Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – Preparato charakteristikų santrauka - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTemodal
ATC kodasL01AX03
Sudėtistemozolomide
GamintojasMerck Sharp

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Temodal 5 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 5 mg temozolomido (temozolomidum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 132,8 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Kietosios kapsulės yra baltos matinės spalvos korpusu, žalios matinės spalvos dangteliu ir su juodos spalvos rašalo įspaudu. Dangtelyje yra įspausta „Temodal“. Korpuse įspausta „5 mg”, Schering-Plough logotipas ir dvi juostelės.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Temodal skirtas:

-suaugusių pacientų naujai diagnozuotos daugiaformės glioblastomos gydymui, derinant su radioterapija (RT), to to taikant monoterapiją;

-vaikų nuo 3 metų, paauglių ir suaugusių pacientų piktybinės gliomos, pavyzdžiui, daugiaformės glioblastomos ar anaplazinės astrocitomos, kuri po įprastinio gydymo atsinaujina arba progresuoja, gydymui.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Temodal gali skirti tik gydytojas, turintis smegenų auglių onkologinio gydymo patirties.

Galima skirti ir vėmimą slopinantį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Suaugusiems pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Temodal gydoma kartu su židinine radioterapija (derinio fazė), o po to taikoma iki 6 temozolomido (TMZ) monoterapijos ciklų (monoterapijos fazė).

Derinio fazė

TMZ skiriamas gerti po 75 mg/m² per parą 42 dienas kartu su židinine radioterapija (60 Gy skiriama trisdešimčia frakcijų). Dozės mažinti nerekomenduojama, tačiau remiantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais kas savaitę reikia apsvarstyti, ar nereikia atidėti arba nutraukti gydymo TMZ. TMZ vartojimą galima tęsti visas 42 derinio fazės dienas (net iki 49 dienų), jei išlaikomi visi iš toliau išvardytų kriterijų:

-absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 1,5 × 109/l,

-trombocitų skaičius ≥ 100 × 109/l,

-bendrųjų toksiškumo kriterijų (BTK) nehematologinis toksiškumas ≤ 1 laipsnio (išskyrus alopeciją,

pykinimą ir vėmimą).

Gydymo metu kas savaitę reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą. Derinio fazės metu gydymą TMZ reikia laikinai pertraukti arba iš viso nutraukti, vadovaujantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais, pateiktais 1 lentelėje.

1 lentelė. TMZ dozavimo laikinas pertraukimas arba visiškas nutraukimas, kai skiriamas radioterapijos ir TMZ derinys

Toksiškumas

TMZ pertraukimasa

TMZ nutraukimas

Absoliutus neutrofilų skaičius

0,5 ir < 1,5 × 109/l

< 0,5 × 109/l

Trombocitų skaičius

10 ir < 100 × 109/l

< 10 × 109/l

BTK nehematologinis toksiškumas

2 laipsnio BTK

3 ar 4 laipsnio BTK

(išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:Gydymą deriniu su TMZ galima tęsti, jei išlaikomi visi toliau išvardyti kriterijai: absoliutus neutrofilų skaičius 1,5 × 109/l; trombocitų skaičius 100 × 109/l; BTK nehematologinis toksiškumas 1 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą).

Monoterapijos fazė

Praėjus keturioms savaitėms nuo gydymo TMZ ir RT deriniu fazės pabaigos, taikoma iki 6 TMZ monoterapijos ciklų. Dozavimas I ciklo (monoterapijos) metu yra 150 mg/m² kartą per parą 5 dienas, paskui 23 dienas negydoma. Pradėjus II ciklą, dozė yra padidinama iki 200 mg/m², jeigu I ciklo metu BTK nehematologinis toksiškumas yra ≤ 2 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą ir vėmimą), absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) yra ≥ 1,5 × 109/l ir trombocitų skaičius yra ≥ 100 × 109/l. Jei II ciklo metu dozė nėra padidinama, kitų ciklų metu jos nereikia didinti. Padidinus dozę, ji išlieka 200 mg/m² per parą pirmąsias 5 kiekvieno paskesnio ciklo dienas, išskyrus atvejus, kai pasireiškia toksiškumas. Dozę mažinti ir nutraukti per monoterapijos fazę reikia vadovaujantis 2 ir 3 lentelėmis.

Gydymo metu išsamų kraujo tyrimą reikia atlikti 22 dieną (praėjus 21 dienai po pirmosios TMZ dozės). Dozę reikia mažinti ar nutraukti vartojimą vadovaujantis 3 lentele.

2 lentelė. TMZ dozės lygmenys taikant monoterapiją

Dozės lygmuo

TMZ dozė (mg/m2/ parą)

Pastabos

 

–1

Mažinimas dėl buvusio toksiškumo

Dozė I ciklo metu

 

Dozė II-VI ciklų metu, jei nėra toksiškumo

 

 

 

3 lentelė. TMZ dozės mažinimas ar vartojimo nutraukimas monoterapijos metu

Toksiškumas

 

Sumažinti TMZ per 1 dozės

Nutraukti TMZ

 

 

lygmenįa

vartojimą

Absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,0 × 109/l

Žr. b pastabą

Trombocitų skaičius

< 50 × 109/l

Žr. b pastabą

BTK nehematologinis toksiškumas (išskyrus

3 laipsnio BTK

4 laipsnio BTKb

alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:TMZ dozės nurodytos 2 lentelėje.

b:TMZ reikia nutraukti, jei:

-1 lygmens dozavimas (100 mg/m2) ir toliau susijęs su nepriimtinu toksiškumu,

toks pat 3 laipsnio nehematologinis toksiškumas (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą) pasikartoja po dozės sumažinimo.

Suaugę pacientai ir vaikai nuo 3 metų, sergantys atsinaujinusia ar progresuojančia piktybine glioma

Gydymo ciklas yra 28 dienos. Pacientams, kuriems iki tol nebuvo taikytas chemoterapinis gydymas, pirmas 5 dienas vieną kartą per parą skiriama gerti 200 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė, po to daroma

23 dienų pertrauka (viso gydymo ciklo trukmė – 28 paros). Pacientams, prieš tai gydytiems chemoterapiniu preparatu, pirmojo gydymo ciklo paros dozė yra 150 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą, ji antrojo ciklo metu didinama iki 200 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą 5 paras, jei nėra hematologinio toksiškumo (žr. 4.4 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija

3 metų ir vyresniems vaikams TMZ galima skirti tik esant atsinaujinusiai ar progresuojančiai piktybinei gliomai. Vartojimo patirtis šiems vaikams labai ribota (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). TMZ saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų arba inkstų funkcija

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra normali, bei tų, kurių ji yra lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, organizme TMZ farmakokinetika yra panaši. Nėra duomenų apie TMZ skyrimą esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui (Child C klasė) arba inkstų funkcijos sutrikimui. Remiantis TMZ farmakokinetinėmis savybėmis, nemanoma, kad esant sunkiam kepenų ar bet kokio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimui gali reikėti mažinti dozę. Visgi, tokiems pacientams TMZ reikia skirti atsargiai.

Senyvi pacientai

Remiantis 19–78 metų amžiaus pacientų populiacijos farmakokinetikos tyrimais, TMZ klirensas su amžiumi nekinta. Tačiau atrodo, kad senyviems pacientams (> 70 metų) yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Temodal kietosios kapsulės turi būti vartojamos nevalgius.

Kapsules reikia nuryti nekramčius ir neatidarius, užgeriant stikline vandens.

Jeigu išgėrus vaistinio preparato yra vemiama, tą pačią dieną antros dozės skirti negalima.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas dakarbazinui (DTIC).

Stiprus kaulų čiulpų slopinimas (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oportunistinės infekcijos ir infekcinių ligų atsinaujinimas

Gydant TMZ yra stebėtas oportunistinių infekcijų (tokių kaip Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija) pasireiškimas ir infekcijų (tokių kaip HBV ar CMV) atsinaujinimas (žr. 4.8 skyrių).

Pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, tarp pacientų, gydomų TMZ ir spindulinės terapijos deriniu, buvo nustatyta pūslelinės (herpes) virusų sukelto meningoencefalito atvejų (įskaitant atvejus pasibaigusius mirtimi), įskaitant atvejus, kai kartu buvo skiriami steroidai.

Pneumocystis jirovecii sukeliama pneumonija

Bandomosios studijos metu buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems TMZ ir RT deriniu 42 dienų režimu, ypač gresia Pneumocystis jirovecii pneumonija (PCP). Taigi, visiems pacientams, gaunantiems TMZ ir RT derinį 42 dienų režimu (daugiausiai 49 dienas), būtina PCP profilaktika nepaisant limfocitų skaičiaus. Jei išsivysto leukopenija, jiems būtina tęsti profilaktiką iki limfopenija sumažės ir bus 1 lygio.

PCP gali atsirasti dažniau, jei TMZ gydoma ilgesnį laiką. Tačiau visus pacientus, kurie gydomi TMZ, ypač tuos, kurie vartoja steroidų, būtina atidžiai stebėti dėl galimos PCP, nepaisant taikomo režimo. TMZ vartojusiems pacientams yra pastebėta mirtį nulėmusio kvėpavimo nepakankamumo atvejų, ypač jeigu jis buvo vartojamas kartu su deksametazonu ar kitais steroidais.

HBV

Yra pastebėta hepatito dėl hepatito B viruso (HBV) infekcijos atsinaujinimo atvejų, kurie kai kada baigėsi mirtimi. Prieš pradedant gydyti pacientus, kurių hepatito B serologinių tyrimų rodmenys yra teigiami (įskaitant sergančiuosius aktyvia liga), reikia pasitarti su kepenų ligų specialistais. Gydymo metu pacientai turi būti atitinkamai stebimi ir gydomi.

Toksinis poveikis kepenims

TMZ gydytiems pacientams yra pastebėta kepenų pažaidos atvejų, įskaitant mirtiną kepenų veiklos nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų veiklos tyrimus. Nustatęs nukrypimus nuo normos, prieš paskirdamas gydymą temozolomidu gydytojas turi įvertinti rizikos ir naudos santykį, įskaitant mirtino kepenų veiklos nepakankamumo galimybę. 42 dienų trukmės gydymo ciklu gydomų pacientų kepenų veiklos tyrimus reikia pakartotinai atlikti kiekvieno gydymo ciklo viduryje. Visų pacientų kepenų veiklą reikia tikrinti po kiekvieno gydymo ciklo. Pacientams, kurių kepenų veiklos rodmenys nuo normos yra nukrypę reikšmingai, gydytojas turi įvertinti gydymo tęsimo rizikos ir naudos santykį. Toksinis poveikis kepenims gali pasireikšti po paskutiniosios temozolomido dozės praėjus keletui savaičių arba dar vėliau.

Piktybinės ligos

Pastebėta labai retų mielodisplazinio sindromo ir antrinių navikų, įskaitant mieloidinę leukemiją, atsiradimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėmimą slopinantis gydymas

Pykinimas ir vėmimas yra labai dažnai susiję su TMZ.

Vėmimą slopinantį gydymą galima skirti prieš TMZ vartojimą arba po jo.

Suaugę pacientai, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Vėmimo slopinimo profilaktika rekomenduojama prieš pradinę derinio fazės dozę ir griežiai rekomenduojama monoterapijos metu.

Pacientai, kuriems yra atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Pacientams, kuriems pasireiškė sunkus (3 ar 4 laipsnio) vėmimas per ankstesnius gydymo ciklus, gali reikėti skirti vėmimą slopinantį gydymą.

Laboratoriniai rodikliai

TMZ gydomiems pacientams gali pasireikšti kaulų čiulpų slopinimas, įskaitant užsitęsusią pancitopeniją, galinčią pasibaigti aplazine anemija, kuri kai kuriais atvejais nulėmė mirtį. Įvertinimas pasunkėja kartu skiriant su aplazine anemija susijusius vaistinius preparatus, įskaitant karbamazepiną, fenitoiną ar sulfametoksazolą/trimetoprimą. Prieš skiriant vaistinį preparatą, laboratoriniai duomenys turi būti tokie:

ANK 1,5 109/l, o trombocitų kiekis 100 109/l. 22-ąją gydymo ciklo parą (praėjus 21 parai po pirmosios dozės) arba per 48 valandas nuo minėtos paros reikia atlikti visų kraujo ląstelių kiekio tyrimą, vėliau jį reikia kartoti kartą per savaitę, kol absoliutus neutrofilų skaičius bus > 1,5 109/l, o trombocitų skaičius > 100 109/l. Jeigu per bet kurį gydymo ciklą absoliutus neutrofilų kiekis sumažėja < 1,0 109/l, o trombocitų kiekis tampa < 50 109/l, kitam gydymo ciklui reikia skirti viena pakopa mažesnę vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių). Vaisto dozės pakopos yra 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 kūno paviršiaus. Mažiausia rekomenduojama dozė yra 100 mg/m2 kūno paviršiaus.

Vaikų populiacija

TMZ vartojimo mažesniems negu 3 metų vaikams klinikinės patirties nėra. Vyresniems vaikams ir paaugliams ji labai nedidelė (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Senyvi (> 70 metų) pacientai

Senyviems pacientams yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika, lyginant su jaunesniais žmonėmis. Todėl senyviems pacientams TMZ reikia skirti ypač atsargiai.

Pacientai vyrai

TMZ gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės vaistinio preparato dozės vartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą (žr. 4.6 skyrių).

Laktozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atliekant atskirą I fazės studiją, kurioje TMZ buvo vartojamas kartu su ranitidinu, temozolomido rezorbcijos apimtis ir aktyvaus jo metabolito monometiltriazenoimidazolo karboksamido (MTIK) ekspozicija organizme nepakito.

Jeigu TMZ yra vartojamas kartu su maistu, Cmax sumažėja 33 %, o plotas po koncentracijos kreive (AUC)

– 9 %.

Kadangi šis Cmax pokytis gali būti kliniškai reikšmingas, Temodal reikia vartoti nevalgius.

Remiantis farmakokinetikos tyrimo populiacijoje duomenimis atliekant II fazės tyrimus, kartu vartojant deksametazoną, prochlorperaziną, fenitoiną, karbamazepiną, ondansetroną, H2 receptorių antagonistus ar fenobarbitalį, TMZ klirensas nesikeičia. Preparatą vartojant kartu su valproine rūgštimi, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai sumažėjo TMZ klirensas.

TMZ poveikio kitų vaistų metabolizmui ar išskyrimui tyrimų nebuvo atlikta. Kadangi šis vaistas nėra metabolizuojamas kepenyse ir labai mažai jungiasi su kraujo plazmos baltymais, nemanoma, kad jis galėtų daryti įtaką kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

Vartojant TMZ kartu su kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistais, padidėja kaulų čiulpų slopinimo tikimybė.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie temozolomido vartojimą nėštumo metu nėra. Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkėms ir triušiams 150 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė sukėlė teratogeninį ir (arba) toksinį poveikį vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Temodal nėščioms moterims skirti negalima. Jeigu nėštumo metu juo gydyti būtina, pacientei reikia paaiškinti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nėra žinoma, ar TMZ patenka į motinos pieną, todėl gydymo Temodal metu kūdikio žindymą reikia nutraukti.

Vaisingos moterys

Vaisingoms moterims reikia patarti vartoti veiksmingas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti gydymo TMZ laikotarpiu.

Vyrų vaisingumas

TMZ gali sukelti genotoksinį poveikį. Todėl juo gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės dozės pavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą galimybės, nes gydomi TMZ vyrai gali tapti nevaisingi visam laikui.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

TMZ gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai, nes gali sukelti nuovargį ir mieguistumą (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų patirtis

Tiek gydant naujai diagnozuotą daugiaformę glioblastomą TMZ kartu su RT ar vien juo po RT, tiek vien juo gydant atsinaujinančią ar progresuojančią gliomą, labai dažnos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, t. y. pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, anoreksija, galvos skausmas ir nuovargis. Sergančiuosius naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma gydant vien TMZ, labai dažnai atsirado traukulių. Pacientams, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma gydoma TMZ kartu su RT arba monoterapija, – labai dažnai, o tiems, kuriems gydoma atsinaujinanti piktybinė glioma, – dažnai atsirado bėrimas. Abiejų indikacijų atveju dauguma nepageidaujamų kraujo reakcijų buvo dažnos arba labai dažnos (duomenys pateikiami 4 ir 5 lentelėse); 3 ir 4 laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčių dažnis nurodomas žemiau po kiekviena lentele.

Lentelėse nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

4 lentelėje pateikti derinio ir monoterapijos fazių metu atsiradę nepageidaujami reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma.

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Infekcija, paprastoji pūslelinė, žaizdos

Infekcija, burnos kandidamikozė

 

infekcija, faringitas, burnos

 

 

kandidamikozė

 

Nedažni

 

Paprastoji pūslelinė, juostinė

 

 

pūslelinė, į gripą panašūs simptomai

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Neutropenija, trombocitopenija,

Febrilinė neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

leukopenija

Nedažni

Febrilinė neutropenija, anemija

Limfopenija, petechijos

Endokrininiai sutrikimai

 

Nedažni

Simptomai ir požymiai, panašūs į

Simptomai ir požymiai, panašūs į

 

Kušingo sindromą

Kušingo sindromą

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Anoreksija

Dažni

Hiperglikemija, sumažėjęs kūno svoris

Sumažėjęs kūno svoris

Nedažni

Hipokalemija, padidėjęs šarminės

Hiperglikemija, padidėjęs kūno

 

fosfatazės kiekis, padidėjęs kūno svoris

svoris

Psichikos sutrikimai

 

 

Dažni

Nerimas, emocijų labilumas, nemiga

Nerimas, depresija, emocijų

 

 

labilumas, nemiga

Nedažni

Ažitacija, apatija, elgesio sutrikimas,

Haliucinacijos, amnezija

 

depresija, haliucinacijos

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Traukuliai, galvos skausmas

Dažni

Traukuliai, prislopusi sąmonė,

Hemiparezė, afazija, sutrikusi

 

mieguistumas, afazija, sutrikusi

pusiausvyra, mieguistumas,

 

pusiausvyra, galvos svaigimas,

sumišimas, galvos svaigimas,

 

sumišimas, atminties sutrikimas,

atminties sutrikimas, dėmesio

 

dėmesio sukaupimo sutrikimas,

sukaupimo sutrikimas, disfazija,

 

neuropatija, parestezija, kalbos

neurologinis sutrikimas (angl.

 

sutrikimas, tremoras

NOS), neuropatija, periferinė

 

 

neuropatija, parestezija, kalbos

 

 

sutrikimas, tremoras

Nedažni

Epilepsinė būklė, ekstrapiramidinis

Hemiplegija, ataksija, nenormali

 

sutrikimas, hemiparezė, ataksija,

koordinacija, nenormali eisena,

 

pažinimo funkcijos sutrikimas,

hiperestezija, jutimų sutrikimas

 

disfazija, nenormali eisena,

 

 

hiperestezija, hipestezija, neurologinis

 

 

sutrikimas (angl. NOS), periferinė

 

 

neuropatija

 

Akių sutrikimai

 

 

Dažni

Neryškus matymas

Akipločio defektas, neryškus

 

 

matymas, diplopija

Nedažni

Hemianopsija, sumažėjęs regėjimo

Sumažėjęs regėjimo aštrumas, akies

 

aštrumas, regėjimo sutrikimas,

skausmas, akių sausmė

 

akipločio defektas, akies skausmas

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Klausos sutrikimas

Klausos sutrikimas, spengimas

 

 

ausyse

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Vidurinės ausies uždegimas, spengimas

Apkurtimas, galvos svaigimas,

 

ausyse, sustiprėjusi klausa, ausies

ausies skausmas

 

skausmas

 

Širdies sutrikimai

 

 

Nedažni

Palpitacija

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hemoragija, edema, kojų edema

Hemoragija, giliųjų venų trombozė,

 

 

kojų edema

Nedažni

Smegenų hemoragija, hipertenzija

Plaučių embolija, edema, periferinė

 

 

edema

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Dusulys, kosulys

Dusulys, kosulys

Nedažni

Pneumonija, viršutinių kvėpavimo takų

Pneumonija, sinusitas, viršutinių

 

infekcija, nosies užgulimas

kvėpavimo takų infekcija,

 

 

bronchitas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

 

vėmimas

vėmimas

Dažni

Stomatitas, viduriavimas, pilvo

Stomatitas, viduriavimas,

 

skausmas, dispepsija, rijimo sutrikimas

dispepsija, rijimo sutrikimas, burnos

 

 

džiūvimas

Nedažni

 

Pilvo pūtimas, išmatų nelaikymas,

 

 

virškinimo trakto sutrikimas (angl.

 

 

NOS), gastroenteritas, hemorojus

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Labai dažni

Bėrimas, alopecija

Bėrimas, alopecija

Dažni

Dermatitas, odos sausmė, eritema,

Odos sausmė, niežulys

 

niežulys

 

Nedažni

Odos lupimasis, padidėjusio jautrumo

Eritema, nenormali pigmentacija,

 

šviesai reakcija, nenormali pigmentacija

sustiprėjęs prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Dažni

Raumenų silpnumas, artralgija

Raumenų silpnumas, artralgija,

 

 

raumenų ir kaulų skausmas,

 

 

mialgija

Nedažni

Miopatija, nugaros skausmas, raumenų

Miopatija, nugaros skausmas

 

ir kaulų skausmas, mialgija

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Dažni

Dažnas šlapinimasis, šlapimo

Šlapimo nelaikymas

 

nelaikymas

 

Nedažni

 

Dizurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Impotencija

Kraujavimas iš makšties,

 

 

menoragija, amenorėja, vaginitas,

 

 

krūties skausmas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

Labai dažni

Nuovargis

Nuovargis

Dažni

Alerginė reakcija, karščiavimas,

Alerginė reakcija, karščiavimas,

 

radiacijos sukelta pažaida, veido edema,

radiacijos sukelta pažaida,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Astenija, paraudimas, karščio pylimas,

Astenija, veido edema, skausmas,

 

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

 

liežuvio spalvos pokytis, parosmija,

danties sutrikimas

 

troškulys

 

Tyrimai

 

 

Dažni

ALT kiekio padidėjimas

ALT kiekio padidėjimas

Nedažni

Kepenų fermentų kiekio padidėjimas,

 

 

gama GT kiekio padidėjimas, AST

 

 

kiekio padidėjimas

 

*Pacientas, randomizacijos metu patekęs į gydomų vien RT grupę, gavo Temodal ir radioterapiją.

Laboratorinių tyrimų rezultatai

Pasitaikė mielosupresija (neutropenija ir trombocitopenija). Žinoma, kad ji yra dozę ribojantis daugelio citotoksinių medžiagų, įskaitant TMZ, toksinis poveikis. Susumavus derinio fazės ir monoterapijos fazės metu atsiradusius normos neatitinkančius laboratorinių tyrimų rezultatus ir nepageidaujamus reiškinius, 3 ar 4 laipsnio neutrofilų pokyčiai, įskaitant neutropenijos atvejus, buvo pastebėti 8 % pacientų. 3 ar 4 laipsnio trombocitų pokyčiai, įskaitant trombocitopenijos atvejus, buvo pastebėti 14 % TMZ gaunančių pacientų.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pasireiškęs su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai, ypač pykinimas (43 %) ir vėmimas (36 %). Šios reakcijos dažniausiai buvo 1 arba 2 laipsnio (0–5 vėmimo epizodai per 24 valandas) ir sumažėdavo savaime arba būdavo lengvai nuslopinamos vėmimą slopinančiais vaistais. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė 4 % pacientų.

5 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusios ar progresuojančios piktybinės gliomos klinikinių tyrimų metu ir Temodal gydant po to, kai jis pateko į rinką.

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Infekcijos ir infestacijos

Reti

Sąlygiškai patogeninių mikroorganizmų infekcija,

 

įskaitant Pneumocystis jirovecii pneumoniją (angl. PCP)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Neutropenija arba limfopenija (3–4 laipsnio),

 

trombocitopenija (3–4 laipsnio)

Nedažni

Pancitopenija, anemija (3–4 laipsnio), leukopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Kūno svorio sumažėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, parestezija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas

Dažni

Viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Dažni

Bėrimas, niežulys, alopecija

Labai reti

Daugiaformė eritema, eritrodermija, dilgėlinė, egzantema

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Nuovargis

Dažni

Karščiavimas, astenija, sustingimas, bendrasis

 

negalavimas, skausmas, pakitęs skonio pojūtis

Labai reti

Alerginės reakcijos, tarp jų ir anafilaksija bei

 

angioneurozinė edema

Laboratorinių tyrimų rezultatai

3–4 laipsnio trombocitopenija ir neutropenija atitinkamai pasireiškė 19 % ir 17 % pacientų, kuriems buvo gydoma piktybinė glioma. 8 % tokių atvejų ligonį reikėjo hospitalizuoti, 4 % – nutraukti gydymą TMZ. Kaulų čiulpų slopinimas buvo iš anksto žinomas reiškinys (dažniausiai jis pasireiškė per pirmuosius kelis gydymo ciklus, buvo ryškiausias tarp 21 dienos ir 28 dienos), išnyko greitai, dažniausiai per 1–2 savaites. Kumuliacinio kaulų čiulpų slopinimo nepastebėta. Trombocitopenijos atsiradimas gali padidinti kraujavimo tikimybę, o esant neutropenijai ar leukopenijai gali padidėti infekcijos rizika.

Lytis

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių žmonių farmakokinetikos analizei buvo panaudoti 101 moters ir 169 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias neutrofilų kiekis, bei 110 moterų ir 174 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias trombocitų kiekis, duomenys. Nustatyta, kad pirmojo gydymo ciklo metu

4 laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) dažniau atsiranda moterims nei vyrams, atitinkamai 12 % ir 5 %, o trombocitopenija (< 20 x 109/l) – atitinkamai 9 % ir 3 %. Iš 400 pacientų, sergančių atsinaujinančia glioma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 8 % moterų ir 4 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 8 % moterų ir 3 % vyrų. Tiriant 288 pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 3 % moterų ir 0 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 1 % moterų ir 0 % vyrų.

Vaikų populiacija

Geriamasis TMZ buvo tirtas su vaikais (nuo 3 iki 18 metų), sirgusiais atsinaujinusia smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma, skiriant kasdien (5 dienas kas 28 paros). Nors ir duomenų yra nedaug, tikėtina, kad vaikai toleruos vaistus taip pat, kaip ir suaugusieji. TMZ saugumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirtas.

Patirtis vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką

Gydant vaistiniu preparatu po to, kai jis pateko į rinką, yra nustatytos dar ir šios sunkios nepageidaujamos reakcijos.

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Infekcijos ir infestacijos*

Nedažni

citomegaloviruso infekcija, infekcijos, tokios kaip

 

citomegaloviruso ar hepatito B viruso, atsinaujinimas,

 

pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

pailgėjusi pancitopenija, aplastinė anemija

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

 

 

Labai reti

mielodisplazinis sindromas (MDS), antriniai piktybiniai

 

navikai, įskaitant mieloidinę leukemiją

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Endokrininiai sutrikimai*

Nedažni

necukrinis diabetas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai reti

intersticinis pneumonitas ar pneumonitas, plaučių fibrozė,

 

kvėpavimo nepakankamumas

Kepenų ir tulžies latakų sutrikimai

 

 

 

Dažni

kepenų fermentų kiekio padidėjimas

 

 

Nedažni

hiperbilirubinemija, cholestazė, hepatitas,

 

kepenų pažaida, kepenų veiklos nepakankamumas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Labai reti

toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas

įskaitant mirtį nulėmusius atvejus

* dažnis apibūdinamas klinikinių tyrimų duomenimis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Kliniškai įvertintos 500, 750, 1 000 ir 1 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės (bendra dozė per 5 parų ciklą). Dozes ribojantis toksiškumas buvo hematologinis, jis pasireiškė nuo įvairių dozių, bet labiau tikėtina, kad jis bus sunkesnis vartojant didesnes dozes. Vienas pacientas pavartojo per didelę

10 000 mg dozę (bendra dozė per 5 dienų ciklą) ir nepageidaujamos reakcijos buvo pancitopenija, karščiavimas, daugelio organų pažeidimas ir mirtis. Buvo pranešimų apie pacientus, kurie vartojo rekomenduojamas dozes daugiau nei 5 gydymo dienas (iki 64 dienų), jiems nepageidaujami reiškiniai buvo kaulų čiulpų supresija su infekcija ar be jos, kai kuriais atvejais sunki ir užsitęsusi, sukelianti mirtį. Perdozavimo atveju būtinas hematologinis įvertinimas. Jei reikia, taikyti palaikomąsias priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti alkilinantieji vaistai, ATC kodas – L01A X03.

Veikimo mechanizmas

Temozolomidas yra triazenas, kuris fiziologinėje pH aplinkoje dėl cheminio pokyčio greitai virsta veikliuoju junginiu monometiltriazenoimidazolo karboksamidu (MTIK). Citotoksinis MTIK poveikis, manoma, pirmiausiai pasireiškia dėl guanino alkilinimo O6 padėtyje bei papildomo alkilinimo N7 padėtyje. Manoma, kad citotoksinis pažeidimas atsiranda dėl netipiško metilo darinio atkūrimo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Iš viso 573 pacientams atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta arba TMZ ir RT derinys (n = 287), arba vien RT (n = 286). TMZ ir RT grupės pacientai gavo TMZ (75 mg/m2) kartą per parą kartu su RT, pradedant pirmąja RT diena iki paskutinės RT dienos, 42 dienas (daugiausiai 49 dienas). Po to buvo skiriamas monoterapinis gydymas TMZ (150 – 200 mg/m2) 1–5-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną iki

6 ciklų, gydymą pradedant praėjus 4 savaitėms po RT. Kontrolinės grupės pacientai gavo vien tik RT. Gydant RT ir TMZ deriniu, buvo reikalinga Pneumocystis jirovecii pneumonijos (PCP) profilaktika.

Tolesnio stebėjimo laikotarpiu TMZ kaip gelbstimasis vaistas buvo paskirtas 161 iš 282 (57 %) RT grupės pacientų ir 62 iš 277 (22 %) TMZ ir RT grupės pacientų.

Bendrojo išgyvenimo šanso santykis (ŠS) buvo 1,59 (ŠS 95 % PI = 1,33 – 1,91) TMZ grupės naudai su logaritminiu p < 0,0001. Apskaičiuotoji 2 ir daugiau metų išgyvenimo tikimybė yra didesnė

(26 % prieš 10 %) RT ir TMZ grupėje. Pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma, paskyrus TMZ kartu su RT ir tęsiant gydymą vien TMZ, statistiškai reikšmingai pagerėjo bendrasis išgyvenimas, lyginant su gydymu vien RT (1 paveikslas).

1 paveikslas. Kaplan-Meier bendrojo išgyvenimo kreivės (ketintų gydyti pacientų grupė)

Tyrimo metu gauti rezultatai nebuvo pastovūs blogos būklės pacientų grupėje (WHO PS = 2, n = 70) – jų bendrasis išgyvenimas ir laikas iki progresavimo buvo panašūs abiejose grupėse. Tačiau šioje pacientų grupėje jokios nepriimtinos rizikos neišryškėjo.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinio veiksmingumo duomenys pacientams, sergantiems daugiaforme glioblastoma (būklė pagal Karnofsky [BPK] 70), progresuojančia ar recidyvuojančia po chirurginio ar RT gydymo, buvo nustatyti dviejų klinikinių tyrimų, kurių metu TMZ buvo vartota per burną, metu. Vienas jų buvo nelyginamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 138 pacientai (29 % prieš tai buvo gydomi chemoterapija), o kitas – atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimas, kurio metu buvo lyginamas gydymas TMZ ir prokarbazinu ir kuriame dalyvavo 225 pacientai (67 % prieš tai gydytų nitrozokarbamidu pagrįsta chemoterapija). Abiejų tyrimų pirminis tikslas buvo išgyvenimo be progresavimo (IBP) nustatymas, paremtas BMR tyrimu arba neurologiniu pablogėjimu. Nelyginamajame tyrime 6 mėnesių trukmės laikotarpį ligai neprogresuojant išgyveno 19 % pacientų, vidutinis IBP laikotarpis buvo 2,1 mėnesio, o vidutinis bendrasis išgyvenimas – 5,4 mėnesio. Objektyvus atsakas į gydymą, BMR duomenimis, buvo nustatytas 8 % atvejų.

Atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimo duomenimis, po 6 mėnesių IBP žymiai didesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (atitinkamai 21 % ir 8 %, chi kvadrato būdu apskaičiuotas p = 0,008), IBP laiko mediana buvo atitinkamai 2,89 ir 1,88 mėnesio (logaritminės sekos p = 0,0063). Išgyvenimo laiko mediana buvo 7,34 mėnesio gydant TMZ ir 5,66 mėnesio gydant prokarbazinu (logaritminės sekos p = 0,33). Po 6 mėnesių išgyvenamumas buvo žymiai didesnis gydytų TMZ grupėje (60 %),

lyginant su prokarbazino grupe (44 %) (chi kvadrato p = 0,019). Teigiamas poveikis nustatytas tiems prieš tai chemoterapija gydytiems pacientams, kurių BPK buvo ≥ 80.

Laiko iki neurologinės būklės pablogėjimo duomenys parodė geresnį TMZ poveikį, lyginant su prokarbazinu, tokie pat rezultatai buvo ir vertinant būklės pablogėjimą (BPK sumažėjimas < 70 arba mažiausiai 30 punktų). Vidutinis laikas iki progresavimo pagal šiuos kriterijus buvo nuo 0,7 iki

2,1 mėnesio ilgesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (logaritminės sekos p 0,01 iki 0,03).

Atsinaujinusi anaplazinė astrocitoma

Daugiacentriu prospektyviu II fazės tyrimu buvo tirtas geriamojo TMZ saugumas ir efektyvumas gydant sergančius anaplazine astrocitoma pirmojo recidyvo metu. 46 % atvejų buvo pastebėtas 6 mėnesių išgyvenimas be ligos progresavimo. Vidutinis IBP laikotarpis buvo 5,4 mėnesio, bendrasis išgyvenimas – 14,6 mėnesio. Gydomasis poveikis, centrinio vertintojo apskaičiavimu, pasireiškė 35 % (13 – visiškas atsakas ir 43 – dalinis atsakas) ketintų gydyti (KG) grupės asmenų (n=162). 43 pacientams liga stabilizavosi. 6 mėnesius be komplikacijų išgyveno 44 % KG grupės asmenų; vidutinis laikotarpis be komplikacijų buvo 4,6 mėnesio, pagal trukmę jis buvo panašus į išgyvenimą be progresavimo. Tinkamoje histologiniams tyrimams atlikti populiacijoje efektyvumo rezultatai buvo panašūs. Objektyviai rentgenologiškai įvertinamas atsakas į gydymą ar išliekanti būklė, kai liga neprogresuoja, buvo stipriai susiję su nepakitusia ar pagerėjusia gyvenimo kokybe.

Vaikų populiacija

Per burną vartojamo TMZ poveikis buvo tiriamas vaikams (3–18 metų), sergantiems atsinaujinusia galvos smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma. Vaistinio preparato buvo skirta vartoti kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 paras. Vaikai TMZ toleravo panašiai kaip ir suaugę žmonės.

5.2Farmakokinetinės savybės

Fiziologinėje pH aplinkoje vyksta savaiminė TMZ hidrolizė daugiausia į aktyvų 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-karboksamidą (MTIK). MTIK savaime hidrolizuojamas į 5-amino-imidazol-4- karboksamidą (AIK) (žinomą tarpinį junginį purinų ir nukleorūgščių biozintezėje) ir metilhidraziną, kuris, kaip manoma, yra veiksmingas alkilinantis junginys. Manoma, kad MTIK citotoksiškumą daugiausiai lemia DNR alkilinimas, ypač guanino O6 ir N7 padėtyse. Lyginant su TMZ (temozolomido) AUC, MTIK ir AIK kiekiai yra atitinkamai ~2,4 % ir 23 %. In vivo MTIK t1/2 yra panašus į TMZ ir siekia 1,8 val.

Absorbcija

Suaugusio žmogaus organizme išgertas TMZ absorbuojamas greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda praėjus ne mažiau kaip 20 minučių po vaistinio preparato vartojimo (vidutiniškai po 0,5–1,5 val.). Išgėrus 14C žymėto TMZ, vidutinis jo pasišalinimas su išmatomis per 7 dienas po vartojimo buvo 0,8 %, tai rodo visišką absorbciją.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų TMZ prisijungia mažai (10–20 %), todėl jo sąveika su medžiagomis, kurių didelė dalis prisijungia prie baltymų, nėra tikėtina.

PET tyrimai su žmonėmis ir ikiklinikiniai vaisto tyrimo duomenys rodo, kad TMZ greitai pereina kraujo ir smegenų barjerą ir randamas smegenų skystyje (SS). Patekimas į SS buvo nustatytas vienam pacientui; TMZ kiekis, remiantis AUC duomenimis, sudarė maždaug 30 % nuo kiekio plazmoje; tai atitinka gyvūnų tyrimų duomenis.

Eliminacija

Pusinės eliminacijos iš plazmos periodas (t1/2) trunka vidutiniškai 1,8 valandos. Pagrindinis 14C eliminacijos būdas yra išsiskyrimas pro inkstus. Maždaug 5–10 % išgertos dozės išsiskiria su šlapimu per

24 valandas nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, likusi dalis pašalinama temozolomido rūgšties, 5- aminoimidazol-4-karboksamido (AIK) arba nenustatytų polinių metabolitų pavidalu.

Koncentracijos plazmoje didėjimas priklauso nuo dozės. Plazmos klirensas, pasiskirstymo tūris bei pusinės eliminacijos periodas nuo dozės nepriklauso.

Specialių grupių pacientai

Analizuojant TMZ farmakokinetikos populiacijoje duomenis, nustatyta, kad jo klirensas plazmoje nepriklauso nuo amžiaus, inkstų funkcijos ar tabako vartojimo. Atskiru farmakokinetikos tyrimu nustatyta, kad farmakokinetika plazmoje esant lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimui buvo tokia pati kaip ir esant normaliai kepenų funkcijai.

Vaikams AUC buvo didesnis nei suaugusiesiems, tačiau maksimali toleruojama dozė (MTD) tiek suaugusiesiems, tiek vaikams buvo 1 000 mg/m2 gydymo ciklui.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir šunimis buvo atlikti vienkartinio ciklo (5 dienas vaisto duodama, po to daroma 23 dienų pertrauka), 3 ir 6 ciklų toksinio poveikio tyrimai. Toksinis poveikis pasireiškė daugiausia kaulų čiulpams, limforetikulinei sistemai, sėklidėms, virškinimo traktui, o duodant didesnes dozes, kurios buvo mirtinos 60–100 % tirtų žiurkių ir šunų, įvyko tinklainės degeneracija. Dauguma toksinio poveikio reiškinių buvo praeinantys, išskyrus nepageidaujamą poveikį patinų lytinei sistemai ir tinklainės degeneraciją. Kadangi tinklainės degeneraciją sukeliančios dozės buvo mirtinos ir jokio panašaus poveikio nepastebėta atliekant klinikinius tyrimus, nutarta, kad tai klinikinės svarbos neturi.

TMZ yra alkilinantis preparatas, turintis embriotoksinį, teratogeninį ir genotoksinį poveikį. Jis toksiškesnis žiurkėms ir šunims nei žmogui; klinikinė dozė maždaug atitinka minimalią mirtiną dozę žiurkėms ir šunims. Nuo dozės priklausantis leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje sumažėjimas yra jautrus toksinio poveikio rodiklis. Atliekant 6 ciklų tyrimą su žiurkėmis, pastebėti įvairūs navikai – krūties karcinoma, odos keratoksantoma ir bazinių ląstelių adenoma, o šunims jokių navikų ar ikinavikinių pokyčių nepastebėta. Žiurkės yra ypač jautrios onkogeniniam TMZ poveikiui – pirmasis navikas išsivysto per tris mėnesius nuo vaisto vartojimo pradžios. Toks latentinis periodas yra labai trumpas net ir alkilinančiam vaistui.

Ames/salmonelių ir žmogaus periferinio kraujo limfocitų (ŽPKL) chromosomų aberacijos testais nustatytas mutageninis poveikis.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Bevandenė laktozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

A tipo karboksimetilkrakmolo natrio druska

Vyno rūgštis

Stearino rūgštis

Kapsulės korpusas Želatina

Titano dioksidas (E 171) Natrio laurilsulfatas

Geltonasis geležies oksidas (E 172) Indigokarminas (E 132)

Farmacinis rašalas Šelakas Propilenglikolis Išgrynintas vanduo Amonio hidroksidas Kalio hidroksidas

Juodasis geležies oksidas (E 172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo buteliuke, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Buteliuką laikyti sandarų.

Paketėliai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

I tipo tamsaus stiklo buteliukai su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu. Viename buteliuke yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas.

Paketėliai

Paketėliai pagaminti iš linijinio mažo tankio polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio ir polietileno tereftalato.

Viename paketėlyje yra viena kietoji kapsulė. Paketėliai tiekiami kartono dėžutėje. Dėžutėje yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių, kurių kiekviena supakuota atskirame paketėlyje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kapsulių negalima atidaryti. Jeigu kapsulė yra pažeista, reikia vengti joje esančių miltelių sąlyčio su oda ar gleivine. Jei Temodal pateko ant odos arba gleivinės, užterštą vietą reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu.

Pacientams reikia patarti kapsules laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje, geriausia – rakinamoje spintelėje. Vaikui netyčia jų nurijus, gali ištikti mirtis.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1999 m. sausio mėn. 26 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. sausio mėn. 26 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Temodal 20 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 20 mg temozolomido (temozolomidum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 182,2 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Kietosios kapsulės yra baltos matinės spalvos korpusu, geltonos matinės spalvos dangteliu ir su juodos spalvos rašalo įspaudu. Dangtelyje yra įspausta „Temodal“. Korpuse įspausta „ 20 mg”, Schering-Plough logotipas ir dvi juostelės.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Temodal skirtas:

-suaugusių pacientų naujai diagnozuotos daugiaformės glioblastomos gydymui, derinant su radioterapija (RT), to to taikant monoterapiją;

-vaikų nuo 3 metų, paauglių ir suaugusių pacientų piktybinės gliomos, pavyzdžiui, daugiaformės glioblastomos ar anaplazinės astrocitomos, kuri po įprastinio gydymo atsinaujina arba progresuoja, gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Temodal gali skirti tik gydytojas, turintis smegenų auglių onkologinio gydymo patirties.

Galima skirti ir vėmimą slopinantį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Suaugusiems pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Temodal gydoma kartu su židinine radioterapija (derinio fazė), o po to taikoma iki 6 temozolomido (TMZ) monoterapijos ciklų (monoterapijos fazė).

Derinio fazė

TMZ skiriamas gerti po 75 mg/m² per parą 42 dienas kartu su židinine radioterapija (60 Gy skiriama trisdešimčia frakcijų). Dozės mažinti nerekomenduojama, tačiau remiantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais kas savaitę reikia apsvarstyti, ar nereikia atidėti arba nutraukti gydymo TMZ. TMZ vartojimą galima tęsti visas 42 derinio fazės dienas (net iki 49 dienų), jei išlaikomi visi iš toliau išvardytų kriterijų:

-absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 1,5 × 109/l,

-trombocitų skaičius ≥ 100 × 109/l,

-bendrųjų toksiškumo kriterijų (BTK) nehematologinis toksiškumas ≤ 1 laipsnio (išskyrus alopeciją,

pykinimą ir vėmimą).

Gydymo metu kas savaitę reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą. Derinio fazės metu gydymą TMZ reikia laikinai pertraukti arba iš viso nutraukti, vadovaujantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais, pateiktais 1 lentelėje.

1 lentelė. TMZ dozavimo laikinas pertraukimas arba visiškas nutraukimas, kai skiriamas radioterapijos ir TMZ derinys

Toksiškumas

TMZ pertraukimasa

TMZ nutraukimas

Absoliutus neutrofilų skaičius

0,5 ir < 1,5 × 109/l

< 0,5 × 109/l

Trombocitų skaičius

10 ir < 100 × 109/l

< 10 × 109/l

BTK nehematologinis toksiškumas

2 laipsnio BTK

3 ar 4 laipsnio BTK

(išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:Gydymą deriniu su TMZ galima tęsti, jei išlaikomi visi toliau išvardyti kriterijai: absoliutus neutrofilų skaičius 1,5 × 109/l; trombocitų skaičius 100 × 109/l; BTK nehematologinis toksiškumas 1 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą).

Monoterapijos fazė

Praėjus keturioms savaitėms nuo gydymo TMZ ir RT deriniu fazės pabaigos, taikoma iki 6 TMZ monoterapijos ciklų. Dozavimas I ciklo (monoterapijos) metu yra 150 mg/m² kartą per parą 5 dienas, paskui 23 dienas negydoma. Pradėjus II ciklą, dozė yra padidinama iki 200 mg/m², jeigu I ciklo metu BTK nehematologinis toksiškumas yra ≤ 2 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą ir vėmimą), absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) yra ≥ 1,5 × 109/l ir trombocitų skaičius yra ≥ 100 × 109/l. Jei II ciklo metu dozė nėra padidinama, kitų ciklų metu jos nereikia didinti. Padidinus dozę, ji išlieka 200 mg/m² per parą pirmąsias 5 kiekvieno paskesnio ciklo dienas, išskyrus atvejus, kai pasireiškia toksiškumas. Dozę mažinti ir nutraukti per monoterapijos fazę reikia vadovaujantis 2 ir 3 lentelėmis.

Gydymo metu išsamų kraujo tyrimą reikia atlikti 22 dieną (praėjus 21 dienai po pirmosios TMZ dozės). Dozę reikia mažinti ar nutraukti vartojimą vadovaujantis 3 lentele.

2 lentelė. TMZ dozės lygmenys taikant monoterapiją

Dozės lygmuo

TMZ dozė (mg/m2/parą)

Pastabos

 

–1

Mažinimas dėl buvusio toksiškumo

Dozė I ciklo metu

 

Dozė II-VI ciklų metu, jei nėra toksiškumo

 

 

 

3 lentelė. TMZ dozės mažinimas ar vartojimo nutraukimas monoterapijos metu

Toksiškumas

 

Sumažinti TMZ per 1 dozės

Nutraukti TMZ

 

 

lygmenįa

vartojimą

Absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,0 × 109/l

Žr. b pastabą

Trombocitų skaičius

< 50 × 109/l

Žr. b pastabą

BTK nehematologinis toksiškumas (išskyrus

3 laipsnio BTK

4 laipsnio BTKb

alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:TMZ dozės nurodytos 2 lentelėje.

b:TMZ reikia nutraukti, jei:

-1 lygmens dozavimas (100 mg/m2) ir toliau susijęs su nepriimtinu toksiškumu,

toks pat 3 laipsnio nehematologinis toksiškumas (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą) pasikartoja po dozės sumažinimo.

Suaugę pacientai ir vaikai nuo 3 metų, sergantys atsinaujinusia ar progresuojančia piktybine glioma

Gydymo ciklas yra 28 dienos. Pacientams, kuriems iki tol nebuvo taikytas chemoterapinis gydymas, pirmas 5 dienas vieną kartą per parą skiriama gerti 200 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė, po to daroma 23 dienų pertrauka (viso gydymo ciklo trukmė – 28 paros). Pacientams, prieš tai gydytiems chemoterapiniu preparatu, pirmojo gydymo ciklo paros dozė yra 150 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą, ji antrojo ciklo metu didinama iki 200 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą 5 paras, jei nėra hematologinio toksiškumo (žr. 4.4 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija

3 metų ir vyresniems vaikams TMZ galima skirti tik esant atsinaujinusiai ar progresuojančiai piktybinei gliomai. Vartojimo patirtis šiems vaikams labai ribota (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). TMZ saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų arba inkstų funkcija

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra normali, bei tų, kurių ji yra lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, TMZ farmakokinetika yra panaši. Nėra duomenų apie TMZ skyrimą esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui (Child C klasė) arba inkstų funkcijos sutrikimui. Remiantis TMZ farmakokinetinėmis savybėmis, nemanoma, kad esant sunkiam kepenų ar bet kokio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimui gali reikėti mažinti dozę. Visgi, tokiems pacientams TMZ reikia skirti atsargiai.

Senyvi pacientai

Remiantis 19–78 metų amžiaus pacientų populiacijos farmakokinetikos tyrimais, TMZ klirensas su amžiumi nekinta. Tačiau atrodo, kad senyviems pacientams (> 70 metų) yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Temodal kietosios kapsulės turi būti vartojamos nevalgius.

Kapsules reikia nuryti nekramčius ir neatidarius, užgeriant stikline vandens.

Jeigu išgėrus vaistinio preparato yra vemiama, tą pačią dieną antros dozės skirti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas dakarbazinui (DTIC).

Stiprus kaulų čiulpų slopinimas (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oportunistinės infekcijos ir infekcinių ligų atsinaujinimas

Gydant TMZ yra stebėtas oportunistinių infekcijų (tokių kaip Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija) pasireiškimas ir infekcijų (tokių kaip HBV ar CMV) atsinaujinimas (žr. 4.8 skyrių).

Pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, tarp pacientų, gydomų TMZ ir spindulinės terapijos deriniu, buvo nustatyta pūslelinės (herpes) virusų sukelto meningoencefalito atvejų (įskaitant atvejus pasibaigusius mirtimi), įskaitant atvejus, kai kartu buvo skiriami steroidai.

Pneumocystis jirovecii sukeliama pneumonija

Bandomosios studijos metu buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems TMZ ir RT deriniu 42 dienų režimu, ypač gresia Pneumocystis jirovecii pneumonija (PCP). Taigi, visiems pacientams, gaunantiems TMZ ir RT derinį 42 dienų režimu (daugiausiai 49 dienas), būtina PCP profilaktika nepaisant limfocitų skaičiaus. Jei išsivysto leukopenija, jiems būtina tęsti profilaktiką iki limfopenija sumažės ir bus 1 lygio.

PCP gali atsirasti dažniau, jei TMZ gydoma ilgesnį laiką. Tačiau visus pacientus, kurie gydomi TMZ, ypač tuos, kurie vartoja steroidų, būtina atidžiai stebėti dėl galimos PCP, nepaisant taikomo režimo. TMZ vartojusiems pacientams yra pastebėta mirtį nulėmusio kvėpavimo nepakankamumo atvejų, ypač jeigu jis buvo vartojamas kartu su deksametazonu ar kitais steroidais.

HBV

Yra pastebėta hepatito dėl hepatito B viruso (HBV) infekcijos atsinaujinimo atvejų, kurie kai kada baigėsi mirtimi. Prieš pradedant gydyti pacientus, kurių hepatito B serologinių tyrimų rodmenys yra teigiami (įskaitant sergančiuosius aktyvia liga), reikia pasitarti su kepenų ligų specialistais. Gydymo metu pacientai turi būti atitinkamai stebimi ir gydomi.

Toksinis poveikis kepenims

TMZ gydytiems pacientams yra pastebėta kepenų pažaidos atvejų, įskaitant mirtiną kepenų veiklos nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų veiklos tyrimus. Nustatęs nukrypimus nuo normos, prieš paskirdamas gydymą temozolomidu gydytojas turi įvertinti rizikos ir naudos santykį, įskaitant mirtino kepenų veiklos nepakankamumo galimybę. 42 dienų trukmės gydymo ciklu gydomų pacientų kepenų veiklos tyrimus reikia pakartotinai atlikti kiekvieno gydymo ciklo viduryje. Visų pacientų kepenų veiklą reikia tikrinti po kiekvieno gydymo ciklo. Pacientams, kurių kepenų veiklos rodmenys nuo normos yra nukrypę reikšmingai, gydytojas turi įvertinti gydymo tęsimo rizikos ir naudos santykį. Toksinis poveikis kepenims gali pasireikšti po paskutiniosios temozolomido dozės praėjus keletui savaičių arba dar vėliau.

Piktybinės ligos

Pastebėta labai retų mielodisplazinio sindromo ir antrinių navikų, įskaitant mieloidinę leukemiją, atsiradimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėmimą slopinantis gydymas

Pykinimas ir vėmimas yra labai dažnai susiję su TMZ.

Vėmimą slopinantį gydymą galima skirti prieš TMZ vartojimą arba po jo.

Suaugę pacientai, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Vėmimo slopinimo profilaktika rekomenduojama prieš pradinę derinio fazės dozę ir griežiai rekomenduojama monoterapijos metu.

Pacientai, kuriems yra atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Pacientams, kuriems pasireiškė sunkus (3 ar 4 laipsnio) vėmimas per ankstesnius gydymo ciklus, gali reikėti skirti vėmimą slopinantį gydymą.

Laboratoriniai rodikliai

TMZ gydomiems pacientams gali pasireikšti kaulų čiulpų slopinimas, įskaitant užsitęsusią pancitopeniją, galinčią pasibaigti aplazine anemija, kuri kai kuriais atvejais nulėmė mirtį. Įvertinimas pasunkėja kartu skiriant su aplazine anemija susijusius vaistinius preparatus, įskaitant karbamazepiną, fenitoiną ar sulfametoksazolą/trimetoprimą. Prieš skiriant vaistinį preparatą, laboratoriniai duomenys turi būti tokie: ANK 1,5 109/l, o trombocitų kiekis 100 109/l. 22-ąją gydymo ciklo parą (praėjus 21 parai po pirmosios dozės) arba per 48 valandas nuo minėtos paros reikia atlikti visų kraujo ląstelių kiekio tyrimą, vėliau jį kartoti kartą per savaitę, kol absoliutus neutrofilų skaičius bus > 1,5 109/l, o trombocitų skaičius > 100 109/l. Jeigu per bet kurį gydymo ciklą absoliutus neutrofilų kiekis sumažėja < 1,0 109/l, o trombocitų kiekis tampa < 50 109/l, kitam gydymo ciklui reikia skirti viena pakopa mažesnę vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių). Vaisto dozės pakopos yra 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 kūno paviršiaus. Mažiausia rekomenduojama dozė yra 100 mg/m2 kūno paviršiaus.

Vaikų populiacija

TMZ vartojimo mažesniems negu 3 metų vaikams klinikinės patirties nėra. Vyresniems vaikams ir paaugliams ji labai nedidelė (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Senyvi (> 70 metų) pacientai

Senyviems pacientams yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika, lyginant su jaunesniais žmonėmis. Todėl senyviems pacientams TMZ reikia skirti ypač atsargiai.

Pacientai vyrai

TMZ gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės vaistinio preparato dozės pavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą (žr. 4.6 skyrių).

Laktozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atliekant atskirą I fazės studiją, kurioje TMZ buvo vartojamas kartu su ranitidinu, temozolomido rezorbcijos apimtis ir aktyvaus jo metabolito monometiltriazenoimidazolo karboksamido (MTIK) ekspozicija organizme nepakito.

Jeigu TMZ yra vartojamas kartu su maistu, Cmax sumažėja 33 %, o plotas po koncentracijos kreive (AUC)

– 9 %.

Kadangi šis Cmax pokytis gali būti kliniškai reikšmingas, Temodal reikia vartoti nevalgius.

Remiantis farmakokinetikos tyrimo populiacijoje duomenimis atliekant II fazės tyrimus, kartu vartojant deksametazoną, prochlorperaziną, fenitoiną, karbamazepiną, ondansetroną, H2 receptorių antagonistus ar fenobarbitalį, TMZ klirensas nesikeičia. Preparatą vartojant kartu su valproine rūgštimi, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai sumažėjo TMZ klirensas.

TMZ poveikio kitų vaistų metabolizmui ar išskyrimui tyrimų nebuvo atlikta. Kadangi šis vaistas nėra metabolizuojamas kepenyse ir labai mažai jungiasi su kraujo plazmos baltymais, nemanoma, kad jis galėtų daryti įtaką kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

Vartojant TMZ kartu su kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistais, padidėja kaulų čiulpų slopinimo tikimybė.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie temozolomido vartojimą nėštumo metu nėra. Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkėms ir triušiams 150 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė sukėlė teratogeninį ir (arba) toksinį poveikį vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Temodal nėščioms moterims skirti negalima. Jeigu nėštumo metu juo gydyti būtina, pacientei reikia paaiškinti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nėra žinoma, ar TMZ patenka į motinos pieną, todėl gydymo Temodal metu kūdikio žindymą reikia nutraukti.

Vaisingos moterys

Vaisingoms moterims reikia patarti vartoti veiksmingas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti gydymo TMZ laikotarpiu.

Vyrų vaisingumas

TMZ gali sukelti genotoksinį poveikį. Todėl juo gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės dozės pavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą galimybės, nes gydomi TMZ vyrai gali tapti nevaisingi visam laikui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

TMZ gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai, nes gali sukelti nuovargį ir mieguistumą (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų patirtis

Tiek gydant naujai diagnozuotą daugiaformę glioblastomą TMZ kartu su RT ar vien juo po RT, tiek vien juo gydant atsinaujinančią ar progresuojančią gliomą, labai dažnos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, t. y. pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, anoreksija, galvos skausmas ir nuovargis. Sergančiuosius naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma gydant vien TMZ, labai dažnai atsirado traukulių. Pacientams, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma gydoma TMZ kartu su RT arba monoterapija, – labai dažnai, o tiems, kuriems gydoma atsinaujinanti piktybinė glioma, – dažnai atsirado bėrimas. Abiejų indikacijų atveju dauguma nepageidaujamų kraujo reakcijų buvo dažnos arba labai dažnos (duomenys pateikiami 4 ir 5 lentelėse); 3 ir 4 laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčių dažnis nurodomas žemiau po kiekviena lentele.

Lentelėse nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

4 lentelėje pateikti derinio ir monoterapijos fazių metu atsiradę nepageidaujami reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma.

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Infekcija, paprastoji pūslelinė, žaizdos

Infekcija, burnos kandidamikozė

 

infekcija, faringitas, burnos

 

 

kandidamikozė

 

Nedažni

 

Paprastoji pūslelinė, juostinė

 

 

pūslelinė, į gripą panašūs simptomai

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Neutropenija, trombocitopenija,

Febrilinė neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

leukopenija

Nedažni

Febrilinė neutropenija, anemija

Limfopenija, petechijos

Endokrininiai sutrikimai

 

Nedažni

Simptomai ir požymiai, panašūs į

Simptomai ir požymiai, panašūs į

 

Kušingo sindromą

Kušingo sindromą

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Anoreksija

Dažni

Hiperglikemija, sumažėjęs kūno svoris

Sumažėjęs kūno svoris

Nedažni

Hipokalemija, padidėjęs šarminės

Hiperglikemija, padidėjęs kūno

 

fosfatazės kiekis, padidėjęs kūno svoris

svoris

Psichikos sutrikimai

 

 

Dažni

Nerimas, emocijų labilumas, nemiga

Nerimas, depresija, emocijų

 

 

labilumas, nemiga

Nedažni

Ažitacija, apatija, elgesio sutrikimas,

Haliucinacijos, amnezija

 

depresija, haliucinacijos

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Traukuliai, galvos skausmas

Dažni

Traukuliai, prislopusi sąmonė,

Hemiparezė, afazija, sutrikusi

 

mieguistumas, afazija, sutrikusi

pusiausvyra, mieguistumas,

 

pusiausvyra, galvos svaigimas,

sumišimas, galvos svaigimas,

 

sumišimas, atminties sutrikimas,

atminties sutrikimas, dėmesio

 

dėmesio sukaupimo sutrikimas,

sukaupimo sutrikimas, disfazija,

 

neuropatija, parestezija, kalbos

neurologinis sutrikimas (angl.

 

sutrikimas, tremoras

NOS), neuropatija, periferinė

 

 

neuropatija, parestezija, kalbos

 

 

sutrikimas, tremoras

Nedažni

Epilepsinė būklė, ekstrapiramidinis

Hemiplegija, ataksija, nenormali

 

sutrikimas, hemiparezė, ataksija,

koordinacija, nenormali eisena,

 

pažinimo funkcijos sutrikimas,

hiperestezija, jutimų sutrikimas

 

disfazija, nenormali eisena,

 

 

hiperestezija, hipestezija, neurologinis

 

 

sutrikimas (angl. NOS), periferinė

 

 

neuropatija

 

Akių sutrikimai

 

 

Dažni

Neryškus matymas

Akipločio defektas, neryškus

 

 

matymas, diplopija

Nedažni

Hemianopsija, sumažėjęs regėjimo

Sumažėjęs regėjimo aštrumas, akies

 

aštrumas, regėjimo sutrikimas,

skausmas, akių sausmė

 

akipločio defektas, akies skausmas

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Klausos sutrikimas

Klausos sutrikimas, spengimas

 

 

ausyse

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Vidurinės ausies uždegimas, spengimas

Apkurtimas, galvos svaigimas,

 

ausyse, sustiprėjusi klausa, ausies

ausies skausmas

 

skausmas

 

Širdies sutrikimai

 

 

Nedažni

Palpitacija

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hemoragija, edema, kojų edema

Hemoragija, giliųjų venų trombozė,

 

 

kojų edema

Nedažni

Smegenų hemoragija, hipertenzija

Plaučių embolija, edema, periferinė

 

 

edema

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Dusulys, kosulys

Dusulys, kosulys

Nedažni

Pneumonija, viršutinių kvėpavimo takų

Pneumonija, sinusitas, viršutinių

 

infekcija, nosies užgulimas

kvėpavimo takų infekcija,

 

 

bronchitas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

 

vėmimas

vėmimas

Dažni

Stomatitas, viduriavimas, pilvo

Stomatitas, viduriavimas,

 

skausmas, dispepsija, rijimo sutrikimas

dispepsija, rijimo sutrikimas, burnos

 

 

džiūvimas

Nedažni

 

Pilvo pūtimas, išmatų nelaikymas,

 

 

virškinimo trakto sutrikimas (angl.

 

 

NOS), gastroenteritas, hemorojus

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Labai dažni

Bėrimas, alopecija

Bėrimas, alopecija

Dažni

Dermatitas, odos sausmė, eritema,

Odos sausmė, niežulys

 

niežulys

 

Nedažni

Odos lupimasis, padidėjusio jautrumo

Eritema, nenormali pigmentacija,

 

šviesai reakcija, nenormali pigmentacija

sustiprėjęs prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Dažni

Raumenų silpnumas, artralgija

Raumenų silpnumas, artralgija,

 

 

raumenų ir kaulų skausmas,

 

 

mialgija

Nedažni

Miopatija, nugaros skausmas, raumenų

Miopatija, nugaros skausmas

 

ir kaulų skausmas, mialgija

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Dažni

Dažnas šlapinimasis, šlapimo

Šlapimo nelaikymas

 

nelaikymas

 

Nedažni

 

Dizurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Impotencija

Kraujavimas iš makšties,

 

 

menoragija, amenorėja, vaginitas,

 

 

krūties skausmas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

Labai dažni

Nuovargis

Nuovargis

Dažni

Alerginė reakcija, karščiavimas,

Alerginė reakcija, karščiavimas,

 

radiacijos sukelta pažaida, veido edema,

radiacijos sukelta pažaida,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Astenija, paraudimas, karščio pylimas,

Astenija, veido edema, skausmas,

 

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

 

liežuvio spalvos pokytis, parosmija,

danties sutrikimas

 

troškulys

 

Tyrimai

 

 

Dažni

ALT kiekio padidėjimas

ALT kiekio padidėjimas

Nedažni

Kepenų fermentų kiekio padidėjimas,

 

 

gama GT kiekio padidėjimas, AST

 

 

kiekio padidėjimas

 

*Pacientas, randomizacijos metu patekęs į gydomų vien RT grupę, gavo Temodal ir radioterapiją.

Laboratorinių tyrimų rezultatai

Pasitaikė mielosupresija (neutropenija ir trombocitopenija). Žinoma, kad ji yra dozę ribojantis daugelio citotoksinių medžiagų, įskaitant TMZ, toksinis poveikis. Susumavus derinio fazės ir monoterapijos fazės metu atsiradusius normos neatitinkančius laboratorinių tyrimų rezultatus ir nepageidaujamus reiškinius, 3 ar 4 laipsnio neutrofilų pokyčiai, įskaitant neutropenijos atvejus, buvo pastebėti 8 % pacientų. 3 ar 4 laipsnio trombocitų pokyčiai, įskaitant trombocitopenijos atvejus, buvo pastebėti 14 % TMZ gaunančių pacientų.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pasireiškęs su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai, ypač pykinimas (43 %) ir vėmimas (36 %). Šios reakcijos dažniausiai buvo 1 arba 2 laipsnio (0–5 vėmimo epizodai per 24 valandas) ir sumažėdavo savaime arba būdavo lengvai nuslopinamos vėmimą slopinančiais vaistais. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė 4 % pacientų.

5 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusios ar progresuojančios piktybinės gliomos klinikinių tyrimų metu ir Temodal gydant po to, kai jis pateko į rinką.

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Infekcijos ir infestacijos

Reti

Sąlygiškai patogeninių mikroorganizmų infekcija,

 

įskaitant Pneumocystis jirovecii pneumoniją (angl. PCP)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Neutropenija arba limfopenija (3–4 laipsnio),

 

trombocitopenija (3–4 laipsnio)

Nedažni

Pancitopenija, anemija (3–4 laipsnio), leukopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Kūno svorio sumažėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, parestezija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas

Dažni

Viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Dažni

Bėrimas, niežulys, alopecija

Labai reti

Daugiaformė eritema, eritrodermija, dilgėlinė, egzantema

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Nuovargis

Dažni

Karščiavimas, astenija, sustingimas, bendrasis

 

negalavimas, skausmas, pakitęs skonio pojūtis

Labai reti

Alerginės reakcijos, tarp jų ir anafilaksija bei

 

angioneurozinė edema

Laboratorinių tyrimų rezultatai

3–4 laipsnio trombocitopenija ir neutropenija atitinkamai pasireiškė 19 % ir 17 % pacientų, kuriems buvo gydoma piktybinė glioma. 8 % tokių atvejų ligonį reikėjo hospitalizuoti, 4 % – nutraukti gydymą TMZ. Kaulų čiulpų slopinimas buvo iš anksto žinomas reiškinys (dažniausiai jis pasireiškė per pirmuosius kelis gydymo ciklus, buvo ryškiausias tarp 21 dienos ir 28 dienos), išnyko greitai, dažniausiai per 1–2 savaites. Kumuliacinio kaulų čiulpų slopinimo nepastebėta. Trombocitopenijos atsiradimas gali padidinti kraujavimo tikimybę, o esant neutropenijai ar leukopenijai gali padidėti infekcijos rizika.

Lytis

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių žmonių farmakokinetikos analizei buvo panaudoti 101 moters ir 169 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias neutrofilų kiekis, bei 110 moterų ir 174 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias trombocitų kiekis, duomenys. Nustatyta, kad pirmojo gydymo ciklo metu

4 laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) dažniau atsiranda moterims nei vyrams, atitinkamai 12 % ir 5 %, o trombocitopenija (< 20 x 109/l) – atitinkamai 9 % ir 3 %. Iš 400 pacientų, sergančių atsinaujinančia glioma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 8 % moterų ir 4 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 8 % moterų ir 3 % vyrų. Tiriant 288 pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 3 % moterų ir 0 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 1 % moterų ir 0 % vyrų.

Vaikų populiacija

Geriamasis TMZ buvo tirtas su vaikais (nuo 3 iki 18 metų), sirgusiais atsinaujinusia smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma, skiriant kasdien (5 dienas kas 28 paros). Nors ir duomenų yra nedaug, tikėtina, kad vaikai toleruos vaistus taip pat, kaip ir suaugusieji. TMZ saugumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirtas.

Patirtis vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką

Gydant vaistiniu preparatu po to, kai jis pateko į rinką, yra nustatytos dar ir šios sunkios nepageidaujamos reakcijos.

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Infekcijos ir infestacijos*

Nedažni

citomegaloviruso infekcija, infekcijos, tokios kaip

 

citomegaloviruso ar hepatito B viruso, atsinaujinimas,

 

pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

pailgėjusi pancitopenija, aplastinė anemija

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

 

 

Labai reti

mielodisplazinis sindromas (MDS), antriniai piktybiniai

 

navikai, įskaitant mieloidinę leukemiją

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Endokrininiai sutrikimai*

Nedažni

necukrinis diabetas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai reti

intersticinis pneumonitas ar pneumonitas, plaučių fibrozė,

 

kvėpavimo nepakankamumas

Kepenų ir tulžies latakų sutrikimai

 

 

 

Dažni

kepenų fermentų kiekio padidėjimas

 

 

Nedažni

hiperbilirubinemija, cholestazė, hepatitas,

 

kepenų pažaida, kepenų veiklos nepakankamumas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Labai reti

toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas

įskaitant mirtį nulėmusius atvejus

* dažnis apibūdinamas klinikinių tyrimų duomenimis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Kliniškai įvertintos 500, 750, 1 000 ir 1 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės (bendra dozė per 5 parų ciklą). Dozes ribojantis toksiškumas buvo hematologinis, jis pasireiškė nuo įvairių dozių, bet labiau tikėtina, kad jis bus sunkesnis vartojant didesnes dozes. Vienas pacientas pavartojo per didelę

10 000 mg dozę (bendra dozė per 5 dienų ciklą) ir nepageidaujamos reakcijos buvo pancitopenija, karščiavimas, daugelio organų pažeidimas ir mirtis. Buvo pranešimų apie pacientus, kurie vartojo rekomenduojamas dozes daugiau nei 5 gydymo dienas (iki 64 dienų), jiems nepageidaujami reiškiniai buvo kaulų čiulpų supresija su infekcija ar be jos, kai kuriais atvejais sunki ir užsitęsusi, sukelianti mirtį. Perdozavimo atveju būtinas hematologinis įvertinimas. Jei reikia, taikyti palaikomąsias priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti alkilinantieji vaistai, ATC kodas – L01A X03.

Veikimo mechanizmas

Temozolomidas yra triazenas, kuris fiziologinėje pH aplinkoje dėl cheminio pokyčio greitai virsta veikliuoju junginiu monometiltriazenoimidazolo karboksamidu (MTIK). Citotoksinis MTIK poveikis, manoma, pirmiausiai pasireiškia dėl guanino alkilinimo O6 padėtyje bei papildomo alkilinimo N7 padėtyje. Manoma, kad citotoksinis pažeidimas atsiranda dėl netipiško metilo darinio atkūrimo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Iš viso 573 pacientams atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta arba TMZ ir RT derinys (n = 287), arba vien RT (n = 286). TMZ ir RT grupės pacientai gavo TMZ (75 mg/m2) kartą per parą kartu su RT, pradedant pirmąja RT diena iki paskutinės RT dienos, 42 dienas (daugiausiai 49 dienas). Po to buvo

skiriamas monoterapinis gydymas TMZ (150 – 200 mg/m2) 1–5-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną iki 6 ciklų, gydymą pradedant praėjus 4 savaitėms po RT. Kontrolinės grupės pacientai gavo vien tik RT. Gydant RT ir TMZ deriniu, buvo reikalinga Pneumocystis jirovecii pneumonijos (PCP) profilaktika.

Tolesnio stebėjimo laikotarpiu TMZ kaip gelbstimasis vaistas buvo paskirtas 161 iš 282 (57 %) RT grupės pacientų ir 62 iš 277 (22 %) TMZ ir RT grupės pacientų.

Bendrojo išgyvenimo šanso santykis (ŠS) buvo 1,59 (ŠS 95 % PI = 1,33 – 1,91) TMZ grupės naudai su logaritminiu p < 0,0001. Apskaičiuotoji 2 ir daugiau metų išgyvenimo tikimybė yra didesnė

(26 % prieš 10 %) RT ir TMZ grupėje. Pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma, paskyrus TMZ kartu su RT ir tęsiant gydymą vien TMZ, statistiškai reikšmingai pagerėjo bendrasis išgyvenimas, lyginant su gydymu viena RT (1 paveikslas).

1 paveikslas. Kaplan-Meier bendrojo išgyvenimo kreivės (ketintų gydyti pacientų grupė)

Tyrimo metu gauti rezultatai nebuvo pastovūs blogos būklės pacientų grupėje (WHO PS = 2, n = 70) – jų bendrasis išgyvenimas ir laikas iki progresavimo buvo panašūs abiejose grupėse. Tačiau šioje pacientų grupėje jokios nepriimtinos rizikos neišryškėjo.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinio veiksmingumo duomenys pacientams, sergantiems daugiaforme glioblastoma (būklė pagal Karnofsky [BPK] 70), progresuojančia ar recidyvuojančia po chirurginio ar RT gydymo, buvo nustatyti dviejų klinikinių tyrimų, kurių metu TMZ buvo vartota per burną, metu. Vienas jų buvo nelyginamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 138 pacientai (29 % prieš tai buvo gydomi chemoterapija), o kitas – atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimas, kurio metu buvo lyginamas gydymas TMZ ir prokarbazinu ir kuriame dalyvavo 225 pacientai (67 % prieš tai gydytų nitrozokarbamidu pagrįsta chemoterapija). Abiejų tyrimų pirminis tikslas buvo išgyvenimo be progresavimo (IBP) nustatymas, paremtas BMR tyrimu arba neurologiniu pablogėjimu. Nelyginamajame tyrime 6 mėnesių trukmės laikotarpį ligai neprogresuojant išgyveno 19 % pacientų, vidutinis IBP laikotarpis buvo 2,1 mėnesio, o vidutinis bendrasis išgyvenimas – 5,4 mėnesio. Objektyvus atsakas į gydymą, BMR duomenimis, buvo nustatytas 8 % atvejų.

Atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimo duomenimis, po 6 mėnesių IBP žymiai didesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (atitinkamai 21 % ir 8 %, chi kvadrato būdu apskaičiuotas p = 0,008), IBP laiko mediana buvo atitinkamai 2,89 ir 1,88 mėnesio (logaritminės sekos p = 0,0063). Išgyvenimo laiko mediana buvo 7,34 mėnesio gydant TMZ ir 5,66 mėnesio gydant prokarbazinu (logaritminės sekos p = 0,33). Po 6 mėnesių išgyvenamumas buvo žymiai didesnis gydytų TMZ grupėje (60 %),

lyginant su prokarbazino grupe (44 %) (chi kvadrato p = 0,019). Teigiamas poveikis nustatytas tiems prieš tai chemoterapija gydytiems pacientams, kurių BPK buvo ≥ 80.

Laiko iki neurologinės būklės pablogėjimo duomenys parodė geresnį TMZ poveikį, lyginant su prokarbazinu, tokie pat rezultatai buvo ir vertinant būklės pablogėjimą (BPK sumažėjimas < 70 arba mažiausiai 30 punktų). Vidutinis laikas iki progresavimo pagal šiuos kriterijus buvo nuo 0,7 iki

2,1 mėnesio ilgesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (logaritminės sekos p 0,01 iki 0,03).

Atsinaujinusi anaplazinė astrocitoma

Daugiacentriu prospektyviu II fazės tyrimu buvo tirtas geriamojo TMZ saugumas ir efektyvumas gydant sergančius anaplazine astrocitoma pirmojo recidyvo metu. 46 % atvejų buvo pastebėtas 6 mėnesių išgyvenimas be ligos progresavimo. Vidutinis IBP laikotarpis buvo 5,4 mėnesio, bendrasis išgyvenimas – 14,6 mėnesio. Gydomasis poveikis, centrinio vertintojo apskaičiavimu, pasireiškė 35 % (13 – visiškas atsakas ir 43 – dalinis atsakas) ketintų gydyti (KG) grupės asmenų (n=162). 43 pacientams liga stabilizavosi. 6 mėnesius be komplikacijų išgyveno 44 % KG grupės asmenų; vidutinis laikotarpis be komplikacijų buvo 4,6 mėnesio, pagal trukmę jis buvo panašus į išgyvenimą be progresavimo. Tinkamoje histologiniams tyrimams atlikti populiacijoje efektyvumo rezultatai buvo panašūs. Objektyviai rentgenologiškai įvertinamas atsakas į gydymą ar išliekanti būklė, kai liga neprogresuoja, buvo stipriai susiję su nepakitusia ar pagerėjusia gyvenimo kokybe.

Vaikų populiacija

Per burną vartojamo TMZ poveikis buvo tiriamas vaikams (3–18 metų), sergantiems atsinaujinusia galvos smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma. Vaistinio preparato buvo skirta vartoti kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 paras. Vaikai TMZ toleravo panašiai kaip ir suaugę žmonės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fiziologinėje pH aplinkoje vyksta savaiminė TMZ hidrolizė daugiausia į aktyvų 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-karboksamidą (MTIK). MTIK savaime hidrolizuojamas į 5-amino-imidazol-4- karboksamidą (AIK) (žinomą tarpinį junginį purinų ir nukleorūgščių biozintezėje) ir metilhidraziną, kuris, kaip manoma, yra veiksmingas alkilinantis junginys. Manoma, kad MTIK citotoksiškumą daugiausiai lemia DNR alkilinimas, ypač guanino O6 ir N7 padėtyse. Lyginant su TMZ (temozolomido) AUC, MTIK ir AIK kiekiai yra atitinkamai ~2,4 % ir 23 %. In vivo MTIK t1/2 yra panašus į TMZ ir siekia 1,8 val.

Absorbcija

Suaugusio žmogaus organizme išgertas TMZ absorbuojamas greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda praėjus ne mažiau kaip 20 minučių po vaistinio preparato vartojimo (vidutiniškai po 0,5–1,5 val.). Išgėrus 14C žymėto TMZ, vidutinis jo pasišalinimas su išmatomis per 7 dienas po vartojimo buvo 0,8 %, tai rodo visišką absorbciją.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų TMZ prisijungia mažai (10–20 %), todėl jo sąveika su medžiagomis, kurių didelė dalis prisijungia prie baltymų, nėra tikėtina.

PET tyrimai su žmonėmis ir ikiklinikiniai vaisto tyrimo duomenys rodo, kad TMZ greitai pereina kraujo ir smegenų barjerą ir randamas smegenų skystyje (SS). Patekimas į SS buvo nustatytas vienam pacientui; TMZ kiekis, remiantis AUC duomenimis, sudarė maždaug 30 % nuo kiekio plazmoje; tai atitinka gyvūnų tyrimų duomenis.

Eliminacija

Pusinės eliminacijos iš plazmos periodas (t1/2) trunka vidutiniškai 1,8 valandos. Pagrindinis 14C eliminacijos būdas yra išsiskyrimas pro inkstus. Maždaug 5–10 % išgertos dozės išsiskiria su šlapimu per

24 valandas nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, likusi dalis pašalinama temozolomido rūgšties, 5- aminoimidazol-4-karboksamido (AIK) arba nenustatytų polinių metabolitų pavidalu.

Koncentracijos plazmoje didėjimas priklauso nuo dozės. Plazmos klirensas, pasiskirstymo tūris bei pusinės eliminacijos periodas nuo dozės nepriklauso.

Specialių grupių pacientai

Analizuojant TMZ farmakokinetikos populiacijoje duomenis, nustatyta, kad jo klirensas plazmoje nepriklauso nuo amžiaus, inkstų funkcijos ar tabako vartojimo. Atskiru farmakokinetikos tyrimu nustatyta, kad farmakokinetika plazmoje esant lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimui buvo tokia pati kaip ir esant normaliai kepenų funkcijai.

Vaikams AUC buvo didesnis nei suaugusiesiems, tačiau maksimali toleruojama dozė (MTD) tiek suaugusiesiems, tiek vaikams buvo 1 000 mg/m2 gydymo ciklui.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir šunimis buvo atlikti vienkartinio ciklo (5 dienas vaisto duodama, po to daroma 23 dienų pertrauka), 3 ir 6 ciklų toksinio poveikio tyrimai. Toksinis poveikis pasireiškė daugiausia kaulų čiulpams, limforetikulinei sistemai, sėklidėms, virškinimo traktui, o duodant didesnes dozes, kurios buvo mirtinos 60–100 % tirtų žiurkių ir šunų, įvyko tinklainės degeneracija. Dauguma toksinio poveikio reiškinių buvo praeinantys, išskyrus nepageidaujamą poveikį patinų lytinei sistemai ir tinklainės degeneraciją. Kadangi tinklainės degeneraciją sukeliančios dozės buvo mirtinos ir jokio panašaus poveikio nepastebėta atliekant klinikinius tyrimus, nutarta, kad tai klinikinės svarbos neturi.

TMZ yra alkilinantis preparatas, turintis embriotoksinį, teratogeninį ir genotoksinį poveikį. Jis toksiškesnis žiurkėms ir šunims nei žmogui; klinikinė dozė maždaug atitinka minimalią mirtiną dozę žiurkėms ir šunims. Nuo dozės priklausantis leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje sumažėjimas yra jautrus toksinio poveikio rodiklis. Atliekant 6 ciklų tyrimą su žiurkėmis, pastebėti įvairūs navikai – krūties karcinoma, odos keratoksantoma ir bazinių ląstelių adenoma, o šunims jokių navikų ar ikinavikinių pokyčių nepastebėta. Žiurkės yra ypač jautrios onkogeniniam TMZ poveikiui – pirmasis navikas išsivysto per tris mėnesius nuo vaisto vartojimo pradžios. Toks latentinis periodas yra labai trumpas net ir alkilinančiam vaistui.

Ames/salmonelių ir žmogaus periferinio kraujo limfocitų (ŽPKL) chromosomų aberacijos testais nustatytas mutageninis poveikis.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Bevandenė laktozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

A tipo karboksimetilkrakmolo natrio druska

Vyno rūgštis

Stearino rūgštis

Kapsulės korpusas Želatina

Titano dioksidas (E 171) Natrio laurilsulfatas

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Farmacinis rašalas Šelakas Propilenglikolis, Išgrynintas vanduo Amonio hidroksidas Kalio hidroksidas

Juodasis geležies oksidas (E 172).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo buteliuke, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Buteliuką laikyti sandarų.

Paketėliai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

I tipo tamsaus stiklo buteliukai su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu. Viename buteliuke yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas.

Paketėliai

Paketėliai pagaminti iš linijinio mažo tankio polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio ir polietileno tereftalato.

Viename paketėlyje yra viena kietoji kapsulė. Paketėliai tiekiami kartono dėžutėje. Dėžutėje yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių, kurių kiekviena supakuota atskirame paketėlyje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kapsulių negalima atidaryti. Jeigu kapsulė yra pažeista, reikia vengti joje esančių miltelių sąlyčio su oda ar gleivine. Jei Temodal pateko ant odos arba gleivinės, užterštą vietą reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu.

Pacientams reikia patarti kapsules laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje, geriausia – rakinamoje spintelėje. Vaikui netyčia jų nurijus, gali ištikti mirtis.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1999 m. sausio mėn. 26 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. sausio mėn. 26 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Temodal 100 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 100 mg temozolomido (temozolomidum).

Pagalbinė medžiaga , kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 175,7 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Kietosios kapsulės yra baltos matinės spalvos korpusu, rožinės matinės spalvos dangteliu ir su juodos spalvos rašalo įspaudu. Dangtelyje yra įspausta „Temodal“. Korpuse įspausta „ 100 mg”, Schering-Plough logotipas ir dvi juostelės.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Temodal skirtas:

-suaugusių pacientų naujai diagnozuotos daugiaformės glioblastomos gydymui, derinant su radioterapija (RT), to to taikant monoterapiją;

-vaikų nuo 3 metų, paauglių ir suaugusių pacientų piktybinės gliomos, pavyzdžiui, daugiaformės glioblastomos ar anaplazinės astrocitomos, kuri po įprastinio gydymo atsinaujina arba progresuoja, gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Temodal gali skirti tik gydytojas, turintis smegenų auglių onkologinio gydymo patirties.

Galima skirti ir vėmimą slopinantį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Suaugusiems pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Temodal gydoma kartu su židinine radioterapija (derinio fazė), o po to taikoma iki 6 temozolomido (TMZ) monoterapijos ciklų (monoterapijos fazė).

Derinio fazė

TMZ skiriamas gerti po 75 mg/m² per parą 42 dienas kartu su židinine radioterapija (60 Gy skiriama trisdešimčia frakcijų). Dozės mažinti nerekomenduojama, tačiau remiantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais kas savaitę reikia apsvarstyti, ar nereikia atidėti arba nutraukti gydymo TMZ. TMZ vartojimą galima tęsti visas 42 derinio fazės dienas (net iki 49 dienų), jei išlaikomi visi iš toliau išvardytų kriterijų:

-absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 1,5 × 109/l,

-trombocitų skaičius ≥ 100 × 109/l,

-bendrųjų toksiškumo kriterijų (BTK) nehematologinis toksiškumas ≤ 1 laipsnio (išskyrus alopeciją,

pykinimą ir vėmimą).

Gydymo metu kas savaitę reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą. Derinio fazės metu gydymą TMZ reikia laikinai pertraukti arba iš viso nutraukti, vadovaujantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais, pateiktais 1 lentelėje.

1 lentelė. TMZ dozavimo laikinas pertraukimas arba visiškas nutraukimas, kai skiriamas radioterapijos ir TMZ derinys

Toksiškumas

TMZ pertraukimasa

TMZ nutraukimas

Absoliutus neutrofilų skaičius

0,5 ir < 1,5 × 109/l

< 0,5 × 109/l

Trombocitų skaičius

10 ir < 100 × 109/l

< 10 × 109/l

BTK nehematologinis toksiškumas

2 laipsnio BTK

3 ar 4 laipsnio BTK

(išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:Gydymą deriniu su TMZ galima tęsti, jei išlaikomi visi toliau išvardyti kriterijai: absoliutus neutrofilų skaičius 1,5 × 109/l; trombocitų skaičius 100 × 109/l; BTK nehematologinis toksiškumas 1 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą).

Monoterapijos fazė

Praėjus keturioms savaitėms nuo gydymo TMZ ir RT deriniu fazės pabaigos, taikoma iki 6 TMZ monoterapijos ciklų. Dozavimas I ciklo (monoterapijos) metu yra 150 mg/m² kartą per parą 5 dienas, paskui 23 dienas negydoma. Pradėjus II ciklą, dozė yra padidinama iki 200 mg/m², jeigu I ciklo metu BTK nehematologinis toksiškumas yra ≤ 2 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą ir vėmimą), absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) yra ≥ 1,5 × 109/l ir trombocitų skaičius yra ≥ 100 × 109/l. Jei II ciklo metu dozė nėra padidinama, kitų ciklų metu jos nereikia didinti. Padidinus dozę, ji išlieka 200 mg/m² per parą pirmąsias 5 kiekvieno paskesnio ciklo dienas, išskyrus atvejus, kai pasireiškia toksiškumas. Dozę mažinti ir nutraukti per monoterapijos fazę reikia vadovaujantis 2 ir 3 lentelėmis.

Gydymo metu išsamų kraujo tyrimą reikia atlikti 22 dieną (praėjus 21 dienai po pirmosios TMZ dozės). Dozę reikia mažinti ar nutraukti vartojimą vadovaujantis 3 lentele.

2 lentelė. TMZ dozės lygmenys taikant monoterapiją

Dozės lygmuo

TMZ dozė (mg/m2/parą)

Pastabos

 

–1

Mažinimas dėl buvusio toksiškumo

Dozė I ciklo metu

 

Dozė II-VI ciklų metu, jei nėra toksiškumo

 

 

 

3 lentelė. TMZ dozės mažinimas ar vartojimo nutraukimas monoterapijos metu

Toksiškumas

 

Sumažinti TMZ per 1 dozės

Nutraukti TMZ

 

 

lygmenįa

vartojimą

Absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,0 × 109/l

Žr. b pastabą

Trombocitų skaičius

< 50 × 109/l

Žr. b pastabą

BTK nehematologinis toksiškumas (išskyrus

3 laipsnio BTK

4 laipsnio BTKb

alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:TMZ dozės nurodytos 2 lentelėje.

b:TMZ reikia nutraukti, jei:

-1 lygmens dozavimas (100 mg/m2) ir toliau susijęs su nepriimtinu toksiškumu,

toks pat 3 laipsnio nehematologinis toksiškumas (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą) pasikartoja po dozės sumažinimo.

Suaugę pacientai ir vaikai nuo 3 metų, sergantys atsinaujinusia ar progresuojančia piktybine glioma

Gydymo ciklas yra 28 dienos. Pacientams, kuriems iki tol nebuvo taikytas chemoterapinis gydymas, pirmas 5 dienas vieną kartą per parą skiriama gerti 200 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė, po to daroma 23 dienų pertrauka (viso gydymo ciklo trukmė – 28 paros). Pacientams, prieš tai gydytiems chemoterapiniu preparatu, pirmojo gydymo ciklo paros dozė yra 150 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą, ji antrojo ciklo metu didinama iki 200 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą 5 paras, jei nėra hematologinio toksiškumo (žr. 4.4 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija

3 metų ir vyresniems vaikams TMZ galima skirti tik esant atsinaujinusiai ar progresuojančiai piktybinei gliomai. Vartojimo patirtis šiems vaikams labai ribota (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). TMZ saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų arba inkstų funkcija

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra normali, bei tų, kurių ji yra lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, TMZ farmakokinetika yra panaši. Nėra duomenų apie TMZ skyrimą esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui (Child C klasė) arba inkstų funkcijos sutrikimui. Remiantis TMZ farmakokinetinėmis savybėmis, nemanoma, kad esant sunkiam kepenų ar bet kokio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimui gali reikėti mažinti dozę. Visgi, tokiems pacientams TMZ reikia skirti atsargiai.

Senyvi pacientai

Remiantis populiacijos 19–78 metų amžiaus pacientų farmakokinetikos tyrimais, TMZ klirensas su amžiumi nekinta. Tačiau atrodo, kad senyviems pacientams (> 70 metų) yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Temodal kietosios kapsulės turi būti vartojamos nevalgius.

Kapsules reikia nuryti nekramčius ir neatidarius, užgeriant stikline vandens.

Jeigu išgėrus vaistinio preparato yra vemiama, tą pačią dieną antros dozės skirti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas dakarbazinui (DTIC).

Stiprus kaulų čiulpų slopinimas (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oportunistinės infekcijos ir infekcinių ligų atsinaujinimas

Gydant TMZ yra stebėtas oportunistinių infekcijų (tokių kaip Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija) pasireiškimas ir infekcijų (tokių kaip HBV ar CMV) atsinaujinimas (žr. 4.8 skyrių).

Pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, tarp pacientų, gydomų TMZ ir spindulinės terapijos deriniu, buvo nustatyta pūslelinės (herpes) virusų sukelto meningoencefalito atvejų (įskaitant atvejus pasibaigusius mirtimi), įskaitant atvejus, kai kartu buvo skiriami steroidai.

Pneumocystis jirovecii sukeliama pneumonija

Bandomosios studijos metu buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems TMZ ir RT deriniu 42 dienų režimu, ypač gresia Pneumocystis jirovecii pneumonija (PCP). Taigi, visiems pacientams, gaunantiems TMZ ir RT derinį 42 dienų režimu (daugiausiai 49 dienas), būtina PCP profilaktika nepaisant limfocitų skaičiaus. Jei išsivysto leukopenija, jiems būtina tęsti profilaktiką iki limfopenija sumažės ir bus 1 lygio.

PCP gali atsirasti dažniau, jei TMZ gydoma ilgesnį laiką. Tačiau visus pacientus, kurie gydomi TMZ, ypač tuos, kurie vartoja steroidų, būtina atidžiai stebėti dėl galimos PCP, nepaisant taikomo režimo. TMZ vartojusiems pacientams yra pastebėta mirtį nulėmusio kvėpavimo nepakankamumo atvejų, ypač jeigu jis buvo vartojamas kartu su deksametazonu ar kitais steroidais.

HBV

Yra pastebėta hepatito dėl hepatito B viruso (HBV) infekcijos atsinaujinimo atvejų, kurie kai kada baigėsi mirtimi. Prieš pradedant gydyti pacientus, kurių hepatito B serologinių tyrimų rodmenys yra teigiami (įskaitant sergančiuosius aktyvia liga), reikia pasitarti su kepenų ligų specialistais. Gydymo metu pacientai turi būti atitinkamai stebimi ir gydomi.

Toksinis poveikis kepenims

TMZ gydytiems pacientams yra pastebėta kepenų pažaidos atvejų, įskaitant mirtiną kepenų veiklos nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų veiklos tyrimus. Nustatęs nukrypimus nuo normos, prieš paskirdamas gydymą temozolomidu gydytojas turi įvertinti rizikos ir naudos santykį, įskaitant mirtino kepenų veiklos nepakankamumo galimybę. 42 dienų trukmės gydymo ciklu gydomų pacientų kepenų veiklos tyrimus reikia pakartotinai atlikti kiekvieno gydymo ciklo viduryje. Visų pacientų kepenų veiklą reikia tikrinti po kiekvieno gydymo ciklo. Pacientams, kurių kepenų veiklos rodmenys nuo normos yra nukrypę reikšmingai, gydytojas turi įvertinti gydymo tęsimo rizikos ir naudos santykį. Toksinis poveikis kepenims gali pasireikšti po paskutiniosios temozolomido dozės praėjus keletui savaičių arba dar vėliau.

Piktybinės ligos

Pastebėta labai retų mielodisplazinio sindromo ir antrinių navikų, įskaitant mieloidinę leukemiją, atsiradimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėmimą slopinantis gydymas

Pykinimas ir vėmimas yra labai dažnai susiję su TMZ.

Vėmimą slopinantį gydymą galima skirti prieš TMZ vartojimą arba po jo.

Suaugę pacientai, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Vėmimo slopinimo profilaktika rekomenduojama prieš pradinę derinio fazės dozę ir griežiai rekomenduojama monoterapijos metu.

Pacientai, kuriems yra atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Pacientams, kuriems pasireiškė sunkus (3 ar 4 laipsnio) vėmimas per ankstesnius gydymo ciklus, gali reikėti skirti vėmimą slopinantį gydymą.

Laboratoriniai rodikliai

TMZ gydomiems pacientams gali pasireikšti kaulų čiulpų slopinimas, įskaitant užsitęsusią pancitopeniją, galinčią pasibaigti aplazine anemija, kuri kai kuriais atvejais nulėmė mirtį. Įvertinimas pasunkėja kartu skiriant su aplazine anemija susijusius vaistinius preparatus, įskaitant karbamazepiną, fenitoiną ar sulfametoksazolą/trimetoprimą. Prieš skiriant vaistinį preparatą, laboratoriniai duomenys turi būti tokie: ANK 1,5 109/l, o trombocitų kiekis 100 109/l. 22-ąją gydymo ciklo parą (praėjus 21 parai po pirmosios dozės) arba per 48 valandas nuo minėtos paros reikia atlikti visų kraujo ląstelių kiekio tyrimą, vėliau jį reikia kartoti kartą per savaitę, kol absoliutus neutrofilų skaičius bus > 1,5 109/l, o trombocitų skaičius > 100 109/l. Jeigu per bet kurį gydymo ciklą absoliutus neutrofilų kiekis sumažėja < 1,0 109/l, o trombocitų kiekis tampa < 50 109/l, kitam gydymo ciklui reikia skirti viena pakopa mažesnę vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių). Vaisto dozės pakopos yra 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 kūno paviršiaus. Mažiausia rekomenduojama dozė yra 100 mg/m2 kūno paviršiaus.

Vaikų populiacija

TMZ vartojimo mažesniems negu 3 metų vaikams klinikinės patirties nėra. Vyresniems vaikams ir paaugliams ji labai nedidelė (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Senyvi (> 70 metų) pacientai

Senyviems pacientams yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika, lyginant su jaunesniais žmonėmis. Todėl senyviems pacientams TMZ reikia skirti ypač atsargiai.

Pacientai vyrai

TMZ gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės vaistinio preparato dozės vartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą (žr. 4.6 skyrių).

Laktozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atliekant atskirą I fazės studiją, kurioje TMZ buvo vartojamas kartu su ranitidinu, temozolomido rezorbcijos apimtis ir aktyvaus jo metabolito monometiltriazenoimidazolo karboksamido (MTIK) ekspozicija organizme nepakito.

Jeigu TMZ yra vartojamas kartu su maistu, Cmax sumažėja 33 %, o plotas po koncentracijos kreive (AUC)

– 9 %.

Kadangi šis Cmax pokytis gali būti kliniškai reikšmingas, Temodal reikia vartoti nevalgius.

Remiantis farmakokinetikos tyrimo populiacijoje duomenimis atliekant II fazės tyrimus, kartu vartojant deksametazoną, prochlorperaziną, fenitoiną, karbamazepiną, ondansetroną, H2 receptorių antagonistus ar fenobarbitalį, TMZ klirensas nesikeičia. Preparatą vartojant kartu su valproine rūgštimi, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai sumažėjo TMZ klirensas.

TMZ poveikio kitų vaistų metabolizmui ar išskyrimui tyrimų nebuvo atlikta. Kadangi šis vaistas nėra metabolizuojamas kepenyse ir labai mažai jungiasi su kraujo plazmos baltymais, nemanoma, kad jis galėtų daryti įtaką kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

Vartojant TMZ kartu su kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistais, padidėja kaulų čiulpų slopinimo tikimybė.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie temozolomido vartojimą nėštumo metu nėra. Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkėms ir triušiams 150 mg/m2, kūno paviršiaus TMZ dozė sukėlė teratogeninį ir (arba) toksinį poveikį vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Temodal nėščioms moterims skirti negalima. Jeigu nėštumo metu juo gydyti būtina, pacientei reikia paaiškinti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nėra žinoma, ar TMZ patenka į motinos pieną, todėl gydymo Temodal metu kūdikio žindymą reikia nutraukti.

Vaisingos moterys

Vaisingoms moterims reikia patarti vartoti veiksmingas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti gydymo TMZ laikotarpiu.

Vyrų vaisingumas

TMZ gali sukelti genotoksinį poveikį. Todėl juo gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės dozės pavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą galimybės, nes gydomi TMZ vyrai gali tapti nevaisingi visam laikui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

TMZ gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai, nes gali sukelti nuovargį ir mieguistumą (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų patirtis

Tiek gydant naujai diagnozuotą daugiaformę glioblastomą TMZ kartu su RT ar vien juo po RT, tiek vien juo gydant atsinaujinančią ar progresuojančią gliomą, labai dažnos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, t. y. pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, anoreksija, galvos skausmas ir nuovargis. Sergančiuosius naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma gydant vien TMZ, labai dažnai atsirado traukulių. Pacientams, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma gydoma TMZ kartu su RT arba monoterapija, – labai dažnai, o tiems, kuriems gydoma atsinaujinanti piktybinė glioma, – dažnai atsirado bėrimas. Abiejų indikacijų atveju dauguma nepageidaujamų kraujo reakcijų buvo dažnos arba labai dažnos (duomenys pateikiami 4 ir 5 lentelėse); 3 ir 4 laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčių dažnis nurodomas žemiau po kiekviena lentele.

Lentelėse nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

4 lentelėje pateikti derinio ir monoterapijos fazių metu atsiradę nepageidaujami reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma.

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Infekcija, paprastoji pūslelinė, žaizdos

Infekcija, burnos kandidamikozė

 

infekcija, faringitas, burnos

 

 

kandidamikozė

 

Nedažni

 

Paprastoji pūslelinė, juostinė

 

 

pūslelinė, į gripą panašūs simptomai

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Neutropenija, trombocitopenija,

Febrilinė neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

leukopenija

Nedažni

Febrilinė neutropenija, anemija

Limfopenija, petechijos

Endokrininiai sutrikimai

 

Nedažni

Simptomai ir požymiai, panašūs į

Simptomai ir požymiai, panašūs į

 

Kušingo sindromą

Kušingo sindromą

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Anoreksija

Dažni

Hiperglikemija, sumažėjęs kūno svoris

Sumažėjęs kūno svoris

Nedažni

Hipokalemija, padidėjęs šarminės

Hiperglikemija, padidėjęs kūno

 

fosfatazės kiekis, padidėjęs kūno svoris

svoris

Psichikos sutrikimai

 

 

Dažni

Nerimas, emocijų labilumas, nemiga

Nerimas, depresija, emocijų

 

 

labilumas, nemiga

Nedažni

Ažitacija, apatija, elgesio sutrikimas,

Haliucinacijos, amnezija

 

depresija, haliucinacijos

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Traukuliai, galvos skausmas

Dažni

Traukuliai, prislopusi sąmonė,

Hemiparezė, afazija, sutrikusi

 

mieguistumas, afazija, sutrikusi

pusiausvyra, mieguistumas,

 

pusiausvyra, galvos svaigimas,

sumišimas, galvos svaigimas,

 

sumišimas, atminties sutrikimas,

atminties sutrikimas, dėmesio

 

dėmesio sukaupimo sutrikimas,

sukaupimo sutrikimas, disfazija,

 

neuropatija, parestezija, kalbos

neurologinis sutrikimas (angl.

 

sutrikimas, tremoras

NOS), neuropatija, periferinė

 

 

neuropatija, parestezija, kalbos

 

 

sutrikimas, tremoras

Nedažni

Epilepsinė būklė, ekstrapiramidinis

Hemiplegija, ataksija, nenormali

 

sutrikimas, hemiparezė, ataksija,

koordinacija, nenormali eisena,

 

pažinimo funkcijos sutrikimas,

hiperestezija, jutimų sutrikimas

 

disfazija, nenormali eisena,

 

 

hiperestezija, hipestezija, neurologinis

 

 

sutrikimas (angl. NOS), periferinė

 

 

neuropatija

 

Akių sutrikimai

 

 

Dažni

Neryškus matymas

Akipločio defektas, neryškus

 

 

matymas, diplopija

Nedažni

Hemianopsija, sumažėjęs regėjimo

Sumažėjęs regėjimo aštrumas, akies

 

aštrumas, regėjimo sutrikimas,

skausmas, akių sausmė

 

akipločio defektas, akies skausmas

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Klausos sutrikimas

Klausos sutrikimas, spengimas

 

 

ausyse

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Vidurinės ausies uždegimas, spengimas

Apkurtimas, galvos svaigimas,

 

ausyse, sustiprėjusi klausa, ausies

ausies skausmas

 

skausmas

 

Širdies sutrikimai

 

 

Nedažni

Palpitacija

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hemoragija, edema, kojų edema

Hemoragija, giliųjų venų trombozė,

 

 

kojų edema

Nedažni

Smegenų hemoragija, hipertenzija

Plaučių embolija, edema, periferinė

 

 

edema

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Dusulys, kosulys

Dusulys, kosulys

Nedažni

Pneumonija, viršutinių kvėpavimo takų

Pneumonija, sinusitas, viršutinių

 

infekcija, nosies užgulimas

kvėpavimo takų infekcija,

 

 

bronchitas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

 

vėmimas

vėmimas

Dažni

Stomatitas, viduriavimas, pilvo

Stomatitas, viduriavimas,

 

skausmas, dispepsija, rijimo sutrikimas

dispepsija, rijimo sutrikimas, burnos

 

 

džiūvimas

Nedažni

 

Pilvo pūtimas, išmatų nelaikymas,

 

 

virškinimo trakto sutrikimas (angl.

 

 

NOS), gastroenteritas, hemorojus

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Labai dažni

Bėrimas, alopecija

Bėrimas, alopecija

Dažni

Dermatitas, odos sausmė, eritema,

Odos sausmė, niežulys

 

niežulys

 

Nedažni

Odos lupimasis, padidėjusio jautrumo

Eritema, nenormali pigmentacija,

 

šviesai reakcija, nenormali pigmentacija

sustiprėjęs prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Dažni

Raumenų silpnumas, artralgija

Raumenų silpnumas, artralgija,

 

 

raumenų ir kaulų skausmas,

 

 

mialgija

Nedažni

Miopatija, nugaros skausmas, raumenų

Miopatija, nugaros skausmas

 

ir kaulų skausmas, mialgija

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Dažni

Dažnas šlapinimasis, šlapimo

Šlapimo nelaikymas

 

nelaikymas

 

Nedažni

 

Dizurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Impotencija

Kraujavimas iš makšties,

 

 

menoragija, amenorėja, vaginitas,

 

 

krūties skausmas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

Labai dažni

Nuovargis

Nuovargis

Dažni

Alerginė reakcija, karščiavimas,

Alerginė reakcija, karščiavimas,

 

radiacijos sukelta pažaida, veido edema,

radiacijos sukelta pažaida,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Astenija, paraudimas, karščio pylimas,

Astenija, veido edema, skausmas,

 

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

 

liežuvio spalvos pokytis, parosmija,

danties sutrikimas

 

troškulys

 

Tyrimai

 

 

Dažni

ALT kiekio padidėjimas

ALT kiekio padidėjimas

Nedažni

Kepenų fermentų kiekio padidėjimas,

 

 

gama GT kiekio padidėjimas, AST

 

 

kiekio padidėjimas

 

*Pacientas, randomizacijos metu patekęs į gydomų vien RT grupę, gavo Temodal ir radioterapiją.

Laboratorinių tyrimų rezultatai

Pasitaikė mielosupresija (neutropenija ir trombocitopenija). Žinoma, kad ji yra dozę ribojantis daugelio citotoksinių medžiagų, įskaitant TMZ, toksinis poveikis. Susumavus derinio fazės ir monoterapijos fazės metu atsiradusius normos neatitinkančius laboratorinių tyrimų rezultatus ir nepageidaujamus reiškinius, 3 ar 4 laipsnio neutrofilų pokyčiai, įskaitant neutropenijos atvejus, buvo pastebėti 8 % pacientų. 3 ar 4 laipsnio trombocitų pokyčiai, įskaitant trombocitopenijos atvejus, buvo pastebėti 14 % TMZ gaunančių pacientų.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pasireiškęs su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai, ypač pykinimas (43 %) ir vėmimas (36 %). Šios reakcijos dažniausiai buvo 1 arba 2 laipsnio (0–5 vėmimo epizodai per 24 valandas) ir sumažėdavo savaime arba būdavo lengvai nuslopinamos vėmimą slopinančiais vaistais. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė 4 % pacientų.

5 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusios ar progresuojančios piktybinės gliomos klinikinių tyrimų metu ir Temodal gydant po to, kai jis pateko į rinką.

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Infekcijos ir infestacijos

Reti

Sąlygiškai patogeninių mikroorganizmų infekcija, įskaitant

 

Pneumocystis jirovecii pneumoniją (angl. PCP)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Neutropenija arba limfopenija (3–4 laipsnio),

 

trombocitopenija (3–4 laipsnio)

Nedažni

Pancitopenija, anemija (3–4 laipsnio), leukopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Kūno svorio sumažėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, parestezija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas

Dažni

Viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Dažni

Bėrimas, niežulys, alopecija

Labai reti

Daugiaformė eritema, eritrodermija, dilgėlinė, egzantema

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Nuovargis

Dažni

Karščiavimas, astenija, sustingimas, bendrasis negalavimas,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

Labai reti

Alerginės reakcijos, tarp jų ir anafilaksija bei

 

angioneurozinė edema

Laboratorinių tyrimų rezultatai

3–4 laipsnio trombocitopenija ir neutropenija atitinkamai pasireiškė 19 % ir 17 % pacientų, kuriems buvo gydoma piktybinė glioma. 8 % tokių atvejų ligonį reikėjo hospitalizuoti, 4 % – nutraukti gydymą TMZ. Kaulų čiulpų slopinimas buvo iš anksto žinomas reiškinys (dažniausiai jis pasireiškė per pirmuosius kelis gydymo ciklus, buvo ryškiausias tarp 21 dienos ir 28 dienos), išnyko greitai, dažniausiai per 1–2 savaites. Kumuliacinio kaulų čiulpų slopinimo nepastebėta. Trombocitopenijos atsiradimas gali padidinti kraujavimo tikimybę, o esant neutropenijai ar leukopenijai gali padidėti infekcijos rizika.

Lytis

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių žmonių farmakokinetikos analizei buvo panaudoti 101 moters ir 169 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias neutrofilų kiekis, bei 110 moterų ir 174 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias trombocitų kiekis, duomenys. Nustatyta, kad pirmojo gydymo ciklo metu

4 laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) dažniau atsiranda moterims nei vyrams, atitinkamai 12 % ir 5 %, o trombocitopenija (< 20 x 109/l) – atitinkamai 9 % ir 3 %. Iš 400 pacientų, sergančių atsinaujinančia glioma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 8 % moterų ir 4 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 8 % moterų ir 3 % vyrų. Tiriant 288 pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 3 % moterų ir 0 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 1 % moterų ir 0 % vyrų.

Vaikų populiacija

Geriamasis TMZ buvo tirtas su vaikais (nuo 3 iki 18 metų), sirgusiais atsinaujinusia smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma, skiriant kasdien (5 dienas kas 28 paros). Nors ir duomenų yra nedaug, tikėtina, kad vaikai toleruos vaistus taip pat, kaip ir suaugusieji. TMZ saugumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirtas.

Patirtis vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką

Gydant vaistiniu preparatu po to, kai jis pateko į rinką, yra nustatytos dar ir šios sunkios nepageidaujamos reakcijos.

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Infekcijos ir infestacijos*

Nedažni

citomegaloviruso infekcija, infekcijos, tokios kaip

 

citomegaloviruso ar hepatito B viruso, atsinaujinimas,

 

pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

pailgėjusi pancitopenija, aplastinė anemija

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Labai reti

mielodisplazinis sindromas (MDS), antriniai piktybiniai

 

navikai, įskaitant mieloidinę leukemiją

Endokrininiai sutrikimai*

 

Nedažni

necukrinis diabetas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Labai reti

intersticinis pneumonitas ar pneumonitas, plaučių fibrozė,

 

kvėpavimo nepakankamumas

Kepenų ir tulžies latakų sutrikimai

 

 

 

Dažni

kepenų fermentų kiekio padidėjimas

 

 

Nedažni

hiperbilirubinemija, cholestazė, hepatitas,

 

kepenų pažaida, kepenų veiklos nepakankamumas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Labai reti

toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas

įskaitant mirtį nulėmusius atvejus

* dažnis apibūdinamas klinikinių tyrimų duomenimis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Kliniškai įvertintos 500, 750, 1 000 ir 1 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės (bendra dozė per 5 parų ciklą). Dozes ribojantis toksiškumas buvo hematologinis, jis pasireiškė nuo įvairių dozių, bet labiau tikėtina, kad jis bus sunkesnis vartojant didesnes dozes. Vienas pacientas pavartojo per didelę

10 000 mg dozę (bendra dozė per 5 dienų ciklą) ir nepageidaujamos reakcijos buvo pancitopenija, karščiavimas, daugelio organų pažeidimas ir mirtis. Buvo pranešimų apie pacientus, kurie vartojo rekomenduojamas dozes daugiau nei 5 gydymo dienas (iki 64 dienų), jiems nepageidaujami reiškiniai buvo kaulų čiulpų supresija su infekcija ar be jos, kai kuriais atvejais sunki ir užsitęsusi, sukelianti mirtį. Perdozavimo atveju būtinas hematologinis įvertinimas. Jei reikia, taikyti palaikomąsias priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti alkilinantieji vaistai, ATC kodas – L01A X03.

Veikimo mechanizmas

Temozolomidas yra triazenas, kuris fiziologinėje pH aplinkoje dėl cheminio pokyčio greitai virsta veikliuoju junginiu monometiltriazenoimidazolo karboksamidu (MTIK). Citotoksinis MTIK poveikis, manoma, pirmiausiai pasireiškia dėl guanino alkilinimo O6 padėtyje bei papildomo alkilinimo N7 padėtyje. Manoma, kad citotoksinis pažeidimas atsiranda dėl netipiško metilo darinio atkūrimo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Iš viso 573 pacientams atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta arba TMZ ir RT derinys (n = 287), arba vien RT (n = 286). TMZ ir RT grupės pacientai gavo TMZ (75 mg/m2) kartą per parą kartu su RT,

pradedant pirmąja RT diena iki paskutinės RT dienos, 42 dienas (daugiausiai 49 dienas). Po to buvo skiriamas monoterapinis gydymas TMZ (150 – 200 mg/m2) 1–5-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną iki 6 ciklų, gydymą pradedant praėjus 4 savaitėms po RT. Kontrolinės grupės pacientai gavo vien tik RT. Gydant RT ir TMZ deriniu, buvo reikalinga Pneumocystis jirovecii pneumonijos (PCP) profilaktika.

Tolesnio stebėjimo laikotarpiu TMZ kaip gelbstimasis vaistas buvo paskirtas 161 iš 282 (57 %) RT grupės pacientų ir 62 iš 277 (22 %) TMZ ir RT grupės pacientų.

Bendrojo išgyvenimo šanso santykis (ŠS) buvo 1,59 (ŠS 95 % PI = 1,33 – 1,91) TMZ grupės naudai su logaritminiu p < 0,0001. Apskaičiuotoji 2 ir daugiau metų išgyvenimo tikimybė yra didesnė

(26 % prieš 10 %) RT ir TMZ grupėje. Pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma, paskyrus TMZ kartu su RT ir tęsiant gydymą vien TMZ, statistiškai reikšmingai pagerėjo bendrasis išgyvenimas, lyginant su gydymu viena RT (1 paveikslas).

1 paveikslas. Kaplan-Meier bendrojo išgyvenimo kreivės (ketintų gydyti pacientų grupė)

Tyrimo metu gauti rezultatai nebuvo pastovūs blogos būklės pacientų grupėje (WHO PS = 2, n = 70) – jų bendrasis išgyvenimas ir laikas iki progresavimo buvo panašūs abiejose grupėse. Tačiau šioje pacientų grupėje jokios nepriimtinos rizikos neišryškėjo.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinio veiksmingumo duomenys pacientams, sergantiems daugiaforme glioblastoma (būklė pagal Karnofsky [BPK] 70), progresuojančia ar recidyvuojančia po chirurginio ar RT gydymo, buvo nustatyti dviejų klinikinių tyrimų, kurių metu TMZ buvo vartota per burną, metu. Vienas jų buvo nelyginamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 138 pacientai (29 % prieš tai buvo gydomi chemoterapija), o kitas – atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimas, kurio metu buvo lyginamas gydymas TMZ ir prokarbazinu ir kuriame dalyvavo 225 pacientai (67 % prieš tai gydytų nitrozokarbamidu pagrįsta chemoterapija). Abiejų tyrimų pirminis tikslas buvo išgyvenimo be progresavimo (IBP) nustatymas, paremtas BMR tyrimu arba neurologiniu pablogėjimu. Nelyginamajame tyrime 6 mėnesių trukmės laikotarpį ligai neprogresuojant išgyveno 19 % pacientų, vidutinis IBP laikotarpis buvo 2,1 mėnesio, o vidutinis bendrasis išgyvenimas – 5,4 mėnesio. Objektyvus atsakas į gydymą, BMR duomenimis, buvo nustatytas 8 % atvejų.

Atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimo duomenimis, po 6 mėnesių IBP žymiai didesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (atitinkamai 21 % ir 8 %, chi kvadrato būdu apskaičiuotas p = 0,008), IBP laiko mediana buvo atitinkamai 2,89 ir 1,88 mėnesio (logaritminės sekos p = 0,0063). Išgyvenimo laiko mediana buvo 7,34 mėnesio gydant TMZ ir 5,66 mėnesio gydant prokarbazinu (logaritminės

sekos p = 0,33). Po 6 mėnesių išgyvenamumas buvo žymiai didesnis gydytų TMZ grupėje (60 %), lyginant su prokarbazino grupe (44 %) (chi kvadrato p = 0,019). Teigiamas poveikis nustatytas tiems prieš tai chemoterapija gydytiems pacientams, kurių BPK buvo ≥ 80.

Laiko iki neurologinės būklės pablogėjimo duomenys parodė geresnį TMZ poveikį, lyginant su prokarbazinu, tokie pat rezultatai buvo ir vertinant būklės pablogėjimą (BPK sumažėjimas < 70 arba mažiausiai 30 punktų). Vidutinis laikas iki progresavimo pagal šiuos kriterijus buvo nuo 0,7 iki

2,1 mėnesio ilgesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (logaritminės sekos p 0,01 iki 0,03).

Atsinaujinusi anaplazinė astrocitoma

Daugiacentriu prospektyviu II fazės tyrimu buvo tirtas geriamojo TMZ saugumas ir efektyvumas gydant sergančius anaplazine astrocitoma pirmojo recidyvo metu. 46 % atvejų buvo pastebėtas 6 mėnesių išgyvenimas be ligos progresavimo. Vidutinis IBP laikotarpis buvo 5,4 mėnesio, bendrasis išgyvenimas – 14,6 mėnesio. Gydomasis poveikis, centrinio vertintojo apskaičiavimu, pasireiškė 35 % (13 – visiškas atsakas ir 43 – dalinis atsakas) ketintų gydyti (KG) grupės asmenų (n=162). 43 pacientams liga stabilizavosi. 6 mėnesius be komplikacijų išgyveno 44 % KG grupės asmenų; vidutinis laikotarpis be komplikacijų buvo 4,6 mėnesio, pagal trukmę jis buvo panašus į išgyvenimą be progresavimo. Tinkamoje histologiniams tyrimams atlikti populiacijoje efektyvumo rezultatai buvo panašūs. Objektyviai rentgenologiškai įvertinamas atsakas į gydymą ar išliekanti būklė, kai liga neprogresuoja, buvo stipriai susiję su nepakitusia ar pagerėjusia gyvenimo kokybe.

Vaikų populiacija

Per burną vartojamo TMZ poveikis buvo tiriamas vaikams (3–18 metų), sergantiems atsinaujinusia galvos smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma. Vaistinio preparato buvo skirta vartoti kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 paras. Vaikai TMZ toleravo panašiai kaip ir suaugę žmonės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fiziologinėje pH aplinkoje vyksta savaiminė TMZ hidrolizė daugiausia į aktyvų 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-karboksamidą (MTIK). MTIK savaime hidrolizuojamas į 5-amino-imidazol-4- karboksamidą (AIK) (žinomą tarpinį junginį purinų ir nukleorūgščių biozintezėje) ir metilhidraziną, kuris, kaip manoma, yra veiksmingas alkilinantis junginys. Manoma, kad MTIK citotoksiškumą daugiausiai lemia DNR alkilinimas, ypač guanino O6 ir N7 padėtyse. Lyginant su TMZ (temozolomido) AUC, MTIK ir AIK kiekiai yra atitinkamai ~2,4 % ir 23 %. In vivo MTIK t1/2 yra panašus į TMZ ir siekia 1,8 val.

Absorbcija

Suaugusio žmogaus organizme išgertas TMZ absorbuojamas greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda praėjus ne mažiau kaip 20 minučių po vaistinio preparato vartojimo (vidutiniškai po 0,5–1,5 val.). Išgėrus 14C žymėto TMZ, vidutinis jo pasišalinimas su išmatomis per 7 dienas po vartojimo buvo 0,8 %, tai rodo visišką absorbciją.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų TMZ prisijungia mažai (10–20 %), todėl jo sąveika su medžiagomis, kurių didelė dalis prisijungia prie baltymų, nėra tikėtina.

PET tyrimai su žmonėmis ir ikiklinikiniai vaisto tyrimo duomenys rodo, kad TMZ greitai pereina kraujo ir smegenų barjerą ir randamas smegenų skystyje (SS). Patekimas į SS buvo nustatytas vienam pacientui; TMZ kiekis, remiantis AUC duomenimis, sudarė maždaug 30 % nuo kiekio plazmoje; tai atitinka gyvūnų tyrimų duomenis.

Eliminacija

Pusinės eliminacijos iš plazmos periodas (t1/2) trunka vidutiniškai 1,8 valandos. Pagrindinis 14C eliminacijos būdas yra išsiskyrimas pro inkstus. Maždaug 5–10 % išgertos dozės išsiskiria su šlapimu per 24 valandas nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, likusi dalis pašalinama temozolomido rūgšties, 5- aminoimidazol-4-karboksamido (AIK) arba nenustatytų polinių metabolitų pavidalu.

Koncentracijos plazmoje didėjimas priklauso nuo dozės. Plazmos klirensas, pasiskirstymo tūris bei pusinės eliminacijos periodas nuo dozės nepriklauso.

Specialių grupių pacientai

Analizuojant TMZ farmakokinetikos populiacijoje duomenis, nustatyta, kad jo klirensas plazmoje nepriklauso nuo amžiaus, inkstų funkcijos ar tabako vartojimo. Atskiru farmakokinetikos tyrimu nustatyta, kad farmakokinetika plazmoje esant lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimui buvo tokia pati kaip ir esant normaliai kepenų funkcijai.

Vaikams AUC buvo didesnis nei suaugusiesiems, tačiau maksimali toleruojama dozė (MTD) tiek suaugusiesiems, tiek vaikams buvo 1 000 mg/m2 gydymo ciklui.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir šunimis buvo atlikti vienkartinio ciklo (5 dienas vaisto duodama, po to daroma 23 dienų pertrauka), 3 ir 6 ciklų toksinio poveikio tyrimai. Toksinis poveikis pasireiškė daugiausia kaulų čiulpams, limforetikulinei sistemai, sėklidėms, virškinimo traktui, o duodant didesnes dozes, kurios buvo mirtinos 60–100 % tirtų žiurkių ir šunų, įvyko tinklainės degeneracija. Dauguma toksinio poveikio reiškinių buvo praeinantys, išskyrus nepageidaujamą poveikį patinų lytinei sistemai ir tinklainės degeneraciją. Kadangi tinklainės degeneraciją sukeliančios dozės buvo mirtinos ir jokio panašaus poveikio nepastebėta atliekant klinikinius tyrimus, nutarta, kad tai klinikinės svarbos neturi.

TMZ yra alkilinantis preparatas, turintis embriotoksinį, teratogeninį ir genotoksinį poveikį. Jis toksiškesnis žiurkėms ir šunims nei žmogui; klinikinė dozė maždaug atitinka minimalią mirtiną dozę žiurkėms ir šunims. Nuo dozės priklausantis leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje sumažėjimas yra jautrus toksinio poveikio rodiklis. Atliekant 6 ciklų tyrimą su žiurkėmis, pastebėti įvairūs navikai – krūties karcinoma, odos keratoksantoma ir bazinių ląstelių adenoma, o šunims jokių navikų ar ikinavikinių pokyčių nepastebėta. Žiurkės yra ypač jautrios onkogeniniam TMZ poveikiui – pirmasis navikas išsivysto per tris mėnesius nuo vaisto vartojimo pradžios. Toks latentinis periodas yra labai trumpas net ir alkilinančiam vaistui.

Ames/salmonelių ir žmogaus periferinio kraujo limfocitų (ŽPKL) chromosomų aberacijos testais nustatytas mutageninis poveikis.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Bevandenė laktozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

A tipo karboksimetilkrakmolo natrio druska

Vyno rūgštis

Stearino rūgštis

Kapsulės korpusas Želatina

Titano dioksidas (E 171) Natrio laurilsulfatas

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Farmacinis rašalas Šelakas Propilenglikolis, Išgrynintas vanduo Amonio hidroksidas Kalio hidroksidas

Juodasis geležies oksidas (E 172).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo buteliuke, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Buteliuką laikyti sandarų.

Paketėliai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

I tipo tamsaus stiklo buteliukai su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu. Viename buteliuke yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas.

Paketėliai

Paketėliai pagaminti iš linijinio mažo tankio polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio ir polietileno tereftalato.

Viename paketėlyje yra viena kietoji kapsulė. Paketėliai tiekiami kartono dėžutėje. Dėžutėje yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių, kurių kiekviena supakuota atskirame paketėlyje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kapsulių negalima atidaryti. Jeigu kapsulė yra pažeista, reikia vengti joje esančių miltelių sąlyčio su oda ar gleivine. Jei Temodal pateko ant odos arba gleivinės, užterštą vietą reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu.

Pacientams reikia patarti kapsules laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje, geriausia – rakinamoje spintelėje. Vaikui netyčia jų nurijus, gali ištikti mirtis.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1999 m. sausio mėn. 26 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. sausio mėn. 26 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Temodal 140 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 140 mg temozolomido (temozolomidum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 246 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Kietosios kapsulės yra baltos matinės spalvos korpusu, žydros spalvos dangteliu ir su juodos spalvos rašalo įspaudu. Dangtelyje yra įspausta „Temodal“. Korpuse įspausta „140 mg”, Schering-Plough logotipas ir dvi juostelės.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Temodal skirtas:

-suaugusių pacientų naujai diagnozuotos daugiaformės glioblastomos gydymui, derinant su radioterapija (RT), to to taikant monoterapiją;

-vaikų nuo 3 metų, paauglių ir suaugusių pacientų piktybinės gliomos, pavyzdžiui, daugiaformės glioblastomos ar anaplazinės astrocitomos, kuri po įprastinio gydymo atsinaujina arba progresuoja, gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Temodal gali skirti tik gydytojas, turintis smegenų auglių onkologinio gydymo patirties.

Galima skirti ir vėmimą slopinantį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Suaugusiems pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Temodal gydoma kartu su židinine radioterapija (derinio fazė), o po to taikoma iki 6 temozolomido (TMZ) monoterapijos ciklų (monoterapijos fazė).

Derinio fazė

TMZ skiriamas gerti po 75 mg/m² per parą 42 dienas kartu su židinine radioterapija (60 Gy skiriama trisdešimčia frakcijų). Dozės mažinti nerekomenduojama, tačiau remiantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais kas savaitę reikia apsvarstyti, ar nereikia atidėti arba nutraukti gydymo TMZ. TMZ vartojimą galima tęsti visas 42 derinio fazės dienas (net iki 49 dienų), jei išlaikomi visi iš toliau išvardytų kriterijų:

-absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 1,5 × 109/l,

-trombocitų skaičius ≥ 100 × 109/l,

-bendrųjų toksiškumo kriterijų (BTK) nehematologinis toksiškumas ≤ 1 laipsnio (išskyrus alopeciją,

pykinimą ir vėmimą).

Gydymo metu kas savaitę reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą. Derinio fazės metu gydymą TMZ reikia laikinai pertraukti arba iš viso nutraukti, vadovaujantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais, pateiktais 1 lentelėje.

1 lentelė. TMZ dozavimo laikinas pertraukimas arba visiškas nutraukimas, kai skiriamas radioterapijos ir TMZ derinys

Toksiškumas

TMZ pertraukimasa

TMZ nutraukimas

Absoliutus neutrofilų skaičius

0,5 ir < 1,5 × 109/l

< 0,5 × 109/l

Trombocitų skaičius

10 ir < 100 × 109/l

< 10 × 109/l

BTK nehematologinis toksiškumas

2 laipsnio BTK

3 ar 4 laipsnio BTK

(išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:Gydymą deriniu su TMZ galima tęsti, jei išlaikomi visi toliau išvardyti kriterijai: absoliutus neutrofilų skaičius 1,5 × 109/l; trombocitų skaičius 100 × 109/l; BTK nehematologinis toksiškumas 1 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą).

Monoterapijos fazė

Praėjus keturioms savaitėms nuo gydymo TMZ ir RT deriniu fazės pabaigos, taikoma iki 6 TMZ monoterapijos ciklų. Dozavimas I ciklo (monoterapijos) metu yra 150 mg/m² kartą per parą 5 dienas, paskui 23 dienas negydoma. Pradėjus II ciklą, dozė yra padidinama iki 200 mg/m², jeigu I ciklo metu BTK nehematologinis toksiškumas yra ≤ 2 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą ir vėmimą), absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) yra ≥ 1,5 × 109/l ir trombocitų skaičius yra ≥ 100 × 109/l. Jei II ciklo metu dozė nėra padidinama, kitų ciklų metu jos nereikia didinti. Padidinus dozę, ji išlieka 200 mg/m² per parą pirmąsias 5 kiekvieno paskesnio ciklo dienas, išskyrus atvejus, kai pasireiškia toksiškumas. Dozę mažinti ir nutraukti per monoterapijos fazę reikia vadovaujantis 2 ir 3 lentelėmis.

Gydymo metu išsamų kraujo tyrimą reikia atlikti 22 dieną (praėjus 21 dienai po pirmosios TMZ dozės). Dozę reikia mažinti ar nutraukti vartojimą vadovaujantis 3 lentele.

2 lentelė. TMZ dozės lygmenys taikant monoterapiją

Dozės lygmuo

TMZ dozė (mg/m2/parą)

Pastabos

 

–1

Mažinimas dėl buvusio toksiškumo

Dozė I ciklo metu

 

Dozė II-VI ciklų metu, jei nėra toksiškumo

 

 

 

3 lentelė. TMZ dozės mažinimas ar vartojimo nutraukimas monoterapijos metu

Toksiškumas

 

Sumažinti TMZ per 1 dozės

Nutraukti TMZ

 

 

lygmenįa

vartojimą

Absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,0 × 109/l

Žr. b pastabą

Trombocitų skaičius

< 50 × 109/l

Žr. b pastabą

BTK nehematologinis toksiškumas (išskyrus

3 laipsnio BTK

4 laipsnio BTKb

alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:TMZ dozės nurodytos 2 lentelėje.

b:TMZ reikia nutraukti, jei:

-1 lygmens dozavimas (100 mg/m2) ir toliau susijęs su nepriimtinu toksiškumu,

toks pat 3 laipsnio nehematologinis toksiškumas (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą) pasikartoja po dozės sumažinimo.

Suaugę pacientai ir vaikai nuo 3 metų, sergantys atsinaujinusia ar progresuojančia piktybine glioma

Gydymo ciklas yra 28 dienos. Pacientams, kuriems iki tol nebuvo taikytas chemoterapinis gydymas, pirmas 5 dienas vieną kartą per parą skiriama gerti 200 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė, po to daroma

23 dienų pertrauka (viso gydymo ciklo trukmė – 28 paros). Pacientams, prieš tai gydytiems chemoterapiniu preparatu, pirmojo gydymo ciklo paros dozė yra 150 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą, ji antrojo ciklo metu didinama iki 200 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą 5 paras, jei nėra hematologinio toksiškumo (žr. 4.4 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija

3 metų ir vyresniems vaikams TMZ galima skirti tik esant atsinaujinusiai ar progresuojančiai piktybinei gliomai. Vartojimo patirtis šiems vaikams labai ribota (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). TMZ saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų arba inkstų funkcija

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra normali, bei tų, kurių ji yra lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, TMZ farmakokinetika yra panaši. Nėra duomenų apie TMZ skyrimą esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui (Child C klasė) arba inkstų funkcijos sutrikimui. Remiantis TMZ farmakokinetinėmis savybėmis, nemanoma, kad esant sunkiam kepenų ar bet kokio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimui gali reikėti mažinti dozę. Visgi, tokiems pacientams TMZ reikia skirti atsargiai.

Senyvi pacientai

Remiantis 19–78 metų amžiaus pacientų populiacijos farmakokinetikos tyrimais, TMZ klirensas su amžiumi nekinta. Tačiau atrodo, kad senyviems pacientams (> 70 metų) yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Temodal kietosios kapsulės turi būti vartojamos nevalgius.

Kapsules reikia nuryti nekramčius ir neatidarius, užgeriant stikline vandens.

Jeigu išgėrus vaistinio preparato yra vemiama, tą pačią dieną antros dozės skirti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas dakarbazinui (DTIC).

Stiprus kaulų čiulpų slopinimas (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oportunistinės infekcijos ir infekcinių ligų atsinaujinimas

Gydant TMZ yra stebėtas oportunistinių infekcijų (tokių kaip Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija) pasireiškimas ir infekcijų (tokių kaip HBV ar CMV) atsinaujinimas (žr. 4.8 skyrių).

Pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, tarp pacientų, gydomų TMZ ir spindulinės terapijos deriniu, buvo nustatyta pūslelinės (herpes) virusų sukelto meningoencefalito atvejų (įskaitant atvejus pasibaigusius mirtimi), įskaitant atvejus, kai kartu buvo skiriami steroidai.

Pneumocystis jirovecii sukeliama pneumonija

Bandomosios studijos metu buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems TMZ ir RT deriniu 42 dienų režimu, ypač gresia Pneumocystis jirovecii pneumonija (PCP). Taigi, visiems pacientams, gaunantiems TMZ ir RT derinį 42 dienų režimu (daugiausiai 49 dienas), būtina PCP profilaktika nepaisant limfocitų skaičiaus. Jei išsivysto leukopenija, jiems būtina tęsti profilaktiką iki limfopenija sumažės ir bus 1 lygio.

PCP gali atsirasti dažniau, jei TMZ gydoma ilgesnį laiką. Tačiau visus pacientus, kurie gydomi TMZ, ypač tuos, kurie vartoja steroidų, būtina atidžiai stebėti dėl galimos PCP, nepaisant taikomo režimo. TMZ vartojusiems pacientams yra pastebėta mirtį nulėmusio kvėpavimo nepakankamumo atvejų, ypač jeigu jis buvo vartojamas kartu su deksametazonu ar kitais steroidais.

HBV

Yra pastebėta hepatito dėl hepatito B viruso (HBV) infekcijos atsinaujinimo atvejų, kurie kai kada baigėsi mirtimi. Prieš pradedant gydyti pacientus, kurių hepatito B serologinių tyrimų rodmenys yra teigiami (įskaitant sergančiuosius aktyvia liga), reikia pasitarti su kepenų ligų specialistais. Gydymo metu pacientai turi būti atitinkamai stebimi ir gydomi.

Toksinis poveikis kepenims

TMZ gydytiems pacientams yra pastebėta kepenų pažaidos atvejų, įskaitant mirtiną kepenų veiklos nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų veiklos tyrimus. Nustatęs nukrypimus nuo normos, prieš paskirdamas gydymą temozolomidu gydytojas turi įvertinti rizikos ir naudos santykį, įskaitant mirtino kepenų veiklos nepakankamumo galimybę. 42 dienų trukmės gydymo ciklu gydomų pacientų kepenų veiklos tyrimus reikia pakartotinai atlikti kiekvieno gydymo ciklo viduryje. Visų pacientų kepenų veiklą reikia tikrinti po kiekvieno gydymo ciklo. Pacientams, kurių kepenų veiklos rodmenys nuo normos yra nukrypę reikšmingai, gydytojas turi įvertinti gydymo tęsimo rizikos ir naudos santykį. Toksinis poveikis kepenims gali pasireikšti po paskutiniosios temozolomido dozės praėjus keletui savaičių arba dar vėliau.

Piktybinės ligos

Pastebėta labai retų mielodisplazinio sindromo ir antrinių navikų, įskaitant mieloidinę leukemiją, atsiradimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėmimą slopinantis gydymas

Pykinimas ir vėmimas yra labai dažnai susiję su TMZ.

Vėmimą slopinantį gydymą galima skirti prieš TMZ vartojimą arba po jo.

Suaugę pacientai, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Vėmimo slopinimo profilaktika rekomenduojama prieš pradinę derinio fazės dozę ir griežiai rekomenduojama monoterapijos metu.

Pacientai, kuriems yra atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Pacientams, kuriems pasireiškė sunkus (3 ar 4 laipsnio) vėmimas per ankstesnius gydymo ciklus, gali reikėti skirti vėmimą slopinantį gydymą.

Laboratoriniai rodikliai

TMZ gydomiems pacientams gali pasireikšti kaulų čiulpų slopinimas, įskaitant užsitęsusią pancitopeniją, galinčią pasibaigti aplazine anemija, kuri kai kuriais atvejais nulėmė mirtį. Įvertinimas pasunkėja kartu skiriant su aplazine anemija susijusius vaistinius preparatus, įskaitant karbamazepiną, fenitoiną ar sulfametoksazolą/trimetoprimą. Prieš skiriant vaistinį preparatą, laboratoriniai duomenys turi būti tokie:

ANK 1,5 109/l, o trombocitų kiekis 100 109/l. 22-ąją gydymo ciklo parą (praėjus 21 parai po pirmosios dozės) arba per 48 valandas nuo minėtos paros reikia atlikti visų kraujo ląstelių kiekio tyrimą, vėliau jį reikia kartoti kartą per savaitę, kol absoliutus neutrofilų skaičius bus > 1,5 109/l, o trombocitų skaičius > 100 109/l. Jeigu per bet kurį gydymo ciklą absoliutus neutrofilų kiekis sumažėja < 1,0 109/l, o trombocitų kiekis tampa < 50 109/l, kitam gydymo ciklui reikia skirti viena pakopa mažesnę vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių). Vaisto dozės pakopos yra 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 kūno paviršiaus. Mažiausia rekomenduojama dozė yra 100 mg/m2 kūno paviršiaus.

Vaikų populiacija

TMZ vartojimo mažesniems negu 3 metų vaikams klinikinės patirties nėra. Vyresniems vaikams ir paaugliams ji labai nedidelė (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Senyvi (> 70 metų) pacientai

Senyviems pacientams yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika, lyginant su jaunesniais žmonėmis. Todėl senyviems pacientams TMZ reikia skirti ypač atsargiai.

Pacientai vyrai

TMZ gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės vaistinio preparato dozėsavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą (žr. 4.6 skyrių).

Laktozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atliekant atskirą I fazės studiją, kurioje TMZ buvo vartojamas kartu su ranitidinu, temozolomido rezorbcijos apimtis ir aktyvaus jo metabolito monometiltriazenoimidazolo karboksamido (MTIK) ekspozicija organizme nepakito.

Jeigu TMZ yra vartojamas kartu su maistu, Cmax sumažėja 33 %, o plotas po koncentracijos kreive (AUC)

– 9 %.

Kadangi šis Cmax pokytis gali būti kliniškai reikšmingas, Temodal reikia vartoti nevalgius.

Remiantis farmakokinetikos tyrimo populiacijoje duomenimis atliekant II fazės tyrimus, kartu vartojant deksametazoną, prochlorperaziną, fenitoiną, karbamazepiną, ondansetroną, H2 receptorių antagonistus ar fenobarbitalį, TMZ klirensas nesikeičia. Preparatą vartojant kartu su valproine rūgštimi, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai sumažėjo TMZ klirensas.

TMZ poveikio kitų vaistų metabolizmui ar išskyrimui tyrimų nebuvo atlikta. Kadangi šis vaistas nėra metabolizuojamas kepenyse ir labai mažai jungiasi su kraujo plazmos baltymais, nemanoma, kad jis galėtų daryti įtaką kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

Vartojant TMZ kartu su kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistais, padidėja kaulų čiulpų slopinimo tikimybė.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie temozolomido vartojimą nėštumo metu nėra. Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkėms ir triušiams 150 mg/m2, kūno paviršiaus TMZ dozė sukėlė teratogeninį ir (arba) toksinį poveikį vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Temodal nėščioms moterims skirti negalima. Jeigu nėštumo metu juo gydyti būtina, pacientei reikia paaiškinti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nėra žinoma, ar TMZ patenka į motinos pieną, todėl gydymo Temodal metu kūdikio žindymą reikia nutraukti.

Vaisingos moterys

Vaisingoms moterims reikia patarti vartoti veiksmingas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti gydymo TMZ laikotarpiu.

Vyrų vaisingumas

TMZ gali sukelti genotoksinį poveikį. Todėl juo gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės dozės pavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą galimybės, nes gydomi TMZ vyrai gali tapti nevaisingi visam laikui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

TMZ gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai, nes gali sukelti nuovargį ir mieguistumą (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų patirtis

Tiek gydant naujai diagnozuotą daugiaformę glioblastomą TMZ kartu su RT ar vien juo po RT, tiek vien juo gydant atsinaujinančią ar progresuojančią gliomą, labai dažnos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, t. y. pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, anoreksija, galvos skausmas ir nuovargis. Sergančiuosius naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma gydant vien TMZ, labai dažnai atsirado traukulių. Pacientams, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma gydoma TMZ kartu su RT arba monoterapija, – labai dažnai, o tiems, kuriems gydoma atsinaujinanti piktybinė glioma, – dažnai atsirado bėrimas. Abiejų indikacijų atveju dauguma nepageidaujamų kraujo reakcijų buvo dažnos arba labai dažnos (duomenys pateikiami 4 ir 5 lentelėse); 3 ir 4 laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčių dažnis nurodomas žemiau po kiekviena lentele.

Lentelėse nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

4 lentelėje pateikti derinio ir monoterapijos fazių metu atsiradę nepageidaujami reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma.

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Infekcija, paprastoji pūslelinė, žaizdos

Infekcija, burnos kandidamikozė

 

infekcija, faringitas, burnos

 

 

kandidamikozė

 

Nedažni

 

Paprastoji pūslelinė, juostinė

 

 

pūslelinė, į gripą panašūs simptomai

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Neutropenija, trombocitopenija,

Febrilinė neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

leukopenija

Nedažni

Febrilinė neutropenija, anemija

Limfopenija, petechijos

Endokrininiai sutrikimai

 

Nedažni

Simptomai ir požymiai, panašūs į

Simptomai ir požymiai, panašūs į

 

Kušingo sindromą

Kušingo sindromą

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Anoreksija

Dažni

Hiperglikemija, sumažėjęs kūno svoris

Sumažėjęs kūno svoris

Nedažni

Hipokalemija, padidėjęs šarminės

Hiperglikemija, padidėjęs kūno

 

fosfatazės kiekis, padidėjęs kūno svoris

svoris

Psichikos sutrikimai

 

 

Dažni

Nerimas, emocijų labilumas, nemiga

Nerimas, depresija, emocijų

 

 

labilumas, nemiga

Nedažni

Ažitacija, apatija, elgesio sutrikimas,

Haliucinacijos, amnezija

 

depresija, haliucinacijos

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Traukuliai, galvos skausmas

Dažni

Traukuliai, prislopusi sąmonė,

Hemiparezė, afazija, sutrikusi

 

mieguistumas, afazija, sutrikusi

pusiausvyra, mieguistumas,

 

pusiausvyra, galvos svaigimas,

sumišimas, galvos svaigimas,

 

sumišimas, atminties sutrikimas,

atminties sutrikimas, dėmesio

 

dėmesio sukaupimo sutrikimas,

sukaupimo sutrikimas, disfazija,

 

neuropatija, parestezija, kalbos

neurologinis sutrikimas (angl.

 

sutrikimas, tremoras

NOS), neuropatija, periferinė

 

 

neuropatija, parestezija, kalbos

 

 

sutrikimas, tremoras

Nedažni

Epilepsinė būklė, ekstrapiramidinis

Hemiplegija, ataksija, nenormali

 

sutrikimas, hemiparezė, ataksija,

koordinacija, nenormali eisena,

 

pažinimo funkcijos sutrikimas,

hiperestezija, jutimų sutrikimas

 

disfazija, nenormali eisena,

 

 

hiperestezija, hipestezija, neurologinis

 

 

sutrikimas (angl. NOS), periferinė

 

 

neuropatija

 

Akių sutrikimai

 

 

Dažni

Neryškus matymas

Akipločio defektas, neryškus

 

 

matymas, diplopija

Nedažni

Hemianopsija, sumažėjęs regėjimo

Sumažėjęs regėjimo aštrumas, akies

 

aštrumas, regėjimo sutrikimas,

skausmas, akių sausmė

 

akipločio defektas, akies skausmas

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Klausos sutrikimas

Klausos sutrikimas, spengimas

 

 

ausyse

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Vidurinės ausies uždegimas, spengimas

Apkurtimas, galvos svaigimas,

 

ausyse, sustiprėjusi klausa, ausies

ausies skausmas

 

skausmas

 

Širdies sutrikimai

 

 

Nedažni

Palpitacija

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hemoragija, edema, kojų edema

Hemoragija, giliųjų venų trombozė,

 

 

kojų edema

Nedažni

Smegenų hemoragija, hipertenzija

Plaučių embolija, edema, periferinė

 

 

edema

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Dusulys, kosulys

Dusulys, kosulys

Nedažni

Pneumonija, viršutinių kvėpavimo takų

Pneumonija, sinusitas, viršutinių

 

infekcija, nosies užgulimas

kvėpavimo takų infekcija,

 

 

bronchitas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

 

vėmimas

vėmimas

Dažni

Stomatitas, viduriavimas, pilvo

Stomatitas, viduriavimas,

 

skausmas, dispepsija, rijimo sutrikimas

dispepsija, rijimo sutrikimas, burnos

 

 

džiūvimas

Nedažni

 

Pilvo pūtimas, išmatų nelaikymas,

 

 

virškinimo trakto sutrikimas (angl.

 

 

NOS), gastroenteritas, hemorojus

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Labai dažni

Bėrimas, alopecija

Bėrimas, alopecija

Dažni

Dermatitas, odos sausmė, eritema,

Odos sausmė, niežulys

 

niežulys

 

Nedažni

Odos lupimasis, padidėjusio jautrumo

Eritema, nenormali pigmentacija,

 

šviesai reakcija, nenormali pigmentacija

sustiprėjęs prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Dažni

Raumenų silpnumas, artralgija

Raumenų silpnumas, artralgija,

 

 

raumenų ir kaulų skausmas,

 

 

mialgija

Nedažni

Miopatija, nugaros skausmas, raumenų

Miopatija, nugaros skausmas

 

ir kaulų skausmas, mialgija

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Dažni

Dažnas šlapinimasis, šlapimo

Šlapimo nelaikymas

 

nelaikymas

 

Nedažni

 

Dizurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Impotencija

Kraujavimas iš makšties,

 

 

menoragija, amenorėja, vaginitas,

 

 

krūties skausmas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

Labai dažni

Nuovargis

Nuovargis

Dažni

Alerginė reakcija, karščiavimas,

Alerginė reakcija, karščiavimas,

 

radiacijos sukelta pažaida, veido edema,

radiacijos sukelta pažaida,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Astenija, paraudimas, karščio pylimas,

Astenija, veido edema, skausmas,

 

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

 

liežuvio spalvos pokytis, parosmija,

danties sutrikimas

 

troškulys

 

Tyrimai

 

 

Dažni

ALT kiekio padidėjimas

ALT kiekio padidėjimas

Nedažni

Kepenų fermentų kiekio padidėjimas,

 

 

gama GT kiekio padidėjimas, AST

 

 

kiekio padidėjimas

 

*Pacientas, randomizacijos metu patekęs į gydomų vien RT grupę, gavo Temodal ir radioterapiją.

Laboratorinių tyrimų rezultatai

Pasitaikė mielosupresija (neutropenija ir trombocitopenija). Žinoma, kad ji yra dozę ribojantis daugelio citotoksinių medžiagų, įskaitant TMZ, toksinis poveikis. Susumavus derinio fazės ir monoterapijos fazės metu atsiradusius normos neatitinkančius laboratorinių tyrimų rezultatus ir nepageidaujamus reiškinius, 3 ar 4 laipsnio neutrofilų pokyčiai, įskaitant neutropenijos atvejus, buvo pastebėti 8 % pacientų. 3 ar 4 laipsnio trombocitų pokyčiai, įskaitant trombocitopenijos atvejus, buvo pastebėti 14 % TMZ gaunančių pacientų.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pasireiškęs su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai, ypač pykinimas (43 %) ir vėmimas (36 %). Šios reakcijos dažniausiai buvo 1 arba 2 laipsnio (0–5 vėmimo epizodai per 24 valandas) ir sumažėdavo savaime arba būdavo lengvai nuslopinamos vėmimą slopinančiais vaistais. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė 4 % pacientų.

5 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusios ar progresuojančios piktybinės gliomos klinikinių tyrimų metu ir Temodal gydant po to, kai jis pateko į rinką.

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Infekcijos ir infestacijos

Reti

Sąlygiškai patogeninių mikroorganizmų infekcija, įskaitant

 

Pneumocystis jirovecii pneumoniją (angl. PCP)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Neutropenija arba limfopenija (3–4 laipsnio),

 

trombocitopenija (3–4 laipsnio)

Nedažni

Pancitopenija, anemija (3–4 laipsnio), leukopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Kūno svorio sumažėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, parestezija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas

Dažni

Viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Dažni

Bėrimas, niežulys, alopecija

Labai reti

Daugiaformė eritema, eritrodermija, dilgėlinė, egzantema

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Nuovargis

Dažni

Karščiavimas, astenija, sustingimas, bendrasis negalavimas,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

Labai reti

Alerginės reakcijos, tarp jų ir anafilaksija bei

 

angioneurozinė edema

Laboratorinių tyrimų rezultatai

3–4 laipsnio trombocitopenija ir neutropenija atitinkamai pasireiškė 19 % ir 17 % pacientų, kuriems buvo gydoma piktybinė glioma. 8 % tokių atvejų ligonį reikėjo hospitalizuoti, 4 % – nutraukti gydymą TMZ. Kaulų čiulpų slopinimas buvo iš anksto žinomas reiškinys (dažniausiai jis pasireiškė per pirmuosius kelis gydymo ciklus, buvo ryškiausias tarp 21 dienos ir 28 dienos), išnyko greitai, dažniausiai per 1–2 savaites. Kumuliacinio kaulų čiulpų slopinimo nepastebėta. Trombocitopenijos atsiradimas gali padidinti kraujavimo tikimybę, o esant neutropenijai ar leukopenijai gali padidėti infekcijos rizika.

Lytis

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių žmonių farmakokinetikos analizei buvo panaudoti 101 moters ir 169 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias neutrofilų kiekis, bei 110 moterų ir 174 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias trombocitų kiekis, duomenys. Nustatyta, kad pirmojo gydymo ciklo metu

4 laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) dažniau atsiranda moterims nei vyrams, atitinkamai 12 % ir 5 %, o trombocitopenija (< 20 x 109/l) – atitinkamai 9 % ir 3 %. Iš 400 pacientų, sergančių atsinaujinančia glioma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 8 % moterų ir 4 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 8 % moterų ir 3 % vyrų. Tiriant 288 pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 3 % moterų ir 0 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 1 % moterų ir 0 % vyrų.

Vaikų populiacija

Geriamasis TMZ buvo tirtas su vaikais (nuo 3 iki 18 metų), sirgusiais atsinaujinusia smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma, skiriant kasdien (5 dienas kas 28 paros). Nors ir duomenų yra nedaug, tikėtina, kad vaikai toleruos vaistus taip pat, kaip ir suaugusieji. TMZ saugumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirtas.

Patirtis vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką

Gydant vaistiniu preparatu po to, kai jis pateko į rinką, yra nustatytos dar ir šios sunkios nepageidaujamos reakcijos.

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Infekcijos ir infestacijos*

Nedažni

citomegaloviruso infekcija, infekcijos, tokios kaip

 

citomegaloviruso ar hepatito B viruso, atsinaujinimas,

 

pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

pailgėjusi pancitopenija, aplastinė anemija

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

 

 

Labai reti

mielodisplazinis sindromas (MDS), antriniai piktybiniai

 

navikai, įskaitant mieloidinę leukemiją

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Endokrininiai sutrikimai*

Nedažni

necukrinis diabetas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai reti

intersticinis pneumonitas ar pneumonitas, plaučių

 

fibrozė, kvėpavimo nepakankamumas

Kepenų ir tulžies latakų sutrikimai

 

 

 

Dažni

kepenų fermentų kiekio padidėjimas

 

 

Nedažni

hiperbilirubinemija, cholestazė, hepatitas,

 

kepenų pažaida, kepenų veiklos nepakankamumas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Labai reti

toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas

įskaitant mirtį nulėmusius atvejus

 

* dažnis apibūdinamas klinikinių tyrimų duomenimis.

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Kliniškai įvertintos 500, 750, 1 000 ir 1 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės (bendra dozė per 5 parų ciklą). Dozes ribojantis toksiškumas buvo hematologinis, jis pasireiškė nuo įvairių dozių, bet labiau tikėtina, kad jis bus sunkesnis vartojant didesnes dozes. Vienas pacientas pavartojo per didelę

10 000 mg dozę (bendra dozė per 5 dienų ciklą) ir nepageidaujamos reakcijos buvo pancitopenija, karščiavimas, daugelio organų pažeidimas ir mirtis. Buvo pranešimų apie pacientus, kurie vartojo rekomenduojamas dozes daugiau nei 5 gydymo dienas (iki 64 dienų), jiems nepageidaujami reiškiniai buvo kaulų čiulpų supresija su infekcija ar be jos, kai kuriais atvejais sunki ir užsitęsusi, sukelianti mirtį. Perdozavimo atveju būtinas hematologinis įvertinimas. Jei reikia, taikyti palaikomąsias priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti alkilinantieji vaistai, ATC kodas – L01A X03.

Veikimo mechanizmas

Temozolomidas yra triazenas, kuris fiziologinėje pH aplinkoje dėl cheminio pokyčio greitai virsta veikliuoju junginiu monometiltriazenoimidazolo karboksamidu (MTIK). Citotoksinis MTIK poveikis, manoma, pirmiausiai pasireiškia dėl guanino alkilinimo O6 padėtyje bei papildomo alkilinimo N7 padėtyje. Manoma, kad citotoksinis pažeidimas atsiranda dėl netipiško metilo darinio atkūrimo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Iš viso 573 pacientams atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta arba TMZ ir RT derinys (n = 287), arba vien RT (n = 286). TMZ ir RT grupės pacientai gavo TMZ (75 mg/m2) kartą per parą kartu su RT, pradedant pirmąja RT diena iki paskutinės RT dienos, 42 dienas (daugiausiai 49 dienas). Po to buvo skiriamas monoterapinis gydymas TMZ (150 – 200 mg/m2) 1–5-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną iki

6 ciklų, gydymą pradedant praėjus 4 savaitėms po RT. Kontrolinės grupės pacientai gavo vien tik RT. Gydant RT ir TMZ deriniu, buvo reikalinga Pneumocystis jirovecii pneumonijos (PCP) profilaktika.

Tolesnio stebėjimo laikotarpiu TMZ kaip gelbstimasis vaistas buvo paskirtas 161 iš 282 (57 %) RT grupės pacientų ir 62 iš 277 (22 %) TMZ ir RT grupės pacientų.

Bendrojo išgyvenimo šanso santykis (ŠS) buvo 1,59 (ŠS 95 % PI = 1,33 – 1,91) TMZ grupės naudai su logaritminiu p < 0,0001. Apskaičiuotoji 2 ir daugiau metų išgyvenimo tikimybė yra didesnė

(26 % prieš 10 %) RT ir TMZ grupėje. Pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma, paskyrus TMZ kartu su RT ir tęsiant gydymą vien TMZ, statistiškai reikšmingai pagerėjo bendrasis išgyvenimas, lyginant su gydymu viena RT (1 paveikslas).

1 paveikslas. Kaplan-Meier bendrojo išgyvenimo kreivės (ketintų gydyti pacientų grupė)

Tyrimo metu gauti rezultatai nebuvo pastovūs blogos būklės pacientų grupėje (WHO PS = 2, n = 70) – jų bendrasis išgyvenimas ir laikas iki progresavimo buvo panašūs abiejose grupėse. Tačiau šioje pacientų grupėje jokios nepriimtinos rizikos neišryškėjo.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinio veiksmingumo duomenys pacientams, sergantiems daugiaforme glioblastoma (būklė pagal Karnofsky [BPK] 70), progresuojančia ar recidyvuojančia po chirurginio ar RT gydymo, buvo nustatyti dviejų klinikinių tyrimų, kurių metu TMZ buvo vartota per burną, metu. Vienas jų buvo nelyginamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 138 pacientai (29 % prieš tai buvo gydomi chemoterapija), o kitas – atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimas, kurio metu buvo lyginamas gydymas TMZ ir prokarbazinu ir kuriame dalyvavo 225 pacientai (67 % prieš tai gydytų nitrozokarbamidu pagrįsta chemoterapija). Abiejų tyrimų pirminis tikslas buvo išgyvenimo be progresavimo (IBP) nustatymas, paremtas BMR tyrimu arba neurologiniu pablogėjimu. Nelyginamajame tyrime 6 mėnesių trukmės laikotarpį ligai neprogresuojant išgyveno 19 % pacientų, vidutinis IBP laikotarpis buvo 2,1 mėnesio, o vidutinis bendrasis išgyvenimas – 5,4 mėnesio. Objektyvus atsakas į gydymą, BMR duomenimis, buvo nustatytas 8 % atvejų.

Atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimo duomenimis, po 6 mėnesių IBP žymiai didesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (atitinkamai 21 % ir 8 %, chi kvadrato būdu apskaičiuotas p = 0,008), IBP laiko mediana buvo atitinkamai 2,89 ir 1,88 mėnesio (logaritminės sekos p = 0,0063). Išgyvenimo laiko mediana buvo 7,34 mėnesio gydant TMZ ir 5,66 mėnesio gydant prokarbazinu (logaritminės sekos p = 0,33). Po 6 mėnesių išgyvenamumas buvo žymiai didesnis gydytų TMZ grupėje (60 %),

lyginant su prokarbazino grupe (44 %) (chi kvadrato p = 0,019). Teigiamas poveikis nustatytas tiems prieš tai chemoterapija gydytiems pacientams, kurių BPK buvo ≥ 80.

Laiko iki neurologinės būklės pablogėjimo duomenys parodė geresnį TMZ poveikį, lyginant su prokarbazinu, tokie pat rezultatai buvo ir vertinant būklės pablogėjimą (BPK sumažėjimas < 70 arba mažiausiai 30 punktų). Vidutinis laikas iki progresavimo pagal šiuos kriterijus buvo nuo 0,7 iki

2,1 mėnesio ilgesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (logaritminės sekos p 0,01 iki 0,03).

Atsinaujinusi anaplazinė astrocitoma

Daugiacentriu prospektyviu II fazės tyrimu buvo tirtas geriamojo TMZ saugumas ir efektyvumas gydant sergančius anaplazine astrocitoma pirmojo recidyvo metu. 46 % atvejų buvo pastebėtas 6 mėnesių išgyvenimas be ligos progresavimo. Vidutinis IBP laikotarpis buvo 5,4 mėnesio, bendrasis išgyvenimas – 14,6 mėnesio. Gydomasis poveikis, centrinio vertintojo apskaičiavimu, pasireiškė 35 % (13 – visiškas atsakas ir 43 – dalinis atsakas) ketintų gydyti (KG) grupės asmenų (n=162). 43 pacientams liga stabilizavosi. 6 mėnesius be komplikacijų išgyveno 44 % KG grupės asmenų; vidutinis laikotarpis be komplikacijų buvo 4,6 mėnesio, pagal trukmę jis buvo panašus į išgyvenimą be progresavimo. Tinkamoje histologiniams tyrimams atlikti populiacijoje efektyvumo rezultatai buvo panašūs. Objektyviai rentgenologiškai įvertinamas atsakas į gydymą ar išliekanti būklė, kai liga neprogresuoja, buvo stipriai susiję su nepakitusia ar pagerėjusia gyvenimo kokybe.

Vaikų populiacija

Per burną vartojamo TMZ poveikis buvo tiriamas vaikams (3–18 metų), sergantiems atsinaujinusia galvos smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma. Vaistinio preparato buvo skirta vartoti kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 paras. Vaikai TMZ toleravo panašiai kaip ir suaugę žmonės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fiziologinėje pH aplinkoje vyksta savaiminė TMZ hidrolizė daugiausia į aktyvų 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-karboksamidą (MTIK). MTIK savaime hidrolizuojamas į 5-amino-imidazol-4- karboksamidą (AIK) (žinomą tarpinį junginį purinų ir nukleorūgščių biozintezėje) ir metilhidraziną, kuris, kaip manoma, yra veiksmingas alkilinantis junginys. Manoma, kad MTIK citotoksiškumą daugiausiai lemia DNR alkilinimas, ypač guanino O6 ir N7 padėtyse. Lyginant su TMZ (temozolomido) AUC, MTIK ir AIK kiekiai yra atitinkamai ~2,4 % ir 23 %. In vivo MTIK t1/2 yra panašus į TMZ ir siekia 1,8 val.

Absorbcija

Suaugusio žmogaus organizme išgertas TMZ absorbuojamas greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda praėjus ne mažiau kaip 20 minučių po vaistinio preparato vartojimo (vidutiniškai po 0,5–1,5 val.). Išgėrus 14C žymėto TMZ, vidutinis jo pasišalinimas su išmatomis per 7 dienas po vartojimo buvo 0,8 %, tai rodo visišką absorbciją.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų TMZ prisijungia mažai (10–20 %), todėl jo sąveika su medžiagomis, kurių didelė dalis prisijungia prie baltymų, nėra tikėtina.

PET tyrimai su žmonėmis ir ikiklinikiniai vaisto tyrimo duomenys rodo, kad TMZ greitai pereina kraujo ir smegenų barjerą ir randamas smegenų skystyje (SS). Patekimas į SS buvo nustatytas vienam pacientui; TMZ kiekis, remiantis AUC duomenimis, sudarė maždaug 30 % nuo kiekio plazmoje; tai atitinka gyvūnų tyrimų duomenis.

Eliminacija

Pusinės eliminacijos iš plazmos periodas (t1/2) trunka vidutiniškai 1,8 valandos. Pagrindinis 14C eliminacijos būdas yra išsiskyrimas pro inkstus. Maždaug 5–10 % išgertos dozės išsiskiria su šlapimu per

24 valandas nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, likusi dalis pašalinama temozolomido rūgšties, 5- aminoimidazol-4-karboksamido (AIK) arba nenustatytų polinių metabolitų pavidalu.

Koncentracijos plazmoje didėjimas priklauso nuo dozės. Plazmos klirensas, pasiskirstymo tūris bei pusinės eliminacijos periodas nuo dozės nepriklauso.

Specialių grupių pacientai

Analizuojant TMZ farmakokinetikos populiacijoje duomenis, nustatyta, kad jo klirensas plazmoje nepriklauso nuo amžiaus, inkstų funkcijos ar tabako vartojimo. Atskiru farmakokinetikos tyrimu nustatyta, kad farmakokinetika plazmoje esant lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimui buvo tokia pati kaip ir esant normaliai kepenų funkcijai.

Vaikams AUC buvo didesnis nei suaugusiesiems, tačiau maksimali toleruojama dozė (MTD) tiek suaugusiesiems, tiek vaikams buvo 1 000 mg/m2 gydymo ciklui.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir šunimis buvo atlikti vienkartinio ciklo (5 dienas vaisto duodama, po to daroma 23 dienų pertrauka), 3 ir 6 ciklų toksinio poveikio tyrimai. Toksinis poveikis pasireiškė daugiausia kaulų čiulpams, limforetikulinei sistemai, sėklidėms, virškinimo traktui, o duodant didesnes dozes, kurios buvo mirtinos 60–100 % tirtų žiurkių ir šunų, įvyko tinklainės degeneracija. Dauguma toksinio poveikio reiškinių buvo praeinantys, išskyrus nepageidaujamą poveikį patinų lytinei sistemai ir tinklainės degeneraciją. Kadangi tinklainės degeneraciją sukeliančios dozės buvo mirtinos ir jokio panašaus poveikio nepastebėta atliekant klinikinius tyrimus, nutarta, kad tai klinikinės svarbos neturi.

TMZ yra alkilinantis preparatas, turintis embriotoksinį, teratogeninį ir genotoksinį poveikį. Jis toksiškesnis žiurkėms ir šunims nei žmogui; klinikinė dozė maždaug atitinka minimalią mirtiną dozę žiurkėms ir šunims. Nuo dozės priklausantis leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje sumažėjimas yra jautrus toksinio poveikio rodiklis. Atliekant 6 ciklų tyrimą su žiurkėmis, pastebėti įvairūs navikai – krūties karcinoma, odos keratoksantoma ir bazinių ląstelių adenoma, o šunims jokių navikų ar ikinavikinių pokyčių nepastebėta. Žiurkės yra ypač jautrios onkogeniniam TMZ poveikiui – pirmasis navikas išsivysto per tris mėnesius nuo vaisto vartojimo pradžios. Toks latentinis periodas yra labai trumpas net ir alkilinančiam vaistui.

Ames/salmonelių ir žmogaus periferinio kraujo limfocitų (ŽPKL) chromosomų aberacijos testais nustatytas mutageninis poveikis.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Bevandenė laktozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

A tipo karboksimetilkrakmolo natrio druska

Vyno rūgštis

Stearino rūgštis

Kapsulės korpusas Želatina

Titano dioksidas (E 171) Natrio laurilsulfatas Indigokarminas (E 132)

Farmacinis rašalas

Šelakas

Propilenglikolis, Išgrynintas vanduo Amonio hidroksidas Kalio hidroksidas

Juodasis geležies oksidas (E 172).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo buteliuke, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Buteliuką laikyti sandarų.

Paketėliai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

I tipo tamsaus stiklo buteliukai su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu. Viename buteliuke yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas.

Paketėliai

Paketėliai pagaminti iš linijinio mažo tankio polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio ir polietileno tereftalato.

Viename paketėlyje yra viena kietoji kapsulė. Paketėliai tiekiami kartono dėžutėje. Dėžutėje yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių, kurių kiekviena supakuota atskirame paketėlyje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kapsulių negalima atidaryti. Jeigu kapsulė yra pažeista, reikia vengti joje esančių miltelių sąlyčio su oda ar gleivine. Jei Temodal pateko ant odos arba gleivinės, užterštą vietą reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu.

Pacientams reikia patarti kapsules laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje, geriausia – rakinamoje spintelėje. Vaikui netyčia jų nurijus, gali ištikti mirtis.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų..

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1999 m. sausio mėn. 26 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. sausio mėn. 26 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Temodal 180 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 180 mg temozolomido (temozolomidum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 316,3 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Kietosios kapsulės yra baltos matinės spalvos korpusu, oranžinės matinės spalvos dangteliu ir su juodos spalvos rašalo įspaudu. Dangtelyje yra įspausta „Temodal“. Korpuse įspausta „180 mg”, Schering-Plough logotipas ir dvi juostelės.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Temodal skirtas:

-suaugusių pacientų naujai diagnozuotos daugiaformės glioblastomos gydymui, derinant su radioterapija (RT), to to taikant monoterapiją;

-vaikų nuo 3 metų, paauglių ir suaugusių pacientų piktybinės gliomos, pavyzdžiui, daugiaformės glioblastomos ar anaplazinės astrocitomos, kuri po įprastinio gydymo atsinaujina arba progresuoja, gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Temodal gali skirti tik gydytojas, turintis smegenų auglių onkologinio gydymo patirties.

Galima skirti ir vėmimą slopinantį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Suaugusiems pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Temodal gydoma kartu su židinine radioterapija (derinio fazė), o po to taikoma iki 6 temozolomido (TMZ) monoterapijos ciklų (monoterapijos fazė).

Derinio fazė

TMZ skiriamas gerti po 75 mg/m² per parą 42 dienas kartu su židinine radioterapija (60 Gy skiriama trisdešimčia frakcijų). Dozės mažinti nerekomenduojama, tačiau remiantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais kas savaitę reikia apsvarstyti, ar nereikia atidėti arba nutraukti gydymo TMZ. TMZ vartojimą galima tęsti visas 42 derinio fazės dienas (net iki 49 dienų), jei išlaikomi visi iš toliau išvardytų kriterijų:

-absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 1,5 × 109/l,

-trombocitų skaičius ≥ 100 × 109/l,

-bendrųjų toksiškumo kriterijų (BTK) nehematologinis toksiškumas ≤ 1 laipsnio (išskyrus alopeciją,

pykinimą ir vėmimą).

Gydymo metu kas savaitę reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą. Derinio fazės metu gydymą TMZ reikia laikinai pertraukti arba iš viso nutraukti, vadovaujantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais, pateiktais 1 lentelėje.

1 lentelė. TMZ dozavimo laikinas pertraukimas arba visiškas nutraukimas, kai skiriamas radioterapijos ir TMZ derinys

Toksiškumas

TMZ pertraukimasa

TMZ nutraukimas

Absoliutus neutrofilų skaičius

0,5 ir < 1,5 × 109/l

< 0,5 × 109/l

Trombocitų skaičius

10 ir < 100 × 109/l

< 10 × 109/l

BTK nehematologinis toksiškumas

2 laipsnio BTK

3 ar 4 laipsnio BTK

(išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:Gydymą deriniu su TMZ galima tęsti, jei išlaikomi visi toliau išvardyti kriterijai: absoliutus neutrofilų skaičius 1,5 × 109/l; trombocitų skaičius 100 × 109/l; BTK nehematologinis toksiškumas 1 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą).

Monoterapijos fazė

Praėjus keturioms savaitėms nuo gydymo TMZ ir RT deriniu fazės pabaigos, taikoma iki 6 TMZ monoterapijos ciklų. Dozavimas I ciklo (monoterapijos) metu yra 150 mg/m² kartą per parą 5 dienas, paskui 23 dienas negydoma. Pradėjus II ciklą, dozė yra padidinama iki 200 mg/m², jeigu I ciklo metu BTK nehematologinis toksiškumas yra ≤ 2 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą ir vėmimą), absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) yra ≥ 1,5 × 109/l ir trombocitų skaičius yra ≥ 100 × 109/l. Jei II ciklo metu dozė nėra padidinama, kitų ciklų metu jos nereikia didinti. Padidinus dozę, ji išlieka 200 mg/m² per parą pirmąsias 5 kiekvieno paskesnio ciklo dienas, išskyrus atvejus, kai pasireiškia toksiškumas. Dozę mažinti ir nutraukti per monoterapijos fazę reikia vadovaujantis 2 ir 3 lentelėmis.

Gydymo metu išsamų kraujo tyrimą reikia atlikti 22 dieną (praėjus 21 dienai po pirmosios TMZ dozės). Dozę reikia mažinti ar nutraukti vartojimą vadovaujantis 3 lentele.

2 lentelė. TMZ dozės lygmenys taikant monoterapiją

Dozės lygmuo

TMZ dozė (mg/m2/parą)

Pastabos

–1

Mažinimas dėl buvusio toksiškumo

Dozė I ciklo metu

Dozė II-VI ciklų metu, jei nėra toksiškumo

3 lentelė. TMZ dozės mažinimas ar vartojimo nutraukimas monoterapijos metu

Toksiškumas

Sumažinti TMZ per 1 dozės

Nutraukti TMZ

 

lygmenįa

vartojimą

Absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,0 × 109/l

Žr. b pastabą

Trombocitų skaičius

< 50 × 109/l

Žr. b pastabą

BTK nehematologinis toksiškumas (išskyrus

3 laipsnio BTK

4 laipsnio BTKb

alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:TMZ dozės nurodytos 2 lentelėje.

b:TMZ reikia nutraukti, jei:

-1 lygmens dozavimas (100 mg/m2) ir toliau susijęs su nepriimtinu toksiškumu,

toks pat 3 laipsnio nehematologinis toksiškumas (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą) pasikartoja po dozės sumažinimo.

Suaugę pacientai ir vaikai nuo 3 metų, sergantys atsinaujinusia ar progresuojančia piktybine glioma

Gydymo ciklas yra 28 dienos. Pacientams, kuriems iki tol nebuvo taikytas chemoterapinis gydymas, pirmas 5 dienas vieną kartą per parą skiriama gerti 200 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė, po to daroma

23 dienų pertrauka (viso gydymo ciklo trukmė – 28 paros). Pacientams, prieš tai gydytiems chemoterapiniu preparatu, pirmojo gydymo ciklo paros dozė yra 150 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą, ji antrojo ciklo metu didinama iki 200 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą 5 paras, jei nėra hematologinio toksiškumo (žr. 4.4 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija

3 metų ir vyresniems vaikams TMZ galima skirti tik esant atsinaujinusiai ar progresuojančiai piktybinei gliomai. Vartojimo patirtis šiems vaikams labai ribota (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). TMZ saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų arba inkstų funkcija

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra normali, bei tų, kurių ji yra lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, TMZ farmakokinetika yra panaši. Nėra duomenų apie TMZ skyrimą esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui (Child C klasė) arba inkstų funkcijos sutrikimui. Remiantis TMZ farmakokinetinėmis savybėmis, nemanoma, kad esant sunkiam kepenų ar bet kokio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimui gali reikėti mažinti dozę. Visgi, tokiems pacientams TMZ reikia skirti atsargiai.

Senyvi pacientai

Remiantis 19–78 metų amžiaus pacientų populiacijos farmakokinetikos tyrimais, TMZ klirensas su amžiumi nekinta. Tačiau atrodo, kad senyviems pacientams (> 70 metų) yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Temodal kietosios kapsulės turi būti vartojamos nevalgius.

Kapsules reikia nuryti nekramčius ir neatidarius, užgeriant stikline vandens.

Jeigu išgėrus vaistinio preparato yra vemiama, tą pačią dieną antros dozės skirti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas dakarbazinui (DTIC).

Stiprus kaulų čiulpų slopinimas (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oportunistinės infekcijos ir infekcinių ligų atsinaujinimas

Gydant TMZ yra stebėtas oportunistinių infekcijų (tokių kaip Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija) pasireiškimas ir infekcijų (tokių kaip HBV ar CMV) atsinaujinimas (žr. 4.8 skyrių).

Pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, tarp pacientų, gydomų TMZ ir spindulinės terapijos deriniu, buvo nustatyta pūslelinės (herpes) virusų sukelto meningoencefalito atvejų (įskaitant atvejus pasibaigusius mirtimi), įskaitant atvejus, kai kartu buvo skiriami steroidai.

Pneumocystis jirovecii sukeliama pneumonija

Bandomosios studijos metu buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems TMZ ir RT deriniu 42 dienų režimu, ypač gresia Pneumocystis jirovecii pneumonija (PCP). Taigi, visiems pacientams, gaunantiems TMZ ir RT derinį 42 dienų režimu (daugiausiai 49 dienas), būtina PCP profilaktika nepaisant limfocitų skaičiaus. Jei išsivysto leukopenija, jiems būtina tęsti profilaktiką iki limfopenija sumažės ir bus 1 lygio.

PCP gali atsirasti dažniau, jei TMZ gydoma ilgesnį laiką. Tačiau visus pacientus, kurie gydomi TMZ, ypač tuos, kurie vartoja steroidų, būtina atidžiai stebėti dėl galimos PCP, nepaisant taikomo režimo. TMZ vartojusiems pacientams yra pastebėta mirtį nulėmusio kvėpavimo nepakankamumo atvejų, ypač jeigu jis buvo vartojamas kartu su deksametazonu ar kitais steroidais.

HBV

Yra pastebėta hepatito dėl hepatito B viruso (HBV) infekcijos atsinaujinimo atvejų, kurie kai kada baigėsi mirtimi. Prieš pradedant gydyti pacientus, kurių hepatito B serologinių tyrimų rodmenys yra teigiami (įskaitant sergančiuosius aktyvia liga), reikia pasitarti su kepenų ligų specialistais. Gydymo metu pacientai turi būti atitinkamai stebimi ir gydomi.

Toksinis poveikis kepenims

TMZ gydytiems pacientams yra pastebėta kepenų pažaidos atvejų, įskaitant mirtiną kepenų veiklos nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų veiklos tyrimus. Nustatęs nukrypimus nuo normos, prieš paskirdamas gydymą temozolomidu gydytojas turi įvertinti rizikos ir naudos santykį, įskaitant mirtino kepenų veiklos nepakankamumo galimybę. 42 dienų trukmės gydymo ciklu gydomų pacientų kepenų veiklos tyrimus reikia pakartotinai atlikti kiekvieno gydymo ciklo viduryje. Visų pacientų kepenų veiklą reikia tikrinti po kiekvieno gydymo ciklo. Pacientams, kurių kepenų veiklos rodmenys nuo normos yra nukrypę reikšmingai, gydytojas turi įvertinti gydymo tęsimo rizikos ir naudos santykį. Toksinis poveikis kepenims gali pasireikšti po paskutiniosios temozolomido dozės praėjus keletui savaičių arba dar vėliau.

Piktybinės ligos

Pastebėta labai retų mielodisplazinio sindromo ir antrinių navikų, įskaitant mieloidinę leukemiją, atsiradimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėmimą slopinantis gydymas

Pykinimas ir vėmimas yra labai dažnai susiję su TMZ.

Vėmimą slopinantį gydymą galima skirti prieš TMZ vartojimą arba po jo.

Suaugę pacientai, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Vėmimo slopinimo profilaktika rekomenduojama prieš pradinę derinio fazės dozę ir griežiai rekomenduojama monoterapijos metu.

Pacientai, kuriems yra atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Pacientams, kuriems pasireiškė sunkus (3 ar 4 laipsnio) vėmimas per ankstesnius gydymo ciklus, gali reikėti skirti vėmimą slopinantį gydymą.

Laboratoriniai rodikliai

TMZ gydomiems pacientams gali pasireikšti kaulų čiulpų slopinimas, įskaitant užsitęsusią pancitopeniją, galinčią pasibaigti aplazine anemija, kuri kai kuriais atvejais nulėmė mirtį. Įvertinimas pasunkėja kartu skiriant su aplazine anemija susijusius vaistinius preparatus, įskaitant karbamazepiną, fenitoiną ar sulfametoksazolą/trimetoprimą. Prieš skiriant vaistinį preparatą, laboratoriniai duomenys turi būti tokie:

ANK 1,5 109/l, o trombocitų kiekis 100 109/l. 22-ąją gydymo ciklo parą (praėjus 21 parai po pirmosios dozės) arba per 48 valandas nuo minėtos paros reikia atlikti visų kraujo ląstelių kiekio tyrimą, vėliau jį reikia kartoti kartą per savaitę, kol absoliutus neutrofilų skaičius bus > 1,5 109/l, o trombocitų skaičius > 100 109/l. Jeigu per bet kurį gydymo ciklą absoliutus neutrofilų kiekis sumažėja < 1,0 109/l, o trombocitų kiekis tampa < 50 109/l, kitam gydymo ciklui reikia skirti viena pakopa mažesnę vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių). Vaisto dozės pakopos yra 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 kūno paviršiaus. Mažiausia rekomenduojama dozė yra 100 mg/m2 kūno paviršiaus.

Vaikų populiacija

TMZ vartojimo mažesniems negu 3 metų vaikams klinikinės patirties nėra. Vyresniems vaikams ir paaugliams ji labai nedidelė (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Senyvi (> 70 metų) pacientai

Senyviems pacientams yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika, lyginant su jaunesniais žmonėmis. Todėl senyviems pacientams TMZ reikia skirti ypač atsargiai.

Pacientai vyrai

TMZ gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės vaistinio preparato dozės vartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą (žr. 4.6 skyrių).

Laktozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atliekant atskirą I fazės studiją, kurioje TMZ buvo vartojamas kartu su ranitidinu, temozolomido rezorbcijos apimtis ir aktyvaus jo metabolito monometiltriazenoimidazolo karboksamido (MTIK) ekspozicija organizme nepakito.

Jeigu TMZ yra vartojamas kartu su maistu, Cmax sumažėja 33 %, o plotas po koncentracijos kreive (AUC)

– 9 %.

Kadangi šis Cmax pokytis gali būti kliniškai reikšmingas, Temodal reikia vartoti nevalgius.

Remiantis farmakokinetikos tyrimo populiacijoje duomenimis atliekant II fazės tyrimus, kartu vartojant deksametazoną, prochlorperaziną, fenitoiną, karbamazepiną, ondansetroną, H2 receptorių antagonistus ar fenobarbitalį, TMZ klirensas nesikeičia. Preparatą vartojant kartu su valproine rūgštimi, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai sumažėjo TMZ klirensas.

TMZ poveikio kitų vaistų metabolizmui ar išskyrimui tyrimų nebuvo atlikta. Kadangi šis vaistas nėra metabolizuojamas kepenyse ir labai mažai jungiasi su kraujo plazmos baltymais, nemanoma, kad jis galėtų daryti įtaką kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

Vartojant TMZ kartu su kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistais, padidėja kaulų čiulpų slopinimo tikimybė.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie temozolomido vartojimą nėštumo metu nėra. Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkėms ir triušiams 150 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė sukėlė teratogeninį ir (arba) toksinį poveikį vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Temodal nėščioms moterims skirti negalima. Jeigu nėštumo metu juo gydyti būtina, pacientei reikia paaiškinti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nėra žinoma, ar TMZ patenka į motinos pieną, todėl gydymo Temodal metu kūdikio žindymą reikia nutraukti.

Vaisingos moterys

Vaisingoms moterims reikia patarti vartoti veiksmingas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti gydymo TMZ laikotarpiu.

Vyrų vaisingumas

TMZ gali sukelti genotoksinį poveikį. Todėl juo gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės dozės pavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą galimybės, nes gydomi TMZ vyrai gali tapti nevaisingi visam laikui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

TMZ gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai, nes gali sukelti nuovargį ir mieguistumą (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų patirtis

Tiek gydant naujai diagnozuotą daugiaformę glioblastomą TMZ kartu su RT ar vien juo po RT, tiek vien juo gydant atsinaujinančią ar progresuojančią gliomą, labai dažnos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, t. y. pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, anoreksija, galvos skausmas ir nuovargis. Sergančiuosius naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma gydant vien TMZ, labai dažnai atsirado traukulių. Pacientams, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma gydoma TMZ kartu su RT arba monoterapija, – labai dažnai, o tiems, kuriems gydoma atsinaujinanti piktybinė glioma, – dažnai atsirado bėrimas. Abiejų indikacijų atveju dauguma nepageidaujamų kraujo reakcijų buvo dažnos arba labai dažnos (duomenys pateikiami 4 ir 5 lentelėse); 3 ir 4 laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčių dažnis nurodomas žemiau po kiekviena lentele.

Lentelėse nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

4 lentelėje pateikti derinio ir monoterapijos fazių metu atsiradę nepageidaujami reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma.

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Infekcija, paprastoji pūslelinė, žaizdos

Infekcija, burnos kandidamikozė

 

infekcija, faringitas, burnos

 

 

kandidamikozė

 

Nedažni

 

Paprastoji pūslelinė, juostinė

 

 

pūslelinė, į gripą panašūs simptomai

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Neutropenija, trombocitopenija,

Febrilinė neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

leukopenija

Nedažni

Febrilinė neutropenija, anemija

Limfopenija, petechijos

Endokrininiai sutrikimai

 

Nedažni

Simptomai ir požymiai, panašūs į

Simptomai ir požymiai, panašūs į

 

Kušingo sindromą

Kušingo sindromą

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Anoreksija

Dažni

Hiperglikemija, sumažėjęs kūno svoris

Sumažėjęs kūno svoris

Nedažni

Hipokalemija, padidėjęs šarminės

Hiperglikemija, padidėjęs kūno

 

fosfatazės kiekis, padidėjęs kūno svoris

svoris

Psichikos sutrikimai

 

 

Dažni

Nerimas, emocijų labilumas, nemiga

Nerimas, depresija, emocijų

 

 

labilumas, nemiga

Nedažni

Ažitacija, apatija, elgesio sutrikimas,

Haliucinacijos, amnezija

 

depresija, haliucinacijos

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Traukuliai, galvos skausmas

Dažni

Traukuliai, prislopusi sąmonė,

Hemiparezė, afazija, sutrikusi

 

mieguistumas, afazija, sutrikusi

pusiausvyra, mieguistumas,

 

pusiausvyra, galvos svaigimas,

sumišimas, galvos svaigimas,

 

sumišimas, atminties sutrikimas,

atminties sutrikimas, dėmesio

 

dėmesio sukaupimo sutrikimas,

sukaupimo sutrikimas, disfazija,

 

neuropatija, parestezija, kalbos

neurologinis sutrikimas (angl.

 

sutrikimas, tremoras

NOS), neuropatija, periferinė

 

 

neuropatija, parestezija, kalbos

 

 

sutrikimas, tremoras

Nedažni

Epilepsinė būklė, ekstrapiramidinis

Hemiplegija, ataksija, nenormali

 

sutrikimas, hemiparezė, ataksija,

koordinacija, nenormali eisena,

 

pažinimo funkcijos sutrikimas,

hiperestezija, jutimų sutrikimas

 

disfazija, nenormali eisena,

 

 

hiperestezija, hipestezija, neurologinis

 

 

sutrikimas (angl. NOS), periferinė

 

 

neuropatija

 

Akių sutrikimai

 

 

Dažni

Neryškus matymas

Akipločio defektas, neryškus

 

 

matymas, diplopija

Nedažni

Hemianopsija, sumažėjęs regėjimo

Sumažėjęs regėjimo aštrumas, akies

 

aštrumas, regėjimo sutrikimas,

skausmas, akių sausmė

 

akipločio defektas, akies skausmas

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Klausos sutrikimas

Klausos sutrikimas, spengimas

 

 

ausyse

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Vidurinės ausies uždegimas, spengimas

Apkurtimas, galvos svaigimas,

 

ausyse, sustiprėjusi klausa, ausies

ausies skausmas

 

skausmas

 

Širdies sutrikimai

 

 

Nedažni

Palpitacija

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hemoragija, edema, kojų edema

Hemoragija, giliųjų venų trombozė,

 

 

kojų edema

Nedažni

Smegenų hemoragija, hipertenzija

Plaučių embolija, edema, periferinė

 

 

edema

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Dusulys, kosulys

Dusulys, kosulys

Nedažni

Pneumonija, viršutinių kvėpavimo takų

Pneumonija, sinusitas, viršutinių

 

infekcija, nosies užgulimas

kvėpavimo takų infekcija,

 

 

bronchitas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

 

vėmimas

vėmimas

Dažni

Stomatitas, viduriavimas, pilvo

Stomatitas, viduriavimas,

 

skausmas, dispepsija, rijimo sutrikimas

dispepsija, rijimo sutrikimas, burnos

 

 

džiūvimas

Nedažni

 

Pilvo pūtimas, išmatų nelaikymas,

 

 

virškinimo trakto sutrikimas (angl.

 

 

NOS), gastroenteritas, hemorojus

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Labai dažni

Bėrimas, alopecija

Bėrimas, alopecija

Dažni

Dermatitas, odos sausmė, eritema,

Odos sausmė, niežulys

 

niežulys

 

Nedažni

Odos lupimasis, padidėjusio jautrumo

Eritema, nenormali pigmentacija,

 

šviesai reakcija, nenormali pigmentacija

sustiprėjęs prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Dažni

Raumenų silpnumas, artralgija

Raumenų silpnumas, artralgija,

 

 

raumenų ir kaulų skausmas,

 

 

mialgija

Nedažni

Miopatija, nugaros skausmas, raumenų

Miopatija, nugaros skausmas

 

ir kaulų skausmas, mialgija

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Dažni

Dažnas šlapinimasis, šlapimo

Šlapimo nelaikymas

 

nelaikymas

 

Nedažni

 

Dizurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Impotencija

Kraujavimas iš makšties,

 

 

menoragija, amenorėja, vaginitas,

 

 

krūties skausmas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

Labai dažni

Nuovargis

Nuovargis

Dažni

Alerginė reakcija, karščiavimas,

Alerginė reakcija, karščiavimas,

 

radiacijos sukelta pažaida, veido edema,

radiacijos sukelta pažaida,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Astenija, paraudimas, karščio pylimas,

Astenija, veido edema, skausmas,

 

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

 

liežuvio spalvos pokytis, parosmija,

danties sutrikimas

 

troškulys

 

Tyrimai

 

 

Dažni

ALT kiekio padidėjimas

ALT kiekio padidėjimas

Nedažni

Kepenų fermentų kiekio padidėjimas,

 

 

gama GT kiekio padidėjimas, AST

 

 

kiekio padidėjimas

 

*Pacientas, randomizacijos metu patekęs į gydomų vien RT grupę, gavo Temodal ir radioterapiją.

Laboratorinių tyrimų rezultatai

Pasitaikė mielosupresija (neutropenija ir trombocitopenija). Žinoma, kad ji yra dozę ribojantis daugelio citotoksinių medžiagų, įskaitant TMZ, toksinis poveikis. Susumavus derinio fazės ir monoterapijos fazės metu atsiradusius normos neatitinkančius laboratorinių tyrimų rezultatus ir nepageidaujamus reiškinius, 3 ar 4 laipsnio neutrofilų pokyčiai, įskaitant neutropenijos atvejus, buvo pastebėti 8 % pacientų. 3 ar 4 laipsnio trombocitų pokyčiai, įskaitant trombocitopenijos atvejus, buvo pastebėti 14 % TMZ gaunančių pacientų.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pasireiškęs su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai, ypač pykinimas (43 %) ir vėmimas (36 %). Šios reakcijos dažniausiai buvo 1 arba 2 laipsnio (0–5 vėmimo epizodai per 24 valandas) ir sumažėdavo savaime arba būdavo lengvai nuslopinamos vėmimą slopinančiais vaistais. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė 4 % pacientų.

5 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusios ar progresuojančios piktybinės gliomos klinikinių tyrimų metu ir Temodal gydant po to, kai jis pateko į rinką.

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Infekcijos ir infestacijos

Reti

Sąlygiškai patogeninių mikroorganizmų infekcija, įskaitant

 

Pneumocystis jirovecii pneumoniją (angl. PCP)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Neutropenija arba limfopenija (3–4 laipsnio),

 

trombocitopenija (3–4 laipsnio)

Nedažni

Pancitopenija, anemija (3–4 laipsnio), leukopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Kūno svorio sumažėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, parestezija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas

Dažni

Viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Dažni

Bėrimas, niežulys, alopecija

Labai reti

Daugiaformė eritema, eritrodermija, dilgėlinė, egzantema

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Nuovargis

Dažni

Karščiavimas, astenija, sustingimas, bendrasis negalavimas,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

Labai reti

Alerginės reakcijos, tarp jų ir anafilaksija bei angioneurozinė

 

edema

Laboratorinių tyrimų rezultatai

3–4 laipsnio trombocitopenija ir neutropenija atitinkamai pasireiškė 19 % ir 17 % pacientų, kuriems buvo gydoma piktybinė glioma. 8 % tokių atvejų ligonį reikėjo hospitalizuoti, 4 % – nutraukti gydymą TMZ. Kaulų čiulpų slopinimas buvo iš anksto žinomas reiškinys (dažniausiai jis pasireiškė per pirmuosius kelis gydymo ciklus, buvo ryškiausias tarp 21 dienos ir 28 dienos), išnyko greitai, dažniausiai per 1–2 savaites. Kumuliacinio kaulų čiulpų slopinimo nepastebėta. Trombocitopenijos atsiradimas padidina gali padidinti kraujavimo tikimybę, o esant neutropenijai ar leukopenijai gali padidėti infekcijos rizika.

Lytis

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių žmonių farmakokinetikos analizei buvo panaudoti 101 moters ir 169 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias neutrofilų kiekis, bei 110 moterų ir 174 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias trombocitų kiekis, duomenys. Nustatyta, kad pirmojo gydymo ciklo metu

4 laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) dažniau atsiranda moterims nei vyrams, atitinkamai 12 % ir 5 %, o trombocitopenija (< 20 x 109/l) – atitinkamai 9 % ir 3 %. Iš 400 pacientų, sergančių atsinaujinančia glioma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 8 % moterų ir 4 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 8 % moterų ir 3 % vyrų. Tiriant 288 pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 3 % moterų ir 0 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 1 % moterų ir 0 % vyrų.

Vaikų populiacija

Geriamasis TMZ buvo tirtas su vaikais (nuo 3 iki 18 metų), sirgusiais atsinaujinusia smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma, skiriant kasdien (5 dienas kas 28 paros). Nors ir duomenų yra nedaug, tikėtina, kad vaikai toleruos vaistus taip pat, kaip ir suaugusieji. TMZ saugumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirtas.

Patirtis vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką

Gydant vaistiniu preparatu po to, kai jis pateko į rinką, yra nustatytos dar ir šios sunkios nepageidaujamos reakcijos.

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Infekcijos ir infestacijos*

Nedažni

citomegaloviruso infekcija, infekcijos, tokios kaip

 

citomegaloviruso ar hepatito B viruso, atsinaujinimas,

 

pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

pailgėjusi pancitopenija, aplastinė anemija

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

 

 

Labai reti

mielodisplazinis sindromas (MDS), antriniai piktybiniai

 

navikai, įskaitant mieloidinę leukemiją

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Endokrininiai sutrikimai*

Nedažni

necukrinis diabetas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai reti

intersticinis pneumonitas ar pneumonitas, plaučių fibrozė,

 

kvėpavimo nepakankamumas

Kepenų ir tulžies latakų sutrikimai

 

 

 

Dažni

kepenų fermentų kiekio padidėjimas

 

 

Nedažni

hiperbilirubinemija, cholestazė, hepatitas,

 

kepenų pažaida, kepenų veiklos nepakankamumas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Labai reti

toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas

įskaitant mirtį nulėmusius atvejus

* dažnis apibūdinamas klinikinių tyrimų duomenimis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Kliniškai įvertintos 500, 750, 1 000 ir 1 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės (bendra dozė per 5 parų ciklą). Dozes ribojantis toksiškumas buvo hematologinis, jis pasireiškė nuo įvairių dozių, bet labiau tikėtina, kad jis bus sunkesnis vartojant didesnes dozes. Vienas pacientas pavartojo per didelę

10 000 mg dozę (bendra dozė per 5 dienų ciklą) ir nepageidaujamos reakcijos buvo pancitopenija, karščiavimas, daugelio organų pažeidimas ir mirtis. Buvo pranešimų apie pacientus, kurie vartojo rekomenduojamas dozes daugiau nei 5 gydymo dienas (iki 64 dienų), jiems nepageidaujami reiškiniai buvo kaulų čiulpų supresija su infekcija ar be jos, kai kuriais atvejais sunki ir užsitęsusi, sukelianti mirtį. Perdozavimo atveju būtinas hematologinis įvertinimas. Jei reikia, taikyti palaikomąsias priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti alkilinantieji vaistai, ATC kodas – L01A X03.

Veikimo mechanizmas

Temozolomidas yra triazenas, kuris fiziologinėje pH aplinkoje dėl cheminio pokyčio greitai virsta veikliuoju junginiu monometiltriazenoimidazolo karboksamidu (MTIK). Citotoksinis MTIK poveikis, manoma, pirmiausiai pasireiškia dėl guanino alkilinimo O6 padėtyje bei papildomo alkilinimo N7 padėtyje. Manoma, kad citotoksinis pažeidimas atsiranda dėl netipiško metilo darinio atkūrimo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Iš viso 573 pacientams atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta arba TMZ ir RT derinys (n = 287), arba vien RT (n = 286). TMZ ir RT grupės pacientai gavo TMZ (75 mg/m2) kartą per parą kartu su RT, pradedant pirmąja RT diena iki paskutinės RT dienos, 42 dienas (daugiausiai 49 dienas). Po to buvo skiriamas monoterapinis gydymas TMZ (150 – 200 mg/m2) 1–5-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną iki

6 ciklų, gydymą pradedant praėjus 4 savaitėms po RT. Kontrolinės grupės pacientai gavo vien tik RT. Gydant RT ir TMZ deriniu, buvo reikalinga Pneumocystis jirovecii pneumonijos (PCP) profilaktika.

Tolesnio stebėjimo laikotarpiu TMZ kaip gelbstimasis vaistas buvo paskirtas 161 iš 282 (57 %) RT grupės pacientų ir 62 iš 277 (22 %) TMZ ir RT grupės pacientų.

Bendrojo išgyvenimo šanso santykis (ŠS) buvo 1,59 (ŠS 95 % PI = 1,33 – 1,91) TMZ grupės naudai su logaritminiu p < 0,0001. Apskaičiuotoji 2 ir daugiau metų išgyvenimo tikimybė yra didesnė

(26 % prieš 10 %) RT ir TMZ grupėje. Pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma, paskyrus TMZ kartu su RT ir tęsiant gydymą vien TMZ, statistiškai reikšmingai pagerėjo bendrasis išgyvenimas, lyginant su gydymu viena RT (1 paveikslas).

1 paveikslas. Kaplan-Meier bendrojo išgyvenimo kreivės (ketintų gydyti pacientų grupė)

Tyrimo metu gauti rezultatai nebuvo pastovūs blogos būklės pacientų grupėje (WHO PS = 2, n = 70) – jų bendrasis išgyvenimas ir laikas iki progresavimo buvo panašūs abiejose grupėse. Tačiau šioje pacientų grupėje jokios nepriimtinos rizikos neišryškėjo.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinio veiksmingumo duomenys pacientams, sergantiems daugiaforme glioblastoma (būklė pagal Karnofsky [BPK] 70), progresuojančia ar recidyvuojančia po chirurginio ar RT gydymo, buvo nustatyti dviejų klinikinių tyrimų, kurių metu TMZ buvo vartota per burną, metu. Vienas jų buvo nelyginamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 138 pacientai (29 % prieš tai buvo gydomi chemoterapija), o kitas – atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimas, kurio metu buvo lyginamas gydymas TMZ ir prokarbazinu ir kuriame dalyvavo 225 pacientai (67 % prieš tai gydytų nitrozokarbamidu pagrįsta chemoterapija). Abiejų tyrimų pirminis tikslas buvo išgyvenimo be progresavimo (IBP) nustatymas, paremtas BMR tyrimu arba neurologiniu pablogėjimu. Nelyginamajame tyrime 6 mėnesių trukmės laikotarpį ligai neprogresuojant išgyveno 19 % pacientų, vidutinis IBP laikotarpis buvo 2,1 mėnesio, o vidutinis bendrasis išgyvenimas – 5,4 mėnesio. Objektyvus atsakas į gydymą, BMR duomenimis, buvo nustatytas 8 % atvejų.

Atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimo duomenimis, po 6 mėnesių IBP žymiai didesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (atitinkamai 21 % ir 8 %, chi kvadrato būdu apskaičiuotas p = 0,008), IBP laiko mediana buvo atitinkamai 2,89 ir 1,88 mėnesio (logaritminės sekos p = 0,0063). Išgyvenimo laiko mediana buvo 7,34 mėnesio gydant TMZ ir 5,66 mėnesio gydant prokarbazinu (logaritminės sekos p = 0,33). Po 6 mėnesių išgyvenamumas buvo žymiai didesnis gydytų TMZ grupėje (60 %),

lyginant su prokarbazino grupe (44 %) (chi kvadrato p = 0,019). Teigiamas poveikis nustatytas tiems prieš tai chemoterapija gydytiems pacientams, kurių BPK buvo ≥ 80.

Laiko iki neurologinės būklės pablogėjimo duomenys parodė geresnį TMZ poveikį, lyginant su prokarbazinu, tokie pat rezultatai buvo ir vertinant būklės pablogėjimą (BPK sumažėjimas < 70 arba mažiausiai 30 punktų). Vidutinis laikas iki progresavimo pagal šiuos kriterijus buvo nuo 0,7 iki

2,1 mėnesio ilgesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (logaritminės sekos p 0,01 iki 0,03).

Atsinaujinusi anaplazinė astrocitoma

Daugiacentriu prospektyviu II fazės tyrimu buvo tirtas geriamojo TMZ saugumas ir efektyvumas gydant sergančius anaplazine astrocitoma pirmojo recidyvo metu. 46 % atvejų buvo pastebėtas 6 mėnesių išgyvenimas be ligos progresavimo. Vidutinis IBP laikotarpis buvo 5,4 mėnesio, bendrasis išgyvenimas – 14,6 mėnesio. Gydomasis poveikis, centrinio vertintojo apskaičiavimu, pasireiškė 35 % (13 – visiškas atsakas ir 43 – dalinis atsakas) ketintų gydyti (KG) grupės asmenų (n=162). 43 pacientams liga stabilizavosi. 6 mėnesius be komplikacijų išgyveno 44 % KG grupės asmenų; vidutinis laikotarpis be komplikacijų buvo 4,6 mėnesio, pagal trukmę jis buvo panašus į išgyvenimą be progresavimo. Tinkamoje histologiniams tyrimams atlikti populiacijoje efektyvumo rezultatai buvo panašūs. Objektyviai rentgenologiškai įvertinamas atsakas į gydymą ar išliekanti būklė, kai liga neprogresuoja, buvo stipriai susiję su nepakitusia ar pagerėjusia gyvenimo kokybe.

Vaikų populiacija

Per burną vartojamo TMZ poveikis buvo tiriamas vaikams (3–18 metų), sergantiems atsinaujinusia galvos smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma. Vaistinio preparato buvo skirta vartoti kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 paras. Vaikai TMZ toleravo panašiai kaip ir suaugę žmonės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fiziologinėje pH aplinkoje vyksta savaiminė TMZ hidrolizė daugiausia į aktyvų 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-karboksamidą (MTIK). MTIK savaime hidrolizuojamas į 5-amino-imidazol-4- karboksamidą (AIK) (žinomą tarpinį junginį purinų ir nukleorūgščių biozintezėje) ir metilhidraziną, kuris, kaip manoma, yra veiksmingas alkilinantis junginys. Manoma, kad MTIK citotoksiškumą daugiausiai lemia DNR alkilinimas, ypač guanino O6 ir N7 padėtyse. Lyginant su TMZ (temozolomido) AUC, MTIK ir AIK kiekiai yra atitinkamai ~2,4 % ir 23 %. In vivo MTIK t1/2 yra panašus į TMZ ir siekia 1,8 val.

Absorbcija

Suaugusio žmogaus organizme išgertas TMZ absorbuojamas greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda praėjus ne mažiau kaip 20 minučių po vaistinio preparato vartojimo (vidutiniškai po 0,5–1,5 val.). Išgėrus 14C žymėto TMZ, vidutinis jo pasišalinimas su išmatomis per 7 dienas po vartojimo buvo 0,8 %, tai rodo visišką absorbciją.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų TMZ prisijungia mažai (10–20 %), todėl jo sąveika su medžiagomis, kurių didelė dalis prisijungia prie baltymų, nėra tikėtina.

PET tyrimai su žmonėmis ir ikiklinikiniai vaisto tyrimo duomenys rodo, kad TMZ greitai pereina kraujo ir smegenų barjerą ir randamas smegenų skystyje (SS). Patekimas į SS buvo nustatytas vienam pacientui; TMZ kiekis, remiantis AUC duomenimis, sudarė maždaug 30 % nuo kiekio plazmoje; tai atitinka gyvūnų tyrimų duomenis.

Eliminacija

Pusinės eliminacijos iš plazmos periodas (t1/2) trunka vidutiniškai 1,8 valandos. Pagrindinis 14C eliminacijos būdas yra išsiskyrimas pro inkstus. Maždaug 5–10 % išgertos dozės išsiskiria su šlapimu per

24 valandas nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, likusi dalis pašalinama temozolomido rūgšties, 5- aminoimidazol-4-karboksamido (AIK) arba nenustatytų polinių metabolitų pavidalu.

Koncentracijos plazmoje didėjimas priklauso nuo dozės. Plazmos klirensas, pasiskirstymo tūris bei pusinės eliminacijos periodas nuo dozės nepriklauso.

Specialių grupių pacientai

Analizuojant TMZ farmakokinetikos populiacijoje duomenis, nustatyta, kad jo klirensas plazmoje nepriklauso nuo amžiaus, inkstų funkcijos ar tabako vartojimo. Atskiru farmakokinetikos tyrimu nustatyta, kad farmakokinetika plazmoje esant lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimui buvo tokia pati kaip ir esant normaliai kepenų funkcijai.

Vaikams AUC buvo didesnis nei suaugusiesiems, tačiau maksimali toleruojama dozė (MTD) tiek suaugusiesiems, tiek vaikams buvo 1 000 mg/m2 gydymo ciklui.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir šunimis buvo atlikti vienkartinio ciklo (5 dienas vaisto duodama, po to daroma 23 dienų pertrauka), 3 ir 6 ciklų toksinio poveikio tyrimai. Toksinis poveikis pasireiškė daugiausia kaulų čiulpams, limforetikulinei sistemai, sėklidėms, virškinimo traktui, o duodant didesnes dozes, kurios buvo mirtinos 60–100 % tirtų žiurkių ir šunų, įvyko tinklainės degeneracija. Dauguma toksinio poveikio reiškinių buvo praeinantys, išskyrus nepageidaujamą poveikį patinų lytinei sistemai ir tinklainės degeneraciją. Kadangi tinklainės degeneraciją sukeliančios dozės buvo mirtinos ir jokio panašaus poveikio nepastebėta atliekant klinikinius tyrimus, nutarta, kad tai klinikinės svarbos neturi.

TMZ yra alkilinantis preparatas, turintis embriotoksinį, teratogeninį ir genotoksinį poveikį. Jis toksiškesnis žiurkėms ir šunims nei žmogui; klinikinė dozė maždaug atitinka minimalią mirtiną dozę žiurkėms ir šunims. Nuo dozės priklausantis leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje sumažėjimas yra jautrus toksinio poveikio rodiklis. Atliekant 6 ciklų tyrimą su žiurkėmis, pastebėti įvairūs navikai – krūties karcinoma, odos keratoksantoma ir bazinių ląstelių adenoma, o šunims jokių navikų ar ikinavikinių pokyčių nepastebėta. Žiurkės yra ypač jautrios onkogeniniam TMZ poveikiui – pirmasis navikas išsivysto per tris mėnesius nuo vaisto vartojimo pradžios. Toks latentinis periodas yra labai trumpas net ir alkilinančiam vaistui.

Ames/salmonelių ir žmogaus periferinio kraujo limfocitų (ŽPKL) chromosomų aberacijos testais nustatytas mutageninis poveikis.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Bevandenė laktozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

A tipo karboksimetilkrakmolo natrio druska

Vyno rūgštis

Stearino rūgštis

Kapsulės korpusas Želatina

Titano dioksidas (E 171) Natrio laurilsulfatas

Geltonasis geležies oksidas (E 172) Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Farmacinis rašalas Šelakas Propilenglikolis, Išgrynintas vanduo Amonio hidroksidas Kalio hidroksidas

Juodasis geležies oksidas (E 172).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo buteliuke, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Buteliuką laikyti sandarų.

Paketėliai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

I tipo tamsaus stiklo buteliukai su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu. Viename buteliuke yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas.

Paketėliai

Paketėliai pagaminti iš linijinio mažo tankio polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio ir polietileno tereftalato.

Viename paketėlyje yra viena kietoji kapsulė. Paketėliai tiekiami kartono dėžutėje. Dėžutėje yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių, kurių kiekviena supakuota atskiruose paketėliuose.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kapsulių negalima atidaryti. Jeigu kapsulė yra pažeista, reikia vengti joje esančių miltelių sąlyčio su oda ar gleivine. Jei Temodal pateko ant odos arba gleivinės, užterštą vietą reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu.

Pacientams reikia patarti kapsules laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje, geriausia – rakinamoje spintelėje. Vaikui netyčia jų nurijus, gali ištikti mirtis.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1999 m. sausio mėn. 26 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. sausio mėn. 26 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Temodal 250 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 250 mg temozolomido (temozolomidum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 154,3 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Kietosios kapsulės yra baltos matinės spalvos korpusu ir dangteliu bei su juodos spalvos rašalo įspaudu. Dangtelyje yra įspausta „Temodal“. Korpuse įspausta „ 250 mg”, Schering-Plough logotipas ir dvi juostelės.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Temodal skirtas:

-suaugusių pacientų naujai diagnozuotos daugiaformės glioblastomos gydymui, derinant su radioterapija (RT), to to taikant monoterapiją;

-vaikų nuo 3 metų, paauglių ir suaugusių pacientų piktybinės gliomos, pavyzdžiui, daugiaformės glioblastomos ar anaplazinės astrocitomos, kuri po įprastinio gydymo atsinaujina arba progresuoja, gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Temodal gali skirti tik gydytojas, turintis smegenų auglių onkologinio gydymo patirties.

Galima skirti ir vėmimą slopinantį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Suaugusiems pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Temodal gydoma kartu su židinine radioterapija (derinio fazė), o po to taikoma iki 6 temozolomido (TMZ) monoterapijos ciklų (monoterapijos fazė).

Derinio fazė

TMZ skiriamas gerti po 75 mg/m² per parą 42 dienas kartu su židinine radioterapija (60 Gy skiriama trisdešimčia frakcijų). Dozės mažinti nerekomenduojama, tačiau remiantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais kas savaitę reikia apsvarstyti, ar nereikia atidėti arba nutraukti gydymo TMZ. TMZ vartojimą galima tęsti visas 42 derinio fazės dienas (net iki 49 dienų), jei išlaikomi visi iš toliau išvardytų kriterijų:

-absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 1,5 × 109/l,

-trombocitų skaičius ≥ 100 × 109/l,

-bendrųjų toksiškumo kriterijų (BTK) nehematologinis toksiškumas ≤ 1 laipsnio (išskyrus alopeciją,

pykinimą ir vėmimą).

Gydymo metu kas savaitę reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą. Derinio fazės metu gydymą TMZ reikia laikinai pertraukti arba iš viso nutraukti, vadovaujantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais, pateiktais 1 lentelėje.

1 lentelė. TMZ dozavimo laikinas pertraukimas arba visiškas nutraukimas, kai skiriamas radioterapijos ir TMZ derinys

Toksiškumas

TMZ pertraukimasa

TMZ nutraukimas

Absoliutus neutrofilų skaičius

0,5 ir < 1,5 × 109/l

< 0,5 × 109/l

Trombocitų skaičius

10 ir < 100 × 109/l

< 10 × 109/l

BTK nehematologinis toksiškumas

2 laipsnio BTK

3 ar 4 laipsnio BTK

(išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:Gydymą deriniu su TMZ galima tęsti, jei išlaikomi visi toliau išvardyti kriterijai: absoliutus neutrofilų skaičius 1,5 × 109/l; trombocitų skaičius 100 × 109/l; BTK nehematologinis toksiškumas 1 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą).

Monoterapijos fazė

Praėjus keturioms savaitėms nuo gydymo TMZ ir RT deriniu fazės pabaigos, taikoma iki 6 TMZ monoterapijos ciklų. Dozavimas I ciklo (monoterapijos) metu yra 150 mg/m² kartą per parą 5 dienas, paskui 23 dienas negydoma. Pradėjus II ciklą, dozė yra padidinama iki 200 mg/m², jeigu I ciklo metu BTK nehematologinis toksiškumas yra ≤ 2 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą ir vėmimą), absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) yra ≥ 1,5 × 109/l ir trombocitų skaičius yra ≥ 100 × 109/l. Jei II ciklo metu dozė nėra padidinama, kitų ciklų metu jos nereikia didinti. Padidinus dozę, ji išlieka 200 mg/m² per parą pirmąsias 5 kiekvieno paskesnio ciklo dienas, išskyrus atvejus, kai pasireiškia toksiškumas. Dozę mažinti ir nutraukti per monoterapijos fazę reikia vadovaujantis 2 ir 3 lentelėmis.

Gydymo metu išsamų kraujo tyrimą reikia atlikti 22 dieną (praėjus 21 dienai po pirmosios TMZ dozės). Dozę reikia mažinti ar nutraukti vartojimą vadovaujantis 3 lentele.

2 lentelė. TMZ dozės lygmenys taikant monoterapiją

Dozės lygmuo

TMZ dozė (mg/m2/parą)

Pastabos

–1

Mažinimas dėl buvusio toksiškumo

Dozė I ciklo metu

Dozė II-VI ciklų metu, jei nėra toksiškumo

3 lentelė. TMZ dozės mažinimas ar vartojimo nutraukimas monoterapijos metu

Toksiškumas

Sumažinti TMZ per 1 dozės

Nutraukti TMZ

 

lygmenįa

vartojimą

Absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,0 × 109/l

Žr. b pastabą

Trombocitų skaičius

< 50 × 109/l

Žr. b pastabą

BTK nehematologinis toksiškumas (išskyrus

3 laipsnio BTK

4 laipsnio BTKb

alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:TMZ dozės nurodytos 2 lentelėje.

b:TMZ reikia nutraukti, jei:

-1 lygmens dozavimas (100 mg/m2) ir toliau susijęs su nepriimtinu toksiškumu,

toks pat 3 laipsnio nehematologinis toksiškumas (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą) pasikartoja po dozės sumažinimo.

Suaugę pacientai ir vaikai nuo 3 metų, sergantys atsinaujinusia ar progresuojančia piktybine glioma

Gydymo ciklas yra 28 dienos. Pacientams, kuriems iki tol nebuvo taikytas chemoterapinis gydymas, pirmas 5 dienas vieną kartą per parą skiriama gerti 200 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė, po to daroma

23 dienų pertrauka (viso gydymo ciklo trukmė – 28 paros). Pacientams, prieš tai gydytiems chemoterapiniu preparatu, pirmojo gydymo ciklo paros dozė yra 150 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą, ji antrojo ciklo metu didinama iki 200 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą 5 paras, jei nėra hematologinio toksiškumo (žr. 4.4 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija

3 metų ir vyresniems vaikams TMZ galima skirti tik esant atsinaujinusiai ar progresuojančiai piktybinei gliomai. Vartojimo patirtis šiems vaikams labai ribota (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). TMZ saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų arba inkstų funkcija

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra normali, bei tų, kurių ji yra lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, TMZ farmakokinetika yra panaši. Nėra duomenų apie TMZ skyrimą esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui (Child C klasė) arba inkstų funkcijos sutrikimui. Remiantis TMZ farmakokinetinėmis savybėmis, nemanoma, kad esant sunkiam kepenų ar bet kokio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimui gali reikėti mažinti dozę. Visgi, tokiems pacientams TMZ reikia skirti atsargiai.

Senyvi pacientai

Remiantis 19–78 metų amžiaus pacientų populiacijos farmakokinetikos tyrimais, TMZ klirensas su amžiumi nekinta. Tačiau atrodo, kad senyviems (> 70 metų) yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Temodal kietosios kapsulės turi būti vartojamos nevalgius.

Kapsules reikia nuryti nekramčius ir neatidarius, užgeriant stikline vandens.

Jeigu išgėrus vaistinio preparato yra vemiama, tą pačią dieną antros dozės skirti negalima.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas dakarbazinui (DTIC).

Stiprus kaulų čiulpų slopinimas (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oportunistinės infekcijos ir infekcinių ligų atsinaujinimas

Gydant TMZ yra stebėtas oportunistinių infekcijų (tokių kaip Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija) pasireiškimas ir infekcijų (tokių kaip HBV ar CMV) atsinaujinimas (žr. 4.8 skyrių).

Pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, tarp pacientų, gydomų TMZ ir spindulinės terapijos deriniu, buvo nustatyta pūslelinės (herpes) virusų sukelto meningoencefalito atvejų (įskaitant atvejus pasibaigusius mirtimi), įskaitant atvejus, kai kartu buvo skiriami steroidai.

Pneumocystis jirovecii sukeliama pneumonija

Bandomosios studijos metu buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems TMZ ir RT deriniu 42 dienų režimu, ypač gresia Pneumocystis jirovecii pneumonija (PCP). Taigi, visiems pacientams, gaunantiems TMZ ir RT derinį 42 dienų režimu (daugiausiai 49 dienas), būtina PCP profilaktika nepaisant limfocitų skaičiaus. Jei išsivysto leukopenija, jiems būtina tęsti profilaktiką iki limfopenija sumažės ir bus 1 lygio.

PCP gali atsirasti dažniau, jei TMZ gydoma ilgesnį laiką. Tačiau visus pacientus, kurie gydomi TMZ, ypač tuos, kurie vartoja steroidų, būtina atidžiai stebėti dėl galimos PCP, nepaisant taikomo režimo. TMZ vartojusiems pacientams yra pastebėta mirtį nulėmusio kvėpavimo nepakankamumo atvejų, ypač jeigu jis buvo vartojamas kartu su deksametazonu ar kitais steroidais.

HBV

Yra pastebėta hepatito dėl hepatito B viruso (HBV) infekcijos atsinaujinimo atvejų, kurie kai kada baigėsi mirtimi. Prieš pradedant gydyti pacientus, kurių hepatito B serologinių tyrimų rodmenys yra teigiami (įskaitant sergančiuosius aktyvia liga), reikia pasitarti su kepenų ligų specialistais. Gydymo metu pacientai turi būti atitinkamai stebimi ir gydomi.

Toksinis poveikis kepenims

TMZ gydytiems pacientams yra pastebėta kepenų pažaidos atvejų, įskaitant mirtiną kepenų veiklos nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų veiklos tyrimus. Nustatęs nukrypimus nuo normos, prieš paskirdamas gydymą temozolomidu gydytojas turi įvertinti rizikos ir naudos santykį, įskaitant mirtino kepenų veiklos nepakankamumo galimybę. 42 dienų trukmės gydymo ciklu gydomų pacientų kepenų veiklos tyrimus reikia pakartotinai atlikti kiekvieno gydymo ciklo viduryje. Visų pacientų kepenų veiklą reikia tikrinti po kiekvieno gydymo ciklo. Pacientams, kurių kepenų veiklos rodmenys nuo normos yra nukrypę reikšmingai, gydytojas turi įvertinti gydymo tęsimo rizikos ir naudos santykį. Toksinis poveikis kepenims gali pasireikšti po paskutiniosios temozolomido dozės praėjus keletui savaičių arba dar vėliau.

Piktybinės ligos

Pastebėta labai retų mielodisplazinio sindromo ir antrinių navikų, įskaitant mieloidinę leukemiją, atsiradimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėmimą slopinantis gydymas

Pykinimas ir vėmimas yra labai dažnai susiję su TMZ.

Vėmimą slopinantį gydymą galima skirti prieš TMZ vartojimą arba po jo.

Suaugę pacientai, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Vėmimo slopinimo profilaktika rekomenduojama prieš pradinę derinio fazės dozę ir griežiai rekomenduojama monoterapijos metu.

Pacientai, kuriems yra atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Pacientams, kuriems pasireiškė sunkus (3 ar 4 laipsnio) vėmimas per ankstesnius gydymo ciklus, gali reikėti skirti vėmimą slopinantį gydymą.

Laboratoriniai rodikliai

TMZ gydomiems pacientams gali pasireikšti kaulų čiulpų slopinimas, įskaitant užsitęsusią pancitopeniją, galinčią pasibaigti aplazine anemija, kuri kai kuriais atvejais nulėmė mirtį. Įvertinimas pasunkėja kartu skiriant su aplazine anemija susijusius vaistinius preparatus, įskaitant karbamazepiną, fenitoiną ar sulfametoksazolą/trimetoprimą. Prieš skiriant vaistinį preparatą, laboratoriniai duomenys turi būti tokie:

ANK 1,5 109/l, o trombocitų kiekis 100 109/l. 22-ąją gydymo ciklo parą (praėjus 21 parai po pirmosios dozės) arba per 48 valandas nuo minėtos paros reikia atlikti visų kraujo ląstelių kiekio tyrimą, vėliau jį reikia kartoti kartą per savaitę, kol absoliutus neutrofilų skaičius bus > 1,5 109/l, o trombocitų skaičius > 100 109/l. Jeigu per bet kurį gydymo ciklą absoliutus neutrofilų kiekis sumažėja < 1,0 109/l, o trombocitų kiekis tampa < 50 109/l, kitam gydymo ciklui reikia skirti viena pakopa mažesnę vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių). Vaisto dozės pakopos yra 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 kūno paviršiaus. Mažiausia rekomenduojama dozė yra 100 mg/m2 kūno paviršiaus.

Vaikų populiacija

TMZ vartojimo mažesniems negu 3 metų vaikams klinikinės patirties nėra. Vyresniems vaikams ir paaugliams ji labai nedidelė (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Senyvi (> 70 metų) pacientai

Senyviems pacientams yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika, lyginant su jaunesniais žmonėmis. Todėl senyviems pacientams TMZ reikia skirti ypač atsargiai.

Pacientai vyrai

TMZ gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės vaistinio preparato dozės vartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą (žr. 4.6 skyrių).

Laktozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atliekant atskirą I fazės studiją, kurioje TMZ buvo vartojamas kartu su ranitidinu, temozolomido rezorbcijos apimtis ir aktyvaus jo metabolito monometiltriazenoimidazolo karboksamido (MTIK) ekspozicija organizme nepakito.

Jeigu TMZ yra vartojamas kartu su maistu, Cmax sumažėja 33 %, o plotas po koncentracijos kreive (AUC)

– 9 %.

Kadangi šis Cmax pokytis gali būti kliniškai reikšmingas, Temodal reikia vartoti nevalgius.

Remiantis farmakokinetikos tyrimo populiacijoje duomenimis atliekant II fazės tyrimus, kartu vartojant deksametazoną, prochlorperaziną, fenitoiną, karbamazepiną, ondansetroną, H2 receptorių antagonistus ar fenobarbitalį, TMZ klirensas nesikeičia. Preparatą vartojant kartu su valproine rūgštimi, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai sumažėjo TMZ klirensas.

TMZ poveikio kitų vaistų metabolizmui ar išskyrimui tyrimų nebuvo atlikta. Kadangi šis vaistas nėra metabolizuojamas kepenyse ir labai mažai jungiasi su kraujo plazmos baltymais, nemanoma, kad jis galėtų daryti įtaką kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

Vartojant TMZ kartu su kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistais, padidėja kaulų čiulpų slopinimo tikimybė.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie temozolomido vartojimą nėštumo metu nėra. Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkėms ir triušiams 150 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė sukėlė teratogeninį ir (arba) toksinį poveikį vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Temodal nėščioms moterims skirti negalima. Jeigu nėštumo metu juo gydyti būtina, pacientei reikia paaiškinti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nėra žinoma, ar TMZ patenka į motinos pieną, todėl gydymo Temodal metu kūdikio žindymą reikia nutraukti.

Vaisingos moterys

Vaisingoms moterims reikia patarti vartoti veiksmingas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti gydymo TMZ laikotarpiu.

Vyrų vaisingumas

TMZ gali sukelti genotoksinį poveikį. Todėl juo gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės dozės pavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą galimybės, nes gydomi TMZ vyrai gali tapti nevaisingi visam laikui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

TMZ gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai, nes gali sukelti nuovargį ir mieguistumą (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų patirtis

Tiek gydant naujai diagnozuotą daugiaformę glioblastomą TMZ kartu su RT ar vien juo po RT, tiek vien juo gydant atsinaujinančią ar progresuojančią gliomą, labai dažnos nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, t. y. pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, anoreksija, galvos skausmas ir nuovargis. Sergančiuosius naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma gydant vien TMZ, labai dažnai atsirado traukulių. Pacientams, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma gydoma TMZ kartu su RT arba monoterapija, – labai dažnai, o tiems, kuriems gydoma atsinaujinanti piktybinė glioma, – dažnai atsirado bėrimas. Abiejų indikacijų atveju dauguma nepageidaujamų kraujo reakcijų buvo dažnos arba labai dažnos (duomenys pateikiami 4 ir 5 lentelėse); 3 ir 4 laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčių dažnis nurodomas žemiau po kiekviena lentele.

Lentelėse nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

4 lentelėje pateikti derinio ir monoterapijos fazių metu atsiradę nepageidaujami reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma.

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Infekcija, paprastoji pūslelinė, žaizdos

Infekcija, burnos kandidamikozė

 

infekcija, faringitas, burnos

 

 

kandidamikozė

 

Nedažni

 

Paprastoji pūslelinė, juostinė

 

 

pūslelinė, į gripą panašūs simptomai

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Neutropenija, trombocitopenija,

Febrilinė neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

leukopenija

Nedažni

Febrilinė neutropenija, anemija

Limfopenija, petechijos

Endokrininiai sutrikimai

 

Nedažni

Simptomai ir požymiai, panašūs į

Simptomai ir požymiai, panašūs į

 

Kušingo sindromą

Kušingo sindromą

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Anoreksija

Dažni

Hiperglikemija, sumažėjęs kūno svoris

Sumažėjęs kūno svoris

Nedažni

Hipokalemija, padidėjęs šarminės

Hiperglikemija, padidėjęs kūno

 

fosfatazės kiekis, padidėjęs kūno svoris

svoris

Psichikos sutrikimai

 

 

Dažni

Nerimas, emocijų labilumas, nemiga

Nerimas, depresija, emocijų

 

 

labilumas, nemiga

Nedažni

Ažitacija, apatija, elgesio sutrikimas,

Haliucinacijos, amnezija

 

depresija, haliucinacijos

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Traukuliai, galvos skausmas

Dažni

Traukuliai, prislopusi sąmonė,

Hemiparezė, afazija, sutrikusi

 

mieguistumas, afazija, sutrikusi

pusiausvyra, mieguistumas,

 

pusiausvyra, galvos svaigimas,

sumišimas, galvos svaigimas,

 

sumišimas, atminties sutrikimas,

atminties sutrikimas, dėmesio

 

dėmesio sukaupimo sutrikimas,

sukaupimo sutrikimas, disfazija,

 

neuropatija, parestezija, kalbos

neurologinis sutrikimas (angl.

 

sutrikimas, tremoras

NOS), neuropatija, periferinė

 

 

neuropatija, parestezija, kalbos

 

 

sutrikimas, tremoras

Nedažni

Epilepsinė būklė, ekstrapiramidinis

Hemiplegija, ataksija, nenormali

 

sutrikimas, hemiparezė, ataksija,

koordinacija, nenormali eisena,

 

pažinimo funkcijos sutrikimas,

hiperestezija, jutimų sutrikimas

 

disfazija, nenormali eisena,

 

 

hiperestezija, hipestezija, neurologinis

 

 

sutrikimas (angl. NOS), periferinė

 

 

neuropatija

 

Akių sutrikimai

 

 

Dažni

Neryškus matymas

Akipločio defektas, neryškus

 

 

matymas, diplopija

Nedažni

Hemianopsija, sumažėjęs regėjimo

Sumažėjęs regėjimo aštrumas, akies

 

aštrumas, regėjimo sutrikimas,

skausmas, akių sausmė

 

akipločio defektas, akies skausmas

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Klausos sutrikimas

Klausos sutrikimas, spengimas

 

 

ausyse

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Vidurinės ausies uždegimas, spengimas

Apkurtimas, galvos svaigimas,

 

ausyse, sustiprėjusi klausa, ausies

ausies skausmas

 

skausmas

 

Širdies sutrikimai

 

 

Nedažni

Palpitacija

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hemoragija, edema, kojų edema

Hemoragija, giliųjų venų trombozė,

 

 

kojų edema

Nedažni

Smegenų hemoragija, hipertenzija

Plaučių embolija, edema, periferinė

 

 

edema

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Dusulys, kosulys

Dusulys, kosulys

Nedažni

Pneumonija, viršutinių kvėpavimo takų

Pneumonija, sinusitas, viršutinių

 

infekcija, nosies užgulimas

kvėpavimo takų infekcija,

 

 

bronchitas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

 

vėmimas

vėmimas

Dažni

Stomatitas, viduriavimas, pilvo

Stomatitas, viduriavimas,

 

skausmas, dispepsija, rijimo sutrikimas

dispepsija, rijimo sutrikimas, burnos

 

 

džiūvimas

Nedažni

 

Pilvo pūtimas, išmatų nelaikymas,

 

 

virškinimo trakto sutrikimas (angl.

 

 

NOS), gastroenteritas, hemorojus

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Labai dažni

Bėrimas, alopecija

Bėrimas, alopecija

Dažni

Dermatitas, odos sausmė, eritema,

Odos sausmė, niežulys

 

niežulys

 

Nedažni

Odos lupimasis, padidėjusio jautrumo

Eritema, nenormali pigmentacija,

 

šviesai reakcija, nenormali pigmentacija

sustiprėjęs prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Dažni

Raumenų silpnumas, artralgija

Raumenų silpnumas, artralgija,

 

 

raumenų ir kaulų skausmas,

 

 

mialgija

Nedažni

Miopatija, nugaros skausmas, raumenų

Miopatija, nugaros skausmas

 

ir kaulų skausmas, mialgija

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Dažni

Dažnas šlapinimasis, šlapimo

Šlapimo nelaikymas

 

nelaikymas

 

Nedažni

 

Dizurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Impotencija

Kraujavimas iš makšties,

 

 

menoragija, amenorėja, vaginitas,

 

 

krūties skausmas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

Labai dažni

Nuovargis

Nuovargis

Dažni

Alerginė reakcija, karščiavimas,

Alerginė reakcija, karščiavimas,

 

radiacijos sukelta pažaida, veido edema,

radiacijos sukelta pažaida,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Astenija, paraudimas, karščio pylimas,

Astenija, veido edema, skausmas,

 

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

 

liežuvio spalvos pokytis, parosmija,

danties sutrikimas

 

troškulys

 

Tyrimai

 

 

Dažni

ALT kiekio padidėjimas

ALT kiekio padidėjimas

Nedažni

Kepenų fermentų kiekio padidėjimas,

 

 

gama GT kiekio padidėjimas, AST

 

 

kiekio padidėjimas

 

*Pacientas, randomizacijos metu patekęs į gydomų vien RT grupę, gavo Temodal ir radioterapiją.

Laboratorinių tyrimų rezultatai

Pasitaikė mielosupresija (neutropenija ir trombocitopenija). Žinoma, kad ji yra dozę ribojantis daugelio citotoksinių medžiagų, įskaitant TMZ, toksinis poveikis. Susumavus derinio fazės ir monoterapijos fazės metu atsiradusius normos neatitinkančius laboratorinių tyrimų rezultatus ir nepageidaujamus reiškinius, 3 ar 4 laipsnio neutrofilų pokyčiai, įskaitant neutropenijos atvejus, buvo pastebėti 8 % pacientų. 3 ar 4 laipsnio trombocitų pokyčiai, įskaitant trombocitopenijos atvejus, buvo pastebėti 14 % TMZ gaunančių pacientų.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pasireiškęs su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai, ypač pykinimas (43 %) ir vėmimas (36 %). Šios reakcijos dažniausiai buvo 1 arba 2 laipsnio (0–5 vėmimo epizodai per 24 valandas) ir sumažėdavo savaime arba būdavo lengvai nuslopinamos vėmimą slopinančiais vaistais. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė 4 % pacientų.

5 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusios ar progresuojančios piktybinės gliomos klinikinių tyrimų metu ir Temodal gydant po to, kai jis pateko į rinką.

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Infekcijos ir infestacijos

Reti

Sąlygiškai patogeninių mikroorganizmų infekcija, įskaitant

 

Pneumocystis jirovecii pneumoniją (angl. PCP)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Neutropenija arba limfopenija (3–4 laipsnio),

 

trombocitopenija (3–4 laipsnio)

Nedažni

Pancitopenija, anemija (3–4 laipsnio), leukopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Kūno svorio sumažėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, parestezija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas

Dažni

Viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Dažni

Bėrimas, niežulys, alopecija

Labai reti

Daugiaformė eritema, eritrodermija, dilgėlinė, egzantema

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Nuovargis

Dažni

Karščiavimas, astenija, sustingimas, bendrasis negalavimas,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

Labai reti

Alerginės reakcijos, tarp jų ir anafilaksija bei angioneurozinė

 

edema

Laboratorinių tyrimų rezultatai

3–4 laipsnio trombocitopenija ir neutropenija atitinkamai pasireiškė 19 % ir 17 % pacientų, kuriems buvo gydoma piktybinė glioma. 8 % tokių atvejų ligonį reikėjo hospitalizuoti, 4 % – nutraukti gydymą TMZ. Kaulų čiulpų slopinimas buvo iš anksto žinomas reiškinys (dažniausiai jis pasireiškė per pirmuosius kelis gydymo ciklus, buvo ryškiausias tarp 21 dienos ir 28 dienos), išnyko greitai, dažniausiai per 1–2 savaites. Kumuliacinio kaulų čiulpų slopinimo nepastebėta. Trombocitopenijos gali padidinti kraujavimo tikimybę, o esant neutropenijai ar leukopenijai gali padidėti infekcijos rizika.

Lytis

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių žmonių farmakokinetikos analizei buvo panaudoti 101 moters ir 169 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias neutrofilų kiekis, bei 110 moterų ir 174 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias trombocitų kiekis, duomenys. Nustatyta, kad pirmojo gydymo ciklo metu

4 laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) dažniau atsiranda moterims nei vyrams, atitinkamai 12 % ir 5 %, o trombocitopenija (< 20 x 109/l) – atitinkamai 9 % ir 3 %. Iš 400 pacientų, sergančių atsinaujinančia glioma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 8 % moterų ir 4 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 8 % moterų ir 3 % vyrų. Tiriant 288 pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 3 % moterų ir 0 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 1 % moterų ir 0 % vyrų.

Vaikų populiacija

Geriamasis TMZ buvo tirtas su vaikais (nuo 3 iki 18 metų), sirgusiais atsinaujinusia smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma, skiriant kasdien (5 dienas kas 28 paros). Nors ir duomenų yra nedaug, tikėtina, kad vaikai toleruos vaistus taip pat, kaip ir suaugusieji. TMZ saugumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirtas.

Patirtis vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką

Gydant vaistiniu preparatu po to, kai jis pateko į rinką, yra nustatytos dar ir šios sunkios nepageidaujamos reakcijos.

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Infekcijos ir infestacijos*

Nedažni

citomegaloviruso infekcija, infekcijos, tokios kaip

 

citomegaloviruso ar hepatito B viruso, atsinaujinimas,

 

pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

pailgėjusi pancitopenija, aplastinė anemija

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

 

 

Labai reti

mielodisplazinis sindromas (MDS), antriniai piktybiniai

 

navikai, įskaitant mieloidinę leukemiją

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Endokrininiai sutrikimai*

Nedažni

necukrinis diabetas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai reti

intersticinis pneumonitas ar pneumonitas, plaučių fibrozė,

 

kvėpavimo nepakankamumas

Kepenų ir tulžies latakų sutrikimai

 

 

 

Dažni

kepenų fermentų kiekio padidėjimas

 

 

Nedažni

hiperbilirubinemija, cholestazė, hepatitas,

 

kepenų pažaida, kepenų veiklos nepakankamumas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Labai reti

toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas

įskaitant mirtį nulėmusius atvejus

* dažnis apibūdinamas klinikinių tyrimų duomenimis.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Kliniškai įvertintos 500, 750, 1 000 ir 1 250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės (bendra dozė per 5 parų ciklą). Dozes ribojantis toksiškumas buvo hematologinis, jis pasireiškė nuo įvairių dozių, bet labiau tikėtina, kad jis bus sunkesnis vartojant didesnes dozes. Vienas pacientas pavartojo per didelę

10 000 mg dozę (bendra dozė per 5 dienų ciklą) ir nepageidaujamos reakcijos buvo pancitopenija, karščiavimas, daugelio organų pažeidimas ir mirtis. Buvo pranešimų apie pacientus, kurie vartojo rekomenduojamas dozes daugiau nei 5 gydymo dienas (iki 64 dienų), jiems nepageidaujami reiškiniai buvo kaulų čiulpų supresija su infekcija ar be jos, kai kuriais atvejais sunki ir užsitęsusi, sukelianti mirtį. Perdozavimo atveju būtinas hematologinis įvertinimas. Jei reikia, taikyti palaikomąsias priemones.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti alkilinantieji vaistai, ATC kodas – L01A X03.

Veikimo mechanizmas

Temozolomidas yra triazenas, kuris fiziologinėje pH aplinkoje dėl cheminio pokyčio greitai virsta veikliuoju junginiu monometiltriazenoimidazolo karboksamidu (MTIK). Citotoksinis MTIK poveikis, manoma, pirmiausiai pasireiškia dėl guanino alkilinimo O6 padėtyje bei papildomo alkilinimo N7 padėtyje. Manoma, kad citotoksinis pažeidimas atsiranda dėl netipiško metilo darinio atkūrimo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Iš viso 573 pacientams atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta arba TMZ ir RT derinys (n = 287), arba vien RT (n = 286). TMZ ir RT grupės pacientai gavo TMZ (75 mg/m2) kartą per parą kartu su RT, pradedant pirmąja RT diena iki paskutinės RT dienos, 42 dienas (daugiausiai 49 dienas). Po to buvo skiriamas monoterapinis gydymas TMZ (150 – 200 mg/m2) 1–5-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną iki

6 ciklų, gydymą pradedant praėjus 4 savaitėms po RT. Kontrolinės grupės pacientai gavo vien tik RT. Gydant RT ir TMZ deriniu, buvo reikalinga Pneumocystis jirovecii pneumonijos (PCP) profilaktika.

Tolesnio stebėjimo laikotarpiu TMZ kaip gelbstimasis vaistas buvo paskirtas 161 iš 282 (57 %) RT grupės pacientų ir 62 iš 277 (22 %) TMZ ir RT grupės pacientų.

Bendrojo išgyvenimo šanso santykis (ŠS) buvo 1,59 (ŠS 95 % PI = 1,33 – 1,91) TMZ grupės naudai su logaritminiu p < 0,0001. Apskaičiuotoji 2 ir daugiau metų išgyvenimo tikimybė yra didesnė

(26 % prieš 10 %) RT ir TMZ grupėje. Pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma, paskyrus TMZ kartu su RT ir tęsiant gydymą vien TMZ, statistiškai reikšmingai pagerėjo bendrasis išgyvenimas, lyginant su gydymu viena RT (1 paveikslas).

1 paveikslas. Kaplan-Meier bendrojo išgyvenimo kreivės (ketintų gydyti pacientų grupė)

Tyrimo metu gauti rezultatai nebuvo pastovūs blogos būklės pacientų grupėje (WHO PS = 2, n = 70) – jų bendrasis išgyvenimas ir laikas iki progresavimo buvo panašūs abiejose grupėse. Tačiau šioje pacientų grupėje jokios nepriimtinos rizikos neišryškėjo.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinio veiksmingumo duomenys pacientams, sergantiems daugiaforme glioblastoma (būklė pagal Karnofsky [BPK] 70), progresuojančia ar recidyvuojančia po chirurginio ar RT gydymo, buvo nustatyti dviejų klinikinių tyrimų, kurių metu TMZ buvo vartota per burną, metu. Vienas jų buvo nelyginamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 138 pacientai (29 % prieš tai buvo gydomi chemoterapija), o kitas – atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimas, kurio metu buvo lyginamas gydymas TMZ ir prokarbazinu ir kuriame dalyvavo 225 pacientai (67 % prieš tai gydytų nitrozokarbamidu pagrįsta chemoterapija). Abiejų tyrimų pirminis tikslas buvo išgyvenimo be progresavimo (IBP) nustatymas, paremtas BMR tyrimu arba neurologiniu pablogėjimu. Nelyginamajame tyrime 6 mėnesių trukmės laikotarpį ligai neprogresuojant išgyveno 19 % pacientų, vidutinis IBP laikotarpis buvo 2,1 mėnesio, o vidutinis bendrasis išgyvenimas – 5,4 mėnesio. Objektyvus atsakas į gydymą, BMR duomenimis, buvo nustatytas 8 % atvejų.

Atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimo duomenimis, po 6 mėnesių IBP žymiai didesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (atitinkamai 21 % ir 8 %, chi kvadrato būdu apskaičiuotas p = 0,008), IBP laiko mediana buvo atitinkamai 2,89 ir 1,88 mėnesio (logaritminės sekos p = 0,0063). Išgyvenimo laiko mediana buvo 7,34 mėnesio gydant TMZ ir 5,66 mėnesio gydant prokarbazinu (logaritminės sekos p = 0,33). Po 6 mėnesių išgyvenamumas buvo žymiai didesnis gydytų TMZ grupėje (60 %),

lyginant su prokarbazino grupe (44 %) (chi kvadrato p = 0,019). Teigiamas poveikis nustatytas tiems prieš tai chemoterapija gydytiems pacientams, kurių BPK buvo ≥ 80.

Laiko iki neurologinės būklės pablogėjimo duomenys parodė geresnį TMZ poveikį, lyginant su prokarbazinu, tokie pat rezultatai buvo ir vertinant būklės pablogėjimą (BPK sumažėjimas < 70 arba mažiausiai 30 punktų). Vidutinis laikas iki progresavimo pagal šiuos kriterijus buvo nuo 0,7 iki

2,1 mėnesio ilgesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (logaritminės sekos p 0,01 iki 0,03).

Atsinaujinusi anaplazinė astrocitoma

Daugiacentriu prospektyviu II fazės tyrimu buvo tirtas geriamojo TMZ saugumas ir efektyvumas gydant sergančius anaplazine astrocitoma pirmojo recidyvo metu. 46 % atvejų buvo pastebėtas 6 mėnesių išgyvenimas be ligos progresavimo. Vidutinis IBP laikotarpis buvo 5,4 mėnesio, bendrasis išgyvenimas – 14,6 mėnesio. Gydomasis poveikis, centrinio vertintojo apskaičiavimu, pasireiškė 35 % (13 – visiškas atsakas ir 43 – dalinis atsakas) ketintų gydyti (KG) grupės asmenų (n=162). 43 pacientams liga stabilizavosi. 6 mėnesius be komplikacijų išgyveno 44 % KG grupės asmenų; vidutinis laikotarpis be komplikacijų buvo 4,6 mėnesio, pagal trukmę jis buvo panašus į išgyvenimą be progresavimo. Tinkamoje histologiniams tyrimams atlikti populiacijoje efektyvumo rezultatai buvo panašūs. Objektyviai rentgenologiškai įvertinamas atsakas į gydymą ar išliekanti būklė, kai liga neprogresuoja, buvo stipriai susiję su nepakitusia ar pagerėjusia gyvenimo kokybe.

Vaikų populiacija

Per burną vartojamo TMZ poveikis buvo tiriamas vaikams (3–18 metų), sergantiems atsinaujinusia galvos smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma. Vaistinio preparato buvo skirta vartoti kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 paras. Vaikai TMZ toleravo panašiai kaip ir suaugę žmonės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fiziologinėje pH aplinkoje vyksta savaiminė TMZ hidrolizė daugiausia į aktyvų 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-karboksamidą (MTIK). MTIK savaime hidrolizuojamas į 5-amino-imidazol-4- karboksamidą (AIK) (žinomą tarpinį junginį purinų ir nukleorūgščių biozintezėje) ir metilhidraziną, kuris, kaip manoma, yra veiksmingas alkilinantis junginys. Manoma, kad MTIK citotoksiškumą daugiausiai lemia DNR alkilinimas, ypač guanino O6 ir N7 padėtyse. Lyginant su TMZ (temozolomido) AUC, MTIK ir AIK kiekiai yra atitinkamai ~2,4 % ir 23 %. In vivo MTIK t1/2 yra panašus į TMZ ir siekia 1,8 val.

Absorbcija

Suaugusio žmogaus organizme išgertas TMZ absorbuojamas greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda praėjus ne mažiau kaip 20 minučių po vaistinio preparato vartojimo (vidutiniškai po 0,5–1,5 val.). Išgėrus 14C žymėto TMZ, vidutinis jo pasišalinimas su išmatomis per 7 dienas po vartojimo buvo 0,8 %, tai rodo visišką absorbciją.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų TMZ prisijungia mažai (10–20 %), todėl jo sąveika su medžiagomis, kurių didelė dalis prisijungia prie baltymų, nėra tikėtina.

PET tyrimai su žmonėmis ir ikiklinikiniai vaisto tyrimo duomenys rodo, kad TMZ greitai pereina kraujo ir smegenų barjerą ir randamas smegenų skystyje (SS). Patekimas į SS buvo nustatytas vienam pacientui; TMZ kiekis, remiantis AUC duomenimis, sudarė maždaug 30 % nuo kiekio plazmoje; tai atitinka gyvūnų tyrimų duomenis.

Eliminacija

Pusinės eliminacijos iš plazmos periodas (t1/2) trunka vidutiniškai 1,8 valandos. Pagrindinis 14C eliminacijos būdas yra išsiskyrimas pro inkstus. Maždaug 5–10 % išgertos dozės išsiskiria su šlapimu per

24 valandas nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, likusi dalis pašalinama temozolomido rūgšties, 5- aminoimidazol-4-karboksamido (AIK) arba nenustatytų polinių metabolitų pavidalu.

Koncentracijos plazmoje didėjimas priklauso nuo dozės. Plazmos klirensas, pasiskirstymo tūris bei pusinės eliminacijos periodas nuo dozės nepriklauso.

Specialių grupių pacientai

Analizuojant TMZ farmakokinetikos populiacijoje duomenis, nustatyta, kad jo klirensas plazmoje nepriklauso nuo amžiaus, inkstų funkcijos ar tabako vartojimo. Atskiru farmakokinetikos tyrimu nustatyta, kad farmakokinetika plazmoje esant lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimui buvo tokia pati kaip ir esant normaliai kepenų funkcijai.

Vaikams AUC buvo didesnis nei suaugusiesiems, tačiau maksimali toleruojama dozė (MTD) tiek suaugusiesiems, tiek vaikams buvo 1 000 mg/m2 gydymo ciklui.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir šunimis buvo atlikti vienkartinio ciklo (5 dienas vaisto duodama, po to daroma 23 dienų pertrauka), 3 ir 6 ciklų toksinio poveikio tyrimai. Toksinis poveikis pasireiškė daugiausia kaulų čiulpams, limforetikulinei sistemai, sėklidėms, virškinimo traktui, o duodant didesnes dozes, kurios buvo mirtinos 60–100 % tirtų žiurkių ir šunų, įvyko tinklainės degeneracija. Dauguma toksinio poveikio reiškinių buvo praeinantys, išskyrus nepageidaujamą poveikį patinų lytinei sistemai ir tinklainės degeneraciją. Kadangi tinklainės degeneraciją sukeliančios dozės buvo mirtinos ir jokio panašaus poveikio nepastebėta atliekant klinikinius tyrimus, nutarta, kad tai klinikinės svarbos neturi.

TMZ yra alkilinantis preparatas, turintis embriotoksinį, teratogeninį ir genotoksinį poveikį. Jis toksiškesnis žiurkėms ir šunims nei žmogui; klinikinė dozė maždaug atitinka minimalią mirtiną dozę žiurkėms ir šunims. Nuo dozės priklausantis leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje sumažėjimas yra jautrus toksinio poveikio rodiklis. Atliekant 6 ciklų tyrimą su žiurkėmis, pastebėti įvairūs navikai – krūties karcinoma, odos keratoksantoma ir bazinių ląstelių adenoma, o šunims jokių navikų ar ikinavikinių pokyčių nepastebėta. Žiurkės yra ypač jautrios onkogeniniam TMZ poveikiui – pirmasis navikas išsivysto per tris mėnesius nuo vaisto vartojimo pradžios. Toks latentinis periodas yra labai trumpas net ir alkilinančiam vaistui.

Ames/salmonelių ir žmogaus periferinio kraujo limfocitų (ŽPKL) chromosomų aberacijos testais nustatytas mutageninis poveikis.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Bevandenė laktozė

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

A tipo karboksimetilkrakmolo natrio druska

Vyno rūgštis

Stearino rūgštis

Kapsulės korpusas Želatina

Titano dioksidas (E 171) Natrio laurilsulfatas

Farmacinis rašalas Šelakas

Propilenglikolis

Išgrynintas vanduo

Amonio hidroksidas

Kalio hidroksidas

Juodasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo buteliuke, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Buteliuką laikyti sandarų.

Paketėliai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

I tipo tamsaus stiklo buteliukai su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu. Viename buteliuke yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių. Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas.

Paketėliai

Paketėliai pagaminti iš linijinio mažo tankio polietileno (vidinis sluoksnis), aliuminio ir polietileno tereftalato.

Viename paketėlyje yra viena kietoji kapsulė. Paketėliai tiekiami kartono dėžutėje. Dėžutėje yra 5 arba 20 kietųjų kapsulių, kurių kiekviena supakuota atskiruose paketėliuose.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kapsulių negalima atidaryti. Jeigu kapsulė yra pažeista, reikia vengti joje esančių miltelių sąlyčio su oda ar gleivine. Jei Temodal pateko ant odos arba gleivinės, užterštą vietą reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu ir muilu.

Pacientams reikia patarti kapsules laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje, geriausia – rakinamoje spintelėje. Vaikui netyčia jų nurijus, gali ištikti mirtis.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1999 m. sausio mėn. 26 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. sausio mėn. 26 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Temodal 2,5 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 100 mg temozolomido.

Miltelius ištirpinus, 1 ml infuzinio tirpalo yra 2,5 mg temozolomido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekviename flakone yra 2,4 mmol natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui.

Balti milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Temodal yra skirtas gydyti:

-suaugusių pacientų naujai diagnozuotos daugiaformės glioblastomos gydymui, derinant su radioterapija (RT), to to taikant monoterapiją;

-vaikų nuo 3 metų, paauglių ir suaugusių pacientų piktybinės gliomos, pavyzdžiui, daugiaformės glioblastomos ar anaplazinės astrocitomos, kuri po įprastinio gydymo atsinaujina arba progresuoja, gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Temodal gali skirti tik gydytojas, turintis smegenų auglių onkologinio gydymo patirties.

Galima skirti ir vėmimą slopinantį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Suaugusiems pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Temodal skiriamas kartu su židinine radioterapija (derinio fazė), o po to taikoma iki 6 temozolomido (TMZ) monoterapijos ciklų (monoterapijos fazė).

Derinio fazė

TMZ skiriamas vartoti po 75 mg/m² per parą 42 dienas kartu su židinine radioterapija (60 Gy skiriama trisdešimčia frakcijų). Dozės mažinti nerekomenduojama, tačiau remiantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais kas savaitę reikia apsvarstyti, ar nereikia atidėti arba nutraukti gydymo TMZ. TMZ vartojimą galima tęsti visas 42 derinio fazės dienas (net iki 49 dienų), jei išlaikomi visi iš toliau išvardytų kriterijų:

-absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥ 1,5 × 109/l,

-trombocitų skaičius ≥ 100 × 109/l,

-bendrųjų toksiškumo kriterijų (BTK) nehematologinis toksiškumas ≤ 1 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą ir vėmimą).

Gydymo metu kas savaitę reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą. Derinio fazės metu gydymą TMZ reikia laikinai pertraukti arba iš viso nutraukti, vadovaujantis hematologiniais ir nehematologiniais toksiškumo kriterijais, pateiktais 1 lentelėje.

1 lentelė. TMZ dozavimo laikinas pertraukimas arba visiškas nutraukimas, kai skiriamas radioterapijos ir TMZ derinys

Toksiškumas

TMZ pertraukimasa

TMZ nutraukimas

Absoliutus neutrofilų skaičius

0,5 ir < 1,5 × 109/l

< 0,5 × 109/l

Trombocitų skaičius

10 ir < 100 × 109/l

< 10 × 109/l

BTK nehematologinis toksiškumas

2 laipsnio BTK

3 arba 4 laipsnio BTK

(išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:Gydymą deriniu su TMZ galima tęsti, jei išlaikomi visi toliau išvardyti kriterijai: absoliutus neutrofilų skaičius 1,5 × 109/l; trombocitų skaičius 100 × 109/l; BTK nehematologinis toksiškumas 1 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą).

Monoterapijos fazė

Praėjus keturioms savaitėms nuo gydymo TMZ ir RT deriniu fazės pabaigos, taikoma iki 6 TMZ monoterapijos ciklų. Dozavimas I ciklo (monoterapijos) metu yra 150 mg/m² kartą per parą 5 dienas, paskui 23 dienas negydoma. Pradėjus II ciklą, dozė yra padidinama iki 200 mg/m², jeigu I ciklo metu BTK nehematologinis toksiškumas yra ≤ 2 laipsnio (išskyrus alopeciją, pykinimą ir vėmimą), absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) yra ≥ 1,5 × 109/l ir trombocitų skaičius yra ≥ 100 × 109/l. Jei II ciklo metu dozė nėra padidinama, kitų ciklų metu jos nereikia didinti. Padidinus dozę, ji išlieka 200 mg/m² per parą pirmąsias 5 kiekvieno paskesnio ciklo dienas, išskyrus atvejus, kai pasireiškia toksiškumas. Dozę mažinti ir nutraukti per monoterapijos fazę reikia vadovaujantis 2 ir 3 lentelėmis.

Gydymo metu išsamų kraujo tyrimą reikia atlikti 22 dieną (praėjus 21 dienai po pirmosios TMZ dozės). Dozę reikia mažinti ar nutraukti vartojimą vadovaujantis 3 lentele.

2 lentelė. TMZ dozės lygmenys taikant monoterapiją

Dozės lygmuo

TMZ dozė (mg/m2/parą)

Pastabos

–1

Mažinimas dėl buvusio toksiškumo

 

 

 

Dozė 1-ojo ciklo metu

Dozė 2–6-ojo ciklų metu, jei nėra toksiškumo

 

 

 

3 lentelė. TMZ dozės mažinimas ar vartojimo nutraukimas monoterapijos metu

Toksiškumas

Sumažinti TMZ per 1 dozės

Nutraukti TMZ

 

lygmenįa

vartojimą

Absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,0 × 109/l

Žr. b pastabą

Trombocitų skaičius

< 50 × 109/l

Žr. b pastabą

BTK nehematologinis toksiškumas (išskyrus

3 laipsnio BTK

4 laipsnio BTKb

alopeciją, pykinimą, vėmimą)

a:TMZ dozės nurodytos II lentelėje.

b:TMZ vartojimą reikia nutraukti, jei:

-1 lygmens dozavimas (100 mg/m2) ir toliau susijęs su nepriimtinu toksiškumu,

toks pat 3 laipsnio nehematologinis toksiškumas (išskyrus alopeciją, pykinimą, vėmimą) pasikartoja sumažinus dozę.

Suaugę pacientai ir vaikai nuo 3 metų, sergantys atsinaujinusia ar progresuojančia piktybine glioma

Gydymo ciklas yra 28 dienos. Pacientams, kuriems iki tol nebuvo taikytas chemoterapinis gydymas, pirmas 5 paras vieną kartą per parą skiriama 200 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė, po to daroma 23 parų pertrauka (viso gydymo ciklo trukmė – 28 paros). Pacientams, prieš tai gydytiems chemoterapiniu preparatu, pirmojo gydymo ciklo paros dozė yra 150 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą, antrojo ciklo

metu ji didinama iki 200 mg/m2 kūno paviršiaus kartą per parą ir vartojama 5 paras, jei nėra hematologinio toksiškumo (žr. 4.4 skyrių).

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija

3 metų ir vyresniems vaikams TMZ skiriamas tik esant atsinaujinusiai ar progresuojančiai piktybinei gliomai. Vartojimo patirtis šiems vaikams labai ribota (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). TMZ saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirti. Duomenų nėra.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų arba inkstų funkcija

Pacientų, kurių kepenų funkcija yra normali, bei tų, kurių ji yra lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, TMZ farmakokinetika yra panaši. Nėra duomenų apie TMZ skyrimą esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui (Child C klasė) arba inkstų funkcijos sutrikimui. Remiantis TMZ farmakokinetinėmis savybėmis, nemanoma, kad, esant sunkiam kepenų ar bet kokio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimui, gali reikėti mažinti dozę. Visgi tokiems pacientams TMZ reikia skirti atsargiai.

Senyvi pacientai

Remiantis 19–78 metų amžiaus pacientų populiacijos farmakokinetikos tyrimais, TMZ klirensas su amžiumi nekinta. Tačiau atrodo, kad senyviems pacientams (> 70 metų) yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Temodal 2,5 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui skiriami tik infuzija į veną. Jų negalima vartoti kitais metodais, pavyzdžiui, intratekaliai, į raumenis arba po oda. Paruošti vartojimui Temodal 2,5 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui gali būti lašinami ta pačia infuzijos sistema kartu su natrio chlorido 0,9 % tirpalu. Vaistinis preparatas yra nesuderinamas su gliukozės tirpalais.

Naudojant pompą per 90 minučių turi būti į veną sulašinta atitinkama TMZ dozė.

Kaip ir skiriant kitus panašius vaistinius preparatus chemoterapijai, reikia imtis atsargumo priemonių siekiant išvengti ekstravazacijos. Buvo gauta pranešimų apie injekcijos vietoje pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas, vartojant Temodal 2,5 mg/ml miltelius infuziniam tirpalui. Dažniausiai jos buvo nesunkios ir trumpalaikės. Ikiklinikiniais tyrimais nuolatinio audinių pažeidimo nenustatyta (žr. 4.8 ir 5.3 skyrius).

Yra tiekiamos ir Temodal kietosios kapsulės (vartojimui per burną). Temodal 2,5 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui, skiriant ilgiau nei 90 minučių trunkančią intraveninę infuziją, yra bioekvivalentiški kietosioms kapsulėms (žr. 5.2 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas dakarbazinui (DTIC).

Stiprus kaulų čiulpų slopinimas (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oportunistinės infekcijos ir infekcinių ligų atsinaujinimas

Gydant TMZ yra stebėtas oportunistinių infekcijų (tokių kaip Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija) pasireiškimas ir infekcijų (tokių kaip HBV ar CMV) atsinaujinimas (žr. 4.8 skyrių).

Pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, tarp pacientų, gydomų TMZ ir spindulinės terapijos deriniu, buvo nustatyta pūslelinės (herpes) virusų sukelto meningoencefalito atvejų (įskaitant atvejus pasibaigusius mirtimi), įskaitant atvejus, kai kartu buvo skiriami steroidai.

Pneumocystis jirovecii sukeliama pneumonija

Bandomosios studijos metu buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems TMZ ir RT deriniu 42 dienų režimu, ypač gresia Pneumocystis jirovecii pneumonija (PCP). Taigi, visiems pacientams, gaunantiems TMZ ir RT derinį 42 dienų režimu (daugiausiai 49 dienas), būtina PCP profilaktika nepaisant limfocitų skaičiaus. Jei išsivysto leukopenija, jiems būtina tęsti profilaktiką iki limfopenija sumažės ir bus 1 lygio.

PCP gali atsirasti dažniau, jei TMZ gydoma ilgesnį laiką. Tačiau visus pacientus, kurie gydomi TMZ, ypač tuos, kurie vartoja steroidų, būtina atidžiai stebėti dėl galimos PCP, nepaisant taikomo režimo. TMZ vartojusiems pacientams yra pastebėta mirtį nulėmusio kvėpavimo nepakankamumo atvejų, ypač jeigu jis buvo vartojamas kartu su deksametazonu ar kitais steroidais.

HBV

Yra pastebėta hepatito dėl hepatito B viruso (HBV) infekcijos atsinaujinimo atvejų, kurie kai kada baigėsi mirtimi. Prieš pradedant gydyti pacientus, kurių hepatito B serologinių tyrimų rodmenys yra teigiami (įskaitant sergančiuosius aktyvia liga), reikia pasitarti su kepenų ligų specialistais. Gydymo metu pacientai turi būti atitinkamai stebimi ir gydomi.

Toksinis poveikis kepenims

TMZ gydytiems pacientams yra pastebėta kepenų pažaidos atvejų, įskaitant mirtiną kepenų veiklos nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą reikia atlikti kepenų veiklos tyrimus. Nustatęs nukrypimus nuo normos, prieš paskirdamas gydymą temozolomidu gydytojas turi įvertinti rizikos ir naudos santykį, įskaitant mirtino kepenų veiklos nepakankamumo galimybę. 42 dienų trukmės gydymo ciklu gydomų pacientų kepenų veiklos tyrimus reikia pakartotinai atlikti kiekvieno gydymo ciklo viduryje. Visų pacientų kepenų veiklą reikia tikrinti po kiekvieno gydymo ciklo. Pacientams, kurių kepenų veiklos rodmenys nuo normos yra nukrypę reikšmingai, gydytojas turi įvertinti gydymo tęsimo rizikos ir naudos santykį. Toksinis poveikis kepenims gali pasireikšti po paskutiniosios temozolomido dozės praėjus keletui savaičių arba dar vėliau.

Piktybinės ligos

Pastebėta labai retų mielodisplazinio sindromo ir antrinių navikų, įskaitant mieloidinę leukemiją, atsiradimo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėmimą slopinantis gydymas

Pykinimas ir vėmimas yra labai dažnai susiję su TMZ.

Vėmimą slopinantį gydymą galima skirti prieš TMZ vartojimą arba po jo.

Suaugę pacientai, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Vėmimo slopinimo profilaktika rekomenduojama prieš pradinę derinio fazės dozę ir griežiai rekomenduojama monoterapijos metu.

Pacientai, kuriems yra atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Pacientams, kuriems pasireiškė sunkus (3 ar 4 laipsnio) vėmimas per ankstesnius gydymo ciklus, gali reikėti skirti vėmimą slopinantį gydymą.

Laboratoriniai rodikliai

TMZ gydomiems pacientams gali pasireikšti kaulų čiulpų slopinimas, įskaitant užsitęsusią pancitopeniją, galinčią pasibaigti aplazine anemija, kuri kai kuriais atvejais nulėmė mirtį. Įvertinimas pasunkėja kartu skiriant su aplazine anemija susijusius vaistinius preparatus, įskaitant karbamazepiną, fenitoiną ar sulfametoksazolą/trimetoprimą. Prieš skiriant vaistinį preparatą, laboratoriniai duomenys turi būti tokie: ANK 1,5 109/l, o trombocitų kiekis 100 109/l. 22-ąją gydymo ciklo parą (praėjus 21 parai po pirmosios dozės) arba per 48 valandas nuo minėtos paros reikia atlikti visų kraujo ląstelių kiekio tyrimą, vėliau jį reikia kartoti kartą per savaitę, kol absoliutus neutrofilų skaičius bus > 1,5 109/l, o trombocitų skaičius > 100 109/l. Jeigu per bet kurį gydymo ciklą absoliutus neutrofilų kiekis sumažėja < 1,0 109/l, o trombocitų kiekis tampa < 50 109/l, kitam gydymo ciklui reikia skirti viena pakopa mažesnę vaisto dozę (žr. 4.2 skyrių). Vaisto dozės pakopos yra 100 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 kūno paviršiaus. Mažiausia rekomenduojama dozė yra 100 mg/m2 kūno paviršiaus.

Vaikų populiacija

TMZ vartojimo mažesniems negu 3 metų vaikams klinikinės patirties nėra. Vyresniems vaikams ir paaugliams ji labai nedidelė (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Senyvi (> 70 metų) pacientai

Senyviems pacientams yra didesnė neutropenijos ir trombocitopenijos rizika, lyginant su jaunesniais žmonėmis. Todėl senyviems pacientams TMZ reikia skirti ypač atsargiai.

Pacientai vyrai

TMZ gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės vaistinio preparato dozės pavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą (žr. 4.6 skyrių).

Natris

Šio vaistinio preparato flakone yra 2,4 mmol natrio. Į tai būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atliekant atskirą I fazės studiją, kurioje TMZ buvo vartojamas kartu su ranitidinu, temozolomido rezorbcijos apimtis ir aktyvaus jo metabolito monometiltriazenoimidazolo karboksamido (MTIK) ekspozicija organizme nepakito.

Remiantis farmakokinetikos tyrimo populiacijoje duomenimis, atliekant II fazės tyrimus, kartu vartojant deksametazoną, prochlorperaziną, fenitoiną, karbamazepiną, ondansetroną, H2 receptorių antagonistus ar fenobarbitalį, TMZ klirensas nesikeičia. Preparatą vartojant kartu su valproine rūgštimi, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai sumažėjo TMZ klirensas.

TMZ poveikio kitų vaistų metabolizmui ar išskyrimui tyrimų nebuvo atlikta. Kadangi šis vaistinis nėra preparatas metabolizuojamas kepenyse ir labai mažai jungiasi su kraujo plazmos baltymais, nemanoma, kad jis galėtų daryti įtaką kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

Vartojant TMZ kartu su kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistais, padidėja kaulų čiulpų slopinimo tikimybė.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie temozolomido vartojimą nėštumo metu nėra. Ikiklinikinių tyrimų metu žiurkėms ir triušiams 150 mg/m2 kūno paviršiaus TMZ dozė sukėlė teratogeninį ir (arba) toksinį poveikį vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Temodal nėščioms moterims skirti negalima. Jeigu nėštumo metu juo gydyti būtina, pacientei reikia paaiškinti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nėra žinoma, ar TMZ patenka į motinos pieną, todėl gydymo Temodal metu kūdikio žindymą reikia nutraukti.

Vaisingos moterys

Vaisingoms moterims reikia patarti vartoti veiksmingas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti gydymo TMZ laikotarpiu.

Vyrų vaisingumas

TMZ gali sukelti genotoksinį poveikį. Todėl juo gydomiems vyrams reikia patarti neapvaisinti moters dar 6 mėnesius po paskutinės dozės pavartojimo ir pasitarti dėl spermos kriokonservavimo prieš gydymą galimybės, nes gydomi TMZ vyrai gali tapti nevaisingi visam laikui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

TMZ gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai, nes gali sukelti nuovargį ir mieguistumą (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų, skiriant kietąsias kapsules, patirtis

Tiek gydant naujai diagnozuotą daugiaformę glioblastomą TMZ kartu su RT ar vien juo po RT, tiek vien juo gydant atsinaujinančią ar progresuojančią gliomą, pacientams labai dažnai nustatomos panašios nepageidaujamos reakcijos, būtent: pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, anoreksija, galvos skausmas ir nuovargis. Sergančiuosius naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma gydant vien TMZ, labai dažnai atsirado traukulių. Pacientams, kuriems naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma gydoma TMZ kartu su RT arba monoterapija, – labai dažnai, o tiems, kuriems gydoma atsinaujinanti piktybinė glioma, – dažnai atsirado bėrimas. Kaip ir tikėtasi, dauguma hematologinių nepageidaujamų reakcijų buvo dažnos arba labai dažnos (duomenys pateikiami 4 ir 5 lentelėse); 3 ir 4 laipsnio laboratorinių tyrimų pokyčių dažnis nurodomas žemiau po kiekviena lentele.

Lentelėse nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1000, < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

4 lentelėje pateikti derinio ir monoterapijos fazių metu atsiradę nepageidaujami reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma.

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažni

Infekcija, paprastoji pūslelinė, žaizdos

Infekcija, burnos kandidamikozė

 

infekcija, faringitas, burnos

 

 

kandidamikozė

 

Nedažni

 

Paprastoji pūslelinė, juostinė

 

 

pūslelinė, į gripą panašūs simptomai

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Dažni

Neutropenija, trombocitopenija,

Febrilinė neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

leukopenija

Nedažni

Febrilinė neutropenija, anemija

Limfopenija, petechijos

Endokrininiai sutrikimai

 

Nedažni

Simptomai ir požymiai, panašūs į

Simptomai ir požymiai, panašūs į

 

Kušingo sindromą

Kušingo sindromą

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Anoreksija

Dažni

Hiperglikemija, sumažėjęs kūno svoris

Sumažėjęs kūno svoris

Nedažni

Hipokalemija, padidėjęs šarminės

Hiperglikemija, padidėjęs kūno

 

fosfatazės kiekis, padidėjęs kūno svoris

svoris

Psichikos sutrikimai

 

 

Dažni

Nerimas, emocijų labilumas, nemiga

Nerimas, depresija, emocijų

 

 

labilumas, nemiga

Nedažni

Ažitacija, apatija, elgesio sutrikimas,

Haliucinacijos, amnezija

 

depresija, haliucinacijos

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Traukuliai, galvos skausmas

Dažni

Traukuliai, prislopusi sąmonė,

Hemiparezė, afazija, sutrikusi

 

mieguistumas, afazija, sutrikusi

pusiausvyra, mieguistumas,

 

pusiausvyra, galvos svaigimas,

sumišimas, galvos svaigimas,

 

sumišimas, atminties sutrikimas,

atminties sutrikimas, dėmesio

 

dėmesio sukaupimo sutrikimas,

sukaupimo sutrikimas, disfazija,

 

neuropatija, parestezija, kalbos

neurologinis sutrikimas (angl.

 

sutrikimas, tremoras

NOS), neuropatija, periferinė

 

 

neuropatija, parestezija, kalbos

 

 

sutrikimas, tremoras

Nedažni

Epilepsinė būklė, ekstrapiramidinis

Hemiplegija, ataksija, nenormali

 

sutrikimas, hemiparezė, ataksija,

koordinacija, nenormali eisena,

 

pažinimo funkcijos sutrikimas,

hiperestezija, jutimų sutrikimas

 

disfazija, nenormali eisena,

 

 

hiperestezija, hipestezija, neurologinis

 

 

sutrikimas (angl. NOS), periferinė

 

 

neuropatija

 

Akių sutrikimai

 

 

Dažni

Neryškus matymas

Akipločio defektas, neryškus

 

 

matymas, diplopija

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Nedažni

Hemianopsija, sumažėjęs regėjimo

Sumažėjęs regėjimo aštrumas, akies

 

aštrumas, regėjimo sutrikimas,

skausmas, akių sausmė

 

akipločio defektas, akies skausmas

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

Dažni

Klausos sutrikimas

Klausos sutrikimas, spengimas

 

 

ausyse

Nedažni

Vidurinės ausies uždegimas, spengimas

Apkurtimas, galvos svaigimas,

 

ausyse, sustiprėjusi klausa, ausies

ausies skausmas

 

skausmas

 

Širdies sutrikimai

 

 

Nedažni

Palpitacija

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Hemoragija, edema, kojų edema

Hemoragija, giliųjų venų trombozė,

 

 

kojų edema

Nedažni

Smegenų hemoragija, hipertenzija

Plaučių embolija, edema, periferinė

 

 

edema

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

Dusulys, kosulys

Dusulys, kosulys

Nedažni

Pneumonija, viršutinių kvėpavimo takų

Pneumonija, sinusitas, viršutinių

 

infekcija, nosies užgulimas

kvėpavimo takų infekcija,

 

 

bronchitas

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

Vidurių užkietėjimas, pykinimas,

 

vėmimas

vėmimas

Dažni

Stomatitas, viduriavimas, pilvo

Stomatitas, viduriavimas,

 

skausmas, dispepsija, rijimo sutrikimas

dispepsija, rijimo sutrikimas, burnos

 

 

džiūvimas

Nedažni

 

Pilvo pūtimas, išmatų nelaikymas,

 

 

virškinimo trakto sutrikimas (angl.

 

 

NOS), gastroenteritas, hemorojus

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Labai dažni

Bėrimas, alopecija

Bėrimas, alopecija

Dažni

Dermatitas, odos sausmė, eritema,

Odos sausmė, niežulys

 

niežulys

 

Nedažni

Odos lupimasis, padidėjusio jautrumo

Eritema, nenormali pigmentacija,

 

šviesai reakcija, nenormali pigmentacija

sustiprėjęs prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Dažni

Raumenų silpnumas, artralgija

Raumenų silpnumas, artralgija,

 

 

raumenų ir kaulų skausmas,

 

 

mialgija

Nedažni

Miopatija, nugaros skausmas, raumenų

Miopatija, nugaros skausmas

 

ir kaulų skausmas, mialgija

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Dažni

Dažnas šlapinimasis, šlapimo

Šlapimo nelaikymas

 

nelaikymas

 

Nedažni

 

Dizurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

Nedažni

Impotencija

Kraujavimas iš makšties,

 

 

menoragija, amenorėja, vaginitas,

 

 

krūties skausmas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

Labai dažni

Nuovargis

Nuovargis

4 lentelė. Derinio ir monoterapijos fazių metu pasireiškę reiškiniai pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma

Organų sistemų

TMZ ir RT derinys

Monoterapija TMZ

klasė

n = 288*

n = 224

Dažni

Alerginė reakcija, karščiavimas,

Alerginė reakcija, karščiavimas,

 

radiacijos sukelta pažaida, veido edema,

radiacijos sukelta pažaida,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

Nedažni

Astenija, paraudimas, karščio pylimas,

Astenija, veido edema, skausmas,

 

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

būklės pasunkėjimas, sustingimas,

 

liežuvio spalvos pokytis, parosmija,

danties sutrikimas

 

troškulys

 

Tyrimai

 

 

Dažni

ALT kiekio padidėjimas

ALT kiekio padidėjimas

Nedažni

Kepenų fermentų kiekio padidėjimas,

 

 

gama GT kiekio padidėjimas, AST

 

 

kiekio padidėjimas

 

*Pacientas, atsitiktinės atrankos metu patekęs į gydomo vien RT grupę, gavo TMZ ir RT.

Laboratorinių tyrimų rezultatai

Pasitaikė mielosupresija (neutropenija ir trombocitopenija). Žinoma, kad ji yra dozę ribojantis daugelio citotoksinių medžiagų, įskaitant TMZ, toksinis poveikis. Susumavus derinio fazės ir monoterapijos fazės metu atsiradusius normos neatitinkančius laboratorinių tyrimų rezultatus ir nepageidaujamus reiškinius, 3 ar 4 laipsnio neutrofilų pokyčiai, įskaitant neutropenijos atvejus, buvo pastebėti 8 % pacientų. 3 ar 4 laipsnio trombocitų pokyčiai, įskaitant trombocitopenijos atvejus, buvo pastebėti 14 % TMZ gaunančių pacientų.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pasireiškęs su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis buvo virškinimo trakto sutrikimai, ypač pykinimas (43 %) ir vėmimas (36 %). Šios reakcijos dažniausiai buvo 1 arba 2 laipsnio (0–5 vėmimo epizodai per 24 valandas) ir sumažėdavo savaime arba būdavo lengvai nuslopinamos vėmimą slopinančiais vaistais. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė 4 % pacientų.

5 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusios ar progresuojančios piktybinės gliomos klinikinių tyrimų metu ir Temodal gydant po to, kai jis pateko į rinką.

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Infekcijos ir infestacijos

Reti

Sąlygiškai patogeninių mikroorganizmų infekcija, įskaitant

 

Pneumocystis jirovecii pneumoniją (angl. PCP)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Neutropenija arba limfopenija (3–4 laipsnio),

 

trombocitopenija (3–4 laipsnio)

Nedažni

Pancitopenija, anemija (3–4 laipsnio), leukopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Labai dažni

Anoreksija

Dažni

Kūno svorio sumažėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, parestezija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys

Virškinimo trakto sutrikimai

 

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atsinaujinusia arba progresuojančia piktybine glioma sergantiems pacientams

Labai dažni

Vėmimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas

Dažni

Viduriavimas, pilvo skausmas, dispepsija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Bėrimas, niežulys, alopecija

Labai reti

Daugiaformė eritema, eritrodermija, dilgėlinė, egzantema

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Nuovargis

Dažni

Karščiavimas, astenija, sustingimas, bendrasis negalavimas,

 

skausmas, pakitęs skonio pojūtis

Labai reti

Alerginės reakcijos, tarp jų ir anafilaksija bei angioneurozinė

 

edema

Laboratorinių tyrimų rezultatai

3–4 laipsnio trombocitopenija ir neutropenija atitinkamai pasireiškė 19 % ir 17 % pacientų, kuriems buvo gydoma piktybinė glioma. 8 % tokių atvejų ligonį reikėjo hospitalizuoti, 4 % – nutraukti gydymą TMZ. Kaulų čiulpų slopinimas buvo iš anksto žinomas reiškinys (dažniausiai jis pasireiškė per pirmuosius kelis gydymo ciklus, buvo ryškiausias tarp 21 dienos ir 28 dienos), išnyko greitai, dažniausiai per 1–2 savaites. Kumuliacinio kaulų čiulpų slopinimo nepastebėta. Trombocitopenijos atsiradimas gali padidinti kraujavimo tikimybę, o esant neutropenijai ar leukopenijai gali padidėtiinfekcijos rizika.

Lytis

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių žmonių farmakokinetikos analizei buvo panaudoti 101 moters ir 169 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias neutrofilų kiekis, bei 110 moterų ir 174 vyrų, kuriems nustatytas žemiausias trombocitų kiekis, duomenys. Nustatyta, kad pirmojo gydymo ciklo metu

4 laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) dažniau atsiranda moterims nei vyrams, atitinkamai 12 % ir 5 %, o trombocitopenija (< 20 x 109/l) – atitinkamai 9 % ir 3 %. Iš 400 pacientų, sergančių atsinaujinančia glioma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 8 % moterų ir 4 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 8 % moterų ir 3 % vyrų. Tiriant 288 pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma, pirmojo gydymo ciklo metu 4 laipsnio neutropenija atsirado 3 % moterų ir 0 % vyrų, o 4 laipsnio trombocitopenija – 1 % moterų ir 0 % vyrų.

Vaikų populiacija

Geriamasis TMZ buvo tirtas su vaikais (nuo 3 iki 18 metų), sirgusiais atsinaujinusia smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma, skiriant kasdien (5 dienas kas 28 paros). Nors ir duomenų yra nedaug, tikėtina, kad vaikai toleruos vaistus taip pat, kaip ir suaugusieji. TMZ saugumas jaunesniems kaip 3 metų vaikams neištirtas.

Klinikinių tyrimų patirtis, skiriant intraveninį preparatą

Vartojant Temodal 2,5 mg/ml miltelius infuziniam tirpalui, pacientas gauna tokią pačią TMZ dozę ir organizme susidaro tokia pati TMZ bei jo aktyvaus metabolito MTIK koncentracija, kaip ir vartojant Temodal kietąsias kapsules (žr. 5.2 skyrių). Nepageidaujamas poveikis, pasireiškęs atliekant du tyrimus su į veną vartojamos formos preparatu (n = 35), bet nepasireiškęs atliekant tyrimus su kietosiomis kapsulėmis, buvo susijęs tik su infuzijos vieta: skausmas, sudirginimas, niežulys, šilimas, patinimas, paraudimas ir hematoma.

Patirtis vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką

Gydant vaistiniu preparatu po to, kai jis pateko į rinką, yra nustatytos dar ir šios sunkios nepageidaujamos reakcijos.

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų gydant temozolomidu po to, kai jis pateko į rinką, santrauka

Infekcijos ir infestacijos*

Nedažni

citomegaloviruso infekcija, infekcijos, tokios kaip

 

citomegaloviruso ar hepatito B viruso, atsinaujinimas,

 

pūslelinės (herpes) virusų sukeltas meningoencefalitas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai reti

pailgėjusi pancitopenija, aplastinė anemija

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

 

 

Labai reti

mielodisplazinis sindromas (MDS), antriniai piktybiniai

 

navikai, įskaitant mieloidinę leukemiją

Endokrininiai sutrikimai*

 

Nedažni

necukrinis diabetas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Labai reti

intersticinis pneumonitas ar pneumonitas, plaučių

 

fibrozė, kvėpavimo nepakankamumas

Kepenų ir tulžies latakų sutrikimai

 

 

 

Dažni

kepenų fermentų kiekio padidėjimas

 

 

Nedažni

hiperbilirubinemija, cholestazė, hepatitas,

 

kepenų pažaida, kepenų veiklos nepakankamumas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Labai reti

toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas

įskaitant mirtį nulėmusius atvejus

 

* dažnis apibūdinamas klinikinių tyrimų duomenimis.

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Kliniškai įvertintos 500, 750, 1 000 ir 1250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės (bendra dozė per 5 parų ciklą). Dozes ribojantis toksiškumas buvo hematologinis, jis pasireiškė nuo įvairių dozių, bet labiau tikėtina, kad jis bus sunkesnis vartojant didesnes dozes. Vienas pacientas pavartojo per didelę

10 000 mg dozę (bendra dozė per 5 parų ciklą) ir nepageidaujamos reakcijos buvo pancitopenija, karščiavimas, daugelio organų pažeidimas ir mirtis. Buvo pranešimų apie pacientus, kurie vartojo rekomenduojamas dozes daugiau nei 5 gydymo dienas (iki 64 dienų); nepageidaujami reiškiniai jiems buvo kaulų čiulpų slopinimas su infekcija ar be jos, kai kuriais atvejais sunki ir užsitęsusi, sukelianti mirtį. Perdozavimo atveju būtinas hematologinis įvertinimas. Jei reikia, taikomos palaikomosios priemonės.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti alkilinantieji vaistai, ATC kodas – L01A X03.

Veikimo mechanizmas

Temozolomidas yra triazenas, kuris fiziologinėje pH aplinkoje dėl cheminio pokyčio greitai virsta veikliuoju junginiu monometiltriazenoimidazolo karboksamidu (MTIK). Citotoksinis MTIK poveikis, manoma, pirmiausiai pasireiškia dėl guanino alkilinimo O6 padėtyje bei papildomo alkilinimo N7 padėtyje. Manoma, kad citotoksinis pažeidimas atsiranda dėl netipiško metilo darinio atkūrimo.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Naujai diagnozuota daugiaformė glioblastoma

Iš viso 573 pacientams atsitiktinių imčių būdu buvo paskirta arba TMZ ir RT derinys (n = 287), arba vien RT (n = 286). TMZ ir RT grupės pacientai gavo TMZ (75 mg/m2) kartą per parą kartu su RT, pradedant pirmąja RT diena iki paskutinės RT dienos, 42 dienas (daugiausiai 49 dienas). Po to buvo skiriamas monoterapinis gydymas TMZ (150–200 mg/m2) 1–5-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną iki 6 ciklų, gydymą pradedant praėjus 4 savaitėms po RT. Kontrolinės grupės pacientai gavo vien tik RT. Gydant RT ir TMZ deriniu, buvo reikalinga Pneumocystis jirovecii pneumonijos (PCP) profilaktika.

Tolesnio stebėjimo laikotarpiu TMZ, kaip gelbstimasis vaistas, buvo paskirtas 161 iš 282 (57 %) RT grupės pacientų ir 62 iš 277 (22 %) TMZ ir RT grupės pacientų.

Bendrojo išgyvenimo šanso santykis (ŠS) buvo 1,59 (ŠS 95 % PI = 1,33–1,91) TMZ grupės naudai su logaritminiu p < 0,0001. Apskaičiuotoji 2 ir daugiau metų išgyvenimo tikimybė yra didesnė

(26 % prieš 10 %) RT ir TMZ grupėje. Pacientams, sergantiems naujai diagnozuota daugiaforme glioblastoma, paskyrus TMZ kartu su RT ir tęsiant gydymą vien TMZ, statistiškai reikšmingai pagerėjo bendrasis išgyvenimas (BI), palyginti su gydymu viena RT (1 paveikslas).

1 paveikslas. Kaplan-Meier bendrojo išgyvenimo kreivės (ketintų gydyti pacientų grupė)

Tyrimo metu gauti rezultatai nebuvo pastovūs blogos būklės pacientų grupėje (WHO PS = 2, n = 70) – jų bendrasis išgyvenimas ir laikas iki progresavimo buvo panašūs abiejose grupėse. Tačiau šioje pacientų grupėje jokios nepriimtinos rizikos neišryškėjo.

Atsinaujinusi ar progresuojanti piktybinė glioma

Klinikinio veiksmingumo duomenys pacientams, sergantiems daugiaforme glioblastoma (būklė pagal Karnofsky [BPK] 70), progresuojančia ar recidyvuojančia po chirurginio ar RT gydymo, buvo nustatyti dviejų klinikinių tyrimų, kurių metu TMZ buvo vartota per burną, metu. Vienas jų buvo

nelyginamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 138 pacientai (29 % prieš tai buvo gydomi chemoterapija), o kitas – atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimas, kurio metu buvo lyginamas gydymas TMZ ir prokarbazinu ir kuriame dalyvavo 225 pacientai (67 % prieš tai gydytų nitrozokarbamidu pagrįsta chemoterapija). Abiejų tyrimų pirminis tikslas buvo išgyvenimo be progresavimo (IBP) nustatymas, paremtas BMR tyrimu arba neurologiniu pablogėjimu. Nelyginamajame tyrime 6 mėnesių trukmės laikotarpį ligai neprogresuojant išgyveno 19 % pacientų, vidutinis IBP laikotarpis buvo 2,1 mėnesio, o vidutinis bendrasis išgyvenimas – 5,4 mėnesio. Objektyvus atsakas į gydymą, BMR duomenimis, buvo nustatytas 8 % atvejų.

Atsitiktinių imčių aktyvios kontrolės tyrimo duomenimis, po 6 mėnesių IBP žymiai didesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (atitinkamai 21 % ir 8 %, chi kvadrato būdu apskaičiuotas p = 0,008), IBP laiko mediana buvo atitinkamai 2,89 ir 1,88 mėnesio (logaritminės sekos p = 0,0063). Išgyvenimo laiko mediana buvo 7,34 mėnesio gydant TMZ ir 5,66 mėnesio gydant prokarbazinu (logaritminės sekos p = 0,33). Po 6 mėnesių išgyvenamumas buvo žymiai didesnis gydytų TMZ grupėje (60 %), lyginant su prokarbazino grupe (44 %) (chi kvadrato p = 0,019). Teigiamas poveikis nustatytas tiems prieš tai chemoterapija gydytiems pacientams, kurių BPK buvo ≥ 80.

Laiko iki neurologinės būklės pablogėjimo duomenys parodė geresnį TMZ poveikį, lyginant su prokarbazinu, tokie pat rezultatai buvo ir vertinant būklės pablogėjimą (BPK sumažėjimas < 70 arba mažiausiai 30 punktų). Vidutinis laikas iki progresavimo pagal šiuos kriterijus buvo nuo 0,7 iki

2,1 mėnesio ilgesnis gydant TMZ negu prokarbazinu (logaritminės sekos p 0,01 iki 0,03).

Atsinaujinusi anaplazinė astrocitoma

Daugiacentriu prospektyviu II fazės tyrimu buvo tirtas geriamojo TMZ saugumas ir efektyvumas gydant sergančiuosius anaplazine astrocitoma pirmojo recidyvo metu. 46 % atvejų buvo pastebėtas 6 mėnesių išgyvenimas be ligos progresavimo. Vidutinis IBP laikotarpis buvo 5,4 mėnesio, bendrasis išgyvenimas – 14,6 mėnesio. Gydomasis poveikis, centrinio vertintojo apskaičiavimu, pasireiškė 35 % (13 – visiškas atsakas ir 43 – dalinis atsakas) ketintų gydyti (KG) grupės asmenų (n = 162). 43 pacientams liga stabilizavosi. 6 mėnesius be komplikacijų išgyveno 44 % KG grupės asmenų; vidutinis laikotarpis be komplikacijų buvo 4,6 mėnesio, pagal trukmę jis buvo panašus į išgyvenimą be progresavimo. Tinkamoje histologiniams tyrimams atlikti populiacijoje efektyvumo rezultatai buvo panašūs. Objektyviai rentgenologiškai įvertinamas atsakas į gydymą ar išliekanti būklė, kai liga neprogresuoja, buvo stipriai susiję su nepakitusia ar pagerėjusia gyvenimo kokybe.

Vaikų populiacija

Per burną vartojamo TMZ poveikis buvo tiriamas vaikams (3–18 metų), sergantiems atsinaujinusia galvos smegenų kamieno glioma arba atsinaujinusia didelio laipsnio astrocitoma. Vaistinio preparato buvo skirta vartoti kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 paras. Vaikai TMZ toleravo panašiai kaip ir suaugę žmonės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fiziologinėje pH aplinkoje vyksta savaiminė TMZ hidrolizė daugiausia į aktyvų 3-metil-(triazen-1- il)imidazol-4-karboksamidą (MTIK). MTIK savaime hidrolizuojamas į 5-amino-imidazol-4- karboksamidą (AIK) (žinomą tarpinį junginį purinų ir nukleorūgščių biozintezėje) ir metilhidraziną, kuris, kaip manoma, yra veiksmingas alkilinantis junginys. Manoma, kad MTIK citotoksiškumą daugiausiai lemia DNR alkilinimas, ypač guanino O6 ir N7 padėtyse. Lyginant su TMZ (temozolomido) AUC, MTIK ir AIK kiekiai yra atitinkamai ~2,4 % ir 23 %. In vivo MTIK t1/2 yra panašus į TMZ ir siekia 1,8 val.

Atvirame, dvipusiame kryžminiame geriamo ir į veną vartojamo TMZ farmakinetikos biologinio ekvivalentiškumo tyrime, tiriant pirminėmis CNS piktybinėmis ligomis sergančius pacientus, nustatyta, kad Temodal 2,5 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui, skiriant 90 minučių trunkančią intraveninę infuziją, pagal TMZ ir MTIK didžiausią koncentraciją (Cmax) ir plotą po koncentracijos kreive (AUC) yra bioekvivalentiški Temodal kietosioms kapsulėms, pavartojus 150 mg/m2 jų dozę. Po 90 minučių intraveninės infuzijos vidutinės TMZ ir MTIK Cmax vertės buvo atitinkamai 7,4 µg/ml ir

320 ng/ml. Vidutinės TMZ ir MTIK AUC (0 ) vertės atitinkamai buvo 25 µg•h/ml ir 1 004 ng•h/ml.

Absorbcija

Suaugusio žmogaus organizme išgertas TMZ absorbuojamas greitai. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda praėjus ne mažiau kaip 20 minučių po vaistinio preparato vartojimo (vidutiniškai po 0,5–1,5 val.). Išgėrus 14C žymėto TMZ, vidutinis jo pasišalinimas su išmatomis per 7 dienas po vartojimo buvo 0,8 %, tai rodo visišką absorbciją.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų TMZ prisijungia mažai (10–20 %), todėl jo sąveika su medžiagomis, kurių didelė dalis prisijungia prie baltymų, nėra tikėtina.

PET tyrimai su žmonėmis ir ikiklinikiniai vaisto tyrimo duomenys rodo, kad TMZ greitai pereina kraujo ir smegenų barjerą ir randamas smegenų skystyje (SS). Patekimas į SS buvo nustatytas vienam pacientui; TMZ kiekis, remiantis AUC duomenimis, sudarė maždaug 30 % nuo kiekio plazmoje; tai atitinka gyvūnų tyrimų duomenis.

Eliminacija

Pusinės eliminacijos iš plazmos periodas (t1/2) trunka vidutiniškai 1,8 valandos. Pagrindinis 14C eliminacijos būdas yra išsiskyrimas pro inkstus. Maždaug 5–10 % išgertos dozės išsiskiria su šlapimu per 24 valandas nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, likusi dalis pašalinama temozolomido rūgšties, 5- aminoimidazol-4-karboksamido (AIK) arba nenustatytų polinių metabolitų pavidalu.

Koncentracijos plazmoje didėjimas priklauso nuo dozės. Plazmos klirensas, pasiskirstymo tūris bei pusinės eliminacijos periodas nuo dozės nepriklauso.

Specialių grupių pacientai

Analizuojant TMZ farmakokinetikos populiacijoje duomenis, nustatyta, kad jo klirensas plazmoje nepriklauso nuo amžiaus, inkstų funkcijos ar tabako vartojimo. Atskiru farmakokinetikos tyrimu nustatyta, kad esant lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos sutrikimui, farmakokinetika plazmoje buvo tokia pati kaip ir esant normaliai kepenų funkcijai.

Vaikams AUC buvo didesnis nei suaugusiesiems, tačiau maksimali toleruojama dozė (MTD) tiek suaugusiesiems, tiek vaikams buvo 1000 mg/m2 gydymo ciklui.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir šunimis buvo atlikti vienkartinio ciklo (5 paras vaisto duodama, po to daroma 23 parų pertrauka), 3 ir 6 ciklų toksinio poveikio tyrimai. Toksinis poveikis pasireiškė daugiausia kaulų čiulpams, limforetikulinei sistemai, sėklidėms, virškinimo traktui, o duodant didesnes dozes, kurios buvo mirtinos 60–100 % tirtų žiurkių ir šunų, įvyko tinklainės degeneracija. Dauguma toksinio poveikio reiškinių buvo praeinantys, išskyrus nepageidaujamą poveikį patinų lytinei sistemai ir tinklainės degeneraciją. Kadangi tinklainės degeneraciją sukeliančios dozės buvo mirtinos ir jokio panašaus poveikio nepastebėta atliekant klinikinius tyrimus, nutarta, kad tai klinikinės svarbos neturi.

TMZ yra alkilinantis preparatas, turintis embriotoksinį, teratogeninį ir genotoksinį poveikį. Jis toksiškesnis žiurkėms ir šunims nei žmogui; klinikinė dozė maždaug atitinka minimalią mirtiną dozę žiurkėms ir šunims. Nuo dozės priklausantis leukocitų ir trombocitų kiekio kraujyje sumažėjimas yra jautrus toksinio poveikio rodiklis. Atliekant 6 ciklų tyrimą su žiurkėmis, pastebėti įvairūs navikai – krūties karcinoma, odos keratoksantoma ir bazinių ląstelių adenoma, o šunims jokių navikų ar ikinavikinių pokyčių nepastebėta. Žiurkės yra ypač jautrios onkogeniniam TMZ poveikiui – pirmasis navikas išsivysto

per tris mėnesius nuo vaisto vartojimo pradžios. Toks latentinis periodas yra labai trumpas net ir alkilinančiam vaistui.

Ames/salmonelių ir žmogaus periferinio kraujo limfocitų (ŽPKL) chromosomų aberacijos testais nustatytas mutageninis poveikis.

Triušiams ir žiurkėms, skiriant intraveninės formos vaistą, injekcijos vietoje pasireiškė dirginimas. Jis buvo laikinas ir nesusijęs su ilgalaikiu audinių pažeidimu.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

Treoninas

Polisorbatas 80

Natrio citratas (pH sureguliavimui)

Vandenilio chlorido rūgštis, koncentruota (pH sureguliavimui)

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas: 4 metai.

Paruoštas vartoti tirpalas

Paruošto vartoti preparato, laikomo 25 °C temperatūroje, cheminės ir fizinės savybės nekinta 14 valandų, įskaitant infuzijos laiką.

Mikrobiologijos požiūriu, paruoštą preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako sveikatos priežiūros specialistas, tačiau paprastai ilgiau kaip 24 val. 2–8 C temperatūroje laikyti negalima, nebent tirpalas būtų ruošiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C).

Ištirpinto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidraus I tipo stiklo flakonas, užkimštas bromobutilo gumos kamšteliu, uždengtu aliumininiu dangteliu ir persikų spalvos nuplėšiamuoju gaubteliu. Kiekviename flakone yra 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml tiekiamas pakuotėmis po vieną flakoną.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vartojant Temodal 2,5 mg/ml miltelių infuziniam tirpalui, reikia imtis atsargumo priemonių. Būtina mūvėti pirštines ir laikytis aseptikos technikos. Jeigu Temodal 2,5 mg/ml pateko ant odos ar gleivinės, užterštą vietą reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti muilu ir vandeniu.

Kiekvieno flakono turinį reikia tirpinti 41 ml sterilaus injekcinio vandens. Paruoštame tirpale yra

2,5 mg/ml TMZ. Flakoną reikia atsargiai pasukioti, negalima purtyti. Paruoštą tirpalą reikia apžiūrėti.

Jeigu jame yra matomų dalelių, vartoti negalima. Iš kiekvieno flakono ištraukite iki 40 ml paruošto tirpalo, kol surinksite visą reikiamą dozę, ir perpilkite į tuščią 250 ml infuzinį maišelį (PVC arba poliolefino). Pompos vamzdelius prijunkite prie maišelio, juos užpildykite ir tada uždarykite. Temodal 2,5 mg/ml galima tik infuzuoti į veną per 90 minučių.

Paruošti vartojimui Temodal 2,5 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui gali būti lašinami ta pačia infuzijos sistema kartu su natrio chlorido 0,9 % tirpalu. Vaistinis preparatas yra nesuderinamas su gliukozės tirpalais.

Kadangi nėra papildomų duomenų, šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais arba lašinti ta pačia infuzine sistema.

Vieno flakono turinį galima vartoti tik vieną kartą. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/98/096/023

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1999 m. sausio mėn. 26 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2009 m. sausio mėn. 26 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai