Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTafinlar
ATC kodasL01XE23
Sudėtisdabrafenib mesylate
GamintojasNovartis Europharm Limited

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tafinlar 50 mg kietosios kapsulės

Tafinlar 75 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tafinlar 50 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra toks dabrafenibo mesilato kiekis, kuris atitinka 50 mg dabrafenibo (Dabrafenibum).

Tafinlar 75 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra toks dabrafenibo mesilato kiekis, kuris atitinka 75 mg dabrafenibo (Dabrafenibum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Tafinlar 50 mg kietosios kapsulės

Nepermatomos tamsiai raudonos spalvos kapsulės (maždaug 18 mm ilgio), ant kapsulės yra užrašas „GS TEW“ ir „50 mg“.

Tafinlar 75 mg kietosios kapsulės

Nepermatomos tamsiai rožinės spalvos kapsulės (maždaug 19 mm ilgio), ant kapsulės korpuso ir dangtelio yra užrašas „GS LHF“ ir „75 mg“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Melanoma

Dabrafenibas, vartojamas monoterapijai ar derinyje su trametinibu, skirtas suaugusių pacientų, kuriems yra diagnozuota neoperuotina arba metastazavusi melanoma su BRAF V600 mutacija, gydymui (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV)

Dabrafenibas, vartojamas derinyje su trametinibu, skirtas suaugusių pacientų, kuriems yra diagnozuotas progresavęs nesmulkialąstelinis plaučių vėžys su BRAF V600 mutacija, gydymui.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą dabrafenibu turi pradėti ir prižiūrėti kvalifikuotas gydytojas, turintis gydymo priešvėžiniais vaistiniais preparatais patirties.

Prieš vartojant dabrafenibą, pacientui patvirtintais tyrimais turi būti įrodyta naviko su BRAF V600 mutacija diagnozė.

Dabrafenibo veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems yra diagnozuota normalaus, dar vadinamo laukininio, tipo BRAF melanoma arba normalaus tipo BRAF NSLPV, neištirtas, todėl pacientams, kuriems yra diagnozuota normalaus tipo BRAF melanoma arba normalaus tipo BRAF NSLPV, dabrafenibo vartoti negalima (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra 150 mg dabrafenibo (vartojamo monoterapijai ar derinyje su trametinibu) (po dvi 75 mg kapsules) du kartus per parą (atitinka visą 300 mg paros dozę). Rekomenduojama trametinibo, vartojamo kartu su darbafenibu, dozė yra 2 mg vieną kartą per parą.

Gydymo trukmė

Gydyti reikia tol, kol išnyksta gydymo nauda pacientui arba pasireiškia nepriimtinas toksinis poveikis (žr. 2 lentelę).

Praleistos dozės

Praleidus dabrafenibo dozę, jos gerti nereikia, jeigu iki kitos numatytos dozės liko mažiau kaip 6 valandos.

Praleidus kartu su dabrafenibu vartojamo trametinibo dozę, ją reikia išgerti tik tuo atveju, jeigu yra likę daugiau kaip 12 valandų iki kitos pagal gydymo planą numatytos trametinibo dozės.

Dozės keitimas

Kad atsižvelgiant į poreikį, dozę būtų galima veiksmingai keisti, tiekiamos dviejų stiprumų dabrafenibo kapsulės (50 mg ir 75 mg).

Gydant nepageidaujamas reakcijas, gali prireikti pertraukti gydymą, sumažinti dozę arba nutraukti gydymą (žr. 1 ir 2 lenteles).

Dozės keitimas arba gydymo pertraukimas nerekomenduojami gydant odos plokščialąstelinio vėžio (oPLV) arba naujos pirminės melanomos nepageidaujamas reakcijas (žr. 4.4 skyrių).

Gydymą reikia pertraukti, jeigu paciento kūno temperatūra yra ≥ 38,5ºC. Reikia vertinti, ar pacientams neatsiranda infekcinės ligos požymių ir simptomų (žr. 4.4 skyrių).

Sergant uveitu, dozės koreguoti nereikia tol, kol yra veiksminga vietinė terapija, kuri gali kontroliuoti akies uždegimą. Jei uveitas nereaguoja į vietinį akies gydymą, reikia neskirti dabrafenibo, kol nepraeis akies uždegimas, ir tada atnaujinti dabrafenibo vartojimą mažinant po vieną dozės dydį (žr.

4.4 skyrių).

Rekomenduojamas dozės dydžio sumažinimas ir dozės keitimo rekomendacijos pateikti atitinkamai 1 ir 2 lentelėse.

1 lentelė

Rekomenduojamas dozės dydžio sumažinimas

 

 

 

 

Dozės lygmuo

Dabrafenibo dozė

Trametinibo dozė*

 

 

Vartojamas monoterapijai arba

Tik jei vartojamas kartu su dabrafenibu

 

 

derinyje su trametnibu

 

Pradinė dozė

150 mg du kartus per parą

2 mg vieną kartą per parą

 

 

 

 

1-asis dozės

 

100 mg du kartus per parą

1,5 mg vieną kartą per parą

sumažinimas

 

 

 

 

 

 

2-asis dozės

 

75 mg du kartus per parą

1 mg vieną kartą per parą

sumažinimas

 

 

 

 

 

 

3-asis dozės

 

50 mg du kartus per parą

1 mg vieną kartą per parą

sumažinimas

 

 

 

 

 

 

Dabrafenibo dozės mažinti iki mažesnės kaip 50 mg du kartus per parą nerekomenduojama (vartojamo monoterapijai ar derinyje su trametinibu). Vartojant derinyje su dabrafenibu, trametinibo dozės mažinti iki mažesnės kaip 1 mg vieną kartą per parą nerekomenduojama.

*Dozavimo instrukcijos trametinibo vartojant monoterapijai pateikiamos trametinibo PCS skyriuje “Dozavimas ir vartojimo metodas”.

2 lentelė Dozės keitimo planas, atsižvelgiant į bet kokių nepageidaujamų reiškinių (NR) sunkumo laipsnį

Sunkumo laipsnis

Rekomenduojamas dabrafenibo dozės keitimas

(CTC-AE)*

Vartojamas monoterapijai arba derinyje su trametinibu

 

 

1 ar 2 laipsnio

Tęsti gydymą ir stebėti pagal klinikines indikacijas.

(toleruojamas)

 

2 laipsnio (netoleruojamas)

Pertraukti gydymą, kol toksinis poveikis sumažės nuo 0 iki 1 laipsnio ir,

arba 3 laipsnio

atnaujinant gydymą, dozę sumažinti vienu dydžiu.

 

 

4 laipsnio

Visam laikui nutraukti arba pertraukti gydymą, kol toksinis poveikis

 

sumažės nuo 0 iki 1 laipsnio ir, atnaujinant gydymą, dozę sumažinti

 

vienu dydžiu.

* Klinikinių nepageidaujamų reiškinių intensyvumas laipsniuojamas pagal ketvirtosios versijos nepageidaujamų reiškinių bendrosios terminologijos kriterijus (angl., the Cmmon Terminology Criteria for Adverse Events [CTC- AE] v4.0).

Veiksmingai suvaldžius pacientui pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas, dozę vėl galima apgalvotai didinti tokiu pat būdu, kuris buvo naudotas dozę mažinant. Dabrafenibo negalima vartoti didesnės kaip 150 mg dozės du kartus per parą.

Jei su gydymu susijęs toksinis poveikis pasireiškia dabrafenibo vartojant derinyje su trametinibu, būtina vienu metu mažinti abiejų vaistinių preparatų dozę arba sustabdyti ar nutraukti gydymą jais. Toliau nurodytos išimtys, kai reikia keisti tik vieno iš dviejų vaistinių preparatų dozę, pasireiškus karščiavimui, uveitui, ne odos vėžiui su RAS mutacija (toks poveikis visų pirma būna susijęs su dabrafenibu), kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) sumažėjimui, tinklainės venų užakimui (TVU), tinklainės pigmento epitelio atšokai (TPEA) ir intersticinei plaučių ligai (IPL)/pneumonitui (toks poveikis visų pirma būna susijęs su trametinibu).

Dozės keitimo išimtys (kai mažinama tik vieno iš dviejų vaistinių preparatų dozė) atrinktoms nepageidaujamoms reakcijoms

Karščiavimas

Kai dabrafenibo vartojama monoterapijai ir derinyje su trametinibu, dabrafenibo dozę būtina keisti, jei paciento kūno temperatūra tampa ≥ 38,5oC (žr. 2 lentelę apie dozės keitimo planą). Trametinibo vartojimą būtina tęsti ta pačia doze. Turėtų būti pradėtas gydymas antipiretikais, pavyzdžiui, ibuprofenu ar acetaminofenu (paracetamoliu). Geriamųjų kortikosteroidų vartojimas apsvarstytinas tais atvejais, kai antipiretikai yra neveiksmingi. Reikia įvertinti, ar pacientui nėra infekcinės ligos požymių ir simptomų ir, jei reikia, gydyti laikantis vietinės praktikos (žr. 4.4 skyrių).

Praėjus karščiavimui dabrafenibo turi būti skiriama iš naujo kartu su antipiretikų profilaktika, arba 1) tokia pačia doze ar 2) sumažinus vienu dozės lygmeniu, jei karščiavimas buvo pasikartojantis ir (arba) lydimas kitų sunkių simptomų, įskaitant dehidraciją, hipotenziją ar inkstų nepakankamumą.

Uveitas

Jei pasireiškia uveitas, dozės nereikia keisti tol, kol akies uždegimą galima kontroliuoti taikant gydymą lokalaus poveikio vaistiniais preparatais. Jei uveitas į gydymą oftalmologiniais vietinio poveikio vaistiniais preparatais nereaguoja, dabrafenibo vartojimas turi būti sustabdytas iki išnyks akies uždegimas ir tada atnaujintas sumažinus dozę vienu dozės lygmeniu. Jei kartu su dabrafenibu vartojama trametinibo, jo dozės keisti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Ne odos vėžys su RAS mutacija

Prieš tęsiant pacientų, kuriems pasireiškia ne odos vėžys su RAS mutacija, gydymą, būtina įvertinti riziką ir naudą. Jei derinyje su dabrafenibu vartojama trametinibo, jo dozės keisti nereikia.

Kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) sumažėjimas ar kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas

Jei kartu su dabrafenibu vartojama trametinibo ir yra absoliutus KSIF sumažėjimas > 10 %, palyginti su pradiniu, ir išstūmimo frakcija yra mažesnė už įstaigos mažiausiąją normos ribą (MNR), instrukcijų, kaip keisti trimetinibo dozę, prašome žiūrėti trametinibo PCS (žr. 4.2 skyrių). Dabrafenibo dozės keisti nereikia, jei jo vartojama derinyje su trametinibu.

Tinklainės venų užakimas (TVU) ir tinklainės pigmentinio epitelio atšoka (TPEA)

Jeigu pacientai kuriuo nors gydymo trametinibu laikotarpiu praneša apie naujus regėjimo sutrikimus, pavyzdžiui, apie pasireiškusius centrinio matymo sumažėjimą, neaiškų matymą arba apakimą vartojant dabrafenibo ir trametinibo derinio, instrukcijų, kaip keisti trimetinibo dozę, prašome žiūrėti trametinibo PCS (žr. 4.2 skyrių). Patvirtintų TVU ir TPEA atvejų metu dabrafenibo dozės keisti nereikia, jei jo vartojama derinyje su trametinibu.

Intersticinė plaučių liga (IPL) ar pneumonitas

Pacientams, gydomiems dabrafenibo ir trametinibo deriniu, įtariant IPL arba pneumonitą, įskaitant pacientus, kuriems atsirado naujų arba progresuojančių plaučių sutrikimo simptomų ir tyrimų duomenų, įskaitant kosulį, dusulį, hipoksiją, skystį pleuros ertmėje arba infiltratus, laukiančius klinikinio ištyrimo, instrukcijų, kaip keisti trametinibo dozę, prašome peržiūrėti trametinibo PCS (žr. 4.2 skyrių). Pasireiškus IPL ar pneumonitui, dabrafenibo dozės keisti nereikia, jei jo vartojama derinyje su trametinibu.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Klinikinių duomenų apie asmenis, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nėra ir galimo poreikio keisti dozę nustatyti negalima (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, dabrafenibo (monoterapijai ar derinyje su trametinibu) turi būti vartojama atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Klinikinių duomenų apie asmenis, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, ir galimo poreikio keisti dozę nustatyti negalima (žr. 5.2 skyrių). Metabolizmas kepenyse ir ekskrecija su tulžimi yra pagrindiniai dabrafenibo bei jo metabolitų eliminacijos būdai ir jų ekspozicija pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme gali padidėti. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dabrafenibo (monoretapijai ar derinyje su trametinibu) turi būti vartojama atsargiai.

Ne baltaodžiai pacientai

Duomenų apie dabrafenibo veiksmingumą ir saugumą ne baltaodžiams pacientams yra sukaupta nedaug. Populiacinės farmakokinetikos analizė reikšmingų dabrafenibo farmakokinetikos skirtumų tarp azijiečių ir baltaodžių pacientų neparodė. Dabrafenibo dozės mažinti pacientams azijiečiams nereikia.

Senyvi žmonės

Pacientams, kuriems yra > 65 metų, pradinės dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Dabrafenibo saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (< 18 metų) dar neištirti. Klinikinių tyrimų duomenų nėra. Tyrimai su gyvūnų jaunikliais parodė dabrafenibo nepageidaujamą poveikį, kurio nepastebėta suaugusiems gyvūnams (žr. 5.3 skyrių).

Vartojimo metodas

Reikia nuryti visą dabrafenibo kapsulę užgeriant vandeniu. Kapsulių negalima kramtyti arba atidaryti, dėl dabrafenibo cheminio nestabilumo jų negalima maišyti su maistu arba skysčiais.

Dabrafenibo dozę rekomenduojama išgerti panašiu laiku kiekvieną dieną, paliekant tarp dozių apie

12 val. tarpą. Jei vartojamas dabrafenibo ir trametinibo derinio, trametinibo dozę būtina gerti kartą per parą kasdien tuo pačiu metu arba su rytine, arba su vakarine dabrafenibo doze.

Dabrafenibo reikia vartoti bent 1 valandą iki valgymo arba praėjus 2 valandoms po valgio.

Jeigu pacientas vemia po dabrafenibo išgėrimo, dozės dar kartą gerti negalima, bet reikia išgerti kitą dozę pagal gydymo planą numatytu laiku.

Informacijos apie trametinibo vartojimo metodą, kai derinyje vartojama dabrafenibo žiūrėti trametinibo PCS.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei dabrafenibo vartojama derinyje su trametinibu, prieš gydymo pradžią reikia perskaityti trametinibo PCS. Papildomos informacijos apie su gydymu trametinibu susijusius perspėjimus ir atsargumo priemones pateikiama trametinibo PCS.

BRAF V600 tyrimas

Dabrafenibo veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems yra diagnozuota normalaus tipo BRAF melanoma arba normalaus tipo BRAF NSLPV, neištirti, todėl pacientams, kuriems yra diagnozuota normalaus tipo BRAF melanoma arba normalaus tipo BRAF NSLPV, dabrafenibo vartoti negalima (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Dabrafenibo ir trametinibo derinys pacientams, kurių melanoma progresavo, vartojant BRAF inhibitoriaus

Duomenų apie pacientų, kurių liga progresavo po ankstesnio gydymo BRAF inhibitoriumi, gydymą dabrafenibo ir trametinibo deriniu yra nedaug. Duomenys rodo, kad šiems pacientams derinio veiksmingumas bus mažesnis (žr. 5.1 skyrių). Todėl prieš pradedant anksčiau BRAF inhibitoriais gydytų pacientų gydymą deriniu, būtina apsvarstyti kitas gydymo galimybes. Vaistinių preparatų vartojimo seka gydant pacientus, kurių liga progresavo gydant BRAF inhibitoriumi, nenustatyta.

Gydymas trametinibo ir dabrafenibo deriniu pacientams, kuriems yra metastazės smegenyse

Dabrafenibo ir trametinibo derinio saugumas ir veiksmingumas nebuvo nustatytas pacientams, sergantiems į smegenis metastazavusia melanoma su BRAF V600 mutacija.

Naujai atsiradęs vėžys

Dabrafenibo vartojant monoterapijai ar kartu su trametinibu, gali atsirasti naujas vėžys (odos ir ne odos).

Odos plokščialąstelinis vėžys (oPLV)

Buvo pranešta apie oPLV atvejus (įskaitant keratoakantomą) vien tik dabrafenibu gydytiems pacientams ir derinyje su trametinibu (žr. 4.8 skyrių). III fazės klinikinių tyrimų MEK115306 ir MEK116513 metu, pacientams, sergantiems metastazavusia melanoma, cuSCC atsirado 10 % (22/211) pacientų, vartojusių vien tik dabrafenibo ir, atitinkamai, 18 % (63/349) pacientų, vartojusių vien tik vemurafenibo. Iš visų saugumo populiacijos pacientų, sergančių metastazavusia melanoma ir išplitusiu NSLPV, cuSCC atsirado 2 % (13/641) pacientų, vartojusių dabrafenibo derinyje su trametinibu. Laiko iki pirmojo oPLV atsiradimo mediana MEK115306 tyrime buvo 223 dienos (intervalas 56-510 dienų) tiriamojoje grupėje, kurioje buvo vartotas vaistinių preparatų derinys ir 60 dienų (intervalas 9-653 dienų) tiriamojoje grupėje, kurioje buvo taikyta monoterapija dabrafenibu.

Rekomenduojama atlikti odos tyrimus prieš pradedant gydymą dabrafenibu ir kas mėnesį gydymo metu bei tirti dar iki šešių mėnesių po oPLV gydymo. Stebėjimą reikia tęsti dar 6 mėnesius po dabrafenibo vartojimo nutraukimo arba kol pradedamas kitoks priešnavikinis gydymas.

oPLV atveju dermatologinį pažeidimą reikia pašalinti ekscizijos būdu, o gydymą dabrafenibu, ar kartu dabrafenibo ir trametinibo deriniu reikia tęsti, nekeičiant dozės. Pacientams reikia paaiškinti, kad atsiradus naujiems pažeidimams, nedelsdami kreiptųsi į savo gydytoją.

Nauja pirminė melanoma

Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie naujas pirmines melanomas pacientams, gydytiems dabrafenibu. Klinikinių tyrimų metu, metastazavusios melanomos atvejai buvo nustatyti per pirmuosius 5 gydymo mėnesius, pacientai buvo gydomi dabrafenibo monoterapija, pašalinant pažeidimą ekscizijos būdu, o jų gydymo keisti neprireikė. Atsiradusią naują pirminę melanomą galima gydyti atliekant eksciziją, gydymo keisti nereikia. Reikia stebėti odos pažeidimus kaip aprašyta oPLV atveju.

Ne odos piktybiniai navikai

Tyrimai in vitro parodė paradoksinį mitogeno aktyvintosios proteinkinazės (MAP kinazės) signalizavimo aktyvinimą BRAF normalaus tipo ląstelėse su RAS mutacijomis paveikus BRAF inhibitoriais. Dėl to, tais atvejais, kai yra RAS mutacijų, dabrafenibo ekspozicija gali didinti ne odos piktybinių navikų riziką (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie su RAS susijusius piktybinius navikus, vartojant ir kitokį BRAF inhibitorių (lėtinės mielomonocitinė leukemija ir galvos bei kaklo ne odos PLV), o taip pat taikant monoterapiją dabrafenibu (kasos adenokarcinoma, tulžies latakų adenokarcinoma) ir dabrafenibą vartojant kartu su MEK inhibitoriumi trametinibu (gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys, kasos vėžys).

Prieš pradedant gydymą, pacientui reikia atlikti kaklo ir galvos tyrimus, ne mažiau kaip burnos gleivinės apžiūrą ir limfmazgių apčiuopą, o taip pat krūtinės ar pilvo kompiuterinės tomografijos (KT) skenavimą. Gydymo metu pacientus reikia tinkamai stebėti, atsižvelgiant į klinikinę būklę, t. y. kas 3 mėnesius atlikti galvos ir kaklo tyrimus bei kas 6 mėnesius krūtinės ar pilvo KT. Prieš gydymą ir baigus gydymą arba kai nusprendžiama, kad yra klinikinių indikacijų, reikia tirti per tiesiąją žarną ir atlikti dubens tyrimus (moterims). Kai yra klinikinių indikacijų, reikia atlikti visų kraujo ląstelių kiekio tyrimą.

Būtina įvertinti naudą ir riziką prieš skiriant dabrafenibo pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs vėžys susijęs su RAS mutacijomis ar šiuo metu sergama tokiu vėžiu. Dabrafenibo vartojant kartu su trametinibu, pastarojo dozės keisti nereikia.

Nutraukus dabrafenibo vartojimą, stebėjimą dėl antrinių ar pasikartojančių ne odos piktybinių navikų reikia tęsti dar iki 6 mėnesių arba kol pradedamas kitoks priešnavikinis gydymas. Nenormalius radinius reikia gydyti atsižvelgiant į klinikinę praktiką.

Kraujavimas

Pacientams, vartojantiems dabrafenibo derinyje su trametinibu, buvo kraujavimo reiškinių, įskaitant didžiuosius kraujavimo reiškinius ir mirtiną kraujavimą (žr. 4.8 skyrių). Papildomos informacijos prašome ieškoti trametinibo PCS (žr 4.4 skyrių).

Regėjimo sutrikimas

Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie oftalmologines reakcijas, įskaitant uveitą, iridociklitą ir iritą, gauta pranešimų apie pacientus, kurie buvo gydomi darbafenibo monoterapija ir darbafenibo bei trametinibo deriniu. Reikia įprastu būdu stebėti, ar gydymo metu pacientams neatsiranda regėjimo sutrikimų požymių ir simptomų (pvz., regėjimo pokyčių, šviesos baimė ir akies skausmas).

Dozės koreguoti nereikia tol, kol yra veiksminga vietinė terapija, kuri gali kontroliuoti akies uždegimą. Jei uveitas nereaguoja į vietinį akies gydymą, reikia neskirti dabrafenibo, kol nepraeis akies uždegimas, ir tada atnaujinti dabrafenibo vartojimą mažinant po vieną dozės dydį. Jei diagnozuojamas uveitas, derinyje su dabrafenibu vartojamo trametinibo dozės keisti nereikia.

TPEA ir TVU gali pasireikšti dabrafenibo vartojant derinyje su trametinibu. Žr. trametinibo PCS (žr. 4.4 skyrių). Jei diagnozuojama TVU ar TPEA, dabrafenibo dozės keisti nereikia, kai jo vartojama derinyje su trametinibu.

Karščiavimas

Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie karščiavimą, vartojant dabrafenibo monoterapijai ar derinyje su trametinibu (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant dabrafenibo monoterapijai, 1 % pacientų buvo nustatyti sunkūs ne infekcinės ligos sukelti su karščiavimu susiję reiškiniai, pavyzdžiui, karščiavimas, lydimas sunkaus sąstingio, dehidracijos, hipotenzijos ir (arba)

ūminio prereninės kilmės inkstų funkcijos nepakankamumo tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija prieš tyrimą buvo normali (žr. 4.8 skyrių). Tokie sunkūs ne infekcinės ligos sukelti su karščiavimu susiję reiškiniai paprastai prasidėjo per pirmąjį gydymo mėnesį taikant dabrafenibo monoterapiją. Pacientai, kuriems pasireiškė sunkūs ne infekcinės ligos sukelti su karščiavimu susiję reiškiniai, gerai reagavo į dozės nutraukimą ir (arba) dozės sumažinimą bei palaikomąją pagalbą.

Karščiavimo dažnis ir sunkumas padidėjo kombinuotojo gydymo metu. Klinikinio tyrimo MEK115306 metu, metastazavusia melanoma sergantiems pacientams, tiriamųjų grupėje kurioje buvo vartotas vaistinio preparatų derinys, apie karščiavimą pranešė 57 % (119/209) pacientų, iš kurių 7 % karščiavimas buvo trečiojo laipsnio, lyginant su dabrafenibo monoterapijos grupe, kurioje 33 % (69/211) pacientų, kuriems pasireiškė karščiavimas, 2 % jis buvo trečiojo laipsnio. II fazės klinikinio tyrimo BRF113928 metu pacientams, sergantiems išplitusiu NSLPV, karščiavimo dažnis ir sunkumas nežymiai padidėjo, kai dabrafenibo buvo vartojama derinyje su trametinibu (48 %, 3 % trečiojo laipsnio), lyginant su dabrafenibo monoterapijos grupe (39 %, 2 % trečiojo laipsnio).

Pacientams, sergantiems metastazavusia melanoma, kurie vartojo dabrafenibo derinyje su trametinibu ir pasireiškė karščiavimas, maždaug pusė iš karščiavimo atvejų nutiko per pirmąjį gydymo mėnesį ir maždaug trečdaliui pacientų pasireiškė 3 ar daugiau atvejų.

Jeigu paciento kūno temperatūra yra ≥ 38,5ºC, gydymą dabrafenibu reikia pertraukti (žr. 2 lentelę apie dozės keitimo planą). Reikia įvertinti, ar pacientui nėra infekcinės ligos požymių ir simptomų. Nustojus karščiuoti, dabrafenibo vartojimą galima atnaujinti, tinkamai skiriant profilaktiškai vartoti nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo arba paracetamolio. Geriamųjų kortikosteroidų vartojimas apsvartytinas tais atvejais, kai antipiretikai yra neveiksmingi. Jeigu karščiavimas yra susijęs su kitais sunkiais požymiais ar simptomais, nustojus karščiuoti, jeigu tinka pagal klinikinę paciento būklę, reikia atnaujinti dabrafenibo vartojimą, skiriant vartoti mažesnę dozę (žr. 4.2 skyrių). Trametinibo dozės keisti nereikia, jei jis vartojamas derinyje su dabrafenibu.

KSIF sumažėjimas ar kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas

Buvo pranešta, kad dabrafenibas, vartojamas derinyje su trametinibu, mažina KSIF (žr. 4.8 skyrių). Papildomos informacijos ieškokite trametinibo PCS (žr. 4.4 skyrių). Dabrafenibo dozės keisti nereikia, jei jis vartojamas derinyje su trametinibu.

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Inkstų funkcijos nepakankamumas buvo nustatytas < 1% dabrafenibu gydytų pacientų ir ≤ 1% pacientų, gydytų dabrafenibo ir trametinibo deriniu. Stebėti atvejai dažniausiai buvo susiję su karščiavimu ir dehidracija ir gerai reagavo į dozės nutraukimą ir bendrąsias palaikomąsias priemones. Buvo pranešta apie granulomatozinį nefritą (žr. 4.8 skyrių). Gydymo metu pacientams reikia įprastai stebėti serumo kreatinino koncentraciją. Dabrafenibo tyrimų su pacientais, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas (apibūdinamas kreatinino koncentracija, > 1,5 x VNR), neatlikta, todėl šios grupės pacientus gydyti reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų reiškiniai

Klinikinių dabrafenibo, vartojamo derinyje su trametinimu, tyrimų metu buvo pranešta apie kepenų nepageidaujamus reiškinius (žr. 4.8 skyrių). Rekomenduojama, kad pradėjus gydymą dabrafenibu derinyje su trametinibu, pirmuosius 6 mėnesius trametinibu gydomų pacientų kepenų funkcija būtų tiriama kas keturias savaites. Vėliau kepenų būklę galima tirti, atsižvelgiant į klinikinius nurodymus. Papildomos informacijos ieškokite trametinibo PCS.

Hipertenzija

Buvo pranešta apie su dabrafenibo vartojimu derinyje su trametinibu susijusį kraujospūdžio padidėjimą pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą buvo hipertenzija arba jos nebuvo (žr. 4.8 skyrių). Papildomos informacijos ieškokite trametinibo PCS.

Intersticinė plaučių liga (IPL) ar pneumonitas

Gauta pranešimų apie pneumonito ar IPL atvejus klinikinių tyrimų metu, vartojant dabrafenibo derinyje su trametinibu. Papildomos informacijos žiūrėti trametinibo PCS, 4.4 skyriuje. Jei dabrafenibo vartojama derinyje su trametinibu, gydymą dabrafenibu galima tęsti vartojant tokią pačią dozę.

Išbėrimas

Išbėrimas buvo stebėtas maždaug 25 % pacientų klinikinių tyrimų metu, vartojant dabrafenibo ir trametinibo derinio. Papildomos informacijos žiūrėti trametinibo PCS, 4.4 skyriuje.

Rabdomiolizė

Buvo pranešta apie rabdomiolizės atvejus pacientams, vartojusiems dabrafenibo derinyje su trametinibu (žr. 4.8 skyrių). Papildomos informacijos žiūrėti trametinibo PCS, 4.4 skyriuje.

Pankreatitas

Buvo pranešta apie pankreatitą < 1 % dabrafenibo monoterapija ir derinyje su trametinibu gydytų pacientų metastazavusios melanomos klinikinių tyrimų metu ir apie 4 % dabrafenibo derinyje su trametinibu gydytų pacientų NSLPV klinikinių tyrimų metu. Vienas atvejis pasireiškė per pirmąją dabrafenibo dozavimo parą melanoma sergančiam pacientui, ir pasikartojo atnaujinus gydymą mažesne doze. Pasireiškus neaiškios kilmės pilvo skausmui, pacientą reikia nedelsiant ištirti, įskaitant amilazės ir lipazės aktyvumo matavimus. Atnaujinus gydymą dabrafenibu po pankreatito epizodo, pacientus reikia atidžiai stebėti.

Giliųjų ventų trombozė (GVT)/plaučių embolija (PE)

Trametinibo derinyje su dabrafenibu vartojantiems pacientams gali pasireikšti plaučių embolija ar giliųjų venų trombozė. Jei pacientui atsiranda plaučių embolijos ar giliųjų venų trombozės simptomų, pvz., dusulys, krūtinės skausmas arba rankų ar kojų patinimas, būtina nedelsiant kreiptis į medikus. Jei pasireiškia gyvybei pavojinga plaučių embolija, gydymą trametinibu ir dabrafenibu būtina nutraukti visam laikui.

Virškinimo trakto sutrikimai

Gauta pranešimų apie kolito ir virškinimo trakto prakiurimo atvejus, įskaitant ir mirtinus, pacientams, vartojantiems dabrafenibo derinyje su trametinibu (žr. 4.8 skyrių). Papildomos informacijos prašome ieškoti trametinibo PCS (žr 4.4 skyrių).

Kitų vaistinių preparatų poveikis dabrafenibui

Dabrafenibas yra CYP2C8 ir CYP3A4 substratas. Reikia vengti vartoti stipraus poveikio šiuos fermentus sužadinančius vaistinius preparatus, nes tokie vaistiniai preparatai gali mažinti dabrafenibo veiksmingumą (žr. 4.5 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurie didina skrandžio pH, gali mažinti dabrafenibo biologinį prieinamumą ir, kai galima, reikia vengti juos vartoti (žr. 4.5 skyrių).

Dabrafenibo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Dabrafenibas sužadina metabolizmo fermentus, dėl to gali sumažėti daugelio dažnai vartojamų vaistinių preparatų veiksmingumas (pavyzdžius žr. 4.5 skyriuje). Todėl pradedant gydymą dabrafenibu, būtina vartojamų vaistinių preparatų peržiūra (VVP). Paprastai reikia vengti vartoti dabrafenibą kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra jautrūs tam tikrų metabolizmą veikiančių fermentų arba nešiklių substratai (žr. 4.5 skyrių), jeigu neįmanoma stebėti veiksmingumo ir prireikus keisti dozę.

Dabrafenibą vartojant kartu su varfarinu, sumažėja varfarino ekspozicija. Dabrafenibą vartojant kartu su varfarinu ir nutraukus dabrafenibo vartojimą, rekomenduojama būti atsargiems ir papildomai stebėti tarptautinį normalizuotąjį santykį (angl., the International Normalized Ratio [INR]) (žr. 4.5 skyrių).

Dabrafenibą vartojant kartu su digoksinu, gali sumažėti digoksino ekspozicija. Dabrafenibą vartojant kartu su digoksinu (nešiklio substratas) ir nutraukus dabrafenibo vartojimą, rekomenduojama būti atsargiems ir papildomai stebėti digoksino poveikį (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų poveikis dabrafenibui

Dabrafenibas yra metabolizmą veikiančių fermentų CYP2C8 ir CYP3A4 substratas, o veiklieji metabolitai hidroksidabrafenibas ir desmetildabrafenibas yra CYP3A4 substratai. Todėl vaistiniai preparatai, kurie stipriai slopina arba sužadina CYP2C8 arba CYP3A4, atitinkamai gali didinti arba mažinti dabrafenibo koncentracijas. Kai galima, kartu su dabrafenibu reikia apgalvotai skirti vartoti kitus vaistinius preparatus. Dabrafenibą skirti vartoti kartu su stipriai veikiančiais inhibitoriais (pvz.: ketokonazolu, gemfibroziliu, nefazodonu, klaritromicinu, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicinu, itrakonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu, atazanaviru) reikia atsargiai. Reikia vengti skirti dabrafenibą vartoti kartu su stipriai CYP2C8 arba CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais

(pvz.: rifampicinu, fenitoinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu, jonažolės [Hypericum perforatum] preparatais).

400 mg ketokonazolo (CYP3A4 inhibitorius) dozės vieną kartą per parą vartojimas kartu su 75 mg dabrafenibo doze du kartus per parą lėmė dabrafenibo AUC padidėjimą 71 % ir dabrafenibo Cmax padidėjimą 33 %, palyginti su vieno dabrafenibo 75 mg dozės vartojimu du kartus per parą.

Vartojimas kartu didino hidroksidabrafenibo ir desmetilinto dabrafenibo AUC (atitinkamai 82 % ir 68 % padidėjimas). Buvo pastebėtas karboksidabrafenibo AUC sumažėjimas 16 %.

600 mg gemfibrozilio (CYP2C8 inhibitorius) dozės du kartus per parą vartojimas kartu su 75 mg dabrafenibo doze du kartus per parą lėmė dabrafenibo AUC padidėjimą 47 %, bet dabrafenibo Cmax nepakito, palyginti su vieno dabrafenibo 75 mg dozės vartojimu du kartus per parą. Gemfibrozilis kliniškai reikšmingai neveikė dabrafenibo metabolitų sisteminės ekspozicijos (≤ 13 %).

600 mg rifampino (CYP3A4/CYP2C8 induktoriai) dozės vieną kartą per parą vartojimas kartu su 150 mg dabrafenibo doze du kartus per parą lėmė dabrafenibo kartotinių dozių Cmax (27 %) ir AUC (34 %) sumažėjimą. Svarbių AUC pakitimų, vartojant hidroksidabrafenibą, nepastebėta.

Karboksidabrafenibo vartojimas lėmė AUC padidėjimą 73 %, o desmetildabrafenibo vartojimas - AUC sumažėjimą 30 %.

Kartotinių 150 mg dabrafenibo dozių du kartus per parą ir pH didinančio vaistinio preparato rabefazolo 40 mg vieną kartą per parą vartojimas lėmė AUC padidėjimą 3 % ir 12 % dabrafenibo Cmax sumažėjimą. Šie dabrafenibo AUC ir Cmax pokyčiai nėra kliniškai reikšmingi. Vaistiniai preparatai, kurie keičia virškinamojo trakto (VT) pH (pvz., protonų siurblio inhibitoriai, H2 receptorių antagonistai, antacidai), neturėtų mažinti dabrafenibo biologinio prieinamumo.

Dabrafenibo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Dabrafenibas sužadina fermentus ir didina vaistinių preparatų metabolizmą veikiančių fermentų, įskaitant CYP3A4, CYP2C ir CYP2B6, sintezę bei gali didinti nešiklių sintezę. Dėl to mažėja vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia šie fermentai, koncentracijos plazmoje ir tai gali paveikti kai kuriuos pernešamus vaistinius preparatus. Sumažėjus koncentracijoms plazmoje, gali išnykti arba sumažėti šių vaistinių preparatų klinikinis poveikis. Be to, kyla šių vaistinių preparatų veikliųjų metabolitų formavimosi padidėjimo rizika. Fermentai, kurie gali būti sužadinami, yra CYP3A kepenyse ir žarnose, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ir UGT (gliukuronidus konjuguojantys fermentai). Be to, gali būti sužadinamas pernašos baltymas P-gp bei kiti nešikliai, pavyzdžiui: MRP-2,

BCRP ir OATP1B1/1B3.

Tyrimų in vitro duomenimis, dabrafenibas sukėlė nuo dozės priklausomą CYP2B6 ir CYP3A4 suaktyvėjimą. Klinikinio vaistinių preparatų sąveikos tyrimo duomenimis, kartu su kartotinėmis dabrafenibo dozėmis išgerto midazolamo (CYP3A4 substratas) Cmax ir AUC sumažėjo atitinkamai

61 % ir 74 %, vartojant formas, kurių biologinis prieinamumas buvo mažesnis už dabrafenibo formos.

150 mg dabrafenibo du kartus per parą vartojimas kartu su varfarinu lėmė S ir R varfarino AUC sumažėjimą atitinkamai 37 % ir 33 %, lyginant su vieno varfarino dozės vartojimu. S ir R varfarino

Cmax padidėjo 18 % ir 19 %.

Tikėtina sąveika su daugeliu vaistinių preparatų, eliminuojamų metabolizmo arba aktyvios pernašos būdais. Jeigu pacientui yra labai svarbus jų gydomasis poveikis, o dozės keitimas stebint veiksmingumą arba koncentracijas plazmoje yra sudėtingas, tokių vaistinių preparatų vartojimo reikia vengti arba juos vartoti atsargiai. Tikėtina, kad pacientams, kartu gydomiems fermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais, yra didesnė kepenų pažeidimo rizika pavartojus paracetamolio.

Tikėtina, kad gali būti paveikti daugelis vaistinių preparatų, nors sąveikos laipsnis gali skirtis. Vaistinių preparatų, kurie gali būti paveikti, grupės yra (bet ne vien tik):

Analgetikai (pvz.: fentanilis, metadonas).

Antibiotikai (pvz.: klaritromicinas, doksicilinas).

Priešvėžiniai vaistiniai preparatai (pvz., kabazitakselis).

Antikoaguliantai (pvz.: acenokumarolis, varfarinas, žr. 4.4 skyrių).

Antiepilepsiniai vaistiniai preparatai (pvz.: karbamazepinas, fenitoinas, primidonas, valproinė rūgštis).

Antipsichoziniai vaistiniai preparatai (pvz., haloperidolis).

Kalcio kanalų blokatoriai (pvz.: diltiazemas, felodipinas, nikardipinas, nifedipinas, verapamilis).

Širdies glikozidai (pvz.: digoksinas [žr. 4.4 skyrių]).

Kortikosteroidai (pvz.: deksametazonas, metilprednizolonas).

Antivirusiniai vaistiniai preparatai nuo ŽIV (pvz.: amprenaviras, atazanaviras, darunaviras, delavirdinas, efavirenzas, fosamprenaviras, indinaviras, lopinaviras, nelfinaviras, sakvinaviras, tipranaviras).

Hormoniniai kontraceptikai (žr. 4.6 skyrių).

Migdomieji vaistiniai preparatai (pvz.: diazepamas, midazolamas, zolpidemas).

Imunodepresantai (pvz.: ciklosporinas, takrolimuzas, sirolimuzas).

Statinai, kurių metabolizmą veikia CYP3A4 (pvz.: atorvastatinas, simvastatinas).

Tikėtina, kad sužadinimas pasireikš po 3 parų kartotinių dozių vartojimo kartu su dabrafenibu. Nutraukus dabrafenibo vartojimą, sužadinimas laipsniškai silpnėja. Jautrių CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ir CYP2C19, UDP gliukuronoziltransferazės (UGT) bei nešiklių substratų koncentracijos gali padidėti ir reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškia toksinis poveikis, bei gali prireikti keisti šių vaistinių preparatų dozes.

Tyrimų in vitro duomenimis, dabrafenibas yra nuo mechanizmo priklausomas CYP3A4 inhibitorius. Todėl per pirmąsias gydymo dienas gali būti stebimas trumpalaikis CYP3A4 slopinimas.

Dabrafenibo poveikis medžiagų pernašos sistemoms

Dabrafenibas yra žmogaus organinių anijonų pernašos polipeptido (angl., the human organic anion transporting polypeptide [OATP]) 1B1 (OATP1B1) ir OATP1B3 inhibitorius in vitro ir negalima paneigti klinikinės reikšmės. Todėl rekomenduojama dabrafenibą atsargiai skirti vartoti kartu OATP1B1 arba OATP1B3 substratais, pavyzdžiui, statinais.

Vartojimas derinyje su trametinibu

Kartu vartojant kartotines trametinibo 2 mg vieną kartą per parą ir dabrafenibo 150 mg du kartus per parą dozes, klinikiniu požiūriu reikšmingų trametinibo ar dabrafenibo Cmax ir AUC pokyčių

(dabrafenibo Cmax ir AUC buvo atitinkamai 16 ir 23 % didesnės), nepasireiškė. Šiek tiek sumažėjo trametinibo biologinis prieinamumas, atitinkantis AUC 12 % sumažėjimą, kuris buvo apskaičiuotas, kai buvo vartojama trametinibo derinyje su dabrafenibo, kuris yra CYP3A4 induktorius, naudojant populiacijos farmakokinetikos analizę.

Jei dabrafenibo vartojama derinyje su trametinibu, duomenų apie sąveiką žr. dabrafenibo ir trametinibo PCS 4.4 ir 4.5 skyriuose.

Maisto įtaka dabrafenibui

Pacientai turi išgerti dabrafenibo arba derinyje su trametinibu likus ne mažiau kaip vienai valandai iki valgymo arba praėjus dviem valandoms po pavalgymo, nes maistas veikia dabrafenibo absorbciją (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir 4 savaites po dabrafenibo vartojimo nutraukimo ir praėjus 4 mėnesiams po paskutinės trametinibo dozės, kai jis vartojamas derinyje kartu su dabrafenibu. Dabrafenibas gali mažinti hormoninių kontraceptikų veiksmingumą ir reikia skirti kitą kontracepcijos metodą, pvz., barjerinę priemonę (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas

Duomenų apie dabrafenibo vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai ir embriono bei vaisiaus vystymuisi, įskaitant teratogeninį poveikį (žr.

5.3 skyrių). Dabrafenibo vartoti moterims nėštumo metu negalima, išskyrus atvejus, kai laukiama nauda motinai persveria galimą riziką vaisiui. Jeigu pacientė pastoja vartodama dabrafenibą, pacientei reikia pasakyti apie galimą pavojų vaisiui. Žr. trametinibo PCS (žr. 4.6 skyrių), jei vartojama derinyje su trametinibu.

Žindymas

Nežinoma, ar dabrafenibas išsiskiria į motinos pieną. Dauguma vaistinių preparatų išsiskiria į motinos pieną, todėl rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo dabrafenibu.

Vaisingumas

Duomenų apie dabrafenibo monoterapijos ar vartojimo derinyje su trametinibu poveikį žmogui nėra. Dabrafenibas gali sutrikdyti vyrų ir moterų vaisingumą, nes buvo pastebėtas nepageidaujamas poveikis gyvūnų patinų ir patelių reprodukcijos organams (žr. 5.3 skyrių). Pacientams vyrams, vartojantiems dabrafenibo ar derinyje su trametinibu, reikia pasakyti apie galimą spermatogenezės sutrikimo, kuris gali būti grįžtamas, riziką.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dabrafenibas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Sprendžiant, ar pacientas gali užsiimti veikla, kurią atliekant, būtina priimti sprendimus bei turėti motorinių ar pažinimo įgūdžių, reikia atsižvelgti į paciento klinikinę būklę ir duomenis apie nepageidaujamas reakcijas į dabrafenibą. Pacientus reikia perspėti apie galimą nuovargį ir akių sutrikimus, kurie gali turėti įtakos šiai veiklai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dabrafenibo monoterapijos saugumas bendroje saugumo populiacijoje yra pagrįstas penkių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 578 pacientai, kuriems buvo diagnozuota nerezekuotina arba metastazinė melanoma su BRAF V600 mutacija, ir kurie buvo gydyti 150 mg dabrafenibo doze du kartus per parą.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), apie kurias vartojant dabrafenibą buvo pranešta dažniausiai (dažnis 15 %), buvo hiperkeratozė, galvos skausmas, karščiavimas, artralgija, nuovargis, pykinimas, papiloma, alopecija, išbėrimas ir vėmimas.

Dabrafenibo ir trametinibo derinio saugumas buvo įvertintas bendroje saugumo populiacijoje, kurią sudaro 641 pacientas, sergantis nerezekuotina arba metastazine melanoma su BRAF V600 mutacija ir išplitusiu NSLPV. Visiems šios populiacijos pacientams buvo taikytas gydymas 150 mg dabrafenibo doze du kartus per parą ir 2 mg trametinibo doze vieną kartą per parą. Iš jų 559 pacientams, sergantiems melanoma su BRAF V600 mutacija, buvo taikytas gydymas dabrafenibo ir trametinibo deriniu dviejų atsitiktinių imčių atvirų III fazės MEK115306 (COMBI-d) ir MEK116513 (COMBI-v) tyrimų metu, o 82 pacientai, kurie sirgo NSLPV su BRAF V600 mutacija, buvo gydyti dabrafenibo ir trametinibo deriniu multicentrinio kohortinio, atsitiktinių imčių II fazės BRF113928 tyrimo metu (žr.

5.1 skyrių).

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 20 %), pasireiškusios vartojant trametinibo derinyje su dabrafenibu, buvo: karščiavimas, pykinimas, viduriavimas, nuovargis, drebulys, galvos skausmas, vėmimas, artralgija, hipertenzija, išbėrimas ir kosulys.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

NRV, apie kurias buvo pranešta, yra išvardytos toliau pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Apibūdinant sutrikimų dažnį, buvo naudojami tokie dažnio apibūdinimai:

Labai dažni

1/10

Dažni

nuo 1/100 iki < 1/10

Nedažni

nuo 1/1 000 iki < 1/100

Reti

nuo 1/10 000 iki < 1/1 000

Dažnis nežinomas

(negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

3 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos pacientams, kuriems taikytas gydymas vien

 

dabrafenibu, bendroje saugumo populiacijoje (n = 578)

 

 

 

Organų sistemų klasės

Dažnis (visų

Nepageidaujamos reakcijos

 

 

sunkumo laipsnių)

 

 

 

Labai dažni

Papiloma

 

 

 

 

 

 

 

Odos plokščialąstelinis vėžys

Gerybiniai, piktybiniai ir

 

Seborėjinė keratozė

nepatikslinti navikai (tarp jų

Dažni

Odos fibroepitelinis polipai

cistos ir polipai)

 

(acrochordon)

 

 

 

Bazalinių ląstelių vėžys

 

 

Nedažni

Nauja pirminė melanoma

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni

Padidėjęs jautrumas

Metabolizmo ir mitybos

Labai dažni

Apetito sumažėjimas

 

Hipofosfatemija

sutrikimai

 

Dažni

 

Hiperglikemija

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos skausmas

Akių sutrikimai

Nedažni

Uveitas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

 

 

ląstos ir tarpuplaučio

Labai dažni

Kosulys

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Pykinimas

 

 

Labai dažni

Vėmimas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Viduriavimas

 

 

Dažni

Vidurių užkietėjimas

 

 

Nedažni

Pankreatitas

 

 

 

Hiperkeratozė

 

 

 

Alopecija

 

 

Labai dažni

Išbėrimas

 

 

 

Delnų ir padų eritrodizestezijos

 

 

 

sindromas

Odos ir poodinio audinio

 

Odos sausmė

sutrikimai

 

 

Niežulys

 

 

Dažni

Spindulinė (aktininė) keratozė

 

 

Odos pažeidimas

 

 

 

 

 

 

Paraudimas

 

 

 

Jautrumas šviesai

 

 

Nedažni

Poodinio ląstelyno uždegimas

Skeleto, raumenų ir

 

Artralgija

Labai dažni

Mialgija

jungiamojo audinio sutrikimai

 

Galūnės skausmas

 

 

 

 

 

 

Inkstų funkcijos nepakankamumas,

Inkstų ir šlapimo takų

Nedažni

ūminis inkstų funkcijos

sutrikimai

 

nepakankamumas

 

 

 

 

 

Nefritas

 

 

 

 

 

 

 

Karščiavimas

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažni

Nuovargis

Drebulys

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Astenija

 

 

 

 

 

Dažni

Į gripą panašus susirgimas

4 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos taikant gydymą dabrafenibo ir trametinibo deriniu

 

bendroje saugumo populiacijoje (n = 641)

 

 

 

 

Organų sistemų klasės

Dažnis (visų laipsnių)

Nepageidaujamos reakcijos

 

 

Labai dažni

Šlapimo takų infekcija

 

 

Nazofaringitas

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

Celiulitas

Dažni

Folikulitas

 

 

 

 

Paronichija

 

 

 

 

 

 

Pūlinėlinis išbėrimas

 

 

 

Odos plokščialąstelinė karcinomaa

Gerybiniai, piktybiniai ir

Dažni

Papilomab

nepatikslinti navikai (tarp jų

 

Seborėjinė keratozė

cistos ir polipai)

Nedažni

Nauja pirminė melanoma

 

 

Odos fibroepiteliniai polipai

 

 

 

 

 

Labai dažni

Neutropenija

Kraujo ir limfinės sistemos

 

Anemija

sutrikimai

 

Dažni

Trombocitopenija

 

 

 

Leukopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni

Padidėjęs jautrumasc

 

 

Labai dažni

Sumažėjęs apetitas

Metabolizmo ir mitybos

 

Dehidracija

 

Hiponatremija

sutrikimai

 

Dažni

 

Hipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

Hiperglikemija

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos skausmas

Svaigulys

 

 

 

 

 

Dažni

Neaiškus matymas

 

 

Regėjimo sutrikimas

 

 

 

Akių sutrikimai

 

Chorioretinopatija

Nedažni

Uveitas

 

 

 

 

Tinklainės atšoka

 

 

 

 

 

 

Periorbitalinė edema

 

 

Dažni

Išstūmimo frakcijos sumažėjimas

Širdies sutrikimai

Nedažni

Bradikardija

 

 

Dažnis nežinomas

Miokarditas

 

 

Labai dažni

Hipertenzija

Kraujagyslių sutrikimai

Kraujavimasd

 

Dažni

Hipotenzija

 

 

 

 

Limfedema

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažni

Kosulys

krūtinės ląstos ir

Dažni

Dusulys

tarpuplaučio sutrikimai

Pneumonitas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pilvo skausmas

 

 

 

Vidurių užkietėjimas

 

 

Labai dažni

Viduriavimas

 

 

 

Pykinimas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Vėmimas

Dažni

Burnos džiūvimas

 

 

 

 

Stomatitas

 

 

 

 

 

 

Pankreatitas

 

 

Nedažni

Virškinimo trakto prakiurimas

 

 

 

Kolitas

 

 

 

 

 

 

Odos sausmė

 

Labai dažni

Niežėjimas

 

Išbėrimas

 

 

 

 

Eritema

 

 

Į aknę panašus dermatitas

 

 

Aktininė keratozė

 

 

Naktinis prakaitavimas

Odos ir poodinio audinio

 

Hiperkeratozė

sutrikimai

 

Alopecija

 

Dažni

Delnų ir padų eritrodizestezijos

 

sindromas

 

 

 

 

Odos pažeidimas

 

 

Hiperhidrozė

 

 

Panikulitas

 

 

 

 

 

Odos įtrūkimai

 

 

Jautrumas šviesai

Skeleto, raumenų ir

 

Artralgija

Labai dažni

Mialgija

jungiamojo audinio

Galūnių skausmas

sutrikimai

 

 

Raumenų spazmai

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

Dažni

Inkstų nepakankamumas

sutrikimai

Nedažni

Nefritas

 

 

Nuovargis

 

 

Drebulys

 

Labai dažni

Astenija

Bendrieji sutrikimai ir

 

Periferinė edema

vartojimo vietos pažeidimai

 

Karščiavimas

 

 

Gleivinės uždegimas

 

Dažni

Į gripą panaši liga

 

 

Veido edema

 

Labai dažni

Alaninaminotransferazės padidėjimas

 

Aspartataminotransferazės padidėjimas

 

 

 

 

Šarminės fosfatazės padidėjimas

Tyrimai

 

kraujyje

Dažni

Gama gliutamiltransferazės

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

Kreatinfosfokinazės padidėjimas

 

 

kraujyje

a oPLK: PLK, odos PLK, PLK in situ (Bowen liga) ir keratoakantoma.

 

b Papiloma, odos papiloma.

c Įskaitant padidėjusį jautrumą vaistiniam preparatui

d Kraujavimas iš įvairių vietų, įskaitant intrakranijinį ir mirtiną kraujavimą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Odos plokščialąstelinis vėžys

Klinikinio tyrimo MEK115306 metu taikant gydymą vien dabrafenibu odos plokščialąstelinis vėžys (įskaitant klasifikuojamą kaip keratoakantoma arba mišraus potipio keratoakantoma) pasireiškė 10 % pacientų, ir, maždaug 70 % reiškinių pasireiškė per pirmąsias 12 gydymo savaičių, laikotarpio iki reiškinio atsiradimo mediana buvo 8 savaitės. Bendroje saugumo populiacijoje 2 % pacientų, kurie vartojo dabrafenibo derinyje su trametinibu, pasireiškė oPLV ir poveikiai atsirado vėliau, nei taikant gydymą vien dabrafenibu (pasireiškimo pradžios laiko mediana 31 savaitė). Visi pacientai, vartoję dabrafenibo ar jo derinyje su trametinibu, kuriems pasireiškė oPLV, ir toliau buvo gydyti vaistiniu preparatu nekeičiant dozės.

Nauja pirminė melanoma

Klinikinių dabrafenibo ir derinyje su trametinibu tyrimų, sergant melanoma, metu buvo pranešta apie naujas pirmines melanomas. Atvejai buvo gydyti pašalinant ekscizijos būdu ir gydymo pakeitimų neprireikė (žr. 4.4 skyrių). Apie naujas pirmines melanomas II fazės NSLPV klinikinio tyrimo (BRF113928) metu pranešimų negauta.

Ne odos piktybiniai navikai

MAP kinazės signalizavimo aktyvinimas BRAF normalaus tipo ląstelėse paveikus BRAF inhibitoriais gali padidinti ne odos piktybinių navikų, įskaitant susijusių su RAS mutacijomis, atsiradimo riziką (žr. 4.4 skyrių). Gauta pranešimų apie ne odos piktybinių navikų atvejus 1 % (6/586) pacientų, vartojusių dabrafenibo visoje saugumo populiacijoje, ir 1 % (7/641) pacientų visoje saugumo populiacijoje, vartojusių dabrafenibo ir trametinibo derinį. Vartojant dabrafenibą derinyje su trametinibu, buvo pastebėti su RAS susijusių piktybinių navikų atvejai. Reikia tinkamai stebėti pacientų klinikinę būklę.

Kraujavimas

Pacientams, vartojantiems dabrafenibo derinyje su trametinibu, buvo kraujavimo reiškinių, įskaitant didžiuosius kraujavimo reiškinius ir mirtiną kraujavimą. Žr. trametinibo PCS.

KSIF sumažėjimas ar kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas

Buvo pranešta apie KSIF sumažėjimą 8 % (54/641) pacientų bendroje saugumo populiacijoje, gydytų dabrafenibo ir trametinibo deriniu. Dauguma atvejų simptomų nebuvo ir pokyčiai buvo grįžtami. Pacientai, kurių KSIF buvo mažesnis už mažiausią institucinę normalaus rodmens ribą, į klinikinius dabrafenibo tyrimus nebuvo įtraukti. Dabrafenibo kartu su trametinibu reikia vartoti atsargiai pacientams, esant sveikatos būklei, kuri gali sutrikdyti kairiojo skilvelio funkciją. Žr. tramatenibo

PCS.

Karščiavimas

Klinikinių tyrimų metu, vartojant dabrafenibo derinyje su trametinibu, buvo pranešta apie karščiavimą; karščiavimo dažnis ir sunkumas padidėjo vartojant kombinuotą gydymą (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kurie vartojo dabrafenibo derinyje su trametinibu ir kuriems pasireiškė karščiavimas, maždaug pusei pirmasis karščiavimo atvejis pasireiškė per pirmąjį gydymo mėnesį ir apytiksliai vienam trečdaliui pacientų tai pasireiškė 3 ar daugiau kartų. 1 % pacientų buvo nustatyta sunkių ne infekcinės ligos sukeltų su karščiavimu susijusių reiškinių, pavyzdžiui, karščiavimas, lydimas sunkaus sąstingio, dehidracija, hipotenzija ir (arba) ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas arba prereninės kilmės inkstų funkcijos nepakankamumas tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija prieš tyrimą buvo normali. Paprastai tokie sunkūs ne infekcinės ligos sukelti su karščiavimu susiję reiškiniai prasidėdavo per pirmąjį gydymo mėnesį. Pacientams, kuriems buvo sunkių ne infekcinės ligos sukeltų su karščiavimu susijusių reiškinių, pasireiškė gera reakcija į dozės nutraukimą ir (arba) dozės sumažinimą bei palaikomąjį gydymą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Kepenų reiškiniai

Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie kepenų nepageidaujamus reiškinius, vartojant dabrafenibo derinyje su trametinibu. Žr. tramatenibo PCS.

Hipertenzija

Buvo pranešta apie kraujospūdžio padidėjimą, susijusį su dabrafenibo vartojimu derinyje su trametinibu pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą buvo hipertenzija arba hipertenzijos nebuvo. Kraujospūdį reikia išmatuoti prieš pradedant gydymą ir matuoti gydymo metu, hipertenziją kontroliuojant tinkamais įprastais gydymo būdais.

Artralgija

Apie artralgiją dabrafenibo (25 %) ar dabrafenibo derinyje su trametinibu (26 %) vartojimo metu visoje saugumo populiacijoje buvo pranešta labai dažnai, nors dažniausiai ji buvo 1 ar 2 sunkumo laipsnio, 3 sunkumo laipsnio artralgija pasireiškė nedažnai (< 1 %), o apie 4 sunkumo laipsnio reiškinius nepranešta.

Hipofosfatemija

Apie hipofosfatemiją bendroje saugumo populiacijoje dabrafenibo vartojimo metu buvo pranešta dažnai (7 %) ir dabrofenibo vartojant derinyje su trametinibu 4 % pacientų. Reikia pažymėti, kad maždaug pusė šių atvejų, vartojant dabrafenibą (4 %) ir 1 % vartojant dabrafenibo derinyje su trametinibu buvo 3 sunkumo laipsnio.

Pankreatitas

Buvo pranešta apie pankreatitą, pasireiškusį taikant dabrafenibo monoterapiją ar vartojant derinyje su trametinibu. Neaiškios kilmės pilvo skausmo atveju pacientą reikia nedelsiant ištirti, įskaitant amilazės ir lipazės aktyvumo serume tyrimus. Atnaujinus gydymą dabrafenibu po pankreatito epizodo, pacientus reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Inkstų funkcijos nepakankamumas dėl su karščiavimu susijusios prereninės azotemijos arba granulomatozinio nefrito pasireiškė nedažnai. Vis dėlto dabrafenibo tyrimų su pacientais, kuriems pasireiškia inkstų funkcijos nepakankamumas (apibūdinamas kreatinino koncentracija > 1,5 x VNR), neatlikta. Šios grupės pacientus reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Specialiosios populiacijos

Senyvi pacientai

Iš visų bendrų saugumo populiacijos dabrafenibo monoterapijos tyrimuose dalyvavusių pacientų

(n = 578), 22 % buvo 65 metų arba vyresni ir 6 % buvo 75 metų arba vyresni. Palyginti su jaunesniais tiriamaisiais (< 65), daugiau 65 metų tiriamųjų pasireiškė nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių teko sumažinti tiriamojo vaistinio preparato dozę (22 %, palyginti su 12 %) arba pertraukti vartojimą

(39 %, palyginti su 27 %). Be to, vyresniems pacientams pasireiškė daugiau sunkių nepageidaujamų reakcijų, palyginti su jaunesniais pacientais (41 %, palyginti su 22 %).Veiksmingumo šiems tiriamiesiems ir jaunesniems tiriamiesiems skirtumų nepastebėta.

Dabrafenibo derinyje su trametinibu vartojusiųjų pacientų bendroje saugumo populiacijoje (n = 641), 180 pacientų (28 %) buvo ≥ 65 metų; 50 pacientų (8 %) buvo ≥ 75 metų. Pacientų, kuriems pasireiškė nepageidaujami reiškiniai (NR), dalis < 65 metų tiriamųjų ir tų, kuriems buvo ≥ 65 metų, visose grupėse buvo panaši. Pacientams, kuriems buvo ≥ 65 metų, buvo didesnė tikimybė patirti sunkius nepageidaujamus reiškinius ar NR, dėl kurio reikia visam laikui nutraukti vaistinio preparato vartojimą, sumažinti dozę arba pertraukti vaistinio preparato vartojimą, nei tiems, kuriems buvo

< 65 metų.

4.9Perdozavimas

Specialaus dabrafenibo perdozavimo gydymo nėra. Jeigu reikia, perdozavimo atveju pacientui reikia skirti palaikomąsias priemones ir pacientą tinkamai stebėti.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistiniai preparatai, proteinkinazės inhibitoriai ATC kodas – L01XE23

Veikimo mechanizmas

Dabrafenibas RAF kinazės inhibitorius. BRAF onkogeninė mutacija aktyvina RAS/RAF/MEK/ERK signalizavimą. BRAF mutacijų labai dažnai buvo aptikta specifinių vėžių atveju, įskaitant maždaug

50 % melanomos atvejų. Dažniausiai pastebėta BRAF mutacija yra V600E, kuri sudaro maždaug 90 % BRAF mutacijų, kurios buvo nustatytos melanomos atveju.

Biocheminių tyrimų metu gauti ikiklinikiniai duomenys parodė, kad dabrafenibas slopina BRAF kinazes aktyvindamas kodono 600 mutacijas (5 lentelė).

5 lentelė Dabrafenibo sukelto kinazės slopinimo aktyvumas RAF kinazėms

Kinazė

Slopinamoji koncentracija 50 (nmol)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

Įrodyta, kad dabrafenibas slopina tolesnius farmakodinaminius biologinius žymenis (fosforilintą ERK) ir slopina ląstelių augimą BRAF V600 mutantų melanomos ląstelių linijose, in vitro ir gyvūnų modeliuose.

Dabrafenibo vartojimas tiriamiesiems, kuriems diagnozuota melanoma ir aptikta BRAF V600 mutacija, sukėlė naviko fosforilintos ERK slopinimą, palyginti su pradiniu aktyvumu.

Derinys su trametinibu

Trametinibas yra grįžtamojo poveikio, labai selektyvus, alosterinis mitogenų aktyvuotos ekstraceliulinio signalų perdavimo mechanizmo reguliuojamos kinazės 1 (angl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1 - MEK1), MEK2 aktyvinimo ir kinazių aktyvinimo inhibitorius. MEK baltymai yra su ekstraceliuliniu signalų perdavimo mechanizmu susijusių kinazių (angl. extracellular signal-related kinase - ERK) sudėtinės dalys. Todėl trametinibas ir dabrafenibas slopina dvi su šiais procesais susijusias kinazes MEK ir RAF, todėl vaistinių preparatų derinys slopina šiuos procesus vienu metu. Trametinibo ir dabrafenibo derinys sukelia sinergetinį poveikį melanomos su BRAF V600 mutacija ląstelių kultūrų mėginiams in vitro ir vėlina melanomos su BRAF V600 mutacija ksenotransplantantų atsparumo atsiradimą in vivo.

BRAF mutacijų būklės nustatymas

Prieš vartojant dabrafenibą ar derinyje su trametinibu, pacientams patvirtintais tyrimais turi būti įrodyta naviko su BRAF V600 mutacija diagnozė. II ir III fazės klinikinių tyrimų duomenimis, tinkamumo atrankai prireikė pagrindinio BRAF V600 mutacijos tyrimo, naudojant BRAF mutacijos mėginį, atliktą paskiausiai gautame naviko audinio mėginyje. Buvo tiriami pirminio naviko audiniai ir naviko mėginiai, paimti iš metastazių, naudojant tik tyrimams naudojamus mėginius (angl., the investigational use only assay [IUO]). IUO yra aleliui būdinga specifinis polimerazės grandininės reakcijos (PGR) mėginys, atliekamas su DNR, gauta iš formalinu fiksuotų į parafiną įlietų (angl., formalin-fixed paraffin-embedded [FFPE]) naviko audinių. Šie mėginiai buvo specialiai skirti atskirti

V600E ir V600K mutacijas. Tyrime galėjo dalyvauti tik pacientams, kuriems buvo diagnozuoti navikai su BRAF V600E arba V600K mutacijomis.

Vėliau visi pacientų mėginiai buvo dar kartą tiriami, naudojant bioMerieux (bMx) THxID BRAF patvirtintą mėginį, pažymėtą CE. bMx THxID BRAF mėginys yra aleliui būdinga PGR, atliekama su DNR, gauta iš FFPE naviko audinių. Šis mėginys skirtas labai tiksliai nustatyti BRAF V600E ir V600K mutacijas (mažiau kaip 5 % V600E ir V600K sekos, tiriant normalaus tipo sekos fone, naudojant DNR, gautą iš FFPE audinio). Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai su retrospektyviąja dviejų krypčių Sanger sekos nustatymo analize parodė, kad mėginiu taip pat aptinkama retesnė BRAF V600D mutacija ir V600E/K601E mutacija (mažesnis jautrumas). Naudojant ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų mėginius (n = 876), kuriuose buvo aptikta mutacija THxID BRAF mėginiu, ir vėlesnį sekos nustatymą, naudojant pagrindinį metodą, mėginio specifiškumas buvo 94 %.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Melanoma

Dabrafenibo ir trametinibo derinys

Anksčiau negydyti pacientai

Dabrafenibo (150 mg du kartus per parą) ir trametinibo (2 mg vieną kartą per parą) derinio veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems nerezekuojama ar metastazavusia melanoma su

BRAF V600 mutacija, buvo įvertintas dviejų III fazės tyrimų ir vieno paremiančiojo I/II fazių tyrimo metu.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 buvo III fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas tyrimas, kurio metu lygintas dabrafenibo ir trametinibo bei dabrafenibo ir placebo derinių poveikis, jų skiriant pirmojo pasirinkimo gydymui pacientams, sergantiems nerezekuojama (IIIC stadijos) ar metastazavusia (IV stadijos) odos melanoma su BRAF V600E/K mutacija. Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas ligai neprogresuojant (ILNP), svarbiausia antrinė vertinamoji baigtis buvo bendrasis išgyvenamumas (BI). Tiriamieji buvo stratifikuoti pagal laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumą (> viršutinė normos riba (VNR) ar VNR) ir BRAF mutaciją (V600E ar V600K).

Iš viso 423 tiriamieji santykiu 1:1 buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir jiems buvo skirtas arba kombinuotasis gydymas (N = 211), arba gydymas dabrafenibu (N = 212). Dauguma tiriamųjų buvo europidai (> 99 %) ir vyrai (53 %), amžiaus mediana buvo 56 metai (28 % buvo ≥ 65 metų). Dauguma tiriamųjų sirgo IVM1c stadijos liga (67 %). Tyrimo pradžioje daugumos pacientų LDH aktyvumas buvo ≤ VNR (65 %), funkcinė būklė pagal Rytų kooperatinės onkologijos grupes (ECOG) buvo 0

(72 %) ir liga buvo apėmusi vidaus organus (73 %). Dauguma tiriamųjų turėjo BRAF V600E mutaciją (85 %). Pacientai, kuriems buvo metastazių smegenyse, į tyrimą įtraukiami nebuvo.

Galutinis BI (2015 m. sausio 12 d. duomenys) parodė statistiškai reikšmingą BI pagerėjimą taikant kombinuotąjį gydymą, palyginti su dabrafenibo monoterapijos poveikiu (1 paveikslas). Apskaičiuoti 1 metų (74 %) ir 2 metų (51 %) BI rodmenys kombinuotojo gydymo grupėje buvo didesni, palyginti su gautais dabrafenibo monoterapijos grupėje (atitinkamai 68 % ir 42 %).

1 paveikslas

MEK115306 tyrimo bendrojo išgyvenamumo Kaplan-Meier kreivės (ITT

 

populiacija)

 

Dabrafenibas +

 

 

Dabrafenibas +

 

trametinibas

 

 

placebas

 

(N = 211)

 

 

(N = 212)

Bendras išgyvenamumas 2015 m. sausio 12 d.

 

 

 

Įvykių skaičius (%)

99 (47 %)

 

 

123 (58 %)

BI mediana (mėnesiais)

25,1

 

 

18,7

Rizikos santykis (95 % PI)

0,71 (0,55, 0,92)

Sluoksninis Log-Rank P-rodmuo

 

0,011

 

Statistiškai reikšmingai geresnis poveikis buvo nustatytas vertinant pagrindinę vertinamąją baigtį ILNP ir antrinę vertinamąją baigtį bendrojo atsako dažnį (BAD). Be to, buvo nustatyta ilgesnė atsako trukmė (AT) (6 lentelė).

6 lentelė

MEK115306 (COMBI-d) tyrimo veiksmingumo rezultatai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vertinamoji baigtis

Dabrafenibas +

 

Dabrafenibas +

Dabrafenibas +

 

Dabrafenibas +

 

 

trametinibas

 

placebas

trametinibas

 

placebas

 

 

(N = 211)

 

(N = 212)

(N = 211)

 

(N = 212)

Galutinė duomenų

2013 m. rugpjūčio 26 d.

2015 m. sausio 12 d.

įtraukimo data

 

 

 

 

 

 

ILNPa

 

 

 

 

 

 

 

Ligos progresavimas

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

arba mirtis, n (%)

 

 

 

 

 

 

ILNP mediana

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(mėnesiai) (95 % PI)

(7,7, 11,1)

 

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

 

(5,9, 9,3)

Rizikos santykis

0,75

 

0,67

(95 % PI)

 

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

P rodmuo

0,035

< 0,001

BADb

 

 

 

(95 % PI)

 

(59,9, 73,0)

 

(44,5, 58,4)

(61,8,74,8)

 

(46,3, 60,2)

BAD skirtumas

15e

 

 

15e

(95 % PI)

 

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

P rodmuo

0,0015

0,0014

ATc mediana

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(mėnesiais)

 

(7,4, NP)

 

(7,5, NP)

(9,4,19,5)

 

(9,1, 13,8)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

 

a – Išgyvenimas ligai neprogresuojant (tyrėjo vertinimu).

b – Bendrasis atsako dažnis = visiškas atsakas + dalinis atsakas. c – Atsako trukmė.

d – Atskaitos pateikimo metu dauguma (≥ 59 %) tyrėjo vertinamo atsako atvejų tebesitęsė. e – BAD skirtumas, apskaičiuotas remiantis BAD rodmeniu, neapvalintas.

NP = nepasiekta.

MEK116513 (COMBI-v):

MEK116513 tyrimas buvo 2 grupių, atsitiktinių imčių, atviras, III fazės tyrimas, kurio metu lygintas dabrafenibo ir trametinibo derinio bei vemurafenibo monoterapijos poveikis gydant metastazavusią melanomą su BRAF V600 mutacija. Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo BI, svarbiausia antrinė vertinamoji baigtis buvo ILNP. Tiriamieji buvo stratifikuoti pagal laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumą (> viršutinė normos riba (VNR) ar VNR) ir BRAF mutaciją (V600E ar V600K).

Iš viso 704 tiriamieji santykiu 1:1 buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir jiems buvo skirtas arba kombinuotasis gydymas, arba gydymas vemurafenibu. Dauguma tiriamųjų buvo europidai (> 96 %) ir vyrai (55 %), amžiaus mediana buvo 55 metai (24 % buvo ≥ 65 metų). Dauguma tiriamųjų sirgo IV M1c stadijos liga (iš viso 61 %). Tyrimo pradžioje daugumos pacientų LDH aktyvumas buvo ≤VNR (67 %), funkcinė būklė pagal ECOG buvo 0 (70 %), liga buvo apėmusi vidaus organus (78 %). Tyrimo pradžioje iš viso 54 % tiriamųjų buvo < 3 ligos apimtos sritys. Dauguma tiriamųjų sirgo melanoma su BRAF V600E mutacija (89 %). Pacientai, kuriems buvo metastazių smegenyse, į tyrimą įtraukiami nebuvo.

Atnaujintos BI analizės (2015 m. kovo 13 d.) duomenys parodė statistiškai reikšmingą BI derinio pagerėjimą, palyginti su vemurafenibo monoterapija (2 paveikslas). 12 mėnesių BI pasiekė 72 % tiriamųjų kombinuotojo gydymo grupėje ir 65 % tiriamųjų vemurafenibo grupėje.

2 paveikslas

MEK116513 tyrimo atnaujintos BI analizės Kaplan-Meier kreivės

 

Dabrafenibas +

 

Vemurafenibas

 

trametinibas (N = 352)

 

(N = 352)

Bendras išgyvenamumas 2015 m. kovo 13 d.

 

Įvykių skaičius (%)

155 (44 %)

 

195 (55 %)

BI mediana (mėnesiais)

25,6

 

18,0

Rizikos santykis (95 % PI)

0,66 (0,53, 0,81)

Sluoksninis Log-Rank P-rodmuo

< 0,001

 

Statistiškai reikšmingai geresnis poveikis buvo nustatytas vertinant antrines vertinamąsias baigtis ILNP ir BAD. Be to, buvo nustatyta ilgesnė AT (7 lentelė).

7 lentelė. MEK116513 (COMBI-v) tyrimo veiksmingumo rezultatai

Vertinamoji baigtis

Dabrafenibas +

 

Vemurafenibas

 

trametinibas

 

(N = 352)

 

(N = 352)

 

 

ILNP

 

 

 

 

 

 

Ligos progresavimas arba

166 (47)

 

217 (62)

mirtis,

 

 

 

n (%)

 

 

 

ILNP mediana (mėnesiai)

11,4

 

7,3

(95 % PI)

(9,9, 14,9)

 

(5,8, 7,8)

Rizikos santykis

 

0,56

(95 % PI)

 

(0,46, 0,69)

P rodmuo

 

< 0,001

 

 

 

BADb

226 (64)

 

180 (51)

(95 % PI)

(59,1, 69,4)

 

(46,1, 56,8)

BAD skirtumas

 

(95 % PI)

 

(5,7, 20,2)

P rodmuo

 

0,0005

 

 

 

 

AT (mėnesiais)

 

 

 

Mediana

13,8

 

7,5

(95 % PI)

(11,0, NP)

 

(7,3, 9,3)

Ankstesnis gydymas BRAF inhibitoriumi

Duomenų apie pacientų, kurių liga progresavo po ankstesnio gydymo BRAF inhibitoriumi, gydymą trametinibo ir dabrafenibo deriniu yra nedaug.

BRF113220 tyrimo B dalyje buvo 26 pacientų, kurių liga progresavo vartojant BRAF inhibitorių, kohorta. Pacientų, kurių liga progresavo vartojant BRAF inhibitorių, gydymo trametinibu 2 mg vieną kartą per parą ir dabrafenibu 150 mg du kartus per parą klinikinis veiksmingumas buvo ribotas. Tyrėjo įvertinto patvirtinto atsako dažnis buvo 15 % (95 % PI: 4,4, 34,9), ILNP mediana buvo 3,6 mėnesio (95 % PI: 1,9, 5,2). Panašūs rezultatai nustatyti vertinant duomenis 45 pacientų, kuriems šio tyrimo

C dalies metu vietoj dabrafenibo monoterapijos buvo pradėtas taikyti kombinuotasis gydymas trametinibu 2 mg vieną kartą per parą ir dabrafenibu 150 mg du kartus per parą. Šių pacientų patvirtintas atsako dažnis buvo 13 % (95 % PI: 5,0, 27,0), ILNP mediana buvo 3,6 mėnesio (95 % PI: 2, 4).

Dabrafenibo monoterapija

Dabrafenibo veiksmingumas gydant suaugusius pacientus, kuriems yra diagnozuota neoperuotina arba metastazavusi melanoma su BRAF V600 mutacija, buvo įvertintas 3 tyrimų metu (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] ir BRF113710 [BREAK-2]), įskaitant pacientus su BRAF V600E ir (arba) V600K mutacijomis.

Į šiuos tyrimus iš viso buvo priimta 402 tiriamieji su BRAF V600E ir 49 tiriamieji su BRAF V600K mutacija. Pacientai, sergantys melanoma su kitokiomis nei V600E BRAF mutacijomis, buvo pašalinti iš patvirtinamojo tyrimo, nes pacientams su V600K mutacija vienoje grupėje buvo nustatytas mažesnis aktyvumas nei V600E navikų atveju.

Duomenų apie pacientus sergančius melanoma su paslėptomis BRAF V600 mutacijomis, kitokiomis nei V600E ir V600K, nėra. Dabrafenibo veiksmingumas tiriamiesiems, pirmiau gydytiems proteinkinazės inhibitoriumi, neištirtas.

Pirmiau negydyti pacientai (III fazės tyrimo [BREAK-3] duomenys)

Dabrafenibo veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti III fazės atsitiktinių imčių atviro tyrimo

[BREAK 3] metu, palyginus gydymą dabrafenibu su dakarbazino (DTIC) vartojimu pirmiau negydytiems pacientams, kuriems buvo diagnozuota išplitusi (neoperuotina III stadijos) arba metastazavusi (IV stadijos) melanoma su BRAF V600E mutacija. Pacientai, sergantys melanoma ir turintys kitokias nei V600E BRAF mutacijas, iš tyrimo buvo pašalinti.

Svarbiausias šio tyrimo tikslas buvo įvertinti dabrafenibo veiksmingumą, palyginti su DTIC, tyrėjui įvertinant ILLNP. DTIC grupės pacientai galėjo pereiti į dabrafenibo grupę nepriklausomo radiografinio tyrimo duomenimis patvirtinus pradinį ligos progresavimą. Pradinės charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. Šešiasdešimt procentų pacientų buvo vyrai, 99,6 % pacientų buvo europidai. Amžiaus mediana buvo 52 metai, 21 % pacientų buvo ≥ 65 metų, 98,4 % veiklumo būklė pagal ECOG buvo 0 arba 1 balas ir 97 % pacientų buvo diagnozuotas ligos metastazavimas.

Remiantis iš anksto numatyta analize vertinant 2011 m. gruodžio mėn. 19 d. duomenis, buvo pasiektas reikšmingas svarbiausios vertinamosios baigties ILLNP pagerėjimas (SR = 0,30; 95 % PI 0,18, 0,51; p < 0,0001). Pradinės analizės ir vėlesnės post-hoc analizės veiksmingumo duomenų po papildomo 6 mėnesių stebėjimo laikotarpio suvestinė pateikta 8 lentelėje. Vėlesnės post-hoc analizės BI duomenys, pagrįsti 2012 m. gruodžio mėn. 19 d. duomenimis, pavaizduoti 3 paveiksle.

8 lentelė Veiksmingumas pirmiau negydytiems pacientams (BREAK-3 tyrimas, 2012 m. birželio mėn. 25 d.)

 

Data

 

Data

 

 

2011 m. gruodžio mėn. 19 d.

2012 m. birželio mėn. 25 d.

 

Dabrafenibas

 

DTIC

Dabrafenibas

 

DTIC

 

N = 187

 

N = 63

N = 187

 

N = 63

Išgyvenimo laikotarpį ligai neprogresuojant

 

 

 

Mediana, mėnesiai

5,1 (4,9, 6,9)

 

2,7 (1,5, 3,2)

6,9 (5,2, 9,0)

 

2,7 (1,5, 3,2)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

SR (95 % PI)

0,30 (0,18, 0,51)

0,37 (0,24, 0,58)

 

p < 0,0001

p < 0,0001

Bendrasis atsakas a

 

 

 

 

 

 

% (95 % PI)

53 (45,5, 60,3)

 

19 (10,2, 30,9)

59 (51,4, 66,0)

 

24 (14, 36,2)

Atsako trukmė

 

 

 

 

 

 

Mediana, mėnesiai

N = 99

 

N = 12

N = 110

 

N = 15

(95 % PI)

5,6 (4,8, NP)

 

NP (5,0, NP)

8,0 (6,6, 11,5)

 

7,6 (5,0, 9,7)

Santrumpos. PI – pasikliautinasis intervalas; DTIC – dakarbazinas; SR – santykinė rizika; NP – nepasiekta. a Apibūdinamas kaip įrodytas pilnas + dalinis atsakas.

2012 m. birželio mėn. 25 d. duomenimis, 35 tiriamieji (55,6 %) iš 63 atsitiktiniu būdu atrinktų pacientų, kuriems buvo paskirtas DTIC, perėjo į dabrafenibo grupė, 63 % tiriamųjų, kuriems atsitiktiniu būdu buvo paskirtas dabrafenibas, ir 79 % tiriamųjų, kuriems atsitiktiniu būdu buvo paskirtas DTIC, liga progresavo arba ištiko mirtis. ILLNP mediana po perėjimo buvo 4,4 mėnesio.

9 lentelė. Pirminės ir post-hoc analizės išgyvenimo duomenys

Duomenų surinkimo data

Gydymas

Mirčių

Santykinė rizika (95%

 

 

skaičius (%)

PI)

 

 

 

 

2011 m. gruodžio mėn. 19 d.

DTIC

9 (14 %)

0,61 (0,25, 1,48) (a)

 

dabrafenibas

21 (11 %)

 

2012 m. birželio mėn. 25 d.

DTIC

21 (33 %)

0,75 (0,44, 1,29) (a)

 

dabrafenibas

55 (29 %)

 

 

 

 

 

2012 m. gruodžio mėn. 18 d.

DTIC

28 (44 %)

0,76 (0,48, 1,21) (a)

 

dabrafenibas

78 (42 %)

 

 

 

 

 

(a) Pacientai nebuvo cenzūruojami perėjimo į kitą grupę metu.

Papildoma BI duomenų 2012 m. gruodžio mėn. 18 d. post-hoc analizė parodė, kad BI 12 mėnesių DTIC ir dabrafenibo gydymo grupėse buvo atitinkamai 63 % ir 70 %.

3 paveikslas

Kaplan-Meier bendrojo išgyvenimo kreivės (BREAK-3) (2012 m. gruodžio mėn.

 

18 d.)

Pacientai, kuriems diagnozuotos metastazės galvos smegenyse (II fazės tyrimo [BREAK-MB] duomenys)

BREAK-MB buvo daugelyje centrų atliktas atviras dviejų kohortų II fazės tyrimas, kurio tikslas buvo įvertinti intrakranijinį atsaką į gydymą dabrafenibu tiriamiesiems, kuriems histologiniu tyrimu buvo patvirtinta į galvos smegenis metastazavusi (IV stadijos) melanoma su BRAF mutacija (V600E arba V600K). Tiriamieji buvo suskirstyti į A kohortą (tiriamieji, kuriems pirmiau nebuvo taikytas lokalus metastazių galvos smegenyse gydymas) arba B kohortą (tiriamieji, kuriems pirmiau buvo taikytas lokalus metastazių galvos smegenyse gydymas).

Svarbiausioji šio tyrimo vertinamoji baigtis buvo tyrėjo įvertintas bendrasis intrakranijinio atsako dažnis (BIAD) V600E populiacijos pacientams. Nustatytasis BIAD ir kiti tyrėjo įvertinti veiksmingumo duomenys pateikti 10 lentelėje.

10 lentelė Veiksmingumo pacientams, turintiems metastazių galvos smegenyse, duomenys (BREAK-MB tyrimas)

 

 

Visų gydytų pacientų populiacija

 

 

BRAF V600E (pirminė)

BRAF V600K

 

A kohorta

B kohorta

A kohorta

B kohorta

 

N = 74

N = 65

N = 15

N = 18

Bendrasis intrakranijinio atsako dažnis, % (95 % PI)a

 

 

 

39 % (28,0, 51,2)

31 % (19,9, 43,4)

7 % (0,2, 31,9)

22 % (6,4, 47,6)

 

p < 0,001b

p < 0,001b

 

 

Intrakranijinio atsako trukmė, mediana mėnesiais (95 % PI)

 

 

 

N = 29

N = 20

N = 1

N = 4

 

4,6 (2,8, NP)

6,5 (4,6, 6,5)

2,9 (NP, NP)

3,8 (NP, NP)

Bendrasis atsakas, % (95 % PI) a

 

 

 

 

38 % (26,8, 49,9)

31 % (19,9, 43,4)

0 (0, 21,8)

28 % (9,7, 53,5)

Atsako trukmė, mediana mėnesiais (95 % PI)

 

 

 

N = 28

N = 20

NT

N = 5

 

5,1 (3,7, NP)

4,6 (4.6, 6,5)

 

3,1 (2,8, NP)

Išgyvenimo laikotarpis ligai neprogresuojant, mediana mėnesiais (95 % PI)

 

 

3,7 (3,6, 5,0)

3,8 (3,6, 5,5)

1,9 (0,7, 3,7)

3,6 (1,8, 5,2)

Bendrasis atsakas, mediana mėnesiais (95 % PI)

 

 

Mediana,

7,6 (5,9, NP)

7,2 (5,9, NP)

3,7 (1,6, 5,2)

5,0 (3,5, NP)

mėnesiais

 

 

 

 

Santrumpos. PI – pasikliautinasis intervalas; NP – nepasiekta; NT – netaikoma. a – patvirtintas atsakas.

b – Šis tyrimas buvo skirtas patvirtinti arba atmesti nulinę hipotezę, kad BIAD yra ≤ 10 % (remiantis istorijos duomenimis), alternatyvios hipotezės, kad BIAD yra ≥ 30 % tiriamiesiems, turintiems BRAF V600E mutaciją, naudai.

Pacientai, kurie pirmiau nebuvo gydyti arba bent vienas sisteminio gydymo būdas buvo neveiksmingas (II fazės tyrimo[BREAK-2] duomenys)

BRF113710 (BREAK-2) buvo daugelyje centrų atliktas vienos grupės tyrimas, kuriame dalyvavo

92 tiriamieji, kuriems buvo diagnozuota metastazavusi melanoma (IV stadijos) su patvirtinta BRAF V600E arba V600K mutacija.

Tyrėjo įvertinto patvirtinto atsako dažnis pacientams, kuriems buvo diagnozuota metastazavusi melanoma su BRAF V600E (n = 76), buvo 59 % (95 % PI: 48,2, 70,3), vidutinė AT buvo 5,2 mėnesio

(95 % PI: 3.9, neapskaičiuotas), remiantis 6,5 mėnesio stebėjimo laikotarpio mediana. Atsako dažnis pacientams , kuriems buvo diagnozuota metastazavusi melanoma su BRAF V600K mutacija (n = 16), buvo 13 % (95 % PI: 0,0, 28,7), vidutinė AT buvo 5,3 mėnesio (95 % PI: 3,7, 6,8). Nors duomenys yra riboti dėl mažo skaičius tiriamųjų, atrodo, kad BI mediana atitinka duomenis pacientų, kuriems buvo diagnozuoti navikai su BRAF V600E.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

BRF113928 tyrimas

Dabrafenibo derinio su trametinibu veiksmingumas ir saugumas buvo ištirti atlikus II fazės, trijų kohortų, daugiacentrį, ne atsitiktinių imčių, atvirąjį tyrimą, kuriame dalyvavo IV stadijos NSLPV su BRAF V600E mutacija sergantys pacientai. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo BAD, nustatytas naudojantis Solidinių navikų atsako vertinimo kriterijais (angl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors – RECIST 1.1); kai atsakas buvo įvertintas tyrėjo. Antrinės vertinamosios baigtys buvo AT,

ILNP, BI, saugumas ir populiacinės farmakokinetikos rodikliai. Atliekant duomenų jautrumo analizę,

BAD, AT ir ILNP rodikliai taip pat buvo įvertinti Nepriklausomo duomenų peržiūros komiteto (angl.

Independent Review Committee – IRC).

Į kohortas pacientai buvo įtraukiami nuosekliai:

A kohorta: monoterapija (dabrafenibu po 150 mg du kartus per parą), įtraukti 84 pacientai. 78 pacientams anksčiau buvo skirtas sisteminis gydymas dėl metastazavusios ligos.

B kohorta: vaistinių preparatų derinys (po 150 mg dabrafenibo du kartus per parą ir po 2 mg trametinibo kartą per parą), įtraukti 59 pacientai. 57 pacientams anksčiau buvo skirtos

1-3 sisteminio gydymo schemos dėl metastazavusios ligos. 2 pacientams anksčiau nebuvo skirtas joks sisteminio poveikio gydymas, ir jie buvo įtraukti į C kohortos pacientų analizę.

C kohorta: vaistinių preparatų derinys (po 150 mg dabrafenibo du kartus per parą ir po 2 mg trametinibo kartą per parą), 34 pacientai. Visiems pacientams tiriamųjų vaistinių preparatų buvo skirta pirmos eilės gydymui dėl metastazavusios ligos.

Tarp visų 93 pacientų, kurie buvo įtraukti į vaistinių preparatų derinio vartojimo B ir C kohortas, daugelis pacientų buvo baltaodžiai (> 90 %), o santykis tarp moteriškosios ir vyriškosios lyčių pacientų buvo panašus (atitinkamai 54 % ir 46 %); amžiaus mediana tiems pacientams, kuriems skirtas antrosios ar paskesnės eilės gydymas, buvo 64 metai, o tiems pacientams, kuriems skirtas pirmos eilės gydymas, buvo 68 metai. Daugelio pacientų (94 %), kurie buvo įtraukti į vaistinių preparatų derinio vartojimo kohortas, funkcinė būklė pagal ECOG skalę buvo įvertinta 0 arba 1 balu. 26 pacientai

(28 %) anksčiau niekada nerūkė. Daugeliui pacientų histologiškai buvo nustatytas neplokščialąstelinis navikas. Pacientų, kuriems anksčiau buvo skirtas gydymas, populiacijoje 38 pacientams (67 %) buvo skirtas vienos eilės sisteminis gydymas dėl metastazavusio vėžio.

Analizuojant pagrindinę vertinamąją baigtį (tyrėjo įvertintą BAD rodiklį) nustatyta, kad pirmos eilės gydymo populiacijoje BAD rodiklis buvo 66,7 % (95 % PI, 52,9 %, 78,6 . Šie duomenys buvo statistiškai reikšmingi, kad būtų atmesta nulinė hipotezė, jog skiriant dabrafenibo ir trametinibo derinį šiai NSLPV sergančiųjų populiacijai BAD rodiklis yra lygus 30 % arba mažesnis. IRC atliktos BAD analizės rezultatai atitiko tyrėjų įvertinimą. Atsakas buvo ilgalaikis, o tyrėjo įvertinto AT rodiklio mediana anksčiau gydytų pacientų populiacijoje siekė 9,8 mėnesio (95 % PI, 6,9, 16,0). Pirmos eilės gydymo populiacijoje 68 % pacientų po 9 mėnesių nenustatyta ligos progresavimo. AT ir ILNP rodiklių mediana šiuo metu dar neįvertinama (žr. 11 lentelę). Trametinibo derinio veiksmingumas buvo didesnis, netiesiogiai lyginant su monoterapija dabrafenibu A kohortos grupėje.

11 lentelė Veiksmingumo duomenų santrauka vaistinių preparatų derinio vartojimo kohortose, remiantis tyrėjų ir nepriklausomu radiologiniu įvertinimu

Vertinamoji baigtis

Analizė

Pirmos eilės derinys

Antros ar paskesnės eilės

 

 

 

derinys

 

 

N=361

N=571

Bendrasis

Tyrėjo

22 (61,1%)

38 (66,7%)

patvirtintas atsakas

 

(43,5, 76,9)

(52,9, 78,6)

 

 

n (%)

 

 

 

(95% CI)

IRC

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

 

 

(43,5, 76,9)

(49,3, 75,6)

 

 

 

 

AT mediana

Tyrėjo

2 (8,3, NĮ)

9,8 (6,9, 16,0)

Mėn. (95 % PI)

IRC

NĮ (6,9, NĮ)

12,6 (5,8, NĮ)

 

 

 

 

ILNP mediana

Tyrėjo

-3

10,2 (6,9, 16,7)

Mėn. (95 % PI)

IRC

-3

8,6 (5,2, 16,8)

 

 

 

 

BI mediana

-

24,6 (11,7, NĮ)4

18,2 (14,3, NĮ)

Mėn. (95 % PI)

 

 

 

 

 

 

 

1 Duomenų analizės data: 2016 m. rugpjūčio 8 d. 2 NĮ – neįvertinamas.

3 ILNP rodiklio mediana nėra apskaičiuota.

4 Atvejo dažnis apskaičiuojant BI rodiklį buvo 28 %, todėl vis dar trūksta duomenų norint nustatyti tikslią medianos reikšmę.

QT intervalo pailgėjimas

Blogiausiu atveju buvo stebėtas QTc intervalo pailgėjimas > 60 milisekundžių (ms), kuris pasireiškė

3 % dabrafenibu gydytų tiriamųjų (vienas > 500 ms atvejis integruotoje saugumo populiacijoje). III fazės klinikinio tyrimo MEK115306 metu, nebuvo pacientų, gydytų trametinibo derinyje su dabrafenibu, kuriems būtų pasireiškęs blogiausias QTcB intervalo pailgėjimo iki > 500 msek atvejis; QTcB buvo pailgėjęs daugiau nei 60 msek, lyginant su pradiniu, 1 % (3/209) ligonių. III fazės klinikinio MEK116513 tyrimo metu, keturi pacientai (1 %) gydyti trametinibu derinyje su dabrafenibu turėjo trečiojo laipsnio QTcB pailgėjimą (> 500 ms). Dviem iš šių pacientų pasireiškė 3 laipsnio QTcB pailgėjimas (> 500 ms), kuris taip pat pailgėjo > 60 ms lyginant su pradiniu.

Kartotinių dozių QT tyrimo metu buvo nustatytas galimas dabrafenibo poveikis QT intervalo pailgėjimui. 32 tiriamiesiems, kuriems diagnozuotas navikas su BRAF V600 mutacija buvo skiriama 300 mg supraterapinė dabrafenibo dozė du kartus per parą. Kliniškai reikšmingo dabrafenibo ar jo metabolitų poveikio QTc intervalui nebuvo pastebėta.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti dabrafenibo tyrimų su vienu ar daugiau vaikų, kuriems diagnozuota melanoma ir piktybiniai solidiniai navikai, populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Per burną pavartotas dabrafenibas yra absorbuojamas, laikotarpio, po kurio pasiekiama didžiausia koncentracija plazmoje, mediana yra 2 valandos po dozės pavartojimo. Vidutinis absoliutus išgerto dabrafenibo biologinis prieinamumas yra 95 % (90 % PI: 81, 110 %). Dabrafenibo ekspozicija (Cmax ir

AUC) didėja proporcingai dozei tarp 12 ir 300 mg po vienkartinės dozės pavartojimo, bet didėja mažiau nei proporcingai dozei vartojant kartotines dozes du kartus per parą. Buvo stebėtas ekspozicijos sumažėjimas vartojant kartotines dozes, greičiausiai dėl savo paties metabolizmo sužadinimo. Vidutinis AUC 18-ą parą / 1-ą parą kaupimosi santykis buvo 0,73. Vartojant 150 mg dozę du kartus per parą, Cmax, AUC(0- ) ir koncentracijos prieš kitą dozę (C ) geometrinis vidurkis buvo atitinkamai 1 478 ng/ml, 4 341 ng*val./ml ir 26 ng/ml.

Dabrafenibą vartojant kartu su maistu, biologinis prieinamumas sumažėja (Cmax ir AUC sumažėja atitinkamai 51 % ir 31 %) ir pailgėja dabrafenibo kapsulės absorbcija, palyginti su vartojimu nevalgius.

Pasiskirstymas

Dabrafenibas prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų ir 99,7 % vaistinio preparato būna sujungtame pavidale. Pusiausvyros apykaitos pasiskirstymo tūris po mikrodozės suleidimo į veną buvo

46 l.

Biotransformacija

Dabrafenibo metabolizmą daugiausiai veikia CYP2C8 ir CYP3A4: dabrafenibas verčiamas į hidroksidabrafenibą, kuris toliau veikiant CYP3A4, oksidacijos būdu verčiamas į karboksidabrafenibą. Karboksidabrafenibas gali būti dekarboksilinamas nefermentinių procesų metu į desmetildabrafenibą. Karboksidabrafenibas šalinamas su tulžimi ir šlapimu. Desmetildabrafenibas taip pat susidaro žarnose ir yra reabsorbuojamas. Desmetildabrafenibo metabolizmą veikia CYP3A4 (susidaro oksidaciniai metabolitai). Hidroksidabrafenibo galutinės pusinės eliminacijos periodas yra panašus į pirminės medžiagos (10 val.), o karboksimetabolito ir desmetilmetabolito pusinis periodas yra ilgesnis

(21-22 valandos). Vidutinis metabolitų hidroksidabrafenibo, karboksidabrafenibo bei desmetildabrafenibo ir pirminės medžiagos AUC santykis vartojant kartotines vaistinio preparato dozes buvo atitinkamai 0,9, 11 ir 0,7. Atsižvelgiant į ekspoziciją, santykinę potenciją ir farmakokinetines savybes, hidroksidabrafenibas ir desmetildabrafenibas greičiausiai prisideda prie klinikinio dabrafenibo aktyvumo, o karboksidabrafenibo aktyvumas greičiausiai nėra reikšmingas.

Dabrafenibas yra žmogaus P-glikoproteino (P-gp) ir pelių BCRP substratas in vitro. Vis dėlto šie nešikliai minimaliai veikia išgerto dabrafenibo biologinį prieinamumą ir eliminaciją, todėl kliniškai reikšmingos vaistinių preparatų sąveikos su P-gp ar BCRP inhibitoriais rizika yra maža. Nei dabrafenibas, nei 3 pagrindiniai jo metabolitai neparodė slopinamojo poveikio P-gp in vitro. Taip pat nustatyta, kad dabrafenibas ir desmetildabrafenibas yra vidutinio stiprumo žmogaus krūties vėžio atsparumą lemiančio baltymo (angl. breast cancer resistance protein – BCRP) inhibitoriai; tačiau remiantis klinikine ekspozicija, vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos rizika yra nedidelė.

Nors nustatyta, kad in vitro dabrafenibas ir jo metabolitai hidroksidabrafenibas, karboksidabrafenibas bei desmetildabrafenibas yra žmogaus organinių anijonų nešiklių (angl. organic anion transporter – OAT) 1 ir OAT3 inhibitoriai, tačiau remiantis klinikine ekspozicija, vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos rizika yra nedidelė.

Eliminacija

Galutinis pusinis dabrafenibo periodas po mikrodozės suleidimo į veną yra 2,6 valandos. Dabrafenibo galutinis pusinis periodas po vienkartinės vartojamos per burną dozės pavartojimo yra 8 valandos dėl absorbciją ribojančios eliminacijos po pavartojimo per burną (flip-flop farmakokinetika). Į veną suleisto vaistinio preparato klirensas iš plazmos yra 12 l per val.

Išgėrus vaistinio preparato dozę, pagrindinis dabrafenibo eliminacijos būdas yra metabolizmas, veikiamas CYP3A4 ir CYP2C8. Su dabrafenibu susijusios medžiagos yra šalinamos daugiausia su išmatomis, 71 % išgertos vaistinio preparato dozės pašalinama su išmatomis; 23 % dozės buvo pašalinta su šlapimu tik metabolitų forma.

Specialiosios pacientų populiacijos

Kepenų funkcijos sutrikimas

Farmakokinetikos populiacijoje analizė rodo, kad vidutiniškai padidėję bilirubino koncentracija ir (arba) AST aktyvumas (remiantis nacionalinio vėžio instituto [angl., the National Cancer Institute {NCI}] klasifikacija) reikšmingai neveikia išgerto dabrafenibo klirenso. Be to, lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, atsižvelgiant į bilirubino koncentraciją ir AST aktyvumą, reikšmingai neveikia dabrafenibo metabolitų koncentracijų plazmoje. Duomenų apie pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra. Metabolizmas kepenyse ir sekrecija su tulžimi yra pagrindiniai dabrafenibo ir jo metabolitų eliminacijos būdai, todėl dabrafenibą vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, reikia atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Farmakokinetikos populiacijoje analizė rodo, kad lengvas inkstų funkcijos sutrikimas neveikia išgerto dabrafenibo klirenso. Nors duomenys apie pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas yra riboti, šie duomenys gali rodyti, kad kliniškai reikšmingo poveikio nėra. Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nėra (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Remiantis farmakokinetikos populiacijoje analizė, amžius dabrafenibo farmakokinetinėms savybėms reikšmingos įtakos neturėjo. Didesnis kaip 75 metų amžius yra reikšmingas karboksidabrafenibo ir desmetildabrafenibo koncentracijų plazmoje padidėjimo prognostinis veiksnys: ekspozicijos

≥ 75 metų tiriamųjų organizme būna iki 40 % didesnės, palyginti su tiriamaisiais, kuriems yra < 75 metų.

Kūno masė ir lytis

Remiantis farmakokinetikos populiacijoje analize, pastebėta, kad lytis ir kūno masė turi įtakos išgerto dabrafenibo klirensui. Be to, kūno masė turi įtakos išgerto vaistinio preparato pasiskirstymui tūriui ir pasiskirstymo klirensui. Šie farmakokinetikos skirtumai laikomi kliniškai nereikšmingais.

Rasė

Populiacinės farmakokinetikos analizė reikšmingų dabrafenibo farmakokinetikos skirtumų tarp pacientų azijiečių ir baltaodžių neparodė. Duomenų galimam kitų rasių poveikiui dabrafenibo farmakokinetikai įvertinti nepakanka.

Vaikų populiacija

Tyrimų dabrafenibo farmakokinetikai vaikų organizme įvertinti neatlikta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kancerogeninio poveikio tyrimai su dabrafenibu neatlikti. Dabrafenibas nesukėlė mutageninio ar klastogeninio poveikio bakterijų ir žinduolių ląstelių kultūrų mėginiuose in vitro bei graužikų mikrobranduolių mėginiuose in vivo.

Atliekant bendrus patelių vislumo, embriono ankstyvojo vystymosi ir embriono bei vaisiaus vystymosi tyrimus su žiurkėmis, pastebėtas geltonkūnių skaičiaus besiveisiančių žiurkių patelių kiaušidėse sumažėjimas vartojant 300 mg/kg dozę per parą (atsižvelgiant į AUC, maždaug 3 kartus didesnė ekspozicija nei žmogaus, vartojančio gydomąją dozę, organizme), bet nebuvo poveikio rujos ciklui, poravimosi arba veisimosi indeksams. Vartojant 300 mg/kg dozę per parą, buvo pastebėtas toksinis poveikis vystymuisi, įskaitant embriono žuvimą ir skilvelių pertvaros defektus, bei užkrūčio liaukos formos pakitimą, bei griaučių vystymosi sulėtėjimą ir vaisiaus kūno masės sumažėjimą, vartojant

≥ 20 mg/kg dozes per parą (atsižvelgiant į AUC, ≥ 0,5 karto didesnė ekspozicija nei žmogaus, vartojančio gydomąją dozę, organizme).

Poveikio patinų vislumui tyrimai su dabrafenibu neatlikti. Vis dėlto, kartotinių dozių tyrimų duomenimis, buvo pastebėta žiurkių ir šunų sėklidžių degeneracija / išsekimas (atsižvelgiant į AUC, ≥ 0,2 karto didesnė ekspozicija nei žmogaus, vartojančio gydomąją dozę, organizme). Žiurkių ir šunų sėklidžių pokyčiai vis dar buvo matomi po 4 savaičių be gydymo (žr. 4.6 skyrių).

Šunims buvo pastebėtas kardiovaskulinis poveikis, įskaitant vainikinių arterijų degeneraciją / nekrozę ir (arba) kraujosruvas, širdies atrioventrikulinio vožtuvo hipertrofiją / kraujosruvą ir prieširdžių fibrovaskulinę proliferaciją (atsižvelgiant į AUC, ≥ 2 kartus didesnė ekspozicija nei žmogaus, vartojančio gydomąją dozę, organizme). Buvo pastebėtas židininis arterijų ir perivaskulinių audinių uždegimas įvairiuose pelių audiniuose bei padažnėjo žiurkių kepenų arterijos degeneracijos ir savaiminės kardiomiocitų degeneracijos su uždegimu atvejai (savaiminė kardiomiopatija ) (esant atitinkamai ≥ 0,5 ir 0,6 kartų didesnėms už klinikinę ekspozicijoms). Buvo pastebėtas poveikis pelių kepenims, įskaitant kepenų ląstelių nekrozę ir uždegimą (esant ≥ 0,6 kartų didesnei už klinikinę ekspozicijai). Vartojant ≥ 20 mg/kg dozes per parą, kai kuriems šunims buvo nustatytas plaučių bronchoalveolinis uždegimas (atsižvelgiant į AUC, ≥ 9 kartus didesnė ekspozicija nei žmogaus, vartojančio gydomąją dozę, organizme), kuris buvo susijęs su paviršutinišku kvėpavimu ir (arba) kvėpavimo pasunkėjimu

Buvo stebėtas grįžtamas poveikis dabrafenibu gydytų šunų ir žiurkių kraujo sistemai. Iki 13 savaičių trukusio tyrimo duomenimis, sumažėjo retikulocitų kiekiai ir (arba) raudonųjų kraujo ląstelių masė šunų ir žiurkių organizmuose (atitinkamai ≥ 10 kartų ir 1,4 karto didesnė už klinikinę ekspozicija).

Toksinio poveikio jaunikliams tyrimo su žiurkėmis duomenimis, buvo pastebėtas poveikis augimui (mažesnis ilgųjų kaulų ilgis), toksinis poveikis inkstams (sąnašos kanalėliuose, žievinės dalies cistų padažnėjimas ir kanalėlių bazofilija bei grįžtamas šlapalo ir [arba] kreatinino koncentracijų padidėjimas) ir toksinis poveikis sėklidėms (degeneracija ir kanalėlių išsiplėtimas) (atsižvelgiant į AUC, ≥ 0,2 karto didesnė ekspozicija nei suaugusio žmogaus, vartojančio gydomąją dozę, organizme).

Dabrafenibas sukėlė fototoksinį poveikį pelių fibroblastams 3T3 neutralaus raudonųjų spindulių sugėrimo (angl., Neutral Red Uptake [NRU]) mėginiuose in vitro ir in vivo fototoksinio tyrimo metu vartojant geriamąsias ≥ 100 mg/kg dozes beplaukėms pelėms (atsižvelgiant į Cmax, > 44 kartus didesnė klinikinė ekspozicija).

Derinys su trametinibu

Tyrimo su šunimis, kurie trametinibo ir dabrafenibo derinio vartojo 4 savaites, metu, nustatyta toksinio poveikio virškinimo traktui požymių ir užkrūčio liaukos limfodinių ląstelių kiekio sumažėjimas, kai ekspozicija buvo mažesnė, palyginti su šunimis, kurie vartojo tik trametinibo. Vertinant kitus aspektus, toksinio poveikio savybės buvo panašios į nustatytas panašių monoterapijos tyrimų metu.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas

Kapsulės korpusas ir dangtelis

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Titano dioksidas (E171)

Hipromeliozė (E464)

Spausdinimo rašalas

Juodasis geležies oksidas (E172) Šelakas

Propilenglikolis

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nepermatomas didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su užsukamu polipropileno dangteliu ir silicio gelio sausikliu.

Kiekviename buteliuke yra arba 28 kietosios kapsulės, arba 120 kietųjų kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių talpyklės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Tafinlar 50 mg kietosios kapsulės

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg kietosios kapsulės

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

2013 m. rugpjūčio 26 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai