Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasSoliris
ATC kodasL04AA25
Sudėtiseculizumab
GamintojasAlexion Europe SAS

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Soliris 300 mg koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Ekulizumabas yra humanizuotas monokloninis antikūnas IgG2/4κ, pagamintas NS0 ląstelių linijoje, naudojant rekombinantinės DNR technologiją.

Viename 30 ml flakone yra 300 mg ekulizumabo (10 mg/ml).

Po praskiedimo galutinė infuzijai paruošto tirpalo koncentracija yra 5 mg/ml.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: natris (5 mmol viename flakone).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Skaidrus bespalvis tirpalas, kurio pH yra 7,0.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Soliris skirtas suaugusiesiems ir vaikams, gydant:

-Paroksizminę naktinę hemoglobinuriją (PNH).

Klinikinė nauda įrodyta, pacientams, kuriems buvo hemolizė ir pasireiškė vienas ar keli klinikiniai simptomai rodantys didelį ligos aktyvumą, nepriklausomai nuo to ar anksčiau buvo atliktas kraujo perpylimas (žr. 5.1 skyrių).

-Atipinį hemolizinį-ureminį sindromą (aHUS) (žr. 5.1 skyrių).

Soliris skirtas suaugusiesiems, gydant:

-Gydymui atsparią (refraktorinę) generalizuotą miasteniją (GM) pacientams, kuriems nustatoma antikūnų prieš acetilcholino receptorių (AChR) (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Soliris sulašinti į veną gali tik kvalifikuotas medicinos darbuotojas prižiūrint gydytojui, turinčiam hematologinių, inkstų arba nervų ir raumenų ligų gydymo patirties.

Dozavimas

Suaugę pacientai

Paroksizmine naktine hemoglobinurija (PNH) sergantiems pacientams:

PNH dozavimo režimą suaugusiems pacientams (≥ 18 metų) sudaro 4 savaičių pradinis etapas, po kurio seka palaikomasis etapas:

Pradinis etapas: pirmąsias 4 savaites 600 mg Soliris, sulašinama į veną kas savaitę per 25-45 minutes.

Palaikomasis etapas: penktąją savaitę 900 mg Soliris dozė sulašinama į veną per 25-45 minutes, po to 900 mg Soliris dozė sulašinama į veną per 25–45 minutes kas 14 ± 2 dienas (žr.

5.1 skyrių).

Atipiniu hemoliziniu-ureminiu sindromu (aHUS) ir gydymui atsparia (refraktorine) generalizuota miastenija (GM) sergantiems pacientams

Sergant aHUS ir refraktorine GM dozavimo režimą suaugusiems pacientams (≥ 18 metų amžiaus) sudaro 4 savaičių pradinis etapas, po kurio seka palaikomasis etapas.

Pradinis etapas: pirmąsias 4 savaites 900 mg Soliris, sulašinama į veną kas savaitę per

25-45 minutes.

Palaikomasis etapas: penktąją savaitę 1 200 mg Soliris dozė sulašinama į veną per

25-45 minutes, po to 1 200 mg Soliris dozė sulašinama į veną per 25-45 minutes kas 14 ± 2 dienas (žr. 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija, serganti PNH ir aHUS

PNH ir aHUS sergantiems vaikams, kurie sveria ≥ 40 kg, atitinkamai taikomos dozavimo suaugusiesiems rekomendacijos.

PNH ir aHUS sergantiems pacientams vaikams, kurie sveria mažiau kaip 40 kg, taikomas toks Soliris dozavimo režimas.

Paciento kūno

Pradinis etapas

Palaikomasis etapas

svoris

 

 

≥ 40 kg

900 mg kas savaitę x 4

1200 mg penktąją savaitę; vėliau 1200 mg kas

 

 

2 savaites

nuo 30 iki

600 mg kas savaitę x 2

900 mg trečiąją savaitę; vėliau 900 mg kas 2 savaites

< 40 kg

 

 

nuo 20 iki

600 mg kas savaitę x 2

600 mg trečiąją savaitę; vėliau 600 mg kas 2 savaites

< 30 kg

 

 

nuo 10 iki

600 mg kas savaitę x 1

300 mg antrąją savaitę; vėliau 300 mg kas 2 savaites

< 20 kg

 

 

nuo 5 iki

300 mg kas savaitę x 1

300 mg antrąją savaitę; vėliau 300 mg kas 3 savaites

< 10 kg

 

 

Soliris vartojimas PNH sergantiems pacientams, kurie sveria mažiau kaip 40 kg, neištirtas. Soliris dozavimas PNH sergantiems pacientams, kurie sveria mažiau kaip 40 kg, paremtas dozavimu, taikomu aHUS sergantiems pacientams, kurie sveria mažiau kaip 40 kg.

Soliris vartojimas refraktorine GM sergantiems vaikams neištirtas.

aHUS bei refraktorine GM sergantiems suaugusiems pacientams ir aHUS sergantiems vaikams reikia skirti papildomai Soliris, kai kartu taikoma PE/PI (plazmaferezė arba plazmos pakeitimo arba šviežiai šaldytos plazmos infuzija).

Plazmos intervencijos

Paskutinė vartota

Papildoma Soliris

Papildomos Soliris

tipas

Soliris dozė

dozė, skiriama su

dozės vartojimo laikas

 

 

kiekviena PE/PI

 

 

 

intervencija

 

Plazmaferezė arba

300 mg

300 mg kiekvienai

 

plazmos pakeitimas

 

plazmaferezės arba

 

 

 

plazmos pakeitimo

Per 60 minučių po

 

 

procedūrai

kiekvienos

 

≥ 600 mg

600 mg kiekvienai

plazmaferezės arba

 

 

plazmaferezės arba

plazmos pakeitimo

 

 

plazmos pakeitimo

 

 

 

procedūrai

 

Šviežiai šaldytos plazmos

≥ 300 mg

300 mg vienai šviežiai

60 minučių prieš

infuzija

 

šaldytos plazmos

kiekvieną šviežiai

 

 

infuzijai

šaldytos plazmos infuziją

Gydymo stebėjimas

aHUS sergančius pacientus būtina nuolat stebėti, ar neatsiranda trombinės mikroangiopatijos (TMA) požymių ir simptomų (žr. 4.4 skyrių aHUS laboratorinis stebėjimas).

Gydymą Soliris rekomenduojama tęsti visą paciento gyvenimą, išskyrus tuos atvejus, kai gydymo nutraukimas yra kliniškai būtinas (žr. 4.4 skyrių).

Senyvi pacientai

Soliris galima skirti 65 metų ir vyresniems pacientams. Nėra jokių įrodymų, kad gydant vyresnio amžiaus pacientus reikalingos kokios nors ypatingos atsargumo priemonės, nors vartojimo patirties

šių pacientų grupėje yra nedaug.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.1 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Soliris saugumo ir veiksmingumo, gydant pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, tyrimų neatlikta.

Vartojimo metodas

Vaisto į veną negalima sušvirkšti iš karto arba boliuso būdu. Soliris reikia vartoti tik į veną, kaip aprašyta toliau.

Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Soliris praskiesto tirpalo infuzija turi būti leidžiama į veną 25-45 minutes suaugusiesiems ir

1-4 valandas vaikams naudojant lašelinę, automatinę švirkštinę pompą arba infuzinę pompą. Lašinant pacientui Soliris, praskiestą tirpalą apsaugoti nuo šviesos nebūtina.

Po infuzijos pacientus reikia vieną valandą stebėti. Jei vartojant Soliris pasireiškia šalutiniai reiškiniai, gydytojo nuožiūra būtina sulėtinti infuzijos greitį arba ją iš viso nutraukti. Jei infuzijos greitis sumažinamas, bendra infuzijos trukmė suaugusiesiems ir paaugliams (nuo 12 iki 18 metų) negali viršyti dviejų valandų, jaunesniems kaip 12 metų vaikams – keturių valandų.

Refraktorinė GM

Turimi duomenys rodo, kad klinikinis atsakas paprastai pasiekiamas per 12 gydymo Soliris savaičių. Reikia apsvarstyti, ar nereikia nutraukti gydymo pacientams, kuriems iki 12-osios savaitės nėra gydymo naudos požymių.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas ekulizumabui, pelių proteinams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Gydymo Soliris negalima pradėti pacientams, kurie (žr. 4.4 skyrių):

-nėra galutinai išgydyti nuo Neisseria meningitidis infekcijos;

-nėra paskiepyti nuo Neisseria meningitidis, nebent jiems taikomas profilaktinis gydymas atitinkamais antibiotikais iki kol praeis 2 savaitės po vakcinacijos.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nemanoma, kad Soliris daro poveikį PNH sergančių pacientų anemijos aplaziniam komponentui.

Meningokokinė infekcija

Vartojant Soliris, dėl jo veikimo mechanizmo padidėja pacientų imlumas meningokokinei infekcijai (Neisseria Meningitidis). Gali pasireikšti ir kitos serogrupės meningokokinė infekcija. Siekiant sumažinti infekcijos riziką, likus mažiausiai dviem savaitėms iki gydymo Soliris pradžios, visi pacientai turi būti paskiepyti, nebent Soliris vartojimo atidėjimo rizika nusveria galimą pavojų susirgti meningokokine infekcija. Pacientams, kuriems gydymas Soliris pradedamas praėjus mažiau kaip 2 savaitėms po skiepijimo nuo meningokokinės infekcijos, turi būti taikomas profilaktinis gydymas atitinkamais antibiotikais iki kol praeis 2 savaitės po vakcinacijos. Dažniausių patogeninių meningokokinių serogrupių prevencijai rekomenduojama naudoti vakcinas prieš A, C, Y, W 135 ir

B serogrupes, jei jos prieinamos. Pacientai tu būti skiepijami pagal galiojančias nacionalines vakcinų vartojimo medicinines gaires.

Vakcinacija gali toliau aktyvuoti komplementą. Dėl šios priežasties komplemento sukeltomis ligomis, įskaitant PNH, aHUS ir refraktorinę GM, sergantiems pacientams, gali sustiprėti esamos ligos požymiai ir simptomai, tokie kaip hemolizė (PNH), TMA (aHUS), arba pasunkėti GM (refraktorinės GM atveju). Todėl atlikus rekomenduojamą vakcinaciją, pacientus reikia atidžiai stebėti dėl ligos simptomų pasireiškimo.

Vakcinacijos gali nepakakti, norint išvengti meningokokinės infekcijos. Reikia atsižvelgti į oficialias rekomendacijas dėl tinkamo antibakterinių medžiagų naudojimo. Pranešta apie sunkios arba mirtinos meningokokinės infekcijos atvejus Soliris gydytiems pacientams. Visus pacientus būtina stebėti, kad pirmieji meningokokinės infekcijos simptomai būtų nedelsiant įvertinti, įtarus infekciją, ir, jei reikia, pacientai gydomi atitinkamais antibiotikais. Pacientus reikia informuoti apie šiuos požymius bei simptomus, dėl kurių jie turėtų nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos. Gydytojas turi aptarti su pacientu gydymo Soliris naudą ir riziką, pateikti pacientui informacinę brošiūrą ir paciento saugumo kortelę (aprašymas pateiktas pakuotės lapelyje).

Kitos sisteminės infekcijos

Gydymą Soliris dėl jo veikimo mechanizmo reikia apdairiai skirti pacientams, sergantiems aktyviomis sisteminėmis infekcijomis. Gali padidėti pacientų imlumas infekcijoms, ypač kapsulę turinčių bakterijų sukeltoms infekcijoms. Informacija pacientams turi būti pateikta pakuotės lapelyje, kad jie būtų geriau susipažinę su galinčiomis kilti sunkiomis infekcijomis, jų požymiais bei simptomais.

Reakcijos į infuziją

Vartojant Soliris, gali pasireikšti reakcijos į infuziją arba imunogeniškumas, kuris gali sukelti alergines arba padidėjusio jautrumo reakcijas (įskaitant anafilaksiją), nors imuninės sistemos sutrikimai, nustatyti per 48 valandų laikotarpį, per kurį buvo vartojamas Soliris, nesiskyrė nuo sutrikimų, pasireiškusių pacientams, sergantiems PNH, aHUS, refraktorine GM ir vartojusiems placebą, ir kitų tyrimų su Soliris metu. Klinikinių tyrimų metu PNH, aHUS ar refraktorine GM sergantiems pacientams nepasireiškė sunkios reakcijos į infuziją, dėl kurių reikėtų nutraukti Soliris vartojimą. Gydymą Soliris būtina nutraukti visiems pacientams, kuriems pasireiškė sunkios reakcijos į infuziją, ir jiems turi būti skiriamas atitinkamas gydymas.

Imunogeniškumas

Visų klinikinių tyrimų su Soliris gydomais pacientais metu retais atvejais buvo nustatytas antikūnų atsakas. Placebu kontroliuojamų PNH tyrimų metu žemo antikūnų atsako dažnumas (3,4 %) buvo panašus į placebą vartojusių pacientų atsako dažnumą (4,8 %).

Atliekant ECL pagalbinį tyrimą, 3 iš 100 (3 %) aHUS sergančių pacientų, gydomų Soliris, aptikta antikūnų į Soliris. 1 iš 100 (1 %) aHUS pacientų nustatytos mažos teigiamos neutralizuojančių antikūnų vertės.

Atliekant placebu kontroliuojamą refraktorinės GM klinikinį tyrimą, 26 savaičių trukmės aktyvaus gydymo metu nė vienam (0 iš 62) Soliris gydytam pacientui antikūnų prieš vaistą susidarymo nenustatyta.

Nebuvo pastebėta antikūnų išsivystymo sąryšio su klinikiniu atsaku ar šalutiniu poveikiu.

Imunizacija

Prieš pradedant gydymą Soliris, rekomenduojama pradėti imunizuoti PNH, aHUS ir refraktorine GM sergančius pacientus pagal galiojančias imunizacijos rekomendacijas. Be to, likus mažiausiai

2 savaitėms iki gydymo Soliris pradžios, visi pacientai turi būti skiepijami nuo meningokokinės infekcijos, nebent Soliris vartojimo atidėjimo rizika nusveria galimą pavojų susirgti meningokokine infekcija. Pacientams, kuriems gydymas Soliris pradedamas praėjus mažiau kaip 2 savaitėms po skiepijimo nuo meningokokinės infekcijos, turi būti taikomas profilaktinis gydymas atitinkamais antibiotikais iki kol praeis 2 savaitės po vakcinacijos. Dažniausių patogeninių meningokokinių serogrupių prevencijai rekomenduojama naudoti vakcinas prieš A, C, Y, W 135 ir B serogrupes, jei jos prieinamos (žr. „Meningokokinė infekcija“).

Jaunesni kaip 18 metų pacientai turi būti skiepijami nuo Haemophilus influenzae ir pneumokokinės infekcijos, griežtai laikantis nacionalinių vakcinacijos rekomendacijų kiekvienai amžiaus grupei.

Vakcinacija gali toliau aktyvuoti komplementą, dėl šios priežasties komplemento sukeltomis ligomis, įskaitant PNH, aHUS ir refraktorinę GM, sergantiems pacientams, gali sustiprėti esamos ligos požymiai ir simptomai, tokie kaip hemolizė (PNH), TMA (aHUS) arba pasunkėti GM (refraktorinės GM atveju). Todėl atlikus rekomenduojamą vakcinaciją, pacientus reikia atidžiai stebėti dėl ligos simptomų pasireiškimo.

Antikoaguliantų terapija

Gydymas Soliris neturi pakeisti antikoaguliantų vartojimo.

Gydymas imunosupresantais ir cholinesterazės inhibitoriais

Gydymo Soliris metu pacientai, dalyvaujantys refraktorinės GM klinikiniuose tyrimuose, toliau buvo gydomi imunosupresantu ir cholinesterazės inhibitoriais. Gydymo imunosupresantu ir cholinesterazės inhibitoriumi nutraukimas refraktorinės GM gydymo Soliris metu placebu kontroliuojamais tyrimais neįvertintas.

Atvirojo tęstinio tyrimo (tyrimo ECU-MG-302) metu gydytojai turėjo galimybę koreguoti bazinį gydymą imunosupresantais. Šio tyrimo metu bent 1 imunosupresanto paros dozė buvo sumažinta

47 % pacientų. Dažniausiai gydymas imunosupresantu buvo keičiamas dėl GM simptomų pagerėjimo gydymo ekulizumabu metu. Sumažinus imunosupresanto ir cholinesterazės inhibitoriaus dozę arba nutraukus jų vartojimą, reikia atidžiai stebėti, ar pacientams neatsiranda ligos pasunkėjimo požymių.

PNH laboratorinis stebėjimas

PNH sergantiems pacientams turi būti nuolat stebimi intravaskulinės hemolizės požymiai ir simptomai, įskaitant laktatdehidrogenazės (LDH) serume lygį. PNH sergantys pacientai, gydomi Soliris, taip pat turi būti analogiškai stebimi, sekant intravaskulinės hemolizės požymius, matuojant

LDH lygius, ir palaikomojo gydymo etapo metu (maždaug kas 12 dienų) pagal 14 ± 2 dienų dozavimo grafiką vartojamos dozės gali būti pakoreguotos.

aHUS laboratorinis stebėjimas

aHUS sergantys pacientai, gydomi Soliris, turi būti stebimi, sekant trombinės mikroangiopatijos požymius, matuojant trombocitų kiekį, LDH ir kreatinino serume lygius, ir palaikomojo gydymo etapo metu (maždaug kas 12 dienų) pagal 14 ± 2 dienų dozavimo grafiką vartojamos dozės gali būti pakoreguotos.

Gydymo nutraukimas PNH sergantiems pacientams

PNH sergantys pacientai, kurių gydymas Soliris nutraukiamas, taip pat turi būti atidžiai stebimi, siekiant nustatyti sunkios intravaskulinės hemolizės požymius ir simptomus. Intravaskulinė hemolizė laikoma sunkia, kai LDH lygis serume yra aukštesnis už buvusį prieš gydymą, ir kartu pasireiškia šie reiškiniai: per savaitę ar mažiau PNH klono dydis sumažėja daugiau nei 25 % (dėl praskiedimo stokos atlikus kraujo perpylimą); per savaitę ar mažiau hemoglobino lygis tampa mažesnis nei < 5 g/dl arba sumažėja daugiau nei > 4 g/dl; angina; psichinės būklės pokyčiai; 50 % padidėja kreatinino lygis serume arba pasireiškia trombozė. Pacientai, kuriems gydymas Soliris nutrauktas, turi būti stebimi mažiausiai 8 savaites dėl sunkios hemolizės arba kitų reakcijų.

Jeigu po gydymo Soliris nutraukimo pasireiškia sunki hemolizė, apsvarstomos šios procedūros/gydymas: kraujo perpylimas (konservuota eritrocitų masė) arba pakaitinis kraujo perpylimas, jei tėkmės citometrijos būdu nustatyta, kad PNH raudonųjų kraujo kūnelių yra >50 % bendro raudonųjų kraujo kūnelių kiekio; antikoaguliacijos priemonės; gydymas kortikosteroidais; pakartotinis gydymas Soliris. Atliekant PNH klinikinius tyrimus, 16 pacientų gydymas Soliris buvo nutrauktas. Tyrimų metu sunkios hemolizės atvejų nenustatyta.

Gydymo nutraukimas aHUS sergantiems pacientams

Kai kuriems pacientams trombinės mikroangiopatijos (TMA) komplikacijos atvejų nustatyta ne anksčiau kaip nuo 4 ir iki 127 savaičių baigus Soliris gydymą. Gydymą galima nutraukti tik tuo atveju, jeigu pagrįsta mediciniškai.

aHUS klinikinių tyrimų metu, 61 paciento (21 vaiko) gydymas Soliris buvo nutrauktas, jie buvo stebimi vidutiniškai 24 savaites. Penkiolika sunkios trombinės mikroangiopatijos (TMA) komplikacijos atvejų po gydymo nutraukimo nustatyta 12 pacientų ir 2 sunkios TMA komplikacijos atvejai nustatyti 2 papildomiems pacientams, kurie vartojo mažesnes už patvirtintas Soliris dozes (žr. 4.2 skyrių). Sunkios TMA komplikacijos atvejai nustatyti pacientams, nepriklausomai nuo to, ar jiems buvo nustatyta genetinė mutacija, didelė polimorfizmo rizika arba autoantikūnai. Papildomi, sunkių medicininių komplikacijų atvejai nustatyti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos pablogėjimas, su liga susijusios hospitalizacijos ir progresavimas iki paskutinės inkstų ligos stadijos, kuriai būtina dializė. Nepaisant to, jog Soliris po gydymo nutraukimo buvo pradėtas vartoti iš naujo, vienam pacientui inkstų liga progresavo iki paskutinės stadijos.

Jeigu aHUS sergantiems pacientams nutraukiamas gydymas Soliris, turi būti atidžiai stebimi sunkių trombinės mikroangiopatijos komplikacijų požymiai ir simptomai. Norint nuspėti arba išvengti sunkios trombinės mikroangiopatijos komplikacijos atvejus aHUS sergantiems pacientams, po Soliris gydymo nutraukimo, stebėjimo nepakanka.

Sunkios trombinės mikroangiopatijos komplikacijos po gydymo nutraukimo įvardijamos (i) - kaip bet kurios dvi arba kartotiniu matavimu – bet kuri viena iš toliau išvardytų: trombocitų kiekio sumažėjimas 25 % ar daugiau, lyginant su pradiniu trombocitų kiekiu arba piko metu, taikant gydymą

Soliris; kreatinino lygio serume padidėjimas 25 % ar daugiau, palyginus su pradiniu ar žemiausiu lygiu taikant gydymą Soliris; arba LDH aktyvumo serume padidėjimas 25 % ar daugiau, palyginus su pradiniu ar žemiausiu lygiu taikant gydymą Soliris; arba (ii) bet kuri viena iš toliau išvardytų: psichinės būklės pokyčiai arba traukuliai; angina arba dispėnja; arba trombozė.

Jeigu po gydymo Soliris nutraukimo pasireiškia sunkios trombinės mikroangiopatijos komplikacijos, apsvarstomas pakartotinis gydymas Soliris, palaikomoji terapija taikant PE/PI, arba atitinkamos organų palaikomosios priemonės, įskaitant palaikomąją inkstų dializę, kvėpavimo palaikymą dirbtiniu plaučių ventiliavimu ar antikoaguliacijos priemonės.

Refraktorinės GM gydymo nutraukimas:

Soliris vartojimas gydant refraktorinę GM ištirtas tik jo vartojant ilgą laiką. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kuriems nutrauktas gydymas Soliris, neatsirado ligos pasunkėjimo požymių ir simptomų.

Mokomoji medžiaga

Visi gydytojai, ketinantys skirti Soliris, turi būti susipažinę su gydytojams skirtomis Soliris skyrimo rekomendacijomis. Gydytojas turi aptarti su pacientu Soliris gydymo naudą ir riziką, pateikti pacientui informacinę brošiūrą ir paciento saugumo kortelę.

Pacientams turi būti nurodyta, kad jeigu pasireiškia karščiavimas, galvos skausmas kartu su karščiavimu ir (arba) kaklo raumenų sustingimas ar jautrumas šviesai, būtina nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos, kadangi tai gali būti meningokokinės infekcijos požymiai.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaisto viename flakone yra 5 mmol natrio. Į tai būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 5 mėnesius.

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie Soliris vartojimą nėštumo metu nėra.

Ekulizumabo poveikio gyvūnų reprodukcinėms funkcijoms tyrimų neatlikta (žr. 5.3 skyrių). Žinoma, kad žmogaus IgG nesulaiko placentos barjeras, todėl ekulizumabas gali sukelti mirtiną embriono apytakos sutrikimą. Todėl Soliris nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Nežinoma, ar ekulizumabas išsiskiria į motinos pieną. Kadangi daugelis vaistų ir imunoglobulinų patenka į moters pieną ir dėl to žindomiems kūdikiams gali pasireikšti šalutinis poveikis, gydymo metu ir bent 5 mėnesius po gydymo žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Specifinių poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Soliris gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Patvirtinantys saugumo duomenys buvo gauti iš 29 pasibaigusių ir vieno tebevykdomo klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1 407 ekulizumabą vartoję pacientai, dešimtyje ligos, įskaitant PNH, aHUS ir refraktorinę GM, populiacijų. Dažniausiai pasireiškianti nepageidaujama reakcija buvo galvos skausmas (dažniausiai pasireiškė pradiniame vartojimo etape), ir, tarp visų meningokokinių infekcijųa, dažniausiai nustatyta sunki nepageidaujama reakcija buvo meningokokinis sepsis.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaniškai arba kurios buvo stebimos pasibaigusių ekulizumabo, įskaitant PNH, aHUS ir refraktorinę GM, klinikinių tyrimų metu, išvardytos 1 lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias, gydant ekulizumabu, pranešta labai dažnai (≥1/10), dažnai (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnai (nuo ≥1/1 000 iki <1/100) arba retai

(nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), išvardytos pagal organų sistemų klases ir pirmenybę turinčius terminus. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė: Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos visuose ekulizumabo klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems 1 407 pacientams, įskaitant sergančiuosius PNH, aHUS ir refraktorine GM, taip pat po preparato registracijos

MedDRA organų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti (nuo

sistemos klasė

(≥1/10)

(nuo 1/100 iki <1/10)

(nuo 1/1 000 iki

1/10 000 iki

 

 

 

<1/100)

<1/1 000)

Infekcijos ir

 

Pneumonija, viršutinių

Meningokokinė

Aspergillus

infestacijos

 

kvėpavimo takų

infekcijaa, sepsis,

infekcijab,

 

 

infekcija, nazofaringitas,

sepsinis šokas,

bakterinis

 

 

šlapimo takų infekcija,

peritonitas, apatinių

artritasb,

 

 

burnos pūslelinė

kvėpavimo takų

gonokokinė

 

 

 

infekcija, grybelinė

šlapimo ir lyties

 

 

 

infekcija, virusinė

takų infekcija,

 

 

 

infekcija, bronchitas,

Haemophilus

 

 

 

abscesas, celiulitas,

influenzae

 

 

 

gripas, virškinimo trakto

bakterijos sukelta

 

 

 

infekcija, cistitas,

infekcija,

 

 

 

infekcija, sinusitas,

impetiga,

 

 

 

dantų infekcija

gingivitas

Gerybiniai,

 

 

 

Piktybinė

piktybiniai ir

 

 

 

melanoma,

nepatikslinti

 

 

 

mielodisplazinis

navikai (tarp jų

 

 

 

sindromas

cistos ir polipai)

 

 

 

 

Kraujo ir

 

Leukopenija, anemija

Trombocitopenija,

Hemolizė*,

limfinės sistemos

 

 

limfopenija

nenormalus

sutrikimai

 

 

 

krešėjimo

 

 

 

 

faktorius,

 

 

 

 

raudonųjų kraujo

 

 

 

 

ląstelių

 

 

 

 

agliutinacija,

 

 

 

 

koagulopatija

Imuninės

 

 

Anafilaksinė reakcija,

 

sistemos

 

 

padidėjęs jautrumas

 

sutrikimai

 

 

 

 

Endokrininiai

 

 

 

Bazedovo liga

sutrikimai

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

 

Sumažėjęs apetitas

 

mitybos

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Psichikos

 

Nemiga

Depresija, nerimas,

Nenormalūs

sutrikimai

 

 

nuotaikų kaita

sapnai, miego

 

 

 

 

sutrikimas

Nervų sistemos

Galvos

Svaigulys, disgeuzija,

Parestezija

Sinkopė

sutrikimai

skausmas

drebulys

 

 

Akių sutrikimai

 

 

Neaiškus regėjimas

Junginės

 

 

 

 

dirginimas

Ausų ir labirintų

 

Spengimas ausyse,

 

sutrikimai

 

galvos svaigimas

 

 

 

(vertigo)

 

Širdies

 

Palpitacija

 

sutrikimai

 

 

 

Kraujagyslių

Hipertenzija

Piktybinė hipertenzija,

Hematoma

sutrikimai

 

hipotenzija, karščio

 

 

 

pylimas, venų sutrikimai

 

Kvėpavimo

Kosulys, ryklės ir gerklų

Dispnėja, epistaksė,

 

sistemos,

skausmas

ryklės dirginimas, nosies

 

krūtinės ląstos ir

 

užsikimšimas, rinorėja

 

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo

Diarėja, vėmimas,

Vidurių užkietėjimas,

Gastroezofaginio

trakto sutrikimai

pykinimas, pilvo

dispepsija, pilvo pūtimas

refliukso liga,

 

skausmas

 

dantenų

 

 

 

skausmas

Kepenų, tulžies

 

 

Gelta

pūslės ir latakų

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Odos ir poodinio

Išbėrimas, niežėjimas,

Dilgėlinė, eritema,

Dermatitas, odos

audinio

alopecija

petechija, hiperhidrozė,

depigmentacija

sutrikimai

 

sausa oda

 

Skeleto, raumenų

Artralgija, mialgija,

Raumenų spazmai, kaulų

Trizmas

ir jungiamojo

galūnių skausmas

skausmas, nugaros

 

audinio

 

skausmas, kaklo

 

sutrikimai

 

skausmas, sąnarių

 

 

 

patinimas

 

Inkstų ir šlapimo

 

Inkstų nepakankamumas,

Hematurija

takų sutrikimai

 

dizurija

 

Lytinės sistemos

 

Spontaniška varpos

 

ir krūties

 

erekcija, menstruacinio

 

sutrikimai

 

ciklo sutrikimas

 

Bendrieji

Pireksija, drebulys,

Edema, diskomfortas

Ekstravazacija,

sutrikimai ir

nuovargis, gripo

krūtinėje, astenija,

parestezija

vartojimo vietos

simptomai

krūtinės skausmas,

infuzijos vietoje,

pažeidimai

 

skausmas infuzijos

karščio pojūtis

 

 

vietoje

 

Tyrimai

 

Padidėjusi alanino

Teigiamas

 

 

aminotransferazė,

Kumbso tyrimo

 

 

padidėjusi aspartato

rezultatasb

 

 

aminotransferazė,

 

 

 

padidėjusi gama

 

 

 

glutamiltransferazė,

 

 

 

hematokrito

 

 

 

sumažėjimas,

 

 

 

hemoglobino

 

 

 

sumažėjimas

 

Sužalojimai,

 

Su infuzija susijusi

 

apsinuodijimai ir

 

reakcija

 

procedūrų

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

* Žiūrėkite skyrelį Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas.

a – meningokokinė infekcija apima šias pacientų grupes: meningokokinis sepsis, meningokokinis meningitas, Neisseria sukelta infekcija; b – nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaisto registracijos.

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Visų klinikinių tyrimų, įskaitant PNH ir aHUS klinikinius tyrimus, metu sunkiausia nepageidaujama reakcija buvo meningokokinis sepsis (žr. 4.4 skyrių). Užbaigtuose refraktorinės GM klinikiniuose tyrimuose meningokokinių infekcijų atvejų nenustatyta.

Antikūnų į Soliris nustatyta 2 % pacientų, sergančių PNH, naudojant ELISA tyrimo metodą, ir 3 % pacientų, sergančių aHUS, naudojant ECL tyrimo metodą. Refraktorinės GM placebu kontroliuojamuose tyrimuose antikūnų prieš vaistą nenustatyta. Kaip ir kitų baltymų atveju, gali išsivystyti imunogeniškumas.

PNH klinikinių tyrimų metu nustatyta hemolizės atvejų praleidus Soliris dozę arba ją pavartojus pavėluotai (taip pat žr. 4.4 skyrių).

aHUS klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie trombinės mikroangiopatijos komplikacijos atvejus, praleidus Soliris dozę arba ją suvartojus pavėluotai (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

PNH tyrime M07-005 dalyvavusių PNH sergančių pacientų vaikų ir paauglių (nuo 11 iki mažiau kaip 18 metų) saugumo savybės buvo panašios į PNH sergančių suaugusiųjų. Pacientams vaikams dažniausiai nustatyta nepageidaujama reakcija buvo galvos skausmas.

aHUS sergančių pacientų paauglių (pacientų nuo 12 iki mažiau kaip 18 metų) saugumo savybės atitiko suaugusiųjų. aHUS tyrimuose C08-002, C08-003, C09-001r ir C10-003 dalyvavusių aHUS sergančių vaikų (amžius nuo 2 mėnesių iki mažiau kaip 18 metų) saugumo savybės buvo panašios į suaugusių aHUS sergančių pacientų. Skirtingo amžiaus vaikų pogrupių saugumo savybės yra panašios.

Soliris vartojimas vaikams, sergantiems refraktorine GM, neištirtas.

Senyvų žmonių populiacija

Bendrųjų saugumo savybių skirtumų tarp senyvų žmonių (≥ 65 metų) ir jaunesnių refraktorine GM sergančių pacientų (< 65 metų) nenustatyta (žr. 5.1 skyrių).

Pacientai, sergantys kitomis ligomis

Kitų klinikinių tyrimų saugumo duomenys

Patvirtinantys saugumo duomenys buvo gauti iš 13 užbaigtų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo

856 ekulizumabą vartoję pacientai, suskirstyti į kitas grupes pagal ligą, skirtingą nuo PNH, aHUS arba refraktorinės GM. Nevakcinuotas pacientas, kuris dalyvavo tyrimuose su idiopatinės membraninės glomerulonefropatijos diagnoze, susirgo meningokokiniu meningitu. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta kitomis nei PNH, aHUS ar refraktorinė GM ligomis sergantiems pacientams, buvo panašios į pasireiškusias PNH, aHUS ar refraktorine GM sergantiems pacientams (žr. 1 lentelę anksčiau). Specifinių nepageidaujamų reakcijų šių klinikinių tyrimų metu nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs imunosupresantai, ATC kodas – L04AA25.

Soliris yra rekombinantinis humanizuotas monokloninis antikūnas IgG2/4κ, kuris prisijungia išskirtinai prie komplemento proteino C5 ir veikia kaip terminalinio komplemento inhibitorius. Soliris antikūnas sudarytas iš žmogaus pastoviųjų sričių ir antikūnų komplementarumą apsprendžiančių pelės sričių sekų, kurios įterptos į žmogaus lengvųjų bei sunkiųjų grandinių kintamąsias sritis. Soliris sudarytas iš dviejų 448 aminorūgščių sunkiųjų grandinių ir iš dviejų 214 aminorūgščių lengvųjų grandinių. Jo apytikrė molekulinė masė – 148 kDa.

Soliris gaminamas pelių mielomos (NS0 ląstelių linija) terpėje ir valomas afininės chromatografijos bei jonų kaitos būdais. Pagrindinės vaisto medžiagos gaminimo procesas taip pat apima specifinio virusų inaktyvinimo ir šalinimo etapus.

Veikimo mechanizmas

Ekulizumabas, veiklioji Soliris medžiaga, yra terminalinio komplemento inhibitorius, kuris prisijungia išskirtinai prie komplemento proteino C5 su didele trauka, tokiu būdu trukdydamas jo skilimui į C5a ir C5b ir neleisdamas susidaryti terminalinių komplementų kompleksui C5b-9. Ekulizumabas išsaugo ankstyvuosius komplemento aktyvacijos komponentus, kurie būtini mikroorganizmų opsonizacijai ir imuninių kompleksų suderinimui.

Soliris blokuoja nekontroliuojamą terminalinio komplemento aktyvavimą ir po to sekančią komplemento sukeltą intravaskulinę PNH sergančių pacientų hemolizę.

Daugumai PNH sergančių pacientų terminalinio komplemento sukeltos intravaskulinės hemolizės slopinimui pakanka maždaug 35 mikrogramų/ml ekulizumabo serumo koncentracijos.

PNH sergantiems pacientams nuolat skiriant Soliris, staigiai ir ilgam laikui sumažėja terminalinio komplemento sukelta hemolizė.

Soliris blokuoja nekontroliuojamą terminalinio komplemento aktyvavimą ir po to sekančią komplemento sukeltą trombinę mikroangiopatiją aHUS sergantiems pacientams.

Visiems aHUS sergantiems pacientams, kurie buvo gydomi rekomenduojamomis Soliris dozėmis, buvo stebimas staigus ir ilgalaikis terminalinio komplemento aktyvumo sumažėjimas.

Visų aHUS sergančių pacientų terminalinio komplemento slopinimui pakanka maždaug

50-100 mikrogramų/ml ekulizumabo serumo koncentracijos.

aHUS sergantiems pacientams nuolat skiriant Soliris, staigiai ir ilgam laikui sumažėja terminalinio komplemento sukelta trombinė mikroangiopatija.

Refraktorine GM sergantiems pacientams nekontroliuojamas galutinio komplemento aktyvinimas sukelia nuo membraną atakuojančio komplekso (MAK) priklausomą lizę ir nuo C5a priklausomą uždegimą nervo-raumens jungties (NRJ) vietoje, o tai sukelia nervo-raumens jungties signalo perdavimo sutrikimą. Ilgą laiką vartojant Soliris, sukeliamas nedelsiamas, visiškas ir ilgalaikis terminalinio komplemento aktyvumo slopinimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Paroksizminė naktinė hemoglobinurija

Soliris saugumas ir veiksmingumas gydant PNH sergančius pacientus, kuriems pasireiškė hemolizė, buvo vertinamas randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo 26 savaičių trukmės tyrimo (C04-001) metu. PNH pacientai taip pat buvo gydyti Soliris atviro 52 savaičių trukmės tyrimo (C04-

002) metu ir ilgalaikio išplėstinio tyrimo metu (E05-001). Prieš pradedant gydymą Soliris, pacientai buvo paskiepyti nuo meningokokinės infekcijos. Visų tyrimų metu ekulizumabą vartojantiems

pacientams buvo duodama 600 mg ekulizumabo kas 7 ± 2 dienas 4 savaites, po to 900 mg po

7 ± 2 dienų, o vėliau – 900 mg dozė kas 14 ± 2 dienas visą likusį tyrimų laikotarpį. Soliris buvo skiriamas infuzijos į veną būdu (trukmė 25 – 45 minutės). Siekiant apibūdinti natūralią negydytų pacientų PNH eigą ir klinikinius rezultatus Soliris gydymo metu, pacientams, sergantiems PNH (M07- 001) buvo pradėtas neintervencinis stebėjimo registras.

C04-001 (TRIUMPH) tyrime dalyvavo PNH pacientai, kuriems pasireiškė hemolizė, ir kuriems per praėjusius 12 mėnesių buvo atliktos mažiausiai 4 transfuzijos, be to, tėkmės citometrijos būdu buvo nustatyta, kad PNH raudonųjų kraujo kūnelių yra bent 10 proc. bendro raudonųjų kraujo kūnelių kiekio, o trombocitų kiekis siekė mažiausiai 100 000 mikrolitre. Šiems pacientams atsitiktiniu būdu buvo skiriamas Soliris (n = 43) arba placebas (n = 44). Prieš pradedant gydymą visiems pacientams buvo skirtas pirminio stebėjimo laikotarpis siekiant patvirtinti, kad būtinas raudonųjų kraujo kūnelių perpylimas, ir nustatyti hemoglobino koncentraciją (pradinis lygis), pagal kurią galima būtų įvertinti, kad atitinkamo paciento hemoglobino vertė stabilizuota, o perpylimas davė teigiamų rezultatų. Turinčių simptomų pacientų hemoglobino pradinis lygis buvo ne didesnis už 9 g/dl, o neturinčių simptomų – ne didesnis už 7 g/dl. Pirminiai veiksmingumo rodikliai buvo hemoglobino lygio stabilizavimas (pacientai, kurių hemoglobino koncentracija visas 26 savaites išliko aukštesnė už atitinkamą pradinį lygį) ir kraujo perpylimo poreikis. Nuovargis ir su sveikatos būkle susijusi gyvenimo kokybė buvo antriniai rodikliai. Iš esmės sekant intravaskulinės hemolizės požymius buvo matuojami LDH lygiai serume, o PNH raudonųjų kraujo kūnelių kiekis buvo stebimas tėkmės citometrijos būdu. Pacientai, kuriems iki gydymo pradžios buvo skiriami antikoaguliantai ir sisteminiai kortikosteroidai, juos toliau vartojo nuo gydymo pradžios. Pagrindinės pradinės charakteristikos buvo subalansuotos (žr. 2 lentelę).

C04-002 (SHEPHERD) nekontroliuojamame tyrime dalyvavo pacientai, kuriems per praėjusius 24 mėnesius buvo atlikta mažiausiai viena transfuzija, o trombocitų kiekis siekė mažiausiai

30 000 mikrolitre. Šiems pacientams 52 savaites buvo skiriamas Soliris. 63 % pacientų buvo papildomai skiriami vaistai nuo trombų, o 40 % – sisteminiai kortikosteroidai. Pradinės charakteristikos pateiktos 2 lentelėje.

2 lentelė: C04-001 ir C04-002 tyrimuose dalyvavusių pacientų demografiniai duomenys ir charakteristikos

 

C04-001

 

C04-002

 

 

 

 

Parametras

Placebas

Soliris

Soliris

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

Vidutinis amžius (SD)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

 

 

 

 

Lytis - moteriška (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

 

 

 

 

Ankstesnės aplazinės anemijos ar MDS

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

ligos (%)

 

 

 

 

 

 

 

Susiję antikoaguliantai (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

 

 

 

 

Susiję steroidai/gydymas

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

imunosupresantais (%)

 

 

 

 

 

 

 

Nutrauktas gydymas

 

 

 

 

Raudonųjų kraujo kūnelių vienetai per

 

18,0 (12,0,

 

pastaruosius 12 mėnesių (vidurkis

17,0 (13,5, 25,0)

8,0 (4,0, 24,0)

24,0)

(Q1,Q3))

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis Hgb lygis (g/dl) nustatytu

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

N/A

momentu (SD)

 

 

 

 

 

 

 

LDH koncentracija prieš gydymą (vidutinė,

2 234,5

2 032,0

2 051,0

U/l)

 

 

 

 

 

 

 

Laisvas hemoglobinas pradiniame taške

46,2

40,5

34,9

(vidutinis, mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

TRIUMPH tyrimo metu Soliris gydytiems pacientams (lyginant su placebo grupe) žymiai sumažėjo hemolizė (p < 0,001) ir tuo pačiu sumažėjo mažakraujystės lygis, t. y. stabilizavosi hemoglobino lygis ir sumažėjo raudonųjų kraujo kūnelių transfuzijų poreikis (žr. 3 lentelę). Šis poveikis buvo nustatytas visų trijų grupių pacientams, kuriems prieš tyrimą buvo atliktos raudonųjų kraujo kūnelių transfuzijos (4 – 14 vienetų; 15 – 25 vienetų; > 25 vienetų). Po 3 savaičių gydymo Soliris pacientams sumažėjo nuovargis ir pagerėjo su sveikatos būkle susijusi gyvenimo kokybė. Dėl tyrimo apimties ir trukmės nebuvo įmanoma įvertinti Soliris įtakos trombų susidarymui. Iki galo SHEPHERD tyrime dalyvavo 96 iš 97 pacientų (vienas pacientas mirė nuo trombozės reiškinių). Viso tyrimo metu sumažėjo intravaskulinės hemolizės požymių, kurie buvo nustatomi pagal LDH lygį serume. Dėl to sumažėjo raudonųjų kraujo kūnelių transfuzijų poreikis, pacientai jautė mažiau nuovargio. Žr. 3 lentelę.

3 lentelė: C04-001 ir C04-002 tyrimų veiksmingumo rezultatai

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas

Soliris

P –

Soliris

 

 

P –

 

N = 44

N = 43

reikšmė

N = 97

 

 

reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientų, kurių hemoglobino

 

 

 

 

 

 

 

lygis stabilizavosi gydymo

< 0,001

N/A

 

pabaigoje, procentinė dalis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raudonųjų kraujo kūnelių

 

 

 

 

 

 

 

vienetų skaičius, perpiltas

< 0,001

 

 

< 0,001

gydymo metu (vidutinis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išvengta transfuzijų per

< 0,001

 

 

< 0,001

gydymo laikotarpį (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LDH koncentracija gydymo

2,167

< 0,001

 

 

< 0,001

pabaigoje (vidutinė, U/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LDH AUC gydymo pabaigoje

411,822

58,587

< 0,001

-632,264

 

 

< 0,001

(vidutinė, U/l x dienos)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laisvas hemoglobinas

 

 

 

 

 

 

 

gydymo pabaigoje (vidutinė

< 0,001

 

 

< 0,001

reikšmė, mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FACIT-Fatigue

 

1,12

< 0,001

1,14

 

 

< 0,001

(veiksmingumo lygis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* C04-002 tyrimo rezultatai gauti lyginant pradinį ir vėlesnį gydymą.

Iš 195 PNH pacientų, dalis C04-001, C04-002 ir kitų pirminių tyrimų dalyvių, kurie buvo gydomi Soliris, buvo įtraukti į ilgalaikį E05-001 išplėstinį tyrimą. Visiems pacientams tyrimo metu po gydymo Soliris (10–54 mėn.) sumažėjo intravaskulinės hemolizės požymių. Lyginant su atitinkamu laikotarpiu prieš gydymą, gydymo metu pasireiškė mažiau trombozės atvejų. Vis dėlto šios išvados padarytos nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu.

PNH registras (M07-001) buvo naudojamas norint įvertinti Soliris veiksmingumą pacientams, kurie serga PNH ir kuriems anksčiau nebuvo atliktas eritrocitų (ang. RBC) perpylimas. Šiems pacientams nustatytas didelis ligos aktyvumas, kuris apibrėžiamas padidėjusia hemolize (LDH ≥ 1,5 x VNR) ir susijusiais vienu ar keliais klinikiniais simptomais tokiais, kaip nuovargis, hemoglobinurija, pilvo skausmas, dusulys (dispnėja), anemija (hemoglobinas < 100 g/l), pagrindinis kraujagyslių nepageidaujamas reiškinys (įskaitant trombozę), disfagija arba erekcijos disfunkcija.

PNH registre, pacientams, kurie buvo gydomi Soliris, buvo pastebėta sumažėjusi hemolizė ir mažiau susijusių simptomų. Pacientams, kurie 6 mėnesius buvo gydomi Soliris ir kuriems anksčiau nebuvo atliktas RBC perpylimas, LDH lygis (laktatdehidrogenazės aktyvumo mediana – 305 U/l; 4 lentelė) reikšmingai (p < 0,001) sumažėjo. Taip pat, 74 % pacientų, be ankstesnių kraujo perpylimų ir kurie buvo gydomi Soliris, pasireiškė kliniškai reikšmingi pagerėjimai vertinant pagal FACIT-Fatigue balus (t. y., padidėjo 4 arba daugiau taškų) ir 84 % pacientų vertinant pagal EORTC fatigue balus (t. y., sumažėjo 10 ar daugiau taškų).

4 lentelė. Pacientų, kurie serga PNH ir kuriems anksčiau nebuvo atliktas kraujo perpylimas

(M07-001) veiksmingumo rezultatai (LDH aktyvumas ir FACIT-Fatigue)

 

M07-001

 

 

Parametras

Soliris

Be kraujo perpylimo

 

 

 

LDH aktyvumas pradiniame taške

N = 43

(vidutinė, U/l)

LDH aktyvumas po 6 mėnesių

N = 36

(mediana, U/l)

Pradinis FACIT- Fatigue balai (mediana)

N = 25

 

FACIT- Fatigue balai paskutinio galimo

N = 31

vertinimo metu (mediana)

FACIT- Fatigue matuojamas skalėje nuo 0 iki 52, aukštesnės vertės rodo mažesnį nuovargį

Atipinis hemolizinis-ureminis sindromas

Soliris veiksmingumui gydant aHUS sergančius pacientus įvertinti buvo naudojami duomenys iš keturių prospektyvinių kontroliuojamų tyrimų, trijų suaugusiųjų ir paauglių (C08-002A/B, C08- 003A/B ir C10-004), vieno vaikų ir paauglių (C10-003), kuriuose dalyvavo 100 pacientų, ir vieno restrospektyvinio tyrimo (C09-001r), kuriame dalyvavo 30 pacientų.

C08-002A/B prospektyvinis, kontroliuojamas atviro tipo tyrimas, kuriame surinkti ankstyvąja aHUS stadija sergantys pacientai, ir kuriems nustatyti klinikiniai trombinės mikroangiopatijos požymiai: trombocitų kiekis ≤ 150 x 109/L nepaisant PE/PI, LDH ir kreatinino kiekis serume virš normos ribų. C08-003A/B prospektyvinis, kontroliuojamas atviro tipo tyrimas, kuriame surinkti ilgesnį laiką aHUS sergantys pacientai be aiškių klinikinių trombinės mikroangiopatijos pasireiškimo požymių, kuriems taikoma nuolatinė PE/PI (≥ 1 PE/PI kas dvi savaites ir ne daugiau kaip 3 PE/PI per savaitę, mažiausiai

8 savaites prieš pirmąją dozę). Pacientai, iš abiejų prospektyvinių tyrimų, buvo gydomi Soliris

26 savaites, dauguma pacientų buvo įtraukti į ilgalaikį atvirą išplėstinį tyrimą. Į abu prospektyvinius tyrimus įtrauktų pacientų ADAMTS-13 lygis buvo virš 5 %.

Prieš gydymą Soliris, pacientai vakcinuoti nuo meningokokinės infekcijos arba jiems buvo taikomas profilaktinis gydymas atitinkamais antibiotikais iki kol praeis 2 savaitės po vakcinacijos. Visuose tyrimuose Soliris dozė suaugusiems ir paaugliams, kurie serga aHUS, buvo 900 mg kas 7 ± 2 dienas 4 savaites, po 7 ± 2 dienų buvo skiriama 1 200 mg dozė, vėliau – 1 200 mg dozė kas 14 ± 2 dienas visą tyrimo laikotarpį. Soliris dozė buvo sulašinama į veną per 35 minutes. Dozavimo režimas vaikams ir paaugliams, kurie sveria mažiau kaip 40 kg, buvo apibrėžtas remiantis farmakokinetiniu (PK) modeliavimu, kurio pagalba rekomenduojamos dozės ir vartojimo intervalai nustatyti pagal kūno masę (žr. 4.2 skyrių).

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo trombocitų kiekio pokyčiai, lyginant su pradiniu, C08-002A/B tyrime ir būklė be trombinės mikroangiopatijos (TMA) požymių, C08-003A/B tyrime. Papildomos vertinamosios baigtys buvo TMA intervencijos dažnis, hematologinių rodiklių normalizavimas, pilnas TMA atsakas, LDH pokyčiai, inkstų funkcija ir gyvenimo kokybė. Būklė be TMA požymių buvo apibrėžiama, kai 12 savaičių iš eilės nepasireiškia trombocitų kiekio sumažėjimas > 25 % lyginant su pradiniu lygiu, netaikoma PE/PI ir nauja dializė. TMA intervencijos apibrėžiamos kaip PE/PI ar naujos dializės taikymas. Hematologinių rodiklių normalizavimas apibūdinamas kaip trombocitų kiekio normalizavimas ir LDH lygio palaikymas atliekant ≥ 2 matavimus iš eilės ≥ 4 savaites. Pilnas TMA atsakas apibūdinamas kaip hematologinių rodiklių normalizavimas ir kreatinino lygio kraujyje sumažėjimo ≥ 25 % palaikymas, atliekant ≥ 2 matavimus iš eilės ≥ 4 savaites.

Bazinės charakteristikos nurodytos 5 lentelėje.

5 lentelė. C08-002A/B, C08-003A/B ir C09-001r tyrimuose dalyvavusių pacientų demografiniai duomenys ir charakteristikos

Parametras

C08-002A/B

C08-003A/B

 

 

 

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

Laikas, nuo pirmosios diagnozės iki

10 (0,26; 236)

48 (0,66; 286)

patikrinimo, mėnesiais, mediana (min, max)

 

 

 

 

 

Laikas, nuo esamo klinikinio TMA

< 1 (<1, 4)

9 (1, 45)

pasireiškimo iki patikrinimo, mėnesiais,

 

 

mediana (min, max)

 

 

 

 

 

PE/PI procedūrų kiekis iki klinikinio TMA

17 (2, 37)

62 (20, 230)

pasireiškimo, mediana (min, max)

 

 

 

 

 

PE/PI procedūrų kiekis per 7 dienas iki

6 (0, 7)

2 (1, 3)

pirmos ekulizumabo dozės (min, max)

 

 

 

 

 

Pradinis trombocitų kiekis (× 109/L),

109 (32)

228 (78)

vidutinis (SD)

 

 

 

 

 

Pradinis LDH (U/l), vidutinis (SD)

323 (138)

223 (70)

 

 

 

Pacientai, kuriems mutacija nenustatyta, n

4 (24)

6 (30)

(%)

 

 

 

 

 

C08-002A/B tyrime dalyvavę pacientai buvo gydomi Soliris mažiausiai 26 savaites. Po pradinio

26 savaičių gydymo etapo dauguma pacientų toliau vartojo Soliris ir buvo įtraukti į išplėstinį tyrimą. Vidutinė Soliris vartojimo trukmė aHUS klinikinio tyrimo C08-002A/B metu buvo maždaug

100 savaičių (nuo 2 iki 145 savaičių).

Pradėjus vartoti Soliris, staigiai ir ilgam laikui sumažėjo terminalinio komplemento aktyvumas ir padidėjo trombocitų kiekis, lyginant su pradiniu. Terminalinio komplemento aktyvumo sumažėjimas buvo stebimas visiems Soliris pradėjusiems vartoti pacientams. 6 lentelėje apibendrinami aHUS klinikinio tyrimo C08-002A/B veiksmingumo rezultatai. Visi veiksmingumo rodikliai pagerėjo arba buvo išlaikyti 2 gydymo metus. Pilnas TMA atsakas buvo išlaikytas visiems respondentams. Kai gydymas buvo tęsiamas ilgiau nei 26 savaites, dar dviem pacientams buvo pasiektas ir išlaikytas pilnas TMA atsakas dėl LDH normalizavimosi (1 pacientui) ir kreatinino kiekio serume sumažėjimo

(2 pacientams).

Remiantis apskaičiuoti glomerulų filtracijos greičio (aGFG) duomenimis, gydymo Soliris laikotarpiu pagerėjo ir buvo išlaikyta inkstų funkcija. Keturiems iš penkių pacientų, kuriems tyrimo pradžioje buvo būtina dializė, Soliris gydymo laikotarpiu dializę galėjo nutraukti, vienam pacientui atsirado naujos dializės poreikis. Pacientai pranešė apie su sveikata susijusios gyvenimo kokybės pagerėjimą.

C08-002A/B tyrimo metu nustatyta, kad atsakas į aHUS gydymą Soliris buvo panašus tiek pacientams su nustatytomis genų, koduojančių komplemento signalinio faktoriaus baltymus, mutacijomis, tiek be jų.

aHUS C08-0032A/B tyrime dalyvavę pacientai buvo gydomi Soliris mažiausiai 26 savaites. Po pradinio 26 savaičių gydymo etapo dauguma pacientų toliau vartojo Soliris ir buvo įtraukti į išplėstinį tyrimą. Vidutinė Soliris vartojimo trukmė aHUS klinikinio tyrimo C08-003A/B metu buvo maždaug 114 savaičių (nuo 26 iki 129 savaičių). 6 lentelėje apibendrinami aHUS klinikinio tyrimo C08- 003A/B veiksmingumo rezultatai.

aHUS C08-003A/B tyrimo metu nustatyta, kad atsakas į gydymą Soliris buvo panašus tiek pacientams su nustatytomis genų, koduojančių komplemento signalinio faktoriaus baltymus, mutacijomis, tiek be jų. Terminalinio komplemento aktyvumo sumažėjimas buvo stebimas visiems Soliris pradėjusiems vartoti pacientams. Visi veiksmingumo rodikliai (vertinamosios baigtys) pagerėjo arba buvo išlaikyti

2 gydymo metus. Pilnas TMA atsakas buvo išlaikytas visiems respondentams. Kai gydymas buvo tęsiamas ilgiau nei 26 savaites, dar šešiems pacientams buvo pasiektas ir išlaikytas pilnas TMA atsakas dėl kreatinino kiekio serume sumažėjimo. Nė vienam iš pacientų neprireikė naujos dializės. Remiantis vidutiniais aGFG duomenimis, gydymo Soliris laikotarpiu pagerėjo inkstų funkcija.

6 lentelė. Prospektyvinių aHUS tyrimų C08-002A/B ir C08-003A/B veiksmingumo rezultatai

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

N = 17

N = 20

 

26 savaitę

Po 2 metų1

26 savaitę

Po 2 metų1

Trombocitų kiekio normalizavimas

 

 

 

 

Visiems pacientams, n (%) (95 %

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

CI)

(57-96)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Pacientams, su pradinio kiekio

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

nukrypimais, n/n (%)

 

 

 

 

Būklė be TMA požymių, n (%)

15 (88)

15 (88)

16 (80) (56-

19 (95)

(95 % CI)

(64-99)

(64-99)

94)

(75-99)

TMA intervencijos dažnis

 

 

 

 

Dažnis prieš ekulizumabo

0,88

0,88

0,23

0,23

vartojimą, per parą, mediana

(0,04; 1,59)

(0,04, 1,59)

(0,05, 1,09)

(0,05, 1,09)

(min, max)

 

 

 

 

Dažnis vartojant ekulizumabą,

0 (0, 0,31)

0 (0, 0,31)

per parą, mediana (min, max)

 

 

 

 

P-vertė

P < 0,0001

P < 0,0001

P < 0,0001

P < 0,0001

LIL pagerėjimas ≥ 1 stadija,

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

n (%) (95 % CI)

(33-82)

(44-90)

(15-59)

(36-81)

aGFG pokyčio mL/min/1.73 m2:

20 (-1, 98)

28 (3, 82)

5 (-1, 20)

11 (-42, 30)

vidurkis (diapazonas)

 

 

 

 

aGFG pagerėjimas

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)

(23-72)

(33-82)

(0-25)

(19-64)

(95 % CI)

 

 

 

 

Hgb pokytis > 20g/l, n (%)

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

(95 % CI)

(38-86)2

(50-93)

(23-68)3

(41-85)

Hematologinių rodiklių

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

normalizavimas, n (%) (95 % CI)

(50-93)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Pilnas TMA atsakas, n (%) (95 %

11(65)

13 (76)

5 (25)

11 (55)

CI)

(38-86)

(50-93)

(9-49)

(32-77)

1.Duomenų rinkimo nutraukimo metu (2012 m. Balandžio mėn. 20 d.)

2C08-002 tyrimas: 3 pacientai vartojo ESA, po gydymo ekulizumabu pradžios, ESA vartojimas nutrauktas.

3C08-003 tyrimas: 8 pacientai vartojo ESA, gydymo ekulizumabu metu, 3 iš jų ESA vartojimas nutrauktas.

LIL – lėtinė inkstų liga

aHUS tyrime C10-004 dalyvavo 41 pacientas, kuriam nustatyti trombinės mikroangiopatijos (TMA) požymiai. Kad būtų atrinkti dalyvauti tyrime, pacientams turėjo būti nustatytas trombocitų skaičius < už apatinę normos ribą (ANR), hemolizės požymiai, pvz., padidėjęs LDH kiekis serume ir kreatinino kiekis serume, didesnis už viršutinę normos ribą (VNR), be būtinybės taikyti lėtinę dializę.

Pacientų amžiaus mediana buvo 35 (intervalas: nuo 18 iki 80 metų). Visų pacientų, dalyvavusių aHUS tyrime C10-004, ADAMTS-13 lygis buvo virš 5 %. Penkiasdešimt vienam procentui pacientų buvo nustatytos komplemento signalinio faktoriaus mutacijos arba autoantikūnų. Iš viso 35 pacientams prieš ekulizumabo vartojimą buvo taikoma PE/PI. 7 lentelėje apibendrinamos pagrindinės bazinės klinikinės ir su liga susijusios tyrime aHUS C10-004 dalyvavusių pacientų charakteristikos.

7 lentelė. Tyrime aHUS C10-004 dalyvavusių pacientų pagrindinės charakteristikos

Parametras

aHUS tyrimas C10-004

N = 41

Laikas, nuo aHUS diagnozės iki pirmos tyrimo dozės

0,79 (0,03; 311)

(mėnesiai) pavartojimo,

mediana (min, max)

 

 

 

 

 

Laikas, nuo esamo klinikinio TMA pasireiškimo iki pirmos

0,52

(0,03; 19)

tyrimo dozės skyrimo( mėnesiai), mediana (min, max)

 

 

 

 

 

Pradinis trombocitų kiekis (x 109/l), mediana (min, max)

(16; 332)

Pradinis LDH (U/l), mediana (min, max)

375 (131; 3 318)

 

 

Pradinis aGFG (ml/min/1,73 m2), mediana (min, max)

10 (6; 53)

aHUS tyrimo C10-004 metu pacientai vartojo Soliris mažiausiai 26 savaites. Po pradinio 26 savaičių gydymo etapo dauguma pacientų buvo atrinkti tęsti nuolatinį gydymą.

Pradėjus vartoti Soliris, buvo stebimas terminalinio komplemento aktyvumo sumažėjimas ir trombocitų skaičiaus padidėjimas, lyginant su pradiniu. Gydymas Soliris sumažino komplemento sąlygojamo TMA aktyvumo požymius, tai rodo vidutinis trombocitų skaičiaus padidėjimas nuo pradinio įvertinimo iki 26 savaitės. aHUS tyrimo C10-004 metu vidutinis (±SD) trombocitų skaičius iki pirmos savaitės padidėjo nuo 119 ± 66 x 109/l (pradinio įvertinimo metu) iki 200 ± 84 x 109/l; šis poveikis buvo išlaikytas per 26 savaites (vidutinis trombocitų skaičius (±SD) 26 savaitę:

252 ± 70 x 109/l). Remiantis aGFG duomenimis, gydymo Soliris laikotarpiu pagerėjo inkstų funkcija. Dvidešimt iš 24 pacientų, kuriems pradžioje buvo būtina dializė, Soliris gydymo metu dializę galėjo nutraukti. 8 lentelėje apibendrinami aHUS klinikinio tyrimo C10-004 veiksmingumo rezultatai.

8 lentelė. Perspektyviojo aHUS klinikinio tyrimo C10-004 veiksmingumo rezultatai

 

aHUS tyrimas C10-

Veiksmingumo parametras

(N = 41)

 

 

26 savaitę

 

 

Trombocitų kiekio pokytis per 26 savaites (109/l)

111 (-122, 362)

 

 

Hematologinių rodiklių normalizavimas, n (%)

36 (88)

Hematologinių rodiklių normalizavimo trukmės mediana,

46 (10, 74)

savaitės (intervalas)1

 

Pilnas TMA atsakas, n (%)

23 (56)

Pilno TMA atsako trukmės mediana, savaitės (intervalas)1

42 (6, 74)

 

Būklė be TMA požymių, n (%)

37 (90)

95 % PI

77; 97

 

 

TMA intervencijos dažnis per parą, mediana (intervalas)

0,63 (0, 1,38)

Prieš ekulizumabo vartojimą

Ekulizumabo vartojimo metu

0 (0, 0,58)

 

1 Duomenų rinkimo nutraukimo metu (2012 m. rugsėjo mėn. 4 d.), Soliris vartojimo trukmės mediana buvo 50 savaičių (intervalas: nuo 13 iki 86 savaičių).

Ilgesnis gydymas Soliris (mediana 52 savaitės svyruoja nuo 15 iki 126 savaičių) buvo susijęs su kliniškai reikšmingais pagerėjimais suaugusiems pacientams, kurie serga aHUS. Kai gydymas Soliris buvo tęsiamas ilgiau nei 26 savaites, trims papildomiems pacientams (63 % iš visų pacientų) pasireiškė pilnas TMA atsakas ir keturiems papildomiems pacientams (98 % iš visų pacientų) normalizavosi hematologiniai rodikliai. Paskutinio vertinimo metu, 25 iš 41 pacientų (61 %) pasireiškė aGFG pagerėjimas ≥ 15 ml/min/1,73 m2 palyginti su pradiniu.

Gydymui atspari (refraktorinė) generalizuota miastenija

Soliris veiksmingumui gydant refraktorine GM sergančius pacientus įvertinti buvo naudojami

139 pacientų, dalyvavusių dviejuose perspektyviniuose kontroliuojamuose tyrimuose (tyrimuose C08- 001 ir ECU-MG-301) bei viename atvirajame tęstiniame tyrime (tyrime ECU-MG-302), duomenys.

Tyrimas ECU-MG-301 (REGAIN) buvo 26 savaičių trukmės dvigubai koduotas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas, daugiacentris III fazės Soliris tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems ankstesnis gydymas buvo neveiksmingas ir kuriems liko ligos simptomų. Šimtas aštuoniolika (118) iš

125 (94 %) pacientų užbaigė 26 savaičių trukmės gydymo laikotarpį ir 117 (94 %) pacientų paskui buvo įtraukti į tyrimą ECU-MG-302, atvirąjį, daugiacentrį, ilgalaikį saugumo ir veiksmingumo tęstinį tyrimą, kuriame visi pacientai buvo gydomi Soliris.

Tyrimo ECU-MG-301 metu GM sergantiems pacientams, kurių serologinio antikūnų prieš AChR tyrimo rezultatas buvo teigiamas, būklė pagal Amerikos generalizuotos miastenijos fondo (angl.

Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) klinikinę klasifikaciją buvo nuo II iki IV klasės ir bendrasis balas pagal GM-KV skalės įvertinimą buvo ≥ 6, atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta vartoti Soliris (n = 62) arba placebą (n = 63). Visi į tyrimą įtraukti pacientai sirgo refraktorine GM ir atitiko šiuos iš anksto apibrėžtus kriterijus:

1) Bent vienerius metus trukęs gydymas 2 arba daugiau imunosupresantų (juos vartojant kartu arba atskirai) buvo neveiksmingas, t. y., nepaisant gydymo imunosupresantais, pacientų kasdienė veikla vis tiek buvo sutrikusi

ARBA

2) Gydymas bent vienu imunosupresantu buvo neveiksmingas ir simptomams kontroliuoti reikėjo skirti ilgalaikę plazmaferezę (PE) arba intraveninių imunoglobulinų (IVIg), t. y., raumenų silpnumui

gydyti mažiausiai kas 3 mėnesius per praėjusius 12 mėnesių pacientams reikėjo reguliariai skirti PE arba IVIg.

Prieš pradedant gydymą Soliris pacientai buvo paskiepyti nuo meningokokinės infekcijos arba

2 savaites po skiepijimo jiems profilaktiškai buvo skiriami atitinkami antibiotikai. Tyrimų ECU-MG- 301 ir ECU-MG-302 metu Soliris dozė suaugusiems pacientams, sergantiems refraktorine GM, buvo

900 mg kas 7 ± 2 dienos 4 savaites, paskui 1 200 mg 5-ąją savaitę ± 2 dienos, paskui 1 200 mg kas 14 ± 2 dienos viso tyrimo metu. Soliris buvo sulašinamas infuzijos į veną būdu per 35 minutes.

9 lentelėje pateikiami refraktorine GM sergančių pacientų, įtrauktų į tyrimą ECU-MG-301, pradiniai duomenys.

9 lentelė. Tyrime ECU-MG-301 dalyvavusių pacientų demografiniai duomenys ir ligos charakteristikos

 

Soliris (n = 62)

Placebas (n = 63)

Amžius GM diagnozavimo metu (metai),

 

 

vidurkis (min., maks.)

38,0 (5,9; 70,8)

38,1 (7,7; 78,0)

 

 

 

Moterys, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

GM trukmė (metai),

9,9 (1,3; 29,7)

9,2 (1,0; 33,8)

vidurkis (min., maks.)

 

 

Pradinis GM-KV balas

 

 

Vidurkis (SN)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Mediana

10,0

9,0

Pradinis KGM balas

 

 

Vidurkis (SN)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Mediana

17,0

16,0

≥ 3 ankstesni gydymai imunosupresantais*

31 (50,0)

34 (54,0)

nuo diagnozavimo, n (%)

 

 

Pacientų, kurių būklė anksčiau

46 (74,2)

52 (82,5)

pasunkėdavo, skaičius nuo diagnozavimo,

n (%)

 

 

Pacientų, kuriems anksčiau pasireiškė GM

13 (21,0)

10 (15,9)

krizė, skaičius nuo diagnozavimo, n (%)

 

 

Bet kokia anksčiau taikyta dirbtinė plaučių

15 (24,2)

14 (22,2)

ventiliacija nuo diagnozavimo, n (%)

 

 

Bet kokia anksčiau taikyta intubacija nuo

11 (17,7)

9 (14,3)

diagnozavimo (V klasė pagal MGFA), n (%)

 

 

* Tarp imunosupresantų buvo kortikosteroidai, azatioprinas, mikofenolatas, metotreksatas, ciklosporinas, takrolimuzas arba ciklofosfamidas, tačiau neapsiribojant tik šiais nurodytaisiais.

Tyrimo ECU-MG-301 pirminė vertinamoji baigtis buvo sergančiųjų GM kasdienės veiklos (KV) pobūdžio įvertinimo (GM-KV – paciento praneštų išeičių vertinimas, validuotas sergantiesiems GM) bendrojo balo pokytis nuo pradinio įvertinimo iki 26 savaitės. Pirminė GM-KV analizė buvo blogiausių rangų ANCOVA analizė, Soliris vartojusiųjų grupėje vidutinis rangas buvo 56,6, placebo grupėje – 68,3, remiantis 125 tyrimo pacientų duomenimis (p = 0,0698).

Pagrindinė antrinė vertinamoji baigtis buvo kiekybinio GM įvertinimo sistemos (KGM – gydytojo praneštų išeičių vertinimas, validuotas sergantiesiems GM) bendrojo balo pokytis nuo pradinio

įvertinimo iki 26 savaitės. Pirminė KGM analizė buvo blogiausių rangų ANCOVA analizė, Soliris vartojusiųjų grupėje vidutinis rangas buvo 54,7, placebo grupėje – 70,7, remiantis 125 tyrimo pacientų duomenimis (p = 0,0129).

Veiksmingumo baigtys pagal nurodytas iš anksto apibrėžtų kartotinių pirminių bei antrinių vertinamųjų baigčių analizes pateikiamos 10 lentelėje.

10 lentelė. Tyrimo ECU-MG-301 veiksmingumo baigčių pokytis nuo pradinio įvertinimo iki 26 savaitės

Veiksmingumo

Soliris

Placebas

Pokytis vartojant

p vertė (naudojant

vertinamosios

(n = 62)

(n = 63)

Soliris, palyginti su

kartotinių baigčių

baigtys: bendrojo

(SP)

(SP)

placebu – vidutinių

analizę)

balo pokytis nuo

 

 

verčių skirtumas,

 

pradinio

 

 

nustatytas

 

įvertinimo iki

 

 

mažiausiųjų kvadratų

 

26 savaitės

 

 

metodu (95 % PI)

 

GM-KV

-4,2 (0,49)

-2,3 (0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3; -0,6)

 

KGM

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6; -1,3)

 

BGM

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0; -0,7)

 

GM-GK15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5; -3,0)

 

SP = standartinė vidurkio paklaida; PI = pasikliautinasis intervalas, BGM = bendrasis GM balas, GM-GK15 = sergančiųjų GM gyvenimo kokybės 15 klausimų anketa.

Tyrime ECU-MG-301 pacientas, kuriam nustatytas klinikinis atsakas pagal GM-KV, buvo apibrėžiamas kaip pacientas, kurio GM-KV bendrasis balas pagerėjo bent 3 punktais. 26 savaitę pacientų, kuriems nustatytas klinikinis atsakas ir nebuvo skirta gelbstinčiojo gydymo, dalis buvo 59,7 % vartojant Soliris ir 39,7 % vartojant placebą (p = 0,0229).

Tyrime ECU-MG-301 pacientas, kuriam nustatytas klinikinis atsakas pagal KGM, buvo apibrėžiamas kaip pacientas, kurio KGM bendrasis balas pagerėjo bent 5 punktais. 26 savaitę pacientų, kuriems nustatytas klinikinis atsakas ir nebuvo skirta gelbstinčiojo gydymo, dalis buvo 45,2 % vartojant Soliris ir 19 % vartojant placebą (p = 0,0018).

11 lentelėje pateikiama pacientų, kuriems per 26 savaites nustatytas klinikinis pablogėjimas, ir pacientų, kuriems reikėjo gelbstinčiojo gydymo, apžvalga.

11 lentelė. Klinikinis pablogėjimas ir gelbstintysis gydymas tyrimo ECU-MG-301 metu

Kintamasis

Statisti-

Placebas

Soliris

 

nis

(N = 63)

(N = 62)

 

rodmuo

 

 

Bendras pacientų, kuriems nustatytas klinikinis

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

pablogėjimas, skaičius

 

 

 

Bendras pacientų, kuriems reikėjo gelbstinčiojo gydymo,

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

skaičius

 

 

 

117 iš 125 pacientų, įtrauktų į tyrimą ECU-MG-301, paskui buvo įtraukti į ilgalaikį tęstinį tyrimą (tyrimą ECU-MG-302), kurio metu visi buvo gydomi Soliris. Pacientams, kurie anksčiau tyrimo ECU- MG-301 metu buvo gydomi Soliris, išliko ilgalaikis Soliris poveikis pagal visas vertinamąsias baigtis

(GM-KV, KGM, BGM ir GM-GK15) per papildomas 52 gydymo Soliris savaites. 1 pav. pateikiamas GM-KV (A) ir KGM (B) pokytis nuo pradinio įvertinimo po 26 gydymo savaičių tyrimo ECU-MG- 301 metu ir po 52 gydymo savaičių tyrimo ECU-MG-302 metu.

1 pav. GM-KV (1A) ir KGM (1B) vidutinis pokytis nuo pradinio įvertinimo tyrimų ECU-MG-301 ir ECU-MG-302 metu

Klinikinių tyrimų metu dvidešimt du (22) (17,6 %) senyvi refraktorine GM sergantys pacientai

(> 65 metų) buvo gydomi Soliris. Reikšmingų saugumo ir veiksmingumo skirtumų priklausomai nuo amžiaus nenustatyta.

Vaikų populiacija

Paroksizminė naktinė hemoglobinurija

Tyrimo M07-005 metu Soliris vartojo iš viso 7 PNH sergantys pacientai vaikai nuo 11 iki 17 metų (amžiaus mediana – 15,6 metų), kurių svorio mediana buvo 57,2 kg (nuo 48,6 kg iki 69,8 kg).

Gydymas ekulizumabu siūlomu dozavimo režimu vaikų populiacijoje buvo susijęs su sumažėjusia intravaskuline hemolize, nustatyta pagal LDH lygį serume. Taip pat labai sumažėjo arba išnyko kraujo perpylimų poreikis ir apskritai bendra būklė buvo linkusi gerėti. PNH sergančių pacientų vaikų gydymo ekulizumabu veiksmingumas atitiko suaugusių PNH sergančių pacientų, dalyvavusių pagrindžiamuosiuose PNH tyrimuose (C04-001 ir C04-002) (3 ir 12 lentelė).

12 lentelė. PNH sergančių pacientų vaikų tyrimo M07-005 veiksmingumo rezultatai

 

 

 

P vertė

 

Vidurkis (SN)

Vilkoksono

 

 

 

 

ranginiai

 

Porinis t testas

 

 

kriterijai

 

 

LDH vertės pokytis nuo pradinio taško per

-771 (914)

0,0156

 

0,0336

12 savaičių (U/l)

 

 

 

 

LDH AUC

-60 634

0,0156

 

0,0350

(U/l x d.)

(72 916)

 

 

 

Laisvo hemoglobino lygio plazmoje

 

 

 

 

pokytis nuo pradinio taško per 12 savaičių

-10,3 (21,13)

0,2188

 

0,1232

(mg/dl)

 

 

 

 

III tipo RBC klono dydžio pokytis nuo

 

 

 

 

pradinio taško (nenormalių ląstelių

1,80 (358,1)

 

 

 

procentas)

 

 

 

 

Pokytis nuo pradinio taško per 12 savaičių

 

 

 

 

pagal vaikų gyvenimo kokybės klausimyną

10,5 (6,66)

0,1250

 

0,0256

PedsQLTM4.0 Generic Core scale

 

(pacientai)

 

 

 

 

Pokytis nuo pradinio taško per 12 savaičių

 

 

 

 

pagal vaikų gyvenimo kokybės klausimyną

11,3 (8,5)

0,2500

 

0,0737

PedsQLTM4.0 Generic Core scale (tėvai)

 

 

 

 

Pokytis nuo pradinio taško per 12 savaičių

 

 

 

 

pagal vaikų daugiamačio nuovargio

0,8 (21,39)

0,6250

 

0,4687

klausimyną PedsQLTM Multidimensional

 

Fatigue (pacientai)

 

 

 

 

Pokytis nuo pradinio taško per 12 savaičių

 

 

 

 

pagal vaikų daugiamačio nuovargio

5,5 (0,71)

0,5000

 

0,0289

klausimyną PedsQLTM Multidimensional

 

Fatigue (tėvai)

 

 

 

 

Atipinis hemolizinis-ureminis sindromas

 

 

 

 

aHUS klinikinio C09-001r tyrimo metu Soliris buvo gydomi iš viso 15 vaikų (nuo 2 mėnesių iki

12 metų amžiaus). Keturiasdešimt septyniems procentams pacientų buvo nustatytos komplemento signalinio faktoriaus mutacijos arba autoantikūnų. Laikotarpio nuo aHUS diagnozės iki pirmos Soliris dozės mediana buvo 14 mėnesių (nuo < 1 iki 110 mėnesių). Laikotarpio nuo trombinės mikroangiopatijos pasireiškimo iki pirmos Soliris dozės mediana buvo 1 mėnuo (nuo < 1 iki

16 mėnesių). Gydymo Soliris laikotarpio mediana vaikams < 2 metų amžiaus (n = 5) buvo 16 savaičių

(nuo 4 iki 70 savaičių), vaikams nuo 2 iki < 12 metų amžiaus (n = 10) – 31 savaitė (nuo 19 iki 63 savaičių).

Apskritai veiksmingumo rezultatai sutapo su suaugusiųjų ir paauglių aHUS prospektyvinių klinikinių tyrimų C08-002 ir C08-003 metu gautais rezultatais (6 lentelė). Soliris gydymo laikotarpiu nė vienam vaikui naujos dializės neprireikė.

13 lentelė. aHUS klinikinio C09-001r tyrimo su vaikais veiksmingumo rezultatai

 

< 2 metų

nuo 2 iki

< 12 metų

Veiksmingumo parametras

< 12 metų

(n = 5)

(n = 15)

 

(n = 10)

 

 

 

Pacientai, kuriems trombocitų

4 (80)

(100)

14 (93)

kiekis normalizavosi n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pilnas TMA atsakas, n (%)

2 (40)

(50)

7 (50)

 

 

 

 

 

TMA intervencijų dažnis per parą

 

 

 

 

(intervalas)

 

 

 

 

Prieš ekulizumabo vartojimą

1 (0, 2)

< 1 (0.07, 1.46)

< 1 (0, 2)

Ekulizumabo vartojimo metu

< 1 (0, < 1)

0 (0, < 1)

0 (0, < 1)

 

 

 

 

 

Pacientai, kurių aGFG pagerėjo

2 (40)

(60)

8 (53)

≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaikams, kuriems esama sunki klinikinė trombinė mikroangiopatija (TMA) reiškėsi trumpesnį laikotarpį iki ekulizumabo vartojimo, pradėjus gydymą ekulizumabu, pasireiškė TMA kontrolė ir inkstų funkcijos pagerėjimas (13 lentelė).

Vaikams, kuriems esama sunki klinikinė trombinė mikroangiopatija (TMA) reiškėsi ilgesnį laikotarpį iki ekulizumabo vartojimo, pradėjus gydymą ekulizumabu, pasireiškė TMA kontrolė. Inkstų funkcijos pokyčių nenustatyta dėl anksčiau įvykusių negrįžtamų inkstų pažeidimų (14 lentelė).

14 lentelė. Veiksmingumo pacientams vaikams rezultatai C09-001r tyrime pagal esamos sunkios klinikinės trombinės mikroangiopatijos (TMA) pasireiškimo trukmę

 

Esamos sunkios klinikinės TMA

 

pasireiškimo trukmė

 

< 2 mėnesiai

> 2 mėnesiai

 

N = 10 (%)

N = 5 (%)

 

 

 

Trombocitų kiekio normalizavimas

9 (90)

5 (100)

Būklė be TMA požymių

8 (80)

3 (60)

Pilnas TMA atsakas

7 (70)

aGFG pagerėjimas ≥ 15 ml/min/1,73m2

7 (70)

0*

*Vienam pacientui aGFG pagerėjimas pasireiškė persodinus inkstą.

aHUS klinikinio tyrimo C10-003 metu Soliris vartojo iš viso 22 pacientai vaikai ir paaugliai (nuo 5 mėnesių iki 17 metų).

Į tyrimą C10-003 atrinktiems pacientams turėjo būti nustatytas trombocitų skaičius < už apatinę normos ribą (ANR), hemolizės požymiai, pvz., padidėjęs LDH kiekis serume, didesnis už viršutinę normos ribą ir kreatinino kiekis serume ≥ 97 procentilės pagal amžių, be būtinybės taikyti lėtinę dializę. Pacientų amžiaus mediana buvo 6,5 metų (intervalas: nuo 5 mėnesių iki 17 metų). Pacientų, dalyvavusių aHUS tyrime C10-003, ADAMTS-13 lygis buvo virš 5 %. Penkiasdešimt procentų pacientų buvo nustatytos komplemento signalinio faktoriaus mutacijos arba autoantikūnų. Iš viso 10 pacientų prieš ekulizumabo vartojimą buvo taikoma PE/PI. 15 lentelėje apibendrinamos pagrindinės bazinės klinikinės ir su liga susijusios tyrime aHUS C10-003 dalyvavusių pacientų charakteristikos.

15 lentelė. Tyrime aHUS C10-003 dalyvavusių suaugusiųjų ir vaikų pagrindinės charakteristikos

Parametras

nuo 1 mėnesio iki

Visi pacientai

< 12 metų

(N = 22)

 

(N = 18)

 

 

Laikas, nuo aHUS diagnozės iki pirmos tyrimo

 

 

dozės pavartojimo (mėnesiai), mediana (min,

0,51 (0,03; 58)

0,56 (0,03; 191)

max)

 

 

Laikas, nuo esamo klinikinio TMA pasireiškimo

 

 

iki pirmos tyrimo dozės skyrimo (mėnesiai),

0,23 (0,03; 4)

0,2 (0,03; 4)

mediana (min, max)

 

 

 

 

 

Pradinis trombocitų kiekis (x 109/l), mediana

110 (19; 146)

91 (19; 146)

(min, max)

 

 

 

 

 

Pradinis LDH (U/l), mediana (intervalas)

1 510 (282-7 164)

1 244 (282-7 164)

 

 

 

Pradinis aGFG (ml/min/1,73 m2), mediana (min,

22 (10; 105)

22 (10; 105)

max)

 

 

 

 

 

 

aHUS tyrimo C10-003 metu pacientai vartojo Soliris mažiausiai 26 savaites. Po pradinio 26 savaičių gydymo etapo dauguma pacientų buvo atrinkti tęsti nuolatinį gydymą. Terminalinio komplemento aktyvumo sumažėjimas buvo stebimas visiems Soliris pradėjusiems vartoti pacientams. Gydymas Soliris sumažino komplemento sąlygojamo TMA aktyvumo požymius, tai rodo vidutinis trombocitų skaičiaus padidėjimas nuo pradinio įvertinimo iki 26 savaitės. Vidutinis (±SD) trombocitų skaičius iki pirmos savaitės padidėjo nuo 88 ± 42 x 109/l (pradinio įvertinimo metu) iki 281 ± 123 x 109/l; šis poveikis buvo išlaikytas per 26 savaites (vidutinis trombocitų skaičius (±SD) 26 savaitę:

293 ± 106 x 109/l). Remiantis aGFG duomenimis, gydymo Soliris laikotarpiu pagerėjo inkstų funkcija.

Devyniems iš 11 pacientų, kuriems pradžioje buvo būtina dializė, po 15 dienų gydymo ekulizumabu, nebereikėjo dializės. Atsakas buvo panašus visose amžiaus grupėse, nuo 5 mėnesių iki 17 metų. aHUS C10-003 tyrimo metu nustatyta, kad atsakas į gydymą Soliris buvo panašus tiek pacientams su nustatytomis genų, koduojančių komplemento signalinio faktoriaus baltymus, mutacijomis ar autoantikūnais faktoriui H, tiek be jų.

16 lentelėje apibendrinami aHUS klinikinio tyrimo C10-003 veiksmingumo rezultatai.

16 lentelė. Perspektyvinio aHUS klinikinio tyrimo C10-003 veiksmingumo rezultatai

 

nuo 1 mėnesio iki

Visi pacientai

 

< 12 metų

Veiksmingumo parametras

(N = 22)

(N = 18)

 

26 savaitę

 

26 savaitę

 

 

Pilnas hematologinių rodiklių normalizavimas, n

14 (78)

18 (82)

(%)

Pilno hematologinių rodiklių normalizavimo

35 (13, 78)

35 (13, 78)

trukmės mediana, savaitės (intervalas)1

 

 

Pilnas TMA atsakas, n (%)

11 (61)

14 (64)

 

Pilno TMA atsako trukmės mediana, savaitės

40 (13, 78)

37 (13, 78)

(intervalas)1

 

 

 

 

 

Būklė be TMA požymių, n (%)

17 (94)

21 (96)

95 % PI

DN

77; 99

 

 

 

TMA intervencijos dažnis per parą, mediana

 

 

(intervalas)

DN

0,4 (0, 1,7)

Prieš ekulizumabo vartojimą, mediana

 

DN

0 (0, 1,01)

Ekulizumabo vartojimo metu, mediana

 

 

 

 

 

 

aGFG pagerėjimas ≥ 15 ml/min/1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

aGFG pokytis (≥ 15 ml/min/1,73•m2) 26 savaitę,

64 (0,146)

58 (0, 146)

mediana (intervalas)

 

 

 

 

 

LIL pagerėjimas ≥ 1 stadija, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

 

 

 

Būklė be požymių taikant PE/PI, n (%)

16 (89)

20 (91)

Būklė be požymių taikant naują dializę, n (%)

18 (100)

22 (100)

95 % PI

DN

85;100

1 iki duomenų rinkimo nutraukimo (2012 m. spalio mėn. 12 d.), Soliris vartojimo trukmės mediana buvo 44 savaitės (intervalas: nuo 1 dozės pavartojimo iki 88 savaičių).

Ilgesnis gydymas Soliris (mediana 55 savaitės, ribos nuo 1 dienos iki 107 savaičių) buvo susijęs su kliniškai reikšmingais pagerėjimais suaugusiesiems ir vaikams, kurie serga aHUS. Kai gydymas Soliris buvo tęsiamas ilgiau nei 26 savaites, vienam papildomam pacientui (68 % iš visų pacientų) pasireiškė pilnas TMA atsakas ir dviem papildomiems pacientams (91 % iš visų pacientų) normalizavosi hematologiniai rodikliai. Paskutinio vertinimo metu,19 iš 22 pacientų (86 %) pasireiškė aGFG pagerėjimas 15 ml/min/1,73 m2 nuo pradinio taško. Vartojant Soliris, nė vienam pacientui nebuvo reikalinga nauja dializė.

Refraktorinė generalizuota miastenija

Soliris vartojimas vaikams, sergantiems refraktorine GM, neištirtas.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Soliris tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis refraktorinei GM gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės savybės ir vaistų metabolizmas

Biotransformacija

Retikuloendotelinės sistemos ląstelėse žmogaus antikūnus veikia endocitozė. Ekulizumabo sudėtyje yra tik natūraliai susidarančios aminorūgštys, ir nėra žinomų aktyvių metabolitų. Daugiausia žmogaus antikūnus į smulkius peptidus ir aminorūgštis katabolizuoja lizosominiai fermentai.

Eliminacija

Nėra atlikta specialių tyrimų, norint įvertinti Soliris pašalinimo/eliminacijos kelius per kepenis, inkstus, plaučius ar virškinimo traktą. Esant sveikiems inkstams, antikūnai neišskiriami ir nepatenka į filtravimą dėl savo dydžio.

Farmakokinetiniai parametrai

Buvo atlikta standartinio 1 sekcijos modelio analizė, siekiant nustatyti kartotinės dozės farmakokinetinius duomenis. Tyrime dalyvavo 40 PNH pacientų. Buvo nustatyti vidutiniai klirensai (0,31 ± 0,12 ml/val./kg), pasiskirstymo tūris (110,3 ± 17,9 ml/kg) ir pusinės eliminacijos laikas

(11,3 ± 3,4 dienos). Remiantis šiais farmakokinetiniais parametrais, galima numatyti, kad pusiausvyros fazės pradžia PNH pacientams yra maždaug po 49 – 56 dienų.

PNH sergančių pacientų organizme farmakodinaminis aktyvumas tiesiogiai susijęs su ekulizumabo serumo koncentracijomis, ir palaikant žemiausią lygį, aukštesnį už 35 mikrogramus/ml, daugumai PNH sergančių pacientų iš esmės visiškai nuslopina hemolizės aktyvumą.

Buvo atlikta standartinio 1 sekcijos modelio antra populiacijos farmakokinetikos (PK) analizė naudojant kartotinių dozių PK duomenis iš C08-002A/B ir C08-003A/B tyrimų su 37 aHUS sergančiais pacientais, kurie buvo gydomi rekomenduojamomis Soliris dozėmis. Šiame modelyje tipiškas aHUS sergančio paciento, kurio svoris 70 kg, Soliris klirensas buvo 0,0139 l/h ir paskirstymo tūris 5,6 l. Pusinės eliminacijos laikas buvo 297 h (maždaug 12,4 dienos).

Iš 22 aHUS sergančių vaikų, kurie aHUS C10-003 tyrimo metu buvo gydomi rekomenduojamomis

Soliris dozėmis, kartotinių dozių farmakokinetikos (FK) duomenims buvo taikomas antras populiacijos FK modelis. Soliris klirensas ir pasiskirstymo tūris priklauso nuo kūno svorio, tuo paremtas svorio kategorijomis pagrįstas vaikų gydymas rekomenduojamomis dozėmis (žr. 4.2 skyrių). Soliris klirenso vertės aHUS sergantiems vaikams buvo 10,4, 5,3 ir 2,2 ml/h, esant atitinkamai 70, 30 ir 10 kg kūno svoriui, atitinkamos pasiskirstymo tūrio vertės buvo 5,23, 2,76 ir 1,21 l. Atitinkamas pusinės eliminacijos laikas liko beveik nepakitęs intervale nuo 349 iki 378 h (maždaug nuo 14,5 iki 15,8 dienos).

Ekulizumabo klirensas ir pusinės eliminacijos laikas taip pat buvo vertinami plazmos pakeitimo procedūros metu. Dėl plazmos pakeitimo ekulizumabo koncentracija sumažėjo maždaug 50 % po valandos trukmės procedūros, ekulizumabo pusinės eliminacijos laikas sumažėjo iki 1,3 valandos. Reikia skirti papildomai Soliris, kai aHUS sergantiems pacientams kartu yra taikoma plazmos infuzija ar pakeitimas (žr. 4.2 skyrių).

Greitas ir ilgalaikis terminalinio komplemento aktyvumo sumažėjimas buvo stebimas visiems aHUS sergantiems pacientams, kurie buvo gydomi rekomenduojamomis Soliris dozėmis. aHUS sergančių pacientų organizme farmakodinaminis aktyvumas tiesiogiai susijęs su ekulizumabo serumo koncentracijomis, ir palaikant žemiausią lygį, aukštesnį už 50-100 mikrogramų/ml, daugumai aHUS sergančių pacientų iš esmės visiškai nuslopina terminalinio komplemento aktyvumą.

FK duomenys, nustatyti sergančiųjų refraktorine GM populiacijoje, atitinka duomenis, nustatytus sergančiųjų PNH ir aHUS populiacijose.

Farmakodinaminis aktyvumas, vertinamas pagal laisvojo C5 < 0,5 ug/ml koncentraciją, koreliuoja su iš esmės visiška terminalinio komplemento aktyvumo blokada pacientams, sergantiems PNH, aHUS ir refraktorine GM.

Ypatingos pacientų grupės

PNH ir refraktorinė GM

Tikslinių tyrimų, siekiant įvertinti Soliris vartojimo farmakokinetines savybes specialiose pacientų, sergančių PNH arba refraktorine GM, grupėse, nustatytose pagal lytį, rasę, amžių (geriatrinė grupė) arba pagal tai, ar yra inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimų, atlikta nebuvo.

Vaikų populiacija

Ekulizumabo farmakokinetika buvo vertinama tyrime M07-005, kuriame dalyvavo 7 PNH sergantys pacientai vaikai (nuo 11 iki mažiau kaip 18 metų).

Svoris buvo svarbi kovariantė, lemianti mažesnį ekulizumabo klirensą 0,0105 l/h pacientams paaugliams. Dozavimas pacientams vaikams, sveriantiems < 40 kg, paremtas dozavimu aHUS sergantiems pacientams vaikams.

aHUS

Atlikti farmakokinetiniai Soliris tyrimai su įvairaus amžiaus ir įvairių inkstų funkcijos sutrikimų turinčiais aHUS sergančiais pacientais. Šiuose aHUS sergančių pacientų pogrupiuose farmakokinetikos parametrų skirtumų nenustatyta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ekulizumabo specifiškumas C5 atžvilgiu žmogaus serume buvo įvertintas dviejų tyrimų in vitro metu.

Ekulizumabo kryžminis reaktyvumas audiniuose buvo įvertintas, nustatant prisijungimą prie 38 žmogaus audinių terpės. Šiame tyrime tirta C5 ekspresija žmogaus audinių terpėse atitinka paskelbtas C5 ekspresijos ataskaitas, kadangi C5 buvo aptiktas lygiuosiuose raumenyse,

skersaruožiuose raumenyse ir inkstų proksimalinių kanalėlių epitelyje. Nebuvo pastebėta netikėto audinių kryžminio reaktyvumo.

26 savaičių trukmės toksiškumo tyrimų, atliktų su pelėmis su surogatiniu antikūnu, nukreiptu prieš pelių C5, metu gydymas neturėjo įtakos tiriamiems toksiškumo parametrams. Hemolitinis aktyvumas tyrimų metu buvo veiksmingai slopinamas tiek pelių patinams, tiek patelėms.

Ekulizumabo poveikio gyvūnų reprodukcinėms funkcijoms tyrimų neatlikta. Atliekant reprodukcinius toksikologinius pelių tyrimus su surogatiniu terminalinius komplementus slopinančiu antikūnu, nepastebėta akivaizdžių su gydymu susijusių reiškinių ar šalutinio poveikio. Kai vaisingas peles paveikė gemalo organų formavimosi metu atsiradęs antikūnas, ištyrus 230 jauniklių, kurių motinos gavo didelę antikūno dozę (apie 4 kartus didesnę nei rekomenduojama Soliris dozė žmonėms, apskaičiuota pagal santykinį kūno svorį), buvo pastebėti du tinklainės displazijos ir vienas išvaržos atvejis. Vis dėlto dėl vaisto vartojimo nepadidėja persileidimų arba naujagimių mirčių skaičius.

Ekulizumabo genotoksiškumo ir galimo kancegoriškumo, taip pat jo poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio-divandenilio fosfatas

Dinatrio fosfatas

Natrio chloridas

Polisorbatas 80

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

Praskiestas vaistinis preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Cheminiu ir fiziniu požiūriu infuzinis tirpalas išlieka stabilus 24 valandas (laikant 2 °C – 8 °C temperatūroje).

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 ºC). Negalima užšaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Gamintojo pakuotėje laikomus Soliris flakonus galima išimti iš šaldytuvo tik vienam ne ilgesniam kaip 3 dienų laikotarpiui. Pasibaigus šiam laikotarpiui, preparatą vėl galima padėti į šaldytuvą. Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Flakonas (I tipo stiklinis), kuriame yra 30 ml koncentrato, su butilsilikono kamšteliu, padengtu aliuminio sandarikliu, ir nuimamu polipropileno dangteliu.

Pakuotėje yra vienas flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojimą Soliris tirpalas turi būti vizualiai patikrintas ir nustatyta, ar nėra pašalinių medžiagų dalelių ar spalvos pakitimų.

Instrukcijos

Vaistas turi būti paruoštas ir praskiestas pagal geros praktikos taisykles, ypatingą dėmesį skiriant aseptikos reikalavimams.

Steriliu švirkštu ištraukite visą Soliris kiekį iš flakono(-ų).

Rekomenduojamą dozę suleiskite į infuzinį maišelį.

Praskieskite Soliris tirpalą iki galutinės 5 mg/ml koncentracijos, pridėdami į infuzinį maišelį 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo, 4,5 mg/ml (0,45 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo arba 5 % gliukozės tirpalo.

Galutinis 5 mg/ml praskiesto tirpalo kiekis 300 mg dozei yra 60 ml, 600 mg dozei – 120 ml, 900 mg dozei – 180 ml ir 1 200 mg dozei – 240 ml. Tirpalas turi būti skaidrus ir bespalvis.

Švelniai sujudinkite infuzinį maišelį, kuriame yra praskiestas tirpalas, kad vaistinis preparatas gerai susimaišytų su skiedikliu.

Praskiestą tirpalą prieš vartojimą reikia palaikyti aplinkos temperatūroje, kad jis sušiltų iki kambario temperatūros.

Nevartoti vaistinio preparato likučių flakone, kadangi vaisto sudėtyje nėra konservantų.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

PRANCŪZIJA

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/393/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. birželio 20 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. birželio 20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai