Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTelzir
ATC kodasJ05AE07
Sudėtisfosamprenavir calcium
GamintojasViiV Healthcare UK Limited  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Telzir 700 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 700 mg fosamprenaviro kaip kalcio fosamprenaviro (atitinkančio apie 600 mg amprenaviro).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Rausvos spalvos plėvele dengtos kapsulės formos abipus išgaubtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspaustas užrašas „GXLL7“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Telzir kartu su mažomis ritonaviro dozėmis deriniuose su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais vartojamas žmogaus imunodeficito virusu 1 (ŽIV-1) infekuotų suaugusiųjų, paauglių ir vyresnių nei 6 metų vaikų gydymui.

Neįrodyta, kad saikingai antiretrovirusiniais vaistais gydytiems suaugusiems žmonėms Telzir kartu su mažomis ritonaviro dozėmis būtų tiek pat efektyvus kaip ir lopinaviras / ritonaviras. Palyginamųjų tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta.

Intensyviai gydytiems pacientams Telzir vartojimas kartu su mažomis ritonaviro dozėmis nėra pakankamai ištirtas.

Telzir skiriant proteazių inhibitoriais (PI) gydytiems pacientams, reikia remtis individualiais virusų atsparumo tyrimais ir gydymo anamneze (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Telzir reikia skirti tik su mažomis ritonaviro (kaip farmakokinetinio amprenaviro stiprintojo) dozėmis ir kartu su kitais antiretrovirusiniais preparatais. Todėl, prieš pradėdami gydymą Telzir, gydytojai turi susipažinti su ritonaviro preparato charakteristikų santrauka.

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Fosamprenaviras yra amprenaviro pirmtakas; jo negalima skirti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra amprenaviro.

Visus pacientus reikia įspėti, kad svarbu laikytis gydymo režimo.

Rekomenduojama elgtis atsargiai, jei skiriamos didesnės nei toliau pateiktos rekomenduojamos Telzir dozės kartu su ritonaviru (žr. 4.4 skyrių).

Telzir tabletės turi būti vartojamos per burną.

Telzir tabletę galima gerti valgio metu arba nevalgius.

Taip pat tiekiama Telzir geriamoji suspensija ligoniams, kurie negali nuryti tablečių, ir vaikams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 39 kg (žr. Telzir geriamosios suspensijos preparato charakteristikų santrauką).

Suaugusieji

Rekomenduojama dozė yra 700 mg fosamprenaviro du kartus per parą kartu su 100 mg ritonaviro du kartus per parą.

Vyresni kaip 6 metų vaikai

Vaikams, kurių kūno svoris ne mažesnis kaip 39 kg ir kurie sugeba nuryti visą tabletę, galima skirti suaugusiesiems skiriamą Telzir tablečių dozę – 700 mg du kartus per parą kartu su 100 mg ritonaviro doze du kartus per parą.

Vaikams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 39 kg, rekomenduojama skirti Telzir geriamąją suspensiją, kad būtų galima kuo tiksliau dozuoti pagal kūno svorį (žr. Telzir geriamosios suspensijos preparato charakteristikų santrauką).

Vaikai iki 6 metų

Telzir su ritonaviru nerekomenduojamas vaikams iki 6 metų, nes nepakanka duomenų apie farmakokinetiką, saugumą ir antivirusinį atsaką (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi pacientai (vyresni nei 65 metų)

Šioje pacientų populiacijoje fosamprenaviro farmakokinetika tirta nebuvo (žr. 5.2 skyrių). Todėl vartojimo rekomendacijų šios grupės pacientams pateikti negalima.

Sutrikus inkstų funkcijai

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikus kepenų funkcijai

Suaugusiems žmonėms, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos nepakankamumas (5–6 balai pagal Child-Pugh), per parą rekomenduojama 2 kartus skirti 700 mg fosamprenaviro ir vieną kartą 100 mg ritonaviro.

Suaugusiems žmonėms, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumas (7–9 balai pagal Child-Pugh), per parą rekomenduojama 2 kartus skirti 450 mg fosamprenaviro ir vieną kartą 100 mg ritonaviro. Ši koreguota dozė nebuvo įvertinta klinikiniais tyrimais, ji išvesta ekstrapoliacijos metodu (žr. 5.2 skyrių). Kadangi neįmanoma gauti tokią fosamprenaviro dozę tabletėmis, tokiems pacientams reikia skirti geriamąją fosamprenaviro suspensiją.

Suaugusiesiems, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (10-15 balų pagal Child-Pugh). Fosamprenavirą reikia vartoti atsargiai ir vartoti mažesnę 300 mg fosamprenaviro dozę du kartus per parą kartu su 100 mg ritonaviro vieną kartą per parą. Tokios fosamprenaviro dozės gauti vartojant tabletes neįmanoma, taigi tokius pacientus reikia gydyti fosamprenaviro geriamąja suspensija.

Apibendrinant, net ir taip pritaikius dozes suaugusiesiems su sutrikusia kepenų veikla, kai kuriems pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, gali būti didesnė arba mažesnė negu tikimasi amprenaviro ir (arba) ritonaviro koncentracija plazmoje, palyginti su pacientų, kurių kepenų funkcija normali, dėl didesnio kintamumo tarp pacientų (žr. 5.2 skyrių), todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kad būtų užtikrintas saugumas ir virusologinis atsakas.

Dozavimo rekomendacijų vaikams ir paaugliams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, pateikti negalima, nes tyrimų su šios grupės pacientais neatlikta.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas fosamprenavirui, amprenavirui ar ritonavirui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Telzir negalima skirti kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra citochromo P450 3A4 (CYP4A4) substratai ir turi siaurą terapinį langą, t. y. su alfuzozinu, amjodaronu, astemizolu, bepridiliu, cisapridu, dihidroergotaminu, ergotaminu, pimozidu, kvetiapinu, chinidinu, terfenadinu, geriamuoju midazolamu (įspėjimą dėl parenteriniu būdu skiriamo midazolamo žr. 4.5 skyrių), geriamuoju triazolamu, sildenafiliu plaučių arterinei hipertenzijai gydyti (apie sildenafilio vartojimą erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose).

Paritapreviro ir fosamprenaviro / ritonaviro negalima vartoti kartu dėl numatomo paritapreviro ekspozicijos padidėjimo ir klinikinių tyrimų, kuriais būtų įvertintas šio padidėjimo mastas, duomenų trūkumo (žr. 4.5 skyrių).

Telzir negalima skirti kartu su simvastatinu ar lovastatinu, nes padidėja lovastatino ir simvastatino koncentracija plazmoje, o tai gali padidinti miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, riziką (žr. 4.5 skyrių).

Telzir su ritonaviru negalima skirti kartu su vaistiniais preparatais (flekainidu ir propafenonu), turinčiais siaurą terapinį langą ir kurie yra labai priklausomi nuo CYP2D6 metabolizmo (žr. 4.5 skyrių).

Negalima vartoti Telzir ir rifampicino derinio kartu su mažos dozės ritonaviru (žr. 4.5 skyrių).

Žolinių preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolės (Hypericum perforatum), negalima vartoti kartu su Telzir dėl to, kad gali sumažėti amprenaviro koncentracija plazmoje ir susilpnėti klinikinis poveikis (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas.

Ligonius reikia įspėti, kad vartojant Telzir arba kitus antiretrovirusinius vaistus, nuo ŽIV infekcijos nepasveikstama; jie gali ir toliau sirgti sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltomis infekcinėmis ligomis bei kitomis ŽIV infekcijos komplikacijomis.

Fosamprenaviro sudėtyje yra sulfonamido. Sulfonamidų grupės preparatų ir fosamprenaviro kryžminio jautrumo tikimybė nėra žinoma. Pagrindiniai tyrimai su Telzir nepateikė duomenų apie padidėjusią bėrimų riziką pacientams, gydomiems fosamprenaviru kartu su ritonaviru ir anamnezėje patyrusiems alergiją sulfonamidui, lyginant su tais, kurie nėra alergiški sulfonamidui. Vis dėlto Telzir reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra žinoma alergija sulfonamidui.

Kartu skiriamų Telzir 700 mg du kartus per parą ir ritonaviro didesnėmis nei 100 mg du kartus parą dozėmis poveikis nebuvo įvertintas kliniškai. Vartojant didesnes ritonaviro dozes, gali pakisti derinio saugumo profilis, todėl jų vartoti nerekomenduojama.

Kepenų ligos

Telzir kartu su ritonaviru reikia atsargiai ir sumažintomis dozėmis skirti suaugusiems žmonėms, sergantiems lengvu, vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.2 skyrių).

Lėtiniu B ar C hepatitu sergantiems ir kombinuotą antiretrovirusinį gydymą gaunantiems pacientams yra padidėjusi sunkių ir galbūt mirtinų nepageidaujamų su kepenimis susijusių reiškinių reakcijų rizika. Tuo atveju, kai kartu taikomas antivirusinis B ar C hepatito gydymas, prašome perskaityti atitinkamų vaistinių preparatų charakteristikų santraukas.

Taikant kombinuotą antiretrovirusinį gydymą pacientams, kuriems yra buvę kepenų funkcijos sutrikimų, tarp jų lėtinis aktyvus hepatitas, dažniau pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimai; todėl šiuos pacientus reikia atitinkamai tikrinti. Jei jiems pasunkėja kepenų liga, gydymą reikia sustabdyti arba nutraukti.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Telzir nerekomenduojama vartoti kartu su halofantrinu ar lidokainu (skiriamu sistemiškai) (žr. 4.5 skyrių).

FDE5 inhibitorių vartojimas erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti. Telzir nerekomenduojama vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais (sildenafiliu, tadalafiliu, vardenafiliu) (žr. 4.5 skyrių). Telzir vartojant kartu su maža ritonaviro doze ir šiais vaistiniais preparatais, turėtų reikšmingai padidėti jų koncentracijos ir gali pasireikšti su FDE5 inhibitoriumi susiję nepageidaujami reiškiniai, pavyzdžiui, hipotenzija, regėjimo pokyčiai ir priapizmas (žr. 4.5 skyrių). Pažymėtina, kad Telzir kartu su maža ritonaviro doze negalima vartoti kartu su sildenafiliu, vartojamu plaučių arterinei hipertenzijai gydyti (žr. 4.3 skyrių).

Rekomenduojama mažiausiai 75 % sumažinti rifabutino dozę, kai jis skiriamas kartu su Telzir ir ritonaviru. Gali prireikti dar sumažinti dozę (žr. 4.5 skyrių).

Kartu vartojant fosamprenavirą, ritonavirą ir geriamuosius kontraceptinius preparatus, gali kilti pavojus, kad padidės kepenų fermentų aktyvumas bei pakis hormonų lygis, todėl vaisingo amžiaus moterims rekomenduojama naudoti nehormoninius kontracepcijos metodus (žr. 4.5 skyrių).

Nėra duomenų apie fosamprenaviro ir ritonaviro vartojimą kartu su estrogenais ir (arba) progestogenais pakeičiamosios hormonų terapijos metu. Tokio gydymo veiksmingumas ir saugumas kartu su fosamprenaviru ir ritonaviru nenustatytas.

Prieštraukulinius vaistus (karbamazepiną, fenobarbitalį) reikia vartoti atsargiai. Šiuos vaistinius preparatus vartojant kartu, Telzir gali būti mažiau efektyvus, nes sumažėja amprenaviro koncentracija plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Kartu su Telzir vartojant imunosupresinius vaistus (ciklosporiną, takrolimą, rapamiciną), rekomenduojama kontroliuoti pastarųjų terapines koncentracijas (žr. 4.5 skyrių).

Kartu su Telzir vartojant triciklius antidepresantus (dezipraminą ir nortriptiliną), rekomenduojama kontroliuoti pastarųjų terapines koncentracijas (žr. 4.5 skyrių).

Kartu su Telzir paskyrus varfariną ar kitus geriamuosius antikoaguliantus, reikia atidžiai stebėti TNS (Tarptautinį Normalizuotą Santykį) (žr. 4.5 skyrių).

Rekomenduojama Telzir su ritonaviru nevartoti kartu su flutikazonu ar kitais gliukokortikoidais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4, nebent galima gydymo nauda yra didesnė nei sisteminio kortikosteroidų poveikio, įskaitant Kušingo (Cushing) sindromą ir antinksčių funkcijos slopinimą, rizika (žr. 4.5 skyrių).

Tiesiogiai veikiantys priešvirusiniai vaistiniai preparatai nuo hepatito C virusų (HCV)

Numatoma, kad tiesiogiai veikiančius priešvirusinius vaistinius preparatus (TVV) nuo hepatito C virusų (HCV), kurių metabolizmą veikia CYP3A4 arba kurie yra CYP3A4 induktoriai ar inhibitoriai, vartojant kartu su fosamprenaviru / ritonaviru, pakis vaistų koncentracijos plazmoje dėl CYP3A4 izofermentų aktyvumo sužadinimo ar slopinimo (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Bėrimas / odos reakcijos

Jei bėrimas nedidelis ar vidutiniškai išreikštas, daugelis pacientų gali toliau vartoti Telzir. Gydymas atitinkamais antihistamininiais vaistais (pvz., cetirizino dihidrochloridu) gali sumažint niežulį ir pagreitinti bėrimo išnykimą. Mažiau nei 1 % pacientų, dalyvavusių klinikinėje plėtros programoje, pasireiškė sunkių ar gyvybei pavojingų odos reakcijų bei Stivenso ir Džonsono sindromas. Telzir vartojimą reikia nutraukti visam laikui, jei atsiranda sunkus ar vidutiniškai išreikštas odos bėrimas kartu su sisteminiais ar gleivinių simptomais (žr. 4.8 skyrių).

Hemofilija sergantys pacientai

Yra pranešimų apie padažnėjusius kraujavimo atvejus, tarp jų odos hematomas ir hemoartrozes A ir B hemofilija sergantiems pacientams, gydomiems proteazių inhibitoriais (PI). Kai kuriems pacientams reikėjo skirti VIII faktorių. Daugiau nei pusei pacientų gydymas proteazių inhibitoriais buvo tęsiamas ar atnaujintas, jei jis buvo nutrauktas. Priežastinis ryšys nustatytas, bet veikimo mechanizmas nebuvo išaiškintas. Todėl hemofilija sergančius pacientus reikia įspėti dėl padidėjusios kraujavimo rizikos.

Kūno masė ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės pokyčiai būtų susiję su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Imuninės reaktyvacijos sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Svarbūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis carinii pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti. Be to, buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso [Graves] ligą), pasireiškusius imuninės sistemos reaktyvacijos atvejais, vis dėlto praneštas tokių sutrikimų atsiradimo laikas labai skiriasi ir jie gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios.

Kaulų nekrozė

Nepaisant to, kad kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, padidėjusį kūno masės indeksą), ypač daug jos atvejų aprašyta pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems KARG. Pacientams reikėtų patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie jaučia sąnarių skausmus, sustingimą arba jeigu jiems darosi sunku judėti.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Skiriant fosamprenavirą kartu su ritonaviru, ritonaviro metabolinė sąveika su vaistais gali dominuoti, nes jis yra stipresnis CYP3A4 inhibitorius. Todėl, pradedant gydymą Telzir kartu su ritonaviru, reikia išsamiai susipažinti su visa informacija apie ritonavirą. Ritonaviras taip pat slopina CYP2D6, bet silpniau nei CYP3A4. Ritonaviras indukuoja CYP3A4, CYP1A2,

CYP2C9 ir gliukuroniltransferazę.

Be to, tiek amprenavirą, aktyvųjį fosamprenaviro metabolitą, tiek ritonavirą pirmiausia metabolizuoja CYP3A4 kepenyse. Todėl bet kurie vaistiniai preparatai, kurie metabolizuojami tuo pačiu būdu ar

kurie keičia CYP3A4 aktyvumą, gali keisti amprenaviro ir ritonaviro farmakokinetiką. Fosamprenavirą skiriant su ritonaviru, panašiai gali keistis kitų veikliųjų medžiagų, metabolizuojamų tuo pačiu būdu, farmakokinetika.

Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems žmonėms.

Jeigu nenurodyta kitaip, toliau aprašytų tyrimų metu buvo vartojamos rekomenduojamos fosamprenaviro/ritonaviro (t. y. 700/100 mg du kartus per parą) dozės ir sąveika įvertinta pusiausvyros apykaitos sąlygomis po to, kai vaistinio preparato buvo vartota 10-21 parą.

Vaistiniai preparatai pagal

Sąveika

Vartojimo kartu

vartojimo sritį

 

rekomendacijos

 

Geometrinio vidurkio

 

 

pokytis (%)

 

 

(galimas sąveikos būdas)

 

ANTIRETROVIRUSINIAI

 

 

VAISTINIAI

 

 

PREPARATAI

 

 

Nenukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai

 

 

 

 

Efavirenzas

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

600 mg vieną kartą per parą

sąveikos nepastebėta.

 

 

 

 

Nevirapinas

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

200mg du kartus per parą

sąveikos nepastebėta.

 

 

 

 

Etravirinas

Amprenaviras: AUC 69%

Gali prireikti sumažinti

 

Amprenaviras: Cmin 77%

Telzir dozę (vartojant

(Tyrime dalyvavo 8

Amprenaviras: Cmax 62%

geriamąją suspensiją)

pacientai)

 

 

 

Etravirinas: AUC a

 

 

Etravirinas: Cmin a

 

 

Etravirinas: Cmax a

 

 

a Palyginimas paremtas

 

 

istorijos tikrinimu.

 

 

 

 

Nukleozidų / nukleotidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai

 

 

 

 

Abakaviras

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

Lamivudinas

sąveikos nesitikima.

 

Zidovudinas

 

 

Tyrimai atlikti su

 

 

amprenaviru.

 

 

Sąveikos tyrimų su

 

 

FPV/RTV vaistiniais

 

 

preparatais neatlikta.

 

 

 

 

 

Didanozino kramtomosios

Kliniškai reikšmingos

Dozių atskirti arba dozavimo

tabletės

sąveikos nesitikima.

keisti nebūtina (žr. skyrelį

 

 

,,Antacidiniai preparatai“).

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

 

 

 

 

Didanozino skrandyje

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

neirios kapsulės

sąveikos nesitikima.

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

 

 

 

 

Tenofoviras

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

300 mg vieną kartą per parą

sąveikos nepastebėta.

 

 

 

 

Proteazės inhibitoriai

Pagal dabartines gydymo rekomendacijas gydymas kartu su proteazių inhibitoriais nerekomenduojamas.

Lopinaviras / ritonaviras

Lopinaviras: Cmax 30%

Vartoti kartu

400 mg/100 mg

Lopinaviras: AUC 37%

nerekomenduojama.

du kartus per parą

Lopinaviras: Cmin 52%

 

 

Amprenaviras: Cmax 58%

 

 

Amprenaviras: AUC 63%

 

 

Amprenaviras: Cmin 65%

 

 

Lopinaviras: Cmax ↔ *

 

 

Lopinaviras: AUC ↔ *

 

 

Lopinaviras: Cmin ↔ *

 

 

* palyginti su

 

 

400 mg/100 mg lopinaviro /

 

 

ritonaviro du kartus per parą

 

Lopinaviras / ritonaviras

Amprenaviras: Cmax 13% *

 

Amprenaviras: AUC 26% *

 

533 mg/133 mg du kartus per

 

Amprenaviras: Cmin 42% *

 

parą

 

* palyginti su

 

 

 

 

700 mg/100 mg

 

(Telzir 1400 mg du kartus

fosamprenaviro / ritonaviro

 

du kartus per parą

 

per parą)

 

 

 

 

(mišrus CYP3A4

 

 

sužadinimas/slopinimas, Pgp

 

 

sužadinimas)

 

Indinaviras

 

Dozės rekomendacijų

Sakvinaviras

 

pateikti negalima.

Nelfinaviras

 

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

 

 

 

 

Atazanaviras

Atazanaviras: Cmax 24%*

Dozės keisti nebūtina.

 

Atazanaviras: AUC 22%*

 

300 mg vieną kartą per parą

Atazanaviras: Cmin ↔*

 

 

* palyginti su

 

 

300 mg/100 mg atazanaviro/

 

 

ritonaviro vieną kartą per

 

 

parą.

 

 

Amprenaviras: Cmax

 

 

Amprenaviras: AUC

 

 

Amprenaviras: Cmin

 

 

 

 

Integrazės inhibitoriai

 

 

 

 

 

Raltegraviras

Nevalgius.

Vartoti kartu

 

 

nerekomenduojama. Stebėti

400 mg du kartus per parą

Amprenaviras

tiek amprenaviro, tiek

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

raltegraviro reikšmingi

 

AUC 16% (-36%; +8%)

ekspozicijų ir Cmin

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

sumažėjimai (ypač

 

 

pavalgius) pacientams gali

 

Raltegraviras

įtakoti virusologinio atsako

 

 

 

Cmax 51% (-75%; +3%)

nepakankamumą.

 

AUC 55% (-76%; +16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; +3%)

 

 

Pavalgius

 

 

Amprenaviras

 

 

Cmax 25% (-41%; +4%)

 

 

AUC 25% (-42%; +3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; +10%)

 

 

Raltegraviras

 

 

Cmax 56% (-70%; +34%)

 

 

AUC 54% (-66%; +37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; +18%)

 

 

 

 

Dolutegraviras

Dolutegraviras

Remiantis klinikinių tyrimų

 

 

metu stebėtos atsako

50 mg vieną kartą per parą

Cmax 24%

priklausomybės nuo

 

AUC 35%

ekspozicijos duomenimis,

 

49%

fosamprenaviro ar

 

 

dolutegraviro dozavimo

 

Amprenaviras: Cmax

keisti nerekomenduojama.

 

Amprenaviras: AUC

Reikia imtis atsargumo

 

priemonių ir

 

Amprenaviras: Cmin

 

rekomenduojama atidžiai

 

 

 

 

stebėti šį derinį vartojančių

 

 

integrazės inhibitoriui

 

 

atsparių pacientų klinikinę

 

 

būklę.

 

 

 

CCR5 receptorių antagonistai

 

 

 

 

 

Maravirokas

Maravirokas: AUC12 2,49

Vartoti kartu

 

Maravirokas: Cmax 1,52

nerekomenduojama. Buvo

300 mg maraviroko du kartus

Maravirokasc: C12 4,74

stebėtas reikšmingas

per parą

 

amprenaviro Cmin

 

Amprenaviras: AUC12 0,65

sumažėjimas, todėl

 

Amprenaviras: Cmax 0,66

virusologinis atsakas

 

Amprenaviras: C12 0,64

pacientams gali būti

 

 

nepakankamas.

 

Ritonaviras: AUC12 0,66

 

 

Ritonaviras: Cmax 0,61

 

 

Ritonaviras: C12↔ 0,86

 

 

 

 

Vaistiniai preparatai hepatito C viruso gydymui

 

 

 

 

Telapreviras

Amprenaviras

Nerekomenduojama.

(farmakokinetiniai duomenys

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

iš telapreviro preparato

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

charakteristikų santraukos)

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

Telapreviras

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Sąveikos būdas nežinomas.

 

 

 

 

Bocepreviras

Netirtas.

Nerekomenduojama.

 

Tyrimų su kitais ŽIV

 

 

proteazės inhibitoriais ir

 

 

bocepreviru rezultatai rodo,

 

 

kad fosamprenaviro /

 

 

ritonaviro vartojimas kartu su

 

 

bocepreviru gali lemti

 

 

reikšmingą fosamprenaviro ir

 

 

bocepreviro koncentracijos

 

 

sumažėjimą iki mažesnės už

 

 

terapinę koncentracijos.

 

 

 

 

Simepreviras

Netirta.

Nerekomenduojama.

Daklatasviras

Tyrimų su kitais ŽIV

 

 

proteazės inhibitoriais ir

 

 

simepreviru ar daklatasviru

 

 

duomenys rodo, kad

 

 

fosamprenaviro / ritonaviro

 

 

vartojimas kartu gali didinti

 

 

simepreviro ar daklatasviro

 

 

ekspozicijas plazmoje dėl

 

 

CYP3A4 izofermentų

 

 

slopinimo.

 

 

 

 

Paritapreviras

Netirta.

Kontraindikacija (žr.

(sudėtinis preparatas su

Tyrimų su kitais ŽIV

4.3 skyrių).

ritonaviru ir omitasviru,

proteazės inhibitoriais ir

 

vartojamas kartu su

paritapreviru / ritonaviru /

 

dasabuviru)

ombitasviru +/- dasabuviru

 

 

duomenys rodo, kad

 

fosamprenaviro / ritonaviro vartojimas kartu su paritapreviru / ritonaviru / ombitasviru +/- dasabuviru gali didinti paritapreviro ekspoziciją plazmoje dėl CYP3A4 izofermentų slopinimo ir didesnės ritonaviro dozės.

ANTIARITMINIAI PREPARATAI

Amjodaronas

Amjodaronas: numatomas

Kontraindikacija (žr. 4.3

Bepridilas

Bepridilas: numatomas

skyrių). Gali pasireikšti

Chinidinas

Chinidinas: numatomas

sunkios ir (arba) gyvybei

Flekainidas

 

pavojingos reakcijos,

Propafenonas

(FPV/RTV slopina

pavyzdžiui, širdies aritmijos.

 

CYP3A4)

 

 

Flekainidas: numatomas

 

 

Propafenonas: numatomas

 

 

(RTV slopina CYP2D6)

 

 

 

 

SKALSIŲ PREPARATAI

 

 

 

 

 

Dihidroergotaminas

Dihidroergotaminas:

Kontraindikacija (žr. 4.3

Ergotaminas

numatomas

skyrių). Gali pasireikšti

Ergonovinas

Ergonovinas: numatomas

sunkios ir (arba) gyvybei

Metilergonovinas

Ergotaminas: numatomas

pavojingos reakcijos,

 

Metilergonovinas:

pavyzdžiui, ūminis

 

 

 

numatomas

apsinuodijimas skalsėmis,

 

 

kuriam būdingas periferinių

 

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

kraujagyslių spazmas ir

 

galūnių bei kitų audinių

 

 

 

 

išemija.

 

 

 

ŽARNYNO PERISTALTIKĄ VEIKIANTYS VAISTINIAI PREPARATAI

Cisapridas

Cisapridas: numatomas

 

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

 

 

Kontraindikacija (žr. 4.3 skyrių). Gali pasireikšti sunkios ir (arba) gyvybei pavojingos reakcijos, pavyzdžiui, širdies aritmijos.

ANTIHISTAMININIAI PREPARATAI (HISTAMINO H1 RECEPTORIŲ ANTAGONISTAI)

Astemizolas

Terfenadinas

Astemizolas: numatomas Terfenadinas: numatomas

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

Kontraindikacija (žr. 4.3 skyrių). Gali pasireikšti sunkios ir (arba) gyvybei pavojingos reakcijos, pavyzdžiui, širdies aritmijos.

NEUROLEPTIKAI

Pimozidas

Pimozidas: numatomas

Kontraindikacija (žr. 4.3

 

 

skyrių). Gali pasireikšti

 

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

sunkios ir (arba) gyvybei

 

 

pavojingos reakcijos,

 

 

pavyzdžiui, širdies aritmijos.

 

 

 

VAISTINIAI PREPARATAI PSICHOZĖMS GYDYTI

 

 

 

 

Kvetiapinas

Tikimasi, kad dėl Telzir

Kontraindikuotina skirti

 

sukelto CYP3A4 slopinimo,

Telzir vartoti kartu su

 

padidės kvetiapino

kvetiapinu, nes gali sustiprėti

 

koncentracijos.

su kvetiapinu susijęs toksinis

 

 

poveikis. Padidėjus

 

 

kvetiapino koncentracijoms

 

 

plazmoje, gali ištikti koma.

 

 

 

INFEKCIJA

 

 

Antibakteriniai preparatai

 

 

 

 

 

Klaritromicinas

Klaritromicinas: numatomas

Vartoti atsargiai.

 

vidutinis

 

Tyrimai atlikti su

 

 

amprenaviru.

(CYP3A4 slopinimas)

 

Sąveikos tyrimų su

 

 

FPV/RTV vaistiniais

 

 

preparatais neatlikta.

 

 

 

 

 

Eritromicinas

Eritromicinas: numatomas

Vartoti atsargiai.

Sąveikos tyrimų neatlikta.

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

 

 

 

 

 

 

Prieštuberkulioziniai vaistiniai preparatai

 

 

 

 

Rifabutinas

Rifabutinas: Cmax 14% *

Dėl 25-O-dezacetilrifabutino

150 mg kas antrą parą

Rifabutinas: AUC(0-48) ↔ *

(aktyvus metabolitas)

 

 

padaugėjimo gali dažniau

 

25-O-dezacetilrifabutinas:

pasireikšti su rifabutinu

 

Cmax 6 kartus *

susiję nepageidaujami

 

25-O-dezacetilrifabutinas:

reiškiniai, ypač uveitas.

 

AUC(0-48) 11 kartus *

Rekomenduojama įprastą

 

*palyginti su 300 mg

 

rifabutino vieną kartą per

rifabutino dozę (t.y. 150 mg

 

 

 

parą.

kas antrą parą) sumažinti

 

 

 

 

75%. Gali prireikti toliau

 

Amprenaviro ekspozicija

mažinti dozę (žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

nepakinta palyginus su

 

 

istorijos duomenimis

 

 

(mišrus CYP3A4

 

 

sužadinimas/slopinimas)

 

 

 

 

Rifampicinas

Amprenaviras: AUC 82%

Kontraindikacija (žr. 4.3

600 mg vieną kartą per parą

 

skyrių).

(Amprenaviras be ritonaviro)

Numatomas reikšmingas

Dėl amprenaviro AUC

 

APV

sumažėjimo gali būti

Sąveikos tyrimų su

 

nepakankamas virusologinis

FPV/RTV vaistiniais

 

atsakas ir pasireikšti

preparatais neatlikta.

(Rifampicinas sužadina

atsparumas. Bandant

 

CYP3A4)

ekspozicijos sumažėjimą

 

 

atsverti didinant kitų

 

 

proteazės inhibitorių su

 

 

ritonaviru dozę, dažniau

 

 

pasireiškė kepenų reakcijos.

 

 

 

Priešgrybeliniai preparatai

 

 

 

 

 

Ketokonazolas

Ketokonazolas: Cmax 25%

Nerekomenduojama vartoti

200 mg vieną kartą per parą

Ketokonazolas: AUC 2,69

didelių (> 200 mg per parą)

keturias paras

karto.

ketokonazolo ar itrakonazolo

 

 

dozių.

 

Amprenaviras: Cmax

 

 

Amprenaviras: AUC

 

 

Amprenaviras: Cmin

 

Itrakonazolas

Itrakonazolas: numatomas

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

 

 

 

 

 

 

 

ANTACIDINIAI PREPARATAI, HISTAMINO H2 RECEPTORIŲ ANTAGONISTAI

IR PROTONŲ SIURBLIO INHIBITORIAI

 

 

 

 

Viena 30 ml antacidinės

Amprenaviras: Cmax 35%

Vartojant kartu su

suspensijos dozė (atitinka

Amprenaviras: AUC 18%

antacidiniais preparatais,

3,6 gramų aliuminio

Amprenaviras: Cmin (C12val.)

protonų siurblio inhibitoriais

hidroksido ir 1,8 gramų

ar histamino H2 receptorių

magnio hidroksido

 

antagonistais, dozės keisti

 

 

nebūtina.

(vienkartinė Telzir 1400 mg

 

 

dozė)

 

 

Ranitidinas

Amprenaviras: Cmax 51%

 

vienkartinė 300 mg dozė

Amprenaviras: AUC 30%

 

(vienkartinė Telzir 1400 mg

Amprenaviras: Cmin (C12val.)

 

 

dozė)

 

 

 

Ezomeprazolas

Amprenaviras: Cmax

 

20 mg vieną kartą per parą

 

Amprenaviras: AUC

 

 

 

 

Amprenaviras: Cmin (C12val.)

 

 

 

 

(skrandžio pH padidėjimas)

 

 

 

 

VAISTINIAI PREPARATAI NUO TRAUKULIŲ

 

 

 

 

 

 

Fenitoinas

Fenitoinas: Cmax 20%

 

Rekomenduojama stebėti

300 mg vieną kartą per parą

Fenitoinas: AUC 22%

 

fenitoino koncentracijas

 

Fenitoinas: Cmin 29%

 

plazmoje ir atitinkamai

 

 

 

 

didinti fenitoino dozę.

 

(FPV/RTV vidutiniškai

 

 

 

sužadina CYP3A4)

 

 

 

Amprenaviras: Cmax

 

 

 

Amprenaviras: AUC 20%

 

 

 

Amprenaviras: Cmin 19%

 

 

 

 

 

 

 

Fenobarbitalis

Amprenaviras: numatomas ↓

 

Vartoti atsargiai (žr.

Karbamazepinas

 

 

 

4.4 skyrių).

 

(Vidutiniškas CYP3A4

 

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

sužadinimas)

 

 

 

 

 

 

 

Lidokainas

Lidokainas: numatomas

 

Vartoti kartu

(vartojamas sisteminiu būdu)

 

 

 

nerekomenduojama, nes gali

 

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

 

pasireikšti sunkios

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

 

 

nepageidaujamos reakcijos

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halofantrinas

 

Halofantrinas: numatomas

 

Vartoti kartu

 

 

 

 

nerekomenduojama, nes gali

 

 

(FPV/RTV slopina

 

pasireikšti sunkios

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

CYP3A4)

 

nepageidaujamos reakcijos

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

 

 

FDE5 INHIBITORIAI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sildenafilis

 

FDE5 inhibitoriai:

 

Vartoti kartu

Vardenafilis

 

numatomas

 

nerekomenduojama, nes gali

Tadalafilis

 

 

 

padaugėti su FDE5

 

 

(FPV/RTV slopina

 

inhibitoriais susijusių

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

CYP3A4)

 

nepageidaujamų reakcijų,

 

 

 

 

įskaitant hipotenziją,

 

 

 

 

regėjimo pokyčius ir

 

 

 

 

priapizmą (žr. FDE5

 

 

 

 

inhibitoriaus skyrimo

 

 

 

 

informaciją). Pacientus

 

 

 

 

reikia įsėti apie šį galimą

 

 

 

 

šalutinį poveikį vartojant

 

 

 

 

FDE5 inhibitorius kartu su

 

 

 

 

Telzir/ritonaviru (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių). Pažymėtina, kad

 

 

 

 

Telzir kartu su maža

 

 

 

 

ritonaviro doze negalima

 

 

 

 

vartoti kartu su sildenafiliu,

 

 

 

 

vartojamu plaučių arterinei

 

 

 

 

hipertenzijai gydyti (žr.

 

 

 

 

4.3 skyrių).

 

 

 

 

 

INHALIUOJAMIEJI/PER NOSĮ VARTOJAMI STEROIDAI

 

 

 

Flutikazono propionatas

Flutikazono propionatas:

Vartoti kartu

50 µg į nosį 4 kartus per parą)

 

nerekomenduojama, išskyrus

7 paras

Vidinio kortizolio kiekis:

atvejus, kai gydymo nauda

 

86 %.

persveria sisteminio

(100 mg ritonaviro kapsulės du

 

kortikosteroidų poveikio

kartus per parą 7 paras)

Didelės sisteminės

riziką (žr. 4.4 skyrių). Reikia

 

flutikazono ekspozicijos

apgalvotai sumažinti

 

įtaka ritonaviro kiekiui

gliukokortikoido dozę ir

 

plazmoje nežinoma.

atidžiai stebėti lokalų ir

 

 

sisteminį poveikį arba skirti

 

Inhaliavus flutikazono

kitokį gliukokortikoidą,

 

propionato, galima tikėtis

kuris nėra CYP3A4

 

stipresnio poveikio.

substratas (pvz.,

 

 

beklometazoną). Jeigu

 

(FPV/RTV slopina

gliukokortikoidų vartojimas

 

CYP3A4)

nutraukiamas, dozę gali tekti

 

 

sumažinti per ilgesnį

 

 

laikotarpį (žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

ALFA 1 ADRENORECEPTORIŲ BLOKATORIAI

 

 

 

 

Alfuzozinas

Gali padidėti alfuzozino

Telzir/ritonaviro negalima

 

koncentracijos ir dėl to

vartoti kartu su alfuzozinu

 

pasireikšti hipotenzija.

(žr. 4.4 skyrių).

 

Sąveika pasireiškia dėl

 

 

CYP3A4 slopinimo, kurį

 

 

sukelia

 

 

fosamprenaviras/ritonaviras.

 

 

 

 

 

 

 

VAISTAŽOLIŲ PREPARATAI

 

 

 

 

Jonažolės preparatai

Amprenaviras: numatomas

Vaistažolių preparatų, kurių

(Hypericum perforatum)

 

sudėtyje yra jonažolės,

 

 

vartoti kartu su Telzir

 

(Jonažolės preparatai

negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

sužadina CYP3A4)

Jeigu pacientas jau vartoja

 

 

jonažolės preparatų, reikia

 

 

stebėti amprenaviro,

 

 

ritonaviro ir ŽIV RNR kiekį

 

 

bei nutraukti jonažolės

 

 

preparatų vartojimą.

 

 

Nutraukus jonažolės

 

 

preparatų vartojimą,

 

 

amprenaviro ir ritonaviro

 

 

koncentracijos gali padidėti.

 

 

Sužadinamasis poveikis gali

 

 

išlikti bent 2 savaites po to,

 

 

kai nutraukiamas jonažolės

 

 

preparatų vartojimas.

 

 

 

HMG-KOA REDUKTAZĖS INHIBITORIAI

Lovastatinas

Lovastatinas: numatomas

Kontraindikacija (žr. 4.3

Simvastatinas

 

skyrių).

 

Simvastatinas: numatomas

 

 

 

Dėl HMG-KoA reduktazės

 

(FPV/RTV slopina

inhibitorių koncentracijos

Sąveikos tyrimų neatlikta.

CYP3A4)

padidėjimo gali pasireikšti

 

 

miopatija, įskaitant

 

 

rabdomiolizę.

 

 

Rekomenduojama skirti

 

 

vartoti pravastatiną ar

 

 

fluvastatiną, nes jų

 

 

metabolizmas nepriklauso

 

 

nuo CYP 3A4 ir sąveikos su

 

 

proteazės inhibitoriais

 

 

nesitikima (žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

Atorvastatinas

Atorvastatinas: Cmax 184%

Reikia vartoti ne didesnes

10 mg vieną kartą per parą

Atorvastatinas: AUC

kaip 20 mg paros dozes ir

4 paras

153%

atidžiai stebėti, ar

 

Atorvastatinas: Cmin 73%

nepasireiškia atorvastatino

 

 

toksinis poveikis.

 

Amprenaviras: Cmax

 

 

Amprenaviras: AUC

 

 

Amprenaviras: Cmin

 

 

(FPV/RTV slopina

 

 

CYP3A4)

 

 

 

 

IMUNOSUPRESANTAI

 

 

Ciklosporinas

Rapamicinas

Takrolimuzas

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Ciklosporinas: numatomas Rapamicinas: numatomas Takrolimuzas: numatomas

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

Rekomenduojama dažnai stebėti gydomąsias imunosupresantų koncentracijas, kol koncentracijos stabilizuojasi

(žr. 4.4 skyrių).

BENZODIAZEPINAI

Midazolamas

Midazolamas: numatomas

Telzir/ritonaviro negalima

 

(3-4 kartus, vartojant

vartoti kartu su per burną

Sąveikos tyrimų neatlikta.

midazolamą parenteriniu

vartojamu midazolamu (žr.

 

būdu)

4.3 skyrių) ir

 

 

Telzir/ritonavirą reikia

 

Remiantis duomenimis apie

atsargiai vartoti kartu su

 

midazolamo koncentracijas

parenteriniu būdu vartojamu

 

plazmoje vartojant kitus

midazolamu.

 

proteazės inhibitorius,

 

 

numatoma, kad vartojant

Jeigu Telzir/ritonaviras

 

midazolamą per burną, jo

vartojamas kartu su

 

koncentracija reikšmingai

parenteriniu būdu vartojamu

 

padidės.

midazolamu, tai reikia daryti

 

 

intensyvios priežiūros (IPS)

 

 

arba panašiame skyriuje, kur

 

(FPV/RTV slopina

galimas atidus klinikinis

 

CYP3A4)

stebėjimas ir būtų tinkamos

 

 

gydymo priemonės, jeigu

 

 

pasireikštų kvėpavimo

 

 

slopinimas ir (arba) ilgalaikė

 

 

sedacija. Reikia apgalvotai

 

 

keisti midazolamo dozę,

 

 

ypač, jeigu skiriama vartoti

 

 

daugiau nei viena

 

 

midazolamo dozė.

 

 

 

TRICIKLIAI ANTIDEPRESANTAI

 

 

 

 

Dezipraminas

Tricikliai antidepresantai:

Rekomenduojama atidžiai

Nortriptilinas

numatomas

stebėti gydomąjį

 

 

antidepresantų poveikį ir ar

Sąveikos tyrimų neatlikta.

(RTV silpnai slopina

nepasireiškia jų

 

CYP2D6)

nepageidaujamas poveikis

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

OPIJAUS PREPARATAI

 

 

 

 

 

Metadonas

(R-) metadonas: Cmax

Manoma, kad (R-) metadono

≤ 200 mg vieną kartą per parą

21%

(aktyvus enantiomeras)

 

(R-) metadonas: AUC

kiekio sumažėjimas nebus

 

18%

kliniškai reiškmingas.

 

 

Dėl atsargumo reikia stebėti,

 

 

ar pacientui nepasireiškia

 

(FPV/RTV sužadina CYP)

nutraukimo sindromas.

 

 

 

 

 

GERIAMIEJI ANTIKOAGULIANTAI

 

 

 

 

Varfarinas

Gali arba

Rekomenduojama

Kiti geriamieji

antitrombozinis poveikis.

sustiprintai stebėti tarptautinį

antikoaguliantai

 

normalizuotąjį santykį (žr.

 

 

4.4 skyrių).

Sąveikos tyrimų neatlikta.

(RTV sužadina ir (arba)

 

 

slopina CYP2C9)

 

 

 

 

GERIAMIEJI KONTRACEPTKAI

 

 

 

 

0,035 mg etinilestradiolio /

Etinilestradiolis: Cmax 28%

Vaisingoms moterims

0,5 mg noretisterono vieną

Etinilestradiolis: AUC

rekomenduojama taikyti

kartą per parą

37%

kitokius (nehormoninius)

 

 

kontracepcijos metodus (žr.

 

Noretisteronas: Cmax 38%

4.4 skyrių).

 

Noretisteronas: AUC 34%

 

 

Noretisteronas: Cmin 26

 

 

(FPV/RTV slopina

 

 

CYP3A4)

 

 

Amprenaviras: Cmax ↔ *

 

 

Amprenaviras: AUC ↔ *

 

Amprenaviras: Cmin ↔ * * palyginti su istorijos duomenimis.

Ritonaviras: Cmax 63%* Ritonaviras: AUC 45%* * palyginti su istorijos duomenimis.

Kai kuriems tiriamiesiems kliniškai reikšmingai suaktyvėjo transaminazės.

SELEKTYVŪS SEROTONINO REABSORBCIJOS INHIBITORIAI (SSRI)

Paroksetinas

20 mg vieną kartą per parą

Paroksetinas: Cmax 51%

Paroksetinas: AUC 55%

Amprenaviras: Cmax ↔ * Amprenaviras: AUC ↔ * Amprenaviras: Cmin ↔ * * palyginti su istorijos duomenimis.

Sąveikos būdas nežinomas.

Rekomenduojama palaipsniui nustatyti paroksetino dozę, atsižvelgiant į klinikinį atsako į antidepresantus įvertinimą. Pastovią paroksetino dozę vartojantiems pacientams, kurie pradedami gydyti Telzir ir ritonaviru, reikia stebėti atsaką į antidepresantus.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klinikinės fosamprenaviro skyrimo nėščiosioms patirties nėra. Atliekant tyrimus su gyvūnais, kai amprenaviro koncentracija plazmoje (AUC) mažesnė nei terapinė koncentracija žmogaus organizme gydant Telzir, buvo stebėtas tam tikras toksinis poveikis vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Dėl mažos vaisto ekspozicijos toksiškumo reprodukcijai tyrimuose galimas Telzir toksinis poveikis vystymuisi išsamiai apibrėžtas nebuvo.

Todėl Telzir nėštumo laikotarpiu skiriamas tik tuo atveju, kai galima nauda didesnė už galimą žalą.

Žindymas

Amprenaviro veikliosios medžiagos rasta žiurkių piene, bet ar amprenaviras išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Žiurkiukams, kurie iki gimimo ir po gimimo buvo paveikti amprenaviro ir fosamprenaviro, nustatytas toksinis poveikis vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Rekomenduojama, kad ŽIV infekuotos moterys nežindytų jokiomis aplinkybėmis, kad neperduotų kūdikiams ŽIV.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Telzir derinio su ritonaviru poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Nustatant paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, reikia turėti galvoje Telzir nepageidaujamus reiškinius (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Nepageidaujamų reakcijų spektras buvo panašus visų tyrimų su suaugusiais žmonėmis metu: ir antiretrovirusinio gydymo negavusių pacientų (APV30002, ESS100732), ir proteazių inhibitoriais (vartojamais du kartus per parą, APV30003) gydytų pacientų populiacijose. Ši santrauka paremta šių trijų saugumo tyrimų, kuriuose dalyvavo iš viso 864 pacientai, vartoję fosamrenavirą ir ritonavirą, duomenimis.

Vartojant fosamprenaviro/ritonaviro derinį, dažniausiai (> 5 % gydytų suaugusių tiriamųjų) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo virškinimo trakto reakcijos (pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir vėmimas) ir galvos skausmas. Dauguma nepageidaujamų reakcijų, susijusių su gydymu fosamprenaviro/ritonaviro deriniu, buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, jos pasireiškė anksti ir retais atvejais buvo gydymą ribojančios. Pranešta ir apie sunkesnes reakcijas, pavyzdžiui, sunkų odos išbėrimą ir kepenų transaminazių suaktyvėjimą (žr. Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą toliau).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai reti (< 1/10 000) arba dažnis nežinomas.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis išvestas remiantis klinikiniais tyrimais ir pranešimais, gautais vaistui patekus į rinką.

Dauguma toliau išvardytų nepageidaujamų reakcijų buvo nustatytos atliekant tris didelius klinikinius tyrimus su suaugusiais žmonėmis, jos buvo ne mažiau kaip vidutinio intensyvumo (2 laipsnio ar stipresnės), pasireiškė ne mažiau kaip 1 % pacientų ir tyrėjų apibūdintos kaip susijusios su vaistiniu preparatu, vartotu tyrimų metu.

Organų sistema

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnis

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas, galvos

Dažni

 

svaigimas, burnos parestezija

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Labai dažni

 

Laisvi viduriai, pykinimas,

Dažni

 

vėmimas, pilvo skausmas

 

Odos ir poodinio audinio

Stivenso ir Džonsono sindromas

Reti

sutrikimai

 

 

 

Angioneurozinė edema

Nedažni

 

Bėrimas (žr. toliau „Bėrimas /

Dažni

 

odos reakcijos“)

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Nuovargis

Dažni

vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

Tyrimai

Cholesterolio padaugėjimas

Labai dažni

 

kraujyje

 

 

Trigliceridų padaugėjimas

Dažni

 

kraujyje

 

 

Alanino aminotransferazės

Dažni

 

suaktyvėjimas

 

 

Aspartato aminotransferazės

Dažni

 

suaktyvėjimas

 

 

Lipazės suaktyvėjimas

Dažni

 

 

 

Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Išbėrimas / odos reakcijos. Eriteminiai ar makulopapuliniai odos bėrimai su ar be niežulio gali atsirasti gydymo metu. Paprastai bėrimas išnyksta savaime, nenutraukiant gydymo fosamprenaviru ir ritonaviru.

Retai pasireiškė sunkūs ar gyvybei pavojingi bėrimai, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą. Telzir vartojimą reikia nutraukti visam laikui, jei atsiranda sunkus odos bėrimas arba vidutinio intensyvumo odos bėrimas kartu su sisteminiais ar gleivinių simptomais (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių cheminių tyrimų pokyčiai. Klinikinių cheminių tyrimų pokyčiai (3 ar 4 laipsnio), kurie gali būti susiję su gydymu fosamprenaviru kartu su ritonaviru ir pasireiškė daugiau nei 1 % suaugusių pacientų: ALT aktyvumo padidėjimas (dažnas), AST aktyvumo padidėjimas (dažnas), serumo lipazės aktyvumo padidėjimas (dažnas) ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (dažnas).

Metaboliniai rodmenys. Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

Rabdomiolizė. Aprašytas KFK aktyvumo padidėjimas, mialgijos, miozitas ir retais atvejais - rabdomiolizė pacientams, gydomiems proteazių inhibitoriais, ypač derinant juos su nukleozidų analogais.

Imuninės reaktyvacijos sindromas. ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomes arba likusias oportunistines infekcijas. Be to, buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso [Graves] ligą), pasireiškusius imuninės sistemos reaktyvacijos atvejais; vis dėlto tokių sutrikimų atsiradimo laikas labai skiriasi ir jie gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Kaulų nekrozė. Yra duomenų apie kaulų nekrozės atvejus, ypač pacientams, kuriems yra gerai žinomų rizikos veiksnių, progresavusi ŽIV liga arba ilgai taikomas KARG. Kaulų nekrozės atvejų dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų ir kitos populiacijos

Vaikai ir paaugliai. Nepageidaujamų reakcijų spektras vaikams ir paaugliams nustatytas, remiantis integruotais saugumo duomenimis iš dviejų tyrimų (APV29005 tyrimo 24-osios savaitės duomenys ir APV20003 tyrimo 168-osios savaitės [galutiniai] duomenys), kuriuose 158 ŽIV-1 infekuoti 2–18 metų tiriamieji gavo fosamprenaviro ir ritonaviro, kartu skiriant gydymą nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (kiekvienoje amžiaus grupėje taikyti dozavimo planai pateikti 5.1 skyriuje). 79 % asmenų buvo gydyti daugiau kaip 48 savaites.

Bendrai saugumo spektras šiems 158 vaikams ir paaugliams buvo panašus į stebėtą suaugusiųjų populiacijoje. Vėmimas dažniau pasireiškė vaikų populiacijos pacientams. Su vaistiniu preparatu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo dažnesnės APV20003 tyrime (57 %), kur tiriamiesiems

fosamprenaviras ir ritonaviras buvo skiriami vieną kartą per parą, palyginti su APV29005 (33 %), kur tiriamiesiems fosamprenaviras ir ritonaviras buvo skiriami du kartus per parą.

Analizuojant APV29005 ar APV20002 tyrimų, kurių metu 54 nuo 4 savaičių iki < 2 metų amžiaus tiriamieji vartojo fosamprenavirą / ritonavirą du kartus per parą kartu su pagrindiniu gydymu nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi, ir 5 tiriamieji vartojo fosamprenavirą tik vieną kartą per parą kartu su ritonaviru arba be jo, 48-osios savaitės duomenis, naujų saugumo signalų nenustatyta.

Hemofilija sergantys pacientai. Yra pranešimų apie padažnėjusius savaiminio kraujavimo atvejus hemofilija sergantiems pacientams, gydytiems antiretrovirusiniais proteazių inhibitoriais (žr.

4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Telzir specifinis antidotas nežinomas. Nežinoma, ar peritoninė dializė arba hemodializė gali pašalinti amprenavirą. Perdozavus vaisto, reikia stebėti, ar ligoniui neatsirado toksinio poveikio požymių (žr. 4.8 skyrių), ir prireikus taikyti standartinį palaikomąjį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antivirusinis vaistas sisteminiam vartojimui, proteazių inhibitorius, ATC kodas: J05AE07

Veikimo mechanizmas

In vitro pastebimas fosamprenaviro antivirusinis poveikis priklauso nuo amprenaviro pėdsakų. Amprenaviras yra konkuruojantis ŽIV-1 proteazės inhibitorius. Amprenaviras prisijungia prie ŽIV-1 proteazės aktyvios vietos, sutrikdo viruso gago ir gago polo poliproteinų prekursorių susidarymą, ir tokiu būdu susidaro nesubrendusios neužkrečiamos viruso dalelės.

Skiriant 700 mg fosamprenaviro du kartus per parą su 100 mg ritonaviro du kartus per parą, susidaro tokios plazmos amprenaviro koncentracijos (duomenys iš APV30003 tyrimo su pacientais, gavusiais antiretrovirusinį gydymą), dėl kurių baltymų pakoreguotų medianų koeficientai tampa atitinkamai

Cmin/IC50 ir Cmin/IC95 iš 21,7 (intervalas 1,19-240) ir 3,21 (intervale 0,26-30,0).

Antivirusinis poveikis in vitro

In vitro antivirusinis amprenaviro aktyvumas prieš ŽIV-1 IIIB buvo įvertintas tiek ūmiai, tiek lėtiniai infekuotose limfoblastinės eilės ląstelėse (MT-4, CEM-CCRF, H9) ir periferinio kraujo limfocituose. 50 % amprenaviro inhibicinė koncentracija (IC50) ūmiai infekuotose ląstelėse svyravo nuo 0,012 iki 0,08 µM, o lėtiniai infekuotose ląstelėse - 0,41 µM (1 µM = 0,50 µg/ml). Amprenaviro anti-ŽIV-1 aktyvumo in vitro ir ŽIV-1 replikacijos inhibicijos žmonių organizme santykis nenustatytas.

Atsparumas

In vivo

a) Pacientai, kuriems netaikytas ARG ar gydymas PI

Amprenaviro/fosamprenaviro vystymo programos metu buvo tiriamos įvairios gydymo schemos, pagal kurias buvo skiriama vartoti kartu ritonaviro arba neskiriama. Analizuojant pacientų, kurių virusologinis gydymas pagal schemas buvo nesėkmingas, mėginius, nustatyti keturi pagrindiniai atsparumo atsiradimo būdai: V32I+I47V, I50V, I54L/M ir I84V. Stebėta papildomų mutacijų, galinčių prisidėti prie atsparumo: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ir I93L.

Suaugusiems pacientams, kuriems nebuvo taikytas ARG, vartojant šiuo metu patvirtintas fosamprenaviro/ritonaviro dozes, kaip ir vartojant ritonavirą pagal kitas rekomenduojamas gydymo PI schemas, aprašytų mutacijų nustatyta nedažnai. Šešiolikai iš 434 pacientų, kuriems nebuvo taikytas

ARG, kurie ESS100732 tyrimo metu vartojo 700 mg fosamprenaviro/100 mg ritonaviro du kartus per parą, 48-tą gydymo savaitę nustatytas virusologinio gydymo nepakankamumas pagal 14 genotipuotų izoliatų. Trijuose iš 14 izoliatų nustatyta proteazių atsparumo mutacijų. Kiekviename iš 3 izoliatų nustatyta po vieną atsparumo mutaciją (atitinkamai K20K/R, I54I/L ir I93I/L).

Penkiolikos (15) iš 81 pirmiau PI negydytų vaikų populiacijos pacientų, gydytų fosamprenaviru / ritonaviru, duomenys atitiko protokole aprašytą virusologinį neveiksmingumą per 48 savaites APV29005 tyrimo metu ir iki 108-osios savaitės APV20003 tyrimo metu. Iš 2 pacientų išskirtuose virusuose buvo stebėtos gydymo sukeltos pagrindinės arba su APV susijusios proteazės mutacijos.

Atsparumo duomenys buvo panašūs į suaugusiųjų.

b) Pacientai, kurie buvo gydyti PI

Amprenaviras

Atliekant tyrimus su PI gydytais suaugusiais pacientais PRO30017 (600 mg amprenaviro/100 mg ritonaviro du kartus per parą tyrimo padaliniuose A ir B su atitinkamai 80 ir 37 pacientais), pacientams, kuriems antivirusinis gydymas buvo nesėkmingas, atsirado tokių viruso mutacijų:

L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ir I93L/M.

Fosamprenaviras

Atliekant tyrimus su PI gydytais suaugusiais pacientais APV30003 ir jo tęsinyje APV30005 (700 mg fosamprenaviro/100 mg ritonaviro du kartus per parą: n = 107), pacientams, per 96 gydymo savaites patyrusiems virusologinę nesėkmę, atsirado šių mutacijų: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L,

I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V ir L90M.

Remiantis APV20003 ir APV29005 tyrimų su vaikų populiacijos pacientais duomenimis, 77 pirmiau PI vartoję pacientai buvo gydyti pagal planą, kurio pagrindą sudarė fosamprenaviras / ritonaviras, ir 43 pacientų duomenys atitiko protokole aprašytus virusologinio neveiksmingumo kriterijus per

48 savaites APV29005 tyrimo metu ir iki 108-osios savaitės APV20003 tyrimo metu. Iš 1 paciento, dalyvavusio APV29005 tyrime, ir iš 6 pacientų, dalyvavusių APV20003 tyrime, išskirtuose virusuose buvo stebėtos gydymo sukeltos pagrindinės proteazės arba su APV susijusios mutacijos. Mutacijos buvo panašaus pobūdžio kaip jau aprašytų PI gydytų suaugusiųjų, gydytų fosamprenaviru/ritonaviru.

Antivirusinis aktyvumas, atsižvelgiant į genotipinį/fenotipinį atsparumą

Genotipinio atsparumo tyrimas

Genotipinės interpretacijos sistemos gali būti pritaikytos norint įvertinti amprenaviro / ritonaviro ar fosamprenaviro / ritonaviro poveikį pacientams, kurių izoliatai yra atsparūs PI. Dabartinis (2006 m. liepos mėn.) ANRS AC-11 algoritmas fosamprenavirui / ritonavirui apibrėžia atsparumą, kai yra V32I+I47A/V arba I50V mutacijos, ar bent keturios mutacijos iš L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ir L90M, o tai susiję su padidėjusiu fenotipiniu atsparumu fosamprenavirui su ritonaviru ir taip pat sumažėjusiu virusologiniu atsaku. Išvados apie atskirų mutacijų arba mutacijų struktūrų svarbą gali keistis gavus papildomų duomenų, todėl rekomenduojama visada atsižvelgti į dabartines interpretacijos sistemas, analizuojant atsparumo tyrimo rezultatus.

Fenotipinio atsparumo tyrimas

Kliniškai patvirtintos fenotipinio interpretavimo sistemos gali būti naudojamos kartu su genotipiniais duomenimis amprenaviro / ritonaviro ar fosamprenaviro / ritonaviro aktyvumui įvertinti pacientams, kurių izoliatai yra atsparūs PI. Atsparumą tiriančios diagnostinės kompanijos sukūrė klinikinio fenotipavimo ribas FPV/RTV, kurios gali būti naudojamos interpretuojant atsparumo tyrimų rezultatus.

Klinikinė patirtis

Klinikinė patirtis skirti fozamprenavirą, sustiprintą ritonaviru, iš esmės remiasi dviem atvirais tyrimais: vienas antiretrovirusinio gydymo negavusiems pacientams (ESS100732 tyrimas) ir kitas antivirusinį gydymą gavusiems pacientams (APV30003 tyrimas). Abiejų tyrimu metu fosamprenaviro/ritonaviro vartojimas buvo palygintas su lopinaviro/ritonaviro vartojimu.

Antiretrovirusinio gydymo negavę suaugę pacientai

Atvirame tyrime (ESS100732 - KLEAN) su antiretrovirusinio gydymo negavusiais pacientais, skiriant fozamprenavirą (700 mg) kartu su nedidele ritonaviro doze (100 mg) du kartus per parą ir vieną fiksuotos dozės abakaviro/lamivudino (600 mg/300 mg) tabletę kartą per parą, per 48 savaites išaiškėjo panašus veiksmingumas, kaip ir skiriant lopinaviro/ritonaviro (400 mg/100 mg) du kartus per parą kartu su abakaviru/lamivudinu (600 mg/300 mg vieną kartą per parą).

Fozamprenaviro, vartoto kartu su ritonaviru, viršenybės prieš lopinavirą/ritonavirą pacientams, kurių plazmos ŽIV-1 RNR lygiai < 400 kopijų/ml 48 savaitę (pirminė vertinamoji baigtis) nenustatyta Laiko, kai nebelieka virusologinio atsako (LNLVA), analizė ITT(E) populiacijoje parodė, kad santykis pacientų, kuriems buvo pasiekta < 400 kopijų/ml buvo 73 % (315/434) fozamprenaviro su ritonaviru grupėje, lyginant su 71 % (317/444) pacientų, gavusių gydymą lopinaviru/ritonaviru, esant 95 % skirtumo patikimumo intervalui [-4,84 %; 7,05 %].

Veiksmingumo vertinamosios baigtys pogrupiuose parodytos toliau esančioje lentelėje.

Lentelė Nr. 1. ESS100732 tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys 48-tą savaitę (pacientai, kuriems nebuvo taikytas ARG)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

2 x per parą (n = 434)

2 x per parą (n = 444)

 

 

 

ITT-E populiacija

Pacientų dalis, kurių ŽIV-1 RNR < 400 kopijų/ml

LNLVA analizė

 

 

 

 

 

Visi tiriamieji

72,5 %

71,4 %

Pradinė ŽIV-1 RNR

69,5 % (n = 197)

69,4 % (n = 209)

< 100 000 kopijų/ml

 

 

Pradinė ŽIV-1 RNR

75,1 % (n = 237)

73,2 % (n = 235)

100 000 kopijų/ml

 

 

 

Pacientų dalis, kurių ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml

Visi tiriamieji

66 %

65 %

Pradinė ŽIV-1 RNR

67 % (n = 197)

64 % (n = 209)

< 100 000 kopijų/ml

 

 

Pradinė ŽIV-1 RNR

65 % (n = 237)

66 % (n = 235)

100 000 kopijų/ml

 

 

 

Vidutinis CD4 ląstelių pokytis, palyginti su pradiniu (ląstelių/ l)

ITT-E stebėjimo

176 (n = 323)

191 (n = 336)

analizė

 

 

Pasibaigus 48 gydymo savaitėms, tiriamieji Europoje ir Kanadoje galėjo būti pakviesti dalyvauti tyrimo pratęsime iki 144 savaičių ir gydyti pagal tą patį gydymo planą, kaip ir pirminio randomizavimo metu. Tik 22 % pirminės KLEAN tyrimo populiacijos dalyvavo tyrimo pratęsime.

Veiksmingumo vertinamosios baigtys parodytos toliau esančioje lentelėje.

Lentelė Nr. 2. ESS100732 tyrimo pratęsimo veiksmingumo vertinamosios baigtys 96-tą ir 144-tą savaitėmis (pacientai, kuriems nebuvo taikytas ARG)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

2 x per parą (n = 105)

2 x per parą

 

 

(n = 91)

ITT (pratęsimo)

Pacientų dalis, kurių ŽIV-1 RNR < 400 kopijų/ml

populiacija

 

 

LNLVA analizė

 

 

96-ta savaitė

93 %

87 %

144-ta savaitė

83 %

70 %

 

Pacientų dalis, kurių ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml

96-ta savaitė

85 %

75 %

144-ta savaitė

73 %

60 %

ITT (pratęsimo)

Vidutinis CD4 ląstelių pokytis, palyginti su pradiniu (ląstelių/ l)

stebėjimo analizė

 

 

96-ta savaitė

292 (n = 100)

286 (n = 84)

144-ta savaitė

300 (n = 87)

335 (n = 66)

Antiretrovirusinį gydymą gavę suaugę pacientai

Atsitiktinių imčių atviro tyrimo (APV30003) metu proteazių inhibitoriais gydytų pacientų, kuriems ankstesnis antivirusinis gydymas (dviem ar mažiau PI) buvo nesėkmingas, gydymas fosamprenaviru ir ritonaviru (700/100 mg du kartus per parą arba 1400/200 mg vieną kartą per parą) po 48 savaičių nebuvo efektyvesnis už gydymą lopinaviru/ritonaviru, vertinant virusų slopinimą, nustatomą pagal vidutinį plotą po kreive, atmetus pradinius (AAUCMB) ŽIV-1 RNR plazmoje (pagrindinis tyrimo tikslas). Gauti rezultatai bylojo lopinaviro/ritonaviro naudai; smulkiau išdėstyta toliau.

Visiems pacientams, dalyvavusiems šiame tyrime, ankstesnis gydymas proteazių inhibitoriais buvo nesėkmingas (ŽIV-1 RNR niekada nebuvo mažiau kaip 1000 kopijų/ml mažiausiai 12 gydymo savaičių iš eilės arba pradžioje ŽIV-1 RNR buvo mažiau, o vėliau atsistatė iki ≥ 1000 kopijų/ml). Tačiau tik 65 % pacientų tyrimo pradžioje buvo gydymi proteazių inhibitoriais.

Populiaciją daugiausiai sudarė saikingai antiretrovirusiniais preparatais gydyti pacientai. Ankstesnio gydymo NATI vidutinė trukmė buvo 257 savaitės tarp pacientų, vartojusių fosamprenavirą su ritonaviru du kartus per parą (79 % buvo gydyti anksčiau ≥ 3 NATI), o tarp pacientų, gydytų lopinaviru/ritonaviru – 210 savaičių, (64 % buvo gydyti anksčiau ≥ 3 NATI). Ankstesnio gydymo PI

vidutinė trukmė buvo 149 savaitės tarp pacientų, vartojusių fosamprenavirą su ritonaviru du kartus per parą (49 % buvo gydyti anksčiau ≥ 2 PI), o tarp pacientų, gydytų lopinaviru/ritonaviru – 130 savaičių, (40 % buvo gydyti anksčiau ≥ 2 PI).

Vidutinės AAUCMB (log10 c/ml) (stebėjimo analizė) reikšmės 48 savaitę (pirminė vertinamoji baigtis) ir kitos veiksmingumo vertinamosios baigtys pogrupiuose ITT (E) populiacijoje pateiktos toliau esančiose lentelėse.

Lentelė Nr. 3. APV30003 tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys 48-tą savaitę ITT(E) populiacijoje (pacientai, kuriems buvo taikytas ARG)

 

 

FPV/RTV

LPV/RTV

 

 

2 x per parą

2 x per parą

 

 

(N=107)

(N=103)

AAUCMB stebėjimo analizė

Vidurkis (n)

Vidurkis (n)

Visi pacientai

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

1000-10 000 kopijų/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

> 10 000-100 000 kopijų/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

> 100 000 kopijų/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

FPV/RTV 2 x per parą, palyginti su

AAUCMB skirtumo vidurkis (97,5 % PI)

LPV/RTV 2 x per parą

 

 

Visi pacientai

 

0,244 (-0,047, 0,536)

1000-10 000 kopijų/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

> 10 000-100 000 kopijų/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

> 100 000 kopijų/ml

1,232 (0,512, 1,952)

AAUCMB stebėjimo analizė

Vidurkis (n)

Vidurkis (n)

Visi pacientai

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

CD4 kiekis

< 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

-1,46 (73)

-1,58 (65)

OF GJB1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

-1,68 (62)

-1,80 (76)

Visi pacientai, AN=NP analizė2

n (%)

n (%)

Tiriamieji (%), kurių plazmoje ŽIV-1

49 (46 %)

52 (50 %)

RNR < 50 kopijų/ml

 

 

Tiriamieji (%), kurių plazmoje ŽIV-1

62 (58 %)

63 (61 %)

RNR < 400 kopijų/ml

 

 

Tiriamieji, kurių plazmoje ŽIV-1 RNR

62 (58 %)

71 (69 %)

pokytis > 1 log10, palyginti su pradiniu

 

 

CD4 ląstelių pokytis, palyginti su

Mediana (n)

Mediana (n)

pradiniu (ląstelių/ l)

 

 

Visi pacientai

 

81 (79)

91 (85)

Santrumpos. 1 OF GJB: optimizuoto fono genotipinio jautrumo balas. GJB apskaičiuotas pagal ANRS 2007 rekomendacijas. 2 AN=NP: atkryčio arba nutraukimo, prilygintų nepakankamumui, analizė, kuri atitinka LNLVA. FPV/RTV 2 x per parą – fosamprenaviras kartu su ritonaviru du kartus per parą, LPV/RTV 2 x per parą – lopinaviras / ritonaviras du kartus per parą.

Lentelė Nr. 4. AAUCMB 48-tą savaitę pagal OF genotipinio jautrumo balą ir pradinis atsparumas FPV/RTV

 

 

AAUCMB 48-tą savaitę

 

 

(n)

 

OF genotipinis

Visi pacientai

Jautrumas FPV/RTV

Atsparumas FPV/RTV

jautrumas

 

< 4 mutacijų balui

4 mutacijų balui

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

Visi pacientai

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

Kaip parodyta aukščiau esančioje lentelėje, prieš paradedant tyrimą, tik 16 pacientų turėjo FPV/RTV atsparių virusų pagal ANRS balą. Šio mažo skaičiaus pacientų duomenis, toliau analizuojamus GJB pogrupyje, reikia interpretuoti atsargiai.

Nėra pakankamai duomenų, leidžiančių rekomenduoti skirti fosamprenavirą ir ritonavirą anksčiau intensyviai gydytiems pacientams.

Vyresni nei 6 metų vaikai ir paaugliai

Fosamprenaviro tabletės ir geriamoji suspensija su ritonaviru, skiriant kartu su NATI, buvo tiriama skiriant ją sergantiems vaikams ir paaugliams, jau gydytiems arba dar negydytiems proteazės inhibitoriais. Nauda šiai amžiaus grupei vertinta atvirame 48 savaičių trukmės tyrime APV29005, vertinančiame farmakokinetinius profilius, saugumą ir antivirusinį aktyvumą, skiriant fosamprenavirą su ritonaviru du kartus per parą ŽIV-1 proteazės inhibitoriais gydytiems ir dar negydytiems 2–18 metų ligoniams. Rezultatai po 48 gydymo savaičių pateikti žemiau.

Į APV29500 tyrimą buvo įtraukta 30 6–12 metų amžiaus pacientų (kurių dauguma buvo gydyti fosamprenaviru su ritonaviru 18/3 mg/kg du kartus per parą arba tabletėmis pagal suaugusiųjų planą) ir 40 12–18 metų amžiaus pacientų (kurių dauguma buvo gydyti suaugusiųjų tablečių dozėmis).

5 lentelė. Pradinės ypatybės ir veiksmingumo vertinamosios baigtys 48-ąją savaitę APV29005 tyrimo numatytų gydyti pacientų (ITT[E]) populiacijoje

 

Pacientų amžius

Pacientų amžius

 

nuo 6 iki 11 metų

nuo 12 iki 18 metų

 

N=30

N=40

Pradinės ypatybės

 

 

ARG/PI būklė, n (%)

 

 

ARG nebuvo taikytas

2 (7)

14 (35)

ARG buvo taikytas, PI nebuvo vartota

8 (27)

12 (30)

PI buvo vartota

20 (67)

14 (35)

Ankstesnio ARG ekspozicijos trukmės mediana,

 

 

savaitėmis

 

 

NATI

PI

ŽIV-1 RNR log10 kopijų/ml plazmoje mediana

4,6 (n=29)

4,7

> 100 000 kopijų/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

CD4 ląstelių/μl mediana

CD4 ląstelių kiekis < 350 ląstelių/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Veiksmingumo vertinamosios baigtys

 

 

Pacientai, kurių plazmoje ŽIV-1 RNR

16 (53%)

25 (63%)

< 400 kopijų/ml, momentinių duomenų analizė

 

 

CD4 ląstelių (ląstelių/μl) pokyčio, palyginti su

210 (n=21)

140 (n=35)

pradiniu, mediana, stebėjimo duomenų analizė

 

 

Šie duomenys buvo įrodyti ir atliekant pagalbinį tyrimą APV20003; vis dėlto jame buvo skirtas kitoks dozavimas negu APV29005 tyrime.

5.2Farmakokinetinės savybės

Prieš patekdamas į sisteminę kraujotaką, beveik visas išgertas fosamprenaviras greitai hidrolizuojamas į amprenavirą ir neorganinį fosfatą. Atrodo, kad fosamprenaviro virtimas amprenaviru pirmiausia vyksta žarnų epitelyje.

Farmakokinetinės amprenaviro savybės, Telzir vartojant kartu su ritonaviru, buvo nustatytos ištyrus sveikus asmenis ir ŽIV infekuotus pacientus. Jokių esminių abiejų grupių skirtumų nepastebėta.

Jei Telzir tablečių ar geriamosios suspensijos išgeriama nevalgius, susidaro vienodos AUC reikšmės plazmoje; išgėrus Telzir geriamosios suspensijos, amprenaviro Cmax plazmoje susidaro14 % didesnė, nei išgėrus tablečių.

Absorbcija

Išgėrus vienkartinę fosamprenaviro dozę, didžiausia amprenaviro koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 2 valandų. Apskritai fosamprenaviro AUC reikšmės yra 1 % mažesnės nei amprenaviro. Absoliutus fosamprenaviro biologinis prieinamumas žmonių organizme nenustatytas.

Po kartotinių geriamųjų ekvivalentiškų fosamprenaviro ir amprenaviro dozių skyrimo stebėtos panašios amprenaviro AUC reikšmės; tačiau vartojant fosamprenavirą, Cmax reikšmės buvo maždaug 30 % mažesnės, o Cmin - maždaug 28 % didesnės.

Kartu su fosamprenaviru skiriant ritonavirą, padidėja amprenaviro AUC plazmoje maždaug 2 kartus ir C ,ss plazmoje nuo 4 iki 6 kartų, palyginti su duomenimis, gautais vartojant vieną fosamprenavirą.

Po kartotinių geriamųjų fosamprenaviro 700 mg ir ritonaviro 100 mg dozių skyrimo du kartus per parą amprenaviras rezorbuojamas greitai, o didžiausia vidutinė (95 % PI) pastovi amprenaviro

koncentracija (Cmax - 6,08 (5,38-6,86) g/ml susidaro praėjus maždaug 1,5 (0,75-5,0) valandos po dozės išgėrimo (tmax). Vidutinė pastovi amprenaviro koncentracija (Cmin) buvo 2,12 (1,77-2,54) g/ml, o AUC0-tau buvo 39,6 (34,5–45,3) val.*g/ml.

Fosamprenaviro tabletes vartojant po valgio (įprastas riebus maistas: 967 kcal, 67 gramai riebalų, 33 gramai baltymų, 58 gramai angliavandenių) amprenaviro farmakokinetika plazmoje (Cmax, tmax ar AUC0- ) nekito, lyginant su fosamprenaviro tablečių vartojimu nevalgius. Telzir galima vartoti nepriklausomai nuo valgymo.

Amprenavirą vartojant su greipfrutų sultimis, jo farmakokinetinės savybės plazmoje žymiau nekito.

Pasiskirstymas

Išgėrus Telzir, vidutinis menamas pasiskirstymo tūris yra maždaug 430 l (skaičiuojant 6 l/kg 70 kg kūno svorio); tai leidžia įtarti didelį pasiskirstymo tūrį, kai amprenaviras lengvai įsiskverbia į audinius už sisteminės cirkuliacijos ribų. Šios reikšmės sumažėja maždaug 40 %, kai Telzir skiriamas kartu su ritonaviru daugiausia dėl padidėjusio amprenaviro biologinio prieinamumo.

Tyrimuose in vitro 90 % amprenaviro susijungia su baltymais. Jis jungiasi su alfa-1- rūgšties glikoproteinu (AAG) ir albuminu, bet pasižymi stipresniu afinitetu AAG. AAG koncentracija antiretrovirusinio gydymo metu sumažėja. Dėl šio pokyčio sumažėja bendra veikliosios medžiagos koncentracija plazmoje, tačiau tikėtina, kad nesusijungusio amprenaviro, kuris yra veikliosios medžiagos aktyvioji dalis, kiekis nesikeičia.

Žmonių organizme nedidelis kiekis amprenaviro patenka į cerebrospinalinį likvorą. Amprenaviras patenka į spermą, bet jo koncentracija spermoje yra mažesnė nei plazmoje.

Biotransformacija

Išgertas fosamprenaviras greitai ir beveik visas hidrolizuojamas į amprenavirą ir neorganinį fosfatą, nes jis yra rezorbuojamas per žarnų epitelį. Amprenaviras pirmiausia metabolizuojamas kepenyse, mažiau nei 1 % nepakitusio vaisto pašalinama su šlapimu. Pirmasis metabolizmo etapas vyksta dalyvaujant citochromo P450 3A4 fermentui. Amprenaviro metabolizmą stabdo ritonaviras, slopindamas CYP3A4, dėl ko padidėja amprenaviro koncentracija plazmoje. Be to, amprenaviras slopina CYP3A4 fermentą, nors ir silpniau nei ritonaviras. Dėl to vaistinius preparatus, kurie yra

CYP3A4 induktoriai, inhibitoriai ar substratai, reikia atsargiai vartoti kartu su Telzir ir ritonaviru (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Eliminacija

Išgėrus Telzir, amprenaviro pusinės eliminacijos trukmė yra 7,7 valandos. Telzir skiriant kartu su ritonaviru, amprenaviro pusinės eliminacijos trukmė padidėja iki 15 – 23 valandų. Amprenaviras pirmiausia metabolizuojamas kepenyse, mažiau nei 1 % nepakitusio vaisto pašalinamas su šlapimu, jo neaptinkama išmatose. Apskaičiavus pagal metabolitus, maždaug 14 % suvartotos amprenaviro dozės pašalinama su šlapimu ir maždaug 75 % - su išmatomis.

Ypatingos populiacijos

Vaikai

Klinikiniame fosamprenaviro farmakokinetikos tyrime su vaikais aštuoni 12–18 metų tiriamieji gaudavo standartinę fosamprenaviro suaugusiųjų dozę 700 mg tabletėmis du kartus per parą (kartu su 100 mg ritonaviro du kartus per parą). Lyginant su anksčiau tirta suaugusiųjų populiacija, kuriai buvo skirta 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozės du kartus per parą, 12–18 metų asmenims

plazmos APV AUC(0-24) buvo mažesnis 20 %, Cmax, mažesnis 23 %, o Cmin mažesnis 20 %. 6–11 metų vaikų (n = 9), kuriems skirtos fosamprenaviro ir ritonaviro 18/3 mg/kg dozės du kartus per parą,

AUC(0-24) buvo 26 % didesnė, o Cmax ir Cmin dydžiai buvo panašūs, lyginant su anksčiau tirta suaugusiųjų populiacija, kuriai buvo skirtos 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozės du kartus per parą.

APV20002 yra 48 savaičių, II fazės, atviras tyrimas, sudarytas fosamprenaviro farmakokinetikai, saugumui, toleravimui ir antivirusiniam aktyvumui kartu su ritonaviru ir be jo įvertinti vaikams nuo 4 savaičių iki 2 metų amžiaus. Lyginant su anksčiau tirta suaugusiųjų populiacija, kuriai buvo skirta 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozės du kartus per parą, penkių 6–24 mėnesių tiriamųjų kūdikių, kuriems buvo skirta fosamprenaviro ir ritonaviro 45/7 mg/kg dozės du kartus per parą, poaibyje stebėta, kad, nepaisant fosamprenaviro ir ritonaviro dozės pagal mg/kg padidinimo 5 kartus, plazmoje amprenaviro AUC(0- ) buvo maždaug 48 % mažiau, Cmax 26 % mažiau, o C 29 % mažiau nei vaikų. Negalima suformuluoti rekomendacijų labai mažo amžiaus (iki 2 metų) vaikams, todėl Telzir kartu su ritonaviru šiai ligonių populiacijai nerekomenduojamas (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Fosamprenaviro derinio su ritonaviru farmakokinetika netirta vyresniems kaip 65 metų pacientams.

Pacientai su inkstų funkcijos sutrikimu

Atskirai tirti nebuvo. Mažiau nei 1 % nepakitusio amprenaviro gydomosios dozės pašalinama su šlapimu. Ritonaviro inkstų klirensas nežymus; taigi, esant inkstų funkcijos sutrikimui, poveikis amprenaviro ir ritonaviro eliminacijai turėtų būti minimalus.

Pacientai su kepenų funkcijos sutrikimu

Žmonių organizme fosamprenaviras paverčiamas amprenaviru. Amprenaviras ir ritonaviras iš esmės pašalinami, metabolizuojant juos kepenyse.

Amprenaviro farmakokinetika plazmoje buvo įvertinta 14 dienų kartotinių dozių klinikiniame tyrime su ŽIV-1 užsikrėtusiais suaugusiais tiriamaisiais, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir kurie buvo gydyti fosamprenaviru ir ritonaviru, lyginant su atitinkama kontroline grupe, kurios tiriamųjų kepenų funkcija buvo normali.

Tiriamiesiems su lengvu kepenų funkcijos nepakankamumu (5–6 balai pagal Child-Pugh) 2 kartus per parą skiriant 700 mg fosamprenaviro ir vieną kartą per parą (t.y. rečiau nei įprastai) skiriant 100 mg

ritonaviro dozę, plazmoje nedaug padidėjo amprenaviro Cmax (17 %), amprenaviro AUC(0–12) (22 %), bendras amprenaviro C12 lygis išliko panašus, o plazmoje esančio laisvo amprenaviro C12 lygis buvo maždaug 117 % didesnis, lyginant su tiriamaisiais, turinčiais normalią kepenų funkciją ir gavusiais standartines 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozes du kartus per parą.

Tiriamiesiems su vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu (7–9 balai pagal Child-Pugh) 2 kartus per parą skiriant sumažintą 450 mg fosamprenaviro dozę ir vieną kartą per parą (t.y. rečiau nei įprastai) skiriant 100 mg ritonaviro dozę, amprenaviro Cmax ir AUC(0–12) lygis plazmoje pakito panašiai, tačiau bendro amprenaviro C12 reikšmės buvo maždaug 35 % mažesnės, o laisvo amprenaviro C12 reikšmės maždaug 88 % didesnės, lyginant su tiriamaisiais, turinčiais normalią kepenų funkciją ir gavusiais standartines 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozes du kartus per parą. Prognozuojamos ekspozicijos paremtos ekstrapoliacija iš stebėjimų duomenų, gautų du kartus per parą skiriant 300 mg fosamprenaviro ir vieną kartą per parą skiriant 100 mg ritonaviro pacientams su vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu.

Asmenims, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (10-13 balų pagal Child-Pugh) vartojant mažesnę 300 mg fosamprenaviro dozę du kartus per parą ir kartu rečiau vartojant 100 mg ritonaviro dozę vieną kartą per parą, amprenaviro Cmax plazmoje buvo 19 % mažesnė, AUC(0-12) 23 % mažesnė, o

C12 reikšmė 38 % mažesnė, bet panaši į neprisijungusio amprenaviro C12 reikšmę plazmoje, nustatytą asmenims, kurių kepenų funkcija normali, vartojantiems fosamprenavirą kartu su ritonaviru pagal įprastą dozavimo planą (po 700 mg/100 mg du kartus per parą). Nepaisant retesnio ritonaviro dozavimo, asmenų, kurie sirgo sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, organizme ritonaviro Cmax buvo 64 %, ritonaviro AUC(0-24) – 40 % ir ritonaviro C12 – 38 % didesnės nei asmenų, kurių kepenų funkcija normali, vartojančių fosamprenavirą kartu su ritonaviru pagal įprastą dozavimo planą (po

700 mg/100 mg du kartus per parą).

Fosamprenaviras kartu su ritonaviru paprastai buvo gerai toleruotas tiriamųjų, kurie sirgo lengvu, vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu. Šie dozavimo režimai turėjo panašų šalutinį poveikį ir klinikinius laboratorinius duomenis, kaip ir ankstesniuose klinikiniuose tyrimuose su ŽIV-1 infekuotais tiriamaisiais, kurių kepenų funkcija buvo normali.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinis poveikis panašus į amprenaviro ir pasireiškia, esant mažesnei amprenaviro koncentracijai plazmoje nei susidariusiai po gydymo rekomenduojamomis fosamprenaviro ir ritonaviro derinio dozėmis.

Atliekant toksinio kartotinių fosamprenaviro dozių poveikio tyrimą su žiurkėmis ir šunimis, pasireiškė virškinimo trakto sutrikimo požymiai (seilėtekis, vėmimas ir vidurių laisvumas - nuo minkštų iki skystų išmatų) bei kepenų pokyčiai (kepenų padidėjimas, kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas bei mikroskopiniai pokyčiai, taip pat hepatocitų nekrozė). Kai vaistas buvo skiriamas jauniems gyvūnams, toksinis poveikis nepadidėjo, tačiau duomenys rodė staigesnį atsaką į dozę.

Atlikus toksinio fosamprenaviro poveikio reprodukcijai tyrimą su žiurkėmis, nustatyta, kad patinų vaisingumas nekito, bet nėščių patelių gimdos svoris, geltonkūnių kiaušidėse skaičius ir implantacijos vietos gimdoje sumažėjo. Tiriant vaikingas žiurkes ir triušius, stipraus poveikio embriono bei vaisiaus vystymuisi nepastebėta, tačiau padidėjo abortų skaičius. Skiriant didžiausias dozes triušiams, jų organizme susidarė tik 0,3 karto didesnė dozė nei žmogaus organizme, skiriant didžiausias klinikines dozes, todėl toksinis poveikis vystymuisi išsamiai ištirtas nebuvo. Žiurkiukams, iki ir po gimimo gavusiems fosamprenaviro, stebėtas sutrikęs fizinis ir funkcinis vystymasis bei sulėtėjęs augimas. Žiurkiukų išgyvenamumas buvo prastesnis. Be to, suporavus šiuos žiurkiukus subrendusius, stebėtas implantacijos vietų vadoje sumažėjimas, gestacijos trukmės pailgėjimas.

Atliekant standartinių testų rinkinio in vitro ir in vivo tyrimus, fosamprenaviras nepasižymėjo mutageniniu ar genotoksiniu poveikiu. Atliekant ilgalaikius fosamprenaviro kancerogeniškumo tyrimus su pelėmis ir žiurkėmis, hepatoceliulinių adenomų ir hepatoceliulinių karcinomų atvejų pelėms nustatyta daugiau, kai ekspozicijos lygis sudarė 0,1–0,3 žmonių ekspozicijos, skiriant joms

700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro du kartus per parą, ir nustatyta daugiau hepatoceliulinių adenomų bei skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų atvejų žiurkėms, kai ekspozicijos lygis buvo 0,1–0,3 žmonių ekspozicijos, skiriant joms 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro du kartus per parą. Neaišku, ar yra ryšys tarp šių hepatoceliulinių pakitimų graužikų ir žmonių organizme, be to, klinikiniai tyrimai ir duomenys, gauti vaistui patekus į rinką, neįrodo, kad šie pokyčiai yra kliniškai svarbūs. Kartotinių fosamprenaviro dozių tyrimai su žiurkėmis parodė poveikius, atitinkančius kepenų fermentų indukciją, dėl kurios žiurkėms gali atsirasti skydliaukės navikų. Tumorogeninis poveikis skydliaukei yra specifinis rūšies atžvilgiu. Klinikinė šių duomenų reikšmė nežinoma. Tik žiurkių patinams, kai ekspozicijos lygis sudarė 0,5 žmonių ekspozicijos, pasitaikė daugiau intersticinių ląstelių hiperplazijos atvejų, o kai ekspozicijos lygis buvo 1,1 žmonių ekspozicijos, žiurkių patelėms buvo daugiau gimdos endometriumo karcinomų atvejų. Endometriumo pakitimų atvejų buvo šiek tiek daugiau negu kontrolinėje grupėje, tačiau jų kiekis nebuvo didesnis, nei natūraliai pasitaikantis žiurkių patelėms. Neaišku, ar tai susiję su gimdos endometriumo karcinomomis žmonėms, be to, klinikiniai tyrimai ir duomenys, gauti vaistui patekus į rinką, neįrodo, kad šie pokyčiai yra kliniškai svarbūs.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės užpildas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas K30

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Tabletę dengianti plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Glicerolio triacetatas

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

DTPE buteliukai su vaikų neatidaromais polipropileno uždoriais; buteliuke yra 60 tablečių.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/282/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2004 m. liepos mėn. 12 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2009 m. gegužės mėn. 15 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Telzir 50 mg/ml geriamoji suspensija

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename geriamosios suspensijos mililitre yra 50 mg fosamprenaviro kaip kalcio fosamprenaviro

(atitinkančio apie 43 mg amprenaviro).

Pagalbinės medžiagos:

 

Metilo parahidroksibenzoatas (E 218)

1,5 mg/ml

Propilo parahidroksibenzoatas (E 216)

0,2 mg/ml

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamoji suspensija.

Suspensija baltos ar balkšvos spalvos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Telzir kartu su mažomis ritonaviro dozėmis deriniuose su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais vartojamas žmogaus imunodeficito virusu 1 (ŽIV-1) infekuotų suaugusiųjų, paauglių ir vyresnių nei 6 metų vaikų gydymui.

Neįrodyta, kad saikingai antiretrovirusiniais vaistais gydytiems suaugusiems žmonėms, Telzir kartu su mažomis ritonaviro dozėmis būtų tiek pat veiksmingas kaip ir lopinaviras/ritonaviras. Palyginamųjų tyrimų su vaikais ar paaugliais nebuvo atlikta.

Intensyviai gydytiems pacientams Telzir vartojimas kartu su mažomis ritonaviro dozėmis nėra pakankamai ištirtas.

Telzir skiriant proteazių inhibitoriais (PI) gydytiems pacientams, reikia remtis individualiais virusų atsparumo tyrimais ir gydymo anamneze (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Telzir reikia skirti tik su mažomis ritonaviro (kaip farmakokinetinio amprenaviro stiprintojo) dozėmis ir kartu su kitais antiretrovirusiniais preparatais. Todėl, prieš pradėdami gydymą Telzir, gydytojai turi susipažinti su ritonaviro preparato charakteristikų santrauka.

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Fosamprenaviras yra amprenaviro pirmtakas; jo negalima skirti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra amprenaviro.

Visus pacientus reikia įspėti, kad svarbu laikytis gydymo režimo.

Rekomenduojama elgtis atsargiai, jei skiriamos didesnės nei toliau pateiktos rekomenduojamos Telzir dozės kartu su ritonaviru (žr. 4.4 skyrių).

Telzir suspensija turi būti vartojama per burną.

Prieš vartojant pirmąją dozę, buteliuką reikia 20 sekundžių stipriai pakratyti, prieš kiekvieną kitą dozę buteliuką reikia kratyti 5 sekundes.

Taip pat tiekiamos Telzir 700 mg plėvele dengtos tabletės.

Suaugusieji

Suaugusieji geriamąją suspensiją turi gerti be maisto ir nevalgę.

Dozavimo rekomendacijas suaugusiesiems žr. toliau esančioje lentelėje.

Vaikai (vyresni kaip 6 metų)

Vaikai geriamąją suspensiją turi gerti su maistu, siekiant pagerinti vaistinio preparato skonį ir užtikrinti didesnį vaistinio preparato vartojimo drausmingumą (žr. 5.2 skyrių).

Telzir geriamoji suspensija yra rekomenduojamas pasirinkimas, norint tiksliausiai parinkti dozę vaikams pagal kūno svorį.

Dozavimo rekomendacijas vaikams žr. toliau esančioje lentelėje.

Mažiau nei 25 kg sveriantiems vaikams dozavimo rekomendacijų suformuluoti negalima.

Vaikai iki 6 metų

Telzir su ritonaviru nerekomenduojamas vaikams iki 6 metų, nes duomenų apie farmakokinetiką, saugumą ir antivirusinį atsaką nepakanka (žr. 5.2 skyrių).

Dozavimo rekomendacijos, Telzir vartojant kartu su ritonaviru

Amžius

Kūno

Telzir dozė

Ritonaviro dozė

 

svoris

(DU KARTUS PER PARĄ)

(DU KARTUS PER

 

 

 

PARĄ)

Suaugusieji

 

Tabletės arba geriamoji

Kapsulės arba tirpalas

(>18 metų)

 

suspensija

 

 

 

 

100 mg

 

 

700 mg (1 tabletė arba 14 ml

 

 

 

suspensijos)

 

 

 

Geriamąją suspensiją reikia

 

 

 

vartoti be maisto.

 

6-17 metų

>39 kg

Tabletės arba geriamoji

Kapsulės arba tirpalas

 

 

suspensija

 

 

 

 

100 mg

 

 

700 mg (1 tabletė arba 14 ml

 

 

 

suspensijos)

 

 

 

Geriamąją suspensiją reikia

 

 

 

vartoti valgant.

 

 

33-38 kg

Geriamoji suspensija

Kapsulės arba tirpalas

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

100 mg

 

 

Didžiausia dozė 700 mg arba

 

 

 

14 ml

 

 

 

 

 

 

Geriamąją suspensiją reikia

 

 

 

vartoti valgant.

 

 

25-32 kg

Geriamoji suspensija

Tirpalas

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

Geriamąją suspensiją reikia

 

 

 

vartoti valgant.

 

 

<25 kg

Dozavimo rekomendacijų

 

 

 

nėra.

 

 

 

 

 

<6 metų

 

Nerekomenduojama

 

 

 

 

 

Senyvi pacientai (vyresni nei 65 metų)

Šioje pacientų populiacijoje fosamprenaviro farmakokinetika tirta nebuvo (žr. 5.2 skyrių). Todėl vartojimo rekomendacijų šios grupės pacientams pateikti negalima.

Sutrikus inkstų funkcijai

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikus kepenų funkcijai

Suaugusiems žmonėms, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos nepakankamumas (5–6 balai pagal

Child-Pugh), per parą rekomenduojama 2 kartus skirti 700 mg fosamprenaviro ir vieną kartą 100 mg ritonaviro.

Suaugusiems žmonėms, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumas (7–9 balai pagal Child-Pugh), per parą rekomenduojama 2 kartus skirti 450 mg fosamprenaviro (t.y. 9 ml Telzir geriamosios suspensijos) ir vieną kartą 100 mg ritonaviro. Ši koreguota dozė nebuvo įvertinta klinikiniais tyrimais, ji išvesta ekstrapoliacijos metodu (žr. 5.2 skyrių).

Suaugusiesiems, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (10-15 balų pagal Child-Pugh). Fosamprenavirą reikia vartoti atsargiai ir vartoti mažesnę 300 mg fosamprenaviro dozę du kartus per parą kartu su 100 mg ritonaviro vieną kartą per parą.

Apibendrinant, net ir taip pritaikius dozes suaugusiesiems su sutrikusia kepenų veikla, kai kuriems pacientams gali būti didesnė arba mažesnė negu tikimasi amprenaviro ir (arba) ritonaviro koncentracija plazmoje, palyginti su pacientų, kurių kepenų funkcija normali, dėl didesnio kintamumo tarp pacientų (žr. 5.2 skyrių), todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kad būtų užtikrintas saugumas ir virusologinis atsakas.

Šios grupės pacientai geriamąją suspensiją turi gerti be maisto ir nevalgę.

Dozavimo rekomendacijų vaikams ir paaugliams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, pateikti negalima, nes tyrimų su šios grupės pacientais neatlikta.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas fosamprenavirui, amprenavirui ar ritonavirui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Telzir negalima skirti kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra citochromo P450 3A4 (CYP 4A4) substratai ir turi siaurą terapinį langą, t.y. su alfuzozinu, amjodaronu, astemizolu, bepridiliu, cisapridu,

dihidroergotaminu, ergotaminu, pimozidu, kvetiapinu, chinidinu, terfenadinu, geriamuoju midazolamu

(įspėjimą dėl parenteriniu būdu skiriamo midazolamo žr. 4.5 skyrių), geriamuoju triazolamu, sildenafiliu plaučių arterinei hipertenzijai gydyti (apie sildenafilio vartojimą erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose).

Paritapreviro ir fosamprenaviro / ritonaviro negalima vartoti kartu dėl numatomo paritapreviro ekspozicijos padidėjimo ir klinikinių tyrimų, kuriais būtų įvertintas šio padidėjimo mastas, duomenų trūkumo (žr. 4.5 skyrių).

Telzir negalima skirti kartu su simvastatinu ar lovastatinu, nes padidėja lovastatino ir simvastatino koncentracija plazmoje, o tai gali padidinti miopatijos, įskaitant rabdomiolizę, riziką (žr. 4.5 skyrių).

Telzir su ritonaviru negalima skirti kartu su vaistiniais preparatais (flekainidu ir propafenonu), turinčiais siaurą terapinį langą, ir kurie yra labai priklausomi nuo CYP2D6 metabolizmo (žr. 4.5 skyrių).

Negalima vartoti Telzir ir rifampicino derinio kartu su mažos dozės ritonaviru (žr. 4.5 skyrių).

Žolinių preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolės (Hypericum perforatum), negalima vartoti kartu su Telzir dėl to, kad gali sumažėti amprenaviro koncentracija plazmoje ir susilpnėti klinikinis poveikis (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas.

Ligonius reikia įspėti, kad vartojant Telzir arba kitus antiretrovirusinius vaistus, nuo ŽIV infekcijos nepasveikstama; jie gali ir toliau sirgti sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltomis infekcinėmis ligomis bei kitomis ŽIV infekcijos komplikacijomis.

Fosamprenaviro sudėtyje yra sulfonamido. Sulfonamidų grupės preparatų ir fosamprenaviro kryžminio jautrumo tikimybė nėra žinoma. Pagrindiniai tyrimai su Telzir nepateikė duomenų apie padidėjusią bėrimų riziką pacientams, gydomiems fosamprenaviru kartu su ritonaviru ir anamnezėje patyrusiems alergiją sulfonamidui, lyginant su tais, kurie nėra alergiški sulfonamidui. Vis dėlto Telzir reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra žinoma alergija sulfonamidui.

Telzir geriamojoje suspensijoje yra propilo ir metiloparahidroksibenzoato. Kai kuriems asmenims šios medžiagos gali sukelti alerginę reakciją. Ši reakcija gali būti uždelsta.

Kartu skiriamų Telzir 700 mg du kartus per parą ir ritonaviro didesnėmis nei 100 mg du kartus per parą dozėmis poveikis nebuvo įvertintas kliniškai. Vartojant didesnes ritonaviro dozes, gali pakisti derinio saugumo profilis, todėl jų vartoti nerekomenduojama.

Kepenų ligos

Telzir kartu su ritonaviru reikia atsargiai ir sumažintomis dozėmis skirti suaugusiems žmonėms, sergantiems lengvu, vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.2 skyrių).

Lėtiniu B ar C hepatitu sergantiems ir kombinuotą antiretrovirusinį gydymą gaunantiems pacientams yra padidėjusi sunkių ir galbūt mirtinų nepageidaujamų su kepenimis susijusių reakcijų rizika. Tuo atveju, kai kartu taikomas antivirusinis B ar C hepatito gydymas, prašome perskaityti atitinkamų vaistinių preparatų charakteristikų santraukas.

Taikant kombinuotą antiretrovirusinį gydymą pacientams, kuriems yra buvę kepenų funkcijos sutrikimų, tarp jų lėtinis aktyvus hepatitas, dažniau pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimai; todėl šiuos pacientus reikia atitinkamai tikrinti. Jei jiems pasunkėja kepenų liga, gydymą reikia sustabdyti arba nutraukti.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Telzir nerekomenduojama vartoti kartu su halofantrinu ar lidokainu (skiriamu sistemiškai) (žr. 4.5 skyrių).

FDE5 inhibitorių vartojimas erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti. Telzir nerekomenduojama vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais (sildenafiliu, tadalafiliu, vardenafiliu) (žr. 4.5 skyrių). Telzir vartojant kartu su maža ritonaviro doze ir šiais vaistiniais preparatais, turėtų reikšmingai padidėti jų koncentracijos ir gali pasireikšti su FDE5 inhibitoriumi susiję nepageidaujami reiškiniai, pavyzdžiui, hipotenzija, regėjimo pokyčiai ir priapizmas (žr. 4.5 skyrių). Pažymėtina, kad Telzir kartu su maža ritonaviro doze negalima vartoti kartu su sildenafiliu, vartojamu plaučių arterinei hipertenzijai gydyti (žr. 4.3 skyrių).

Rekomenduojama mažiausiai 75 % sumažinti rifabutino dozę, kai jis skiriamas kartu su Telzir ir ritonaviru. Gali reikėti papildomai mažinti dozę (žr. 4.5 skyrių).

Kartu vartojant fosamprenavirą, ritonavirą ir geriamuosius kontraceptinius preparatus, gali kilti pavojus, kad padidės kepenų fermentų aktyvumas bei pakis hormonų lygis, todėl vaisingo amžiaus moterims rekomenduojama naudoti nehormoninius kontracepcijos metodus (žr. 4.5 skyrių).

Nėra duomenų apie fosamprenaviro ir ritonaviro vartojimą kartu su estrogenais ir (arba) progestogenais pakeičiamosios hormonų terapijos metu. Tokio gydymo veiksmingumas ir saugumas kartu su fosamprenaviru ir ritonaviru nenustatytas.

Prieštraukulinius vaistus (karbamazepiną, fenobarbitalį) reikia vartoti atsargiai. Šiuos vaistinius preparatus vartojant kartu, Telzir gali būti mažiau efektyvus, nes sumažėja amprenaviro koncentracija plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Kartu su Telzir vartojant imunosupresinius vaistus (ciklosporiną, takrolimą, rapamiciną), rekomenduojama kontroliuoti pastarųjų terapines koncentracijas (žr. 4.5 skyrių).

Kartu su Telzir vartojant triciklius antidepresantus (dezipraminą ir nortriptiliną), rekomenduojama kontroliuoti pastarųjų terapines koncentracijas (žr. 4.5 skyrių).

Kartu su Telzir paskyrus varfariną ar kitus geriamuosius antikoaguliantus, reikia atidžiai stebėti TNS (Tarptautinį Normalizuotą Santykį) (žr. 4.5 skyrių).

Rekomenduojama Telzir su ritonaviru nevartoti kartu su flutikazonu ar kitais gliukokortikoidais, kurie metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4, nebent galima gydymo nauda yra didesnė nei sisteminio kortikosteroidų poveikio, įskaitant Kušingo (Cushing) sindromą ir antinksčių funkcijos slopinimą, rizika (žr. 4.5 skyrių).

Tiesiogiai veikiantys priešvirusiniai vaistiniai preparatai nuo hepatito C virusų (HCV)

Numatoma, kad tiesiogiai veikiančius priešvirusinius vaistinius preparatus (TVV) nuo hepatito C virusų (HCV), kurių metabolizmą veikia CYP3A4 arba kurie yra CYP3A4 induktoriai ar inhibitoriai, vartojant kartu su fosamprenaviru / ritonaviru, pakis vaistų koncentracijos plazmoje dėl CYP3A4 izofermentų aktyvumo sužadinimo ar slopinimo (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Bėrimas / odos reakcijos

Jei bėrimas nedidelis ar vidutiniškai išreikštas, daugelis pacientų gali toliau vartoti Telzir. Gydymas atitinkamais antihistamininiais vaistais (pvz., cetirizino dihidrochloridu) gali sumažint niežulį ir

pagreitinti bėrimo išnykimą. Mažiau nei 1 % pacientų, dalyvavusių klinikinėje plėtros programoje, pasireiškė sunkių ar gyvybei pavojingų odos reakcijų bei Stivenso ir Džonsono sindromas. Telzir vartojimą reikia nutraukti visam laikui, jei atsiranda sunkus ar vidutiniškai išreikštas odos bėrimas kartu su sisteminiais ar gleivinių simptomais (žr. 4.8 skyrių).

Hemofilija sergantys pacientai

Yra pranešimų apie padažnėjusius kraujavimo atvejus, tarp jų odos hematomas ir hemoartrozes A ir B hemofilija sergantiems pacientams, gydomiems proteazių inhibitoriais (PI). Kai kuriems pacientams reikėjo skirti VIII faktorių. Daugiau nei pusei pacientų gydymas proteazių inhibitoriais buvo tęsiamas ar atnaujintas, jei jis buvo nutrauktas. Priežastinis ryšys nustatytas, bet veikimo mechanizmas nebuvo išaiškintas. Todėl hemofilija sergančius pacientus reikia įspėti dėl padidėjusios kraujavimo rizikos.

Kūno masė ir metabolizmo rodmenys

Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje. Tokie pokyčiai iš dalies gali būti susiję su ligos kontroliavimu ir gyvenimo būdu. Buvo gauta įrodymų, kad kai kuriais atvejais lipidų pokyčiai yra su gydymu susijęs poveikis, bet kad kūno masės pokyčiai būtų susiję su tam tikru gydymu, tvirtų įrodymų nėra. Į nustatytas ŽIV gydymo gaires yra įtraukta nuoroda matuoti lipidų ir gliukozės koncentracijas kraujyje. Lipidų sutrikimus reikia gydyti, atsižvelgiant į klinikinę situaciją.

Imuninės reaktyvacijos sindromas

ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomius arba likusius oportunistinius ligų sukėlėjus ir sukelti sunkias klinikines būkles ar simptomų pablogėjimą. Paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis KARG savaitėmis ar mėnesiais. Svarbūs jų pavyzdžiai yra citomegalovirusinis retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterinės infekcijos ir Pneumocystis carinii pneumonija. Reikia įvertinti bet kokius uždegimo simptomus ir, kai būtina, pradėti gydyti. Be to, buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso [Graves] ligą), pasireiškusius imuninės sistemos reaktyvacijos atvejais, vis dėlto praneštas tokių sutrikimų atsiradimo laikas labai skiriasi ir jie gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios.

Kaulų nekrozė

Nepaisant to, kad kaulų nekrozės etiologijoje dalyvauja daug veiksnių (įskaitant kortikosteroidų, alkoholio vartojimą, sunkią imunosupresiją, padidėjusį kūno masės indeksą), ypač daug jos atvejų aprašyta pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV liga, ir (arba) ilgai gydomiems KARG. Pacientams reikėtų patarti kreiptis į gydytoją, jeigu jie jaučia sąnarių skausmus, sustingimą arba jeigu jiems darosi sunku judėti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Skiriant fosamprenavirą kartu su ritonaviru, ritonaviro metabolinė sąveika su vaistais gali dominuoti, nes jis yra stipresnis CYP3A4 inhibitorius. Todėl, pradedant gydymą Telzir kartu su ritonaviru, reikia išsamiai susipažinti su visa informacija apie ritonavirą. Ritonaviras taip pat slopina CYP2D6, bet silpniau nei CYP3A4. Ritonaviras indukuoja CYP3A4, CYP1A2,

CYP2C9 ir gliukuroniltransferazę.

Be to, tiek amprenavirą, aktyvųjį fosamprenaviro metabolitą, tiek ritonavirą pirmiausia metabolizuoja CYP3A4 kepenyse. Todėl bet kurie vaistiniai preparatai, kurie metabolizuojami tuo pačiu būdu ar kurie keičia CYP3A4 aktyvumą, gali keisti amprenaviro ir ritonaviro farmakokinetiką. Fosamprenavirą skiriant su ritonaviru, panašiai gali keistis kitų veikliųjų medžiagų, metabolizuojamų tuo pačiu būdu, farmakokinetika.

Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiems žmonėms.

Jeigu nenurodyta kitaip, toliau aprašytų tyrimų metu buvo vartojamos rekomenduojamos fosamprenaviro/ritonaviro (t. y. 700/100 mg du kartus per parą) dozės ir sąveika įvertinta pusiausvyros apykaitos sąlygomis po to, kai vaistinio preparato buvo vartota 10-21 parą.

Vaistiniai preparatai pagal

Sąveika

Vartojimo kartu

vartojimo sritį

 

rekomendacijos

 

Geometrinio vidurkio

 

 

pokytis (%)

 

 

(galimas sąveikos būdas)

 

ANTIRETROVIRUSINIAI

 

 

VAISTINIAI

 

 

PREPARATAI

 

 

Nenukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai

 

 

 

 

Efavirenzas

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

600 mg vieną kartą per parą

sąveikos nepastebėta.

 

 

 

 

Nevirapinas

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

200mg du kartus per parą

sąveikos nepastebėta.

 

 

 

 

Etravirinas

Amprenaviras: AUC 69%

Gali prireikti sumažinti

 

Amprenaviras: Cmin 77%

Telzir dozę (vartojant

(Tyrime dalyvavo 8

Amprenaviras: Cmax 62%

geriamąją suspensiją)

pacientai)

 

 

 

Etravirinas: AUC a

 

 

Etravirinas: Cmin a

 

 

Etravirinas: Cmax a

 

 

a Palyginimas paremtas

 

 

istorijos tikrinimu.

 

 

 

 

Nukleozidų / nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai

 

 

 

 

Abakaviras

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

Lamivudinas

sąveikos nesitikima.

 

Zidovudinas

 

 

Tyrimai atlikti su

 

 

amprenaviru.

 

 

Sąveikos tyrimų su

 

 

FPV/RTV vaistiniais

 

 

preparatais neatlikta.

 

 

 

 

 

Didanozino kramtomosios

Kliniškai reikšmingos

Dozių atskirti arba dozavimo

tabletės

sąveikos nesitikima.

keisti nebūtina (žr. skyrelį

 

 

,,Antacidiniai preparatai“).

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

 

 

 

 

Didanozino skrandyje

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

neirios kapsulės

sąveikos nesitikima.

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

 

 

 

 

 

 

Tenofoviras

Kliniškai reikšmingos

Dozės keisti nebūtina.

300 mg vieną kartą per parą

sąveikos nepastebėta.

 

 

 

 

Proteazės inhibitoriai

Pagal dabartines gydymo rekomendacijas gydymas kartu su proteazių inhibitoriais nerekomenduojamas.

Lopinaviras / ritonaviras

Lopinaviras: Cmax 30%

Vartoti kartu

400 mg/100 mg

Lopinaviras: AUC 37%

nerekomenduojama.

du kartus per parą

Lopinaviras: Cmin 52%

 

 

Amprenaviras: Cmax 58%

 

 

Amprenaviras: AUC 63%

 

 

Amprenaviras: Cmin 65%

 

 

Lopinaviras: Cmax ↔ *

 

 

Lopinaviras: AUC ↔ *

 

 

Lopinaviras: Cmin ↔ *

 

 

* palyginti su

 

 

400 mg/100 mg lopinaviro /

 

 

ritonaviro du kartus per parą

 

Lopinaviras / ritonaviras

Amprenaviras: Cmax 13% *

 

Amprenaviras: AUC 26% *

 

533 mg/133 mg du kartus per

 

Amprenaviras: Cmin 42% *

 

parą

 

* palyginti su

 

 

 

 

700 mg/100 mg

 

(Telzir 1400 mg du kartus

fosamprenaviro / ritonaviro

 

du kartus per parą

 

per parą)

 

 

 

 

(mišrus CYP3A4

 

 

sužadinimas/slopinimas, Pgp

 

 

sužadinimas)

 

 

 

 

Indinaviras

 

Dozės rekomendacijų

Sakvinaviras

 

pateikti negalima.

Nelfinaviras

 

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

 

 

 

 

Atazanaviras

Atazanaviras: Cmax 24% *

Dozės keisti nebūtina.

 

Atazanaviras: AUC 22% *

 

300 mg vieną kartą per parą

Atazanaviras: Cmin ↔ *

 

 

* palyginti su

 

 

300 mg/100 mg atazanaviro/

 

 

ritonaviro vieną kartą per

 

 

parą.

 

 

Amprenaviras: Cmax

 

 

Amprenaviras: AUC

 

 

Amprenaviras: Cmin

 

 

 

 

Integrazės inhibitoriai

Raltegraviras

Nevalgius.

Vartoti kartu

 

 

nerekomenduojama. Stebėti

400 mg du kartus per parą

Amprenaviras

tiek amprenaviro, tiek

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

raltegraviro reikšmingi

 

AUC 16% (-36%; +8%)

ekspozicijų ir Cmin

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

sumažėjimai , (ypač

 

 

pavalgius) pacientams gali

 

Raltegraviras

įtakoti virusologinio atsako

 

 

 

Cmax 51% (-75%; +3%)

nepakankamumą.

 

AUC 55% (-76%; +16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; +3%)

 

 

Pavalgius

 

 

Amprenaviras

 

 

Cmax 25% (-41%; +4%)

 

 

AUC 25% (-42%; +3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; +10%)

 

 

Raltegraviras

 

 

Cmax 56% (-70%; +34%)

 

 

AUC 54% (-66%; +37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; +18%)

 

 

 

 

Dolutegraviras

Dolutegraviras

Remiantis klinikinių tyrimų

 

 

metu stebėtos atsako

50 mg vieną kartą per parą

Cmax 24%

priklausomybės nuo

 

AUC 35%

ekspozicijos duomenimis,

 

49%

fosamprenaviro ar

 

 

dolutegraviro dozavimo

 

Amprenaviras: Cmax

keisti nerekomenduojama.

 

Amprenaviras: AUC

Reikia imtis atsargumo

 

Amprenaviras: Cmin

priemonių ir

 

rekomenduojama atidžiai

 

 

 

 

stebėti šį derinį vartojančių

 

 

integrazės inhibitoriui

 

 

atsparių pacientų klinikinę

 

 

būklę.

 

 

 

CCR5 receptorių antagonistai

Maravirokas

Maravirokas: AUC12 2,49

Vartoti kartu

 

Maravirokas: Cmax 1,52

nerekomenduojama. Buvo

(300 mg maraviroko du

Maravirokas: C12 4,74

stebėtas reikšmingas

kartus per parą

 

amprenaviro Cmin

 

Amprenaviras: AUC12 0,65

sumažėjimas, todėl

 

Amprenaviras: Cmax 0,66

virusologinis atsakas

 

Amprenaviras: C12 0,64

pacientams gali būti

 

nepakankamas.

 

 

 

Ritonaviras: AUC12 0,66

 

 

Ritonaviras: Cmax 0,61

 

 

Ritonaviras: C12 ↔ 0,86

 

 

 

 

Vaistiniai preparatai hepatito C viruso gydymui

 

 

 

 

Telapreviras

Amprenaviras

Nerekomenduojama.

(farmakokinetiniai duomenys

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

iš telapreviro preparato

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

charakteristikų santraukos)

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

Telapreviras

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Sąveikos būdas nežinomas.

 

 

 

 

Bocepreviras

Netirtas.

Nerekomenduojama

 

Tyrimų su kitais ŽIV

 

 

proteazės inhibitoriais ir

 

 

bocepreviru rezultatai rodo,

 

 

kad

 

 

fosamprenaviro/ritonaviro

 

 

vartojimas kartu su

 

 

bocepreviru gali lemti

 

 

reikšmingą fosamprenaviro ir

 

 

bocepreviro koncentracijos

 

 

sumažėjimą iki mažesnės už

 

 

terapinę koncentracijos.

 

 

 

 

Simepreviras

Netirta.

Nerekomenduojama.

Daklatasviras

Tyrimų su kitais ŽIV

 

 

proteazės inhibitoriais ir

 

 

simepreviru ar daklatasviru

 

 

duomenys rodo, kad

 

 

fosamprenaviro / ritonaviro

 

 

vartojimas kartu gali didinti

 

 

simepreviro ar daklatasviro

 

 

ekspozicijas plazmoje dėl

 

 

CYP3A4 izofermentų

 

 

slopinimo.

 

 

 

 

Paritapreviras

Netirta.

Kontraindikacija (žr.

(sudėtinis preparatas su

Tyrimų su kitais ŽIV

4.3 skyrių).

ritonaviru ir omitasviru,

proteazės inhibitoriais ir

 

vartojamas kartu su

paritapreviru / ritonaviru /

 

dasabuviru)

ombitasviru +/- dasabuviru

 

 

duomenys rodo, kad

 

 

fosamprenaviro / ritonaviro

 

 

vartojimas kartu su

 

 

paritapreviru / ritonaviru /

 

 

ombitasviru+/-dasabuviru

 

 

gali didinti paritapreviro

 

 

ekspoziciją plazmoje dėl

 

 

CYP3A4 izofermentų

 

 

slopinimo ir didesnės

 

 

ritonaviro dozės.

 

 

 

 

ANTIARITMINIAI PREPARATAI

 

 

 

 

Amjodaronas

Amjodaronas: numatomas

Kontraindikacija (žr. 4.3

Bepridilas

Bepridilas: numatomas

skyrių). Gali pasireikšti

Chinidinas

Chinidinas: numatomas

sunkios ir (arba) gyvybei

Flekainidas

 

pavojingos reakcijos,

Propafenonas

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

pavyzdžiui, širdies aritmijos.

 

Flekainidas: numatomas

 

 

Propafenonas: numatomas

 

 

(RTV slopina CYP2D6)

 

SKALSIŲ PREPARATAI

 

 

 

 

 

Dihidroergotaminas

Dihidroergotaminas:

Kontraindikacija (žr. 4.3

Ergotaminas

numatomas

skyrių). Gali pasireikšti

Ergonovinas

Ergonovinas: numatomas

sunkios ir (arba) gyvybei

Metilergonovinas

Ergotaminas: numatomas

pavojingos reakcijos,

 

Metilergonovinas:

pavyzdžiui, ūminis

 

numatomas

apsinuodijimas skalsėmis,

 

 

kuriam būdingas periferinių

 

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

kraujagyslių spazmas ir

 

galūnių bei kitų audinių

 

 

 

 

išemija.

 

 

 

ŽARNYNO PERISTALTIKĄ VEIKIANTYS VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

Cisapridas

Cisapridas: numatomas

Kontraindikacija (žr. 4.3

 

 

skyrių). Gali pasireikšti

 

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

sunkios ir (arba) gyvybei

 

 

pavojingos reakcijos,

 

 

pavyzdžiui, širdies aritmijos.

 

 

 

ANTIHISTAMININIAI PREPARATAI (HISTAMINO H1 RECEPTORIŲ

ANTAGONISTAI)

 

 

 

 

 

Astemizolas

Astemizolas: numatomas

Kontraindikacija (žr. 4.3

Terfenadinas

Terfenadinas: numatomas

skyrių). Gali pasireikšti

 

 

sunkios ir (arba) gyvybei

 

 

pavojingos reakcijos,

 

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

pavyzdžiui, širdies aritmijos.

 

 

 

NEUROLEPTIKAI

 

 

 

 

 

Pimozidas

Pimozidas: numatomas

Kontraindikacija (žr. 4.3

 

 

skyrių). Gali pasireikšti

 

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

sunkios ir (arba) gyvybei

 

 

pavojingos reakcijos,

 

 

pavyzdžiui, širdies aritmijos.

 

 

 

VAISTINIAI PREPARATAI PSICHOZĖMS GYDYTI

 

 

 

 

Kvetiapinas

Tikimasi, kad dėl Telzir

Kontraindikuotina skirti

 

sukelto CYP3A4 slopinimo,

Telzir vartoti kartu su

 

padidės kvetiapino

kvetiapinu, nes gali sustiprėti

 

koncentracijos.

su kvetiapinu susijęs toksinis

 

 

poveikis. Padidėjus

 

 

kvetiapino koncentracijoms

 

 

plazmoje, gali ištikti koma.

 

 

 

INFEKCIJA

 

 

Antibakteriniai preparatai

 

 

 

 

 

Klaritromicinas

Klaritromicinas: numatomas

Vartoti atsargiai.

 

vidutinis

 

Tyrimai atlikti su

 

 

amprenaviru.

(CYP3A4 slopinimas)

 

Sąveikos tyrimų su

 

 

FPV/RTV vaistiniais

 

 

preparatais neatlikta.

 

 

 

 

 

Eritromicinas

Eritromicinas: numatomas

Vartoti atsargiai.

Sąveikos tyrimų neatlikta.

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

 

 

 

 

Prieštuberkulioziniai vaistiniai preparatai

Rifabutinas

Rifabutinas: Cmax 14% *

Dėl 25-O-dezacetilrifabutino

150 mg kas antrą parą

Rifabutinas: AUC(0-48) ↔ *

(aktyvus metabolitas)

 

 

padaugėjimo gali dažniau

 

25-O-dezacetilrifabutinas:

pasireikšti su rifabutinu

 

Cmax 6 kartus *

susiję nepageidaujami

 

25-O-dezacetilrifabutinas:

reiškiniai, ypač uveitas.

 

AUC(0-48) 11 kartus *

Rekomenduojama įprastą

 

*palyginti su 300 mg

 

rifabutino vieną kartą per

rifabutino dozę (t.y. 150 mg

 

 

 

parą.

kas antrą parą) sumažinti

 

 

 

 

75%. Gali prireikti toliau

 

Amprenaviro ekspozicija

mažinti dozę (žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

nepakinta palyginus su

 

 

istorijos duomenimis

 

 

(mišrus CYP3A4

 

 

sužadinimas/slopinimas)

 

 

 

 

Rifampicinas

Amprenaviras: AUC ↓ 82%

Kontraindikacija (žr. 4.3

600 mg vieną kartą per parą

 

skyrių).

(Amprenaviras be ritonaviro)

Numatomas reikšmingas

Dėl amprenaviro AUC

 

APV

sumažėjimo gali būti

Sąveikos tyrimų su

 

nepakankamas virusologinis

FPV/RTV vaistiniais

 

atsakas ir pasireikšti

preparatais neatlikta.

(Rifampicinas sužadina

atsparumas. Bandant

 

CYP3A4)

ekspozicijos sumažėjimą

 

 

atsverti didinant kitų

 

 

proteazės inhibitorių su

 

 

ritonaviru dozę, dažniau

 

 

pasireiškė kepenų reakcijos.

 

 

 

Priešgrybeliniai preparatai

 

 

 

 

 

Ketokonazolas

Ketokonazolas: Cmax 25%

Nerekomenduojama vartoti

200 mg vieną kartą per parą

Ketokonazolas: AUC 2,69

didelių (> 200 mg per parą)

keturias paras

karto.

ketokonazolo ar itrakonazolo

 

 

dozių.

 

Amprenaviras: Cmax

 

 

Amprenaviras: AUC ↔

 

 

Amprenaviras: Cmin

 

Itrakonazolas

Itrakonazolas: numatomas

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

 

 

 

 

 

 

ANTACIDINIAI PREPARATAI, HISTAMINO H2 RECEPTORIŲ ANTAGONISTAI

IR PROTONŲ SIURBLIO INHIBITORIAI

Viena 30 ml antacidinės suspensijos dozė (atitinka 3,6 gramų aliuminio

Amprenaviras: Cmax 35%

Vartojant kartu su

Amprenaviras: AUC 18%

antacidiniais preparatais,

Amprenaviras: Cmin (C12val.)

protonų siurblio inhibitoriais

hidroksido ir 1,8 gramų

 

ar histamino H2 receptorių

magnio hidroksido

 

 

 

antagonistais, dozės keisti

 

 

 

 

nebūtina.

(vienkartinė Telzir 1400 mg

 

 

 

 

dozė)

 

 

 

 

 

Amprenaviras: Cmax 51%

 

 

Ranitidinas

Amprenaviras: AUC 30%

 

 

vienkartinė 300 mg dozė

Amprenaviras: Cmin (C12val.)

 

 

 

 

 

(vienkartinė Telzir 1400 mg

 

 

 

 

dozė)

 

 

 

 

 

Amprenaviras: Cmax

 

 

Ezomeprazolas

Amprenaviras: AUC

 

 

20 mg vieną kartą per parą

Amprenaviras: Cmin (C12val.)

 

 

 

 

 

 

(skrandžio pH padidėjimas)

 

 

 

 

 

 

 

VAISTINIAI PREPARATAI NUO TRAUKULIŲ

 

 

 

 

 

 

 

Fenitoinas

Fenitoinas: Cmax 20%

 

Rekomenduojama stebėti

300 mg vieną kartą per parą

Fenitoinas: AUC 22%

 

fenitoino koncentracijas

 

Fenitoinas: Cmin 29%

 

plazmoje ir atitinkamai

 

 

 

 

didinti fenitoino dozę.

 

(FPV/RTV vidutiniškai

 

 

 

sužadina CYP3A4)

 

 

 

Amprenaviras: Cmax

 

 

 

Amprenaviras: AUC 20%

 

 

 

Amprenaviras: Cmin 19%

 

 

 

 

 

 

 

Fenobarbitalis

Amprenaviras: numatomas

 

Vartoti atsargiai (žr. 4.4

Karbamazepinas

 

 

 

skyrių).

 

(Vidutiniškas CYP3A4

 

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

sužadinimas)

 

 

 

 

 

 

 

Lidokainas

Lidokainas: numatomas

 

Vartoti kartu

(vartojamas sisteminiu būdu)

 

 

 

nerekomenduojama, nes gali

 

(FPV/RTV slopina CYP3A4)

 

pasireikšti sunkios

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

 

 

nepageidaujamos reakcijos

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

 

 

Halofantrinas

 

Halofantrinas: numatomas

 

Vartoti kartu

 

 

 

 

nerekomenduojama, nes gali

 

 

(FPV/RTV slopina

 

pasireikšti sunkios

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

CYP3A4)

 

nepageidaujamos reakcijos

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

 

 

FDE5 INHIBITORIAI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sildenafilis

 

FDE5 inhibitoriai:

 

Vartoti kartu

Vardenafilis

 

numatomas

 

nerekomenduojama, nes gali

Tadalafilis

 

 

 

padaugėti su FDE5

 

 

(FPV/RTV slopina

 

inhibitoriais susijusių

Sąveikos tyrimų neatlikta.

CYP3A4)

nepageidaujamų reakcijų,

 

 

įskaitant hipotenziją,

 

 

regėjimo pokyčius ir

 

 

priapizmą (žr. FDE5

 

 

inhibitoriaus skyrimo

 

 

informaciją). Pacientus

 

 

reikia įsėti apie šį galimą

 

 

šalutinį poveikį vartojant

 

 

FDE5 inhibitorius kartu su

 

 

Telzir/ritonaviru (žr. 4.4

 

 

skyrių). Pažymėtina, kad

 

 

Telzir kartu su maža

 

 

ritonaviro doze negalima

 

 

vartoti kartu su sildenafiliu,

 

 

vartojamu plaučių arterinei

 

 

hipertenzijai gydyti (žr.

 

 

4.3 skyrių).

 

 

 

INHALIUOJAMIEJI/PER NOSĮ VARTOJAMI STEROIDAI

 

 

 

Flutikazono propionatas

Flutikazono propionatas:

Vartoti kartu

50 µg į nosį 4 kartus per parą)

 

nerekomenduojama, išskyrus

7 paras

Vidinio kortizolio kiekis:

atvejus, kai gydymo nauda

 

86 %.

persveria sisteminio

(100 mg ritonaviro kapsulės du

 

kortikosteroidų poveikio

kartus per parą 7 paras)

Didelės sisteminės

riziką (žr. 4.4 skyrių). Reikia

 

flutikazono ekspozicijos

apgalvotai sumažinti

 

įtaka ritonaviro kiekiui

gliukokortikoido dozę ir

 

plazmoje nežinoma.

atidžiai stebėti lokalų ir

 

 

sisteminį poveikį arba skirti

 

Inhaliavus flutikazono

kitokį gliukokortikoidą,

 

propionato, galima tikėtis

kuris nėra CYP3A4

 

stipresnio poveikio.

substratas (pvz.,

 

 

beklometazoną). Jeigu

 

(FPV/RTV slopina

gliukokortikoidų vartojimas

 

CYP3A4)

nutraukiamas, dozę gali tekti

 

 

sumažinti per ilgesnį

 

 

laikotarpį (žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

ALFA 1 ADRENORECEPTORIŲ BLOKATORIAI

 

 

 

 

Alfuzozinas

Gali padidėti alfuzozino

Telzir/ritonaviro negalima

 

koncentracijos ir dėl to

vartoti kartu su alfuzozinu

 

pasireikšti hipotenzija.

(žr. 4.4 skyrių).

 

Sąveika pasireiškia dėl

 

 

CYP3A4 slopinimo, kurį

 

 

sukelia

 

 

fosamprenaviras/ritonaviras.

 

 

 

 

VAISTAŽOLIŲ PREPARATAI

Jonažolės preparatai

Amprenaviras: numatomas

(Hypericum perforatum)

 

 

(Jonažolės preparatai

 

sužadina CYP3A4)

Vaistažolių preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolės, vartoti kartu su Telzir negalima (žr. 4.3 skyrių).

Jeigu pacientas jau vartoja

jonažolės preparatų, reikia stebėti amprenaviro, ritonaviro ir ŽIV RNR koncentracijas bei nutraukti jonažolės preparatų vartojimą. Nutraukus jonažolės preparatų vartojimą, amprenaviro ir ritonaviro koncentracijos gali padidėti. Sužadinamasis poveikis gali išlikti bent 2 savaites po to, kai nutraukiamas jonažolės preparatų vartojimas.

HMG-KOA REDUKTAZĖS INHIBITORIAI

Lovastatinas

Lovastatinas: numatomas

Kontraindikacija (žr. 4.3

Simvastatinas

 

skyrių).

 

Simvastatinas: numatomas

 

 

 

Dėl HMG-KoA reduktazės

 

(FPV/RTV slopina

inhibitorių koncentracijos

Sąveikos tyrimų neatlikta.

CYP3A4)

padidėjimo gali pasireikšti

 

 

miopatija, įskaitant

 

 

rabdomiolizę.

 

 

Rekomenduojama skirti

 

 

vartoti pravastatiną ar

 

 

fluvastatiną, nes jų

 

 

metabolizmas nepriklauso

 

 

nuo CYP 3A4 ir sąveikos su

 

 

proteazės inhibitoriais

 

 

nesitikima (žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

Atorvastatinas

Atorvastatinas: Cmax 184%

Reikia vartoti ne didesnes

10 mg vieną kartą per parą

Atorvastatinas: AUC

kaip 20 mg paros dozes ir

4 paras

153%

atidžiai stebėti, ar

 

Atorvastatinas: Cmin 73%

nepasireiškia atorvastatino

 

 

toksinis poveikis.

 

Amprenaviras: Cmax

 

 

Amprenaviras: AUC

 

 

Amprenaviras: Cmin

 

 

(FPV/RTV slopina

 

 

CYP3A4)

 

 

 

 

IMUNOSUPRESANTAI

 

 

 

 

 

Ciklosporinas

Ciklosporinas: numatomas

Rekomenduojama dažnai

Rapamicinas

Rapamicinas: numatomas

stebėti gydomąsias

Takrolimuzas

Takrolimuzas: numatomas

imunosupresantų

 

 

koncentracijas, kol

 

(FPV/RTV slopina

koncentracijos stabilizuojasi

 

 

 

CYP3A4)

(žr. 4.4 skyrių).

 

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

 

 

 

 

BENZODIAZEPINAI

Midazolamas

Midazolamas: numatomas

Telzir/ritonaviro negalima

 

(3-4 kartus, vartojant

vartoti kartu su per burną

Sąveikos tyrimų neatlikta.

midazolamą parenteriniu

vartojamu midazolamu (žr.

 

būdu)

4.3 skyrių) ir

 

 

Telzir/ritonavirą reikia

 

Remiantis duomenimis apie

atsargiai vartoti kartu su

 

midazolamo koncentracijas

parenteriniu būdu vartojamu

 

plazmoje vartojant kitus

midazolamu.

 

proteazės inhibitorius,

 

 

numatoma, kad vartojant

Jeigu Telzir/ritonaviras

 

midazolamą per burną, jo

vartojamas kartu su

 

koncentracija reikšmingai

parenteriniu būdu vartojamu

 

padidės.

midazolamu, tai reikia daryti

 

 

intensyvios priežiūros (IPS)

 

(FPV/RTV slopina

arba panašiame skyriuje, kur

 

CYP3A4)

galimas atidus klinikinis

 

 

stebėjimas ir būtų tinkamos

 

 

gydymo priemonės, jeigu

 

 

pasireikštų kvėpavimo

 

 

slopinimas ir (arba) ilgalaikė

 

 

sedacija. Reikia apgalvotai

 

 

keisti midazolamo dozę,

 

 

ypač, jeigu skiriama vartoti

 

 

daugiau nei viena

 

 

midazolamo dozė.

 

 

 

TRICIKLIAI ANTIDEPRESANTAI

 

 

 

 

Dezipraminas

Tricikliai antidepresantai:

Rekomenduojama atidžiai

Nortriptilinas

numatomas

stebėti gydomąjį

 

 

antidepresantų poveikį ir ar

Sąveikos tyrimų neatlikta.

(RTV silpnai slopina

nepasireiškia jų

 

CYP2D6)

nepageidaujamas poveikis

 

 

(žr. 4.4 skyrių).

 

 

 

OPIJAUS PREPARATAI

 

 

 

 

 

Metadonas

(R-) metadonas: Cmax 21%

Manoma, kad (R-) metadono

≤ 200 mg vieną kartą per parą

(R-) metadonas: AUC

(aktyvus enantiomeras)

 

18%

kiekio sumažėjimas nebus

 

 

kliniškai reiškmingas.

 

 

Dėl atsargumo reikia stebėti,

 

(FPV/RTV sužadina CYP)

ar pacientui nepasireiškia

 

 

nutraukimo sindromas.

 

 

 

 

 

GERIAMIEJI ANTIKOAGULIANTAI

 

 

 

 

Varfarinas

Gali arba

Rekomenduojama

Kiti geriamieji

antitrombozinis poveikis.

sustiprintai stebėti tarptautinį

antikoaguliantai

 

normalizuotąjį santykį (žr.

 

 

4.4 skyrių).

Sąveikos tyrimų neatlikta.

(RTV sužadina ir (arba)

 

 

slopina CYP2C9)

 

GERIAMIEJI KONTRACEPTKAI

0,035 mg etinilestradiolio /

Etinilestradiolis: Cmax 28%

Vaisingoms moterims

0,5 mg noretisterono vieną

Etinilestradiolis: AUC

rekomenduojama taikyti

kartą per parą

37%

kitokius (nehormoninius)

 

 

kontracepcijos metodus (žr.

 

Noretisteronas: Cmax 38%

4.4 skyrių).

 

Noretisteronas: AUC 34%

 

 

Noretisteronas: Cmin 26

 

 

(FPV/RTV slopina

 

 

CYP3A4)

 

 

Amprenaviras: Cmax ↔ *

 

 

Amprenaviras: AUC ↔ *

 

 

Amprenaviras: Cmin ↔ *

 

 

* palyginti su istorijos

 

 

duomenimis.

 

 

Ritonaviras: Cmax 63%*

 

 

Ritonaviras: AUC 45%*

 

 

* palyginti su istorijos

 

 

duomenimis.

 

 

Kai kuriems tiriamiesiems

 

 

kliniškai reikšmingai

 

 

suaktyvėjo transaminazės.

 

 

 

 

SELEKTYVŪS SEROTONINO REABSORBCIJOS INHIBITORIAI (SSRI)

 

 

 

Paroksetinas

Paroksetinas: Cmax 51%

Rekomenduojama

 

Paroksetinas: AUC 55%

palaipsniui nustatyti

20 mg vieną kartą per parą

 

paroksetino dozę,

 

Amprenaviras: Cmax ↔ *

atsižvelgiant į klinikinį

 

Amprenaviras: AUC ↔ *

atsako į antidepresantus

 

Amprenaviras: Cmin ↔ *

įvertinimą. Pastovią

 

* palyginti su istorijos

paroksetino dozę

 

duomenimis.

vartojantiems pacientams,

 

 

kurie pradedami gydyti

 

Sąveikos būdas nežinomas.

Telzir ir ritonaviru, reikia

 

 

stebėti atsaką į

 

 

antidepresantus.

 

 

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klinikinės fosamprenaviro skyrimo nėščiosioms patirties nėra. Atliekant tyrimus su gyvūnais, kai amprenaviro koncentracija plazmoje (AUC) mažesnė nei terapinė koncentracija žmogaus organizme gydant Telzir, buvo stebėtas tam tikras toksinis poveikis vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Dėl mažos vaisto ekspozicijos toksiškumo reprodukcijai tyrimuose galimas Telzir toksinis poveikis vystymuisi išsamiai apibrėžtas nebuvo.

Todėl Telzir nėštumo laikotarpiu skiriamas tik tuo atveju, kai galima nauda didesnė už galimą žalą.

Žindymas

Amprenaviro veikliosios medžiagos rasta žiurkių piene, bet ar amprenaviras išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Žiurkiukams, kurie iki gimimo ir po gimimo buvo paveikti amprenaviro ir fosamprenaviro, nustatytas toksinis poveikis vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Rekomenduojama, kad ŽIV infekuotos moterys nežindytų jokiomis aplinkybėmis, kad neperduotų kūdikiams ŽIV.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Telzir derinio su ritonaviru poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Nustatant paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, reikia turėti galvoje Telzir nepageidaujamus reiškinius (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Reikia pastebėti, kad Telzir geriamoji suspensija nebuvo įvertinta kliniškai su suaugusiais žmonėmis, ir šiame skyriuje pateikiant nepageidaujamų reakcijų spektrą, remtasi duomenimis apie suaugusius žmones, vartojusius Telzir plėvele dengtas tabletes.

Saugumo savybių santrauka

Nepageidaujamų reakcijų spektras buvo panašus visų tyrimų su suaugusiais žmonėmis metu: ir antiretrovirusinio gydymo negavusių pacientų (APV30002, ESS100732), ir proteazių inhibitoriais (vartojamais du kartus per parą, APV30003) gydytų pacientų populiacijose. Ši santrauka paremta šių trijų saugumo tyrimų, kuriuose dalyvavo iš viso 864 pacientai, vartoję fosamrenavirą ir ritonavirą, duomenimis.

Vartojant fosamprenaviro/ritonaviro derinį, dažniausiai (> 5 % gydytų suaugusių tiriamųjų) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo virškinimo trakto reakcijos (pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir vėmimas) ir galvos skausmas. Dauguma nepageidaujamų reakcijų, susijusių su gydymu fosamprenaviro/ritonaviro deriniu, buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, jos pasireiškė anksti ir retais atvejais buvo gydymą ribojančios. Pranešta ir apie sunkesnes reakcijas, pavyzdžiui, sunkų odos išbėrimą ir kepenų transaminazių suaktyvėjimą (žr. Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą toliau).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai reti (< 1/10 000) arba dažnis nežinomas.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis išvestas remiantis klinikiniais tyrimais ir pranešimais, gautais vaistui patekus į rinką.

Dauguma toliau išvardytų nepageidaujamų reakcijų buvo nustatytos atliekant tris didelius klinikinius tyrimus su suaugusiais žmonėmis, jos buvo ne mažiau kaip vidutinio intensyvumo (2 laipsnio ar stipresnės), pasireiškė ne mažiau kaip 1 % pacientų ir tyrėjų apibūdintos kaip susijusios su vaistiniu preparatu, vartotu tyrimų metu.

Organų sistema

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnis

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas, galvos

Dažni

 

svaigimas, burnos parestezija

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Labai dažni

 

Laisvi viduriai, pykinimas,

Dažni

 

vėmimas, pilvo skausmas

 

Odos ir poodinio audinio

Stivenso ir Džonsono sindromas

Reti

sutrikimai

 

 

 

Angioneurozinė edema

Nedažni

 

Bėrimas (žr. toliau „Bėrimas /

Dažni

 

odos reakcijos“)

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Nuovargis

Dažni

vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

Tyrimai

Cholesterolio padaugėjimas

Labai dažni

 

kraujyje

 

 

Trigliceridų padaugėjimas

Dažni

 

kraujyje

 

 

Alanino aminotransferazės

Dažni

 

suaktyvėjimas

 

 

Aspartato aminotransferazės

Dažni

 

suaktyvėjimas

 

 

Lipazės suaktyvėjimas

Dažni

 

 

 

Išskirtinių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Išbėrimas / odos reakcijos. Eriteminiai ar makulopapuliniai odos bėrimai su ar be niežulio gali atsirasti gydymo metu. Paprastai bėrimas išnyksta savaime, nenutraukiant gydymo fosamprenaviru ir ritonaviru.

Retai pasireiškė sunkūs ar gyvybei pavojingi bėrimai, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą. Telzir vartojimą reikia nutraukti visam laikui, jei atsiranda sunkus odos bėrimas arba vidutinio intensyvumo odos bėrimas kartu su sisteminiais ar gleivinių simptomais (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių cheminių tyrimų pokyčiai. Klinikinių cheminių tyrimų pokyčiai (3 ar 4 laipsnio), kurie gali būti susiję su gydymu fosamprenaviru kartu su ritonaviru ir pasireiškė daugiau nei 1 % suaugusių pacientų:

ALT aktyvumo padidėjimas (dažnas), AST aktyvumo padidėjimas (dažnas), serumo lipazės aktyvumo padidėjimas (dažnas) ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (dažnas).

Metaboliniai rodmenys. Gydymo antiretrovirusiniais preparatais metu gali padidėti kūno masė ir lipidų bei gliukozės koncentracijos kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

Rabdomiolizė. Aprašytas KFK aktyvumo padidėjimas, mialgijos, miozitas ir retais atvejais - rabdomiolizė pacientams, gydomiems proteazių inhibitoriais, ypač derinant juos su nukleozidų analogais.

Imuninės reaktyvacijos sindromas. ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems yra didelis imuninės sistemos deficitas, pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG), gali išsivystyti uždegiminė reakcija į besimptomes arba likusias oportunistines infekcijas. Be to, buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso [Graves] ligą), pasireiškusius imuninės sistemos reaktyvacijos atvejais; vis dėlto tokių sutrikimų atsiradimo laikas labai skiriasi ir jie gali pasireikšti praėjus daug mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Kaulų nekrozė. Yra duomenų apie kaulų nekrozės atvejus, ypač pacientams, kuriems yra gerai žinomų rizikos veiksnių, progresavusi ŽIV liga arba ilgai taikomas KARG. Kaulų nekrozės atvejų dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų ir kitos populiacijos

Vaikai ir paaugliai. Nepageidaujamų reakcijų spektras vaikams ir paaugliams nustatytas, remiantis integruotais saugumo duomenimis iš dviejų tyrimų (APV29005 tyrimo 24-osios savaitės duomenys ir APV20003 tyrimo 168-osios savaitės [galutiniai] duomenys), kuriuose 158 ŽIV-1 infekuoti 2–18 metų tiriamieji gavo fosamprenaviro ir ritonaviro, kartu skiriant gydymą nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (kiekvienoje amžiaus grupėje taikyti dozavimo planai pateikti 5.1 skyriuje). 79 % asmenų buvo gydyti daugiau kaip 48 savaites.

Bendrai saugumo spektras šiems 158 vaikams ir paaugliams buvo panašus į stebėtą suaugusiųjų populiacijoje. Vėmimas dažniau pasireiškė vaikų populiacijos pacientams. Su vaistiniu preparatu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo dažnesnės APV20003 tyrime (57 %), kur tiriamiesiems fosamprenaviras ir ritonaviras buvo skiriami vieną kartą per parą, palyginti su APV29005 (33 %), kur tiriamiesiems fosamprenaviras ir ritonaviras buvo skiriami du kartus per parą.

Analizuojant APV29005 ar APV20002 tyrimų, kurių metu 54 nuo 4 savaičių iki < 2 metų amžiaus tiriamieji vartojo fosamprenavirą / ritonavirą du kartus per parą kartu su pagrindiniu gydymu nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi, ir 5 tiriamieji vartojo fosamprenavirą tik vieną kartą per parą kartu su ritonaviru arba be jo, 48-osios savaitės duomenis, naujų saugumo signalų nenustatyta.

Hemofilija sergantys pacientai. Yra pranešimų apie padažnėjusius savaiminio kraujavimo atvejus hemofilija sergantiems pacientams, gydytiems antiretrovirusiniais proteazių inhibitoriais (žr.

4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Telzir specifinis antidotas nežinomas. Nežinoma, ar peritoninė dializė arba hemodializė gali pašalinti amprenavirą. Perdozavus vaisto, reikia stebėti, ar ligoniui neatsirado toksinio poveikio požymių (žr. 4.8 skyrių), ir prireikus taikyti standartinį palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antivirusinis vaistas sisteminiam vartojimui, proteazių inhibitorius, ATC kodas: J05AE07

Veikimo mechanizmas

In vitro pastebimas fosamprenaviro antivirusinis poveikis priklauso nuo amprenaviro pėdsakų. Amprenaviras yra konkuruojantis ŽIV-1 proteazės inhibitorius. Amprenaviras prisijungia prie ŽIV-1 proteazės aktyvios vietos, sutrikdo viruso gago ir gago polo poliproteinų prekursorių susidarymą, ir tokiu būdu susidaro nesubrendusios neužkrečiamos viruso dalelės.

Skiriant 700 mg fosamprenaviro du kartus per parą su 100 mg ritonaviro du kartus per parą, susidaro tokios plazmos amprenaviro koncentracijos (duomenys iš APV30003 tyrimo su pacientais, gavusiais antiretrovirusinį gydymą), dėl kurių baltymų pakoreguotų medianų koeficientai tampa atitinkamai

Cmin/IC50 ir Cmin/IC95 iš 21,7 (intervalas 1,19-240) ir 3,21 (intervale 0,26-30,0).

Antivirusinis poveikis in vitro

In vitro antivirusinis amprenaviro aktyvumas prieš ŽIV-1 IIIB buvo įvertintas tiek ūmiai, tiek lėtiniai infekuotose limfoblastinės eilės ląstelėse (MT-4, CEM-CCRF, H9) ir periferinio kraujo limfocituose. 50 % amprenaviro inhibicinė koncentracija (IC50) ūmiai infekuotose ląstelėse svyravo nuo 0,012 iki 0,08 µM, o lėtiniai infekuotose ląstelėse - 0,41 µM (1 µM = 0,50 µg/ml). Amprenaviro anti-ŽIV-1 aktyvumo in vitro ir ŽIV-1 replikacijos inhibicijos žmonių organizme santykis nenustatytas.

Atsparumas

In vivo

a) Pacientai, kuriems netaikytas ARG ar gydymas PI

Amprenaviro/fosamprenaviro vystymo programos metu buvo tiriamos įvairios gydymo schemos, pagal kurias buvo skiriama vartoti kartu ritonaviro arba neskiriama. Analizuojant pacientų, kurių virusologinis gydymas pagal schemas buvo nesėkmingas, mėginius, nustatyti keturi pagrindiniai atsparumo atsiradimo būdai: V32I+I47V, I50V, I54L/M ir I84V. Stebėta papildomų mutacijų, galinčių prisidėti prie atsparumo: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ir I93L.

Suaugusiems pacientams, kuriems nebuvo taikytas ARG, vartojant šiuo metu patvirtintas fosamprenaviro/ritonaviro dozes, kaip ir vartojant ritonavirą pagal kitas rekomenduojamas gydymo PI schemas, aprašytų mutacijų nustatyta nedažnai. Šešiolikai iš 434 pacientų, kuriems nebuvo taikytas

ARG, kurie ESS100732 tyrimo metu vartojo 700 mg fosamprenaviro/100 mg ritonaviro du kartus per parą, 48-tą gydymo savaitę nustatytas virusologinio gydymo nepakankamumas pagal 14 genotipuotų izoliatų. Trijuose iš 14 izoliatų nustatyta proteazių atsparumo mutacijų. Kiekviename iš 3 izoliatų nustatyta po vieną atsparumo mutaciją (atitinkamai K20K/R, I54I/L ir I93I/L).

Penkiolikos (15) iš 81 pirmiau PI negydytų vaikų populiacijos pacientų, gydytų fosamprenaviru / ritonaviru, duomenys atitiko protokole aprašytą virusologinį neveiksmingumą per 48 savaites APV29005 tyrimo metu ir iki 108-osios savaitės APV20003 tyrimo metu. Iš 2 pacientų išskirtuose virusuose buvo stebėtos gydymo sukeltos pagrindinės arba su APV susijusios proteazės mutacijos. Atsparumo duomenys buvo panašūs į suaugusiųjų.

b) Pacientai, kurie buvo gydyti PI

Amprenaviras

Atliekant tyrimus su PI gydytais suaugusiais pacientais PRO30017 (600 mg amprenaviro/100 mg ritonaviro du kartus per parą tyrimo padaliniuose A ir B su atitinkamai 80 ir 37 pacientais), pacientams, kuriems antivirusinis gydymas buvo nesėkmingas, atsirado tokių viruso mutacijų:

L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ir I93L/M.

Fosamprenaviras

Atliekant tyrimus su PI gydytais suaugusiais pacientais APV30003 ir jo tęsinyje APV30005 (700 mg fosamprenaviro/100 mg ritonaviro du kartus per parą: n = 107), pacientams, per 96 gydymo savaites patyrusiems virusologinę nesėkmę, atsirado šių mutacijų: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L,

I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V ir L90M.

Remiantis APV20003 ir APV29005 tyrimų su vaikų populiacijos pacientais duomenimis, 77 pirmiau PI vartoję pacientai buvo gydyti pagal planą, kurio pagrindą sudarė fosamprenaviras / ritonaviras, ir 43 pacientų duomenys atitiko protokole aprašytusvirusologinio neveiksmingumo kriterijus per 48 savaites APV29005 tyrimo metu ir iki 108-osios savaitės APV20003 tyrimo metu. Iš 1 paciento, dalyvavusio APV29005 tyrime, ir iš 6 pacientų, dalyvavusių APV20003 tyrime, išskirtuose virusuose buvo stebėtos gydymo sukeltos pagrindinės proteazės arba su APV susijusios mutacijos. Mutacijos buvo panašaus pobūdžio kaip jau aprašytų PI gydytų suaugusiųjų, gydytų fosamprenaviru/ritonaviru.

Antivirusinis aktyvumas, atsižvelgiant į genotipinį/fenotipinį atsparumą

Genotipinio atsparumo tyrimas

Genotipinės interpretacijos sistemos gali būti pritaikytos norint įvertinti amprenaviro / ritonaviro ar fosamprenaviro / ritonaviro poveikį pacientams, kurių izoliatai yra atsparūs PI. Dabartinis (2006 m. liepos mėn.) ANRS AC-11 algoritmas fosamprenavirui / ritonavirui apibrėžia atsparumą, kai yra V32I+I47A/V arba I50V mutacijos, ar bent keturios mutacijos iš L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ir L90M, o tai susiję su padidėjusiu fenotipiniu atsparumu fosamprenavirui su ritonaviru ir taip pat sumažėjusiu virusologiniu atsaku. Išvados apie atskirų mutacijų arba mutacijų struktūrų svarbą gali keistis gavus papildomų duomenų, todėl rekomenduojama visada atsižvelgti į dabartines interpretacijos sistemas, analizuojant atsparumo tyrimo rezultatus.

Fenotipinio atsparumo tyrimas

Kliniškai patvirtintos fenotipinio interpretavimo sistemos gali būti naudojamos kartu su genotipiniais duomenimis amprenaviro / ritonaviro ar fosamprenaviro / ritonaviro aktyvumui įvertinti pacientams, kurių izoliatai yra atsparūs PI. Atsparumą tiriančios diagnostinės kompanijos sukūrė klinikinio fenotipavimo ribas FPV/RTV, kurios gali būti naudojamos interpretuojant atsparumo tyrimų rezultatus.

Klinikinė patirtis

Klinikinė patirtis skirti fozamprenavirą, sustiprintą ritonaviru, iš esmės remiasi dviem atvirais tyrimais: vienas antiretrovirusinio gydymo negavusiems pacientams (ESS100732 tyrimas) ir kitas antivirusinį gydymą gavusiems pacientams (APV30003 tyrimas). Abiejų tyrimų metu fosamprenaviro/ritonaviro vartojimas buvo palygintas su lopinaviro/ritonaviro vartojimu.

Antiretrovirusinio gydymo negavę suaugę pacientai

Atvirame tyrime (ESS100732 - KLEAN) su antiretrovirusinio gydymo negavusiais pacientais, skiriant fozamprenavirą (700 mg) kartu su nedidele ritonaviro doze (100 mg) du kartus per parą ir vieną fiksuotos dozės abakaviro/lamivudino (600 mg/300 mg) tabletę kartą per parą, per 48 savaites

išaiškėjo panašus efektyvumas, kaip ir skiriant lopinaviro/ritonaviro (400 mg/100 mg) du kartus per parą kartu su abakaviru/lamivudinu (600 mg/300 mg vieną kartą per parą).

Nebuvo nustatyta mažesnio pacientų, kurių plazmos ŽIV-1 RNR lygiai < 400 kopijų/ml 48 savaitę (pirminis tyrimo tikslas) santykio tarp fozamprenavirą kartu su ritonaviru gavusių pacientų ir pacientų, gydytų lopinaviru/ritonaviru. Laiko, kai nebelieka virusologinio atsako (LNLVA), analizė ITT(E) populiacijoje parodė, kad santykis pacientų, kuriems buvo pasiekta < 400 kopijų/ml buvo 73 % (315/434) fozamprenaviro su ritonaviru grupėje, lyginant su 71 % (317/444) pacientų, gavusių gydymą lopinaviru/ritonaviru, esant 95 % skirtumo patikimumo intervalui [-4,84 %; 7,05 %].

Veiksmingumo vertinamosios baigtys pogrupiuose parodytos toliau esančioje lentelėje.

Lentelė Nr. 1. ESS100732 tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys 48-tą savaitę (pacientai, kuriems nebuvo taikytas ARG)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

2 x per parą (n = 434)

2 x per parą (n = 444)

 

 

 

ITT-E populiacija

Pacientų dalis, kurių ŽIV-1 RNR < 400 kopijų/ml

LNLVA analizė

 

 

 

 

 

Visi tiriamieji

72,5 %

71,4 %

Pradinė ŽIV-1 RNR

69,5 % (n = 197)

69,4 % (n = 209)

< 100 000 kopijų/ml

 

 

Pradinė ŽIV-1 RNR

75,1 % (n = 237)

73,2 % (n = 235)

100 000 kopijų/ml

 

 

 

Pacientų dalis, kurių ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml

Visi tiriamieji

66 %

65 %

Pradinė ŽIV-1 RNR

67 % (n = 197)

64 % (n = 209)

< 100 000 kopijų/ml

 

 

Pradinė ŽIV-1 RNR

65 % (n = 237)

66 % (n = 235)

100 000 kopijų/ml

 

 

 

Vidutinis CD4 ląstelių pokytis, palyginti su pradiniu (ląstelių/l)

ITT-E stebėjimo

176 (n = 323)

191 (n = 336)

analizė

 

 

Pasibaigus 48 gydymo savaitėms, tiriamieji Europoje ir Kanadoje galėjo būti pakviesti dalyvauti tyrimo pratęsime iki 144 savaičių ir gydyti pagal tą patį gydymo planą, kaip ir pirminio randomizavimo metu. Tik 22 % pirminės KLEAN tyrimo populiacijos dalyvavo tyrimo pratęsime.

Veiksmingumo vertinamosios baigtys parodytos toliau esančioje lentelėje.

Lentelė Nr. 2. ESS100732 tyrimo pratęsimo veiksmingumo vertinamosios baigtys 96-tą ir 144-tą savaitėmis (pacientai, kuriems nebuvo taikytas ARG)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

2 x per parą (n = 105)

2 x per parą

 

 

(n = 91)

ITT (pratęsimo)

Pacientų dalis, kurių ŽIV-1 RNR < 400 kopijų/ml

populiacija

 

 

LNLVA analizė

 

 

96-ta savaitė

93 %

87 %

144-ta savaitė

83 %

70 %

 

Pacientų dalis, kurių ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml

96-ta savaitė

85 %

75 %

144-ta savaitė

73 %

60 %

ITT (pratęsimo)

Vidutinis CD4 ląstelių pokytis, palyginti su pradiniu (ląstelių/ l)

stebėjimo analizė

 

 

96-ta savaitė

292 (n = 100)

286 (n = 84)

144-ta savaitė

300 (n = 87)

335 (n = 66)

Antiretrovirusinį gydymą gavę suaugę pacientai

Atsitiktinių imčių atviro tyrimo (APV30003) metu proteazių inhibitoriais gydytų pacientų, kuriems ankstesnis antivirusinis gydymas (dviem ar mažiau PI) buvo nesėkmingas, gydymas fosamprenaviru ir ritonaviru (700/100 mg du kartus per parą arba 1400/200 mg vieną kartą per parą) po 48 savaičių nebuvo efektyvesnis už gydymą lopinaviru/ritonaviru, vertinant virusų slopinimą, nustatomą pagal vidutinį plotą po kreive, atmetus pradinius (AAUCMB) ŽIV-1 RNR plazmoje (pagrindinis tyrimo tikslas). Gauti rezultatai bylojo lopinaviro/ritonaviro naudai; smulkiau išdėstyta toliau.

Visiems pacientams, dalyvavusiems šiame tyrime, ankstesnis gydymas proteazių inhibitoriais buvo nesėkmingas (ŽIV-1 RNR niekada nebuvo mažiau kaip 1000 kopijų/ml mažiausiai 12 gydymo savaičių iš eilės arba pradžioje ŽIV-1 RNR buvo mažiau, o vėliau atsistatė iki ≥ 1000 kopijų/ml). Tačiau tik 65 % pacientų tyrimo pradžioje buvo gydymi proteazių inhibitoriais.

Populiaciją daugiausiai sudarė saikingai antiretrovirusiniais preparatais gydyti pacientai.

Ankstesnio gydymo NATI vidutinė trukmė buvo 257 savaitės tarp pacientų, vartojusių fosamprenavirą su ritonaviru du kartus per parą (79 % buvo gydyti anksčiau ≥ 3 NATI), o tarp pacientų, gydytų lopinaviru/ritonaviru – 210 savaičių, (64 % buvo gydyti anksčiau ≥ 3 NATI). Ankstesnio gydymo PI vidutinė trukmė buvo 149 savaitės tarp pacientų, vartojusių fosamprenavirą su ritonaviru du kartus per parą (49 % buvo gydyti anksčiau ≥ 2 PI), o tarp pacientų, gydytų lopinaviru/ritonaviru – 130 savaičių, (40 % buvo gydyti anksčiau ≥ 2 PI).

Vidutinės AAUCMB (log10 c/ml) (stebėjimo analizė) reikšmės 48 savaitę (pirminė vertinamoji baigtis) ir kitos veiksmingumo vertinamosios baigtys pogrupiuose ITT (E) populiacijoje pateiktos toliau esančiose lentelėse.

Lentelė Nr. 3. APV30003 tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys 48-tą savaitę ITT(E) populiacijoje (pacientai, kuriems buvo taikytas ARG)

 

 

FPV/RTV

LPV/RTV

 

 

2 x per parą

2 x per parą

 

 

(N=107)

(N=103)

AAUCMB stebėjimo analizė

Vidurkis (n)

Vidurkis (n)

Visi pacientai

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

1000-10 000 kopijų/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

> 10 000-100 000 kopijų/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

> 100 000 kopijų/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

FPV/RTV 2 x per parą, palyginti su

AAUCMB skirtumo vidurkis (97,5 % PI)

LPV/RTV 2 x per parą

 

 

Visi pacientai

 

0,244 (-0,047, 0,536)

1000-10 000 kopijų/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

> 10 000-100 000 kopijų/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

> 100 000 kopijų/ml

1,232 (0,512, 1,952)

AAUCMB stebėjimo analizė

Vidurkis (n)

Vidurkis (n)

Visi pacientai

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

CD4 kiekis

< 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

-1,46 (73)

-1,58 (65)

OF GJB1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

-1,68 (62)

-1,80 (76)

Visi pacientai, AN=NP analizė2

n (%)

n (%)

Tiriamieji (%), kurių plazmoje ŽIV-1

49 (46 %)

52 (50 %)

RNR < 50 kopijų/ml

 

 

Tiriamieji (%), kurių plazmoje ŽIV-1

62 (58 %)

63 (61 %)

RNR < 400 kopijų/ml

 

 

Tiriamieji, kurių plazmoje ŽIV-1 RNR

62 (58 %)

71 (69 %)

pokytis > 1 log10, palyginti su pradiniu

 

 

CD4 ląstelių pokytis, palyginti su

Mediana (n)

Mediana (n)

pradiniu (ląstelių/l)

 

 

Visi pacientai

81 (79)

91 (85)

Santrumpos. 1 OF GJB: optimizuoto fono genotipinio jautrumo balas. GJB apskaičiuotas pagal ANRS 2007 rekomendacijas. 2 AN=NP: atkryčio arba nutraukimo, prilygintų nepakankamumui, analizė, kuri atitinka LNVA. FPV/RTV 2 x per parą – fosamprenaviras kartu su ritonaviru du kartus per parą, LPV/RTV 2 x per parą – lopinaviras / ritonaviras du kartus per parą.

Lentelė Nr. 4. AAUCMB 48-tą savaitę pagal OF genotipinio jautrumo balą ir pradinis atsparumas FPV/RTV

 

 

AAUCMB 48-tą savaitę

 

 

(n)

 

OF genotipinis

Visi pacientai

Jautrumas FPV/RTV

Atsparumas FPV/RTV

jautrumas

 

< 4 mutacijų balui

4 mutacijų balui

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

Visi pacientai

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

Kaip parodyta aukščiau esančioje lentelėje, prieš paradedant tyrimą, tik 16 pacientų turėjo FPV/RTV atsparių virusų pagal ANRS balą. Šio mažo skaičiaus pacientų duomenis, toliau analizuojamus GJB pogrupyje, reikia interpretuoti atsargiai.

Nėra pakankamai duomenų, leidžiančių rekomenduoti skirti fosamprenavirą ir ritonavirą anksčiau intensyviai gydytiems pacientams.

Vyresni nei 6 metų vaikai ir paaugliai

Fosamprenaviro tabletės ir geriamoji suspensija su ritonaviru, skiriant kartu su NATI, buvo tiriama skiriant ją sergantiems 2–18 metų vaikams ir paaugliams, jau gydytiems arba dar negydytiems proteazės inhibitoriais. Nauda šiai amžiaus grupei vertinta atvirame 48 savaičių trukmės tyrime APV29005, vertinančiame farmakokinetinius profilius, saugumą ir antivirusinį aktyvumą, skiriant fosamprenavirą su ritonaviru du kartus per parą ŽIV-1 proteazės inhibitoriais gydytiems ir dar negydytiems 2–18 metų ligoniams. Rezultatai po 48 gydymo savaičių pateikti žemiau.

Į APV29500 tyrimą buvo įtraukta 30 6–12 metų amžiaus pacientų (kurių dauguma buvo gydyti fosamprenaviru su ritonaviru 18/3 mg/kg du kartus per parą arba tabletėmis pagal suaugusiųjų planą) ir 40 12–18 metų amžiaus pacientų (kurių dauguma buvo gydyti suaugusiųjų tablečių dozėmis).

5 lentelė. Pradinės ypatybės ir veiksmingumo vertinamosios baigtys 48-ąją savaitę APV29005 tyrimo numatytų gydyti pacientų (ITT[E]) populiacijoje

 

Pacientų amžius

Pacientų amžius

 

nuo 6 iki 11 metų

nuo 12 iki 18 metų

 

N=30

N=40

Pradinės ypatybės

 

 

ARG/PI būklė, n (%)

 

 

ARG nebuvo taikytas

2 (7)

14 (35)

max.

ARG buvo taikytas, PI nebuvo vartota

8 (27)

12 (30)

PI buvo vartota

20 (67)

14 (35)

Ankstesnio ARG ekspozicijos trukmės mediana,

 

 

savaitėmis

 

 

NATI

PI

ŽIV-1 RNR log10 kopijų/ml plazmoje mediana

4,6 (n=29)

4,7

> 100 000 kopijų/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

CD4 ląstelių/μl mediana

CD4 ląstelių kiekis < 350 ląstelių/μl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Veiksmingumo vertinamosios baigtys

 

 

Pacientai, kurių plazmoje ŽIV-1 RNR

16 (53%)

25 (63%)

< 400 kopijų/ml, momentinių duomenų analizė

 

 

CD4 ląstelių (ląstelių/μl) pokyčio, palyginti su

210 (n=21)

140 (n=35)

pradiniu, mediana, stebėjimo duomenų analizė

 

 

Šie duomenys buvo įrodyti ir atliekant pagalbinį tyrimą APV20003; vis dėlto jame buvo skirtas kitoks dozavimas negu APV29005 tyrime.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Prieš patekdamas į sisteminę kraujotaką, beveik visas išgertas fosamprenaviras greitai hidrolizuojamas į amprenavirą ir neorganinį fosfatą. Atrodo, kad fosamprenaviro virtimas amprenaviru pirmiausia vyksta žarnų epitelyje.

Farmakokinetinės amprenaviro savybės, Telzir vartojant kartu su ritonaviru, buvo nustatytos ištyrus sveikus asmenis ir ŽIV infekuotus pacientus. Jokių esminių abiejų grupių skirtumų nepastebėta.

Jei Telzir tablečių ar geriamosios suspensijos išgeriama nevalgius, susidaro vienodos AUC reikšmės plazmoje; išgėrus Telzir geriamosios suspensijos, amprenaviro Cmax plazmoje susidaro14 % didesnė nei išgėrus tablečių. Tačiau geriamąją suspensiją vartojant valgymo metu, bioekvivalentiškumo įrodymų nėra. Todėl Telzir geriamąją suspensiją suaugusiems žmonėms reikia gerti ne su maistu ir nevalgius (žr. 4.2 skyrių).

Absorbcija

Išgėrus vienkartinę fosamprenaviro dozę, didžiausia amprenaviro koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 2 valandų. Apskritai fosamprenaviro AUC reikšmės yra 1 % mažesnės nei amprenaviro. Absoliutus fosamprenaviro biologinis prieinamumas žmonių organizme nenustatytas.

Po kartotinių geriamųjų ekvivalentiškų fosamprenaviro ir amprenaviro dozių skyrimo stebėtos panašios amprenaviro AUC reikšmės; tačiau vartojant fosamprenavirą, Cmax reikšmės buvo maždaug 30 % mažesnės, o Cmin - maždaug 28 % didesnės.

Kartu su fosamprenaviru skiriant ritonavirą, padidėja amprenaviro AUC plazmoje maždaug 2 kartus ir C ,ss plazmoje nuo 4 iki 6 kartų, palyginti su duomenimis, gautais vartojant vieną fosamprenavirą.

Po kartotinių geriamųjų fosamprenaviro 700 mg ir ritonaviro 100 mg dozių skyrimo du kartus per parą amprenaviras rezorbuojamas greitai, o didžiausia vidutinė (95 % PI) pastovi amprenaviro

koncentracija (Cmax - 6,08 (5,38-6,86) g/ml susidaro praėjus maždaug 1,5 (0,75-5,0) valandos po dozės išgėrimo (tmax). Vidutinė pastovi amprenaviro koncentracija (Cmin) buvo 2,12 (1,77-2,54) g/ml, o AUC0-tau buvo 39,6 (34,5-45,3) val.*g/ml.

Skiriant fosamprenaviro geriamąją suspensiją su riebiu maistu (967 kcal, 67 gramai riebalų, 33 gramai baltymų, 58 gramai angliavandenių), plazmoje amprenaviro AUC(0- ) sumažėjo 28 %, o Cmax. 46 %, o T sulėtėjo 0,72 val. Suaugusiems ligoniams fosamprenaviro geriamoji suspensija turi būti geriama

ne su maistu ir nevalgius. Vaikai ir paaugliai turi gerti fosamprenaviro geriamąją suspensiją su maistu. Todėl šiose dozavimo rekomendacijose yra atkreipiamas dėmesys į stebimą maisto efektą (žr. 4.2 skyrių).

Amprenavirą vartojant su greipfrutų sultimis, jo farmakokinetinės savybės plazmoje žymiau nekito.

Pasiskirstymas

Išgėrus Telzir, vidutinis menamas pasiskirstymo tūris yra maždaug 430 l (skaičiuojant 6 l/kg 70 kg kūno svorio); tai leidžia įtarti didelį pasiskirstymo tūrį, kai amprenaviras lengvai įsiskverbia į audinius už sisteminės cirkuliacijos ribų. Šios reikšmės sumažėja maždaug 40 %, kai Telzir skiriamas kartu su ritonaviru daugiausia dėl padidėjusio amprenaviro biologinio prieinamumo.

Tyrimuose in vitro 90 % amprenaviro susijungia su baltymais. Jis jungiasi su alfa-1- rūgšties glikoproteinu (AAG) ir albuminu, bet pasižymi stipresniu afinitetu AAG. AAG koncentracija antiretrovirusinio gydymo metu sumažėja. Dėl šio pokyčio sumažėja bendroji veikliosios medžiagos koncentracija plazmoje, tačiau tikėtina, kad nesusijungusio amprenaviro, kuris yra veikliosios medžiagos aktyvioji dalis, kiekis nesikeičia.

Žmonių organizme nedidelis kiekis amprenaviro patenka į cerebrospinalinį likvorą. Aprašyta, kad amprenaviro patenka į spermą, nors jo koncentracija spermoje yra mažesnė nei plazmoje.

Biotransformacija

Išgertas amprenaviras greitai ir beveik visas hidrolizuojamas į amprenavirą ir neorganinį fosfatą, nes jis yra rezorbuojamas per žarnų epitelį. Amprenaviras pirmiausia metabolizuojamas kepenyse, mažiau nei 1 % nepakitusio vaisto pašalinama su šlapimu. Pirmasis metabolizmo etapas vyksta dalyvaujant citochromo P450 3A4 fermentui. Amprenaviro metabolizmą stabdo ritonaviras, slopindamas CYP3A4, dėl ko padidėja amprenaviro koncentracija plazmoje. Be to, amprenaviras slopina CYP3A4 fermentą, nors ir silpniau nei ritonaviras. Dėl to vaistinius preparatus, kurie yra CYP3A4 induktoriai, inhibitoriai ar substratai, reikia atsargiai vartoti kartu su Telzir ir ritonaviru (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Eliminacija

Išgėrus Telzir, amprenaviro pusinės eliminacijos trukmė yra 7,7 valandos. Telzir skiriant kartu su ritonaviru, amprenaviro pusinės eliminacijos trukmė padidėja iki 15 – 23 valandų. Amprenaviras pirmiausia metabolizuojamas kepenyse, mažiau nei 1 % nepakitusio vaisto pašalinamas su šlapimu, jo neaptinkama išmatose. Apskaičiavus pagal metabolitus, maždaug 14 % suvartotos amprenaviro dozės pašalinama su šlapimu ir maždaug 75 % - su išmatomis.

Ypatingos populiacijos

Vaikai

Klinikiniame fosamprenaviro farmakokinetikos tyrime su vaikais aštuoni 12–18 metų tiriamieji gaudavo standartinę fosamprenaviro suaugusiųjų dozę 700 mg tabletėmis du kartus per parą (kartu su 100 mg ritonaviro du kartus per parą). Lyginant su anksčiau tirta suaugusiųjų populiacija, kuriai buvo skirta 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozės du kartus per parą, 12–18 metų asmenims

plazmos APV AUC(0-24) buvo mažesnis 20 %, Cmax, mažesnis 23 %, o Cmin mažesnis 20 %. 6–11 metų vaikų (n=9), kuriems skirtos fosamprenaviro ir ritonaviro 18/3 mg/kg dozės du kartus per parą,

AUC(0-24) buvo 26 % didesnis, o Cmax ir Cmin dydžiai buvo panašūs, lyginant su anksčiau tirta suaugusiųjų populiacija, kuriai buvo skirtos 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozės du kartus per parą.

APV20002 yra 48 savaičių, II fazės, atviras tyrimas, sudarytas fosamprenaviro farmakokinetikai, saugumui, toleravimui ir antivirusiniam aktyvumui kartu su ritonaviru ir be jo įvertinti vaikams nuo 4 savaičių iki 2 metų amžiaus. Lyginant su anksčiau tirta suaugusiųjų populiacija, kuriai buvo skirta

700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozės du kartus per parą, penkių 6–24 mėnesių Tiriamųjų kūdikių, kuriems buvo skirta fosamprenaviro ir ritonaviro 45/7 mg/kg dozės du kartus per parą, poaibyje stebėta, kad, nepaisant fosamprenaviro ir ritonaviro dozės pagal mg/kg padidinimo 5 kartus, plazmoje amprenaviro AUC(0- ) buvo maždaug 48 % mažiau, Cmax 26 % mažiau, o C 29 % mažiau nei vaikų. Negalima suformuluoti rekomendacijų labai mažo amžiaus (iki 2 metų) vaikams, todėl Telzir kartu su ritonaviru šiai ligonių populiacijai nerekomenduojamas (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Fosamprenaviro derinio su ritonaviru farmakokinetika netirta vyresniems kaip 65 metų pacientams.

Pacientai su inkstų funkcijos sutrikimu

Atskirai tirti nebuvo. Mažiau nei 1 % nepakitusio amprenaviro gydomosios dozės pašalinama su šlapimu. Ritonaviro inkstų klirensas nežymus; taigi, esant inkstų funkcijos sutrikimui, poveikis amprenaviro ir ritonaviro eliminacijai turėtų būti minimalus.

Pacientai su kepenų funkcijos sutrikimu

Žmonių organizme fosamprenaviras paverčiamas amprenaviru. Amprenaviras ir ritonaviras iš esmės pašalinami, metabolizuojant juos kepenyse.

Amprenaviro farmakokinetika plazmoje buvo įvertinta 14 dienų kartotinių dozių klinikiniame tyrime su ŽIV-1 užsikrėtusiais suaugusiais tiriamaisiais, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir kurie buvo gydyti fosamprenaviru ir ritonaviru, lyginant su atitinkama kontroline grupe, kurios tiriamųjų kepenų funkcija buvo normali.

Tiriamiesiems su lengvu kepenų funkcijos nepakankamumu (5–6 balai pagal Child-Pugh) 2 kartus per parą skiriant 700 mg fosamprenaviro ir vieną kartą per parą (t.y. rečiau nei įprastai) skiriant 100 mg ritonaviro dozę, plazmoje nedaug padidėjo amprenaviro Cmax (17 %), amprenaviro AUC(0–12) (22 %), bendras amprenaviro C12 lygis išliko panašus, o plazmoje esančio laisvo amprenaviro C12 lygis buvo maždaug 117 % didesnis, lyginant su tiriamaisiais, turinčiais normalią kepenų funkciją ir gavusiais standartines 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozes du kartus per parą.

Tiriamiesiems su vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu (7–9 balai pagal Child-Pugh) 2 kartus per parą skiriant sumažintą 450 mg fosamprenaviro dozę ir vieną kartą per parą (t.y. rečiau nei įprastai) skiriant 100 mg ritonaviro dozę, amprenaviro Cmax ir AUC(0–12) lygis plazmoje pakito panašiai, tačiau bendro amprenaviro C12 reikšmės buvo maždaug 35 % mažesnės, o laisvo amprenaviro C12 reikšmės maždaug 88 % didesnės, lyginant su tiriamaisiais, turinčiais normalią kepenų funkciją ir gavusiais standartines 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro dozes du kartus per parą. Prognozuojamos ekspozicijos paremtos ekstrapoliacija iš stebėjimų duomenų, gautų du kartus per parą skiriant 300 mg fosamprenaviro ir vieną kartą per parą skiriant 100 mg ritonaviro pacientams su vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu.

Asmenims, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (10-13 balų pagal Child-Pugh) vartojant mažesnę 300 mg fosamprenaviro dozę du kartus per parą ir kartu rečiau vartojant 100 mg ritonaviro dozę vieną kartą per parą, amprenaviro Cmax plazmoje buvo 19 % mažesnė, AUC(0-12) 23 % mažesnė, o C12 reikšmė 38 % mažesnė, bet panaši į neprisijungusio amprenaviro C12 reikšmę plazmoje, nustatytą asmenims, kurių kepenų funkcija normali, vartojantiems fosamprenavirą kartu su ritonaviru pagal įprastą dozavimo planą (po 700 mg/100 mg du kartus per parą). Nepaisant retesnio ritonaviro dozavimo, asmenų, kurie sirgo sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, organizme ritonaviro Cmax buvo 64 %, ritonaviro AUC(0-24) – 40 % ir ritonaviro C12 – 38 % didesnės nei asmenų, kurių kepenų funkcija normali, vartojančių fosamprenavirą kartu su ritonaviru pagal įprastą dozavimo planą (po

700 mg/100 mg du kartus per parą).

Fosamprenaviras kartu su ritonaviru paprastai buvo gerai toleruotas tiriamųjų, kurie sirgo lengvu, vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu. Šie dozavimo režimai turėjo panašų šalutinį

poveikį ir klinikinius laboratorinius duomenis, kaip ir ankstesniuose klinikiniuose tyrimuose su ŽIV-1 infekuotais tiriamaisiais, kurių kepenų funkcija buvo normali.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinis poveikis panašus į amprenaviro ir pasireiškia, esant mažesnei amprenaviro koncentracijai plazmoje nei susidariusiai po gydymo rekomenduojamomis fosamprenaviro ir ritonaviro derinio dozėmis.

Atliekant toksinio kartotinių fosamprenaviro dozių poveikio tyrimą su žiurkėmis ir šunimis, pasireiškė virškinimo trakto sutrikimo požymių (seilėtekis, vėmimas ir vidurių laisvumas - nuo minkštų iki skystų išmatų) bei kepenų pokyčiai (kepenų padidėjimas, kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas bei mikroskopiniai pokyčiai, taip pat hepatocitų nekrozė). Kai vaistas buvo skiriamas jauniems gyvūnams, toksinis poveikis nepadidėjo, tačiau duomenys rodė staigesnį atsaką į dozę.

Atlikus toksinio fosamprenaviro poveikio reprodukcijai tyrimą su žiurkėmis, nustatyta, kad patinų vaisingumas nekito, bet nėščių patelių gimdos svoris, geltonkūnių kiaušidėse skaičius ir implantacijos vietos gimdoje sumažėjo. Tiriant vaikingas žiurkes ir triušius, stipraus poveikio embriono bei vaisiaus vystymuisi nepastebėta, tačiau padidėjo abortų skaičius. Skiriant didžiausias dozes triušiams, jų organizme susidarė tik 0,3 karto didesnė dozė nei žmogaus organizme, skiriant didžiausias klinikines dozes, todėl toksinis poveikis vystymuisi išsamiai ištirtas nebuvo. Žiurkiukams, iki ir po gimimo gavusiems fosamprenaviro, stebėtas sutrikęs fizinis ir funkcinis vystymasis bei sulėtėjęs augimas. Žiurkiukų išgyvenamumas buvo prastesnis. Be to, suporavus šiuos žiurkiukus subrendusius, stebėtas implantacijos vietų vadoje sumažėjimas, gestacijos trukmės pailgėjimas.

Atliekant standartinių testų rinkinio in vitro ir in vivo tyrimus, fosamprenaviras nepasižymėjo mutageniniu ar genotoksiniu poveikiu. Atliekant ilgalaikius fosamprenaviro kancerogeniškumo tyrimus su pelėmis ir žiurkėmis, hepatoceliulinių adenomų ir hepatoceliulinių karcinomų atvejų pelėms nustatyta daugiau, kai ekspozicijos lygis sudarė 0,1–0,3 žmonių ekspozicijos, skiriant joms 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro du kartus per parą, ir nustatyta daugiau hepatoceliulinių adenomų bei skydliaukės folikulinių ląstelių adenomų atvejų žiurkėms, kai ekspozicijos lygis buvo

0,1–0,3 žmonių ekspozicijos, skiriant joms 700 mg fosamprenaviro ir 100 mg ritonaviro du kartus per parą. Neaišku, ar yra ryšys tarp šių hepatoceliulinių pakitimų graužikų ir žmonių organizme, be to, klinikiniai tyrimai ir duomenys, gauti vaistui patekus į rinką, neįrodo, kad šie pokyčiai yra kliniškai svarbūs. Kartotinių fosamprenaviro dozių tyrimai su žiurkėmis parodė poveikius, atitinkančius kepenų fermentų indukciją, dėl kurios žiurkėms gali atsirasti skydliaukės navikų. Tumorogeninis poveikis skydliaukei yra specifinis rūšies atžvilgiu. Klinikinė šių duomenų reikšmė nežinoma. Tik žiurkių patinams, kai ekspozicijos lygis sudarė 0,5 žmonių ekspozicijos, pasitaikė daugiau intersticinių ląstelių hiperplazijos atvejų, o kai ekspozicijos lygis buvo 1,1 žmonių ekspozicijos, žiurkių patelėms buvo daugiau gimdos endometriumo karcinomų atvejų. Endometriumo pakitimų atvejų buvo šiek tiek daugiau negu kontrolinėje grupėje, tačiau jų kiekis nebuvo didesnis nei natūraliai pasitaikantis žiurkių patelėms. Neaišku, ar tai susiję su gimdos endometriumo karcinomomis žmonėms, be to, klinikiniai tyrimai ir duomenys, gauti vaistui patekus į rinką, neįrodo, kad šie pokyčiai yra kliniškai svarbūs.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Hipromeliozė

Sukralozė

Propileno glikolis

Metilo parahidroksibenzoatas (E218)

Propilo parahidroksibenzoatas (E216)

Polisorbatas 80

Kalcio chlorido dihidratas

Dirbtinis vynuogių kramtomosios gumos aromatas

Natūralus pipirmėčių aromatas

Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Kadangi suderinamumo tyrimų duomenų nėra, šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais preparatais.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Suvartoti per 28 paras po atidarymo.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Neužšaldyti.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

DTPE buteliukai su vaikų neatidaromais polipropileno uždoriais; buteliuke yra 225 ml geriamosios suspensijos. Be to, pakuotėje yra polietileno švirkšto adapteris ir 10 ml geriamasis švirkštas, kurį sudaro polipropileno vamzdelis (su sužymėtais mililitrais) ir polietileno stūmoklis.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/282/002

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2004 m. liepos mėn. 12 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2009 m. gegužės mėn. 15 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai