Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTasigna
ATC kodasL01XE08
Sudėtisnilotinib
GamintojasNovartis Europharm Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tasigna 150 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kietojoje kapsulėje yra 150 mg nilotinibo (Nilotinibum) (hidrochlorido monohidrato pavidalu).

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

Vienoje kietojoje kapsulėje yra 117,08 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė

Balti ar gelsvi milteliai raudonoje nepermatomoje kietojoje želatinos 1 dydžio kapsulėje, su juodu ašiniu įrašu „NVR/BCR“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Tasigna vartojamas gydyti suaugusiems pacientams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės

Philadelphia chromosomai teigiama lėtinė mieloleukemija (LML).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Vaisto skirti gali tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo ir diagnostikos patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama Tasigna dozė yra po 300 mg du kartus per parą. Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis.

400 mg kartą per parą vartojamai dozei (žr. dozės koregavimą žemiau), yra tiekiamos 200 mg kietosios kapsulės.

Pamiršus pavartoti vaisto dozę, pacientas neturėtų vartoti papildomos dozės, bet vartoti kitą dozę numatytu laiku.

Lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama LML sergantys pacientai, kuriems buvo skirtas pirmos eilės gydymas Tasigna ir kuriems pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas (angl. molecular response – MR4,5)

Atrinktiems pacientams, kuriems diagnozuota lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama (Ph+) LML ir kuriems Tasigna po 300 mg du kartus per parą buvo skiriamas mažiausiai 3 metus, galima svarstyti gydymo nutraukimo galimybę tais atvejais, jeigu prieš pat gydymo nutraukimą mažiausiai vienerius metus buvo nustatomas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas. Gydymo Tasigna nutraukimą turi inicijuoti tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo patirties (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Atitinkamiems pacientams, kuriems buvo nutrauktas gydymas Tasigna, būtina tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma kas mėnesį vienerius metus, vėliau kas

6 savaites antraisiais metais ir paskui kas 12 savaičių. BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti atliekant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, kurie yra validuoti molekulinio atsako lygiui vertinti pagal tarptautinę skalę (TS) ir kurių jautrumas yra bent MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % TS).

Jeigu neskiriant gydymo pacientui prarandamas MR4 atsakas (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % TS), tačiau išlieka didysis molekulinis atsakas (angl. major molecular response – MMR) atsakas

(MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % TS), BCR-ABL transkriptų kiekį reikia tirti kas 2 savaites, kol BCR-ABL kiekio vertė vėl tampa tarp MR4 ir MR4,5. Pacientams, kuriems atliekant mažiausiai

4 tyrimus paeiliui BCR-ABL kiekio vertė išlieka tarp MMR ir MR4, toliau tyrimus galima atlikinėti įprastai.

Jeigu pacientui prarandamas MMR atsakas, jam būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Gydymą Tasigna reikia atnaujinti skiriant po 300 mg du kartus per parą dozę arba mažesnę po 400 mg kartą per parą dozę, jeigu prieš nutraukiant gydymą pacientui buvo skiriama mažesnė dozė. Pacientams, kuriems atnaujintas gydymas Tasigna, reikia tirti BCR-ABL transkriptų kiekį kas mėnesį, kol vėl pasiekiamas MMR atsakas, ir vėliau kas 12 savaičių (žr. 4.4 skyrių).

Dozės koregavimas ar gydymo modifikavimas

Išryškėjus toksiniam hematologiniam poveikiui (pasireiškus neutropenijai, trombocitopenijai), kuris nesusijęs su leukemija, gali prireikti laikinai nutraukti Tasigna skyrimą ir (arba) mažinti vaisto dozę (žr. 1 lentelę).

1 lentelė

Dozės koregavimas, kai yra neutropenija ir trombocitopenija

 

 

 

 

Pirmą kartą diagnozuota

ANS* <1,0 x 109/l ir (arba)

1.

Gydymas Tasigna privalo būti

lėtinės fazės LML po

trombocitų skaičius

 

nutrauktas ir stebimas kraujo ląstelių

300 mg du kartus per parą

<50 x 109/l

 

kiekis.

 

 

 

2.

Gydymas privalo būti atnaujintas

 

 

 

 

ankstesne doze per 2 savaites, jei

 

 

 

 

ANS tampa >1,0 x 109/l ir (arba)

 

 

 

 

trombocitų >50 x 109/l.

 

 

 

3.

Jei kraujo ląstelių kiekis išlieka

 

 

 

 

mažas, gali prireikti mažinti dozę iki

 

 

 

 

400 mg vieną kartą per parą.

*ANS – absoliutus neutrofilų skaičius

 

Jei pasireiškia kliniškai reikšmingas vidutinio sunkumo ar sunkus nehematologinis toksinis poveikis, gydymą Tasigna būtina nutraukti. Kai šis poveikis išnyksta, galima pradėti skirti po 400 mg vieną kartą per parą. Jei kliniškai būtina, reikia apsvarstyti dozės didinimo iki 300 mg du kartus per parą galimybę.

Padidėjęs serumo lipazės aktyvumas: pasireiškus 3-4 laipsnio serumo lipazės aktyvumo padidėjimui, reikia mažinti vaisto dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba vaisto vartojimą nutraukti. Serumo lipazės aktyvumą reikia tirti kartą per mėnesį arba kai kliniškai indikuotina (žr. 4.4 skyrių).

Padidėjusi bilirubino koncentracija ir kepenų transaminazių aktyvumas: pasireiškus 3-4 laipsnio bilirubino koncentracijos ir kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimui, reikia mažinti vaisto dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba vaisto vartojimą nutraukti. Bilirubino koncentraciją ir kepenų transaminazių aktyvumą reikia tirti kartą per mėnesį arba kai kliniškai indikuotina.

Ypatingosios populiacijos Senyviems pacientams

Maždaug 12 % klinikiniame tyrime dalyvavusių pacientų buvo 65 metų ir vyresni. Svarbesnių vaisto saugumo ir veiksmingumo skirtumų 65 metų ir vyresniems pacientams, lyginant su 18-65 metų asmenimis, nepastebėta.

Inkstų veiklos sutrikimai

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvautų pacientai su sutrikusia inkstų veikla, neatlikta.

Kadangi nilotinibo ir jo metabolitų pro inkstus neišskiriama, inkstų veiklos sutrikimu sergantiems pacientams vaisto klirensas neturėtų sumažėti.

Kepenų veiklos sutrikimai

Sutrikusi kepenų veikla nilotinibo farmakokinetiką veikia nedaug. Pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Tačiau šiems pacientams vaistą reikia skirti atsargiai (žr.

4.4 skyrių).

Širdies sutrikimai

Į atliktus klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, sergantys nekontroliuojama arba svarbia

širdies liga (pvz., neseniai įvykus miokardo infarktui, sergantys staziniu širdies nepakankamumu, nestabilia krūtinės angina arba kliniškai reikšminga bradikardija). Pacientams su didesniais širdies sutrikimais reikia laikytis atsargumo (žr. 4.4 skyrių).

Gauta pranešimų apie Tasigna vartojantiems pacientams pasireiškusius padidėjusios bendrojo cholesterolio koncentracijos serume atvejus (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant skirti Tasigna reikia nustatyti, o vėliau po 3 mėnesių ir 6 mėnesių nuo gydymo pradžios bei mažiausiai kasmet skiriant ilgalaikį gydymą reikia ištirti lipidų kiekį.

Gauta pranešimų apie Tasigna vartojantiems pacientams pasireiškusius padidėjusios gliukozės koncentracijos kraujyje atvejus (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant skirti Tasigna ir gydymo metu reikia reguliariai tirti gliukozės kiekį kraujyje.

Vaikų populiacija

Tasigna saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo gimimo iki jaunesnio nei 18 metų amžiaus dar neištirti (žr. 5.1 skyrių). Todėl vaisto nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, kadangi nėra duomenų apie saugumą ir veiksmingumą.

Vartojimo metodas

Tasigna reikia vartoti du kartus per parą su maždaug 12 valandų pertrauka. Vaisto negalima vartoti valgant. Kietąsias kapsules reikia nuryti nepažeistas užgeriant vandeniu. 2 valandas prieš vaisto vartojimą ir mažiausiai vieną valandą po to negalima valgyti jokio maisto.

Jei pacientas kietųjų kapsulių nuryti negali, kiekvienos kietosios kapsulės turinį galima išmaišyti viename arbatiniame šaukštelyje obuolių tyrės (trintų obuolių), kurią būtina nedelsiant suvartoti. Negalima naudoti daugiau kaip vieną arbatinį šaukštelį obuolių tyrės ar kitokį maistą nei obuolių tyrė (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mielosupresija

Skiriant Tasigna gali pasireikšti trombocitopenija, neutropenija ir anemija (3-4 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus). Gydymo metu pirmuosius 2 mėnesius kas dvi savaites ir vėliau kas mėnesį arba kai kliniškai indikuotina reikia atlikti pilnus kraujo tyrimus. Mielosupresija paprastai buvo grįžtama ir praeidavo laikinai nutraukus gydymą Tasigna ar sumažinus vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių).

Pailgėjęs QT intervalas

Įrodyta, kad Tasigna pailgina širdies skilvelių repoliarizacijos laiką, kurį parodo EKG QT intervalas; šis poveikis priklauso nuo vaisto koncentracijos.

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML sergantys po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartoję pacientai, duomenimis, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, kai nusistovėjo pusiausvyrinė vaisto apykaita, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo 6 ms. Nei vienam pacientui QTcF intervalas nebuvo >480 ms. Torsade de pointes epizodų nestebėta.

Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, kai vaisto ekspozicija buvo panaši į ekspoziciją LML sergantiems pacientams, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, lyginant su placebo grupe, buvo 7 ms (CI ± 4 ms). Nė vienam tiriamajam nenustatyta ilgesnio kaip 450 ms QTcF intervalo. Be to, tyrimo metu nepasireiškė jokių kliniškai reikšmingų širdies ritmo sutrikimų. Ypač svarbu, kad tyrimo metu nebuvo stebėta torsade de pointes (praeinančių ar ilgalaikių) epizodų.

QT intervalas gali žymiai pailgėti, kai nilotinibo netinkamai vartojama kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ir (arba) kitais QT intervalo pailgėjimą galinčiais sukelti vaistiniais preparatais, ir (arba) kartu su maistu (žr. skyrių 4.5). Kartu esanti hipokalemija ir hipomagnezemija gali dar labiau sustiprinti šį poveikį. Pailgėjęs QT intervalas gali kelti pavojų pacientų gyvybei.

Tasigna reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra pailgėjęs QT intervalas arba kuriems yra žymi pailgėjusio QT intervalo išsivystymo rizika, tai yra pacientams,

kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas,

kurie serga nekontroliuojamomis arba svarbiomis širdies ligomis, pvz., neseniai įvykusiu miokardo infarktu, staziniu širdies nepakankamumu, nestabilia krūtinės angina arba kliniškai reikšminga bradikardija,

vartojantiems vaistinių preparatų nuo aritmijos ar kitų QT intervalo pailgėjimą galinčių sukelti preparatų. Prieš pradedant skirti Tasigna ir vėliau kai kliniškai būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus dėl galimo vaisto poveikio QTc intervalui bei užregistruoti EKG. Hipokalemiją ir hipomagnezemiją būtina koreguoti prieš paskiriant Tasigna, šiuos rodiklius reikia periodiškai stebėti gydymo metu.

Staigi mirtis

Gauta pranešimų apie nedažnus (nuo 0,1 % iki 1 %) pacientų, kuriems buvo imatinibui atspari ar gydymui juo netolerantiška lėtinės fazės ar akceleracijos fazės LML, anksčiau sirgusių širdies ligomis arba turėjusių reikšmingų širdies ligų rizikos veiksnių, staigios mirties atvejus. Dažnai šie pacientai sirgdavo gretutinėmis ligomis kartu su jau esančiu naviku bei kartu vartodavo vaistinių preparatų. Skilvelių repoliarizacijos pakitimai gali būti įtaką darantys veiksniai. III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota lėtinė fazės LML sergantys pacientai, metu staigios mirties atvejų nebuvo.

Skysčių susilaikymas organizme ir edema

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu pastebėta nedažnų (nuo 0,1 % iki 1 %) sunkių formų skysčių susilaikymo organizme, pavyzdžiui, skysčio susikaupimo pleuros ertmėje, plaučių edemos ir skysčio susikaupimo perikardo ertmėje, atvejų. Apie panašius reiškinius gauta pranešimų ir vaistiniam preparatui patekus į rinką. Reikia atidžiai ištirti nepaaiškinamus greito kūno svorio padidėjimo atvejus. Jeigu vartojant nilotinibo pasireiškia sunkaus skysčių susilaikymo organizme požymių, reikia išsiaiškinti tokį sutrikimą sukėlusias priežastis ir pacientams skirti tinkamą gydymą (žr. 4.2 skyriuje pateikiamus nurodymus apie veiksmus pasireiškus nehematologiniam toksiniam poveikiui).

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Atsitiktinių imčių, III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu bei vaistiniam preparatui patekus į rinką gauta pranešimų apie pasireiškusius širdies ir kraujagyslių sutrikimų reiškinius. Minėto klinikinio tyrimo, kai vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana buvo 60,5 mėnesių, metu pastebėta tokių 3-4-ojo sunkumo laipsnių širdies ir kraujagyslių sutrikimų reiškinių: periferinių arterijų okliuzinė liga (atitinkamai, 1,4 % ir 1,1 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą), išeminė širdies liga (atitinkamai, 2,2 % ir 6,1 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą) bei išeminio tipo galvos smegenų kraujotakos sutrikimas (atitinkamai, 1,1 % ir 2,2 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą). Pacientams reikia nurodyti, kad nedelsdami kreiptųsi į gydytoją tais atvejais, jeigu jiems pasireikštų ūminių širdies ir kraujagyslių sutrikimų požymių ar simptomų. Gydymo Tasigna metu reikia ištirti pacientų širdies ir kraujagyslių sistemos būklę bei stebėti ir aktyviai koreguoti širdies ir kraujagyslių sutrikimų pasireiškimo rizikos veiksnius, remiantis įprastinėmis rekomendacijomis. Siekiant koreguoti širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnius, reikia skirti tinkamą gydymą (žr. 4.2 skyriuje pateikiamus nurodymus apie veiksmus pasireiškus nehematologiniam toksiniam poveikiui).

Hepatito B reaktyvacija

Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai pavartojo BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė.

Prieš pradedant gydymą Tasigna, reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Terapijos laikotarpiu ir kelis mėnesius po terapijos pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas Tasigna, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai (žr. 4.8 skyrių).

Specialios stebėjimo rekomendacijos lėtinės fazės Ph+ LML sergantiems pacientams, kuriems pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas

Tinkamumas nutraukti gydymą

Gydymo nutraukimo galimybė gali būti svarstoma tinkamiems pacientams, kuriems nustatyta tipinių

BCR-ABL transkriptų, e13a2/b2a2 arba e14a2/b3a2, ekspresija. Pacientams, privalo būti nustatyti tipiniai BCR-ABL transkriptai, kad galima būtų tirti BCR-ABL kiekį, įvertinti molekulinio atsako gilumą ir nustatyti galimą molekulinės remisijos praradimą po gydymo Tasigna nutraukimo.

Pacientų, kuriems buvo nutrauktas gydymas, būklės stebėjimas

Atitinkamiems pacientams nutraukus gydymą būtina dažnai tirti BCR-ABL transkriptų kiekį, pasirenkant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, validuotus matuoti molekulinio atsako lygį bent MR4,5 jautrumu (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % TS). BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti prieš gydymo nutraukimą ir po to (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Jeigu nustatomas didžiojo molekulinio atsako (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % TS) praradimas arba patvirtinamas MR4 atsako praradimas (kai atliekant du tyrimus paeiliui su bent 4 savaičių intervalu nebenustatoma MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % TS)), būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Laikotarpiu, kai neskiriama gydymo, gali pasireikšti molekulinis ligos atkrytis, o duomenų apie ilgalaikes pasekmes neturima. Todėl siekiant nustatyti galimą ligos remisijos pabaigą, ypatingai svarbu dažnai tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems atnaujinus gydymą po trijų mėnesių nepavyksta pasiekti MMR atsako, reikia atlikti BCR-ABL kinazės domeno mutacijos tyrimą.

Laboratoriniai tyrimai ir jų rodiklių stebėjimas

Lipidų kiekis kraujyje

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu 1,1 % pacientų, kurie vartojo po 400 mg du kartus per parą nilotinibo dozę, pasireiškė 3-4-ojo sunkumo laipsnių bendrojo cholesterolio koncentracijos padidėjimas; tačiau tokio 3-4-ojo sunkumo laipsnių padidėjimo nebuvo stebėta vartojusiųjų po 300 mg dozę du kartus per parą grupėje (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant skirti Tasigna rekomenduojama nustatyti, o vėliau po 3 mėnesių ir 6 mėnesių nuo gydymo pradžios bei mažiausiai kasmet skiriant ilgalaikį gydymą ištirti lipidų kiekį (žr. 4.2 skyrių). Jeigu reikia skirti HMG-KoA reduktazės inhibitoriaus (lipidų kiekį mažinančio preparato), prieš pradedant šį gydymą perskaitykite 4.5 skyrių, kadangi tam tikri HMG-KoA reduktazės inhibitoriai taip pat metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4 fermentui.

Gliukozės kiekis kraujyje

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu, gydant 400 mg nilotinibo ir 300 mg nilotinibo dozėmis du kartus per parą, atitinkamai, 6,9 % ir 7,2 % pacientų pasireiškė 3-4-ojo sunkumo laipsnių gliukozės kiekio padidėjimas kraujyje. Prieš pradedant gydymą Tasigna rekomenduojama ištirti gliukozės kiekį kraujyje ir jį stebėti, kai kliniškai reikalinga, gydymo metu (žr. 4.2 skyrių). Jeigu tyrimų rezultatai nepateisina gydymo, tada gydytojas turi laikytis vietinių praktikos standartų ir gydymo rekomendacijų.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Reikia vengti Tasigna skirti kartu su stipriai CYP3A4 slopinančiais vaistiniais preparatais (įskaitant, bet neapsiribojant, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru). Jei būtina gydyti bet kuriuo iš šių preparatų, rekomenduojama, jei įmanoma, gydymą Tasigna nutraukti (žr. 4.5 skyrių). Jei laikinai gydymo nutraukti negalima, būtina atidžiai stebėti kiekvieną pacientą dėl galimo QT intervalo pailgėjimo (žr. 4.2, 4.5 ir 5.2 skyrius).

Tikėtina, kad Tasigna skiriant kartu su stipriai CYP3A4 indukuojančiais vaistiniais preparatais (pvz., fenitoinu, rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar jonažolės preparatais), nilotinibo ekspozicija gali sumažėti iki kliniškai reikšmingo lygio. Todėl Tasigna gydomiems pacientams reikia skirti alternatyvių vaistinių preparatų, kurie mažiau indukuoja CYP3A4 (žr. 4.5 skyrių).

Maisto poveikis

Maistas didina biologinį nilotinibo prieinamumą. Tasigna negalima vartoti valgant (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius), vaisto reikia gerti praėjus 2 valandoms po valgio. Išgėrus vaisto, mažiausiai vieną

valandą po to negalima valgyti jokio maisto. Reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių ar kitokių maisto produktų, kurie slopina CYP3A4. Jei pacientas kietųjų kapsulių nuryti negali, kiekvienos kietosios kapsulės turinį galima išmaišyti viename arbatiniame šaukštelyje obuolių tyrės, kurią būtina nedelsiant suvartoti. Negalima naudoti daugiau kaip vieną arbatinį šaukštelį obuolių tyrės ar kitokį maistą nei obuolių tyrė (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Sutrikusi kepenų veikla nilotinibo farmakokinetiką veikia nedaug. Pacientams, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų veiklos sutrikimas, pavartojus vienkartinę 200 mg nilotinibo dozę, jo AUC padidėjo, atitinkamai, 35 %, 35 % ir 19 %, palyginus su kontroline tiriamųjų, kurių kepenų funkcija buvo normali, grupe. Numatoma nilotinibo Cmax, nusistovėjus pusiausvyrai, atitinkamai padidėjo 29 %, 18 % ir 22 %. Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurių alanino aminotransferazės (ALT) ir (arba) aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumas kraujyje buvo daugiau nei 2,5 karto (daugiau nei 5 kartus, jei tai susiję su liga) didesnis už viršutinę normos ribą ir

(arba) bendrojo bilirubino koncentracija buvo daugiau nei 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą.

Nilotinibo daugiausia metabolizuojama kepenyse. Todėl kepenų veiklos sutrikimu sergantiems pacientams gali padidėti nilotinibo ekspozicija, šiems pacientams vaisto reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Serumo lipazė

Gydant Tasigna, pastebėta padidėjusios serumo lipazės aktyvumo atvejų. Vaisto rekomenduojama skirti atsargiai pacientams, kuries anksčiau buvo sirgę pankreatitu. Jei padidėja lipazės aktyvumas ir atsiranda su pilvu susijusių simptomų, būtina pertraukti gydymą Tasigna ir apsvarstyti tinkamas diagnozavimo priemones, kad būtų patvirtinta, jog nėra pankreatito.

Visiškas skrandžio pašalinimas

Pacientų, kuriems visiškai pašalintas skrandis, organizme nilotinibo biologinis prieinamumas gali sumažėti (žr. 5.2 skyrių). Šiuos pacientus reikėtų dažniau stebėti.

Auglio irimo sindromas

Dėl galimų auglio irimo sindromo (AIS) atvejų, pradedant vartoti Tasigna pirmiausia rekomenduojamas kliniškai reikšmingos dehidracijos lygio atstatymas ir didelio šlapimo rūgšties kiekio mažinimas (žr. 4.8 skyrių).

Laktozė

Tasigna kietųjų kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jei kliniškai indikuotina, Tasigna gali būti skiriamas kartu su kraujodaros sistemos augimo faktoriais, tokiais kaip eritropoetinas ar su granulocitų kolonijas stimuliuojančiuoju faktoriumi (G-KSF). Jei kliniškai indikuotina, vaistas gali būti skiriamas kartu su hidroksiurėja ar anagrelidu.

Nilotinibo daugiausia metabolizuojama kepenyse, jis taip pat yra daugelio vaistų išstūmimo pompos, P-glikoproteino (P-gp), substratas. Todėl nilotinibo absorbciją ir į sisteminę kraujotaką absorbuoto vaistinio preparato eliminaciją gali įtakoti CYP3A4 ir (ar) P-gp aktyvumą keičiančios medžiagos.

Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti nilotinibo koncentraciją serume

Nilotinibo vartojant kartu su imatinibu (kuris yra metabolizuojams dalyvaujant P-gp ir CYP3A4 ir slopina šių fermentų veiklą), nežymiai slopinamas CYP3A4 ir (arba) P-gp aktyvumas. Imatinibo AUC padidėjo 18 - 39 %, o nilotinibo AUC padidėjo 18 - 40 %. Tikėtina, kad šie pokyčiai nėra reikšmingi klinikai.

Skiriant kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu, nilotinibo ekspozicija sveikiems asmenims padidėjo tris kartus. Todėl nerekomenduojama Tasigna skirti kartu su stipriai CYP3A4 slopinančiais vaistiniais preparatais (įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, vorikonazolą, ritonavirą, klaritromiciną ir telitromiciną) (žr. 4.4 skyrių). Skiriant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais, taip pat gali padidėti nilotinibo ekspozicija. Reikia apsvarstyt galimybę skirti alternatyvių vaistinių preparatų, kurie neslopina ar mažiau slopina CYP3A4.

Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti nilotinibo koncentraciją serume

Stiprus CYP3A4 induktorius rifampicinas nilotinibo Cmax mažina 64 %, o nilotinibo AUC – 80 %. Rifampicino kartu su nilotinibu skirti negalima.

Tikėtina, kad kartu skiriant kitų CYP3A4 indukuojančių vaistinių preparatų (pvz., fenitoino, karbamazepino, fenobarbitalio ir jonažolės preparatų), nilotinibo ekspozicija taip pat gali sumažėti iki kliniškai reikšmingo lygio. Jei pacientams reikia vartoti CYP3A4 induktorių, reikia rinktis alternatyvių vaistinių preparatų, kurie mažiau indukuoja CYP3A4 fermentų aktyvumą.

Nilotinibo tirpumas priklauso nuo pH, preparato tirpumas mažesnis, kai pH reikšmė yra didesnė.

Sveikiems asmenims, kuriems buvo skiriama po 40 mg ezomeprazolo kartą per parą 5 paras, skrandžio pH smarkiai padidėjo, tačiau nilotinibo absorbcija sumažėjo tik nežymiai(Cmax sumažėjo 27 % ir AUC0-∞ sumažėjo 34 %). Prireikus nilotinibą galima vartoti kartu ezomeprazolu ar kitais protonų siurblio inhibitoriais.

Tyrimo su sveikais asmenimis duomenimis, vienkartinę 400 mg Tasigna dozę paskyrus 10 valandų po ir 2 valandas prieš famotidino vartojimą, reikšmingų nilotinibo farmakokinetikos rodiklių pokyčių nepastebėta. Todėl tais atvejais, kai kartu būtina vartoti H2 receptorių blokatorių, jų galima skirti maždaug 10 valandų prieš ir maždaug 2 valandas po Tasigna vartojimo.

To paties anksčiau nurodyto tyrimo duomenimis nustatyta, kad antacidinių preparatų (aliuminio hidroksido, magnio hidroksido ar simetikono) skyrimas 2 valandas prieš arba 2 valandas po vienkartinės 400 mg Tasigna dozės vartojimo taip pat neįtakojo nilotinibo farmakokinetikos rodiklių. Todėl prireikus antacidinių preparatų galima skirti maždaug 2 valandas prieš arba maždaug 2 valandas po Tasigna vartojimo.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentracija plazmoje gali pakisti dėl nilotinibo poveikio

Tyrimais in vitro nustatyta, kad nilotinibas yra palyginus stiprus CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2D6 ir UGT1A1 inhibitorius. CYP2C9 Ki reikšmė yra mažesnė (Ki = 0,13 mikromolių).

Vienkartinės dozės vaistų tarpusavio sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, vartojantys 25 mg varfarino, jautrų CYP2C9 substratą ir 800 mg nilotinibo, metu varfarino farmakokinetikos rodiklių arba varfarino farmakodinamikos, įvertintos protrombino laiku (PT) ir tarptautiniu sunormintu santykiu (INR), pokyčių nenustatyta. Nuolatinių duomenų nėra. Šis tyrimas rodo, kad nilotinibo ir varfarino kliniškai reikšminga vaistų tarpusavio sąveika yra silpnesnė, kai varfarino dozė yra mažesnė kaip 25 mg. Dėl nuolatinių duomenų stokos, pradėjus gydymą nilotinibu (mažiausiai pirmąsias 2 savaites), rekomenduojama sekti varfarino farmakodinamikos rodiklius (INR arba PT).

LML sergantiems pacientams skiriant po 400 mg nilotinibo dozę du kartus per parą 12 dienų kartu su geriamuoju midazolamu (CYP3A4 substratu), pastarojo sisteminė ekspozicija (AUC ir Cmax) padidėjo atitinkamai 2,6 ir 2,0 kartus. Nilotinibas yra vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius. Todėl gali padidėti kartu su nilotinibu vartojamų kitų CYP3A4 fermento daugiausia metabolizuojamų vaistų (pvz., tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių) sisteminė ekspozicija. Gali reikėti imtis tinkamų būklės stebėjimo ir dozės koregavimo priemonių kartu su nilotinibu skiriant vaistų, kurie yra CYP3A4 substratai ir kurių terapinės ribos yra siauros (įskaitant, bet neapsiribojant toliau nurodytais vaistiniais preparatais: alfentaniliu, ciklosporinu, dihidroergotaminu, ergotaminu, fentaniliu, sirolimuzu ir takrolimuzu).

Vaistiniai preparatai nuo aritmijos ir kitos QT intervalą galinčios pailginti veikliosios medžiagos Nilotinibo reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra ar gali pasireikšti pailgėjęs QT intervalas, įskaitant pacientus, kurie vartoja vaistinių preparatų nuo aritmijos (pvz., amjodarono, dizopiramido, prokainamido, chinidino ir sotalolio) ar kitų QT intervalą galinčių pailginti vaistinių preparatų (pvz., chlorokvino, halofantrino, klaritromicino, haloperidolio, metadono ir moksifloksacino) (žr.

4.4 skyrių).

Sąveika su maistu

Kartu vartojamas maistas didina Tasigna absorbciją ir biologinį prieinamumą, todėl didėja vaisto koncentracija serume (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius). Reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių ar kitokių maisto produktų, kurie slopina CYP3A4 aktyvumą.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo Tasigna metu ir dvi savaites po gydymo pabaigos.

Nėštumas

Duomenų apie nilotinibo vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Tasigna nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti nilotinibu. Skiriant nėštumo metu, nėščiąją reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Jeigu nilotinibo vartojanti moteris galvoja apie pastojimo galimybę, galima apsvarstyti gydymo nutraukimą, atsižvelgiant į 4.2 ir 4.4 skyriuose nurodytus tinkamumo gydymo nutraukimui kriterijus.

Duomenų apie nėštumo atvejus, kai pacientėms mėginama pasiekti ligos remisiją neskiriant gydymo, yra labai nedaug. Jeigu ligos remisijos neskiriant gydymo laikotarpiu planuojamas nėštumas, pacientę būtina informuoti apie galimą poreikį atnaujinti gydymą Tasigna nėštumo metu (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Nežinoma, ar nilotinibas išsiskiria į motinos pieną. Esami toksikologinių tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad nilotinibas išsiskiria į gyvūnų pieną (žr. 5.3 skyrių). Paneigti riziką žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima. Tasigna neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais neparodė poveikio žiurkių patinų ir patelių vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientai, kuriems vartojant vaisto pasireiškia galvos svaigimas, nuovargis, sutrikęs regėjimas ar kitų gebėjimą vairuoti ir saugiai valdyti mechanizmus galinčių įtakoti nepageidaujamų reiškinių, turi susilaikyti nuo šios veiklos tol, kol nepageidaujami reiškiniai neišnyks (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Trumpa saugumo savybių informacija

Toliau pateikti duomenys atspindi Tasigna daromą poveikį 279 pacientams, vartojusiems po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, atsitiktinių imčių III fazės tyrimo metu. Šiame tyrime dalyvavusiems pacientams buvo pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės Ph+ LML. Ekspozicijos trukmės mediana buvo

60,5 mėnesių (diapazonas 0,1 – 70,8 mėnesių). Taip pat pateikiami saugumo duomenys, gauti gydymo Tasigna nutraukimo tyrimų metu LML sergantiems pacientams, kuriems buvo skirtas pirmos eilės gydymas Tasigna.

Dažniausios (≥10% atvejų) nehematologinės su vaistinio preparato vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo išbėrimas, niežulys, galvos skausmas, pykinimas, nuovargis, alopecija, mialgija ir viršutinės pilvo dalies skausmas. Dauguma šių reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Rečiau (<10%, bet ≥5% atvejų) pasireiškė vidurių užkietėjimas, odos sausumas, astenija, raumenų spazmai, viduriavimas, artralgija, pilvo skausmas, vėmimas ir periferinė edema; šios reakcijos taip pat buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, pagydomos ir paprastai dėl jų pasireiškimo vaisto dozės mažinti nereikėjo.

Toksinis hematologinis poveikis, kurį reikėjo skubiai gydyti, pasireiškė kaip mielosupresija: trombocitopenija (18%), neutropenija (15%) ir anemija (8%). Biocheminių rodiklių pokyčiai, įvertinti kaip nepageidaujamos reakcijos į vaistą, buvo tokie: padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas (24%), hiperbilirubinemija (16%), padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas (12%), padidėjęs lipazės aktyvumas (11%), padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje (10%), hiperglikemija (4%), hipercholesterolemija (3%) ir hipertrigliceridemija (<1%). Skysčio susikaupimas pleuros ir perikardo ertmėse (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio) pasireiškė, atitinkamai, 2% ir <1% pacientų, vartojusių po 300 mg Tasigna du kartus per parą. Kraujavimas iš virškinimo trakto (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio) pasireiškė 3% tokių ligonių.

Vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, kai nusistovėjo pusiausvyrinė vaisto apykaita, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo 6 ms. Nei vienam tiriamojo vaistinio preparato vartojusiam pacientui absoliutus QTcF intervalas nebuvo >500 ms. Didesnis kaip 60 ms QTcF padidėjimas nuo pradinio rodmens atsirado <1% tiriamojo vaistinio preparato vartojusių ligonių. Staigios mirties ar torsade de pointes (laikino ar nuolatinio) epizodų nestebėta. Vidutinės kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos (KSIF) sumažėjimo, palyginti su buvusia prieš tyrimą, nestebėta jokiu gydymo laikotarpiu. Gydymo laikotarpiu nei vieno ligonio KSIF nebuvo <45%, o absoliutus KSIF sumažėjimas nebuvo didesnis kaip 15%.

Vaistinio preparato vartojimą dėl vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų nutraukė 10 % pacientų.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, gautos Tasigna klinikinių tyrimų metu

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos (išskyrus laboratorinių tyrimų pokyčius), kurios klinikinių tyrimų metu pasireiškė mažiausiai 5 % pacientų, vartojusių po 300 mg nilotinibo du kartus per parą atsitiktinių imčių III fazės tyrimo metu, pateiktos 2 lentelėje.

2 lentelė

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos (pasireiškusios ≥5 % visų pacientų)*

 

 

 

 

 

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujama

Visų

 

 

 

reakcija

sunkumo

laipsnio

 

 

 

 

laipsnių

 

 

 

 

 

%

%

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos skausmas

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Pykinimas

<1

 

 

Labai dažni

Viršutinės pilvo dalies

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

Dažni

Vidurių užkietėjimas

 

 

Dažni

Viduriavimas

<1

 

 

Dažni

Pilvo skausmas

 

 

Dažni

Vėmimas

 

 

Dažni

Dispepsija

Odos ir poodinio audinio

Labai dažni

Išbėrimas

<1

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Labai dažni

Niežulys

<1

 

 

Labai dažni

Alopecija

 

 

Dažni

Odos sausumas

Skeleto, raumenų ir

Labai dažni

Mialgija

<1

jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Dažni

Raumenų spazmai

 

 

Dažni

Artralgija

<1

 

 

Dažni

Galūnių skausmas

<1

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažni

Nuovargis

vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

 

Dažni

Astenija

<1

 

 

Dažni

Periferinė edema

<1

*Procentiniai dydžiai šioje lentelėje suapvalinti iki sveikųjų skaičių. Tačiau siekiant įvertinti mažiausiai 5% nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnį ir jas suklasifikuoti pagal dažnių kategorijas, naudoti procentiniai dydžiai vienos dešimtosios tikslumu.

III fazės Tasigna tyrimo metu pasireiškė toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų, kurių dažnis buvo mažesnis nei 5 %. Taip pat pateikiami labai dažni pakitusių laboratorinių tyrimų atvejai ( 1/10), kurie nebuvo įtraukti į 2 lentelę. Šios nepageidaujamos reakcijos įtrauktos remiantis jų reikšmingumu klinikai ir kiekvienoje dažnio grupėje išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka naudojant tokius apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: folikulitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija (įskaitant faringitą, nazofaringitą, rinitą). Dažnis nežinomas: herpetinė infekcija, burnos kandidamikozė, poodinis abscesas, išangės srities abscesas, pėdos grybelinė infekcija (tinea pedis), hepatito B reaktyvacija.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Dažni: odos papiloma.

Dažnis nežinomas: burnos ertmės papiloma, paraproteinemija.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: leukopenija, eozinofilija, limfopenija.

Nedažni: pancitopenija.

Dažnis nežinomas: febrili neutropenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: padidėjęs jautrumas.

Endokrininiai sutrikimai

Dažnis nežinomas: antrinis hiperparatiroidizmas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni: hipofosfatemija (įskaitant sumažėjusią fosforo koncentraciją kraujyje).

Dažni: cukrinis diabetas, hipercholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperglikemija, sumažėjęs apetitas, hipokalcemija, hipokalemija.

Nedažni: hiperkalemija, dislipidemija, podagra.

Dažnis nežinomas: hiperurikemija, hipoglikemija, sutrikęs apetitas.

Psichikos sutrikimai

Dažni: nemiga, depresija, nerimas.

Dažnis nežinomas: amnezija, disforija.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos svaigimas, hipoestezija, periferinė neuropatija.

Nedažni: išeminis insultas, galvos smegenų infarktas, migrena, parestezija.

Dažnis nežinomas: galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, pamatinės arterijos stenozė, sinkopė, tremoras, letargija, dizestezija, neramių kojų sindromas, hiperestezija.

Akių sutrikimai

Dažni: akies niežulys, konjunktyvitas, akies sausumas (įskaitant kseroftalmiją).

Nedažni: akies voko edema, fotopsija, junginės kraujavimas, hiperemija (odenos, junginės, akies). Dažnis nežinomas: periorbitinė edema, blefaritas, akies skausmas, chorioretinopatija, alerginis konjunktyvitas, akies paviršiaus liga, neryškus matymas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni: galvos svaigimas.

Širdies sutrikimai*

Dažni: krūtinės angina, aritmija (įskaitant atrioventrikulinę blokadą, tachikardiją, prieširdžių virpėjimą, skilvelių ekstrasistoles, bradikardiją), pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje, palpitacija, miokardo infarktas.

Nedažni: širdies nepakankamumas, cianozė.

Dažnis nežinomas: išmetimo frakcijos sumažėjimas, širdiplėvės eksudacija, perikarditas, diastolinė disfunkcija, kairės Hiso pluošto kojytės blokada.

*pranešimai gauti III fazės klinikinio tyrimo metu iš pacientų, vartojusių 300 mg du kartus per parą ir/arba 400 mg du kartus per parą, grupių.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: hipertenzija, paraudimas.

Nedažni: protarpinis šlubumas, periferinių arterijų okliuzinė liga, arteriosklerozė. Dažnis nežinomas: hematoma, periferinių arterijų stenozė.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: dusulys, kosulys. Nedažni: skystis pleuros ertmėje.

Dažnis nežinomas: dusulys fizinio krūvio metu, pleuritas, epistazė, burnos ertmės ir ryklės skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių pūtimas, nemalonus pojūtis pilve, disgeuzija, meteorizmas. Nedažni: pankreatitas, gastritas, dantų jautrumas.

Dažnis nežinomas: opinis ezofagitas, skrandžio opa, stemplės skausmas, stomatitas, burnos sausumas, enterokolitas, hemorojus, stemplinės angos išvarža, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, gingivitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni: hiperbilirubinemija (įskaitant padidėjusią bilirubino koncentraciją kraujyje). Dažni: kepenų funkcijos sutrikimas.

Nedažni: gelta.

Dažnis nežinomas: toksinis hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: eritema, sustiprėjęs prakaitavimas, kraujosruvos, spuogai, dermatitas (įskaitant alerginį, eksfoliacinį ir į aknę panašų dermatitą), naktinis prakaitavimas, egzema.

Nedažni: vaisto sukelta erupcija, odos skausmas.

Dažnis nežinomas: daugiaformė eritema, dilgėlinė, pūslės, odos cistos, riebalinių liaukų hiperplazija, veido patinimas, odos atrofija, odos hipertrofija, odos eksfoliacija, odos hiperpigmentacija, odos spalvos pokytis, hiperkeratozė, psoriazė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: kaulų skausmas, nugaros skausmas, raumenų silpnumas.

Nedažni: skeleto ir raumenų skausmas, šono skausmas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnis nežinomas: dizurija, poliakiurija, chromaturija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: erekcijos sutrikimas.

Dažnis nežinomas: ginekomastija, sukietėjimas krūtyje, menoragija, spenelių patinimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: karščiavimas, krūtinės skausmas (įskaitant ne širdies sutrikimų sukeltą krūtinės skausmą), nemalonus pojūtis krūtinėje.

Nedažni: skausmas, šaltkrėtis, kūno temperatūros pokyčių, įskaitant karščio pojūtį ir šalčio pojūtį, jausmas, negalavimas.

Dažnis nežinomas: veido edema, lokali edema.

Tyrimai

Labai dažni: padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas, padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas, padidėjęs lipazės aktyvumas, padidėjęs lipoproteinų cholesterolio (įskaitant mažo tankio ir didelio tankio lipoproteinus) kiekis, padidėjęs bendrojo cholesterolio kiekis, padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje.

Dažni: sumažėjęs hemoglobino kiekis, padidėjęs amilazės aktyvumas, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas, padidėjęs gama gliutamiltransferazės aktyvumas, padidėjęs kūno svoris, padidėjęs insulino kiekis kraujyje, sumažėjęs globulinų kiekis.

Dažnis nežinomas: padidėjęs parathormono kiekis kraujyje, sumažėjęs insulino kiekis kraujyje, sumažėjęs insulino C-peptido kiekis kraujyje, sumažėjęs kūno svoris.

Kliniškai reikšmingai ar stipriai pakitę laboratorinių įprastinių kraujo ir biocheminių tyrimų rodikliai pateikiami 3 lentelėje.

3 lentelė

3-4 laipsnio laboratorinių tyrimų pakitimai*

 

 

 

 

 

 

 

 

n=279

 

 

 

(%)

Hematologiniai rodikliai

 

 

Mielosupresija

 

 

- Neutropenija

 

- Trombocitopenija

 

- Anemija

 

 

Biocheminių tyrimų rodikliai

 

 

- Padidėjusi kreatinino koncentracija

 

- Padidėjęs lipazės aktyvumas

 

- Padidėjęs SGOT (AST) aktvumas

 

- Padidėjęs SGPT (ALT) aktyvumas

 

- Hipofosfatemija

 

- Padidėjusi bendrojo bilirubino koncentracija

 

- Padidėjusi gliukozės koncentracija

 

- Padidėjusi bendrojo chlolesterolio

 

koncentracija

 

 

 

- Padidėjusi trigliceridų koncentracija

 

*Šioje lentelėje procentiniai dydžiai pateikti vienos dešimtosios tikslumu ir suapvalinti iki sveikųjų skaičių.

Gydymo nutraukimas lėtinės fazės Ph+ LML sergantiems pacientams, kuriems buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas

Nutraukus gydymą Tasigna, kai norima pasiekti remisiją neskiriant gydymo (angl. treatment-free remission – TFR), pacientams gali dažniau nei iki gydymo nutraukimo pasireikšti skeleto ir raumenų sutrikimų simptomų, pvz., raumenų skausmas, galūnių skausmas, sąnarių skausmas, kaulų skausmas, nugaros skausmas ar skeleto ir raumenų skausmas.

II fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės Ph+ LML sirgę pacientai (N=190), metu per metus nuo gydymo Tasigna nutraukimo skeleto ir raumenų sutrikimų simptomų pasireiškė 24,7% pacientų, palyginus su 16,3% dažniu, nustatytu per paskutiniuosius

Tasigna vartojimo metus.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Hepatito B reaktyvacija

Pranešta kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių).

Po vaisto pateikimo į rinką

Žemiau nurodytos nepageidaujamos reakcijos gautos iš spontaninių pranešimų po Tasigna patekimo į rinką, literatūros, išplėstinių gydymo programų ir tebevykstančių klinikinių tyrimų. Kadangi šios reakcijos registruotos savanoriškai neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su nilotinibo vartojimu.

Reti: gauta pranešimų apie auglio irimo sindromą pacientams, vartojusiems Tasigna.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Gauta pavienių pranešimų apie tyčinio nilotinibo perdozavimo atvejus, kai buvo išgertas nenustatytas kiekis Tasigna kietųjų kapsulių kartu su alkoholiu ir kitais vaistiniais preparatais. Preparato perdozavus pasireiškė neutropenija, vėmimas ir mieguistumas. EKG pokyčių ar toksinio poveikio kepenims atvejų nepranešta. Pranešimuose buvo nurodyta, kad pacientai pasveiko.

Perdozavusį vaisto pacientą reikia stebėti ir skirti atitinkamą simptominį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Antinavikiniai vaistai, proteinkinazės inhibitoriai, ATC kodas – L01XE08

Nilotinibas yra stiprus tiek ląstelių linijų, tiek pirminių Philadelphia chromosomai teigiamų leukeminių ląstelių BCR-ABL onkoproteino ABL tirozino kinazės inhibitorius. Preparatas stipriai prisijungia prie ATF-prijungimo vietos ir tokiu būdu stipriai slopina pirmines BCR-ABL teigiamas naviko ląsteles bei išlieka aktyvus prieš 32 iš 33 imatinibui rezistentiškų mutantinių BCR-ABL formų. Dėl tokio biocheminio poveikio nilotinibas selektyviai slopina ląstelių linijų ir pirminių Philadelphia chromosomai teigiamų LML sergančių pacientų leukeminių ląstelių proliferaciją bei paskatina jų apoptozę. Tiriant LML pelių modelius nustatyta, kad geriamojo nilotinibo vartojimas palengvina vėžio simptomus ir pailgina išgyvenamumą.

Nilotinibas mažai veikia ar visiškai neveikia daugelio kitų tirtų proteinkinazių aktyvumo, įskaitant Src, tačiau išskyrus PDGF, KIT ir Ephrin receptorių kinazes; pastarąsias slopina tokia nilotinibo koncentracija, kuri pasiekiama rekomenduojamomis terapinėmis geriamosiomis dozėmis gydant LML (žr. 4 lentelę).

4 lentelė Nilotinibo poveikis kinazių aktyvumui (fosforilinimas IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Pirmą kartą diagnozuotos lėtinės fazės LML klinikiniai tyrimai

Buvo atliktas atviras daugiacentris atsitiktinių imčių III fazės tyrimas, kuriuo siekta nustatyti nilotinibo veiksmingumą (poveikį lyginant su imatinibo poveikiu). Tyrime dalyvavo 846 suaugę pacientai, kuriems buvo pirmą kartą nustatyta citogenetiniu tyrimu patvirtinta lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama lėtinė mieloleukemija (LML). Ligoniams diagnozė buvo nustatyta ne daugiau kaip prieš šešis mėnesius, pacientai nebuvo gydyti (išskyrus gydymą hidroksikarbamidu ir/ar anagrelidu). Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 1:1:1 buvo suskirstyti į grupes, kurių kiekviena vartojo atitinkamai a po 300 mg nilotinibo du kartus per parą (n=282), po 400 mg nilotinibo du kartus per parą (n=281) arba 400 mg imatinibo kartą per parą (n=283). Suskirstymas atsitiktiniu būdu buvo stratifikuotas pagal Sokal rizikos skalę diagnozės nustatymo metu.

Pradinės trijų gydymo grupių pacientų charakteristikos buvo panašios. Abiejose gydymo nilotinibu grupėse ligonių amžiaus mediana buvo 47 metai, gydymo imatinibu grupėje - 46 metai, 12,8% po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 10,0% po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir 12,4% 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusių pacientų buvo 65 arba vyresni. Į tyrimą buvo įtraukta šiek tiek daugiau vyrų nei moterų (56,0% po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 62,3% po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir 55,8% 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusių pacientų). Daugiau kaip 60% pacientų buvo baltaodžiai, 25% ligonių buvo azijiečiai.

Pirminių duomenų analizė buvo atlikta, kai visi 846 pacientai baigė 12 mėnesių gydymą (arba nutraukė jį anksčiau). Vėlesnės analizės atliktos, kai pacientai baigė 24, 36, 48, 60 ir 72 mėnesių gydymą (arba nutraukė jį anksčiau). Gydymo trukmės mediana nilotinibo tiriamosiose grupėse ir 64 mėnesių imatinibo grupėse buvo maždaug 70 mėnesių. Suvartotos dozės mediana po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių ligonių grupėje buvo 593 mg per parą, po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje - 772 mg per parą, 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusių pacientų grupėje - 400 mg per parą. Šiuo metu tyrimas dar tęsiamas.

Pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis buvo pagrindinis molekulinis atsakas (angl. major molecular response - MMR) per 12 mėnesių. MMR buvo laikomas BCR-ABL/ABL% ≤0,1% pagal tarptautinę skalę (TS), išmatuotas naudojant RQ-PCR (atitinka ≥3 log BCR-ABL transkripto sumažėjimą nuo standartizuoto pradinio rodmens). MMR dažnis po 12 mėnesių buvo statistiškai reikšmingai didesnis po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje, palyginti su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiais ligoniais (44,3% ir 22,3%, p<0,0001). Be to, MMR dažnis po 12 mėnesių po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje buvo reikšmingai didesnis, palyginti su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiais ligoniais (42,7% ir

22,3%, p<0,0001).

MMR dažnis po 3, 6, 9 ir 12 mėnesių buvo 8,9%, 33,0%, 43,3% ir 44,3% po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje, 5,0%, 29,5%, 38,1% ir 42,7% po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių ligonių grupėje 0,7%, 12,0%, 18,0% ir 22,3% 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusių pacientų grupėje.

MMR dažnis po 12, 24, 36, 48, 60 ir 72 mėnesių pateikiamas 5 lentelėje.

5 lentelė

MMR dažnis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

Tasigna

Imatinibas

 

 

po 300 mg du kartus

po 400 mg du kartus

400 mg kartą per

 

 

per parą

per parą

parą

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

(%)

(%)

(%)

MMR po 12 mėnesių

 

 

 

Atsakas (95% PI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR po 24 mėnesių

 

 

 

Atsakas (95% PI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR po 36 mėnesių2

 

 

 

Atsakas (95% PI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR po 48 mėnesių3

 

 

 

Atsakas (95% PI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR po 60 mėnesių4

 

 

 

Atsakas (95% PI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR po 72 mėnesių5

 

 

 

Atsakas (95% PI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testo atsako dažnio p reikšmė (palyginus su 400 mg imatinibo vartojusių pacientų duomenimis) <0,0001.

2Tik tiems pacientams, kuriems tam tikru vertinimo laikotarpiu buvo nustatytas MMR atsakas, gydymas tuo laikotarpiu buvo vertinamas kaip veiksmingas. Iš viso 199 (35,2%) iš visų pacientų nebuvo galima nustatyti MMR atsako po 36 mėnesių (87 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po

300mg du kartus per parą, ir 112 imatinibo vartojusių pacientų), kadangi buvo neatlikti ar neįvertinami PGR tyrimai (n=17), iš pradžių nustatyti netipiški genų transkriptai (n=7) arba pacientai nutraukė preparato vartojimą prieš 36 mėnesių vertinimo laikotarpį (n=175).

3Tik tiems pacientams, kuriems tam tikru vertinimo laikotarpiu buvo nustatytas MMR atsakas, gydymas tuo laikotarpiu buvo vertinamas kaip veiksmingas. Iš viso 305 (36,1%) iš visų pacientų nebuvo galima nustatyti MMR atsako po 48 mėnesių (98 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po

300mg du kartus per parą, 88 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po 400 mg du kartus per parą, ir

119imatinibo vartojusių pacientų), kadangi buvo neatlikti ar neįvertinami polimerazės grandinės reakcijos (PGR) tyrimai (n=18), iš pradžių nustatyti netipiški genų transkriptai (n=8) arba pacientai nutraukė preparato vartojimą prieš 48 mėnesių vertinimo laikotarpį (n=279).

4Tik tiems pacientams, kuriems tam tikru vertinimo laikotarpiu buvo nustatytas MMR atsakas, gydymas tuo laikotarpiu buvo vertinamas kaip veiksmingas. Iš viso 322 (38,1%) iš visų pacientų nebuvo galima nustatyti MMR atsako po 60 mėnesių (99 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po

300mg du kartus per parą, 93 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po 400 mg du kartus per parą, ir

130imatinibo vartojusių pacientų), kadangi buvo neatlikti ar neįvertinami PGR tyrimai (n=9), iš pradžių nustatyti netipiški genų transkriptai (n=8) arba pacientai nutraukė vaistinio preparato vartojimą prieš 60 mėnesių vertinimo laikotarpį (n=305).

5Tik tiems pacientams, kuriems tam tikru vertinimo laikotarpiu buvo nustatytas MMR atsakas, gydymas tuo laikotarpiu buvo vertinamas kaip veiksmingas. Iš viso 395 (46,7%) iš visų pacientų nebuvo galima nustatyti MMR atsako po 72 mėnesių (130 pacientų, kurie vartojo nilotinibo po

300mg du kartus per parą, 110 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po 400 mg du kartus per parą, ir

155imatinibo vartojusių pacientų), kadangi buvo neatlikti ar neįvertinami polimerazės grandinės reakcijos (PGR) tyrimai (n=25), iš pradžių nustatyti netipiški genų transkriptai (n=8) arba pacientai nutraukė preparato vartojimą prieš 72 mėnesių vertinimo laikotarpį (n=362).

MMR dažniai skirtingais vertinimo laikotarpiais (įskaitant pacientus, kuriems gydymas buvo veiksmingas, t. y., pasiektas MMR atsakas prieš šiuos vertinimo laikotarpius ar jų metu) pateikiami kumuliacinio MMR atsako dažnio paveiksle (žr. 1 pav.).

1 paveikslas

Kumuliacinis MMR atsako dažnis

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna po 300 mg 2xd (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna po 400 mg 2xd (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xd (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 6 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 4 metų

 

Iki 5 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dažnis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

79%; P < 0,0001

 

 

Iki 2 metų

Iki 3 metų

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

71%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atsako

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

Iki 1 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

67%;

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

MMR

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumuliacinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas nuo randomizacijos (mėnesiais)

Visose Sokal rizikos grupėse visais vertinimo laikotarpiais MMR atsako dažnis buvo pastoviai didesnis abejose nilotinibo vartojusiųjų grupėse, lyginant su imatinibo vartojusiųjų grupe.

Atlikus retrospektyvinę duomenų analizę nustatyta, kad 91% (234 iš 258) pacientų, vartojusių nilotinibo po 300 mg du kartus per parą, po 3 gydymo mėnesių buvo pasiektas BCR-ABL kiekis ≤10%, lyginant su 67% (176 iš 264) pacientų, kurie vartojo imatinibo 400 mg kartą per parą. Pacientams, kuriems po 3 gydymo mėnesių buvo pasiektas BCR-ABL kiekis ≤10%, nustatytas geresnis bendrojo išgyvenimo po 72 mėnesių rodiklis, lyginant su tais pacientais, kuriems nebuvo pasiektas šis molekulinio atsako lygis (atitinkamai, 94,5% ir 77,1% [p=0,0005]).

Remiantis laiko iki pirmojo MMR pasireiškimo Kaplan-Meier analize nustatyta, kad MMR pasiekimo tikimybė įvairiais laiko momentais buvo didesnė ir po 300 mg, ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių ligonių grupėje, palyginti su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiais ligoniais

(RS=2,17, stratifikuoto log-rank p<0,0001, lyginant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius, bei RS=1,88, stratifikuoto log-rank p<0,0001, lyginant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius).

Pacientų, kuriems pasiektas molekulinis atsakas ≤0,01% ir ≤0,0032% pagal tarptautinę skalę (TS) skirtingais vertinimo laikotarpiais, dalis nurodyta 6 lentelėje, o pacientų, kuriems pasiektas molekulinis atsakas ≤0,01% ir ≤0,0032% pagal tarptautinę skalę (TS), reikšmės skirtingais vertinimo laikotarpiais pateikiamos 2 ir 3 paveiksluose. Molekulinis atsakas ≤0,01% ir ≤0,0032% pagal TS atitinka BCR-ABL transkriptų ≥4 log sumažėjimą ir ≥4,5 log sumažėjimą nuo standartizuotų pradinių reikšmių.

6 lentelė Pacientų, kuriems pasiektas molekulinis atsakas ≤0,01% (4 log sumažėjimas) ir ≤0,0032% (4,5 log sumažėjimas), dalys

 

 

Tasigna

 

Tasigna

Imatinibas

 

po 300 mg du kartus per

po 400 mg du kartus per

400 mg kartą per parą

 

 

parą

 

parą

 

n=283

 

 

n=282

 

n=281

 

(%)

 

 

(%)

 

(%)

 

 

 

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Po 12 mėnesių

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Po 24 mėnesių

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Po 36 mėnesių

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Po 48 mėnesių

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Po 60 mėnesių

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Po 72 mėnesių

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

2 paveikslas

Molekulinio atsako ≤0,01% (4-log sumažėjimas) kumuliacinis dažnis

 

 

 

sumažėjimas)

 

Tasigna 300 mg 2xd (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2xd (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xd (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 5 metų

 

Iki 6 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

67%; P < 0,0001

atsako ≤0,01% (4-log

kumuliacinis dažnis,

 

 

 

 

 

 

Iki 4 metų

 

66%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 3 metų

56%; P < 0,0001

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 2 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 1 metų

39%; P < 0,0001

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Molekulinio

 

 

 

 

33%;

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas nuo randomizacijos (mėnesiais)

3 paveikslas Molekulinio atsako ≤0,0032% (4,5 log sumažėjimas) kumuliacinis dažnis

Tasigna 300 mg 2xd (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2xd (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xd (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 6 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 5 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 4 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

Iki 3 metų

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 2 metų

32%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

Iki 1 metų

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

31%

 

 

11%; P < 0,0001

 

 

 

P = 0,0002

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

log(4,5≤0,0032%atsakoMolekulinio dažniskumuliacinissumažėjimas)%,

1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas nuo randomizacijos (mėnesiais)

Remiantis Kaplan-Meier pirmojo MMR atsako trukmės analizės duomenimis, pacientų, kuriems MMR atsakas išliko 72 mėnesius, dalis tų pacientų, kuriems buvo pasiektas MMR atsakas, tarpe buvo 92,5% (95% PI: 88,6-96,4%) po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusiųjų grupėje, 92,2% (95% PI: 88,5-95,9%) po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusiųjų grupėje ir 88,0% (95% PI: 83,0-93,1%) 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiųjų grupėje.

Visiškas citogenetinis atsakas (angl. complete cytogenetic response – CCyR) buvo apibūdinamas kaip 0% Ph+ metafazių kaulų čiulpų ląstelėse, įvertinus ne mažiau kaip 20 metafazių. Geriausias CCyR dažnis po 12 mėnesių (įskaitant pacientus, kurie pasiekė CCyR 12 mėnesį ar anksčiau kaip ligoniai, kuriems pasireiškė atsakas) buvo statistiškai reikšmingai didesnis ir po 300 mg, ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje, palyginti su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiais ligoniais (žr. 7 lentelę).

CCyR dažnis per 24 mėnesius (įskaitant pacientus, kuriems CCyR pasiektas tiriant po 24 mėnesių arba anksčiau) buvo statistiškai reikšmingai didesnis tiek po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, tiek po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėse, lyginant su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiųjų grupe.

7 lentelė

Geriausias visiškas citogenetinis atsakas (CCyR)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

Tasigna

Glivec

 

 

(nilotinibas)

(nilotinibas)

(imatinibas)

 

 

Po 300 mg du

Po 400 mg du

400 mg kartą per

 

 

kartus per parą

kartus per parą

rarą

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

(%)

(%)

(%)

Per 12 mėnesių

 

 

 

Atsakas (95% PI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Atsako nebuvimas

19,9

22,1

35,0

CMH* testo atsako dažnio p

<0,0001

0,0005

 

rodmuo (palyginti su kartą per parą

 

 

 

400 mg imatinibo vartojusių

 

 

 

pacientų duomenimis)

 

 

 

Per 24 mėnesius

 

 

 

Atsakas (95% PI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Atsako nebuvimas

13,1

15,3

23,0

CMH* testo atsako dažnio p

0,0018

0,0160

 

rodmuo (palyginti su kartą per parą

 

 

 

400 mg imatinibo vartojusių

 

 

 

pacientų duomenimis)

 

 

 

Remiantis Kaplan-Meier analizės duomenimis, pacientų, kuriems atsakas išliko 72 mėnesiams, dalis tų pacientų, kuriems buvo pasiektas CCyR atsakas, tarpe buvo 99,1% (95% PI: 97,9-100%) po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusiųjų grupėje, 98,7% (95% PI: 97,1-100%) po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusiųjų grupėje ir 97,0% (95% PI: 94,7-99,4%) 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiųjų grupėje.

Ligos progresavimas į akceleracijos fazę (AF) ar blastinę krizę (BK) gydymo metu apibrėžiamas kaip laikotarpis nuo randomizacijos datos iki pirmojo dokumentuoto ligos progresavimo į akceleracijos fazę ar blastinę krizę arba iki su LML susijusios mirties. Progresavimas į akceleracijos fazę ar blastinę krizę gydymo metu atsirado iš viso 17 pacientų: 2 ligoniams, vartojusiems po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 3 pacientams, vartojusiems po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, ir 12 ligonių, vartojusių 400 mg imatinibo kartą per parą. Apskaičiuota pacientų, kuriems liga neprogresavo į akceleracijos fazę ar blastinę krizę po 72 mėnesių, dalis buvo, atitinkamai, 99,3%, 98,7% ir 95,2%

(RS=0,1599, stratifikuoto log-rank p=0,0059, lyginant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius, bei RS=0,2457, stratifikuoto log-rank p=0,0185, lyginant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius). Naujų ligos progresavimo atvejų į AF ar BK atvejų gydomiems pacientams nenustatyta, lyginant su po 2 metų atlikta analize.

Kaip progresavimo kriterijų vertinant ir klonų išsivystymą, iki tam tikro numatyto laikotarpio į akceleracijos fazę ar blastinę krizę gydymo metu liga progresavo iš viso 25 pacientams (3 ligoniams, vartojusiems po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 5 pacientams, vartojusiems po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, ir 17 ligonių, vartojusių 400 mg imatinibo kartą per parą). Apskaičiuota pacientų, kuriems liga neprogresavo į akceleracijos fazę ar blastinę krizę po 72 mėnesių, dalis buvo, atitinkamai, 98,7%, 97,9% ir 93,2% (RS=0,1626, stratifikuoto log-rank p=0,0009, lyginant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius, bei RS=0,2848, stratifikuoto log-rank p=0,0085, lyginant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius).

Gydymo metu ir stebėjimo laikotarpiu nutraukus vaisto vartojimą mirė iš viso 55 pacientų (21 ligonių, vartojusių po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 11 pacientų, vartojusių po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, ir 23 ligoniai, vartoję 400 mg imatinibo kartą per parą). Dvidešimt šešiems (26) iš šių

55 pacientų mirtis buvo susijusi su LML (6 ligoniams, vartojusiems po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 4 pacientams, vartojusiems po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, ir 16 ligonių, vartojusių 400 mg imatinibo kartą per parą). Apskaičiuota po 72 mėnesių išgyvenusių pacientų dalis buvo, atitinkamai, 91,6%, 95,8% ir 91,4% (RS=0, 8934, stratifikuoto log-rank p=0,7085, skirtumui tarp po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo vartojusių pacientų, RS=0,4632, stratifikuoto log- rank p=0,0314, skirtumui tarp po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo vartojusių ligonių). Vertinant tik su LML susijusias mirtis, apskaičiuotas bendrojo išgyvenamumo dažnis po 72 mėnesių buvo, atitinkamai, 97,7%, 98,5% ir 93,9% (RS=0,3694, stratifikuoto log-rank p=0,0302, skirtumui tarp po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo vartojusių pacientų, RS=0,2433, stratifikuoto log-rank p=0,0061, skirtumui tarp po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo vartojusių ligonių).

Gydymo nutraukimas lėtinės fazės Ph+ LML sergantiems pacientams, kuriems buvo skirtas pirmos eilės gydymas Tasigna ir kuriems buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas

Į atvirąjį vienos šakos klinikinį tyrimą buvo įtraukta 215 suaugusių pacientų, kurie sirgo lėtinės fazės

Ph+ LML ir pirmos eilės gydymui ≥2 metus vartojo nilotinibo bei kuriems buvo pasiektas MR4,5 atsakas, nustatytas atlikus MolecularMD MRDx™ BCR-ABL tyrimą. Šiems pacientams klinikinio tyrimo metu buvo tęsiamas gydymas nilotinibu papildomas 52 savaites (nilotinibo konsolidacijos fazė). 190 iš 215 pacientų (88,4%) perėjo į Remisijos neskiriant gydymo (angl. Treatment-free Remission – TFR) tyrimo fazę po to, kai konsolidacijos fazės metu jiems buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas, apibūdinamas toliau nurodytais kriterijais:

-4 paskutiniųjų kas ketvirtį (kas 12 savaičių) atliktų tyrimų metu nustatytas bent MR4,0 atsakas (BCR-ABL/ABL ≤0,01% pagal TS), kuris išliko vienerius metus;

-paskutiniojo tyrimo metu nustatytas MR4,5 atsakas (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% pagal TS);

-ne daugiau kaip dviejų tyrimų rezultatai buvo lygūs vertėms tarp MR4,0 ir MR4,5 (0,0032% pagal TS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% pagal TS).

Pagrindinė klinikinio tyrimo vertinamoji baigtis buvo pacientų, kuriems 48-ąją savaitę nuo TFR fazės pradžios išliko MMR atsakas, procentinė dalis (visi pacientai, kuriems prireikė atnaujinti gydymą, buvo priskiriami pacientams, kuriems neišliko atsako). Iš 190 pacientų, kurie perėjo į TFR fazę,

98 pacientams (51,6% [95% PI: 44,2, 58,9]) po 48 savaičių išliko MMR atsakas.

Aštuoniasdešimt aštuoni pacientai (46,3%) nutraukė dalyvavimą TFR fazėje, kadangi jiems buvo prarastas MMR atsakas, o 1 (0,5%), 1 (0,5%) bei 3 pacientai (1,6%) atitinkamai dėl mirties nuo nežinomos priežasties, gydytojo sprendimu ir paties asmens sprendimu. Tarp šių 88 pacientų

86 pacientams buvo atnaujintas gydymas nilotinibu, o 2 pacientai visam laikui nutraukė dalyvavimą klinikiniame tyrime. Duomenų analizės metu aštuoniasdešimt penkiems iš šių 86 pacientų (98,8%) vėl buvo pasiektas MMR atsakas (vienas pacientas visam laikui nutraukė dalyvavimą klinikiniame tyrime paties sprendimu), o 76 pacientams (88,4%) vėl buvo pasiektas MR4,5 atsakas.

Kaplan-Meier (KM) metodu apskaičiuota gydymo nilotinibu trukmės mediana iki vėl pasiekiant MMR ar MR4,5 atsaką buvo atitinkamai 7,9 savaitės (95% PI: 5,1, 8,0) ir 13,1 savaitės (95% PI: 12,3, 15,7). KM metodu apskaičiuoti MMR ir MR4,5 atsakų dažniai po 24 savaičių nuo gydymo atnaujinimo pradžios buvo atitinkamai 98,8% (95% PI: 94,2, 99,9) ir 90,9% (95 % PI: 83,2, 96,0).

KM metodu apskaičiuotos išgyvenamumo neskiriant gydymo (angl. treatment-free survival – TFS) medianos reikšmė nebuvo pasiekta (žr. 4 pav.); 99 iš 190 pacientų (52,1%) nenustatyta TFS atvejo.

4 paveikslas Kaplan-Meier metodu apskaičiuotas išgyvenamumas neskiriant gydymo nuo TFR fazės pradžios (visų pacientų duomenų analizė)

Išgyvenamumas neskiriant gydymo (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pac

Atv

Kor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koreguoti stebėjimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos gr. : Atvejai

 

 

Laikas nuo TFR (sav.)

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Tasigna tyrimų su vaikais nuo gimimo iki 18 metų amžiaus gydant Philadelphia chromosomai teigiamą lėtinę mieloleukemiją duomenis

(vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2. skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vaisto, didžiausia nilotinibo koncentracija kraujyje pasiekiama po 3 valandų. Išgerto nilotinibo absorbcija yra apytiksliai 30 %. Absoliutus biologinis nilotinibo prieinamumas nenustatytas. Palyginus su geriamuoju tirpalu (kurio pH yra 1,2-1,3), santykinis biologinis nilotinibo kapsulių prieinamumas yra maždaug 50 %. Sveikiems savanoriams Tasigna vartojant valgio metu, nilotinibo Cmax ir plotas po serumo koncentracijos priklausomybės nuo laiko kreive (AUC) padidėjo atitinkamai

112 % ir 82 %, lyginant su tuo atveju, jei vaisto buvo vartojama nevalgius. Skiriant Tasigna

30 minučių arba 2 valandas po valgio, nilotinibo biologinis prieinamumas padidėjo atitinkamai 29 % ir 15 % (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).

Pacientų, kuriems visiškai ar iš dalies pašalintas skrandis, organizme nilotinibo absorbcija (santykinis biologinis prieinamumas) gali sumažėti, atitinkamai, maždaug 48 % ir 22 %.

Pasiskirstymas

Nilotinibo koncentracijos kraujyje ir plazmoje santykis yra 0,71. Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, apie 98 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais.

Biotransformacija

Pagrindinis vaisto metabolizmo būdas, nustatytas sveikiems asmenims, yra oksidacija ir hidroksilinimas. Nilotinibas yra svarbiausias serume cirkuliuojantis komponentas, nė vienas iš jo metabolitų neturi reikšmingos įtakos farmakologiniam nilotinibo veikimui. Nilotinibas daugiausia metabolizuojamas kepenų CYP3A4 sistemos, galimai nedaug prisideda ir CYP2C8.

Eliminacija

Sveikiems asmenims išgėrus vienkartinę radioaktyviuoju izotopu žymėto nilotinibo dozę, daugiau kaip 90 % dozės išsiskyrė per 7 dienas, daugiausia su išmatomis (94 % dozės). 69 % dozės išsiskyrė nepakitusio nilotinibo pavidalu.

Menamas pusinės eliminacijos laikas remiantis kartotinių dozių farmakokinetika ir dozuojant vieną kartą per parą buvo apie 17 valandų. Nilotinibo farmakokinetikos skirtumai įvairiems pacientams yra vidutiniai ar dideli.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Pasiekus pastoviąją koncentraciją kraujyje, nilotinibo ekspozicija priklausė nuo dozės. Kai vaisto dozė buvo didesnė nei 400 mg vieną kartą per parą, sisteminė ekspozicija didėjo lėčiau nei būtų proporcinga didinamai dozei. Pasiekus pastoviąją koncentraciją ir skiriant po 400 mg du kartus per parą, sisteminė nilotinibo ekspozicija buvo 35 % didesnė nei skiriant po 800 mg vieną kartą per parą. Vartojant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, sisteminė ekspozicija (AUC), nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, buvo maždaug 13,4% didesnė, nei būna vartojant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą. Vidutinė didžiausia ir mažiausia nilotinibo koncentracija 12 mėnesių laikotarpiu buvo maždaug 15,7% ir 14,8% didesnė, vartojant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, nei vartojant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą. Didinant nilotinibo dozę nuo 400 mg du kartus per parą iki

600 mg du kartus per parą, jo ekspozicija reikšmingai nedidėjo.

Pastovioji vaistinio preparato koncentracija kraujyje buvo pasiekiama po 8 dienų. Skirtumas tarp nilotinibo ekspozicijos serume po pirmosios dozės ir pasiekus pastoviąją koncentraciją buvo apie du kartus (dozuojant vieną kartą per parą) ir 3,8 karto (dozuojant du kartus per parą).

Biologinio prieinamumo ir biologinio ekvivalentiškumo tyrimai

Nustatyta, kad vienkartinė 400 mg nilotinibo dozė, suvartota panaudojus dvi 200 mg kietąsias kapsules, kiekvienos jų turinį išmaišius arbatiniame šaukštelyje obuolių tyrės, buvo biologiškai ekvivalentiška 2 išgertoms nepažeistoms 200 mg kietosioms kapsulėms.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nilotinibo poveikis įvertintas atlikus ikiklinikinius farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksinio, genotoksinio, toksinio poveikio reprodukcijai, fototoksinio ir kancerogeninio poveikio

(žiurkėms ir pelėms) tyrimus.

Nilotinibas neturi įtakos CNS ir kvėpavimo veiklai. Įvertinus in vitro atliktų poveikio širdžiai tyrimų duomenis, buvo nustatytas galimas QT intervalo pailgėjimas dėl nilotinibo poveikyje pasireiškusių izoliuotų triušių širdžių hERG kanalų blokados ir veikimo potencialo trukmės pailgėjimo. Poveikio 39 savaites gydytų šunų ir bezdžionių EKG rodikliams ir šunims specialių telemetrinių tyrimų metu nenustatyta.

Kartotinių dozių nilotinibo toksinio poveikio tyrimai (iki 4 savaičių trukmės šunims ir iki 9 mėnesių trukmės makakų genties bezdžionėms) parodė, kad kepenys yra pirmiausia pažeidžiamas organas. Kepenų pažeidimas pasireiškė kaip padidėjęs alanino aminotranferazės ir šarminės fosfatazės aktyvumas ir histopatologiniai pakitimai (daugiausia sinusoidinių arba Kupfferio ląstelių hiperplazija/hipertrofija, tulžies latakėlių hiperplazija ir periportinė fibrozė). Paprastai po keturių savaičių trukmės sveikimo laikotarpio klinikinių biocheminių rodiklių pokyčiai buvo visiškai grįžtami, o histopatologiniai pakitimai – dalinai grįžtami. Mažiausios nilotinibo dozės, kuri ikiklinikinių tyrimų metu sukėlė poveikį kepenims, ekspozicija buvo mažesnė nei žmonėms skiriamos 800 mg per parą dozės ekspozicija. 26 savaites gydytoms pelėms ir žiurkėms buvo nustatyti tik nedideli kepenų pažeidimai. Žiurkėms, šunims ir bezdžionėms pasireiškė padidėjusi cholesterolio koncentracija, kuri dažniausiai buvo grįžtama.

Įvertinus genotoksinio poveikio tyrimų in vitro su bakterijų sistemomis ir in vitro bei in vivo su žinduolių sistemomis, kartu su metaboline aktyvacija ar be jos, duomenis, jokių mutageninių nilotinibo savybių nenustatyta.

2 metų trukmės kancerogeninio poveikio žiurkėms tyrimo duomenimis, svarbiausias organas, kuriame preparatas sukėlė nevėžinių pakitimų, buvo gimda (pasireiškė gimdos išsiplėtimas, kraujagyslių išsiplėtimas, endotelio ląstelių hiperplazija, uždegimas ir (arba) epitelio hiperplazija). Skiriant

5 mg/kg, 15 mg/kg ir 40 mg/kg kūno svorio nilotinibo dozes per parą kancerogeninio poveikio nenustatyta. Skiriant didžiausią dozę preparato ekspozicija (vertinant pagal AUC rodiklį) buvo maždaug 2-3 kartus didesnė nei žmonėms skiriamos 800 mg per parą nilotinibo dozės ekspozicija (remiantis AUC rodikliu) nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai.

26 savaičių trukmės Tg.rasH2 kancerogeninio poveikio tyrimo su pelėmis duomenimis, kai buvo skiriamos 30 mg/kg, 100 mg/kg ir 300 mg/kg kūno svorio nilotinibo dozės per parą, odos papilomų ar karcinomų nustatyta tik 300 mg/kg dozės grupėje, kuri atitinka maždaug 30-40 kartų didesnę ekspoziciją nei žmonėms skiriamos didžiausios registruotos 800 mg per parą (vartojamos po 400 mg du kartus per parą) nilotinibo dozės ekspozicija (remiantis AUC rodikliu). Poveikio odos neoplazijų susidarymui nesukelianti dozė (angl. No-Observed-Effect-Level) buvo 100 mg/kg kūno svorio per parą, kuri atitinka maždaug 10-20 kartų didesnę ekspoziciją nei žmonėms skiriamos didžiausios registruotos 800 mg per parą (vartojamos po 400 mg du kartus per parą) nilotinibo dozės ekspozicija. Svarbiausi organai taikiniai, kuriuose preparatas sukėlė nevėžinių pakitimų, buvo oda (pasireiškė epidermio hiperplazija), augantys dantys (pasireiškė viršutinių kandžių emalio dangalo degeneracija ar atrofija bei dantenų ar kandžių odontogeninio epitelio uždegimas) bei užkrūčio liauka (nustatytas dažnesnių ir (arba) sunkesnių limfocitų skaičiaus sumažėjimo atvejų).

Su gyvūnais atlikti tyrimai teratogenino nilotinibo poveikio neparodė, tačiau toksinės patelėms dozės sukėlė toksinį poveikį embrionui ir vaisiui. Nustatytas padidėjęs poimplantacinių abortų skaičius tiek vislumo tyrimų metu (skiriant gydymą patinams ir patelėms), tiek toksinio poveikio embrionams tyrimų metu (gydant pateles). Toksinio poveikio embrionams tyrimų metu nustatytas padidėjęs žiurkių embrionų letališkumas ir poveikis vaisiui (daugiausia sumažėjęs vaisiaus svoris, priešlaikinis vaisiaus veido kaulų suaugimas (suaugę viršutinis žandikaulis ir skruostikaulis), vidaus organų ir skeleto pakitimai) bei padidėjusi triušių embrionų rezorbcija ir vaisiaus skeleto pakitimai. Žiurkių prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimo metu, nilotinibo poveikis patelėms sukėlė sumažėjusį vaisiaus kūno svorį kartu su pakitusiais fizinio vystymosi parametrais, taip pat sumažėjusį žiurkių ir jų palikuonių vislumą. Nilotinibo ekspozicija patelėms, kai nebuvo nustatoma nepageidaujamų reiškinių, paprastai buvo mažesnė ar lygi ekspozicijai žmonėms, kai skiriama 800 mg paros dozė.

Poveikio jauniklių vystymuisi tyrimo metu žiurkių jaunikliams nuo pirmos savaitės po atsivedimo iki suaugimo (70 paros po atsivedimo) buvo skiriama 2 mg kg/kūno svorio, 6 mg kg/kūno svorio ir

20 mg/kg kūno svorio nilotinibo paros dozė, kuri buvo suleidžiama naudojant per burną įvestą zondą. Greta įprastinių tyrimo parametrų, vertinti vystymąsi atspindintys parametrai, poveikis CNS, poravimuisi ir vislumui. Atsižvelgiant į kūno svorio sumažėjimą abiejų lyčių gyvūnams ir vėlesnį apyvarpės atsiskyrimą patinams (tai galėjo būti susiję su mažesniu kūno svoriu), nuspręsta, kad žiurkių jaunikliams poveikio nesukelianti paros dozė (angl. No-Observed-Effect-Level) yra 6 mg/kg kūno svorio. Jauniklių jautrumas nilotinibui, palyginti su suaugusiais gyvūnais, nebuvo padidėjęs. Be to, žiurkių jaunikliams pasireiškęs toksinis poveikis buvo panašus į pastebėtą suaugusioms žiurkėms.

Didžiausių tirtų vaisto dozių (maždaug 5 kartus didesnių nei rekomenduojama dozė žmogui) poveikio žiurkių patinėlių spermatozoidų kiekiui, jų judrumui ar patelių vislumui nenustatyta.

Nustatyta, kad nilotinibas absorbuoja UV-B ir UV-A dažnio šviesos bangas, jo patenka į odą ir jis pasižymi fototoksiniu poveikiu in vitro. Tačiau tokio poveikio in vivo nenustatyta. Todėl rizika, kad nilotinibas galėtų sukelti padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų pacientams, laikoma labai maža.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kietosios kapsulės turinys

Laktozės monohidratas

Krospovidonas

Poloksameras 188

Koloidinis silicis, bevandenis

Magnio stearatas

Kietosios kapsulės apvalkalas Želatina

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172) Geltonasis geležies oksidas (E172)

Rašalas

Šelakas

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/Alu lizdinės plokštelės.

Tasigna tiekiamas šių dydžių pakuotėmis:

vienetinėse pakuotėse yra 28 kietosios kapsulės (7 dienų lizdinės plokštelės, kurių kiekvienoje yra 4 kietosios kapsulės) ar 40 kietųjų kapsulių (5 lizdinės plokštelės, kurių kiekvienoje yra

8 kietosios kapsulės);

grupinėse pakuotėse yra 112 (4 pakuotės po 28) kietųjų kapsulių, 120 (3 pakuotės po 40) kietųjų kapsulių ar 392 (14 pakuočių po 28) kietosios kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. lapkričio 19 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. lapkričio 19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tasigna 200 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje kietojoje kapsulėje yra 200 mg nilotinibo (Nilotinibum) (hidrochlorido monohidrato pavidalu).

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

Vienoje kietojoje kapsulėje yra 156,11 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė

Balti ar gelsvi milteliai šviesiai geltonoje nepermatomoje kietojoje želatinos 0 dydžio kapsulėje, su raudonu ašiniu įrašu „NVR/TKI“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Tasigna vartojamas gydyti suaugusiems pacientams, kuriems yra:

-pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama lėtinė mieloleukemija (LML);

-Philadelphia chromosomai teigiamos LML lėtinė fazė ir akceleracijos fazė, jei ligonis netoleravo ar jam nustatytas atsparumas ankstesnei terapijai (įskaitant imatinibą). Nėra duomenų apie Tasigna veiksmingumą LML sergantiems ligoniams blastinės krizės atvejais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vaisto skirti gali tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo ir diagnostikos patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama Tasigna dozė yra:

-po 300 mg du kartus per parą ligoniams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės

LML;

-po 400 mg du kartus per parą ligoniams, kuriems yra lėtinė fazės ar akceleracijos fazės LML

bei kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas ankstesnei terapijai. Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis.

300 mg du kartus per parą vartojamai dozei yra tiekiamos 150 mg kietosios kapsulės.

Pamiršus pavartoti vaisto dozę, pacientas neturėtų vartoti papildomos dozės, bet vartoti kitą dozę numatytu laiku.

Lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama LML sergantys pacientai, kuriems buvo skirtas pirmos eilės gydymas Tasigna ir kuriems pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas (angl. molecular response – MR4,5)

Atrinktiems pacientams, kuriems diagnozuota lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama (Ph+) LML ir kuriems Tasigna po 300 mg du kartus per parą buvo skiriamas mažiausiai 3 metus, galima svarstyti gydymo nutraukimo galimybę tais atvejais, jeigu prieš pat gydymo nutraukimą mažiausiai vienerius metus buvo nustatomas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas. Gydymo Tasigna nutraukimą turi inicijuoti tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo patirties (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Atitinkamiems pacientams, kuriems buvo nutrauktas gydymas Tasigna, būtina tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma kas mėnesį vienerius metus, vėliau kas

6 savaites antraisiais metais ir paskui kas 12 savaičių. BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti atliekant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, kurie yra validuoti molekulinio atsako lygiui vertinti pagal tarptautinę skalę (TS) ir kurių jautrumas yra bent MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % TS).

Jeigu neskiriant gydymo pacientui prarandamas MR4 atsakas (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % TS), tačiau išlieka didysis molekulinis atsakas (angl. major molecular response – MMR) atsakas

(MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % TS), BCR-ABL transkriptų kiekį reikia tirti kas 2 savaites, kol BCR-ABL kiekio vertė vėl tampa tarp MR4 ir MR4,5. Pacientams, kuriems atliekant mažiausiai

4 tyrimus paeiliui BCR-ABL kiekio vertė išlieka tarp MMR ir MR4, toliau tyrimus galima atlikinėti įprastai.

Jeigu pacientui prarandamas MMR atsakas, jam būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Gydymą Tasigna reikia atnaujinti skiriant po 300 mg du kartus per parą dozę arba mažesnę po 400 mg kartą per parą dozę, jeigu prieš nutraukiant gydymą pacientui buvo skiriama mažesnė dozė. Pacientams, kuriems atnaujintas gydymas Tasigna, reikia tirti BCR-ABL transkriptų kiekį kas mėnesį, kol vėl pasiekiamas MMR atsakas, ir vėliau kas 12 savaičių (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems nustatyta Philadelphia chromosomai teigiamos LML lėtinė fazė ir kuriems po ankstesnio gydymo imatinibu skiriant Tasigna buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas (MR4,5)

Atrinktiems pacientams, kuriems diagnozuota lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama (Ph+) LML ir kuriems gydymas Tasigna buvo skiriamas mažiausiai 3 metus, galima svarstyti gydymo nutraukimo galimybę tais atvejais, jeigu prieš pat gydymo nutraukimą mažiausiai vienerius metus buvo nustatomas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas. Gydymo Tasigna nutraukimą turi inicijuoti tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo patirties (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Atitinkamiems pacientams, kuriems buvo nutrauktas gydymas Tasigna, būtina tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma kas mėnesį vienerius metus, vėliau kas

6 savaites antraisiais metais ir paskui kas 12 savaičių. BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti atliekant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, kurie yra validuoti molekulinio atsako lygiui vertinti pagal tarptautinę skalę (TS) ir kurių jautrumas yra bent MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % TS).

Jeigu neskiriant gydymo pacientams prarandamas MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % TS) atsakas (atliekant du tyrimus paeiliui su bent 4 savaičių intervalu nebenustatoma MR4) arba prarandamas didysis molekulinis atsakas (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % TS), būtina atnaujinti gydymą per

4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Gydymą Tasigna reikia atnaujinti skiriant po 300 mg arba po 400 mg du kartus per parą dozę. Pacientams, kuriems atnaujintas gydymas Tasigna, reikia tirti BCR-ABL transkriptų kiekį kas mėnesį, kol vėl pasiekiamas anksčiau buvęs didysis molekulinis atsakas arba vėl nustatomas MR4 atsakas, ir vėliau kas 12 savaičių (žr.

4.4 skyrių).

Dozės koregavimas ar gydymo modifikavimas

Išryškėjus toksiniam hematologiniam poveikiui (pasireiškus neutropenijai, trombocitopenijai), kuris nesusijęs su leukemija, gali prireikti laikinai nutraukti Tasigna skyrimą ir (arba) mažinti vaisto dozę (žr. 1 lentelę).

1 lentelė

Dozės koregavimas, kai yra neutropenija ir trombocitopenija

 

 

 

 

Pirmą kartą diagnozuota

ANS* <1,0 x 109/l ir

1.

Gydymas Tasigna privalo būti

lėtinės fazės LML (po

(arba) trombocitų skaičius

 

nutrauktas ir stebimas kraujo ląstelių

300 mg du kartus per parą)

<50 x 109/l

 

kiekis.

ir

 

 

2.

Gydymas privalo būti atnaujintas

lėtinės fazės LML, jei

 

 

ankstesne doze per 2 savaites, jei

pacientas netoleravo ar jam

 

 

ANS tampa >1,0 x 109/l ir (arba)

buvo nustatytas atsparumas

 

 

trombocitų >50 x 109/l.

imatinibui (po 400 mg du

 

3.

Jei kraujo ląstelių kiekis išlieka

kartus per parą)

 

 

mažas, gali prireikti mažinti dozę iki

 

 

 

 

400 mg vieną kartą per parą.

Akceleracijos fazės LML, jei

ANS* <0,5 x 109/l ir

1.

Gydymas Tasigna privalo būti

pacientas netoleravo ar jam

(arba) trombocitų skaičius

 

nutrauktas ir stebimas kraujo ląstelių

buvo nustatytas atsparumas

<10 x 109/l

 

kiekis.

imatinibui (po 400 mg du

 

2.

Gydymas privalo būti atnaujintas

kartus per parą)

 

 

ankstesne doze per 2 savaites, jei

 

 

 

 

ANS tampa >1,0 x 109/l ir (arba)

 

 

 

 

trombocitų >20 x 109/l.

 

 

 

3.

Jei kraujo ląstelių kiekis išlieka

 

 

 

 

mažas, gali prireikti mažinti dozę iki

 

 

 

 

400 mg vieną kartą per parą.

*ANS – absoliutus neutrofilų skaičius

 

 

Jei pasireiškia kliniškai reikšmingas vidutinio sunkumo ar sunkus nehematologinis toksinis poveikis, gydymą Tasigna būtina nutraukti. Kai šis poveikis išnyksta, galima pradėti skirti po 400 mg vieną kartą per parą. Jei kliniškai būtina, reikia apsvarstyti dozės didinimo galimybę: iki po 300 mg du kartus per parą (pradinė dozė) ligoniams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuotos lėtinės fazės LML, ir iki po 400 mg du kartus per parą galimybę pacientams, kuriems yra lėtinės fazės ar akceleracijos fazės

LML bei kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui.

Padidėjęs serumo lipazės aktyvumas: pasireiškus 3-4 laipsnio serumo lipazės aktyvumo padidėjimui, reikia mažinti vaisto dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba vaisto vartojimą nutraukti. Serumo lipazės aktyvumą reikia tirti kartą per mėnesį arba kai kliniškai indikuotina (žr. 4.4 skyrių).

Padidėjusi bilirubino koncentracija ir kepenų transaminazių aktyvumas: pasireiškus 3-4 laipsnio bilirubino koncentracijos ir kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimui, reikia mažinti vaisto dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba vaisto vartojimą nutraukti. Bilirubino koncentraciją ir kepenų transaminazių aktyvumą reikia tirti kartą per mėnesį arba kai kliniškai indikuotina.

Ypatingosios populiacijos Senyviems pacientams

Maždaug 12% III fazės tyrime dalyvavusių ligonių, kuriems buvo naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML, ir maždaug 30 % klinikiniame II fazės tyrime dalyvavusių pacientų, kuriems buvo lėtinės fazės ar akceleracijos fazės LML bei kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, buvo 65 metų ir vyresni. Svarbesnių vaisto saugumo ir veiksmingumo skirtumų 65 metų ir vyresniems pacientams, lyginant su 18-65 metų asmenimis, nepastebėta.

Inkstų veiklos sutrikimai

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvautų pacientai su sutrikusia inkstų veikla, neatlikta.

Kadangi nilotinibo ir jo metabolitų pro inkstus neišskiriama, inkstų veiklos sutrikimu sergantiems pacientams vaisto klirensas neturėtų sumažėti.

Kepenų veiklos sutrikimai

Sutrikusi kepenų veikla nilotinibo farmakokinetiką veikia nedaug. Pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Tačiau šiems pacientams vaistą reikia skirti atsargiai (žr.

4.4 skyrių).

Širdies sutrikimai

Į atliktus klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, sergantys nekontroliuojama arba svarbia širdies liga (pvz., neseniai įvykus miokardo infarktui, sergantys staziniu širdies nepakankamumu, nestabilia krūtinės angina arba kliniškai reikšminga bradikardija). Pacientams su didesniais širdies sutrikimais reikia laikytis atsargumo (žr. 4.4 skyrių).

Gauta pranešimų apie Tasigna vartojantiems pacientams pasireiškusius padidėjusios bendrojo cholesterolio koncentracijos serume atvejus (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant skirti Tasigna reikia nustatyti, o vėliau po 3 mėnesių ir 6 mėnesių nuo gydymo pradžios bei mažiausiai kasmet skiriant ilgalaikį gydymą reikia ištirti lipidų kiekį.

Gauta pranešimų apie Tasigna vartojantiems pacientams pasireiškusius padidėjusios gliukozės koncentracijos kraujyje atvejus (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant skirti Tasigna ir gydymo metu reikia reguliariai tirti gliukozės kiekį kraujyje.

Vaikų populiacija

Tasigna saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo gimimo iki jaunesnio nei 18 metų amžiaus dar neištirti (žr. 5.1 skyrių). Todėl vaisto nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, kadangi nėra duomenų apie saugumą ir veiksmingumą.

Vartojimo metodas

Tasigna reikia vartoti du kartus per parą su maždaug 12 valandų pertrauka. Vaisto negalima vartoti valgant. Kietąsias kapsules reikia nuryti nepažeistas užgeriant vandeniu. 2 valandas prieš vaisto vartojimą ir mažiausiai vieną valandą po to negalima valgyti jokio maisto.

Jei pacientas kietųjų kapsulių nuryti negali, kiekvienos kietosios kapsulės turinį galima išmaišyti viename arbatiniame šaukštelyje obuolių tyrės (trintų obuolių), kurią būtina nedelsiant suvartoti. Negalima naudoti daugiau kaip vieną arbatinį šaukštelį obuolių tyrės ar kitokį maistą nei obuolių tyrė (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mielosupresija

Skiriant Tasigna gali pasireikšti trombocitopenija, neutropenija ir anemija (3-4 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus). Jų dažniau pasireiškia ligoniams, kuriems yra LML ir kurie netoleruoja ar kuriems nustatytas atsparumas imatinibui, ypač pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė. Gydymo metu pirmuosius 2 mėnesius kas dvi savaites ir vėliau kas mėnesį arba kai kliniškai indikuotina reikia atlikti pilnus kraujo tyrimus. Mielosupresija paprastai buvo grįžtama ir praeidavo laikinai nutraukus gydymą Tasigna ar sumažinus vaisto dozę (žr.

4.2 skyrių).

Pailgėjęs QT intervalas

Įrodyta, kad Tasigna pailgina širdies skilvelių repoliarizacijos laiką, kurį parodo EKG QT intervalas; šis poveikis priklauso nuo vaisto koncentracijos.

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML sergantys po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartoję pacientai, duomenimis, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, kai nusistovėjo pusiausvyrinė vaisto apykaita, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo 6 ms. Nei vienam pacientui QTcF intervalas nebuvo >480 ms. Torsade de pointes epizodų nestebėta.

Klinikinio II fazės tyrimo, kuriame dalyvavo lėtinės ir akceleracijos fazės LML sergantys po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartoję pacientai, kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, duomenimis, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis kai nusistovėjo pastovi vaisto koncentracija kraujyje, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo atitinkamai 5 ms ir 8 ms. >500 ms trukmės QTcF intervalas buvo stebėtas mažiau nei 1 % šių pacientų. Klinikinių tyrimų metu nebuvo stebėta torsade de pointes epizodų.

Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, kai vaisto ekspozicija buvo panaši į ekspoziciją LML sergantiems pacientams, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, lyginant su placebo grupe, buvo 7 ms (CI ± 4 ms). Nė vienam tiriamajam nenustatyta ilgesnio kaip 450 ms QTcF intervalo. Be to, tyrimo metu nepasireiškė jokių kliniškai reikšmingų širdies ritmo sutrikimų. Ypač svarbu, kad tyrimo metu nebuvo stebėta torsade de pointes (praeinančių ar ilgalaikių) epizodų.

QT intervalas gali žymiai pailgėti, kai nilotinibo netinkamai vartojama kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ir (arba) kitais QT intervalo pailgėjimą galinčiais sukelti vaistiniais preparatais, ir (arba) kartu su maistu (žr. skyrių 4.5). Kartu esanti hipokalemija ir hipomagnezemija gali dar labiau sustiprinti šį poveikį. Pailgėjęs QT intervalas gali kelti pavojų pacientų gyvybei.

Tasigna reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra pailgėjęs QT intervalas arba kuriems yra žymi pailgėjusio QT intervalo išsivystymo rizika, tai yra pacientams,

kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas,

kurie serga nekontroliuojamomis arba svarbiomis širdies ligomis, pvz., neseniai įvykusiu miokardo infarktu, staziniu širdies nepakankamumu, nestabilia krūtinės angina arba kliniškai reikšminga bradikardija,

vartojantiems vaistinių preparatų nuo aritmijos ar kitų QT intervalo pailgėjimą galinčių sukelti preparatų. Prieš pradedant skirti Tasigna ir vėliau kai kliniškai būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus dėl galimo vaisto poveikio QTc intervalui bei užregistruoti EKG. Hipokalemiją ir hipomagnezemiją būtina koreguoti prieš paskiriant Tasigna, šiuos rodiklius reikia periodiškai stebėti gydymo metu.

Staigi mirtis

Gauta pranešimų apie nedažnus (nuo 0,1 % iki 1 %) pacientų, kuriems buvo imatinibui atspari ar gydymui juo netolerantiška lėtinės fazės ar akceleracijos fazės LML, anksčiau sirgusių širdies ligomis arba turėjusių reikšmingų širdies ligų rizikos veiksnių, staigios mirties atvejus. Dažnai šie pacientai sirgdavo gretutinėmis ligomis kartu su jau esančiu naviku bei kartu vartodavo vaistinių preparatų. Skilvelių repoliarizacijos pakitimai gali būti įtaką darantys veiksniai. III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota lėtinė fazės LML sergantys pacientai, metu staigios mirties atvejų nebuvo.

Skysčių susilaikymas organizme ir edema

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu pastebėta nedažnų (nuo 0,1 % iki 1 %) sunkių formų skysčių susilaikymo organizme, pavyzdžiui, skysčio susikaupimo pleuros ertmėje, plaučių edemos ir skysčio susikaupimo perikardo ertmėje, atvejų. Apie panašius reiškinius gauta pranešimų ir vaistiniam preparatui patekus į rinką. Reikia atidžiai ištirti nepaaiškinamus greito kūno svorio padidėjimo atvejus. Jeigu vartojant nilotinibo pasireiškia sunkaus skysčių susilaikymo organizme požymių, reikia išsiaiškinti tokį sutrikimą sukėlusias priežastis ir pacientams skirti tinkamą gydymą (žr. 4.2 skyriuje pateikiamus nurodymus apie veiksmus pasireiškus nehematologiniam toksiniam poveikiui).

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Atsitiktinių imčių, III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu bei vaistiniam preparatui patekus į rinką gauta pranešimų apie pasireiškusius širdies ir kraujagyslių sutrikimų reiškinius. Minėto klinikinio tyrimo, kai vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana buvo 60,5 mėnesių, metu pastebėta tokių 3-4-ojo sunkumo laipsnių širdies ir kraujagyslių sutrikimų reiškinių: periferinių arterijų okliuzinė liga (atitinkamai, 1,4 % ir 1,1 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą), išeminė širdies liga (atitinkamai, 2,2 % ir 6,1 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą) bei išeminio tipo galvos smegenų kraujotakos sutrikimas (atitinkamai, 1,1 % ir 2,2 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą). Pacientams reikia nurodyti, kad nedelsdami kreiptųsi į gydytoją tais atvejais, jeigu jiems pasireikštų ūminių širdies ir kraujagyslių sutrikimų požymių ar simptomų. Gydymo Tasigna metu reikia ištirti pacientų širdies ir kraujagyslių sistemos būklę bei stebėti ir aktyviai koreguoti širdies ir kraujagyslių sutrikimų pasireiškimo rizikos veiksnius, remiantis įprastinėmis rekomendacijomis. Siekiant koreguoti širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnius, reikia skirti tinkamą gydymą (žr. 4.2 skyriuje pateikiamus nurodymus apie veiksmus pasireiškus nehematologiniam toksiniam poveikiui).

Hepatito B reaktyvacija

Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai pavartojo BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė.

Prieš pradedant gydymą Tasigna, reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Terapijos laikotarpiu ir kelis mėnesius po terapijos pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas Tasigna, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai (žr. 4.8 skyrių).

Specialios stebėjimo rekomendacijos lėtinės fazės Ph+ LML sergantiems pacientams, kuriems pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas

Tinkamumas nutraukti gydymą

Gydymo nutraukimo galimybė gali būti svarstoma tinkamiems pacientams, kuriems nustatyta tipinių

BCR-ABL transkriptų, e13a2/b2a2 arba e14a2/b3a2, ekspresija. Pacientams, privalo būti nustatyti tipiniai BCR-ABL transkriptai, kad galima būtų tirti BCR-ABL kiekį, įvertinti molekulinio atsako gilumą ir nustatyti galimą molekulinės remisijos praradimą po gydymo Tasigna nutraukimo.

Pacientų, kuriems buvo nutrauktas gydymas, būklės stebėjimas

Atitinkamiems pacientams nutraukus gydymą būtina dažnai tirti BCR-ABL transkriptų kiekį, pasirenkant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, validuotus matuoti molekulinio atsako lygį bent MR4,5 jautrumu (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % TS). BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti prieš gydymo nutraukimą ir po to (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Jeigu nustatomas didžiojo molekulinio atsako (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % TS) praradimas arba patvirtinamas MR4 atsako praradimas (kai atliekant du tyrimus paeiliui su bent 4 savaičių intervalu nebenustatoma MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % TS)), būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Laikotarpiu, kai neskiriama gydymo, gali pasireikšti molekulinis ligos atkrytis, o duomenų apie ilgalaikes pasekmes neturima. Todėl siekiant nustatyti galimą ligos remisijos pabaigą, ypatingai svarbu dažnai tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems atnaujinus gydymą po trijų mėnesių nepavyksta pasiekti MMR atsako, reikia atlikti BCR-ABL kinazės domeno mutacijos tyrimą.

Laboratoriniai tyrimai ir jų rodiklių stebėjimas

Lipidų kiekis kraujyje

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu 1,1 % pacientų, kurie vartojo po 400 mg du kartus per parą nilotinibo dozę, pasireiškė 3-4-ojo sunkumo laipsnių bendrojo cholesterolio koncentracijos padidėjimas; tačiau tokio 3-4-ojo sunkumo laipsnių padidėjimo nebuvo stebėta vartojusiųjų po 300 mg dozę du kartus per parą grupėje (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant skirti Tasigna rekomenduojama nustatyti, o vėliau po 3 mėnesių ir 6 mėnesių nuo gydymo pradžios bei mažiausiai kasmet skiriant ilgalaikį gydymą ištirti lipidų kiekį (žr. 4.2 skyrių). Jeigu reikia skirti HMG-KoA reduktazės inhibitoriaus (lipidų kiekį mažinančio preparato), prieš pradedant šį gydymą perskaitykite 4.5 skyrių, kadangi tam tikri HMG-KoA reduktazės inhibitoriai taip pat metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4 fermentui.

Gliukozės kiekis kraujyje

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu, gydant 400 mg nilotinibo ir 300 mg nilotinibo dozėmis du kartus per parą, atitinkamai, 6,9% ir 7,2% pacientų pasireiškė 3-4-ojo sunkumo laipsnių gliukozės kiekio padidėjimas kraujyje. Prieš pradedant gydymą Tasigna rekomenduojama ištirti gliukozės kiekį kraujyje ir jį stebėti, kai kliniškai reikalinga, gydymo metu (žr. 4.2 skyrių). Jeigu tyrimų rezultatai nepateisina gydymo, tada gydytojas turi laikytis vietinių praktikos standartų ir gydymo rekomendacijų.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Reikia vengti Tasigna skirti kartu su stipriai CYP3A4 slopinančiais vaistiniais preparatais (įskaitant, bet neapsiribojant, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru). Jei būtina gydyti bet kuriuo iš šių preparatų, rekomenduojama, jei įmanoma, gydymą

Tasigna nutraukti (žr. 4.5 skyrių). Jei laikinai gydymo nutraukti negalima, būtina atidžiai stebėti kiekvieną pacientą dėl galimo QT intervalo pailgėjimo (žr. 4.2, 4.5 ir 5.2 skyrius).

Tikėtina, kad Tasigna skiriant kartu su stipriai CYP3A4 indukuojančiais vaistiniais preparatais (pvz., fenitoinu, rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar jonažolės preparatais), nilotinibo ekspozicija gali sumažėti iki kliniškai reikšmingo lygio. Todėl Tasigna gydomiems pacientams reikia skirti alternatyvių vaistinių preparatų, kurie mažiau indukuoja CYP3A4 (žr. 4.5 skyrių).

Maisto poveikis

Maistas didina biologinį nilotinibo prieinamumą. Tasigna negalima vartoti valgant (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius), vaisto reikia gerti praėjus 2 valandoms po valgio. Išgėrus vaisto, mažiausiai vieną

valandą po to negalima valgyti jokio maisto. Reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių ar kitokių maisto produktų, kurie slopina CYP3A4. Jei pacientas kietųjų kapsulių nuryti negali, kiekvienos kietosios kapsulės turinį galima išmaišyti viename arbatiniame šaukštelyje obuolių tyrės, kurią būtina nedelsiant suvartoti. Negalima naudoti daugiau kaip vieną arbatinį šaukštelį obuolių tyrės ar kitokį maistą nei obuolių tyrė (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Sutrikusi kepenų veikla nilotinibo farmakokinetiką veikia nedaug. Pacientams, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų veiklos sutrikimas, pavartojus vienkartinę 200 mg nilotinibo dozę, jo AUC padidėjo, atitinkamai, 35 %, 35 % ir 19 %, palyginus su kontroline tiriamųjų, kurių kepenų funkcija buvo normali, grupe. Numatoma nilotinibo Cmax, nusistovėjus pusiausvyrai, atitinkamai padidėjo 29 %, 18 % ir 22 %. Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurių alanino aminotransferazės (ALT) ir (arba) aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumas kraujyje buvo daugiau nei 2,5 karto (daugiau nei 5 kartus, jei tai susiję su liga) didesnis už viršutinę normos ribą ir

(arba) bendrojo bilirubino koncentracija buvo daugiau nei 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą.

Nilotinibo daugiausia metabolizuojama kepenyse. Todėl kepenų veiklos sutrikimu sergantiems pacientams gali padidėti nilotinibo ekspozicija, šiems pacientams vaisto reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Serumo lipazė

Gydant Tasigna, pastebėta padidėjusios serumo lipazės aktyvumo atvejų. Vaisto rekomenduojama skirti atsargiai pacientams, kuries anksčiau buvo sirgę pankreatitu. Jei padidėja lipazės aktyvumas ir atsiranda su pilvu susijusių simptomų, būtina pertraukti gydymą Tasigna ir apsvarstyti tinkamas diagnozavimo priemones, kad būtų patvirtinta, jog nėra pankreatito.

Visiškas skrandžio pašalinimas

Pacientų, kuriems visiškai pašalintas skrandis, organizme nilotinibo biologinis prieinamumas gali sumažėti (žr. 5.2 skyrių). Šiuos pacientus reikėtų dažniau stebėti.

Auglio irimo sindromas

Dėl galimų auglio irimo sindromo (AIS) atvejų, pradedant vartoti Tasigna pirmiausia rekomenduojamas kliniškai reikšmingos dehidracijos lygio atstatymas ir didelio šlapimo rūgšties kiekio mažinimas (žr. 4.8 skyrių).

Laktozė

Tasigna kietųjų kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jei kliniškai indikuotina, Tasigna gali būti skiriamas kartu su kraujodaros sistemos augimo faktoriais, tokiais kaip eritropoetinas ar su granulocitų kolonijas stimuliuojančiuoju faktoriumi (G-KSF). Jei kliniškai indikuotina, vaistas gali būti skiriamas kartu su hidroksiurėja ar anagrelidu.

Nilotinibo daugiausia metabolizuojama kepenyse, jis taip pat yra daugelio vaistų išstūmimo pompos, P-glikoproteino (P-gp), substratas. Todėl nilotinibo absorbciją ir į sisteminę kraujotaką absorbuoto vaistinio preparato eliminaciją gali įtakoti CYP3A4 ir (ar) P-gp aktyvumą keičiančios medžiagos.

Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti nilotinibo koncentraciją serume

Nilotinibo vartojant kartu su imatinibu (kuris yra metabolizuojams dalyvaujant P-gp ir CYP3A4 ir slopina šių fermentų veiklą), nežymiai slopinamas CYP3A4 ir (arba) P-gp aktyvumas. Imatinibo AUC padidėjo 18 - 39 %, o nilotinibo AUC padidėjo 18 - 40 %. Tikėtina, kad šie pokyčiai nėra reikšmingi klinikai.

Skiriant kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu, nilotinibo ekspozicija sveikiems asmenims padidėjo tris kartus. Todėl nerekomenduojama Tasigna skirti kartu su stipriai CYP3A4 slopinančiais vaistiniais preparatais (įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, vorikonazolą, ritonavirą, klaritromiciną ir telitromiciną) (žr. 4.4 skyrių). Skiriant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais, taip pat gali padidėti nilotinibo ekspozicija. Reikia apsvarstyt galimybę skirti alternatyvių vaistinių preparatų, kurie neslopina ar mažiau slopina CYP3A4.

Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti nilotinibo koncentraciją serume

Stiprus CYP3A4 induktorius rifampicinas nilotinibo Cmax mažina 64 %, o nilotinibo AUC – 80 %. Rifampicino kartu su nilotinibu skirti negalima.

Tikėtina, kad kartu skiriant kitų CYP3A4 indukuojančių vaistinių preparatų (pvz., fenitoino, karbamazepino, fenobarbitalio ir jonažolės preparatų), nilotinibo ekspozicija taip pat gali sumažėti iki kliniškai reikšmingo lygio. Jei pacientams reikia vartoti CYP3A4 induktorių, reikia rinktis alternatyvių vaistinių preparatų, kurie mažiau indukuoja CYP3A4 fermentų aktyvumą.

Nilotinibo tirpumas priklauso nuo pH, preparato tirpumas mažesnis, kai pH reikšmė yra didesnė.

Sveikiems asmenims, kuriems buvo skiriama po 40 mg ezomeprazolo kartą per parą 5 paras, skrandžio pH smarkiai padidėjo, tačiau nilotinibo absorbcija sumažėjo tik nežymiai(Cmax sumažėjo 27 % ir AUC0-∞ sumažėjo 34 %). Prireikus nilotinibą galima vartoti kartu ezomeprazolu ar kitais protonų siurblio inhibitoriais.

Tyrimo su sveikais asmenimis duomenimis, vienkartinę 400 mg Tasigna dozę paskyrus 10 valandų po ir 2 valandas prieš famotidino vartojimą, reikšmingų nilotinibo farmakokinetikos rodiklių pokyčių nepastebėta. Todėl tais atvejais, kai kartu būtina vartoti H2 receptorių blokatorių, jų galima skirti maždaug 10 valandų prieš ir maždaug 2 valandas po Tasigna vartojimo.

To paties anksčiau nurodyto tyrimo duomenimis nustatyta, kad antacidinių preparatų (aliuminio hidroksido, magnio hidroksido ar simetikono) skyrimas 2 valandas prieš arba 2 valandas po vienkartinės 400 mg Tasigna dozės vartojimo taip pat neįtakojo nilotinibo farmakokinetikos rodiklių. Todėl prireikus antacidinių preparatų galima skirti maždaug 2 valandas prieš arba maždaug 2 valandas po Tasigna vartojimo.

Veikliosios medžiagos, kurių koncentracija plazmoje gali pakisti dėl nilotinibo poveikio Tyrimais in vitro nustatyta, kad nilotinibas yra palyginus stiprus CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2D6 ir UGT1A1 inhibitorius. CYP2C9 Ki reikšmė yra mažesnė (Ki = 0,13 mikromolių).

Vienkartinės dozės vaistų tarpusavio sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, vartojantys 25 mg varfarino, jautrų CYP2C9 substratą ir 800 mg nilotinibo, metu varfarino farmakokinetikos rodiklių arba varfarino farmakodinamikos, įvertintos protrombino laiku (PT) ir tarptautiniu sunormintu santykiu (INR), pokyčių nenustatyta. Nuolatinių duomenų nėra. Šis tyrimas rodo, kad nilotinibo ir varfarino kliniškai reikšminga vaistų tarpusavio sąveika yra silpnesnė, kai varfarino dozė yra mažesnė kaip 25 mg. Dėl nuolatinių duomenų stokos, pradėjus gydymą nilotinibu (mažiausiai pirmąsias 2 savaites), rekomenduojama sekti varfarino farmakodinamikos rodiklius (INR arba PT).

LML sergantiems pacientams skiriant po 400 mg nilotinibo dozę du kartus per parą 12 dienų kartu su geriamuoju midazolamu (CYP3A4 substratu), pastarojo sisteminė ekspozicija (AUC ir Cmax) padidėjo atitinkamai 2,6 ir 2,0 kartus. Nilotinibas yra vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorius. Todėl gali padidėti kartu su nilotinibu vartojamų kitų CYP3A4 fermento daugiausia metabolizuojamų vaistų (pvz., tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių) sisteminė ekspozicija. Gali reikėti imtis tinkamų būklės stebėjimo ir dozės koregavimo priemonių kartu su nilotinibu skiriant vaistų, kurie yra CYP3A4 substratai ir kurių terapinės ribos yra siauros (įskaitant, bet neapsiribojant toliau nurodytais vaistiniais preparatais: alfentaniliu, ciklosporinu, dihidroergotaminu, ergotaminu, fentaniliu, sirolimuzu ir takrolimuzu).

Vaistiniai preparatai nuo aritmijos ir kitos QT intervalą galinčios pailginti veikliosios medžiagos Nilotinibo reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra ar gali pasireikšti pailgėjęs QT intervalas, įskaitant pacientus, kurie vartoja vaistinių preparatų nuo aritmijos (pvz., amjodarono, dizopiramido, prokainamido, chinidino ir sotalolio) ar kitų QT intervalą galinčių pailginti vaistinių preparatų (pvz., chlorokvino, halofantrino, klaritromicino, haloperidolio, metadono ir moksifloksacino) (žr.

4.4 skyrių).

Sąveika su maistu

Kartu vartojamas maistas didina Tasigna absorbciją ir biologinį prieinamumą, todėl didėja vaisto koncentracija serume (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius). Reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių ar kitokių maisto produktų, kurie slopina CYP3A4 aktyvumą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo Tasigna metu ir dvi savaites po gydymo pabaigos.

Nėštumas

Duomenų apie nilotinibo vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Tasigna nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti nilotinibu. Skiriant nėštumo metu, nėščiąją reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Jeigu nilotinibo vartojanti moteris galvoja apie pastojimo galimybę, galima apsvarstyti gydymo nutraukimą, atsižvelgiant į 4.2 ir 4.4 skyriuose nurodytus tinkamumo gydymo nutraukimui kriterijus.

Duomenų apie nėštumo atvejus, kai pacientėms mėginama pasiekti ligos remisiją neskiriant gydymo, yra labai nedaug. Jeigu ligos remisijos neskiriant gydymo laikotarpiu planuojamas nėštumas, pacientę būtina informuoti apie galimą poreikį atnaujinti gydymą Tasigna nėštumo metu (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Nežinoma, ar nilotinibas išsiskiria į motinos pieną. Esami toksikologinių tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad nilotinibas išsiskiria į gyvūnų pieną (žr. 5.3 skyrių). Paneigti riziką žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima. Tasigna neturi būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais neparodė poveikio žiurkių patinų ir patelių vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientai, kuriems vartojant vaisto pasireiškia galvos svaigimas, nuovargis, sutrikęs regėjimas ar kitų gebėjimą vairuoti ir saugiai valdyti mechanizmus galinčių įtakoti nepageidaujamų reiškinių, turi susilaikyti nuo šios veiklos tol, kol nepageidaujami reiškiniai neišnyks (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Trumpa saugumo savybių informacija

Toliau pateikti duomenys, atspindintys Tasigna daromą poveikį iš viso 717 pacientų, šio vaisto vartojusių atsitiktinių imčių III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės

Ph+ LML ir po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojantys ligoniai (n=279), bei atviro daugiacentrio II fazės tyrimo, kuriame dalyvavo lėtinės fazės (n=321) ir akceleracijos fazės (n=137) LML sergantys ir rekomenduojamą po 400 mg nilotinibo dozę du kartus per parą vartojantys pacientai, kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, metu. Taip pat pateikiami saugumo duomenys, gauti dviejų gydymo Tasigna nutraukimo tyrimų metu.

Pacientai, kuriems pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML

Ekspozicijos trukmės mediana buvo 60,5 mėnesių (diapazonas 0,1-70,8 mėnesių).

Dažniausios (≥10% atvejų) nehematologinės su vaistinio preparato vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo išbėrimas, niežulys, galvos skausmas, pykinimas, nuovargis, alopecija, mialgija ir viršutinės pilvo dalies skausmas. Dauguma šių reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Rečiau (<10%, bet ≥5% atvejų) pasireiškė vidurių užkietėjimas, odos sausumas, astenija, raumenų spazmai, viduriavimas, artralgija, pilvo skausmas, vėmimas ir periferinė edema; šios reakcijos taip pat buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, pagydomos ir paprastai dėl jų pasireiškimo vaisto dozės mažinti nereikėjo.

Toksinis hematologinis poveikis, kurį reikėjo skubiai gydyti, pasireiškė kaip mielosupresija: trombocitopenija (18%), neutropenija (15%) ir anemija (8%). Biocheminių rodiklių pokyčiai, įvertinti kaip nepageidaujamos reakcijos į vaistą, buvo tokie: padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas (24%), hiperbilirubinemija (16%), padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas (12%), padidėjęs lipazės aktyvumas (11%), padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje (10%), hiperglikemija (4%), hipercholesterolemija (3%) ir hipertrigliceridemija (<1%). Skysčio susikaupimas pleuros ir perikardo ertmėse (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio) pasireiškė, atitinkamai 2% ir <1% pacientų, vartojusių po 300 mg Tasigna du kartus per parą. Kraujavimas iš virškinimo trakto (nepriklausomai nuo priežastinio ryšio) pasireiškė 3% tokių ligonių.

Vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, kai nusistovėjo pusiausvyrinė vaisto apykaita, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo 6 ms. Nei vienam tiriamojo vaistinio preparato vartojusiam pacientui absoliutus QTcF intervalas nebuvo >500 ms. Didesnis kaip 60 ms QTcF padidėjimas nuo pradinio rodmens atsirado <1% tiriamojo vaistinio preparato vartojusių ligonių. Staigios mirties ar torsade de pointes (laikino ar nuolatinio) epizodų nestebėta. Vidutinės kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos (KSIF) sumažėjimo, palyginti su buvusia prieš tyrimą, nestebėta jokiu gydymo laikotarpiu. Gydymo laikotarpiu nei vieno ligonio KSIF nebuvo <45%, o absoliutus KSIF sumažėjimas nebuvo didesnis kaip 15%.

Vaistinio preparato vartojimą dėl vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų nutraukė 10% pacientų.

Pacientai, kuriems yra lėtinės fazės ar akceleracijos fazės LML, kai pacientai buvo atsparūs gydymui initinibu ar šio vaisto netoleravo

Toliau pateikiami atviro daugiacentrio II fazės klinikinio tyrimo, kurio metu Tasigna vartojo

458 pacientai, duomenys. Pacientai netoleruojantys ar rezistentiški gydymui imatinibu ir sirgę lėtinės fazės LML (n=321) ir akceleracijos fazės LML (n=137) buvo gydyti rekomenduojama 400 mg doze du kartus per parą.

Dažniausios (≥10%) nehematologinės su vaisto vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo bėrimas, niežulys, pykinimas, nuovargis, galvos skausmas, vėmimas, mialgija, obstipacija ir diarėja. Dauguma šių reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Alopecija, raumenų spazmai, sumažėjęs apetitas, artralgija, pilvo skausmas, kaulų skausmas, periferinė edema, asternija, viršutinės pilvo dalies skausmas, odos sausumas, eritema ir galūnių skausmas pasireiškė rečiau (<10%, bet ≥5% atvejų) ir šios reakcijos taip pat buvo lengvos ar vidutinio sunkumo (1 ar 2 laipsnio). Dėl su vaisto vartojimu susijusių neigiamų reakcijų, gydymą nutraukė 16 % lėtinės fazės ir 10 % akceleracijos fazės sergančių pacientų.

Toksinis-hematologinis poveikis pasireiškė kaip mielosupresija: trombocitopenija (31 %), neutropenija (17 %) ir anemija (14 %). Skysčio susikaupimas pleuros ir perikardo ertmėse, taip pat skysčių susilaikymo komplikacijų pasireiškė mažiau nei 1 % Tasigna gydytų pacientų. Širdies nepakankamumas stebėtas <1 % pacientų. Kraujavimo iš virškinimo trakto ir CNS hemoragijos atvejų pasireiškė atitinkamai 1 % ir <1 % pacientų.

Ilgesnis nei 500 ms QTcF intervalas stebėtas mažiau nei 1 % pacientų. Torsade de pointes (praeinančių ar ilgalaikių) epizodų stebėta nebuvo.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal jų pasireiškimo dažnį, naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, gautos Tasigna klinikinių tyrimų metu

Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos (išskyrus laboratorinių tyrimų pokyčius), kurios registruotas indikacijas pagrindžiančių klinikinių tyrimų metu pasireiškė mažiausiai 5 % Tasigna gydytų pacientų, pateikiamos 2 lentelėje.

2 lentelė Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos (pasireiškusios ≥5 % visų pacientų)*

 

Pirmą kartą diagnozuota

LML-LF ir LML-AF, jei pacientas netoleravo

 

 

LML-LF

ar jam buvo nustatytas atsparumas imatinibui

 

Po 300 mg du kartus per parą

 

Po 400 mg du kartus per parą

 

 

 

n=279

 

 

 

n=458

 

 

 

60 mėnesių duomenys

 

24 mėnesių duomenys

 

 

 

 

 

 

 

 

LML-

LML-

Organų

Dažnis

Visų

3-4 laipsni

Dažnis

Visų

3-4 laipsni

LF

AF

sistemų klasė/

 

sunkum

o

 

sunkum

o

n=321

n=137

Nepageidaujam

 

o

 

 

o

 

a reakcija

 

laipsnių

 

 

laipsnių

 

laipsni

laipsni

 

 

 

 

 

 

 

o

o

 

 

%

%

 

%

%

%

%

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Sumažėjęs

Dažni

Dažni

<1

<1

apetitas**

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Galvos

Labai

Labai

<1

skausmas

dažni

 

 

dažni

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Pykinimas

Labai

 

<1

Labai

<1

<1

<1

 

dažni

 

 

 

dažni

 

 

 

 

Vidurių

Dažni

 

Labai

<1

<1

užkietėjimas

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

Viduriavimas

Dažni

 

<1

Labai

<1

 

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

Vėmimas

Dažni

 

Labai

<1

<1

 

 

 

 

 

dažni

 

 

 

 

Viršutinės pilvo

Labai

 

Dažni

<1

<1

dalies skausmas

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

Pilvo skausmas

Dažni

 

Dažni

<1

<1

<1

Dispepsija

Dažni

 

Dažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Išbėrimas

Labai

 

<1

Labai

 

dažni

 

 

 

dažni

 

 

 

 

Niežulys

Labai

 

<1

Labai

<1

<1

 

dažni

 

 

 

dažni

 

 

 

 

Alopecija

Labai

 

Dažni

 

dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos sausumas

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eritema

Dažni

 

Dažni

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

 

Mialgija

Labai

 

<1

Labai

<1

<1

<1

 

dažni

 

 

 

dažni

 

 

 

 

Raumenų

Dažni

 

Dažni

<1

<1

spazmai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Artralgija

Dažni

 

<1

Dažni

<1

Kaulų

Dažni

 

Dažni

<1

<1

skausmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Galūnių

Dažni

 

<1

Dažni

<1

<1

<1

skausmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

Nuovargis

Labai

 

Labai

<1

 

dažni

 

 

 

dažni

 

 

 

 

Astenija

Dažni

 

<1

Dažni

<1

<1

Periferinė

Dažni

 

Dažni

edema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Procentiniai dydžiai šioje lentelėje suapvalinti iki sveikųjų skaičių. Tačiau siekiant įvertinti mažiausiai 5% nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnį ir jas suklasifikuoti pagal dažnių kategorijas, naudoti procentiniai dydžiai vienos dešimtosios tikslumu.

**Taip pat įskaitant anoreksiją.

Registruotas indikacijas pagrindžiančių klinikinių tyrimų metu Tasigna gydytiems pacientams pasireiškė toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų, kurių dažnis buvo mažesnis nei 5 %. Taip pat pateikiamos labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su pakitusiais laboratorinių tyrimų rodmenimis, kurios nebuvo įtrauktos į 2 lentelę. Šios nepageidaujamos reakcijos įtrauktos remiantis jų reikšmingumu klinikai.

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: folikulitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija (įskaitant faringitą, nazofaringitą, rinitą). Nedažni: pneumonija, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, bronchitas, herpes viruso infekcija, kandidamikozė (įskaitant burnos kandidamikozę).

Dažnis nežinomas: sepsis, poodinis abscesas, išangės srities abscesas, furunkulas, pėdos grybelinė infekcija (tinea pedis), hepatito B reaktyvacija.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Dažni: odos papiloma.

Dažnis nežinomas: burnos ertmės papiloma, paraproteinemija.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: leukopenija, eozinofilija, febrili neutropenija, pancitopenija, limfopenija.

Nedažni: trombocitemija, leukocitozė.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: padidėjęs jautrumas.

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni: hipertirozė, hipotirozė.

Dažnis nežinomas: antrinis hiperparatiroidizmas, tiroiditas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni: hipofosfatemija (įskaitant sumažėjusią fosforo koncentraciją kraujyje).

Dažni: elektrolitų pusiausvyros nebuvimas (įskaitant hipomagnezemiją, hiperkalemiją, hipokalemiją, hiponatremiją, hipokalcemiją, hiperkalcemiją hiperfosfatemija), cukrinis diabetas, hiperglikemija, hipercholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija.

Nedažni: dehidracija, padidėjęs apetitas, podagra, dislipidemija. Dažnis nežinomas: hiperurikemija, hipoglikemija.

Psichikos sutrikimai

Dažni: depresija, nemiga, nerimas.

Dažnis nežinomas: dezorientacija, sumišimo būklė, amnezija, disforija.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos svaigimas, periferinė neuropatija, hipoestezija, parestezija.

Nedažni: intrakraninė kraujosruva, išeminis insultas, praeinantis smegenų išemijos priepuolis, galvos smegenų infarktas, migrena, sąmonės netekimas (įskaitant apalpimą), tremoras, dėmesio sutrikimas, hiperestezija.

Dažnis nežinomas: galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, smegenų edema, optinis neuritas, letargija, dizestezija, neramių kojų sindromas.

Akių sutrikimai

Dažni: akies hemoragija, periorbitinė edema, akies niežulys, konjunktyvitas, akies sausumas (įskaitant kseroftalmiją).

Nedažni: pablogėjęs matymas, neryškus matymas, junginės kraujavimas, sumažėjęs regos aštrumas, akies voko edema, fotopsija, hiperemija (odenos, junginės, akies), akies sudirginimas.

Dažnis nežinomas: papilos edema, chorioretinopatija, dvejinimasis, šviesos baimė, akies patinimas, blefaritas, akies skausmas, alerginis konjunktyvitas, akies paviršiaus liga.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni: galvos svaigimas.

Dažnis nežinomas: sutrikusi klausa, ausies skausmas, spengimas.

Širdies sutrikimai

Dažni: stenokardija, aritmija (įskaitant atroventrikulinį bloką, širdies plazdėjimą, ekstrasistoles, tachikardiją, prieširdžių fibriliaciją, bradikardiją), stiprus bei greitas širdies plakimas, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje.

Nedažni: širdies nepakankamumas, miokardo infarktas, vainikinių arterijų liga, širdies ūžesys, širdiplėvės eksudacija, cianozė.

Dažnis nežinomas: sutrikusi skilvelių funkcija, perikarditas, išmetimo frakcijos sumažėjimas.

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: hipertenzija, paraudimas, periferinių arterijų stenozė.

Nedažni: hipertenzinė krizė, periferinių arterijų okliuzinė liga, protarpinis šlubumas, galūnių arterijų stenozė, hematoma, arteriosklerozė.

Dažnis nežinomas: hemoraginis šokas, hipotenzija, trombozė.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: dusulys, dusulys fizinio krūvio metu, epistazė, kosulys, disfonija.

Nedažni: plaučių edema, skysčio susikaupimas pleuros ertmėje, intersticinė plaučių liga, pleuritinis skausmas, pleuritas, ryklės ir gerklų skausmas, ryklės sudirginimas.

Dažnis nežinomas: plaučių hipertenzija, sunkus alsavimas, burnos ertmės ir ryklės skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pankreatitas, nemalonus pojūtis pilve, pilvo distencija, disgeuzija, meteorizmas. Nedažni: kraujavimas iš virškinimo trakto, melena, burnos gleivinės išopėjimas, gastroezofaginis refliuksas, stomatitas, stemplės skausmas, burnos sausumas, gastritas, dantų jautrumas.

Dažnis nežinomas: virškinimo trakto opos perforacija, retroperitoninis kraujavimas, vėmimas krauju, skrandžio opa, opinis ezofagitas, dalinis žarnų nepraeinamumas, enterokolitas, hemorojus, stemplinės angos išvarža, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, gingivitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni: hiperbilirubinemija (įskaitant padidėjusią bilirubino koncentraciją kraujyje). Dažni: kepenų funkcijos sutrikimas.

Nedažni: toksinis poveikis kepenims, toksinis hepatitas, gelta.

Dažnis nežinomas: cholestazė, hepatomegalija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: naktinis prakaitavimas, egzema, dilgėlinė, sustiprėjęs prakaitavimas, kraujosruvos, spuogai, dermatitas (įskaitant alerginį, eksfoliacinį ir į aknę panašų dermatitą).

Nedažni: eksfoliacinis bėrimas, vaisto sukelta erupcija, odos skausmas, ekchimozė, veido patinimas. Dažnis nežinomas: daugiaformė eritema, mazginė eritema, odos opa, delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, petechijos, padidėjęs jautrumas šviesai, pūslės, odos cistos, riebalinių liaukų hiperplazija, odos atrofija, odos spalvos pokytis, odos eksfoliacija, odos hiperpigmentacija, odos spalvos pokytis, hiperkeratozė, psoriazė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: krūtinės ląstos skausmas, kaulų ir raumenų skausmas, nugaros skausmas, pilvo šono skausmas, kaklo skausmas, raumenų silpnumas.

Nedažni: raumenų ir skeleto sąstingis, sąnarių patinimas. Dažnis nežinomas: artritas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni: poliakiurija.

Nedažni: dizurija, nenumaldomas noras šlapintis, dažnas naktinis šlapinimasis.

Dažnis nežinomas: inkstų nepakankamumas, hematurija, šlapimo nelaikymas, chromaturija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: krūties skausmas, ginekomastija, sutrikusi erekcija.

Dažnis nežinomas: sukietėjimas krūtyje, menoragija, spenelių patinimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: krūtinės skausmas (įskaitant ne širdies sutrikimų sukeltą krūtinės skausmą), skausmas, karščiavimas, nemalonus pojūtis krūtinėje, negalavimas.

Nedažni: veido edema, gravitacinė edema, į gripą panašūs simptomai, peršalimas, kūno temperatūros pokyčių, įskaitant karščio pojūtį ir šalčio pojūtį, jausmas.

Dažnis nežinomas: lokali edema.

Tyrimai

Labai dažni: padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas, padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas, padidėjęs lipazės aktyvumas, padidėjęs lipoproteinų cholesterolio (įskaitant mažo tankio ir didelio tankio lipoproteinus) kiekis, padidėjęs bendrojo cholesterolio kiekis, padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje.

Dažni: sumažėjęs hemoglobino kiekis, padidėjęs amilazės, šarminės fosfatazės, gama gliutamiltransferazės, kreatinino fosfokinazės aktyvumas, sumažėjęs arba padidėjęs kūno svoris, padidėjęs insulino kiekis kraujyje, sumažėjęs globulinų kiekis.

Nedažni: padidėjęs laktato dehidrogenazės aktyvumas, sumažėjusi gliukozės kiekis kraujyje, padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje.

Dažnis nežinomas: padidėjęs troponinas, padidėjusi bendrojo bilirubino koncentracija, sumažėjęs insulino kiekis kraujyje, sumažėjęs insulino C-peptido kiekis kraujyje, padidėjęs parathormono kiekis kraujyje.

Kliniškai reikšmingai ar stipriai pakitę laboratorinių įprastinių kraujo ir biocheminių tyrimų rodikliai pateikiami 3 lentelėje.

3 lentelė 3-4 laipsnio laboratorinių tyrimų pakitimai*

 

Pirmą kartą

LML-LF ir LML-AF, jei

 

diagnozuota LML-

pacientas netoleravo ar jam

 

LF

buvo nustatytas atsparumas

 

Po 300 mg du

imatinibui

 

kartus per parą

Po 400 mg du kartus per

 

 

 

parą

 

 

LML-LF

 

LML-AF

 

n=279

n=321

 

n=137

 

(%)

(%)

 

(%)

Hematologiniai rodikliai

 

 

 

 

Mielosupresija

 

 

 

 

- Neutropenija

 

- Trombocitopenija

 

- Anemija

 

Biocheminių tyrimų rodikliai

 

 

 

 

- Padidėjusi kreatinino koncentracija

 

<1

- Padidėjęs lipazės aktyvumas

 

- Padidėjęs SGOT (AST) aktvumas

 

- Padidėjęs SGPT (ALT) aktyvumas

 

- Hipofosfatemija

 

- Padidėjusi bendrojo bilirubino

 

koncentracija

 

 

 

 

 

 

- Padidėjusi gliukozės koncentracija

 

- Padidėjusi bendrojo chlolesterolio

**

 

**

koncentracija

 

 

 

 

 

- Padidėjusi trigliceridų koncentracija

**

 

**

*Šioje lentelėje procentiniai dydžiai pateikti vienos dešimtosios tikslumu ir suapvalinti iki sveikųjų skaičių.

**Rodikliai netirti.

Gydymo nutraukimas lėtinės fazės Ph+ LML sergantiems pacientams, kuriems buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas

Nutraukus gydymą Tasigna, kai norima pasiekti remisiją neskiriant gydymo (angl. treatment-free remission – TFR), pacientams gali dažniau nei iki gydymo nutraukimo pasireikšti skeleto ir raumenų sutrikimų simptomų, pvz., raumenų skausmas, galūnių skausmas, sąnarių skausmas, kaulų skausmas, nugaros skausmas ar skeleto ir raumenų skausmas.

II fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės Ph+ LML sirgę pacientai (N=190), metu per metus nuo gydymo Tasigna nutraukimo skeleto ir raumenų sutrikimų simptomų pasireiškė 24,7% pacientų, palyginus su 16,3% dažniu, nustatytu per paskutiniuosius

Tasigna vartojimo metus.

II fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo lėtinės fazės Ph+ LML sirgę pacientai, vartoję Tasigna ir anksčiau gydyti imatinibu (N=126), metu per metus nuo gydymo nutraukimo skeleto ir raumenų sutrikimų simptomų pasireiškė 42,1% pacientų, palyginus su 14,3% dažniu, nustatytu per paskutiniuosius Tasigna vartojimo metus.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Staigi mirtis

Tasigna klinikinių tyrimų ir (arba) paskutinės vilties vaistų vartojimo programų metu pacientams, sirgusiems lėtinės fazės ir akceleracijos fazės LML, kurie netoleravo gydymo initinibu ar buvo jam atsparūs ir anksčiau sirgo širdies ligomis arba turėjo reikšmingų širdies ligų rizikos veiksnių, nustatyta nedažnų (nuo 0,1 % iki 1 %) staigios mirties atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Hepatito B reaktyvacija

Pranešta kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių).

Po vaisto pateikimo į rinką

Žemiau nurodytos nepageidaujamos reakcijos gautos iš spontaninių pranešimų po Tasigna patekimo į rinką, literatūros, išplėstinių gydymo programų ir tebevykstančių klinikinių tyrimų. Kadangi šios reakcijos registruotos savanoriškai neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su nilotinibo vartojimu.

Reti: gauta pranešimų apie auglio irimo sindromą pacientams, vartojusiems Tasigna.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Gauta pavienių pranešimų apie tyčinio nilotinibo perdozavimo atvejus, kai buvo išgertas nenustatytas kiekis Tasigna kietųjų kapsulių kartu su alkoholiu ir kitais vaistiniais preparatais. Preparato perdozavus pasireiškė neutropenija, vėmimas ir mieguistumas. EKG pokyčių ar toksinio poveikio kepenims atvejų nepranešta. Pranešimuose buvo nurodyta, kad pacientai pasveiko.

Perdozavusį vaisto pacientą reikia stebėti ir skirti atitinkamą simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Antinavikiniai vaistai, proteinkinazės inhibitoriai, ATC kodas – L01XE08

Nilotinibas yra stiprus tiek ląstelių linijų, tiek pirminių Philadelphia chromosomai teigiamų leukeminių ląstelių BCR-ABL onkoproteino ABL tirozino kinazės inhibitorius. Preparatas stipriai prisijungia prie ATF-prijungimo vietos ir tokiu būdu stipriai slopina pirmines BCR-ABL teigiamas naviko ląsteles bei išlieka aktyvus prieš 32 iš 33 imatinibui rezistentiškų mutantinių BCR-ABL formų. Dėl tokio biocheminio poveikio nilotinibas selektyviai slopina ląstelių linijų ir pirminių Philadelphia chromosomai teigiamų LML sergančių pacientų leukeminių ląstelių proliferaciją bei paskatina jų apoptozę. Tiriant LML pelių modelius nustatyta, kad geriamojo nilotinibo vartojimas palengvina vėžio simptomus ir pailgina išgyvenamumą.

Nilotinibas mažai veikia ar visiškai neveikia daugelio kitų tirtų proteinkinazių aktyvumo, įskaitant Src, tačiau išskyrus PDGF, KIT ir Ephrin receptorių kinazes; pastarąsias slopina tokia nilotinibo koncentracija, kuri pasiekiama rekomenduojamomis terapinėmis geriamosiomis dozėmis gydant LML (žr. 4 lentelę).

4 lentelė Nilotinibo poveikis kinazių aktyvumui (fosforilinimas IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Pirmą kartą diagnozuotos lėtinės fazės LML klinikiniai tyrimai

Buvo atliktas atviras daugiacentris atsitiktinių imčių III fazės tyrimas, kuriuo siekta nustatyti nilotinibo veiksmingumą (poveikį lyginant su imatinibo poveikiu). Tyrime dalyvavo 846 suaugę pacientai, kuriems buvo pirmą kartą nustatyta citogenetiniu tyrimu patvirtinta lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama lėtinė mieloleukemija (LML). Ligoniams diagnozė buvo nustatyta ne daugiau kaip prieš šešis mėnesius, pacientai nebuvo gydyti (išskyrus gydymą hidroksikarbamidu ir/ar anagrelidu). Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 1:1:1 buvo suskirstyti į grupes, kurių kiekviena vartojo atitinkamai a po 300 mg nilotinibo du kartus per parą (n=282), po 400 mg nilotinibo du kartus per parą (n=281) arba 400 mg imatinibo kartą per parą (n=283). Suskirstymas atsitiktiniu būdu buvo stratifikuotas pagal Sokal rizikos skalę diagnozės nustatymo metu.

Pradinės trijų gydymo grupių pacientų charakteristikos buvo panašios. Abiejose gydymo nilotinibu grupėse ligonių amžiaus mediana buvo 47 metai, gydymo imatinibu grupėje - 46 metai, 12,8% po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 10,0% po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir 12,4% 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusių pacientų buvo 65 arba vyresni. Į tyrimą buvo įtraukta šiek tiek daugiau vyrų nei moterų (56,0% po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 62,3% po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir 55,8% 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusių pacientų). Daugiau kaip 60% pacientų buvo baltaodžiai, 25% ligonių buvo azijiečiai.

Pirminių duomenų analizė buvo atlikta, kai visi 846 pacientai baigė 12 mėnesių gydymą (arba nutraukė jį anksčiau). Vėlesnės analizės atliktos, kai pacientai baigė 24, 36, 48, 60 ir 72 mėnesių gydymą (arba nutraukė jį anksčiau). Gydymo trukmės mediana nilotinibo tiriamosiose grupėse ir 64 mėnesių imatinibo grupėse buvo maždaug 70 mėnesių. Suvartotos dozės mediana po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių ligonių grupėje buvo 593 mg per parą, po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje - 772 mg per parą, 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusių pacientų grupėje - 400 mg per parą. Šiuo metu tyrimas dar tęsiamas.

Pagrindinė vertinamoji veiksmingumo baigtis buvo pagrindinis molekulinis atsakas (angl. major molecular response - MMR) per 12 mėnesių. MMR buvo laikomas BCR-ABL/ABL% ≤0,1% pagal tarptautinę skalę (TS), išmatuotas naudojant RQ-PCR (atitinka ≥3 log BCR-ABL transkripto sumažėjimą nuo standartizuoto pradinio rodmens). MMR dažnis po 12 mėnesių buvo statistiškai reikšmingai didesnis po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje, palyginti su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiais ligoniais (44,3% ir 22,3%, p<0,0001). Be to, MMR dažnis po 12 mėnesių po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje buvo reikšmingai didesnis, palyginti su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiais ligoniais (42,7% ir

22,3%, p<0,0001).

MMR dažnis po 3, 6, 9 ir 12 mėnesių buvo 8,9%, 33,0%, 43,3% ir 44,3% po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje, 5,0%, 29,5%, 38,1% ir 42,7% po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių ligonių grupėje 0,7%, 12,0%, 18,0% ir 22,3% 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusių pacientų grupėje.

MMR dažnis po 12, 24, 36, 48, 60 ir 72 mėnesių pateikiamas 5 lentelėje.

5 lentelė

MMR dažnis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

Tasigna

Imatinibas

 

 

po 300 mg du kartus

po 400 mg du kartus

400 mg kartą per

 

 

per parą

per parą

parą

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

(%)

(%)

(%)

MMR po 12 mėnesių

 

 

 

Atsakas (95% PI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR po 24 mėnesių

 

 

 

Atsakas (95% PI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR po 36 mėnesių2

 

 

 

Atsakas (95% PI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR po 48 mėnesių3

 

 

 

Atsakas (95% PI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR po 60 mėnesių4

 

 

 

Atsakas (95% PI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR po 72 mėnesių5

 

 

 

Atsakas (95% PI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testo atsako dažnio p reikšmė (palyginus su 400 mg imatinibo vartojusių pacientų duomenimis) <0,0001.

2Tik tiems pacientams, kuriems tam tikru vertinimo laikotarpiu buvo nustatytas MMR atsakas, gydymas tuo laikotarpiu buvo vertinamas kaip veiksmingas. Iš viso 199 (35,2%) iš visų pacientų nebuvo galima nustatyti MMR atsako po 36 mėnesių (87 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po

300mg du kartus per parą, ir 112 imatinibo vartojusių pacientų), kadangi buvo neatlikti ar neįvertinami PGR tyrimai (n=17), iš pradžių nustatyti netipiški genų transkriptai (n=7) arba pacientai nutraukė preparato vartojimą prieš 36 mėnesių vertinimo laikotarpį (n=175).

3Tik tiems pacientams, kuriems tam tikru vertinimo laikotarpiu buvo nustatytas MMR atsakas, gydymas tuo laikotarpiu buvo vertinamas kaip veiksmingas. Iš viso 305 (36,1%) iš visų pacientų nebuvo galima nustatyti MMR atsako po 48 mėnesių (98 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po

300mg du kartus per parą, 88 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po 400 mg du kartus per parą, ir

119imatinibo vartojusių pacientų), kadangi buvo neatlikti ar neįvertinami polimerazės grandinės reakcijos (PGR) tyrimai (n=18), iš pradžių nustatyti netipiški genų transkriptai (n=8) arba pacientai nutraukė preparato vartojimą prieš 48 mėnesių vertinimo laikotarpį (n=279).

4Tik tiems pacientams, kuriems tam tikru vertinimo laikotarpiu buvo nustatytas MMR atsakas, gydymas tuo laikotarpiu buvo vertinamas kaip veiksmingas. Iš viso 322 (38,1%) iš visų pacientų nebuvo galima nustatyti MMR atsako po 60 mėnesių (99 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po

300mg du kartus per parą, 93 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po 400 mg du kartus per parą, ir

130 imatinibo vartojusių pacientų), kadangi buvo neatlikti ar neįvertinami PGR tyrimai (n=9), iš pradžių nustatyti netipiški genų transkriptai (n=8) arba pacientai nutraukė vaistinio preparato vartojimą prieš 60 mėnesių vertinimo laikotarpį (n=305).

5 Tik tiems pacientams, kuriems tam tikru vertinimo laikotarpiu buvo nustatytas MMR atsakas, gydymas tuo laikotarpiu buvo vertinamas kaip veiksmingas. Iš viso 395 (46,7%) iš visų pacientų nebuvo galima nustatyti MMR atsako po 72 mėnesių (130 pacientų, kurie vartojo nilotinibo po

300 mg du kartus per parą, 110 pacientams, kurie vartojo nilotinibo po 400 mg du kartus per parą, ir

155 imatinibo vartojusių pacientų), kadangi buvo neatlikti ar neįvertinami polimerazės grandinės reakcijos (PGR) tyrimai (n=25), iš pradžių nustatyti netipiški genų transkriptai (n=8) arba pacientai nutraukė preparato vartojimą prieš 72 mėnesių vertinimo laikotarpį (n=362).

MMR dažniai skirtingais vertinimo laikotarpiais (įskaitant pacientus, kuriems gydymas buvo veiksmingas, t. y., pasiektas MMR atsakas prieš šiuos vertinimo laikotarpius ar jų metu) pateikiami kumuliacinio MMR atsako dažnio paveiksle (žr. 1 pav.).

1 paveikslas Kumuliacinis MMR atsako dažnis

 

Tasigna po 300 mg 2xd (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna po 400 mg 2xd (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xd (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 6 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 4 metų

 

Iki 5 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dažnis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 2 metų

Iki 3 metų

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atsako

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

Iki 1 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

67%;

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

MMR

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumuliacinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas nuo randomizacijos (mėnesiais)

Visose Sokal rizikos grupėse visais vertinimo laikotarpiais MMR atsako dažnis buvo pastoviai didesnis abejose nilotinibo vartojusiųjų grupėse, lyginant su imatinibo vartojusiųjų grupe.

Atlikus retrospektyvinę duomenų analizę nustatyta, kad 91% (234 iš 258) pacientų, vartojusių nilotinibo po 300 mg du kartus per parą, po 3 gydymo mėnesių buvo pasiektas BCR-ABL kiekis ≤10%, lyginant su 67% (176 iš 264) pacientų, kurie vartojo imatinibo 400 mg kartą per parą. Pacientams, kuriems po 3 gydymo mėnesių buvo pasiektas BCR-ABL kiekis ≤10%, nustatytas geresnis bendrojo išgyvenimo po 72 mėnesių rodiklis, lyginant su tais pacientais, kuriems nebuvo pasiektas šis molekulinio atsako lygis (atitinkamai, 94,5% ir 77,1% [p=0,0005]).

Remiantis laiko iki pirmojo MMR pasireiškimo Kaplan-Meier analize nustatyta, kad MMR pasiekimo tikimybė įvairiais laiko momentais buvo didesnė ir po 300 mg, ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių ligonių grupėje, palyginti su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiais ligoniais

(RS=2,17, stratifikuoto log-rank p<0,0001, lyginant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius, bei RS=1,88, stratifikuoto log-rank p<0,0001, lyginant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius).

Pacientų, kuriems pasiektas molekulinis atsakas ≤0,01% ir ≤0,0032% pagal tarptautinę skalę (TS) skirtingais vertinimo laikotarpiais, dalis nurodyta 6 lentelėje, o pacientų, kuriems pasiektas molekulinis atsakas ≤0,01% ir ≤0,0032% pagal tarptautinę skalę (TS), reikšmės skirtingais vertinimo laikotarpiais pateikiamos 2 ir 3 paveiksluose. Molekulinis atsakas ≤0,01% ir ≤0,0032% pagal TS atitinka BCR-ABL transkriptų ≥4 log sumažėjimą ir ≥4,5 log sumažėjimą nuo standartizuotų pradinių reikšmių.

6 lentelė Pacientų, kuriems pasiektas molekulinis atsakas ≤0,01% (4 log sumažėjimas) ir ≤0,0032% (4,5 log sumažėjimas), dalys

 

 

Tasigna

 

Tasigna

Imatinibas

 

po 300 mg du kartus per

po 400 mg du kartus per

400 mg kartą per parą

 

 

parą

 

parą

 

n=283

 

 

n=282

 

n=281

 

(%)

 

 

(%)

 

(%)

 

 

 

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

Po 12 mėnesių

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Po 24 mėnesių

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Po 36 mėnesių

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Po 48 mėnesių

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Po 60 mėnesių

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Po 72 mėnesių

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

2 paveikslas

Molekulinio atsako ≤0,01% (4-log sumažėjimas) kumuliacinis dažnis

 

 

 

mas)

 

Tasigna 300 mg 2xd (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2xd (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xd (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

sumažėji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 5 metų

 

Iki 6 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

67%; P < 0,0001

atsako ≤0,01% (4-log

kumuliacinis dažnis,

 

 

 

 

 

 

Iki 4 metų

 

66%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 3 metų

56%; P < 0,0001

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 2 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 1 metų

39%; P < 0,0001

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Molekulinio

 

 

 

 

33%;

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas nuo randomizacijos (mėnesiais)

3 paveikslas Molekulinio atsako ≤0,0032% (4,5 log sumažėjimas) kumuliacinis dažnis

Tasigna 300 mg 2xd (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2xd (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xd (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 6 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 5 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 4 metų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

Iki 3 metų

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iki 2 metų

32%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

Iki 1 metų

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

31%

 

 

11%; P < 0,0001

 

 

 

P = 0,0002

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

log(4,5≤0,0032%atsakoMolekulinio dažniskumuliacinissumažėjimas)%,

1%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0006

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas nuo randomizacijos (mėnesiais)

Remiantis Kaplan-Meier pirmojo MMR atsako trukmės analizės duomenimis, pacientų, kuriems MMR atsakas išliko 72 mėnesius, dalis tų pacientų, kuriems buvo pasiektas MMR atsakas, tarpe buvo

92,5% (95% PI: 88,6-96,4%) po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusiųjų grupėje, 92,2% (95% PI: 88,5-95,9%) po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusiųjų grupėje ir 88,0% (95% PI: 83,0-93,1%) 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiųjų grupėje.

Visiškas citogenetinis atsakas (angl. complete cytogenetic response – CCyR) buvo apibūdinamas kaip 0% Ph+ metafazių kaulų čiulpų ląstelėse, įvertinus ne mažiau kaip 20 metafazių. Geriausias CCyR dažnis po 12 mėnesių (įskaitant pacientus, kurie pasiekė CCyR 12 mėnesį ar anksčiau kaip ligoniai, kuriems pasireiškė atsakas) buvo statistiškai reikšmingai didesnis ir po 300 mg, ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėje, palyginti su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiais ligoniais (žr. 7 lentelę).

CCyR dažnis per 24 mėnesius (įskaitant pacientus, kuriems CCyR pasiektas tiriant po 24 mėnesių arba anksčiau) buvo statistiškai reikšmingai didesnis tiek po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, tiek po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusių pacientų grupėse, lyginant su 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiųjų grupe.

7 lentelė

Geriausias visiškas citogenetinis atsakas (CCyR)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

Tasigna

Glivec

 

 

(nilotinibas)

(nilotinibas)

(imatinibas)

 

 

Po 300 mg du

Po 400 mg du

400 mg kartą per

 

 

kartus per parą

kartus per parą

rarą

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

(%)

(%)

(%)

Per 12 mėnesių

 

 

 

Atsakas (95% PI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Atsako nebuvimas

19,9

22,1

35,0

CMH* testo atsako dažnio p

<0,0001

0,0005

 

rodmuo (palyginti su kartą per parą

 

 

 

400 mg imatinibo vartojusių

 

 

 

pacientų duomenimis)

 

 

 

Per 24 mėnesius

 

 

 

Atsakas (95% PI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Atsako nebuvimas

13,1

15,3

23,0

CMH* testo atsako dažnio p

0,0018

0,0160

 

rodmuo (palyginti su kartą per parą

 

 

 

400 mg imatinibo vartojusių

 

 

 

pacientų duomenimis)

 

 

 

Remiantis Kaplan-Meier analizės duomenimis, pacientų, kuriems atsakas išliko 72 mėnesiams, dalis tų pacientų, kuriems buvo pasiektas CCyR atsakas, tarpe buvo 99,1% (95% PI: 97,9-100%) po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusiųjų grupėje, 98,7% (95% PI: 97,1-100%) po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartojusiųjų grupėje ir 97,0% (95% PI: 94,7-99,4%) 400 mg imatinibo kartą per parą vartojusiųjų grupėje.

Ligos progresavimas į akceleracijos fazę (AF) ar blastinę krizę (BK) gydymo metu apibrėžiamas kaip laikotarpis nuo randomizacijos datos iki pirmojo dokumentuoto ligos progresavimo į akceleracijos fazę ar blastinę krizę arba iki su LML susijusios mirties. Progresavimas į akceleracijos fazę ar blastinę krizę gydymo metu atsirado iš viso 17 pacientų: 2 ligoniams, vartojusiems po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 3 pacientams, vartojusiems po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, ir 12 ligonių, vartojusių 400 mg imatinibo kartą per parą. Apskaičiuota pacientų, kuriems liga neprogresavo į akceleracijos fazę ar blastinę krizę po 72 mėnesių, dalis buvo, atitinkamai, 99,3%, 98,7% ir 95,2%

(RS=0,1599, stratifikuoto log-rank p=0,0059, lyginant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir

imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius, bei RS=0,2457, stratifikuoto log-rank p=0,0185, lyginant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius). Naujų ligos progresavimo atvejų į AF ar BK atvejų gydomiems pacientams nenustatyta, lyginant su po 2 metų atlikta analize.

Kaip progresavimo kriterijų vertinant ir klonų išsivystymą, iki tam tikro numatyto laikotarpio į akceleracijos fazę ar blastinę krizę gydymo metu liga progresavo iš viso 25 pacientams (3 ligoniams, vartojusiems po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 5 pacientams, vartojusiems po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, ir 17 ligonių, vartojusių 400 mg imatinibo kartą per parą). Apskaičiuota pacientų, kuriems liga neprogresavo į akceleracijos fazę ar blastinę krizę po 72 mėnesių, dalis buvo, atitinkamai, 98,7%, 97,9% ir 93,2% (RS=0,1626, stratifikuoto log-rank p=0,0009, lyginant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius, bei RS=0,2848, stratifikuoto log-rank p=0,0085, lyginant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo kartą per parą vartojusius ligonius).

Gydymo metu ir stebėjimo laikotarpiu nutraukus vaisto vartojimą mirė iš viso 55 pacientų (21 ligonių, vartojusių po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 11 pacientų, vartojusių po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, ir 23 ligoniai, vartoję 400 mg imatinibo kartą per parą). Dvidešimt šešiems (26) iš šių

55 pacientų mirtis buvo susijusi su LML (6 ligoniams, vartojusiems po 300 mg nilotinibo du kartus per parą, 4 pacientams, vartojusiems po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, ir 16 ligonių, vartojusių 400 mg imatinibo kartą per parą). Apskaičiuota po 72 mėnesių išgyvenusių pacientų dalis buvo, atitinkamai, 91,6%, 95,8% ir 91,4% (RS=0,8934, stratifikuoto log-rank p=0, 7085, skirtumui tarp po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo vartojusių pacientų, RS=0, 4632, stratifikuoto log- rank p=0,0314, skirtumui tarp po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo vartojusių ligonių). Vertinant tik su LML susijusias mirtis, apskaičiuotas bendrojo išgyvenamumo dažnis po 72 mėnesių buvo, atitinkamai, 97,7%, 98,5% ir 93,9% (RS=0,3694, stratifikuoto log-rank p=0,0302, skirtumui tarp po 300 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo vartojusių pacientų, RS=0,2433, stratifikuoto log-rank p=0,0061, skirtumui tarp po 400 mg nilotinibo du kartus per parą ir imatinibo vartojusių ligonių).

Lėtinės fazės ir akceleracijos fazės LML (jei pacientas netoleravo ar jam buvo nustatytas atsparumas imatinibui) klinikiniai tyrimai

Siekiant nustatyti Tasigna veiksmingumą LML sergantiems pacientams, kurie netoleravo ar kuriems nustatytas atsparumas imatinibui, buvo atliktas atviras, nekontroliuojamas, daugiacentris II fazės klinikinis tyrimas. Lėtinės ir akceleracijos LML fazių pacientai buvo išskirti į atskiras gydymo grupes. Vaisto veiksmingumas vertintas remiantis įtrauktų 321 LF ir 137 AF pacientų duomenimis. Gydymo trukmės mediana buvo 561 diena LML-LF sergantiems p cientams ir 264 dienos LML-AF sergantiems pacientams (žr. 8 lentelę). Tasigna buvo skiriama ilgą laiką (dozuojama du kartus per parą 2 valandas po valgio ir nevalgant mažiausiai vieną valandą po vaisto vartojimo), išskyrus atvejus, kai stebėtas nepakankamas atsakas ar ligos progresavimas. Vartota dozė buvo po 400 mg du kartus per parą, dozę buvo galima didinti iki 600 mg du kartus per parą.

8 lentelė

Tasigna ekspozicijos trukmė

 

 

 

 

 

 

 

 

Lėtinė fazė

Akceleracijos fazė

 

 

n=321

n=137

 

 

 

Gydymo trukmės mediana, dienomis

(25-75 procentilės)

(196-852)

(115-595)

Rezistentiškumas imatinibui buvo nustatomas, kai nepavyko pasiekti visiško hematologinio atsako (po 3 mėnesių), citogenetinio atsako (po 6 mėnesių) ar didžiojo citogenetinio atsako (po 12 mėnesių), arba liga progresavo po anksčiau pasiekto citogenetinio ir hematologinio atsako. Imatinibo netoleravimas buvo nustatomas, kai pacientai nutraukė imatinibo vartojimą dėl toksinio poveikio arba tyrimo pradžioje nebuvo pasiekę didžiojo citogenetinio atsako.

Iš viso 73 % pacientų buvo rezistentiški gydymui imatinibu, o 27 % – imatinibo netoleravo. Dauguma pacientų ilgą laiką sirgo LML ir anksčiau buvo intensyviai gydomi kitais priešnavikiniais preparatais, įskaitant imatinibą, hidroksikarbamidą, interferoną. Kai kuriems pacientams anksčiau buvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija, kuri buvo neveiksminga (žr. 9 lentelę). Didžiausios anksčiau vartotos imatinibo dozės mediana buvo 600 mg per parą. 74 % visų pacientų anksčiau vartota didžiausia imatinibo dozė buvo 600 mg per parą, o 40 % pacientų – 800 mg per parą.

9 lentelė

LML ligos istorijos ypatybės

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lėtinė fazė

Akceleracijos fazė

 

 

 

(n=321)

(n=137)*

Trukmės nuo diagnozės nustatymo

 

mediana, mėnesiais (intervalas)

 

(5-275)

(2-298)

Gydymas imatinibu

 

 

 

rezistentiški

 

226 (70 %)

109 (80 %)

netoleravę be MCyR

 

95 (30 %)

27 (20 %)

Gydymo imatinibu trukmės mediana,

 

dienomis

 

 

(519-1 488)

(424-1 497)

(25-75 procentilės)

 

 

 

Anksčiau vartojo hidroksikarbamido

 

83 %

91 %

Anksčiau vartojo interferono

 

58 %

50 %

Anksčiau atlikta kaulų čiulpų

 

7 %

8 %

transplantacija

 

 

 

* Trūksta duomenų apie rezistentišką/netoleruotą atsaką gydymui imatinibu vienam pacientui.

Pirminis tyrimo tikslas LF pacientams buvo didysis citogenetinis atsakas (angl. major cytogenetic response – MCyR), apibūdinamas kaip Ph+ hemopoetinių ląstelių nebuvimas (visiškas citogenetinis atsakas – VSA) arba jų žymus sumažėjimas iki <35 % Ph+ metafazių (dalinis citogenetinis atsakas). Visiškas hematologinis atsakas (VHA) LF pacientams buvo vertinamas kaip antrinis tyrimo tikslas.

Pirminis tyrimo tikslas AF pacientams buvo bendrasis patvirtintas hematologinis atsakas (HA), apibūdinamas kaip visiškas hematologinis atsakas, leukemijos požymių nebuvimas arba grįžimas į lėtinę ligos fazę.

Lėtinė fazė

MCyR buvo pasiektas 51 % iš 321 LF pacientų. Daugeliui pacientų, kuriems gydymas buvo veiksmingas, MCyR buvo pasiektas greitai per 3 mėnesius (mediana – 2,8 mėnesio) nuo gydymo Tasigna pradžios ir buvo išlaikytas (atsako išlaikymo trukmės mediana nebuvo pasiekta). Medianos trukmė, kai buvo pasiektas MCyR, buvo tik po 3 mėnesių (mediana – 3,4 mėnesiai). 77 % (95 % Cl: 70 % - 84 %) pacientų, kurie pasiekė MCyR, sulaukė palaikomojo atsako 24 mėnesį. Medianos laikotarpiu MCyR nebuvo pasiektas. 85 % (95 % Cl: 78 % - 93 %) pacientų, kurie pasiekė VSA, sulaukė palaikomojo atsako 24 mėnesį. Medianos laikotarpiu VSA nebuvo pasiektas. Pacientai, kurie buvo įtraukti į tyrimą su VHA, MCyR pasiekė greičiau (po 1,9 mėnesio, lyginant su 2,8 mėnesio). 70 % LF pacientų, kuriems tyrimo pradžioje nebuvo VHA, pasiekė VHA; jų gydymo trukmės iki pasiekiant VHA mediana buvo 32,8 mėnesio, o VHA išlaikymo trukmės mediana nebuvo pasiekta. Pacientų, sergančių LML-LF, išgyvenamumo rodiklis per 24 mėnesius buvo 87 %.

Akceleracijos fazė

Bendrasis patvirtintas hematologinis atsakas (HA) buvo pasiektas 50 % iš 137 AF pacientų. Gydant

Tasigna daugeliui pacientų, kuriems gydymas buvo veiksmingas, HA buvo pasiektas greičiau (mediana 1,0 mėnesio) ir išlaikytas ilgiau (HA medianos trukmės buvo 24,2 mėnesiai). 53 % (95 % Cl: 39 % - 67 %) pacientų, kurie pasiekė HA, sulaukė palaikomojo atsako 24 mėnesį. MCyR atsako dažnis buvo 30 %, o trukmės iki pasiekiant atsaką mediana buvo 2,8 mėnesio. 63 % (95 % Cl: 45 % - 80 %) pacientų, kurie pasiekė MCyR, sulaukė palaikomojo atsako 24 mėnesį. Medianos laikotarpiu MCyR buvo 32,7 mėnesio. Pacientų, sergančių LML-AF, išgyvenamumo rodiklis per 24 mėnesius buvo 70 %.

Dviejų gydymo grupių atsako dažniai pateikiami 10 lentelėje.

10 lentelė LML sergančių pacientų atsakas

(Geriausio atsako

 

Lėtinė fazė

 

 

Akceleracijos fazė

 

dažnis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Netoleravo

Rezistentiški

Iš viso

Netoleravo

 

 

Rezistentiški

 

Iš viso*

 

(n=95)

(n=226)

(n=321)

(n=27)

 

 

(n=109)

 

(n=137)

Hematologinis atsakas (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrasis (95 %CI)

-

-

-

48 (29-68)

 

51 (42-61)

 

50 (42-59)

Visiškas

87 (74-94)

65 (56-72)

701 (63-76)

 

 

NLP

-

-

-

 

 

Grįžimas į LF

-

-

-

 

 

Citogenetinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atsakas (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Didysis (95 %CI)

57 (46-67)

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

 

29 (21-39)

 

30 (22-38)

Visiškas

 

 

Dalinis

 

 

NLP - nėra leukemijos požymių/kaulų čiulpų atsako

1 114 LF pacientams VHA buvo prieš pradedant tyrimą, todėl jie dėl visiško hematologinio atsako nevertintini

* Trūksta duomenų apie rezistentišką/netoleruotą atsaką gydymui imatinibu vienam pacientui.

LML-BK pacientų efektyvumo duomenų dar nėra. Buvo pradėtas II fazės klinikinis tyrimas, siekiant ištirti Tasigna poveikį skirtingose LF ir AF pacientų gydymo grupėse. Į tyrimą įtraukti pacientai, kurie anksčiau buvo ekstensyviai gydyti įvairiais preparatais, įskaitant tirozino kinazės inhibitoriumi kartu su imatinibu. 30 šių pacientų iš 36 (83 %) pasireiškė rezistentiškumas gydymui (tačiau gydymą jie toleravo). 22 LF pacientams, kuriems vertintas Tasigna veiksmingumas, buvo pasiektas 32 % MCyR dažnis ir 50 % VHA dažnis. 11 AF pacientų, kuriems vertintas gydymo veiksmingumas, buvo pasiektas 36 % bendrojo HA dažnis.

Kai gydymas imatinibu neveiksmingas, 42 % lėtinės fazės ir 54 % akceleracijos fazės LML sergančių ir dėl mutacijų ištirtų pacientų buvo nustatytos 24 skirtingos BCR-ABL mutacijos. Tasigna buvo veiksmingas vaistas pacientams, kuriems buvo nustatyta įvairių su rezistentiškumu imatinibui susijusių BCR-ABL mutacijų, išskyrus T315I.

Gydymo nutraukimas lėtinės fazės Ph+ LML sergantiems pacientams, kuriems buvo skirtas pirmos eilės gydymas Tasigna ir kuriems buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas

Į atvirąjį vienos šakos klinikinį tyrimą buvo įtraukta 215 suaugusių pacientų, kurie sirgo lėtinės fazės

Ph+ LML ir pirmos eilės gydymui ≥2 metus vartojo nilotinibo bei kuriems buvo pasiektas MR4,5 atsakas, nustatytas atlikus MolecularMD MRDx™ BCR-ABL tyrimą. Šiems pacientams klinikinio tyrimo metu buvo tęsiamas gydymas nilotinibu papildomas 52 savaites (nilotinibo konsolidacijos fazė). 190 iš 215 pacientų (88,4%) perėjo į Remisijos neskiriant gydymo (angl. Treatment-free Remission – TFR) tyrimo fazę po to, kai konsolidacijos fazės metu jiems buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas, apibūdinamas toliau nurodytais kriterijais:

-4 paskutiniųjų kas ketvirtį (kas 12 savaičių) atliktų tyrimų metu nustatytas bent MR4,0 atsakas (BCR-ABL/ABL ≤0,01% pagal TS), kuris išliko vienerius metus;

-paskutiniojo tyrimo metu nustatytas MR4,5 atsakas (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% pagal TS);

-ne daugiau kaip dviejų tyrimų rezultatai buvo lygūs vertėms tarp MR4,0 ir MR4,5 (0,0032% pagal TS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% pagal TS).

Pagrindinė klinikinio tyrimo vertinamoji baigtis buvo pacientų, kuriems 48-ąją savaitę nuo TFR fazės pradžios išliko MMR atsakas, procentinė dalis (visi pacientai, kuriems prireikė atnaujinti gydymą, buvo priskiriami pacientams, kuriems neišliko atsako). Iš 190 pacientų, kurie perėjo į TFR fazę,

98 pacientams (51,6% [95% PI: 44,2, 58,9]) po 48 savaičių išliko MMR atsakas.

Aštuoniasdešimt aštuoni pacientai (46,3%) nutraukė dalyvavimą TFR fazėje, kadangi jiems buvo prarastas MMR atsakas, o 1 (0,5%), 1 (0,5%) bei 3 pacientai (1,6%) atitinkamai dėl mirties nuo nežinomos priežasties, gydytojo sprendimu ir paties asmens sprendimu. Tarp šių 88 pacientų

86 pacientams buvo atnaujintas gydymas nilotinibu, o 2 pacientai visam laikui nutraukė dalyvavimą klinikiniame tyrime. Duomenų analizės metu aštuoniasdešimt penkiems iš šių 86 pacientų (98,8%) vėl buvo pasiektas MMR atsakas (vienas pacientas visam laikui nutraukė dalyvavimą klinikiniame tyrime paties sprendimu), o 76 pacientams (88,4%) vėl buvo pasiektas MR4,5 atsakas.

Kaplan-Meier (KM) metodu apskaičiuota gydymo nilotinibu trukmės mediana iki vėl pasiekiant

MMR ar MR4,5 atsaką buvo atitinkamai 7,9 savaitės (95% PI: 5,1, 8,0) ir 13,1 savaitės (95% PI: 12,3, 15,7). KM metodu apskaičiuoti MMR ir MR4,5 atsakų dažniai po 24 savaičių nuo gydymo atnaujinimo pradžios buvo atitinkamai 98,8% (95% PI: 94,2, 99,9) ir 90,9% (95 % PI: 83,2, 96,0).

KM metodu apskaičiuotos išgyvenamumo neskiriant gydymo (angl. treatment-free survival – TFS) medianos reikšmė nebuvo pasiekta (žr. 4 pav.); 99 iš 190 pacientų (52,1%) nenustatyta TFS atvejo.

4 paveikslas Kaplan-Meier metodu apskaičiuotas išgyvenamumas neskiriant gydymo nuo TFR fazės pradžios (visų pacientų duomenų analizė)

Išgyvenamumas neskiriant gydymo (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pac

Atv

Kor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koreguoti stebėjimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos gr. : Atvejai

 

 

Laikas nuo TFR (sav.)

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Gydymo nutraukimas lėtinės fazės LML sergantiems pacientams, kuriems po ankstesnio gydymo vartojant nilotinibo buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas

Į atvirąjį vienos šakos klinikinį tyrimą buvo įtraukti 163 suaugę pacientai, kurie sirgo lėtinės fazės

Ph+ LML ir ≥3 metus vartojo tirozino kinazės inhibitorių (TKI), t. y., pradiniam gydymui TKI daugiau kaip 4 savaites buvo skirta imatinibo ir nepatvirtinus MR4,5 atsako gydymas buvo pakeistas iš imatinibo į nilotinibą, kurio buvo skiriama bent dvejus metus. Šiems pacientams vartojant nilotinibo turėjo būti pasiektas MR4,5 atsakas, nustatytas atlikus MolecularMD MRDx™ BCR-ABL tyrimą.

Pacientams klinikinio tyrimo metu buvo tęsiamas gydymas nilotinibu papildomas 52 savaites (nilotinibo konsolidacijos fazė). 126 iš 163 pacientų (77,3%) perėjo į TFR fazę po to, kai konsolidacijos fazės metu jiems buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas, apibūdinamas toliau nurodytu kriterijumi:

-per vienerius metus 4 paskutiniųjų kas ketvirtį (kas 12 savaičių) atliktų tyrimų metu nebuvo nustatyta MR4,5 atsako (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% pagal TS) praradimo.

Pagrindinė klinikinio tyrimo vertinamoji baigtis buvo pacientų, kuriems per 48 savaites nuo gydymo nutraukimo nebuvo nustatyta MR4,0 atsako praradimo arba MMR atsako praradimo, dalis. Iš

126 pacientų, kurie perėjo į TFR fazę, 73 pacientams (57,9%, [95% PI: 48,8, 66,7]) per 48 savaites nebuvo nustatyta MMR atsako praradimo, MR4,0 atsako praradimo ir gydymas nilotinibu nebuvo atnaujintas.

Tarp 53 pacientų, kurie nutraukė dalyvavimą TFR fazėje, kadangi jiems buvo prarastas MR4,0 atsakas arba buvo prarastas MMR atsakas, 51 pacientų buvo atnaujintas gydymas nilotinibu, o 2 pacientai nutraukė dalyvavimą klinikiniame tyrime. Duomenų analizės metu keturiasdešimt aštuoniems iš šių

51 paciento (94,1 %) vėl buvo pasiektas MR4,0 atsakas, o 47 pacientams (92,2 %) vėl buvo pasiektas MR4,5 atsakas.

Kaplan-Meier (KM) metodu apskaičiuota gydymo nilotinibu trukmės mediana iki vėl pasiekiant

MR4,0 ar MR4,5 atsaką buvo atitinkamai 12,0 savaitės (95% PI: 8,3, 12,7) ir 13,1 savaitės (95% PI: 12,4, 16,1). KM metodu apskaičiuoti MR4,0 ir MR4,5 atsakų dažniai po 48 savaičių nuo gydymo atnaujinimo pradžios buvo atitinkamai 100,0% (95% PI: neapskaičiuotas) ir 94,8% (95% PI: 85,1, 99,0).

KM metodu apskaičiuotos TFS medianos reikšmė nebuvo pasiekta (žr. 5 pav.); 74 iš 126 pacientų

(58,7%) nenustatyta TFS atvejo.

5 paveikslas Kaplan-Meier metodu apskaičiuotas išgyvenamumas neskiriant gydymo nuo TFR fazės pradžios (visų pacientų duomenų analizė)

Išgyvenamumas neskiriant gydymo (%)

20Pac Atv Kor 126 52 74

Koreguoti stebėjimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos gr. : Atvejai

 

Laikas nuo TFR (sav.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Tasigna tyrimų su vaikais nuo gimimo iki 18 metų amžiaus gydant Philadelphia chromosomai teigiamą lėtinę mieloleukemiją duomenis

(vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vaisto, didžiausia nilotinibo koncentracija kraujyje pasiekiama po 3 valandų. Išgerto nilotinibo absorbcija yra apytiksliai 30 %. Absoliutus biologinis nilotinibo prieinamumas nenustatytas. Palyginus su geriamuoju tirpalu (kurio pH yra 1,2-1,3), santykinis biologinis nilotinibo kapsulių prieinamumas yra maždaug 50 %. Sveikiems savanoriams Tasigna vartojant valgio metu, nilotinibo Cmax ir plotas po serumo koncentracijos priklausomybės nuo laiko kreive (AUC) padidėjo atitinkamai

112 % ir 82 %, lyginant su tuo atveju, jei vaisto buvo vartojama nevalgius. Skiriant Tasigna

30 minučių arba 2 valandas po valgio, nilotinibo biologinis prieinamumas padidėjo atitinkamai 29 % ir 15 % (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).

Pacientų, kuriems visiškai ar iš dalies pašalintas skrandis, organizme nilotinibo absorbcija (santykinis biologinis prieinamumas) gali sumažėti, atitinkamai, maždaug 48 % ir 22 %.

Pasiskirstymas

Nilotinibo koncentracijos kraujyje ir plazmoje santykis yra 0,71. Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, apie 98 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais.

Biotransformacija

Pagrindinis vaisto metabolizmo būdas, nustatytas sveikiems asmenims, yra oksidacija ir hidroksilinimas. Nilotinibas yra svarbiausias serume cirkuliuojantis komponentas, nė vienas iš jo metabolitų neturi reikšmingos įtakos farmakologiniam nilotinibo veikimui. Nilotinibas daugiausia metabolizuojamas kepenų CYP3A4 sistemos, galimai nedaug prisideda ir CYP2C8.

Eliminacija

Sveikiems asmenims išgėrus vienkartinę radioaktyviuoju izotopu žymėto nilotinibo dozę, daugiau kaip 90 % dozės išsiskyrė per 7 dienas, daugiausia su išmatomis (94 % dozės). 69 % dozės išsiskyrė nepakitusio nilotinibo pavidalu.

Menamas pusinės eliminacijos laikas remiantis kartotinių dozių farmakokinetika ir dozuojant vieną kartą per parą buvo apie 17 valandų. Nilotinibo farmakokinetikos skirtumai įvairiems pacientams yra vidutiniai ar dideli.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Pasiekus pastoviąją koncentraciją kraujyje, nilotinibo ekspozicija priklausė nuo dozės. Kai vaisto dozė buvo didesnė nei 400 mg vieną kartą per parą, sisteminė ekspozicija didėjo lėčiau nei būtų proporcinga didinamai dozei. Pasiekus pastoviąją koncentraciją ir skiriant po 400 mg du kartus per parą, sisteminė nilotinibo ekspozicija buvo 35 % didesnė nei skiriant po 800 mg vieną kartą per parą. Vartojant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, sisteminė ekspozicija (AUC), nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, buvo maždaug 13,4% didesnė, nei būna vartojant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą. Vidutinė didžiausia ir mažiausia nilotinibo koncentracija 12 mėnesių laikotarpiu buvo maždaug 15,7% ir 14,8% didesnė, vartojant po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, nei vartojant po 300 mg nilotinibo du kartus per parą. Didinant nilotinibo dozę nuo 400 mg du kartus per parą iki

600 mg du kartus per parą, jo ekspozicija reikšmingai nedidėjo.

Pastovioji vaistinio preparato koncentracija kraujyje buvo pasiekiama po 8 dienų. Skirtumas tarp nilotinibo ekspozicijos serume po pirmosios dozės ir pasiekus pastoviąją koncentraciją buvo apie du kartus (dozuojant vieną kartą per parą) ir 3,8 karto (dozuojant du kartus per parą).

Biologinio prieinamumo ir biologinio ekvivalentiškumo tyrimai

Nustatyta, kad vienkartinė 400 mg nilotinibo dozė, suvartota panaudojus dvi 200 mg kietąsias kapsules, kiekvienos jų turinį išmaišius arbatiniame šaukštelyje obuolių tyrės, buvo biologiškai ekvivalentiška 2 išgertoms nepažeistoms 200 mg kietosioms kapsulėms.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nilotinibo poveikis įvertintas atlikus ikiklinikinius farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksinio, genotoksinio, toksinio poveikio reprodukcijai, fototoksinio ir kancerogeninio poveikio

(žiurkėms ir pelėms) tyrimus.

Nilotinibas neturi įtakos CNS ir kvėpavimo veiklai. Įvertinus in vitro atliktų poveikio širdžiai tyrimų duomenis, buvo nustatytas galimas QT intervalo pailgėjimas dėl nilotinibo poveikyje pasireiškusių izoliuotų triušių širdžių hERG kanalų blokados ir veikimo potencialo trukmės pailgėjimo. Poveikio 39 savaites gydytų šunų ir bezdžionių EKG rodikliams ir šunims specialių telemetrinių tyrimų metu nenustatyta.

Kartotinių dozių nilotinibo toksinio poveikio tyrimai (iki 4 savaičių trukmės šunims ir iki 9 mėnesių trukmės makakų genties bezdžionėms) parodė, kad kepenys yra pirmiausia pažeidžiamas organas. Kepenų pažeidimas pasireiškė kaip padidėjęs alanino aminotranferazės ir šarminės fosfatazės aktyvumas ir histopatologiniai pakitimai (daugiausia sinusoidinių arba Kupfferio ląstelių hiperplazija/hipertrofija, tulžies latakėlių hiperplazija ir periportinė fibrozė). Paprastai po keturių savaičių trukmės sveikimo laikotarpio klinikinių biocheminių rodiklių pokyčiai buvo visiškai grįžtami, o histopatologiniai pakitimai – dalinai grįžtami. Mažiausios nilotinibo dozės, kuri ikiklinikinių tyrimų metu sukėlė poveikį kepenims, ekspozicija buvo mažesnė nei žmonėms skiriamos 800 mg per parą dozės ekspozicija. 26 savaites gydytoms pelėms ir žiurkėms buvo nustatyti tik nedideli kepenų pažeidimai. Žiurkėms, šunims ir bezdžionėms pasireiškė padidėjusi cholesterolio koncentracija, kuri dažniausiai buvo grįžtama.

Įvertinus genotoksinio poveikio tyrimų in vitro su bakterijų sistemomis ir in vitro bei in vivo su žinduolių sistemomis, kartu su metaboline aktyvacija ar be jos, duomenis, jokių mutageninių nilotinibo savybių nenustatyta.

2 metų trukmės kancerogeninio poveikio žiurkėms tyrimo duomenimis, svarbiausias organas, kuriame preparatas sukėlė nevėžinių pakitimų, buvo gimda (pasireiškė gimdos išsiplėtimas, kraujagyslių išsiplėtimas, endotelio ląstelių hiperplazija, uždegimas ir (arba) epitelio hiperplazija). Skiriant

5 mg/kg, 15 mg/kg ir 40 mg/kg kūno svorio nilotinibo dozes per parą kancerogeninio poveikio nenustatyta. Skiriant didžiausią dozę preparato ekspozicija (vertinant pagal AUC rodiklį) buvo maždaug 2-3 kartus didesnė nei žmonėms skiriamos 800 mg per parą nilotinibo dozės ekspozicija (remiantis AUC rodikliu) nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai.

26 savaičių trukmės Tg.rasH2 kancerogeninio poveikio tyrimo su pelėmis duomenimis, kai buvo skiriamos 30 mg/kg, 100 mg/kg ir 300 mg/kg kūno svorio nilotinibo dozės per parą, odos papilomų ar karcinomų nustatyta tik 300 mg/kg dozės grupėje, kuri atitinka maždaug 30-40 kartų didesnę ekspoziciją nei žmonėms skiriamos didžiausios registruotos 800 mg per parą (vartojamos po 400 mg du kartus per parą) nilotinibo dozės ekspozicija (remiantis AUC rodikliu). Poveikio odos neoplazijų susidarymui nesukelianti dozė (angl. No-Observed-Effect-Level) buvo 100 mg/kg kūno svorio per parą, kuri atitinka maždaug 10-20 kartų didesnę ekspoziciją nei žmonėms skiriamos didžiausios registruotos 800 mg per parą (vartojamos po 400 mg du kartus per parą) nilotinibo dozės ekspozicija. Svarbiausi organai taikiniai, kuriuose preparatas sukėlė nevėžinių pakitimų, buvo oda (pasireiškė epidermio hiperplazija), augantys dantys (pasireiškė viršutinių kandžių emalio dangalo degeneracija ar atrofija bei dantenų ar kandžių odontogeninio epitelio uždegimas) bei užkrūčio liauka (nustatytas dažnesnių ir (arba) sunkesnių limfocitų skaičiaus sumažėjimo atvejų).

Su gyvūnais atlikti tyrimai teratogenino nilotinibo poveikio neparodė, tačiau toksinės patelėms dozės sukėlė toksinį poveikį embrionui ir vaisiui. Nustatytas padidėjęs poimplantacinių abortų skaičius tiek vislumo tyrimų metu (skiriant gydymą patinams ir patelėms), tiek toksinio poveikio embrionams tyrimų metu (gydant pateles). Toksinio poveikio embrionams tyrimų metu nustatytas padidėjęs žiurkių embrionų letališkumas ir poveikis vaisiui (daugiausia sumažėjęs vaisiaus svoris, priešlaikinis vaisiaus veido kaulų suaugimas (suaugę viršutinis žandikaulis ir skruostikaulis), vidaus organų ir skeleto pakitimai) bei padidėjusi triušių embrionų rezorbcija ir vaisiaus skeleto pakitimai. Žiurkių prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimo metu, nilotinibo poveikis patelėms sukėlė sumažėjusį vaisiaus kūno svorį kartu su pakitusiais fizinio vystymosi parametrais, taip pat sumažėjusį žiurkių ir jų palikuonių vislumą. Nilotinibo ekspozicija patelėms, kai nebuvo nustatoma nepageidaujamų reiškinių, paprastai buvo mažesnė ar lygi ekspozicijai žmonėms, kai skiriama 800 mg paros dozė.

Poveikio jauniklių vystymuisi tyrimo metu žiurkių jaunikliams nuo pirmos savaitės po atsivedimo iki suaugimo (70 paros po atsivedimo) buvo skiriama 2 mg kg/kūno svorio, 6 mg kg/kūno svorio ir

20 mg/kg kūno svorio nilotinibo paros dozė, kuri buvo suleidžiama naudojant per burną įvestą zondą. Greta įprastinių tyrimo parametrų, vertinti vystymąsi atspindintys parametrai, poveikis CNS, poravimuisi ir vislumui. Atsižvelgiant į kūno svorio sumažėjimą abiejų lyčių gyvūnams ir vėlesnį apyvarpės atsiskyrimą patinams (tai galėjo būti susiję su mažesniu kūno svoriu), nuspręsta, kad žiurkių jaunikliams poveikio nesukelianti paros dozė (angl. No-Observed-Effect-Level) yra 6 mg/kg kūno svorio. Jauniklių jautrumas nilotinibui, palyginti su suaugusiais gyvūnais, nebuvo padidėjęs. Be to, žiurkių jaunikliams pasireiškęs toksinis poveikis buvo panašus į pastebėtą suaugusioms žiurkėms.

Didžiausių tirtų vaisto dozių (maždaug 5 kartus didesnių nei rekomenduojama dozė žmogui) poveikio žiurkių patinėlių spermatozoidų kiekiui, jų judrumui ar patelių vislumui nenustatyta.

Nustatyta, kad nilotinibas absorbuoja UV-B ir UV-A dažnio šviesos bangas, jo patenka į odą ir jis pasižymi fototoksiniu poveikiu in vitro. Tačiau tokio poveikio in vivo nenustatyta. Todėl rizika, kad nilotinibas galėtų sukelti padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų pacientams, laikoma labai maža.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kietosios kapsulės turinys

Laktozės monohidratas

Krospovidonas

Poloksameras 188

Koloidinis silicis, bevandenis

Magnio stearatas

Kietosios kapsulės apvalkalas Želatina

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Rašalas Šelakas (E904)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/Alu ir PA/Alu/PVC/Alu lizdinės plokštelės.

Tasigna tiekiamas šių dydžių pakuotėmis:

vienetinėse tarpinėse pakuotėse yra 28 kietosios kapsulės;

vienetinėse pakuotėse yra 28 kietosios kapsulės (7 dienų lizdinės plokštelės, kurių kiekvienoje yra 4 kietosios kapsulės) ar 40 kietųjų kapsulių (5 lizdinės plokštelės, kurių kiekvienoje yra

8 kietosios kapsulės);

grupinėse pakuotėse yra 112 (4 tarpinės pakuotės po 28) kietųjų kapsulių;

gupinėse pakuotėse yra 112 (4 pakuotės po 28) kietų kapsulių, 120 (3 pakuotės po 40) kietųjų kapsulių ar 392 (14 pakuočių po 28) kietosios kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. lapkričio 19 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. lapkričio 19 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai