Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTandemact
ATC kodasA10BD06
Sudėtispioglitazone / glimepiride
GamintojasTakeda Pharma A/S

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tandemact 30 mg/2 mg tabletės

Tandemact 30 mg/4 mg tabletės

Tandemact 45 mg/4 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tandemact 30 mg/2 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 30 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu) ir 2 mg glimepirido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

kiekvienoje tabletėje yra apie 125 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 skyrių).

Tandemact 30 mg/4 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 30 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu) ir 4 mg glimepirido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

kiekvienoje tabletėje yra apie 177 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 skyrių).

Tandemact 45 mg/4 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 45 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu) ir 2 mg glimepirido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

kiekvienoje tabletėje yra apie 214 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Tandemact 30 mg/2 mg tabletės

Balta arba balsva, apvali, išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „4833 G“, kitoje – „30/2“.

Tandemact 30 mg/4 mg tabletės

Balta arba balsva, apvali, išgaubta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „4833 G“, kitoje – „30/4“.

Tandemact 45 mg/4 mg tabletės

Balta arba balsva, apvali, plokščia tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „4833 G“, kitoje – „45/4“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Tandemact yra antro pasirinkimo vaistas, skiriamas sergančių II tipo cukriniu diabetu suaugusių pacientų gydymui, kurie netoleruoja metformino arba kuriems metformino vartoti draudžiama, ir kurie jau buvo gydomi pioglitazono ir glimepirido deriniu.

Praėjus 3–6 mėn. nuo gydymo pioglitazonu pradžios, reikia įvertinti gydymo efektyvumą (pvz., nustatyti, kiek sumažėjo HbA1c rodiklis). Pacientams, kurių atsakas į gydymą yra nepakankamas, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti. Atsižvelgiant į galimą ilgalaikio gydymo pioglitazonu riziką, vaistinio preparato išrašantis gydytojas tolesniais įprastiniais tyrimais turi patvirtinti palankaus pioglitazono poveikio išlikimą (žr. 4.4 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama kartą per parą vartojama Tandemact dozė yra viena tabletė.

Pacientams pranešus apie hipoglikemiją, reikia sumažinti Tandemact dozę arba pradėti gydymą laisvu vaistinių preparatų deriniu.

Jeigu pacientas vartoja pioglitazoną kartu su kitu sulfonilkarbamidu (ne glimepiridu), prieš pradedant vartoti Tandemact, būsenai stabilizuoti turi būti skiriama pioglitazono su glimepiridu.

Specifinės pacientų grupės

Senyvi pacientai

Gydytojas gydymą turi pradėti mažiausia įmanoma doze, kurią reikia didinti palaipsniui, ypač jei pioglitazonas derinamas su insulinu (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas“).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, turintiems sunkių inkstų funkcijos sutrikimų (kreatinino klirensas < 30 ml/min., žr. 4.3 skyrių), Tandemact vartoti negalima.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tandemact negalima skirti pacientams, turintiems kepenų veiklos sutrikimų (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Tandemact saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tabletės vartojamos per burną prieš pat pirmąjį pagrindinį valgymą ar jo metu. Tabletę reikia praryti visą, užgeriant stikline vandens.

4.3Kontraindikacijos

Tandemact neskiriamas pacientams, kuriems:

-padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai, kitiems sulfonilkarbamidams ar sulfonamidams;

-širdies nepakankamumas ar buvęs širdies nepakankamumas (NYHA laipsnis nuo I iki IV);

-yra arba anksčiau buvo šlapimo pūslės vėžys;

-neištirta makroskopinė hematurija;

-kepenų funkcijos sutrikimas;

-I tipo cukrinis diabetas;

-diabetinė koma;

-diabetinė ketoacidozė;

-sunkūs inkstų veiklos sutrikimai (kreatinino klirensas < 30 ml/min.);

-nėštumas;

-žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nėra atlikta klinikinių tyrimų, kur kartu su Tandemact arba kartu vartojamais glimepiridu ir pioglitazonu būtų skiriama kitų cukraus kiekį mažinančių geriamųjų vaistinių preparatų.

Hipoglikemija

Jeigu valgoma nereguliariai ar kai kurie valgymai praleidžiami, gydymas Tandemact dėl sulfonilkarbamido komponento gali sukelti hipoglikemiją. Simptomus beveik visada galima greitai sureguliuoti nedelsiant pavartojus angliavandenių (cukraus). Dirbtiniai saldikliai neveiksmingi.

Pagal kitų sulfonilkarbamidų vartojimo patirtį žinoma, kad nepaisant pirminių sėkmingų priemonių nuo hipoglikemijos, pastaroji gali pasikartoti. Sunkią arba užsitęsusią hipoglikemiją, tik laikinai sureguliuojamą įprastiniais cukraus kiekiais, reikia nedelsiant gydyti medicinos įstaigoje, kartais reikia pacientą hospitalizuoti.

Gydymo Tandemact metu reikia reguliariai stebėti glikemiją.

Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas

Vartojant pioglitazoną, organizme gali susilaikyti skysčiai, dėl to gali pasunkėti ar prasidėti širdies nepakankamumas. Pacientų, turinčių bent vieną stazinio širdies nepakankamumo išsivystymo rizikos faktorių (pvz., patyrusių miokardo infarktą arba sirgusių simptomine vainikinių arterijų liga, ar senyvas amžius), gydymą reikia pradėti nuo mažiausios tiekiamos pioglitazono dozės ir ją didinti palaipsniui. Būtina sekti, ar pacientams, ypač tiems, kurių sumažėjęs širdies rezervas, neatsiranda širdies nepakankamumo simptomų, nedidėja kūno svoris arba nepasireiškia edema. Po preparato pasirodymo rinkoje gauta duomenų, kad kai kuriems pioglitazonu ir insulinu gydomiems pacientams arba pacientams, kurie širdies nepakankamumu buvo sirgę anksčiau, pasireiškė širdies nepakankamumas. Kadangi ir insulino, ir pioglitazono vartojimas yra susijęs su skysčių susilaikymu organizme, todėl šių medikamentų vartojant kartu gali padidėti edemos rizika. Po vaisto patekimo į rinką taip pat buvo gauta pranešimų apie pacientų, kartu vartojusių pioglitazono ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, įskaitant COX-2 inhibitorius, periferinės edemos ir širdies nepakankamumo atvejus. Pablogėjus širdies būklei, Tandemact vartojimą reikia nutraukti.

Pioglitazono terapijos pasekmės širdžiai ir kraujagyslėms buvo tiriamos jaunesniems kaip 75 metų pacientams, sergantiems 2-jo tipo cukriniu diabetu ir prieš gydymą patvirtinta sunkia stambiųjų kraujagyslių liga. Pioglitazono ar placebo buvo skiriama kartu su vartojamais vaistiniais preparatais nuo diabeto ir širdies bei kraujagyslių sutrikimų; gydymas truko iki 3,5 metų. Šio tyrimo metu gauta daugiau pranešimų apie širdies nepakankamumą, tačiau tyrimo dalyvių mirštamumas nepadidėjo.

Senyviems pacientams

Derinys su insulinu senyvo amžiaus pacientams, dėl padidėjusios sunkios širdies nepakankamumo rizikos, turi būti vartojamas atsargiai.

Atsižvelgiant į su amžiumi susijusią riziką (ypač šlapimo pūslės vėžio, kaulų lūžių ir širdies nepakankamumo), gydant senyvo amžiaus pacientus, reikia atidžiai apsvarstyti naudos ir rizikos santykį tiek prieš gydymą, tiek jo metu.

Šlapimo pūslės vėžys

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, pioglitazonu gydytiems pacientams

šlapimo pūslės vėžio dažnis buvo didesnis (19 atvejų 12506 pacientams; 0,15 ) negu kontrolinės grupės pacientams (7 atvejai 10212 pacientų; 0,07 ), rizikos santykis 2,64 (95 PI: 1,11–6,31; P 0,029). Atmetus pacientus, kuriems šlapimo pūslės vėžio diagnozės metu tiriamojo vaistinio preparato ekspozicijos trukmė buvo trumpesnė negu vieneri metai, pioglitazonu gydytiems pacientams buvo diagnozuoti 7 šlapimo pūslės vėžio atvejai (0,06 ), o kontrolinės grupės pacientams 2 atvejai (0,02 ). Epidemiologinių tyrim ų rezultatai taip pat rodo mažą šlapimo pūslės vėžio rizikos padidėjimą pioglitazonu gydomiems sergantiesiems cukriniu diabetu, tačiau ne visų tyrimų metu buvo nustatyta statistiškai reikšminga padidėjusi rizika.

Šlapimo pūslės vėžio rizikos veiksniai turi būti įvertinti prieš pradedant gydymą pioglitazonu (rizika apima amžių, rūkymo istoriją, tam tikrų profesinių ar chemoterapijos medžiagų, pvz., ciklofosfamido, ekspoziciją arba ankstesnį dubens srities spindulinį gydymą). Bet kokia makroskopinė hematurija turi būti ištirta prieš pradedant gydymą pioglitazonu.

Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jeigu gydymo metu atsiranda makroskopinė hematurija ar kitų simptomų, tokių kaip dizurija arba staigus noras šlapintis.

Kepenų funkcija

Po to, kai pioglitazonas ir glimepiridas pateko į rinką, gauta retų pranešimų apie kepenų fermentų koncentracijos padidėjimą ir kepenų ląstelių funkcijos sutrikimą (žr. 4.8 skyrių). Gauta duomenų apie labai retus mirties atvejus, tačiau priežastinis ryšys nebuvo nustatytas.

Todėl Tandemact vartojantiems pacientams rekomenduojama periodiškai nustatyti kepenų fermentų kiekį. Jį būtina nustatyti visiems pacientams prieš pradedant gydyti Tandemact. Jeigu kepenų fermentų koncentracija yra padidėjusi (ALAT > 2,5 karto viršija viršutinę normos ribą) arba jeigu yra kitokių kepenų ligos požymių, Tandemact pradėti gydyti negalima.

Pradėjus gydyti Tandemact, rekomenduojama periodiškai tirti kepenų fermentų kiekį, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Jeigu vartojant Tandemact nustatoma, kad ALAT koncentracija yra 3 kartus didesnė už viršutinę normos ribą, tyrimą reikia kuo greičiau atlikti iš naujo. Jeigu ALAT kiekis išlieka daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, gydymą reikia nutraukti. Jeigu pacientui atsiranda kepenų funkcijos sutrikimui būdingų simptomų (nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, anoreksija ir (ar) šlapimo patamsėjimas), reikia nustatyti kepenų fermentų kiekį. Atsižvelgiant į paciento būklę, nusprendžiama, ar tęsti gydymą, laukiant tyrimo rezultatų. Pasireiškus geltai, šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

Kūno svorio didėjimas

Klinikinių tyrimų metu nustatyta glaudi pioglitazono ir sulfonilkarbamido (vartojamų kartu ar atskirai) sąsaja su nuo dozės priklausomu kūno svorio didėjimu, kuris gali būti susijęs su riebalų kaupimusi ir, tam tikrais atvejais, su skysčių susilaikymu. Kai kuriais atvejais kūno svorio padidėjimas gali reikšti širdies nepakankamumą, todėl jį reikia atidžiai sekti. Sudedamoji diabeto gydymo dalis yra dieta. Pacientus būtina įspėti, kad jie laikytųsi kalorijas reguliuojančios dietos.

Kraujas

Gydant glimepiridu retkarčiais pasitaiko hematologinių pakitimų (žr. 4.8 skyrių), todėl gydymo Tandemact metu reikia reguliariai tirti kraują (ypač leukocitų ir trombocitų kiekį).

Gydymo pioglitazonu metu šiek tiek sumažėjo vidutinis hemoglobino kiekis (4% santykinis sumažėjimas) ir hematokrito rodmuo (4,1% santykinis sumažėjimas), atitinkantys kraujo atskiedimą. Lyginamųjų kontroliuojamųjų pioglitazono tyrimų metu panašių pokyčių atsirado ir metforminą vartojusiems pacientams (santykinis hemoglobino ir hematokrito sumažėjimas buvo atitinkamai 3–4% ir 3,6–4,1%), kiek mažiau tai pasireiškė sulfonilkarbamidą ir insuliną vartojusiems pacientams (santykinis hemoglobino sumažėjimas 1–2% ir hematokrito sumažėjimas 1–3,2%).

Sulfonilkarbamido preparatais gydomiems pacientams, sergantiems gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės (G6PD) nepakankamumu, gali išsivystyti hemolizinė anemija. Kadangi glimepiridas priklauso sulfonilkarbamido vaistinių preparatų cheminei grupei, juo gydyti G6PD nepakankamumu sergančius pacientus reikia atsargiai ir apsvarstyti alternatyvaus gydymo preparatais be sulfonilkarbamido galimybę.

Akių sutrikimai

Po registracijos gauta pranešimų apie naujai prasidėjusią arba paryškėjusią diabetinę geltonosios dėmės (toliau – dėmės) edemą kartu su regėjimo sutrikimu, vartojant tiazolidindionus, įskaitant pioglitazoną. Daug šių pacientų pranešė apie kartu esančią periferinę edemą. Neaišku, ar yra tiesioginis ryšys tarp pioglitazono vartojimo ir dėmės edemos, tačiau skiriantys vaistinius preparatus asmenys turėtų pagalvoti apie galimą dėmės edemą, jeigu pacientai praneša apie regos pablogėjimą; turi būti atliktas atitinkamas oftalmologinis stebėjimas.

Policistinių kiaušidžių sindromas

Dėl sustiprėjusio insulino poveikio pioglitazonu gydomoms pacientėms, kurioms yra policistinių kiaušidžių sindromas, gali atsinaujinti ovuliacija. Šios pacientės gali pastoti. Jas reikia įspėti apie tokią galimybę; jei pacientė nori pastoti ar pastoja, gydymą šiuo preparatu reikia nutraukti (žr. 4.6 skyrių).

Kita

Bendra nepageidaujamos reakcijos kaulų lūžio atvejų, įvykusių dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontroliuojamojo klinikinio tyrimo (žr. 4.8 skyrių) metu, analizė rodo kaulų lūžio dažnio padidėjimą moterims.

100 moterų, vartojusių pioglitazono, per metus kaulų lūžių dažnis buvo 1,9, 100 moterų, vartojusių lyginamojo preparato, 1,1. Remiantis šiais duomenimis, kaulų lūžio rizikos perviršis

100 pioglitazono vartojusių moterų per metus yra 0,8 atvejai.

Kai kurie epidemiologiniai tyrimai parodė panašiai padidėjusią kaulų lūžio riziką tiek vyrams, tiek moterims.

Ilgalaikio pacientų gydymo pioglitazonu metu kaulų lūžio riziką reikia turėti omenyje (žr. 4.8 skyrių).

Kartu su citochromo P 450 2C8 inhibitoriais (pvz., gemfibroziliu) arba induktoriais (pvz., rifampicinu) pioglitazonu reikia gydyti atsargiai. Būtina dažnai tirti gliukozės kiekį kraujyje. Svarstytinas pioglitazono dozės tikslinimas rekomenduojamų dozių ribose arba diabeto gydymo keitimas (žr.

4.5 skyrių).

Tablečių sudėtyje yra laktozės monohidrato, todėl jų negalima vartoti pacientams, turintiems retus paveldimus sutrikimus – galaktozės netoleravimą, Lapp laktazės nepakankamumą arba gliukozės-galaktozės malabsorbciją.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Neatlikta jokių formalių Tandemact sąveikos tyrimų, tačiau veikliąsias medžiagas vartojant su kitais preparatais klinikinėmis sąlygomis netikėtos sąveikos nebuvo. Toliau pateikiama turima informacija apie atskiras veikliąsias medžiagas (pioglitazoną ir glimepiridą).

Pioglitazonas

Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant gemfibrozilio (citochromo P450 2C8 inhibitorius),

3 kartus padidėja pioglitazono AUC. Todėl kartu su gemfibroziliu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti mažinti. Būtina atidžiai kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje (žr. 4.4 skyrių). Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant rifampicino (citochromo P450 2C8 induktorius), 54% sumažėja pioglitazono AUC. Kartu su rifampicinu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti didinti. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę (žr. 4.4 skyrių).

Sąveikos tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas reikšmingo poveikio digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikai ar farmakodinamikai nedaro. Pioglitazoną vartojant kartu su sulfonilkarbamidais, poveikio sulfonilkarbamidų farmakokinetikai nepastebėta. Tyrimų

rezultatai rodo, jog žmogaus organizme svarbiausių indukuojamų citochromo P450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 preparatas neindukuoja. Tyrimais in vitro nustatyta, kad preparatas neslopina citochromo P450 potipių. Jokios sąveikos su šių enzimų perdirbamomis medžiagomis, pvz., geriamaisiais kontraceptikais, ciklosporinu, kalcio kanalų blokatoriais ir HMGCoA reduktazės inhibitoriais nesitikima.

Glimepiridas

Glimepiridą vartojant tuo pačiu metu su tam tikrais vaistiniais preparatais, gali padidėti arba sumažėti glimepirido hipoglikeminis poveikis. Dėl šios priežasties kitus vaistinius preparatus kartu su Tandemact galima naudoti tik žinant (arba paskyrus) gydytojui.

Remiantis patirtimi su glimepiridu ir kitais sulfonilkarbamidais, minėtina tokia galima sąveika.

Gliukozės kiekį kraujyje mažinantis poveikis gali sustiprėti ir kai kurias atvejais hipoglikemija gali pasireikšti, jei kartu vartojama kuri nors iš šių veikliųjų medžiagų, pvz.:

fenilbutazonas, azapropazonas ir oksifenbutazonas, insulinas ir geriamieji antidiabetiniai vaistai, metforminas,

salicilatai ir p-amino-salicilo rūgštis,

anaboliniai steroidai ir vyriškieji lytiniai hormonai, chloramfenikolis,

klaritromicinas,

kumarino grupės antikoaguliantai, dizopiramidas,

fenfluraminas,

fibratai,

AKF inhibitoriai, fluoksetinas, alopurinolis,

simpatikoliziniai preparatai, ciklo-, tro- ir ifosfamidai, sulfinpirazonas,

kai kurie ilgai veikiantys sulfonamidai, tetraciklinai,

MAO inhibitoriai,

chinolono grupės antibiotikai, probenicidas,

mikonazolas,

pentoksifilinas (didelė dozė parenteriniu būdu), tritokvalinas,

flukanazolas.

Gliukozės kiekį kraujyje mažinantis poveikis gali susilpnėti, todėl gali padidėti gliukozės koncentracija kraujyje kartu vartojant šių veikliųjų medžiagų:

estrogenų ir progestagenų, saluretikų ir tiazininių diuretikų,

skydliaukę stimuliuojančių preparatų, gliukokortikoidų, fenotiazino derivatų, chlorpromazino,

adrenalino ir simpatomimetikų,

nikotino rūgšties (didelės dozės) ir nikotino rūgšties derivatų, vidurius laisvinančių vaistinių preparatų (ilgai vartojant), fenitoino, diazoksido,

gliukagono, barbitūratų ir rifampicino, acetazolamido.

H2 receptorių antagonistai, betablokatoriai, klonidinas ir rezerpinas gali ir stiprinti, ir silpninti gliukozės kiekį kraujyje mažinantį poveikį.

Dėl simpatinės nervų sistemos tonusą mažinančių vaistinių preparatų, pvz., betablokatorių, klonidino, guanetidino ir rezerpino, poveikio gali susilpnėti ar visai išnykti adrenerginės hipoglikemijos kontrareguliacijos požymiai.

Alkoholis gali nenuspėjamai sustiprinti arba susilpninti glimepirido gliukozės kiekį kraujyje mažinantį poveikį.

Glimepiridas gali arba sustiprinti, arba susilpninti kumarino darinių poveikį.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / Vyrų ir moterų kontracepcija

Tandemact nerekomenduojama vartoti vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių. Jei pacientė nori pastoti, gydymą Tandemact būtina nutraukti.

Nėštumas

Rizika, susijusi su pioglitazono vartojimu

Reikiamų duomenų apie pioglitazono vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Rizika, susijusi su glimepirido vartojimu

Nėra pakankamų duomenų apie glimepirido vartojimą nėštumo metu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, kuris tikriausiai yra susijęs su glimepirido farmakologiniu veikimu (hipoglikemija).

Tandemact negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Jei pacientė pastoja, gydymą Tandemact būtina nutraukti.

Žindymas

Sulfonilkarbamidų derivatai, kaip glimepiridas, patenka į motinos pieną. Pioglitazono rasta maitinančių žiurkių piene. Nežinoma, ar pioglitazono išsiskiria į motinos pieną.

Tandemact negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų vaisingumo tyrimų metu poveikio poravimuisi, apvaisinimui ar vaisingumo indeksui nebuvo.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tandemact gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai.

Glimepirido sukeliama hipoglikemija arba hiperglikemija, arba, pavyzdžiui, regos sutrikimai gali neigiamai paveikti paciento gebėjimą susikaupti ir reaguoti. Tai gali būti pavojinga tais atvejais, kai šie gebėjimai ypač svarbūs (pvz., vairuojant automobilį arba valdant mechanizmus).

Pacientus būtina įspėti imtis priemonių, siekiant išvengti hipoglikemijos vairavimo metu. Tai ypač svarbu pacientams, kurie mažiau žino arba nežino pradinių hipoglikemijos požymių arba kuriems dažnai kyla hipoglikemija. Reikia apsvarstyti, ar tikslinga vairuoti arba valdyti mechanizmus tokiomis aplinkybėmis.

Pacientai, kuriems atsirado regos sutrikimų, vairuoti ar valdyti mechanizmus turi atsargiai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Buvo atlikti kartu vartojamų pioglitazono ir glimepirido klinikiniai tyrimai (žr. 5.1 skyrių). Hipoglikeminių reakcijų dažniausiai atsiranda iš karto po vaistinio preparato pavartojimo, jas lemia sulfonilkarbamidinė sudedamoji Tandemact dalis. Greitą simptomų kontrolę beveik visada galima pasiekti nedelsiant pavartojus angliavandenių (cukraus). Tokia reakcija yra sunki, ji gali atsirasti nedažnai (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100) (žr. 4.4 skyrių). Retai (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) gali atsirasti vidutinio sunkumo ar sunki trombocitopenija, leukopenija, eritrocitopenija, granulocitopenija, agranulocitozė, hemolizinė anemija ir pancitopenija (žr. 4.4 skyrių). Dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) gali atsirasti kitokių reakcijų, tokių kaip kaulų lūžiai, kūno svorio didėjimas ir edema (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelės forma

Dvigubai koduotų tyrimų metu bei po preparato pasirodymo rinkoje pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos išvardytos naudojant MedDRA rekomenduojamus terminus pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio dažnio ir sunkumo tvarka.

Nepageidaujama reakcija

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

 

Pioglitazonas

Glimepiridas

Tandemact

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

viršutinių kvėpavimo takų infekcija

dažni

 

dažni

sinusitas

nedažni

 

nedažni

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

 

 

 

(tarp jų cistos ir polipai)

 

 

 

šlapimo pūslės vėžys

nedažni

 

nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

kraujo parametrų pokytis1

 

reti

reti

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

alerginis šokas2

 

labai reti

labai reti

alerginis vaskulitas2

 

labai reti

labai reti

padidėjęs jautrumas ir alerginės reakcijos3

dažnis

 

dažnis

 

nežinomas

 

nežinomas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

hipoglikemija

 

 

nedažni

apetito padidėjimas

 

 

nedažni

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

galvos svaigimas

 

 

dažni

hipestezija

dažni

 

dažni

galvos skausmas

 

 

nedažni

nemiga

nedažni

 

nedažni

Akių sutrikimai

 

 

 

regos sutrikimas4

dažni

 

nedažni

geltonosios dėmės edema

dažnis

 

dažnis

 

nežinomas

 

nežinomas

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

galvos sukimasis

 

 

nedažni

Nepageidaujama reakcija

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

 

Pioglitazonas

Glimepiridas

Tandemact

Virškinimo trakto sutrikimai5

 

 

 

pilvo pūtimas

 

 

dažni

vėmimas

 

labai reti

labai reti

viduriavimas

 

labai reti

labai reti

pykinimas

 

labai reti

labai reti

pilvo skausmas

 

labai reti

labai reti

pilvo tempimas

 

labai reti

labai reti

skrandžio pilnumo pojūtis

 

labai reti

labai reti

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai6

 

 

 

hepatitas

 

labai reti

labai reti

kepenų funkcijos sutrikimas (su cholestaze ir

 

labai reti

labai reti

gelta)

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

prakaitavimas

 

 

nedažni

padidėjęs jautrumas šviesai

 

labai reti

labai reti

dilgėlinė2

 

dažnis

dažnis

 

 

nežinomas

nežinomas

niežulys2

 

dažnis

dažnis

 

 

nežinomas

nežinomas

išbėrimas2

 

dažnis

dažnis

 

 

nežinomas

nežinomas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

kaulo lūžis7

dažni

 

dažni

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

gliukozurija

 

 

nedažni

proteinurija

 

 

nedažni

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

edema8

 

 

dažni

nuovargis

 

 

nedažni

Tyrimai

 

 

 

kūno svorio didėjimas9

dažni

dažni

dažni

laktatdehidrogenazės koncentracijos padidėjimas

 

 

nedažni

natrio koncentracijos serume sumažėjimas

 

labai reti

labai reti

alanino aminotransferazės koncentracijos

dažnis

 

dažnis

padidėjimas10

nežinomas

 

nežinomas

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

1Gali pasireikšti vidutinio ir sunkaus laipsnio trombocitopenija, leukopenija, eritrocitopenija, granulocitopenija, agranulocitozė, hemolizinė anemija ir pancitopenija. Šie pokyčiai paprastai išnyksta nustojus vartoti vaistinį preparatą.

2Labai retais atvejais lengvos padidėjusio jautrumo reakcijos gali tapti sunkiomis, pasireiškiančiomis dusuliu, sumažėjusiu kraujospūdžiu ir kartais šoku. Odos padidėjusio jautrumo reakcijos gali pasireikšti niežuliu, bėrimu ir dilgėline. Galima kryžminė alerginė reakcija su sulfonilkarbamidais, sulfonamidais ar panašiais dariniais.

3Po vaisto pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas pacientams, vartojusiems pioglitazoną. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema bei dilgėline.

4Regos sutrikimas, priklausantis nuo gliukozės kiekio kraujyje pokyčio ir atsirandantis dėl laikino lęšiuko pabrinkimo ir refrakcijos indekso pokyčio, pasireiškė daugiausia gydymo pradžioje, kaip ir vartojant kitokių gliukozės kiekį kraujyje mažinančių preparatų.

5Virškinimo trakto sutrikimai pasireiškia labai retai ir tik retai reikia nutraukti gydymą.

6Gali padidėti kepenų fermentų aktyvumas. Labai retais atvejais gali išsivystyti kepenų funkcijos sutrikimas (pavyzdžiui, pasireiškiantis cholestaze ir gelta), taip pat hepatitas, galintis progresuoti į kepenų nepakankamumą.

7Atlikta bendra kaulų lūžio atvejų, įvykusių dvigubai aklu būdu atliktų atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų (poveikis lygintas su lyginamojo preparato) klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau negu 8100 pioglitazonu ir 7400 lyginamuoju vaistiniu preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, metu, analizė. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytoms moterims

kaulų lūžio dažnis buvo didesnis, atitinkamai 2,6 ir 1,7 . Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,3 ir 1,5 ). 3,5 metų trukmės tyrimo PROactive metu pioglitazonu gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo

44/870 (5,1 ; 1,0 lūžis per 100 sutartinių pacientų metų), vartojusioms lyginamojo preparato 23/905 (2,5 ; 0,5 lūžio per 100 sutartinių pacientų metų). Taigi, šiame tyrime nustatyta, kad pioglitazoną vartojančioms moterims lūžių rizika padidėja 0,5 lūžio per 100 sutartinių pacientų metų vartojant vaisto. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7 ir 2,1 ). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką pranešta apie kaulų lūžius ir vyrams, ir moterims (žr. 4.4 skyrių).

8Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu 6–9% pacientų, gydytų pioglitazonu, per vienerius metus pasireiškė edema. Jos dažnis lyginamųjų grupių tiriamiesiems (vartojusiems sulfonilkarbamido arba metformino) buvo 2–5%. Edema paprastai buvo silpna ar vidutinė, dėl jos gydymo dažniausiai nutraukti nereikėjo.

9Atliekant kontroliuojamus tyrimus su veikliaisiais lyginamaisiais preparatais, kai buvo gydoma tik pioglitazonu, pacientų svoris per metus padidėjo vidutiniškai 2–3 kg. Panašiai svoris padidėjo ir grupėje, kurioje veiklusis lyginamasis preparatas buvo sulfonilkarbamidas. Derinio tyrimuose, kai pioglitazonas buvo skiriamas su sulfonilkarbamidu, kūno svoris didėjo vidutiniškai 2,8 kg per metus.

10Klinikinių tyrimų metu pioglitazoną vartojusiems pacientams daugiau nei tris kartus viršijanti viršutinę normos ribą ALT koncentracija atsirado tiek pat dažnai, kaip vartojusiems placebą, tačiau rečiau negu lyginamųjų grupių pacientams, vartojusiems metforminą ar sulfonilkarbamidą. Gydant pioglitazonu, vidutinis kepenų fermentų kiekis sumažėjo.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu pioglitazoną vartojusiems pacientams širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis buvo toks pat, kaip vartojusiems placebą, metforminą ar sulfonilkarbamidą, tačiau pacientams, kartu vartojusiems insuliną, širdies nepakankamumas išsivystydavo dažniau. Gydymo pasekmių tyrime, kuriame dalyvavo sunkiomis stambiųjų kraujagyslių ligomis sergantys pacientai, sunkaus širdies nepakankamumo dažnis buvo 1,6% didesnis poliglitazono grupėje, lyginant su placebu, kai tiriamieji preparatai buvo vartojami kartu su insulinu. Tačiau tyrimo dalyvių mirštamumas dėl to nepadidėjo. Šio tyrimo metu pacientams, vartojusiems pioglitazono ir insulino, didesnis procentas širdies nepakankamumo atvejų buvo stebėtas ≥ 65 metų pacientams palyginti su jaunesniais nei 65 metų (9,7 % palyginti su 4,0 %). Pacientams, vartojusiems insulino be pioglitazono, širdies nepakankamumo dažnis buvo 8,2 % ≥ 65 metų amžiaus palyginti su 4,0 % jaunesniais nei

65 metų. Įdiegus pioglitazoną į rinką,jo vartojantiems pacientams širdies nepakankamumas pasireiškė ir buvo dažnesnis pioglitazono vartojusiems kartu su insulinu arba pacientams, sirgusiems širdies nepakankamumu (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi

pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu kai kurie pacientai vartojo didesnę paros dozę, negu rekomenduojama didžiausia, t. y. 45 mg. Didžiausia vartota dozė, apie kurią pranešta, t. y. po 120 mg per parą 4 dienas, po to po 180 mg per parą 7 dienas, nebuvo susijusi su jokiais simptomais.

Išgėrus per didelę dozę glimepirido, gali išsivystyti hipoglikemija, kuri tęsiasi 12–72 valandas ir gali atsinaujinti po pirminio sureguliavimo. Jos simptomų gali nepasireikšti iki 24 valandų po perdozavimo. Perdozavimo atveju patartina pacientą stebėti ligoninėje. Gali pasireikšti pykinimas, vėmimas ir epigastriumo skausmai. Iš esmės hipoglikemija gali pasireikšti neurologiniais simptomais: neramumu, drebuliu, regos, koordinacijos sutrikimais, mieguistumu, koma ir traukuliais.

Pirmutinė Tandemact perdozavimo gydymo priemonė – neleisti organizmui absorbuoti glimepirido sukeliant vėmimą ir po to duodant gerti vandens arba limonado su aktyvinta anglimi (absorbentu) bei natrio sulfatu (vidurius laisvinanti priemonė). Jei išgertas didelis vaistinio preparato kiekis, patariama išplauti skrandį ir po to duoti aktyvintos anglies bei natrio sulfato. Perdozavimo atvejais (sunkiais) rekomenduojama hospitalizacija intensyvios terapijos skyriuje. Kuo anksčiau reikia pradėti duoti gliukozės, jei reikia – greita srove į veną suleisti 50 ml 50% koncentracijos tirpalo, po to daryti 10% koncentracijos tirpalą infuziją, tiksliai kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje. Po to taikomas simptominis gydymas.

Gydant kūdikius ir mažus vaikus, kuriems išsivystė hipoglikemija netyčia išgėrus Tandemact, reikia ypač atidžiai kontroliuoti duodamos gliukozės kiekį, kad neišsivystytų pavojinga hiperglikemija. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekį kraujyje.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo diabeto, geriamųjų gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų deriniai, ATC kodas – A10BD06.

Tandemact – dviejų antihiperglikeminių veikliųjų medžiagų derinys, kuris pasižymi papildomu veikimo mechanizmu, gerinančiu glikemijos kontrolę II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams; pioglitazonas priklauso tiazolidindionų grupei, o glimepiridas – sulfonilkarbamidų grupei. Tiazolidindionai visų pirma silpnina atsparumą insulinui, o sulfonilkarbamidai pirmiausiai stimuliuoja insulino išsiskyrimą iš kasos beta ląstelių.

Pioglitazonas

Pioglitazonas veikia mažindamas atsparumą insulinui. Manoma, kad jis aktyvina specifinius branduolio receptorius (peroksisomų proliferatoriaus aktyvinamus gama receptorius), todėl didėja gyvūnų kepenų, riebalų ir skeleto raumenų ląstelių jautrumas insulinui. Nustatyta, kad tuomet, kai yra atsparumas insulinui, pioglitazonas mažina gliukozės išsiskyrimą iš kepenų ir didina gliukozės įsisavinimą periferijoje.

II-ojo tipo diabetu sergantiems pacientams pioglitazonas pagerina gliukozės kiekio reguliavimą nevalgius ir po valgio. Glikemijos reguliavimo pagerėjimas yra susijęs su insulino kiekio sumažėjimu kraujo plazmoje nevalgius ir po valgio. Klinikinis tyrimas, kurio metu buvo lyginama monoterapija pioglitazonu ir gliklazidu, buvo pratęstas iki dvejų metų, siekiant įvertinti, per kiek laiko gydymas taps neefektyvus (gydymas laikomas neefektyviu, kai po pirmųjų 6 gydymo mėnesių nustatoma HbA1c

≥ 8,0%). Kaplan-Meier analizė parodė, kad pacientams, vartojusiems gliklazidą, lyginant su vartojusiais pioglitazoną, gydymas greičiau tapdavo neefektyvus. Glikemijos kontrolė išliko normali

(HbA1c < 8,0%) dvejus metus 69% pacientų, vartojusių pioglitazoną, lyginant su 50% pacientų, vartojusių gliklazidą. Dvejų metų trukmės klinikiniu tyrimu, lyginant pioglitazoną su gliklazidu, skiriant juos kaip priedą prie metformino, buvo nustatyta, kad po vienerių metų glikemijos kontrolė, matuojant vidutinį HbA1c pokytį nuo pradinio lygio, buvo panaši abiejose gydymo grupėse. Antraisiais metais HbA1c rodmens blogėjimo greitis pioglitazono grupėje buvo mažesnis, nei gliklazido.

Placebo kontroliuojamų tyrimų metu pacientai, kuriems nepavyksta tinkamai kontroliuoti glikemijos, neatsižvelgiant į trijų mėnesių insulino optimizavimo laikotarpį atsitiktinių imčių metodu buvo paskirstyti į pioglitazono arba placebo grupes 12 mėnesių trukmės gydymui. Pioglitazoną vartojusiems pacientams HbA1c sumažėjo 0,45% mažiau, negu vartojusiems vien insuliną; pioglitazono grupėje taip pat buvo sumažintos insulino dozės.

HOMA analizė rodo, kad pioglitazonas pagerina beta ląstelių funkciją bei padidina audinių jautrumą insulinui. Tyrimų rezultatai rodo, jog dvejus metus vartojamo preparato poveikis išlieka.

Vienerių metų trukmės klinikinių tyrimų metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas pastoviai statistiškai reikšmingai mažina albumino/kreatinino santykį, lyginant su pradiniais dydžiais.

Pioglitazono poveikis II-ojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams buvo tirtas nedidelio 18 savaičių klinikinio tyrimo metu (monoterapija 45 mg pioglitazono doze lyginta su gydymu placebu). Pioglitazono vartojimas buvo susijęs su ženkliu kūno svorio padidėjimu. Vidaus organų

riebalų kiekis labai sumažėjo, o ne pilvo riebalų masė padidėjo. Panašus riebalų pasiskirstymo pokytis vartojant pioglitazoną buvo lydimas jautrumo insulinui padidėjimo. Daugumos klinikinių tyrimų metu pioglitazoną vartojusių pacientų, palyginti su vartojusiais placebą, kraujo plazmoje sumažėjo trigliceridų bei laisvųjų riebalų rūgščių kiekis, padidėjo DTL cholesterolio koncentracija, o MTL cholesterolio kiekis pakito mažai, tačiau kliniškai nereikšmingai. Iki 2 metų trukmės klinikiniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad pioglitazonas sumažina bendrą plazmos trigliceridų ir laisvųjų riebalų rūgščių kiekį bei padidina DTL cholesterolio kiekį, lyginant su placebu, metforminu ar gliklazidu. Pioglitazonas nesukėlė statistiškai reikšmingo MTL cholesterolio kiekio padidėjimo lyginant su placebu, o metforminas ir gliklazidas MTL cholesterolio kiekį sumažino. 20 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas ne tik sumažina trigliceridų kiekį nevalgius, bet ir sumažina hipertrigliceridemiją po valgio, veikdamas tiek absorbuotus, tiek kepenyse sintezuotus trigliceridus. Šis poveikis nepriklausė nuo pioglitazono poveikio glikemijai ir statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo glibenklamido.

Pasekmių širdžiai ir kraujagyslėms tyrimo „PROactive“ metu, 5 238 pacientai, sirgę 2-ojo tipo cukriniu diabetu ir prieš gydymą nustatyta sunkia stambiųjų kraujagyslių liga, atsitiktinių imčių metodu buvo suskirstyti į pioglitazono ir placebo grupes; 3,5 metų trukmės tyrimo metu ligoniams tiriamieji vaistiniai preparatai buvo skiriami kartu su vartojamais vaistiniais preparatais nuo diabeto ir širdies bei kraujagyslių gydymu. Tiriamų pacientų vidutinis amžius buvo 62 metai; vidutinė sirgimo diabetu trukmė – 9,5 metų. Maždaug trečdalis pacientų insuliną vartojo kartu su metforminu ir (arba) sulfonilkarbamidu. Tyrime dalyvauti galėjo tik tie pacientai, kuriems tinka viena ar kelios šių sąlygų: miokardo infarktas, širdies priepuolis, perkutaninė širdies intervencija arba vainikinės arterijos šuntavimas, ūmus vainikinių kraujagyslių sindromas, vainikinių kraujagyslių liga arba periferinių arterijų obstrukcinė liga. Beveik pusė pacientų buvo patyrę miokardo infarktą ir maždaug 20% – širdies priepuolį. Maždaug pusei tiriamųjų tiko ne mažiau kaip du išvardintieji veiksniai, susiję su širdies ir kraujagyslių sutrikimais praeityje. Beveik visi pacientai (95%) vartojo vaistinius preparatus nuo širdies ir kraujagyslių ligų (betablokatorius, AKF inhibitorius, angiotenzino II antagonistus, kalcio kanalų blokatorius, nitratus, diuretikus, aspiriną, statinus, fibratus).

Nors tyrimo metu nepavyko pasiekti pirminio tikslo, kuris buvo nustatyti mirštamumo dėl įvairių priežasčių, nemirtinų miokardo infarktų, širdies priepuolių, ūmaus vainikinių arterijų sindromo, sunkių kojų amputacijų, vainikinių kraujagyslių atstatymo ir kojų kraujagyslių atstatymo rodiklius, rezultatai rodo, kad pioglitazono vartojimas ilgalaikio poveikio širdies ir kraujagyslių būklei neturi. Tačiau buvo nustatytas edemų, svorio augimo ir širdies nepakankamumo dažnio padidėjimas. Mirštamumas nuo širdies nepakankamumo nepadidėjo.

Glimepiridas

Glimepiridas veikia daugiausia stimuliuodamas insulino išsiskyrimą iš kasos beta ląstelių.

Šio vaistinio preparato, kaip ir kitų sulfonilkarbamidų, poveikis pagrįstas pagerėjusiu kasos beta ląstelių atsaku į fiziologinį gliukozės dirgiklį. Be to, manoma, kad glimepiridas, kaip ir kiti sulfonilkarbamidai, stipriai veikia ir kitus organus, ne tik kasą.

Insulino išsiskyrimas

Sulfonilkarbamidai reguliuoja insulino išsiskyrimą, uždarydami nuo ATF priklausomus kalio kanalus beta ląstelių membranose. Užsidarius kalio kanalams, depoliarizuojasi beta ląstelės ir, atsidarius kalcio kanalams, padidėja kalcio srautas į ląstelę. Tai skatina insulino išsiskyrimą egzocitozės būdu. Glimepiridas labai greitai jungiasi su beta ląstelių membranos baltymu, susijusiu su ATF jautriais kalio kanalais, tačiau ši jungimosi vieta skiriasi nuo įprastinės sulfonilkarbamidų jungimosi vietos.

Poveikis kitiems organams, išskyrus kasą

Poveikis kitiems organams – pagerėja periferinių audinių jautrumas insulinui ir sumažėja insulino pasisavinimas kepenyse.

Gliukozę iš kraujo į periferinis raumenis ir riebalinį audinį perneša tam tikri transportiniai baltymai, esantys ląstelių membranose. Gliukozės pernešimas į šiuos audinius yra gliukozės pasisavinimo greitį ribojantis veiksnys. Glimepiridas labai greitai padidina aktyvių gliukozę pernešančių molekulių kiekį raumenų ir riebalų ląstelių plazminėse membranose, todėl stimuliuoja gliukozės pasisavinimą. Glimepiridas padidina specifinės glikozilfosfatidilinzitolio fosfolipazės C aktyvumą, kuris sietinas su vaistinio preparato sukeliama lipogeneze ir glikogeneze atskirose riebalų ir raumenų ląstelėse.

Glimepiridas didina fruktozės-2,6-bisfosfato kiekį ląstelėse, kuris slopina gliukoneogenezę, todėl slopinama ir gliukozės sintezė kepenyse.

Bendrasis poveikis

Sveikiems asmenims mažiausia veiksminga geriamoji glimepirido dozė yra apie 0,6 mg. Glimepirido poveikis priklauso nuo dozės ir kartojasi vartojant kartotinę dozę. Ūmaus fizinio krūvio sukelta fiziologinė reakcija, t. y., sumažėjusi insulino sekrecija, gydant glimepiridu išlieka.

Reikšmingo poveikio skirtumo vaistinio preparato vartojant 30 minučių prieš valgį arba prieš pat valgį nėra. Cukriniu diabetu sergantiems pacientams tinkamą medžiagų apytakos kontrolę 24 valandas galima palaikyti vartojant vieną vaistinio preparato dozę per parą.

Nors glimepirido hidroksilinis metabolitas sukelia nedidelį, bet reikšmingą gliukozės koncentracijos serume sumažėjimą, jo svarba bendrajam vaistinio preparato poveikiui yra maža.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Tandemact tyrimų su visais 2 tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Tandemact

Tyrimais, kuriuose dalyvavo savanoriai, nustatyta, kad Tandemact yra bioekvivalentiškas atskiromis tabletėmis vartojamam pioglitazonui ir glimepiridui.

Toliau pateikti duomenys atspindi atskirų Tandemact veikliųjų medžiagų farmakokinetines savybes.

Pioglitazonas

Absorbcija

Išgertas pioglitazonas greitai absorbuojamas, nepakitusio preparato didžiausia koncentracija kraujo plazmoje paprastai atsiranda praėjus 2 val. po vartojimo. Vartojant 2–60 mg dozes, koncentracija kraujo plazmoje didėja proporcingai dozės dydžiui. Pusiausvyros koncentracija nusistovi po

4-7 vartojimo dienų. Vartojant kartotines dozes, nei preparatas, nei jo metabolitai organizme nesikaupia. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus biologinis prieinamumas yra didesnis kaip 80%.

Pasiskirstymas

Nustatyta, kad žmogaus organizme preparato pasiskirstymo tūris yra 0,25 l/kg.

Daug pioglitazono ir aktyvių jo metabolitų (> 90%) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija

Daug pioglitazono metabolizuojama kepenyse hidroksilinant alifatines metileno grupes. Metabolizmas vyksta daugiausia veikiant citochromui P450 2C8, mažiau – kitiems izofermentams. Trys iš šešių nustatytų metabolitų yra aktyvūs (M-II, M-III, M-IV). Atsižvelgiant į aktyvumą, koncentraciją ir jungimąsi su baltymais, pioglitazono ir M-III metabolito indėlis į veiksmingumą yra vienodas. Atsižvelgiant į tuos pačius kriterijus, M-IV metabolito veiksmingumas yra maždaug 3 kartus didesnis už pioglitazono, o santykinis M-II veiksmingumas yra labai mažas.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pioglitazonas neslopina citochromo P450 potipių. Pagrindinių indukuojamųjų žmogaus P450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 jis neindukuoja.

Sąveikos tyrimai parodė, kad pioglitazonas reikšmingai neveikia digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikos ir farmakodinamikos. Pastebėta, kad kartu su gemfibroziliu (citochromo P450 2C8 inhibitorius) arba rifampicinu (citochromo P450 2C8 induktorius) vartojamo pioglitazono koncentracija kraujo plazmoje atitinkamai didėja arba mažėja (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Iš žmogaus, išgėrusio radioaktyviai žymėto pioglitazono preparato, organizmo daugiausia radioaktyviojo žymens išsiskyrė su išmatomis (55%) ir mažiau (45%) su šlapimu. Tiriant gyvūnus, nustatyta, kad nepakitusio pioglitazono su šlapimu ir išmatomis išsiskiria mažai. Žmogaus kraujo plazmoje nepakitusio pioglitazono pusinės eliminacijos laikas yra 5–6 val., bendras aktyviųjų metabolitų – 16–23 val.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vienkartinės dozės tyrimais patvirtinta, kad gydomosiomis dozėmis vartojamo preparato farmakokinetika yra tiesinė.

Senyvi pacientai

65 metų ir vyresnių žmonių organizme farmakokinetika tuo metu, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė, yra tokia pat kaip jaunų žmonių.

Pacientai, turintys inkstų nepakankamumą

Pacientų, turinčių inkstų nepakankamumą, plazmoje pioglitazono ir jo metabolitų koncentracija yra mažesnė, nei tų, kurių inkstų funkcija normali, tačiau išgertos pirminės medžiagos klirensas yra panašus. Tad laisvo (neprisijungusio) pioglitazono koncentracija lieka nepakitusi.

Pacientai, turintys kepenų nepakankamumą

Bendra pioglitazono koncentracija plazmoje yra nepakitusi, tačiau pasiskirstymo tūris didesnis. Tikrasis klirensas dėl to būna sumažėjęs ir susijęs su didesne neprisijungusio pioglitazono frakcija.

Glimepiridas

Absorbcija

Išgerto glimepirido biologinis pasisavinimas yra 100%. Maistas absorbcijai žymesnės įtakos neturi, tik nežymiai sumažėja absorbcijos greitis. Maksimali koncentracija serume (Cmax) pasiekiama maždaug po 2,5 val. po išgėrimo (vidutiniškai 0,3 µg/ml daug kartų geriant po 4 mg per parą).

Pasiskirstymas

Glimepirido pasiskirstymo tūris yra labai mažas (apie 8,8 litro), maždaug atitinkantis albumino pasiskirstymo plotą; junglumas su baltymais didelis (> 99%), o klirensas mažas (apie 48 ml/min.).

Glimepirido išsiskiria į gyvūnų pieną. Glimepiridas pernešamas į placentą. Praeinamumas per kraujo ir smegenų barjerą mažas.

Biotransformacija ir eliminacija

Vyraujantis vidutinis pusinės eliminacijos laikas, kuris tiesiogiai priklauso nuo koncentracijos serume vartojant kartotines dozes, yra apie 5–8 val. Vartojant dideles dozes šiek tiek pailgėja pusinės eliminacijos laikas.

Suvartojus vieną dozę radioaktyviai žymėto glimepirido, 58% radioaktyvios medžiagos buvo aptikta šlapime, o 35% – išmatose. Šlapime nepakitusio glimepirido nerasta. Šlapime ir išmatose rasti du metabolitai, greičiausiai susidarę metabolizmo kepenyse metu (pagrindinis fermentas yra CYP2C9), – hidroksilinis darinys ir karboksilinis darinys. Išgėrus glimepirido, šių metabolitų galutinė pusinės eliminacijos laikas atitinkamai buvo 3–6 ir 5–6 valandos.

Palyginus vienkartinį ir daugkartinį vartojimą kartą per parą, žymesnių farmakokinetikos skirtumų nepastebėta, atskirų tyrimų (intraindividualūs) skirtumai irgi buvo labai maži. Reikšmingos akumuliacijos nenustatyta.

Farmakokinetika vyrų ir moterų bei jaunų ir vyresnio amžiaus (virš 65 metų) pacientų organizmuose buvo panaši. Pacientams, kurių mažas kreatinino klirensas, nustatyta glimepirido klirenso didėjimo bei vidutinės koncentracijos serume mažėjimo tendencija; greičiausiai tai sukėlė greitesnė eliminacija dėl mažesnio jungimosi su baltymais. Abiejų metabolitų šalinimas per inkstus buvo sutrikęs.

Apskritai, tokiems pacientams papildomo kaupimosi pavojaus neturėtų būti.

Penkių nesergančių diabetu pacientų, kuriems atlikta tulžies latako operacija, organizme farmakokinetika buvo panaši kaip sveikų asmenų.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Tarp dozės ir Cmax bei AUC (ploto po koncentracijos ir laiko kreive) yra tiesinė priklausomybė.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nebuvo atlikta jokių Tandemact produktų vartojimo tyrimų su gyvūnais. Toliau pateikiami atskirai su pioglitazonu ir glimepiridu atliktų tyrimų duomenys.

Pioglitazonas

Toksinio poveikio tyrimų metu pelėms, žiurkėms, šunims ir beždžionėms duodant kartotines dozes, nuolat padidėjo kraujo plazmos tūris ir dėl to kraujas prasiskiedė, pasireiškė anemija ir laikina ekscentrinė širdies hipertrofija. Be to, pastebėtas didesnis riebalų atsidėjimas ir infiltracija. Tokių pokyčių atsirado įvairioms gyvūnų rūšims, kai vaistinio preparato koncentracija plazmoje buvo

≤ 4 kartus didesnė negu klinikinė. Tyrimų metu pioglitazonas sulėtino gyvūnų vaisaus augimą. Manoma, jog to priežastis yra ta, kad pioglitazonas mažina vaikingoms patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir nėštumo metu padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau.

Plačių tyrimų in vitro ir in vivo metu genotoksinio poveikio pioglitazonas nesukėlė. Ne ilgiau kaip 2 metus duodant pioglitazono žiurkių patinams ir patelėms, padaugėjo šlapimo pūslės epitelio hiperplazijos atvejų, patinams – dar ir navikų atvejų.

Šlapimo akmenų susidarymas ir buvimas, taip pat tolesnis dirginimas ir hiperplazija buvo postuluojami kaip mechanistinis pagrindas žiurkių patinų navikams atsirasti. 24-mėnesių mechanistinis tyrimas parodė, kad, duodant žiurkių patinams pioglitazono, padidėjo šlapimo pūslės hiperplazinių pokyčių dažnis. Maisto davinio parūgštinimas reikšmingai sumažino, bet nepanaikino navikų atsiradimo galimybės. Mikrokristalų buvimas pasunkino hiperplazinį atsaką, bet tai nebuvo laikoma svarbiausia hiperplazinių pokyčių priežastimi. Negalima atmesti duomenų apie žiurkių patinams navikus sukeliantį poveikį svarbos žmonėms.

Pelių patinams ir patelėms tumorogeninio poveikio preparatas nesukėlė. Šunims ar beždžionėms, pioglitazoną vartojusiems ne ilgiau kaip 12 mėnesių, šlapimo pūslės hiperplazijos atvejų nebuvo.

Tiriant gyvūnų šeiminės adenominės polipozės (FAP) modeliu, gydymas kitais tiazolidindionais padidino naviko išplitimą storojoje žarnoje. Šių rezultatų reikšmė nežinoma.

Glimepiridas

Ikiklinikinių glimepirido tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža, arba poveikis pasireiškė dėl farmakodinaminio medžiagos poveikio (hipoglikemijos). Ši išvada daroma remiantis įprastinių farmakologinio saugumo, toksinio kartotinių dozių, genotoksinio, kancerogeninio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis. Tolesniuose tyrimuose (toksinio poveikio embrionui, teratogeniškumo ir toksinio poveikio vystymuisi) pastebėtas nepageidaujamas poveikis patelėms ir jaunikliams, greičiausiai, buvo antrinis, susijęs su hipoglikemijos poveikiu.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio kroskarmeliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

Polisorbatas 80

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės; pakuotės po 14, 28, 30, 50, 90 arba 98 tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2007 m. sausio 8 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2012 m. kovo 22 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai