Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Preparato charakteristikų santrauka - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasSirturo
ATC kodasJ04A
Sudėtisbedaquiline fumarate
GamintojasJanssen-Cilag International N.V.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

SIRTURO 100 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra bedakvilino fumarato, atitinkančio 100 mg bedakvilino (bedaquilinum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kievienoje tabletėje yra 145 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Nedengta, balta arba beveik balta, apvali, abipus išgaubta, 11 mm skersmens tabletė, kurios vienoje pusėje yra įspaustas užrašas „T“ virš užrašo „207“, o kitoje pusėje – įspaustas užrašas „100“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

SIRTURO skirtas vartoti tinkamo kombinuoto gydymo plano sudėtyje, gydant daugeliui vaistinių preparatų atsparią plaučių tuberkuliozę (DVA-TB) suaugusiems pacientams, kada dėl atsparumo ar toleravimo problemų neįmanoma kitaip sudaryti veiksmingo gydymo plano. Žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius. Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą vaistiniu preparatu SIRTURO turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis daugeliui vaistų atsparios Mycobacterium tuberculosis gydymo patirties.

SIRTURO reikia vartoti tik kartu su ne mažiau kaip trimis vaistiniais preparatais, kuriems, tyrimo in vitro duomenimis, yra jautrios iš paciento išskirtos padermės. Gydymą kitais plano sudėtyje esančiais vaistiniais preparatais reikia tęsti ir po to, kai baigiamas gydymas SIRTURO. Jeigu nėra tyrimo in vitro duomenų, gydymą SIRTURO galima pradėti skiriant ne mažiau kaip keturių kitų vaistinių preparatų, kuriems greičiausiai bus jautrios iš paciento išskirtos padermės, derinį. Apie konkrečias kartu su SIRTURO vartojamų vaistinių preparatų dozavimo rekomendacijas žiūrėkite jų preparato charakteristikų santraukose.

Rekomenduojama, kad SIRTURO būtų skiriamas kaip tiesiogiai stebimas gydymas (TSG).

Dozavimas

Rekomenduojama SIRTURO dozė yra:

1-2 savaitės: 400 mg (4 tabletės po 100 mg) vieną kartą per parą;

3-24 savaitės: 200 mg (2 tabletės po 100 mg) tris kartus per savaitę (darant mažiausiai 48 valandų pertrauką tarp dozių).

Bendra gydymo SIRTURO trukmė yra 24 savaitės. Duomenų apie ilgesnės trukmės gydymą yra labai mažai. Pacientams, kuriems pasireiškia atsparumas daugeliui vaistinių preparatų ir nusprendžiama, kad norint pasiekti išgijimą, juos būtina gydyti SIRTURO ilgiau kaip 24 savaites, apsvarstyti skirti ilgesnės trukmės gydymą galima tik įvertinus kiekvieną konkretų atvejį ir atidžiai stebint vaistinio preparato saugumą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Praleistos dozės

Pacientus reikia perspėti, kad vartotų SIRTURO tiksliai taip, kaip paskirta, ir užbaigtų visą gydymo kursą.

Praleidus dozę per pirmąsias dvi gydymo savaites, pacientui nereikia gerti praleistos dozės, bet jis turi toliau vartoti vaistinį preparatą pagal įprastą dozavimo planą.

Praleidus dozę, pradedant nuo trečios savaitės, pacientai turi išgerti praleistą 200 mg dozę kaip galima greičiau ir tuomet tęsti vartojimą tris kartus per savaitę pagal planą.

Senyviems pacientams (≥ 65 metų)

SIRTURO vartojimo senyviems pacientams klinikiniai duomenys yra riboti (n = 2).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, SIRTURO dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, SIRTURO skirti reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių). SIRTURO tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta ir šios populiacijos pacientams jo vartoti nerekomenduojama.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, SIRTURO dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas

< 30 ml per min.), arba sergantiesiems galutinės stadijos inkstų liga, kuriems reikia atlikti hemodializes ar peritonines dializes, SIRTURO reikia vartoti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

SIRTURO saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirti.

Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

SIRTURO reikia vartoti per burną kartu su maistu, nes, vartojant kartu su maistu, maždaug 2 kartais padidėja per burną vartojamo vaistinio preparato biologinis prieinamumas (žr. 5.2 skyrių). SIRTURO tabletes reikia nuryti užgeriant vandeniu.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Duomenų apie ilgesnį kaip 24 savaičių gydymą SIRTURO klinikinių tyrimų C208 ir C209 metu, nėra (žr. 5.1 skyrių).

Nėra klinikinių duomenų apie SIRTURO vartojimą gydyti:

ne plaučių tuberkuliozei (pvz., centrinės nervų sistemos, kaulų);

mikobakterijų rūšių mikroorganizmų, kitokių nei Mycobacterium tuberculosis, sukeltoms infekcijoms;

latentinei Mycobacterium tuberculosis infekcijai.

Nėra klinikinių duomenų apie SIRTURO vartojimą vaistams jautriai Mycobacterium tuberculosis gydyti derinyje su kitais vaistais.

Mirtingumas

120 savaičių trukusiame C208 tyrime, kurio metu 24 savaites SIRTURO buvo vartotas kartu su pagrindiniu gydymo planu, gydymo SIRTURO grupėje buvo stebėta daugiau mirties atvejų nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių). Mirčių pusiausvyros sutrikimas yra nepaaiškinamas; įrodymo apie priežastinį ryšį su gydymu SIRTURO nebuvo rasta. Daugiau informacijos apie mirties atvejus C209 tyrimo metu žr. 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinis saugumas

Bedakvilinas ilgina QTc intervalą. Prieš pradedant gydymą ir ne rečiau kaip vieną kartą per mėnesį pradėjus gydymą bedakvilinu, reikia užrašyti elektrokardiogramą. Gydymo pradžioje reikia išmatuoti kalio, kalcio ir magnio koncentracijas serume ir, jeigu jos yra nenormalios, reikia koreguoti. Nustačius QT intervalo pailgėjimą, reikia toliau stebėti elektrolitų koncentracijas (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Paneigti, kad bedakviliną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą (įskaitant delamanidą ir levofloksaciną), pasireikš adityvus ar sinergistinis poveikis QT pailgėjimui, negalima (žr. 4.5 skyrių). Rekomenduojama būti atsargiems, skiriant vartoti bedakviliną kartu su kitais žinomais QT intervalo pailgėjimo riziką keliančiais vaistiniais preparatais. Tuo atveju, kai bedakviliną vartoti kartu su tokiais vaistiniais preparatais būtina, rekomenduojama stebėti klinikinę būklę, įskaitant dažną elektrokardiogramos vertinimą.

Tuo atveju, kai bedakviliną būtina vartoti kartu su klofaziminu, rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę, įskaitant dažną elektrokardiogramos vertinimą (žr. 4.5 skyrių).

Gydymo SIRTURO nerekomenduojama pradėti pacientams, esant išvardytoms situacijoms, išskyrus, kai bedakvilino nauda yra didesnė už galimą riziką:

širdies nepakankamumas;

QT intervalas, koreguotas Fridericia metodu (QTcF), yra > 450 ms (patvirtinta kartotinėje elektrokardiogramoje);

asmeninė arba kraujo giminaičių įgimto QTc intervalo pailgėjimo istorija;

buvusi ar esama hipotireozė;

buvusi ar esama bradiaritmija;

buvusi Torsade de Pointes;

fluorochinolonų grupės antibiotikų, kurie kelia reikšmingo QTc intervalo pailgėjimo riziką (pvz., gatifloksacinas, moksifloksacinas ir sparfloksacinas), vartojimas kartu;

hipokalemija.

Gydymą SIRTURO privaloma nutraukti, jeigu pacientui pasireiškia:

kliniškai reikšminga skilvelinė aritmija;

QTcF intervalas yra > 500 ms (patvirtinta kartotinėje elektrokardiogramoje).

Apalpimo atveju reikia užrašyti elektrokardiogramą, siekiant nustatyti bet kokį QT intervalo pailgėjimą.

Saugumas kepenims

Klinikinių tyrimų metu vartojant SIRTURO kartu su pagrindiniu gydymo planu, buvo stebėtas transaminazių ar aminotransferazių aktyvumo padidėjimas, lydimas bendrojo bilirubino koncentracijos padidėjimo ≥ 2 kartų virš VNR (žr. 4.8 skyrių). Pacientus viso gydymo kurso metu reikia stebėti, nes kepenų fermentų suaktyvėjimas pasireiškia labai iš lėto ir aktyvumas palaipsniui didėja per

24 savaites. Gydymo pradžioje, kas mėnesį gydymo metu ir prireikus reikia tikrinti simptomus ir laboratorinių tyrimų duomenis (ALT, AST ir šarminės fosfatazės aktyvumą bei bilirubino koncentraciją). Jeigu AST arba ALT aktyvumas 5 kartus viršija viršutinę normos ribą, gydymo planą reikia peržiūrėti bei nutraukti gydymą SIRTURO ir (arba) bet kokiais hepatotoksiniais pagrindinio gydymo vaistiniais preparatais.

Vartojant SIRTURO, reikia vengti vartoti kartu kitokius hepatotoksinius vaistinius preparatus ir alkoholį, ypač pacientams, kurių kepenų rezervas yra sumažėjęs.

Sąveikos su kitais vaistiniais preparatais

CYP3A4 induktoriai

Bedakviliną metabolizuoja CYP3A4. Bedakviliną vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie sužadina CYP3A4, gali sumažėti bedakvilino koncentracijos plazmoje ir susilpnėti gydomasis poveikis. Todėl reikia vengti bedakviliną vartoti kartu su vidutiniškai arba stipriai CYP3A4 sužadinančiais, sistemiškai naudojamais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Bedakviliną vartojant kartu su vidutinio stiprumo ir stipriais CYP3A4 inhibitoriais, gali padidėti sisteminė bedakvilino ekspozicija, o tai gali didinti nepageidaujamų reakcijų riziką (žr. 4.5 skyrių). Todėl reikia vengti bedakviliną vartoti kartu su sisteminio poveikio vidutinio stiprumo ar stipriais CYP3A4 inhibitoriais ilgiau kaip 14 dienų iš eilės. Jeigu būtina vartoti kartu, rekomenduojama dažniau stebėti elektrokardiogramą ir transaminazių aktyvumą.

Pacientai, užsikrėtę žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV)

Nėra klinikinių duomenų apie bedakvilino saugumą ir veiksmingumą, kai kartu vartojama kitų antiretrovirusinių vaistinių preparatų.

Yra mažai klinikinių duomenų apie bedakvilino veiksmingumą ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems neskirtas antiretrovirusinis (ARV) gydymas. Visiems tiriamiesiems pacientiams

CD4+ ląstelių kiekis buvo didesnis kaip 250 x 106 ląstelių/l (N = 22; žr. 4.5 skyrių).

Laktozės netoleravimas ir laktazės trūkumas

SIRTURO sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Bedakvilino eliminacija in vivo nebuvo iki galo apibūdinta. CYP3A4 yra pagrindinis CYP izofermentas, kuris veikia bedakvilino metabolizmą in vitro ir N - monodesmetil metabolito (M2) susidarymą. Su šlapimu pašalinama nedaug bedakvilino. Bedakvilinas ir M2 nėra P-glikoproteino substratai ar inhibitoriai.

CYP3A4 induktoriai

Bedakvilino ekspozicija gali sumažėti, vartojant kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais.

Sąveikos tyrimo duomenimis, sveikiems savanoriams išgėrus vienkartinę bedakvilino dozę kartu su rifampicinu vieną kartą per parą (stiprus induktorius), bedakvilino ekspozicija (AUC) sumažėjo 52 % [90 % PI (-57; -46)]. Dėl galimo bedakvilino gydomojo poveikio susilpnėjimo sumažėjus sisteminei ekspozicijai, reikia vengti skirti bedakviliną vartoti kartu su kitais sisteminio poveikio vidutinio stiprumo ar stipriais CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz., efavirenzu, etravirinu, rifamicinais, įskaitant rifampicinu, rifapentinu ir rifabutinu, karbamazepinu, fenitoinu, jonažolės preparatais (Hypericum perforatum)).

CYP3A4 inhibitoriai

Bedakvilino ekspozicija gali padidėti, vartojant kartu su CYP3A4 inhibitoriais.

Sveikiems savanoriams trumpą laiką vartojant bedakviliną kartu su ketokonazolu (stiprus CYP3A4 inhibitorius), bedakvilino ekspozicija (AUC) padidėjo 22 % [90 % PI (12; 32)]. Stipresnis poveikis bedakvilinui gali pasireikšti vartojant kartu ketokonazolą ar kitokius CYP3A4 inhibitorius ilgą laiką.

Kartotinių bedakvilino dozių tyrimų, kurių metu būtų vartotos didesnės už nurodytas dozes, saugumo duomenų nėra. Dėl galimos nepageidaujamų reakcijų padidėjus sisteminei ekspozicijai rizikos, reikia vengti skirti vartoti bedakviliną ilgą laiką kartu su sisteminio poveikio vidutinio stiprumo ar stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ciprofloksacinu, eritromicinu, flukonazolu, klaritromicinu, ketokonazolu, ritonaviru) ilgiau kaip 14 dienų iš eilės. Jeigu reikia taip vartoti, rekomenduojama dažniau stebėti elektrokradiogramą ir transaminazių aktyvumą (žr. 4.4 skyrių).

Kiti vaistiniai preparatai tuberkuliozei gydyti

Trumpalaikis bedakvilino vartojimas kartu su izoniazidu ir pirazinamidu sveikiems tiriamiesiems nesukėlė kliniškai reikšmingų bedakvilino, izoniazido ar pirazinamido ekspozicijos (AUC) pokyčių. Vartojant kartu su bedakvilinu, izoniazido ar pirazinamido dozės keisti nereikia.

Placebu kontroliuojamojo klinikinio tyrimo su pacientais, kuriems diagnozuota daugeliui vaistų atsparių Mycobacterium tuberculosis sukelta tuberkuliozė, duomenimis, kartu vartojamas bedakvilinas labai nepaveikė etambutolio, kanamicino, pirazinamido, ofloksacino ar cikloserino farmakokinetikos.

Antiretrovirusiniai vaistiniai preparatai

Sąveikos tyrimo duomenimis, išgėrus vienkartinę bedakvilino dozę kartu su kartotinėmis lopinaviro ir ritonaviro dozėmis, bedakvilino ekspozicija plazmoje (AUC) padidėjo 22 % [90 % PI (11; 34)]. Stipresnis poveikis bedakvilinui gali pasireikšti, vartojant kartu su lopinaviru ir ritonaviru ilgą laiką. Paskelbti pacientų, kuriems taikytas gydymas bedakvilinu, kaip dalis gydymo nuo vaistams atsparios TB, ir lopinaviru / ritonaviru pagrįstas ARG, duomenys parodė, kad bedakvilino ekspozicija (AUC) per 48 valandas padidėjo maždaug 2 kartus. Toks padidėjimas greičiausiai pasireiškia dėl ritonaviro. Jeigu nauda viršija riziką, SIRTURO galima atsargiai vartoti skiriant kartu su lopinaviru / ritonaviru. Tikimasi bedakvilino ekspozicijos plazmoje padidėjimo, jį vartojant kartu su kitais ritonaviru sustiprintais ŽIV proteazės inhibitoriais. Pastebėtina, kad kartu skiriant gydymą lopinaviru / ritonaviru ar kitais ritonaviru sustiprintais ŽIV proteazių inhibitoriais, rekomenduojama nekeisti bedakvilino dozavimo. Nėra duomenų, rodančių, kad tokiomis aplinkybėmis reikia mažinti bedakvilino dozę.

Vienkartinės bedakvilino dozės pavartojimas kartu su kartotinėmis nevirapino dozėmis nesukėlė kliniškai reikšmingų bedakvilino ekspozicijos pokyčių. Klinikinių duomenų apie bedakvilino ir antiretrovirusinių vaistinių preparatų vartojimą kartu, vienu metu infekuotiems žmogaus imunodeficito virusais ir daugeliui vaistų atspariomis Mycobacterium tuberculosis, nėra (žr. 4.4 skyrių). Efavirenzas yra vidutinio stiprumo CYP3A4 aktyvumą sužadinantis vaistinis preparatas, o jo vartojimas kartu su bedakvilinu mažina bedakvilino ekspoziciją ir veiksmingumą, ir todėl nerekomenduojamas.

QT intervalą ilginantys vaistiniai preparatai

Yra riboti duomenys apie galimą bedakvilino farmakodinaminę sąveiką su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą. Bedakvilino sąveikos su ketokonazolu tyrimo duomenimis, stipresnis poveikis QTc buvo stebėtas po kartotinių bedakvilino ir ketokonazolo derinio dozių pavartojimo nei vartojant kartotines atskirų šių vaistinių preparatų dozes. Adityvaus ar sinergistinio poveikio QT pailgėjimui vartojant bedakviliną kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, paneigti negalima ir rekomenduojama dažna patikra (žr. 4.4 skyrių).

QT intervalas ir klofazimino vartojimas kartu

Atviro IIb fazės tyrimo duomenimis, vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas buvo didesnis 17 tiriamųjų, kurie kartu vartojo klofaziminą 24-tą savaitę (vidutinis pokytis, palyginti su kontroline grupe, buvo 31,9 ms), nei tiriamųjų, kurie kartu nevartojo klofazimino 24-tą savaitę (vidutinis pokytis, palyginti su kontroline grupe, buvo 12,3 ms) (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie SIRTURO vartojimą nėštumo metu nepakanka. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai, esant kliniškai reikšmingoms ekspozicijoms, neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Kaip atsargumo priemonė, rekomenduojama vengti vartoti SIRTURO nėštumo metu, išskyrus atvejus kai nusprendžiama, kad gydymo nauda persveria riziką.

Žindymas

Nežinoma, ar bedakvilinas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną.

Tyrimų su žiurkėmis duomenimis, bedakvilino koncentracijos piene buvo nuo 6 iki 12 kartų didesnės už didžiausią koncentraciją, išmatuotą motinos plazmoje. Buvo pastebėta, kad žindymo laikotarpiu sumažėjo žiurkiukų jauniklių kūno masė didelės dozės grupėje (žr. 5.3 skyrių).

Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomiems kūdikiams reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti ar susilaikyti nuo gydymo SIRTURO, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Duomenų apie bedakvilino poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Gydant bedakvilinu, poveikio žiurkių patelių poravimuisi ar vislumui nebuvo, vis dėlto buvo pastebėtas tam tikras poveikis žiurkių patinams (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bedakvilinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Nepageidaujamos reakcijos, pvz., galvos svaigimas, gali turėti įtakos gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus. Pacientams reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jeigu jiems vartojant SIRTURO, pasireiškia galvos svaigimas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą vartojant SIRTURO buvo nustatytos, remiantis bendrais IIb fazės klinkinių tyrimų (ir kontroliuojamųjų, ir nekontroliuojamųjų), kuriuose dalyvavo 335 pacientai, vartoję SIRTURO kartu su pagrindinio tuberkuliozės gydymo plano vaistiniais preparatais, duomenimis. Priežastinio ryšio tarp nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą ir SIRTURO įvertinimas neapsiribojo vien šiais tyrimais, bet buvo peržiūrėti bendri I ir IIa fazės tyrimų saugumo duomenys. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (> 10,0 % pacientų) gydymo SIRTURO kontroliuojamųjų tyrimų metu buvo pykinimas (35,3 % SIRTURO grupėje, palyginti su 25,7 % placebo grupėje), artralgija (29,4 %, palyginti su 20,0 %), galvos skausmas

(23,5 %, palyginti su 11,4 %), vėmimas (20,6 %, palyginti su 22,9 %) ir svaigulys (12,7 %, palyginti su 11,4 %). Apie atitinkamas kartu su SIRTURO vartojamų vaistinių preparatų nepageidaujamas reakcijas žiūrėkite jų preparato charakteristikų santraukose.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą vartojant SIRTURO, apie kurias buvo pranešta kontroliuojamųjų tyrimų metu 102 pacientus gydant SIRTURO, išvardytos lentelėje žemiau. Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal organų sistemų klases (OSK) ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) ir nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100).

Organų sistemų klasės (OSK)

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas

Galvos skausmas, svaigulys

Širdies sutrikimai

Dažnas

Pailgėjęs QT intervalas

 

 

elektrokardiogramoje

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažnas

Pykinimas, vėmimas

 

Dažnas

Viduriavimas

Kepenų, tulžies pūslės ir

Dažnas

Padidėjęs transaminazių

latakų sutrikimai

 

aktyvumas *

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnas

Artralgija

jungiamojo audinio

Dažnas

Mialgija

sutrikimai

 

 

*Sąvoka „padidėjęs transaminazių aktyvumas“ apima padidėjusį AST aktyvumą, padidėjusį ALT aktyvumą, padidėjusį kepenų fermentų aktyvumą, nenormalią kepenų funkciją ir padidėjusį transaminazių aktyvumą (žr. skyrių žemiau).

Atrinktų nepageidaujamų reiškinių apibūdinimas

Mirtys

Atsitiktinių imčių IIb fazės tyrimo (C208, 2 etapas) metu buvo pastebėtas didesnis mirčių dažnis gydymo SIRTURO grupėje (12,7 %; 10 iš 79 pacientų), palyginti su gydymo placebu grupe (3,7 %; 3 iš 81 paciento). Buvo pranešta apie vieną mirties atvejį SIRTURO grupėje ir vieną mirties atvejį

placebo grupėje po 120 savaičių laikotarpio. Gydymo SIRTURO grupėje, visi penki mirties atvejai dėl tuberkuliozės ištiko pacientus, kurių skreplių kultūros būklė paskutiniojo apsilankymo metu buvo įvertinta kaip „konversijos nėra“. Kitų SIRTURO gydytų tiriamųjų mirties priežastys buvo apsinuodijimas alkoholiu, hepatitas ar kepenų cirozė, sepsinis šokas ar peritonitas, cerebrovaskulinis priepuolis ir nelaimingas autotransporto įvykis. Viena iš dešimties mirčių SIRTURO grupėje (apsinuodijimo alkoholiu) ištiko per 24 savaičių gydymo laikotarpį. Kitus devynis SIRTURO gydytus pacientus mirtys ištiko užbaigus gydymą šiuo vaistiniu preparatu (per 86-911 paras po gydymo SIRTURO; mediana 344 paros). Mirčių pusiausvyros sutrikimas tarp dviejų gydymo grupių yra nepaaiškinamas. Negalėjo būti pastebėta žymaus ryšio tarp mirties ir skreplių kultūros konversijos, atkryčio, jautrumo kitiems vaistiniams preparatams, kuriais gydoma tuberkuliozė, žmogaus imunodeficito virusų būklės ar ligos sunkumo. Tyrimo metu nebuvo pastebėta, kad pirmiau būtų reikšmingai pailgėjęs kurio nors mirusio paciento QT intervalas arba pasireiškęs kliniškai reikšmingas širdies ritmo sutrikimas.

IIb fazės atvirame tyrime (C209) mirė 6,9 % (16 iš 233) pacientų. Dažniausia mirties priežastis pagal tyrėjo pranešimus buvo tuberkuliozė (9 pacientai). Išskyrus vieną pacientą, visiems pacientams, kurie mirė nuo tuberkuliozės, nebuvo konversijos ar atkryčio. Kitų pacientų mirties priežastys buvo įvairios.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kardiovaskuliniai sutrikimai

Kontroliuojamojo IIb fazės tyrimo (C208) duomenimis, vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas, palyginti su pradine trukme, buvo stebėtas nuo pirmojo įvertinimo gydymo metu ir vėliau (9,9 ms pirmąją savaitę SIRTURO grupėje ir 3,5 ms placebo grupėje). Didžiausias vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas, palyginti su pradine trukme, per 24 savaičių gydymo SIRTURO laikotarpį buvo 15,7 ms (18-tą savaitę). Baigus gydymą SIRTURO (t. y. po 24–tos savaitės), QTcF intervalo pailgėjimas SIRTURO grupėje palaipsniui mažėjo. Didžiausias vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas, palyginti su pradine trukme, placebo grupėje per pirmąsias 24 savaites buvo 6,2 ms (taip pat 18-tą savaitę)

(žr. 4.4 skyrių).

IIb fazės atviro tyrimo (C209), kurio metu pacientai, kuriems nebuvo kitų gydymo galimybių, vartojo kitokius QT intervalą ilginančius vaistinius preparatus tuberkuliozei gydyti, įskaitant klofaziminą, duomenimis, vartojimas kartu su SIRTURO lėmė adityvų QT intervalo pailgėjimą, kuris buvo proporcingas QT intervalą pailginančių vaistinių preparatų skaičiui gydymo plane.

Pacientų, kurie vartojo vieną SIRTURO be kitų QT intervalą pailginančių vaistinių preparatų, didžiausias vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas, palyginti su pradiniu, buvo 23,7 ms ir QT intervalo trukmė neviršijo 480 ms, o pacientų, kurie kartu vartojo bent 2 kitus QT intervalą pailginančius vaistinius preparatus, didžiausias vidutinis QTcF intervalo pailgėjimas, palyginti su pradiniu, buvo 30,7 ms ir dėl to vieno paciento QTcF intervalo trukmė viršijo 500 ms.

Saugumo duomenų bazėje nėra dokumentuotų Torsade de Pointes atvejų (žr. 4.4 skyrių). Daugiau informacijos apie pacientus, kurie kartu vartoja klofaziminą, žr. 4.5 skyriuje skyrelį „QT intervalas ir klofazimino vartojimas kartu“.

Padidėjės transaminazių aktyvumas

Tyrimo C208 duomenimis (1 ir 2 etapai), aminotransferazių suaktyvėjimas bent 3 kartus virš VNR dažniau pasireiškė gydymo SIRTURO grupėje (11 iš 102 [10,8 %], palyginti su 6 iš 105 [5,7 %]) placebo vartojimo grupėje. Dauguma tokio suaktyvėjimo atvejų gydymo SIRTURO grupėje pasireiškė per 24 gydymo savaites ir buvo grįžtamos. C208 tyrimo 2 etapo tyrimo fazės metu buvo pranešta apie aminotransferazių suaktyvėjimą 7 iš 79 (8,9 %) pacientų gydymo SIRTURO grupėje, palyginti su 1 iš 81 (1,2 %) placebo vartojimo grupėje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Apie tyčinio ar atsitiktinio ūminio bedakvilino perdozavimo atvejus klinikinių tyrimų metu nepranešta. Tyrimo, kuriame dalyvavo 44 sveiki tiriamieji, kurie suvartojo 800 mg SIRTURO vienkartinę dozę, duomenimis, nepageidaujamos reakcijos atitiko tas, kurios buvo stebėtos klinikinių tyrimų metu vartojant rekomenduojamas dozes (žr. 4.8 skyrių).

Ūminio SIRTURO perdozavimo gydymo patirties nėra. Apgalvoto arba atsitiktinio perdozavimo atvejais reikia taikyti įprastas priemones pagrindinėms gyvybinėms funkcijoms palaikyti, įskaitant gyvybinių požymių ir elektrokardiogramos (QT intervalo) stebėjimą. Neabsorbuotą bedakviliną galima šalinti skiriant vartoti aktyvintosios anglies. Daug bedakvilino prisijungia prie baltymų, todėl nesitikima, kad dializės metu iš plazmos pasišalintų reikšmingi kiekiai bedakvilino. Būtinas atidus klinikinės būklės stebėjimas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antimikobakteriniai preparatai, vaistiniai preparatai tuberkuliozei gydyti, ATC kodas – J04AK05.

Veikimo mechanizmas

Bedakvilinas yra diarilkvinolinas. Bedakvilinas specifiškai slopina mikobakterijų ATF (adenozino 5'-trifosfato) sintazę (būtinas fermentas, aprūpinant Mycobacterium tuberculosis energija). Dėl ATF sintazės slopinimo pasireiškia baktericidinis poveikis besidauginančioms ir nesidauginančioms tuberkuliozės baciloms.

Farmakodinaminis poveikis

Esant nuo ≤ 0,008 iki 0,12 mg/ml minimalioms slopinamosioms koncentracijoms (MSK), bedakvilinas veikia Mycobacterium tuberculosis padermes, kurios yra jautrios arba atsparios vaistiniams preparatams (pasireiškia atsparumas daugeliui vaistinių preparatų, įskaitant preekstensyviai vaistiniams preparatams atsparias padermes, ekstensyviai vaistiniams preparatams atsparias padermes). Nemanoma, kad N - monodesmetil metabolitas (M2) darytų reikšmingą įtaką klinikiniam veiksmingumui, nes žmogaus organizme yra mažesnės vidutinės jo ekspozicijos (nuo 23 % iki 31 %) ir mažesnis antimikobakterinis aktyvumas (nuo 3 iki 6 kartų), palyginti su pirmine medžiaga.

Bedakvilino viduląstelinis baktericidinis aktyvumas pirminiuose pilvaplėvės makrofaguose ir į makrofagus panašių ląstelių linijose buvo didesnis nei užląstelinis aktyvumas. Be to, bedakvilinas

baktericidiškai veikia ramybės fazėje esančias (nesidauginančias) tuberkuliozės bacilas. TB infekcijos modeliai su pelėmis parodė, kad bedakvilinui būdingas baktericidinis ir sterilizuojamasis aktyvumas.

Bedakvilinas bakteriostatiškai veikia daugumą tuberkuliozės nesukeliančių mikobakterijų rūšių. Manoma, kad Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei ir ne mikobakterijų rūšys iš prigimties yra atsparios bedakvilinui.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Koncentracijų, kurios pasiekiamos vartojant gydomąją dozę, ribose farmakokinetikos ir farmakodinamikos priklausomybės paciento organizme nepastebėta.

Atsparumo atsiradimo mechanizmai

Bedakvilino minimaliai slopinamąjai koncentracijai (MSK) poveikį turintys įgyti atsparumo atsiradimo mechanizmai apima atpE geno, kuris koduoja ATF sintazės taikinį, ir Rv0678 geno, kuris reguliuoja MmpS5-MmpL5 šalinimo iš ląstelės siurblio ekspresiją, mutacijas. Ikiklinikinių tyrimų metu sukurtos tikslinės mutacijos lėmė bedakvilino MSK padidėjimą 8-133 kartais, ko pasėkoje MSK svyravo nuo 0,25 iki 4,0 mg/l. Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų metu išskirtuose izoliatuose buvo stebėtos šalinimo iš ląstelės mutacijos. Tai lėmė bedakvilino MSK padidėjimą 2-8 kartais, ko pasėkoje bedakvilino MSK svyravo nuo 0,25 iki 0,50 mg/l. Izoliatai, turintys šalinimo iš ląstelės mutacijų, taip pat yra mažiau jautrūs klofaziminui.

Vis dėlto, II fazės tyrimų, kuriuose bedakvilinas buvo vartojamas 24 savaites ir vėliau buvo toliau gydoma pagal pagrindinį gydymo planą, metu aiškių sąsajų tarp tolimesnio bedakvilino MSK padidėjimo, palyginti su pradine koncentracija, ir mikrobiologinių baigčių nepastebėta.

Jautrumo mėginių ribinės vertės

Jeigu įmanoma, klinikinės mikrobiologijos laboratorija turi pateikti gydytojui jautrumo in vitro vietos ligoninėse naudojamiems antimikrobiniams vaistiniams preparatams tyrimo duomenis, kaip periodines ataskaitas, kurios apibūdina hospitalinių ir visuomenėje įgytų sukėlėjų jautrumo savybes. Tokia informacija turi padėti gydytojams parenkant gydymui antimikrobinių vaistinių preparatų derinį.

Jautrumo ribos

Toliau yra nurodytos minimalios slopinamosios koncentracijos (MSK) ribinės vertės.

Epidemiologinių duomenų įvertinimo momentas

0,25 mg/l

(ECOFF)

 

Klinikinės ribinės reikšmės

J ≤ 0,25 mg/l; A > 0,25 mg/l

J = jautrūs

 

A = atsparūs

 

Dažniausiai jautrios rūšys

 

Mycobacterium tuberculosis

 

Iš prigimties atsparūs mikroorganizmai

 

Mycobacterium xenopi

 

Mycobacterium novocastrense

 

Mycobacterium shimoidei

 

Ne mikobakterijų rūšys

 

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Toliau pateikti naudojamų atsparumo kategorijų apibūdinimai

Keliems vaistiniams preparatams atspari (angl., Multi-drug resistant) Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): izoliatas yra atsparus bent jau izoniazidui ir rifampicinui, bet yra jautrus fluorochinolonams ir antros eilės injekciniams vaistiniams preparatams.

Preekstensyviai vaistiniams preparatams atspari tuberkuliozė (angl., Pre-extensively drug resistant tuberculosis [pre-XDR-TB]): izoliatas yra atsparus izoniazidui, rifampicinui ir arba bet kuriam

fluorochinolonui, arba bent jau vienam antros eilės injekciniam vaistiniam preparatui (bet ne abiems: fluorochinolonui ir antros eilės injekciniam vaistiniam preparatui).

Ekstensyviai vaistiniams preparatams atspari tuberkuliozė (angl., Extensively drug resistant tuberculosis [XDR-TB]): izoliatas yra atsparus izoniazidui, rifampicinui, bet kuriam fluorochinolonui ir bent jau vienam antros eilės injekciniam vaistiniam preparatui.

IIb fazės, placebu kontroliuojamasis, dvigubai koduotas, atsitiktinių imčių (C208) tyrimas įvertino SIRTURO antibakterinį aktyvumą, saugumą ir toleravimą pacientams, kuriems buvo pirmą kartą diagnozuota plaučių MDRH&R- ir pre-XDR-TB su teigiamu skreplių tepinėlio mėginiu. Pacientai buvo gydyti SIRTURO (n = 79) arba placebu (n = 81) 24 savaites, abiem atvejais kartu su pageidautinu

5 vaistinių preparatų pagrindiniu gydymo planu (PGP), kuriame buvo etionamidas, kanamicinas, pirazinamidas, ofloksacinas ir cikloserinas ir terizidonas. Pasibaigus 24 savaičių tyrimo laikotarpiui, pagrindinis gydymo planas buvo tęstas toliau visą nuo 18 iki 24 mėnesių daugeliui vaistų atsparios Mycobacterium tuberculosis sukeltos tuberkuliozės gydymo laikotarpį. Galutinis įvertinimas buvo atliktas 120-tą savaitę. Pagrindiniai demografiniai duomenys buvo tokie: 63,1 % tiriamųjų buvo vyrai, amžiaus mediana buvo 34 metai, 35 % buvo juodaodžiai ir 15 % pacientų buvo nustatytas ŽIV. Kavernos viename plautyje buvo stebėtos 58 % pacientų, abiejuose plaučiuose - 16 % pacientų. Tarp Pacientų, kuriems buvo pilnai nustatyta atsparumo būklė, 76 % (84 iš 111) buvo infekuoti MDRH&R-TB padermės sukėlėjais ir 24 % (27 iš 111) - pre-XDR-TB padermės sukėlėjais.

Pirmosiomis 2 savaitėmis buvo skirta vartoti SIRTURO 400 mg dozė vieną kartą per parą, kitas 22 savaites – po 200 mg 3 kartus per savaitę.

Svarbiausias vertinamosios baigties parametras buvo laikotarpis iki skreplių kultūros konversijos (t. y. laikotarpis nuo pirmosios SIRTURO dozės suvartojimo iki kai buvo gautas pirmasis iš dviejų iš eilės neigiamų skreplių mėginių, kurie paimti, darant ne trumpesnę kaip 25 dienų pertrauką, skystos kultūros rezultatų) gydant SIRTURO arba placebu (laikotarpio, po kurio pasireiškė konversija, mediana buvo 83 paros SIRTURO grupėje, 125 paros placebo grupėje (santykinė rizika, 95 % PI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

SIRTURO grupėje laikotarpio iki kultūros konversijos ir kultūros konversijos dažnių skirtumų nebuvo arba buvo stebėti tik minimalūs skirtumai tarp pacientų, sergančių pre-XDR-TB, ir pacientų, sergančių

MDRH&R-TB.

Atsako 24-ąją ir 120-ąją savaitėmis dažniai (t. y. praėjus maždaug 6 mėnesiams po to, kai buvo nutrauktas gydymas visais vaistiniais preparatais) yra pateikti 1 lentelėje.

1 lentelė. Kultūros konversijos būklė

Kultūros konversijos būklė, n (%)

 

mITT populiacija

 

 

N

SIRTURO ir PGP

N

 

Placebas ir PGP

Iš viso pacientų, kuriems

52 (78,8 %)

 

38 (57,6 %)

pasireiškė atsakas, 24-tą savaitę

 

 

 

 

 

 

Pacientai, sergantys

32 (82,1 %)

 

28 (62,2 %)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

 

Pacientai, infekuoti

11 (73,3 %)

 

4 (33,3 %)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

 

Iš viso pacientų, kuriems nebuvo

14 (21,2 %)

 

28 (42,4 %)

atsako *, 24-tą savaitę

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iš viso pacientų, kuriems

41 (62,1 %)

 

29 (43,9 %)

pasireiškė atsakas, 120-tą savaitę

 

 

 

 

 

 

Pacientai, sergantys

39#

27 (69,2 %)

46# §

 

20 (43,5 %)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

Pacientai, infekuoti

15#

9 (60,0 %)

12#

 

5 (41,7 %)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

Iš viso pacientų, kuriems nebuvo

25 (37,9 %)

 

37 (56,1 %)

atsako *, 120-tą savaitę

 

 

 

 

 

 

Konversijos nėra

8 (12,1 %)

15 (22,7 %)

Atkrytis

(9,1 %)

10 (15,2 %)

Nutraukė gydymą, bet

(16,7 %)

12 (18,2 %)

koversija yra

 

 

 

 

 

*Pacientai, kurie mirė tyrimo metu arba pasitraukė iš tyrimo, buvo laikomi pacientais, kuriems nebuvo atsako.

Atkrytis šiame tyrime apibrėžiamas kaip teigiami skreplių mėginio duomenys po gydymo arba gydymo metu po anksčiau buvusios skreplių kultūros konversijos.

#Nebuvo gauta 20 numatytų gydyti (angl., intent-to-treat [mITT]) populiacijos tiriamųjų (12 SIRTURO grupėje ir

8 placebo grupėje) duomenų apie atsparumo mastą, remiantis centrinėje laboratorijoje atliktais jautrumo vaistiniam preparatui tyrimo duomenimis. Šių tiriamųjų duomenys buvo pašalinti iš pogrupio analizės pagal M tuberculosis padermės atsparumo mastą.

§Po tarpinės analizės 24-ąją savaitę buvo papildomai gauti vieno placebo grupės tiriamojo centrinėje laboratorijoje atlikto jautrumo vaistiniam preparatui tyrimo duomenys.

C209 tyrimo metu atviru būdu vertintas 24 savaičių gydymo SIRTURO (individualaus gydymo plano sudėtyje) saugumas, toleravimas ir veiksmingumas 233 pacientams, kurių skreplių tepinėliuose, paimtuose per 6 mėnesius prieš atrankinę patikrą, buvo aptiktas sukėlėjas. Šiame tyrime dalyvavo visų trijų atsparumo kategorijų pacientai (MDRH&R-, pre-XDR- ir XDR-TB).

Svarbiausioji veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo laikotarpis iki skreplių kultūros konversijos gydymo SIRTURO metu (mediana 57 paros, 205 pacientų su pakankamu duomenų kiekiu). Skreplių kultūros konversija 24-ąją savaitę buvo stebėta 163 iš 205 (79,5 %) pacientų. Didžiausias konversijos

24-ąją savaitę dažnis (87,1 %; 81 iš 93) buvo MDRH&R-TB pacientų grupėje, 77,3 % (34 iš 44) buvo pre-XDR-TB pacientų grupėje ir mažiausias (54,1 %; 20 iš 37) - XDR-TB pacientų grupėje. Nebuvo

gauta duomenų apie 32 mITT populiacijos tiriamųjų atsparumo mastą, remiantis centrinėje laboratorijoje atliktais jautrumo vaistiniam preparatui tyrimo duomenimis. Šių tiriamųjų duomenys buvo pašalinti iš pogrupio analizės pagal Mycobacterium tuberculosis padermės atsparumo mastą.

120-ąją savaitę skreplių kultūros konversija buvo stebėta 148 iš 205 (72,2 %) pacientų. Konversijos dažnis 120-ąją savaitę buvo didžiausias (73,1 %; 68 iš 93) MDRH&R-TB pacientų grupėje, pre-XDR- TB pacientų grupėje – 70,5 % (31 iš 44) ir mažiausias XDR-TB pacientų grupėje (62,2 %; 23 iš 37).

Ir 24-ąją, ir 120-ąją savaitėmis atsako dažnis buvo didesnis pacientų, gydytų pagal pagrindinio gydymo planus, pagal kuriuos buvo vartojamos 3 ar daugiau veikliųjų medžiagų (in vitro).

Iš 163 pacientų, kuriems pasireiškė atsakas 24-ąją savaitę, 139 pacientams (85,3 %) vis dar buvo atsakas ir 120-ąją savaitę. Dvidešimt keturi (14,7 %) iš šių pacientų, kuriems pasireiškė atsakas 24-ąją savaitę, buvo įvertinti kaip pacientai, kuriems nebuvo atsako 120-ąją savaitę, iš jų 19 pacientų pasitraukė iš tyrimo jam nepasibaigus ir esant kultūros konversijai, o 5 pacientams pasireiškė atkrytis. Iš 42 pacientų, kuriems nebuvo atsako 24-ąją savaitę, 9 pacientams (21,4 %) buvo patvirtinta kultūros konversija po 24-osios savaitės (t. y., po bedakvilino dozavimo pabaigos, bet tęsiant gydymą pagal pagrindinį gydymo planą) ir ji išsilaikė 120-ąją savaitę.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti daugeliui vaistų atsparių Mycobacterium tuberculosis sukeltos tuberkuliozės gydymo SIRTURO tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė yra sąlyginė.

Tai reiškia, kad laukiama tolesnių duomenų apie šį vaistinį preparatą.

Europos vaistų agentūra bent kartą per metus peržiūrės naują informaciją apie šį vaistinį preparatą ir prireikus atnaujins šią PCS.

5.2Farmakokinetinės savybės

Bedakvilino farmakokinetinės savybės buvo įvertintos tyrimuose su sveikais suaugusiais tiriamaisiais ir daugeliui vaistų atsparia tuberkulioze infekuotais suaugusiais pacientais. Bedakvilino ekspozicija

daugeliui vaistų atsparia tuberkulioze infekuotų pacientų organizme buvo mažesnė nei sveikų tiriamųjų.

Absorbcija

Didžiausios koncentracijos (Cmax) plazmoje paprastai pasiekiamos, praėjus maždaug 5 valandoms po dozės išgėrimo. Cmax ir plotas po koncentracijų plazmoje laiko atžvilgiu kreive (AUC) didėjo proporcingai iki didžiausių tirtų dozių (700 mg vienkartinė dozė ir 400 mg vieną kartą per parą kartotinės dozės). Bedakvilino vartojimas kartu su maistu maždaug 2 kartais padidino santykinį biologinį prieinamumą, palyginti su vartojimu nevalgius. Todėl norint padidinti biologinį prieinamumą vartojant per burną, bedakviliną reikia vartoti valgant.

Pasiskirstymas

Bedakvilino prisijungimas prie plazmos baltymų yra > 99,9 % visų tirtų rūšių organizmuose, įskaitant žmogų. Prie žmogaus plazmos baltymų prisijungia ne mažiau kaip 99,8 % N-monodesmetilmetabolito (M2). Tyrimų su gyvūnais duomenimis, bedakvilinas ir jo aktyvus N- monodesmetilmetabolitas (M2) plačiai pasiskirsto daugumoje audinių, visgi į galvos smegenis jo patenka nedaug.

Biotransformacija

CYP3A4 buvo pagrindinis CYP izofermentas, veikiantis bedakvilino metabolizmą in vitro ir N- monodesmetilmetabolito (M2) formavimąsi.

Tyrimų in vitro duomenimis, bedakvilinas reikšmingai neslopina nei vieno tirto CYP450 fermento aktyvumo (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 ir CYP4A) ir nesužadina CYP1A2, CYP2C9 ar CYP2C19 aktyvumo.

Bedakvilinas ir M2 nebuvo P-gp substratai in vitro. Bedakvilinas buvo silpnas OCT1, OATP1B1 ir OATP1B3 substratas in vitro, tuo tarpu M2 - ne. Bedakvilinas nebuvo MRP2 ir BCRP substratas in vitro. Bedakvilinas ir M2 neslopino P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ir MATE2 nešiklių, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms in vitro. Tyrimas in vitro parodė, kad bedakvilinas gali slopinti BCRP esant tokioms koncentracijoms, kurios pasiekiamos žarnyne po vaistinio preparato pavartojimo per burną. Klinikinė reikšmė nežinoma.

Eliminacija

Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, didžioji dalis suvartotos dozės pašalinama iš organizmo su išmatomis. Klinikinių tyrimų duomenimis, nepakitusio bedakvilino su šlapimu pašalinama

< 0,001 % dozės, tai rodo, kad nepakitusios veikliosios medžiagos klirensas per inkstus yra nereikšmingas. Pasiekus Cmax, bedakvilino koncentracijos mažėja trieksponentiniu būdu. Vidutinis galutinės abiejų bedakvilino ir veikliojo N-monodesmetilmetabolito (M2) pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 5 mėnesius (nuo 2 iki 8 mėnesių). Tokia ilga galutinės eliminacijos fazė greičiausiai rodo lėtą bedakvilino ir M2 atpalaidavimą iš periferinių audinių.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi kepenų funkcija

Vienkartinės SIRTURO dozės tyrimas 8 tiriamiesiems, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasės pagal Child-Pugh), parodė, kad, bedakvilino ir M2 ekspozicijos

(AUC672val.) buvo 19 % mažesnės, palyginti su sveikų tiriamųjų. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina. Bedakvilino tyrimų su

pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Daugiausia SIRTURO tyrimų atlikta su pacientais, kurių inkstų funkcija yra normali. Nepakitusio bedakvilino šalinimas per inkstus yra nereikšmingas (< 0,001 %).

Farmakokinetikos tuberkulioze sergančių pacientų populiacijoje analizės duomenimis, nepastebėta, kad vartojant SIRTURO 200 mg tris kartus per savaitę, kreatinino klirensas (kitimo sritis nuo 40 iki 227 ml per min.) turėtų įtakos bedakvilino farmakokinetiniams rodmenims. Todėl nesitikima, kad

lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas darytų kliniškai reikšmingą poveikį bedakvilino ekspozicijai. Vis dėlto pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml / min.) arba sergančių galutinės stadijos inkstų liga, kuriems reikia hemodializės ar peritoninės dializės, organizme bedakvilino koncentracijos gali padidėti dėl inkstų funkcijos sutrikimo sukeltų veikliosios medžiagos absorbcijos, pasiskirstymo ir metabolizmo pokyčių. Daug bedakvilino prisijungia prie plazmos baltymų, todėl nesitikima, kad hemodializės ar peritoninės dializės metu pasišalintų reikšmingi jo kiekiai.

Vaikų populiacija

SIRTURO farmakokinetinės savybės vaikų populiacijos pacientų organizme netirtos.

Senyvi pacientai

Yra riboti klinikiniai duomenys (n = 2) apie SIRTURO vartojimą tuberkulioze sergantiems 65 metų ar vyresniems pacientams.

Farmakokinetikos tuberkulioze sergančių pacientų populiacijoje (amžiaus kitimo sritis nuo 18 metų iki 68 metų) analizės duomenimis, gydant SIRTURO, nenustatyta, kad amžius turėtų įtakos bedakvilino farmakokinetinėms savybėms.

Rasė

Farmakokinetikos tuberkulioze sergančių pacientų populiacijoje analizės duomenimis, nustatyta, kad gydant SIRTURO, bedakvilino ekspozicija juodaodžių pacientų organizme yra mažesnė nei kitų rasių pacientų organizme. Nemanoma, kad tokia maža ekspozicija būtų kliniškai reikšminga, nes klinikinių tyrimų metu nepastebėta, kad bedakvilino ekspozicija aiškiai būtų susijusi su atsaku. Be to, klinikinių tyrimų metu atsako dažnis skirtingų rasių grupių pacientams, kurie baigė gydymo bedakvilinu laikotarpį, buvo panašus.

Lytis

Farmakokinetikos tuberkulioze sergančių pacientų populiacijoje analizės duomenimis, gydant SIRTURO, kliniškai reikšmingų bedakvilino ekspozicijos skirtumų vyrų ir moterų organizme nepastebėta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Buvo atlikti toksikologiniai tyrimai su gyvūnais, kurių metu pelėms bedakvilino buvo vartota iki 3 mėnesių, žiurkėms – iki 6 mėnesių ir šunims – iki 9 mėnesių. Bedakvilino ekspozicijos (AUC)

žiurkių ir šunų plazmoje buvo panašios į stebėtą žmogaus organizme. Bedakvilinas buvo susijęs su poveikiu organams taikiniams, įskaitant monocitų fagocitinę sistemą (MFS), skeleto raumenis, kepenis, skrandį, kasą ir širdies raumenį. Visas šis toksinis poveikis, išskyrus poveikį MFS, buvo stebėtas kliniškai. Visų rūšių MFS, įvairiuose audiniuose taip pat stebėtos pigmento sankaupos ir (arba) išsipūtę makrofagai, atitinkantys fosfolipidozę. Fosfolipidozės reikšmė žmogui nežinoma. Dauguma stebėtų pokyčių pasireiškė, vartojant ilgą laiką kiekvieną dieną ir dėl to padidėjus veikliosios medžiagos koncentracijoms plazmoje ir audiniuose. Nutraukus gydymą, visi toksinio poveikio požymiai bent jau sumažėjo arba visiško išnyko.

Su žiurkėmis atliktame kancerogeninio poveikio tyrime bedakvilinas nesukėlė jokio su gydymu susijusio vėžio dažnio padidėjimo, vartojant dideles 20 mg/kg paros dozes žiurkių patinėliams ir

10 mg/kg paros dozes žiurkių patelėms. Lyginant su ekspozicijomis (AUC), nustatytomis bedakvilino II fazės tyrimo metu tiriamiesiems, sergantiems daugeliui vaistinių preparatų atsparia tuberkulioze (angl., Multi-drug-resistant tuberculosis [MDR-TB]), vartojant dideles dozes bedakvilino ekspozicijos (AUC) žiurkių patinėlių organizme buvo panašios ir du kartus didesnės patelių organizme, o M2 ekspozicijos patinėlių organizme buvo 3 kartus, o patelių organizme 2 kartus didesnės.

Genotoksiškumo tyrimai in vitro ir in vivo rodo, kad bedakvilinas nesukelia jokio mutageninio ar klastogenininio poveikio.

Bedakvilinas neveikia vaisingumo, remiantis tyrimų su žiurkėmis duomenimis. Trys iš 24 žiurkių patinų, gydytų bedakvilinu, nesugebėjo susilaukti palikuonių vaisingumo tyrimo metu. Šių gyvūnų spermatogenezė buvo normali ir suskaičiuotas normalus spermatozidų kiekis antsėklidyje. Nenormalių sėklidžių ar antsėklidžio struktūros pokyčių nepastebėta po iki 6 mėnesių trukusio gydymo bedakvilinu. Svarbaus su bedakvilinu susijusio toksinio poveikio žiurkių ir triušių vystymosi parametrams nepastebėta. Atitinkama ekspozicija žiurkių plazmoje (AUC) buvo 2 kartus didesnė, palyginti su žmogaus. Poveikio prenataliniam ar postnataliniam vystymuisi tyrimų su žiurkėmis duomenimis, nepageidaujamo poveikio nepastebėta, kai ekspozicija (AUC) motininės patelės plazmoje buvo panaši į žmogaus ir ekspozicija jauniklių plazmoje 3 kartus didesnė už suaugusio žmogaus. Motininės patelės gydymas bedakvilinu, vartojant bet kurio dydžio dozes, neturėjo įtakos F1 kartos gyvūnų lytiniam brendimui, elgsenos vystymuisi, poravimosi elgsenai, vislumui ar reprodukciniam pajėgumui. Buvo pastebėtas jauniklių kūno masės sumažėjimas didelės dozės grupėse žindymo laikotarpiu dėl bedakvilino ekspozicijos su pienu, bet ne dėl ekspozicijos būnant gimdoje. Bedakvilino koncentracijos piene buvo nuo 6 iki 12 kartų didesnės už didžiausią koncentraciją motininės patelės plazmoje.

Pavojaus aplinkai vertinimas (ERA)

Pavojaus aplinkai įvertinimo tyrimai parodė, kad bedakvilinas gali išlikti aplinkoje, bioakumuliuotis ir būti toksiškas aplinkai (žr. 6.6 skyrių).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Hipromeliozė

Polisorbatas 20

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

Tabletės, supakuotos į:

-aliuminio / aliuminio folijos lizdines plokšteles: 3 metai;

-baltus didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukus: 3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

188 tabletės supakuotos į baltą DTPE buteliuką su vaikų neatidaromu polipropileno (PP) uždoriu ir sandariu aliuminio indukciniu įdėklu.

Kartono dėžutė, kurioje yra 4 lizdinės plokštelės su išspaudžiamu apsauginiu sluoksniu (kiekvienoje plokštelėje yra 6 tabletės). Tabletės yra supakuotos į aliuminio / aliuminio folijos lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Šis vaistinis preparatas gali kelti pavojų aplinkai.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų (žr. 5.3 skyrių).

7.REGISTRUOTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2014 m. kovo 5 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2016 m. gruodžio 23 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai