Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Preparato charakteristikų santrauka - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasSamsca
ATC kodasC03XA01
Sudėtistolvaptan
GamintojasOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Samsca 15 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 15 mg tolvaptano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra apie 35 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Mėlyna, trikampė, nedaug išgaubta, vienoje pusėje pažymėta „OTSUKA“ ir „15“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusių žmonių hiponatremijos, išsivysčiusios dėl antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromo (ADHSSS), gydymas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozės titravimo metu atidžiai stebima natrio koncentracija kraujo serume ir kraujo tūris (žr. 4.4 skyrių), todėl gydyti Samsca reikia pradėti ligoninėje.

Dozavimas

Gydymą tolvaptanu reikia pradėti, skiriant 15 mg dozę vieną kartą per parą. Dozę galima didinti iki didžiausios toleruojamos 60 mg dozės, skiriamos vieną kartą per parą, kol bus pasiekta pageidaujama natrio koncentracija serume. Titruojant dozę, reikia stebėti natrio koncentraciją pacientų kraujo serume ir kraujo tūrį (žr. 4.4 skyrių). Jei natrio koncentracijos serume reikšmės gerėja nepakankamai, reikia pagalvoti apie kitas gydymo galimybes: arba vietoj tolvaptano, arba papildomas – kartu su tolvaptanu. Naudojant tolvaptaną kartu su kitomis gydymo galimybėmis gali padidėti per greitos natrio koncentracijos kraujo serume korekcijos rizika (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).Jei natrio koncentracija kraujo serume didėja tinkamai, pacientus reikia ištirti dėl kitų kartu pasireiškiančių ligų irreguliariai matuoti natrio koncentraciją kraujyje bei spręsti dėl tolimesnio gydymotolvaptanu poreikio. Hiponatremijos atveju apie gydymo trukmę sprendžiama pagal kartu pasireiškiančią ligą ir jos gydymą. Manoma, kad gydymas tolvaptanu turi būti tęsiamas tol, kol kartu pasireiškianti liga bus tinkamai gydoma arba iki to laiko, kai hiponatremija kliniškai nebepasireikš.

Samsca negalima vartoti su greipfrutų sultimis (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tolvaptano negalima skirti pacientams, kuriems pasireiškia anurija (žr. 4.3 skyrių).

Nebuvo atlikta tolvaptano tyrimų su pacientais, kuriems pasireiškė sunkus inkstų nepakankamumas. Veiksmingumas ir saugumas šioje grupėje nėra gerai ištirtas.

Turimais duomenimis, dozės keisti nereikia tada, kai pasireiškia lengvo arba vidutinio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Nėra informacijos apie pacientus, sergančius sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (Child-Plugh C klasė). Šiems pacientams dozę reikia keisti atsargiai ir matuoti elektrolitų koncentracijas bei kraujo tūrį (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems pasireiškia lengvo arba vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Plugh A ir B klasės), dozės koreguoti nereikia.

Senyvo amžiaus pacientai

Senyvo amžiaus pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Tolvaptano saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams dar neištirti. Samsca nerekomenduojama vartoti vaikams.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Geriau vartoti ryte, neatsižvelgiant į valgymą. Tabletes reikia nuryti nekramčius, užgeriant stikline vandens.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai

Anurija

Tūrio sumažėjimas

Hipovoleminė hiponatremija

Hipernatremija

Pacientai, kurie nejaučia troškulio

Nėštumas (žr. 4.6 skyrių)

Žindymas (žr. 4.6 skyrių)

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skubus natrio koncentracijos žymaus padidinimo serume poreikis

Nebuvo atlikta tolvaptano tyrimo, esant skubiam natrio koncentracijos žymaus padidinimo serume poreikiui. Reikia svarstyti apie tokių pacientų alternatyvaus gydymo galimybes.

Priėjimas prie geriamo vandens

Vartojant tolvaptano gali pasireikšti nepageidaujamų reakcijų dėl skysčių netekimo, pvz., troškulys, burnos sausumas ir skysčių netekimas (žr. 4.8 skyrių). Todėl pacientams vanduo turi būti prieinamas, kad jie galėtų pakankamai atsigerti. Jei tolvaptanas skiriamas pacientams, kuriems skysčių vartojimas ribojamas, reikia būti atsargiems, kad skysčių netekimas pacientų organizme nebūtų per didelis.

Skysčių netekimas

Reikia stebėti skysčių tūrio būklę tolvaptaną vartojantiems pacientams, nes dėl gydymo tolvaptanu gali pasireikšti sunkus skysčių netekimas, tai yra inkstų funkcijos sutrikimo rizikos faktorius. Jei skysčių netekimas tampa akivaizdus, imkitės atitinkamų priemonių, kurios gali apimti poreikį pertraukti arba sumažinti tolvaptano dozę ir padidinti skysčių vartojimą.

Šlapimo takų obstrukcija

Turi būti garantuota šlapimo nutekėjimo galimybė. Pacientams, kuriems dalinai užblokuotas šlapimo nutekėjimas, pavyzdžiui, esant prostatos hipertrofijai ar skausmingam šlapinimuisi, yra didesnė ūmaus šlapimo susilaikymo rizika.

Skysčių ir elektrolitų balansas

Ypač atidžiai reikia stebėti visų pacientų ir ypač tų, kuriems pasireiškia inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimai, skysčių ir elektrolitų būklę. Tolvaptano vartojimas gali per greitai padidinti natrio koncentracija kraujo serume (≥ 12 mmol/l per 24 valandas, žr. informaciją žemiau); todėl reikia atidžiai stebėti visų pacientų natrio koncentraciją kraujo serume nuo gydymo pradžios praėjus ne vėliau kaip 4- 6 valandoms. Per pirmąsias 1-2 dienas ir laikotarpį iki tolvaptano dozės stabilizavimo, mažiausiai kas 6 valandas, reikia stebėti pacientų natrio koncentraciją kraujo serume ir kraujo tūrį.

Per greita natrio koncentracijos kraujo serume korekcija

Pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą natrio koncentracija kraujo serume yra labai maža, gali būti didesnė rizika per greitos natrio koncentracijos kraujo serume korekcijos.

Per greita hiponatremijos korekcija (padidėjimas ≥12 mmol/l per 24 valandas) gali sukelti osmozinę demielinizaciją, kuri pasireiškia dizartrija, mutizmu, disfagija, letargija, afektiniais pokyčiais, spazmine tetraplegija, traukuliais, koma arba mirtimi. Todėl, pradėjus gydymą, reikia atidžiai stebėti pacientų natrio koncentraciją kraujo serume ir kraujo tūrį (žr. aukščiau).

Siekiant sumažinti hiponatremijos per greitos korekcijos riziką, natrio koncentraciją reikia didinti mažiau nei 10-12 mmol/l/ per 24 valandas ir mažiau nei 18 mmol/l/ per 48 valandas. Todėl ankstyvoje gydymo fazėje korekcijai taikomos atsargesnės ribos.

Jei natrio koncentracijos korekcija atitinkamai po vaisto pavartojimoper pirmąsias 6 valandas viršija 6 mmol/l arba per pirmąsias 6-12 valandų – 8 mmol/l, reikia pagalvoti, kad natrio koncentracijos korekcija kraujo serume gali būti per greita. Šiems pacientams reikia dažniau stebėti natrio koncentraciją kraujo serume ir rekomenduojama jiems skirti hipotoninį tirpalą. Jeigu natrio koncentraciją kraujo serume didėja ≥ 12 mmol/l per 24 valandas arba ≥ 18 mmol/l per 48 valandas, gydymą tolvaptanu reikia sustabdyti arba nutraukti ir paskirti hipotoninį tirpalą.

Pacientams, kuriems yra didesnė demielinizacijos sindromo rizika, pavyzdžiui, hipoksija, alkoholizmas, mitybos nepakankamumas, natrio koncentracijos korekcijos tinkamas greitis gali būti mažesnis nei pacientams, kuriems nėra rizikos veiksnių; šiems pacientams korekcijos greitį reikia reguliuoti labai atsargiai.

Pacientai, kuriems prieš pradedant gydymą Samsca buvo skiriamas kitas gydymas nuo hiponatremijos arba kiti natrio koncentraciją kraujo serume didinantys vaistiniai preparatai (žr. 4.5skyrių) turi būti gydomi labai atsargiai. Šiems pacientams dėl potencialaus papildomo poveikio gali būti didesnė greitos serumo natrio korekcijos rizika per pirmąsias 1–2 gydymo dienas.

Samsca kartu su kitu gydymu nuo hiponatremijos ir natrio koncentraciją kraujo serume didinančiais vaistiniais preparatais skirti nerekomenduojama kaip pradinį gydymą arba pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą natrio koncentracija kraujo serume yra labai maža (žr. 4.5 skyrių).

Cukrinis diabetas

Diabetu sergantiems pacientams, kurių gliukozės koncentracija yra padidėjusi (pvz., virš 300mg/dl), gali pasireikšti pseudohiponatriemija. Prieš gydant tolvaptanu ir gydymo metu reikiapaneigti šios būklės buvimo galimybę. Tolvaptanas gali sukelti hiperglikemiją (žr. 4.8 skyrių). Todėl reikia atidžiai prižiūrėti pacientus, kurie serga cukriniu diabetu. Tai ypač aktualu gydantII tipo cukriniu diabetu sergančius pacientus, kurių būklė nėra tinkamai sureguliuota.

Toksinis poveikis kepenims

Vaistų sukeltas kepenų pažeidimas buvo stebimas atliekant klinikinius tyrimus, kurių metu buvo tiriamas ilgalaikis tolvaptano vartojimas skirtingai galimai indikacijai (autosominei dominantinei policistinei inkstų ligai) didesnėmis nei patvirtintai indikacijai dozėmis (žr. 4.8 skyrių).

Šių klinikinių tyrimų metu 3 pacientams, kurie buvo gydomi tolvaptanu, buvo stebimas kliniškai reikšmingas alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas serume (daugiau nei 3kartus už viršutinę normos ribą) bei kliniškai reikšmingas bendrojo bilirubino kiekio padidėjimas serume (daugiau nei 2 kartus už viršutinę normos ribą). Be to, reikšmingas ALT aktyvumo padidėjimas dažniau buvo stebimas pacientams, kurie buvo gydomi tolvaptanu [4,4 % (42/958)] palyginti su pacientais, vartojusiais placebą [1,0 % (5/484)]. Asparagininės transaminazės aktyvumo serume padidėjimas (3xVNR (viršutinė normos riba)) stebėtas 3,1 % (30/958) tolvaptaną vartojusių pacientų ir 0,8 %

(4/484) placebą vartojusių pacientų. Dauguma kepenų fermentų pokyčių buvo stebimi per pirmuosius 18 gydymo mėnesių. Nutraukus gydymą tolvaptanu, padidėjimas palaipsniui išnykdavo. Šie duomenys gali reikšti, kad tolvaptanas gali sukelti negrįžtamą ir galimai mirtiną kepenų pažeidimą.

Tolvaptaną vartojantiems pacientams, kurie pranešė apie kepenų pažeidimo simptomus, įskaitant nuovargį, anoreksiją, nemalonius pojūčius dešinėje viršutinėje pilvo dalyje, tamsų šlapimą, ar geltą, reikia nedelsiant atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Jeigu yra įtariamas kepenų pažeidimas, reikia nedelsiant nutraukti tolvapatano vartojimą ir pradėti tinkamą gydymą bei atlikti tyrimus, kurie padėtų nustatyti galimą pažeidimo priežastį. Pakartotinai pacientų gydyti tolvaptanu negalima, nebent aiškiai nustatoma, kad kepenų pažeidimas yra nesusijęs su gydymu tolvaptanu.

Anafilaksija

Samsca pateikus į rinką, labai retai buvo pranešta apie anafilaksijos (įskaitant anafilaksinį šoką ir generalizuotą bėrimą) atvejus, pasireiškusius pavartojus šio vaistinio preparato. Pacientus reikia atidžiai stebėti gydymo metu. Jeigu pasireiškia anafilaksinė reakcija arba kita sunki alerginė reakcija,reikia nedelsiant nutraukti Samsca vartojimą ir pradėti taikyti tinkamą gydymą.

Laktozės ir galaktozės netoleravimas

Samsca sudėtyje yra pagalbinės medžiagos laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojimas kartu su kitu gydymu nuo hiponatremijos ir natrio koncentraciją serume didinančiais vaistiniais preparatais

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose kartu būtų vartojamas Samsca ir kitas gydymas nuo hiponatremijos, toks kaip hipertoninis natrio chlorido tirpalas, geriamieji natrio preparatai ar natrio koncentraciją kraujo serume didinantys vaistiniai preparatai, patirties nėra. Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra daug natrio, pavyzdžiui, šnypščiosios skausmą malšinančios tabletės ir tam tikras natrio sudėtyje turintis dispepsijos gydymas taip pat gali padidinti natrio koncentraciją kraujo serume. Samsca vartojimas kartu su kitu gydymu nuo hiponatremijos arba kitais natrio koncentraciją kraujo serum didinančiais vaistiniais preparatais gali sukelti padidėjusią greitos natrio koncentracijos kraujo serume korekcijos riziką (žr. 4.4 skyrių) ir todėl nerekomenduojamas kaip pradinis gydymas arba pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą natrio koncentracija kraujo serume yra labai maža , nes dėl greitos natrio koncentracijos kraujo serume korekcijos gali kilti osmozinė demielinizacijos rizika(žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Pavartojus stipriai veikiančių CYP3A4 inhibitorių, tolvaptano koncentracija plazmoje padidėjo iki 5,4 karto po laiko-koncentracijos kreive (AUC) esančiame plote. Kartu su tolvaptanu skirti CYP3A4

inhibitorius (pvz., ketokonazolį, makrolidinius antibiotikus, diltiazemą) reikia atsargiai (žr. 4.4skyrių). Vartojant tolvaptaną su greipfrutų sultimis, tolvaptano ekspozicija padidėjo 1,8 karto. Pacientai, vartojantys tolvaptaną, turi vengti gerti greipfrutų sultis.

CYP3A4 induktoriai

Pavartojus CYP3A4 induktorių, tolvaptano koncentracija plazmoje sumažėjo iki 87% (AUC). Skirti CYP3A4 induktorius (pvz., rifampiciną, barbitūratus) kartu su tolvaptanu reikia atsargiai.

CYP3A4 substratai

CYP3A4 substrato tolvaptano skyrimas sveikiems asmenims neturėjo įtakos kai kurių kitų CYP3A4 substratų (pvz., varfarino arba amiodarono) koncentracijai plazmoje. Lovastatino koncentraciją plazmoje tolvaptanas padidino nuo 1,3 iki 1,5 karto. Nors šis padidėjimas kliniškai nereikšmingas, jis rodo, kad tolvaptanas gali padidinti CYP3A4 substratų ekspoziciją.

Diuretikai

Nors neatrodo, kad yra sinergistinis arba pridėtinis tolvaptano ir kilpinių bei tiazidinių diuretikų derinio vartojimo kartu poveikis, kiekvienos grupės medžiaga gali sukelti sunkią dehidraciją, tai yra inkstų funkcijos sutrikimo rizikos faktorius. Jei skysčių netekimas arba inkstų funkcijossutrikimas tampa akivaizdus, imkitės atitinkamų priemonių, kurios gali apimti poreikį pertraukti arba sumažinti tolvaptano ir (arba) diuretikų dozę, padidinti skysčių vartojimą, įvertinti ir imtis priemonių dėl kitų galimų inkstų funkcijos sutrikimo arba skysčių netekimo priežasčių.

Digoksinas

Esant stabiliai būklei, digoksino koncentracijos buvo didesnės (didžiausia koncentracija kraujo plazmoje [Cmax] padidėjo1,3 karto, o plotas po koncentracijos plazmoje priklausomybės nuo laiko kreive[AUCτ] padidėjo 1,2 karto), kai vaistas buvo daug kartų skiriamas kartu su vienkartine 60mg tolvaptano paros doze. Todėl gydant tolvaptanu pacientus, kuriems skiriamas digoksinas, reikia stebėti, ar nepasireiškia digoksino perdozavimo požymių.

Vartojimas kartu su vazopresino analogais

Kartu su akvaretiniu poveikiu inkstams, tolvaptanas blokuoja kraujagyslių vazopresino V2 receptorius, kurie dalyvauja atpalaiduojant krešėjimo faktorius (pvz., von Willebrand’o faktorių) iš endotelio ląstelių. Todėl vazopersino analogų, tokių kaip desmopresinas, poveikis gali būti susilpnėjęs pacientams, vartojantiems šiuos analogus siekiant išvengti arba kontroliuoti kraujavimą, kai jie vartojami kartu su tolvaptanu,

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie tolvaptano vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Samsca negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo tolvaptanu metu.

Žindymas

Nežinoma, ar tolvaptan išsiskiria į motinos pieną. Tyrimuose su žiurkėmis nustatyta, kad tolvaptanas išsiskiria į pieną.

Galimas pavojus žmogui nežinomas. Samsca negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Dviejų vaisingumo tyrimų su žiurkėmis metu nustatytas poveikis tėvų generacijai (sumažėjęs maisto suvartojimas ir kūno svorio priaugimas, seilėtekis), tačiau tolvaptano poveikio patinų vaisingumui ir jokio poveikio vaisiui nenustatyta. Abiejų tyrimų metu pastebėtas sutrikęs patelių lytinis ciklas.

Pastebimo kenksmingo poveikio nesukeliantis lygis (NOAEL) tiriant poveikį patelių reprodukcijai (100 mg/kg/per parą) buvo apie 16 kartų maksimalios žmogui rekomenduojamos dozės skaičiuojant mg/m2.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Samsca gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau vairuojant transporto priemones ir valdant mechanizmus, reikia atsižvelgti į tai, kad kartais gali atsirasti galvos svaigimas, nuovargis ar alpimas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Tolvaptano nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo įvertinimas remiasi 3 294 pacientų, kurie buvo gydomi tolvaptanu, klinikinių tyrimų duomenų bazės duomenimis ir jie atitinka veikliosios medžiagos

farmakologines savybes. Farmakodinaminiu požiūriu nuspėjamos ir dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos yra troškulys, burnos sausumas ir poliakiurija, pasireiškusios apie 18%, 9% ir 6% pacientų.

Nepageidaujamos reakcijos, pateikiamos lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų dažniai apibūdinami kaip labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1.000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10.000 iki <1/1000), labai reti (<1/10.000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Dažnis

 

 

 

klasė

 

 

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

Imuninės sistemos

 

 

 

anafilaksinis

sutrikimai

 

 

 

šokas,

 

 

 

 

generalizuotas

 

 

 

 

bėrimas

Metabolizmo ir

 

polidipsija,

 

 

mitybos sutrikimai

 

dehidratacija,

 

 

 

 

hiperkalemija,

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

sumažėjęs apetitas

 

 

Nervų sistemos

 

 

skonio jutimo

 

sutrikimai

 

 

sutrikimas

 

Kraujagyslių

 

ortostatinė

 

 

sutrikimai

 

hipotenzija

 

 

Virškinimo trakto

pykinimas

vidurių

 

 

sutrikimai

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

burnos sausumas

 

 

Odos ir poodinio

 

ekchimozė,

 

 

audinio sutrikimai

 

niežulys

 

 

Inkstų ir šlapimo

 

poliakiurija,

inkstų funkcijos

 

takų sutrikimai

 

poliurija

sutrikimas

 

Bendrieji

troškulys

astenija,

 

 

sutrikimai ir

 

karščiavimas

 

 

vartojimo vietos

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Tyrimai

 

padidėjusi

 

 

 

 

kreatinino

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

serume

 

 

Chirurginės ir

 

per greita

 

 

terapinės

 

hiponatremijos

 

 

procedūros

 

korekcija, kartais

 

 

 

 

sukelianti

 

 

 

 

neurologinius

 

 

 

 

simptomus

 

 

Klinikiniuose tyrimuose vertinant kitas indikacijas buvo nustatytas toks nepageidaujamas poveikis: dažni: alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4skyrių), hipernatremija, hipoglikemija, hiperurikemija, sinkopė, svaigimas, galvos skausmas, negalavimas, viduriavimas, kraujas šlapime.

nedažni: bilirubino kiekio padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), niežtintis bėrimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu sveiki savanoriai gerai toleravo vienkartines dozes iki 480mg ir keletą kartų per parą skiriamas dozes iki 300 mg per parą, gydant 5 dienas.

Tolvaptano vidutinė letalinė dozė (LD50), skiriant vaistą per burną žiurkėms ir šunims, buvo

>2 000 mg/kg. Po vienkartinės 2 000 mg/kg dozės (didžiausios galimos dozės) paskyrimo žiurkių ir šunų mirtingumo nenustatyta. Vienkartinė, per burną vartota 2 000 mg/kg dozė buvo mirtina pelėms, pasireiškė tokie toksiškumo simptomai, kaip susilpnėjęs lokomotorinis aktyvumas, svirduliuojanti eisena, tremoras ir hipotermija.

Numatomas gausus ir ilgalaikis vandens išsiskyrimas (laisvas vandens išsiskyrimas). Reikia vartoti pakankamai skysčių.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – diuretikai, vazopresino antagonistai, ATC kodas – C03XA01

Tolvaptanas yra selektyvus vazopresino V2 receptorių antagonistas, kurio afinitetas V2 receptoriams yra didesnis už natūralaus arginino vazopresino. Vartojant per burną nuo 15 iki 60mg tolvaptano dozes, padidėja šlapimo išsiskyrimas, didinamas vandens išsiskyrimas, sumažėja šlapimo osmozinė koncentracija ir padidėja natrio koncentracija serume. Natrio ir kalio išsiskyrimas su šlapimu reikšmingai nepasikeičia. Vartojant gydomąsias koncentracijas, reikšmingas tolvaptano metabolitų farmakologinis poveikis žmonėms nepasireiškia.

Skiriant tolvaptano dozes nuo 15 iki 120 mg per burną, per 2 valandas reikšmingai padidėjo šlapimo išsiskyrimo greitis. Per parą išsiskiriančio šlapimo tūrio padidėjimas priklausė nuo dozės. Po vienkartinės per burną skiriamos dozės nuo 15 iki 60 mg vartojimo šlapimo išsiskyrimo greitis sumažėjo iki pradinio lygio po 24 valandų. Per laikotarpį nuo 0 iki 12 valandų vidutiniškai išsiskyrė apie 7 litrus nepriklausomai nuo dozės. Skiriant reikšmingai didesnes tolvaptano dozes, gaunamas ilgiau išliekantis atsakas, nesikeičiant išsiskyrimo apimčiai, nes veiklioji tolvaptano koncentracija išlieka ilgesnį laiką.

Hiponatremija

2 pagrindinių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų metu iš viso 424 pacientams, kuriems dėl įvairių priežasčių (širdies nepakankamumo [ŠN], kepenų cirozės, ADHSSS ir kt.) pasireiškė euvoleminė arba hipervoleminė hiponatremija (natrio koncentracija serume <135 mEq/l), tolvaptanas (n=216) arba placebas (n=208) buvo skiriamas 30 dienų, pradinė dozė buvo 15 mg per parą. Dozę buvo galima didinti iki 30 ir 60 mg per parą, priklausomai nuo atsako, naudojant 3dienų titravimo schemą. Tyrimo pradžioje natrio koncentracija buvo 129 mEq/l (diapazonas – nuo 114 iki 136).

Pirminis vertinimo kriterijus šiuose tyrimuose buvo vidutinis paros AUC rodiklis, keičiantis serumo natrio koncentracijai nuo pradinės iki 4-os dienos ir nuo pradinės iki 30-os dienos. Tolvaptanas buvo pranašesnis už placebą (p<0,0001) abiejų laikotarpių metu abiejuose tyrimuose. Šis poveikis nustatytas visiems pacientams, sunkių atvejų (natrio koncentracija serume: <130 mEq/l) ir lengvų atvejų (natrio koncentracija serume: 130 – <135 mEq/l) pogrupiuose ir visų ligos etiologinių veiksnių pogrupiuose (pvz., širdies nepakankamumo, cirozės, ADHSSS ir kt.). Nutraukus gydymą po 7 dienų, natrio rodikliai sumažėjo iki koncentracijos, lygios koncentracijai pacientų, kuriems buvo skiriamas placebas.

Po 3 gydymo dienų atlikus dviejų tyrimų bendrąją analizę, nustatyta, kad natrio koncentracija serume tolvaptano grupėje normalizavosi penkis kartus dažniau nei placebo grupėje (49% ir 11 %). Šis poveikis išliko iki 30-os dienos, kai normali koncentracija dažniau išliko tolvaptano pacientų grupėje, lyginant su placebo grupe (60 % ir 27 %). Šis atsakas nustatytas pacientams, nepriklausomai nuo lydinčios ligos. Savarankiškai atliekamo sveikatos būklės vertinimo rezultatai, gauti įvertinus psichikos sutrikimų rodiklius pagal SF-12 sveikatos klausimyną, buvo statistiškai reikšmingi ir nustatytas kliniškai reikšmingas pagerėjimas, gydymui skiriant tolvaptaną, lyginant su placebu.

Ilgalaikio tolvaptano vartojimo saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo vertinami, iki 106savaičių laikotarpiu atliekant pacientų (bet kokios etiologijos), kurie anksčiau dalyvavo viename iš pagrindinių hiponatremijos tyrimų, klinikinį tyrimą. Atvirame, tęstiniame tyrime gydymas tolvaptanu buvo pradėtas su 111 pacientų, neatsižvelgiant į jų ankstesnes atsitiktines imtis. Natrio koncentracijos serume pagerėjimas buvo stebimas nuo pat pirmos dienos pradėjus dozės skyrimą ir išliko gydymo metu atliekant vertinimus iki 106 savaitės. Nutraukus gydymą, natrio koncentracija serume sumažėjo iki apytiksliai pradinių reikšmių, nepaisant grįžimo prie standartinės gydymo priežiūros.

Klinikinių tyrimų metu gauti duomenys, tiriant kitas pacientų grupes

EVEREST (Vazopresino antagonizmo veiksmingumas širdies nepakankamumo tyrime su tolvaptanu) buvo ilgalaikių rezultatų, dvigubai aklas, kontroliuojamasis klinikinis tyrimas su pacientais, kurie buvo gydomi ligoninėje dėl ŠN pablogėjimo ir esant per didelio skysčių susikaupimo simptomams. Ilgalaikių rezultatų tyrimo metu viso 2 072 pacientams buvo skiriama 30 mg tolvaptano, laikantis priežiūros standartų (PS), ir 2 061 pacientui buvo skiriamas placebas, laikantis PS. Pirminis tyrimo objektas buvo gydymo tolvaptanu + PS bei gydymo placebu + PS poveikio palyginimas mirties dėl bet kokių priežasčių atvejų metu ir pirmo mirties atvejo dėl širdies ir kraujagyslių susirgimo (ŠK) metu ar patekus į ligoninę dėl ŠN. Gydymas tolvaptanu nepasižymėjo palankiu ar nepalankiu statistiškai reikšmingu poveikiu, vertinant bendrą išgyvenamumą arba nustatant mirštamumo dėl ŠK ar gydymo ligoninėje dėl ŠN kombinuotą vertinimo kriterijų ir kliniškai neįrodė svarbios naudos.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Samsca tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis hiponatremijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Išgėrus tolvaptano, jis greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro praėjus maždaug 2 valandoms po dozės vartojimo. Tolvaptano absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 56%. Vartojant kartu su maistu, koncentracija plazmoje nesikeičia. Po vienkartinės≥300 mg dozės didžiausios koncentracijos plazmoje stabilizuojasi, galbūt dėl absorbcijos prisotinimo. Galutinės pusinės eliminacijos periodas yra apie 8 valandos, stabili tolvaptano koncentracija gaunama po pirmosios dozės. Tolvaptanas grįžtamai susijungia su plazmos baltymais (98 %).

Biotransformacija ir eliminacija

Tolvaptanas smarkiai metabolizuojamas kepenyse. Su šlapimu nepakitusioje formoje išsiskiria mažiau kaip 1% veikliosios medžiagos. Eksperimentų, atliekamų su tolvaptanu, žymėtu radioaktyviosiomis medžiagomis, nustatyta, kad 40% radioaktyvumo nustatyta šlapime ir 59% – išmatose, kur nepakitusio tolvaptano radioaktyvumas buvo 32% . Tolvaptanas yra tik nedidelėplazmos sudėtinė dalis (3%).

Tiesinis pobūdis

15 – 60 mg tolvaptano dozių farmakokinetika yra linijinė.

Farmakokinetika specialiose pacientų grupėse

Amžius tolvaptano klirensui reikšmingos įtakos neturi.

Poveikis tolvaptano farmakokinetikai lengvo ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimų atvejais (Child-Pugh A ir B klasės) buvo tiriamas 87 pacientams, kurie sirgo įvairios kilmės kepenų ligomis. Skiriant nuo 5 iki 60 mg dozes, kliniškai reikšmingų klirenso pokyčių nenustatyta. Turima labai nedaug informacijos apie pacientus, kuriems pasireiškė sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (Child-Plugh C klasė).

Populiacijos farmakoninetinėje analizėje tiriant pacientus, sergančius kepenų edema, tolvaptano AUC pacientams, kuriems pasireiškė sunkus (Child-Plugh C klasė) ir lengvas arba vidutinio sunkumo (Child- Plugh A ir B klasė) inkstų nepakankamumas, buvo 3,1 ir 2,3 kartus didesnis nei sveikiems asmenims.

Analizuojant pacientų, sergančių širdies nepakankamumu, pacientų, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi nedaug (kreatinino klirensas [Ccr] – 50 – 80 ml/min) arba vidutiniškai (Ccr – 20 – 50 ml/min), grupių farmakokinetiką, tolvaptano koncentracijos reikšmingai nesiskyrė nuo tų pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali (Ccr 80 – 150 ml/min). Tolvaptano veiksmingumas ir saugumas pacientams, kurių kreatinino klirensas siekė <10 ml/min, nebuvo vertinamas ir todėl nėra žinomas.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo arba galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nustatytas teratogeninis poveikis triušiams, skiriant po 1 000 mg/kg per parą (ekspozicija 15 kartų didesnė už žmogui rekomenduojamą dozę, remiantis AUC rodikliais). Teratogeninio poveikio triušiams nenustatyta, skiriant 300 mg/kg per parą (ekspozicija apie 2,5 – 5,3 karto didesnė už žmogui rekomenduojamą dozę, remiantis AUC rodikliu).

Atlikus žiurkių tyrimus iki vaikavimosi ir po jo, buvo stebimas kaulėjimo sulėtėjimas ir mažesnis jauniklių svoris, skiriant didelę 1000 mg/kg dozę per parą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kukurūzų krakmolas

Hidroksipropilceliuliozė

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Indigokarmino (E 132) aliuminio kraplakas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 x 1 tablečių PVC/aliuminio perforuotoje vienadozėje lizdinėje plokštelėje. 30 x 1 tablečių PVC/aliuminio perforuotoje vienadozėje lizdinėje plokštelėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/539/001-002

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2009 m. rugpjūčio mėn. 03 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Samsca 30 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 30 mg tolvaptano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra apie 70 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Mėlyna, apvali, nedaug išgaubta, vienoje pusėje pažymėta „OTSUKA“ ir „30“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių žmonių hiponatremijos, išsivysčiusios dėl antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromo (ADHSSS), gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozės titravimo metu atidžiai stebima natrio koncentracija kraujo serume ir kraujo tūris(žr. 4.4 skyrių), todėl gydyti Samsca reikia pradėti ligoninėje.

Dozavimas

Gydymą tolvaptanu reikia pradėti, skiriant 15 mg dozę vieną kartą per parą. Dozę galima didinti iki didžiausios toleruojamos 60 mg dozės, skiriamos vieną kartą per parą, kol bus pasiekta pageidaujama natrio koncentracija serume. Titruojant dozę, reikia stebėti natrio koncentraciją pacientų kraujo serume ir kraujo tūrį (žr. 4.4 skyrių). Jei natrio koncentracijos serume reikšmės gerėja nepakankamai, reikia pagalvoti apie kitas gydymo galimybes: arba vietoj tolvaptano, arba papildomas– kartu su tolvaptanu. Naudojant tolvaptaną kartu su kitomis gydymo galimybėmis gali padidėti per greitos natrio koncentracijos kraujo serume korekcijos rizika (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Jei natrio koncentracija kraujo serume didėja tinkamai, pacientus reikia ištirti dėl kitų kartu pasireiškiančių ligų ir reguliariai matuoti natrio koncentraciją kraujyje bei spręsti dėl tolimesnio gydymo tolvaptanu poreikio. Hiponatremijos atveju apie gydymo trukmę sprendžiama pagal kartu pasireiškiančią ligą ir jos gydymą. Manoma, kad gydymas tolvaptanu turi būti tęsiamas tol, kol kartu pasireiškianti liga bus tinkamai gydoma arba iki to laiko, kai hiponatremija kliniškai nebepasireikš.

Samsca negalima vartoti su greipfrutų sultimis (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tolvaptano negalima skirti pacientams, kuriems pasireiškia anurija (žr. 4.3 skyrių).

Nebuvo atlikta tolvaptano tyrimų su pacientais, kuriems pasireiškė sunkus inkstų nepakankamumas. Veiksmingumas ir saugumas šioje grupėje nėra gerai ištirtas.

Turimais duomenimis, dozės keisti nereikia tada, kai pasireiškia lengvo arba vidutinio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Nėra informacijos apie pacientus, sergančius sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (Child-Plugh C klasė). Šiems pacientams dozę reikia keisti atsargiai ir matuoti elektrolitų koncentracijas bei kraujo tūrį (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems pasireiškia lengvo arba vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Plugh A ir B klasės), dozės koreguoti nereikia.

Senyvo amžiaus pacientai

Senyvo amžiaus pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Tolvaptano saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18metų paaugliams dar neištirti. Samsca nerekomenduojama vartoti vaikams.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Geriau vartoti ryte, neatsižvelgiant į valgymą. Tabletes reikia nuryti nekramčius, užgeriant stikline vandens.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai

Anurija

Tūrio sumažėjimas

Hipovoleminė hiponatremija

Hipernatremija

Pacientai, kurie nejaučia troškulio

Nėštumas (žr. 4.6 skyrių)

Žindymas (žr. 4.6 skyrių)

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skubus natrio koncentracijos žymaus padidinimo serume poreikis

Nebuvo atlikta tolvaptano tyrimo, esant skubiam natrio koncentracijos žymaus padidinimo serume poreikiui. Reikia svarstyti apie tokių pacientų alternatyvaus gydymo galimybes.

Priėjimas prie geriamo vandens

Vartojant tolvaptano gali pasireikšti nepageidaujamų reakcijų dėl skysčių netekimo, pvz., troškulys, burnos sausumas ir skysčių netekimas (žr. 4.8 skyrių). Todėl pacientams vanduo turi būti prieinamas, kad jie galėtų pakankamai atsigerti. Jei tolvaptanas skiriamas pacientams, ku riems skysčių vartojimas ribojamas, reikia būti atsargiems, kad skysčių netekimas pacientų organizme nebūtų per didelis.

Skysčių netekimas

Reikia stebėti skysčių tūrio būklę tolvaptaną vartojantiems pacientams, nes dėl gydymo tolvaptanu gali pasireikšti sunkus skysčių netekimas, tai yra inkstų funkcijos sutrikimo rizikos faktorius. Jei skysčių netekimas tampa akivaizdus, imkitės atitinkamų priemonių, kurios gali apimti poreikį pertraukti arba sumažinti tolvaptano dozę ir padidinti skysčių vartojimą.

Šlapimo takų obstrukcija

Turi būti garantuota šlapimo nutekėjimo galimybė. Pacientams, kuriems dalinai užblokuotas šlapimo nutekėjimas, pavyzdžiui, esant prostatos hipertrofijai ar skausmingam šlapinimuisi, yra didesnė ūmaus šlapimo susilaikymo rizika.

Skysčių ir elektrolitų balansas

Ypač atidžiai reikia stebėti visų pacientų ir ypač tų, kuriems pasireiškia inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimai, skysčių ir elektrolitų būklę. Tolvaptano vartojimas gali per greitai padidinti natrio koncentracija kraujo serume (≥ 12 mmol/l per 24 valandas, žr. informaciją žemiau); todėl reikia atidžiai stebėti visų pacientų natrio koncentraciją kraujo serume nuo gydymo pradžios praėjus ne vėliau kaip 4- 6 valandoms. Per pirmąsias 1-2 dienas ir laikotarpį iki tolvaptano dozės stabilizavimo, mažiausiai kas 6 valandas, reikia stebėti pacientų natrio koncentraciją kraujo serume ir kraujo tūrį.

Per greita natrio koncentracijos kraujo serume korekcija

Pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą natrio koncentracija kraujo serume yra labaimaža, gali būti didesnė rizika per greitos natrio koncentracijos kraujo serume korekcijos.

Per greita hiponatremijos korekcija (padidėjimas ≥12 mmol/l per 24 valandas) gali sukelti osmozinę demielinizaciją, kuri pasireiškia dizartrija, mutizmu, disfagija, letargija, afektiniais pokyčiais, spazmine tetraplegija, traukuliais, koma arba mirtimi. Todėl, pradėjus gydymą, reikia atidžiai stebėti pacientų natrio koncentraciją kraujo serume ir kraujo tūrį (žr. aukščiau).

Siekiant sumažinti hiponatremijos per greitos korekcijos riziką, natrio koncentraciją reikia didinti mažiau nei 10-12 mmol/l/ per 24 valandas ir mažiau nei 18 mmol/l/ per 48 valandas. Todėl ankstyvoje gydymo fazėje korekcijai taikomos atsargesnės ribos.

Jei natrio koncentracijos korekcija atitinkamai po vaisto pavartojimo per pirmąsias 6 valandas viršija 6 mmol/l arba per pirmąsias 6-12 valandų – 8 mmol/l, reikia pagalvoti, kad natrio koncentracijos korekcija kraujo serume gali būti per greita. Šiems pacientams reikia dažniau stebėti natrio koncentraciją kraujo serume ir rekomenduojama jiems skirti hipotoninį tirpalą. Jeigu natrio koncentraciją kraujo serume didėja ≥ 12 mmol/l per 24 valandas arba ≥ 18 mmol/l per 48 valandas, gydymą tolvaptanu reikia sustabdyti arba nutraukti ir paskirti hipotoninį tirpalą.

Pacientams, kuriems yra didesnė demielinizacijos sindromo rizika, pavyzdžiui, hipoksija, alkoholizmas, mitybos nepakankamumas, natrio koncentracijos korekcijos tinkamas greitis gali būti mažesnis nei pacientams, kuriems nėra rizikos veiksnių; šiems pacientams korekcijos greitį reikia reguliuoti labai atsargiai.

Pacientai, kuriems prieš pradedant gydymą Samsca buvo skiriamas kitas hiponatremijos gydymas nuo hiponatremijos arba kiti natrio koncentraciją kraujo serume didinantys vaistiniai preparatai(žr. 4.5 skyrių) turi būti gydomi labai atsargiai. Šiems pacientams dėl potencialaus papildomo poveikio gali būti didesnė greitos serumo natrio korekcijos rizika per pirmąsias 1-–2 gydymo dienas.

Samsca kartu su kitu gydymu nuo hiponatremijos ir natrio koncentraciją kraujo serume didinančiais vaistiniais preparatais skirti nerekomenduojama kaip pradinį gydymą arba pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą natrio koncentracija kraujo serume yra labai maža(žr. 4.5 skyrių).

Cukrinis diabetas

Diabetu sergantiems pacientams, kurių gliukozės koncentracija yra padidėjusi (pvz., virš 300mg/dl), gali pasireikšti pseudohiponatriemija. Prieš gydant tolvaptanu ir gydymo metu reikia paneigti šios būklės buvimo galimybę. Tolvaptanas gali sukelti hiperglikemiją (žr. 4.8 skyrių). Todėl reikia atidžiai prižiūrėti pacientus, kurie serga cukriniu diabetu. Tai ypač aktualu gydantII tipo cukriniu diabetu sergančius pacientus, kurių būklė nėra tinkamai sureguliuota.

Toksinis poveikis kepenims

Vaistų sukeltas kepenų pažeidimas buvo stebimas atliekant klinikinius tyrimus, kurių metu buvo tiriamas ilgalaikis tolvaptano vartojimas skirtingai galimai indikacijai (autosominei dominantinei policistinei inkstų ligai didesnėmis nei patvirtintai indikacijai dozėmis (žr. 4.8 skyrių).

Šių klinikinių tyrimų metu 3 pacientams, kurie buvo gydomi tolvaptanu, buvo stebimas kliniškai reikšmingas alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas serume (daugiau nei 3kartus už viršutinę normos ribą) bei kliniškai reikšmingas bendrojo bilirubino kiekio padidėjimas serume (daugiau nei 2 kartus už viršutinę normos ribą). Be to, reikšmingas ALT aktyvumo padidėjimas dažniau buvo stebimas pacientams, kurie buvo gydomi tolvaptanu [4,4 % (42/958)] palyginti su pacientais, vartojusiais placebą [1,0 % (5/484)]. Asparagininės transaminazės aktyvumo serume padidėjimas (3xVNR (viršutinė normos riba)) stebėtas 3,1 % (30/958) tolvaptaną vartojusių pacientų ir 0,8 %

(4/484) placebą vartojusių pacientų. Dauguma kepenų fermentų pokyčių buvo stebimi per pirmuosius 18 gydymo mėnesių. Nutraukus gydymą tolvaptanu, padidėjimas palaipsniui išnykdavo. Šie duomenys gali reikšti, kad tolvaptanas gali sukelti negrįžtamą ir galimai mirtiną kepenų pažeidimą.

Tolvaptaną vartojantiems pacientams, kurie pranešė apie kepenų pažeidimo simptomus, įskaitant nuovargį, anoreksiją, nemalonius pojūčius dešinėje viršutinėje pilvo dalyje, tamsų šlapimą, ar geltą, reikia nedelsiant atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Jeigu yra įtariamas kepenų pažeidimas, reikia nedelsiant nutraukti tolvapatano vartojimą ir pradėti tinkamą gydymą bei atlikti tyrimus, kurie padėtų nustatyti galimą pažeidimo priežastį. Pakartotinai pacientų gydyti tolvaptanu negalima, nebent aiškiai nustatoma, kad kepenų pažeidimas yra nesusijęs su gydymu tolvaptanu.

Anafilaksija

Samsca pateikus į rinką, labai retai buvo pranešta apie anafilaksijos (įskaitant anafilaksinį šo ką ir generalizuotą bėrimą) atvejus, pasireiškusius pavartojus šio vaistinio preparato. Pacientus reikia atidžiai stebėti gydymo metu. Jeigu pasireiškia anafilaksinė reakcija arba kita sunki alerginė reakcija, reikia nedelsiant nutraukti Samsca vartojimą ir pradėti taikyti tinkamą gydymą.

Laktozės ir galaktozės netoleravimas

Samsca sudėtyje yra pagalbinės medžiagos laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojimas kartu su kitu gydymu nuo hiponatremijos ir natrio koncentraciją serume didinančiais vaistiniais preparatais

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose kartu būtų vartojamas Samsca ir kitas gydymas nuo hiponatremijos, toks kaip hipertoninis natrio chlorido tirpalas, geriamieji natrio preparatai ar natrio koncentraciją kraujo serume didinantys vaistiniai preparatai, patirties nėra. Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra daug natrio, pavyzdžiui, šnypščiosios skausmą malšinančios tabletės ir tam tikras natrio sudėtyje turintis dispepsijos gydymas taip pat gali padidinti natrio koncentraciją kraujo serume. Samsca vartojimas kartu su kitu gydymu nuo hiponatremijos arba kitais natrio koncentraciją kraujo serume didinančiais vaistiniais preparatais gali sukelti padidėjusią greitos natrio koncentracijos kraujo serume korekcijos riziką (žr. 4.4 skyrių) ir todėl nerekomenduojamas kaip pradinis gydymas arba pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą natrio koncentracija kraujo serume yra labai maža (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Pavartojus stipriai veikiančių CYP3A4 inhibitorių, tolvaptano koncentracija plazmoje padidėjo iki 5,4 karto po laiko-koncentracijos kreive (AUC) esančiame plote. Kartu su tolvaptanu skirti CYP3A4 inhibitorius (pvz., ketokonazolį, makrolidinius antibiotikus, diltiazemą) reikia atsargiai (žr. 4.4skyrių). Vartojant tolvaptaną su greipfrutų sultimis, tolvaptano ekspozicija padidėjo 1,8karto. Pacientai, vartojantys tolvaptaną, turi vengti gerti greipfrutų sultis.

CYP3A4 induktoriai

Pavartojus CYP3A4 induktorių, tolvaptano koncentracija plazmoje sumažėjo iki 87% (AUC). Skirti CYP3A4 induktorius (pvz., rifampiciną, barbitūratus) kartu su tolvaptanu reikia atsargiai.

CYP3A4 substratai

CYP3A4 substrato tolvaptano skyrimas sveikiems asmenims neturėjo įtakos kai kurių kitų CYP3A4 substratų (pvz., varfarino arba amiodarono) koncentracijai plazmoje. Lovastatinokoncentraciją plazmoje tolvaptanas padidino nuo 1,3 iki 1,5 karto. Nors šis padidėjimas kliniškai nereikšmingas, jis rodo, kad tolvaptanas gali padidinti CYP3A4 substratų ekspoziciją.

Diuretikai

Nors neatrodo, kad yra sinergistinis arba pridėtinis tolvaptano ir kilpinių bei tiazidinių diuretikų derinio vartojimo kartu poveikis, kiekvienos grupės medžiaga gali sukelti sunkią dehidraciją, tai yra inkstų funkcijos sutrikimo rizikos faktorius. Jei skysčių netekimas arba inkstų funkcijos sutrikimas tampa akivaizdus, imkitės atitinkamų priemonių, kurios gali apimti poreikį pertraukti arba sumažinti tolvaptano ir (arba) diuretikų dozę, padidinti skysčių vartojimą, įvertinti ir imtis priemonių dėl kitų galimų inkstų funkcijos sutrikimo arba skysčių netekimo priežasčių.

Digoksinas

Esant stabiliai būklei, digoksino koncentracijos buvo didesnės (didžiausia koncentracija kraujo plazmoje [Cmax] padidėjo1,3 karto, o plotas po koncentracijos plazmoje priklausomybės nuo laiko kreive [AUCτ] padidėjo 1,2 karto), kai vaistas buvo daug kartų skiriamas kartu su vienkartine 60mg tolvaptano paros doze. Todėl gydant tolvaptanu pacientus, kuriems skiriamas digoksinas, reikia stebėti, ar nepasireiškia digoksino perdozavimo požymių.

Vartojimas kartu su vazopresino analogais

Kartu su akvaretiniu poveikiu inkstams, tolvaptanas blokuoja kraujagyslių vazopresino V2 receptorius, kurie dalyvauja atpalaiduojant krešėjimo faktorius (pvz., von Willebrand’o faktorių) iš endotelio ląstelių. Todėl vazopersino analogų, tokių kaip desmopresinas, poveikis gali būti susilpnėjęs pacientams, vartojantiems šiuos analogus siekiant išvengti arba kontroliuoti kraujavimą, kai jie vartojami kartu su tolvaptanu.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie tolvaptano vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Samsca negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo tolvaptanu metu.

Žindymas

Nežinoma, ar tolvaptan išsiskiria į motinos pieną. Tyrimuose su žiurkėmis nustatyta, kad tolvaptanas išsiskiria į pieną.

Galimas pavojus žmogui nežinomas. Samsca negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Dviejų vaisingumo tyrimų su žiurkėmis metu nustatytas poveikis tėvų generacijai (sumažėjęs maisto suvartojimas ir kūno svorio priaugimas, seilėtekis), tačiau tolvaptano poveikio patinų vaisingumui ir jokio poveikio vaisiui nenustatyta. Abiejų tyrimų metu pastebėtas sutrikęs patelių lytinis ciklas.

Pastebimo kenksmingo poveikio nesukeliantis lygis (NOAEL) tiriant poveikį patelių reprodukcijai (100 mg/kg/d.) buvo apie 16 kartų maksimalios žmogui rekomenduojamos dozės skaičiuojant mg/m2.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Samsca nedaro jokios arba reikšmingos įtakos gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus. Tačiau vairuojant transporto priemones ir valdant mechanizmus, reikia atsižvelgti į tai, kad kartais gali atsirasti galvos svaigimas, nuovargis ar alpimas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo profilio santrauka

Tolvaptano nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo įvertinimas remiasi 3 294 pacientų, kurie buvo gydomi tolvaptanu, klinikinių tyrimų duomenų bazės duomenimis ir jie atitinka veikliosios medžiagos farmakologines savybes. Farmakodinaminiu požiūriu nuspėjamos ir dažniausiai nustatytos

nepageidaujamos reakcijos yra troškulys, burnos sausumas ir poliakiurija, pasireiškusios apie 18%, 9% ir 6% pacientų.

Nepageidaujamos reakcijos, pateikiamos lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų dažniai apibūdinami kaip labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1.000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10.000 iki <1/1000), labai reti (<1/10.000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Dažnis

 

 

 

klasė

 

 

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

Imuninės sistemos

 

 

 

anafilaksinis

sutrikimai

 

 

 

šokas,

 

 

 

 

generalizuotas

 

 

 

 

bėrimas

Metabolizmo ir

 

polidipsija,

 

 

mitybos sutrikimai

 

dehidratacija,

 

 

 

 

hiperkalemija,

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

sumažėjęs apetitas

 

 

Nervų sistemos

 

 

skonio jutimo

 

sutrikimai

 

 

sutrikimas

 

Kraujagyslių

 

ortostatinė

 

 

sutrikimai

 

hipotenzija

 

 

Virškinimo trakto

pykinimas

vidurių

 

 

sutrikimai

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

burnos sausumas

 

 

Odos ir poodinio

 

ekchimozė,

 

 

audinio sutrikimai

 

niežulys

 

 

Inkstų ir šlapimo

 

poliakiurija,

inkstų funkcijos

 

takų sutrikimai

 

poliurija

sutrikimas

 

Bendrieji

troškulys

astenija,

 

 

sutrikimai ir

 

karščiavimas

 

 

vartojimo vietos

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Tyrimai

 

padidėjusi

 

 

 

 

kreatinino

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

serume

 

 

Chirurginės ir

 

per greita

 

 

terapinės

 

hiponatremijos

 

 

procedūros

 

korekcija, kartais

 

 

 

 

sukelianti

 

 

 

 

neurologinius

 

 

 

 

simptomus

 

 

Klinikiniuose tyrimuose vertinant kitas indikacijas buvo nustatytas toks nepageidaujamas poveikis: dažni: alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas (žr. 4.4skyrių), hipernatremija, hipoglikemija, hiperurikemija, sinkopė, svaigimas, galvos skausmas, negalavimas, viduriavimas, kraujas šlapime.

nedažni: bilirubino kiekio padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), niežtintis bėrimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu sveiki savanoriai gerai toleravo vienkartines dozes iki 480mg ir keletą kartų per parą skiriamas dozes iki 300 mg per parą, gydant 5 dienas.

Tolvaptano vidutinė letalinė dozė (LD50), skiriant vaistą per burną žiurkėms ir šunims, buvo

>2 000 mg/kg. Po vienkartinės 2 000 mg/kg dozės (didžiausios galimos dozės) paskyrimo žiurkių ir šunų mirtingumo nenustatyta. Vienkartinė, per burną vartota 2000 mg/kg dozė buvo mirtina pelėms, pasireiškė tokie toksiškumo simptomai, kaip susilpnėjęs lokomotorinis aktyvumas, svirduliuojanti eisena, tremoras ir hipotermija.

Numatomas gausus ir ilgalaikis vandens išsiskyrimas (laisvas vandens išsiskyrimas). Reikia vartoti pakankamai skysčių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – diuretikai, vazopresino antagonistai, ATC kodas – C03XA01

Tolvaptanas yra selektyvus vazopresino V2 receptorių antagonistas, kurio afinitetas V2 receptoriams yra didesnis už natūralaus arginino vazopresino. Vartojant per burną nuo 15 iki 60mg tolvaptano dozes, padidėja šlapimo išsiskyrimas, didinamas vandens išsiskyrimas, sumažėja šlapimo osmozinė koncentracija ir padidėja natrio koncentracija serume. Natrio ir kalio išsiskyrimas su šlapimu reikšmingai nepasikeičia. Vartojant gydomąsias koncentracijas, reikšmingas tolvaptano metabolitų farmakologinis poveikis žmonėms nepasireiškia.

Skiriant tolvaptano dozes nuo 15 iki 120 mg per burną, per 2 valandas reikšmingai padidėjo šlapimo išsiskyrimo greitis. Per parą išsiskiriančio šlapimo tūrio padidėjimas priklausė nuo dozės. Po vienkartinės per burną skiriamos dozės nuo 15 iki 60 mg vartojimo šlapimo išsiskyrimo greitis sumažėjo iki pradinio lygio po 24 valandų. Per laikotarpį nuo 0 iki 12 valandų vidutiniškai išsiskyrė apie 7 litrus nepriklausomai nuo dozės. Skiriant reikšmingai didesnes tolvaptano dozes, gaunamas ilgiau išliekantis atsakas, nesikeičiant išsiskyrimo apimčiai, nes veiklioji tolvaptano koncentracija išlieka ilgesnį laiką.

Hiponatremija

2 pagrindinių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų metu iš viso 424pacientams, kuriems dėl įvairių priežasčių (širdies nepakankamumo [ŠN], kepenų cirozės, ADHSSS ir kt.) pasireiškė euvoleminė arba hipervoleminė hiponatremija (natrio koncentracija serume <135 mEq/l), tolvaptanas (n=216) arba placebas (n=208) buvo skiriamas 30 dienų, pradinė dozė buvo 15 mg per parą. Dozę buvo galima didinti iki 30 ir 60 mg per parą, priklausomai nuo atsako, naudojant 3dienų titravimo schemą. Tyrimo pradžioje natrio koncentracija buvo 129 mEq/l (diapazonas – nuo 114 iki 136).

Pirminis vertinimo kriterijus šiuose tyrimuose buvo vidutinis paros AUC rodiklis, keičiantis serumo natrio koncentracijai nuo pradinės iki 4-os dienos ir nuo pradinės iki 30-os dienos. Tolvaptanas buvo pranašesnis už placebą (p<0,0001) abiejų laikotarpių metu abiejuose tyrimuose. Šis poveikis nustatytas visiems pacientams, sunkių atvejų (natrio koncentracija serume: <130 mEq/l) ir lengvų atvejų (natrio koncentracija serume: 130 – <135 mEq/l) pogrupiuose ir visų ligos etiologinių veiksnių pogrupiuose (pvz., širdies nepakankamumo, cirozės, ADHSSS ir kt.). Nutraukus gydymą po 7 dienų, natrio rodikliai sumažėjo iki koncentracijos, lygios koncentracijai pacientų, kuriems buvo skiriamas placebas.

Po 3 gydymo dienų atlikus dviejų tyrimų bendrąją analizę, nustatyta, kad natrio koncentracija serume tolvaptano grupėje normalizavosi penkis kartus dažniau nei placebo grupėje (49% ir 11 %). Šis poveikis išliko iki 30-os dienos, kai normali koncentracija dažniau išliko tolvaptano pacientų grupėje, lyginant su placebo grupe (60 % ir 27 %). Šis atsakas nustatytas pacientams, nepriklausomai nuo lydinčios ligos. Savarankiškai atliekamo sveikatos būklės vertinimo rezultatai, gauti įvertinus psichikos sutrikimų rodiklius pagal SF-12 sveikatos klausimyną, buvo statistiškai reikšmingi ir nustatytas kliniškai reikšmingas pagerėjimas, gydymui skiriant tolvaptaną, lyginant su placebu.

Ilgalaikio tolvaptano vartojimo saugumo ir veiksmingumo duomenys buvo vertinami, iki 106savaičių laikotarpiu atliekant pacientų (bet kokios etiologijos), kurie anksčiau dalyvavo viename iš pagrindinių hiponatremijos tyrimų, klinikinį tyrimą. Atvirame, tęstiniame tyrime gydymas tolvaptanu buvo pradėtas su 111 pacientų, neatsižvelgiant į jų ankstesnes atsitiktines imtis. Natrio koncentracijos serume pagerėjimas buvo stebimas nuo pat pirmos dienos pradėjus dozės skyrimą ir išliko gydymo metu atliekant vertinimus iki 106 savaitės. Nutraukus gydymą, natrio koncentracija serume sumažėjo iki apytiksliai pradinių reikšmių, nepaisant grįžimo prie standartinės gydymo priežiūros.

Klinikinių tyrimų metu gauti duomenys, tiriant kitas pacientų grupes

EVEREST (Vazopresino antagonizmo veiksmingumas širdies nepakankamumo tyrime su tolvaptanu) buvo ilgalaikių rezultatų, dvigubai aklas, kontroliuojamasis klinikinis tyrimas su pacientais, kurie buvo gydomi ligoninėje dėl ŠN pablogėjimo ir esant per didelio skysčių susikaupimo simptomams. Ilgalaikių rezultatų tyrimo metu viso 2 072 pacientams buvo skiriama 30 mg tolvaptano, laikantis priežiūros standartų (PS), ir 2 061 pacientui buvo skiriamas placebas, laikantis PS. Pirminis tyrimo objektas buvo gydymo tolvaptanu + PS bei gydymo placebu + PS poveikio palyginimas mirties dėl bet kokių priežasčių atvejų metu ir pirmo mirties atvejo dėl širdies ir kraujagyslių susirgimo (ŠK) metu ar patekus į ligoninę dėl ŠN. Gydymas tolvaptanu nepasižymėjo palankiu ar nepalankiu statistiškai reikšmingu poveikiu, vertinant bendrą išgyvenamumą arba nustatant mirštamumo dėl ŠK ar gydymo ligoninėje dėl ŠN kombinuotą vertinimo kriterijų ir kliniškai neįrodė svarbios naudos.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Samsca tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis hiponatremijai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Išgėrus tolvaptano, jis greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro praėjus maždaug 2 valandoms po dozės vartojimo. Tolvaptano absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 56%. Vartojant kartu su maistu, koncentracija plazmoje nesikeičia. Po vienkartinės≥300 mg dozės didžiausios koncentracijos plazmoje stabilizuojasi, galbūt dėl absorbcijos prisotinimo. Galutinės pusinės eliminacijos periodas yra apie 8 valandos, stabili tolvaptano koncentracija gaunama po pirmosios dozės. Tolvaptanas grįžtamai susijungia su plazmos baltymais (98 %).

Biotransformacija ir eliminacija

Tolvaptanas smarkiai metabolizuojamas kepenyse. Su šlapimu nepakitusioje formoje išsiskiria mažiau kaip 1% veikliosios medžiagos. Eksperimentų, atliekamų su tolvaptanu, žymėtu radioaktyviosiomis medžiagomis, nustatyta, kad 40% radioaktyvumo nustatyta šlapime ir 59%– išmatose, kur nepakitusio tolvaptano radioaktyvumas buvo 32% . Tolvaptanas yra tik nedidelė plazmos sudėtinė dalis (3%).

Tiesinis pobūdis

15 – 60 mg tolvaptano dozių farmakokinetika yra linijinė.

Farmakokinetika specialiose pacientų grupėse

Amžius tolvaptano klirensui reikšmingos įtakos neturi.

Poveikis tolvaptano farmakokinetikai lengvo ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimų atvejais (Child-Pugh A ir B klasės) buvo tiriamas 87 pacientams, kurie sirgo įvairios kilmės kepenų ligomis. Skiriant nuo 5 iki 60 mg dozes, kliniškai reikšmingų klirenso pokyčių nenustatyta. Turima labai nedaug informacijos apie pacientus, kuriems pasireiškė sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (Child-Plugh C klasė).

Populiacijos farmakoninetinėje analizėje tiriant pacientus, sergančius kepenų edema, tolvaptano AUC pacientams, kuriems pasireiškė sunkus (Child-Plugh C klasė) ir lengvas arba vidutinio sunkumo (Child- Plugh A ir B klasė) inkstų nepakankamumas, buvo 3,1 ir 2,3 kartus didesnis nei sveikiems asmenims.

Analizuojant pacientų, sergančių širdies nepakankamumu, pacientų, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi nedaug (kreatinino klirensas [Ccr] – 50 – 80 ml/min) arba vidutiniškai (Ccr – 20 – 50 ml/min), grupių farmakokinetiką, tolvaptano koncentracijos reikšmingai nesiskyrė nuo tų pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali (Ccr 80 – 150 ml/min). Tolvaptano veiksmingumas ir saugumas pacientams, kurių kreatinino klirensas siekė <10 ml/min, nebuvo vertinamas ir todėl nėra žinomas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo arba galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nustatytas teratogeninis poveikis triušiams, skiriant po 1 000 mg/kg per parą (ekspozicija 15 kartų didesnė už žmogui rekomenduojamą dozę, remiantis AUC rodikliais). Teratogeninio poveikio triušiams nenustatyta, skiriant 300 mg/kg per parą (ekspozicija apie 2,5 – 5,3 karto didesnė už žmogui rekomenduojamą dozę, remiantis AUC rodikliu).

Atlikus žiurkių tyrimus iki vaikavimosi ir po jo, buvo stebimas kaulėjimo sulėtėjimas ir mažesnis jauniklių svoris, skiriant didelę 1000 mg/kg dozę per parą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kukurūzų krakmolas

Hidroksipropilceliuliozė

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Indigokarmino (E 132) aliuminio kraplakas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 x 1 tablečių PVC/aliuminio perforuotoje vienadozėje lizdinėje plokštelėje.

30 x 1 tablečių PVC/aliuminio perforuotoje vienadozėje lizdinėje plokštelėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/539/003-004

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2009 m. rugpjūčio mėn. 03 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai