Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTargretin
ATC kodasL01XX25
Sudėtisbexarotene
GamintojasEisai Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Targretin, minkštos kapsulės po 75 mg

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 75 mg beksaroteno.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas: sorbitolis

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Minkšta kapsulė.

Šviesios kapsulės su užrašu „Targretin“; jose yra skysta suspensija.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Targretin skirtas progresavusios OTLL (odos T ląstelių limfomos) formoms gydyti suaugusiems pacientams, kurie yra rezistentiški mažiausiai vienam sisteminiam gydymui.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą beksarotenu gali skirti tik gydytojas, kurio specializacija – OTLL gydymas.

Dozavimas

Rekomenduojama pradinė dozė – 300 mg/m2 per dieną. Čia nurodytos pradinės dozės atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą:

Pradinė dozė (300 mg/m2 per dieną)

Targretin kapsulių

Kūno paviršiaus plotas

Bendra dienos dozė

(m2)

(mg/per dieną)

po 75 mg skaičius

0,88 – 1,12

1,13 – 1,37

1,38 – 1,62

1,63 – 1,87

1,88 – 2,12

2,13 – 2,37

2,38 – 2,62

Dozės keitimas: dėl toksiškumo 300 mg/m2 dienos dozė gali būti sumažinta iki 200 mg/m2 dienos dozės, paskui iki 100 mg/m2 dienos dozės arba vartojimas laikinai nutraukiamas. Jeigu toksinis poveikis kontroliuojamas, galima vėl skirti pradines dozes. Atitinkamai kliniškai stebint kai kuriems pacientams gali būti taikomos didesnės negu 300 mg/m2 dienos dozės. Didesnių negu 650 mg/m2 dienos dozių poveikis pacientams, sergantiems OTLL, nebuvo tirtas. Klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems OTLL, beksarotenas buvo skiriamas iki 118 savaičių. Gydymas turi būti tęsiamas tiek, kiek jis būna veiksmingas.

Vaikų populiacija:

Beksaroteno saugumas ir veiksmingumas vaikams (jaunesniems kaip 18 metų) neištirti. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai:

Iš visų OTLL sergančių pacientų (61% buvo 60 metų arba vyresni, 30% – 70 metų arba vyresni). Nebuvo pastebėta skirtumų saugumo atžvilgiu tarp septyniasdešimtmečių ir vyresnių ar jaunesnių pacientų, tačiau reikia atsižvelgti ir į tai, kad vyresnio amžiaus pacientai beksarotenui gali būti jautresni. Seniems žmonėms turi būti skiriama standartinė dozė.

Pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu:

Nebuvo atlikta jokių oficialių klinikinių tyrimų su pacientais, sergančiais inkstų nepakankamumu. Kliniškai farmakokinetiniai duomenys rodo, kad beksaroteno ir jo metabolitų išsiskyrimas per inkstus sudaro tik mažą jo ekskrecijos iš organizmo dalį. Vertintiems pacientams apytikris beksaroteno inkstų klirensas buvo mažesnis negu 1 ml per minutę. Remiantis šiais ribotais dumenimis, pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu ir gaunantys beksaroteną, turi būti atidžiai stebimi.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Targretin kapsulės turi būti vartojamos per burną kartą per parą su maistu. Kapsulės negalima kramtyti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai Nėštumas ir žindymas

Vaisingo amžiaus moterys, nesinaudojančios efektyviomis kontraceptinėmis priemonėmis Pacientai, anksčiau sirgę pankreatitu

Nekontroliuojama hipercholesterolemija Nekontroliuojama hipertrigliceridemija Vitamino A hipervitaminozė Nekontroliuojamos skydliaukės ligos Kepenų nepakankamumas

Šiuo metu esanti sisteminė infekcija

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendras įspėjimas: pacientams, kurių jautrumas retinoidams padidėjęs, Targretin kapsulės turi būti skiriamos atsargiai. Nebuvo pastebėta jokių kryžminio jautrumo atvejų. Pacientai, vartojantys beksaroteną, negali būti kraujo donorais. Targretin sudedamoji dalis butilintas hidroksianizolas gali sudirginti gleivinę, todėl kapsules reikia nuryti nekramčius.

Lipidai: klinikinių tyrimu metu buvo pastebėta hiperlipidemija, susijusi su beksaroteno vartojimu. Kraujo lipidų koncentracijos (trigliceridų ir cholesterolio) turi būti nustatomos prieš pradedant gydymą beksarotenu ir paskui tiriamos kas savaitę, kol bus nustatytas kraujo lipidų atsakas į gydymą beksarotenu. Lipidų koncentracijos dažniausiai nusistovi per 2–4 savaites. Po to lipidai turi būti tiriami ne rečiau kaip kartą per mėnesį. Trigliceridų didėjimas turi būti normalizuotas su tinkamomis priemonėmis prieš skiriant beksaroteną. Siekiant sumažinti klinikinių pasekmių riziką turi būti imtasi visų priemonių, kad trigliceridų koncentracija būtų mažesnė negu 4,52 mmol/l. Jeigu trigliceridų koncentracija kraujyje nevalgius padidėjusi arba padidėja gydymo metu, rekomenduojama pradėti gydymą, mažinantį hiperlipidemiją, ir, jeigu būtina, sumažinti beksaroteno dozes (nuo 300 mg/m2 per dieną iki 200 mg/m2 per dieną ir, jei būtina, iki 100 mg/m2 per dieną) arba visai nutraukti gydymą. Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad kartu skiriamas atorvastatinas beksaroteno koncentracijai nedaro jokios įtakos. Tačiau kartu vartojant gemfibrozilį beksaroteno koncentracija plazmoje didėja,

todėl nerekomenduojama jų skirti kartu (žr. 4.5 sk.). Serumo cholesterolio didinimas turi būti atliekamas remiantis galiojančia medicinos praktika.

Pankreatitas: klinikinių tyrimų metu buvo užfiksuotas ūmus pankreatitas, susijęs su serumo trigliceridų koncentracijos padidėjimu. Pacientai, sergantys OTLL ir turintys riziką susirgti pankreatitu (pvz., anksčiau sirgę pankreatitu, su nekontroliuojama hiperlipidemija, piktnaudžiaujantys alkoholiu, sergantys nekontroliuojamu cukriniu diabetu, tulžies pūslės ir latakų ligomis, vartojantys preparatus, padidinančius trigliceridų koncentraciją ir toksiškais kasai) neturi būti gydomi beksarotenu, nebent galima nauda būtų didesnė už riziką.

Kepenų funkcijos testų (KFT) sutrikimai: buvo pastebėti KFT padidėjimai susiję su beksaroteno vartojimu. Remiantis dar tebevykstančių klinikinių tyrimų duomenimis, 80% pacientų padidėję KFT sumažėjo per vieną mėnesį po to, kai buvo sumažinta beksaroteno dozė arba visiškai nutrauktas jo vartojimas. Turi būti nustatytas pradinis KFT lygis, o per pirmą mėnesį KFT turi būti rūpestingai tiriami kas savaitę, vėliau – kas mėnesį. Jeigu SGOT/AST, SGPT/ALT arba bilirubino tyrimų vertės viršutinę normos ribą viršija daugiau negu tris kartus, turi būti sprendžiama dėl beksaroteno vartojimo sustabdymo arba nutraukimo.

Skydliaukės funkcijos tyrimų pokyčiai: pacientams, vartojantiems beksroteną, buvo pastebėti skydliaukės funkcijos tyrimų pokyčiai. Dažniausiai tai buvo grįžtamasis tiroksino (bendro tiroksino [bendro T4]) ir skydliaukę stimuliuojančio hormono (TSH) sumažėjimas. Prieš gydymą turi būti nustatytas bazinis skydliaukės hormonų lygis, vėliau jis turi būti tiriamas mažiausiai kas mėnesį arba vos tik atsiranda hipotiroidizmo simptomų. Jeigu pacientams, gydomiems beksarotenu, atsiranda hipotiroidizmo simptomų, skiriami skydliaukės hormonais, kad tokie simptomai išnyktų.

Leukopenija: klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta leukopenija, susijusi su beksaroteno vartojimu. Daugeliu atvejų ji išnyko sumažinus dozę arba nutraukus preparato vartojimą. Pradedant gydymą pirmąjį mėnesį kas savaitę ir paskui kas mėnesį turi būti nustatomas leukocitų skaičius pagal leukocitų formulę.

Anemija: klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta anemija, susijusi su beksaroteno vartojimu. Pradedant gydymą pirmąjį mėnesį kas savaitę ir paskui kas mėnesį turi būti tiriama hemoglobino koncentracija. Sumažėjusi hemoglobino koncentracija turi būti gydoma pagal įprastus gydymo standartus.

Lęšiuko drumstis: pacientams, gydomiems beksarotenu, buvo pastebėtos anksčiau neaptiktos arba pakitusios jau egzistuojančios lęšiuko drumstys, nepriklausančios nuo gydymo trukmės ar skiriamos dozės. Atsižvelgiant į didelį kataraktos dažnį tarp senyvo amžiaus žmonių, kurie buvo stebimi atliekant tyrimą, nebuvo pastebėta ryšio tarp lęšiuko drumsties ir beksaroteno vartojimo. Tačiau šalutinis ilgo gydymo beksarotenu poveikis lęšiuko drumsčių formavimuisi žmogui negali būti visiškai atmestas. Kiekvieną beksarotenu gydomą pacientą, kuriam atsirado regėjimo sutrikimų, turi būti apžiūrėti oftalmologas.

Priedai su vitaminu A: dėl vitamino A giminingumo beksarotenui pacientams rekomenduojama riboti priedų su vitaminu A vartojimą iki 15,000 IU per dieną, kad išvengtų galimų toksiškų šalutinių poveikių.

Pacientai, sergantys cukriniu diabetu: reikia atidžiai stebėti pacientus, vartojančius beksaroteną ir insuliną, insulino sekreciją didinančius preparatus (pvz., sulfonilkarbamido preparatus) arba jautrumą insulinui didinančius preparatus (pvz., tiazolidindionus). Remiantis veikimo mechanizmu, tikėtina, kad beksarotenas gali sustiprinti šių preparatų poveikį ir sukelti hipoglikemiją. Jeigu beksarotenas buvo vartojamas vienas, hipoglikemijos atvejų nepastebėta.

Fotosensibilizacija: retinoidų vartojimas susijęs su fotojautrumu. Pacientus, gydomus beksarotenu, reikia perspėti, kad gydymo metu kuo mažiau būtų saulėje ir vengtų soliariumų, nes tyrimų in vitro duomenys rodo, kad beksarotenas gali turėti fotosensibilizacinį poveikį.

Oraliniai kontraceptikai: beksarotenas gali indukuoti metabolinius fermentus ir teoriškai sumažinti estroprogestageninių kontraceptikų veiksmingumą. Todėl vaisingo amžiaus moteris, gydoma beksarotenu, turi naudotis patikimomis nehormoninėmis kontraceptinėmis priemonėmis, nes beksarotenas priklauso terapinei didelės apsigimimų rizikos kategorijai.

Vaikų populiacija:

Targretin nerekomenduojama vartoti vaikams (jaunesniems kaip 18 metų).

Targretin sudėtyje yra truputis sorbitolio, todėl šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų medžiagų poveikis beksarotenui: nebuvo atlikta jokių oficialių klinikinių tyrimų kitų vaistų sąveikai su beksarotenu nustatyti. Beksarotenas oksidaciškai metabolizuojamas citochromo P450 3A4 (CYP3A4) sistemoje, todėl jo vartojimas kartu su kitais CYP3A4 substratais – ketokonazolu, itrakonazolu, proteazių inhibitoriais, klaritromicinu ir eritromicinu, teoriškai gali padidinti beksaroteno koncentraciją plazmoje. Be to, kartu vartojant CYP3A4 induktorius – rifampiciną, fenitoiną, deksametazoną arba fenobarbitalį, teoriškai gali sumažėti beksaroteno koncentracija plazmoje.

Patartina skirti atsargiai kartu su siauro terapinio lango CYP3A4 substratais, t. y., imunodepresantais (ciklosporinu, takrolimu, sirolimu), taip pat CYP3A4 metabolizuojamais citotoksiniais preparatais, t. y., ciklofosfamidu, etopozidu, finasteridu, ifosfamidu, tamoksifenu, vinca alkaloidais.

Populiaciniai tyrimai parodė, kad pacientams, sergantiems OTLL ir kartu vartojantiems gemfibrozilį bei beksaroteną, pastarojo koncentracija plazmoje gerokai padidėja. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Panašiomis sąlygomis beksaroteno koncentracijos neveikia kartu vartojamas atorvastatinas arba levotiroksinas. Nerekomenduojama kartu skirti beksaroteną ir gemfibrozilį.

Beksaroteno poveikis kitiems vaistams: beksarotenas gali indukuoti CYP3A4. Be to, pakartotinai vartojamas beksarotenas gali sukelti savo paties metabolizmo autoindukciją, ypač skiriamas didesnėmis negu 300 mg/m2 dienos dozėmis jis gali padidinti metabolizmo greitį ir sumažinti kitų medžiagų, metabolizuojamų CYP3A4 (pvz., tamoksifeno) koncentraciją plazmoje. Pavyzdžiui, beksarotenas gali sumažinti geriamųjų kontraceptikų veiksmingumą (žr. 4.4 ir 4.6 sk.).

Beksarotenas gali sustiprinti insulino, insulino sekreciją didinančių preparatų (pvz., sulfonilkarbamido preparatų) arba jautrumą insulinui didinančių preparatų (pvz., tiazolidindionų) poveikį ir taip sukelti hipoglikemiją (žr. 4.4 skyrių).

Įtaka laboratoriniams tyrimams: pacientėms, sergančioms kiaušidžių vėžiu ir vartojančioms beksaroteną, CA125 tyrimo vertės gali dirbtinai padidėti.

Sąveika su maistu: klinikinių tyrimų metu pacientai vartojo tagretino kapsules valgymo metu arba iš karto po valgymo. Vieno klinikinio tyrimo metu plazmos beksaroteno AUC ir Cmax vertės buvo gerokai didesnės pacientams, valgiusiems riebaus maisto, palyginti su vertėmis pacientų, gavusių gliukozės tirpalo. Kadangi saugumo ir veiksmingumo duomenys klinikinių tyrimų metu buvo gauti tiriant pacientus, vartojusius beksaroteną su maistu, šį vaistą ir rekomenduojama skirti su maistu.

Remiantis tuo, kad beksarotenas oksidaciškai metabolizuojamas citochromo P450 3A4 sistemoje, greipfrutų sultys teoriškai gali padidinti beksaroteno koncentraciją plazmoje.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas: reikiamų duomenų apie beksaroteno vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai. Lyginant gyvūnus ir žmones, vartojusius beksaroteną, negalima nustatyti saugumo ribos, kada šis vaistas tampa teratogeniškas žmogui (žr. 5.3 skyrių). Beksaroteno negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Jei dėl neapdairumo šis vaistas vartojamas nėštumo metu arba moteris pastoja, ją reikia informuoti apie galimą žalingą poveikį vaisiui.

Kontracepcijos metodai vyrams ir moterims: vaisingo amžiaus moterys, vartojančios beksaroteną, turi daryti atitinkamus nėštumo testus. Neigiamas jautrus nėštumo testas (serumo bet- choriongonadotropinas, bet-HCG) turi būti neigiamas vieną savaitę prieš pradedant gydymą beksarotenu. Nuo neigiamo nėštumo testo iki gydymo beksarotenu pradžios, paskui visą gydymo laiką ir vieną mėnesį po gydymo moteris turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Tokiu atveju patartina naudotis iš karto dviem patikimomis priemonėmis. Beksarotenas gali indukuoti kepenų fermentus ir todėl galėtų sumažinti estroprogestageninių kontraceptikų efektyvumą (žr. 4.5 sk.). Tad jeigu beksarotenas skiriamas moteriai, kuri gali pastoti, turi būti rekomenduojama ir patikima nehormonine kontracepcijos priemonė. Vyrai, kurių seksualinės partnerės jau laukiasi, gali būti nėščios ar gali pastoti, sueities metu turi naudotis prezervatyvais tol, kol vartoja beksaroteną, ir dar mažiausiai vieną mėnesį po paskutinės beksaroteno dozės.

Žindymas: nežinoma, ar beksarotenas išsiskiria į motinos pieną. Beksaroteno žindyvėms vartoti negalima.

Vaisingumas: duomenų apie beksaroteno poveikį žmonių vaisingumui nėra. Nustatytas tam tikras poveikis šunų patinams (žr. 5.3 skyrių). Poveikio vaisingumui atmesti negalima.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau pacientams, vartojusiems Targretin, buvo užfiksuotas galvos svaigimas ir regėjimo sutrikimai. Tie pacientai, kurie gydymo metu pajuto svaigimą ar regėjimo sutrikimus, neturėtų vairuoti arba dirbti su mašinomis.

4.8Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo savybių santrauka:

Beksaroteno saugumas buvo tirtas 193 pacientams, sergantiems OTLL ir gavusiems beksaroteną iki 118 savaičių, taip pat 420 pacientų, sergančių ne OTLL vėžiu, dalyvavusių kituose klinikiniuose tyrimuose.

109 OTLL sirgusiems pacientams, gavusiems rekomenduojamą pradinę 300 mg/m2 per parą dozę, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo tokios: hiperlipidemija ((visų pirma padidėję trigliceridai) 74%), hipotireozė (29%), hipercholesterolemija (28%), galvos skausmas (27%), leukopenija (20%), niežėjimas (20%), astenija (19%), bėrimas (16%), eksfoliacinis dermatitas (15%), skausmas (12%).

b. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje:

Žemiau pateiktos vaisto sukeltos nepageidaujamos reakcijos buvo užregistruotos klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems OTLL (N=109) ir gavusiems rekomenduojamą pradinę 300 mg/m2 per parą dozę. Nepageidaujamos reakcijos pagal dažnį klasifikuojamos taip: labai dažni (>1/10), dažni (nuo >1/100 iki <1/10), nedažni (nuo >1/1 000 iki <1/100), reti (nuo >1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

leukopenija.

Dažni:

į limfomą panaši reakcija, limfadenopatija, hipochrominė anemija1,2,3.

Nedažni:

kraujo diskrazija, purpura, krešėjimo sutrikimai, pailgėjęs krešėjimo laikas2,3,

 

anemija1, trombocitopenija3, trombocitozė, eozinofilija1, leukocitozė2, limfocitozė.

Endokrininiai sutrikimai

Labai dažni:

hipotiroidizmas.

Dažni:

skydliaukės funkcijos sutrikimai.

Nedažni:

hipertiroidizmas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni:

hiperlipidemija, hipercholesterolemija.

Dažni:

svorio prieaugis, padidėjusi SGOT, padidėjusi SGPT, padidėjusi laktatdehidrogenazė,

 

padidėjęs kreatininas, hipoproteinemija.

Nedažni:

podagra, bilirubinemija1,3, padidėjusi šlapalo koncentracija1, sumažėję didelio tankio

 

lipoproteinai.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

svaigimas, hipestezija, nemiga.

Nedažni:

ataksija, neuropatija, svaigimas, hiperestezija, depresija1,2,3, sujaudinimas.

Akių sutrikimai

 

Dažni:

sausumas akyse, akių sutrikimai.

Nedažni:

katarakta1,2,3, ambliopija3, akipločio defektai, ragenos pakenkimas, anomalus

 

regėjimas1,2,3, blefaritas, konjunktyvitas3.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni:

kurtumas

Nedažni:

klausos sutrikimai

Širdies sutrikimai

Nedažni:

tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni:

periferinė edema.

Nedažni:

hemoragija, hipertenzija, edema3, vazodilatacija1,2,3, venų varikozės.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

vėmimas, viduriavimas1,3, pykinimas3, anoreksija1, pakitę kepenų funkcijos testai, lūpų

 

uždegimas2, burnos sausumas2,3, vidurių užkietėjimas, vidurių pūtimas.

Nedažni:

pankreatitas1,3, kepenų pažeidimas, virškinimo sutrikimai1.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni:

eksfoliacinis dermatitas, niežulys, bėrimas.

Dažni:

odos žaizdos, alopecija1, odos hipertrofija, odos mazgeliai, spuogai, prakaitavimas,

 

odos sausumas2,3, odos pakitimai.

Nedažni:

šlapiavimas1, herpes simplex, pustulinis bėrimas, pigmentacijos sutrikimai3, plaukų

 

pakitimai1, nagų pakitimai1,3.

Skeleto, raumenų, ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: kaulų skausmas, artralgija, mialgija.

Nedažni: miastenija1.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: albuminurija1,3, inkstų funkcijos sutrikimai.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

skausmas, galvos skausmas, astenija.

Dažni:

alerginės reakcijos, infekcija, šaltkrėtis1, pilvo skausmai, pakitęs hormonų lygis1.

Nedažni:

neoplazma, karščiavimas1,2,3, flegmona, parazitinės infekcijos, gleivinių pakitimai3,

 

nugaros skausmai1,2,3, pakitę laboratorinių tyrimų duomenys.

1:nepageidaujamos reakcijos vykdavo dažniau gavus beksaroteno >300 mg/m2 paros dozę

2:nepageidaujamos reakcijos vykdavo dažniau gavus beksaroteno 300 mg/m2 paros dozę ir sergant ne OTLL vėžiu

3:nepageidaujamos reakcijos vykdavo dažniau gavus beksaroteno >300 mg/m2 paros dozę (palyginti su vartojimu sergant OTLL ir gavus 300 mg/m2 paros dozę) ir sergant ne OTLL vėžiu

Papildomos nepageidaujamos reakcijos, vykusios vartojus ne rekomenduojamą dozę ir ne pagal indikaciją (t. y. vartojus OTLL atveju ir gavus pradinę >300 mg/m2 paros dozę arba vartojus sergant ne OTLL vėžiu):

Stebėtos naujos nepageidaujamos reakcijos: ekchimozė, petechijos, pakitę leukocitai, sumažėjęs tromboplastinas, pakitę eritrocitai, dehidratacija, padidėjęs gonadotropinis liuteinizuojantis hormonas, svorio sumažėjimas, padidėjusi šarminės fosfatazės koncentracija, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija, padidėjusi lipazės koncentracija, hiperkalcemija, migrena, periferinis neuritas, parestezijos, hipertonija, sutrikimas, nerimas, emocinis labilumas, somnolencija, libido susilpnėjimas, padidėjęs nervingumas, naktinis aklumas, nistagmas, ašarojimo sutrikimas, ūžimas ausyse, pasikeitęs skonis, krūtinės skausmas, aritmija, periferinių kraujagyslių sutrikimas, generalizuota edema, atsikosėjimas krauju, dusulys, sustiprėjęs kosulys, sinusitas, faringitas, disfagija, burnos gleivinės išopėjimas, burnos kandidozė, stomatitas, dispepsija, troškulys, tuštinimosi sutrikimas, atsirūgimas, puslelinis ar pūslinis bėrimas, makulopapulinis bėrimas, kojų mėšlungis, hematurija, gripo sindromas, skausmas dubenyje ir prakaito kvapas.

Taip pat buvo pranešimų apie pavienius atvejus: kaulų čiulpų supresija, sumažėjęs protrombinas, sumažėjęs gonadotropinis liuteinizuojantis hormonas, padidėjusi amilazės koncentracija, hiponatremija, hipokalemija, padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija, hipocholesterolemija, hipolipidemija, hipomagnezemija, eisenos sutrikimas, stuporas, perioralinė parestezija, mąstymo sutrikimai, akių skausmas, hipovolemija, subdurinė hematoma, stazinis širdies nepakankamumas, širdies plakimas, kraujavimas iš nosies, kraujagyslių anomalijos, kraujagyslių sutrikimas, blyškumas, pneumonija, kvėpavimo takų sutrikimai, plaučių sutrikimai, pleuros sutrikimai, cholecistitas, kepenų pažeidimai, gelta, cholestazinė gelta, melena, vėmimas, laringizmas, tenezmai, rinitas, padidėjęs apetitas, gingivitas, herpes zoster, psoriazė, furunkuliozė, kontaktinis dermatitas, seborėja, lichenoidinis dermatitas, artritas, sąnarių sutrikimai, šlapimo susilaikymas, sutrikęs šlapinimasis, poliurija, nikturija, impotencija, šlapimo sudėties pakitimai, krūtų padidėjimas, karcinoma, fotosensabilizacinės reakcijos, veido edema, bendras negalavimas, virusinė infekcija, padidėjusi pilvo apimtis.

Dauguma toliau išvardytų nepageidaujamų reakcijų buvo dažnesnės pacientams, vartojantiems beksaroteną didesnėmis negu 300 mg/m2 paros dozėmis. Dažniausiai nereikėdavo mažinti dozę arba nutraukti vaisto vartojimą. Tačiau iš visų beksarotenu gydytų 810 pacientų, įskaitant tuos, kurie nesirgo piktybinėmis ligomis, buvo trys rimtos nepageidaujamos reakcijos pasibaigusios mirtimi (ūmus pankreatitas, subdurinė hematoma ir kepenų funkcijos nepakankamumas). Iš jų kepenų nepakankamumas, kaip vėliau nustatyta, nebuvo susijęs su beksaroteno vartojimu ir buvo vienintelis, ištikęs OTLL sergantį pacientą.

Hipotiroidizmas dažniausiai atsiranda 4–8 savaitę nuo gydymo pradžios. Jis gali būti besimptomis, reaguojantis į gydymą tiroksinu; išnyksta nutraukus vaisto vartojimą.

Beksaroteno nepageidaujamų reakcijų profilis skiriasi nuo kitų per os vartojamų ne retinoidiniams X receptoriams (RXR) selektyvių retinoidinių vaistų. Turint omenyje aktyvų beksaroteno jungimąsi su RXR receptoriais, jis yra ne toks toksiškas odai ir gleivinėms, nagams ir plaukams, rečiau sukelia

artralgijas ir raumenų skausmus. Šios reakcijos dažnai pasitaiko vartojant preparatus, kurie jungiasi prie retinoinės rūgšties receptorių (RAR).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimo atvejus negauta. Tokiu atveju turi būti taikomas simptominis gydymas.

Klinikinių tyrimų metu pacientams buvo skiriamos iki 1000 mg/m2 beksaroteno dienos dozės, jos nesukėlė jokių ūmių toksinių efektų. Pavienės 1500 mg/kg (9000 mg/m2) ir 720 mg/kg (14,400 mg/m2) dozės, atitinkamai skirtos žiurkėms ir šunims, nebuvo labai toksiškos, gyvūnų organizmai jas toleravo.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antinavikiniai vaistai, ATC kodas – L01XX25

Veikimo mechanizmas

Beksarotenas yra sintetinis mišinys, jis selektyviai jungiasi ir aktyvina tris RXR receptorius: , ir . Per šiuos receptorius aktyvinami transkripcijos faktoriai, reguliuojantys tokius procesus: ląstelių dalijimąsi ir proliferaciją, apoptozę ir jautrumą insulinui. RXR receptorių savybė formuoti heterodimerus su įvairiais kitais receptoriais, svarbius ląstelių funkcijoms ir fiziologijai, lemia tai, kad biologinis beksaroteno poveikis yra daug įvairesnis negu kitų mišinių, aktyvinančių RAR receptorius.

In vitro beksarotenas inhibuoja hemopoetinių ir daugiasluoksnio epitelio kilmės ląstelių linijų augimą. In vivo beksarotenas sukelia naviko regresiją gyvūnų eksperimentiniuose modeliuose ir apsaugo nuo navikinio proceso indukcijos. Tačiau tikslus beksaroteno poveikio mechanizmas gydant odos T ląstelių limfomą (OTLL) nežinomas.

Klinikiniai rezultatai

Beksaroteno kapsulės buvo vertinamos tiriant 193 OTLL sergančius pacientus klinikinių studijų metu. Iš jų 93 pacientams liga buvo progresavusi ir atspari anksčiau taikytam sisteminiam gydymui. Apie 61 pacientui, gydytam pradinėmis 300mg/m2 dienos dozėmis, bendras atsakas pagal bendrąjį gydytojo įvertinimą buvo 51% (31/61), 3% – su visišku klinikiniu atsaku. Atsakas buvo vertinamas pagal penkių klinikinių simptomų skalę (paviršiaus plotas, eritema, dėmės iškilimas, hiperkeratozė ir hipo- /hiperpigmentacija), joje taip pat atsižvelgta į požymius, nesusijusius su odos OTLL. Bendras atsako greitis pagal šį kompleksinį įvertinimą buvo 31% (19/61), 7% (4/61) – su visišku klinikiniu atsaku.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Absorbcija/dozės proporcingumas: iki 650 mg/m2 farmakokinetika buvo linijinė. Pusinės eliminacijos periodas – nuo vienos iki trijų valandų. Vartojant kasdien 230 mg/m2 dozes, Cmax ir AUC kai kuriems pacientams buvo mažesnė negu atitinkamos vienos dozės vertės. Nebuvo pastebėta jokių pailgintos akumuliacijos požymių. Skiriant rekomenduojamą padinę dienos dozę (300 mg/m2), pavienes dozes ir skiriant preparatą kelis kartus per dieną beksaroteno farmakokinetiniai parametrai buvo panašūs.

Pasiskirstymas

Ryšys su baltymais/pasiskirstymas: beksarotenas tvirtai surišamas (>99%) su plazmos baltymais. Beksaroteno įsisavinimas audiniuose arba organuose nebuvo tirtas.

Biotransformacija

Metabolizmas: beksaroteno metabolitai plazmoje: 6-ir 7 – hidroksi-beksarotenas ir 6- ir 7- oksobeksarotenas. Tyrimai in vitro leidžia spėti, kad beksarotenas metabolizuojamas gliukuronizavimo būdu ir kad citochromo P450 sistemoje 3A4 yra pagrindinis citochromo P450 izoenzimas, atsakingas už oksiduotų metabolitų susidarymą. Remiantis metabolitų jungimosi ir receptorių aktyvinimo profiliu, individualių metabolitų santykiniais kiekiais plazmoje, beksaroteno metabolitai turi nedidelį farmakologinį retinoidinius receptorius aktyvinantį poveikį.

Eliminacija

Ekskrecija: nei beksarotenas, nei jo metabolitai neekskretuojami į šlapimą jokiais aptinkamais kiekiais. Spėjamas beksaroteno inkstų klirensas mažesnis negu 1ml/min. Ekskrecija per inkstus – ne pagrindinis beksaroteno šalinimo kelias.

Farmakokinetika specialiose populiacijose

Amžius: remiantis 232 pacientų, kuriems buvo ≥ 65 metai, ir 343 pacientų, kuriems buvo < 65 metai, duomenų populiacijos farmakokinetikos analize, amžius statistiškai reikšmingos įtakos beksaroteno farmakokinetikai neturi.

Kūno svoris ir lytis: remiantis 614 pacientų, kurie svėrė nuo 26 iki 145 kg, duomenų populiacijos farmakokinetikos analize, didėjant kūno svoriui, tariamas beksaroteno klirensas didėja. Lytis statistiškai reikšmingos įtakos beksaroteno farmakokinetikai neturi.

Rasė: remiantis 540 baltaodžių ir 44 juodaodžių pacientų duomenų populiacijos farmakokinetikos analize, baltaodžių ir juodaodžių pacientų beksaroteno farmakokinetika yra panaši. Galimiems beksaroteno farmakokinetikos skirtumams tarp kitų rasių įvertinti nepakanka duomenų.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Beksarotenas nėra genotoksiškas. Karcinogeniškumo tyrimų neatlikta. Toksinio poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta. Tačiau lytiškai nesubrendusiems šunims buvo pastebėta grįžtamoji aspermatogenezė (28 dienų tyrimas) ir testikulinė degeneracija (91 dienos tyrimas). Beksaroteną skiriant šešis mėnesius subrendusiems šunims, jokio poveikio sėklidėms nepastebėta. Poveikis vaisingumui negali būti atmestas. Beksarotenas, kaip ir kiti retinoidai, yra teratogeniškas ir embriotoksiškas gyvūnams, esant panašiai į klinikinę ekspozicijai. Esant panašiai į klinikinę ekspozicijai, žiurkėms ir šunims nustatyti negrįžtamos kataraktos, apimančios užpakalinę lęšio dalį, atvejai. Šio poveikio etiologija nežinoma. Reikia atsižvelgti į tai, kad dėl ilgo gydymo beksarotenu žmogui gali formuotis katarakta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės sudėtis:

Makrogolis

Polisorbatas

Povidonas

Butilintas hidroksianizolas

Kapsulės apvalkalas: Želatina

Specialus sorbitolio ir glicerino mišinys (glicerinas, sorbitolis, sorbitolio anhidridai (1,4- sorbitanas), manitolis ir vanduo)

Titano dioksidas (E171)

Užrašo rašalas (SDA 35A alkoholis (etanolis ir etilo acetatas), propilenglikolis (E1520), juodasis geležies oksidas (E172), polivinilacetato ftalatas, distiliuotas vanduo, izopropilo alkoholis, makrogolis 400, amonio hidroksidas 28 %)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

Butelį laikyti sandarų.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

100 kapsulių didelio tankio polietileno buteliai su saugiais kamšteliais, kad negalėtų atsukti vaikai.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Jungtinė Karalystė

Tel.: +44 (0)208 600 1400

Faksas: +44 (0)208 600 1401

El. paštas: EUmedinfo@eisai.net

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/01/178/001

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2001 m. kovo mėn. 29 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2006 m. kovo mėn. 29 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai