Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tarceva (erlotinib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE03

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTarceva
ATC kodasL01XE03
Sudėtiserlotinib
GamintojasRoche Registration Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tarceva 25 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg erlotinibo (erlotinibo hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 27,43 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Baltos arba gelsvos apvalios abipus išgaubtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra išraižyta „T 25“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV)

Tarceva vartojamas pirmos eilės gydymui pacientams, sergantiems lokaliai progresavusiu arba metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos.

Tarceva taip pat skirtas palaikomojo gydymo keitimui pacientams, sergantiems lokaliai progresavusiu arba metastazavusiu EGFR aktyvuojančiųjų mutacijų turinčiu NSLPV, kurių liga po pirmaeilės chemoterapijos yra stabili.

Be to, Tarceva vartojamas lokaliai progresavusiam arba metastazavusiam NSLPV gydyti po bent vieno ankstesnio nesėkmingo chemoterapijos kurso.

Skiriant Tarceva reikia atsižvelgti į veiksnius, susijusius su ilgesniu išgyvenimu.

Gydant pacientus, kurių navikuose imunohistocheminiu būdu nustatoma Epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (angl. Epidermal Growth Factor Receptor EGFR-IHC) ekspresija nepasireiškė, palankaus poveikio išgyvenimui ar kitokio kliniškai reikšmingo poveikio nepastebėta (žr. 5.1 skyrių).

Kasos vėžys

Tarceva kartu su gemcitabinu vartojamas metastazavusiam kasos vėžiui gydyti.

Skiriant Tarceva, reikia atsižvelgti į veiksnius, susijusius su ilgesniu išgyvenimu (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Gydant pacientus, sergančius vietoje progresavusia liga, jokio teigiamo poveikio išgyvenimui nenustatyta.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Tarceva turi kontroliuoti gydytojas, turintis vėžio gydymo patirties.

Nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantys pacientai

Prieš pradedant skirti Tarceva išplitusiu arba metastazavusiu NSLPV sergantiems anksčiau chemoterapija negydytiems pacientams, reikia tyrimais nustatyti EGFR mutaciją.

Rekomenduojamoji Tarceva paros dozė yra 150 mg, geriama bent valanda prieš valgį arba dvi valandos po valgio.

Kasos vėžiu sergantys pacientai

Rekomenduojamoji Tarceva paros dozė yra 100 mg, geriama bent valanda prieš valgį arba dvi valandos po valgio kartu su gemcitabinu (žr. indikacijas gydyti kasos vėžį gemcitabino preparato charakteristikų santraukoje).Jeigu per pirmąsias 4 – 8 gydymo savaites ligonio neišberia, reikia iš naujo spręsti apie tolesnį gydymą Tarceva (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu reikia keisti dozę, ją reikėtų mažinti laipsniškai po 50 mg (žr. 4.4 skyrių). Gaminamos 25 mg, 100 mg ir 150 mg Tarceva tabletės.

Dozę gali reikėti mažinti kartu vartojant CYP3A4 substratus ir moduliatorius (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas. Erlotinibas išsiskiria iš organizmo vykstant jo metabolizmui kepenyse ir ekskrecijai su tulžimi. Nors ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh 7–9 laipsnio), ekspozicija erlotinibui panaši, kaip ir esant pakankamai kepenų funkcijai, skirti Tarceva ligoniams, kurių kepenų veikla sutrikusi, reikia atsargiai. Jei pasireiškia sunki nepageidaujama reakcija, reikia spręsti, ar sumažinti Tarceva dozę, ar nutraukti gydymą. Ligonių, kurių kepenų veikla labai sutrikusi (AST/SGOT ir ALT/SGPT >5 x VNR), gydymo erlotinibu saugumas ir veiksmingumas netirtas. Vartoti Tarceva, kai kepenų veikla labai sutrikusi, nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra inkstų veiklos sutrikimas. Ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino koncentracija serume >1,5 karto didesnė už normalią), gydymo erlotinibu saugumas ir veiksmingumas netirtas. Atsižvelgiant į farmakokinetikos duomenis, ligoniams, kurių inkstų veikla truputį ar vidutiniškai sutrikusi, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Ligoniams, kurių inkstų veikla labai sutrikusi, vartoti Tarceva nerekomenduojama.

Vaikų populiacija. Erlotinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Gydyti Tarceva vaikus nerekomenduojama.

Rūkantys asmenys. Nustatyta, kad cigarečių rūkymas sumažina ekspoziciją erlotinibui 50–60 %. Didžiausia toleruojama Tarceva dozė cigaretes rūkantiems NSLPV sergantiems pacientams buvo 300 mg. Ligoniams, kurie toliau rūko cigaretes, dozės, didesnės už pradinę rekomenduojamąją, efektyvumas ir ilgalaikis saugumas nenustatytas (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius). Todėl rūkantiems asmenims

reikia patarti mesti rūkyti, nes erlotinibo koncentracija rūkančiųjų plazmoje, palyginti su nerūkančiųjų, yra mažesnė.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas erlotinibui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

EGFR mutacijų būklės nustatymas

Norint pacientui nustatyti EGFR mutacijų būklę, svarbu pasirinkti patvirtintą ir tikslų tyrimo metodą, kad būtų išvengta klaidingai neigiamų ar klaidingai teigiamų tyrimo rezultatų.

Rūkantys asmenys

Rūkantiems ligoniams reikia patarti mesti rūkyti, nes rūkančių asmenų plazmoje erlotinibo koncentracija būna sumažėjusi, palyginti su nerūkančiais sveikais asmenimis. Sumažėjimo laipsnis, atrodo, yra kliniškai svarbus (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Gydant Tarceva ligonius, sergančius nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kasos vėžiu arba kitais išplitusiais standžiaisiais navikais, nedažnai pasitaiko į intersticinę plaučių ligą (IPL) panašių atvejų, nuo kurių kartais ligoniai miršta. Atliekant pagrindinį NSLPV tyrimą BR.21, į IPL panašios ligos atvejų dažnumas (0,8 %) buvo toks pat tiek gydant placebu, tiek Tarceva. Randomizuotų kontroliuotų klinikinių NSLPV tyrimų metaanalizėje (dėl kontrolės grupių nebuvimo neįtraukus

I fazės ir vienos gydymo grupės II fazės tyrimų) į IPL panašių reiškinių dažnis Tarceva gydytiems pacientams buvo 0,9 %, lyginant su 0,4 % kontrolės grupės pacientų. Tiriant kasos vėžio gydymą Tarceva ir gemcitabino deriniu, panašios į IPL ligos dažnumas Tarceva ir gemcitabino grupėje buvo 2,5 %, o gydytų placebu ir gemcitabinu grupėje – 0,4 %. Ligoniams, kuriems įtariama į IPL panaši liga, buvo diagnozuojamas pneumonitas, spindulinis pneumonitas, padidėjusio jautrumo pneumonitas, intersticinė pneumonija, intersticinė plaučių liga, obliteruojantis bronchiolitas, plaučių fibrozė, ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas (ŪKSS), alveolitas ir plaučių infiltracija. Simptomai prasidėjo nuo kelių dienų iki kelių mėnesių nuo gydymo Tarceva pradžios. Dažnai tai buvo susiję su trikdančiais būklę arba skatinančiais ligos pasireiškimą veiksniais, pavyzdžiui, vienalaike arba ankstesne chemoterapija, ankstesne radioterapija, esama parenchimine plaučių liga, metastazine plaučių liga arba plaučių infekcija. Japonijoje atliktų tyrimų metu IPL buvo stebėta dažniau (maždaug 5 % pacientų, mirtingumo dažnis - 1,5 %).

Pasireiškus naujiems ūmiems ir (arba) progresuojantiems neaiškios kilmės plaučių ligos simptomams, pavyzdžiui, dusuliui, kosuliui ir karščiavimui, reikia liautis gydyti Tarceva, kol bus atliekami diagnostiniai tyrimai. Ligonius, gydomus vienu metu erlotinibu ir gemcitabinu, reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia į IPL panašus toksinis poveikis. Diagnozavus IPL, Tarceva vartojimą būtina nutraukti ir imtis reikiamų gydymo priemonių (žr. 4.8 skyrių).

Viduriavimas, dehidracija, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas ir inkstų nepakankamumas

Apie 50 % Tarceva gydomų ligonių pradeda viduriuoti (įskaitant pasireiškusius labai retus mirtį lėmusius atvejus). Vidutinio sunkumo arba sunkų viduriavimą reikia gydyti, pvz., loperamidu. Kartais būtina sumažinti Tarceva dozę. Atliekant klinikinius tyrimus dozė buvo mažinama po 50 mg. Dozės mažinimas po 25 mg netirtas. Jeigu viduriavimas sunkus arba nesiliauja, ligonį pykina, jis netenka apetito, vemia ir pasireiškia dehidracija, gydymą Tarceva reikia nutraukti ir imtis reikiamų priemonių dehidracijai gydyti (žr. 4.8 skyrių). Gauta retų pranešimų apie hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą (kartais mirtiną). Kai kuriais atvejais tai įvyko nuo sunkios dehidracijos dėl viduriavimo, vėmimo ir (arba) anoreksijos, o kitų būklę sutrikdė kartu taikoma chemoterapija. Jei viduriavimas sunkesnis arba nesiliauja, arba sukelia dehidraciją, ypač ligoniams, kuriems yra sunkinančių rizikos veiksnių (ypač gydymas chemoterapija ar kitais vaistais, kiti simptomai ar ligos arba kitos predisponuojančios būklės, įskaitant vyresnį amžių), gydymą Tarceva būtina nutraukti ir imtis reikiamų priemonių ligoniui intensyviai rehidruoti intraveniniu būdu. Be to, ligoniams, kuriems yra dehidracijos pavojus, reikia reguliariai tikrinti inkstų funkciją ir elektrolitų (įskaitant kalį) koncentraciją serume.

Hepatitas, kepenų nepakankmumas

Gauta retų pranešimų apie kepenų nepakankamumą (kartais mirtiną) vartojant Tarceva. Sunkinantys veiksniai buvo esama kepenų liga arba gydymas hepatotoksiniais vaistais. Tokiais atvejais reikia periodiškai tikrinti kepenų funkciją. Jei kepenų funkcijos sutrikimas yra sunkus, gydymą Tarceva reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių). Tarceva skirti pacientams, kurių kepenų veikla labai sutrikusi, nerekomenduojama.

Virškinimo trakto perforacija

Pacientams, vartojantiems Tarceva, yra didesnė nedažnai pasitaikančios virškinimo trakto perforacijos (įskaitant keletą mirtį lėmusių atvejų) rizika. Didesnė perforacijos rizika yra pacientams, kurie kartu vartoja angiogenezę slopinančius vaistinius preparatus, kortikosteroidus, NVNU ir (arba) kuriems taikoma taksanais paremta chemoterapija, arba pacientams, kuriems ankščiau buvo pepsinis išopėjimas arba divertikulo liga. Pacientams, kuriems formuojasi virškinimo trakto perforacija, gydymą Tarceva reikia visai nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Pūsliniai ir eksfoliaciniai odos pažeidimai

Buvo gauta pranešimų apie buliozinius, pūslinius ir eksfoliacinius odos pažeidimus, įskaitant labai retus atvejus, kurie vertė galvoti apie Stivenso-Džonsono sindromą/toksinę epidermio nekrolizę, dėl kurių kai kuriais atvejais pacientai mirė (žr. 4.8 skyrių). Jeigu pacientui atsiranda sunkių buliozinių, pūslinių arba eksfoliacinių odos pažeidimų, gydymas Tarceva turi būti laikinai arba visai nutraukiamas. Pūslinių ir eksfoliacinių odos sutrikimų turinčius pacientus reikia ištirti dėl odos infekcijos bei gydyti laikantis vietinių gydymo gairių.

Akių sutrikimai

Pacientus, kuriems pasireiškia keratitą galinčių rodyti požymių ar simptomų, pavyzdžiui, ūminis ar pasunkėję akies uždegimas, ašarojimas, padidėjęs jautrumas šviesai, neryškus matymas, akies skausmas ir (arba) akies paraudimas, reikia nedelsiant nukreipti oftalmologo konsultacijai. Jeigu patvirtinama opinio keratito diagnozė, Tarceva vartojimą reikia laikinai ar visam laikui nutraukti. Nustačius keratito diagnozę, reikia atidžiai įvertinti tolesnio gydymo naudą ir riziką. Tarceva reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuoti keratitas, opinis keratitas ar ryški akių sausmė. Kontaktinių lęšių nešiojimas taip pat yra keratito ir išopėjimo atsiradimo rizikos veiksnys. Buvo pranešta apie labai retus ragenos perforacijos arba išopėjimo atvejus Tarceva vartojimo metu (žr. 4.8 skyrių).

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Stiprūs CYP3A4 induktoriai gali sumažinti erlotinibo veiksmingumą, o stiprūs CYP3A4 inhibitoriai padidinti jo toksiškumą. Reikia vengti vartoti erlotinibo kartu su tokio poveikio preparatais (žr.

4.5 skyrių).

Kitokia vaistų sąveika

Kai pH didesnis už 5, erlotinibo tirpumas sumažėja. Vaistiniai preparatai, keičiantys viršutinės virškinimo trakto dalies pH, pavyzdžiui, protonų siurblio inhibitoriai, H2 antagonistai ir antacidiniai vaistai, gali keisti erlotinibo tirpumą, taigi ir jo biologinį prieinamumą. Nelabai tikėtina, kad kartu su šiais vaistais vartojamo Tarceva dozės didinimas kompensuotų ekspozicijos sumažėjimą. Reikia vengti erlotinibą vartoti kartu su protonų siurblio inhibitoriais. Erlotinibo vartojimo su H2 antagonistais ir antacidiniais vaistais poveikis nežinomas, tačiau tikriausiai sumažėtų biologinis prieinamumas. Taigi, šių derinių nereikia vartoti (žr. 4.5 skyrių). Jeigu manoma, kad gydant Tarceva antacidinius vaistus vartoti būtina, juos reikia gerti nemažiau kaip prieš 4 valandas iki kasdieninės Tarceva dozės arba praėjus 2 valandoms po jos.

Tablečių sudėtyje yra laktozės, todėl šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika tirta tik suaugusiesiems.

Erlotinibas ir kiti CYP substratai

In vitro erlotinibas yra stiprus CYP1A1 ir vidutinio stiprumo CYP3A4 bei CYP2C8 inhibitorius, taip pat stiprus UGT1A1 vykdomo gliukuronidinimo inhibitorius.

Stipaus CYP1A1 slopinimo fiziologinė svarba nežinoma, nes CYP1A1 ekspresija žmogaus audiniuose labai maža.

Erlotinibą vartojant kartu su ciprofloksacinu, kuris yra vidutinio stiprumo CYP1A2 inhibitorius, ekspozicija erlotinibui [AUC] ryškiai padidėjo – 39 %, o statistiškai reikšmingo Cmax pokyčio nebuvo. O štai ekspozicijos veikliajam metabolitui rodmenys padidėjo taip: AUC – apie 60 %, Cmax – 48 %. Šio padidėjimo klinikinė reikšmė nenustatyta. Erlotinibą derinant su ciprofloksacinu arba stipriais CYP1A2 inhibitoriais (pvz., fluvoksaminu), reikia būti atsargiems. Jeigu atsiranda su erlotinibo vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų, jo dozę galima sumažinti.

Ankstesnis ar vienalaikis gydymas Tarceva nekeičia tipinių CYP3A4 substratų midazolamo ir eritromicino klirenso, tačiau iki 24 % mažina geriamojo midazolamo biologinį prieinamumą. Kito klinikinio tyrimo duomenimis, erlotinibas neveikė kartu vartoto CYP3A4/2C8 substrato paklitakselio farmakokinetikos. Taigi, ryškaus poveikio kitų CYP3A4 substratų klirensui neturėtų būti.

Dėl gliukuronidinimo slopinimo gali pasireikšti sąveika su vaistiniais preparatais, kurie yra UGT1A1 substratai ir šalinami beveik vien šiuo būdu. Ligonių, kurių organizme UGT1A1 ekspresija maža arba yra genetinis gliukuronidinimo sutrikimas (pvz., Gilbert liga), serume gali padidėti bilirubino koncentracija, todėl juos reikia gydyti atsargiai.

Žmogaus kepenyse erlotinibą metabolizuoja kepenų citochromai, daugiausia CYP3A4, mažiau – CYP1A2. Ne kepenyse CYP3A4 katalizuojama apykaita žarnyne, CYP1A1 katalizuojama apykaita plaučiuose ir CYP1B1 – navikų audiniuose taip pat gali prisidėti prie erlotinibo metabolinio klirenso. Gali pasireikšti erlotinibo sąveika su veikliosiomis medžiagomis, kurias metabolizuoja šie fermentai arba kurios yra šių fermentų inhibitoriai arba induktoriai.

Stiprūs CYP3A4 aktyvumo inhibitoriai mažina erlotinibo apykaitą ir didina jo koncentraciją plazmoje. Atliekant klinikinį tyrimą, kartu su erlotinibu vartojamas ketokonazolas (geriamas po 200 mg dukart per parą 5 dienas), stipriai slopinantis CYP3A4, didino organizmo ekspoziciją erlotinibui (86 % AUC ir 69 % Cmax). Taigi Tarceva reikia atsargiai vartoti su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., azolo grupės vaistais nuo grybų (t. y. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu), proteazės inhibitoriais, eritromicinu arba klaritromicinu. Jeigu reikia, mažinama Tarceva dozė, ypač pasireiškus toksiniam poveikiui.

Stiprūs CYP3A4 aktyvumo induktoriai didina erlotinibo metabolizmą ir labai mažina jo koncentraciją plazmoje. Atliekant klinikinį tyrimą, kartu su erlotinibu vartojamas rifampicinas (geriamas po 600 mg kartą per parą 7 dienas), stiprus CYP3A4 induktorius, 69 % sumažino vidutinę erlotinibo AUC.

Pavartojus rifampicino kartu su vienkartine 450 mg Tarceva doze, vidutinė ekspozicija erlotinibui (AUC) buvo 57,5 %, palyginti su ta, kuri būna po vienkartinės 150 mg Tarceva dozės, negydant rifampicinu. Taigi reikia vengti vartoti Tarceva kartu su CYP3A4 induktoriais. Jei reikia ligonį gydyti Tarceva kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi, pavyzdžiui, rifampicinu, reikia pabandyti padidinti dozę iki 300 mg, kartu dažnai tikrinant gydymo saugumą (įskaitant inkstų ir kepenų funkcijos bei elektrolitų koncentracijos serume tyrimą); jei gydymas gerai toleruojamas daugiau kaip 2 savaites, galima bandyti padidinti dozę iki 450 mg ir dažnai tikrinti gydymo saugumą. Organizmo ekspozicija erlotinibui gali sumažėti vartojant ir kitus induktorius, pvz., fenitoiną, karbamazepiną, barbitūratus arba paprastąją jonažolę (Hypericum perforatum). Šias veikliąsias medžiagas vartoti su erlotinibu reikia atsargiai. Jei įmanoma, galbūt geriau pasirinkti kitą vaistą, kuris nėra stiprus CYP3A4 induktorius.

Erlotinibas ir kumarinų grupės antikoaguliantai

Pranešta apie Tarceva vartojantiems pacientams pasireiškusius vaisto sąveikos su kumarinų grupės antikoaguliantais, įskaitant varfariną, atvejus, dėl kurios didėja Tarptautinio normalizuoto santykio (angl. International Normalized Ratio – INR) rodiklis ir pasireiškia kraujavimas, kuris kai kada lėmė mirtį. Ligoniams, vartojantiems kumarinų grupės antikoaguliantų, reikia reguliariai tirti protrombino laiką arba INR.

Erlotinibas ir statinai

Tarceva ir statinų derinio vartojimas gali didinti statinų sukeliamos miopatijos išsivystymo galimybę, įskaitant retai pasireiškiančius rabdomiolizės atvejus.

Erlotinibas ir rūkymas

Farmakokinetinės sąveikos rūkančių ir nerūkančių sveikų savanorių organizme tyrimo duomenimis, rūkymas labai sumažino AUCinf, Cmax ir koncentraciją plazmoje po 24 valandų (atitinkamai 2,8, 1,5 ir 9 kartus) (žr. 5.2 skyrių). Todėl teberūkantiems ligoniams reikia patarti liautis rūkyti kiek galima anksčiau prieš pradedant gydyti Tarceva, nes priešingu atveju sumažėja vaisto koncentracija plazmoje. Sumažėjusios ekspozicijos klinikinis poveikis formaliai netirtas, bet greičiausiai jis yra kliniškai svarbus.

Erlotinibas ir P- glikoproteino inhibitoriai

Erlotinibas yra veikliosios medžiagos nešėjo P glikoproteino substratas. Kartu su erlotinibu vartojant Pgp inhibitorius, pvz., ciklosporiną ir verapamilį, gali pakisti erlotinibo pasiskirstymas ir (arba) pasišalinimas. Ar ši sąveika turi įtakos, pvz., toksiniam poveikiui CNS, nenustatyta. Gydyti tokiais deriniais reikia atsargiai.

Erlotinibas ir pH keičiantys vaistiniai preparatai

Kai pH didesnis už 5, erlotinibo tirpumas sumažėja. Vaistiniai preparatai, keičiantys viršutinės virškinimo trakto dalies pH, gali keisti erlotinibo tirpumą, taigi ir jo biologinį prieinamumą. Erlotinibo vartojimas kartu su protonų siurblio inhibitoriumi (PSI) omeprazoliu sumažino ekspoziciją erlotinibui (AUC) ir didžiausią jo koncentraciją (Cmax) atitinkamai 46 % ir 61 %. Tmax ir pusinės eliminacijos laikas nekito. Tarceva vartojant kartu su 300 mg H2 receptorių antagonistu ranitidinu, ekspozicija erlotinibui (AUC) ir didžiausioji koncentracija (Cmax) sumažėjo atitinkamai 33 % ir 54 %. Kartu su šiais vaistais vartojamo Tarceva dozės didinimas, greičiausiai, nekompensuotų šio ekspozicijos sumažėjimo. Tačiau kai Tarceva buvo skiriamas 2 val. prieš arba 10 val. po ranitidino, vartojamo po 150 mg dukart per parą, ekspozicija erlotinibui (AUC) ir didžiausioji koncentracija (Cmax) sumažėjo atitinkamai tik 15 % ir 17 %. Antacidinių vaistų poveikis erlotinibo absorbcijai netirtas, tačiau absorbcija gali sutrikti, taigi gali sumažėti jo koncentracija plazmoje. Išvada – reikia vengti vartoti erlotinibą kartu su protonų siurblio inhibitoriais. Jeigu manoma, kad gydant Tarceva antacidinius vaistus vartoti būtina, juos reikia gerti nemažiau kaip prieš 4 valandas iki kasdieninės Tarceva dozės arba praėjus 2 valandoms po jos. Jeigu tikslinga vartoti ranitidiną, vaistus reikia tinkamai išdėstyti,

t. y. Tarceva vartoti bent 2 val. prieš arba 10 val. po ranitidino pavartojimo.

Erlotinibas ir gemcitabinas

Atliekant Ib fazės tyrimą gemcitabinas reikšmingai neveikė erlotinibo farmakokinetikos, o erlotinibas reikšmingai neveikė gemcitabino farmakokinetikos.

Erlotinibas ir karboplatina ar paklitakselis

Erlotinibas didina platinos koncentraciją. Atliekant klinikinį tyrimą, erlotinibo vartojimas kartu su karboplatina ir paklitakseliu 10,6 % padidino bendrąjį platinos AUC0-48. Nors šis skirtumas statistiškai reikšmingas, manoma, kad klinikai jis nėra svarbus. Klinikinėje praktikoje gali būti kitų veiksnių, didinančių ekspoziciją karboplatinai, pavyzdžiui, inkstų nepakankamumas. Nei karboplatina, nei paklitakselis erlotinibo koncentracijos reikšmingai neveikė.

Erlotinibas ir kapecitabinas

Erlotinibo koncentraciją gali padidinti kapecitabinas. Kai erlotinibas buvo vartojamas kartu su kapecitabinu, statistiškai reikšmingai padidėjo erlotinibo AUC ir iki patikimumo ribos padidėjo Cmax, palyginti su šių rodiklių reikšmėmis atliekant kitą tyrimą, kuriame erlotinibas buvo vartojamas vienas. Kapecitabino farmakokinetikos erlotinibas reikšmingai neveikė.

Erlotinibas ir proteosomų inhibitoriai

Tikėtina, kad dėl savo veikimo mechanizmo proteosomų inhibitoriai, įskaitant bortezomibą, gali turėti įtakos EGFR inhibitorių, įskaitant erlotinibą, veikimui. Tokį poveikį pagrindžia nedaug klinikinių ir ikiklinikinių tyrimų metu gautų duomenų, rodančių EGFR degradaciją proteosomose.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pakankamų duomenų apie erlotinibo vartojimą nėščioms moterims nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai teratogeninio poveikio ar palikuonių atsivedimo sutrikimo neparodė. Tačiau negalima atmesti nepageidaujamo vaisto poveikio nėštumui, kadangi su žiurkėmis ir triušiais atlikti tyrimai parodė padidėjusį embrionų ar vaisių mirtingumą (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Vaisingo amžiaus moterys

Tarceva gydomoms vaisingoms moterims patartina vengti nėštumo. Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 2 savaites. Nėščios moterys gydytinos tik jei galima nauda moteriai didesnė už pavojų vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar erlotinibo patenka į moters pieną. Atsižvelgiant į galimą žalingą poveikį kūdikiui, Tarceva gydomoms moterims patartina nežindyti.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai vaisingumo sutrikimo neparodė. Tačiau negalima atmesti nepageidaujamo vaisto poveikio vaisingumui, kadangi su gyvūnais atlikti tyrimai parodė poveikį reprodukcijos parametrams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas, tačiau erlotinibas netrikdo protinės veiklos.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (kai skiriama Tarceva monoterapija)

Atsitiktinių imčių dvigubai aklu būdu atlikto klinikinio tyrimo metu (BR.21, kuriame Tarceva buvo skiriamas kaip antros eilės gydymas) dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (NR) buvo bėrimas (75 %) ir viduriavimas (54 %). Dauguma jų buvo 1/2 sunkumo laipsnio ir nesunkiai pagydomos. 3/4 laipsnio bėrimas ir viduriavimas atsirado atitinkamai 9 % ir 6 % Tarceva gydytų ligonių; ir dėl vieno, ir dėl kito 1 % ligonių gydymą teko nutraukti. Dėl bėrimo ir viduriavimo atitinkamai 6 % ir 1 % ligonių reikėjo sumažinti dozę. Atliekant BR.21 tyrimą bėrimas prasidėdavo vidutiniškai po 8 dienų, o viduriavimas – po 12 dienų.

Apskritai, bėrimas pasireiškia kaip lengvas ar vidutinio sunkumo eriteminis ir papulopustulinis bėrimas, kuris gali išryškėti arba pablogėti saulės apšviestose vietose. Pacientams, kurie būna saulėje, galima patarti dėvėti nuo saulės saugančius drabužius ir (arba) naudoti nuo saulės poveikio apsaugančius (pvz., mineralų turinčius) preparatus.

Pagrindinio BR.21 tyrimo duomenimis, nepageidaujamos reakcijos, atsiradusios dažniau (≥3 %) Tarceva gydomiems negu placebo grupės ligoniams ir ne mažiau kaip 10 % Tarceva grupės ligonių, įvertintos laipsniais pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus (NCI-CTC), pateiktos 1 lentelėje.

Nepageidaujami reiškiniai pagal pasireiškimo dažnį skirstomi naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), įskaitant pavienius atvejus.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė.

Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV), pastebėtos atliekant BR.21

 

tyrimą

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibas

 

 

Placebas

 

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NCI-CTC laipsniai

Bet kuris

 

Bet kuris

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA siūlomi terminai

%

%

 

%

%

%

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iš viso ligonių, kuriems buvo NR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Sausasis keratokonjunktyvitas

 

 

Konjunktyvitas

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

 

 

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Dusulys

 

 

 

Kosulys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas**

 

<1

<1

 

Pykinimas

 

 

 

Vėmimas

 

 

<1

 

Stomatitas

 

<1

 

 

Pilvo skausmas

 

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Bėrimas***

 

<1

 

Niežulys

 

<1

 

 

Sausa oda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Sunkios infekcijos (su neutropenija ar be jos) buvo pneumonija, sepsis ir celiulitas.

**Gali sukelti dehidraciją, hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą.

***Įskaitant akneiforminį dermatitą

Kitų dviejų dvigubai koduotų, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotų III fazės klinikinių tyrimų BO18192 (SATURN) ir BO25460 (IUNO) metu Tarceva buvo skiriamas palaikomajam gydymui po pirmos eilės chemoterapijos. Šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 1532 pacientai, sirgę pažengusiu, atkritusiu arba metastazavusiu NSLPV ir jau gydyti pirmos eilės standartine chemoterapija platinos preparatų pagrindu; naujų signalų dėl vaistinio preparato saugumo nebuvo nustatyta.

Dažniausiai pastebėtos NRV, pasireiškusios pacientams, gydytiems Tarceva klinikinių tyrimų BO18192 ir BO25460 metu, buvo išbėrimas ir viduriavimas (žiūrėkite 2 lentelėje). Abiejų tyrimų metu IV laipsnio išbėrimo ar viduriavimo nebuvo pastebėta. Klinikinio tyrimo BO18192 metu gydymą Tarceva dėl išbėrimo ar viduriavimo prireikė nutraukti, atitinkamai, 1 % ir < 1 % pacientų, tuo tarpu klinikinio tyrimo BO25460 metu dėl išbėrimo ar viduriavimo nė vieno paciento gydymo nutraukti nereikėjo. Keisti dozavimą (vartojimą laikinai nutraukti ar sumažinti dozę) dėl išbėrimo ar viduriavimo reikėjo, atitinkamai, 8,3 % ir 3 % klinikinio tyrimo BO18192 pacientų bei, atitinkamai, 5,6 % ir 2,8 % klinikinio tyrimo BO25460 pacientų.

2 lentelė. Klinikinių tyrimų BO18192 (SATURN) ir BO25460 (IUNO) metu dažniausiai pastebėtos NRV

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebas

Tarceva

Placebas

 

n = 433

n = 445

n = 322

n = 319

 

%

%

%

%

Išbėrimas, visų laipsnių

49,2

5,8

39,4

10,0

3-iojo laipsnio

6,0

5,0

1,6

Viduriavimas, visų laipsnių

20,3

4,5

24,2

4,4

3-iojo laipsnio

1,8

2,5

0,3

*Saugumo analizės populiacija

 

 

 

 

Atviro, atsitiktinių imčių, III fazės tyrimo ML20650, kuriame dalyvavo 154 pacientai, metu 75 pacientams buvo įvertintas Tarceva saugumas vaisto skiriant pirmos eilės gydymui NSLPV

sergantiems pacientams, kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos; naujų svarbių saugumo duomenų šiems pacientams nepastebėta.

ML20650 tyrimo metu dažniausios Tarceva gydytiems pacientams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo bėrimas ir viduriavimas (bet kokio laipsnio, atitinkamai 80 % ir 57 %), dauguma šių reakcijų buvo I-II sunkumo laipsnio ir suvaldomos be papildomos intervencijos. III laipsnio bėrimas ir viduriavimas pasireiškė, atitinkamai, 9 % ir 4 % pacientų. IV laipsnio bėrimo ar viduriavimo nebuvo pastebėta. Tiek dėl bėrimo, tiek dėl viduriavimo gydymą Tarceva prireikė nutraukti 1 % pacientų. Keisti dozavimą (vartojimą laikinai nutraukti ar sumažinti dozę) dėl bėrimo ar viduriavimo reikėjo, atitinkamai, 11 % ir 7 % pacientų.

Kasos vėžys (Tarceva vartotas kartu su gemcitabinu)

Pagrindinio tyrimo PA.3 metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos gydant kasos vėžiu sergančius ligonius Tarceva po 100 mg kartu su gemcitabinu buvo nuovargis, bėrimas ir viduriavimas. Tarceva su gemcitabinu grupėje tiek 3/4 laipsnio bėrimas, tiek viduriavimas užregistruotas 5 % ligonių. Vidutinis laikas iki bėrimo ir viduriavimo pradžios buvo atitinkamai 10 ir 15 dienų. Dėl bėrimo dozę reikėjo sumažinti 2 % ligonių, tiek pat – ir dėl viduriavimo, o iki 1 % Tarceva ir gemcitabinu gydytų ligonių tyrimą teko nutraukti.

Nepageidaujamos reakcijos, pagrindinio tyrimo PA.3 metu dažniau (≥ 3 %) atsiradusios Tarceva po 100 mg kartu su gemcitabinu gydytiems ligoniams, palyginti su placebo ir gemcitabino grupe, ir ne mažiau kaip 10 % Tarceva po 100 mg ir gemcitabinu gydytų ligonių grupėje, susumuotos 3 lentelėje pagal Nacionalinio vėžio instituto bendrojo toksiškumo kriterijus (NCI-CTC).

Nepageidaujami reiškiniai pagal pasireiškimo dažnį skirstomi naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), įskaitant pavienius atvejus.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

3 lentelė.

Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos atliekant PA.3 tyrimą (100 mg kohorta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibas

 

 

Placebas

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NCI-CTC laipsniai

Bet kuris

 

Bet kuris

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA siūlomi terminai

%

%

 

%

%

%

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iš viso ligonių, kuriems buvo NR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos*

 

 

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Svorio sumažėjimas

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Neuropatija

 

<1

<1

 

Galvos skausmas

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

 

 

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Kosulys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas**

 

<1

 

Stomatitas

 

<1

 

 

Dispepsija

 

<1

 

<1

 

Meteorizmas

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Bėrimas***

 

 

Alopecija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

Karščiavimas

 

 

Sustingimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Sunkios infekcijos su neutropenija ar be jos buvo pneumonija, sepsis ir celiulitas.

**Gali sukelti dehidraciją, hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą.

***Įskaitant akneiforminį dermatitą.

Kiti stebėjimai

Tarceva saugumas tirtas su daugiau kaip 1500 ligonių, kurie buvo gydyti bent viena 150 mg Tarceva doze (be kitų vaistų) ir su daugiau kaip 300 ligonių, gydytų 100 mg arba 150 mg Tarceva doze kartu su gemcitabinu.

Šiems ligoniams, gydytiems vien Tarceva ir Tarceva kartu su chemoterapija, pastebėtos toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Labai dažnos NR, pastebėtos atliekant BR.21 ir PA.3 tyrimus, pateiktos 1 ir 3 lentelėse, o kitos NR, įskaitant pasireiškusias kitų tyrimų metu, nurodytos 4 lentelėje.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

4 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų santrauka pagal dažnių apibūdinimus

Organų

Labai

Dažni (nuo

Nedažni (nuo

Reti (nuo

Labai reti

sistemų

dažni

≥1/100 iki <1/10)

≥1/1 000 iki

≥1/10 000 iki

(<1/10 000)

klasė

(≥1/10)

 

<1/100)

<1/1 000)

 

Akių

 

-Keratitas

-Blakstienų

 

-Ragenos

sutrikimai

 

-Konjunktyvitas1

pokyčiai2

 

perforacija

 

 

 

 

 

-Ragenos

 

 

 

 

 

opėjimas

 

 

 

 

 

-uveitas

Kvėpavimo

 

-Kraujavimas

-Intersticinė

 

 

sistemos,

 

nosies

plaučių liga

 

 

krūtinės

 

 

(IPL)3

 

 

ląstos ir

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

-

-Kraujavimas

-Virškinimo

 

 

trakto

Viduriavi-

virškinimo trakto4,

trakto

 

 

sutrikimai

mas7

perforacija7

 

 

Kepenų,

-Pakitę

 

 

-Kepenų

 

tulžies pūslės

kepenų

 

 

nepakanka-

 

ir latakų

veiklos

 

 

mumas6

 

sutrikimai

tyrimų

 

 

 

 

 

rodikliai5

 

 

 

 

Odos ir

 

-Alopecija

-Hirsutizmas

-Delnų ir padų

-Stevens-

poodinio

 

-Odos sausumas1

-Antakių

eritrodizestezijos

Johnson

audinio

 

-Paronichija

pokyčiai

sindromas

sindromas ar

sutrikimai

 

-Folikulitas

-Trapūs, netvirti

 

toksinė

 

 

-Aknė ir

nagai

 

epidermio

 

 

akneforminis

-Nesunkios odos

 

nekrolizė7

 

 

dermatitas

reakcijos, pvz.,

 

 

 

 

-Odos įtrūkimai

hiperpigmen-

 

 

 

 

 

tacija

 

 

Inkstų ir

 

-Inkstų veiklos

-Inkstų

 

 

šlapimo takų

 

nepakankamumas1

uždegimas1

 

 

sutrikimai

 

 

-Proteinurija1

 

 

1Pasireiškė atliekant PA.3 klinikinį tyrimą.

2Įskaitant į vidų augančias blakstienas, pernelyg intensyvų blakstienų augimą ir jų storėjimą.

3Įskaitant mirtį lėmusius atvejus pacientams, vartojusiems Tarceva NSLPV arba kitiems išplitusiems solidiniams navikams gydyti (žr. 4.4 skyrių). Didesnis dažnis yra stebėtas Japonijoje atliktų tyrimų pacientams (žr. 4.4 skyrių).

4Pasireiškė atliekant klinikinius tyrimus, kartais tai buvo susiję su vaisto vartojimu kartu su varfarinu arba nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (žr. 4.5 skyrių).

5Įskaitant alanino aminotransferazės (ALT), aspartato aminotransferazės (AST) ir bilirubino kiekio padidėjimą. PA.3 klinikinio tyrimo metu šių sutrikimų pasireiškė labai dažnai, o BR.21 klinikinio tyrimo metu – dažnai. Jie daugiausia buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo, trumpalaikiai arba susiję su kepenų metastazėmis.

6Įskaitant mirtį lėmusius atvejus. Trikdantys veiksniai buvo ankstesnės kepenų ligos arba kartu vartojami hepatotoksiniai vaistai (žr. 4.4 skyrių).

7Įskaitant mirtį lėmusius atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema*.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Sveiki asmenys gerai toleravo vienkartines geriamojo Tarceva dozes iki 1000 mg, o vėžiu sergantys – iki 1600 mg erlotinibo. Kartotines 200 mg dukart per parą vartojamas dozes sveiki asmenys jau po kelių dienų toleravo blogai. Šių tyrimų duomenimis, vartojant didesnes už rekomenduojamąsias dozes gali atsirasti sunkių nepageidaujamų reakcijų, pavyzdžiui, viduriavimas, bėrimas, galbūt padidėti kepenų aminotransferazių aktyvumas.

Gydymas

Įtarus perdozavimą reikia liautis vartoti Tarceva ir pradėti gydyti simptomus mažinančiomis priemonėmis.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, proteinkinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE03.

Veikimo mechanizmas

Erlotinibas yra epidermio augimo faktoriaus receptoriaus, arba žmogaus epidermio augimo faktoriaus 1 tipo receptoriaus (EGFR kitas pavadinimas yra HER1) tirozinkinazės inhibitorius. Erlotinibas stipriai slopina EGFR fosforilinimą ląstelėse. EGFR ekspresija pasireiškia ant normalių ir vėžinių ląstelių paviršiaus. Tiriant neklinikiniais modeliais, EGFR fosfotirozino slopinimas sukelia ląstelių sąstingį ir (arba) žūtį.

EGFR mutacijos gali sukelti sudėtinį apoptozę slopinančių ir proliferaciją skatinančių signalų perdavimo mechanizmų aktyvinimą. Stiprus erlotinibo poveikis blokuojant signalų perdavimo, kuriame dalyvauja EGFR, mechanizmus auglių, kuriuose nustatoma šio EGFR mutacijų, ląstelėse paaiškinamas stipriu erlotinibo prisijungimu prie EGFR mutavusio kinazės domeno ATF jungimosi sričių. Dėl nuoseklaus signalų perdavimo blokavimo ląstelių proliferacija sustoja, o per vidinį apoptozę skatinantį mechanizmą sukeliama ląstelės žūtis. Pelių modeliuose, kuriuose buvo padidinta šių EGFR aktyvinančių mutacijų ekspresija, buvo pastebėtas auglio sumažėjimas.

Klinikinis veiksmingumas

- Pirmos eilės gydymas nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV) sergantiems pacientams, kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos (Tarceva monoterapija)

Tarceva veiksmingumas skiriant pirmos eilės gydymui NSLPV sergantiems pacientams, kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos, buvo įrodytas III fazės, atsitiktinių imčių, atviro klinikinio tyrimo (ML 20650, EURTAC) metu. Į šį tyrimą buvo įtraukiami metastazavusiu arba vietiškai išplitusiu (IIIB ir IV stadijos) NSLPV sergantys baltaodžiai pacientai, kuriems anksčiau nebuvo skirta chemoterapija arba joks sisteminis išplitusio vėžio gydymas ir kuriems buvo nustatytos EGFR tirozinkinazės srities mutacijos (19 egzono delecija arba 21 egzono mutacija). Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti santykiu 1:1 į dvi grupes ir jiems buvo skiriama 150 mg Tarceva paros dozė arba iki 4 ciklų chemoterapija dviem preparatais, iš kurių vienas buvo platinos darinys.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo tyrėjo įvertintas išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP). Veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 5 lentelėje.

1 paveikslėlis. Klinikinio tyrimo ML20650 (EURTAC; duomenų rinkimo pabaiga – 2012 balandis) metu tyrėjo įvertinto IBLP Kaplan-Meier kreivė

IBLP

RS = 0,34

(95 % PI: 0,23; iki 0,49)

log rank p < 0,0001

Tarceva: N = 86

IBLP mediana: 10,4 mėnesio

Chemo: N = 87

IBLP mediana: 5,1 mėn.

5 lentelė. Tarceva veiksmingumo rezultatai, lyginant su chemoterapija, klinikinio tyrimo ML20650 (EURTAC) metu

 

 

 

Tarceva

Chemo-

Rizikos santykis

p-reikšmė

 

 

 

 

terapija

(95 % PI)

 

 

Iš anksto suplanuota

 

n = 77

n = 76

 

 

 

tarpinė analizė

 

 

 

 

 

 

Pagrindinė vertinamoji

 

 

 

 

 

(BI termino 35 %)

 

 

 

 

 

baigtis: išgyvenamumas be

 

 

 

 

 

(n=153)

 

 

 

 

 

ligos progresavimo (IBLP,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duomenų rinkimo

mediana mėnesiais)*

9,4

5,2

0,42

p < 0,0001

 

Įvertinta tyrėjo**

 

 

(0,27 – 0,64)

 

 

pabaiga: 2010 m.

 

 

 

 

 

10,4

5,4

0,47

p = 0,003

 

rugpjūtis

 

 

Nepriklausoma peržiūra**

 

 

(0,27 – 0,78)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geriausias bendrojo atsako

54,5 %

10,5 %

 

p < 0,0001

 

 

dažnis (VA/DA)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenamumas

22,9

18,8

0,80

p = 0,4170

 

 

(BI) (mėnesiais)

(0,47 – 1,37)

 

 

 

 

 

 

Žvalgomoji analizė

 

n = 86

n = 87

 

 

 

(BI termino 40 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 173)

PFS (mediana mėnesiais),

9,7

5,2

0,37

p < 0,0001

 

 

Įvertinta tyrėjo

(0,27 – 0,54)

 

Duomenų rinkimo

 

 

 

 

Geriausias bendrojo atsako

58,1 %

14,9 %

 

p < 0,0001

 

pabaiga: 2011 m. sausis

dažnis (VA/DA)

 

 

 

 

 

 

 

 

BI (mėnesiais)

19.3

19.5

1.04

p=0.8702

 

 

[0.65-1.68]

 

 

 

 

 

 

 

Atnaujinta analizė

 

n = 86

n = 87

 

 

 

(BI termino 62%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 173)

IBLP (mediana mėnesiais)

10,4

5,1

0,34

p < 0,0001

 

 

(0,23 – 0,49)

 

 

 

 

 

 

 

Duomenų rinkimo

BI*** (mėnesiais)

22,9

20,8

0,93

p = 0,7149

 

pabaiga: 2012 m.

 

(0,64 – 1,36)

 

balandis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA = visiškas atsakas; DA =

dalinis atsakas;

 

 

 

 

*buvo stebėtas ligos progresavimo ar mirties rizikos sumažėjimas 58 %

**bendrasis konkordantiškumo dažnis tarp tyrėjo ir NPK įvertinimų buvo 70 %

***didelis persikryžiavimas buvo stebėtas 82 % chemoterapijos porgrupio pacientų, kuriems po to buvo taikytas gydymas EGFR tirozino kinazės inhibitoriumi, o 2 iš šių pacientų buvo po to gydyti Tarceva.

- Palaikomasis NSLPV sergančių pacientų gydymas po pirmos eilės chemoterapijos (Tarceva monoterapija)

Palaikomojo gydymo Tarceva, skiriamo NSLPV gydyti po pirmos eilės chemoterapijos, saugumas ir veiksmingumas buvo tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atliktu, placebu kontroliuotu klinikiniu tyrimu (BO18192, SATURN). Šiame tyrime dalyvavo 889 pacientai, sirgę vietiškai pažengusiu arba metastazavusiu NSLPV, kuris po keturių chemoterapijos platinos preparatų pagrindu dubletų ciklų neprogresavo. Atsitiktine tvarka santykiu 1:1 suskirstyti pacientai buvo gydyti iki ligos progresavimo arba geriamąja Tarceva 150 mg doze vieną kartą per parą, arba placebo doze vieną kartą per parą. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo įtrauktas visų pacientų išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP). Prieš pradedant tyrimą demografiniai duomenys ir ligos charakteristikos tarp dviejų gydymo grupių buvo labai gerai subalansuotos. Pacientai, kurių ECOG PS buvo daugiau kaip 1 ar kurie sirgo reikšmingomis kepenų ar inkstų ligomis, į šį tyrimą nebuvo įtraukiami.

Šio tyrimo metu bendrojoje populiacijoje buvo nustatyta nauda pagrindinei vertinamajai baigčiai IBLP (RS = 0,71; p < 0,0001) ir antrinei vertinamai baigčiai BI (RS = 0,81; p = 0;0088). Vis dėlto, atlikus iš anksto suplanuotą žvalgomąją analizę, didžiausia nauda buvo stebėta pacientams, turintiems EGFR aktyvinančių mutacijų (n = 49), įrodant reikšmingą naudą IBLP (RS = 0,10; 95 % PI: 0,04 - 0,25; p

< 0,0001) ir bendrajam išgyvenamumui (RS = 0,83; (95 % PI: 0,34 - 2,02). EGFR mutacijų turinčių pacientų pogrupio 67 % placebą gavusių pacientų buvo taikytas antros ar tolesnės eilės gydymas EGFR TKIs.

Klinikinis tyrimas BO25460 (IUNO) buvo atliktas su 643 progresavusiu NSLPV sirgusiais pacientais, kurių navikas neturėjo EGFR aktyvuojančiosios mutacijos (19-ojo egzono delecijos arba 21-ojo egzono mutacijos L858R) ir kuriems po keturių chemoterapijos platinos preparatais ciklų liga neprogresavo.

Šio klinikinio tyrimo tikslas buvo bendrąjį išgyvenamumą taikant pirmaeilį palaikomąjį gydymą erlotinibu palyginti su gydymu erlotinibą skiriant ligos progresavimo metu. Šis tyrimas savo pagrindinės vertinamosios baigties nepasiekė. Pacientų, kurių navikas neturėjo EGFR aktyvuojančiosios mutacijos, BI taikant pirmaeilį palaikomąjį gydymą Tarceva nebuvo pranašesnis už antraeilį gydymą Tarceva (RS = 1,02; 95% PI: 0,85 - 1,22; p = 0,82). Antrinės vertinamosios baigties IBLP skirtumo tarp Tarceva ir placebo taikant palaikomąjį gydymą nenustatyta (RS = 0,94; 95 % PI: 0,80 iki 1,11; p = 0,48).

Remiantis klinikinio tyrimo BO25460 (IUNO) duomenimis, EGFR aktyvuojančiųjų mutacijų neturintiems pacientams pirmaeilio palaikomojo gydymo Tarceva skirti nerekomenduojama.

- NSLPV sergančių pacientų gydymas, kai mažiausiai viena ankstesnė chemoterapijos schema buvo neveiksminga (Tarceva monoterapija)

Antros eilės ir trečios eilės gydymo Tarceva veiksmingumas ir saugumas įrodytas atsitiktinės atrankos dvigubai koduotu placebu kontroliuojamu tyrimu (BR.21); tirtas 731 ligonis, sergantis vietoje išplitusiu arba metastaziniu NSLPV po nesėkmingo gydymo bent pagal vieną chemoterapijos schemą. Atsitiktiniu būdu santykiu 2:1 suskirstyti ligoniai buvo gydomi arba geriamuoju Tarceva po 150 mg, arba placebu kartą per parą. Galutiniai vertinimo rodikliai buvo bendrasis išgyvenimas, išgyvenimas be ligos progresavimo (IBLP), atsako dažnis, atsako trukmė, laikas iki plaučių vėžio simptomų (kosulio, dusulio, skausmo) sustiprėjimo ir saugumas. Pagrindinis galutinio vertinimo rodiklis buvo išgyvenimas.

Abiejų grupių ligonių demografiniai rodikliai gerai sutapo. Maždaug du trečdaliai ligonių buvo vyriškosios lyties, maždaug vieno trečdalio pradinė ECOG pajėgumo būklė (PB) buvo 2, o 9 % – 3. Tarceva grupės 93 % ligonių ir placebo grupės 92 % ligonių anksčiau buvo gydyti pagal schemas, į kurių sudėtį įėjo platina, o atitinkamai 36 % ir 37 % buvo gydyti taksanu.

Tarceva grupės ligonių koreguotasis mirties rizikos santykis (RS), palyginti su placebo grupe, buvo 0,73 (95 % PI 0,60–0,87) (p = 0,001). Dvylika mėnesių išgyvenusių ligonių Tarceva grupėje buvo

31,2 %, o placebo grupėje – 21,5 %. Tarceva grupės ligonių vidutinis bendrasis išgyvenimas buvo lygus 6,7 mėnesio (95 % PI 5,5–7,8 mėnesio), palyginti su 4,7 mėnesio (95 % PI 4,1–6,3 mėnesio) placebo grupės ligonių išgyvenimu.

Tirtas poveikis įvairių ligonių pogrupių bendrajam išgyvenimui. Tarceva poveikis buvo panašus bendrajam išgyvenimui tiek tų ligonių, kurių pradinė pajėgumo būklė (ECOG) buvo 2–3 (RS = 0,77, 95 % PI 0,6–1,0), tiek tų, kurių ji buvo 0–1 (RS = 0,73, 95 % PI 0,6–0,9), tiek vyrų (RS = 0,76, 95 % PI 0,6–0,9), tiek moterų (RS = 0,80, 95 % PI 0,6–1,1), tiek < 65 metų ligonių (RS = 0,75, 95 % PI 0,6– 0,9), tiek vyresnių (RS = 0,79, 95 % PI 0,6–1,0), tiek ligonių, anksčiau gydytų pagal vieną schemą (RS = 0,76, 95 % PI 0,6–1,0), tiek gydytų pagal daugiau schemų (RS = 0,75, 95 % PI 0,6–1,0), tiek baltaodžių (RS = 0,79, 95 % PI 0,6–1,0), tiek azijiečių (RS = 0,61, 95 % PI 0,4–1,0), tiek sergančiųjų adenokarcinoma (RS = 0,71, 95 % PI 0,6–0,9), tiek plokščialąsteline karcinoma (RS = 0,67, 95 % PI 0,5–0,9), tačiau nevienodai padidėjo ligonių, sergančių kitos histologinės formos vėžiu (RS = 1,04,

95 % PI 0,7–1,5), ligonių, kurių liga diagnozės nustatymo metu buvo IV stadijos (RS = 0,92, 95 % PI 0,7–1,2) arba < IV stadijos (RS = 0,65, 95 % PI 0,5–0,8). Ligonius, kurie niekada nerūkė, erlotinibas veikė daug geriau (išgyvenimo RS = 0,42, 95 % PI 0,28–0,64), palyginti su rūkančiais ar anksčiau rūkiusiais ligoniais (RS = 0,87, 95 % PI 0,71–1,05).

EGFR ekspresijos būklė buvo žinoma 45 % ligonių; kai navikuose EGFR ekspresija pasireiškė, mirties rizikos santykis buvo 0,68 (95 % PI 0,49–0,94), o kai nepasireiškė, – 0,93 (95 % PI 0,63–1,36) (tirta IHC metodu EGFR pharmDx rinkiniu; buvo laikoma, kad EGFR ekspresija nepasireiškė, kai dažėsi mažiau negu 10 % naviko ląstelių). Kitiems 55 % ligonių, kurių EGFR ekspresijos būklė liko nežinoma, rizikos santykis buvo 0,77 (95 % PI 0,61–0,98).

Tarceva grupės ligonių vidutinis IBLP buvo 9,7 savaitės (95 % PI 8,4–12,4 savaitės), o placebo grupės ligonių – 8 savaitės (95 % PI 7,9–8,1 savaitės).

Objektyvus atsako dažnis pagal RECIST Tarceva grupėje buvo 8,9 % (95 % PI 6,4–12,0).

Pirmųjų 330 ligonių gydymo rezultatai vertinti tyrimo centre (atsako dažnis – 6,2 %), o 401 ligonio – pačių tyrėjų (atsako dažnis – 11,2 %).

Vidutinė atsako trukmė buvo 34,3 savaitės, ji svyravo nuo 9,7 iki 57,6 savaitės. Dalis ligonių, kuriems įvyko visiška remisija, dalinė remisija arba liga liko stabili, Tarceva grupėje buvo 44 %, o placebo grupėje, – 27,5 % (p = 0,004).

Teigiamas Tarceva poveikis pastebėtas ir išgyvenimui tų ligonių, kurių naviko objektyvaus atsako nebuvo (pagal RECIST). Tiek tų pacientų, kurių geriausias atsakas buvo ligos stabilumas, tiek tų, kurių liga progresavo, mirties rizikos santykis buvo 0,82 (95 % PI 0,68–0,99).

Tarceva reikšmingai ilgino laiką iki kosulio, dusulio ir skausmo sustiprėjimo, palyginti su placebu.

- Kasos vėžys (atliekant tyrimą PA.3 Tarceva vartotas kartu su gemcitabinu):

Tarceva, vartojamo kartu su gemcitabinu, kaip pagrindinio gydymo veiksmingumas ir saugumas vertintas pagal ligonių, sergančių vietoje progresavusiu, neįmanomu pašalinti arba metastaziniu kasos vėžiu, randomizuoto, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatus. Atsitiktinės atrankos būdu pacientai buvo suskirstyti į gydymo Tarceva arba placebu grupes; preparatai vartoti kartą per parą nepertraukiamai kartu su gemcitabinu į veną (po 1000 mg/m2 pirmojo 8 savaičių ciklo 1-ąją, 8-ąją, 15-ąją, 22-ąją, 29-ąją, 36-ąją ir 43-ąją dienomis, antrojo ir vėlesnių 4 savaičių ciklų 1-ąją, 8-ąją ir 15-ąją dienomis; patvirtintą dozę ir kasos vėžio gydymo schemą žr. gemcitabino PCS). Tarceva arba placebas buvo geriami kartą per parą iki ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio. Pagrindinis baigties vertinimo matas buvo bendrasis išgyvenimas.

Abiejų gydymo grupių (po 100 mg Tarceva su gemcitabinu arba placebu su gemcitabinu) ligonių pradiniai demografiniai ir ligos ypatybių duomenys buvo panašūs, išskyrus tai, kad erlotinibo/gemcitabino grupėje buvo šiek tiek daugiau moterų, palyginti su placebo/gemcitabino grupe:

Pradiniai duomenys

Tarceva

Placebas

Moterys

51 %

44 %

Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 0

31 %

32 %

Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 1

51 %

51 %

Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 2

17 %

17 %

Metastazinė liga

77 %

76 %

Buvo vertinamas ketinimo gydyti populiacijos išgyvenimas pagal tolesnio išgyvenimo stebėjimo duomenis. Rezultatai pateikiami toliau lentelėje (metastazinės ir vietoje progresavusios ligos grupių duomenys pateikiami pagal žvalgomąją pogrupių analizę).

 

Tarceva

Placebas

 

 

 

 

p

Baigtis

(mėn.)

(mėn.)

(mėn.)

 

∆ PI

RS

RS PI

reikšmė

 

 

Visi tiriamieji

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

6,4

6,0

0,41

 

-0,54–1,64

 

 

 

mediana

 

0,82

0,69–0,98

0,028

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

8,8

7,6

1,16

 

-0,05–2,34

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metastazinė liga

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

5,9

5,1

0,87

 

-0,26–1,56

 

 

 

mediana

 

0,80

0,66–0,98

0,029

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

8,1

6,7

1,43

 

0,17–2,66

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vietoje išplitusi liga

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

8,5

8,2

0,36

 

-2,43–2,96

 

 

 

mediana

 

0,93

0,65–1,35

0,713

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

10,7

10,5

0,19

 

-2,43–2,69

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išgyvenimo Tikimybė

Bendrasis Išgyvenimas (BI) – visi pacientai

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

RS = 0,82

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,69, 0,98), p = 0,028

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

Tarceva +

 

 

 

 

0,3

 

 

 

gemcitabinas (n = 261)

 

 

 

 

 

 

Mediana BI = 6,4 mėnesiai

 

 

0,2

 

Placebas +

 

 

 

 

 

 

0,1

 

gemcitabinas (n = 260)

 

 

 

 

 

 

Mediana BI = 6,0 mėnesiai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išgyvenimas (mėnesiai)

 

 

 

Išgyvenimo Tikimybė

 

Bendrasis Išgyvenimas - pacientai,

1,0

kuriems buvo tolimų metastazių

0,9

 

0,8

 

0,7

RS = 0,80

(95% CI: 0,66, 0,98), p = 0,029

 

0,6

 

0,5

 

0,4

Tarceva +

 

gemcitabinas (n = 200)

0,3

Mediana BI = 5,93 mėnesiai

0,2

0,1 Placebas +

gemcitabinas (n = 197)

0,0 Mediana BI = 5,06 mėnesiai

Išgyvenimas (mėnesiai)

Po to atliktos analizės duomenimis, ligoniams, kurių klinikinė būklė tyrimo pradžioje buvo palanki (mažesnis skausmas, gera gyvenimo kokybė ir gera PB), gydymas Tarceva gali būti naudingesnis. Šį naudingumą daugiausia lemia mažas skausmo intensyvumo balas.

Po to atliktos analizės duomenimis, Tarceva gydomų ligonių, kuriems atsirado bėrimas, bendrasis išgyvenimas (BI) buvo ilgesnis, palyginti su tais, kuriems bėrimo neatsirado (BI mediana atitinkamai 7,2 ir 5 mėnesiai, RS – 0,61).

90 % Tarceva gydomų ligonių per pirmąsias 44 dienas atsirado bėrimas. Laiko iki išbėrimo mediana buvo 10 dienų.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Tarceva tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis sergantiesiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir kasos vėžiu (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija: Išgėrus erlotinibo didžiausioji koncentracija plazmoje susidaro praėjus maždaug

4 valandoms. Sveikų savanorių tyrimo duomenimis, vaisto absoliutus biologinis prieinamumas yra 59 %. Maistas gali padidinti ekspoziciją išgertam vaistui.

Pasiskirstymas: Erlotinibo vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris yra 232 l; vaistas prasiskverbia į naviko audinius. Ištyrus 4 ligonius (3 sergančius nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir 1 – gerklų vėžiu), kurie gėrė po 150 mg Tarceva per parą, devintą gydymo dieną chirurginiu būdu pašalintų navikų bandiniuose vidutinė erlotinibo koncentracija buvo 1185 ng/g naviko audinio. Tai atitinka vidutiniškai 63 % (nuo 5 % iki 161 %) didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje pastoviosios koncentracijos laikotarpiu. Vidutinė pagrindinių veikliųjų metabolitų koncentracija buvo 160 ng/g naviko audinio; tai atitinka vidutiniškai 113 % (nuo 88 % iki 130 %) didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje pastoviosios koncentracijos laikotarpiu. Jungimasis su plazmos baltymais – maždaug 95 %; erlotinibas jungiasi su serumo albuminu ir alfa-1 rūgščiuoju glikoproteinu (ARG).

Biotransformacija: Žmogaus kepenyse erlotinibą metabolizuoja kepenų citochromai, daugiausia CYP3A4, mažiau CYP1A2. Erlotinibo metabolinis klirensas gali priklausyti ir nuo jo metabolizmo ne kepenyse: nuo CYP3A4 – žarnyne, nuo CYP1A1 – plaučiuose ir nuo 1B1 – navikiniame audinyje.

Ištirti trys pagrindiniai metabolizmo būdai: 1) vienos ar kitos arba abiejų šoninių grandinių O-demetilinimas, paskui oksidinimas į karboksirūgštis; 2) acetileninės dalies oksidinimas, paskui hidrolizė į arilkarboksirūgštį; 3) fenilacetileno grandinės aromatinis hidroksilinimas. Neklinikinių in vitro ir navikų modelių in vivo tyrimų duomenimis, pirminių erlotinibo metabolitų OSI-420 ir OSI-413, susidarančių po vienos ar kitos šoninės grandinės O-demetilinimo, veiklumas panašus į

erlotinibo. Jų koncentracija plazmoje yra <10 % erlotinibo koncentracijos, o farmakokinetika panaši į erlotinibo.

Eliminacija: Daugiausia erlotinibo metabolitų pavidalu pasišalina su išmatomis (>90 %); per inkstus išsiskiria tik nedidelė dalis (maždaug 9 %) išgertos dozės. Nepakitusios medžiagos pasišalina mažiau negu 2 % išgertos dozės. Populiacinė farmakokinetikos analizė, atlikta ištyrus 591 ligonį, vartojusius tik Tarceva, parodė, kad vidutinis vaisto klirensas yra 4,47 l/val., o vidutinis pusinės eliminacijos periodas – 36,2 valandos. Taigi pastovioji koncentracija plazmoje turėtų susidaryti maždaug po 7–8 dienų.

Farmakokinetika įvairių ligonių grupių organizme:

Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, nepastebėta kliniškai svarbaus apskaičiuotojo klirenso ir ligonių amžiaus, kūno svorio, lyties ir etninės priklausomybės ryšio. Veiksniai, su kuriais erlotinibo farmakokinetika koreliuoja, yra bendrojo bilirubino, ARG koncentracija serume ir rūkymas. Padidėjusi bendrojo bilirubino ir ARG koncentracija serume susijusi su mažesniu erlotinibo klirensu. Neaišku, ar šie skirtumai kliniškai svarbūs. Rūkymas susijęs su greitesniu klirensu. Tai patvirtinta tiriant farmakokinetiką nerūkančių ir cigaretes rūkančių sveikų savanorių, išgėrusių vienkartinę

150 mg erlotinibo dozę, organizme. Nerūkančių asmenų serume Cmax geometrinis vidurkis buvo 1056 ng/ml, rūkančių – 689 ng/ml, o vidutinis koncentracijos rūkančių ir nerūkančių asmenų serume

santykis buvo 65,2 % (95 % PI: 44,3–95,9 %, p = 0,031). Nerūkančių asmenų organizme AUC0-inf geometrinis vidurkis buvo 18726 ng·h/ml, rūkančių – 6718 ng·h/ml, o vidutinis santykis – 35,9 %

(95 % PI: 23,7–54,3, p = 0,0001). Nerūkančių asmenų organizme C24h geometrinis vidurkis buvo 288 ng/ml, rūkančių – 34,8 ng/ml, o vidutinis santykis – 12,1 % (95 % PI: 4,82–30,2, p = 0,0001).

Atliekant pagrindinį III fazės NSLPV gydymo tyrimą, erlotinibo nusistovėjus apykaitai mažiausioji koncentracija rūkančių asmenų plazmoje buvo 0,65 µg/ml (n=16); tai apytikriai perpus mažiau negu anksčiau rūkiusių arba niekada nerūkiusių pacientų plazmoje (1,28 µg/ml, n=108). Šis poveikis buvo susijęs su 24 % padidėjusiu menamuoju erlotinibo plazmos klirensu. Atliekant I fazės dozės didinimo NSLPV sergantiems rūkantiems pacientams tyrimą, farmakokinetine analize nusistovėjus koncentracijai nustatytas proporcingas dozei ekspozicijos erlotinibui padidėjimas, kai Tarceva dozė buvo padidinta nuo 150 mg iki didžiausios toleruojamos 300 mg dozės. Vartojant 300 mg dozę, nusistovėjus apykaitai mažiausioji koncentracija rūkančių ligonių plazmoje šiame tyrime buvo

1,22 µg/ml (n=17).

Atsižvelgiant į farmakokinetikos tyrimų duomenis, Tarceva gydomiems ligoniams patartina mesti rūkyti, nes rūkant vaisto koncentracija plazmoje gali būti mažesnė.

Populiacinės farmakokinetikos tyrimo duomenimis opioidai maždaug 11 % didina ekspoziciją vaistui.

Atlikta antra populiacinės farmakokinetikos analizė; imti 204 vėžiu sergančių ligonių, gydytų erlotinibu kartu su gemcitabinu, erlotinibo tyrimo duomenys. Ši analizė parodė, kad kovariantai, veikiantys erlotinibo klirensą atliekant kasos tyrimą, buvo labai panašūs į tuos, kurie pastebėti atliekant ankstesnę vienintelio vaisto farmakokinetikos analizę. Jokio naujo kovariantiško poveikio nenustatyta. Gemcitabino vartojimas kartu su erlitinibu pastarojo plazmos klirenso neveikė.

Vaikų populiacija: Farmakokinetika vaikų organizme specialiai netirta.

Senyvi pacientai: Farmakokinetika senyvų asmenų organizme specialiai netirta.

Kepenų sutrikimas: Erlotinibas daugiausia pasišalina per kepenis. Standžiaisiais navikais sergančių ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh 7–9 laipsnio), erlotinibo AUC0-t ir Cmax geometriniai vidurkiai buvo atitinkamai 27 000 ng·val./ml ir 805 ng/ml, palyginti su

29 300 ng·val./ml ir 1090 ng/ml tų ligonių, kurių kepenų funkcija buvo pakankama, įskaitant ligonius, sergančius pirminiu kepenų vėžiu ar kepenų metastazėmis. Nors ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi, Cmax statistiškai reikšmingai mažesnė, šis skirtumas nelaikomas kliniškai svarbiu. Duomenų apie sunkaus kepenų veiklos sutrikimo įtaką erlotinibo farmakokinetikai nėra. Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, padidėjusi bendrojo bilirubino koncentracija serume yra susijusi su lėtesniu erlotinibo klirensu.

Inkstų sutrikimas: Nedaug erlotinibo ir jo metabolitų išsiskiria per inkstus, nes mažiau kaip 9 % jo vienkartinės dozės pasišalina su šlapimu. Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, kliniškai svarbaus erlotinibo klirenso ir kreatinino klirenso ryšio nepastebėta, tačiau ligonių, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min., tyrimo duomenų nėra.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pastebėtas vaisto lėtinio dozavimo poveikis bent vienos rūšies gyvūnų akių ragenai (atrofija, išopėjimas), odai (folikulų degeneracija ir uždegimas, paraudimas, alopecija), kiaušidėms (atrofija), kepenims (kepenų nekrozė), inkstams (inkstų spenelių nekrozė ir kanalėlių išsiplėtimas) ir virškinimo traktui (sulėtėjęs maisto pasišalinimas iš skrandžio ir viduriavimas). Mažėjo eritrocitų rodmenys, daugėjo leukocitų, ypač neutrofilų. Su gydymu buvo susijęs ALT, AST ir bilirubino koncentracijos padidėjimas. Šie pokyčiai pastebėti nuo ekspozicijų, gerokai mažesnių už klinikines.

Atsižvelgiant į erlotinibo veikimo būdą, šis vaistas gali veikti teratogeniškai. Toksinio poveikio žiurkių ir triušių dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis erlotinibo dozės, artimos didžiausioms toleruojamoms dozėms, ir (arba) motininiams gyvūnams toksinės dozės veikė reprodukciją (pasireiškė embriotoksinis poveikis žiurkėms, triušių gemalų rezorbcija ir toksinis poveikis vaisiams) bei raidą (lėtėjo žiurkiukų augimas, mažėjo išgyvenimas), tačiau teratogeninio poveikio ir poveikio vaisingumui nepastebėta. Aprašytasis poveikis pasireiškė nuo ekspozicijų, artimų klinikinėms.

Erlotinibo genotoksinio poveikio tyrimo duomenys neigiami. Erlotinibo kancerogeninio poveikio žiurkėms ir pelėms dvejų metų tyrimų duomenys buvo neigiami iki ekspozicijų, viršijančių terapinę ekspoziciją žmogaus organizme (atitinkamai iki 2 ir 10 kartų aukštesnių, remiantis Cmax ir/arba AUC).

Žiurkes apšvitinus UV spinduliais, pastebėta silpna fototoksinė odos reakcija.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių šerdies:

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas (E470 b)

Tablečių dangalo:

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis

Hipromeliozė (E464)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio folija sandarintos PVC lizdinės plokštelės po 30 tablečių.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/05/311/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2005 m. rugsėjo mėn. 19 d.

Paskutinio perregistravimo data 2010 m. liepos mėn. 2 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tarceva 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg erlotinibo (erlotinibo hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 69,21 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Baltos arba gelsvos apvalios abipus išgaubtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra išraižyta „T 100“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV)

Tarceva vartojamas pirmos eilės gydymui pacientams, sergantiems lokaliai progresavusiu arba metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos.

Tarceva taip pat skirtas palaikomojo gydymo keitimui pacientams, sergantiems lokaliai progresavusiu arba metastazavusiu EGFR aktyvuojančiųjų mutacijų turinčiu NSLPV, kurių liga po pirmaeilės chemoterapijos yra stabili.

Be to, Tarceva vartojamas lokaliai progresavusiam arba metastazavusiam NSLPV gydyti po bent vieno ankstesnio nesėkmingo chemoterapijos kurso.

Skiriant Tarceva reikia atsižvelgti į veiksnius, susijusius su ilgesniu išgyvenimu.

Gydant pacientus, kurių navikuose imunohistocheminiu būdu nustatoma Epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (angl. Epidermal Growth Factor Receptor EGFR-IHC) ekspresija nepasireiškė, palankaus poveikio išgyvenimui ar kitokio kliniškai reikšmingo poveikio nepastebėta (žr. 5.1 skyrių).

Kasos vėžys

Tarceva kartu su gemcitabinu vartojamas metastazavusiam kasos vėžiui gydyti.

Skiriant Tarceva, reikia atsižvelgti į veiksnius, susijusius su ilgesniu išgyvenimu (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Gydant pacientus, sergančius vietoje progresavusia liga, jokio teigiamo poveikio išgyvenimui nenustatyta.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Tarceva turi kontroliuoti gydytojas, turintis vėžio gydymo patirties.

Nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantys pacientai

Prieš pradedant skirti Tarceva išplitusiu arba metastazavusiu NSLPV sergantiems anksčiau chemoterapija negydytiems pacientams, reikia tyrimais nustatyti EGFR mutaciją.

Rekomenduojamoji Tarceva paros dozė yra 150 mg, geriama bent valanda prieš valgį arba dvi valandos po valgio.

Kasos vėžiu sergantys pacientai

Rekomenduojamoji Tarceva paros dozė yra 100 mg, geriama bent valanda prieš valgį arba dvi valandos po valgio kartu su gemcitabinu (žr. indikacijas gydyti kasos vėžį gemcitabino preparato charakteristikų santraukoje).Jeigu per pirmąsias 4 – 8 gydymo savaites ligonio neišberia, reikia iš naujo spręsti apie tolesnį gydymą Tarceva (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu reikia keisti dozę, ją reikėtų mažinti laipsniškai po 50 mg (žr. 4.4 skyrių). Gaminamos 25 mg, 100 mg ir 150 mg Tarceva tabletės.

Dozę gali reikėti mažinti kartu vartojant CYP3A4 substratus ir moduliatorius (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas. Erlotinibas išsiskiria iš organizmo vykstant jo metabolizmui kepenyse ir ekskrecijai su tulžimi. Nors ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh 7–9 laipsnio), ekspozicija erlotinibui panaši, kaip ir esant pakankamai kepenų funkcijai, skirti Tarceva ligoniams, kurių kepenų veikla sutrikusi, reikia atsargiai. Jei pasireiškia sunki nepageidaujama reakcija, reikia spręsti, ar sumažinti Tarceva dozę, ar nutraukti gydymą. Ligonių, kurių kepenų veikla labai sutrikusi (AST/SGOT ir ALT/SGPT > 5 x VNR), gydymo erlotinibu saugumas ir veiksmingumas netirtas. Vartoti Tarceva, kai kepenų veikla labai sutrikusi, nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra inkstų veiklos sutrikimas. Ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino koncentracija serume >1,5 karto didesnė už normalią), gydymo erlotinibu saugumas ir veiksmingumas netirtas. Atsižvelgiant į farmakokinetikos duomenis ligoniams, kurių inkstų veikla truputį ar vidutiniškai sutrikusi, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Ligoniams, kurių inkstų veikla labai sutrikusi, vartoti Tarceva nerekomenduojama.

Vaikų populiacija. Erlotinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Gydyti Tarceva vaikus nerekomenduojama.

Rūkantys asmenys. Nustatyta, kad cigarečių rūkymas sumažina ekspoziciją erlotinibui 50–60 %. Didžiausia toleruojama Tarceva dozė cigaretes rūkantiems NSLPV sergantiems pacientams buvo 300 mg. Ligoniams, kurie toliau rūko cigaretes, dozės, didesnės už pradinę rekomenduojamąją, efektyvumas ir ilgalaikis saugumas nenustatytas (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius). Todėl rūkantiems asmenims

reikia patarti mesti rūkyti, nes erlotinibo koncentracija rūkančiųjų plazmoje, palyginti su nerūkančiųjų, yra mažesnė.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas erlotinibui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

EGFR mutacijų būklės nustatymas

Norint pacientui nustatyti EGFR mutacijų būklę, svarbu pasirinkti patvirtintą ir tikslų tyrimo metodą, kad būtų išvengta klaidingai neigiamų ar klaidingai teigiamų tyrimo rezultatų.

Rūkantys asmenys

Rūkantiems ligoniams reikia patarti mesti rūkyti, nes rūkančių asmenų plazmoje erlotinibo koncentracija būna sumažėjusi, palyginti su nerūkančiais sveikais asmenimis. Sumažėjimo laipsnis, atrodo, yra kliniškai svarbus (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Gydant Tarceva ligonius, sergančius nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kasos vėžiu arba kitais išplitusiais standžiaisiais navikais, nedažnai pasitaiko į intersticinę plaučių ligą (IPL) panašių atvejų, nuo kurių kartais ligoniai miršta. Atliekant pagrindinį NSLPV tyrimą BR.21, į IPL panašios ligos atvejų dažnumas (0,8 %) buvo toks pat tiek gydant placebu, tiek Tarceva. Randomizuotų kontroliuotų klinikinių NSLPV tyrimų metaanalizėje (dėl kontrolės grupių nebuvimo neįtraukus

I fazės ir vienos gydymo grupės II fazės tyrimų) į IPL panašių reiškinių dažnis Tarceva gydytiems pacientams buvo 0,9 %, lyginant su 0,4 % kontrolės grupės pacientų. Tiriant kasos vėžio gydymą Tarceva ir gemcitabino deriniu panašios į IPL ligos dažnumas Tarceva ir gemcitabino grupėje buvo 2,5 %, o gydytų placebu ir gemcitabinu grupėje – 0,4 %. Ligoniams, kuriems įtariama į IPL panaši liga, buvo diagnozuojamas pneumonitas, spindulinis pneumonitas, padidėjusio jautrumo pneumonitas, intersticinė pneumonija, intersticinė plaučių liga, obliteruojantis bronchiolitas, plaučių fibrozė, ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas (ŪKSS), alveolitas ir plaučių infiltracija. Simptomai prasidėjo nuo kelių dienų iki kelių mėnesių nuo gydymo Tarceva pradžios. Dažnai tai buvo susiję su trikdančiais būklę arba skatinančiais ligos pasireiškimą veiksniais, pavyzdžiui, vienalaike arba ankstesne chemoterapija, ankstesne radioterapija, esama parenchimine plaučių liga, metastazine plaučių liga arba plaučių infekcija. Japonijoje atliktų tyrimų metu IPL buvo stebėta dažniau (maždaug 5 % pacientų, mirtingumo dažnis - 1,5 %).

Pasireiškus naujiems ūmiems ir (arba) progresuojantiems neaiškios kilmės plaučių ligos simptomams, pavyzdžiui, dusuliui, kosuliui ir karščiavimui, reikia liautis gydyti Tarceva, kol bus atliekami diagnostiniai tyrimai. Ligonius, gydomus vienu metu erlotinibu ir gemcitabinu, reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia į IPL panašus toksinis poveikis. Diagnozavus IPL, Tarceva vartojimą būtina nutraukti ir imtis reikiamų gydymo priemonių (žr. 4.8 skyrių).

Viduriavimas, dehidracija, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas ir inkstų nepakankamumas

Apie 50 % Tarceva gydomų ligonių pradeda viduriuoti (įskaitant pasireiškusius labai retus mirtį lėmusius atvejus). Vidutinio sunkumo arba sunkų viduriavimą reikia gydyti, pvz., loperamidu. Kartais būtina sumažinti Tarceva dozę. Atliekant klinikinius tyrimus dozė buvo mažinama po 50 mg. Dozės mažinimas po 25 mg netirtas. Jeigu viduriavimas sunkus arba nesiliauja, ligonį pykina, jis netenka apetito, vemia ir pasireiškia dehidracija, gydymą Tarceva reikia nutraukti ir imtis reikiamų priemonių dehidracijai gydyti (žr. 4.8 skyrių). Gauta retų pranešimų apie hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą (kartais mirtiną). Kai kuriais atvejais tai įvyko nuo sunkios dehidracijos dėl viduriavimo, vėmimo ir (arba) anoreksijos, o kitų būklę sutrikdė kartu taikoma chemoterapija. Jei viduriavimas sunkesnis arba nesiliauja, arba sukelia dehidraciją, ypač ligoniams, kuriems yra sunkinančių rizikos veiksnių (ypač gydymas chemoterapija arba kitais vaistais, kiti simptomai ar ligos arba kitos predisponuojančios būklės, įskaitant vyresnį amžių), gydymą Tarceva būtina nutraukti ir imtis reikiamų priemonių ligoniui intensyviai rehidruoti intraveniniu būdu. Be to, ligoniams, kuriems yra dehidracijos pavojus, reikia reguliariai tikrinti inkstų funkciją ir elektrolitų (įskaitant kalį) koncentraciją serume.

Hepatitas, kepenų nepakankamumas

Gauta retų pranešimų apie kepenų nepakankamumą (kartais mirtiną) vartojant Tarceva. Sunkinantys veiksniai buvo esama kepenų liga arba gydymas hepatotoksiniais vaistais. Tokiais atvejais reikia periodiškai tikrinti kepenų funkciją. Jei kepenų funkcijos sutrikimas yra sunkus, gydymą Tarceva reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių). Tarceva skirti pacientams, kurių kepenų veikla labai sutrikusi, nerekomenduojama.

Virškinimo trakto perforacija

Pacientams, vartojantiems Tarceva, yra didesnė nedažnai pasitaikančios virškinimo trakto perforacijos (įskaitant keletą mirtį lėmusių atvejų) rizika. Didesnė perforacijos rizika yra pacientams, kurie kartu vartoja angiogenezę slopinančius vaistinius preparatus, kortikosteroidus, NVNU ir (arba) kuriems taikoma taksanais paremta chemoterapija, arba pacientams, kuriems ankščiau buvo pepsinis

išopėjimas arba divertikulo liga. Pacientams, kuriems formuojasi virškinimo trakto perforacija, gydymą Tarceva reikia visai nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Pūsliniai ir eksfoliaciniai odos pažeidimai

Buvo gauta pranešimų apie buliozinius, pūslinius ir eksfoliacinius odos pažeidimus, įskaitant labai retus atvejus, kurie vertė galvoti apie Stivenso-Džonsono sindromą/toksinę epidermio nekrolizę, dėl kurių kai kuriais atvejais pacientai mirė (žr. 4.8 skyrių). Jeigu pacientui atsiranda sunkių buliozinių, pūslinių arba eksfoliacinių odos pažeidimų, gydymas Tarceva turi būti laikinai arba visai nutraukiamas. Pūslinių ir eksfoliacinių odos sutrikimų turinčius pacientus reikia ištirti dėl odos infekcijos bei gydyti laikantis vietinių gydymo gairių.

Akių sutrikimai

Pacientus, kuriems pasireiškia keratitą galinčių rodyti požymių ar simptomų, pavyzdžiui, ūminis ar pasunkėję akies uždegimas, ašarojimas, padidėjęs jautrumas šviesai, neryškus matymas, akies skausmas ir (arba) akies paraudimas, reikia nedelsiant nukreipti oftalmologo konsultacijai. Jeigu patvirtinama opinio keratito diagnozė, Tarceva vartojimą reikia laikinai ar visam laikui nutraukti. Nustačius keratito diagnozę, reikia atidžiai įvertinti tolesnio gydymo naudą ir riziką. Tarceva reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuoti keratitas, opinis keratitas ar ryški akių sausmė. Kontaktinių lęšių nešiojimas taip pat yra keratito ir išopėjimo atsiradimo rizikos veiksnys. Buvo pranešta apie labai retus ragenos perforacijos arba išopėjimo atvejus Tarceva vartojimo metu (žr. 4.8 skyrių).

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Stiprūs CYP3A4 induktoriai gali sumažinti erlotinibo veiksmingumą, o stiprūs CYP3A4 inhibitoriai padidinti jo toksiškumą. Reikia vengti vartoti erlotinibo kartu su tokio poveikio preparatais (žr.

4.5 skyrių).

Kitokia vaistų sąveika

Kai pH didesnis už 5, erlotinibo tirpumas sumažėja. Vaistiniai preparatai, keičiantys viršutinės virškinimo trakto dalies pH, pavyzdžiui, protonų siurblio inhibitoriai, H2 antagonistai ir antacidiniai vaistai, gali keisti erlotinibo tirpumą, taigi ir jo biologinį prieinamumą. Nelabai tikėtina, kad kartu su šiais vaistais vartojamo Tarceva dozės didinimas kompensuotų ekspozicijos sumažėjimą. Reikia vengti erlotinibą vartoti kartu su protonų siurblio inhibitoriais. Erlotinibo vartojimo su H2 antagonistais ir antacidiniais vaistais poveikis nežinomas, tačiau tikriausiai sumažėtų biologinis prieinamumas. Taigi, šių derinių nereikia vartoti (žr. 4.5 skyrių). Jeigu manoma, kad gydant Tarceva antacidinius vaistus vartoti būtina, juos reikia gerti nemažiau kaip prieš 4 valandas iki kasdieninės Tarceva dozės arba praėjus 2 valandoms po jos.

Tablečių sudėtyje yra laktozės, todėl šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika tirta tik suaugusiesiems.

Erlotinibas ir kiti CYP substratai

In vitro erlotinibas yra stiprus CYP1A1 ir vidutinio stiprumo CYP3A4 bei CYP2C8 inhibitorius, taip pat stiprus UGT1A1 vykdomo gliukuronidinimo inhibitorius.

Stipaus CYP1A1 slopinimo fiziologinė svarba nežinoma, nes CYP1A1 ekspresija žmogaus audiniuose labai ribota.

Erlotinibą vartojant kartu su ciprofloksacinu, kuris yra vidutinio stiprumo CYP1A2 inhibitorius, ekspozicija erlotinibui [AUC] ryškiai padidėjo – 39 %, o statistiškai reikšmingo Cmax pokyčio nebuvo. O štai ekspozicijos veikliajam metabolitui rodmenys padidėjo taip: AUC – apie 60 %, Cmax – 48 %. Šio padidėjimo klinikinė reikšmė nenustatyta. Erlotinibą derinant su ciprofloksacinu arba stipriais

CYP1A2 inhibitoriais (pvz. fluvoksaminu), reikia būti atsargiems. Jeigu atsiranda su erlotinibo vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų, jo dozę galima sumažinti.

Ankstesnis ar vienalaikis gydymas Tarceva nekeičia tipinių CYP3A4 substratų midazolamo ir eritromicino klirenso, tačiau iki 24 % mažina geriamojo midazolamo biologinį prieinamumą. Kito klinikinio tyrimo duomenimis, erlotinibas neveikė kartu vartoto CYP3A4/2C8 substrato paklitakselio farmakokinetikos. Taigi, ryškaus poveikio kitų CYP3A4 substratų klirensui neturėtų būti.

Dėl gliukuronidinimo slopinimo gali pasireikšti sąveika su vaistiniais preparatais, kurie yra UGT1A1 substratai ir šalinami beveik vien šiuo būdu. Ligonių, kurių organizme UGT1A1 ekspresija maža arba yra genetinis gliukuronidinimo sutrikimas (pvz., Gilbert liga), serume gali padidėti bilirubino koncentracija, todėl juos reikia gydyti atsargiai.

Žmogaus kepenyse erlotinibą metabolizuoja kepenų citochromai, daugiausia CYP3A4, mažiau – CYP1A2. Ne kepenyse CYP3A4 katalizuojama apykaita žarnyne, CYP1A1 katalizuojama apykaita plaučiuose ir CYP1B1 – navikų audiniuose taip pat gali prisidėti prie erlotinibo metabolinio klirenso. Gali pasireikšti erlotinibo sąveika su veikliosiomis medžiagomis, kurias metabolizuoja šie fermentai arba kurios yra šių fermentų inhibitoriai arba induktoriai.

Stiprūs CYP3A4 aktyvumo inhibitoriai mažina erlotinibo apykaitą ir didina jo koncentraciją plazmoje. Atliekant klinikinį tyrimą, kartu su erlotinibu vartojamas ketokonazolas (geriamas po 200 mg dukart per parą 5 dienas), stipriai slopinantis CYP3A4, didino organizmo ekspoziciją erlotinibui (86 % AUC ir 69 % Cmax). Taigi Tarceva reikia atsargiai vartoti su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., azolo grupės vaistais nuo grybų (t. y. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu), proteazės inhibitoriais, eritromicinu arba klaritromicinu. Jeigu reikia, mažinama Tarceva dozė, ypač pasireiškus toksiniam poveikiui.

Stiprūs CYP3A4 aktyvumo induktoriai didina erlotinibo metabolizmą ir labai mažina jo koncentraciją plazmoje. Atliekant klinikinį tyrimą, kartu su erlotinibu vartojamas rifampicinas (geriamas po 600 mg kartą per parą 7 dienas), stiprus CYP3A4 induktorius, 69 % sumažino vidutinę erlotinibo AUC.

Pavartojus rifampicino kartu su vienkartine 450 mg Tarceva doze, vidutinė ekspozicija erlotinibui (AUC) buvo 57,5 %, palyginti su ta, kuri būna po vienkartinės 150 mg Tarceva dozės, negydant rifampicinu. Taigi reikia vengti vartoti Tarceva kartu su CYP3A4 induktoriais. Jei reikia ligonį gydyti Tarceva kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi, pavyzdžiui, rifampicinu, reikia pabandyti padidinti dozę iki 300 mg, kartu dažnai tikrinant gydymo saugumą (įskaitant inkstų ir kepenų funkcijos bei elektrolitų koncentracijos serume tyrimą); jei gydymas gerai toleruojamas daugiau kaip 2 savaites, galima bandyti padidinti dozę iki 450 mg ir dažnai tikrinti gydymo saugumą. Organizmo ekspozicija erlotinibui gali sumažėti vartojant ir kitus induktorius, pvz., fenitoiną, karbamazepiną, barbitūratus arba paprastąją jonažolę (Hypericum perforatum). Šias veikliąsias medžiagas vartoti su erlotinibu reikia atsargiai. Jei įmanoma, galbūt geriau pasirinkti kitą vaistą, kuris nėra stiprus CYP3A4 induktorius.

Erlotinibas ir kumarinų grupės antikoaguliantai

Pranešta apie Tarceva vartojantiems pacientams pasireiškusius vaisto sąveikos su kumarinų grupės antikoaguliantais, įskaitant varfariną, atvejus, dėl kurios didėja Tarptautinio normalizuoto santykio (angl. International Normalized Ratio – INR) rodiklis ir pasireiškia kraujavimas, kuris kai kada lėmė mirtį. Ligoniams, vartojantiems kumarinų grupės antikoaguliantų, reikia reguliariai tirti protrombino laiką arba INR.

Erlotinibas ir statinai

Tarceva ir statinų derinio vartojimas gali didinti statinų sukeliamos miopatijos išsivystymo galimybę, įskaitant retai pasireiškiančius rabdomiolizės atvejus.

Erlotinibas ir rūkymas

Farmakokinetinės sąveikos rūkančių ir nerūkančių sveikų savanorių organizme tyrimo duomenimis, rūkymas labai sumažino AUCinf, Cmax ir koncentraciją plazmoje po 24 valandų (atitinkamai 2,8, 1,5 ir 9 kartus) (žr. 5.2 skyrių). Todėl teberūkantiems ligoniams reikia patarti liautis rūkyti kiek galima

anksčiau prieš pradedant gydyti Tarceva, nes priešingu atveju sumažėja vaisto koncentracija plazmoje. Sumažėjusios ekspozicijos klinikinis poveikis formaliai netirtas, bet greičiausiai jis yra kliniškai svarbus.

Erlotinibas ir P-glikoproteino inhibitoriai

Erlotinibas yra veikliosios medžiagos nešėjo P glikoproteino substratas. Kartu su erlotinibu vartojant Pgp inhibitorius, pvz., ciklosporiną ir verapamilį, gali pakisti erlotinibo pasiskirstymas ir (arba) pasišalinimas. Ar ši sąveika turi įtakos, pvz., toksiniam poveikiui CNS, nenustatyta. Gydyti tokiais deriniais reikia atsargiai.

Erlotinibas ir pH keičiantys vaistiniai preparatai

Kai pH didesnis už 5, erlotinibo tirpumas sumažėja. Vaistiniai preparatai, keičiantys viršutinės virškinimo trakto dalies pH, gali keisti erlotinibo tirpumą, taigi ir jo biologinį prieinamumą. Erlotinibo vartojimas kartu su protonų siurblio inhibitoriumi (PSI) omeprazoliu sumažino ekspoziciją erlotinibui (AUC) ir didžiausią jo koncentraciją (Cmax) atitinkamai 46 % ir 61 %. Tmax ir pusinės eliminacijos laikas nekito. Tarceva vartojant kartu su 300 mg H2 receptorių antagonistu ranitidinu, ekspozicija erlotinibui (AUC) ir didžiausioji koncentracija (Cmax) sumažėjo atitinkamai 33 % ir 54 %. Kartu su šiais vaistais vartojamo Tarceva dozės didinimas, greičiausiai, nekompensuotų šio ekspozicijos sumažėjimo. Tačiau kai Tarceva buvo skiriamas 2 val. prieš arba 10 val. po ranitidino, vartojamo po 150 mg dukart per parą, ekspozicija erlotinibui (AUC) ir didžiausioji koncentracija (Cmax) sumažėjo atitinkamai tik 15 % ir 17 %. Antacidinių vaistų poveikis erlotinibo absorbcijai netirtas, tačiau absorbcija gali sutrikti, taigi gali sumažėti jo koncentracija plazmoje. Išvada – reikia vengti vartoti erlotinibą kartu su protonų siurblio inhibitoriais. Jeigu manoma, kad gydant Tarceva antacidinius vaistus vartoti būtina, juos reikia gerti nemažiau kaip prieš 4 valandas iki kasdieninės Tarceva dozės arba praėjus 2 valandoms po jos. Jeigu tikslinga vartoti ranitidiną, vaistus reikia tinkamai išdėstyti,

t. y. Tarceva vartoti bent 2 val. prieš arba 10 val. po ranitidino pavartojimo.

Erlotinibas ir gemcitabinas

Atliekant Ib fazės tyrimą gemcitabinas reikšmingai neveikė erlotinibo farmakokinetikos, o erlotinibas reikšmingai neveikė gemcitabino farmakokinetikos.

Erlotinibas ir karboplatina ar paklitakselis

Erlotinibas didina platinos koncentraciją. Atliekant klinikinį tyrimą, erlotinibo vartojimas kartu su karboplatina ir paklitakseliu 10,6 % padidino bendrąjį platinos AUC0-48. Nors šis skirtumas statistiškai reikšmingas, manoma, kad klinikai jis nėra svarbus. Klinikinėje praktikoje gali būti kitų veiksnių, didinančių ekspoziciją karboplatinai, pavyzdžiui, inkstų nepakankamumas. Nei karboplatina, nei paklitakselis erlotinibo koncentracijos reikšmingai neveikė.

Erlotinibas ir kapecitabinas

Erlotinibo koncentraciją gali padidinti kapecitabinas. Kai erlotinibas buvo vartojamas kartu su kapecitabinu, statistiškai reikšmingai padidėjo erlotinibo AUC ir iki patikimumo ribos padidėjo Cmax, palyginti su šių rodiklių reikšmėmis atliekant kitą tyrimą, kuriame erlotinibas buvo vartojamas vienas. Kapecitabino farmakokinetikos erlotinibas reikšmingai neveikė.

Erlotinibas ir proteosomų inhibitoriai

Tikėtina, kad dėl savo veikimo mechanizmo proteosomų inhibitoriai, įskaitant bortezomibą, gali turėti įtakos EGFR inhibitorių, įskaitant erlotinibą, veikimui. Tokį poveikį pagrindžia nedaug klinikinių ir ikiklinikinių tyrimų metu gautų duomenų, rodančių EGFR degradaciją proteosomose.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pakankamų duomenų apie erlotinibo vartojimą nėščioms moterims nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai teratogeninio poveikio ar palikuonių atsivedimo sutrikimo neparodė. Tačiau negalima atmesti nepageidaujamo vaisto poveikio nėštumui, kadangi su žiurkėmis ir triušiais atlikti tyrimai parodė padidėjusį embrionų ar vaisių mirtingumą (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Vaisingo amžiaus moterys

Tarceva gydomoms vaisingoms moterims patartina vengti nėštumo. Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 2 savaites. Nėščios moterys gydytinos tik jei galima nauda moteriai didesnė už pavojų vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar erlotinibo patenka į moters pieną. Atsižvelgiant į galimą žalingą poveikį kūdikiui, Tarceva gydomoms moterims patartina nežindyti.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai vaisingumo sutrikimo neparodė. Tačiau negalima atmesti nepageidaujamo vaisto poveikio vaisingumui, kadangi su gyvūnais atlikti tyrimai parodė poveikį reprodukcijos parametrams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas, tačiau erlotinibas netrikdo protinės veiklos.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (kai skiriama Tarceva monoterapija)

Atsitiktinių imčių dvigubai aklu būdu atlikto klinikinio tyrimo metu (BR.21, kuriame Tarceva buvo skiriamas kaip antros eilės gydymas) dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (NR) buvo bėrimas (75 %) ir viduriavimas (54 %). Dauguma jų buvo 1/2 sunkumo laipsnio ir nesunkiai pagydomos. 3/4 laipsnio bėrimas ir viduriavimas atsirado atitinkamai 9 % ir 6 % Tarceva gydytų ligonių; ir dėl vieno, ir dėl kito 1 % ligonių gydymą teko nutraukti. Dėl bėrimo ir viduriavimo atitinkamai 6 % ir 1 % ligonių reikėjo sumažinti dozę. Atliekant BR.21 tyrimą bėrimas prasidėdavo vidutiniškai po 8 dienų, o viduriavimas – po 12 dienų.

Apskritai, bėrimas pasireiškia kaip lengvas ar vidutinio sunkumo eriteminis ir papulopustulinis bėrimas, kuris gali išryškėti arba pablogėti saulės apšviestose vietose. Pacientams, kurie būna saulėje, galima patarti dėvėti nuo saulės saugančius drabužius ir (arba) naudoti nuo saulės poveikio apsaugančius (pvz., mineralų turinčius) preparatus.

Pagrindinio BR.21 tyrimo duomenimis, nepageidaujamos reakcijos, atsiradusios dažniau (≥3 %) Tarceva gydomiems negu placebo grupės ligoniams ir ne mažiau kaip 10 % Tarceva grupės ligonių, įvertintos laipsniais pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus (NCI-CTC), pateiktos 1 lentelėje.

Nepageidaujami reiškiniai pagal pasireiškimo dažnį skirstomi naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), įskaitant pavienius atvejus.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė.

Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos į vaistą

(NRV), pastebėtos atliekant BR.21

tyrimą

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibas

 

 

Placebas

 

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NCI-CTC laipsniai

Bet kuris

 

Bet kuris

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA siūlomi terminai

%

%

 

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Iš viso ligonių, kuriems buvo NR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Sausasis keratokonjunktyvitas

 

Konjunktyvitas

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

 

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Dusulys

 

 

Kosulys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas**

 

<1

<1

Pykinimas

 

 

Vėmimas

 

 

<1

Stomatitas

 

<1

 

Pilvo skausmas

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Bėrimas***

 

<1

Niežulys

 

<1

 

Sausa oda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Sunkios infekcijos (su neutropenija ar be jos) buvo pneumonija, sepsis ir celiulitas.

**Gali sukelti dehidraciją, hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą.

***Įskaitant akneiforminį dermatitą.

Kitų dviejų dvigubai koduotų, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotų III fazės klinikinių tyrimų BO18192 (SATURN) ir BO25460 (IUNO) metu Tarceva buvo skiriamas palaikomajam gydymui po pirmos eilės chemoterapijos. Šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 1532 pacientai, sirgę pažengusiu, atkritusiu arba metastazavusiu NSLPV ir jau gydyti pirmos eilės standartine chemoterapija platinos preparatų pagrindu; naujų signalų dėl vaistinio preparato saugumo nebuvo nustatyta.

Dažniausiai pastebėtos NRV, pasireiškusios pacientams, gydytiems Tarceva klinikinių tyrimų BO18192 ir BO25460 metu, buvo išbėrimas ir viduriavimas (žiūrėkite 2 lentelėje). Abiejų tyrimų metu IV laipsnio išbėrimo ar viduriavimo nebuvo pastebėta. Klinikinio tyrimo BO18192 metu gydymą Tarceva dėl išbėrimo ar viduriavimo prireikė nutraukti, atitinkamai, 1 % ir < 1 % pacientų, tuo tarpu klinikinio tyrimo BO25460 metu dėl išbėrimo ar viduriavimo nė vieno paciento gydymo nutraukti nereikėjo. Keisti dozavimą (vartojimą laikinai nutraukti ar sumažinti dozę) dėl išbėrimo ar viduriavimo reikėjo, atitinkamai, 8,3 % ir 3 % klinikinio tyrimo BO18192 pacientų bei, atitinkamai, 5,6 % ir 2,8 % klinikinio tyrimo BO25460 pacientų.

2 lentelė. Klinikinių tyrimų BO18192 (SATURN) ir BO25460 (IUNO) metu dažniausiai pastebėtos NRV

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebas

Tarceva

Placebas

 

n = 433

n = 445

n = 322

n = 319

 

%

%

%

%

Išbėrimas, visų laipsnių

49,2

5,8

39,4

10,0

3-iojo laipsnio

6,0

5,0

1,6

Viduriavimas, visų laipsnių

20,3

4,5

24,2

4,4

3-iojo laipsnio

1,8

2,5

0,3

*Saugumo analizės populiacija

 

 

 

 

Atviro, atsitiktinių imčių, III fazės tyrimo ML20650, kuriame dalyvavo 154 pacientai, metu 75 pacientams buvo įvertintas Tarceva saugumas vaisto skiriant pirmos eilės gydymui NSLPV

sergantiems pacientams, kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos; naujų svarbių saugumo duomenų šiems pacientams nepastebėta.

ML20650 tyrimo metu dažniausios Tarceva gydytiems pacientams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo bėrimas ir viduriavimas (bet kokio laipsnio, atitinkamai 80 % ir 57 %), dauguma šių reakcijų buvo I-II sunkumo laipsnio ir suvaldomos be papildomos intervencijos. III laipsnio bėrimas ir viduriavimas pasireiškė, atitinkamai, 9 % ir 4 % pacientų. IV laipsnio bėrimo ar viduriavimo nebuvo pastebėta. Tiek dėl bėrimo, tiek dėl viduriavimo gydymą Tarceva prireikė nutraukti 1 % pacientų. Keisti dozavimą (vartojimą laikinai nutraukti ar sumažinti dozę) dėl bėrimo ar viduriavimo reikėjo, atitinkamai, 11 % ir 7 % pacientų.

Kasos vėžys (Tarceva vartotas kartu su gemcitabinu)

Pagrindinio tyrimo PA.3 metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos gydant kasos vėžiu sergančius ligonius Tarceva po 100 mg kartu su gemcitabinu buvo nuovargis, bėrimas ir viduriavimas. Tarceva su gemcitabinu grupėje tiek 3/4 laipsnio bėrimas, tiek viduriavimas užregistruotas 5 % ligonių. Vidutinis laikas iki bėrimo ir viduriavimo pradžios buvo atitinkamai 10 ir 15 dienų. Dėl bėrimo dozę reikėjo sumažinti 2 % ligonių, tiek pat – ir dėl viduriavimo, o iki 1 % Tarceva ir gemcitabinu gydytų ligonių tyrimą teko nutraukti.

Nepageidaujamos reakcijos, pagrindinio tyrimo PA.3 metu dažniau (≥ 3 %) atsiradusios Tarceva po 100 mg kartu su gemcitabinu gydytiems ligoniams, palyginti su placebo ir gemcitabino grupe, ir ne mažiau kaip 10 % Tarceva po 100 mg ir gemcitabinu gydytų ligonių grupėje, susumuotos 3 lentelėje pagal Nacionalinio vėžio instituto bendrojo toksiškumo kriterijus (NCI-CTC).

Nepageidaujami reiškiniai pagal pasireiškimo dažnį skirstomi naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), įskaitant pavienius atvejus.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

3 lentelė.

Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos atliekant PA.3 tyrimą (100 mg kohorta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibas

 

 

Placebas

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NCI-CTC laipsniai

Bet kuris

 

Bet kuris

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA siūlomi terminai

%

%

 

%

%

%

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iš viso ligonių, kuriems buvo NR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos*

 

 

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Svorio sumažėjimas

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Neuropatija

 

<1

<1

 

Galvos skausmas

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

 

 

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Kosulys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas**

 

<1

 

Stomatitas

 

<1

 

 

Dispepsija

 

<1

 

<1

 

Meteorizmas

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Bėrimas***

 

 

Alopecija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

Karščiavimas

 

 

Sustingimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Sunkios infekcijos su neutropenija ar be jos buvo pneumonija, sepsis ir celiulitas.

**Gali sukelti dehidraciją, hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą.

***Įskaitant akneiforminį dermatitą.

Kiti stebėjimai

Tarceva saugumas tirtas su daugiau kaip 1500 ligonių, kurie buvo gydyti bent viena 150 mg Tarceva doze (be kitų vaistų) ir su daugiau kaip 300 ligonių, gydytų 100 mg arba 150 mg Tarceva doze kartu su gemcitabinu.

Šiems ligoniams, gydytiems vien Tarceva ir Tarceva kartu su chemoterapija, pastebėtos toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Labai dažnos NR, pastebėtos atliekant BR.21 ir PA.3 tyrimus, pateiktos 1 ir 3 lentelėse, o kitos NR, įskaitant pasireiškusias kitų tyrimų metu, nurodytos 4 lentelėje.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

4 lentelė.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka pagal dažnių apibūdinimus

 

 

 

 

 

 

 

Organų

Labai

Dažni (nuo

Nedažni

Reti (nuo

Labai reti

sistemų

dažni

≥1/100 iki <1/10)

(nuo

≥1/10 000 iki

(<1/10 000)

klasė

(≥1/10)

 

≥1/1 000 iki

<1/1 000)

 

 

 

 

<1/100)

 

 

Akių

 

-Keratitas

-Blakstienų

 

-Ragenos

sutrikimai

 

-Konjunk-tyvitas1

pokyčiai2

 

perforacija

 

 

 

 

 

-Ragenos

 

 

 

 

 

opėjimas

 

 

 

 

 

-uveitas

Kvėpavimo

 

-Kraujavimas

-Intersticinė

 

 

sistemos,

 

nosies

plaučių liga

 

 

krūtinės

 

 

(IPL)3

 

 

ląstos ir

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

-Viduriavi-

-Kraujavimas

-Virškinimo

 

 

trakto

mas7

virškinimo trakto4,

trakto

 

 

sutrikimai

 

perforacija7

 

 

Kepenų,

-Pakitę

 

 

-Kepenų

 

tulžies

kepenų

 

 

nepakanka-

 

pūslės ir

veiklos

 

 

mumas6

 

latakų

tyrimų

 

 

 

 

sutrikimai

rodikliai5

 

 

 

 

Odos ir

 

-Alopecija

-Hirsutizmas

-Delnų ir padų

-Stevens-

poodinio

 

-Odos sausumas1

-Antakių

eritrodizestezijos

Johnson

audinio

 

-Paronichija

pokyčiai

sindromas

sindromas ar

sutrikimai

 

-Folikulitas

-Trapūs,

 

toksinė

 

 

-Aknė ir

netvirti nagai

 

epidermio

 

 

akneforminis

-Nesunkios

 

nekrolizė7

 

 

dermatitas

odos

 

 

 

 

-Odos įtrūkimai

reakcijos,

 

 

 

 

 

pvz.,

 

 

 

 

 

hiperpigmen-

 

 

 

 

 

tacija

 

 

Inkstų ir

 

-Inkstų veiklos

-Inkstų

 

 

šlapimo takų

 

nepakankamumas1

uždegimas1

 

 

sutrikimai

 

 

-Proteinurija1

 

 

1Pasireiškė atliekant PA.3 klinikinį tyrimą.

2Įskaitant į vidų augančias blakstienas, pernelyg intensyvų blakstienų augimą ir jų storėjimą.

3Įskaitant mirtį lėmusius atvejus pacientams, vartojusiems Tarceva NSLPV arba kitiems išplitusiems solidiniams navikams gydyti (žr. 4.4 skyrių). Didesnis dažnis yra stebėtas Japonijoje atliktų tyrimų pacientams (žr. 4.4 skyrių).

4Pasireiškė atliekant klinikinius tyrimus, kartais tai buvo susiję su vaisto vartojimu kartu su varfarinu arba nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (žr. 4.5 skyrių).

5Įskaitant alanino aminotransferazės (ALT), aspartato aminotransferazės (AST) ir bilirubino kiekio padidėjimą. PA.3 klinikinio tyrimo metu šių sutrikimų pasireiškė labai dažnai, o BR.21 klinikinio tyrimo metu – dažnai. Jie daugiausia buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo, trumpalaikiai arba susiję su kepenų metastazėmis.

6Įskaitant mirtį lėmusius atvejus. Trikdantys veiksniai buvo ankstesnės kepenų ligos arba kartu vartojami hepatotoksiniai vaistai (žr. 4.4 skyrių).

7Įskaitant mirtį lėmusius atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema*.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Sveiki asmenys gerai toleravo vienkartines geriamojo Tarceva dozes iki 1000 mg, o vėžiu sergantys – iki 1600 mg erlotinibo. Kartotines 200 mg dukart per parą vartojamas dozes sveiki asmenys jau po kelių dienų toleravo blogai. Šių tyrimų duomenimis, vartojant didesnes už rekomenduojamąsias dozes gali atsirasti sunkių nepageidaujamų reakcijų, pavyzdžiui, viduriavimas, bėrimas, galbūt padidėti kepenų aminotransferazių aktyvumas.

Gydymas

Įtarus perdozavimą reikia liautis vartoti Tarceva ir pradėti gydyti simptomus mažinančiomis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, proteinkinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE03.

Veikimo mechanizmas

Erlotinibas yra epidermio augimo faktoriaus receptoriaus, arba žmogaus epidermio augimo faktoriaus 1 tipo receptoriaus (EGFR kitas pavadinimas yra HER1) tirozinkinazės inhibitorius. Erlotinibas stipriai slopina EGFR fosforilinimą ląstelėse. EGFR ekspresija pasireiškia ant normalių ir vėžinių ląstelių paviršiaus. Tiriant neklinikiniais modeliais, EGFR fosfotirozino slopinimas sukelia ląstelių sąstingį ir (arba) žūtį.

EGFR mutacijos gali sukelti sudėtinį apoptozę slopinančių ir proliferaciją skatinančių signalų perdavimo mechanizmų aktyvinimą. Stiprus erlotinibo poveikis blokuojant signalų perdavimo, kuriame dalyvauja EGFR, mechanizmus auglių, kuriuose nustatoma šio EGFR mutacijų, ląstelėse paaiškinamas stipriu erlotinibo prisijungimu prie EGFR mutavusio kinazės domeno ATF jungimosi sričių. Dėl nuoseklaus signalų perdavimo blokavimo ląstelių proliferacija sustoja, o per vidinį apoptozę skatinantį mechanizmą sukeliama ląstelės žūtis. Pelių modeliuose, kuriuose buvo padidinta šių EGFR aktyvinančių mutacijų ekspresija, buvo pastebėtas auglio sumažėjimas.

Klinikinis veiksmingumas

- Pirmos eilės gydymas nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV) sergantiems pacientams, kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos (Tarceva monoterapija)

Tarceva veiksmingumas skiriant pirmos eilės gydymui NSLPV sergantiems pacientams, kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos, buvo įrodytas III fazės, atsitiktinių imčių, atviro klinikinio tyrimo (ML 20650, EURTAC) metu. Į šį tyrimą buvo įtraukiami metastazavusiu arba vietiškai išplitusiu (IIIB ir IV stadijos) NSLPV sergantys baltaodžiai pacientai, kuriems anksčiau nebuvo skirta chemoterapija arba joks sisteminis išplitusio vėžio gydymas ir kuriems buvo nustatytos EGFR tirozinkinazės srities mutacijos (19 egzono delecija arba 21 egzono mutacija). Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti santykiu 1:1 į dvi grupes ir jiems buvo skiriama 150 mg Tarceva paros dozė arba iki 4 ciklų chemoterapija dviem preparatais, iš kurių vienas buvo platinos darinys.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo tyrėjo įvertintas išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP). Veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 5 lentelėje.

1 paveikslėlis. Klinikinio tyrimo ML20650 (EURTAC; duomenų rinkimo pabaiga – 2012 balandis) metu tyrėjo įvertinto IBLP Kaplan-Meier kreivė

IBLP

RS = 0,34

(95 % PI: 0,23; iki 0,49)

log rank p < 0,0001

Tarceva: N = 86

IBLP mediana: 10,4 mėnesio

Chemo: N = 87

IBLP mediana: 5,1 mėn.

5 lentelė. Tarceva veiksmingumo rezultatai, lyginant su chemoterapija, klinikinio tyrimo ML20650 (EURTAC) metu

 

 

 

Tarceva

Chemo-

Rizikos santykis

p-reikšmė

 

 

 

 

terapija

(95 % PI)

 

 

Iš anksto suplanuota

 

n = 77

n = 76

 

 

 

tarpinė analizė

 

 

 

 

 

 

Pagrindinė vertinamoji

 

 

 

 

 

(BI termino 35 %)

 

 

 

 

 

baigtis: išgyvenamumas be

 

 

 

 

 

(n=153)

 

 

 

 

 

ligos progresavimo (IBLP,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duomenų rinkimo

mediana mėnesiais)*

9,4

5,2

0,42

p < 0,0001

 

Įvertinta tyrėjo**

 

 

(0,27 – 0,64)

 

 

pabaiga: 2010 m.

 

 

 

 

 

10,4

5,4

0,47

p = 0,003

 

rugpjūtis

 

 

Nepriklausoma peržiūra**

 

 

(0,27 – 0,78)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geriausias bendrojo atsako

54,5 %

10,5 %

 

p < 0,0001

 

 

dažnis (VA/DA)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenamumas

22,9

18,8

0,80

p = 0,4170

 

 

(BI) (mėnesiais)

(0,47 – 1,37)

 

 

 

 

 

 

Žvalgomoji analizė

 

n = 86

n = 87

 

 

 

(BI termino 40 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 173)

PFS (mediana mėnesiais),

9,7

5,2

0,37

p < 0,0001

 

 

Įvertinta tyrėjo

(0,27 – 0,54)

 

Duomenų rinkimo

 

 

 

 

Geriausias bendrojo atsako

58,1 %

14,9 %

 

p < 0,0001

 

pabaiga: 2011 m. sausis

dažnis (VA/DA)

 

 

 

 

 

 

 

 

BI (mėnesiais)

19.3

19.5

1.04

p=0.8702

 

 

[0.65-1.68]

 

 

 

 

 

 

 

Atnaujinta analizė

 

n = 86

n = 87

 

 

 

(BI termino 62%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 173)

IBLP (mediana mėnesiais)

10,4

5,1

0,34

p < 0,0001

 

 

(0,23 – 0,49)

 

 

 

 

 

 

 

Duomenų rinkimo

BI*** (mėnesiais)

22,9

20,8

0,93

p = 0,7149

 

pabaiga: 2012 m.

 

(0,64 – 1,36)

 

balandis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA = visiškas atsakas; DA =

dalinis atsakas;

 

 

 

 

*buvo stebėtas ligos progresavimo ar mirties rizikos sumažėjimas 58 %

**bendrasis konkordantiškumo dažnis tarp tyrėjo ir NPK įvertinimų buvo 70 %

***didelis persikryžiavimas buvo stebėtas 82 % chemoterapijos porgrupio pacientų, kuriems po to buvo taikytas gydymas EGFR tirozino kinazės inhibitoriumi, o 2 iš šių pacientų buvo po to gydyti Tarceva.

- Palaikomasis NSLPV sergančių pacientų gydymas po pirmos eilės chemoterapijos (Tarceva monoterapija)

Palaikomojo gydymo Tarceva, skiriamo NSLPV gydyti po pirmos eilės chemoterapijos, saugumas ir veiksmingumas buvo tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atliktu, placebu kontroliuotu klinikiniu tyrimu (BO18192, SATURN). Šiame tyrime dalyvavo 889 pacientai, sirgę vietiškai pažengusiu arba metastazavusiu NSLPV, kuris po keturių chemoterapijos platinos preparatų pagrindu dubletų ciklų neprogresavo. Atsitiktine tvarka santykiu 1:1 suskirstyti pacientai buvo gydyti iki ligos progresavimo arba geriamąja Tarceva 150 mg doze vieną kartą per parą, arba placebo doze vieną kartą per parą. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo įtrauktas visų pacientų išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP). Prieš pradedant tyrimą demografiniai duomenys ir ligos charakteristikos tarp dviejų gydymo grupių buvo labai gerai subalansuotos. Pacientai, kurių ECOG PS buvo daugiau kaip 1 ar kurie sirgo reikšmingomis kepenų ar inkstų ligomis, į šį tyrimą nebuvo įtraukiami.

Šio tyrimo metu bendrojoje populiacijoje buvo nustatyta nauda pagrindinei vertinamajai baigčiai IBLP (RS = 0,71; p < 0,0001) ir antrinei vertinamai baigčiai BI (RS = 0,81; p = 0;0088). Vis dėlto, atlikus iš anksto suplanuotą žvalgomąją analizę, didžiausia nauda buvo stebėta pacientams, turintiems EGFR aktyvinančių mutacijų (n = 49), įrodant reikšmingą naudą IBLP (RS = 0,10; 95 % PI: 0,04 - 0,25; p

< 0,0001) ir bendrajam išgyvenamumui (RS = 0,83; (95 % PI: 0,34 - 2,02). EGFR mutacijų turinčių pacientų pogrupio 67 % placebą gavusių pacientų buvo taikytas antros ar tolesnės eilės gydymas EGFR TKIs.

Klinikinis tyrimas BO25460 (IUNO) buvo atliktas su 643 progresavusiu NSLPV sirgusiais pacientais, kurių navikas neturėjo EGFR aktyvuojančiosios mutacijos (19-ojo egzono delecijos arba 21-ojo egzono mutacijos L858R) ir kuriems po keturių chemoterapijos platinos preparatais ciklų liga neprogresavo.

Šio klinikinio tyrimo tikslas buvo bendrąjį išgyvenamumą taikant pirmaeilį palaikomąjį gydymą erlotinibu palyginti su gydymu erlotinibą skiriant ligos progresavimo metu. Šis tyrimas savo pagrindinės vertinamosios baigties nepasiekė. Pacientų, kurių navikas neturėjo EGFR aktyvuojančiosios mutacijos, BI taikant pirmaeilį palaikomąjį gydymą Tarceva nebuvo pranašesnis už antraeilį gydymą Tarceva (RS = 1,02; 95% PI: 0,85 - 1,22; p = 0,82). Antrinės vertinamosios baigties IBLP skirtumo tarp Tarceva ir placebo taikant palaikomąjį gydymą nenustatyta (RS = 0,94; 95 % PI: 0,80 iki 1,11; p = 0,48).

Remiantis klinikinio tyrimo BO25460 (IUNO) duomenimis, EGFR aktyvuojančiųjų mutacijų neturintiems pacientams pirmaeilio palaikomojo gydymo Tarceva skirti nerekomenduojama.

- NSLPV sergančių pacientų gydymas, kai mažiausiai viena ankstesnė chemoterapijos schema buvo neveiksminga (Tarceva monoterapija)

Antros eilės ir trečios eilės gydymo Tarceva veiksmingumas ir saugumas įrodytas atsitiktinės atrankos dvigubai koduotu placebu kontroliuojamu tyrimu (BR.21); tirtas 731 ligonis, sergantis vietoje išplitusiu arba metastaziniu NSLPV po nesėkmingo gydymo bent pagal vieną chemoterapijos schemą. Atsitiktiniu būdu santykiu 2:1 suskirstyti ligoniai buvo gydomi arba geriamuoju Tarceva po 150 mg, arba placebu kartą per parą. Galutiniai vertinimo rodikliai buvo bendrasis išgyvenimas, išgyvenimas be ligos progresavimo (IBLP), atsako dažnis, atsako trukmė, laikas iki plaučių vėžio simptomų (kosulio, dusulio, skausmo) sustiprėjimo ir saugumas. Pagrindinis galutinio vertinimo rodiklis buvo išgyvenimas.

Abiejų grupių ligonių demografiniai rodikliai gerai sutapo. Maždaug du trečdaliai ligonių buvo vyriškosios lyties, maždaug vieno trečdalio pradinė ECOG pajėgumo būklė (PB) buvo 2, o 9 % – 3. Tarceva grupės 93 % ligonių ir placebo grupės 92 % ligonių anksčiau buvo gydyti pagal schemas, į kurių sudėtį įėjo platina, o atitinkamai 36 % ir 37 % buvo gydyti taksanu.

Tarceva grupės ligonių koreguotasis mirties rizikos santykis (RS), palyginti su placebo grupe, buvo 0,73 (95 % PI 0,60–0,87) (p = 0,001). Dvylika mėnesių išgyvenusių ligonių Tarceva grupėje buvo

31,2 %, o placebo grupėje – 21,5 %. Tarceva grupės ligonių vidutinis bendrasis išgyvenimas buvo lygus 6,7 mėnesio (95 % PI 5,5–7,8 mėnesio), palyginti su 4,7 mėnesio (95 % PI 4,1–6,3 mėnesio) placebo grupės ligonių išgyvenimu.

Tirtas poveikis įvairių ligonių pogrupių bendrajam išgyvenimui. Tarceva poveikis buvo panašus bendrajam išgyvenimui tiek tų ligonių, kurių pradinė pajėgumo būklė (ECOG) buvo 2–3 (RS = 0,77, 95 % PI 0,6–1,0), tiek tų, kurių ji buvo 0–1 (RS = 0,73, 95 % PI 0,6–0,9), tiek vyrų (RS = 0,76, 95 % PI 0,6–0,9), tiek moterų (RS = 0,80, 95 % PI 0,6–1,1), tiek < 65 metų ligonių (RS = 0,75, 95 % PI 0,6– 0,9), tiek vyresnių (RS = 0,79, 95 % PI 0,6–1,0), tiek ligonių, anksčiau gydytų pagal vieną schemą (RS = 0,76, 95 % PI 0,6–1,0), tiek gydytų pagal daugiau schemų (RS = 0,75, 95 % PI 0,6–1,0), tiek baltaodžių (RS = 0,79, 95 % PI 0,6–1,0), tiek azijiečių (RS = 0,61, 95 % PI 0,4–1,0), tiek sergančiųjų adenokarcinoma (RS = 0,71, 95 % PI 0,6–0,9), tiek plokščialąsteline karcinoma (RS = 0,67, 95 % PI 0,5–0,9), tačiau nevienodai padidėjo ligonių, sergančių kitos histologinės formos vėžiu (RS = 1,04,

95 % PI 0,7–1,5), ligonių, kurių liga diagnozės nustatymo metu buvo IV stadijos (RS = 0,92, 95 % PI 0,7–1,2) arba < IV stadijos (RS = 0,65, 95 % PI 0,5–0,8). Ligonius, kurie niekada nerūkė, erlotinibas veikė daug geriau (išgyvenimo RS = 0,42, 95 % PI 0,28–0,64), palyginti su rūkančiais ar anksčiau rūkiusiais ligoniais (RS = 0,87, 95 % PI 0,71–1,05).

EGFR ekspresijos būklė buvo žinoma 45 % ligonių; kai navikuose EGFR ekspresija pasireiškė, mirties rizikos santykis buvo 0,68 (95 % PI 0,49–0,94), o kai nepasireiškė, – 0,93 (95 % PI 0,63–1,36) (tirta IHC metodu EGFR pharmDx rinkiniu; buvo laikoma, kad EGFR ekspresija nepasireiškė, kai dažėsi mažiau negu 10 % naviko ląstelių). Kitiems 55 % ligonių, kurių EGFR ekspresijos būklė liko nežinoma, rizikos santykis buvo 0,77 (95 % PI 0,61–0,98).

Tarceva grupės ligonių vidutinis IBLP buvo 9,7 savaitės (95 % PI 8,4–12,4 savaitės), o placebo grupės ligonių – 8 savaitės (95 % PI 7,9–8,1 savaitės).

Objektyvus atsako dažnis pagal RECIST Tarceva grupėje buvo 8,9 % (95 % PI 6,4–12,0).

Pirmųjų 330 ligonių gydymo rezultatai vertinti tyrimo centre (atsako dažnis – 6,2 %), o 401 ligonio – pačių tyrėjų (atsako dažnis – 11,2 %).

Vidutinė atsako trukmė buvo 34,3 savaitės, ji svyravo nuo 9,7 iki 57,6 savaitės. Dalis ligonių, kuriems įvyko visiška remisija, dalinė remisija arba liga liko stabili, Tarceva grupėje buvo 44 %, o placebo grupėje, – 27,5 % (p = 0,004).

Teigiamas Tarceva poveikis pastebėtas ir išgyvenimui tų ligonių, kurių naviko objektyvaus atsako nebuvo (pagal RECIST). Tiek tų pacientų, kurių geriausias atsakas buvo ligos stabilumas, tiek tų, kurių liga progresavo, mirties rizikos santykis buvo 0,82 (95 % PI 0,68–0,99).

Tarceva reikšmingai ilgino laiką iki kosulio, dusulio ir skausmo sustiprėjimo, palyginti su placebu.

- Kasos vėžys (atliekant tyrimą PA.3 Tarceva vartotas kartu su gemcitabinu)

Tarceva, vartojamo kartu su gemcitabinu, kaip pagrindinio gydymo veiksmingumas ir saugumas vertintas pagal ligonių, sergančių vietoje progresavusiu, neįmanomu pašalinti arba metastaziniu kasos vėžiu, randomizuoto, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatus. Atsitiktinės atrankos būdu pacientai buvo suskirstyti į gydymo Tarceva arba placebu grupes; preparatai vartoti kartą per parą nepertraukiamai kartu su gemcitabinu į veną (po 1000 mg/m2 pirmojo 8 savaičių ciklo 1-ąją, 8-ąją, 15-ąją, 22-ąją, 29-ąją, 36-ąją ir 43-ąją dienomis, antrojo ir vėlesnių 4 savaičių ciklų 1-ąją, 8-ąją ir 15-ąją dienomis; patvirtintą dozę ir kasos vėžio gydymo schemą žr. gemcitabino PCS). Tarceva arba placebas buvo geriami kartą per parą iki ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio. Pagrindinis baigties vertinimo matas buvo bendrasis išgyvenimas.

Abiejų gydymo grupių (po 100 mg Tarceva su gemcitabinu arba placebu su gemcitabinu) ligonių pradiniai demografiniai ir ligos ypatybių duomenys buvo panašūs, išskyrus tai, kad erlotinibo/gemcitabino grupėje buvo šiek tiek daugiau moterų, palyginti su placebo/gemcitabino grupe:

Pradiniai duomenys

Tarceva

Placebas

Moterys

51 %

44 %

Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 0

31 %

32 %

Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 1

51 %

51 %

Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 2

17 %

17 %

Metastazinė liga

77 %

76 %

Buvo vertinamas ketinimo gydyti populiacijos išgyvenimas pagal tolesnio išgyvenimo stebėjimo duomenis. Rezultatai pateikiami toliau lentelėje (metastazinės ir vietoje progresavusios ligos grupių duomenys pateikiami pagal žvalgomąją pogrupių analizę).

 

Tarceva

Placebas

 

 

 

 

p

Baigtis

(mėn.)

(mėn.)

(mėn.)

 

∆ PI

RS

RS PI

reikšmė

 

 

Visi tiriamieji

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

6,4

6,0

0,41

 

-0,54–1,64

 

 

 

mediana

 

0,82

0,69–0,98

0,028

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

8,8

7,6

1,16

 

-0,05–2,34

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metastazinė liga

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

5,9

5,1

0,87

 

-0,26–1,56

 

 

 

mediana

 

0,80

0,66–0,98

0,029

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

8,1

6,7

1,43

 

0,17–2,66

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vietoje išplitusi liga

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

8,5

8,2

0,36

 

-2,43–2,96

 

 

 

mediana

 

0,93

0,65–1,35

0,713

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

10,7

10,5

0,19

 

-2,43–2,69

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išgyvenimo Tikimybė

Bendrasis Išgyvenimas (BI) – visi pacientai

1,0

 

0,9

 

0,8

 

0,7

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

 

0,2

Placebas +

0,1

gemcitabinas (n = 260)

 

Mediana BI = 6,0 mėnesiai

0,0

 

RS = 0,82

(95% CI: 0,69, 0,98), p = 0,028

Tarceva +

gemcitabinas (n = 261) Mediana BI = 6,4 mėnesiai

 

 

Išgyvenimas (mėnesiai)

 

 

Išgyvenimo Tikimybė

 

Bendrasis Išgyvenimas - pacientai,

1,0

kuriems buvo tolimų metastazių

0,9

 

0,8

 

0,7

RS = 0,80

(95% CI: 0,66, 0,98), p = 0,029

 

0,6

 

0,5

 

0,4

Tarceva +

 

gemcitabinas (n = 200)

0,3

Mediana BI = 5,93 mėnesiai

0,2

0,1 Placebas +

gemcitabinas (n = 197)

0,0 Mediana BI = 5,06 mėnesiai

Išgyvenimas (mėnesiai)

Po to atliktos analizės duomenimis, ligoniams, kurių klinikinė būklė tyrimo pradžioje buvo palanki (mažesnis skausmas, gera gyvenimo kokybė ir gera PB), gydymas Tarceva gali būti naudingesnis. Šį naudingumą daugiausia lemia mažas skausmo intensyvumo balas.

Po to atliktos analizės duomenimis, Tarceva gydomų ligonių, kuriems atsirado bėrimas, bendrasis išgyvenimas (BI) buvo ilgesnis, palyginti su tais, kuriems bėrimo neatsirado (BI mediana atitinkamai 7,2 ir 5 mėnesiai, RS – 0,61).

90 % Tarceva gydomų ligonių per pirmąsias 44 dienas atsirado bėrimas. Laiko iki išbėrimo mediana buvo 10 dienų.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Tarceva tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis sergantiesiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir kasos vėžiu (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija: Išgėrus erlotinibo didžiausioji koncentracija plazmoje susidaro praėjus maždaug

4 valandoms. Sveikų savanorių tyrimo duomenimis, vaisto absoliutus biologinis prieinamumas yra 59 %. Maistas gali padidinti ekspoziciją išgertam vaistui.

Pasiskirstymas: Erlotinibo vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris yra 232 l; vaistas prasiskverbia į naviko audinius. Ištyrus 4 ligonius (3 sergančius nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir 1 – gerklų vėžiu), kurie gėrė po 150 mg Tarceva per parą, devintą gydymo dieną chirurginiu būdu pašalintų navikų bandiniuose vidutinė erlotinibo koncentracija buvo 1185 ng/g naviko audinio. Tai atitinka vidutiniškai 63 % (nuo 5 % iki 161 %) didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje pastoviosios koncentracijos laikotarpiu. Vidutinė pagrindinių veikliųjų metabolitų koncentracija buvo 160 ng/g naviko audinio; tai atitinka vidutiniškai 113 % (nuo 88 % iki 130 %) didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje pastoviosios koncentracijos laikotarpiu. Jungimasis su plazmos baltymais – maždaug 95 %; erlotinibas jungiasi su serumo albuminu ir alfa-1 rūgščiuoju glikoproteinu (ARG).

Biotransformacija: Žmogaus kepenyse erlotinibą metabolizuoja kepenų citochromai, daugiausia CYP3A4, mažiau CYP1A2. Erlotinibo metabolinis klirensas gali priklausyti ir nuo jo metabolizmo ne kepenyse: nuo CYP3A4 – žarnyne, nuo CYP1A1 – plaučiuose ir nuo 1B1 – navikiniame audinyje.

Ištirti trys pagrindiniai metabolizmo būdai: 1) vienos ar kitos arba abiejų šoninių grandinių O-demetilinimas, paskui oksidinimas į karboksirūgštis; 2) acetileninės dalies oksidinimas, paskui hidrolizė į arilkarboksirūgštį; 3) fenilacetileno grandinės aromatinis hidroksilinimas. Neklinikinių in vitro ir navikų modelių in vivo tyrimų duomenimis, pirminių erlotinibo metabolitų OSI-420 ir OSI-413, susidarančių po vienos ar kitos šoninės grandinės O-demetilinimo, veiklumas panašus į

erlotinibo. Jų koncentracija plazmoje yra <10 % erlotinibo koncentracijos, o farmakokinetika panaši į erlotinibo.

Eliminacija: Daugiausia erlotinibo metabolitų pavidalu pasišalina su išmatomis (>90 %); per inkstus išsiskiria tik nedidelė dalis (maždaug 9 %) išgertos dozės. Nepakitusios medžiagos pasišalina mažiau negu 2 % išgertos dozės. Populiacinė farmakokinetikos analizė, atlikta ištyrus 591 ligonį, vartojusius tik Tarceva, parodė, kad vidutinis vaisto klirensas yra 4,47 l/val., o vidutinis pusinės eliminacijos periodas – 36,2 valandos. Taigi pastovioji koncentracija plazmoje turėtų susidaryti maždaug po 7–8 dienų.

Farmakokinetika įvairių ligonių grupių organizme:

Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, nepastebėta kliniškai svarbaus apskaičiuotojo klirenso ir ligonių amžiaus, kūno svorio, lyties ir etninės priklausomybės ryšio. Veiksniai, su kuriais erlotinibo farmakokinetika koreliuoja, yra bendrojo bilirubino, ARG koncentracija serume ir rūkymas. Padidėjusi bendrojo bilirubino ir ARG koncentracija serume susijusi su mažesniu erlotinibo klirensu. Neaišku, ar šie skirtumai kliniškai svarbūs. Rūkymas susijęs su greitesniu klirensu. Tai patvirtinta tiriant farmakokinetiką nerūkančių ir cigaretes rūkančių sveikų savanorių, išgėrusių vienkartinę

150 mg erlotinibo dozę, organizme. Nerūkančių asmenų serume Cmax geometrinis vidurkis buvo 1056 ng/ml, rūkančių – 689 ng/ml, o vidutinis koncentracijos rūkančių ir nerūkančių asmenų serume

santykis buvo 65,2 % (95 % PI: 44,3–95,9 %, p = 0,031). Nerūkančių asmenų organizme AUC0-inf geometrinis vidurkis buvo 18726 ng·h/ml, rūkančių – 6718 ng·h/ml, o vidutinis santykis – 35,9 %

(95 % PI: 23,7–54,3, p = 0,0001). Nerūkančių asmenų organizme C24h geometrinis vidurkis buvo 288 ng/ml, rūkančių – 34,8 ng/ml, o vidutinis santykis – 12,1 % (95 % PI: 4,82–30,2, p = 0,0001).

Atliekant pagrindinį III fazės NSLPV gydymo tyrimą, erlotinibo nusistovėjus apykaitai mažiausioji koncentracija rūkančių asmenų plazmoje buvo 0,65 µg/ml (n=16); tai apytikriai perpus mažiau negu

anksčiau rūkiusių arba niekada nerūkiusių pacientų plazmoje (1,28 µg/ml, n=108). Šis poveikis buvo susijęs su 24 % padidėjusiu menamuoju erlotinibo plazmos klirensu. Atliekant I fazės dozės didinimo NSLPV sergantiems rūkantiems pacientams tyrimą, farmakokinetine analize nusistovėjus koncentracijai nustatytas proporcingas dozei ekspozicijos erlotinibui padidėjimas, kai Tarceva dozė buvo padidinta nuo 150 mg iki didžiausios toleruojamos 300 mg dozės. Vartojant 300 mg dozę, nusistovėjus apykaitai mažiausioji koncentracija rūkančių ligonių plazmoje šiame tyrime buvo

1,22 µg/ml (n=17).

Atsižvelgiant į farmakokinetikos tyrimų duomenis, Tarceva gydomiems ligoniams patartina mesti rūkyti, nes rūkant vaisto koncentracija plazmoje gali būti mažesnė.

Populiacinės farmakokinetikos tyrimo duomenimis opioidai maždaug 11 % didina ekspoziciją vaistui.

Atlikta antra populiacinės farmakokinetikos analizė; imti 204 vėžiu sergančių ligonių, gydytų erlotinibu kartu su gemcitabinu, erlotinibo tyrimo duomenys. Ši analizė parodė, kad kovariantai, veikiantys erlotinibo klirensą atliekant kasos tyrimą, buvo labai panašūs į tuos, kurie pastebėti atliekant ankstesnę vienintelio vaisto farmakokinetikos analizę. Jokio naujo kovariantiško poveikio nenustatyta. Gemcitabino vartojimas kartu su erlitinibu pastarojo plazmos klirenso neveikė.

Vaikų populiacija: Farmakokinetika vaikų organizme specialiai netirta.

Senyvi pacientai: Farmakokinetika senyvų asmenų organizme specialiai netirta.

Kepenų sutrikimas: Erlotinibas daugiausia pasišalina per kepenis. Standžiaisiais navikais sergančių ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh 7–9 laipsnio), erlotinibo AUC0-t ir Cmax geometriniai vidurkiai buvo atitinkamai 27 000 ng·val./ml ir 805 ng/ml, palyginti su

29 300 ng·val./ml ir 1090 ng/ml tų ligonių, kurių kepenų funkcija buvo pakankama, įskaitant ligonius, sergančius pirminiu kepenų vėžiu ar kepenų metastazėmis. Nors ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi, Cmax statistiškai reikšmingai mažesnė, šis skirtumas nelaikomas kliniškai svarbiu. Duomenų apie sunkaus kepenų veiklos sutrikimo įtaką erlotinibo farmakokinetikai nėra. Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, padidėjusi bendrojo bilirubino koncentracija serume yra susijusi su lėtesniu erlotinibo klirensu.

Inkstų sutrikimas: Nedaug erlotinibo ir jo metabolitų išsiskiria per inkstus, nes mažiau kaip 9 % jo vienkartinės dozės pasišalina su šlapimu. Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, kliniškai svarbaus erlotinibo klirenso ir kreatinino klirenso ryšio nepastebėta, tačiau ligonių, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min., tyrimo duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pastebėtas vaisto lėtinio dozavimo poveikis bent vienos rūšies gyvūnų akių ragenai (atrofija, išopėjimas), odai (folikulų degeneracija ir uždegimas, paraudimas, alopecija), kiaušidėms (atrofija), kepenims (kepenų nekrozė), inkstams (inkstų spenelių nekrozė ir kanalėlių išsiplėtimas) ir virškinimo traktui (sulėtėjęs maisto pasišalinimas iš skrandžio ir viduriavimas). Mažėjo eritrocitų rodmenys, daugėjo leukocitų, ypač neutrofilų. Su gydymu buvo susijęs ALT, AST ir bilirubino koncentracijos padidėjimas. Šie pokyčiai pastebėti nuo ekspozicijų, gerokai mažesnių už klinikines.

Atsižvelgiant į erlotinibo veikimo būdą, šis vaistas gali veikti teratogeniškai. Toksinio poveikio žiurkių ir triušių dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, erlotinibo dozės, artimos didžiausioms toleruojamoms dozėms, ir (arba) motininiams gyvūnams toksinės dozės veikė reprodukciją (pasireiškė embriotoksinis poveikis žiurkėms, triušių gemalų rezorbcija ir toksinis poveikis vaisiams) bei raidą (lėtėjo žiurkiukų augimas, mažėjo išgyvenimas), tačiau teratogeninio poveikio ir poveikio vaisingumui nepastebėta. Aprašytasis poveikis pasireiškė nuo ekspozicijų, artimų klinikinėms.

Erlotinibo genotoksinio poveikio tyrimo duomenys neigiami. Erlotinibo kancerogeninio poveikio žiurkėms ir pelėms dvejų metų tyrimų duomenys buvo neigiami iki ekspozicijų, viršijančių terapinę ekspoziciją žmogaus organizme (atitinkamai iki 2 ir 10 kartų aukštesnių, remiantis Cmax ir/arba AUC).

Žiurkes apšvitinus UV spinduliais, pastebėta silpna fototoksinė odos reakcija.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių šerdies:

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas (E470 b)

Tablečių dangalo:

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis

Hipromeliozė (E464)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio folija sandarintos PVC lizdinės plokštelės po 30 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/05/311/002

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2005 m. rugsėjo mėn. 19 d.

Paskutinio perregistravimo data 2010 m. liepos mėn. 02 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tarceva 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg erlotinibo (erlotinibo hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 103,82 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Baltos arba gelsvos apvalios abipus išgaubtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra išraižyta „T 150“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV)

Tarceva vartojamas pirmos eilės gydymui pacientams, sergantiems lokaliai progresavusiu arba metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos.

Tarceva taip pat skirtas palaikomojo gydymo keitimui pacientams, sergantiems lokaliai progresavusiu arba metastazavusiu EGFR aktyvuojančiųjų mutacijų turinčiu NSLPV, kurių liga po pirmaeilės chemoterapijos yra stabili.

Be to, Tarceva vartojamas lokaliai progresavusiam arba metastazavusiam NSLPV gydyti po bent vieno ankstesnio nesėkmingo chemoterapijos kurso.

Skiriant Tarceva reikia atsižvelgti į veiksnius, susijusius su ilgesniu išgyvenimu.

Gydant pacientus, kurių navikuose imunohistocheminiu būdu nustatoma Epidermio augimo faktoriaus receptoriaus (angl. Epidermal Growth Factor Receptor EGFR-IHC) ekspresija nepasireiškė, palankaus poveikio išgyvenimui ar kitokio kliniškai reikšmingo poveikio nepastebėta (žr. 5.1 skyrių).

Kasos vėžys

Tarceva kartu su gemcitabinu vartojamas metastazavusiam kasos vėžiui gydyti.

Skiriant Tarceva, reikia atsižvelgti į veiksnius, susijusius su ilgesniu išgyvenimu (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Gydant pacientus, sergančius vietoje progresavusia liga, jokio teigiamo poveikio išgyvenimui nenustatyta.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Tarceva turi kontroliuoti gydytojas, turintis vėžio gydymo patirties.

Nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantys pacientai

Prieš pradedant skirti Tarceva išplitusiu arba metastazavusiu NSLPV sergantiems anksčiau chemoterapija negydytiems pacientams, reikia tyrimais nustatyti EGFR mutaciją.

Rekomenduojamoji Tarceva paros dozė yra 150 mg, geriama bent valanda prieš valgį arba dvi valandos po valgio.

Kasos vėžiu sergantys pacientai

Rekomenduojamoji Tarceva paros dozė yra 100 mg, geriama bent valanda prieš valgį arba dvi valandos po valgio kartu su gemcitabinu (žr. indikacijas gydyti kasos vėžį gemcitabino preparato charakteristikų santraukoje).Jeigu per pirmąsias 4 – 8 gydymo savaites ligonio neišberia, reikia iš naujo spręsti apie tolesnį gydymą Tarceva (žr. 5.1 skyrių).

Jeigu reikia keisti dozę, ją reikėtų mažinti laipsniškai po 50 mg (žr. 4.4 skyrių). Gaminamos 25 mg, 100 mg ir 150 mg Tarceva tabletės.

Dozę gali reikėti mažinti kartu vartojant CYP3A4 substratus ir moduliatorius (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas. Erlotinibas išsiskiria iš organizmo vykstant jo metabolizmui kepenyse ir ekskrecijai su tulžimi. Nors ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh 7–9 laipsnio), ekspozicija erlotinibui panaši, kaip ir esant pakankamai kepenų funkcijai, skirti Tarceva ligoniams, kurių kepenų veikla sutrikusi, reikia atsargiai. Jei pasireiškia sunki nepageidaujama reakcija, reikia spręsti, ar sumažinti Tarceva dozę, ar nutraukti gydymą. Ligonių, kurių kepenų veikla labai sutrikusi (AST/SGOT ir ALT/SGPT > 5 x VNR), gydymo erlotinibu saugumas ir veiksmingumas netirtas. Vartoti Tarceva, kai kepenų veikla labai sutrikusi, nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra inkstų veiklos sutrikimas. Ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino koncentracija serume >1,5 karto didesnė už normalią), gydymo erlotinibu saugumas ir veiksmingumas netirtas. Atsižvelgiant į farmakokinetikos duomenis, ligoniams, kurių inkstų veikla truputį ar vidutiniškai sutrikusi, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Ligoniams, kurių inkstų veikla labai sutrikusi, vartoti Tarceva nerekomenduojama.

Vaikų populiacija. Erlotinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Gydyti Tarceva vaikus nerekomenduojama.

Rūkantys asmenys. Nustatyta, kad cigarečių rūkymas sumažina ekspoziciją erlotinibui 50–60 %. Didžiausia toleruojama Tarceva dozė cigaretes rūkantiems NSLPV sergantiems pacientams buvo 300 mg. Ligoniams, kurie toliau rūko cigaretes, dozės, didesnės už pradinę rekomenduojamąją, efektyvumas ir ilgalaikis saugumas nenustatytas (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius). Todėl rūkantiems asmenims

reikia patarti mesti rūkyti, nes erlotinibo koncentracija rūkančiųjų plazmoje, palyginti su nerūkančiųjų, yra mažesnė.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas erlotinibui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

EGFR mutacijų būklės nustatymas

Norint pacientui nustatyti EGFR mutacijų būklę, svarbu pasirinkti patvirtintą ir tikslų tyrimo metodą, kad būtų išvengta klaidingai neigiamų ar klaidingai teigiamų tyrimo rezultatų.

Rūkantys asmenys

Rūkantiems ligoniams reikia patarti mesti rūkyti, nes rūkančių asmenų plazmoje erlotinibo koncentracija būna sumažėjusi, palyginti su nerūkančiais sveikais asmenimis. Sumažėjimo laipsnis, atrodo, yra kliniškai svarbus (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Gydant Tarceva ligonius, sergančius nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), kasos vėžiu arba kitais išplitusiais standžiaisiais navikais, nedažnai pasitaiko į intersticinę plaučių ligą (IPL) panašių atvejų, nuo kurių kartais ligoniai miršta. Atliekant pagrindinį NSLPV tyrimą BR.21, į IPL panašios ligos atvejų dažnumas (0,8 %) buvo toks pat tiek gydant placebu, tiek Tarceva. Randomizuotų kontroliuotų klinikinių NSLPV tyrimų metaanalizėje (dėl kontrolės grupių nebuvimo neįtraukus

I fazės ir vienos gydymo grupės II fazės tyrimų) į IPL panašių reiškinių dažnis Tarceva gydytiems pacientams buvo 0,9 %, lyginant su 0,4 % kontrolės grupės pacientų. Tiriant kasos vėžio gydymą Tarceva ir gemcitabino deriniu, panašios į IPL ligos dažnumas Tarceva ir gemcitabino grupėje buvo 2,5 %, o gydytų placebu ir gemcitabinu grupėje – 0,4 %. Ligoniams, kuriems įtariama į IPL panaši liga, buvo diagnozuojamas pneumonitas, spindulinis pneumonitas, padidėjusio jautrumo pneumonitas, intersticinė pneumonija, intersticinė plaučių liga, obliteruojantis bronchiolitas, plaučių fibrozė, ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas (ŪKSS), alveolitas ir plaučių infiltracija. Simptomai prasidėjo nuo kelių dienų iki kelių mėnesių nuo gydymo Tarceva pradžios. Dažnai tai buvo susiję su trikdančiais būklę arba skatinančiais ligos pasireiškimą veiksniais, pavyzdžiui, vienalaike arba ankstesne chemoterapija, ankstesne radioterapija, esama parenchimine plaučių liga, metastazine plaučių liga arba plaučių infekcija. Japonijoje atliktų tyrimų metu IPL buvo stebėta dažniau (maždaug 5 % pacientų, mirtingumo dažnis - 1,5 %).

Pasireiškus naujiems ūmiems ir (arba) progresuojantiems neaiškios kilmės plaučių ligos simptomams, pavyzdžiui, dusuliui, kosuliui ir karščiavimui, reikia liautis gydyti Tarceva, kol bus atliekami diagnostiniai tyrimai. Ligonius, gydomus vienu metu erlotinibu ir gemcitabinu, reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia į IPL panašus toksinis poveikis. Diagnozavus IPL, Tarceva vartojimą būtina nutraukti ir imtis reikiamų gydymo priemonių (žr. 4.8 skyrių).

Viduriavimas, dehidracija, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas ir inkstų nepakankamumas

Apie 50 % Tarceva gydomų ligonių pradeda viduriuoti (įskaitant pasireiškusius labai retus mirtį lėmusius atvejus). Vidutinio sunkumo arba sunkų viduriavimą reikia gydyti, pvz., loperamidu. Kartais būtina sumažinti Tarceva dozę. Atliekant klinikinius tyrimus dozė buvo mažinama po 50 mg. Dozės mažinimas po 25 mg netirtas. Jeigu viduriavimas sunkus arba nesiliauja, ligonį pykina, jis netenka apetito, vemia ir pasireiškia dehidracija, gydymą Tarceva reikia nutraukti ir imtis reikiamų priemonių dehidracijai gydyti (žr. 4.8 skyrių). Gauta retų pranešimų apie hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą (kartais mirtiną). Kai kuriais atvejais tai įvyko nuo sunkios dehidracijos, dėl viduriavimo, vėmimo ir (arba) anoreksijos, o kitų būklę sutrikdė kartu taikoma chemoterapija. Jei viduriavimas sunkesnis arba nesiliauja, arba sukelia dehidraciją, ypač ligoniams, kuriems yra sunkinančių rizikos veiksnių (ypač gydymas chemoterapija arba kitais vaistais, kiti simptomai ar ligos arba kitos predisponuojančios būklės, įskaitant vyresnį amžių), gydymą Tarceva būtina nutraukti ir imtis reikiamų priemonių ligoniui intensyviai rehidruoti intraveniniu būdu. Be to, ligoniams, kuriems yra dehidracijos pavojus, reikia reguliariai tikrinti inkstų funkciją ir elektrolitų (įskaitant kalį) koncentraciją serume.

Hepatitas, kepenų nepakankamumas

Gauta retų pranešimų apie kepenų nepakankamumą (kartais mirtiną) vartojant Tarceva. Sunkinantys veiksniai buvo esama kepenų liga arba gydymas hepatotoksiniais vaistais. Tokiais atvejais reikia periodiškai tikrinti kepenų funkciją. Jei kepenų funkcijos sutrikimas yra sunkus, gydymą Tarceva reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių). Tarceva skirti pacientams, kurių kepenų veikla labai sutrikusi, nerekomenduojama.

Virškinimo trakto perforacija

Pacientams, vartojantiems Tarceva, yra didesnė nedažnai pasitaikančios virškinimo trakto perforacijos (įskaitant keletą mirtį lėmusių atvejų) rizika. Didesnė perforacijos rizika yra pacientams, kurie kartu vartoja angiogenezę slopinančius vaistinius preparatus, kortikosteroidus, NVNU ir (arba) kuriems taikoma taksanais paremta chemoterapija, arba pacientams, kuriems ankščiau buvo pepsinis

išopėjimas arba divertikulo liga. Pacientams, kuriems formuojasi virškinimo trakto perforacija, gydymą Tarceva reikia visai nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Pūsliniai ir eksfoliaciniai odos pažeidimai

Buvo gauta pranešimų apie buliozinius, pūslinius ir eksfoliacinius odos pažeidimus, įskaitant labai retus atvejus, kurie vertė galvoti apie Stivenso-Džonsono sindromą/toksinę epidermio nekrolizę, dėl kurių kai kuriais atvejais pacientai mirė (žr. 4.8 skyrių). Jeigu pacientui atsiranda sunkių buliozinių, pūslinių arba eksfoliacinių odos pažeidimų, gydymas Tarceva turi būti laikinai arba visai nutraukiamas. Pūslinių ir eksfoliacinių odos sutrikimų turinčius pacientus reikia ištirti dėl odos infekcijos bei gydyti laikantis vietinių gydymo gairių.

Akių sutrikimai

Pacientus, kuriems pasireiškia keratitą galinčių rodyti požymių ar simptomų, pavyzdžiui, ūminis ar pasunkėję akies uždegimas, ašarojimas, padidėjęs jautrumas šviesai, neryškus matymas, akies skausmas ir (arba) akies paraudimas, reikia nedelsiant nukreipti oftalmologo konsultacijai. Jeigu patvirtinama opinio keratito diagnozė, Tarceva vartojimą reikia laikinai ar visam laikui nutraukti. Nustačius keratito diagnozę, reikia atidžiai įvertinti tolesnio gydymo naudą ir riziką. Tarceva reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuoti keratitas, opinis keratitas ar ryški akių sausmė. Kontaktinių lęšių nešiojimas taip pat yra keratito ir išopėjimo atsiradimo rizikos veiksnys. Buvo pranešta apie labai retus ragenos perforacijos arba išopėjimo atvejus Tarceva vartojimo metu(žr. 4.8 skyrių).

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Stiprūs CYP3A4 induktoriai gali sumažinti erlotinibo veiksmingumą, o stiprūs CYP3A4 inhibitoriai padidinti jo toksiškumą. Reikia vengti vartoti erlotinibo kartu su tokio poveikio preparatais (žr.

4.5 skyrių).

Kitokia vaistų sąveika

Kai pH didesnis už 5, erlotinibo tirpumas sumažėja. Vaistiniai preparatai, keičiantys viršutinės virškinimo trakto dalies pH, pavyzdžiui, protonų siurblio inhibitoriai, H2 antagonistai ir antacidiniai vaistai, gali keisti erlotinibo tirpumą, taigi ir jo biologinį prieinamumą. Nelabai tikėtina, kad kartu su šiais vaistais vartojamo Tarceva dozės didinimas kompensuotų ekspozicijos sumažėjimą. Reikia vengti erlotinibą vartoti kartu su protonų siurblio inhibitoriais. Erlotinibo vartojimo su H2 antagonistais ir antacidiniais vaistais poveikis nežinomas, tačiau tikriausiai sumažėtų biologinis prieinamumas. Taigi, šių derinių nereikia vartoti (žr. 4.5 skyrių). Jeigu manoma, kad gydant Tarceva antacidinius vaistus vartoti būtina, juos reikia gerti nemažiau kaip prieš 4 valandas iki kasdieninės Tarceva dozės arba praėjus 2 valandoms po jos.

Tablečių sudėtyje yra laktozės, todėl šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika tirta tik suaugusiesiems.

Erlotinibas ir kiti CYP substratai

In vitro erlotinibas yra stiprus CYP1A1 ir vidutinio stiprumo CYP3A4 bei CYP2C8 inhibitorius, taip pat stiprus UGT1A1 vykdomo gliukuronidinimo inhibitorius.

Stipaus CYP1A1 slopinimo fiziologinė svarba nežinoma, nes CYP1A1 ekspresija žmogaus audiniuose labai maža.

Erlotinibą vartojant kartu su ciprofloksacinu, kuris yra vidutinio stiprumo CYP1A2 inhibitorius, ekspozicija erlotinibui [AUC] ryškiai padidėjo – 39 %, o statistiškai reikšmingo Cmax pokyčio nebuvo. O štai ekspozicijos veikliajam metabolitui rodmenys padidėjo taip: AUC – apie 60 %, Cmax – 48 %. Šio padidėjimo klinikinė reikšmė nenustatyta. Erlotinibą derinant su ciprofloksacinu arba stipriais

CYP1A2 inhibitoriais (pvz. fluvoksaminu), reikia būti atsargiems. Jeigu atsiranda su erlotinibo vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų, jo dozę galima sumažinti.

Ankstesnis ar vienalaikis gydymas Tarceva nekeičia tipinių CYP3A4 substratų midazolamo ir eritromicino klirenso, tačiau iki 24 % mažina geriamojo midazolamo biologinį prieinamumą. Kito klinikinio tyrimo duomenimis, erlotinibas neveikė kartu vartoto CYP3A4/2C8 substrato paklitakselio farmakokinetikos. Taigi, ryškaus poveikio kitų CYP3A4 substratų klirensui neturėtų būti.

Dėl gliukuronidinimo slopinimo gali pasireikšti sąveika su vaistiniais preparatais, kurie yra UGT1A1 substratai ir šalinami beveik vien šiuo būdu. Ligonių, kurių organizme UGT1A1 ekspresija maža arba yra genetinis gliukuronidinimo sutrikimas (pvz., Gilbert liga), serume gali padidėti bilirubino koncentracija, todėl juos reikia gydyti atsargiai.

Žmogaus kepenyse erlotinibą metabolizuoja kepenų citochromai, daugiausia CYP3A4, mažiau – CYP1A2. Ne kepenyse CYP3A4 katalizuojama apykaita žarnyne, CYP1A1 katalizuojama apykaita plaučiuose ir CYP1B1 – navikų audiniuose taip pat gali prisidėti prie erlotinibo metabolinio klirenso. Gali pasireikšti erlotinibo sąveika su veikliosiomis medžiagomis, kurias metabolizuoja šie fermentai arba kurios yra šių fermentų inhibitoriai arba induktoriai.

Stiprūs CYP3A4 aktyvumo inhibitoriai mažina erlotinibo apykaitą ir didina jo koncentraciją plazmoje. Atliekant klinikinį tyrimą, kartu su erlotinibu vartojamas ketokonazolas (geriamas po 200 mg dukart per parą 5 dienas), stipriai slopinantis CYP3A4, didino organizmo ekspoziciją erlotinibui (86 % AUC ir 69 % Cmax). Taigi Tarceva reikia atsargiai vartoti su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, pvz., azolo grupės vaistais nuo grybų (t. y. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu), proteazės inhibitoriais, eritromicinu arba klaritromicinu. Jeigu reikia, mažinama Tarceva dozė, ypač pasireiškus toksiniam poveikiui.

Stiprūs CYP3A4 aktyvumo induktoriai didina erlotinibo metabolizmą ir labai mažina jo koncentraciją plazmoje. Atliekant klinikinį tyrimą, kartu su erlotinibu vartojamas rifampicinas (geriamas po 600 mg kartą per parą 7 dienas), stiprus CYP3A4 induktorius, 69 % sumažino vidutinę erlotinibo AUC.

Pavartojus rifampicino kartu su vienkartine 450 mg Tarceva doze, vidutinė ekspozicija erlotinibui (AUC) buvo 57,5 %, palyginti su ta, kuri būna po vienkartinės 150 mg Tarceva dozės, negydant rifampicinu. Taigi reikia vengti vartoti Tarceva kartu su CYP3A4 induktoriais. Jei reikia ligonį gydyti Tarceva kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi, pavyzdžiui, rifampicinu, reikia pabandyti padidinti dozę iki 300 mg, kartu dažnai tikrinant gydymo saugumą (įskaitant inkstų ir kepenų funkcijos bei elektrolitų koncentracijos serume tyrimą); jei gydymas gerai toleruojamas daugiau kaip 2 savaites, galima bandyti padidinti dozę iki 450 mg ir dažnai tikrinti gydymo saugumą. Organizmo ekspozicija erlotinibui gali sumažėti vartojant ir kitus induktorius, pvz., fenitoiną, karbamazepiną, barbitūratus arba paprastąją jonažolę (Hypericum perforatum). Šias veikliąsias medžiagas vartoti su erlotinibu reikia atsargiai. Jei įmanoma, galbūt geriau pasirinkti kitą vaistą, kuris nėra stiprus CYP3A4 induktorius.

Erlotinibas ir kumarinų grupės antikoaguliantai

Pranešta apie Tarceva vartojantiems pacientams pasireiškusius vaisto sąveikos su kumarinų grupės antikoaguliantais, įskaitant varfariną, atvejus, dėl kurios didėja Tarptautinio normalizuoto santykio (angl. International Normalized Ratio – INR) rodiklis ir pasireiškia kraujavimas, kuris kai kada lėmė mirtį. Ligoniams, vartojantiems kumarinų grupės antikoaguliantų, reikia reguliariai tirti protrombino laiką arba INR.

Erlotinibas ir statinai

Tarceva ir statinų derinio vartojimas gali didinti statinų sukeliamos miopatijos išsivystymo galimybę, įskaitant retai pasireiškiančius rabdomiolizės atvejus.

Erlotinibas ir rūkymas

Farmakokinetinės sąveikos rūkančių ir nerūkančių sveikų savanorių organizme tyrimo duomenimis, rūkymas labai sumažino AUCinf, Cmax ir koncentraciją plazmoje po 24 valandų (atitinkamai 2,8, 1,5 ir 9 kartus) (žr. 5.2 skyrių). Todėl teberūkantiems ligoniams reikia patarti liautis rūkyti kiek galima

anksčiau prieš pradedant gydyti Tarceva, nes priešingu atveju sumažėja vaisto koncentracija plazmoje. Sumažėjusios ekspozicijos klinikinis poveikis formaliai netirtas, bet greičiausiai jis yra kliniškai svarbus.

Erlotinibas ir P-glikoproteino inhibitoriai

Erlotinibas yra veikliosios medžiagos nešėjo P glikoproteino substratas. Kartu su erlotinibu vartojant Pgp inhibitorius, pvz., ciklosporiną ir verapamilį, gali pakisti erlotinibo pasiskirstymas ir (arba) pasišalinimas. Ar ši sąveika turi įtakos, pvz., toksiniam poveikiui CNS, nenustatyta. Gydyti tokiais deriniais reikia atsargiai.

Erlotinibas ir pH keičiantys vaistiniai preparatai

Kai pH didesnis už 5, erlotinibo tirpumas sumažėja. Vaistiniai preparatai, keičiantys viršutinės virškinimo trakto dalies pH, gali keisti erlotinibo tirpumą, taigi ir jo biologinį prieinamumą. Erlotinibo vartojimas kartu su protonų siurblio inhibitoriumi (PSI) omeprazoliu sumažino ekspoziciją erlotinibui (AUC) ir didžiausią jo koncentraciją (Cmax) atitinkamai 46 % ir 61 %. Tmax ir pusinės eliminacijos laikas nekito. Tarceva vartojant kartu su 300 mg H2 receptorių antagonistu ranitidinu, ekspozicija erlotinibui (AUC) ir didžiausioji koncentracija (Cmax) sumažėjo atitinkamai 33 % ir 54 %. Kartu su šiais vaistais vartojamo Tarceva dozės didinimas, greičiausiai, nekompensuotų šio ekspozicijos sumažėjimo. Tačiau kai Tarceva buvo skiriamas 2 val. prieš arba 10 val. po ranitidino, vartojamo po 150 mg dukart per parą, ekspozicija erlotinibui (AUC) ir didžiausioji koncentracija (Cmax) sumažėjo atitinkamai tik 15 % ir 17 %. Antacidinių vaistų poveikis erlotinibo absorbcijai netirtas, tačiau absorbcija gali sutrikti, taigi gali sumažėti jo koncentracija plazmoje. Išvada – reikia vengti vartoti erlotinibą kartu su protonų siurblio inhibitoriais. Jeigu manoma, kad gydant Tarceva antacidinius vaistus vartoti būtina, juos reikia gerti nemažiau kaip prieš 4 valandas iki kasdieninės Tarceva dozės arba praėjus 2 valandoms po jos. Jeigu tikslinga vartoti ranitidiną, vaistus reikia tinkamai išdėstyti,

t. y. Tarceva vartoti bent 2 val. prieš arba 10 val. po ranitidino pavartojimo.

Erlotinibas ir gemcitabinas

Atliekant Ib fazės tyrimą gemcitabinas reikšmingai neveikė erlotinibo farmakokinetikos, o erlotinibas reikšmingai neveikė gemcitabino farmakokinetikos.

Erlotinibas ir karboplatina ar paklitakselis

Erlotinibas didina platinos koncentraciją. Atliekant klinikinį tyrimą, erlotinibo vartojimas kartu su karboplatina ir paklitakseliu 10,6 % padidino bendrąjį platinos AUC0-48. Nors šis skirtumas statistiškai reikšmingas, manoma, kad klinikai jis nėra svarbus. Klinikinėje praktikoje gali būti kitų veiksnių, didinančių ekspoziciją karboplatinai, pavyzdžiui, inkstų nepakankamumas. Nei karboplatina, nei paklitakselis erlotinibo koncentracijos reikšmingai neveikė.

Erlotinibas ir kapecitabinas

Erlotinibo koncentraciją gali padidinti kapecitabinas. Kai erlotinibas buvo vartojamas kartu su kapecitabinu, statistiškai reikšmingai padidėjo erlotinibo AUC ir iki patikimumo ribos padidėjo Cmax, palyginti su šių rodiklių reikšmėmis atliekant kitą tyrimą, kuriame erlotinibas buvo vartojamas vienas. Kapecitabino farmakokinetikos erlotinibas reikšmingai neveikė.

Erlotinibas ir proteosomų inhibitoriai

Tikėtina, kad dėl savo veikimo mechanizmo proteosomų inhibitoriai, įskaitant bortezomibą, gali turėti įtakos EGFR inhibitorių, įskaitant erlotinibą, veikimui. Tokį poveikį pagrindžia nedaug klinikinių ir ikiklinikinių tyrimų metu gautų duomenų, rodančių EGFR degradaciją proteosomose.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pakankamų duomenų apie erlotinibo vartojimą nėščioms moterims nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai teratogeninio poveikio ar palikuonių atsivedimo sutrikimo neparodė. Tačiau negalima atmesti nepageidaujamo vaisto poveikio nėštumui, kadangi su žiurkėmis ir triušiais atlikti tyrimai parodė padidėjusį embrionų ar vaisių mirtingumą (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Vaisingo amžiaus moterys

Tarceva gydomoms vaisingoms moterims patartina vengti nėštumo. Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 2 savaites. Nėščios moterys gydytinos tik jei galima nauda moteriai didesnė už pavojų vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar erlotinibo patenka į moters pieną. Atsižvelgiant į galimą žalingą poveikį kūdikiui, Tarceva gydomoms moterims patartina nežindyti.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai vaisingumo sutrikimo neparodė. Tačiau negalima atmesti nepageidaujamo vaisto poveikio vaisingumui, kadangi su gyvūnais atlikti tyrimai parodė poveikį reprodukcijos parametrams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas, tačiau erlotinibas netrikdo protinės veiklos.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (kai skiriama Tarceva monoterapija)

Atsitiktinių imčių dvigubai aklu būdu atlikto klinikinio tyrimo metu (BR.21, kuriame Tarceva buvo skiriamas kaip antros eilės gydymas) dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (NR) buvo bėrimas (75 %) ir viduriavimas (54 %). Dauguma jų buvo 1/2 sunkumo laipsnio ir nesunkiai pagydomos. 3/4 laipsnio bėrimas ir viduriavimas atsirado atitinkamai 9 % ir 6 % Tarceva gydytų ligonių; ir dėl vieno, ir dėl kito 1 % ligonių gydymą teko nutraukti. Dėl bėrimo ir viduriavimo atitinkamai 6 % ir 1 % ligonių reikėjo sumažinti dozę. Atliekant BR.21 tyrimą bėrimas prasidėdavo vidutiniškai po 8 dienų, o viduriavimas – po 12 dienų.

Apskritai, bėrimas pasireiškia kaip lengvas ar vidutinio sunkumo eriteminis ir papulopustulinis bėrimas, kuris gali išryškėti arba pablogėti saulės apšviestose vietose. Pacientams, kurie būna saulėje, galima patarti dėvėti nuo saulės saugančius drabužius ir (arba) naudoti nuo saulės poveikio apsaugančius (pvz., mineralų turinčius) preparatus.

Pagrindinio BR.21 tyrimo duomenimis, nepageidaujamos reakcijos, atsiradusios dažniau (≥3 %) Tarceva gydomiems negu placebo grupės ligoniams ir ne mažiau kaip 10 % Tarceva grupės ligonių, įvertintos laipsniais pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus (NCI-CTC), pateiktos 1 lentelėje.

Nepageidaujami reiškiniai pagal pasireiškimo dažnį skirstomi naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), įskaitant pavienius atvejus.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė.

Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV), pastebėtos atliekant BR.21

 

tyrimą

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibas

 

 

Placebas

 

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NCI-CTC laipsniai

Bet kuris

 

Bet kuris

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA siūlomi terminai

%

%

 

%

%

%

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iš viso ligonių, kuriems buvo NR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

 

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Sausasis keratokonjunktyvitas

 

 

Konjunktyvitas

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

 

 

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Dusulys

 

 

 

Kosulys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas**

 

<1

<1

 

Pykinimas

 

 

 

Vėmimas

 

 

<1

 

Stomatitas

 

<1

 

 

Pilvo skausmas

 

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Bėrimas***

 

<1

 

Niežulys

 

<1

 

 

Sausa oda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Sunkios infekcijos (su neutropenija ar be jos) buvo pneumonija, sepsis ir celiulitas.

**Gali sukelti dehidraciją, hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą.

***Įskaitant akneiforminį dermatitą.

Kitų dviejų dvigubai koduotų, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotų III fazės klinikinių tyrimų BO18192 (SATURN) ir BO25460 (IUNO) metu Tarceva buvo skiriamas palaikomajam gydymui po pirmos eilės chemoterapijos. Šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 1532 pacientai, sirgę pažengusiu, atkritusiu arba metastazavusiu NSLPV ir jau gydyti pirmos eilės standartine chemoterapija platinos preparatų pagrindu; naujų signalų dėl vaistinio preparato saugumo nebuvo nustatyta.

Dažniausiai pastebėtos NRV, pasireiškusios pacientams, gydytiems Tarceva klinikinių tyrimų BO18192 ir BO25460 metu, buvo išbėrimas ir viduriavimas (žiūrėkite 2 lentelėje). Abiejų tyrimų metu IV laipsnio išbėrimo ar viduriavimo nebuvo pastebėta. Klinikinio tyrimo BO18192 metu gydymą Tarceva dėl išbėrimo ar viduriavimo prireikė nutraukti, atitinkamai, 1 % ir < 1 % pacientų, tuo tarpu klinikinio tyrimo BO25460 metu dėl išbėrimo ar viduriavimo nė vieno paciento gydymo nutraukti nereikėjo. Keisti dozavimą (vartojimą laikinai nutraukti ar sumažinti dozę) dėl išbėrimo ar viduriavimo reikėjo, atitinkamai, 8,3 % ir 3 % klinikinio tyrimo BO18192 pacientų bei, atitinkamai, 5,6 % ir 2,8 % klinikinio tyrimo BO25460 pacientų.

2 lentelė. Klinikinių tyrimų BO18192 (SATURN) ir BO25460 (IUNO) metu dažniausiai pastebėtos NRV

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebas

Tarceva

Placebas

 

n = 433

n = 445

n = 322

n = 319

 

%

%

%

%

Išbėrimas, visų laipsnių

49,2

5,8

39,4

10,0

3-iojo laipsnio

6,0

5,0

1,6

Viduriavimas, visų laipsnių

20,3

4,5

24,2

4,4

3-iojo laipsnio

1,8

2,5

0,3

*Saugumo analizės populiacija

 

 

 

 

Atviruo, atsitiktinių imčių, III fazės tyrimo ML20650, kuriame dalyvavo 154 pacientai, metu 75 pacientams buvo įvertintas Tarceva saugumas vaisto skiriant pirmos eilės gydymui NSLPV

sergantiems pacientams, kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos; naujų svarbių saugumo duomenų šiems pacientams nepastebėta.

ML20650 tyrimo metu dažniausios Tarceva gydytiems pacientams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo bėrimas ir viduriavimas (bet kokio laipsnio, atitinkamai 80 % ir 57 %), dauguma šių reakcijų buvo I-II sunkumo laipsnio ir suvaldomos be papildomos intervencijos. III laipsnio bėrimas ir viduriavimas pasireiškė, atitinkamai, 9 % ir 4 % pacientų. IV laipsnio bėrimo ar viduriavimo nebuvo pastebėta. Tiek dėl bėrimo, tiek dėl viduriavimo gydymą Tarceva prireikė nutraukti 1 % pacientų. Keisti dozavimą (vartojimą laikinai nutraukti ar sumažinti dozę) dėl bėrimo ar viduriavimo reikėjo, atitinkamai, 11 % ir 7 % pacientų.

Kasos vėžys (Tarceva vartotas kartu su gemcitabinu)

Pagrindinio tyrimo PA.3 metu dažniausios nepageidaujamos reakcijos gydant kasos vėžiu sergančius ligonius Tarceva po 100 mg kartu su gemcitabinu buvo nuovargis, bėrimas ir viduriavimas. Tarceva su gemcitabinu grupėje tiek 3/4 laipsnio bėrimas, tiek viduriavimas užregistruotas 5 % ligonių. Vidutinis laikas iki bėrimo ir viduriavimo pradžios buvo atitinkamai 10 ir 15 dienų. Dėl bėrimo dozę reikėjo sumažinti 2 % ligonių, tiek pat – ir dėl viduriavimo, o iki 1 % Tarceva ir gemcitabinu gydytų ligonių tyrimą teko nutraukti.

Nepageidaujamos reakcijos, pagrindinio tyrimo PA.3 metu dažniau (≥ 3 %) atsiradusios Tarceva po 100 mg kartu su gemcitabinu gydytiems ligoniams, palyginti su placebo ir gemcitabino grupe, ir ne mažiau kaip 10 % Tarceva po 100 mg ir gemcitabinu gydytų ligonių grupėje, susumuotos 3 lentelėje pagal Nacionalinio vėžio instituto bendrojo toksiškumo kriterijus (NCI-CTC).

Nepageidaujami reiškiniai pagal pasireiškimo dažnį skirstomi naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), įskaitant pavienius atvejus.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

3 lentelė.

Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos atliekant PA.3 tyrimą (100 mg kohorta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibas

 

 

Placebas

 

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NCI-CTC laipsniai

Bet kuris

 

Bet kuris

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA siūlomi terminai

%

%

 

%

%

%

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iš viso ligonių, kuriems buvo NR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos*

 

 

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Svorio sumažėjimas

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Neuropatija

 

<1

<1

 

Galvos skausmas

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

 

 

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Kosulys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas**

 

<1

 

Stomatitas

 

<1

 

 

Dispepsija

 

<1

 

<1

 

Meteorizmas

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Bėrimas***

 

 

Alopecija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nuovargis

 

 

 

Karščiavimas

 

 

Sustingimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Sunkios infekcijos su neutropenija ar be jos buvo pneumonija, sepsis ir celiulitas.

**Gali sukelti dehidraciją, hipokalemiją ir inkstų nepakankamumą.

***Įskaitant akneiforminį dermatitą.

Kiti stebėjimai

Tarceva saugumas tirtas su daugiau kaip 1500 ligonių, kurie buvo gydyti bent viena 150 mg Tarceva doze (be kitų vaistų) ir su daugiau kaip 300 ligonių, gydytų 100 mg arba 150 mg Tarceva doze kartu su gemcitabinu.

Šiems ligoniams, gydytiems vien Tarceva ir Tarceva kartu su chemoterapija, pastebėtos toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Labai dažnos NR, pastebėtos atliekant BR.21 ir PA.3 tyrimus, pateiktos 1 ir 3 lentelėse, o kitos NR, įskaitant pasireiškusias kitų tyrimų metu, nurodytos 4 lentelėje.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

4 lentelė.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka pagal dažnių apibūdinimus

 

 

 

 

 

 

 

Organų

Labai

Dažni (nuo

Nedažni (nuo

Reti (nuo

Labai reti

sistemų

dažni

≥1/100 iki <1/10)

≥1/1 000 iki

≥1/10 000 iki

(<1/10 000)

klasė

(≥1/10)

 

<1/100)

<1/1 000)

 

Akių

 

-Keratitas

-Blakstienų

 

-Ragenos

sutrikimai

 

-Konjunk-tyvitas1

pokyčiai2

 

perforacija

 

 

 

 

 

-Ragenos

 

 

 

 

 

opėjimas

 

 

 

 

 

-uveitas

Kvėpavimo

 

-Kraujavimas

-Intersticinė

 

 

sistemos,

 

nosies

plaučių liga

 

 

krūtinės

 

 

(IPL)3

 

 

ląstos ir

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

-

-Kraujavimas

-Virškinimo

 

 

trakto

Viduriavi-

virškinimo trakto4,

trakto

 

 

sutrikimai

mas7

perforacija7

 

 

Kepenų,

-Pakitę

 

 

-Kepenų

 

tulžies

kepenų

 

 

nepakanka-

 

pūslės ir

veiklos

 

 

mumas6

 

latakų

tyrimų

 

 

 

 

sutrikimai

rodikliai5

 

 

 

 

Odos ir

 

-Alopecija

-Hirsutizmas

-Delnų ir padų

-Stevens-

poodinio

 

-Odos sausumas1

-Antakių

eritrodizestezijos

Johnson

audinio

 

-Paronichija

pokyčiai

sindromas

sindromas ar

sutrikimai

 

-Folikulitas

-Trapūs, netvirti

 

toksinė

 

 

-Aknė ir

nagai

 

epidermio

 

 

akneforminis

-Nesunkios

 

nekrolizė7

 

 

dermatitas

odos reakcijos,

 

 

 

 

-Odos įtrūkimai

pvz.,

 

 

 

 

 

hiperpigmen-

 

 

 

 

 

tacija

 

 

Inkstų ir

 

-Inkstų veiklos

-Inkstų

 

 

šlapimo

 

nepakankamumas1

uždegimas1

 

 

takų

 

 

-Proteinurija1

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

1Pasireiškė atliekant PA.3 klinikinį tyrimą.

2Įskaitant į vidų augančias blakstienas, pernelyg intensyvų blakstienų augimą ir jų storėjimą.

3Įskaitant mirtį lėmusius atvejus pacientams, vartojusiems Tarceva NSLPV arba kitiems išplitusiems solidiniams navikams gydyti (žr. 4.4 skyrių). Didesnis dažnis yra stebėtas Japonijoje atliktų tyrimų pacientams (žr. 4.4 skyrių).

4Pasireiškė atliekant klinikinius tyrimus, kartais tai buvo susiję su vaisto vartojimu kartu su varfarinu arba nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (žr. 4.5 skyrių).

5Įskaitant alanino aminotransferazės (ALT), aspartato aminotransferazės (AST) ir bilirubino kiekio padidėjimą. PA.3 klinikinio tyrimo metu šių sutrikimų pasireiškė labai dažnai, o BR.21 klinikinio tyrimo metu – dažnai. Jie daugiausia buvo nesunkūs arba vidutinio sunkumo, trumpalaikiai arba susiję su kepenų metastazėmis.

6Įskaitant mirtį lėmusius atvejus. Trikdantys veiksniai buvo ankstesnės kepenų ligos arba kartu vartojami hepatotoksiniai vaistai (žr. 4.4 skyrių).

7Įskaitant mirtį lėmusius atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema*.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Sveiki asmenys gerai toleravo vienkartines geriamojo Tarceva dozes iki 1000 mg, o vėžiu sergantys – iki 1600 mg erlotinibo. Kartotines 200 mg dukart per parą vartojamas dozes sveiki asmenys jau po kelių dienų toleravo blogai. Šių tyrimų duomenimis, vartojant didesnes už rekomenduojamąsias dozes gali atsirasti sunkių nepageidaujamų reakcijų, pavyzdžiui, viduriavimas, bėrimas, galbūt padidėti kepenų aminotransferazių aktyvumas.

Gydymas

Įtarus perdozavimą reikia liautis vartoti Tarceva ir pradėti gydyti simptomus mažinančiomis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistai, proteinkinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE03.

Veikimo mechanizmas

Erlotinibas yra epidermio augimo faktoriaus receptoriaus, arba žmogaus epidermio augimo faktoriaus 1 tipo receptoriaus (EGFR kitas pavadinimas yra HER1) tirozinkinazės inhibitorius. Erlotinibas stipriai slopina EGFR fosforilinimą ląstelėse. EGFR ekspresija pasireiškia ant normalių ir vėžinių ląstelių paviršiaus. Tiriant neklinikiniais modeliais, EGFR fosfotirozino slopinimas sukelia ląstelių sąstingį ir (arba) žūtį.

EGFR mutacijos gali sukelti sudėtinį apoptozę slopinančių ir proliferaciją skatinančių signalų perdavimo mechanizmų aktyvinimą. Stiprus erlotinibo poveikis blokuojant signalų perdavimo, kuriame dalyvauja EGFR, mechanizmus auglių, kuriuose nustatoma šio EGFR mutacijų, ląstelėse paaiškinamas stipriu erlotinibo prisijungimu prie EGFR mutavusio kinazės domeno ATF jungimosi sričių. Dėl nuoseklaus signalų perdavimo blokavimo ląstelių proliferacija sustoja, o per vidinį apoptozę skatinantį mechanizmą sukeliama ląstelės žūtis. Pelių modeliuose, kuriuose buvo padidinta šių EGFR aktyvinančių mutacijų ekspresija, buvo pastebėtas auglio sumažėjimas.

Klinikinis veiksmingumas

- Pirmos eilės gydymas nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV) sergantiems pacientams, kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos (Tarceva monoterapija)

Tarceva veiksmingumas skiriant pirmos eilės gydymui NSLPV sergantiems pacientams, kuriems nustatytos EGFR aktyvinančios mutacijos, buvo įrodytas III fazės, atsitiktinių imčių, atviro klinikinio tyrimo (ML 20650, EURTAC) metu. Į šį tyrimą buvo įtraukiami metastazavusiu arba vietiškai išplitusiu (IIIB ir IV stadijos) NSLPV sergantys baltaodžiai pacientai, kuriems anksčiau nebuvo skirta chemoterapija arba joks sisteminis išplitusio vėžio gydymas ir kuriems buvo nustatytos EGFR tirozinkinazės srities mutacijos (19 egzono delecija arba 21 egzono mutacija). Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti santykiu 1:1 į dvi grupes ir jiems buvo skiriama 150 mg Tarceva paros dozė arba iki 4 ciklų chemoterapija dviem preparatais, iš kurių vienas buvo platinos darinys.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo tyrėjo įvertintas išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP). Veiksmingumo rezultatai yra apibendrinti 5 lentelėje.

1 paveikslėlis. Klinikinio tyrimo ML20650 (EURTAC; duomenų rinkimo pabaiga – 2012 balandis) metu tyrėjo įvertinto IBLP Kaplan-Meier kreivė

5 lentelė. Tarceva veiksmingumo rezultatai, lyginant su chemoterapija, klinikinio tyrimo ML20650 (EURTAC) metu

 

 

 

Tarceva

Chemo-

Rizikos santykis

p-reikšmė

 

 

 

 

terapija

(95 % PI)

 

 

Iš anksto suplanuota

 

n = 77

n = 76

 

 

 

tarpinė analizė

 

 

 

 

 

 

Pagrindinė vertinamoji

 

 

 

 

 

(BI termino 35 %)

 

 

 

 

 

baigtis: išgyvenamumas be

 

 

 

 

 

(n=153)

 

 

 

 

 

ligos progresavimo (IBLP,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duomenų rinkimo

mediana mėnesiais)*

9,4

5,2

0,42

p < 0,0001

 

Įvertinta tyrėjo**

 

 

(0,27 – 0,64)

 

 

pabaiga: 2010 m.

 

 

 

 

 

10,4

5,4

0,47

p = 0,003

 

rugpjūtis

 

 

Nepriklausoma peržiūra**

 

 

(0,27 – 0,78)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geriausias bendrojo atsako

54,5 %

10,5 %

 

p < 0,0001

 

 

dažnis (VA/DA)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenamumas

22,9

18,8

0,80

p = 0,4170

 

 

(BI) (mėnesiais)

(0,47 – 1,37)

 

 

 

 

 

 

Žvalgomoji analizė

 

n = 86

n = 87

 

 

 

(BI termino 40 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 173)

PFS (mediana mėnesiais),

9,7

5,2

0,37

p < 0,0001

 

 

Įvertinta tyrėjo

(0,27 – 0,54)

 

Duomenų rinkimo

 

 

 

 

Geriausias bendrojo atsako

58,1 %

14,9 %

 

p < 0,0001

 

pabaiga: 2011 m. sausis

dažnis (VA/DA)

 

 

 

 

 

 

 

 

BI (mėnesiais)

19.3

19.5

1.04

p=0.8702

 

 

[0.65-1.68]

 

 

 

 

 

 

 

Atnaujinta analizė

 

n = 86

n = 87

 

 

 

(BI termino 62%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 173)

IBLP (mediana mėnesiais)

10,4

5,1

0,34

p < 0,0001

 

 

(0,23 – 0,49)

 

 

 

 

 

 

 

Duomenų rinkimo

BI*** (mėnesiais)

22,9

20,8

0,93

p = 0,7149

 

pabaiga: 2012 m.

 

(0,64 – 1,36)

 

balandis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA = visiškas atsakas; DA =

dalinis atsakas;

 

 

 

 

*buvo stebėtas ligos progresavimo ar mirties rizikos sumažėjimas 58 %

**bendrasis konkordantiškumo dažnis tarp tyrėjo ir NPK įvertinimų buvo 70 %

***didelis persikryžiavimas buvo stebėtas 82 % chemoterapijos porgrupio pacientų, kuriems po to buvo taikytas gydymas EGFR tirozino kinazės inhibitoriumi, o 2 iš šių pacientų buvo po to gydyti Tarceva.

- Palaikomasis NSLPV sergančių pacientų gydymas po pirmos eilės chemoterapijos (Tarceva monoterapija)

Palaikomojo gydymo Tarceva, skiriamo NSLPV gydyti po pirmos eilės chemoterapijos, saugumas ir veiksmingumas buvo tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atliktu, placebu kontroliuotu klinikiniu tyrimu (BO18192, SATURN). Šiame tyrime dalyvavo 889 pacientai, sirgę vietiškai pažengusiu arba metastazavusiu NSLPV, kuris po keturių chemoterapijos platinos preparatų pagrindu dubletų ciklų neprogresavo. Atsitiktine tvarka santykiu 1:1 suskirstyti pacientai buvo gydyti iki ligos progresavimo arba geriamąja Tarceva 150 mg doze vieną kartą per parą, arba placebo doze vieną kartą per parą. Pagrindinis tyrimo tikslas buvo įtrauktas visų pacientų išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP). Prieš pradedant tyrimą demografiniai duomenys ir ligos charakteristikos tarp dviejų gydymo grupių buvo labai gerai subalansuotos. Pacientai, kurių ECOG PS buvo daugiau kaip 1 ar kurie sirgo reikšmingomis kepenų ar inkstų ligomis, į šį tyrimą nebuvo įtraukiami.

Šio tyrimo metu bendrojoje populiacijoje buvo nustatyta nauda pagrindinei vertinamajai baigčiai IBLP (RS = 0,71; p < 0,0001) ir antrinei vertinamai baigčiai BI (RS = 0,81; p = 0;0088). Vis dėlto, atlikus iš anksto suplanuotą žvalgomąją analizę, didžiausia nauda buvo stebėta pacientams, turintiems EGFR aktyvinančių mutacijų (n = 49), įrodant reikšmingą naudą IBLP (RS = 0,10; 95 % PI: 0,04 - 0,25; p

< 0,0001) ir bendrajam išgyvenamumui (RS = 0,83; (95 % PI: 0,34 - 2,02). EGFR mutacijų turinčių pacientų pogrupio 67 % placebą gavusių pacientų buvo taikytas antros ar tolesnės eilės gydymas EGFR TKIs.

Klinikinis tyrimas BO25460 (IUNO) buvo atliktas su 643 progresavusiu NSLPV sirgusiais pacientais, kurių navikas neturėjo EGFR aktyvuojančiosios mutacijos (19-ojo egzono delecijos arba 21-ojo egzono mutacijos L858R) ir kuriems po keturių chemoterapijos platinos preparatais ciklų liga neprogresavo.

Šio klinikinio tyrimo tikslas buvo bendrąjį išgyvenamumą taikant pirmaeilį palaikomąjį gydymą erlotinibu palyginti su gydymu erlotinibą skiriant ligos progresavimo metu. Šis tyrimas savo pagrindinės vertinamosios baigties nepasiekė. Pacientų, kurių navikas neturėjo EGFR aktyvuojančiosios mutacijos, BI taikant pirmaeilį palaikomąjį gydymą Tarceva nebuvo pranašesnis už antraeilį gydymą Tarceva (RS = 1,02; 95% PI: 0,85 - 1,22; p = 0,82). Antrinės vertinamosios baigties IBLP skirtumo tarp Tarceva ir placebo taikant palaikomąjį gydymą nenustatyta (RS = 0,94; 95 % PI: 0,80 iki 1,11; p = 0,48).

Remiantis klinikinio tyrimo BO25460 (IUNO) duomenimis, EGFR aktyvuojančiųjų mutacijų neturintiems pacientams pirmaeilio palaikomojo gydymo Tarceva skirti nerekomenduojama.

- NSLPV sergančių pacientų gydymas, kai mažiausiai viena ankstesnė chemoterapijos schema buvo neveiksminga (Tarceva monoterapija)

Antros eilės ir trečios eilės gydymo Tarceva veiksmingumas ir saugumas įrodytas atsitiktinės atrankos dvigubai koduotu placebu kontroliuojamu tyrimu (BR.21); tirtas 731 ligonis, sergantis vietoje išplitusiu arba metastaziniu NSLPV po nesėkmingo gydymo bent pagal vieną chemoterapijos schemą. Atsitiktiniu būdu santykiu 2:1 suskirstyti ligoniai buvo gydomi arba geriamuoju Tarceva po 150 mg, arba placebu kartą per parą. Galutiniai vertinimo rodikliai buvo bendrasis išgyvenimas, išgyvenimas be ligos progresavimo (IBLP), atsako dažnis, atsako trukmė, laikas iki plaučių vėžio simptomų (kosulio, dusulio, skausmo) sustiprėjimo ir saugumas. Pagrindinis galutinio vertinimo rodiklis buvo išgyvenimas.

Abiejų grupių ligonių demografiniai rodikliai gerai sutapo. Maždaug du trečdaliai ligonių buvo vyriškosios lyties, maždaug vieno trečdalio pradinė ECOG pajėgumo būklė (PB) buvo 2, o 9 % – 3. Tarceva grupės 93 % ligonių ir placebo grupės 92 % ligonių anksčiau buvo gydyti pagal schemas, į kurių sudėtį įėjo platina, o atitinkamai 36 % ir 37 % buvo gydyti taksanu.

Tarceva grupės ligonių koreguotasis mirties rizikos santykis (RS), palyginti su placebo grupe, buvo 0,73 (95 % PI 0,60–0,87) (p = 0,001). Dvylika mėnesių išgyvenusių ligonių Tarceva grupėje buvo

31,2 %, o placebo grupėje – 21,5 %. Tarceva grupės ligonių vidutinis bendrasis išgyvenimas buvo lygus 6,7 mėnesio (95 % PI 5,5–7,8 mėnesio), palyginti su 4,7 mėnesio (95 % PI 4,1–6,3 mėnesio) placebo grupės ligonių išgyvenimu.

Tirtas poveikis įvairių ligonių pogrupių bendrajam išgyvenimui. Tarceva poveikis buvo panašus bendrajam išgyvenimui tiek tų ligonių, kurių pradinė pajėgumo būklė (ECOG) buvo 2–3 (RS = 0,77, 95 % PI 0,6–1,0), tiek tų, kurių ji buvo 0–1 (RS = 0,73, 95 % PI 0,6–0,9), tiek vyrų (RS = 0,76, 95 % PI 0,6–0,9), tiek moterų (RS = 0,80, 95 % PI 0,6–1,1), tiek < 65 metų ligonių (RS = 0,75, 95 % PI 0,6– 0,9), tiek vyresnių (RS = 0,79, 95 % PI 0,6–1,0), tiek ligonių, anksčiau gydytų pagal vieną schemą (RS = 0,76, 95 % PI 0,6–1,0), tiek gydytų pagal daugiau schemų (RS = 0,75, 95 % PI 0,6–1,0), tiek baltaodžių (RS = 0,79, 95 % PI 0,6–1,0), tiek azijiečių (RS = 0,61, 95 % PI 0,4–1,0), tiek sergančiųjų adenokarcinoma (RS = 0,71, 95 % PI 0,6–0,9), tiek plokščialąsteline karcinoma (RS = 0,67, 95 % PI 0,5–0,9), tačiau nevienodai padidėjo ligonių, sergančių kitos histologinės formos vėžiu (RS = 1,04,

95 % PI 0,7–1,5), ligonių, kurių liga diagnozės nustatymo metu buvo IV stadijos (RS = 0,92, 95 % PI 0,7–1,2) arba < IV stadijos (RS = 0,65, 95 % PI 0,5–0,8). Ligonius, kurie niekada nerūkė, erlotinibas veikė daug geriau (išgyvenimo RS = 0,42, 95 % PI 0,28–0,64), palyginti su rūkančiais ar anksčiau rūkiusiais ligoniais (RS = 0,87, 95 % PI 0,71–1,05).

EGFR ekspresijos būklė buvo žinoma 45 % ligonių; kai navikuose EGFR ekspresija pasireiškė, mirties rizikos santykis buvo 0,68 (95 % PI 0,49–0,94), o kai nepasireiškė, – 0,93 (95 % PI 0,63–1,36) (tirta IHC metodu EGFR pharmDx rinkiniu; buvo laikoma, kad EGFR ekspresija nepasireiškė, kai dažėsi mažiau negu 10 % naviko ląstelių). Kitiems 55 % ligonių, kurių EGFR ekspresijos būklė liko nežinoma, rizikos santykis buvo 0,77 (95 % PI 0,61–0,98).

Tarceva grupės ligonių vidutinis IBLP buvo 9,7 savaitės (95 % PI 8,4–12,4 savaitės), o placebo grupės ligonių – 8 savaitės (95 % PI 7,9–8,1 savaitės).

Objektyvus atsako dažnis pagal RECIST Tarceva grupėje buvo 8,9 % (95 % PI 6,4–12,0).

Pirmųjų 330 ligonių gydymo rezultatai vertinti tyrimo centre (atsako dažnis – 6,2 %), o 401 ligonio – pačių tyrėjų (atsako dažnis – 11,2 %).

Vidutinė atsako trukmė buvo 34,3 savaitės, ji svyravo nuo 9,7 iki 57,6 savaitės. Dalis ligonių, kuriems įvyko visiška remisija, dalinė remisija arba liga liko stabili, Tarceva grupėje buvo 44 %, o placebo grupėje, – 27,5 % (p = 0,004).

Teigiamas Tarceva poveikis pastebėtas ir išgyvenimui tų ligonių, kurių naviko objektyvaus atsako nebuvo (pagal RECIST). Tiek tų pacientų, kurių geriausias atsakas buvo ligos stabilumas, tiek tų, kurių liga progresavo, mirties rizikos santykis buvo 0,82 (95 % PI 0,68–0,99).

Tarceva reikšmingai ilgino laiką iki kosulio, dusulio ir skausmo sustiprėjimo, palyginti su placebu.

- Kasos vėžys (atliekant tyrimą PA.3 Tarceva vartotas kartu su gemcitabinu)

Tarceva, vartojamo kartu su gemcitabinu, kaip pagrindinio gydymo veiksmingumas ir saugumas vertintas pagal ligonių, sergančių vietoje progresavusiu, neįmanomu pašalinti arba metastaziniu kasos vėžiu, randomizuoto, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatus. Atsitiktinės atrankos būdu pacientai buvo suskirstyti į gydymo Tarceva arba placebu grupes; preparatai vartoti kartą per parą nepertraukiamai kartu su gemcitabinu į veną (po 1000 mg/m2 pirmojo 8 savaičių ciklo 1-ąją, 8-ąją, 15-ąją, 22-ąją, 29-ąją, 36-ąją ir 43-ąją dienomis, antrojo ir vėlesnių 4 savaičių ciklų 1-ąją, 8-ąją ir 15-ąją dienomis; patvirtintą dozę ir kasos vėžio gydymo schemą žr. gemcitabino PCS). Tarceva arba placebas buvo geriami kartą per parą iki ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio. Pagrindinis baigties vertinimo matas buvo bendrasis išgyvenimas.

Abiejų gydymo grupių (po 100 mg Tarceva su gemcitabinu arba placebu su gemcitabinu) ligonių pradiniai demografiniai ir ligos ypatybių duomenys buvo panašūs, išskyrus tai, kad erlotinibo/gemcitabino grupėje buvo šiek tiek daugiau moterų, palyginti su placebo/gemcitabino grupe:

Pradiniai duomenys

Tarceva

Placebas

Moterys

51 %

44 %

Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 0

31 %

32 %

Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 1

51 %

51 %

Pradinė pajėgumo būklė (PB) pagal ECOG = 2

17 %

17 %

Metastazinė liga

77 %

76 %

Buvo vertinamas ketinimo gydyti populiacijos išgyvenimas pagal tolesnio išgyvenimo stebėjimo duomenis. Rezultatai pateikiami toliau lentelėje (metastazinės ir vietoje progresavusios ligos grupių duomenys pateikiami pagal žvalgomąją pogrupių analizę).

 

Tarceva

Placebas

 

 

 

 

 

p

Baigtis

(mėn.)

(mėn.)

 

(mėn.)

 

∆ PI

RS

RS PI

reikšmė

 

 

 

Visi tiriamieji

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

6,4

6,0

 

0,41

 

-0,54–1,64

 

 

 

mediana

 

 

0,82

0,69–0,98

0,028

 

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

8,8

7,6

 

1,16

 

-0,05–2,34

 

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metastazinė liga

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

5,9

5,1

 

0,87

 

-0,26–1,56

 

 

 

mediana

 

 

0,80

0,66–0,98

0,029

 

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

8,1

6,7

 

1,43

 

0,17–2,66

 

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vietoje išplitusi liga

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

8,5

8,2

 

0,36

 

-2,43–2,96

 

 

 

mediana

 

 

0,93

0,65–1,35

0,713

 

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenimo

10,7

10,5

 

0,19

 

-2,43–2,69

 

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išgyvenimo Tikimybė

Bendrasis Išgyvenimas (BI) – visi pacientai

1,0

 

0,9

 

0,8

 

0,7

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

 

0,2

Placebas +

0,1

gemcitabinas (n = 260)

 

Mediana BI = 6,0 mėnesiai

0,0

 

RS = 0,82

(95% CI: 0,69, 0,98), p = 0,028

Tarceva +

gemcitabinas (n = 261) Mediana BI = 6,4 mėnesiai

 

 

Išgyvenimas (mėnesiai)

 

 

Išgyvenimo Tikimybė

 

Bendrasis Išgyvenimas - pacientai,

1,0

kuriems buvo tolimų metastazių

0,9

 

0,8

 

0,7

RS = 0,80

(95% CI: 0,66, 0,98), p = 0,029

 

0,6

 

0,5

 

0,4

Tarceva +

 

gemcitabinas (n = 200)

0,3

Mediana BI = 5,93 mėnesiai

0,2

0,1 Placebas +

gemcitabinas (n = 197)

0,0 Mediana BI = 5,06 mėnesiai

Išgyvenimas (mėnesiai)

Po to atliktos analizės duomenimis, ligoniams, kurių klinikinė būklė tyrimo pradžioje buvo palanki (mažesnis skausmas, gera gyvenimo kokybė ir gera PB), gydymas Tarceva gali būti naudingesnis. Šį naudingumą daugiausia lemia mažas skausmo intensyvumo balas.

Po to atliktos analizės duomenimis, Tarceva gydomų ligonių, kuriems atsirado bėrimas, bendrasis išgyvenimas (BI) buvo ilgesnis, palyginti su tais, kuriems bėrimo neatsirado (BI mediana atitinkamai 7,2 ir 5 mėnesiai, RS – 0,61).

90 % Tarceva gydomų ligonių per pirmąsias 44 dienas atsirado bėrimas. Laiko iki išbėrimo mediana buvo 10 dienų.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Tarceva tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis sergantiesiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir kasos vėžiu (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija: Išgėrus erlotinibo didžiausioji koncentracija plazmoje susidaro praėjus maždaug

4 valandoms. Sveikų savanorių tyrimo duomenimis, vaisto absoliutus biologinis prieinamumas yra 59 %. Maistas gali padidinti ekspoziciją išgertam vaistui.

Pasiskirstymas: Erlotinibo vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris yra 232 l; vaistas prasiskverbia į naviko audinius. Ištyrus 4 ligonius (3 sergančius nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu ir 1 – gerklų vėžiu), kurie gėrė po 150 mg Tarceva per parą, devintą gydymo dieną chirurginiu būdu pašalintų navikų bandiniuose vidutinė erlotinibo koncentracija buvo 1185 ng/g naviko audinio. Tai atitinka vidutiniškai 63 % (nuo 5 % iki 161 %) didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje pastoviosios koncentracijos laikotarpiu. Vidutinė pagrindinių veikliųjų metabolitų koncentracija buvo 160 ng/g naviko audinio; tai atitinka vidutiniškai 113 % (nuo 88 % iki 130 %) didžiausios vaisto koncentracijos plazmoje pastoviosios koncentracijos laikotarpiu. Jungimasis su plazmos baltymais – maždaug 95 %; erlotinibas jungiasi su serumo albuminu ir alfa-1 rūgščiuoju glikoproteinu (ARG).

Biotransformacija: Žmogaus kepenyse erlotinibą metabolizuoja kepenų citochromai, daugiausia CYP3A4, mažiau CYP1A2. Erlotinibo metabolinis klirensas gali priklausyti ir nuo jo metabolizmo ne kepenyse: nuo CYP3A4 – žarnyne, nuo CYP1A1 – plaučiuose ir nuo 1B1 – navikiniame audinyje.

Ištirti trys pagrindiniai metabolizmo būdai: 1) vienos ar kitos arba abiejų šoninių grandinių O-demetilinimas, paskui oksidinimas į karboksirūgštis; 2) acetileninės dalies oksidinimas, paskui hidrolizė į arilkarboksirūgštį; 3) fenilacetileno grandinės aromatinis hidroksilinimas. Neklinikinių in vitro ir navikų modelių in vivo tyrimų duomenimis, pirminių erlotinibo metabolitų OSI-420 ir OSI-413, susidarančių po vienos ar kitos šoninės grandinės O-demetilinimo, veiklumas panašus į

erlotinibo. Jų koncentracija plazmoje yra <10 % erlotinibo koncentracijos, o farmakokinetika panaši į erlotinibo.

Eliminacija: Daugiausia erlotinibo metabolitų pavidalu pasišalina su išmatomis (>90 %); per inkstus išsiskiria tik nedidelė dalis (maždaug 9 %) išgertos dozės. Nepakitusios medžiagos pasišalina mažiau negu 2 % išgertos dozės. Populiacinė farmakokinetikos analizė, atlikta ištyrus 591 ligonį, vartojusius tik Tarceva, parodė, kad vidutinis vaisto klirensas yra 4,47 l/val., o vidutinis pusinės eliminacijos periodas – 36,2 valandos. Taigi pastovioji koncentracija plazmoje turėtų susidaryti maždaug po 7–8 dienų.

Farmakokinetika įvairių ligonių grupių organizme:

Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, nepastebėta kliniškai svarbaus apskaičiuotojo klirenso ir ligonių amžiaus, kūno svorio, lyties ir etninės priklausomybės ryšio. Veiksniai, su kuriais erlotinibo farmakokinetika koreliuoja, yra bendrojo bilirubino, ARG koncentracija serume ir rūkymas. Padidėjusi bendrojo bilirubino ir ARG koncentracija serume susijusi su mažesniu erlotinibo klirensu. Neaišku, ar šie skirtumai kliniškai svarbūs. Rūkymas susijęs su greitesniu klirensu. Tai patvirtinta tiriant farmakokinetiką nerūkančių ir cigaretes rūkančių sveikų savanorių, išgėrusių vienkartinę

150 mg erlotinibo dozę, organizme. Nerūkančių asmenų serume Cmax geometrinis vidurkis buvo 1056 ng/ml, rūkančių – 689 ng/ml, o vidutinis koncentracijos rūkančių ir nerūkančių asmenų serume

santykis buvo 65,2 % (95 % PI: 44,3–95,9 %, p = 0,031). Nerūkančių asmenų organizme AUC0-inf geometrinis vidurkis buvo 18726 ng·h/ml, rūkančių – 6718 ng·h/ml, o vidutinis santykis – 35,9 %

(95 % PI: 23,7–54,3, p = 0,0001). Nerūkančių asmenų organizme C24h geometrinis vidurkis buvo 288 ng/ml, rūkančių – 34,8 ng/ml, o vidutinis santykis – 12,1 % (95 % PI: 4,82–30,2, p = 0,0001).

Atliekant pagrindinį III fazės NSLPV gydymo tyrimą, erlotinibo nusistovėjus apykaitai mažiausioji koncentracija rūkančių asmenų plazmoje buvo 0,65 µg/ml (n=16); tai apytikriai perpus mažiau negu anksčiau rūkiusių arba niekada nerūkiusių pacientų plazmoje (1,28 µg/ml, n=108). Šis poveikis buvo susijęs su 24 % padidėjusiu menamuoju erlotinibo plazmos klirensu. Atliekant I fazės dozės didinimo NSLPV sergantiems rūkantiems pacientams tyrimą, farmakokinetine analize nusistovėjus koncentracijai stadijoje nustatytas proporcingas dozei ekspozicijos erlotinibui padidėjimas, kai Tarceva dozė buvo padidinta nuo 150 mg iki didžiausios toleruojamos 300 mg dozės. Vartojant

300 mg dozę, nusistovėjus apykaitai mažiausioji koncentracija rūkančių ligonių plazmoje šiame tyrime buvo 1,22 µg/ml (n=17).

Atsižvelgiant į farmakokinetikos tyrimų duomenis, Tarceva gydomiems ligoniams patartina mesti rūkyti, nes rūkant vaisto koncentracija plazmoje gali būti mažesnė.

Populiacinės farmakokinetikos tyrimo duomenimis opioidai maždaug 11 % didina ekspoziciją vaistui.

Atlikta antra populiacinės farmakokinetikos analizė; imti 204 vėžiu sergančių ligonių, gydytų erlotinibu kartu su gemcitabinu, erlotinibo tyrimo duomenys. Ši analizė parodė, kad kovariantai, veikiantys erlotinibo klirensą atliekant kasos tyrimą, buvo labai panašūs į tuos, kurie pastebėti atliekant ankstesnę vienintelio vaisto farmakokinetikos analizę. Jokio naujo kovariantiško poveikio nenustatyta. Gemcitabino vartojimas kartu su erlitinibu pastarojo plazmos klirenso neveikė.

Vaikų populiacija: Farmakokinetika vaikų organizme specialiai netirta.

Senyvi pacientai: Farmakokinetika senyvų asmenų organizme specialiai netirta.

Kepenų sutrikimas: Erlotinibas daugiausia pasišalina per kepenis. Standžiaisias navikais sergančių ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh 7–9 laipsnio), erlotinibo AUC0-t ir Cmax geometriniai vidurkiai buvo atitinkamai 27 000 ng·val./ml ir 805 ng/ml, palyginti su

29 300 ng·val./ml ir 1090 ng/ml tų ligonių, kurių kepenų funkcija buvo pakankama, įskaitant ligonius, sergančius pirminiu kepenų vėžiu ar kepenų metastazėmis. Nors ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi, Cmax statistiškai reikšmingai mažesnė, šis skirtumas nelaikomas kliniškai svarbiu. Duomenų apie sunkaus kepenų veiklos sutrikimo įtaką erlotinibo farmakokinetikai nėra. Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, padidėjusi bendrojo bilirubino koncentracija serume yra susijusi su lėtesniu erlotinibo klirensu.

Inkstų sutrikimas: Nedaug erlotinibo ir jo metabolitų išsiskiria per inkstus, nes mažiau kaip 9 % jo vienkartinės dozės pasišalina su šlapimu. Populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, kliniškai svarbaus erlotinibo klirenso ir kreatinino klirenso ryšio nepastebėta, tačiau ligonių, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min., tyrimo duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pastebėtas vaisto lėtinio dozavimo poveikis bent vienos rūšies gyvūnų akių ragenai (atrofija, išopėjimas), odai (folikulų degeneracija ir uždegimas, paraudimas, alopecija), kiaušidėms (atrofija), kepenims (kepenų nekrozė), inkstams (inkstų spenelių nekrozė ir kanalėlių išsiplėtimas) ir virškinimo traktui (sulėtėjęs maisto pasišalinimas iš skrandžio ir viduriavimas). Mažėjo eritrocitų rodmenys, daugėjo leukocitų, ypač neutrofilų. Su gydymu buvo susijęs ALT, AST ir bilirubino koncentracijos padidėjimas. Šie pokyčiai pastebėti nuo ekspozicijų, gerokai mažesnių už klinikines.

Atsižvelgiant į erlotinibo veikimo būdą, šis vaistas gali veikti teratogeniškai. Toksinio poveikio žiurkių ir triušių dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, erlotinibo dozės, artimos didžiausioms toleruojamoms dozėms, ir (arba) motininiams gyvūnams toksinės dozės veikė reprodukciją (pasireiškė embriotoksinis poveikis žiurkėms, triušių gemalų rezorbcija ir toksinis poveikis vaisiams) bei raidą (lėtėjo žiurkiukų augimas, mažėjo išgyvenimas), tačiau teratogeninio poveikio ir poveikio vaisingumui nepastebėta. Aprašytasis poveikis pasireiškė nuo ekspozicijų, artimų klinikinėms.

Erlotinibo genotoksinio poveikio tyrimo duomenys neigiami. Erlotinibo kancerogeninio poveikio žiurkėms ir pelėms dvejų metų tyrimų duomenys buvo neigiami iki ekspozicijų, viršijančių terapinę ekspoziciją žmogaus organizme (atitinkamai iki 2 ir 10 kartų aukštesnių, remiantis Cmax ir/arba AUC).

Žiurkes apšvitinus UV spinduliais, pastebėta silpna fototoksinė odos reakcija.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių šerdies:

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas (E470 b)

Tablečių dangalo:

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis

Hipromeliozė (E464)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio folija sandarintos PVC lizdinės plokštelės po 30 tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/05/311/003

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2005 m. rugsėjo mėn. 19 d.

Paskutinio perregistravimo data 2010 m. liepos mėn. 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai