Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – Preparato charakteristikų santrauka - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTecfidera
ATC kodasN07XX09
Sudėtisdimethyl fumarate
GamintojasBiogen Idec Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tecfidera 120 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės

Tecfidera 240 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tecfidera 120 mg kapsulė

Kiekvienoje kapsulėje yra 120 mg dimetilfumarato (dimethylis fumaras).

Tecfidera 240 mg kapsulė

Kiekvienoje kapsulėje yra 240 mg dimetilfumarato (dimethylis fumaras).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Skrandyje neiri kietoji kapsulė

Tecfidera 120 mg kapsulė

Žalia ir balta skrandyje neiri kietoji kapsulė, ant kurios yra užrašas „BG-12 120 mg“.

Tecfidera 240 mg kapsulė

Žalia skrandyje neiri kietoji kapsulė, ant kurios yra užrašas „BG-12 240 mg“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Tecfidera skirtas suaugusiesiems, kurie serga recidyvuojančia remituojančia išsėtine skleroze, gydyti (svarbi informacija apie populiacijas, kurioms veiksmingumas buvo nustatytas, pateikiama

5.1 skyriuje).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymas turi būti pradedamas nuolatos stebint gydytojui, turinčiam šios ligos gydymo patirties.

Dozavimas

Pradinė dozė yra po 120 mg du kartus per parą. Po 7 dienų dozė didinama iki rekomenduojamos po 240 mg du kartus per parą skiriamos dozės.

Laikinai sumažinus dozę iki po 120 mg du kartus per parą, nepageidaujamos reakcijos, susijusios su odos paraudimu ir virškinimo trakto sutrikimais, gali pasireikšti rečiau. Per 1 mėnesį reikėtų vėl pradėti vartoti rekomenduojamą dozę po 240 mg du kartus per parą.

Tecfidera reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 skyrių). Tokiu atveju vaistas geriau toleruojamas tiems pacientams, kuriems pasireiškia odos paraudimas ar nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius).

Senyvi pacientai

Atliekant klinikinius Tecfidera tyrimus dalyvavo ribotas 55 metų ir vyresnių pacientų skaičius, o

65 metų ir vyresnių pacientų skaičius buvo nepakankamas, kad būtų galima nustatyti, ar jų organizmo atsakas skiriasi nuo jaunesnių pacientų (žr. 5.2 skyrių). Remiantis veikliosios medžiagos veikimo būdu, teorinių priežasčių senyviems pacientams skirti kitokią dozę nėra.

Sutrikusi inkstų ir kepenų funkcija

Tecfidera poveikis pacientams, kuriems sutrikusi inkstų arba kepenų veikla, nebuvo ištirtas. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, vaisto dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Būtina imtis atsargumo priemonių gydant pacientus, sergančius sunkiu inkstų arba sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Tecfidera saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo 10 iki 18 metų amžiaus neištirti. Duomenų nėra. Tecfidera nėra skirtas jaunesniems nei 10 metų amžiaus vaikams, kurie serga recidyvuojančia remituojančia išsėtine skleroze.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Kapsulės ar jos turinio negalima smulkinti, dalyti, tirpinti, čiulpti ar kramtyti, nes enterinė mikrotablečių plėvelė saugo žarnyną nuo sudirginimo.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujo ir laboratoriniai tyrimai

Klinikiniuose tyrimuose tiriamiesiems, kurie buvo gydyti Tecfidera, buvo nustatyta laboratorinių inkstų tyrimų rezultatų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Klinikinė šių pokyčių reikšmė nežinoma. Inkstų funkcijos rodmenis (pvz., kreatinino kiekį, šlapalo kiekį kraujyje ir šlapimo tyrimą) rekomenduojama ištirti prieš pradedant skirti gydymą, praėjus 3 bei 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, o po to kas 6– 12 mėnesių ir kai kliniškai reikalinga.

Gydant Tecfidera, vaistas gali sukelti kepenų pažeidimų, tarp jų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą (≥ 3 kartus viršijantį VNR) ir bendrojo bilirubino kiekio padidėjimą (≥ 2 kartus viršijantį VNR). Pokyčiai gali pasireikšti iš karto, po kelių savaičių arba vėliau. Pastebėta, kad nepageidaujami reiškiniai išnyko nutraukus gydymą. Aminotransferazių (pvz., ALT, AST) aktyvumo ir bendrojo bilirubino kiekio serume rodmenis rekomenduojama ištirti prieš pradedant gydymą ir gydymo metu, kai kliniškai reikalinga.

Pacientams, kuriem buvo gydyti Tecfidera, gali pasireikšti sunki ilgalaikė limfopenija (žr. 4.8 skyrių). Tecfidera poveikis pacientams, kurių limfocitų skaičius kraujyje buvo sumažėjęs iki tyrimo pradžios, nebuvo ištirtas, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių. Prieš skiriant gydymą Tecfidera, privalo būti atliktas bendrasis kraujo tyrimas, įskaitant limfocitus. Jei nustatoma, kad limfocitų kiekis yra mažiau normos ribų, prieš pradedant gydymą Tecfidera būtina nuodugniai įvertinti galimas priežastis.

Pradėjus gydymą, bendrąjį kraujo tyrimą, įskaitant limfocitus, privaloma atlikti kas 3 mėnesius.

Jei paciento limfocitų skaičius < 0,5 x 109/l išlieka ilgiau nei 6 mėnesius, apsvarstykite galimybę nutraukti gydymą Tecfidera. Būtina iš naujo apsvarstyti gydymo naudos ir rizikos santykį, kartu su pacientu aptariant ir kitas gydymo galimybes. Pakartotinai svarstant naudos ir rizikos santykį, galima atsižvelgti į klinikinius veiksnius bei laboratorinių ir vaizduojamųjų tyrimų vertinimus. Jei gydymas tęsiamas nepaisant išsilaikančio limfocitų kiekio < 0,5 x 109/l, rekomenduojama atidžiau stebėti paciento būklę (taip pat žr. poskyrį apie PDL). Limfocitų skaičių būtina stebėti tol, kol jis atsistato. Šiam skaičiui atsistačius ir nesant alternatyvių gydymo galimybių, sprendimai atnaujinti ar neatnaujinti gydymą Tecfidera po to, kai jis buvo nutrauktas, turi remtis klinikiniu sprendimu.

Pacientams, kurių limfocitų kiekis yra ≥ 0,5 x 109/l ir < 0,8 x 109/l ilgiau kaip šešis mėnesius, įvertinkite naudos ir rizikos santykį.

Magnetinio rezonanso tomografija (MRT)

Prieš pradedant gydymą Tecfidera, turi būti prieinami pradinio MRT tyrimo (paprastai atlikto ne seniau nei prieš 3 mėnesius) duomenys, kuriais būtų galima remtis. Tolesnių MRT skenavimo procedūrų poreikis turi būti svarstomas atsižvelgiant į nacionalines ir vietines rekomendacijas. MRT gali būti svarstoma kaip atidesnio pacientų, kuriems manomai yra didesnė rizika susirgti PDL, stebėjimo proceso dalis. Jei kliniškai įtariama, kad pacientas serga PDL, diagnostikos tikslais būtina nedelsiant atlikti MRT tyrimą.

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)

PDL atvejų vartojant Tecfidera ir kitų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra fumaratų, buvo nustatyta pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkia ilgalaike limfopenija. PDL yra Džono-Kaningemo viruso (John-Cunningham virus, JCV) sukeliama oportunistinė infekcija, kuri gali būti mirtina arba sukelti sunkią negalią. PDL gali išsivystyti tik esant JCV infekcijai. Atliekant JCV tyrimą, būtina atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV tyrimo tikslumui nebuvo vertinta Tecfidera gydytiems pacientams. Taip pat būtina atminti, kad neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimo rezultatas (esant normaliam limfocitų skaičiui) nereiškia, kad nėra galimybės JCV infekcijai atsirasti vėliau.

Atsiradus pirmam PDL būdingam požymiui arba simptomui, nutraukite gydymą Tecfidera ir atlikite atitinkamus diagnostinius įvertinimus. PDL simptomai gali būti panašūs į IS paūmėjimo simptomus. Būdingi su PDL susiję simptomai yra įvairūs, progresuojantys per kelias dienas ar savaites, jie apima progresuojantį silpnumą vienoje kūno pusėje arba galūnių nerangumą, regos sutrikimą ir mąstymo, atminties bei orientacijos pokyčius, sukeliančius sumišimą ir asmenybės pokyčius.

Ankstesnis gydymas imunosupresiniais arba imunomoduliaciniais vaistais

Tyrimų, skirtų Tecfidera veiksmingumui ir saugumui įvertinti, kai pacientams gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistais buvo keičiamas į gydymą Tecfidera, neatlikta. Nėra žinoma, kokią įtaką

PDL išsivystymui Tecfidera gydomiems pacientams turi ankstesnis gydymas imunosupresiniais vaistais. Kai pacientams gydymas kitais ligą modifikuojančiais vaistais yra keičiamas į gydymą

Tecfidera, būtina atsižvelgti į kitų vaistų pusinės eliminacijos laiką ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta papildomo imuninio poveikio, tuo pačiu sumažinant išsėtinės sklerozės (IS) ligos reaktyvacijos riziką.

Prieš skiriant Tecfidera ir reguliariai gydymo metu rekomenduojama atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (žr. ankstesnį poskyrį „Kraujo ir laboratoriniai tyrimai“).

Tecfidera paprastai galima pradėti vartoti iš karto po gydymo interferonu arba glatiramero acetatu nutraukimo.

Sunkūs inkstų ir kepenų veiklos sutrikimai

Tecfidera poveikis nebuvo tirtas pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.2 skyrių).

Sunkios formos aktyvi virškinimo trakto liga

Tecfidera poveikis nebuvo tirtas pacientams, sergantiems sunkios formos aktyvia virškinimo trakto liga, todėl gydant šiuos pacientus reikia laikytis atsargumo priemonių.

Odos paraudimas

Klinikinių tyrimų metu odos paraudimas pasireiškė 34 % Tecfidera gydytų pacientų. Daugumai pacientų odos paraudimas buvo lengvas arba vidutinio sunkumo.

3 pacientams iš visų 2 560 klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių ir Tecfidera gydytų pacientų, pasireiškė sunkūs odos paraudimo simptomai, kurie galimai buvo padidėjusio jautrumo arba anafilaktoidinės reakcijos. Šie reiškiniai nebuvo pavojingi gyvybei, tačiau pacientai buvo hospitalizuoti. Gydytojai ir pacientai turėtų žinoti apie tokią galimybę pasireiškus sunkiai odos paraudimo reakcijai (žr. 4.2, 4.5 ir 4.8 skyrius).

Infekcijos

III fazės placebu kontroliuojamuose tyrimuose infekcijų dažnis (60 % palyginti su 58 %) ir sunkių infekcijų dažnis (2 % palyginti su 2 %) buvo panašūs tarp pacientų, kuriems buvo skiriamas atitinkamai Tecfidera arba placebas. Sunkios infekcijos nebuvo dažnesnės pacientams, kurių limfocitų kiekis buvo <0,8x109/l arba <0,5x109/l. Placebu kontroliuojamuose išsėtinės sklerozės (IS) tyrimuose dalyvavusiems pacientams gydymo Tecfidera metu vidutinis limfocitų kiekis, palyginus su pradine reikšme, per pirmuosius metus vidutiniškai sumažėjo maždaug 30 %, o vėliau išliko stabilus (žr.

4.8 skyrių). Vidutinis limfocitų kiekis išlikdavo normos ribose. Limfocitų kiekis < 0,5 x 109/l buvo nustatytas < 1 % pacientų, kurie vartojo placebo, ir 6 % pacientų, kurie vartojo Tecfidera.

Klinikiniuose tyrimuose (kontroliuojamuosiuose ir nekontroliuojamuosiuose) 9 % pacientų limfocitų kiekis buvo ≥ 0,5 x 109/l ir < 0,8 x 109/l mažiausiai šešis mėnesius. 2 % pacientų limfocitų kiekis

< 0,5 x 109/l išliko bent šešis mėnesius. Daugumai šių pacientų tęsiant gydymą limfocitų skaičius daugumoje tyrimų išliko < 0,5 x 109/l.

Jei gydymas tęsiamas vidutinio sunkumo arba sunkios ilgalaikės limfopenijos atveju, negalima atmesti oportunistinės infekcijos, įskaitant progresuojančią daugiažidininę leukoencefalopatiją (PDL), rizikos (daugiau informacijos pateikta ankstesniame poskyryje apie PDL).

Jei pacientui pasireiškia sunki infekcija, būtina apsvarstyti, ar nereikėtų laikinai nutraukti gydymo Tecfidera, ir pakartotinai įvertinti naudą bei riziką prieš atnaujinant gydymą. Tecfidera vartojantiems pacientams turi būti paaiškinta, kad apie infekcijos simptomus reikia pranešti gydytojui. Sunkiomis infekcijomis sergantys pacientai neturėtų būti pradedami gydyti Tecfidera, kol infekcija (-os) nebus išgydyta (-os).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tecfidera poveikis nebuvo tirtas jo skiriant kartu su priešnavikiniais ar slopinančiais imunitetą preparatais, todėl skiriant kartu su kitais vaistiniais preparatais reikia laikytis atsargumo priemonių. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, ligos paūmėjimo gydymas kartu skiriant trumpą intraveninių kortikosteroidų kursą nebuvo susijęs su kliniškai reikšmingu infekcijų dažnio padidėjimu.

Vakcinacijos poveikis gydant Tecfidera nebuvo tirtas. Nežinoma, ar gydymas Tecfidera gali sumažinti kai kurių vakcinų veiksmingumą. Gyvosios vakcinos gali padidinti klinikinių infekcijų pasireiškimo riziką ir neturėtų būti skiriamos Tecfidera gydomiems pacientams, išskyrus išimtinius atvejus, kai šią galimą riziką nusveria rizika, atsirandanti, jei asmuo nebūtų paskiepytas.

Gydymo Tecfidera metu reikėtų vengti tuo pačiu metu vartoti kitų fumaro rūgšties darinių (išorinio ar sisteminio poveikio).

Žmogaus organizme dimetilfumaratas, prieš jam patenkant į sisteminę kraujotaką, yra ekstensyviai metabolizuojamas esterazių ir toliau papildomai metabolizuojamas trikarboksilo rūgšties cikle, nedalyvaujant citochromo P450 (CYP) sistemai. Atlikus in vitro CYP slopinimo ir stimuliavimo tyrimus, poveikio p- glikoproteinui tyrimą ar dimetilfumarato ir monometilfumarato (pirminio dimetilfumarato metabolito) jungimosi prie baltymų tyrimus, galima rizika, kylanti iš sąveikos su kitais vaistais, nebuvo pastebėta.

Paprastai išsėtine skleroze sergantiems pacientams skiriami vaistiniai preparatai – į raumenis švirkščiami interferonas beta-1a ir glatiramero acetatas – buvo kliniškai tiriami siekiant nustatyti galimą sąveiką su dimetilfumaratu ir buvo nustatyta, kad dimetilfumarato farmakokinetikos savybės nepakito.

Atlikto tyrimo su sveikais savanoriais metu buvo nustatyta, kad 4 dienas vartojant 325 mg (arba lygiavertės) dozės ne enterine plėvele padengtą acetilsalicilo rūgšties tabletę 30 minučių prieš vartojant Tecfidera, Tecfidera farmakokinetikos savybės nepakito ir rečiau pasireiškė odos paraudimas arba jo intensyvumas buvo mažesnis. Vis dėlto acetilsalicilo rūgšties nerekomenduojama ilgai vartoti odos paraudimui mažinti. Prieš skiriant ją kartu su Tecfidera turi būti įvertinta rizika, susijusi su gydymu acetilsalicilo rūgštimi (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

Tuo pačiu metu gydant nefrotoksiniais vaistiniais preparatais (pvz., aminoglikozidais, diuretikais,

NVNU arba ličiu), Tecfidera vartojantiems pacientams gali padidėti nepageidaujamų inkstų veiklos sutrikimų (pvz., proteinurijos) pasireiškimo galimybė (žr. 4.8 skyrių).

Vidutinio kiekio alkoholio pavartojimas neturėjo įtakos Tecfidera ekspozicijai ir nebuvo susijęs su dažnesnėmis nepageidaujamomis reakcijomis. Pavartojus didelį kiekį neskiestų stiprių alkoholinių gėrimų (daugiau kaip 30 % alkoholio tūrio), gali pagreitėti Tecfidera skilimas ir dėl to padažnėti nepageidaujamos virškinamojo trakto reakcijos.

CYP slopinimo tyrimų in vitro metu sąveika tarp Tecfidera ir geriamųjų kontraceptikų nenustatyta. Tyrimo in vivo metu vartojant Tecfidera kartu su sudėtiniu geriamuoju kontraceptiku (norgestimatu ir etinilestradioliu), reikšmingo geriamojo kontraceptiko ekspozicijos pokyčio nenustatyta. Geriamųjų kontraceptikų, kurių sudėtyje yra kitų progestogenų, sąveikos tyrimų neatlikta, tačiau Tecfidera poveikio jų ekspozicijai nesitikima.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie dimetilfumarato vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Tecfidera nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontraceptinių priemonių

(žr. 4.5 skyrių). Tecfidera nėštumo metu galima vartoti tik tuomet, kai neabejotinai būtina ir jei galima nauda viršija galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar dimetilfumaratas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti. Reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Tecfidera. Reikia atsižvelgti į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Duomenų apie Tecfidera poveikį žmonių vaisingumui nėra. Ikiklinikinių tyrimų duomenys nerodo, kad dimetilfumarato vartojimas galėtų būti susijęs su didesne sumažėjusio vaisingumo rizika

(žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (kurių dažnis ≥10 %), pasireiškusios Tecfidera vartojusiems pacientams, buvo odos paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai (t. y., viduriavimas, pykinimas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas). Odos paraudimas ir virškinimo trakto sutrikimai dažniausiai prasideda gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems pasireiškia odos paraudimas ir virškinamojo trakto sutrikimai, šie sutrikimai gali protarpiais kartotis viso gydymo Tecfidera metu. Dažniausia pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (kurių dažnis >1 %), pasireiškusios Tecfidera vartojusiems pacientams, dėl kurių reikėjo nutraukti vaisto vartojimą, buvo odos paraudimas (3 % atvejų) ir virškinimo trakto sutrikimai (4 % atvejų).

Placebu kontroliuojamų ir nekontroliuojamų klinikinių tyrimų metu iš viso 2 468 pacientai buvo gydomi Tecfidera; pacientų būklė buvo stebima iki 4 metų, o bendra vaisto ekspozicija buvo lygi 3 588 asmens metams. Maždaug 1 056 pacientai buvo gydomi Tecfidera ilgiau nei 2 metus.

Nekontroliuojamų ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu gauti rezultatai yra panašūs.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė Tecfidera gydytiems pacientams nei placebą vartojusiems pacientams, nurodytos toliau pateiktoje lentelėje. Šie duomenys gauti iš 2 pagrindinių III fazės, placebu kontroliuojamų, dvigubai koduotų klinikinių tyrimų, kurių metu iš viso

1 529 pacientai buvo gydomi Tecfidera; pacientai buvo gydomi iki 24 mėnesių, o bendra vaisto ekspozicija buvo 2 371 asmens metai (žr. 5.1 skyrių). Toliau pateiktoje lentelėje nurodyti pasireiškimo dažniai yra pagrįsti pacientų, iš kurių 769 buvo gydomi Tecfidera po 240 mg du kartus per parą, o 771 vartojo placebą, duomenimis.

Nepageidaujamos reakcijos pateiktos nurodant MedDRA klasifikacijos pirmaeilius terminus pagal MedDRA organų sistemų klases. Toliau pateiktų nepageidaujamų reakcijų dažnumas nurodomas remiantis tokiais dažnio apibūdinimais:

-Labai dažni (≥1/10)

-Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)

-Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)

-Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)

-Labai reti (<1/10 000)

-Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

MedDRA organų sistemų

Nepageidaujama reakcija

Dažnio kategorija

klasė

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gastroenteritas

Dažni

 

Progresuojanti daugiažidininė

Dažnis nežinomas

 

leukoencefalopatija (PDL) 1

Kraujo ir limfinės sistemos

Limfopenija

Dažni

sutrikimai

Leukopenija

Dažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Padidėjęs jautrumas

Nedažni

Nervų sistemos sutrikimai

Deginimo jausmas

Dažni

 

 

MedDRA organų sistemų

Nepageidaujama reakcija

Dažnio kategorija

klasė

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

Odos paraudimas

Labai dažni

 

Kraujo samplūdis į veidą

Dažni

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Labai dažni

 

Pykinimas

Labai dažni

 

Viršutinės pilvo dalies skausmas

Labai dažni

 

Pilvo skausmas

Labai dažni

 

Vėmimas

Dažni

 

Dispepsija

Dažni

 

Gastritas

Dažni

 

Virškinimo trakto sutrikimas

Dažni

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Padidėjęs aspartato

Dažni

sutrikimai

aminotransferazės aktyvumas

 

 

Padidėjęs alanino

Dažni

 

aminotransferazės aktyvumas

 

 

 

Vaisto sukeltas kepenų

Dažnis nežinomas

 

pažeidimas1

Odos ir poodinio audinio

Niežulys

Dažni

sutrikimai

Bėrimas

Dažni

 

Eritema

Dažni

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Proteinurija

Dažni

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Karščio pojūtis

Dažni

vietos pažeidimai

 

 

Tyrimai

Šlapime rasta acetono

Labai dažni

 

Šlapime rasta albumino

Dažni

 

Sumažėjęs leukocitų kiekis

Dažni

1 Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos tik vaistą vartojant poregistraciniu laikotarpiu

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Veido ir kaklo odos paraudimas

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta, kad odos paraudimo atvejų (34 %, palyginus su 4 %) ir kraujo samplūdžio į veidą atvejų (7 %, palyginus su 2 %) atitinkamai dažniau pasireiškė Tecfidera gydytų pacientų tarpe nei pacientų, kurie vartojo placebą, tarpe. Odos paraudimas dažniausiai apibūdinamas kaip paraudimas arba kraujo samplūdis į veidą, tačiau gali apimti ir kitus sutrikimus (pvz., karščio pojūtį, raudonumą, niežulį ir deginimo jausmą). Odos paraudimas dažniausiai pasireikšdavo gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo odos paraudimas, šie simptomai gali protarpiais kartotis viso gydymo Tecfidera metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė odos paraudimas, jis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Iš viso 3 % pacientų, gydytų Tecfidera, nutraukė gydymą dėl odos paraudimo. Sunkus odos paraudimas, kuriam gali būti būdinga viso kūno eritema, bėrimas ir (arba) niežulys, pastebėtas tik mažiau kaip 1 % Tecfidera gydytų pacientų (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).

Virškinimo trakto sutrikimai

Virškinimo trakto sutrikimo (pvz., viduriavimo (14 %, palyginus su 10 %), pykinimo (12 %, palyginus su 9 %), viršutinės pilvo dalies skausmo (10 %, palyginus su 6 %), pilvo skausmo (9 %, palyginus

su 4 %), vėmimo (8 %, palyginus su 5 %) ir dispepsijos (5 %, palyginus su 3 %)) atvejų atitinkamai dažniau pasireiškė Tecfidera gydytų pacientų grupėje nei pacientų, kurie vartojo placebą, grupėje.

Virškinimo trakto sutrikimai dažniau pasireikšdavo gydymo pradžioje (ypač pirmąjį gydymo mėnesį), o tiems pacientams, kuriems buvo virškinimo trakto sutrikimų, šie simptomai gali protarpiais kartotis viso gydymo Tecfidera metu. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė virškinimo trakto sutrikimai, šie simptomai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Keturi procentai (4 %) Tecfidera vartojusių pacientų nutraukė gydymą dėl virškinimo trakto sutrikimų. Sunkių virškinimo trakto sutrikimo atvejų, įskaitant gastroenteritą ir gastritą, pasireiškė 1 % Tecfidera gydytų pacientų (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų funkcija

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimo atvejų. Daugumai pacientų, kuriems padidėjo transaminazių aktyvumas, nustatyta, kad šis aktyvumas viršija viršutinę normos ribą (VNR) < 3 kartus. Kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimas Tecfidera gydytiems pacientams, palyginus su placebo vartojusiais pacientais, daugiausia pasireiškė pirmaisiais 6 gydymo mėnesiais. Padidėjęs alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės aktyvumas,

3 kartus viršijantis VNR, buvo pastebėtas atitinkamai 5 % ir 2 % pacientų, kurie vartojo placebą, bei 6 % ir 2 % pacientų, kurie buvo gydomi Tecfidera. Atvejų, kai gydymas buvo nutrauktas dėl padidėjusio kepenų transaminazių aktyvumo, buvo < 1 % ir šis rodiklis tiek Tecfidera, tiek placebą vartojusių pacientų grupėse buvo panašus. Atvejų, kai transaminazių aktyvumas viršija VNR

3 kartus, o bendrojo bilirubino kiekis viršija VNR > 2 kartus, placebu kontroliuojamų tyrimų metu nebuvo nustatyta.

Poregistraciniu laikotarpiu buvo pranešta apie padidėjusio kepenų fermentų aktyvumo ir vaisto sukelto kepenų pažeidimo atvejus (kai transaminazių aktyvumas viršijo VNR ≥ 3 kartus, o bendrojo bilirubino kiekis viršijo VNR > 2 kartus) pavartojus Tecfidera, kurie išnyko nutraukus gydymą.

Inkstų sutrikimai

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta, kad proteinurija dažniau pasireiškė Tecfidera gydytiems pacientams (9 %) nei pacientams, kurie vartojo placebą (7 %). Bendras nepageidaujamų reakcijų, susijusių su inkstų ir šlapimo takų sutrikimais, dažnis tiek Tecfidera, tiek placebą vartojusių pacientų grupėse buvo panašus. Sunkių inkstų nepakankamumo atvejų nustatyta nebuvo. Atlikus šlapimo tyrimus buvo nustatyta, kad pacientų, kurių šlapime baltymų kiekis buvo 1+ ar didesnis, skaičius Tecfidera ir placebą vartojusiųjų grupėse buvo panašus (atitinkamai 43 % ir 40 %). Įprastai laboratoriniais tyrimais stebint proteinurijos kitimą, progresavimo nebuvo nustatyta. Palyginus su pacientais, kurie vartojo placebą, buvo pastebėta, kad padidėjo Tecfidera gydytų pacientų, įskaitant tuos, kuriems 2 kartus iš eilės nustatyta proteinurija (≥ 1+), apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (aGFG).

Hematologiniai sutrikimai

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu nustatyta, kad daugumai pacientų (>98 %) limfocitų kiekis prieš pradedant gydymą buvo normalus. Pradėjus gydymą Tecfidera, vidutinis limfocitų kiekis per pirmuosius metus sumažėjo, o vėliau stabilizavosi. Vidutiniškai limfocitų kiekis sumažėjo maždaug

30 %, palyginus su pradinėmis reikšmėmis. Limfocitų kiekio vidurkis ir mediana išliko normos ribose.

Limfocitų skaičius < 0,5 x 109/l buvo nustatytas < 1 % pacientų, kurie vartojo placebą, ir 6 % pacientų, kurie buvo gydomi Tecfidera. Limfocitų skaičius < 0,2 x 109/l buvo nustatytas 1 pacientui, kuris buvo gydomas Tecfidera, ir nė vienam placebą vartojusiam pacientui. Tecfidera ir placebą vartojusiems pacientams pasireiškusių infekcijų dažnis (58 %, palyginus su 60 %) ir sunkių infekcijų dažnis (2 %, palyginus su 2 %) buvo panašus. Nenustatyta infekcijų ar sunkių infekcijų atvejų dažnio padidėjimo pacientams, kuriems limfocitų kiekis buvo < 0,8 x 109/l arba < 0,5 x 109/l. PDL pasireiškė esant vidutinio sunkumo arba sunkiai ilgalaikei limfopenijai (žr. 4.4 skyrių). Pirmaisiais 2 gydymo mėnesiais pastebėtas laikinas vidutinio eozinofilų kiekio padidėjimas.

Laboratorinių tyrimų pokyčiai

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėta, kad ketonų šlapime (1+ ar daugiau) dažniau nustatyta Tecfidera gydytiems pacientams (45 %) nei pacientams, kurie vartojo placebą (10 %). Klinikinių tyrimų metu nepageidaujamų klinikinių pasekmių nebuvo nustatyta.

Nustatyta, kad Tecfidera gydytiems pacientams, palyginus su pacientais, kurie vartojo placebą, sumažėjo 1,25-dihidroksivitamino D kiekis (procentinio sumažėjimo po 2 metų, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 25 % ir 15 %), o parathormono (PTH) kiekis padidėjo (procentinio padidėjimo po 2 metų, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, mediana buvo atitinkamai 29 % ir 15 %). Vidutinės šių dviejų rodiklių reikšmės išliko normos ribose.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Gauta pranešimų apie Tecfidera perdozavimo atvejus. Šiais atvejais aprašyti simptomai atitiko

žinomus nepageidaujamus reiškinius, kuriuos sukelia Tecfidera. Tecfidera eliminacijai paskatinti nėra žinomų terapinių intervencijų ar priešnuodžių. Perdozavimo atveju, esant klinikinės indikacijoms, rekomenduojama pradėti simptominį palaikomąjį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti nervų sistemą veikiantys vaistai, ATC kodas – N07XX09.

Veikimo mechanizmas

Dimetilfumarato gydomojo poveikio išsėtine skleroze sergantiems pacientams mechanizmas nėra visiškai aiškus. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, dimetilfumarato farmakodinaminis poveikis visų pirma pasireiškia aktyvinant branduolio faktoriaus (eritroidinės kilmės 2)-tipo 2 (Nrf2) transkripcijos mechanizmą. Pastebėta, kad pacientams dimetilfumaratas suaktyvina nuo

Nrf2 priklausomus antioksidantų genus (pvz., NAD(P)H dehidrogenazę, chinoną 1; [NQO1]).

Farmakodinaminis poveikis

Poveikis imuninei sistemai

Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų metu buvo nustatyta, kad Tecfidera pasižymi priešuždegiminėmis ir imunomoduliacinėmis savybėmis. Iš ikiklinikinių modelių matyti, kad dimetilfumaratas ir monometilfumaratas, pirminis dimetilfumarato metabolitas, reaguodami į uždegiminius dirgiklius, reikšmingai slopino imuninės sistemos ląstelių aktyvinimą ir tokiu būdu mažino po jo išskiriamų uždegiminių citokinų atpalaidavimą. Klinikinių tyrimų su psoriaze sergančiais pacientais metu nustatyta, kad mažindamas uždegiminių citokinų (TH1, TH17) kiekį dimetilfumaratas veikė limfocitų fenotipą ir skatino priešuždegiminių ląstelių gamybą (TH2). Pastebėtas gydomasis dimetilfumarato poveikis daugelyje uždegiminių ir neurouždegiminių pažeidimų modeliuose. III fazės tyrimų metu pradėjus gydymą Tecfidera, vidutinis limfocitų kiekis, palyginus su pradine reikšme, per pirmuosius metus vidutiniškai sumažėjo maždaug 30 %, o vėliau stabilizavosi.

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Atliekant poveikio QTc intervalui tyrimą nustatyta, kad vienkartinė 240 mg arba 360 mg Tecfidera dozė neturėjo jokio poveikio QTc intervalui, palyginus su placebu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Buvo atlikti du 2 metų trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoti, placebu kontroliuojami tyrimai [1 tyrime („DEFINE“) dalyvavo 1 234 pacientai, o 2 tyrime („CONFIRM“) – 1 417 pacientų], kuriuose buvo tiriami asmenys, sergantys recidyvuojančia-remituojančia išsėtine skleroze (RRIS). Asmenys, sergantys progresuojančiomis IS formomis, į šiuos tyrimus nebuvo įtraukiami. Gydymo veiksmingumas ir saugumas (žr. lentelę toliau) buvo nustatyti tiems pacientams, kuriems Išplėstinės negalios vertinimo skalės (angl. Expanded Disability Status Score – EDSS) balas buvo nuo 0 iki

5 imtinai ir kuriems vienų metų bėgyje prieš atsitiktinę atranką pasireiškė bent vienas recidyvas arba per 6 savaites po atsitiktinės atrankos jų galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografija (MRT) rodė bent vieną gadolinio (Gd+) išryškintą pakitimą. Atliekant antrąjį tyrimą buvo vartojamas vertintojui nežinomas (t. y., tyrėjui, vertinančiam atsaką į tiriamąjį vaistinį preparatą, šis preparatas buvo koduotas) palyginamasis preparatas glatiramero acetatas.

Pirmojo tyrimo pradžioje pacientų savybių reikšmių medianos buvo tokios: amžiaus mediana – 39 metai, ligos trukmės mediana – 7,0 metai, o EDSS skalės įvertinimo mediana – 2,0 balai. Be to, 16 % pacientų EDSS skalės įvertinimas buvo >3,5 balo, 28 % buvo patyrę ≥2 paūmėjimus per pastaruosius metus, o 42 % anksčiau buvo gydyti kitais patvirtintais IS gydymo metodais. MRT

kohortoje 36 % pacientų, įtrauktų į tyrimą, nustatyti Gd+ pakitimai tyrimo pradžioje (vidutinis Gd+ pakitimų skaičius buvo 1,4).

Antrojo tyrimo pradžioje pacientų savybių reikšmių medianos buvo tokios: amžiaus mediana – 37 metai, ligos trukmės mediana – 6,0 metai, o EDSS skalės įvertinimo mediana – 2,5 balo. Be to, 17 % pacientų EDSS skalės įvertinimas buvo >3,5 balo, 32 % buvo patyrę ≥2 paūmėjimus per pastaruosius metus, o 30 % anksčiau buvo gydyti kitais patvirtintais IS gydymo metodais. MRT

kohortoje 45 % pacientų, įtrauktų į tyrimą, nustatyti Gd+ pakitimai tyrimo pradžioje (vidutinis Gd+ pakitimų skaičius buvo 2,4).

Palyginus su placebą vartojusiais pacientais, Tecfidera gydytiems pacientams kliniškai ir statistiškai reikšmingai sumažėjo: pirmojo tyrimo pirminė vertinamoji baigtis, t. y., procentinė pacientų, kuriems pasireiškia recidyvas per 2 metus, dalis; ir pirminė antrojo tyrimo vertinamoji baigtis – metinis recidyvų dažnis per 2 metus.

Metinis ligos recidyvų dažnis vartojant glatiramero acetatą, palyginus su placebu, antrojo tyrimo metu buvo atitinkamai 0,286 ir 0,401, o tai atitinka sumažėjimą 29 % (p = 0,013), kuris yra panašus į nurodytąjį patvirtintoje vaisto skyrimo informacijoje.

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Placebas

Tecfidera

Placebas

Tecfidera

Glatirame-

 

 

po 240 mg

 

po 240 mg

ro acetatas

 

 

du kartus

 

du kartus

 

 

 

per parą

 

per parą

 

Klinikinės vertinamosios

 

 

 

 

 

baigtysa

 

 

 

 

 

Pacientų skaičius

Metinis ligos recidyvų

0,364

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

dažnis

 

 

 

 

 

Dažnio santykis

 

0,47

 

0,56

0,71

(95 % PI)

 

(0,37, 0,61)

 

(0,42, 0,74)

(0,55, 0,93)

Recidyvų pasireiškimo

0,461

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

proporcija

 

 

 

 

 

Rizikos santykis

 

0,51

 

0,66

0,71

(95 % PI)

 

(0,40, 0,66)

 

(0,51, 0,86)

(0,55, 0,92)

Po 12 savaičių patvirtinto

0,271

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

neįgalumo progresavimo

 

 

 

 

 

proporcija

 

 

 

 

 

Rizikos santykis

 

0,62

 

0,79

0,93

(95 % PI)

 

(0,44, 0,87)

 

(0,52, 1,19)

(0,63, 1,37)

Po 24 savaičių patvirtinto

0,169

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

neįgalumo progresavimo

 

 

 

 

 

proporcija

 

 

 

 

 

Rizikos santykis

 

0,77

 

0,62

0,87

(95 % PI)

 

(0,52, 1,14)

 

(0,37, 1,03)

(0,55, 1,38)

MRT vertinamosios

 

 

 

 

 

baigtysb

 

 

 

 

 

Pacientų skaičius

Naujų ar naujai

16,5

3,2

19,9

5,7

9,6

padidėjusių T2 režime

(7,0)

(1,0)***

(11,0)

(2,0)***

(3,0)***

pakitimų kiekio

 

 

 

 

 

vidurkis (mediana) per

 

 

 

 

 

2 metus

 

 

 

 

 

Vidutinis pakitimų

 

0,15

 

0,29

0,46

santykis

 

(0,10, 0,23)

 

(0,21, 0,41)

(0,33, 0,63)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

Gd išryškintų pakitimų

1,8

0,1

2,0

0,5

0,7

kiekio vidurkis (mediana)

(0)

(0)***

(0,0)

(0,0)***

(0,0)**

per 2 metus

 

 

 

 

 

Šansų santykis

 

0,10

 

0,26

0,39

(95 % PI)

 

(0,05, 0,22)

 

(0,15, 0,46)

(0,24, 0,65)

Naujų T1 režime

5,7

2,0

8,1

3,8

4,5

hipointensinių pakitimų

(2,0)

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

kiekio vidurkis

 

 

 

 

 

(mediana) per 2 metus

 

 

 

 

 

Pakitimų vidutinis

 

0,28

 

0,43

0,59

santykis

 

(0,20, 0,39)

 

(0,30, 0,61)

(0,42, 0,82)

(95 % PI)

 

 

 

 

 

aVisi klinikinių vertinamųjų baigčių skaičiavimai atlikti atrinktų gydyti pacientų (angl. intent-to-treat) populiacijoje; bMRT analizei naudoti MRT kohortos pacientų duomenys

* p reikšmė < 0,05; ** p reikšmė < 0,01; *** p reikšmė < 0,0001; # statistiškai nereikšminga

Veiksmingumas skiriant pacientams, kai ligos aktyvumas didelis:

Buvos stebimas panašus gydomasis poveikis recidyvų dažniui pacientų, kurių ligos aktyvumas didelis, pogrupyje, nors poveikis pacientams, vertinant laikotarpį iki 3 mėnesių trukmės nepertraukiamo negalios progresavimo pasireiškimo, nebuvo aiškiai nustatytas. Pagal tyrimų projektus didelis ligos aktyvumas buvo apibrėžiamas taip:

-pacientai patyrė 2 arba daugiau paūmėjimų per vienerius metus ir MRT nustatytas vienas ar daugiau Gd išryškintų pakitimų galvos smegenyse (n = 42 DEFINE tyrime; n = 51 CONFIRM tyrime);

-pacientams buvo neveiksmingas pilnas ir adekvatus gydymo beta-interferonu kursas (ne trumpesnis kaip vienerių metų), gydymo metu jie patyrė bent 1 paūmėjimą per pastaruosius metus ir nustatyta ne mažiau 9 T2 režime hiperintensinių pakitimų galvos smegenų MRT ar bent 1 Gd išryškintas pakitimas, arba pacientams per paskutinius metus, palyginus su ankstesniais 2 metais, nepakito ir padidėjo paūmėjimų dažnis (n = 177 DEFINE tyrime;

n = 141 CONFIRM tyrime).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Tecfidera tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis gydant išsėtinę sklerozę (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Per burną vartojamas Tecfidera (dimetilfumaratas) prieš jam patenkant į sisteminę kraujotaką yra greitai esterazių hidrolizuojamas ir paverčiamas pirminiu savo metabolitu – monometilfumaratu, kuris taip pat yra aktyvus. Išgėrus Tecfidera, dimetilfumarato kiekis plazmoje būna nenustatomas. Todėl farmakokinetikos tyrimai, susiję su dimetilfumaratu, buvo atlikti naudojant monometilfumarato koncentracijos plazmoje duomenis. Farmakokinetikos duomenys gauti atlikus tyrimus su išsėtine skleroze sergančiais pacientais ir sveikais savanoriais.

Absorbcija

Monometilfumarato Tmax yra nuo 2 iki 2,5 valandų. Kadangi Tecfidera skrandyje neirioje kietojoje kapsulėje yra enterine plėvele padengtos mikrotabletės, absorbcija prasideda tik tada, kai jos išeina iš skrandžio (paprastai mažiau nei už 1 valandos). Išgėrus 240 mg du kartus per parą dozę kartu su maistu, didžiausios koncentracijos (Cmax) rodiklio mediana buvo 1,72 mg/l, o bendroji ekspozicija (AUC rodiklis) išsėtine skleroze sergantiems pacientams buvo 8,02 h.mg/l. Apskritai Cmax ir AUC rodikliai, atliekant skirtingų dozių tyrimus (nuo 120 mg iki 360 mg), didėjo apytiksliai proporcingai dozei. Atliekant tyrimus su išsėtine skleroze sergančiais pacientais, jiems kas 4 valandas buvo skiriamos dvi po 240 mg dozės, kaip trijų kartų per parą dozavimo režimo dalis. Tuomet nustatyta minimali ekspozicijos akumuliacija ir atitinkamai 12 % padidėjo Cmax rodiklio medianos reikšmė, palyginus su reikšmėmis, kai preparatas buvo skiriamas du kartus per parą (1,72 mg/l rodiklis vaisto skiriant du kartus per parą, palyginus su 1,93 mg/l reikšme vaisto skiriant tris kartus per parą), tačiau įtakos saugumo savybėms nenustatyta.

Maistas neturi kliniškai reikšmingo poveikio dimetilfumarato ekspozicijai. Tačiau Tecfidera turi būti vartojamas valgio metu, kad preparatas būtų geriau toleruojamas – susilpnėtų odos paraudimas ir nepageidaujami virškinimo trakto sutrikimai (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Menamas pasiskirstymo tūris išgėrus 240 mg Tecfidera dozę svyruoja nuo 60 l iki 90 l. Monometilfumarato jungimasis prie žmogaus plazmos baltymų paprastai svyruoja nuo 27 % iki 40 %.

Biotransformacija

Žmogaus organizme dimetilfumaratas ekstensyviai metabolizuojamas, o nepakitusio dimetilfumarato su šlapimu išsiskiria tik mažiau kaip 0,1 % dozės. Pirmiausia, dar prieš patenkant į sisteminę kraujotaką, jis metabolizuojamas esterazių, esančių virškinimo trakte, kraujyje ir audiniuose. Tolesnis metabolizmas vyksta trikarboksilo rūgšties cikle, apeinant citochromo P450 (CYP) sistemą. Vienkartinės 240 mg 14C-dimetilfumarato dozės tyrimo metu nustatyta, kad gliukozė yra dominuojantis metabolitas žmogaus plazmoje. Buvo nustatyti ir kiti cirkuliuojantys metabolitai – fumaro rūgštis, citrinos rūgštis ir monometilfumaratas. Tolesnis fumaro rūgščių metabolizmas vyksta trikarboksilo rūgšties cikle, o CO2 iškvėpimas yra pagrindinis šalinimo kelias.

Eliminacija

CO2 iškvėpimas yra pagrindinis dimetilfumarato eliminacijos kelias, kuriuo pašalinama 60 % visos dozės. Šalinimas per inkstus ir su išmatomis yra antrinis eliminacijos kelias – taip pašalinama atitinkamai 15,5 % ir 0,9 % visos dozės.

Monometilfumarato pusinės eliminacijos periodas yra trumpas (maždaug 1 valanda), o po 24 valandų daugelio asmenų organizmuose cirkuliuojančio monometilfumarato nebelieka. Vartojant kartotines dimetilfumarato dozes gydomuoju režimu, pirminis vaistas ar monometilfumaratas organizme nesikaupia.

Tiesinis pobūdis

Dimetilfumarato ekspozicija didėja apytiksliai proporcingai geriamai dozei – tai nustatyta atlikus vienkartinės ir kartotinių dozių tyrimus, skiriant dozes nuo 120 mg iki 360 mg.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Remiantis dispersinės analizės (ANOVA) rezultatais, kūno svoris yra pagrindinis pacientų, sergančių recidyvuojančia remituojančia išsėtine skleroze (RRIS), ekspozicijos (Cmax ir AUC rodiklių) kovariantas, tačiau jis klinikinių tyrimų metu nustatytiems saugumo ir veiksmingumo rodikliams

įtakos neturėjo.

Lytis ir amžius kliniškai reikšmingo poveikio dimetilfumarato farmakokinetikai neturėjo.

Farmakokinetika 65 metų ir vyresnių pacientų grupėje nebuvo ištirta.

Vaikų populiacija

Farmakokinetika 18 metų ir jaunesnių pacientų organizme nebuvo ištirta.

Sutrikusi inkstų funkcija

Kadangi šalinimas per inkstus yra antrinis dimetilfumarato eliminacijos iš organizmo kelias, kuriuo pašalinama mažiau nei 16 % suvartotos dozės, farmakokinetika pacientų, kuriems sutrikusi inkstų veikla, grupėje nebuvo tiriama.

Sutrikusi kepenų funkcija

Kadangi dimetilfumaratas ir monometilfumaratas yra metabolizuojamas esterazių, apeinant

CYP450 sistemą, farmakokinetika pacientų, kuriems sutrikusi kepenų veikla, grupėje nebuvo tiriama.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nepageidaujamų reakcijų, apibūdintų tolesniuose skyriuose „Toksikologija“ ir „Toksinis poveikis reprodukcijai“, atliekant klinikinius tyrimus nepastebėta, tačiau jų pasireiškė gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai.

Mutagenezė

Dimetilfumarato ir monometilfumarato mutageninio poveikio in vitro atliktų tyrimų serijos rezultatai buvo neigiami (tyrimas „Ames“, chromosomų aberacija žinduolių ląstelėse). Atlikus in vivo žiurkių mikrobranduolių tyrimą, dimetilfumarato mutageninio poveikio nenustatyta.

Kancerogeninis poveikis

Atlikti iki 2 metų trukmės kancerogeninio poveikio tyrimai su pelėmis ir žiurkėmis. Dimetilfumaratas buvo duodamas per burną tokiomis dozėmis: 25, 75, 200 ir 400 mg/kg kūno svorio per parą pelėms ir 25, 50, 100 bei 150 mg/kg kūno svorio per parą žiurkėms. Atlikus tyrimus su pelėmis, inkstų kanalėlių karcinomos atvejų padaugėjo sudavus 75 mg/kg per parą dozę, kai ekspozicija (AUC) prilygsta skiriant rekomenduojamą dozę žmonėms. Atlikus tyrimus su žiurkėmis, inkstų kanalėlių karcinomos atvejų padaugėjo sudavus 100 mg/kg per parą dozę, kai ekspozicija buvo maždaug 2 kartus didesnė nei skiriant rekomenduojamą dozę žmonėms. Šių duomenų reikšmė vertinant pavojų žmogui nežinoma.

Neliaukinio skrandžio (priešskrandžio) plokščialąstelinės papilomos ir karcinomos atvejų padaugėjo pelėms sudavus dozę, kurios ekspozicija prilygsta rekomenduojamai dozei žmonėms, o žiurkėms sudavus dozę, kurios ekspozicija buvo mažesnė nei rekomenduojama dozė žmonėms (remiantis AUC rodikliu). Žmonių organizme graužikų priešskrandžio atitikmens nėra.

Toksikologija

Ikiklinikiniai tyrimai buvo atlikti su graužikais, triušiais ir beždžionėmis, dimetilfumarato suspensiją (dimetilfumaratas skiedžiamas 0,8 % hidroksipropilmetilceliuliozės) įvedant pro skrandžio zondą. Lėtinio toksinio poveikio tyrimas su šunimis buvo atliktas jiems per burną suduodant dimetilfumarato kapsulę.

Pakartotinai per burną pelėms, žiurkėms, šunims ir beždžionėms sudavus dimetilfumarato, pastebėta inkstų pokyčių. Visų gyvūnų rūšių atveju buvo stebėta inkstų kanalėlių epitelio regeneracija, nurodanti, kad jie buvo pažeisti. Žiurkėms, kurioms visą jų gyvenimo laiką buvo duodama vaisto (tyrimas vykdytas 2 metus), pasireiškė inkstų kanalėlių hiperplazija. Šunims, kuriems 11 mėnesių buvo kasdien per burną duodama dimetilfumarato, kortikalinė atrofija buvo stebėta vartojant 3 kartus didesnę dozę už rekomenduojamą remiantis AUC rodikliu. Beždžionėms, kurioms 12 mėnesių buvo kasdien per burną duodama dimetilfumarato, pavienių ląstelių nekrozė buvo stebėta vartojant 2 kartus didesnę dozę už rekomenduojamą remiantis AUC rodikliu. Intersticinė fibrozė ir kortikalinė atrofija buvo stebėtos vartojant 6 kartus didesnę dozę už rekomenduojamą remiantis AUC rodikliu. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma.

Pastebėta žiurkių ir šunų patinėlių sėklidžių spermatogeninio epitelio degeneracija. Pakitimai buvo nustatyta žiurkėms sudavus apytikriai rekomenduojamą dozę, o šunims sudavus dozę 3 kartus didesnę už rekomenduojamą remiantis AUC rodikliu. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma.

Atlikus 3 mėnesių trukmės ir ilgesnius tyrimus bei ištyrus pelių ir žiurkių priešskrandžius, nustatytos plokščialąstelinė epitelio hiperplazija ir hiperkeratozė; uždegimas; plokščialąstelinė papiloma ir karcinoma. Žmonių organizme pelių ir žiurkių priešskrandžio atitikmens nėra.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Žiurkių patinams per burną sudavus 75, 250 ir 375 mg/kg kūno svorio dimetilfumarato dozes per parą prieš poravimąsi ir jo metu nustatyta, kad net ir pati didžiausia suduota dozė (bent 2 kartus didesnė nei rekomenduojama dozė remiantis AUC rodikliu) patinų vaisingumui įtakos neturėjo. Žiurkių patelėms per burną sudavus 25, 100 ir 250 mg/kg kūno svorio dimetilfumarato dozes per parą prieš poravimąsi ir jo metu, o taip pat iki pat 7 gestacijos dienos, sumažėjo estrogeninių fazių skaičius 14 dienų laikotarpyje, o taip pat padaugėjo gyvūnų, kuriems pasireiškė ilgesnis laikotarpis po rujos, sudavus didžiausią dozę (bent 11 kartų didesnę už rekomenduojamą dozę, remiantis AUC rodikliu). Tačiau šie pokyčiai vaisingumui ar gyvybingų embrionų skaičiui įtakos neturėjo.

Nustatyta, kad dimetilfumaratas prasiskverbia pro žiurkių ir triušių placentos membraną į vaisiaus kraują, o koncentracijos žiurkių ir triušių vaisiaus bei patelių plazmoje santykis atitinkamai yra nuo 0,48 iki 0,64 ir 0,1. Žiurkių ir triušių tyrimų metu, nepriklausomai nuo suduotų dimetilfumarato dozių, apsigimimų nepastebėta. Apvaisintoms žiurkėms organogenezės metu per burną sudavus

25, 100 ir 250 mg/kg kūno svorio dimetilfumarato dozes per parą, patelėms pasireiškė nepageidaujamas poveikis, kai dozė buvo 4 kartus didesnė už rekomenduojamą dozę, remiantis AUC rodikliu, be to, nustatytas mažas vaisių svoris ir uždelsta osifikacija (pado ir užpakalinių galūnių pirštakaulių), kai dozė buvo 11 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę, remiantis AUC rodikliu. Manoma, kad mažesnis vaisių svoris ir uždelsta osifikacija yra antrinė toksinio poveikio patelės organizmui (sumažėjęs kūno svoris ir suvartojamo maisto kiekis) pasekmė.

Apvaisintiems triušiams organogenezės metu per burną sudavus 25, 75 ir 150 mg/kg kūno svorio dimetilfumarato dozes per parą, nepastebėtas joks poveikis embriono ar vaisiaus vystymuisi, bet sumažėjo patelių kūno svoris, kai dozė buvo 7 kartus didesnė už rekomenduojamą dozę, be to, padažnėjo persileidimo atvejų, kai dozė buvo 16 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę, remiantis

AUC rodikliu.

Apvaisintoms žiurkėms ir jų laktacijos laikotarpiu per burną sudavus 25, 100 ir 250 mg/kg kūno svorio dimetilfumarato dozes per parą, nustatytas mažesnis F1 jauniklių kūno svoris ir uždelstas F1 patinų lytinis brendimas, kai dozė buvo 11 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę, remiantis AUC rodikliu. F1 jauniklių vaisingumui poveikio nepastebėta. Manoma, kad mažesnis jauniklio kūno svoris yra antrinė toksinio poveikio patelės organizmui pasekmė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Enterine plėvele dengtos mikrotabletės

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Talkas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Trietilo citratas

Metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato 1:1 kopolimeras

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimero 30 % dispersija

Simetikonas

Natrio laurilsulfatas

Polisorbatas 80

Kapsulės apvalkalas

Želatina

Titano dioksidas (E171)

Briliantinis mėlynasis FCF (E133) Geltonasis geležies oksidas (E172)

Atspaudas ant kapsulės (juodas rašalas)

Šelakas

Kalio hidroksidas

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

120 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės: 4 metai

240 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės: 4 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

Lizdines plokšteles laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

120 mg kapsulės: 14 kapsulių PVC/PE/PVDC-PVC aliuminio lizdinių plokštelių pakuotėse.

240 mg kapsulės: 56 arba 168 kapsulės PVC/PE/PVDC-PVC aliuminio lizdinių plokštelių pakuotėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2014 m. sausio 30 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai