Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTagrisso
ATC kodasL01XE
Sudėtisosimertinib mesylate
GamintojasAstraZeneca AB

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TAGRISSO 40 mg plėvele dengtos tabletės

TAGRISSO 80 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

TAGRISSO 40 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 40 mg osimertinibo (mesilato pavidalo).

TAGRISSO 80 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 80 mg osimertinibo (mesilato pavidalo).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

TAGRISSO 40 mg plėvele dengtos tabletės

Smėlio spalvos, 9 mm dydžio, apvali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įgilintos žymos „AZ“ ir „40“, o kita pusė yra lygi.

TAGRISSO 80 mg plėvele dengtos tabletės

Smėlio spalvos, 7,25 x 14,5 mm dydžio, ovali, abipus išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įgilintos žymos „AZ“ ir „80“, o kita pusė yra lygi.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

TAGRISSO skirtas lokaliai progresavusio arba metastazavusio epiderminio augimo faktoriaus receptorių (angl. epidermal growth factor receptor, EGFR) mutacijai T790M teigiamo nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (angl. non-small cell lung cancer, NSCLC) gydymui suaugusiems pacientams.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą TAGRISSO turi pradėti gydytojas, kuris turi gydymo priešvėžiniais vaistiniais preparatais patirties.

Svarstant TAGRISSO vartojimo lokaliai progresavusiam arba metastazavusiam NSCLC gydyti galimybę, reikia validuotu metodu ištirti, ar yra EGFR mutacija T790M (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Rekomenduojama vartoti 80 mg osimertinibo 1 kartą per parą, kol liga pradės progresuoti arba kol pasireikš nepriimtinas toksinis poveikis.

Praleistą TAGRISSO dozę būtina suvartoti prisiminus, išskyrus atvejį, kai iki laiko kitai dozei liko mažiau kaip 12 val.

TAGRISSO galima vartoti valgant arba nevalgius, kasdien tuo pačiu laiku.

Dozės koregavimas

Atsižvelgiant į individualų saugumą ir toleravimą, gali tekti laikinai nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinti jo dozę. Jeigu reikia sumažinti dozę, vartojama 40 mg 1 kartą per parą.

Dozės mažinimo dėl nepageidaujamų reakcijų rekomendacijos pateikiamos 1 lentelėje.

1 lentelė. Rekomenduojamas TAGRISSO dozės koregavimas

Pažeistas

 

Nepageidaujama reakcija a

Dozės koregavimas

organas

 

 

 

Plaučiai

 

ILD / pneumonitas

Visam laikui nutraukti TAGRISSO vartojimą

Širdis

 

Koreguotas QT intervalas (QTc) bent 2

laikinai nutraukti TAGRISSO vartojimą, kol

 

 

skirtingose EKG ilgesnis kaip

QTc intervalas pasidarys trumpesnis kaip

 

 

500 msek.

481 msek. arba toks kaip iki gydymo (jei tada

 

 

 

jis buvo QTc 481 msek. ar ilgesnis), o paskui

 

 

 

tęsti gydymą mažesne doze (40 mg)

 

 

Pailgėjęs QTc intervalas ir sunkios

Visam laikui nutraukti TAGRISSO vartojimą

 

 

aritmijos požymiai ir (arba) simptomai

 

Kiti

 

3 ar didesnio laipsnio nepageidaujama

Laikinai (iki 3 sav.) nutraukti TAGRISSO

 

 

reakcija

vartojimą

 

 

3 ar didesnio laipsnio nepageidaujama

Galima vėl vartoti tą pačią (80 mg) arba

 

 

reakcija, palengvėjusi iki 0-2 laipsnio

mažesnę (40 mg) TAGRISSO dozę

 

 

po to, kai TAGRISSO nebuvo

 

 

 

vartojama iki 3 sav.

 

 

 

3 ar didesnio laipsnio nepageidaujama

Visam laikui nutraukti TAGRISSO vartojimą

 

 

 

 

 

laipsnio po to, kai TAGRISSO nebuvo

 

 

 

vartojama iki 3 sav.

 

a Pastaba: klinikinių nepageidaujamų reiškinių intensyvumas vertinamas pagal Nacionalinio vėžio instituto (angl. National Cancer Institute, NCI) nustatytų vieningų nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijų (angl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 4.0 versiją.

EKG – elektrokardiograma, QTc – pagal širdies susitraukimų dažnį koreguotas QT intervalas.

Ypatingos populiacijos

Dėl paciento amžiaus, kūno svorio, lyties, rasės ar rūkymo dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Specialių sutrikusios kepenų funkcijos įtakos osimertinibo farmakokinetikai klinikinių tyrimų neatlikta. Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai sutrikusi (bendro bilirubino ≤ viršutinė normos riba [VNR] ir aspartato aminotransferazės [AST] > VNR, arba bendro bilirubino nuo > 1 iki 1,5 VNR nepriklausomai nuo AST) arba vidutiniškai sutrikusi (bendro bilirubino nuo 1,5 iki 3 kartų daugiau už VNR, o AST koncentracija bet kokia), dozės koreguoti nereikia, tačiau TAGRISSO skiriama atsargiai. Šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas pacientams, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, neištirti. Kol bus gauta daugiau duomenų pacientams, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, šis vaistinis preparatas nerekomenduojamas (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Specialių sutrikusios inkstų funkcijos įtakos osimertinibo farmakokinetikai klinikinių tyrimų neatlikta. Pacientams, kurių inkstų funkcija lengvai, vidutiniškai arba sunkiai sutrikusi, dozės koreguoti nerekomenduojama. Pacientų, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, gydymo duomenų yra nedaug. Šio vaistinio preparato saugumo ir veiksmingumo duomenų pacientams, kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (kreatinino klirensas, apskaičiuotas pagal Cockcroft ir Gault formulę, < 15 ml/min.) arba yra dializuojami, nėra. Jeigu inkstų funkcija sunkiai sutrikusi arba pacientas serga galutinės stadijos inkstų liga, šio vaistinio preparato skiriama atsargiai.

Vaikų populiacija

TAGRISSO saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Šis vaistinis preparatas yra skirtas vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti nepažeistą, užgeriant vandeniu, jos negalima traiškyti, laužyti ar kramtyti.

Jeigu pacientas negali nuryti tabletės, ją galima ištirpinti 50 ml negazuoto vandens. Reikia įmesti į vandenį nesutraiškytą tabletę, pamaišyti, kol ji ištirps, ir nedelsiant išgerti. Kad neliktų likučių, paskui reikia įpilti dar pusę stiklinės vandens, ir nedelsiant išgerti. Kitų skysčių pilti negalima.

Jeigu vaistinį preparatą reikia vartoti per nosies-skrandžio vamzdelį, tai jis ruošiamas kaip aprašyta aukščiau, bet pradiniam tirpalui gaminti ir likučiams nuplauti reikia vartoti po 15 ml. Reikia supilti gautus 30 ml skysčio laikantis nosies-skrandžio vamzdelio gamintojo nurodymų, o paskui tinkamai praplauti vandeniu. Tirpalą ir jo likučius reikia suvartoti per 30 min. po to, kai tabletė įdedama į vandenį.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Kartu su TAGRISSO negalima vartoti jonažolės preparatų.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

EGFR T790M mutacijos tyrimas

Svarstant TAGRISSO vartojimo lokaliai progresavusiam arba metastazavusiam NSCLC gydyti galimybę, būtina validuotu metodu ištirti, ar yra EGFR mutacija T790M navikinėje DNR, gautoje iš audinio mėginio arba plazmos mėginio (pastaroji vadinama cirkuliuojančia navikine DNR, angl. circulating tumour DNA, ctDNR).

Galima naudoti tik tvirtus, patikimus ir jautrius mėginius, kurių tinkamumas T790M mutacijos buvimui navikinėje DNR, gautoje iš naviko audinio arba plazmos, nustatyti yra įrodytas.

Naviko audinio arba plazmos mėginyje rasta T790M mutacija rodo gydymo TAGRISSO tinkamumą. Vis dėlto pažymėtina, kad jei plazmos ctDNR mėginys yra neigiamas, tai, jeigu įmanoma, rekomenduojama atlikti ir navikinio audinio mėginį, kadangi plazmos mėginio rezultatas gali būti klaidingai neigiamas.

Intersticinė plaučių liga (ILD)

TAGRISSO klinikinių tyrimų metu užfiksuota sunkių, pavojingų gyvybei ir net mirtinų intersticinės plaučių ligos (angl. Interstitial Lung Disease, ILD) atvejų ir į ją panašių nepageidaujamų reakcijų (pvz., pneumonitas). Daugumos pacientų būklė pagerėjo arba sutrikimai praėjo gydymą nutraukus. Klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, anksčiau sirgę ILD, vaistų sukelta ILD, radiacijos sukeltu pneumonitu, kurį teko gydyti steroidais, arba turėję kokių nors ILD aktyvumo požymių (žr. 4.8 skyrių).

Intersticinė plaučių liga (angl. Interstitial Lung Disease, ILD) ir į ją panašių nepageidaujamų reakcijų (pvz., pneumonitas) užfiksuota 3,5 % (mirtinų – 0,6 %) iš 883 pacientų, vartojusių TAGRISSO AURA tyrimų metu. ILD pasireiškė 8,2 % japonų, 1,9 % azijiečių ir 2,9 % ne azijiečių (žr. 4.8 skyrių).

Jeigu pasireikštų ūminių plaučių sutrikimų simptomų (dusulys, kosulys, karščiavimas) ir (arba) jie dėl neaiškios priežasties pasunkėtų, tai reikia kruopščiai ištirti pacientą, kad būtų atmesta ILD diagnozė. Laikotarpiui, kol šie simptomai bus ištirti, vaistinio preparato vartojimą būtina nutraukti. Diagnozavus ILD, reikia visam laikui nutraukti TAGRISSO vartojimą ir skirti atitinkamą gydymą.

Pailgėjęs cQT intervalas

TAGRISSO vartojantiems pacientams pailgėja cQT intervalas. Dėl pailgėjusio koreguoto QT intervalo gali padidėti skilvelių tachiaritmijų (pvz., Torsade de pointes) ir staigios mirties rizika. Vis dėlto AURAex ir AURA2 tyrimų metu aritmijos reiškinių nenustatyta (žr. 4.8 skyrių). Pacientų, kurių elektrokardiograma (EKG) ramybėje rodė kliniškai reikšmingą ritmo ar laidumo sutrikimą (pvz., ilgesnį kaip 470 msek. QTc intervalą), į šiuos tyrimus neįtraukta (žr. 4.8 skyrių).

Jeigu įmanoma, reikia neskirti TAGRISSO esant įgimtam ilgo QT sindromui. Jeigu yra stazinis širdies nepakankamumas, elektrolitų anomalijų arba pacientas kartu vartoja vaistinių preparatų, ilginančių QTc intervalą, būtina įvertinti poreikį periodiškai registruoti elektrokardiogramą (EKG) ir tirti elektrolitų koncentraciją. Jeigu koreguotas QT intervalas (QTc) bent 2 skirtingose EKG pasidaro ilgesnis kaip 500 msek., reikia laikinai nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą, kol jis vėl sutrumpės iki < 481 msek. arba pasidarys kaip iki gydymo (jei tada jis buvo QTc 481 msek. ar ilgesnis), o paskui tęsti gydymą mažesne TAGRISSO doze kaip nurodyta 1 lentelėje. Osimertinibo vartojimą būtina nutraukti visam laikui nustačius pailgėjusį koreguotą QT intervalą ir bent vieną iš šių sutrikimų: Torsade de pointes, daugiaformę skilvelių tachikardiją arba sunkios aritmijos požymių ar simptomų.

Širdies susitraukimų jėgos pokyčiai

Klinikinių tyrimų metu kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (angl. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) sumažėjimas bent 10 % arba iki nesiekiančios 50 % užfiksuotas 4 % (26 iš 655) TAGRISSO vartojusių pacientų, kurių LVEF tirta iš pradžių ir bent kartą vėliau. Turimi klinikinių tyrimų duomenys neleidžia nustatyti priežastinio ryšio tarp TAGRISSO vartojimo ir širdies susitraukimų jėgos pokyčių. Jeigu pacientas turi širdies ligų rizikos faktorių arba serga liga, turinčia įtakos LVEF, tai reikia įvertinti poreikį stebėti širdies veiklą, įskaitant pradinės ir vėlesnės LVEF matavimus. Gydymo metu pasireiškus reikšmingų širdies sutrikimų požymių ar simptomų, reikia įvertinti poreikį ištirti širdį, įskaitant LVEF.

Keratitas

AURA tyrimų metu keratitas užfiksuotas 0,7 % (n = 6) iš 833 pacientų, vartojusių TAGRISSO. Pasireiškus požymių ar simptomų, kurie gali rodyti keratitą (pvz., kuriam nors iš šių ūminių sutrikimų arba jų paūmėjimui: akies uždegimui, ašarojimui, jautrumui šviesai, neaiškiam matymui, akies skausmui ir / arba paraudimui), pacientą reikia nedelsiant nukreipti oftalmologo konsultacijai (žr. 1 lentelę 4.2 skyriuje).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė sąveika

Stiprūs CYP3A4 induktoriai gali sumažinti osimertinibo ekspoziciją. Osimertinibas gali padidinti BCRP substratų ekspoziciją.

Veikliosios medžiagos, kurios gali padidinti osimertinibo koncentraciją plazmoje

Tyrimai in vitro parodė, kad osimertinibo I fazės metabolizmas daugiausiai priklauso nuo CYP3A4 ir CYP3A5. Klinikinės farmakokinetikos tyrimo metu pacientams, kartu vartojusiems 200 mg stipraus

CYP3A4 inhibitoriaus itrakonazolo 2 kartus per parą, osimertinibo ekspozicija kliniškai reikšmingai nepakito: plotas po jo koncentracijos kreive (AUC) padidėjo 24 %, o Cmax sumažėjo 20 %. Dėl to manoma, kad CYP3A4 inhibitoriai neturėtų keisti osimertinibo ekspozicijos. Kitų katalizuojančių fermentų nenustatyta.

Veikliosios medžiagos, kurios gali sumažinti osimertinibo koncentraciją plazmoje

Klinikinės farmakokinetikos tyrimo metu pacientams, kartu vartojusiems 600 mg rifampicino per parą 21 dieną, osimertinibo pusiausvyros AUC sumažėjo 78 %. AZ5104 metabolito ekspozicija sumažėjo panašiai: AUC 82 %, Cmax – 78 %. Rekomenduojama vengti vartoti stiprių CYP3A induktorių (pvz., fenitoino, rifampicino, karbamazepino) kartu su TAGRISSO. Vidutiniai CYP3A4 induktoriai (pvz., bozentanas, efavirenzas, etravirinas, modafinilis) taip pat gali sumažinti osimertinibo ekspoziciją; jų vartojant kartu būtinos atsargumo priemonės, o jei įmanoma to reikia vengti. Klinikinių duomenų, kuriais remiantis būti galima pateikti TAGRISSO dozės koregavimo rekomendacijas, nėra. Jonažolės preparatų kartu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Skrandžio rūgštingumą mažinančių veikliųjų medžiagų įtaka osimertinibo poveikiui

Klinikinės farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartotas omeprazolas kliniškai reikšmingų osimertinibo ekspozicijos pokyčių nesukėlė. Skrandžio pH keičiančių vaistinių preparatų galima vartoti kartu su TAGRISSO be apribojimų.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti TAGRISSO

Tyrimų in vitro duomenimis, osimertinibas yra konkurencinis BCRP nešiklių inhibitorius.

Klinikinės farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartotas TAGRISSO sukėlė rozuvastatino (jautraus BCRP substrato) AUC padidėjimą 35 % ir Cmax – 72 %. Jeigu kartu su TAGRISSO pacientas vartoja mažo terapinio indekso vaistinių preparatų, kurių dispozicija priklauso nuo BCRP, jį reikia atidžiai stebėti dėl padidėjusios ekspozicijos sukeltų kartu vartojamo vaistinio preparato toleravimo pokyčių (žr. 5.2 skyrių).

Klinikinės farmakokinetikos tyrimo metu kartu vartotas TAGRISSO sukėlė simvastatino (jautraus CYP3A4 substrato) AUC sumažėjimą 9 % ir Cmax – 23 %. Šie pokyčiai yra maži ir neturėtų turėti klinikinės reikšmės. Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su CYP3A4 substratais nereikėtų tikėtis. Sąveika, susijusi su pregnano X receptorių (PXR) reguliuojamais fermentais, išskyrus CYP3A4, netirta. Negalima atmesti hormoninių kontraceptikų ekspozicijos sumažėjimo rizikos.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingoms moterims reikia patarti vengti pastojimo vartojant TAGRISSO. Be to, pacientams reikia patarti taikyti veiksmingą kontracepciją baigus vartoti šį vaistinį preparatą: moterims – bent 2 mėn., vyrams – bent 4 mėn. Negalima atmesti hormoninių kontraceptikų ekspozicijos sumažėjimo rizikos.

Nėštumas

Osimertinibo vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra arba yra nedaug. Gyvūnų tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (embrionų ir vaisių žuvimą, sulėtėjusį vaisių augimą ir naujai atsivestų palikuonių žuvimą, žr. 5.3 skyrių). Atsižvelgiant į veikimo mechanizmą ir ikiklinikinius duomenis, nėščios moters vartojamas osimertinibas gali pakenkti vaisiui. Nėštumo laikotarpiu TAGRISSO vartoti negalima, išskyrus atvejus, kai gydymas osimertinibu būtinas dėl moters klinikinės būklės.

Žindymas

Ar osimertinibo arba jo metabolitų patenka į moters pieną, nėra žinoma. Informacijos apie osimertinibo ir jo metabolitų išskyrimą į gyvūnų pieną nepakanka. Vis dėlto osimertinibo ir jo metabolitų rasta žindomų palikuonių organizme, nustatytas kenksmingas poveikis jų augimui ir

išgyvenimui (žr. 5.3 skyrių). Rizikos žindomam kūdikiui atmesti negalima. TAGRISSO vartojimo laikotarpiui žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

TAGRISSO poveikio žmonių vaisingumui duomenų nėra. Gyvūnų tyrimų duomenimis, osimertinibas veikia vyriškus ir moteriškus lytinius organus bei gali trikdyti vaisingumą (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

TAGRISSO gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

EGFR T790M mutacijai teigiamu NSCLC sergančių pacientų, anksčiau vartojusių EGFR TKI, tyrimai

Žemiau pateikiami duomenys gauti stebint 690 TAGRISSO vartojančių pacientų, sergančių EGFR T790M mutacijai teigiamu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir anksčiau vartojusių EGFR TKI. Jie vartojo 80 mg TAGRISSO per parą vieno randomizuoto 3 fazės tyrimo metu (AURA3 tik antros eilės) ir 2 vienos grupės tyrimų metu (AURAex ir AURA2 antros arba vėlesnės eilės) (žr. 5.1 skyrių). AURA3 tyrimo metu tiriamojo vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana TAGRISSO grupės pacientams buvo 8,1 mėn. (n = 279), o chemoterapijos grupės pacientams – 4,2 mėn. (n = 136). Dauguma 2 fazės tyrimuose bendrai paėmus dalyvavusių pacientų iki tol buvo gydyti daugeliu vaistinių preparatų: 68 % bent dviem deriniais, o 46 % – bent 3 eilių. Be EGFR-TKI, maždaug 2/3 (63 %) pacientų anksčiau buvo taikyta chemoterapija platinos pagrindu. Bendra tiriamojo vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana AURAex ir AURA2 tyrimų metu buvo 13 mėn. (N = 411). Dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo 1 arba 2 sunkumo laipsnio. Dažniausiai praneštos nepageidaujamos reakcijos yra viduriavimas (44 %) ir išbėrimas (41 %). Abiejų tyrimų metu 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių pasireiškė atitinkamai 26 % ir 2 % pacientų. 2,3 % pacientų, vartojusių 80 mg TAGRISSO 1 kartą per parą, dėl nepageidaujamų reakcijų teko sumažinti dozę. Dėl nepageidaujamų reakcijų arba laboratorinių anomalijų šio vaistinio preparato vartojimą nutraukė

6,5 % pacientų.

Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, anksčiau sirgę ILD, vaistinių preparatų sukelta ILD, steroidais gydytu radiaciniu pneumonitu arba nustačius kliniškai aktyvią ILD. Į juos taip pat neįtraukti pacientai, turėję kliniškai reikšmingų ritmo ar laidumo anomalijų ramybės elektrokardiogramoje (EKG) (pvz., ilgesnį kaip 470 msek. QTc intervalą). LVEF matuota pradinio pacientų ištyrimo metu ir vėliau kas 12 savaičių.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos sugrupuotos į 2 lentelės dažnio kategorijas kiek įmanoma remiantis palyginamų nepageidaujamų reiškinių pranešimų dažniu 690 anksčiau gydytų EGFR T790M mutacijai teigiamu vėžiu sirgusių pacientų, vartojusių 80 mg TAGRISSO per parą (bendri AURA3, AURAex ir AURA 2 tyrimų duomenys).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas pateikiamas pagal organų sistemų grupes laikantis MedDRA reikalavimų. Kiekvienoje organų sistemų grupėje nepageidaujamos reakcijos suklasifikuotos pagal dažnį, pradedant nuo dažniausių. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo eile. Nepageidaujamų reakcijų dažnio kategorijos pagrįstos CIOMS III konvencija ir apibūdinamos taip: labai dažnai (≥ 1/10), dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnai (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retai (≥ 1/10 000 iki <1/1 000), labai retai (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis 2 lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos AURAex (2 fazės), AURA 2 ir AURA3 tyrimų metu pacientams, pavartojusiems bent vieną TAGRISSO dozę.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos AURAa tyrimų metu

MedDRA organų

 

CIOMS apibūdinimas ir

3 ir didesnio

MedDRA terminas

bendras (visų CTCAE

CTCAE laipsnio

sistemų grupė

 

laipsnių) dažnis b

NRV dažnis

Kvėpavimo sistemos,

intersticinė plaučių

dažnai (3,2 %)d

1,3 %

krūtinės ląstos ir

liga c

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

viduriavimas

labai dažnai (44 %)

1,0 %

sutrikimai

 

 

 

stomatitas

labai dažnai (15 %)

0 %

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

keratitas e

nedažnai (0,9 %)

0 %

 

 

 

 

Odos ir poodinio

išbėrimas f

labai dažnai (41 %)

0,7 %

audinio sutrikimai

 

 

 

 

sausa oda g

labai dažnai (29 %)

0 %

 

 

 

 

 

paronichija h

labai dažnai (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

niežulys i

labai dažnai (15 %)

0 %

 

 

 

 

Tyrimai

pailgėjęs QTc

nedažnai (0,7 %)

 

 

intervalas j

 

 

 

 

 

 

Tyrimų duomenų

sumažėjęs trombocitų

labai dažnai (54 %)

2,1 %

nukrypimai (pateikiami

kiekis k

 

 

kaip CTCAE laipsnio

 

 

 

pokyčiai)

 

 

 

 

sumažėjęs leukocitų

labai dažnai (66 %)

2,4 %

 

kiekis k

 

 

 

 

 

 

 

sumažėjęs neutrofilų

labai dažnai (32 %)

4,3 %

 

kiekis k

 

 

aApibendrinti kumuliaciniai 3 fazės (AURA 3) bei 2 fazės (AURAex ir AURA 2) tyrimų duomenys. Įtraukti tik reiškiniai, užfiksuoti bent vieną TAGRISSO dozę pavartojusiems pacientams.

bNacionalinio vėžio instituto (angl. National Cancer Institute, NCI) nustatytų vieningų nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijų 4.0 versija.

cApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: intersticinę plaučių ligą ir pneumonitą.

dUžfiksuoti 4 CTCAE 5 laipsnio (mirtini) reiškiniai.

eApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: keratitą, taškinį keratitą, ragenos eroziją, ragenos epitelio defektą, ragenos defektą.

fApima pranešimus apie su išbėrimu susijusių nepageidaujamų reiškinių terminų grupės atvejus: išbėrimą, išplitusį išbėrimą, eriteminį išbėrimą, išbėrimą dėmelėmis, išbėrimą dėmelėmis ir pūslelėmis, išbėrimą pūslelėmis, išbėrimą pūlinėliais, eritemą, folikulitą, spuogus, dermatitą ir panašų į spuogus dermatitą.

gApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: sausą odą, odos plyšius, kserozę ir egzemą.

hApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: nagų guolių sutrikimus, nagų guolių uždegimą, nagų guolių skausmingumą, pakitusią nagų spalvą, nagų sutrikimus, toksinį poveikį nagams, nagų distrofiją, nagų infekciją, gūbriuotus nagus, onichoklazę, onicholizę, onichomadezę ir paronichiją.

iApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: niežulį, išplitusį niežulį, akių vokų niežulį.

jRodo procentą pacientų, kurių QTcF pailgėjo iki > 500 msek.

kLaboratorinių pokyčių (o ne praneštų nepageidaujamų reiškinių) dažnis.

3 lentelė. NRV AURA3 a tyrimo metu

 

 

 

Bendras dažnis taikant

Organų sistemų

Bendras dažnis vartojant

chemoterapiją pemetreksedu /

grupė pagal

cisplatina arba

TAGRISSO (N = 279)

MedDRA

pemetreksedu / karboplatina (N =

 

 

 

 

 

 

136)

NCI laipsnis

Bet kurio

3 ar didesnio

Bet kurio

 

3 ar didesnio

 

laipsnio (%)

laipsnio (%)

laipsnio (%)

 

laipsnio (%)

MedDRA pasirinktinis terminas

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Intersticinė plaučių

3,6

0,4

0,7

 

0,7

liga b,c

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Keratitas d

1,1

0,7

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Viduriavimas

1,1

 

1,5

Stomatitas

 

1,5

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išbėrimas e

0,7

5,9

 

Sausa oda f

4,4

 

Paronichija g

1,5

 

Niežulys h

5,1

 

Tyrimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pailgėjęs QTc

1,4

0,7

 

intervalas i

 

(Tyrimų duomenų nukrypimai pateikiami kaip CTCAE laipsnio pokyčiai)

 

 

Sumažėjęs trombocitų

0,7

7,4

skaičius j

Sumažėjęs leukocitų

1,1

5,3

skaičius j

Sumažėjęs neutrofilų

2,2

skaičius j

aKumuliaciniai AURA3 tyrimo duomenys. Apibendrinti tik reiškiniai, užfiksuoti bent vieną TAGRISSO dozę išgėrusiems pacientams.

bApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: intersticinę plaučių ligą ir pneumonitą.

cUžfiksuotas vienas CTCAE 5 laipsnio (mirtinas) reiškinys.

dApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: keratitą, taškinį keratitą, ragenos eroziją, ragenos epitelio defektą, ragenos defektą.

eApima pranešimus apie su išbėrimu susijusių nepageidaujamų reiškinių terminų grupės atvejus: išbėrimą, išplitusį išbėrimą, eriteminį išbėrimą, išbėrimą dėmelėmis, išbėrimą dėmelėmis ir mazgeliais, išbėrimą mazgeliais, išbėrimą pūlinėliais, eritemą, folikulitą, spuogus, dermatitą ir panašų į spuogus dermatitą.

fApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: sausą odą, odos plyšius, kserozę ir egzemą.

gApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: nagų sutrikimus, nagų guolių sutrikimus, nagų guolių uždegimą, nagų guolių skausmingumą, pakitusią nagų spalvą, nagų sutrikimus, nagų distrofiją, nagų infekciją, gūbriuotus nagus, onichoklazę, onicholizę, onichomadezę ir paronichiją.

hApima pranešimus apie susijusių terminų grupės atvejus: niežulį, išplitusį niežulį, akių vokų niežulį.

iRodo procentą pacientų, kurių QTcF pailgėjo iki > 500 msek.

jRodo laboratorinių pokyčių, nepraneštų kaip nepageidaujami reiškiniai, dažnį.

Saugumo duomenys, gauti vienos grupės 2 fazės AURAex ir AURA2 tyrimų metu, iš esmės atitiko nustatytus TAGRISSO grupės pacientams AURA3 tyrimo metu. Papildomo ar netikėto toksinio poveikio nenustatyta, nepageidaujamų reiškinių pobūdis, sunkumas ir dažnis buvo atitinkami.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Intersticinė plaučių liga (ILD)

AURA tyrimų metu ILD pasireiškė 8,2 % japonų rasės pacientų, 1,9 % ne japonų rasės azijiečių ir 2,9 % ne azijiečių. Laikotarpio iki ILD ar į ILD panašių nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo mediana buvo 2,8 mėn. (žr. 4.4 skyrių).

Pailgėjęs koreguotas QT intervalas

0,7 % (6 iš 833) pacientų, AURA tyrimų metu vartojusių TAGRISSO 80 mg, rastas ilgesnis kaip 500 msek. QTc intervalas. 2,9 % (24 iš 833) pacientų QTc intervalas, palyginus su pradiniu, pailgėjo daugiau kaip 60 msek. TAGRISSO duomenų farmakokinetinė analizė parodė nuo koncentracijos priklausomą cQT intervalo pailgėjimą. Su QTc susijusių aritmijų AURA tyrimų metu neužfiksuota (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Poveikis virškinimo traktui

AURA tyrimų metu viduriavimas užfiksuotas 43,5 % pacientų, iš kurių 36,8 % jis buvo 1 laipsnio, 5,5 % – 2 laipsnio ir 1 % – 3 laipsnio. 4 ir 5 laipsnio reiškinių neužfiksuota. 0,3 % pacientų teko sumažinti vaistinio preparato dozę, o 0,7 % – laikinai nutraukti jo vartojimą. Vienu atveju (0,1 %) vartojimą teko baigti visam laikui. AURA3 tyrimo metu laiko iki šių sutrikimų pasireiškimo mediana buvo 22 dienos, o 2 laipsnio reiškinių trukmės mediana – 5,5 dienos.

Senyvi žmonės

41 % AURA3 (N = 279) tyrime dalyvavusių pacientų buvo 65 metų ir vyresni, iš jų 15 % – 75 metų ir vyresni. Nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko koreguoti dozavimą (t.y. laikinai nutraukti vartojimą arba sumažinti dozę), patyrė daugiau 65 metų ir vyresnių pacientų negu jaunesnių (atitinkamai 5,3 % ir 4,2 %). Nepageidaujamų reiškinių pobūdis buvo panašus, nepriklausomai nuo amžiaus. Vyresnio amžiaus pacientai 3 ar didesnio laipsnio nepageidaujamų reakcijų patyrė dažniau negu jaunesni (atitinkamai 5,3 % ir 2,4 %). Bendrų veiksmingumo senyviems ir jaunesniems žmonėms skirtumų nenustatyta. AURA 2 fazės tyrimų duomenų analizė parodė nuoseklų saugumą ir veiksmingumą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema*.

4.9Perdozavimas

TAGRISSO klinikinių tyrimų metu nedaug pacientų vartojant iki 240 mg paros dozes, dozę ribojančio toksinio poveikio nepasireiškė. Šių tyrimų metu pacientams, vartojusiems 160 mg ar 240 mg TAGRISSO per parą, EGFR TKI būdingų nepageidaujamų reiškinių (ypač viduriavimas ir odos išbėrimas) pasitaikė dažniau ir sunkesnių negu vartojusiems 80 mg. Atsitiktinio perdozavimo žmogui duomenų yra nedaug. Visais užfiksuotais atvejais pacientai apsirikę pavartojo papildomą paros dozę, o klinikinių pasekmių nebuvo.

Specifinio gydymo perdozavus TAGRISSO nėra. Įtarus perdozavimą, reikia laikinai nutraukti TAGRISSO vartojimą ir skirti simptominį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešvėžiniai vaistiniai preparatai, proteinkinazės inhibitoriai, ATC kodas – L01XE35.

Veikimo mechanizmas

Osimertinibas yra tirozinkinazės inhibitorius (TKI). Jis laikinai slopina epiderminio augimo faktoriaus receptorius (EGFR), turinčius jautrumo mutacijų (EGFRm) ir atsparumo TKI mutaciją T790M.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimų in vitro duomenimis, osimertinibas stipriai slopina visų kliniškai reikšmingų jautrumo EGFR mutacijų ir T790M mutacijų turinčias nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (angl. non-small cell lung cancer, NSCLC) ląstelių linijas (nustatyta fosfo-EGFR SK50 – nuo 6 nM iki 54 nM) ir dėl to – ląstelių augimą. Aktyvumas prieš natūralių ląstelių linijų EGFR yra reikšmingai silpnesnis (nustatyta fosfo-EGFR SK50 – nuo 480 nM iki 1,8 μM). In vivo per burną duotas osimertinibas sukėlė EGFRm ir T790M mutacijų turinčių NSCLC ksenograftų ir transgeninių pelių plaučių navikų modelių mažėjimą.

Širdies elektrofiziologija

Galimas QTc intervalo pailgėjimas vartojant TAGRISSO vertintas tiriant 210 pacientų, vartojusių 80 mg osimertinibo per parą AURA2 tyrimo metu. Norint įvertinti osimertinibo poveikį QTc intervalui, registruotos serijinės EKG pavartojus vieną dozę ir esant pusiausvyros koncentracijai. Remiantis farmakokinetikos duomenų analize, prognozuojamas QTc intervalo pailgėjimas 14 msek. vartojant 80 mg (viršutinė 90 % PI riba – 16 msek.).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Anksčiau gydyti T790M teigiamu NSCLC sirgę pacientai (AURA3)

TAGRISSO veiksmingumas ir saugumas gydyti lokaliai progresavusiam arba metastazavusiam T790M NSCLC, progresavusiam gydymo EGFR TKI metu arba po jo, įrodytas randomizuotu atviru aktyvios kontrolės 3 fazės tyrimu AURA3. Įtraukti tik tie pacientai, kurių NSCLC buvo EGFR T790M mutacijai teigiamas (cobas EGFR mutacijos mėginio, atlikto centrinėje laboratorijoje prieš randomizuojant duomenimis). Ar yra T790M mutacija, taip pat vertinta naudojant skriningo metu iš plazmos mėginio gautą ctDNR. Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo neprogresuojant ligai išgyventas laikotarpis (angl. Progression-Free Survival, PFS) tyrėjo vertinimu. Kitos veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo objektyvaus atsako dažnis (angl. Objective Response Rate, ORR), atsako trukmė (angl. Duration of Response, DoR) ir bendras išgyventas laikotarpis (angl. Overall survival, OS) tyrėjo vertinimu.

Pacientai buvo randomizuoti santykiu 2:1 vartoti TAGRISSO (n = 279) arba chemoterapijai dviem vaistiniais preparatais platinos pagrindu (n = 140). Randomizacija buvo stratifikuota pagal rasę (azijiečiai ir ne azijiečiai). TAGRISSO grupės pacientai gėrė 80 mg TAGRISSO 1 kartą per parą, kol pasireiškė vaistinio preparato netoleravimas arba kol tyrėjas nustatė, kad gydymas nebeduoda klinikinės naudos pacientui. Chemoterapiją sudarė 500 mg/m2 pemetreksedo ir karboplatina AUC5 arba 500 mg/m2 pemetreksedo ir 75 mg/m2 cisplatinos pirmą kiekvieno 21 dienos kurso dieną (iš viso taikyta iki 6 kursų). Pacientai, kurių liga neprogresavo po 4 chemoterapijos platinos pagrindu kursų, galėjo vartoti 500 mg/m2 pemetreksedo palaikomajam gydymui pirmą kiekvieno 21 dienos kurso dieną. Chemoterapijos grupės tiriamiesiems, kuriems tyrėjas nustatė objektyvų radiologinį ligos progresavimą (jį dar turėjo patvirtinti nepriklausoma centrinė radiologinių vaizdų peržiūra), buvo suteikta galimybė pradėti vartoti TAGRISSO.

Bendros tyrimo populiacijos pradinės demografinės ir ligos savybės buvo tokios: amžiaus mediana – 62 metai, 15 % buvo 75 metų ir vyresni, 64 % buvo moterys, 32 % – baltieji, 65 % – azijiečiai, 68 %

– niekada nerūkę, 100 % fizinė būklė įvertinta 0 arba 1 balu pagal PSO kriterijus. 54 % pacientų turėjo visceralinių metastazių už krūtinės ląstos ribų, iš jų 34 % – metastazių CNS (identifikuotų pagal židinį CNS iki tyrimo, ligos anamnezę ir/arba ankstesnę operaciją ir/arba spindulinę terapiją dėl CNS metastazių) ir 23 % – kepenyse. 41 % pacientų kaulai buvo pažeisti metastazių.

AURA3 tyrimas parodė statistikai reikšmingai ilgesnį TAGRISSO vartojusių pacientų PFS (palyginus su tais, kuriems taikyta chemoterapija). Veiksmingumo duomenys, gauti AURA3 tyrimo metu (tyrėjo

vertinimu), apibendrinti 4 lentelėje, PFS Kaplan-Meier kreivė pateikiama 1 pav. Bendro išgyvento laikotarpio duomenys atliekant šią pradinę OS analizę dar buvo nesubrendę.

4 lentelė. AURA3 veiksmingumo duomenys tyrėjų vertinimu

Veiksmingumo rodiklis

TAGRISSO

 

Chemoterapija

(N = 279)

 

(N = 140)

 

 

Neprogresuojant ligai išgyventas laikotarpis

 

 

 

Atvejų skaičius (brandos %)

140 (50)

110 (79)

Mediana, mėn. (95 % PI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

HR (95 % PI) ir P reikšmė

0,30 (0,23;0,41), P reikšmė < 0,001

Bendras išgyventas laikotarpis 1

 

 

 

Mirčių skaičius (brandos %)

69 (24,7)

40 (28,6)

OS mediana, mėn. (95 % PI)

NA (20,5; NA)

 

NA (20,5; NA)

HR (95 % PI) ir P reikšmė

0,72 (0,48; 1,09), P reikšmė = 0,121

Objektyvaus atsako dažnis 2

 

 

 

Atvejų, kai gautas atsakas, skaičius

 

Atsako dažnis (95 % PI)

71 % (65; 76)

 

31 % (24; 40)

Šansų (Odds) santykis (95 % PI) ir P reikšmė

5,4 (3,5; 8,5), P reikšmė < 0,001

Atsako trukmė (DoR) 2

 

 

 

Mediana, mėn. (95 % PI)

9,7 (8,3; 11,6)

 

4,1 (3,0; 5,6)

HR (angl. Hazard Ratio) – santykinė rizika, PI – pasikliautinasis intervalas, NA – negalima apskaičiuoti. Visi veiksmingumo duomenys yra pagrįsti tyrėjo vertinimu pagal RECIST kriterijus.

1Pirma OS analizė atlikta praėjus maždaug 4 mėn. po pradinės PFS analizės. OS analizės duomenys nekoreguoti pagal galimą pacientų perėjimo iš vienos grupės į kitą įtaką: 94 (67 %) chemoterapijos grupės pacientų vėliau buvo gydyti osimertinibu.

2Tyrėjų nustatyti ORR ir DoR duomenys atitiko nustatytus atliekant aklą nepriklausomą centrinį vertinimą (angl. Blinded Independent Central Review, BICR). BICR nustatė, kad osimertinibo grupės pacientų ORR buvo 64,9 % (95 % PI – 59,0, 70,5), o chemoterapijos – 34,3 % (95 % PI – 26,5, 42,8). BICR nustatytas DoR osimertinibo grupės pacientams buvo 11,2 mėn. (95 % PI – 8,3, NA), chemoterapijos – 3,1 mėn. (95 % PI – 2,9, 4,3).

1 pav. Neprogresuojant ligai išgyvento laikotarpio kreivės pagal Kaplan-Meier tyrėjo vertinimu AURA3 tyrimo metu

Pažymėti cenzūruoti duomenys

PFS jautrumo analizė aklo nepriklausomo centrinio vertinimo (BICR) duomenimis parodė, kad TAGRISSO grupės pacientų PFS mediana buvo 11,0 mėn., o chemoterapijos grupės – 4,2 mėn. Ši analizė parodė panašų į tyrėjų nustatytą gydomąjį poveikį (HR 0,28, 95 % PI – 0,20, 0,38).

Kliniškai reikšmingai pailgėjęs PFS (HR < 0,50 TAGRISSO naudai, palyginus su chemoterapija) nuosekliai nustatytas visuose iš anksto numatytuose ir išanalizuotuose pogrupiuose, sudarytuose pagal rasę, amžių, lytį, rūkymą ir EGFR mutacijų (egzono 19 delecijos ir L858R) buvimą.

Veiksmingumo CNS metastazių požiūriu duomenys, gauti AURA3 tyrimo metu

Į šį tyrimą randomizuoti pacientai, turėję nesimptominių stabilių metastazių smegenyse, dėl kurių nereikėjo vartoti steroidų bent 4 savaites iki tiriamojo vaistinio preparato. Veiksmingumas poveikio CNS požiūriu pagal RECIST v1.1 kriterijus BICR vertinimu 116 iš 419 (28 %) pacientų, kuriems pradinis smegenų skenavimas parodė metastazių CNS, apibendrintas 5 lentelėje.

5 lentelė. Veiksmingumas poveikio CNS požiūriu BICR vertinimu pacientams, kuriems pradinis smegenų skenavimas parodė metastazių CNS (AURA3 tyrimo duomenys)

Veiksmingumo rodiklis

TAGRISSO

Chemoterapija

 

 

 

CNS objektyvaus atsako dažnis 1

 

 

CNS atsako dažnis % (n/N)

70 % (21/30)

31 % (5/16)

(95 % PI)

(51, 85)

(11 %, 59 %)

Veiksmingumo rodiklis

TAGRISSO

Chemoterapija

 

 

 

Šansų (Odds) santykis (95 % PI) ir

5,1 (1,4, 21) ir 0,015

P reikšmė

 

 

CNS atsako trukmė 2

 

 

Mediana, mėn. (95 % PI)

8,9 (4,3, NA)

5,7 (NA, NA)

 

 

 

CNS pažaidos suvaldymo dažnis

 

 

 

 

 

Pacientų, kurių pažaida buvo

87 % (65/75)

68 % (28/41)

suvaldyta, skaičius ir

(77, 93)

(52, 82)

CNS pažaidos kontrolės dažnis

 

 

Šansų (Odds) santykis (95 % PI) ir P

3 (1,2, 7,9) ir 0,021

reikšmė

 

 

Neprogresuojant CNS pažaidai

N = 75

N = 41

išgyventas laikotarpis

 

 

Atvejų skaičius (brandos %)

19 (25)

16 (39)

 

 

 

Mediana, mėn. (95 % PI)

11,7 (10, NA)

5,6 (4,2, 9,7)

 

 

 

HR (95 % PI) ir P reikšmė

0,32 (0,15, 0,69) ir 0,004

 

 

 

1Objektyvaus CNS atsako dažnis ir atsako trukmė pagal RECIST v1.1 kriterijus BICR vertinimu pacientams, kurių duomenis buvo įmanoma įvertinti (iš pradžių turėjusiems BICR nustatytų išmatuojamų CNS pažaidų): vartojusių TAGRISSO n = 30 ir gavusių chemoterapiją n = 16.

2Tik pacientams, kuriems pasireiškė atsakas. Atsako trukmė (DoR) apibūdinta kaip laikas nuo pirmojo dokumentuoto atsako (visiško arba dalinio) iki ligos progresavimo arba mirties. Ligos kontrolės dažnis (DCR) apibūdintas kaip dalis pacientų, kuriems pasireiškė atsakas (visiškas arba dalinis) arba kurių liga buvo stabili bent 6 savaites.

3Neprogresuojant CNS pažaidai išgyventas laikotarpis nustatytas pagal RECIST v1.1 kriterijus BICR vertinimu visai tirtai populiacijai (t.y. išmatuojamų ir neišmatuojamų CNS pažaidų iš pradžių turėjusiems pacientams): vartojusių TAGRISSO n = 75, gavusių chemoterapiją n = 41.

HR < 1 rodo palankesnį TAGRISSO poveikį.

Iš anksto numatyto PFS pogrupio, sudaryto pagal metastazių CNS buvimą įtraukimo į AURA3 tyrimą metu, analizės duomenys pateikiami 2 pav.

2 pav. Bendro PFS tyrėjo vertinimu Kaplan-Meier kreivės pagal metastazių CNS buvimą įtraukimo į tyrimą metu (visi tyrimo AURA3 metu analizuoti pacientai)

AURA3 tyrimas parodė statistikai reikšmingą PFS pailgėjimą vartojant TAGRISSO (palyginus su chemoterapija) nepriklausomai nuo metastazių CNS buvimo įtraukiant į tyrimą.

Pacientų užfiksuotos vertinamosios baigtys

Pacientų užfiksuoti simptomai ir su sveikata susijusi gyvenimo kokybė (angl. health-related quality of life, HRQL) buvo renkami elektroniniu būdu naudojant EORTC QLQ-C30 klausimyną ir jo plaučių vėžio modulį (EORTC QLQ-LC13). LC13 pirmas 6 savaites pildytas kartą per savaitę, o paskui (iki ligos progresavimo ir vėliau) – kas 3 savaites. C30 vertintas kas 6 savaites iki ligos progresavimo ir vėliau.

Pagrindinių plaučio vėžio simptomų analizė

TAGRISSO, palyginus su chemoterapija, palengvino pacientų fiksuotus plaučių vėžio simptomus: nustatytas statistikai reikšmingas penkių iš anksto numatytų pagrindinių PRO simptomų (apetito stokos, kosulio, krūtinės skausmo, dusulio ir nuovargio), palyginus su pradiniais, vidutinio pokyčio skirtumas bendru 6 mėn. laikotarpiu po randomizacijos (žr. 6 lentelę).

6 lentelė. Mišraus modelio kartojamos priemonės – pagrindiniai plaučių vėžio simptomai (vidutinis pokytis TAGRISSO vartojusiems pacientams, palyginus su gavusiais chemoterapiją)

 

Apetito stoka

Kosulys

Krūtinės

Dusulys

Nuovargis

 

skausmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAGRIS-

Chemo-

TAGRIS-

Chemo-

TAGRIS-

Chemo-

TAGRIS-

Chemo-

TAGRIS-

Chemo-

Grupė

SO

 

terap.

SO

 

terap.

SO

 

terap.

SO

 

terap.

SO

terap.

 

(279)

 

(140)

(279)

 

(140)

(279)

 

(140)

(279)

 

(140)

(279)

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

Koreguotas

-5,51

 

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

 

0,22

-5,61

 

1,48

-5,68

4,71

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apskaičiuotas

-8,24

 

-5,53

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

skirtumas

 

 

 

 

(-12,88, 3,60)

(-8,89, -2,17)

(-8,20, -2,53)

(-9,86, -4,33)

(-14,55, -6,23)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

p < 0,001

p = 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

Koreguoti vidurkiai ir skirtumai apskaičiuoti atlikus mišraus modelio kartojamų priemonių (angl. Mixed Model Repeated Measures, MMRM) analizę. Į šį modelį buvo įtraukti pacientai, gydymas, vizitai, gydymo sąveika su vizitais, pradinis simptomų rodiklis ir pradinis simptomų rodiklis pagal sąveiką su vizitais ir naudota nestruktūrizuota kovariacinė matrica.

HRQL ir fizinių funkcijų pagerėjimo analizė

Šio tyrimo metu TAGRISSO vartoję pacientai turėjo reikšmingai didesnę kliniškai reikšmingo bendros sveikatos būklės ir fizinės veiklos (pagal EORTC-C30 klausimyną) pagerėjimo bent 10 balų tikimybę palyginus su gavusiais chemoterapiją: bendros sveikatos būklės Odds santykis (OR) buvo 2,11 (95 % PI – 1,24, 3,67, p = 0,007), o fizinės veiklos OR – 2,79 (95 % PI – 1,50, 5,46, p = 0,002).

Anksčiau gydyti T790M teigiamu NSCLC sirgę pacientai (AURAex ir AURA2 duomenys)

Atlikti 2 vienos grupės atviri klinikiniai tyrimai AURAex (2 fazės tyrimo tęsinio kohorta, n = 201) ir AURA2 (n = 210) su pacientais, sirgusiais EGFR T790M mutacijai teigiamu plaučių vėžiu, progresavusiu gydant vienu ar keliais sisteminio poveikio vaistiniais preparatais, EGFR TKI. Buvo įtraukiami tik pacientai, kurių NSCLC buvo EGFR T790M mutacijai teigiamas (cobas EGFR mutacijos mėginio centrinėje laboratorijoje prieš gydant duomenimis). Ar yra T790M mutacija, taip pat vertinta retrospektyviai (naudojant skriningo metu iš plazmos mėginio gautą ctDNR). Visi pacientai vartojo 80 mg TAGRISSO 1 kartą per parą. Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis šių dviejų tyrimų metu buvo objektyvaus atsako dažnis (angl. Objective Response Rate, ORR) pagal RECIST v1.1, nustatytas atliekant aklą nepriklausomą centrinį vertinimą (angl. Blinded Independent Central Review, BICR). Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo atsako trukmė (angl. Duration of Response, DoR) ir neprogresuojant ligai išgyventas laikotarpis (angl. Progression-Free Survival, PFS).

Į šiuos tyrimus (AURAex ir AURA2) įtrauktų pacientų bendros populiacijos pradinės charakteristikos buvo tokios: amžiaus mediana – 63 metai, 13 % pacientų buvo 75 metų ar vyresni, 68 % – moterys, 36 % – baltieji, 60 % – azijiečiai. Visiems pacientams iki tol taikytas bent vienas ankstesnės eilės gydymas: 31 % (N = 129) – vienos (tik EGFR-TKI), 69 % – (N = 282) 2 ar daugiau. 72 % pacientų niekada nerūkė, 100 % būklė pagal Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) kriterijus buvo įvertinta 0 arba 1. 59 % pacientų turėjo visceralinių metastazių už krūtinės ląstos ribų, iš jų 39 % CNS (jas rodė iš pradžių rasti CNS pažeidimo židiniai, ligos anamnezė ir / arba ankstesnė operacija ir / arba ankstesnis spindulinis gydymas dėl metastazių CNS) ir 29 % kepenyse. 47 % pacientų turėjo metastazių kauluose. PFS stebėjimo trukmės mediana buvo 12,6 mėn.

Aklas nepriklausomas centrinis vertinimas (BICR) parodė, kad 411 anksčiau gydytų EGFR T790M mutacijai teigiamu vėžiu sirgusių pacientų ORR buvo 66 % (95 % PI – 61, 71). Pacientams, kurių atsaką patvirtino BICR, DoR mediana buvo 12,5 mėn. (95 % PI – 11,1, NA). BICR nustatytas ORR AURAex tyrimo metu buvo 62 % (95 % PI – 55, 68), AURA2 tyrimo metu – 70 % (95 % PI – 63, 77). PFS mediana buvo 11,0 mėn. (95 % PI – 9,6, 12,4).

BICR nustatytas objektyvaus atsako dažnis visiems analizuotiems pogrupiams, iš anksto numatytiems pagal gydymo eilę, rasę, amžių ir regioną, buvo didesnis 50 %.

Pirmojo skanavimo (po 6 savaičių) metu atsakas dokumentuotas 85 % (223 iš 262), antrojo (po 12 savaičių) – 94 % (247 iš 262) populiacijos, kurios atsaką buvo galima įvertinti, pacientų.

Veiksmingumas metastazių CNS požiūriu 2 fazės tyrimų (AURAex ir AURA2) metu

BICR įvertino veiksmingumą CNS požiūriu pagal RECISTv 1.1 kriterijus 50 iš 411 pacientų, kuriems pradinio smegenų skanavimo metu rasta išmatuojamų metastazių CNS. CNS ORR buvo 54 % (pasireiškė 27 iš 50 pacientų, 95 % PI – 39,3, 68,2), 12 % šių atsakų buvo visiški.

Klinikinių tyrimų su pacientais, sergančiais EGFR T790M mutacijai teigiamu NSCLC de novo, neatlikta.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti TAGRISSO tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis NSCLC indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Šio vaistinio preparato registracija yra sąlyginė. Tai reiškia, kad laukiama tolesnių duomenų apie šį vaistinį preparatą. Europos vaistų agentūra bent kartą per metus peržiūrės naują informaciją apie šį vaistinį preparatą ir prireikus atnaujins šią PCS.

5.2Farmakokinetinės savybės

Osimertinibo farmakokinetikos rodikliai ištirti sveikų žmonių ir NSCLC sergančių pacientų organizme. Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, tariamasis osimertinibo plazminis klirensas yra 14,2 l/val., tariamasis pasiskirstymo tūris – 997 l, o terminalinis pusinis periodas – maždaug 48 val. Dozių diapazone nuo 20 iki 240 mg AUC ir Cmax didėjo proporcingai dozei. Vartojant osimertinibą 1 kartą per parą, jo susikaupia maždaug trigubai (pusiausvyros ekspozicija susidaro per 15 dienų). Pusiausvyros sąlygomis koncentracija plazmoje 24 val. vartojimo intervalo metu paprastai kinta 1,6 karto ribose.

Absorbcija

Pavartojus TAGRISSO per burną, didžiausios osimertinibo koncentracijos plazmoje susidarymo laiko (tmax) mediana būna 6 val. (diapazonas – nuo 3 iki 24 val.), tačiau kai kuriems pacientams nustatyti keli koncentracijos pikai per pirmąsias 24 val. TAGRISSO absoliutus biologinis prieinamumas yra 70 % (90 % PI – nuo 67 iki 73 %). Remiantis 80 mg klinikinės farmakokinetikos pacientų organizme tyrimo duomenimis, maistas neturi kliniškai reikšmingos įtakos osimertinibo biologiniam

prieinamumui: AUC padidėjo 6 % (90 % PI nuo -5 iki 19), o Cmax sumažėjo 7 % (90 % PI nuo -19 iki 6). Skrandžio pH 5 dienas didinus omeprazolu, sveikiems savanoriams 80 mg osimertinibo tablečių

sukelta ekspozicija nepakito (AUC ir Cmax padidėjo atitinkamai 7 % ir 2 %, ekspozicijos 90 % PI santykis buvo 80-125 % ribose).

Pasiskirstymas

Populiaciniai apskaičiavimai parodė, kad vidutinis osimertinibo pusiausvyros pasiskirstymo tūris (Vss/F) yra 997 l (rodo ekstensyvų pasiskirstymą audiniuose). Prie plazmos baltymų prisijungusio osimertinibo kiekio išmatuoti negalima dėl nestabilumo, tačiau dėl fizinių ir cheminių savybių jis turėtų būti didelis. Taip pat nustatyta, kad osimertinibas kovalentinėmis jungtimis prisijungia prie žiurkės ir žmogaus plazmos baltymų, žmogaus serumo albumino bei žiurkės ir žmogaus hepatocitų.

Biotransformacija

In vitro tyrimų duomenimis, daugiausia osimertinibo metabolizuoja CYP3A4 ir CYP3A5. Vis dėlto turimi duomenys neleidžia pilnai atmesti ir kitų metabolizmo kelių galimybės. Tyrimų in vitro metu identifikuoti 2 farmakologiškai aktyvūs metabolitai (AZ7550 ir AZ5104) vėliau rasti ir ikiklinikinių tyrimų metu tirtų gyvūnų rūšių bei žmonių plazmoje vartojant osimertinibą per burną. Nustatyta, kad AZ7550 farmakologinio veikimo pobūdis yra panašus į TAGRISSO, o AZ5104 mutavusius ir natūralius EGFR veikia stipriau. Pacientams pavartojus TAGRISSO, abu šie metabolitai plazmoje atsirasdavo lėtai, jų tmax mediana buvo atitinkamai 24 val. (nuo 4 iki 72 val.) ir 24 val. (nuo 6 iki 72 val.). Žmonių plazmoje nepakitęs osimertinibas sudarė 0,8 %, o minėtieji 2 metabolitai – atitinkamai 0,08 % ir 0,07 % viso radioaktyvumo; didžioji radioaktyvių medžiagų dalis buvo kovalentiškai prisijungusi prie plazmos baltymų. AZ5104 ir AZ7550 ekspozicijos geometriniai vidurkiai, apskaičiuoti pagal AUC, sudarė maždaug po 10 % osimertinibo ekspozicijos esant pusiausvyros koncentracijai.

Pagrindiniai osimertinibo metabolizmo būdai yra oksidacija ir dealkilinimas. Žmonių šlapimo ir išmatų mėginiuose rasta bent 12 metabolitų, bent 5 iš jų kiekis viršijo 1 % dozės. Nepakitusio osimertinibo, AZ5104 ir AZ7550 kiekiai sudarė atitinkamai maždaug 1,9, 6,6 ir 2,7 %, o cisteinilo junginio (M21) ir nežinomo metabolito (M25) – atitinkamai 1,5 % ir 1,9 % dozės.

In vitro tyrimų duomenimis, kliniškai reikšmingos osimertinibo koncentracijos konkurenciniu būdu slopina CYP 3A4/5, bet ne CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ar 2E1. Tyrimų in vitro

duomenimis, kliniškai reikšmingos osimertinibo koncentracijos neslopina kepenų UGT1A1 ir UGT2B7. Galimas žarnų UGT1A1 slopinimas, bet jo klinikinė reikšmė neaiški.

Eliminacija

Pavartojus vieną 20 mg dozę per burną, per 84 mėginių rinkimo dienas 67,8 % jos rasta išmatose (1,2 % nepakitusios veikliosios medžiagos pavidalo), o 14,2 % (0,8 % nepakitusios veikliosios

medžiagos pavidalo) – šlapime. Nepakitęs osimertinibas sudarė maždaug 2 % (0,8 % šlapime ir 1,2 % išmatose).

Sąveika su baltymais-nešikliais

Tyrimų in vitro duomenimis, osimertinibas nėra OATP1B1 ar OATP1B3 substratas. In vitro kliniškai reikšmingos osimertinibo koncentracijos neslopina OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ir MATE2K. Vis dėlto sąveikos su MATE1 ir OCT2 substratais galimybės atmesti negalima.

Osimertinibo poveikis P-gp ir BCRP

In vitro tyrimų duomenimis, osimertinibas yra P glikoproteino ir atsparumo krūties vėžiui baltymo (angl. breast cancer resistance protein, BCRP) substratas, tačiau kliniškai reikšmingos jo sąveikos su kitais vaistiniais preparatais vartojant terapines dozes neturėtų pasireikšti. Be to, tyrimų in vitro duomenimis osimertinibas slopina BCRP ir P-gp. Sąveika, susijusi su PXR reguliuojamais fermentais, išskyrus CYP3A4, netirta (žr. 4.5 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Populiacinės farmakokinetikos analizės (n = 1088) neparodė kliniškai reikšmingo ryšio tarp numatomos pusiausvyros ekspozicijos (AUCss) bei paciento amžiaus (nuo 25 iki 91 metų), lyties (65 % buvo moterys), rasės (įskaitant baltuosius, azijiečius, japonus, kinus ir ne baltuosius ne azijiečius) ir rūkymo (analizuoti 27 esamų ir 329 buvusių rūkalių duomenys). Populiacinė farmakokinetikos analizė parodė, kad kūno svoris (nuo 89 kg iki 43 kg) yra reikšmingas veiksnys, keičiantis numatomą osimertinibo AUCss mažiau kaip 20 % (kvantiliai nuo 95 % iki 5 %) palyginus su vidurinio kūno svorio (60 kg) pacientais. Įvertinus mažiausią ir didžiausią tiriamųjų kūno svorį (nuo < 43 kg iki > 89 kg), AZ5104 metabolito dalis buvo nuo 11,8 % iki 9,6 %, o AZ7550 – nuo 12,8 % iki 8,1 %. Populiacinė farmakokinetikos analizė parodė, kad albumino koncentracija serume

yra vienas iš faktorių, turinčių reikšmingos įtakos osimertinibo pusiausvyros AUCss (ji turėtų kisti nuo -15 % iki +30 % albumino koncentracijai kintant nuo 29 iki 46 g/l [kvantiliai nuo 95 % iki 5 %] palyginus su pusiausvyros AUCss esant vidurinei pradinei albumino koncentracijai, t.y. 39 g/l). Šie nuo kūno svorio ar pradinės albumino koncentracijos skirtumų priklausomi ekspozicijos skirtumai kliniškai reikšmingais nelaikomi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Daugiausia osimertinibo eliminuojama per kepenis, todėl sutrikusią kepenų funkciją turinčių pacientų ekspozicija gali būti didesnė. Farmakokinetikos sutrikusią kepenų funkciją turinčių pacientų organizme tyrimų neatlikta. Populiacinė farmakokinetikos analizė ryšio tarp kepenų funkcijos rodiklių (ALT, AST, bilirubino koncentracijos) ir osimertinibo ekspozicijos neparodė, tačiau parodė sutrikusios kepenų funkcijos rodiklio – albumino – koncentracijos serume įtaką osimertinibo farmakokinetikai. Į klinikinius tyrimus neįtraukta pacientų, kurių AST arba ALT koncentracija buvo daugiau kaip 2,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą (VNR), daugiau kaip 5 kartus didesnė už VNR dėl piktybinės ligos arba bendrojo bilirubino koncentracija buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnė už VNR. Farmakokinetikos 104 lengvai sutrikusią kepenų funkciją, 8 vidutiniškai sutrikusią kepenų funkciją ir 972 normalią kepenų funkciją turinčių pacientų organizme analizė parodė panašią osimertinibo ekspoziciją. Sunkiai sutrikusią kepenų funkciją turinčių pacientų tyrimų duomenų yra nedaug (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Farmakokinetikos sutrikusią inkstų funkciją turinčių pacientų organizme tyrimų neatlikta. 471 lengvai sutrikusią inkstų funkciją (kreatinino klirensas nuo 60 iki < 90 ml/min.), 208 vidutiniškai inkstų funkciją (kreatinino klirensas nuo 30 iki < 60 ml/min.), 5 sunkiai sutrikusią inkstų funkciją (kreatinino

klirensas nuo 15 iki < 30 ml/min.) ir 402 normalią inkstų funkciją (kreatinino klirensas ≥ 90 ml/min.) turėjusių pacientų populiacinės farmakokinetinės analizės duomenimis, osimertinibo ekspozicija jiems visiems yra panaši. Vis dėlto pažymėtina, kad sunkiai sutrikusi inkstų funkcija gali turėti įtakos per kepenis šalinamų vaistinių preparatų eliminacijai. Mažesnis kaip 15 ml/min. kreatinino klirensas buvo neįtraukimo į klinikinius tyrimus kriterijus.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pagrindiniai kartojamų dozių toksiškumo tyrimų radiniai žiurkėms ir šunims buvo atrofiniai, uždegiminiai ir (arba) degeneraciniai ragenos (šunų oftalmologinis tyrimas parodė sumažėjusį skaidrumą ir drumstis), virškinimo trakto (įskaitant liežuvį), odos, vyriškų ir moteriškų lytinių organų epitelio pokyčiai bei antriniai blužnies pokyčiai. Jų rasta esant mažesnei koncentracijai plazmoje negu susidaro terapinę 80 mg dozę vartojantiems pacientams. Po 1 mėn. vaistinio preparato vartojimo rasti pokyčiai didžiąja dalimi praėjo per vėlesnį mėnesį, išskyrus tai, kad kai kurie ragenos pokyčiai išnyko tik dalinai.

Ikiklinikiniais duomenimis, osimertinibas ir jo metabolitas AZ5104 slopina h-ERG kanalus, todėl negalima atmesti QTc intervalo prailgėjimo galimybės.

Kancerogenezė ir mutagenezė

Osimertinibo kancerogeniškumo tyrimų neatlikta. Mėginiai in vitro ir in vivo osimertinibo sukeltų genetinių pažeidimų neparodė.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Žiurkių ir šunų, gavusių osimertinibo 1 mėn. ar ilgiau, sėklidėse rasta degeneracinių pokyčių, taip pat nustatytas sumažėjęs žiurkių patinų vaisingumas jiems davus osimertinibo 3 mėn. Šie pokyčiai nustatyti esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms plazmoje. Patologiniai žiurkių sėklidžių pokyčiai, atsiradę 1 mėn. joms davus osimertinibo, buvo laikini, tačiau negalima padaryti tvirtos išvados, ar atitinkami šunų sėklidžių pokyčiai taip pat yra laikini.

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, osimertinibas gali sutrikdyti moteriškos lyties individų vaisingumą. Kartojamų dozių toksiškumo tyrimų metu duodant žiurkėms osimertinibo 1 mėn. ar ilgiau, dažniau nebūdavo rujos periodų, kiaušidėse degeneruodavo geltonkūniai bei išplonėdavo gimdos ir makšties epitelis esant kliniškai reikšmingos koncentracijoms plazmoje. Kiaušidžių pokyčiai, atsiradę 1 mėn. davus šio vaistinio preparato, buvo laikini. Žiurkių patelių vaisingumo tyrimo metu osimertinibo

20 mg/kg paros dozė, kuri maždaug atitinka rekomenduojamą 80 mg paros dozę žmogui, neturėjo įtakos rujos ciklui ir apvaisintų patelių skaičiui, tačiau sukėlė embrionų žuvimų vaikingumo laikotarpio pradžioje. Nustatyta, kad šie pokyčiai praeina per 1 mėn. po paskutinės dozės skyrimo.

Atliekant modifikuotą poveikio žiurkių embrionų ir vaisių vystymuisi tyrimą, vaikingoms žiurkėms iki embriono implantacijos duotas osimertinibas sukėlė embrionų žuvimų. Šis poveikis nustatytas nuo dozės, kurią vaikingos patelės toleravo (20 mg/kg) ir esant ekspozicijai (pagal bendrą AUC), kuri atitinka susidarančią žmogui vartojant rekomenduojamą 80 mg paros dozę. 20 mg/kg ir didesnės dozės organogenezės metu sumažino vaisių svorį, tačiau kenksmingo išorinio ar vidinio morfologinio poveikio vaisiui nesukėlė. Žiurkių patelėms davus 20 mg/kg ir daugiau osimertinibo visą vaikingumo laikotarpį ir laktacijos pradžioje, nustatyta osimertinibo ir jo metabolitų ekspozicija žindomiems jaunikliams, sumažėjęs jų išgyvenimas ir prastas augimas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdyje

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Natrio stearilfumaratas

Tabletės plėvelėje

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 3350

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Juodasis geležies oksidas (E 172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Al/Al perforuotos dalomosios lizdinės plokštelės. Dėžutėje yra 30 x 1 tablečių (3 lizdinės plokštelės). Al/Al perforuotos dalomosios lizdinės plokštelės. Dėžutėje yra 28 x 1 tabletės (4 lizdinės plokštelės). Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Švedija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2016 m. vasario 02 d

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai