai bei turėtų būti stebima inkstų funkcija.

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie netinkami transplantacijai

75 metų ir vyresnius pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma, reikia atidžiai įvertinti, prieš svarstant, ar skirti gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Vyresniems nei 75 metų pacientams, gydomiems lenalidomido ir deksametazono deriniu, pradinė deksametazono dozė yra 20 mg per parą, vartojama 1-ą, 8-ą, 15-ą ir 22-ą kiekvieno 28 dienų gydymo ciklo dienomis.

Vyresniems nei 75 metų pacientams, gydomiems lenalidomido melfalano ir prednizono deriniu, dozės koreguoti nereikia.

Lenalidomidą vartojusiems 75 metų ir vyresniems pacientams, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma, dažniau nustatyta sunkių nepageidaujamų reakcijų ir nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių reikėjo nutraukti gydymą.

Gydymą lenalidomidu kartu su kitais vaistiniais preparatais blogiau toleravo vyresni nei 75 metų pacientai, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma, nei jaunesnių pacientų populiacija. Šiems pacientams dažniau buvo nutrauktas gydymas dėl netoleravimo (3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reiškinių ir sunkių nepageidaujamų reiškinių), lyginant su jaunesniais nei 75 metų pacientais.

Dauginė mieloma: pacientai, kuriems prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas

65 metų amžiaus ir vyresnių pacientų su daugine mieloma dalis lenalidomido/deksametazono ir placebo/deksametazono grupėse skyrėsi nereikšmingai. Vaisto saugumo ir veiksmingumo bendro skirtumo lyginant šiuos ir jaunesnius pacientus nebuvo, tačiau negalima atmesti didesnės predispozicijos vyresnio amžiaus pacientams.

Mielodisplaziniai sindromai

Lenalidomidu gydomiems pacientams, sergantiems mielodisplaziniais sindromais, saugumo ir veiksmingumo bendro skirtumo tarp vyresnių kaip 65 metų ir jaunesnių pacientų nenustatyta.

Mantijos ląstelių limfoma

Lenalidomidu gydomiems pacientams, sergantiems mantijos ląstelių limfoma, saugumo ir veiksmingumo bendro skirtumo tarp 65 metų ar vyresnių pacientų ir jaunesnių kaip 65 metų pacientų nenustatyta.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Lenalidomidas pirmiausia šalinamas per inkstus, todėl pacientai, kuriems yra didesnio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, gali blogiau toleruoti gydymą (žr. 4.4 skyrių). Vaisto dozė turi būti parenkama atidžiai ir patariama stebėti inkstų funkciją.

Pacientams, kuriems pasireiškia lengvas inkstų funkcijos sutrikimas ir dauginė mieloma, mielodisplaziniai sindromai arba mantijos ląstelių limfoma, dozės koreguoti nereikia.

Toliau pateiktas dozės koregavimas yra rekomenduojamas gydymo pradžioje ir viso gydymo metu pacientams su vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu arba esant terminalinės stadijos inkstų ligai.

Galutinės stadijos inkstų ligos (KLkr < 30 ml/min, reikalinga dializė) III fazės tyrimų patirties nėra.

Dauginė mieloma

Inkstų funkcija (KLkr)

Dozės koregavimas

 

(1-21 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienos)

Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas

10 mg vieną kartą per parą1

(30 ≤ KLkr < 50 ml/min)

 

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

7,5 mg vieną kartą per parą2

(KLkr < 30 ml/min, nereikalinga dializė)

15 mg kas antrą parą

Galutinės stadijos inkstų liga (ESRD)

5 mg vieną kartą per parą. Dializės dienomis

(KLkr < 30 ml/min, reikalinga dializė)

dozė turi būti skiriama po dializės.

1Dozė gali būti padidinta iki 15 mg vieną kartą per parą po 2 ciklų, jei nėra atsako į gydymą ir jei pacientas toleruoja gydymą.

2Šalyse, kuriose tiekiama 7,5 mg kapsulė.

Mielodisplaziniai sindromai

Inkstų funkcija (KLkr)

 

Dozės koregavimas

Vidutinio sunkumo inkstų

Pradinė dozė

5 mg vieną kartą per parą

funkcijos sutrikimas

 

(1-21 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienas)

(30 KLkr < 50 ml/min)

Dozės lygis -1*

2,5 mg vieną kartą per parą

 

 

(1-28 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienas)

 

Dozės lygis -2*

2,5 mg kas antrą parą

 

 

(1-28 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienas)

Sunkus inkstų funkcijos

Pradinė dozė

2,5 mg vieną kartą per parą

sutrikimas:

 

(1-21 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienas)

(KLkr < 30 ml/min,

 

Dozės lygis -1*

2,5 mg kas antrą parą

nereikalinga dializė)

 

 

(1-28 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienas)

 

Dozės lygis -2*

2,5 mg du kartus per savaitę

 

 

(1-28 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienas)

Galutinės stadijos inkstų liga

Pradinė dozė

2,5 mg vieną kartą per parą

(ESRD)

 

(1-21 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienas)

(KLkr < 30 ml/min, reikalinga

 

Dozės lygis -1*

2,5 mg kas antrą parą

dializė)

Dializės dienomis dozė turi būti

 

(1-28 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienas)

Dozės lygis -2*

2,5 mg du kartus per savaitę

skiriama po dializės

 

(1-28 pasikartojančio 28 dienų ciklo dienas)

 

 

* Rekomenduojami dozių mažinimo etapai gydymo ir gydymo atnaujinimo metu koreguojant 3-ojo ar 4-ojo laipsnio neutropeniją ar trombocitopeniją ar kitos rūšies 3-ojo ar 4-ojo laipsnio toksinį poveikį, kuris siejamas su lenalidomido vartojimu, kaip aprašyta pirmiau.

Mantijos ląstelių limfoma

Inkstų funkcija (KLkr)

Dozės koregavimas

 

(1-21 pasikartojančio 28 dienų

 

ciklo dienos)

Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas

10 mg vieną kartą per parą1

(30 ≤ KLkr < 50 ml/min)

 

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

7,5 mg vieną kartą per parą2

(KLkr < 30 ml/min, nereikalinga dializė)

15 mg kas antrą parą

Galutinės stadijos inkstų liga (ESRD)

5 mg vieną kartą per parą. Dializės

(KLkr < 30 ml/min, reikalinga dializė)

dienomis dozė turi būti skiriama po

 

dializės.

1Dozė gali būti padidinta iki 15 mg vieną kartą per parą po 2 ciklų, jei nėra atsako į gydymą ir jei pacientas toleruoja gydymą.

2Šalyse, kuriose tiekiama 7,5 mg kapsulė.

Pradėjus gydymą lenalidomidu, tolesnis lenalidomido dozės keitimas pacientams su inkstų funkcijos sutrikimu turi būti pagrįstas individualiu paciento gydymo toleravimu, kaip aprašyta pirmiau.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Lenalidomidas nebuvo oficialiai tirtas pacientams su kepenų funkcijos nepakankamumu ir nėra jokių specifinių dozės rekomendacijų.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Revlimid kapsulės turi būti geriamos nustatytomis dienomis maždaug tuo pačiu laiku. Kapsulių negalima atidaryti, laužyti ar kramtyti. Kapsules reikia praryti nepažeistas, geriausia – užsigeriant vandeniu, galima vartoti su maistu ar be jo.

Išimant kapsulę iš lizdinės plokštelės, rekomenduojama spausti tik vieną kapsulės galą, taip sumažinant kapsulės deformavimo arba perlaužimo riziką.

4.3

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Nėštumas.

Vaisingos moterys, kol neįgyvendintos visos Nėštumo prevencijos programos sąlygos (žr. 4.4

 

ir 4.6 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Atsargumas nėštumo metu

Lenalidomido struktūra panaši į talidomidą. Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga žmogui, kuri sukelia sunkius, gyvybei pavojingus apsigimimus. Beždžionėms lenalidomidas sukėlė apsigimimų, panašių į tuos, kurie aprašyti su talidomidu (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Jei lenalidomidas vartojamas nėštumo metu, gali pasireikšti teratogeninis lenalidomido poveikis žmonėms.

Nėštumo prevencijos programos sąlygos turi būti įgyvendintos visoms pacientėms, nebent yra akivaizdus įrodymas, kad pacientė yra nevaisinga.

Nevaisingos moters kriterijai

Pacientė moteris ar paciento vyro partnerė laikoma vaisinga, nebent ji atitinka bent vieną iš toliau nurodytų kriterijų:

Amžius ≥ 50 metų ir natūrali amenorėja trunka ≥ 1 metus (amenorėja dėl vėžio gydymo arba žindymo metu neatmeta pastojimo galimybės)

Gydytojo ginekologo patvirtintas ankstyvas kiaušidžių nepakankamumas

Anksčiau atlikta abipusė gimdos priedų pašalinimo operacija ar histerektomija

XY genotipas, Turner’io sindromas, gimdos agenezė.

Patarimai

Vaisingai moteriai gydymas lenalidomidu kontraindikuotinas, išskyrus:

Ji supranta galimą teratogeninio poveikio riziką dar negimusiam vaikui

Ji supranta veiksmingos ir nenutrūkstamos kontracepcijos poreikį 4 savaites prieš pradedant gydymą, viso gydymo metu ir 4 savaites gydymui pasibaigus

Net jei vaisingai moteriai yra amenorėja, ji turi atsižvelgti į visus patarimus dėl veiksmingos kontracepcijos

Ji turi sugebėti naudotis veiksmingomis kontracepcijos priemonėmis

Ji yra informuota ir supranta galimas nėštumo pasekmes ir skubios konsultacijos poreikį iškilus nėštumo tikimybei

Ji supranta poreikį pradėti gydymą, kai tik po neigiamo nėštumo testo gaus lenalidomidą

Ji supranta poreikį ir sutinka atlikinėti nėštumo testą kas 4 savaites, nebent jai yra patvirtinta kiaušintakių sterilizacija

Ji patvirtina, kad supranta su lenalidomido vartojimu susijusią riziką bei būtinas atsargumo priemones.

Farmakokinetikos duomenys rodo, kad sveikiems tiriamiesiems gydymo metu lenalidomido labai mažais kiekiais patenka į spermą; praėjus 3 dienoms po veikliosios medžiagos vartojimo nutraukimo, lenalidomido spermoje neaptinkama (žr. 5.2 skyrių). Atsargumo dėlei visi lenalidomidą vartojantys pacientai vyrai, įskaitant ypatingas populiacijas, kuriose yra ilgesnis eliminacijos laikas, pavyzdžiui, yra inkstų funkcijos sutrikimas, turi įvykdyti toliau pateiktas sąlygas:

Supranta galimą teratogeninio poveikio riziką, jei turi lytinių santykių su nėščia arba vaisingo amžiaus moterimi

Supranta, kad reikia naudoti prezervatyvą lytinių santykių metu su nėščia arba vaisinga moterimi, nenaudojančia veiksmingos kontracepcijos (net jei vyrui atlikta vazektomija), gydymo metu ir paskui 1 savaitę po vartojimo sustabdymo ir (arba) gydymo nutraukimo.

Supranta, kad jei jo partnerė pastoja jam vartojant Revlimid arba netrukus po vartojimo sustabdymo, jis turi nedelsdamas informuoti savo gydytoją, ir kad rekomenduojama nukreipti partnerę teratologijos srityje dirbančio gydytojo konsultacijai, ištyrimui bei stebėjimui.

Vaistą skiriantis gydytojas turi būti įsitikinęs dėl vaisingos moters:

Pacientė laikysis Nėštumo prevencijos programos sąlygų, įskaitant patvirtinimą, kad ji gerai suprato šias sąlygas

Pacientė patvirtina anksčiau minėtas sąlygas

Kontracepcija

Vaisingos moterys turi naudoti vieną veiksmingą kontracepcijos metodą 4 savaites prieš pradėdamos gydymą, gydymo metu ir 4 savaites po gydymo lenalidomidu pabaigos bei net ir laikinai nutraukus gydymą, išskyrus tuos atvejus, kai pacientė visiškai ir nuolatos susilaiko nuo lytinių santykių, tai patvirtinant kas mėnesį. Jei pacientas nenaudoja veiksmingos kontracepcijos, jis turi būti nukreiptas pas atitinkamos srities sveikatos priežiūros specialistą, kad pradėtų vartoti kontracepcijos priemones.

Gali būti apsvarstomi šie tinkamos kontracepcijos metodų pavyzdžiai:

Kontraceptinis implantas

Levonorgestrelį atpalaiduojanti vartojimo į gimdą sistema (VGS)

Medroksiprogesterono acetato depo injekcija

Kiaušintakių sterilizacija

Lytiniai santykiai tik su vyru, kuriam atlikta vazektomija, kuri patvirtinta dviem neigiamais ejakuliato tyrimais

Ovuliaciją slopinančios tik progestogeno turinčios kontraceptinės tabletės (t.y. desogestrelis)

Dėl padidėjusios venų tromboembolijos rizikos daugine mieloma sergančioms ir lenalidomido derinį su kitais vaistiniais preparatais vartojančioms pacientėms ir dėl kiek mažesnės rizikos daugine mieloma arba mielodisplaziniais sindromais ir mantijos ląstelių limfoma sergančioms ir tik lenalidomidą vartojančioms pacientėms nerekomenduojama vartoti sudėtinės geriamosios kontracepcijos tablečių (taip pat žr. 4.5 skyrių). Jei pacientė vartoja sudėtinius geriamuosius

kontraceptikus, turėtų būti apsvarstytas šio kontracepcijos metodo pakeitimas vienu iš anksčiau pateiktų veiksmingų kontracepcijos metodų.Venų tromboembolijos rizika išlieka dar 4-6 savaites po sudėtinių geriamųjų kontraceptikų vartojimo nutraukimo. Kontraceptinių steroidų veiksmingumas gali sumažėti gydymo su deksametazonu metu (žr. 4.5 skyrių).

Implantai ir levonorgestrelį atpalaiduojančios vartojimo į gimdą sistemos yra susijusios su padidėjusia infekcijos patekimo rizika jų įdėjimo metu bei nereguliaraus kraujavimo iš makšties rizika. Ypač pacientams su neutropenija turi būti apsvarstomas profilaktinis antibiotikų skyrimas.

Varį atpalaiduojančios vartojimo į gimdą sistemos paprastai nėra rekomenduojamos dėl potencialios infekcijos patekimo rizikos įdėjimo metu ir kraujo praradimo menstruacijų metu, kas galėtų kelti pavojų pacientėms, turinčioms neutropeniją ar trombocitopeniją.

Nėštumo testai

Remiantis mūsų praktika, mediciniškai patikimus nėštumo testus, kurių minimalus jautrumas yra

25 mTV/ml, vaisingos moterys turi atlikti taip, kaip nurodyta toliau. Tai taikytina ir toms vaisingoms moterims, kurios praktikuoja visišką ir nuolatinį susilaikymą nuo lytinių santykių. Idealiu atveju nėštumo testas turi būti atliktas ir vaistas turi būti paskirtas ir išduotas tą pačią dieną. Lenalidomidas vaisingoms moterims turi būti išduotas per 7 dienas po jo išrašymo.

Prieš pradedant gydymą

Medikui prižiūrint nėštumo tyrimas turi būti atliktas vizito, kurio metu skiriamas lenalidomidas, metu arba likus 3 dienoms iki šio vizito pas vaistus skiriantį gydytoją pacientei, kuri pastarąsias 4 savaites naudojo veiksmingą kontracepciją. Tyrimas turi užtikrinti, kad gydymą lenalidomidu pradedanti pacientė nėra nėščia.

Stebėjimas ir gydymo nutraukimas

Medikui prižiūrint nėštumo tyrimas turi būti kartojamas kas 4 savaites, įskaitant 4 savaites po gydymo nutraukimo, nebent yra patvirtintas kiaušintakių sterilizacijos atvejis. Šie nėštumo testai turi būti atliekami apsilankymo pas vaistus skiriantį gydytoją dieną arba likus 3 dienoms iki apsilankymo.

Papildomos atsargumo priemonės

Pacientas turi būti įspėtas niekuomet neduoti šio vaistinio preparato kitam asmeniui ir pabaigus gydymą grąžinti visas nesuvartotas kapsules savo vaistininkui saugiai tvarkyti.

Gydymo metu ir 1 savaitę po gydymo lenalidomidu nutraukimo pacientas negali būti kraujo donoru.

Mokomoji medžiaga, preparato išrašymo ir išdavimo apribojimai

Siekdamas padėti pacientams išvengti lenalidomido poveikio vaisiui, registruotojas pateiks informacinę medžiagą sveikatos priežiūros specialistams, kad būtų sustiprintas perspėjimas apie galimą teratogeninį lenalidomido poveikį, kad prieš pradedant gydymą šiuo vaistiniu preparatu būtų patariama kontracepcijos klausimais ir patariama dėl būtinybės atlikti nėštumo testus. Preparatą išrašantis asmuo turi informuoti pacientus vyrus ir moteris apie galimą teratogeninio poveikio riziką ir griežtas nėštumo prevencijos priemones, kaip aprašyta Nėštumo prevencijos programoje, ir pateikti pacientams atitinkamą paciento mokomąją brošiūrą, paciento kortelę ir (arba) lygiavertę priemonę, vadovaujantis šalyje įgyvendinta paciento kortelių sistema. Bendradarbiaujant su kiekviena nacionaline kompetentinga institucija, buvo įgyvendinta nacionalinė kontroliuojamo platinimo sistema. Į nacionalinę kontroliuojamo platinimo sistemą įeina paciento kortelės ir (arba) lygiavertės priemonės naudojimas išrašymo ir (arba) išdavimo kontrolei užtikrinti bei su indikacija susijusių išsamių duomenų rinkimas, siekiant atidžiai stebėti vartojimą ne pagal indikaciją (off-label use) kiekvienoje nacionalinėje teritorijoje. Idealiu atveju nėštumo testas turi būti atliktas ir vaistas turi būti paskirtas ir išduotas tą pačią dieną. Lenalidomidas vaisingoms moterims turi būti išduotas per 7 dienas po jo išrašymo ir po medikų prižiūrimo neigiamo nėštumo testo rezultato.

Kiti specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Miokardo infarktas

Gauta pranešimų apie miokardo infarktą lenalidomidą vartojantiems pacientams, ypač tokiems, kuriems yra žinomų rizikos veiksnių, ir per pirmuosius 12 mėnesių vartojant derinį su deksametazonu. Pacientus, kuriems yra žinomų rizikos veiksnių, įskaitant ankstesnę trombozę, reikia atidžiai stebėti ir imtis veiksmų mėginant sumažinti visus valdomuosius rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, padidėjusį kraujospūdį ir hiperlipidemiją).

Venų ir arterijų tromboemboliniai reiškiniai

Pacientams, sergantiems daugine mieloma, lenalidomido ir deksametazono derinio vartojimas yra susijęs su didesne venų tromboembolijos (daugiausiai giliųjų venų trombozės ir plaučių tromboembolijos) rizika. Venų tromboembolija rečiau nustatyta vartojant lenalidomido derinį su melfalanu ir prednizonu.

Pacientams, sergantiems daugine mieloma arba mielodisplaziniais sindromais ir mantijos ląstelių limfoma, gydymas tik lenalidomidu buvo susijęs su mažesne venų tromboembolijos (daugiausiai giliųjų venų trombozės ir plaučių tromboembolijos) rizika nei pacientams, sergantiems daugine mieloma, gydomiems lenalidomido deriniu su kitais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Pacientams, sergantiems daugine mieloma, lenalidomido ir deksametazono derinio vartojimas yra susijęs su didesne arterijų tromboembolijos (daugiausiai miokardo infarkto ir cerebrovaskulinių reiškinių) rizika, rečiau nustatyta vartojant lenalidomido derinį su melfalanu ir prednizonu. Mažesnė arterinės tromboembolijos reiškinių (ATR) rizika yra daugine mieloma sergantiems pacientams, gydomiems vien lenalidomidu, nei daugine mieloma sergantiems pacientams, gydomiems lenalidomido deriniu su kitais vaistiniais preparatais.

Todėl pacientus, kuriems yra žinomų tromboembolijos rizikos veiksnių, įskaitant ankstesnę trombozę, reikia atidžiai stebėti. Reikia imtis veiksmų mėginant sumažinti visus valdomuosius rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, padidėjusį kraujospūdį ir hiperlipidemiją). Kartu skiriamos eritropoezę skatinančios medžiagos arba tromboemboliniai reiškiniai anamnezėje taip pat gali padidinti trombozės riziką šiems pacientams. Kaip bebūtų, eritropoezę skatinančios medžiagos ar kiti trombozės riziką galintys padidinti veiksniai, tokie kaip hormonų pakeičiamoji terapija, lenalidomidu bei deksametazonu gydomiems pacientams su daugine mieloma, turi būti skiriami atsargiai. Jei hemoglobino koncentracija aukštesnė nei 12 g/dl, gydymą eritropoezę skatinančiomis medžiagomis reikia nutraukti.

Pacientas ir gydytojas įspėjami stebėti tromboembolijos požymius ir simptomus. Pacientas turi būti informuotas, kad pasireiškus tokiems simptomams kaip dusulys, skausmas krūtinėje, rankos ar kojos patinimas, reikia kreiptis medicininės pagalbos. Turi būti rekomenduojamas profilaktinių krešėjimą mažinančių vaistų skyrimas, ypač pacientams su papildomais trombozės rizikos faktoriais. Sprendimas vartoti krešėjimą mažinančius vaistus turi būti priimtas atidžiai įvertinus individualius paciento rizikos faktorius.

Jei pacientui pasireiškia bet kokie tromboembolijos reiškiniai, reikia nutraukti šį gydymą ir pradėti standartinį gydymą antikoaguliantais. Stabilizavus paciento būklę gydant antikoaguliantais ir pašalinus tromboembolijos reiškinio komplikacijas, galima vėl pradėti gydymą lenalidomidu, skiriant pradinę dozę, priklausomai nuo naudos ir rizikos įvertinimo. Viso gydymo lenalidomidu metu pacientui turi būti toliau taikomas gydymas antikoaguliantais.

Neutropenija ir trombocitopenija

Pagrindiniai lenalidomido dozę ribojantys toksiniai vaisto poveikiai – neutropenija ir trombocitopenija. Stebint citopenijas, prieš pradedant gydymą, per pirmąsias 8 gydymo lenalidomidu savaites kiekvieną savaitę, vėliau – kiekvieną mėnesį, turi būti atliekamas pilnas kraujo tyrimas, įskaitant leukocitų skaičių su leukograma, trombocitų skaičių, hemoglobino koncentraciją ir hematokritą. Mantijos ląstelių limfoma sergančius pacientus reikia stebėti kas 2 savaites 3-iojo ir 4-ojo ciklų metu ir paskui kiekvieno ciklo pradžioje. Gali iškilti poreikis sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Neutropenijos atveju gydant pacientą gydytojas turėtų spręsti dėl augimo faktorių skyrimo. Pacientas turi būti įspėtas, kad skubiai praneštų apie karščiavimo epizodus.

Pacientams ir gydytojams patariama stebėti kraujavimo požymius ir simptomus, įskaitant petechijas ir kraujavimą iš nosies, ypač pacientams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali skatinti kraujavimą (žr. 4.8 skyrių „Kraujavimo sutrikimai“).

Todėl lenalidomido ir kitų mielosupresinių vaistų derinys turi būti skiriamas atsargiai.

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kuriems buvo atlikta AKLT, kuriems

taikomas palaikomasis gydymas lenalidomidu

Atliekant tyrimą CALGB 100104 tarp užfiksuotų nepageidaujamų reakcijų buvo reiškinių, pastebėtų po didelės melfalano dozės ir ASCT (DMD / ASCT), taip pat reiškinių, pastebėtų palaikomojo gydymo laikotarpiu. Antrosios analizės metu identifikuoti reiškiniai, pasirodę po palaikomojo gydymo pradžios. Tyrimo IFM 2005-02 duomenys apima tik nepageidaujamas reakcijas palaikomojo gydymo laikotarpiu.

Apskritai 4 laipsnio neutropenija dažniau nustatyta palaikomojo gydymo lenalidomidu grupėse nei palaikomojo gydymo placebu grupėse, atliekant 2 tyrimus, kurių metu buvo vertinamas palaikomasis gydymas lenalidomidu naujai diagnozuota daugine mieloma (NDDM) sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta AKLT (atitinkamai 32,1 % ir 26,7 % [16,1 % ir 1,8 % po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 16,4 % ir 0,7 % tyrimo IFM 2005-02 metu). Gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami neutropenijos reiškiniai, dėl kurių reikėjo nutraukti lenalidomido vartojimą, nustatyti atitinkamai 2,2 % pacientų tyrimo CALGB 100104 metu ir 2,4 % pacientų tyrimo FM 2005-02 metu. 4 laipsnio febrilinė neutropenija panašiu dažniu nustatyta palaikomojo gydymo lenalidomidu grupėse ir palaikomojo gydymo placebu grupėse, atliekant abu tyrimus (atitinkamai

0,4 % ir 0,5 % [0,4 % ir 0,5 % po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei

0,3 % ir 0 % tyrimo IFM 2005-02 metu). Pacientas turi būti įspėtas, kad skubiai praneštų apie karščiavimo epizodus, gali reikėti nutraukti gydymą ir (arba) sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).

3 ir 4 laipsnio trombocitopenija dažniau nustatyta palaikomojo gydymo lenalidomidu grupėse nei palaikomojo gydymo placebu grupėse, atliekant tyrimus, kurių metu buvo vertinamas palaikomasis gydymas lenalidomidu naujai diagnozuota daugine mieloma (NDDM) sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta AKLT (atitinkamai 37,5 % ir 30,3 % [17,9 % ir 4,1 % po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 13,0 % ir 2,9 % tyrimo IFM 2005-02 metu). Pacientai ir gydytojai perspėti stebėti kraujavimo požymius ir simptomus, įskaitant petechijas ir kraujavimą iš nosies, ypač pacientams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali skatinti kraujavimą (žr. 4.8 skyrių „Kraujavimo sutrikimai“).

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai, gydomi lenalidomido deriniu su maža deksametazono doze

Tiriamųjų, kurie vartojo lenalidomido derinį su maža deksametazono doze, grupėse 4-ojo laipsnio neutropenija nustatyta rečiau nei lyginamojoje grupėje (8,5 % Rd [nuolatinis gydymas] ir Rd18 [gydymas 18 keturių savaičių ciklų], palyginti su 15 % melfalano/prednizono/talidomido grupėje, žr. 4.8 skyrių). 4-ojo laipsnio febrilinės neutropenijos epizodų dažnis buvo panašus kaip lyginamojoje grupėje (0,6 % Rd ir Rd18 lenalidomidu/deksametazonu gydomiems pacientams, palyginti su 0,7 % melfalano/prednizono/talidomido grupėje, žr. 4.8 skyrių).

3-ojo ar 4-ojo laipsnio trombocitopenija Rd ir Rd18 grupėse nustatyta rečiau nei lyginamojoje grupėje

(atitinkamai 8,1 % ir 11,1 %).

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai,

gydomi lenalidomido, melfalano bei prednizono deriniu

Lenalidomido ir melfalano bei prednizono derinys, klinikinių tyrimų metu skiriamas pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su didesniu 4-ojo laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (34,1 % melfalano, prednizono ir lenalidomido grupėje, po to skiriant lenalidomidą [MPR+R] bei melfalano, prednizono ir lenalidomido grupėje, po to skiriant placebą [MPR+p], palyginti su 7,8 % MPp+p (melfalano, prednizono ir placebo grupėje, po to skiriant placebą) gydomiems pacientams; žr. 4.8 skyrių). 4-ojo laipsnio febrilios neutropenijos epizodai buvo stebimi nedažnai (1,7 % MPR+R/MPR+p gydomiems pacientams, palyginti su 0,0 % MPp+p gydomiems pacientams; žr. 4.8 skyrių).

Lenalidomido ir melfalano bei prednizono derinys, skiriamas pacientams, sergantiems daugine mieloma, yra susijęs su didesniu 3-ojo ir 4-ojo laipsnio trombocitopenijos pasireiškimo dažniu (40,4 %

MPR+R/MPR+p gydomiems pacientams, palyginti su 13,7 % MPp+p gydomiems pacientams; žr.

4.8skyrių).

Dauginė mieloma: pacientai, kuriems prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo

kursas

Lenalidomido ir deksametazono derinys, skiriamas pacientams, sergantiems daugine mieloma, kurie prieš tai yra gavę mažiausiai vieną gydymo kursą, yra susijęs su didesniu 4-ojo laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (5,1 % lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, lyginant su 0,6 % placebu ir deksametazonu gydytų pacientų; žr. 4.8 skyrių). 4-ojo laipsnio febrilios neutropenijos epizodai buvo stebimi nedažnai (0,6 % lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, lyginant su 0,0 % placebu ir deksametazonu gydytų pacientų; žr. 4.8 skyrių).

Lenalidomido ir deksametazono derinys, skiriamas pacientams, sergantiems daugine mieloma, yra susijęs su didesniu 3-ojo ir 4-ojo laipsnio trombocitopenijos pasireiškimo dažniu (9,9 % ir 1,4 % lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, lyginant su 2,3 % ir 0,0 % placebu ir deksametazonu gydytų pacientų; žr. 4.8 skyrių).

Mielodisplaziniai sindromai

Lenalidomidas, skiriamas pacientams, sergantiems mielodisplaziniais sindromais, yra susijęs su didesniu 3-ojo ir 4-ojo laipsnio neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimo dažniu, lyginant su placebu gydytais pacientais (žr. 4.8 skyrių).

Mantijos ląstelių limfoma

Mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams gydymas lenalidomidu yra susijęs su didesniu 3-ojo ir 4-ojo laipsnio neutropenijos dažniu, palyginti su kontrolinės grupės pacientais (žr. 4.8 skyrių).

Skydliaukės sutrikimai

Gauta pranešimų apie hipotirozės ir hipertirozės atvejus. Prieš pradedant gydymą, rekomenduojama optimaliai kontroliuoti lydinčias būkles, kurios veikia skydliaukės funkciją. Rekomenduojama gydymo pradžioje ir vėliau stebėti skydliaukės funkciją.

Periferinė neuropatija

Lenalidomidas struktūriškai panašus į talidomidą, kuris, kaip žinoma, gali sukelti sunkią periferinę neuropatiją. Periferinės neuropatijos padažnėjimo, ilgą laiką vartojant lenalidomidą naujai diagnozuotai dauginei mielomai gydyti, nenustatyta.

Naviko paūmėjimo reakcija ir naviko lizės (irimo) sindromas

Kadangi lenalidomidas pasižymi antineoplastinėmis sąvybėmis, gali pasireikšti naviko irimo sindromas (NIS) su komplikacijomis. Naviko irimo sindromas (NIS) ir naviko paūmėjimo reakcija (NPR) dažnai nustatyti lėtine limfocitine leukemija (LLL) sergantiems pacientams ir nedažnai limfomomis sergantiems pacientams, kurie buvo gydomi lenalidomidu. Gydymo lenalidomidu metu nustatyti ir mirtini NIS atvejai. NIS ir NPR rizika yra tiems pacientams, kuriems prieš gydymą navikas yra labai proliferavęs. Tokiems pacientams gydymą lenalidomidu reikia skirti atsargiai. Šiuos pacientus būtina stebėti ypač atidžiai, ypač pirmojo ciklo arba dozės didinimo metu, ir imtis reikiamų atsargumo priemonių. NIS retai nustatytas lenalidomidu gydomiems daugine mieloma (DM) sergantiems pacientams ir nenustatytas lenalidomidu gydomiems MDS sergantiems pacientams.

Proliferavęs navikas

Mantijos ląstelių limfoma

Lenalidomidas nerekomenduojamas pacientams, kuriems navikas yra labai proliferavęs, gydyti, jei yra kitų gydymo variantų.

Ankstyva mirtis

Tyrimo MCL-002 metu nustatytas akivaizdus bendras ankstyvų (per 20 savaičių) mirčių skaičiaus padidėjimas. Pacientams, kuriems pradinio įvertinimo metu navikas buvo labai proliferavęs, yra padidėjusi ankstyvos mirties rizika: 16 iš 81 (20 %) pacientų ankstyvų mirčių buvo lenalidomido grupėje ir 2 iš 28 (7 %) pacientų ankstyvų mirčių – kontrolinėje grupėje. Per 52 savaites atitinkami skaičiai buvo 32 iš 81 (40 %) ir 6 iš 28 (21 %) (žr. 5.1 skyrių).

Nepageidaujami reiškiniai

Tyrimo MCL-002 metu 1 gydymo ciklo laikotarpiu 11 iš 81 (14 %) pacientų, kuriems navikas buvo labai proliferavęs, buvo nutrauktas gydymas lenalidomido grupėje ir 1 iš 28 (4 %) kontrolinėje grupėje. Pagrindinė gydymo nutraukimo priežastis lenalidomido grupės pacientams, kuriems

1 gydymo ciklo metu navikas buvo labai proliferavęs, buvo nepageidaujami reiškiniai – 7 iš 11

(64 %).

Todėl reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kuriems navikas yra labai proliferavęs, nepasireiškia nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.8 skyrių), įskaitant naviko paūmėjimo reakcijos (NPR) požymius. Kaip koreguoti dozes, esant NPR, žr. 4.2 skyriuje.

Labai proliferavęs navikas buvo apibrėžiamas kaip mažiausiai viena ≥ 5 cm skersmens pažaida arba 3 pažaidos, kurių skersmuo yra ≥ 3 cm.

Naviko paūmėjimo reakcija

Mantijos ląstelių limfoma

Rekomenduojama atidžiai stebėti ir vertinti, ar neatsiranda NPR. NPR rizika gali būti pacientams, kuriems diagnozavimo metu nustatytas didelis mantijos ląstelių limfomos tarptautinis prognostinis indeksas (MTPI) arba pradinio įvertinimo metu nustatytas labai proliferavęs navikas (mažiausiai viena pažaida, kurios ilgiausias skersmuo yra ≥ 7 cm). Naviko paūmėjimo reakcija gali imituoti ligos progresavimą (LP). MCL-002 ir MCL-001 tyrimuose pacientai, kuriems pasireiškė 1-ojo ir 2-ojo laipsnio NPR, buvo gydomi kortikosteroidais, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) ir (arba) narkotiniais analgetikais, skirtais NPR simptomams mažinti. Sprendimas taikyti NPR gydymo priemones turi būti priimtas atidžiai kliniškai įvertinus konkretų pacientą (žr. 4.2 skyrių).

Alerginės reakcijos

Lenalidomidu gydomiems pacientams nustatyta alerginių ir (arba) padidėjusio jautrumo reakcijų (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems yra pasireiškę alerginių reakcijų vartojant talidomidą, reikia atidžiai stebėti, nes literatūroje nurodyta galima kryžminė reakcija tarp lenalidomido ir talidomido.

Sunkios odos reakcijos

Nustatyta SJS ir TEN atvejų. Lenalidomido vartojimą reikia nutraukti pasireiškus eksfoliaciniam ar pūsliniam bėrimui arba įtarus SJS arba TEN; šioms reakcijoms išnykus, vartojimo tęsti negalima. Gali reikėti sustabdyti ar nutraukti lenalidomido vartojimą pasireiškus kitos formos odos reakcijai, priklausomai nuo reakcijos sunkumo. Pacientams, kuriems anksčiau vartojant talidomidą pasireiškė sunkus bėrimas, lenalidomido skirti negalima.

Laktozės netoleravimas

Revlimid kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės galaktozės malabsorbcija.

Antrieji pirminiai piktybiniai navikai

Atliekant klinikinius tyrimus antrųjų pirminių piktybinių navikų (APPN) atvejai dažniau nustatyti mieloma sergantiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti lenalidomidu/deksametazonu (3,98 100 asmens-metų) nei kontrolinei grupei (1,38 100 asmens-metų). Neinvaziniai APPN buvo bazalinių arba žvyninių ląstelių odos vėžys. Didžioji dalis invazinių APPN buvo solidiniai navikai.

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma ir kurie nėra tinkami transplantacijai, pacientams, vartojusiems lenalidomido, melfalano bei prednizono derinį iki ligos progresavimo, hematologinių APPN (ūminės mieloidinės leukemijos (ŪML), mielodisplazinio sindromo (MDS) dažnis padidėjo 4,9 karto (1,75 100 asmens-metų), palyginti su melfalano derinio su prednizonu vartojimu (0,36 100 asmens-metų).

Pacientams, vartojusiems lenalidomido (9 ciklus), melfalano ir prednizono derinį, solidinių navikų APPN dažnis padidėjo 2,12 karto (1,57 100 asmens-metų), palyginti su pacientais, vartojusiais melfalano ir prednizono derinį (0,74 100 asmens-metų).

Pacientams, vartojusiems lenalidomido ir deksametazono derinį iki ligos progresavimo arba

18 mėnesių, hematologinių APPN dažnis (0,16 100 asmens-metų) nepadidėjo, palyginti su pacientais, vartojusiais talidomido, melfalano ir prednizono derinį (0,79 100 asmens-metų).

Pacientams, vartojusiems lenalidomido ir deksametazono derinį iki ligos progresavimo arba 18 mėnesių, solidinių navikų APPN dažnis padidėjo 1,3 karto (1,58 100 asmens-metų), palyginti su pacientais, vartojusiais talidomido, melfalano ir prednizono derinį (1,19 100 asmens-metų).

Didesnė antrųjų pirminių piktybinių navikų rizika, susijusi su lenalidomidu, taip pat svarbi ir NDDM po kamieninių ląstelių transplantacijos atvejais. Nors kol kas ši rizika nėra išsamiai apibūdinta, į ją derėtų atsižvelgti svarstant skirti Revlimid ar jį vartojant tokiomis aplinkybėmis.

Hematologinių navikų, ypač ŪML, MDS ir B ląstelių navikų (tarp jų Hodžkino limfomos), dažnis buvo 1,31 100 asmens-metų lenalidomido grupėse ir 0,58 100 asmens-metų placebo grupėse (1,02 100 asmens-metų pacientų, vartojusių lenalidomidą po AKLT, grupėje ir 0,60 100 asmens-metų pacientų, nevartojusių lenalidomido po AKLT, grupėje). Solidinių navikų APPN dažnis buvo 1,36 100 asmens- metų lenalidomido grupėse ir 1,05 100 asmens-metų placebo grupėse (1,26 100 asmens-metų pacientų, vartojusių lenalidomidą po AKLT, grupėje ir 0,60 100 asmens-metų pacientų, nevartojusių lenalidomido po AKLT, grupėje).

Į šią hematologinių APPN atsiradimo riziką reikia atsižvelgti prieš pradedant gydymą lenalidomido deriniu su melfalanu arba iš karto po gydymo didele melfalano doze ir AKLT. Prieš gydymą ir gydymo metu gydytojai, taikydami standartinę vėžio patikrą, turi atidžiai įvertinti, ar pacientams neatsirado antrųjų pirminių piktybinių navikų ir pradėti gydymą pagal indikacijas.

Progresavimas į ūminę mieloidinę leukemiją sergantiesiems mažos ir vidutinės 1 laipsnio rizikos MDS

Kariotipas

Pradiniai kintamieji, įskaitant sudėtingą citogenetiką, yra susiję su progresavimu į ŪML tiriamiesiems, kurie yra priklausomi nuo transfuzijos ir turi Del (5q) anomaliją. Lenalidomido vartojimo sergantiesiems mažos ar vidutinės 1 laipsnio rizikos mielodisplaziniais sindromais dviejų klinikinių tyrimų jungtinėje analizėje tiriamiesiems su sudėtinga citogenetika nustatyta didžiausia 2 metų bendroji progresavimo į ŪML rizika (38,6 %). Nustatytas 2 metų progresavimo į ŪML dažnis pacientams su izoliuota Del (5q) anomalija buvo 13,8 %, palyginti su 17,3 % pacientams su Del (5q) ir viena papildoma citogenetine anomalija.

Todėl gydymo lenalidomidu naudos ir rizikos santykis, kai MDS susijęs su Del (5q) ir sudėtinga citogenetika, nežinomas.

TP53 būklė

TP53 mutacija aptinkama 20-25 % mažesnės rizikos MDS Del 5q pacientams, ji yra susijusi su progresavimo į ūminę mieloidinę leukemiją (ŪML) rizika. Atlikus lenalidomido vartojimo sergantiesiems mažos ar vidutinės 1 laipsnio rizikos mielodisplaziniais sindromais klinikinio tyrimo (MDS-004), post-hoc analizę, 2 metų progresavimo į ŪML dažnis pacientams su teigiamais IHC-p53 rezultatais (stipraus branduolių dažymo 1 % atskyrimo lygis, naudojant p53 baltymo imunohistocheminį įvertinimą kaip pakaitalą TP53 mutacijos būklei įvertinti) buvo 27,5 %, o pacientams su neigiamais IHC-p53 rezultatais – 3,6 % (p = 0,0038) (žr. 4.8 skyrių).

Progresavimas į kitus piktybinius navikus sergantiesiems mantijos ląstelių limfoma

Sergant mantijos ląstelių limfoma, galima ŪML, B ląstelių piktybinių navikų bei nemelanominio odos vėžio (NMOV) atsiradimo rizika.

Kepenų sutrikimai

Lenalidomidu derinys su kitais vaistiniais preparatais gydytiems pacientams nustatytas kepenų funkcijos nepakankamumas, įskaitant mirtinus atvejus: ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas, toksinis hepatitas, citolizinis hepatitas, cholestazinis hepatitas ir mišrus citolizinis ir (arba) cholestazinis hepatitas. Vaisto sukeliamo sunkaus toksinio poveikio mechanizmai kol kas nežinomi, tačiau kai kuriais atvejais rizikos veiksniai gali būti esama virusinė kepenų liga, padidėjęs pradinis kepenų fermentų kiekis ir galbūt gydymas antibiotikais.

Dažnai nustatyti nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai, paprastai simptomų nebūdavo ir pertraukus preparato vartojimą rezultatai normalizuodavosi. Šiems parametrams grįžus į pradinį lygį, galima apsvarstyti gydymo mažesne doze galimybę.

Lenalidomidas daugiausia pašalinamas pro inkstus. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, svarbu koreguoti dozę, kad kraujo plazmoje nesusidarytų preparato koncentracija, dėl kurios gali padidėti dažnesnių hematologinių nepageidaujamų reakcijų arba toksinio poveikio kepenims rizika. Rekomenduojama stebėti kepenų funkciją, ypač jei anksčiau arba dabar pasireiškė virusinė kepenų infekcija arba jei lenalidomidas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, susijusiais su kepenų disfunkcija.

Infekcija su neutropenija arba be jos

Pacientai, sergantys daugine mieloma, yra labiau linkę į infekcijų, įskaitant plaučių uždegimą, pasireiškimą. Didesnis infekcijų dažnis nustatytas vartojant lenalidomido derinį su deksametazonu nei su MPT (melfalanu, prednizonu, talidomidu) pacientams, sergantiems NDDMs, kurie nėra tinkami transplantacijai, ir kuriems taikomas palaikomasis gydymas lenalidomidu, palyginti su palaikomuoju gydymu placebu pacientams, sergantiems NDDM, kuriems buvo atlikta AKLT. ≥ 3 laipsnio infekcijos pasireiškė esant neutropenijai mažiau nei trečdaliui pacientų. Pacientus, kuriems yra žinomų rizikos veiksnių, reikia atidžiai stebėti. Visus pacientus reikia informuoti, kad pasireiškus pirmam infekcijos požymiui (pvz., kosuliui, karščiavimui ir kt.), reikia kreiptis medicininės pagalbos, kad būtų galima anksti sumažinti būklės sunkumą.

Lenalidomidu gydomiems pacientams nustatyti viruso reaktyvacijos atvejai, įskaitant sunkius juostinės pūslelinės arba hepatito B viruso (HBV) reaktyvacijos atvejus.

Kai kuriais iš šių atvejų viruso reaktyvacija baigėsi mirtimi.

Kai kuriais iš šių atvejų juostinės pūslelinės reaktyvacija sukėlė diseminuotą juostinės pūslelinės (herpes zoster) infekciją, juostinės pūslelinės meningita arba akių juostinę pūslelinę, dėl kurių reikėjo laikinai arba visiškai nutraukti gydymą lenalidomidu ir skirti atitinkamą gydymą antivirusiniais preparatais.

Pacientams, vartojantiems lenalidomidą, kurie anksčiau buvo infekuoti hepatito B virusu (HBV), retai nustatyta hepatito B reaktyvacija. Kai kuriais iš šių atvejų išsivystė ūminis kepenų nepakankamumas, dėl kurio reikėjo nutraukti lenalidomido vartojimą ir skirti atitinkamą gydymą antivirusiniais preparatais. Prieš pradedant gydymą lenalidomidu reikia nustatyti, ar pacientas nėra užsikrėtęs hepatito B virusu. Pacientams, kuriems tyrimais nustatyta HBV infekcija, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties. Vartojant lenalidomidą pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti HBV, įskaitant pacientus, kuriems nustatyta antikūnų prieš HBc, bet nenustatyta HBsAg, reikia imtis atsargumo priemonių. Viso gydymo metu reikia atidžiai stebėti, ar šiems pacientams nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų.

Pacientai, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma

Skiriant lenalidomido derinį su kitais vaistiniais preparatais, dažniau nustatytas netoleravimas (3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai, sunkūs nepageidaujami reiškiniai, gydymo nutraukimas) pacientams, kuriems buvo > 75 metai, III stadija pagal ISS (angl. International Staging System),

ECOG PS ≤ 2 arba KLkr < 60 ml/min. Reikia atidžiai įvertinti pacientų gebėjimą toleruoti lenalidomido derinį su kitais vaistiniais preparatais, atsižvelgiant į amžių, III stadiją pagal ISS, ECOG PS ≤ 2 arba KLkr < 60 ml/min. (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Katarakta

Katarakta dažniau nustatyta pacientams, vartojusiems lenalidomido ir deksametazono derinį, ypač vartojusiems ilgą laiką. Rekomenduojama reguliariai stebėti regėjimą.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Eritropoezę skatinantys vaistiniai preparatai ar kiti trombozės pavojų didinantys vaistai, pavyzdžiui, hormonų pakeičiamoji terapija, pacientams, sergantiems daugine mieloma ir vartojantiems lenalidomidą su deksametazonu, turi būti skiriami atsargiai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Geriamieji kontraceptikai

Jokių sąveikos su geriamaisiais kontraceptikais tyrimų nebuvo atlikta. Lenalidomidas nėra fermentų induktorius. Su žmogaus hepatocitais atliktų in vitro tyrimų metu tirtos skirtingos lenalidomido koncentracijos nesukėlė CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4/5 indukcijos. Todėl lenalidomidą skiriant atskirai, nėra tikėtinas indukcinis poveikis, dėl kurio sumažėtų vaistinių preparatų, įskaitant hormoninius kontraceptikus, efektyvumas. Tačiau deksametazonas yra silpnas ar vidutinio stiprumo CYP3A4 induktorius ir galimai veikia kitus fermentus bei transportinius baltymus.

Negali būti atmetama tikimybė, kad gydymo metu geriamųjų kontraceptikų veiksmingumas gali būti sumažėjęs. Privaloma naudotis veiksmingomis priemonėmis nėštumui išvengti (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Varfarinas

Kartotinų lenalidomido10 mg dozių skyrimas neturėjo įtakos vienos R- ir S- varfarino dozės farmakokinetikai. Skirta vienkartinė 25 mg varfarino dozė lenalidomido farmakokinetikai įtakos neturėjo. Kaip bebūtų, nėra žinoma, ar vaistų sąveika pasireikštų klinikinio vartojimo metu (kartu vartojant deksametazoną). Deksametazonas yra silpnas ar vidutinio stiprumo fermentų induktorius ir jo poveikis varfarinui nėra žinomas. Gydymo metu reikalingas atidus varfarino koncentracijos stebėjimas.

Digoksinas

Skiriant digoksiną kartu su 10 mg kartą per parą lenalidomido, 14 % padidėjo digoksino koncentracija kraujo plazmoje (suvartojus vienkartinę 0,5 mg digoksino dozę), esant 90 % PI (pasikliautinam intervalui) [0,52 % - 28,2 %]. Nėra žinoma, ar poveikis klinikinėje praktikoje (didesnės lenalidomido dozės ir gydymas kartu su deksametazonu) būtų skirtingas. Taigi, gydant lenalidomidu turi būti stebima digoksino koncentracija kraujo plazmoje.

Statinai

Vartojant statinus kartu su lenalidomidu, yra padidėjusi rabdomiolizės rizika, kuri gali būti tiesiog adityvi. Pirmąsias gydymo savaites reikalingas atidesnis klinikinis ir laboratorinis stebėjimas.

Deksametazonas

Kartu vartojant vienkartines ar kartotines deksametazono dozes (40 mg kartą per parą), kliniškai reikšmingo poveikio kartotinių lenalidomido dozių (25 mg kartą per parą) farmakokinetikai nenustatyta.

Sąveika su P-glikoproteino (P-gp) inhibitoriais

In vitro lenalidomidas yra P-gp substratas, bet nėra P-gp inhibitorius. Kartu vartojant kartotines stipraus P-gp inhibitoriaus chinidino dozes (600 mg du kartus per parą) arba vidutinio stiprumo P-gp inhibitorių / substratą temsirolimuzą (25 mg), kliniškai reikšmingo poveikio lenalidomido (25 mg) farmakokinetikai nenustatyta. Kartu vartojant lenalidomidą, temsirolimuzo farmakokinetika nesikeičia.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Dėl galimo teratogeninio poveikio lenalidomidas turi būti skiriamas pagal Nėštumo prevencijos programą (žr. 4.4 skyrių), nebent yra akivaizdus įrodymas, kad pacientė yra nevaisinga.

Vaisingos moterys / vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Jei lenalidomidu gydoma moteris pastoja, gydymas privalo būti nutrauktas, o pacientė turi būti nukreipta teratologijos srityje dirbančio gydytojo konsultacijai, ištyrimui bei stebėjimui. Jeigu lenalidomidu gydomo vyro partnerė pastoja, partnerę moterį rekomenduojama nukreipti teratologijos srityje dirbančio gydytojo konsultacijai, ištyrimui bei stebėjimui.

Sveikiems tiriamiesiems gydymo metu lenalidomido labai mažais kiekiais patenka į spermą; praėjus 3 dienoms po preparato vartojimo nutraukimo, lenalidomido spermoje neaptinkama (žr. 5.2 skyrių). Atsargumo dėlei ir atsižvelgiant į specialias populiacijas, kurių atstovams eliminacijos laikas yra ilgesnis, pvz., sergantiems inkstų nepakankamumu, visi lenalidomidą vartojantys pacientai vyrai turi naudotis prezervatyvais gydymo metu, dozavimo pertraukos metu ir 1 savaitę po gydymo nutraukimo, jei partnerė yra nėščia arba vaisinga ir nevartoja kontracepcijos.

Nėštumas

Lenalidomidas struktūriškai panašus į talidomidą. Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga žmogui ir gali sukelti sunkius, gyvybei pavojingus apsigimimus.

Beždžionėms lenalidomidas sukėlė apsigimimų, panašių į tuos, kurie aprašyti su talidomidu (žr.

5.3 skyrių). Todėl galimas teratogeninis lenalidomido poveikis ir lenalidomido nėštumo metu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar lenalidomidas išsiskiria į moters pieną, todėl gydymo lenalidomidu metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Žiurkių vaisingumo tyrimas, duodant iki 500 mg/kg lenalidomido dozes (maždaug nuo 200 iki 500 kartų didesnes už žmonėms pagal kūno paviršiaus plotą skiriamas atitinkamai 25 mg ir 10 mg

dozes), nepageidaujamo poveikio vaisingumui ir toksinio poveikio patinams bei patelėms neparodė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lenalidomidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Buvo pranešta apie nuovargį, galvos svaigimą, mieguistumą, svaigulį (vertigo) ir neryškų regėjimą, pasireiškusį vartojant lenalidomidą. Todėl vairuoti ar valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kuriems buvo atlikta AKLT, kuriems taikomas palaikomasis gydymas lenalidomidu

Tyrimo CALGB 100104 metu, norint apibrėžti nepageidaujamas reakcijas, taikytas konservatyvusis metodas. 1 lentelėje apibūdintos nepageidaujamos reakcijos apima reiškinius, pastebėtus po

DMD / AKLT, taip pat reiškinius, pastebėtus palaikomojo gydymo laikotarpiu. Remiantis antrosios analizės, kurios metu identifikuoti reiškiniai, atsiradę po palaikomojo gydymo pradžios, duomenimis, 1 lentelėje nurodytas dažnis gali būti didesnis nei iš tiesų nustatyta palaikomojo gydymo metu. Tyrimo

IFM 2005-02 duomenys apima tik nepageidaujamas reakcijas palaikomojo gydymo laikotarpiu.

Sunkios nepageidaujamos reakcijos, dažniau (≥ 5 %) nustatytos taikant palaikomąjį gydymą lenalidomidu nei placebu grupėje, buvo:

plaučių uždegimas (10,6 %; apjungtas terminas) tyrimo IFM 2005-02 metu;

plaučių infekcija (9,4 % [9,4 % po palaikomojo gydymo pradžios]) tyrimo CALGB

100104 metu.

Tyrimo IFM 2005-02 metu nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos taikant palaikomąjį gydymą lenalidomidu nei placebu, buvo neutropenija (60,8 %), bronchitas (47,4 %), viduriavimas

(38,9 %), nazofaringitas (34,8 %), raumenų spazmai (33,4 %), leukopenija (31,7 %), astenija (29,7 %), kosulys (27,3 %), trombocitopenija (23,5 %), gastroenteritas (22,5 %) ir karščiavimas (20,5 %).

Tyrimo CALGB 100104 metu nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos taikant palaikomąjį gydymą lenalidomidu nei placebu, buvo neutropenija (79,0 % [71,9 % po palaikomojo gydymo pradžios]), trombocitopenija (72,3 % [61,6 %]) viduriavimas (54,5 % [46,4 %]), išbėrimas (31,7 % [25,0 %]), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (26,8 % [26,8 %]), nuovargis (22,8 % [17,9 %]), leukopenija (22,8 % [18,8 %]) ir anemija (21,0 % [13,8 %]).

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai, gydomi lenalidomidu kartu su maža deksametazono doze

Sunkios nepageidaujamos reakcijos, dažniau (≥ 5 %) nustatytos vartojant lenalidomido derinį su maža deksametazono doze (Rd ir Rd18) nei su melfalanu, prednizonu ir talidomidu (MPT), buvo:

plaučių uždegimas (9,8 %);

inkstų nepakankamumas (įskaitant ūminį) (6,3 %).

Nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos vartojant Rd ar Rd18 nei MPT, buvo: viduriavimas (45,5 %), nuovargis (32,8 %), nugaros skausmas (32,0 %), astenija (28,2 %), nemiga (27,6 %), bėrimas (24,3 %), sumažėjęs apetitas (23,1 %), kosulys (22,7 %), karščiavimas (21,4 %) ir raumenų spazmai (20,5 %).

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai, gydomi lenalidomido, melfalano bei prednizono deriniu

Sunkios nepageidaujamos reakcijos, dažniau (≥ 5 %) nustatytos vartojant melfalaną, prednizoną ir lenalidomidą, po to skiriant palaikomąjį gydymą lenalidomidu (MPR+R) arba vartojant melfalaną, prednizoną bei lenalidomidą ir po to placebą (MPR+p) nei vartojant melfalaną, prednizoną bei placebą ir po to placebą (MPp+p), buvo:

febrilinė neutropenija (6,0 %);

anemija (5,3 %).

Nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos vartojant MPR+R arba MPR+ p nei MPp+p, buvo: neutropenija (83,3 %), anemija (70,7 %), trombocitopenija (70,0 %), leukopenija (38,8 %), vidurių užkietėjimas (34,0 %), viduriavimas (33,3 %), bėrimas (28,9 %), karščiavimas (27,0 %), periferinė edema (25,0 %), kosulys (24,0 %), sumažėjęs apetitas (23,7 %) ir astenija (22,0 %).

Dauginė mieloma: pacientai, kuriems prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas

Dviejuose III fazės placebu kontroliuotuose tyrimuose 353 pacientai su daugine mieloma vartojo lenalidomidą kartu su deksametazonu, o 351 vartojo placebą kartu su deksametazonu.

Sunkiausios nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė vartojant lenalidomido/deksametazono nei placebo/deksametazono derinį, buvo:

Venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė ir plaučių arterijos tromboembolija) (žr. 4.4 skyrių)

4-ojo laipsnio neutropenija (žr. 4.4 skyrių).

Stebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė vartojant lenalidomidą ir deksametazoną nei placebą ir deksametazoną jungtinių dauginės mielomos klinikinių tyrimų (MM-009 ir MM-010) metu, buvo nuovargis (43,9 %), neutropenija (42,2 %), vidurių užkietėjimas (40,5 %), viduriavimas (38,5 %), mėšlungis (33,4 %), anemija (31,4 %), trombocitopenija (21,5%) ir bėrimas

(21,2 %).

Mielodisplaziniai sindromai

Bendros lenalidomido saugumo savybės mielodisplaziniais sindromais sergantiems pacientams pagrįstos iš viso 286 pacientų, dalyvavusių viename II fazės tyrime ir viename III fazės tyrime, duomenimis (žr. 5.1 skyrių). II fazės tyrime visi 148 pacientai buvo gydomi lenalidomidu. III fazės tyrimo dvigubai aklos fazės metu 69 pacientai buvo gydomi 5 mg lenalidomido, 69 pacientai buvo gydomi 10 mg lenalidomido ir 67 pacientai – placebu.

Daugiausiai nepageidaujamų reakcijų pasireiškė per pirmąsias 16 gydymo lenalidomidu savaičių.

Sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo:

Venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė ir plaučių arterijos tromboembolija) (žr. 4.4 skyrių)

3-ojo ar 4-ojo laipsnio neutropenija, febrilinė neutropenija ir 3-ojo ar 4-ojo laipsnio trombocitopenija (žr. 4.4 skyrių).

Dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurios III fazės tyrimo metu dažniau pasireiškė lenalidomidą vartojančiųjų nei kontrolinėje grupėje, buvo neutropenija (76,8 %), trombocitopenija (46,4 %), viduriavimas (34,8 %), vidurių užkietėjimas (19,6 %), pykinimas (19,6 %), niežėjimas (25,4 %), bėrimas (18,1 %), nuovargis (18,1 %) ir raumenų spazmai (16,7 %).

Mantijos ląstelių limfoma

Bendros lenalidomido saugumo savybės mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams pagrįstos 254 pacientų duomenimis, gautais II fazės, atsitiktinių imčių, kontroliuotame MCL-002 tyrime

(žr. 5.1 skyrių).

Taip pat į 3 lentelę įtrauktos nepageidaujamos reakcijos į vaistą, nustatytos MCL-001 tyrime.

MCL-002 tyrime (mažiausiai 2 procentinių punktų skirtumu) lenalidomido vartojusiųjų grupėje dažniau nei kontrolinėje grupėje nustatytos šios sunkios nepageidaujamos reakcijos:

Neutropenija (3,6 %)

Plaučių embolija (3,6 %)

Viduriavimas (3,6 %)

MCL-002 tyrime dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė lenalidomido vartojusiųjų grupėje nei kontrolinėje grupėje, buvo šios: neutropenija (50,9 %), anemija (28,7 %), viduriavimas (22,8 %), nuovargis (21,0 %), vidurių užkietėjimas (17,4 %), karščiavimas (16,8 %) ir bėrimas (įskaitant alerginį dermatitą) (16,2 %).

MCL-002 tyrime nustatytas akivaizdus bendrojo ankstyvų (per 20 savaičių) mirčių skaičiaus padidėjimas. Pacientams, kuriems pradinio įvertinimo metu navikas buvo labai proliferavęs, yra padidėjusi ankstyvos mirties rizika: 16 iš 81 (20 %) pacientų ankstyvų mirčių buvo lenalidomido grupėje ir 2 iš 28 (7 %) pacientų ankstyvų mirčių – kontrolinėje grupėje. Per 52 savaites atitinkami skaičiai buvo 32 iš 81 (39,5 %) ir 6 iš 28 (21 %) (žr. 5.1 skyrių).

1-ojo gydymo ciklo metu 11 iš 81 (14 %) pacientų, kuriems navikas buvo labai proliferavęs, buvo nutrauktas gydymas lenalidomido vartojusiųjų grupėje ir 1 iš 28 (4 %) kontrolinėje grupėje. Pagrindinė gydymo nutraukimo priežastis 1-ojo gydymo ciklo metu lenalidomido grupės pacientams, kuriems navikas buvo labai proliferavęs, buvo nepageidaujami reiškiniai – 7 iš 11 (64 %).

Labai proliferavęs navikas buvo apibrėžiamas kaip mažiausiai viena ≥ 5 cm skersmens pažaida arba 3 pažaidos, kurių skersmuo yra ≥ 3 cm.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Nepageidaujamos reakcijos, stebėtos lenalidomidu gydytiems pacientams, pateiktos toliau ir suskirstytos atsižvelgiant į organų sistemų klases bei pasireiškimo dažnį. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (>1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Toliau pateiktose lentelėse nepageidaujamos reakcijos priskirtos atitinkamai kategorijai pagal didžiausią dažnį, nustatytą bet kurio iš pagrindinių klinikinių tyrimų metu.

Santrauka lentelėje taikant monoterapiją segantiems DM

Toliau pateikta lentelė pagrįsta NDDM tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo atlikta AKLT, kuriems taikomas palaikomasis gydymas lenalidomidu, metu gautais duomenimis. Pagrindinių

dauginės mielomos tyrimų metu duomenys nebuvo koreguojami pagal ilgesnę gydymo trukmę preparatų, kurių sudėtyje yra lenalidomido, skiriamų iki ligos progresavimo, grupėje, palyginti su placebo grupe (žr. 5.1 skyrių).

1 lentelė. Klinikinių tyrimų metu daugine mieloma sergantiems pacientams, kuriems buvo skirtas palaikomasis gydymas lenalidomidu, nustatytos nepageidaujamos reakcijos (NR)

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Infekcijos ir

Labai dažnos

Labai dažnos

infestacijos

Pneumonija◊,a, viršutinių kvėpavimo

Pneumonija◊,a, neutropeninė

 

takų infekcija, neutropeninė

infekcija

 

infekcija, bronchitas, gripas,

 

 

gastroenteritas, sinusitas,

Dažnos

 

nazofaringitas, rinitas

Sepsis◊,b, bakteremija, plaučių

 

 

infekcija, bakterinė apatinių

 

Dažnos

kvėpavimo takų infekcija,

 

Infekcija, šlapimo takų infekcija*,

bronchitas, gripas,

 

apatinių kvėpavimo takų infekcija,

gastroenteritas, juostinė

 

plaučių infekcija

pūslelinė, infekcija

Gerybiniai,

Nedažnos

 

piktybiniai ir

Mielodisplazinis sindromas*

 

nepatikslinti navikai

 

 

(tarp jų cistos ir

 

 

polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės

Labai dažnos

Labai dažnos

sistemos sutrikimai

Neutropenija^,◊, febrilinė

Neutropenija^,◊, t febrilinė

 

neutropenija^,◊, trombocitopenija^,◊,

neutropenija^,◊,

 

anemija, leukopenijos, limfopenija

trombocitopenija^,◊, anemija,

 

 

leukopenijos, limfopenija

 

 

Dažnos

 

 

Pancitopenija

Metabolizmo ir

Labai dažnos

Dažnos

mitybos sutrikimai

Hipokalemija

Hipokalemija, dehidratacija

Nervų sistemos

Labai dažnos

Dažnos

sutrikimai

Parestezija

Galvos skausmas

 

Dažnos

 

 

Periferinė neuropatijac

 

Kraujagyslių

Labai dažnos

Dažnos

sutrikimai

Plaučių embolija*

Giliųjų venų trombozė^,◊,d

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnos

Dažnos

krūtinės ląstos ir

Kosulys

Dispnėja

tarpuplaučio

Dažnos

 

sutrikimai

 

 

Dispnėja,, rinorėja

 

Virškinimo trakto

Labai dažnos

Dažnos

sutrikimai

Viduriavimas, vidurių užkietėjimas,

Viduriavimas, vėmimas,

 

pilvo skausmai, pykinimas

pykinimas

 

Dažnos

 

 

Vėmimas, viršutinės pilvo dalies

 

 

skausmai

 

Kepenų, tulžies pūslės

Labai dažnos

Dažnos

ir latakų

Nenormalūs kepenų funkcijos

Nenormalūs kepenų funkcijos

sutrikimai

tyrimų rezultatai

tyrimų rezultatai

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Odos ir poodinio

Labai dažnos

Dažnos

audinio sutrikimai

Bėrimas, odos sausumas

Bėrimas, niežėjimas

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnos

 

jungiamojo audinio

Raumenų spazmai

 

sutrikimai

Dažnos

 

 

 

 

Raumenų skausmai, raumenų ir

 

 

kaulų skausmai

 

Bendrieji sutrikimai

Labai dažnos

Dažnos

ir vartojimo vietos

Nuovargis, astenija, karščiavimas

Nuovargis, astenija

pažeidimai

 

 

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos kaip sunkios klinikinių tyrimų metu NDDM sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta AKLT. * Nurodo tik sunkias nepageidaujamas reakcijas į vaistą.

^ Žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“

aApjungtas NR terminas „pneumonija“ apima šiuos pageidautinus terminus (PT): bronchų pneumonija, skiltinė pneumonija, Pneumocystis jiroveci pneumonija, pneumonija, Pneumonia klebsiella, Pneumonia legionella, mikoplazminė pneumonija, pneumokokinė pneumonija, streptokokinė pneumonija, virusinė pneumonija, plaučių sutrikimas, pneumonitas

bApjungtas NR terminas „sepsis“ apima šiuos PT: bakterinis sepsis, pneumokokinis sepsis, septinis šokas, stafilokokinis sepsis

cApjungtas NR terminas „periferinė neuropatija“ apima šiuos PT: periferinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, polineuropatija

dApjungtas NR terminas „giliųjų venų trombozė“ apima šiuos PT: giliųjų venų trombozė, trombozė, venų trombozė

Santrauka lentelėje gydant vaistų deriniu sergančius DM

Toliau pateikta lentelė pagrįsta dauginės mielomos gydymo vaistinių preparatų deriniu tyrimų metu gautais duomenimis. Pagrindinių dauginės mielomos tyrimų metu duomenys nebuvo koreguojami pagal ilgesnę gydymo trukmę preparatų, kurių sudėtyje yra lenalidomido, skiriamų iki ligos progresavimo, grupėje, palyginti su lyginamaja grupe (žr. 5.1 skyrių).

Toliau pateiktoje lentelėje nepageidaujamos reakcijos priskirtos atitinkamai kategorijai pagal didžiausią dažnį, nustatytą bet kurio iš pagrindinių klinikinių tyrimų metu.

2 lentelė. Klinikinių tyrimų metu daugine mieloma sergantiems pacientams, gydytiems lenalidomido ir deksametazono deriniu arba melfalano ir prednizono deriniu, nustatytos nepageidaujamos reakcijos (NR)

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Infekcijos ir

Labai dažnos

Dažnos

infestacijos

Pneumonija, viršutinių kvėpavimo

Pneumonija, bakterinės, virusinės

 

takų infekcija, bakterinės, virusinės

ir grybelinės infekcijos (įskaitant

 

ir grybelinės infekcijos (įskaitant

oportunistines infekcijas), sepsis,

 

oportunistines infekcijas),

bronchitas

 

nazofaringitas, faringitas,

 

 

bronchitas

 

 

Dažnos

 

 

Sepsis, sinusitas

 

Gerybiniai,

Nedažnos

Dažnos

piktybiniai ir

Bazalinių ląstelių karcinoma,

ūminė mieloidinė leukemija,

nepatikslinti navikai

žvyninių ląstelių odos vėžys^*

mielodisplazinis sindromas,

(tarp jų cistos ir

 

žvyninių ląstelių odos

polipai)

 

karcinoma**

 

 

Nedažnos

 

 

T ląstelių ūminė leukemija,

 

 

bazalinių ląstelių karcinoma,

 

 

naviko irimo sindromas

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Kraujo ir limfinės

Labai dažnos

Labai dažnos

sistemos sutrikimai

Neutropenija^, trombocitopenija^,

Neutropenija^, trombocitopenija^,

 

anemija, kraujavimo sutrikimas^,

anemija, leukopenijos

 

leukopenijos

Dažnos

 

 

 

Dažnos

Febrilinė neutropenija^,

 

Febrilinė neutropenija,

pancitopenija, hemolizinė anemija

 

pancitopenija

Nedažnos

 

 

 

Nedažnos

Hiperkoaguliacija, koagulopatija

 

Hemolizė, autoimuninė hemolizinė

 

 

anemija, hemolizinė anemija

 

Imuninės sistemos

Nedažnos

 

sutrikimai

Padidėjęs jautrumas^

 

Endokrininiai

Dažnos

 

sutrikimai

Hipotirozė

 

Metabolizmo ir

Labai dažnos

Dažnos

mitybos sutrikimai

Hipokalemija, hiperglikemija,

Hipokalemija, hiperglikemija,

 

hipokalcemija, sumažėjęs apetitas,

hipokalcemija, cukrinis diabetas,

 

svorio netekimas

hipofosfatemija, hiponatremija,

 

 

hiperurikemija, podagra,

 

Dažnos

sumažėjęs apetitas, svorio

 

Hipomagnezemija, hiperurikemija,

netekimas

 

dehidratacija

 

Psichikos sutrikimai

Labai dažnos

Dažnos

 

Depresija, nemiga

Depresija, nemiga

 

Nedažnos

 

 

Libido sumažėjimas

 

Nervų sistemos

Labai dažnos

Dažnos

sutrikimai

Periferinė neuropatija (išskyrus

Smegenų kraujotakos sutrikimas

 

motorinę neuropatiją), svaigulys,

(insultas), svaigulys, sinkopė

 

drebulys, disgeuzija, galvos

 

 

skausmas

Nedažnos

 

 

Intrakranijinė kraujosruva^,

 

Dažnos

praeinantis smegenų išemijos

 

Ataksija, pusiausvyros sutrikimas

priepuolis, smegenų išemija

 

 

 

Akių sutrikimai

Labai dažnos

Dažnos

 

Kataraktos, neryškus regėjimas

Katarakta

 

Dažnos

Nedažnos

 

Sumažėjęs regėjimo aštrumas

Aklumas

Ausų ir labirintų

Dažnos

 

sutrikimai

Kurtumas (įskaitant prikurtimą),

 

 

ūžesys

 

Širdies sutrikimai

Dažnos

Dažnos

 

Prieširdžių virpėjimas, bradikardija

Miokardo infarktas (įskaitant

 

 

ūminį)^, prieširdžių virpėjimas,

 

Nedažnos

stazinis širdies nepakankamumas,

 

Aritmija, pailgėjęs QT, prieširdžių

tachikardija, širdies

 

plazdėjimas, skilvelinės

nepakankamumas, miokardo

 

ekstrasistolės

išemija

 

 

 

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Kraujagyslių

Labai dažnos

Labai dažnos

sutrikimai

Venų tromboembolijos reiškiniai,

Venų tromboembolijos reiškiniai,

 

ypač giliųjų venų trombozė ir

ypač giliųjų venų trombozė ir

 

plaučių embolija^

plaučių embolija^

 

Dažnos

Dažnos

 

Hipotenzija, hipertenzija,

Vaskulitas

 

ekchimozė^

Nedažnos

 

 

 

 

Išemija, periferinė išemija,

 

 

intrakranijinė veninių sinusų

 

 

trombozė

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnos

Dažnos

krūtinės ląstos ir

Dusulys, kraujavimas iš nosies^

Kvėpavimo sutrikimas, dusulys

tarpuplaučio

 

 

sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažnos

Dažnos

sutrikimai

Viduriavimas, vidurių užkietėjimas,

Viduriavimas, vidurių

 

pilvo skausmai, pykinimas,

užkietėjimas, pilvo skausmas,

 

vėmimas, dispepsija

pykinimas, vėmimas

 

Dažnos

 

 

Kraujavimas iš virškinimo trakto

 

 

(įskaitant kraujavimą iš tiesiosios

 

 

žarnos, hemorojinį kraujavimą,

 

 

kraujavimą iš pepsinės opos ir

 

 

kraujavimą iš dantenų)^, burnos

 

 

džiūvimas, stomatitas, rijimo

 

 

sutrikimas

 

 

Nedažnos

 

 

Kolitas, aklosios žarnos uždegimas

 

Kepenų, tulžies pūslės

Dažnos

Dažnos

ir latakų

Nenormalūs kepenų funkcijos

Cholestazė, nenormalūs kepenų

sutrikimai

tyrimų rezultatai

funkcijos tyrimų rezultatai

 

Nedažnos

Nedažnos

 

Kepenų nepakankamumas^

Kepenų nepakankamumas^

Odos ir poodinio

Labai dažnos

Dažnos

audinio sutrikimai

Bėrimas, niežėjimas

Bėrimas

 

Dažnos

 

 

Dilgėlinė, hiperhidrozė, odos

 

 

sausumas, odos hiperpigmentacija,

 

 

egzema, eritema

 

 

Nedažnos

 

 

Odos spalvos pakitimas, jautrumo

 

 

šviesai reakcija

 

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnos

Dažnos

jungiamojo audinio

Raumenų spazmai, kaulų skausmai,

Raumenų silpnumas, kaulų

sutrikimai

raumenų, kaulų ir jungiamojo

skausmai

 

audinio skausmas bei diskomfortas,

 

 

artralgija

Nedažnos

 

Dažnos

Sąnarių patinimas

 

 

 

Raumenų silpnumas, sąnarių

 

 

patinimas, raumenų skausmai

 

Inkstų ir šlapimo takų

Labai dažnos

Nedažnos

sutrikimai

Inkstų nepakankamumas (įskaitant

Inkstų kanalėlių nekrozė

 

ūminį)

 

 

Dažnos

 

 

Hematurija^, šlapimo susilaikymas,

 

 

šlapimo nelaikymas

 

 

Nedažnos

 

 

Įgytas Fanconi sindromas

 

Lytinės sistemos ir

Dažnos

 

krūties sutrikimai

Erekcijos sutrikimai

 

Bendrieji sutrikimai

Labai dažnos

Dažnos

ir vartojimo vietos

Nuovargis, edema (įskaitant

Nuovargis, karščiavimas, astenija

pažeidimai

periferinę edemą), karščiavimas,

 

 

astenija, į gripą panašus sindromas

 

 

(įskaitant karščiavimą, kosulį,

 

 

raumenų skausmus, raumenų ir

 

 

kaulų skausmus, galvos skausmą ir

 

 

šaltkrėtį)

 

 

Dažnos

 

 

Krūtinės skausmas, letargija

 

Tyrimai

Dažnos

 

 

Padidėjusi C reaktyviojo baltymo

 

 

(CRB) koncentracija

 

Sužalojimai,

Dažnos

 

apsinuodijimai ir

Kritimas, sumušimas^

 

procedūrų

 

 

komplikacijos

 

 

^žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“

* žvyninių ląstelių odos vėžys nustatytas atliekant klinikinius tyrimus dalyvaujant mieloma sergantiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti lenalidomidu/deksametazonu, palyginti su kontroline grupe

** žvyninių ląstelių odos karcinoma nustatyta atliekant klinikinius tyrimus dalyvaujant naujai diagnozuota mieloma sergantiems pacientams, gydytiems lenalidomidu/deksametazonu, palyginti su kontroline grupe

Santrauka lentelėje taikant monoterapiją

Toliau pateiktos lentelės pagrįstos pagrindinių mielodisplazinių sindromų ir mantijos ląstelių limfomos tyrimų metu taikant monoterapiją gautais duomenimis.

3 lentelė. Klinikinių tyrimų metu mielodisplaziniais sindromais sergantiems pacientams, gydytiems lenalidomidu, nustatytos nepageidaujamos reakcijos (NR)#

Organų sistemos klasė Visos NR / dažnis3–4-ojo laipsnio NR / dažnis / pageidautinas

terminas

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Infekcijos ir

Labai dažnos

Labai dažnos

infestacijos

Bakterinės, virusinės ir grybelinės

Pneumonija

 

infekcijos (įskaitant oportunistines

 

 

infekcijas)

Dažnos

 

 

bakterinės, virusinės ir grybelinės

 

 

infekcijos (įskaitant

 

 

oportunistines infekcijas),

 

 

bronchitas

Kraujo ir limfinės

Labai dažnos

Labai dažnos

sistemos sutrikimai

Trombocitopenija^, neutropenija^,

Trombocitopenija^,

 

leukopenijos

neutropenija^, leukopenijos

 

 

Dažnos

 

 

Febrilinė neutropenija^

Endokrininiai

Dažnos

 

sutrikimai

Hipotirozė

 

Metabolizmo ir

Labai dažnos

Dažnos

mitybos sutrikimai

Sumažėjęs apetitas

Hiperglikemija, sumažėjęs

 

Dažnos

apetitas

 

 

 

Geležies perteklius, svorio

 

 

netekimas

 

Psichikos sutrikimai

 

Dažnos

 

 

Pakitusi nuotaika◊~

Nervų sistemos

Labai dažnos

 

sutrikimai

Svaigulys, galvos skausmas

 

 

Dažnos

 

 

Parestezija

 

Širdies sutrikimai

 

Dažnos

 

 

Ūminis miokardo infarktas^,

 

 

prieširdžių virpėjimas, širdies

 

 

nepakankamumas

Kraujagyslių

Dažnos

Dažnos

sutrikimai

Hipertenzija, hematoma

Venų tromboembolijos reiškiniai,

 

 

ypač giliųjų venų trombozė ir

 

 

plaučių embolija^

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnos

 

krūtinės ląstos ir

Kraujavimas iš nosies^

 

tarpuplaučio

 

 

sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažnos

Dažnos

sutrikimai

Viduriavimas, pilvo (įskaitant

Viduriavimas, pykinimas, dantų

 

viršutinę pilvo dalį) skausmai,

skausmas

 

pykinimas, vėmimas, vidurių

 

 

užkietėjimas

 

 

Dažnos

 

 

Burnos džiūvimas, dispepsija

 

Kepenų, tulžies pūslės

Dažnos

Dažnos

ir latakų sutrikimai

Nenormalūs kepenų funkcijos

Nenormalūs kepenų funkcijos

 

tyrimų rezultatai

tyrimų rezultatai

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Odos ir poodinio

Labai dažnos

Dažnos

audinio sutrikimai

Bėrimas, odos sausumas,

Bėrimas, niežėjimas

 

niežėjimas

 

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnos

Dažnos

jungiamojo audinio

Raumenų spazmai, raumenų, kaulų

Nugaros skausmai

sutrikimai

skausmas (įskaitant nugaros

 

 

skausmus bei galūnių skausmus),

 

 

artralgija, raumenų skausmai

 

Inkstų ir šlapimo takų

 

Dažnos

sutrikimai

 

Inkstų nepakankamumas

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

Labai dažnos

Dažnos

ir vartojimo vietos

Nuovargis, periferinė edema, į gripą

Karščiavimas

pažeidimai

panašus sindromas (įskaitant

 

 

karščiavimą, kosulį, faringitą,

 

 

raumenų skausmus, raumenų ir

 

 

kaulų skausmus, galvos skausmą)

 

Sužalojimai,

 

Dažnos

apsinuodijimai ir

 

Kritimas

procedūrų

 

 

komplikacijos

 

 

^žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“

Sunkiems priskirti nepageidaujami reiškiniai, nustatyti mielodisplazinių sindromų klinikinių tyrimų metu.

~Pakitusi nuotaika nustatyta kaip dažnas sunkus nepageidaujamas reiškinys mielodisplazinių sindromų III fazės tyrimo metu; kaip 3-ojo ar 4- ojo laipsnio nepageidaujamas reiškinys nenustatyta

Taikomas algoritmas, kuriuo remiantis pateikiama informacija preparato charakteristikų santraukoje (PCS): visos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos pagal III fazės tyrimo algoritmą, įtrauktos į ES PCS. Buvo papildomai patikrintas šių nepageidaujamų reakcijų (NR), nustatytų pagal II fazės tyrimo algoritmą, dažnis ir, jei NR dažnis II fazės tyrimo metu buvo didesnis nei III fazės tyrimo metu, reiškinys buvo įtrauktas į ES PCS nurodant dažnį, nustatytą II fazės tyrimo metu.

#Algoritmas, taikomas mielodisplaziniams sindromams

Mielodisplazinių sindromų III fazės tyrimas (dvigubai aklo saugumo tyrimo populiacija, skirtumas tarp 5/10 mg lenalidomido ir placebo pagal pradinį dozavimo režimą nustatytas mažiausiai 2 tiriamiesiems)

o Visi gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 5 lenalidomidą vartojančių tiriamųjų, su mažiausiai 2 % santykio tarp lenalidomido ir placebo grupių skirtumu.

o Visi gydymo metu pasireiškiantys 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 1 % lenalidomidą vartojančių tiriamųjų, su mažiausiai 1 % santykio tarp lenalidomido ir placebo grupių skirtumu

o Visi gydymo metu pasireiškiantys sunkūs nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 1 % lenalidomidą vartojančių tiriamųjų, su mažiausiai 1 % santykio tarp lenalidomido ir placebo grupių skirtumu.

Mielodisplazinių sindromų II fazės tyrimas

o Visi gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 5 % lenalidomidu gydytų tiriamųjų

o Visi gydymo metu pasireiškiantys 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 1 % lenalidomidu gydytų tiriamųjų

o Visi gydymo metu pasireiškiantys sunkūs nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 1 % lenalidomidu gydytų tiriamųjų

4 lentelė. Klinikinių tyrimų metu mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams, gydytiems lenalidomidu, nustatytos nepageidaujamos reakcijos (NR)

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Infekcijos ir

Labai dažnos

Dažnos

infestacijos

Bakterinės, virusinės ir grybelinės

Bakterinės, virusinės ir grybelinės

 

infekcijos (įskaitant oportunistines

infekcijos (įskaitant

 

infekcijas), nazofaringitas,

oportunistines infekcijas),

 

pneumonija

pneumonija

 

Dažnos

 

 

Sinusitas

 

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Gerybiniai,

Dažnos

Dažnos

piktybiniai ir

Naviko paūmėjimo reakcija

Naviko paūmėjimo reakcija,

nepatikslinti navikai

 

plokščialąstelinis odos vėžysˆ,

(tarp jų cistos ir

 

bazalinių ląstelių karcinoma

polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės

Labai dažnos

Labai dažnos

sistemos sutrikimai

Trombocitopenija^, neutropenija^,

Trombocitopenija^,

 

leukopenijos, anemija

neutropenija^, anemija

 

Dažnos

Dažnos

 

Febrilinė neutropenija

Febrilinė neutropenija^,

 

 

leukopenijos

Metabolizmo ir

Labai dažnos

Dažnos

mitybos sutrikimai

Sumažėjęs apetitas, svorio

Dehidratacija , hiponatremija,

 

netekimas, hipokalemija

hipokalcemija

 

Dažnos

 

 

Dehidratacija

 

Psichikos sutrikimai

Dažnos

 

 

Nemiga

 

Nervų sistemos

Dažnos

Dažnos

sutrikimai

Disgeuzija, galvos skausmas,

Periferinė sensorinė neuropatija,

 

periferinė neuropatija

letargija

Ausų ir labirintų

Dažnos

 

sutrikimai

Svaigimas (vertigo)

 

Širdies sutrikimai

 

Dažnos

 

 

Ūminis miokardo infarktas

 

 

(įskaitant ūminį)^, širdies

 

 

nepakankamumas

Kraujagyslių

Dažnos

Dažnos

sutrikimai

Hipotenzija

Giliųjų venų trombozė, plaučių

 

 

embolija^, hipotenzija

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnos

Dažnos

krūtinės ląstos ir

Dispnėja

Dispnėja

tarpuplaučio

 

 

sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažnos

Dažnos

sutrikimai

Viduriavimas, pykinimas,

Viduriavimas, pilvo skausmas,

 

vėmimas, vidurių užkietėjimas

vidurių užkietėjimas

 

Dažnos

 

 

Pilvo skausmas

 

Odos ir poodinio

Labai dažnos

Dažnos

audinio sutrikimai

Bėrimas (įskaitant alerginį

Bėrimas

 

dermatitą), niežėjimas

 

 

Dažnos

 

 

Naktinis prakaitavimas, odos

 

 

sausumas

 

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnos

Dažnos

jungiamojo audinio

Raumenų spazmai, nugaros

Nugaros skausmai, raumenų

sutrikimai

skausmai

silpnumas, artralgija, galūnių

 

Dažnos

skausmai

 

 

 

Artralgija, galūnių skausmai,

 

 

raumenų silpnumas

 

Inkstų ir šlapimo takų

 

Dažnos

sutrikimai

 

Inkstų nepakankamumas

Bendrieji sutrikimai

Labai dažnos

Dažnos

ir vartojimo vietos

Nuovargis, astenija, periferinė

Karščiavimas, astenija,

pažeidimai

edema, į gripą panašus sindromas

nuovargis

 

(įskaitant karščiavimą, kosulį)

 

 

Dažnos

 

 

Šaltkrėtis

 

^žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“

Sunkiems priskirti nepageidaujami reiškiniai, nustatyti mantijos ląstelių limfomos klinikinių tyrimų metu. Algoritmas, taikomas mantijos ląstelių limfomai:

Kontroliuotas II fazės mantijos ląstelių limfomos tyrimas

oVisi gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 5 % tiriamųjų lenalidomido grupėje, ir mažiausiai 2 % santykio skirtumas tarp lenalidomido ir kontrolinės grupės

oVisi gydymo metu pasireiškiantys 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 1% tiriamųjų lenalidomido grupėje, ir mažiausiai 1,0 % santykio skirtumas tarp lenalidomido ir kontrolinės grupės

oVisi sunkūs gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 1% tiriamųjų lenalidomido grupėje, ir mažiausiai 1,0 % santykio skirtumas tarp lenalidomido ir kontrolinės grupės

Vienos grupės II fazės mantijos ląstelių limfomos tyrimas

oVisi gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 5 % tiriamųjų

o Visi gydymo metu pasireiškiantys 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 2 arba daugiau tiriamųjų o Visi sunkūs gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 2 arba daugiau tiriamųjų

Nepageidaujamų reakcijų, nustatytų pateikus preparatą į rinką, santrauka lentelėje

Be pirmiau pateiktų nepageidaujamų reakcijų, nustatytų pagrindinių klinikinių tyrimų metu, toliau pateikta lentelė paremta duomenimis, gautais pateikus preparatą į rinką.

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos (NR) nustatytos lenalidomidu gydytiems pacientams pateikus preparatą į rinką

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

/ pageidautinas

 

 

terminas

 

 

Infekcijos ir

Dažnis nežinomas

Dažnis nežinomas

infestacijos

Virusinės infekcijos, įskaitant

Virusinės infekcijos, įskaitant

 

juostinę pūslelinę ir hepatito

juostinę pūslelinę ir hepatito

 

B viruso reaktyvaciją

B viruso reaktyvaciją

Gerybiniai,

 

Retos

piktybiniai ir

 

Naviko irimo sindromas

nepatikslinti navikai

 

 

(tarp jų cistos ir

 

 

polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės

Dažnis nežinomas

 

sistemos sutrikimai

Įgyta hemofilija

 

 

 

 

Endokrininiai

Dažnos

 

sutrikimai

Hipertirozė

 

 

Organų sistemos klasė

Visos NR / dažnis

3–4-ojo laipsnio NR / dažnis

 

/ pageidautinas

 

 

 

terminas

 

 

 

Infekcijos ir

Dažnis nežinomas

Dažnis nežinomas

 

infestacijos

Virusinės infekcijos, įskaitant

Virusinės infekcijos, įskaitant

 

 

juostinę pūslelinę ir hepatito

juostinę pūslelinę ir hepatito

 

 

B viruso reaktyvaciją

B viruso reaktyvaciją

 

Kvėpavimo sistemos,

 

Dažnis nežinomas

 

krūtinės ląstos ir

 

Intersticinis pneumonitas

 

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Dažnis nežinomas

 

sutrikimai

 

Kasos uždegimas, virškinimo

 

 

 

trakto perforacija (įskaitant

 

 

 

divertikulo, žarnyno ir storosios

 

 

 

žarnos perforacijas)^

 

Kepenų, tulžies pūslės

Dažnis nežinomas

Dažnis nežinomas

 

ir latakų sutrikimai

Ūminis kepenų nepakankamumas^,

Ūminis kepenų

 

 

toksinis hepatitas^, citolizinis

nepakankamumas^, toksinis

 

 

hepatitas^, cholestazinis hepatitas^,

hepatitas^

 

 

mišrus citolizinis ir (arba)

 

 

 

cholestazinis hepatitas^

 

 

Odos ir poodinio

 

Nedažnos

 

audinio sutrikimai

 

Angioneurozinė edema

 

 

 

Retos

 

 

 

Stivenso-Džonsono sindromas^

 

 

 

Toksinė epidermio nekrolizė^

 

 

 

Dažnis nežinomas

 

 

 

Leukocitoklastinis vaskulitas

 

^žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų

nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Teratogeninis poveikis

Lenalidomido struktūra panaši į talidomidą. Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga žmogui, kuri sukelia sunkius, gyvybei pavojingus apsigimimus. Beždžionėms lenalidomidas sukėlė apsigimimų, panašių į tuos, kurie aprašyti su talidomidu (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Jei lenalidomidas vartojamas nėštumo metu, gali pasireikšti teratogeninis lenalidomido poveikis žmonėms.

Neutropenija ir trombocitopenija

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kuriems buvo atlikta AKLT, kuriems taikomas

palaikomasis gydymas lenalidomidu

Palaikomasis gydymas lenalidomidu po AKLT yra susijęs su didesniu 4 laipsnio neutropenijos dažniu nei palaikomasis gydymas placebu (atitinkamai 32,1 % ir 26,7 % [16,1 % ir 1,8 % po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 16,4 % ir 0,7 % tyrimo IFM 2005-02 metu).

Gydymo metu pasireiškiantys neutropenijos NR, dėl kurių reikėjo nutraukti lenalidomido vartojimą, nustatyti atitinkamai 2,2 % pacientų tyrimo CALGB 100104 metu ir 2,4 % pacientų tyrimo FM 2005- 02 metu. 4 laipsnio febrilinė neutropenija panašiu dažniu nustatyta palaikomojo gydymo lenalidomidu grupėse ir palaikomojo gydymo placebu grupėse, atliekant abu tyrimus (atitinkamai 0,4 % ir 0,5 %

[0,4 % ir 0,5 % po palaikomojo gydymo pradžios]tyrimo CALGB 100104 metu bei 0,3 % ir 0 % tyrimo IFM 2005-02 metu).

Palaikomasis gydymas lenalidomidu po AKLT yra susijęs su didesniu 3 ar 4 laipsnio trombocitopenijos dažniu nei palaikomasis gydymas placebu (atitinkamai 37,5 % ir 30,3 % [17,9 % ir 4,1 % po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 13,0 % ir 2,9 % tyrimo IFM 2005-02 metu).

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai, gydomi

lenalidomido deriniu su maža deksametazono doze

Lenalidomido ir mažos deksametazono dozės derinys, skiriamas pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su mažesniu 4-ojo laipsnio neutropenijos dažniu (8,5 % gydomiems Rd ir Rd18, palyginti su 15 % MPT gydomiems pacientams). 4-ojo laipsnio febrilinė neutropenija nustatyta nedažnai (0,6 % gydomiems Rd ir Rd18, palyginti su 0,7 % MPT gydomiems pacientams).

Lenalidomido ir mažos deksametazono dozės derinys, skiriamas pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su mažesniu 3-ojo ir 4-ojo laipsnio trombocitopenijos dažniu (8,1 % gydomiems Rd ir Rd18), palyginti su MPT gydomiems pacientams (11 %).

Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėta tinkami transplantacijai, gydomi

lenalidomido, melfalano bei prednizono deriniu

Lenalidomido ir melfalano bei prednizono derinys, skiriamas pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su didesniu 4-ojo laipsnio neutropenijos dažniu (34,1 % gydomiems MPR+R/MPR+p), palyginti su MPp+p (7,8 %). Dažniau nustatyta 4-ojo laipsnio febrilinė neutropenija

(1,7 % gydomiems MPR+R/MPR+p, palyginti su 0,0 % MPp+p gydomiems pacientams).

Lenalidomido ir melfalano bei prednizono derinys, skiriamas pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su didesniu 3-ojo ir 4-ojo laipsnio trombocitopenijos dažniu (40,4 %

MPR+R/MPR+p gydomiems pacientams), palyginti su MPp+p (13,7 %).

Dauginė mieloma: pacientai, kuriems prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas

Lenalidomido ir deksametazono derinys, skiriamas pacientams, sergantiems daugine mieloma, yra susijęs su didesniu 4-ojo laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (5,1 % lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, lyginant su 0,6 % placebu ir deksametazonu gydytų pacientų). 4-ojo laipsnio febrilios neutropenijos epizodai buvo stebimi nedažnai (0,6 % lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, lyginant su 0,0 % placebu ir deksametazonu gydytų pacientų).

Lenalidomido ir deksametazono derinys, skiriamas pacientams, sergantiems daugine mieloma, yra susijęs su didesniu 3-ojo ir 4-ojo laipsnio trombocitopenijos pasireiškimo dažniu (atitinkamai 9,9 % ir 1,4 % lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, lyginant su 2,3 % ir 0,0 % placebu ir deksametazonu gydytų pacientų).

Mielodisplaziniais sindromais sergantys pacientai

Mielodisplaziniais sindromais sergantiems pacientams lenalidomidas susijęs su didesniu 3-ojo ar 4-ojo laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (74,6 % lenalidomidu gydytiems pacientams, palyginti su

14,9 % placebą vartojusiems pacientams III fazės tyrimo metu). 3-ojo ar 4-ojo laipsnio febrilios neutropenijos epizodai nustatyti 2,2 % lenalidomidu gydytiems pacientams, palyginti su 0,0 % placebą vartojusiems pacientams. Lenalidomidas susijęs su didesniu 3-ojo ar 4-ojo laipsnio trombocitopenijos pasireiškimo dažniu (37 % lenalidomidu gydytiems pacientams, palyginti su 1,5 % placebą vartojusiems pacientams III fazės tyrimo metu).

Mantijos ląstelių limfoma sergantys pacientai

Lenalidomido vartojimas mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams yra susijęs su didesniu 3- ojo ar 4-ojo laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (ji pasireiškė 43,7% lenalidomidu gydytų pacientų, palyginti su 33,7% kontrolinės grupės pacientų). 3-ojo ar 4-ojo laipsnio febrilinės neutropenijos epizodai nustatyti 6,0 % lenalidomidu gydytų pacientų, palyginti su 2,4 % kontrolinės grupės pacientų.

Venų tromboembolija

Pacientams, sergantiems daugine mieloma, lenalidomido ir deksametazono derinio vartojimas yra susijęs su didesne giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos rizika. Rizika yra mažesnė lenalidomidu kartu su melfalanu ir prednizonu gydytiems pacientams arba tik lenalidomidu gydytiems pacientams,

sergantiems daugine mieloma arba mielodisplaziniais sindromais ir mantijos ląstelių limfoma (žr. 4.5 skyrių).

Kartu skiriant eritropoezę skatinančias medžiagas arba giliųjų venų trombozė anamnezėje taip pat gali padidinti trombozės riziką šiems pacientams.

Miokardo infarktas

Gauta pranešimų apie miokardo infarktą lenalidomidą vartojantiems pacientams, ypač tokiems, kuriems yra žinomų rizikos veiksnių.

Kraujavimo sutrikimai

Kraujavimo sutrikimai išvardyti pagal kelias organų sistemų klases: kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai; nervų sistemos sutrikimai (intrakranijinė kraujosruva); kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai (kraujavimas iš nosies); virškinimo trakto sutrikimai (kraujavimas iš dantenų, hemorojinis kraujavimas, kraujavimas iš tiesiosios žarnos); inkstų ir šlapimo takų sutrikimai (hematurija); sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos (sumušimas) bei kraujagyslių sutrikimai (echimozė).

Alerginės reakcijos

Nustatyta alerginių ir (arba) padidėjusio jautrumo reakcijų. Literatūroje nurodyta galima kryžminė reakcija tarp lenalidomido ir talidomido.

Sunkios odos reakcijos

Nustatyta SJS ir TEN atvejų. Pacientams, kuriems anksčiau vartojant talidomidą pasireiškė sunkus bėrimas, lenalidomido skirti negalima.

Antrieji pirminiai piktybiniai navikai

Atliekant klinikinius tyrimus dalyvaujant mieloma sergantiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti lenalidomidu/deksametazonu, palyginti su kontroline grupe; dažniausiai nustatytas bazalinių arba žvyninių ląstelių odos vėžys.

Ūminė mieloidinė leukemija

Dauginė mieloma

Atliekant klinikinius tyrimus dalyvaujant pacientams, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma, ŪML atvejai nustatyti pacientams, vartojusiems lenalidomidą kartu su melfalanu arba iš karto po DMD ir autologinės kamieninių ląstelių transplantacijos (AKLT) (žr. 4.4 skyrių). Šio padidėjimo nenustatyta atliekant klinikinius tyrimus dalyvaujant pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, vartojusiems lenalidomido derinį su maža deksametazono doze, palyginti su talidomido, melfalano ir prednizono deriniu.

Mielodisplaziniai sindromai

Pradiniai kintamieji, įskaitant sudėtingą citogenetiką ir TP53 mutaciją, yra susiję su progresavimu į ŪML tiriamiesiems, kurie yra priklausomi nuo transfuzijos ir turi Del (5q) anomaliją (žr. 4.4 skyrių). Nustatyta bendroji 2 metų progresavimo į ŪML rizika pacientams su izoliuota Del (5q) anomalija buvo 13,8 %, palyginti su 17,3 % pacientams su Del (5q) ir viena papildoma citogenetine anomalija bei 38,6 % pacientams su sudėtingu kariotipu.

Atlikus lenalidomido vartojimo sergantiesiems mielodisplaziniais sindromais post-hoc analizę, nustatytas 2 metų progresavimo į ŪML dažnis pacientams su teigiamais IHC-p53 rezultatais buvo 27,5 %, o pacientams su neigiamais IHC-p53 rezultatais – 3,6 % (p = 0,0038). Pacientų, kurių IHC- p53 rezultatas buvo teigiamas, grupėje mažesnis progresavimo į ŪML dažnis nustatytas pacientams, kuriems nustatytas nepriklausomumo nuo transfuzijos atsakas (11,1 %) nei pacientams, kuriems šio atsako nenustatyta (34,8 %).

Kepenų sutrikimai

Vaistinį preparatą pateikus į rinką nustatytos šios nepageidaujamos reakcijos (dažnis nežinomas): ūminis kepenų nepakankamumas ir cholestazė (abu potencialiai mirtini), toksinis hepatitas, citolizinis hepatitas bei mišrus citolizinis ir (arba) cholestazinis hepatitas.

Rabdomiolizė

Nustatyti reti rabdomiolizės atvejai, kai kurie iš jų tada, kai lenalidomidas buvo skiriamas kartu su statinu.

Skydliaukės sutrikimai

Gauta pranešimų apie hipotirozės ir hipertirozės atvejus (žr. 4.4 skyriuje skyrelį „Skydliaukės sutrikimai“).

Naviko paūmėjimo reakcija ir naviko irimo sindromas

MCL-002 tyrime maždaug 10 % lenalidomidu gydytų pacientų pasireiškė NPR, palyginti su 0 % kontrolinėje grupėje. Dauguma reiškinių nustatyti 1 ciklo metu, visi buvo įvertinti kaip susiję su gydymu ir dauguma nustatytų reiškinių buvo 1-ojo arba 2-ojo laipsnio. NPR pasireiškimo rizika gali būti pacientams, kuriems diagnozavimo metu nustatytas didelis MTPI arba pradinio įvertinimo metu nustatytas labai proliferavęs navikas (mažiausiai viena pažaida, kurios ilgiausias skersmuo yra

≥ 7 cm). MCL-002 tyrime NIS nustatytas vienam pacientui kiekvienoje iš dviejų gydymo grupių. MCL-001 pagalbiniame tyrime maždaug 10 % tiriamųjų pasireiškė NPR; visi nustatyti reiškiniai buvo 1-ojo arba 2-ojo sunkumo laipsnio ir susiję su gydymu. Dauguma reiškinių nustatyti 1 ciklo metu. MCL-001 tyrime NIS nenustatyta (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Gauta pranešimų apie virškinimo trakto perforaciją gydant lenalidomidu. Virškinimo trakto perforacijos gali sukelti sepsio komplikacijas ir lemti mirtį.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi

V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Nėra jokios specifinės lenalidomido perdozavimo gydymo patirties pacientams, nors dozės diapazono tyrimuose kai kurie pacientai vartojo iki 150 mg preparato, o vienkartinės dozės tyrimuose kai kurie pacientai vartojo iki 400 mg. Šiuose tyrimuose dozę ribojantis toksinis poveikis paprastai buvo kraujodarai. Perdozavimo atveju rekomenduojama skirti palaikomąjį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti imunosupresantai, ATC kodas – L04AX04.

Veikimo mechanizmas

Lenalidomido veikimo mechanizmas apima antineoplastines, antiangiogenines, proeritropoetines ir imunomoduliuojančias savybes. Konkrečiai, lenalidomidas slopina tam tikrų hemopoetinių navikinių ląstelių proliferaciją (įskaitant DM plasmos naviko ląsteles bei tas ląsteles, kurių 5 chromosomoje yra delecijos), skatina T ląstelių ir NK (angl. Natural Killer) ląstelių ląstelinį imunitetą bei padidina NK ir T ląstelių skaičių, slopiną angiogenezę blokuodamas endotelio ląstelių migravimą ir adheziją ir mikrokraujagyslių formavimąsi, padidina CD34+ kamieninių ląstelių fetalinio hemoglobino gamybą, monocituose slopina prouždegiminių citokinų gamybą, pavyzdžiui, TNF-α ir IL-6.

Nustatyta, kad esant MDS Del (5q), lenalidomidas selektyviai slopina nenormalų kloną didindamas Del (5q) ląstelių apoptozę.

Lenalidomidas jungiasi tiesiogiai prie cereblono, kuris yra kulinų žiedo E3 ubikvitino ligazės fermentų komplekso komponentas, kurį sudaro pažeistos deoksiribonukleino rūgšties (DNR) jungiantis baltymas 1 (ang. damage-binding protein 1, DDB1), kulinas 4 (CUL4) ir kulinų 1 reguliatorius

(Roc1). Esant lenalidomidui, cereblonas sujungia baltymus Aiolos ir Ikaros, kurie yra limfoidiniai transkripciniai faktoriai, sąlygojantys jų ubikvitinimą ir tolesnį skaidymą, kuris sukelia citotoksinį ir imunomoduliuojamąjį poveikį.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Lenalidomido veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas atliekant penkis III fazės tyrimus, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, du III fazės tyrimus, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys recidyvine refrakterine daugine mieloma, vieną III fazės tyrimą, vieną II fazės mielodisplazinių sindromų tyrimą ir vieną II fazės mantijos ląstelių limfomos tyrimą, kaip aprašyta toliau.

Naujai diagnozuota dauginė mieloma

Palaikomasis gydymas lenalidomidu pacientams, kuriems buvo atlikta AKLT

Palaikomojo gydymo lenalidomidu veiksmingumas ir saugumas buvo vertinami atliekant du III fazės daugiacentrius, atsitiktinių imčių, dvigubai aklus 2 lygiagrečių grupių, placebu kontroliuojamus tyrimus: CALGB 100104 ir IFM 2005-02.

CALGB 100104

Dalyvavimo tyrime kriterijus atitiko pacientai nuo 18 iki 70 metų, sergantys aktyvia gydymo reikalaujančia DM , kurių liga prieš tai neprogresavo po pradinio gydymo.

Per 90-100 dienų po AKLT pacientai santykiu 1:1 buvo atsitiktinai priskirti palaikomojo gydymo lenalidomidu arba placebu grupei. Palaikomoji dozė buvo 10 mg vieną kartą per parą 1-28-ą pasikartojančių 28 dienų trukmės ciklų dienas (padidinta iki 15 mg vieną kartą per parą po to, kai 3 mėnesius nepasireiškė dozę ribojantis toksinis poveikis) ir gydymas buvo tęsiamas iki ligos progresavimo.

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis tyrime buvo išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP) (apibrėžiamas nuo atsitiktinio priskyrimo iki ligos progresavimo datos arba mirties, priklausomai nuo to, kuris įvyko pirmiau). Tyrimas nebuvo tęsiamas, siekiant apskaičiuoti bendrojo išgyvenamumo vertinamąją baigtį. Iš viso atsitiktinių imčių būdu atrinkta 460 pacientų: 231 pacientas buvo paskirtas į lenalidomido grupę, o 229 pacientai – į placebo grupę. Abiejose grupėse demografinės ir su liga susijusios charakteristikos buvo proporcingos.

Pagal Duomenų stebėjimo komiteto rekomendacijas tyrimasbuvo iškoduotas po to, kai viršyta IBLP iš anksto suplanuotos vidinės analizės ribinė vertė. Iškodavus pacientams iš placebo grupės buvo galima skirti lenalidomido, kol liga neprogresavo.

Remiantis IBLP rezultatais iškodavus, po iš anksto suplanuotos vidinės analizės, naudojant 2009 m. gruodžio 17 d. atnaujintus duomenis (15,5 mėnesio stebėjimo laikas), lenalidomido grupėje 62 % sumažėjo ligos progresavimo arba mirties rizika (SR = 0,38; 95 % PI: 0,27, 0,54, , p < 0,001). Bendrojo IBLP mediana buvo 33,9 mėnesio (95 % PI: NĮ, NĮ) lenalidomido grupėje, palyginti su 19,0 mėnesio (95 % PI: 16,2, 25,6) placebo grupėje.

IBLP pagerėjo abiejuose pacientų pogrupiuose, tiek pacientų, kuriems pasireiškė PA , tiek pacientų, kuriems PA nebuvo pogrupiuose.

Tyrimo rezultatai, naudojant iki 2016 m. vasario 1 d. turimus duomenis, pateikti 6 lentelėje.

6 lentelė. Bendrų veiksmingumo duomenų santrauka

 

Lenalidomidas

Placebas

 

(N = 231)

(N = 229)

IBLP pagal tyrėjus

 

 

IBLP laiko medianaa, mėnesiai (95 % PI)b

56,9 (41,9, 71,7)

29,4 (20,7, 35,5)

 

Lenalidomidas

Placebas

 

(N = 231)

(N = 229)

SR [95 % PI]c, p vertėd

0,61 (0,48, 0,76), < 0,001

IBLP2e

 

 

IBLP2 laiko medianaa, mėnesiai (95 % PI)b

80,2 (63,3, 101,8)

52,8 (41,3, 64,0)

SR [95 % PI]c , p vertėd

0,61 (0,48, 0,78), < 0,001

Bendras išgyvenamumas

 

 

BI laiko medianaa, mėnesiai (95 % PI)b

111,0 (101,8, NĮ)

84,2 (71,0, 102,7)

8 metų išgyvenamumo dažnis, % (SK)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

SR [95 % PI]c , p vertėd

0,61 (0,46, 0,81), < 0,001

Stebėjimas

 

 

Medianaf (min., maks.), mėnesiai: visi išgyvenę pacientai

81,9 (0,0, 119,8)

81,0 (4,1, 119,5)

PI = pasikliautinis intervalas; SR = santykinė rizika; maks. = maksimalus; min. = minimalus; NĮ = negalima įvertinti; BI = bendras išgyvenamumas; IBLP = išgyvenamumas be ligos progresavimo;

aMediana pagrįsta Kaplano-Mejerio įverčiu.

b95 % PI apie medianą.

cRemiantis Kokso proporcingos rizikos modeliu, lyginančiu rizikos funkcijas, susijusias su nurodytomis pacientų grupėmis.

dP vertė paremta Kaplano-Mejerio kreivės skirtumų tarp nurodytų pacientų grupių nestratifikuotu log-rank testu.

eŽvalgomoji vertinamoji baigtis (IBLP2). Lenalidomidas, kurį vartojo tiriamieji iš placebo grupės, paskirti į kitą grupę prieš LP, iškodavus, nebuvo laikomas antriniu gydymu.

fStebėjimo laiko po AKLT mediana visiems išgyvenusiems tiriamiesiems.

Duomenys atnaujinti: 2009 gruodžio 17 d. ir 2016 m. vasario 1 d.

IFM 2005-02

Dalyvavimo tyrime kriterijus atitiko pacientai, kuriems diagnozavimo metu buvo < 65 metai, kuriems buvo atlikta AKLT ir kurie hematologinės būklės normalizavimosi metu pasiekė bent stabilios ligos atsaką. Po 2 lenalidomido konsolidavimo kursų (25 mg per parą, 1-21 28 dienų trukmės ciklo dienas) pacientai santykiu 1:1 buvo atsitiktinai priskirti palaikomojo gydymo lenalidomidu arba placebu grupei (10 mg vieną kartą per parą 1-28 pasikartojančių 28 dienų trukmės ciklų dienas, padidinta iki 15 mg vieną kartą per parą po to, kai 3 mėnesius nepasireiškė dozę ribojantis toksinis poveikis). Gydymas buvo tęsiamas, kol liga neprogresavo.

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis tyrime buvo išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP) (apibrėžiamas nuo atsitiktinio priskyrimo iki ligos progresavimo datos arba mirties, priklausomai nuo to, kuris įvyko pirmiau). Tyrimas nebuvo tęsiamas, siekiant apskaičiuoti bendrojo išgyvenamumo vertinamąją baigtį. Iš viso atsitiktinių imčių būdu atrinkta 614 pacientų: 307 pacientai buvo paskirti į lenalidomido grupę, o 307 pacientai – į placebo grupę.

Pagal Duomenų stebėjimo komiteto rekomendacijas tyrimasbuvo iškoduotas po to, kai viršyta IBLP iš anksto suplanuotos vidinės analizės ribinė vertė. Iškodavus, pacientams, vartojusiems placebą, nebuvo galima skirti lenalidomido, kol liga neprogresavo. Pastebėjus APPN išbalansavimą lenalidomido grupė buvo išformuota, taip aktyviai pritaikytos saugos priemonės (žr. 4.4 skyrių).

Remiantis IBLP rezultatais iškodavus po iš anksto suplanuotos vidinės analizės, naudojant 2010 m. liepos 7 d. duomenis (31,4 mėnesio stebėjimo laikotarpis), gydymas lenalidomidu 48 % sumažino ligos progresavimo riziką arba mirtingumą (SR = 0,52; 95 % PI: 0,41, 0,66, p < 0,001). Bendrojo IBLP mediana buvo 40,1 mėnesio (95 % PI: 35,7, 42,4) lenalidomido grupėje, palyginti su

22,8 mėnesio (95 % PI: 20,7, 27,4) placebo grupėje.

IBPL buvo trumpesnis pacientų, kuriems pasireiškė PA, pogrupyje, nei pacientų, kuriems PA nebuvo pogrupyje.

Atnaujintas IBLP įvertinimas, naudojant 2016 m. vasario 1 d. atnaujintus duomenis (96,7 mėnesio stebėjimo laikas), patvirtina IBLP pagerėjimą: SR = 0,57 (95 % PI: 0,47, 0,68, p < 0,001). Bendrojo IBLP mediana buvo 44,4 mėnesio (39,6, 52,0) lenalidomido grupėje, palyginti su 23,8 mėnesio (95 % PI: 21,2, 27,3) placebo grupėje. IBLP2: pastebėtas SR siekė 0,80 (95 % PI: 0,66, 0,98, p = 0,026) lenalidomido grupėje, palyginti su placebo grupe. Bendrojo IBLP2 mediana buvo 69,9 mėnesio (95 % PI: 58,1, 80,0) lenalidomido grupėje, palyginti su 58,4 mėnesio (95 % PI: 51,1, 65,0) placebo grupėje. BI: stebėtas SR siekė 0,90 (95 % PI: 0,72, 1,13, p = 0,355) lenalidomido grupėje, palyginti su placebo

grupe. Bendrojo išgyvenamumo laiko mediana buvo 105,9 mėnesio (95 % PI: 88,8, NĮ) lenalidomido grupėje, palyginti su 88,1 mėnesio (95 % PI: 80,7, 108,4) placebo grupėje.

Lenalidomido derinys su deksametazonu pacientams, kurie nėra tinkami kamieninių ląstelių

transplantacijai

Lenalidomido saugumas ir veiksmingumas buvo vertinti III fazės daugiacentriame, atsitiktinių imčių, atvirame, 3 grupių tyrime (MM-020), dalyvaujant mažiausiai 65 metų ar vyresniems pacientams arba jaunesniems nei 65 metų pacientams, kurie nebuvo tinkami kamieninių ląstelių transplantacijai, nes atsisakė kamieninių ląstelių transplantacijos arba kamieninių ląstelių transplantacija pacientui negali būti atliekama dėl kainos ar kitos priežasties. Tyrime (MM-020) buvo lyginamas lenalidomidas ir deksametazonas (Rd), skiriamas 2 skirtingus laikotarpius (t. y., iki ligos progresavimo [Rd grupė] arba ne daugiau kaip aštuoniolika 28 dienų ciklų [72 savaites, Rd18 grupė]), buvo lyginamas su melfalanu, prednizonu ir talidomidu (MPT), vartojamais ne daugiau kaip dvylika 42 dienų ciklų (72 savaites). Pacientai buvo atsitiktinai (1:1:1) priskirti 1 iš 3 gydymo grupių. Atsitiktinių imčių metu pacientai buvo stratifikuojami pagal amžių (≤ 75 metų palyginti su > 75 metų), stadiją (I ir II ISS stadijos palyginti su III stadija) ir šalį.

Rd ir Rd18 grupių pacientai vartojo 25 mg lenalidomido vieną kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28 dienų ciklo dienomis pagal protokolą. 40 mg deksametazono buvo skiriama vartoti kartą per parą kiekvieno 28 dienų ciklo 1-ą, 8-ą, 15-ą ir 22-ą dienomis. Pradinė dozė ir Rd bei Rd18 vartojimo režimas buvo koreguojami pagal amžių ir inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių). > 75 metų pacientai vartojo 20 mg deksametazono dozę kartą per parą kiekvieno 28 dienų ciklo 1-ą, 8-ą, 15-ą ir 22-ą dienomis. Tyrimo metu visi pacientai profilaktiškai vartojo antikoaguliantų (mažos molekulinės masės hepariną, varfariną, hepariną, mažą aspirino dozę).

Pirminis veiksmingumo įvertinimas tyrime buvo išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP). Iš viso tyrime dalyvavo 1 623 pacientai, 535 pacientai buvo atsitiktinai priskirti Rd vartojančiųjų grupei, 541 pacientas – Rd18 ir 547 pacientai – MPT vartojančiųjų grupei. Visose 3 grupėse demografinės ir su liga susijusios pradinės pacientų charakteristikos buvo proporcingos. Apskritai tyrimo tiriamieji sirgo progresavusios stadijos liga: 41 % visos tyrimo populiacijos nustatyta ISS III stadija, 9 % nustatytas sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas [KLkr] < 30 ml/min). Amžiaus mediana trijose grupėse buvo 73 metai.

Buvo atlikta atnaujinta IBLP, IBLP2 ir BI analizė, naudojant 2014 m. kovo. 3 d. atnaujintus duomenis, kurioje visų išgyvenusių tiriamųjų stebėjimo laiko mediana buvo 45,5 mėnesio, tyrimo rezultatai pateikti 7 lentelėje.

7 lentelė. Bendrų veiksmingumo duomenų santrauka

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

IBLP pagal tyrėjus – (mėnesiai)

 

 

 

IBLP laiko medianaa, mėnesiai (95 % PI)b

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

SR [95 % PI]c; p vertėd

 

 

 

Rd vs MPT

0,69 (0,59; 0,80); < 0,001

Rd vs Rd18

0,71 (0,61; 0,83); < 0,001

Rd18 vs MPT

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

IBLP 2e (mėnesiai)

 

 

 

IBLP2 laiko medianaa, mėnesiai (95 % PI)b

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

SR [95 % PI]c; p vertėd

 

 

 

Rd vs MPT

0,74 (0,63; 0,86); < 0,001

Rd vs Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Bendras išgyvenamumas (mėnesiai)

 

 

 

BI laiko medianaa, mėnesiai (95 % PI)b

58,9 (56,0, NĮ)

56,7 (50,1, NĮ)

48,5 (44,2; 52,0)

SR [95 % PI]c; p vertėd

 

 

 

Rd vs MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Rd vs Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

 

Rd18 vs MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

 

Stebėjimas (mėnesiai)

 

 

 

 

Medianaf (min., maks.): visi pacientai

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Mielomos atsakasg n (%)

 

 

 

 

PA

81 (15,1)

77 (14,2)

(9,3)

LGDA

152 (28,4)

154 (28,5)

(18,8)

DA

169 (31,6)

166 (30,7)

(34,2)

Bendras atsakas: PA, LGDA arba DA

402 (75,1)

397 (73,4)

(62,3)

Atsako trukmė – (mėnesiai)h

 

 

 

 

Medianaa (95 % PI)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

MG = mielomos gydymas; PI = pasikliautinasis intervalas; PA = pilnas atsakas; d = maža deksametazono dozė; SR = santykinė rizika; IMWG = tarptautinė mielomos darbinė grupė (angl. International Myeloma Working Group); IRAC = nepriklausomas atsako vertinimo komitetas (angl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalanas; maks. = maksimalus; min. = minimalus;

NĮ = negalima įvertinti; BI = bendras išgyvenamumas; P = prednizonas; IBLP = išgyvenamumas be ligos progresavimo; DA = dalinis atsakas; R = lenalidomidas; Rd = lenalidomidas skiriamas iki ligos progresavimo patvirtinimo (ang. Rd given until documentation of progressive disease; Rd18 = lenalidomidas skiriamas 18 ciklų; SK = standartinė klaida; T = talidomidas; LGDA = labai geras dalinis atsakas, vs = palyginti su.

aMediana pagrįsta Kaplano-Mejerio įverčiu.

b95 % PI apie medianą.

cRemiantis Kokso proporcingos rizikos modeliu, lyginančiu rizikos funkcijas, susijusias su nurodytomis pacientų grupėmis.

dP vertė paremta Kaplano-Mejerio kreivės skirtumų tarp nurodytų pacientų grupių nestratifikuotu log-rank testu.

eŽvalgomoji vertinamoji baigtis (IBLP2)

fMediana yra vienamatė statistika be koregavimo cenzūravimo tikslu.

gGeriausias patvirtinto atsako įvertinimas tyrimo gydymo fazės metu (kiekvienos atsako kategorijos apibrėžimams), duomenys atnaujinti 2013 m. gegužės . 24 d.

hDuomenys atnaujinti 2013 m. gegužės mėn. 24 d.

Lenalidomido vartojimas kartu su melfalanu ir prednizonu, po to taikant palaikomąjį gydymą pacientams, kurie nėra tinkami transplantacijai

Lenalidomido saugumas ir veiksmingumas buvo vertinti III fazės, daugiacentriame, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, 3 grupių tyrime (MM-015), kuriame dalyvavo pacientai, kurie buvo 65 metų arba vyresni ir kurių kreatinino kiekis serume buvo < 2,5 mg/dl. Tyrimo metu buvo lyginamas lenalidomido, melfalano ir prednizono derinio vartojimas (MPR), taikant palaikomąją monoterapiją lenalidomidu arba netaikant jos iki ligos progresavimo, su melfalano ir prednizono vartojimu ne daugiau nei 9 ciklus. Pacientai buvo santykiu 1:1:1 atsitiktinai priskirti vienai iš šių 3 gydymo grupių. Atsitiktinių imčių metu pacientai buvo stratifikuojami pagal amžių (≤ 75 metų palyginti su > 75 metų) ir stadiją (ISS; I ir II stadijos palyginti su III stadija).

Šiuo tyrimu buvo tiriamas indukcinis gydymas MRP deriniu (geriamoji 0,18 mg/kg melfalano dozė 1-4-ą pasikartojančių 28 dienų ciklų dienomis, geriamoji 2 mg/kg prednizono dozė 1-4-ą pasikartojančių 28 dienų ciklų dienomis ir geriamoji 10 mg per parą lenalidomido dozė 1-21-ą pasikartojančių 28 dienų ciklų dienomis) ne ilgiau kaip 9 ciklus. Pacientams, kurie baigė 9 ciklus arba kurie negalėjo baigti 9 ciklų dėl netoleravimo, buvo taikoma palaikomasis gydymas, pradedant geriamąja 10 mg per parą lenalidomido doze 1-21-ą pasikartojančių 28 dienų ciklų dienomis, kol liga neprogresavo.

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis tyrime buvo išgyvenamumas be ligos progresavimo

(IBLP). Iš viso tyrime dalyvavo 459 pacientai, 152 pacientai buvo atsitiktinai priskirti MPR+R grupei, 153 pacientai buvo atsitiktinai priskirti MPR+p grupei ir 154 pacientai buvo atsitiktinai priskirti

MPp+p grupei. Visose 3 grupėse demografinės ir su liga susijusios pradinės pacientų charakteristikos buvo proporcingos; maždaug 50 % pacientų, įtrauktų į kiekvieną grupę, nustatytos šios charakteristikos: ISS III stadija ir kreatinino klirensas < 60 ml/min. Amžiaus mediana buvo 71 metai

MPR+R bei MPR+p grupėse ir 72 metai MPp+p grupėje.

Buvo atlikta IBLP, IBLP2 ir BI analizė, naudojant 2013 m. balandžio mėn turimus duomenis, kurioje visų išgyvenusių tiriamųjų stebėjimo laiko mediana buvo 62,4 mėnesio, tyrimo rezultatai pateikti

8 lentelėje.

8 lentelė. Bendrų veiksmingumo duomenų santrauka

 

MPR+R

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

(N = 154)

IBLP pagal tyrėjus – (mėnesiai)

 

 

 

IBLP laiko medianaa, mėnesiai (95 % PI)

27,4 (21,3; 35,0)

14,3 (13,2; 15,7)

13,1 (12,0; 14,8)

SR [95 % PI]; p vertė

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

MPR+R vs MPR+p

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p vs MPp +p

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

IBLP2 − (mėnesiai) ¤

 

 

 

IBP2 laiko medianaa, mėnesiai (95 % PI)

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

28,8 (24,3; 33,8)

SR [95 % PI]; p vertė

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R vs MPR+p

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p vs MPp +p

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Bendras išgyvenamumas (mėnesiai)

 

 

 

BI laiko medianaa, mėnesiai (95 % PI)

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

53,9 (47,3; 64,2)

SR [95 % PI]; p vertė

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R vs MPR+p

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p vs MPp +p

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Stebėjimas (mėnesiai)

 

 

 

Mediana (min., maks.): visi pacientai

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

50,4 (0,5; 73,3)

Mielomos atsakas pagal tyrėjus n (%)

 

 

 

PA

30 (19,7)

17 (11,1)

9 (5,8)

DA

90 (59,2)

99 ( 64,7)

75 (48,7)

Stabili liga (SL)

24 (15,8)

31 (20,3)

63 (40,9)

Atsako negalima įvertinti (NĮ)

8 (5,3)

4 (2,6)

7 (4,5)

Atsako trukmė pagal tyrėjus (PA+DA) −

 

 

 

(mėnesiai)

 

 

 

Medianaa (95 % PI)

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

12,0 (9,4; 14,5)

PI = pasikliautinasis intervalas; PA = pilnas atsakas; SR = santykinė rizika; M = melfalanas; NĮ = negalima įvertinti; BI = bendras išgyvenamumas; p = placebas; P = prednizonas;

PL = progresuojanti liga; DA = dalinis atsakas; R = lenalidomidas; SL = stabili liga; LGDA = labai geras dalinis atsakas. a Mediana pagrįsta Kaplano-Mejerio įverčiu.

¤IBLP2 (žvalgomasis įvertinimas) buvo apibrėžiamas visiems pacientams (ITT) kaip laikas nuo atsitiktinio priskyrimo iki trečiosios eilės mielomos gydymo (MG) arba mirties visiems atsitiktinai priskirtiems pacientams.

Palaikomieji naujai diagnozuotos dauginės mielomos tyrimai

Buvo atliekamas atviras, atsitiktinių imčių, daugiacentris, III fazės tyrimas (ECOG E4A03), kuriame dalyvavo 445 pacientai, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma; 222 pacientai buvo atsitiktinai priskirti lenalidomido/mažos deksametazono dozės grupei, ir 223 pacientai buvo atsitiktinai priskirti lenalidomido/standartinės deksametazono dozės grupei. Pacientai, atsitiktinai priskirti lenalidomido/standartinės deksametazono dozės grupei, vartojo 25 mg lenalidomido per parą 1-21-

ą dienomis kas 28 dienas ir 40 mg deksametazono per parą 1-4-ą, 9-12-ą ir 17-20-ą dienomis kas

28 dienas keturis pirmuosius ciklus. Pacientai, atsitiktinai priskirti lenalidomido/mažos deksametazono dozės grupei, vartojo 25 mg lenalidomido per parą 1-21-ą dienomis kas 28 dienas ir mažą deksametazono dozę – 40 mg per parą 1-ą, 8-ą, 15-ą ir 22-ą dienomis kas 28 dienas. Lenalidomido/mažos deksametazono dozės grupėje 20 pacientų (9,1 %) buvo nutrauktas mažiausiai vienos dozės vartojimas, palyginti su 65 pacientais (29,3 %) lenalidomido/standartinės deksametazono dozės grupėje.

Atlikus post-hoc analizę, pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma, populiacijoje, lenalidomido/mažos deksametazono dozės grupėje nustatytas mažesnis – 6,8 % (15 iš 220) mirtingumas, palyginti su 19,3 % (43 iš 223) lenalidomido/standartinės deksametazono dozės grupėje, stebėjimo mediana buvo 72,3 savaitės.

Tačiau taikant ilgesnį kontrolinį stebėjimą, bendrojo išgyvenamumo skirtumas turi tendenciją mažėti lenalidomidą/mažą deksametazono dozę vartojančiųjų grupės naudai.

Dauginė mieloma, kai prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas

Lenalidomido veiksmingumas ir saugumas buvo vertinti dviejuose III fazės daugiacentriuose, atsitiktinių imčių, dvigubai akluose, placebu kontroliuotuose, paralelinių grupių kontroliuotuose tyrimuose (MM-009 ir MM-010), kuriuose buvo tirtas gydymas lenalidomido ir deksametazono deriniu prieš gydymą tik deksametazonu anksčiau gydytiems pacientams su daugine mieloma. Iš 353 pacientų MM-009 ir MM010 tyrimuose, kurie gavo lenalidomidą/deksametazoną, 45,6 % buvo 65 metų amžiaus ir vyresni. Iš 704 pacientų, vertintų MM-009 ir MM010 tyrimuose, 44,6 % buvo 65 metų amžiaus ir vyresni.

Abiejuose tyrimuose pacientai lenalidomido/deksametazono (len/deks) grupėje vartojo 25 mg geriamojo lenalidomido vieną kartą per parą 1-21 dienas ir atitinkamą placebo kapsulę vieną kartą per parą 22-28 dienas kiekvieno 28 dienų ciklo metu. Pacientai placebo/deksametazono (placebo/deks) grupėje vartojo 1 placebo kapsulę 1-28 dienas kiekvieno 28 dienų ciklo metu. Pacientai abiejose gydymo grupėse vartojo 40 mg geriamojo deksametazono vieną kartą per parą 1-4, 9-12 ir 17-

20 dienomis kiekvieno 28 dienų ciklo metu pirmus 4 gydymo ciklus. Po pirmų 4 gydymo ciklų deksametazono dozė buvo sumažinta iki 40 mg geriant vieną kartą per parą 1-4 dienas kiekvieno 28 dienų ciklo metu. Abiejuose tyrimuose gydymas buvo tęsiamas iki ligos progresavimo pradžios. Abiejuose tyrimuose dozės koregavimai buvo leidžiami remiantis klinikiniais ir laboratoriniais radiniais.

Pirminis veiksmingumo įvertinimas abiejuose tyrimuose buvo laikas iki progresijos (LIP). Iš viso MM-009 tyrime buvo tirti 353 pacientai; 177 len/deks grupėje ir 176 placebo/deks grupėje bei iš viso 351 pacientas buvo tirtas MM-010 tyrime; 176 len/deks grupėje ir 175 placebo/deks grupėje.

Abiejuose tyrimuose pradinės demografinės ir su liga susijusios charakteristikos len/deks ir placebo/deks grupėse buvo panašios. Abiejose pacientų populiacijose vidutinis amžius buvo 63 metai su panašiu vyrų ir moterų santykiu. ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Group) bendra būsena abiejose grupėse buvo panaši, kaip ir ankstesnių gydymų tipai bei skaičius.

Iš anksto suplanuota abiejų tyrimų vidinė analizė parodė, kad gydymas len/deks buvo statistiškai reikšmingai geresnis (p < 0,00001) už gydymą tik deksametazonu pagal pirminį tyrimo tikslą LIP (stebėjimo trukmės mediana buvo 98,0 savaitės). Be to, abiejuose tyrimuose pilno atsako ir bendro atsako dažniai len/deks grupėje buvo reikšmingai didesni nei placebo/deks grupėje. Šių analizių rezultatai lėmė abiejų tyrimųiškodavimą, kad pacientai placebo/deks grupėje galėtų gauti gydymą len/deks deriniu.

Buvo atlikta išplėstinė veiksmingumo stebėjimo analizė, stebėjimo trukmės mediana buvo

130,7 savaitės. 9 lentelėje apibendrinti veiksmingumo stebėjimo analizės rezultatai – apjungti MM-

009 ir MM-010 tyrimai.

Šioje apjungtoje išplėstinėje stebėjimo analizėje LIP mediana buvo 60,1 savaitės (95 % PI: 44,3, 73,1) pacientams, gydytiems len/deks (n = 353), palyginti su 20,1 savaitės (95 % PI: 17,7, 20,3) pacientams, gydytiems placebu/deks (n = 351). Išgyvenamumo be progresijos mediana buvo 48,1 savaitės (95 % PI: 36,4, 62,1) pacientams, gydytiems len/deks, palyginti su 20,0 savaičių (95 % PI: 16,1, 20,1) pacientams, gydytiems placebu/deks. Gydymo trukmės mediana len/deks grupėje buvo 44,0 savaitės (min.: 0,1, maks.: 254,9), placebo/deks grupėje – 23,1 savaitės (min.: 0,3, maks.: 238,1). Pilno atsako (PA), dalinio atsako (DA) ir bendro atsako (PA+DA) dažniai len/deks grupėje išliko reikšmingai didesni nei placebo/deks grupėje abiejuose tyrimuose. Bendro išgyvenamumo mediana apjungtų tyrimų išplėstinėje stebėjimo veiksmingumo analizėje pacientams, gydytiems len/deks, buvo 164,3 savaitės (95 % PI: 145,1, 192,6), palyginti su 136,4 savaitės (95 % PI: 113,1, 161,7) pacientams, gydytiems placebu/deks. Nepaisant to, kad 170 iš 351 pacientų, atsitiktinai parinktų į placebo/deks grupę, gavo gydymą lenalidomidu po ligos progresavimo arba po to, kai tyrimai buvo iškoduoti, aklumas, apjungta bendro išgyvenamumo analizė parodė statistiškai reikšmingai geresnį

išgyvenamumą gaunant len/deks, lyginant su placebu/deks (SR = 0,833, 95 % PI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

9 lentelė. Apibendrinti veiksmingumo analizės rezultatai, pateikti remiantis apjungtais MM-009 ir MM-010 tyrimų duomenimis (paskutinė duomenų įtraukimo data – atitinkamai 2008 m. liepos 23 d. ir 2008 m. kovo 2 d.)

Įvertinimas

len/deks

placebo/deks

 

 

(n = 353)

(n = 351)

 

Laikas iki reiškinio

 

 

SR [95 % PI], p vertė a

 

 

 

 

Laikas iki progresijos

60,1 [44,3;

20,1 [17,7;

0,350 [0,287; 0,426],p < 0,001

Mediana [95 % PI], savaitės

73,1]

20,3]

 

Išgyvenamumas be

48,1

20,0

0,393 [0,326; 0,473],

progresijos

[36,4; 62,1]

[16,1; 20,1]

p < 0,001

Mediana [95 % PI], savaitės

 

 

 

Bendras išgyvenamumas

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009],

Mediana [95 % PI], savaitės

192,6]

161,7]

p = 0,045

1 metų bendro

 

 

 

išgyvenamumo dažnis

82 %

75 %

 

Atsako dažnis

 

 

Naudos santykis [95 % PI],

 

 

 

p vertė b

Bendras atsakas [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Pilnas atsakas [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:Dvipusis „log rank“ testas, palyginantis išgyvenamumo kreives tarp gydymo grupių.

b:Dvipusis nuoseklumu koreguotas chi kvadrato testas.

Mielodisplaziniai sindromai

Lenalidomido veiksmingumas ir saugumas buvo vertintas pacientams, kuriems nustatyta nuo transfuzijos priklausoma anemija dėl mažos ar vidutinės 1 laipsnio rizikos mielodisplazinių sindromų, susijusių su 5q delecijos citogenetine anomalija, su kitomis citogenetinėmis anomalijomis arba be jų, atliekant du pagrindinius tyrimus: III fazės daugiacentrį, atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuotą, 3 grupių tyrimą, kuriame buvo tirtas gydymas dviejomis geriamojo lenalidomido dozėmis (10 mg ir 5 mg), lyginant su placebu (MDS-004); ir III fazės daugiacentrį, vienos grupės, atvirąjį lenalidomido (10 mg) tyrimą (MDS-003).

Toliau pateikti visos MDS-003 ir MDS-004 tyrimų metu tirtos į tyrimą įtrauktų pacientų populiacijos rezultatai; atskirai taip pat pateikti izoliuotos Del (5q) subpopuliacijos rezultata.

Atliekant MDS-004 tyrimą, kuriame 205 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo lygiomis dalimis atrinkti vartoti 10 mg, 5 mg lenalidomidą arba placebą, pirminę veiksmingumo analizę sudarė nepriklausomumo nuo transfuzijos atsako dažnis 10 mg ir 5 mg lenalidomido grupėse, lyginant su placebo grupe (dvigubai akla fazė nuo 16 iki 52 savaičių ir atvira fazė iš viso iki 156 savaičių). Pacientai, kuriems po 16 savaičių nenustatyta bent mažo eritroidinio atsako, turėjo nutraukti gydymą. Pacientai, kuriems po 16 savaičių nustatytas bent mažas eritroidinis atsakas, galėjo tęsti gydymą iki eritroidinio atkryčio, ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio. Pacientams, kurie iš pradžių vartojo placebą arba 5 mg lenalidomidą ir kuriems po 16 gydymo savaičių nenustatyta bent mažo eritroidinio atsako, buvo leidžiama pereiti nuo placebo prie 5 mg lenalidomido arba tęsti gydymą lenalidomidu didesne doze (nuo 5 mg iki 10 mg).

Atliekant MDS-003 tyrimą, kurio metu 148 pacientai vartojo 10 mg lenalidomido dozę, pirminę veiksmingumo analizę sudarė gydymo lenalidomidu veiksmingumo, siekiant pagerinti tiriamųjų, sergančių mažos ar vidutinės 1 laipsnio rizikos mielodisplaziniais sindromais, hemopoetinės sistemos būklę, įvertinimas.

10 lentelė. Apibendrinti veiksmingumo rezultatai– MDS-004 (dvigubai akla fazė) ir MDS-003 tyrimai, į tyrimą įtrauktų pacientų populiacija

Įvertinimas

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebas*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Nepriklausomumas nuo

38 (55,1 %)

24 (34,8 %)

4 (6,0 %)

86 (58,1 %)

transfuzijos

 

 

 

 

(≥ 182 dienos) #

 

 

 

 

Nepriklausomumas nuo

42 (60,9 %)

33 (47,8 %)

5 (7,5 %)

97 (65,5 %)

transfuzijos

 

 

 

 

(≥ 56 dienos) #

 

 

 

 

Laiko iki nepriklausomumo nuo

4,6

4,1

0,3

4,1

transfuzijos mediana (savaitės)

 

 

 

 

Nepriklausomumo nuo

Netaikoma

Netaikoma

Netaikoma

114,4

transfuzijos trukmės mediana

*

*

*

 

(savaitės)

 

 

 

 

Hgb padidėjimo mediana, g/dl

6,4

5,3

2,6

5,6

† Tiriamieji, gydyti 10 mg lenalidomido 21 pasikartojančių 28 dienų ciklų dieną †† Tiriamieji, gydyti 5 mg lenalidomido 28 pasikartojančių 28 dienų ciklų dienas

* Didžioji dalis placebą vartojusių pacientų, prieš pereidami į atvirąją fazę, dėl nepakankamo veiksmingumo po 16 gydymo savaičių nutraukė dvigubai aklą gydymą

#Susiję su ≥ 1g/dl Hgb padidėjimu

∞ Nepasiekta (t. y., mediana nepasiekta)

MDS-004 tyrimo metu gydant 10 mg lenalidomidu reikšmingai didesnė mielodisplaziniais sindromais sergančių pacientų dalis atitiko pagrindinį nepriklausomumo nuo transfuzijos įvertinimo kriterijų

(> 182 dienos) nei gydant placebu (55,1 % plg. 6,0 %). 27 (57,4 %) iš 47 pacientų su izoliuota Del (5q) citogenetine anomalija, gydytų lenalidomido 10 mg, nustatytas nepriklausomumas nuo raudonųjų kraujo ląstelių transfuzijos.

Laiko iki nepriklausomumo nuo transfuzijos mediana 10 mg lenalidomido grupėje buvo 4,6 savaitės. Nepriklausomumo nuo transfuzijos trukmės mediana nebuvo pasiekta nė vienoje gydymo grupėje, tačiau lenalidomidu gydytiems tiriamiesiems ji turėtų viršyti 2 metus. Hemoglobino (Hgb) padidėjimas mediana 10 mg grupėje, lyginant su pradiniu įvertinimu, buvo 6,4 g/dl.

Tarp papildomų tyrimo įvertinimo kriterijų buvo citogenetinis atsakas (10 mg grupėje didelis ir mažas citogenetinis atsakas nustatytas atitinkamai 30,0 % ir 24,0 % tiriamųjų), su sveikata susijusios gyvenimo kokybės (angl. Health Related Quality of Life, HRQoL) įvertinimas ir progresavimas į ūminę mieloidinę leukemiją. Citogenetinio atsako ir HRQoL rezultatai atitiko pagrindinius įvertinimo kriterijų rezultatus gydymo lenalidomidu naudai, lyginant su placebu.

MDS-003 tyrimo metu 10 mg lenalidomido grupėje didelė dalis (58,1 %) mielodispziniais sindromais sergančių pacientų pasiekė nepriklausomumą nuo transfuzijos (> 182 dienos). Laiko iki nepriklausomumo nuo transfuzijos mediana buvo 4,1 savaitės. Nepriklausomumo nuo transfuzijos trukmės mediana buvo 114,4 savaitės. Hemoglobino (Hgb) padidėjimas mediana buvo 5,6 g/dl. Didelis ir mažas citogenetinis atsakas nustatytas atitinkamai 40,9 % ir 30,7 % tiriamųjų.

Didelė dalis tiriamųjų, įtrauktų dalyvauti MDS-003 (72,9 %) ir MDS-004 (52,7 %) tyrime, prieš tai vartojo eritropoezę skatinančias medžiagas.

Mantijos ląstelių limfoma

Lenalidomido saugumas ir veiksmingumas mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams buvo vertinti II fazės daugiacentriame, atsitiktinių imčių, atvirame tyrime, lyginant su atskirai vartojamu tyrėjo parinktu vaistiniu preparatu pacientams, kuriems paskutinis gydymas buvo neveiksmingas arba kuriems liga pasikartojo nuo vieno iki trijų kartų (MCL-002 tyrimas).

Į tyrimą buvo įtraukti mažiausiai 18 metų pacientai, kuriems nustatyta histologiškai patvirtinta mantijos ląstelių limfoma ir KT įvertinama liga. Pacientai prieš tai turėjo būti gavę tinkamą gydymą

mažiausiai vienu ankstesniu chemoterapijos vaistų deriniu. Taip pat įtraukimo į tyrimą metu pacientai turėjo būti netinkami intensyviai chemoterapijai ir (arba) transplantacijai. Pacientai santykiu 2:1 buvo atsitiktinai priskirti lenalidomido arba kontrolinei grupei. Tyrėjo parinktas gydymas buvo parinktas prieš atsitiktines imtis, jį sudarė monoterapija chlorambucilu, citarabinu, rituksimabu, fludarabinu ar gemcitabinu.

Buvo skiriama geriamoji 25 mg vieną kartą per parą lenalidomido dozė pirmąsias 21 pasikartojančių 28 dienų trukmės ciklų dienas (nuo D1 iki D21) iki ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio pasireiškimo. Pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumas, turėjo vartoti mažesnę pradinę 10 mg lenalidomido paros dozę pagal tą patį grafiką.

Lenalidomido ir kontrolinėje grupėje pradiniai demografiniai duomenys buvo panašūs. Abiejose pacientų populiacijose vidutinis amžius buvo 68,5 metų, vyrų ir moterų santykis panašus. Bendra būklė pagal ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Group) abiejose grupėse buvo panaši, taip pat buvo panašus ir anksčiau taikytų gydymų skaičius.

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis MCL-002 tyrime buvo išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP).

Gydymui atrinktų pacientų (ITT) populiacijos veiksmingumo rezultatus įvertino nepriklausomas vertinimo komitetas (angl. Independent Review Committee, IRC), jie pateikiami lentelėje toliau.

11 lentelė. Veiksmingumo rezultatų santrauka – MCL-002 tyrimas, gydymui atrinktų pacientų populiacija

 

Lenalidomido grupė

Kontrolinė grupė

 

N = 170

N = 84

IBLP

 

 

 

IBLP, medianaa [95 % PI]b (savaitės)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Nuoseklioji SR [95 % PI]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

Nuoseklusis „log rank“ testas, p vertėe

 

0,004

Atsakasa, n (%)

 

 

 

Pilnas atsakas (PA)

(4,7)

0 (0,0)

Dalinis atsakas (DA)

(35,3)

9 (10,7)

Stabili liga (SL)b

(29,4)

44 (52,4)

Progresuojanti liga (PL)

(20,0)

26 (31,0)

Neatlikta / nėra duomenų

(10,6)

5 (6,0)

BAD (PA, PAn, DA), n (%) [95 % PI]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

p vertėe

 

< 0,001

PAD (PA, PAn), n (%) [95 % PI]c

8 (4,7) [2,05; 9,06]

0 (0,0) [95,70V 100,00]

p vertėe

 

0,043

Atsako trukmė, medianaa [95 % PI] (savaitės)

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 (36,3; 80,9)

Bendras išgyvenamumas

 

 

 

SR [95 % PI]c

 

0,89 [0,62; 1,28]

„Log rank“ testas, p vertė

 

0,520

PI = pasikliautinis intervalas; PAD = pilno atsako dažnis; PA= pilnas atsakas; PAn = pilnas atsakas, nepatvirtintas; DSK =Duomenų stebėjimo komitetas; ITT = gydymui atrinkti pacientai (angl. intent-to-treat); SR = santykinė rizika; KM = Kaplanas-Mejeris;

MTPI = mantijos ląstelių limfomos tarptautinis prognostinis indeksas; NT = netaikoma; BAD = bendras atsako dažnis; PL = progresuojanti liga; IBPL = išgyvenamumas be ligos progresavimo; DA = dalinis atsakas; KLT = kamieninių ląstelių transplantacija; SL = stabili liga; SK = standartinė klaida.

aMediana pagrįsta Kaplano-Mejerio įverčiu.

bIntervalas buvo skaičiuojamas kaip 95 % PI apie išgyvenamumo laiko medianą.

cVidurkis ir mediana yra vienamatės statistikos duomenys be koregavimo cenzūravimo tikslu.

dTarp stratifikavimo kintamųjų buvo laikas nuo diagnozės iki pirmosios dozės (< 3 metai ir ≥ 3 metai), laikas nuo paskutinio ankstesniojo sisteminio limfomos gydymo iki pirmosios dozės (< 6 mėnesiai ir ≥ 6 mėnesiai), anksčiau atlikta KLT (taip ar ne) ir pradinis MTPI (maža, vidutinė ir didelė rizika).

eNuoseklusis testas buvo pagrįstas „log-rank“ testo statistikos svoriniu vidurkiu naudojant nestratifikuotą imties dydžio didinimo „log-rank“ testą ir pirminės analizės nestratifikuotą „log-rank“ testą. Pusiausvyros koeficientai pagrįsti nustatytais reiškiniais trečiojo DSK posėdžio metu ir skirtumu tarp nustatytų ir tikėtinų reiškinių pirminės analizės metu. Pateikiama susijusi nuoseklioji SR ir atitinkamas 95 % PI.

Tyrimo MCL-002 metu ITT populiacijoje nustatytas akivaizdus bendras mirčių skaičiaus per

20 savaičių padidėjimas: 22 iš 170 (13 %) pacientų lenalidomido grupėje ir 6 iš 84 (7 %) pacientų kontrolinėje grupėje. Pacientams, kuriems navikas buvo labai proliferavęs, atitinkami skaičiai buvo 16 iš 81 (20 %) ir 2 iš 28 (7 %) (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti lenalidomido tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis dauginei mielomai, mielodisplaziniams sindromams ir mantijos ląstelių limfomai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Lenalidomidas turi asimetrišką anglies atomą, todėl gali būti optiškai aktyvių S(-) ir R(+) formų.

Lenalidomidas gaminamas kaip raceminis mišinys. Lenalidomidas paprastai geriau tirpsta organiniuose tirpikliuose, bet geriausiai tirpsta 0,1N HCl tirpale.

Absorbcija

Sveikų savanorių organizme nevalgius lenalidomidas greitai absorbuojamas, maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama tarp 0,5 ir 2 valandų po vaisto išgėrimo. Pacientų ir sveikų savanorių organizme maksimali koncentracija (Cmax) ir plotas po koncentracijos laiko kreive (AUC) didinant vaisto dozę, didėja proporcingai. Kartotinės dozės nesukelia žymios vaistinio preparato akumuliacijos. Plazmoje santykinė lenalidomido S- ir R- enantiomero ekspozicija yra atitinkamai maždaug 56% ir 44%.

Sveikiems savanoriams vartojant preparatą kartu su riebiu ir kaloringu maistu, sumažėjo absorbavimas, todėl maždaug 20 % sumažėjo plotas po koncentracijos laiko kreive (AUC) ir 50 % sumažėjo Cmax plazmoje. Tačiau atliekant pagrindinius dauginės mielomos ir mielodisplazinių sindromų registravimo tyrimus, kurių metu buvo nustatytas lenalidomido veiksmingumas ir saugumas, vaistinis preparatas buvo vartojamas neatsižvelgiant į maisto vartojimą. Taigi lenalidomidą galima vartoti kartu su maistu ar be jo.

Populiacijos farmakokinetikos analizės rodo, kad išgerto lenalidomido absorbcijos greitis DM

(daugine mieloma), MDS ir MLL sergantiems pacientams yra panašus.

Pasiskirstymas

In vitro (14C)-lenalidomidas mažai jungėsi su plazmos baltymais, susijungusio su plazmos baltymais vaisto kiekis pacientų, sergančių daugine mieloma ir sveikų savanorių buvo atitinkamai 23 % ir 29 %.

Sveikiesiems tiriamiesiems vartojant 25 mg per parą, lenalidomido patenka į spermą (< 0,01 % dozės); praėjus 3 dienoms po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo, vaistinio preparato spermoje neaptinkama (žr. 4.4 skyrių).

Biotransformacija ir eliminacija

In vitro atliktų žmogaus metabolizmo tyrimų rezultatai rodo, kad lenalidomidas nėra metabolizuojamas citochromo P450 fermentų, o tai reiškia, kad lenalidomido skyrimas kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais citochromo P450 fermentus, neturėtų sukelti metabolinės vaistinių preparatų sąveikos žmogui. In vitro atlikti tyrimai parodė, kad lenalidomidas neturi slopinančio poveikio CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ar UGT1A1. Todėl, vartojant kartu su šių fermentų substratais, lenalidomidas kliniškai reikšmingos vaistinių preparatų sąveikos sukelti neturėtų.

In vitro tyrimai rodo, kad lenalidomidas nėra žmogaus krūties vėžiui atsparaus baltymo (angl. breast cancer resistant protein, BCRP), su atsparumu daugeliui vaistų susijusio baltymo (angl. multidrug resistance protein, MRP) nešiklių MRP1, MRP2 ar MRP3, organinių anijonų nešiklių (angl. organic anion transporters, OAT) OAT1 ir OAT3, organinių anijonų nešiklio polipeptido 1B1 (angl. organic anion transporting polypeptide, OATP1B1), organinių katijonų nešiklių (angl. organic cation transporters, OCT) OCT1 ir OCT2, vaistinių ir toksiškų medžiagų išnešimo (angl. multidrug and toxin

extrusion, MATE) baltymo MATE1 bei organinių katijonų nešiklių novel (angl. organic cation transporters novel, OCTN) OCTN1 ir OCTN2 substratas.

In vitro tyrimai rodo, kad lenalidomidas neturi slopinamojo poveikio žmogaus tulžies druskų pernašos siurbliui (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ir OCT2.

Didžioji dalis lenalidomido pašalinama per inkstus. Bendras inkstų išskyrimas lyginant su visu klirensu asmenims, kurių inkstų funkcija normali, buvo 90 %, 4 % lenalidomido pašalinama su išmatomis.

Lenalidomidas prastai metabolizuojamas, 82 % nepakitusio lenalidomido dozės pašalinama su šlapimu. Hidroksi-lenalidomidas ir N-acetil-lenalidomidas sudaro atitinkamai 4,59 % ir 1,83 % pašalintos dozės. Lenalidomido inkstų klirensas viršija glomerulų filtracijos greitį, todėl išskyrimas bent jau tam tikru laipsniu vyksta aktyvios sekrecijos būdu.

Vartojant 5–25 mg per parą dozes, sveikiems savanoriams pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 3 valandos, o pacientams, sergantiems daugine mieloma, mielodisplaziniais sindromais arba mantijos ląstelių limfoma, svyruoja nuo 3 iki 5 valandų.

Senyvi pacientai

Specialių klinikinių tyrimų, skirtų lenalidomido farmakokinetikai pagyvenusiems žmonėms įvertinti, neatlikta. Į populiacijos farmakokinetikos analizes buvo įtraukti pacientai nuo 39 iki 85 metų, jos rodo, kad amžius lenalidomido klirensui (ekspozicijai plazmoje) įtakos neturi. Kadangi senyviems pacientams inkstų funkcija dažnai būna susilpnėjusi, dozę parinkti reikia atsargiai, bei stebėti inkstų funkciją.

Sutrikusi inkstų funkcija

Lenalidomido farmakokinetika ištirta tiriamiesiems su inkstų funkcijos sutrikimu dėl nepiktybinių būklių. Šiame tyrime inkstų funkcija klasifikuojama naudojant du metodus: matuojant kreatinino klirensą šlapime per 24 valandas ir vertinant kreatinino klirensą pagal Kokrofto-Gaulto (angl. Cockcroft-Gault) formulę. Rezultatai rodo, kad mažėjant inkstų funkcijai (< 50 ml/min) bendras lenalidomido klirensas proporcingai mažėja sąlygodamas AUC didėjimą. Tiriamiesiems, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir galutinės stadijos inkstų liga, AUC padidėjo atitinkamai maždaug 2,5, 4 ir 5 kartus, palyginti su tiriamųjų, kurių inkstų funkcija buvo normali, ir tiriamųjų, kuriems nustatytas lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, grupe. Lenalidomido pusinės eliminacijos laikas pacientams, kurių kreatinino klirensas

> 50 ml/min, padidėjo nuo apytiksliai 3,5 valandų iki 9 valandų asmenims, su sutrikusia inkstų funkcija < 50 ml/min. Tačiau inkstų sutrikimas nepakeitė geriamojo lenalidomido rezorbcijos. Cmax buvo panašus tarp sveikų asmenų ir pacientų su inkstų funkcijos sutrikimu. Maždaug 30 % vaistinio preparato iš organizmo buvo pašalinta per vieną 4 valandų trukmės hemodializės procedūrą. Rekomenduojamas dozės koregavimas pacientams su inkstų funkcijos nepakankamumu pateiktas

4.2 skyriuje.

Sutrikusi kepenų funkcija

Į populiacijos farmakokinetikos analizes buvo įtraukti pacientai, kuriems nustatytas lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (N = 16, bendras bilirubinas nuo > 1 iki ≤ 1,5 x VNR arba AST > VNR), kurios rodo, kad lengvas kepenų funkcijos sutrikimas lenalidomido klirensui (ekspozicijai plazmoje) įtakos neturi. Duomenų apie vartojimą pacientams, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra.

Kiti svarbūs veiksniai

Populiacijos farmakokinetikos analizės rodo, kad kūno svoris (33-135 kg), lytis, rasė ir hematologinės piktybinės ligos tipas (DM, MDS arba MLL) neturi kliniškai reikšmingo poveikio lenalidomido klirensui suaugusių pacientų organizme.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Buvo atliktas embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimas su beždžionėmis, kurioms per parą buvo duodama nuo 0,5 mg/kg iki 4 mg/kg lenalidomido. Šio tyrimo duomenimis vaikingoms beždžionių patelėms duodant lenalidomido, veiklioji medžiaga sukėlė jauniklių išorinių apsigimimų, įskaitant išangės nebuvimą ir viršutinių bei apatinių galūnių apsigimimus (lenkta, trumpa, netaisyklingai susiformavusi, netaisyklingai pasukta galūnė ir (arba) išnykusi galūnės dalis, oligodaktilija ir (arba) polidaktilija).

Pavieniams vaisiams taip pat nustatyti įvairūs vidaus organų pokyčiai (dėmėtumas, raudoni židiniai įvairiuose organuose, nedidelė bespalvė masė virš atrioventrikulinio vožtuvo, maža tulžies pūslė, netaisyklingai susiformavusi diafragma).

Lenalidomidas gali sukelti ūminį toksinį poveikį, mažiausios mirtinos dozės po geriamo vaisto skyrimo graužikams buvo > 2000 mg/kg/parą. Pakartotinas geriamo vaisto skyrimas po 75, 150 ir 300 mg/kg/parą dozėmis žiurkėms iki 26 savaičių sukėlė grįžtamą nuo gydymo priklausantį mineralizacijos padidėjimą inkstų geldelėse visų trijų dozių grupėse – šis polinkis buvo būdingesnis patelėms. Maksimali nestebėtų pašalinių poveikių dozė (MNPPD, angl. NOAEL) buvo mažesnė nei 75 mg/kg/parą ir yra apytikriai 25 kartus didesnė nei kasdienė žmogui skiriama dozė, remiantis AUC ekspozicija. Kartotinas geriamo vaisto skyrimas 4 ir 6 mg/kg/parą dozėmis beždžionėms iki

20 savaičių sukėlė mirtingumą ir reikšmingą toksinį poveikį (didelį svorio netekimą, raudonųjų ir baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų skaičiaus sumažėjimą, daugelio organų kraujosruvas, virškinimo trakto uždegimą, limfinio audinio ir kaulų čiulpų atrofiją), Kartotinas geriamo vaisto skyrimas beždžionėms po 1 ir 2 mg/kg/parą, tokią dozę skiriant iki 1 metų, sukėlė grįžtamus pokyčius kaulų čiulpų ląstelėms, nedaug sumažino mieloidinių ląstelių / eritroidinių ląstelių santykį bei užkrūčio liaukos atrofiją. Nedidelis baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus sumažėjimas buvo stebėtas vartojant

1 mg/kg/parą dozę, kuri, remiantis AUC palyginimais, apytikriai atitinka dozę žmogui.

In vitro (bakterijų mutacija, žmogaus limfocitų, pelių limfoma, Sirijos žiurkėno embriono (angl. Syrian Hamster Embryo) ląstelių transformacija) ir in vivo (žiurkių mikrobranduoliai) mutageniškumo tyrimai neatskleidė jokių su vaistu susijusių poveikių nei genų, nei chromosomų lygmenyje.

Karcinogeniškumo tyrimai su lenalidomidu atlikti nebuvo.

Toksinio poveikio vystymuisi tyrimai buvo prieš tai atlikti su triušiais. Šiuose tyrimuose triušiams buvo sugirdyta 3, 10 ir 20 mg/kg/parą dozė. Vidurinės plaučių skilties nebuvimas buvo stebėtas priklausomai nuo dozės esant 10 ir 20 mg/kg/parą dozei, inkstų vietos pakitimai buvo stebėti esant 20 mg/kg/parą dozei. Nors tai buvo stebima esant dozėms, toksinėms vaikingoms patelėms, tai gali būti priskiriama tiesioginiam poveikiui. Be to, skiriant 10 ir 20 mg/kg/parą dozę buvo stebėti vaisiaus minkštųjų audinių ir skeleto pakitimai.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Bevandenė laktozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Kapsulės apvalkalas

Revlimid 2,5 mg/ 10 mg/ 20 mg kietosios kapsulės Želatina

Titano dioksidas (E171) Indigokarminas (E132)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Revlimid 5 mg/ 25 mg kietosios kapsulės Želatina

Titano dioksidas (E171)

Revlimid 7,5 mg kietosios kapsulės Želatina

Titano dioksidas (E171) Geltonasis geležies oksidas (E172)

Revlimid 15 mg kietosios kapsulės Želatina

Titano dioksidas (E171) Indigokarminas (E132)

Užrašo rašalas Šelakas Propilenglikolis

Juodasis geležies oksidas (E172) Kalio hidroksidas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Polivinilchlorido (PVC) / polichlorotrifluoroetileno (PCTFE) / aliuminio lizdinės plokštelės, kuriose yra po 7 kietąsias kapsules.

Revlimid 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg kietosios kapsulės

Pakuotėje yra 7 arba 21 kapsulė. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Revlimid 7,5 mg/ 20 mg/25 mg kietosios kapsulės

Pakuotėje yra 21 kapsulė.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kapsulių negalima atidaryti arba traiškyti. Jei lenalidomido miltelių pateko ant odos, reikia nedelsiant gerai nuplauti odą vandeniu su muilu. Jei lenalidomido miltelių pateko ant gleivinių, juos reikia gerai nuplauti vandeniu.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia grąžinti vaistininkui saugiai tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Revlimid 2,5 mg kietosios kapsulės

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg kietosios kapsulės

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg kietosios kapsulės

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg kietosios kapsulės

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg kietosios kapsulės

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg kietosios kapsulės

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg kietosios kapsulės

EU/1/07/391/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. birželio 14 d.

Paskutinio perregistravimo data 2017 m. vasario 16 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai