Tadalafil Lilly (tadalafil) – Preparato charakteristikų santrauka - G04BE08

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tadalafil Lilly 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg tadalafilio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 87 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra oranžiniai geltonos, migdolų formos, viena jų pusė ženklinta užrašu „C 2½”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusių vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas.

Kad tadalafilis būtų veiksmingas, būtina seksualinė stimuliacija.

Moterų Tadalafil Lilly gydyti negalima.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems vyrams

Paprastai rekomenduojama tadalafilio dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius.

Pacientams, kuriems tokia dozė reikiamo poveikio nesukelia, galima gerti 20 mg dozę. Ją reikia gerti likus ne mažiau kaip 30 min. iki lytinių santykių.

Galima gerti ne dažniau kaip vieną kartą per parą.

Tadalafilio 10 mg ir 20 mg tabletės skirtos gerti prieš planuojamus lytinius santykius, nuolat kiekvieną parą jų vartoti nerekomenduojama.

Atsižvelgiant į paciento pasirinkimą ir gydytojo sprendimą, vyrams, kurie Tadalafil Lillynumato gerti dažnai (mažiausiai 2 kartus per savaitę), gali tikti kasdieninis Tadalafil Lilly vienos mažesnės dozės vartojimas.

Tokiems pacientams rekomenduojama dozė yra 5 mg. Ji geriama vieną kartą per parą, maždaug tokiu pačiu paros laiku. Atsižvelgiant į toleravimą, paros dozę galima sumažinti iki 2,5 mg.

Reikia periodiškai iš naujo tirti tolesnio kasdieninio vartojimo tinkamumą.

Specialių grupių pacientams

Senyviems vyrams

Senyviems vyrams dozę keisti nebūtina.

Vyrams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, didžiausia rekomenduojama dozė yra 10 mg. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kasdieninis vienos dozės vartojimas nerekomenduojamas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vyrams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Tokiems pacientams rekomenduojama Tadalafil Lilly dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius. Apie Tadalafil Lilly saugumą vyrams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh klasė C), klinikinių duomenų yra mažai. Prieš skirdamas šio vaistinio preparato, gydytojas turi atidžiai nustatyti individualų naudos ir rizikos santykį tokiam pacientui. Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą didesne negu 10 mg tadalafilio doze, duomenų nėra. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kasdieninis vienos dozės vartojimas netirtas, vadinasi, prieš jį skirdamas, gydytojas turi atidžiai nustatyti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Cukriniu diabetu sergantiems vyrams

Diabetu sergantiems pacientams dozę keisti nebūtina.

Vaikų populiacija

Atsižvelgiant į indikaciją (erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas), Tadalafil Lillynetinka vartoti vaikų populiacijos pacientams.

Vartojimo metodas

Tiekiamos 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ir 20 mg Tadalafil Lilly plėvele dengtos tabletės, kurias reikia vartoti per burną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Klinikiniais tyrimai nustatyta, kad tadalafilis stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Manoma, kad tai priklauso nuo bendro nitratų ir tadalafilio poveikio azoto oksido ir cGMF grandinei. Vadinasi, pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, Tadalafil Lilly skirti draudžiama (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga širdies liga arba kuriems nepatartinas seksualinis aktyvumas, Tadalafil Lilly vartoti negalima. Vyrams, kurie širdies ir kraujagyslių sistemos liga serga prieš pradedant gydyti, gydytojas turi nustatyti seksualinio aktyvumo keliamą riziką širdžiai.

Toliau nurodytų grupių pacientai, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo, todėl jiems tadalafilio vartoti draudžiama.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 90 parų laikotarpiu ištiko miokardo infarktas.

-Pacientai, kurie serga nestabiliąja krūtinės angina arba kuriems krūtinės anginos priepuolis prasideda lytinio akto metu.

-Pacientai, kurie paskutinių 6 mėn. laikotarpiu sirgo širdies nepakankamumu, atitinkančiu NYHA 2-ąją ar didesnę funkcinę klasę.

-Pacientai, kuriems yra nereguliuojama aritmija, hipotenzija (< 90/50 mm Hg) ar nereguliuojama hipertenzija.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 6 mėn. laikotarpiu ištiko smegenų insultas.

Tadalafil Lilly draudžiama vartoti vyrams, kuriems atsirado vienos akies aklumas dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION), nepriklausomai nuo to, ar jis

buvo susijęs, ar nesusijęs su ankstesniu fosfodiesterazės-5 (FDE5) inhibitorių vartojimu. (žr. 4.4 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant tadalafilį, draudžiama vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš gydymą Tadalafil Lilly

Prieš pradedant gydyti vaistiniais preparatais, reikia susipažinti su paciento ligos istorija ir jį ištirti, kad būtų galima nustatyti erekcijos disfunkciją ir galimą jos priežastį.

Prieš pradėdamas bet kokiu būdu gydyti erekcijos disfunkciją, gydytojas turi įvertinti paciento širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kadangi kyla su seksualiniu aktyvumu susijusi rizika širdžiai. Tadalafilis plečia kraujagysles, todėl trumpam šiek tiek sumažina kraujospūdį (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Erekcijos funkcijos įvertinimas turi apimti galimų priežasčių ir tinkamo gydymo nustatymą po atitinkamo medicininio ištyrimo. Nežinoma, ar Tadalafil Lilly yra veiksmingas pacientams, kuriems atlikta dubens organų chirurginė operacija ar radikali nervų netausojanti prostatos pašalinimo operacija.

Širdis ir kraujagyslės

Po vaistinio preparato patekimo į rinką ir (arba) klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie sunkius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius, įskaitant miokardo infarktą, staigią kardialinę mirtį, nestabiliąją krūtinės anginą, skilvelinę aritmiją, insultą, praeinantįjį išemijos priepuolį, krūtinės skausmą, palpitacijas ir tachikardiją. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė šie reiškiniai, prieš pradedant gydymą, buvo kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Vis dėlto neįmanoma tiksliai nustatyti, ar šie reiškiniai tiesiogiai priklauso nuo šių rizikos veiksnių, nuo Tadalafil Lilly poveikio, nuo seksualinio aktyvumo ar nuo šių bei kitų veiksnių derinio.

Antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojantiems pacientams tadalafilis gali sumažinti kraujospūdį.

Pradedant gydyti kasdien vartojama viena tadalafilio doze, reikia pateikti tinkamus galimo antihipertenzinių prieparatų dozės mažinimo klinikinius sumetimus.

Alfa 1 adrenoreceptorių blokatorių vartojantiems pacientams kartu pavartojus Tadalafil Lilly, kai kuriems pacientams gali atsirasti hipotenzijos simptomų (žr. 4.5 skyrių). Tadalafilio nerekomenduojama vartoti kartu su doksazosinu.

Regėjimas

Buvo su Tadalafil Lilly ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu susijusių regos sutrikimo ir ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION) atvejų. Stebėjimo tyrimų duomenų analizė rodo didesnę ūminės NAION riziką vyrams, kuriems pasireiškia erekcijos funkcijos sutrikimas, pavartojus tadalafilio arba kitokio FDE5 inhibitoriaus. Tai gali būti svarbu visiems tadalafilį vartojantiems pacientams, todėl pacientą būtina įspėti, kad staigiai sutrikus regai, Tadalafil Lillyvartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių).

Susilpnėjusi klausa arba staigus klausos netekimas

Buvo gauta pranešimų apie staigų klausos netekimą pavartojus tadalafilį. Nors kai kuriais atvejais buvo kitų rizikos veiksnių (pvz., amžius, cukrinis diabetas, hipertenzija ir ankstesnio klausos netekimo anamnezė), pacientą būtina įspėti, kad staiga susilpnėjus klausai ar netekus klausos, tadalafilio vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kasdieninis vienos Tadalafil Lilly dozės vartojimo būdas nerekomenduojamas, kadangi didėja tadalafilio ekspozicija organizme (AUC), gydymo juo patirtis yra maža ir nėra galimybės dialize daryti įtaką klirensui.

Klinikinių duomenų apie vienos Tadalafil Lilly dozės saugumą pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu (Child-Pugh klasė C), yra mažai. Kasdieninis vienos dozės vartojimas kepenų nepakankamumu sergantiems vyrams netirtas. Prieš skirdamas Tadalafil Lilly, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Priapizmas ir anatominė varpos deformacija

Pacientą būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu erekcija trunka 4 valandas arba ilgiau, būtina nedelsiant kreiptis į mediką. Jei priapizmas nepradedamas gydyti nedelsiant, gali atsirasti varpos audinio pažaida ir visam laikui išnykti lytinis pajėgumas.

Vyrams, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz., anguliacija, kaverninė fibrozė ar Peyronie liga) arba būklė, galinti skatinti priapizmą (pvz., pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukozė),

Tadalafil Lilly reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 inhibitoriais

Atsargiai Tadalafil Lilly reikia skirti pacientams, vartojantiems CYP3A4 inhibitorių (ritonaviro, sakvinaviro, ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino), nes buvo nustatyta, kad kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo tadalafilio ekspozicija (AUC) padidėja (žr. 4.5 skyrių).

Tadalafil Lilly ir kitas erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas

Ar saugu ir veiksminga Tadalafil Lilly vartoti kartu su kitais FDE5 inhibitoriais ar kitokiais vaistiniais preparatais nuo erekcijos funkcijos sutrikimo, netirta. Pacientams reikia pasakyti, kad Tadalafil Lilly vartoti kartu su tokiais vaistiniais preparatais negalima.

Laktozė

Tadalafil Lilly tabletėse yra laktozės. Pacientams, kuriems yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas

– galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų metu vartota 10 mg ir (arba) 20 mg tadalafilio dozė (žr. toliau). Remiantis tų tyrimų, kurių metu vartota tik 10 mg dozė, rezultatais, negalima teigti, kad vartojant didesnę dozę, klinikai reikšminga sąveika nepasireikš.

Kitų medžiagų poveikis tadalafiliui

Citochromo P450 izofermentų inhibitoriai

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant CYP 3A4 fermentams. 10 mg tadalafilio dozės, vartojamos kartu su selektyvaus poveikio CYP 3A4 inhibitoriumi ketokonazolu (200 mg paros doze) plotas po koncentracijos kreive (angl. AUC) buvo 2 kartus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (angl. Cmax) – 15 %, didesni negu vartojamos be ketokonazolo. 400 mg ketokonazolo paros dozė kartu vartojamos 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 4 kartus, Cmax – 22 %. CYP 3A4, CYP 2C9,

CYP 2C19 ir CYP 2D6 fermentų aktyvumą slopinantis proteazės inhibitorius ritonaviras (vartojamas po 200 mg 2 kartus per parą) 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 2 kartus, tačiau Cmax įtakos nedarė. Nors specifinė sąveika netirta, kitų proteazės inhibitorių, pvz. sakvinaviro, ar kitų CYP3A4 inhibitorių, pvz., eritromicino, klaritromicino, itrakonazolo ar greipfrutų sulčių, kartu su tadalafiliu reikia vartoti atsargiai, kadangi tikėtina, kad jie didins tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl gali dažniau pasireikšti 4.8 skyriuje išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Nešikliai

Nešiklių (pvz., p-glikoproteino) vaidmuo tadalafilio pasiskirstymui nežinomas. Todėl galima vaistinių preparatų sąveika, priklausanti nuo nešiklių slopinimo.

Citochromo P450 izofermentų induktoriai

Kartu su CYP 3A4 induktoriumi rifampicinu vartojamos 10 mg tadalafilio dozės AUC buvo 88 % mažesnis negu vartojamos be rifampicino. Tikėtina, kad dėl tokio ekspozicinos sumažėjimo sumažėja ir tadalafilio veismingumas. Kiek jis sumažėja, nežinoma. Kiti CYP3A4 induktoriai, pvz., fenobarbitalis, fenitoinas ir karbamazepinas, irgi gali mažinti kartu vartojamo tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje.

Tadalafilio poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nitratai

Klinikinių tyrimų metu tadalafilis (5 mg, 10 mg ar 20 mg dozė) sustiprino nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Todėl pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, Tadalafil Lilly gerti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Remiantis klinikinio tyrimo, kurio metu 150 pacientų 7 paras kasdien gėrė 20 mg tadalafilio dozę ir įvairiu laiku po liežuviu vartojo 0,4 mg nitroglicerino dozę, duomenimis, minėta sąveika trunka ilgiau negu 24 valandas, o praėjus 48 valandoms po paskutinės tadalafilio dozės vartojimo tampa nepastebima. Vadinasi, bet kokiaTadalafil Lilly doze (2,5-20 mg) gydomiems vyrams, kuriems gyvybei pavojingos būklės atveju nitratai būtini, jų galima vartoti tik praėjus mažiausiai 48 val. po paskutinės Tadalafil Lilly dozės pavartojimo. Tokiu atveju nitratų galima vartoti tik atidžiai gydytojui prižiūrint ir tinkamai sekant hemodinamiką.

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (įskaitant kalcio kanalų blokatorius)

Doksazosiną (4 mg ir 8 mg per parą) vartojant kartu su tadalafiliu (5 mg paros dozę ir 20 mg vienkartinę dozę), šio alfa adrenoreceptorių blokatoriaus kraujospūdį mažinantis poveikis reikšmingai sustiprėjo. Toks poveikis pasireiškia ne trumpiau kaip dvylika valandų ir gali sukelti simptomus, įskaitant apalpimą. Todėl šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo nedidelis skaičius sveikų savanorių, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą kartu su alfuzozinu ar tamsulozinu, toks poveikis nepasireiškė. Vis dėlto tadalafilį vartoti pacientams, kurie gydomi bet kuriais alfa adrenoreceptorių blokatoriais, ypač senyvus pacientus, reikia atsargiai. Gydymą reikia pradėti mažiausia vaistinio preparato doze ir dozę palaipsniui didinti.

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu buvo tirta, ar tadalafilis gali stiprinti antihipertenzinių vaistinių preparatų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Buvo tirtos pagrindinės antihipertenzinių vaistinių preparatų grupės: kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas), angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai (enalaprilis), beta adrenoblokatoriai (metoprololis), tiazidų grupės diuretikai (bendrofluazidas) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (įvairūs jų tipai ir dozės, vartoti vieni ar kartu su tiazidais, kalcio kanalų blokatoriais, beta adrenoblokatoriais ir (ar) alfa adrenoblokatoriais). Klinikai reikšmingos tadalafilio (10 mg dozė, išskyrus sąveikos su angiotenzino II receptorių blokatorius ir amlodipinu, tyrimus, kurių metu buvo vartota 20 mg dozė) sąveikos su visų tirtų grupių vaistiniais preparatais nepastebėta. Kito klinikinio farmakologinio tyrimo metu nustatinėta 20 mg tadalafilio dozės sąveika su 4 grupių antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Tiriamiesiems, vartojantiems kelis antihipertenzinius vaistinius preparatus, ambulatorijoje matuojamo kraujospūdžio pokyčiai priklausė nuo jo reguliavimo laipsnio. Vadinasi, tų tiriamųjų, kurių kraujospūdis buvo gerai reguliuojamas, jo mažėjimas buvo minimalus ir panašus į pasireiškiantį sveikiems žmonėms. Pacientams, kurių kraujospūdis nebuvo reguliuojamas, jis mažėjo daugiau, tačiau daugumai tiriamųjų mažėjimas nebuvo susijęs su hipotenzijos simptomais. Pacientams, gydomiems antihipertenziniais vaistiniais preparatais, 20 mg tadalafilio dozė gali sukelti kraujospūdžio sumažėjimą, kuris (išskyrus alfa adrenoreceptorių blokatorius, žr. anksčiau) paprastai būna nedidelis ir greičiausiai klinikai nereikšmingas. III fazės klinikinių tyrimų duomenų analizė rodo, kad pacientams, vartojusiems tadalafilio kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais ar be jų, nepageidaujamas poveikis nesiskiria. Vis dėlto ligonius, gydomus antihipertenziniais vaistiniais preparatais, reikia tinkamai informuoti apie galimą kraujospūdžio mažėjimą.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims Tadalafil Lilly netinka.

Nėštumas

Tadalafilio vartojimo nėštumo metu duomenys yra riboti. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo Tadalafil Lilly nėštumo metu geriau nevartoti.

Žindymas

Turimi farmakodinaminio ir toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tadalafilio prasiskverbia į pieną. Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Tadalafil Lilly žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Šunims buvo pastebėtas poveikis, kuris gali rodyti vaisingumo sutrikimą. Du vėlesni klinikiniai tyrimai rodo, kad toks poveikis žmogui nėra tikėtinas, nors kai kuriems vyrams buvo nustatytas spermos koncentracijos sumažėjimas (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tadalafil Lilly gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Nors klinikinių tyrimų metu tadalafilio ar placebo vartojusiems vyrams galvos svaigimo dažnis buvo panašus, vis dėlto pacientą reikia įspėti, kad prieš vairavimą ir mechanizmų valdymą jis turi žinoti, kaip reaguoja į

Tadalafil Lilly.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Pacientams, Tadalafil Lilly vartojantiems erekcijos funkcijos sutrikimui arba gerybinės prostatos hiperplazijos gydymui, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, dispepsija, nugaros skausmas ir mialgija, ir jų dažnis didėjo didinant Tadalafil Lilly dozę. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo trumpalaikės ir paprastai lengvos arba vidutinio sunkumo. Galvos skausmas, pastebėtas kasdien vartojant po vieną Tadalafil Lilly dozę, dažniausiai patiriamas per pirmas 10–30 parų nuo gydymo pradžios.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau esančioje lentelėje yra išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaniškai ir kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (8022 pacientų

buvo gydyta Tadalafil Lilly, 4422 − placebu) kurių metu erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti vaistinio preparato buvo vartojama pagal poreikį arba kartą per parą, gerybinei prostatos hiperplazijai

gydyti − kartą per parą.

Sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas

(negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

(1)Daugumai pacientų, prieš pradedant gydyti buvo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių).

(2)Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką metu pranešta apie nepageidaujamas reakcijas, kurių nepastebėta placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu.

(3)Buvo pranešta dažniau tadalafilį vartojant pacientams, kurie jau vartojo antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Pacientams, vieną kartą per parą gėrusiems tadalafilio, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, šiek tiek dažniau atsirado EKG pokyčių, pirmiausiai sinusinė bradikardija. Daugumas EKG pokyčių su nepageidaujamomis reakcijomis nebuvo susiję.

Kitos ypatingos populiacijos

Vyresnių negu 65 metų pacientų, klinikinių tyrimų metu tadalafilio vartojusių arba erekcijos funkcijos sutrikimui, arba gerybinei prostatos hiperlazijai gydyti, duomenys yra riboti. Klinikinių tyrimų, kurių metu erekcijos disfunkcijai gydyti tadalafilis buvo vartojamas pagal poreikį, viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 65 metų pacientams. Klinikinių tyrimų, kurių metu nuo gerybinės prostatos hiperplazijos buvo gydoma kartą per parą vartojama 5 mg tadalafilio doze, svaigulys ir viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 75 metų pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Sveiki suaugę vyrai gėrė ne didesnę kaip 500 mg vienkartinę dozę, pacientai vartojo ne didesnes kaip 100 mg kartotines paros dozes. Nepageidaujamas tirtų dozių poveikis buvo toks pat kaip mažesnių. Perdozavus reikia gydyti įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis. Hemodializė tadalafilio eliminaciją veikia nereikšmingai.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė − urogenitalinę sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, vaistiniai preparatai, vartojami esant erekcijos sutrikimams, ATC kodas – G04BE08.

Veikimo mechanizmas

Tadalafilis selektyviai ir laikinai slopina cikliniam guanozino monofosfatui (cGMF) specifinę 5-ojo tipo fosfodiesterazę (FDE5). Tuo atveju, kai seksualinės stimuliacijos metu lokaliai išsiskiria azoto oksido, dėl tadalafilio sukelto FDE5 slopinimo akytkūnyje padidėja cGMF kiekis. Dėl to atsipalaiduoja lygieji raumenys, į varpos audinius priteka kraujo ir pasireiškia erekcija. Jeigu seksualinės stimuliacijos nėra, tadalafilis poveikio nesukelia.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro įrodyta, kad tadalafilis selektyviai slopina FDE5. FDE5 yra fermentas, kurio būna lygiuosiuose akytkūnio, kraujagyslių ir vidaus organų raumenyse, griaučių raumenyse, trombocituose, inkstuose, plaučiuose ir smegenėlėse. FDE5 tadalafilis veikia stipriau, negu kitas fosfodiesterazes. FDE5 jis veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE1, FDE2 ir FDE4, t. y fermentus, kurių yra širdyje, smegenyse, kraujagyslėse, kepenyse ir kituose organuose. FDE5 preparatas veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE3, t.y. fermentą, kurio yra širdyje ir kraujagyslėse. Kad FDE5 jis veikia stipriau negu FDE3, yra svarbu, nes FDE3 dalyvauja susitraukiant širdžiai. FDE5 tadalafilis veikia maždaug

700 kartų stipriau negu FDE6, t. y. fermentą, kurio yra tinklainėje ir kuris dalyvauja šviesos perdavime. Be to, FDE5 tadalafilis veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE7-FDE10.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Reakcijos į Tadalafil Lilly trukmė nustatinėta trimis klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1 054 namuose esantys vyrai. Tadalafilis statistiškai reikšmingai pagerino erekcijos funkciją ir gebėjimą atlikti sėkmingą lytinį aktą 36 valandų laikotarpiu po dozės pavartojimo, o praėjus 16 min. po pavartojimo, jis, palyginti su placebu, pagerino gebėjimą pasiekti erekciją bei ją palaikyti sėkmingo lytinio akto metu.

Sveikiems vyrams tadalafilis, palyginti su placebu, reikšmingo sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčio gulint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 1,6 mm Hg ir 0,8 mm Hg) ar stovint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 0,2 mm Hg ir 4,6 mm Hg) nesukėlė ir reikšmingai širdies susitraukimų dažnio nekeitė.

Poveikio regai tyrimo Farnsworth-Munsell 100-hue testu metu spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimo sutrikimo nenustatyta. Tai atitinka mažą tadalafilio trauką FDE6, palyginti su FDE5. Visų klinikinių tyrimų metu spalvinio regėjimo pokyčio dažnis buvo mažas (< 0,1 %).

Buvo atlikti 3 tyrimai, kurių metu nustatinėtas kasdien vartojamos Tadalafil Lilly 10 mg (tyrimas

truko 6 mėn.) arba 20 mg (vienas tyrimas truko 6 mėn., kitas − 9 mėn.) dozės poveikis vyrų spermatogenezei. Dviejų šių tyrimų metu pasireiškė nuo tadalafilio vartojimo priklausomas spermos kiekio ir koncentracijos sumažėjimas, kuris klinikai vargu ar gali būti reikšmingas. Su kitų parametrų, pvz., judrumo, morfologijos ar FSH kiekio, pokyčiais minėtas sumažėjimas nebuvo susijęs.

Vieną kartą per parą geriamos 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg tadalafilio dozės poveikis pradžioje vertintas 3 klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 853 įvairaus amžiaus (21-82 metų) ir etninių grupių pacientai, sergantys įvairaus sunkumo (lengva, vidutinio sunkumo arba sunkia) ir įvairios etiologijos erekcijos disfunkcija. Dviejų pirminio veiksmingumo tyrimų metu, tiriant įprastinę populiaciją

sėkmingai lytinį aktą atliko vidutiniškai 57 % ir 67 % vyrų, vartojusių 5 mg Tadalafil Lilly dozę, iš

vartojusių 2,5 mg Tadalafil Lilly dozę − 50 %, palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 31 % ir 37 %.

Tyrimo metu iš pacientų, sergančių antrine diabeto sukelta erekcijos disfunkcija, vartojant 5 mg Tadalafil Lilly dozę sėkmingai lytinį aktą atliko 41 %, vartojant 2,5 mg Tadalafil Lilly dozę − 46 %,

palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 28 %. Daugumas šiuose trijuose tyrimuose dalyvavusių pacientų anksčiau į FDE5 inhibitorius, vartojamus pagal poreikį, buvo reagavę. Tolimesnio tyrimo metu 217 anksčiau fosfodiesterazės-5 inhibitoriais negydytų pacientų atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į 2

grupes, iš kurių viena buvo gydoma Tadalafil Lilly 5 mg doze, vartojama vieną kartą per parą, kita − placebu. Tadalafil Lilly vartojusių tiriamųjų grupėje sėkmingų bandymų atlikti lytinį aktą vidurkis

asmeniui buvo 68 %, vartojusių placebo grupėje − 52 %.

12 savaičių trukmės tyrime iš 186 pacientų (142 vartojo tadalafilio, 44 – placebą), sergančių antrine nugaros smegenų pažeidimo sukelta erekcijos disfunkcija, tadalafilis reikšmingai pagerino erekcijos

funkciją: sėkmingai lytinį aktą atliko 48 % pacientų gydytų 10 mg arba 20 mg tadalafilio (dozuojant pasirinktinai pagal poreikį), palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 17 %.

Vaikų populiacija

Buvo atliktas vienas tyrimas, kuriame dalyvavo vaikų populiacijos pacientai, sergantys Duchenne raumenų distrofija (DRD), kuris neįrodė vaistinio preparato veiksmingumo. Atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamajame, lygiagrečiajame, 3 grupių tadalafilio tyrime dalyvavo 331 berniukas, kuriems buvo 7-14 metų ir diagnozuota DRD, kartu gydyti kortikosteroidais. Tyrimo metu 48 savaites vaistiniai preparatai buvo vartoti dvigubai koduotu būdu, pacientams atsitiktinės atrankos būdu paskyrus 0,3 mg/kg tadalafilio, 0,6 mg/kg tadalafilio arba placebo paros dozes. Neįrodyta, kad tadalafilis būtų veiksmingas lėtinant laisvo judėjimo namų aplinkoje mažėjimą, įvertintą pagal svarbiausiąją vertinamąją baigtį – per 6 minutes nueitą atstumą (angl. the 6 minute walk distance, 6MWD): 6MWD mažiausiųjų kvadratų (angl. least squares, LS) vidutinis pokytis 48-ąją savaitę buvo -51,0 metras (m) placebo grupėje, palyginti su -64,7 m 0,3 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,307) ir -59,1 m 0,6 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,538). Be to, neįrodytas veiksmingumas nė vienos antrinės šio tyrimo vertinamosios baigties atžvilgiu. Šio tyrimo metu atskleisti bendrojo saugumo duomenys dažniausiai atitiko žinomus tadalafilio saugumo ir nepageidaujamų reiškinių (NR) suaugusiesiems duomenis, kurių tikimasi kortikosteroidais gydomų vaikų, sergančių DRD, populiacijoje.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti erekcijos funkcijos sutrikimo gydymo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas tadalafilis absorbuojamas lengvai, vidutinė didžiausia koncentracija (Cmax) kraujo plazmoje atsiranda vidutiniškai po 2 val., absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas.

Maistas tadalafilio absorbcijos greičiui ir apimčiai įtakos nedaro, todėl Tadalafil Lilly galima gerti valgio metu arba nevalgius. Vartojimo laikas (ryte ar vakare) klinikai reikšmingo poveikio absorbcijos apimčiai ir greičiui nedaro.

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 63 l. Tai rodo, kad tadalafilis pasiskirsto audiniuose. Kai koncentracija yra tokia, kokia sukelia gydomąjį poveikį, 94 % tadalafilio prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Inkstų funkcijos sutrikimas prisijungimo prie baltymų neįtakoja.

Mažiau kaip 0,0005 % pavartotos dozės patenka į sveikų vyrų spermą.

Biotransformacija

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant citrochromo P 450 (CYP) 3A4 izofermentams.

Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra metilkatecholgliukuronidas. Šis metabolitas FDE5 veikia mažiausiai 13 000 kartų silpniau negu tadalafilis. Todėl manoma, kad atsirandanti metabolito koncentracija klinikinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Vidutinis išgerto tadalafilio klirensas sveikų vyrų organizme yra 2,5 l/val., vidutinis pusinės eliminacijos laikas – 17,5 val. Daugiausiai tadalafilio išsiskiria neaktyvių metabolitų pavidalu, daugiausiai su išmatomis (apie 61 % dozės), mažiau – su šlapimu (apie 36 % dozės).

Tiesinė ar netiesinė farmakokinetika

Sveikų vyrų organizme tadalafilio farmakokinetika yra tiesinė, atsižvelgiant į laiką ir dozės dydį.

Vartojant 2,5-20 mg dozes, medikamento ekspozicija (AUC) didėja proporcingai dozei. Tadalafilio geriant vieną kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 5 paras.

Pacientų, kuriems yra erekcijos disfunkcija, organizme preparato farmakokinetika yra tokia pat kaip vyrų, kuriems šio sutrikimo nėra.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tadalafil Lilly 5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg tadalafilio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 121 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra šviesiai geltonos, migdolų formos, viena jų pusė ženklinta užrašu „C 5”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas.

Kad tadalafilis būtų veiksmingas erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti, būtina seksualinė stimuliacija.

Suaugusių vyrų gerybinės prostatos hiperplazijos požymių ir simptomų gydymas.

Moterų Tadalafil Lilly gydyti negalima.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusių vyrų erekcijos funkcijos sutrikimas

Paprastai rekomenduojama tadalafilio dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius.

Pacientams, kuriems tokia dozė reikiamo poveikio nesukelia, galima gerti 20 mg dozę. Ją reikia gerti likus ne mažiau kaip 30 min. iki lytinių santykių.

Tadalafil Lilly galima gerti ne dažniau kaip vieną kartą per parą.

Tadalafilio 10 mg ir 20 mg tabletės skirtos gerti prieš planuojamus lytinius santykius, nuolat kiekvieną parą jų vartoti nerekomenduojama.

Atsižvelgiant į paciento pasirinkimą ir gydytojo sprendimą, vyrams, kurie Tadalafil Lilly numato gerti dažnai (mažiausiai 2 kartus per savaitę), gali tikti kasdieninis Tadalafil Lilly vienos mažesnės dozės vartojimas.

Tokiems pacientams rekomenduojama dozė yra 5 mg. Ji geriama vieną kartą per parą, maždaug tokiu pačiu paros laiku. Atsižvelgiant į toleravimą, paros dozę galima sumažinti iki 2,5 mg.

Reikia periodiškai iš naujo tirti tolesnio kasdieninio vartojimo tinkamumą.

Suaugusių vyrų gerybinė prostatos hiperplazija

Rekomenduojama dozė − 5 mg. Ją kasdien reikia gerti maždaug tokiu pačiu laiku, valgant arba nevalgius. Suaugusiems vyrams, kuriuos reikia gydyti nuo gerybinės prostatos hiperplazijos ir erekcijos funkcijos sutrikimo, rekomenduojama dozė taip pat yra 5 mg. Ją kasdien reikia gerti maždaug tokiu pačiu laiku. Pacientams, kurie netoleruoja 5 mg tadalafilio dozės gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti, reikia taikyti kitokį gydymą, kadangi 2,5 mg tadalafilio dozės veiksmingumas gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti neįrodytas.

Specialių grupių pacientams

Senyviems vyrams

Senyviems vyrams dozę keisti nebūtina.

Vyrams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, didžiausia rekomenduojama dozė vartoti pagal poreikį yra 10 mg.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, erekcijos funkcijos sutrikimą ar gerybinę prostatos hiperplaziją gydyti kartą per parą vartojama 2,5 mg arba 5 mg tadalafilio doze nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vyrams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti rekomenduojama Tadalafil Lilly dozė vartoti pagal poreikį yra Tadalafil Lilly 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius. Apie Tadalafil Lilly saugumą vyrams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh klasė C), klinikinių duomenų yra mažai. Prieš skirdamas šio vaistinio preparato, gydytojas turi atidžiai nustatyti individualų naudos ir rizikos santykį tokiam pacientui. Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą didesne negu 10 mg tadalafilio doze, duomenų nėra.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, erekcijos funkcijos sutrikimui ir gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti Tadalafil Lilly dozavimas kartą per parą neištirtas, vadinasi, prieš jį skirdamas, gydytojas turi atidžiai nustatyti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Cukriniu diabetu sergantiems vyrams

Diabetu sergantiems pacientams dozę keisti nebūtina.

Vaikų populiacija

Atsižvelgiant į indikaciją (erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas), Tadalafil Lilly netinka vartoti vaikų populiacijos pacientams.

Vartojimo metodas

Tiekiamos 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ir 20 mg Tadalafil Lilly plėvele dengtos tabletės, kurias reikia vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Klinikiniais tyrimai nustatyta, kad tadalafilis stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Manoma, kad tai priklauso nuo bendro nitratų ir tadalafilio poveikio azoto oksido ir cGMF grandinei. Vadinasi, pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, Tadalafil Lilly skirti draudžiama (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga širdies liga arba kuriems nepatartinas seksualinis aktyvumas Tadalafil Lilly vartoti negalima. Vyrams, kurie širdies ir kraujagyslių sistemos liga serga prieš pradedant gydyti, gydytojas turi nustatyti seksualinio aktyvumo keliamą riziką širdžiai.

Toliau nurodytų grupių pacientai, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo, todėl jiems tadalafilio vartoti draudžiama.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 90 parų laikotarpiu ištiko miokardo infarktas.

-Pacientai, kurie serga nestabiliąja krūtinės angina arba kuriems krūtinės anginos priepuolis prasideda lytinio akto metu.

-Pacientai, kurie paskutinių 6 mėn. laikotarpiu sirgo širdies nepakankamumu, atitinkančiu NYHA 2-ąją ar didesnę funkcinę klasę.

-Pacientai, kuriems yra nereguliuojama aritmija, hipotenzija (< 90/50 mm Hg) ar nereguliuojama hipertenzija.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 6 mėn. laikotarpiu ištiko smegenų insultas.

Tadalafil Lilly draudžiama vartoti vyrams, kuriems atsirado vienos akies aklumas dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION), nepriklausomai nuo to, ar jis buvo susijęs, ar nesusijęs su ankstesniu fosfodiesterazės-5 (FDE5) inhibitorių vartojimu. (žr. 4.4 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant tadalafilį, draudžiama skirti vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš gydymą Tadalafil Lilly

Prieš pradedant gydyti vaistiniais preparatais, reikia susipažinti su paciento ligos istorija ir jį ištirti, kad būtų galima nustatyti erekcijos funkcijos sutrikimą arba gerybinę prostatos hiperplaziją ir galimą jų priežastį.

Prieš pradėdamas bet kokiu būdu gydyti erekcijos disfunkciją, gydytojas turi įvertinti paciento širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kadangi kyla su seksualiniu aktyvumu susijusi rizika širdžiai. Tadalafilis plečia kraujagysles, todėl trumpam šiek tiek sumažina kraujospūdį (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Prieš pradedant tadalafiliu gydyti gerybinę prostatos hiperplaziją, pacientą reikia ištirti, kad būtų galima atmesti prostatos karcinomą, ir atidžiai įvertinti jo širdies ir kraujagyslių sistemos būklę (žr. 4.3 skyrių).

Erekcijos funkcijos įvertinimas turi apimti galimų priežasčių ir tinkamo gydymo nustatymą po atitinkamo medicininio ištyrimo. Nežinoma, ar Tadalafil Lilly yra veiksmingas pacientams, kuriems atlikta dubens organų chirurginė operacija ar radikali nervų netausojanti prostatos pašalinimo operacija.

Širdis ir kraujagyslės

Po vaistinio preparato patekimo į rinką ir (arba) klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie sunkius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius, įskaitant miokardo infarktą, staigią kardialinę mirtį, nestabiliąją krūtinės anginą, skilvelinę aritmiją, insultą, praeinantįjį išemijos priepuolį, krūtinės skausmą, palpitacijas ir tachikardiją. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė šie reiškiniai, prieš pradedant gydymą, buvo kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Vis dėlto neįmanoma tiksliai nustatyti, ar šie reiškiniai tiesiogiai priklauso nuo šių rizikos veiksnių, nuo Tadalafil Lilly poveikio, nuo seksualinio aktyvumo ar nuo šių bei kitų veiksnių derinio.

Antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojantiems pacientams tadalafilis gali sumažinti kraujospūdį.

Pradedant gydyti kasdien vartojama viena tadalafilio doze, reikia pateikti tinkamus galimo antihipertenzinių prieparatų dozės mažinimo klinikinius sumetimus.

Alfa 1 adrenoreceptorių blokatorių vartojantiems pacientams kartu pavartojus Tadalafil Lilly, kai kuriems pacientams gali atsirasti hipotenzijos simptomų (žr. 4.5 skyrių). Tadalafilio nerekomenduojama vartoti kartu su doksazosinu.

Regėjimas

Buvo su Tadalafil Lilly ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu susijusių regos sutrikimo ir ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION) atvejų. Stebėjimo tyrimų duomenų analizė rodo didesnę ūminės NAION riziką vyrams, kuriems pasireiškia erekcijos funkcijos sutrikimas, pavartojus tadalafilio arba kitokio FDE5 inhibitoriaus. Tai gali būti svarbu visiems tadalafilį vartojantiems pacientams, todėl pacientą būtina įspėti, kad staigiai sutrikus regai, Tadalafil Lilly vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių).

Susilpnėjusi klausa arba staigus klausos netekimas

Buvo gauta pranešimų apie staigų klausos netekimą pavartojus tadalafilį. Nors kai kuriais atvejais buvo kitų rizikos veiksnių (pvz., amžius, cukrinis diabetas, hipertenzija ir ankstesnio klausos netekimo anamnezė), pacientą būtina įspėti, kad staiga susilpnėjus klausai ar netekus klausos, tadalafilio vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kasdieninis vienos Tadalafil Lilly dozės vartojimo būdas nerekomenduojamas, kadangi didėja tadalafilio ekspozicija organizme (AUC), gydymo juo patirtis yra maža ir nėra galimybės dialize daryti įtaką klirensui.

Klinikinių duomenų apie vienos Tadalafil Lilly dozės saugumą pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu (Child-Pugh klasė C), yra mažai. Kepenų nepakankamumu sergantiems vyrams kasdieninis vienos dozės vartojimas erekcijos funkcijos sutrikimui ar gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti netirtas. Prieš skirdamas Tadalafil Lilly, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Priapizmas ir anatominė varpos deformacija

Pacientą būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu erekcija trunka 4 valandas arba ilgiau, būtina nedelsiant kreiptis į mediką. Jei priapizmas nepradedamas gydyti nedelsiant, gali atsirasti varpos audinio pažaida ir visam laikui išnykti lytinis pajėgumas.

Vyrams, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz., anguliacija, kaverninė fibrozė ar Peyronie liga) arba būklė, galinti skatinti priapizmą (pvz., pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukozė),

Tadalafil Lilly reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 inhibitoriais

Atsargiai Tadalafil Lilly reikia skirti pacientams, vartojantiems CYP3A4 inhibitorių (ritonaviro, sakvinaviro, ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino), nes buvo nustatyta, kad kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo tadalafilio ekspozicija (AUC) padidėja (žr. 4.5 skyrių).

Tadalafil Lilly ir kitas erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas

Ar saugu ir veiksminga Tadalafil Lilly vartoti kartu su kitais FDE5 inhibitoriais ar kitokiais vaistiniais preparatais nuo erekcijos funkcijos sutrikimo, netirta. Pacientams reikia pasakyti, kad Tadalafil Lilly vartoti kartu su tokiais vaistiniais preparatais negalima.

Laktozė

Tadalafil Lilly tabletėse yra laktozės. Pacientams, kuriems yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas

– galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų metu vartota 10 mg ir (arba) 20 mg tadalafilio dozė (žr. toliau). Remiantis tų tyrimų, kurių metu vartota tik 10 mg dozė, rezultatais, negalima teigti, kad vartojant didesnę dozę, klinikai reikšminga sąveika nepasireikš.

Kitų medžiagų poveikis tadalafiliui

Citochromo P450 izofermentų inhibitoriai

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant CYP 3A4 fermentams. 10 mg tadalafilio dozės, vartojamos kartu su selektyvaus poveikio CYP 3A4 inhibitoriumi ketokonazolu (200 mg paros doze) plotas po koncentracijos kreive (angl. AUC) buvo 2 kartus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (angl. Cmax) – 15 %, didesni negu vartojamos be ketokonazolo. 400 mg ketokonazolo paros dozė kartu vartojamos 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 4 kartus, Cmax – 22 %. CYP 3A4, CYP 2C9,

CYP 2C19 ir CYP 2D6 fermentų aktyvumą slopinantis proteazės inhibitorius ritonaviras (vartojamas po 200 mg 2 kartus per parą) 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 2 kartus, tačiau Cmax įtakos nedarė. Nors specifinė sąveika netirta, kitų proteazės inhibitorių, pvz. sakvinaviro, ar kitų CYP3A4 inhibitorių, pvz., eritromicino, klaritromicino, itrakonazolo ar greipfrutų sulčių, kartu su tadalafiliu reikia vartoti atsargiai, kadangi tikėtina, kad jie didins tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl gali dažniau pasireikšti 4.8 skyriuje išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Nešikliai

Nešiklių (pvz., p-glikoproteino) vaidmuo tadalafilio pasiskirstymui nežinomas. Todėl galima vaistinių preparatų sąveika, priklausanti nuo nešiklių slopinimo.

Citochromo P450 izofermentų induktoriai

Kartu su CYP 3A4 induktoriumi rifampicinu vartojamos 10 mg tadalafilio dozės AUC buvo 88 % mažesnis negu vartojamos be rifampicino. Tikėtina, kad dėl tokio ekspozicinos sumažėjimo sumažėja ir tadalafilio veismingumas. Kiek jis sumažėja, nežinoma. Kiti CYP3A4 induktoriai, pvz., fenobarbitalis, fenitoinas ir karbamazepinas, irgi gali mažinti kartu vartojamo tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje.

Tadalafilio poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nitratai

Klinikinių tyrimų metu tadalafilis (5 mg, 10 mg ar 20 mg dozė) sustiprino nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Todėl pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, Tadalafil Lilly gerti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Remiantis klinikinio tyrimo, kurio metu 150 pacientų 7 paras kasdien gėrė 20 mg tadalafilio dozę ir įvairiu laiku po liežuviu vartojo 0,4 mg nitroglicerino dozę, duomenimis, minėta sąveika trunka ilgiau negu 24 valandas, o praėjus 48 valandoms po paskutinės tadalafilio dozės vartojimo tampa nepastebima. Vadinasi, bet kokia Tadalafil Lilly doze (2,5-20 mg) gydomiems vyrams, kuriems gyvybei pavojingos būklės atveju nitratai būtini, jų galima vartoti tik praėjus mažiausiai 48 val. po paskutinės Tadalafil Lilly dozės pavartojimo. Tokiu atveju nitratų galima vartoti tik atidžiai gydytojui prižiūrint ir tinkamai sekant hemodinamiką.

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (įskaitant kalcio kanalų blokatorius)

Doksazosiną (4 mg ir 8 mg per parą) vartojant kartu su tadalafiliu (5 mg paros dozę ir 20 mg vienkartinę dozę), šio alfa adrenoreceptorių blokatoriaus kraujospūdį mažinantis poveikis reikšmingai sustiprėjo. Toks poveikis pasireiškia ne trumpiau kaip dvylika valandų ir gali sukelti simptomus, įskaitant apalpimą. Todėl šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo nedidelis skaičius sveikų savanorių, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą kartu su alfuzozinu ar tamsulozinu, toks poveikis nepasireiškė. Vis dėlto tadalafilį vartoti pacientams, kurie gydomi bet kuriais alfa adrenoreceptorių blokatoriais, ypač senyvus pacientus, reikia atsargiai. Gydymą reikia pradėti mažiausia vaistinio preparato doze ir dozę palaipsniui didinti.

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu buvo tirta, ar tadalafilis gali stiprinti antihipertenzinių vaistinių preparatų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Buvo tirtos pagrindinės antihipertenzinių vaistinių preparatų grupės: kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas), angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai (enalaprilis), beta adrenoblokatoriai (metoprololis), tiazidų grupės diuretikai (bendrofluazidas) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (įvairūs jų tipai ir dozės, vartoti vieni ar kartu su tiazidais, kalcio kanalų blokatoriais, beta blokatoriais ir (ar) alfa blokatoriais). Klinikai

reikšmingos tadalafilio (10 mg dozė, išskyrus sąveikos su angiotenzino II receptorių blokatorius ir amlodipinu, tyrimus, kurių metu buvo vartota 20 mg dozė) sąveikos su visų tirtų grupių vaistiniais preparatais nepastebėta. Kito klinikinio farmakologinio tyrimo metu nustatinėta 20 mg tadalafilio dozės sąveika su 4 grupių antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Tiriamiesiems, vartojantiems kelis antihipertenzinius vaistinius preparatus, ambulatorijoje matuojamo kraujospūdžio pokyčiai priklausė nuo jo reguliavimo laipsnio. Vadinasi, tų tiriamųjų, kurių kraujospūdis buvo gerai reguliuojamas, jo mažėjimas buvo minimalus ir panašus į pasireiškiantį sveikiems žmonėms. Pacientams, kurių kraujospūdis nebuvo reguliuojamas, jis mažėjo daugiau, tačiau daugumai tiriamųjų mažėjimas nebuvo susijęs su hipotenzijos simptomais. Pacientams, gydomiems antihipertenziniais vaistiniais preparatais, 20 mg tadalafilio dozė gali sukelti kraujospūdžio sumažėjimą, kuris (išskyrus alfa adrenoreceptorių blokatorius, žr. anksčiau) paprastai būna nedidelis ir greičiausiai klinikai nereikšmingas. III fazės klinikinių tyrimų duomenų analizė rodo, kad pacientams, vartojusiems tadalafilio kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais ar be jų, nepageidaujamas poveikis nesiskiria. Vis dėlto ligonius, gydomus antihipertenziniais vaistiniais preparatais, reikia tinkamai informuoti apie galimą kraujospūdžio mažėjimą.

Riociguatas

Ikiklinikiniai tyrimai parodė papildomą sisteminio kraujospūdžio sumažėjimą FDE5 inhibitorius vartojant kartu su riociguatu. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, įrodyta, kad riociguatas padidina hipotenzinį FDE5 inhibitorių poveikį. Nėra palankaus tokio derinio klinikinio poveikio tirtoje populiacijoje įrodymų. Riociguato vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais, įskaitant tadalafilį, draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

5-alfa reduktazės inhibitoriai

Klinikiniu tyrimu, kurio metu buvo lyginamas tadalafilio 5 mg dozės, vartojamos kartu su finasterido 5 mg doze, ir placebo, vartojamo kartu su finasterodo 5 mg doze, poveikis gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) simptomams lengvinti, naujų nepageidaujamų reakcijų nenustatyta. Vis dėlto kadangi specifinių sąveikos tyrimų, kuriais būtų vertintas tadalafilio ir 5-alfa reduktazės inhibitorių (5- ARI) poveikis, neatlikta, tadalafiliu kartu su 5-ARI reikia gydyti atsargiai.

CYP1A2 substratai (pvz., teofilinas)

Klinikinio farmakologinio tyrimo, kurio metu 10 mg tadalafilio dozė buvo vartota kartu su teofilinu (neselektyviu fosfodiesterazės inhibitoriumi), duomenimis, farmakokinetinė sąveika nepasireiškė.

Vienintelis farmakodinaminis poveikis buvo nedidelis (3,5 dūžių per minutę) širdies susitraukimų padažnėjimas. Šio tyrimo duomenimis, toks poveikis buvo nedidelis ir neturėjo klinikinės reikšmės, vis dėlto į jį reikia atsižvelgti šiuos vaistinius preparatus skiriant vartoti kartu.

Etinilestradiolis ir terbutalinas

Nustatyta, kad tadalafilis didina biologinį išgerto etinilestradiolio prieinamumą. Galima tikėtis, kad panaši sąveika galima ir su išgertu terbutalinu, tačiau klinikinės jos pasekmės nežinomos.

Alkoholis

Alkoholio koncentracijos kraujyje (vidutinės didžiausios – 0,08 %) kartu vartojamas tadalafilis (10 mg ar 20 mg dozė) nekeitė. Be to, tadalafilio koncentracija, praėjus 3 valandom po alkoholio pavartojimo, nekito. Alkoholis buvo geriamas tokiu būdu, kad absorbcija būtų greičiausia (nevalgius visą naktį ir

2 valandas po alkoholio išgėrimo). 20 mg tadalafilio dozė nestiprino vidutinio alkoholio (0,7 g/kg kūno svorio arba apytiksliai 180 ml 40 % alkoholio [degtinės] 80 kg sveriančiam vyrui) sukeliamo kraujospūdžio mažėjimo, tačiau kai kuriems tiriamiesiems pasireiškė su kūno padėties pakeitimu susijęs galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija. Tadalafilio vartojant kartu su mažesne alkoholio doze (0,6 g/kg kūno svorio) hipotenzija nepasireiškė, o galvos svaigimo dažnis buvo panašus į atsirandantį išgėrus vien alkoholio. Alkoholio poveikio pažinimo funkcijai 10 mg tadalafilio dozė nestiprino.

Vaistiniai preparatai, kurių metabolizmą veikia citochromo CYP450 izofermentai

Klinikai reikšmingai indukuoti ar slopinti vaistinių preparatų, metabolizuojamų CYP 450 izofermentų, metabolizmą tadalafilis neturėtų. Tyrimais patvirtinta, kad tadalafilis neslopina ir neindukuoja

CYP 450 izofermentų, įskaitant CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2C9 ir CYP 2C19 fermentus.

CYP2C9 substratai (pvz., R-varfarinas)

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė klinikai reikšmingos įtakos S-varfarino ar R-varfarino (CYP 2C9 substrato) ekspozicijai (AUC) bei varfarino sukeliamam protrombino laiko pokyčiui nedaro.

Aspirinas

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė nestiprina acetilsalicilo rūgšties sukeliamo poveikio kraujavimo laiko ilgėjimui.

Antidiabetiniai vaistiniai preparatai

Specifinių tadalafilio sąveikos su antidiabetiniais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims Tadalafil Lilly netinka.

Nėštumas

Tadalafilio vartojimo nėštumo metu duomenys yra riboti. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo Tadalafil Lilly nėštumo metu geriau nevartoti.

Žindymas

Turimi farmakodinaminio ir toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tadalafilio prasiskverbia į pieną. Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Tadalafil Lilly žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Šunims buvo pastebėtas poveikis, kuris gali rodyti vaisingumo sutrikimą. Du vėlesni klinikiniai tyrimai rodo, kad toks poveikis žmogui nėra tikėtinas, nors kai kuriems vyrams buvo nustatytas spermos koncentracijos sumažėjimas (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tadalafil Lilly gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Nors klinikinių tyrimų metu tadalafilio ar placebo vartojusiems vyrams galvos svaigimo dažnis buvo panašus, vis dėlto pacientą reikia įspėti, kad prieš vairavimą ir mechanizmų valdymą jis turi žinoti, kaip reaguoja į Tadalafil Lilly.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Pacientams, Tadalafil Lilly vartojantiems erekcijos funkcijos sutrikimui arba gerybinės prostatos hiperplazijos gydymui, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, dispepsija, nugaros skausmas ir mialgija, ir jų dažnis didėjo didinant Tadalafil Lilly dozę. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo trumpalaikės ir paprastai lengvos arba vidutinio sunkumo. Galvos skausmas, pastebėtas kasdien vartojant po vieną Tadalafil Lilly dozę, dažniausiai patiriamas per pirmas 10–30 parų nuo gydymo pradžios.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau esančioje lentelėje yra išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaniškai ir kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (8022 pacientų

buvo gydyta Tadalafil Lilly, 4422 − placebu), kurių metu erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti

vaistinio preparato buvo vartojama pagal poreikį arba kartą per parą, gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti − kartą per parą.

Sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo

≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas

(negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

(1)Daugumai pacientų, prieš pradedant gydyti buvo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių).

(2)Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką metu pranešta apie nepageidaujamas reakcijas, kurių nepastebėta placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu.

(3)Buvo pranešta dažniau tadalafilį vartojant pacientams, kurie jau vartojo antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Pacientams, vieną kartą per parą gėrusiems tadalafilio, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, šiek tiek dažniau atsirado EKG pokyčių, pirmiausiai sinusinė bradikardija. Daugumas EKG pokyčių su nepageidaujamomis reakcijomis nebuvo susiję.

Kitos ypatingos populiacijos

Vyresnių negu 65 metų pacientų, klinikinių tyrimų metu tadalafilio vartojusių arba erekcijos funkcijos sutrikimui, arba gerybinei prostatos hiperlazijai gydyti, duomenys yra riboti. Klinikinių tyrimų, kurių metu erekcijos disfunkcijai gydyti tadalafilis buvo vartojamas pagal poreikį, viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 65 metų pacientams. Klinikinių tyrimų, kurių metu nuo gerybinės prostatos hiperplazijos buvo gydoma kartą per parą vartojama 5 mg tadalafilio doze, svaigulys ir viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 75 metų pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Sveiki suaugę vyrai gėrė ne didesnę kaip 500 mg vienkartinę dozę, pacientai vartojo ne didesnes kaip 100 mg kartotines paros dozes. Nepageidaujamas tirtų dozių poveikis buvo toks pat kaip mažesnių.

Perdozavus reikia gydyti įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis. Hemodializė tadalafilio eliminaciją veikia nereikšmingai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė − urogenitalinę sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, vaistiniai preparatai, vartojami esant erekcijos sutrikimams, ATC kodas – G04BE08.

Veikimo mechanizmas

Tadalafilis selektyviai ir laikinai slopina cikliniam guanozino monofosfatui (cGMF) specifinę 5-ojo tipo fosfodiesterazę (FDE5). Tuo atveju, kai seksualinės stimuliacijos metu lokaliai išsiskiria azoto oksido, dėl tadalafilio sukelto FDE5 slopinimo akytkūnyje padidėja cGMF kiekis. Dėl to atsipalaiduoja lygieji raumenys, į varpos audinius priteka kraujo ir pasireiškia erekcija. Jeigu seksualinės stimuliacijos nėra, gydant erekcijos funkcijos sutrikimą, tadalafilis poveikio nesukelia.

Poveikis, kurį FDE5 inhibitoriai sukelia cGMF koncentracijai akytkūnyje, pasireiškia ir lygiesiems prostatos raumenims, šlapimo pūslei bei jų aprūpinimui krauju. Dėl sąlygoto kraujagyslių išsiplėtimo padidėja kraujo perfuzija ir tai gali būti gerybinės prostatos hiperplazijos simptomų mažinimo mechanizmas. Šį poveikį kraujagyslėms galima papildyti slopinant šlapimo pūslės aferentinių nervų aktyvumą ir atpalaiduojant lygiuosius prostatos ir šlapimo pūslės raumenis.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro įrodyta, kad tadalafilis selektyviai slopina FDE5. FDE5 yra fermentas, kurio būna lygiuosiuose akytkūnio, kraujagyslių ir vidaus organų raumenyse, griaučių raumenyse, trombocituose, inkstuose, plaučiuose ir smegenėlėse. FDE5 tadalafilis veikia stipriau, negu kitas fosfodiesterazes. FDE5 jis veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE1, FDE2 ir FDE4, t. y fermentus, kurių yra širdyje, smegenyse, kraujagyslėse, kepenyse ir kituose organuose. FDE5 preparatas veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE3, t.y. fermentą, kurio yra širdyje ir kraujagyslėse. Kad FDE5 jis veikia stipriau negu FDE3, yra svarbu, nes FDE3 dalyvauja susitraukiant širdžiai. FDE5 tadalafilis veikia maždaug

700 kartų stipriau negu FDE6, t. y. fermentą, kurio yra tinklainėje ir kuris dalyvauja šviesos perdavime. Be to, FDE5 tadalafilis veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE7-FDE10.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Sveikiems vyrams tadalafilis, palyginti su placebu, reikšmingo sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčio gulint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 1,6 mm Hg ir 0,8 mm Hg) ar stovint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 0,2 mm Hg ir 4,6 mm Hg) nesukėlė ir reikšmingai širdies susitraukimų dažnio nekeitė.

Tiriant tadalafilio poveikį regai, nenustatyta sutrikusio spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimo naudojant Farnsworth-Munsell 100-hue testą. Šie duomenys atitinka mažą tadalafilio afinitetą FDE6 palyginti su FDE5. Visų klinikinių tyrimų metu spalvinio regėjimo pokyčio dažnis buvo mažas (< 0,1 %).

Buvo atlikti 3 tyrimai, kurių metu nustatinėtas kasdien vartojamos Tadalafil Lilly 10 mg (tyrimas

truko 6 mėn.) arba 20 mg (vienas tyrimas truko 6 mėn., kitas − 9 mėn.) dozės poveikis vyrų spermatogenezei. Dviejų šių tyrimų metu pasireiškė nuo tadalafilio vartojimo priklausomas spermos kiekio ir koncentracijos sumažėjimas, kuris klinikai vargu ar gali būti reikšmingas. Su kitų parametrų, pvz., judrumo, morfologijos ar FSH kiekio, pokyčiais minėtas sumažėjimas nebuvo susijęs.

Erekcijos funkcijos sutrikimas

Reakcijos į pagal poreikį vartojamą Tadalafil Lilly trukmė buvo nustatinėta trimis klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1054 namuose esantys vyrai. Tadalafilis 36 valandas po dozės pavartojimo statistiškai reikšmingai pagerino erekcijos funkciją ir gebėjimą atlikti sėkmingą lytinį aktą. Praėjus 16 min. po pavartojimo, jis, palyginti su placebu, pagerino gebėjimą sukelti ir palaikyti erekciją sėkmingam lytiniam aktui atlikti.

12 savaičių tyrimo, kuriame dalyvavo 186 pacientai (142 buvo gydomi tadalafiliu, 44 − placebu), kuriems buvo erekcijos funkcijos sutrikimas, atsiradęs dėl nugaros smegenų traumos, metu tadalafilis reikšmingai pagerino erekcijos funkciją, kuri 10 mg arba 20 mg tadalafilio dozę (lanksti dozė, pagal poreikį) vartojantiems pacientams lėmė 48% sėkmingų bandymų atlikti lytinį aktą (skaičiuojant vidurkį asmeniui), palyginti su 17% vartojusiems placebo.

Kartą per parą 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg dozėmis vartojamo tadalafilio poveikis pradžioje buvo vertintas 3 klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 853 įvairaus amžiaus (21-82 metų) ir etninių grupių pacientai, sergantys įvairaus sunkumo (lengva, vidutinio sunkumo arba sunkia) ir įvairios etiologijos erekcijos disfunkcija. Dviejų pirminio veiksmingumo tyrimų metu, tiriant įprastinę

populiaciją sėkmingai lytinį aktą atliko vidutiniškai 57 % ir 67 % vyrų, vartojusių 5 mg Tadalafil Lilly dozę, iš vartojusių 2,5 mg Tadalafil Lilly dozę − 50 %, palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 31 % ir 37 %. Tyrimo metu iš pacientų, sergančių antrine diabeto sukelta erekcijos disfunkcija, vartojant 5 mg Tadalafil Lilly dozę sėkmingai lytinį aktą atliko 41 %, vartojant 2,5 mg Tadalafil Lilly dozę − 46 %, palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 28 %. Daugumas šiuose trijuose tyrimuose dalyvavusių pacientų anksčiau į FDE5 inhibitorius, vartojamus pagal poreikį, buvo reagavę. Tolimesnio tyrimo metu 217 anksčiau fosfodiesterazės-5 inhibitoriais negydytų pacientų atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į 2

grupes, iš kurių viena buvo gydoma Tadalafil Lilly 5 mg doze, vartojama vieną kartą per parą, kita − placebu. Tadalafil Lilly vartojusių tiriamųjų grupėje sėkmingų bandymų atlikti lytinį aktą vidurkis

asmeniui buvo 68 %, vartojusių placebo grupėje − 52 %.

Gerybinė prostatos hiperplazija

Tadalafil Lilly poveikis buvo nustatinėtas keturiais 12 savaičių klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1500 pacientų, kuriems buvo gerybinės prostatos hiperplazijos požymių ir simptomų. Keturių tyrimų metu pacientams, vartojusiems 5 mg Tadalafil Lilly dozę, Tarptautinės prostatos simptomų skalės (klausimyno) bendro balo pagerėjimas buvo -4,8, -5,6, -6,1 ir -6,3, lyginant su

vartojusiais placebo atitinkamai − -2,2, -3,6, -3,8 ir -4,2. Tarptautinės prostatos simptomų skalės bendras balas pagerėjo ne anksčiau kaip po savaitės. Vieno tyrimo, kurio metu buvo vartojama ir aktyvaus lyginamojo preparato tamsulozino 0,4 mg dozė, Tarptautinės prostatos simptomų skalės bendras balas Tadalafil Lilly 5 mg, tamsulozino ar placebo vartojantiems pacientams buvo atitinkamai -6,3, -5,7 ir -4,2.

Vieno iš šių tyrimų metu buvo vertintas erekcijos funkcijos sutrikimo ir gerybinės prostatos hiperplazijos požymių ir simptomų pagerėjimas pacientams, kuriems buvo abu šie sutrikimai. Šio tyrimo metu tarptautinis erekcijos funkcijos indeksas ir Tarptautinės prostatos simptomų skalės bendras balas pacientams, vartojusiems Tadalafil Lilly 5 mg dozę buvo atitinkamai 6,5 ir -6,1, vartojusiems placebo − atitinkamai 1,8 ir -3,8. Pacientams, vartojusiems 5 mg Tadalafil Lilly, sėkmingo lytinio akto asmeniui vidurkis buvo 71,9%, vartojusiems placebo − 48,3%.

Poveikio palaikymas buvo vertintas vieno tyrimo tęstinės fazės, atliekamos atviru būdu, metu. Tyrimas parodė, kad Tarptautinės prostatos simptomų skalės bendro balo pagerėjimas, nustatytas dvyliktą savaitę, buvo palaikomas iki vienerių papldomo gydymo Tadalafil Lilly 5 mg doze metų.

Vaikų populiacija

Buvo atliktas vienas tyrimas, kuriame dalyvavo vaikų populiacijos pacientai, sergantys Duchenne raumenų distrofija (DRD), kuris neįrodė vaistinio preparato veiksmingumo. Atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamajame, lygiagrečiajame, 3 grupių tadalafilio tyrime dalyvavo 331 berniukas, kuriems buvo 7-14 metų ir diagnozuota DRD, kartu gydyti kortikosteroidais. Tyrimo metu 48 savaites vaistiniai preparatai buvo vartoti dvigubai koduotu būdu, pacientams

atsitiktinės atrankos būdu paskyrus 0,3 mg/kg tadalafilio, 0,6 mg/kg tadalafilio arba placebo paros dozes. Neįrodyta, kad tadalafilis būtų veiksmingas lėtinant laisvo judėjimo namų aplinkoje mažėjimą, įvertintą pagal svarbiausiąją vertinamąją baigtį – per 6 minutes nueitą atstumą (angl. the 6 minute walk distance, 6MWD): 6MWD mažiausiųjų kvadratų (angl. least squares, LS) vidutinis pokytis 48-ąją savaitę buvo -51,0 metras (m) placebo grupėje, palyginti su -64,7 m 0,3 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,307) ir -59,1 m 0,6 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,538). Be to, neįrodytas veiksmingumas nė vienos antrinės šio tyrimo vertinamosios baigties atžvilgiu. Šio tyrimo metu atskleisti bendrojo saugumo duomenys dažniausiai atitiko žinomus tadalafilio saugumo ir nepageidaujamų reiškinių (NR) suaugusiesiems duomenis, kurių tikimasi kortikosteroidais gydomų vaikų, sergančių DRD, populiacijoje.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti erekcijos funkcijos sutrikimo gydymo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas tadalafilis absorbuojamas lengvai, vidutinė didžiausia koncentracija (Cmax) kraujo plazmoje atsiranda vidutiniškai po 2 val., absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas.

Maistas tadalafilio absorbcijos greičiui ir apimčiai įtakos nedaro, todėl Tadalafil Lilly galima gerti valgio metu arba nevalgius. Vartojimo laikas (ryte ar vakare) klinikai reikšmingo poveikio absorbcijos apimčiai ir greičiui nedaro.

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 63 l. Tai rodo, kad tadalafilis pasiskirsto audiniuose. Kai koncentracija yra tokia, kokia sukelia gydomąjį poveikį, 94 % tadalafilio prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Inkstų funkcijos sutrikimas prisijungimo prie baltymų neįtakoja.

Mažiau kaip 0,0005 % pavartotos dozės patenka į sveikų vyrų spermą.

Biotransformacija

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant citrochromo P 450 (CYP) 3A4 izofermentams.

Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra metilkatecholgliukuronidas. Šis metabolitas FDE5 veikia mažiausiai 13 000 kartų silpniau negu tadalafilis. Todėl manoma, kad atsirandanti metabolito koncentracija klinikinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Vidutinis išgerto tadalafilio klirensas sveikų vyrų organizme yra 2,5 l/val., vidutinis pusinės eliminacijos laikas – 17,5 val. Daugiausiai tadalafilio išsiskiria neaktyvių metabolitų pavidalu, daugiausiai su išmatomis (apie 61 % dozės), mažiau – su šlapimu (apie 36 % dozės).

Tiesinė ar netiesinė farmakokinetika

Sveikų vyrų organizme tadalafilio farmakokinetika yra tiesinė, atsižvelgiant į laiką ir dozės dydį.

Vartojant 2,5-20 mg dozes, medikamento ekspozicija (AUC) didėja proporcingai dozei. Tadalafilio geriant vieną kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 5 paras.

Pacientų, kuriems yra erekcijos disfunkcija, organizme preparato farmakokinetika yra tokia pat kaip vyrų, kuriems šio sutrikimo nėra.

Specialių grupių pacientai

Senyvi vyrai

Sveikų senyvų (65 metų ar vyresnių) vyrų organizme išgerto tadalafilio klirensas yra mažesnis, todėl ekspozicija (AUC) yra 25 % didesnė, negu sveikų 19-45 metų vyrų. Tokia amžiaus įtaka nėra klinikai reikšminga, todėl dozės keisti nereikia.

Inkstų nepakankamumas

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu vyrų, kuriems buvo nesunkus (kreatinino klirensas

51-80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 31-50 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, ir hemodializuojamų vyrų, kuriems buvo galutinė inkstų ligos stadija, organizme vienkartinės 5-20 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) buvo maždaug du kartus didesnė negu sveikų vyrų.

Hemodializuojamų pacientų organizme Cmax buvo 41 % didesnė negu sveikų vyrų. Hemodializės įtaka tadalafilio eliminacijai yra nereikšminga.

Kepenų nepakankamumas

10 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) pacientų, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė A arba B), organizme yra panaši į ekspoziciją sveikų vyrų organizme. Yra nedaug klinikinių duomenų apie Tadalafil Lilly saugumą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė C). Apie kasdieninį vienos tadalafilio dozės vartojimą pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nėra. Prieš skirdamas Tadalafil Lilly kasdieniniam vartojimui, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

Cukriniu diabetu sergančių ligonių organizme tadalafilio ekspozicija (AUC) yra 19 % mažesnė. Dėl tokio ekspozicijos skirtumo dozės keisti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, specifinio pavojaus žmogui preparatas nekelia. Žiurkėms ir pelėms, vartojusioms ne didesnes kaip 1 000 mg/kg kūno svorio tadalafilio paros dozes, teratogeninio, embriotoksinio ar fetotoksinio poveikio nepasireiškė. Vystymosi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu tyrimų su žiurkėmis metu toksinio poveikio nesukelianti paros dozė buvo 30 mg/kg kūno svorio. Nuo minėtų dozių vaikingų žiurkių organizme AUC, apskaičiuotas atsižvelgiant į laisvo vaistinio preparato kiekį, buvo maždaug 18 kartų didesnis negu 20 mg dozę vartojančio žmogaus organizme.

Žiurkių patinų ir patelių vaisingumo medikamentas netrikdė. Šunims, 6-12 mėn. vartojusiems

25 mg/kg kūno svorio (nuo jos gyvūnų organizme ekspozicija buvo mažiausiai 3 kartus [svyravimo ribos: 3,7-18,6] didesnė negu vienkartinę 20 mg dozę išgėrusių žmonių organizme) arba didesnę tadalafilio paros dozę, atsirado sėklinių kanalėlių spermatogeninio epitelio regresija, dėl kurios kai kuriems šunims sumažėjo spermatogenezė. Žr. ir 5.1 skyrių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Kroskarmeliozės natrio druska

Hidroksipropilceliuliozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas

Plėvelė

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė

Triacetinas

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Talkas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14, 28 arba 84 plėvele dengtos tabletės, supakuotos į aliuminio/PVC lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Nyderlandai

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/17/1177/002

EU/1/17/1177/003

EU/1/17/1177/004

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2017 m. kovo 22 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tadalafil Lilly 10 mg plėvele dengtos tabletės

Tadalafil Lilly 20 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tadalafil Lilly 10 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg tadalafilio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 170 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Tadalafil Lilly 20 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg tadalafilio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 233 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Tadalafil Lilly 10 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės yra šviesiai geltonos, migdolų formos, viena jų pusė ženklinta užrašu „C 10”.

Tadalafil Lilly 20 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės yra geltonos, migdolų formos, viena jų pusė ženklinta užrašu „C 20”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas.

Kad tadalafilis būtų veiksmingas, būtina seksualinė stimuliacija.

Moterų Tadalafil Lilly gydyti negalima.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems vyrams

Rekomenduojama tadalafilio dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, neatsižvelgiant į valgymą.

Pacientams, kuriems tokia dozė buvo nepakankamai veiksminga, galima gerti 20 mg. galimąją reikia gerti likus ne mažiau kaip 30 min. iki lytinių santykių.

Jo galima gerti ne dažniau kaip vieną kartą per parą.

Tadalafilio 10 mg ir 20 mg tabletės skirtos gerti prieš planuojamus lytinius santykius, nuolat kiekvieną parą jų vartoti negalima.

Atsižvelgiant į paciento pasirinkimą ir gydytojo sprendimą, vyrams, kurie Tadalafil Lilly numato gerti dažnai (mažiausiai 2 kartus per savaitę), gali tikti kasdieninis Tadalafil Lilly vienos mažesnės dozės vartojimas.

Tokiems pacientams rekomenduojama dozė yra 5 mg. Ji geriama vieną kartą per parą, maždaug tokiu pačiu paros laiku. Atsižvelgiant į toleravimą, paros dozę galima sumažinti iki 2,5 mg.

Reikia periodiškai iš naujo tirti tolesnio kasdieninio vartojimo tinkamumą.

Specialių grupių pacientams

Senyviems vyrams

Senyviems vyrams dozę keisti nebūtina.

Vyrams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, didžiausia rekomenduojama dozė yra 10 mg. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kasdieninis vienos dozės vartojimas nerekomenduojamas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vyrams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Tokiems pacientams rekomenduojama Tadalafil Lilly dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius. Apie Tadalafil Lilly saugumą vyrams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh klasė C), klinikinių duomenų yra mažai. Prieš skirdamas šio vaistinio preparato, gydytojas turi atidžiai nustatyti individualų naudos ir rizikos santykį tokiam pacientui. Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą didesne negu 10 mg tadalafilio doze, duomenų nėra. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kasdieninis vienos dozės vartojimas netirtas, vadinasi, prieš jį skirdamas, gydytojas turi atidžiai nustatyti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Cukriniu diabetu sergantiems vyrams

Diabetu sergantiems vyrams dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Atsižvelgiant į indikaciją (erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas), Tadalafil Lilly netinka vartoti vaikų populiacijos pacientams.

Vartojimo metodas

Tiekiamos 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ir 20 mg Tadalafil Lilly plėvele dengtos tabletės, kurias reikia vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad tadalafilis stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Manoma, kad taip esti dėl bendro nitratų ir tadalafilio poveikio azoto oksido ir cGMF grandinei. Vadinasi, Tadalafil Lilly negalima skirti pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga širdies liga arba kuriems nepatartinas seksualinis aktyvumas Tadalafil Lilly vartoti negalima. Vyrams, kurie širdies ir kraujagyslių sistemos liga serga prieš pradedant gydyti, gydytojas turi nustatyti seksualinio aktyvumo keliamą riziką širdžiai.

Toliau nurodytų grupių pacientai, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo, todėl jiems tadalafilio vartoti draudžiama.

-pacientai, kuriuos per paskutines 90 parų ištiko miokardo infarktas;

-pacientai, kurie serga nestabilia krūtinės angina arba kuriems krūtinės angina prasideda lytinio akto metu;

-pacientai, kurie per paskutinius 6 mėn. sirgo širdies nepakankamumu, atitinkančiu NYHA 2 ar didesnę funkcinę klasę;

-pacientai, kuriems yra nereguliuojama aritmija, hipotenzija (< 90/50 mm Hg) ar nereguliuojama hipertenzija;

-pacientai, kuriuos per paskutinius 6 mėn. ištiko insultas.

Tadalafil Lilly draudžiama vartoti pacientams, kuriems atsirado vienos akies aklumas dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION), nepriklausomai nuo to, ar tai buvo susiję, ar nesusiję su ankstesniu fosfodiesterazės-5 (FDE5) inhibitorių vartojimu. (žr. 4.4 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant tadalafilį, draudžiama skirti vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš gydymą Tadalafil Lilly

Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, reikia susipažinti su paciento ligos istorija ir jį ištirti, kad būtų galima nustatyti erekcijos disfunkciją ir galimą jos priežastį.

Prieš pradėdamas bet kokiu būdu gydyti erekcijos sutrikimą, gydytojas turi įvertinti paciento širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, nes galima su seksualiniu aktyvumu susijusi rizika širdžiai. Tadalafilis plečia kraujagysles, todėl trumpam šiek tiek sumažina kraujospūdį (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to sustiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Erekcijos funkcijos įvertinimas turi apimti galimų priežasčių ir tinkamo gydymo nustatymą po atitinkamo medicininio ištyrimo. Nežinoma, ar Tadalafil Lillyyra veiksmingas pacientams, kuriems atlikta dubens organų chirurginė operacija ar radikali nervų netausojanti prostatos pašalinimo operacija.

Širdis ir kraujagyslės

Po vaistinio preparato patekimo į rinką ir (arba) klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie sunkius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius, įskaitant miokardo infarktą, staigią kardialinę mirtį, nestabiliąją krūtinės anginą, skilvelinę aritmiją, insultą, praeinantįjį išemijos priepuolį, krūtinės skausmą, palpitacijas ir tachikardiją. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė šie reiškiniai, prieš pradedant gydymą, buvo kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Vis dėlto neįmanoma tiksliai nustatyti, ar šie reiškiniai tiesiogiai priklauso nuo šių rizikos veiksnių, nuo Tadalafil Lilly poveikio, nuo seksualinio aktyvumo ar nuo šių bei kitų veiksnių derinio.

Alfa 1 adrenoreceptorių blokatorių vartojantiems pacientams kartu pavartojus Tadalafil Lilly, kai kuriems pacientams gali atsirasti hipotenzijos simptomų (žr. 4.5 skyrių). Tadalafilio nerekomenduojama vartoti kartu su doksazosinu.

Regėjimas

Buvo su Tadalafil Lilly ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu susijusių regos sutrikimo ir ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION) atvejų. Stebėjimo tyrimų duomenų analizė rodo didesnę ūminės NAION riziką vyrams, kuriems pasireiškia erekcijos funkcijos sutrikimas, pavartojus tadalafilio arba kitokio FDE5 inhibitoriaus. Tai gali būti svarbu visiems tadalafilį vartojantiems pacientams, todėl pacientą būtina įspėti, kad staigiai sutrikus regai, Tadalafil Lilly vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių).

Susilpnėjusi klausa arba staigus klausos netekimas

Buvo gauta pranešimų apie staigų klausos netekimą pavartojus tadalafilį. Nors kai kuriais atvejais buvo kitų rizikos veiksnių (pvz., amžius, cukrinis diabetas, hipertenzija ir ankstesnio klausos netekimo anamnezė), pacientą būtina įspėti, kad staiga susilpnėjus klausai ar netekus klausos, tadalafilio vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikinių duomenų apie vienos Tadalafil Lilly dozės saugumą pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu (Child-Pugh klasė C), yra mažai. Prieš skirdamas Tadalafil Lilly tokiems pacientams, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Priapizmas ir anatominė varpos deformacija

Pacientą būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu erekcija trunka 4 valandas arba ilgiau, būtina nedelsiant kreiptis į mediką. Jei priapizmas nepradedamas skubiai gydyti, gali atsirasti varpos audinio pažeidimas, ir visam laikui išnykti lytinis pajėgumas.

Vyrams, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz., anguliacija, kaverninė fibrozė ar Peyronie liga) arba būklė, galinti skatinti priapizmą (pvz., pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukozė),

Tadalafil Lilly reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 inhibitoriais

Atsargiai Tadalafil Lilly reikia skirti pacientams, vartojantiems CYP3A4 inhibitorių (ritonaviro, sakvinaviro, ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino), nes buvo nustatyta, kad kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo tadalafilio ekspozicija (AUC) padidėja (žr. 4.5 skyrių).

Tadalafil Lilly ir kitas erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas

Ar saugu ir veiksminga Tadalafil Lilly vartoti kartu su kitais FDE5 inhibitoriais ar kitokiais vaistiniais preparatais nuo erekcijos funkcijos sutrikimo, netirta. Pacientams reikia pasakyti, kad Tadalafil Lilly vartoti kartu su tokiais vaistiniais preparatais negalima.

Laktozė

Tadalafil Lilly tabletėse yra laktozės. Pacientams, kuriems yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas

– galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų metu vartota 10 mg ir (arba) 20 mg tadalafilio dozė. Remiantis tų tyrimų, kurių metu vartota tik 10 mg dozė, rezultatais negalima teigti, kad vartojant didesnę dozę, klinikai reikšminga sąveika nepasireikš.

Kitų medžiagų poveikis tadalafiliui

Citochromo P450 izofermentų inhibitoriai

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant CYP3A4 fermentams. 10 mg tadalafilio dozės, vartojamos kartu su selektyvaus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazoliu (200 mg paros doze) plotas po koncentracijos kreive (AUC) buvo 2 kartus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax)

– 15 %, didesni negu vartojamos be ketokonazolio. 400 mg ketokonazolio paros dozė kartu vartojamos 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 4 kartus, Cmax – 22 %. Proteazės inhibitorius ritonaviras (vartojamas po 200 mg du kartus per parą), slopinantis CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6 fermentus, 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 2 kartus, tačiau Cmax įtakos nedarė. Nors specifinė sąveika netirta, kitų proteazės inhibitorių, pvz. sakvinaviro ar kitų CYP3A4 inhibitorių, pvz., eritromicino, klaritromicino, itrakonazolio ar greipfrutų sulčių, kartu su tadalafiliu reikia vartoti atsargiai, nes jie gali padidinti tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje ir dėl to dažniau pasireikšti 4.8 skyriuje išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Nešikliai

Nešiklių (pvz., p-glikoproteino) vaidmuo tadalafilio pasiskirstymui nežinomas. Todėl galima vaistinių preparatų sąveika, priklausanti nuo nešiklių slopinimo.

Citochromo P450 izofermentų induktoriai

10 mg tadalafilio dozės, vartojamos kartu su CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, AUC buvo 88 % mažesnis negu vartojamos be rifampicino. Tikėtina, kad dėl tokio ekspozicijos sumažėjimo sumažėja ir tadalafilio veiksmingumas. Kiek jis sumažėja, nežinoma. Kiti CYP3A4 induktoriai, pvz., fenobarbitalis, fenitoinas ir karbamazepinas, irgi gali mažinti kartu vartojamo tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje.

Tadalafilio poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nitratai

Klinikinių tyrimų metu tadalafilis (5 mg 10 mg ar 20 mg) sustiprino nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Todėl pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, Tadalafil Lilly gerti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Remiantis klinikinio tyrimo, kurio metu 150 pacientų 7 paras kasdien gėrė 20 mg tadalafilio dozę ir įvairiu laiku po liežuviu vartojo 0,4 mg nitroglicerino dozę, duomenimis, minėta sąveika trunka ilgiau negu 24 valandas, o praėjus 48 valandoms po paskutinės tadalafilio dozės vartojimo tampa nepastebima. Vadinasi, bet kokia Tadalafil Lilly doze (2,5-20 mg) gydomiems pacientams, kuriems gyvybei pavojingos būklės atveju nitratai būtini, jų galima vartoti tik praėjus mažiausiai 48 val. po paskutinės Tadalafil Lilly dozės pavartojimo. Tokiems pacientams nitratų galima vartoti tik atidžiai prižiūrint gydytojui ir tinkamai sekant hemodinamiką.

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (įskaitant kalcio kanalų blokatorius)

Doksazosiną (4 mg ir 8 mg per parą) vartojant kartu su tadalafiliu (5 mg paros dozę ir 20 mg vienkartinę dozę), šio alfa adrenoreceptorių blokatoriaus kraujospūdį mažinantis poveikis reikšmingai sustiprėjo. Toks poveikis pasireiškia ne trumpiau kaip dvylika valandų ir gali sukelti simptomus, įskaitant apalpimą. Todėl šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo nedidelis skaičius sveikų savanorių, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą kartu su alfuzozinu ar tamsulozinu, toks poveikis nepasireiškė. Vis dėlto tadalafilį vartoti pacientams, kurie gydomi bet kuriais alfa adrenoreceptorių blokatoriais, ypač senyvus pacientus, reikia atsargiai. Gydymą reikia pradėti mažiausia vaistinio preparato doze ir dozę palaipsniui didinti.

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu buvo tirta, ar tadalafilis gali stiprinti antihipertenzinių vaistinių preparatų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Buvo tirtos pagrindinės antihipertenzinių vaistinių preparatų grupės:kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas), angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai (enalaprilis), beta adrenoblokatoriai (metaprololis), tiazidų grupės diuretikai (bendrofluazidas) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (įvairūs jų tipai ir dozės, jie vartoti vieni ar kartu su tiazidais, kalcio kanalų blokatoriais, beta blokatoriais ir (ar) alfa blokatoriais). Klinikai reikšmingos tadalafilio 10 mg dozės sąveikos su visų tirtų grupių vaistiniais preparatais (išskyrus angiotenzino II receptorių blokatorius ir amlodipiną, kai buvo vartojama 20 mg dozė) nepastebėta. Kito klinikinio farmakologijos tyrimo metu nustatinėta 20 mg tadalafilio dozės sąveika su 4 grupių antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Tiriamiesiems, vartojantiems kelis antihipertenzinius vaistinius preparatus, ambulatorijoje matuojamo kraujospūdžio pokyčiai priklausė nuo jo reguliavimo laipsnio. Taigi, tų tiriamųjų, kurių kraujospūdis buvo gerai reguliuojamas, jo kritimas buvo minimalus ir panašus į pasireiškusį sveikiems žmonėms. Tiriamiesiems, kurių kraujospūdis nebuvo gerai reguliuojamas, jo kritimas buvo didesnis, tačiau daugumai tiriamųjų jis nebuvo susijęs su hipotenzijos simptomais. Pacientams, gydomiems vaistiniais preparatais nuo hipertenzijos, 20 mg tadalafilio dozė gali sukelti kraujospūdžio sumažėjimą, kuris paprastai būna nedidelis ir greičiausiai klinikai nereikšmingas (išskyrus alfa adrenoreceptorių blokatorius, žr. anksčiau). III fazės klinikinių tyrimų duomenų analizė parodė, kad pacientams, vartojusiems tadalafilio kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais ar be jų, nepageidaujamas poveikis nesiskyrė. Tačiau pacientus, gydomus antihipertenziniais vaistiniais preparatais, reikia tinkamai informuoti apie galimą kraujospūdžio sumažėjimą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims Tadalafil Lilly netinka.

Nėštumas

Tadalafilio vartojimo nėštumo metu duomenys yra riboti. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo Tadalafil Lilly nėštumo metu geriau nevartoti.

Žindymas

Turimi farmakodinaminio ir toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tadalafilio prasiskverbia į pieną. Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Tadalafil Lilly žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Šunims buvo pastebėtas poveikis, kuris gali rodyti vaisingumo sutrikimą. Du vėlesni klinikiniai tyrimai rodo, kad toks poveikis žmogui nėra tikėtinas, nors kai kuriems vyrams buvo nustatytas spermos koncentracijos sumažėjimas (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tadalafil Lilly gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Nors klinikinių tyrimų metu tadalafilio ar placebo vartojusiems vyrams galvos svaigimo dažnis buvo panašus, vis dėlto pacientą reikia įspėti, kad prieš vairavimą ir mechanizmų valdymą jis turi žinoti, kaip reaguoja į Tadalafil Lilly.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Pacientams, Tadalafil Lilly vartojantiems erekcijos funkcijos sutrikimui arba gerybinės prostatos hiperplazijos gydymui, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, dispepsija, nugaros skausmas ir mialgija, ir jų dažnis didėjo didinant Tadalafil Lilly dozę. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo trumpalaikės ir paprastai lengvos arba vidutinio sunkumo. Galvos skausmas, pastebėtas kasdien vartojant po vieną Tadalafil Lilly dozę, dažniausiai patiriamas per pirmas 10–30 parų nuo gydymo pradžios.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau esančioje lentelėje yra išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaniškai ir kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (8022 pacientų

buvo gydyta Tadalafil Lilly, 4422 − placebu), kurių metu erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti vaistinio preparato buvo vartojama pagal poreikį arba kartą per parą, gerybinei prostatos hiperplazijai

gydyti − kartą per parą.

Sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas

(negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Hematurija.

(1)Daugumai pacientų, prieš pradedant gydyti buvo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių).

(2)Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką metu pranešta apie nepageidaujamas reakcijas, kurių nepastebėta placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu.

(3)Buvo pranešta dažniau tadalafilį vartojant pacientams, kurie jau vartojo antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Pacientams, vieną kartą per parą gėrusiems tadalafilio, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, šiek tiek dažniau atsirado EKG pokyčių, pirmiausiai sinusinė bradikardija. Daugumas EKG pokyčių su nepageidaujamomis reakcijomis nebuvo susiję.

Kitos ypatingos populiacijos

Vyresnių negu 65 metų pacientų, klinikinių tyrimų metu tadalafilio vartojusių arba erekcijos funkcijos sutrikimui, arba gerybinei prostatos hiperlazijai gydyti, duomenys yra riboti. Klinikinių tyrimų, kurių metu erekcijos disfunkcijai gydyti tadalafilis buvo vartojamas pagal poreikį, viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 65 metų pacientams. Klinikinių tyrimų, kurių metu nuo gerybinės prostatos hiperplazijos buvo gydoma kartą per parą vartojama 5 mg tadalafilio doze, svaigulys ir viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 75 metų pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Sveiki suaugę vyrai gėrė ne didesnę kaip 500 mg vienkartinę dozę, pacientai vartojo ne didesnes kaip 100 mg kartotines paros dozes. Nepageidaujamas tirtų dozių poveikis buvo toks pat kaip mažesnių. Perdozavus reikia gydyti įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis. Hemodializė tadalafilio eliminaciją veikia nereikšmingai.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė − urogenitalinę sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, vaistinis preparatas nuo erekcijos disfunkcijos, ATC kodas – G04BE08.

Veikimo mechanizmas

Tadalafilis selektyviai ir laikinai slopina cikliniam guanozino monofosfatui (cGMF) specifinę 5-ojo tipo fosfodiesterazę (FDE5). Tuo atveju, kai seksualinės stimuliacijos metu, lokaliai išsiskiria azoto oksido, dėl tadalafilio sukelto FDE5 slopinimo akytkūnyje padaugėja cGMF kiekis. Dėl to atsipalaiduoja lygieji raumenys, į varpos audinius priteka kraujo ir pasireiškia erekcija. Jeigu seksualinės stimuliacijos nėra, tadalafilis poveikio nesukelia.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro įrodyta, kad tadalafilis selektyviai slopina FDE5. FDE5 yra fermentas, kurio būna lygiuosiuose akytkūnio, kraujagyslių ir vidaus organų raumenyse, griaučių raumenyse, trombocituose, inkstuose, plaučiuose ir smegenėlėse. FDE5 tadalafilis veikia daug stipriau negu kitas fosfodiesterazes. FDE5 jis veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE1, FDE2 ar FDE4, kurių yra širdyje, smegenyse, kraujagyslėse, kepenyse ir kituose organuose. FDE5 preparatas veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE3, kurio yra širdyje ir kraujagyslėse. Kad jis labiau veikia ne FDE3, bet FDE5, yra svarbu, nes FDE3 dalyvauja susitraukiant širdžiai. FDE5 tadalafilis veikia maždaug 700 kartų stipriau negu FDE6, t. y. fermentą, kurio yra tinklainėje ir kuris dalyvauja šviesos perdavime. Be to,

FDE5 tadalafilis veikia > 10 000 kartų stipriau negu FDE7-FDE10.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Reakcijos į Tadalafil Lilly trukmė nustatinėta trimis klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1 054 namuose esantys vyrai. Tadalafilis, palyginti su placebu, statistiškai patikimai pagerino erekciją ir gebėjimą atlikti lytinį aktą 36 valandų laikotarpiu po vartojimo, o praėjus 16 min. po vartojimo pagerino gebėjimą pasiekti erekciją bei ją palaikyti sėkmingo lytinio akto metu.

Sveikiems vyrams tadalafilis, palyginti su placebu, reikšmingo sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčio gulint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 1,6 mm Hg ir 0,8 mm Hg) ar stovint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 0,2 mm Hg ir 4,6 mm Hg) nesukėlė ir reikšmingai širdies susitraukimų dažnio nekeitė.

Tiriant tadalafilio poveikį regai, nenustatyta sutrikusio spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimo naudojant Farnsworth-Munsell 100-hue testą. Šie duomenys atitinka mažą tadalafilio afinitetą FDE6 palyginti su FDE5. Visų klinikinių tyrimų metu spalvinio regėjimo sutrikimo dažnis buvo mažas (< 0,1 %).

Buvo atlikti 3 tyrimai, kurių metu nustatinėtas kasdien vartojamos Tadalafil Lilly 10 mg (tyrimas truko 6 mėn.) arba 20 mg (vienas tyrimas truko 6 mėn., kitas − 9 mėn.) dozės poveikis vyrų spermatogenezei. Dviejų šių tyrimų metu pasireiškė nuo tadalafilio vartojimo priklausomas spermos kiekio ir koncentracijos sumažėjimas, kuris klinikai vargu ar gali būti reikšmingas. Su kitų parametrų, pvz., judrumo, morfologijos ar FSH kiekio, pokyčiais minėtas sumažėjimas nebuvo susijęs.

Tadalafilio dozės nuo 2 mg iki 100 mg buvo tirtos 16-os klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 3 250 pacientų, kuriems buvo įvairaus sunkumo (lengvo vidutinio sunkumo arba sunkaus) ir skirtingos etiologijos erekcijos disfunkcija, metu. Tiriamieji buvo skirtingo amžiaus (21-86 metų) ir įvairių etninių grupių. Daugumai pacientų erekcija buvo sutrikusi mažiausiai vienerius metus. Bendros

populiacijos tyrimo rezultatai rodo, jog Tadalafil Lilly erekciją pagerina 81 % vyrų, placebas − 35 %.

Pacientams, kuriems buvo įvairaus sunkumo erekcijos disfunkcija, Tadalafil Lilly erekciją irgi pagerino (lengvą, vidutinio sunkumo ir sunkią erekcijos disfunkciją pagerino atitinkamai 86 %, 83 % ir 72 % pacientų, placebas − 45 %, 42 % ir 19 %). Veiksmingumo tyrimais nustatyta, kad Tadalafil Lilly vartojusių vyrų sėkmingai lytinį aktą atliko 75 %, vartojusių placebą − 32 %.

12 savaičių trukmės tyrime iš 186 pacientų (142 vartojo tadalafilio, 44 – placebą), sergančių antrine nugaros smegenų pažeidimo sukelta erekcijos disfunkcija, tadalafilis reikšmingai pagerino erekcijos

funkciją: sėkmingai lytinį aktą atliko 48 % pacientų gydytų 10 mg arba 20 mg tadalafilio (dozuojant pasirinktinai pagal poreikį), palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 17 %.

Vaikų populiacija

Buvo atliktas vienas tyrimas, kuriame dalyvavo vaikų populiacijos pacientai, sergantys Duchenne raumenų distrofija (DRD), kuris neįrodė vaistinio preparato veiksmingumo. Atsitiktinių imčių,

dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamajame, lygiagrečiajame, 3 grupių tadalafilio tyrime dalyvavo 331 berniukas, kuriems buvo 7-14 metų ir diagnozuota DRD, kartu gydyti kortikosteroidais. Tyrimo metu 48 savaites vaistiniai preparatai buvo vartoti dvigubai koduotu būdu, pacientams atsitiktinės atrankos būdu paskyrus 0,3 mg/kg tadalafilio, 0,6 mg/kg tadalafilio arba placebo paros dozes. Neįrodyta, kad tadalafilis būtų veiksmingas lėtinant laisvo judėjimo namų aplinkoje mažėjimą, įvertintą pagal svarbiausiąją vertinamąją baigtį – per 6 minutes nueitą atstumą (angl. the 6 minute walk distance, 6MWD): 6MWD mažiausiųjų kvadratų (angl. least squares, LS) vidutinis pokytis 48-ąją savaitę buvo -51,0 metras (m) placebo grupėje, palyginti su -64,7 m 0,3 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,307) ir -59,1 m 0,6 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,538). Be to, neįrodytas veiksmingumas nė vienos antrinės šio tyrimo vertinamosios baigties atžvilgiu. Šio tyrimo metu atskleisti bendrojo saugumo duomenys dažniausiai atitiko žinomus tadalafilio saugumo ir nepageidaujamų reiškinių (NR) suaugusiesiems duomenis, kurių tikimasi kortikosteroidais gydomų vaikų, sergančių DRD, populiacijoje.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti erekcijos funkcijos sutrikimo gydymo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas tadalafilis greitai absorbuojamas, vidutinė didžiausia koncentracija (Cmax) kraujo plazmoje atsiranda vidutiniškai po 2 val., absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas.

Maistas tadalafilio absorbcijos greičiui ir apimčiai įtakos nedaro, todėl Tadalafil Lillygalima vartoti neatsižvelgiant į valgymą. Vartojimo laikas (ryte ar vakare) klinikai reikšmingo poveikio absorbcijos apimčiai ir greičiui neturėjo.

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 63 l. Tai rodo, kad tadalafilis pasiskirsto audiniuose. Esant gydomąjį poveikį sukeliančiai koncentracijai, apie 94 % tadalafilio susijungia su kraujo plazmos baltymais. Inkstų nepakankamumas neturi įtakos jungimuisi su baltymais.

Mažiau kaip 0,0005 % pavartotos dozės patenka į sveikų vyrų spermą.

Biotransformacija

Daugiausia tadalafilio metabolizuojama veikiant citrochromo P 450 (CYP) 3A4 izofermentams.

Pagrindinis metabolitas, kurio būna kraujyje, yra metilkatecholgliukuronidas. Šis metabolitas FDE5 veikia mažiausiai 13 000 kartų silpniau negu tadalafilis. Todėl manoma, kad tokia jo koncentracija klinikinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Vidutinis išgerto tadalafilio klirensas sveikų vyrų organizme yra 2,5 l/val., vidutinis pusinės eliminacijos laikas – 17,5 val. Daugiausia tadalafilio išsiskiria neaktyvių metabolitų pavidalu, daugiausiai su išmatomis (apie 61 % dozės), mažiau – su šlapimu (apie 36 % dozės).

Linijinė ar nelinijinė farmakokinetika

Sveikų vyrų organizme tadalafilio farmakokinetika yra linijinė laiko ir dozės atžvilgiu. Vartojant 2,5-20 mg dozes, medikamento ekspozicija (AUC) didėja proporcingai dozei. Tadalafilio geriant vieną kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 5 paras.

Pacientų, kuriems yra erekcijos disfunkcija, organizme preparato farmakokinetika yra tokia pat kaip vyrų, kuriems šio sutrikimo nėra.

Specialių grupių pacientai

Senyvi vyrai

Sveikų senyvų vyrų (65 metų ir vyresnių) organizme išgerto tadalafilio klirensas yra mažesnis, todėl ekspozicija (AUC) yra 25 % didesnė negu sveikų 19-45 metų vyrų. Tokia amžiaus įtaka nėra klinikai reikšminga, todėl dozės keisti nereikia.

Inkstų nepakankamumas

Klinikinės farmakologijos tyrimų metu vyrų, kuriems buvo nesunkus (kreatinino klirensas yra

51-80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas yra 31-50 ml/min.) inkstų funkcijos nepakankamumas, ir hemodializuojamų vyrų, kuriems buvo galutinė inkstų ligos stadija, organizme vienkartinės 5-20 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) buvo vidutiniškai du kartus didesnė negu sveikų vyrų. Hemodializuojamų pacientų organizme Cmax buvo 41 % didesnė negu sveikų vyrų. Hemodializė šiek tiek pagreitina tadalafilio eliminaciją.

Kepenų nepakankamumas

10 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) pacientų, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė A arba B), organizme yra panaši į ekspoziciją sveikų vyrų organizme. Yra nedaug klinikinių duomenų apie Tadalafil Lilly saugumą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė C). Prieš skirdamas Tadalafil Lilly, tokiam pacientui gydytojas turi atidžiai nustatyti gydymo naudos ir pavojaus santykį. Nėra duomenų apie didesnės kaip 10 mg tadalafilio dozės vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas.

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

Cukriniu diabetu sergančių ligonių organizme tadalafilio ekspozicija (AUC) yra 19 % mažesnė negu sveikų vyrų, tačiau dėl to dozės keisti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, specifinio poveikio žmogui preparatas nekelia. Žiurkėms ir pelėms, vartojusioms ne didesnes kaip 1 000 mg/kg kūno svorio tadalafilio paros dozes, teratogeninio, embriotoksinio ar fetotoksinio poveikio nepasireiškė. Žiurkių vystymosi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu tyrimo metu toksinio poveikio nesukelianti paros dozė buvo 30 mg/kg kūno svorio. Nuo minėtų dozių vaikingų žiurkių organizme AUC, apskaičiuotas atsižvelgiant į laisvo vaisto kiekį, buvo maždaug 18 kartų didesnis negu 20 mg dozę vartojančio žmogaus organizme.

Žiurkių patinų ir patelių vaisingumo medikamentas netrikdė. Šunims, 6-12 mėn. vartojusiems

25 mg/kg kūno svorio (nuo jos gyvūnų organizme ekspozicija buvo mažiausiai 3 kartus [nuo 3,7 iki 18,6] didesnė negu vienkartinę 20 mg dozę išgėrusių žmonių organizme) ar didesnę tadalafilio paros dozę, atsirado sėklinių kanalėlių spermatogeninio epitelio regresija, dėl kurios kai kuriems šunims sumažėjo spermatogenezė. Taip pat žr. 5.1 skyrių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis laktozė monohidratas,

kroskarmeliozės natrio druska, hidroksipropilceliuliozė, mikrokristalinė celiuliozė, natrio laurilsulfatas,

magnio stearatas.

Plėvelė

laktozė monohidratas, hipromeliozė, triacetinas,

titano dioksidas (E171), geltonasis geležies oksidas (E172), talkas.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tadalafil Lilly 10 mg plėvele dengtos tabletės

Kartono dėžutė, kurioje yra 4 plėvele dengtos tabletės, supakuotos į aliuminio/PVC lizdines plokšteles.

Tadalafil Lilly 20 mg plėvele dengtos tabletės

Kartono dėžutė, kurioje yra 2, 4, 8, 10 arba 12 plėvele dengtų tablečių, supakuotų į aliuminio/PVC lizdines plokšteles.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Nyderlandai

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/17/1177/005

EU/1/17/1177/006

EU/1/17/1177/007

EU/1/17/1177/008

EU/1/17/1177/009

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2017 m. kovo 22 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.