Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trazec (nateglinide) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTrazec
ATC kodasA10BX03
Sudėtisnateglinide
GamintojasNovartis Europharm Ltd.
Plėvele dengta tabletė
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 60 mg nateglinido.
Pagalbinės medžiagos:
Laktozės monohidratas: 141,5 mg tabletėje.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TRAZEC 60 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

3. VAISTO FORMA

60 mg rausvos, apvalios, nuožulniais kraštais tabletės, kurių vienoje pusėje pažymėta “NVR”, kitoje – “TS”.

neberegistruotas

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Nateglinido skiriama kartu su metforminu sudėtiniam 2-ojo tipo diabetu sergančiųjų pacientų, kurių ligą nepakankamai sureguliuojapreparatasdidžiausia toleruojama vieno metformino dozė, gydymui.

Nateglinidą reikėtų gerti 1–30 min. prieš valgį (paprastai prieš pusryčius, pietus ir vakarienę). Nateglinido dozavimą turėtų nustatyti gydytojas, priklausomai nuo paciento poreikio.

Rekomenduojama pradinė dozė yra 60 mg 3 kartus per parą prieš valgį, ypač pacientams, kurių HbA1c

vaisto poveikį taip pat galima tikrinti pagal gliukozės kiekį praėjus 1–2 val. po valgio.

yra artimas tiksliniam. Šią dozę galima didinti iki 120 mg 3 kartus per parą. DozVaistinisė turėtų būti koreguojama pagal periodiškai nustatomą glikozilinto hemoglobino (HbA1c) rodiklį. Pagrindinis gydomasis Trazec poveikis – mažinti gliukozės kiekį valgant (veikia HbA1c), gydomąjį

Rekomenduojama didžiausia paros dozė yra 180 mg, vartojama tris kartus per parą prieš tris svarbiausius valgymus.

Specifinės pacientų grupės

Senyvi žmonės

Klinikinė patirtis gydant vyresnius kaip 75 metų žmones yra ribota.

Vaikai ir paaugliai

Nėra duomenų apie nateglinido vartojimą jaunesniems kaip 18 metų asmenims, todėl jiems šio vaisto vartoti nerekomenduojama.

Pacientai, kuriems yra pablogėjusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra nedidelio ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas, dozės koreguoti nereikia. Kadangi pacientai, sergantys sunkia kepenų liga, nebuvo tiriami, todėl nateglinidas šiai grupei yra kontraindikuotinas.

Pacientai, kuriems yra pablogėjusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra nedidelio ar vidutinio laipsnio inkstų funkcijos pablogėjimas, dozės koreguoti nereikia. Netgi tada, kai dializuojamiems pacientams nateglinido Cmax sumažėja 49 %, diabetu sergantiesiems, kuriems inkstų nepakankamumo laipsnis buvo nuo vidutinio iki sunkaus (kreatinino klirensas 15–50 ml/min), sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas, tarp grupės kuriems reikalinga hemodializė ir sveikų asmenų grupės buvo panašūs. Nors šiems pacientams vaisto saugumas nepablogėja, tačiau gali prisireikti koreguoti dozę atsižvelgiant į mažą Cmax.

Kiti

Nusilpusiems ar blogos mitybos pacientams pradinė ir palaikomoji dozės turi būti mažesnės. Norint išvengti hipoglikeminių reakcijų reikia labai atsargiai koreguoti dozes.

4.3 Kontraindikacijos

Trazec negalima vartoti pacientams, kuriems yra:

neberegistruotas

Padidėjęs jautrumas veikliąjai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

1-ojo tipo diabetas (nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas, C-peptidui neigiamas).

Diabetinė ketoacidozė su koma ar be jos.

 

Nėštumas ir žindymas (žr. 4.6 skyrių).

 

Sunkaus laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

 

 

preparatas

 

Bendrieji

Nateglinidas neturėtų būti skiriamas vienas (monoterapija).

Nateglinidas, kaip ir kiti insulino sekreciją skatinantys vaistai, gali sukelti hipoglikemiją.

Hipoglikemija stebėta 2-ojo tipo diabetu sergantiesiems pacientams, besilaikantiems dietos, sportuojantiems bei vartojantiems geriamuosius vaistus nuo diabeto (žr. 4.8 skyrių). Senyvi, blogos mitybos pacientai ir tie, kuriems yra antinksčių ar pasmegeninės liaukos nepakankamumas arba sunkus inkstų pažeidimas, yra daug jautresni šio gydymo gliukozės kiekį mažinančiam poveikiui. Hipoglikemijos riziką 2-jo tipo diabetu sergantiesiems pacientams gali didinti didelis fizinis krūvis ar alkoholioVaistinisvartojimas.

Hipoglikemijos požymių (nepatvirtintų gliukozės kiekiu kraujyje) buvo stebėta pacientams, kurių pradinis HbA1c rodiklis buvo artimas siektinam (HbA1c < 7,5 %).

Derinys su metforminu yra susijęs su didesne hipoglikemijos rizika negu taikant tik monoterapiją. Hipoglikemija gali būti sunkiai atpažįstama beta adrenoblokatorius vartojantiems asmenims.

Pacientai, kuriems jau buvo pasiekta būklės stabilizacija bet kuriuo geriamuoju hipoglikeminiu vaistu ir kuriems buvo stresinės būklės, pavyzdžiui trauma, karščiavimas infekcija ar chirurginė operacija, gali pasireikšti nereguliuojama glikemija. Tuomet kartais tenka nutraukti gydymą geriamaisiais hipoglikeminiais vaistais ir laikinai juos pakeisti insulinu.

Trazec sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaisto nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Specifinės pacientų grupės

Nateglinidą atsargiai skirti pacientams, kuriems yra vidutinio laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas.

Klinikiniai tyrimai nebuvo atlikti pacientams, kuriems yra didelio laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas, taip pat vaikams ir paaugliams ir todėl nerekomenduojama jų gydyti šiuo vaistu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tam tikras skaičius vaistų turi įtakos gliukozės metabolizmui, todėl gydytojas turėtų atsižvelgti į galimas sąveikas.

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) gali sustiprinti hipoglikeminį nateglinido

poveikį.

neberegistruotas

 

Diuretikai, kortikosteroidai ir beta2 adrenomimetikai gali sumažinti hipoglikeminį nateglinido poveikį.

Jeigu šie vaistai yra paskiriami arba jų vartojimas yra nutraukiamas nateglinidą vartojantiems pacientams, turėtų būti atidžiai stebimi pokyčiai gaunami kontroliuojant glikemiją.

Eksperimentų in vitro ir in vivo duomenys rodo, kad daugiausiai nateglinido metabolizuoja CYP2C9 ir mažiau – CYP3A4.

Atliekant sąveikos su sulfinpirazonu (CYP2C9 inhibitoriumi) tyrimus su sveikais savanoriais nustatyta, kad vidutiniškai (~28 %), padidėja nateglinido plotas po koncentracine kreive (PPKK), o vidutinė Cmax ir pusinės eliminacijos periodas nepakinta. Negalima atmesti tai, kad pacientams, vartojantiems nateglinidą su CYP2C9 inhibitoriais, gali užsitęsti jo veikimas ir atsirasti hipoglikemijos rizika.

metabolinis aktyvumas yra silpnas.

Sąveikos tyrimų su 3A4 inhibitoriais in vivo neatlikta.

Nateglinidas in vivo kliniškai reikšmingai neveikė tų vaistų farmakokinetikos, kurie metabolizuojami CYP2C9 ir CYP3A4. Nateglinidas neturėjo įtakos kartu vartojamų varfarino (CYP3A4 ir CYP2C9 substrato), diklofenako (CYP2C9 substrato) ir digoksino farmakokinetikai.Ir priešingai, šie vaistai taip

Ypač atsargiai nateglinidąpreparatasrekomenduojama vartoti kartu su kitais stipresniaisiais CYP2C9 inhibitoriais, pvz., flukonazoliu ar gemfibroziliu, arba pacientams, kai žinoma, kad jų CYP2C9

metforminu ar glibenklamidu.

pat neveikė nateglinido farmakokinetikos. Taigi kartu su Trazec vartojamų digoksino, varfarino ir kitų vaistVaistinisų, kurie yra CYP2C9 ar CYP3A4 substratai, dozės koreguoti nereikia. Be to, nenustatyta kliniškai reikšmingos farmakokinetinės Trazec sąveikos su kitais geriamaisiais vaistais nuo diabeto, pvz.,

Tyrimų in vitro metu nustatyta, kad nateglinidas turi žemą, su baltymais sujungtų vaistų desorbuojantį pajėgumą.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Bandymai su gyvūnais parodė toksinį poveikį vaisiaus vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Nėra patirties apie vaisto poveikį nėščiosioms, todėl Trazec saugumo joms negalima įvertinti. Šio vaisto, kaip ir kitų geriamųjų vaistų nuo diabeto, nėščiosioms nerekomenduojama vartoti.

Nateglinidas išsiskiria į žiurkių pieną, duodant šio vaisto peroraliai laktacijos laikotarpiu. Nežinoma, ar nateglinido išsiskiria į žmogaus pieną, tačiau žindomam kūdikiui galima hipoglikemijos rizika, todėl žindyvėms šio vaisto negalima skirti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojančius ar valdančius mechanizmus pacientus būtina įspėti laikytis atsargumo priemonių hipoglikemijai išvengti. Tai ypač svarbu tiems, kuriems yra susilpnėję ar visiškai išnykę įspėjamieji hipoglikemijos požymiai arba hipoglikemija dažnai kartojasi. Esant šioms aplinkybėms tikslinga spręsti, ar rekomenduotina vairuoti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis nateglinido ir kitų hipoglikeminių vaistų vartojimo patirtimi, galima nurodyti šias

nepageidaujamas reakcijas. Jų dažnis nurodomas taip: dažni (>1/100, <1/10); nedažni (>1/1 000,

<1/100); reti (>1/10 000, <1/1 000); labai reti (<1/10 000).

Hipoglikemija

neberegistruotas

 

Kaip ir gydant kitais vaistais nuo diabeto paskyrus nateglinidą buvo stebėti simptomai verčiantys galvoti apie hipoglikemijos būseną. Tai prakaitavimas, drebulys, galvos svaigimas, padidėjęs apetitas, širdies plakimas, pykinimas, nuovargis ir silpnumas. Jie paprastai būna neryškūs ir greitai išnyksta pavartojus, kai reikia, angliavandenių. Užbaigtų klinikinių tyrimų pranešimuose nurodyta, kad hipoglikemijos simptomų buvo 10,4 % vien tik nateglinidą vartojusių pacientų, 14,5 % vartojusiųjų nateglinido ir metformino derinį, 6,9 % − vien metforminą, 19,8 % − vien glibenklamidą ir 4,1 % − placebą.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., bėrimas, niežulys ir dilgėlinė.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: simptomai įtaigojantys hipoglikemiją.

Virškinimo trakto sutrikimaipreparatas

Dažni: pilvo skausmas, viduriavimas, dispepsija, pykinimas.

Nedažni: vėmimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Reti: padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas.

Kiti reiškiniai

Kitų klinikinių tyrimų metu stebėtų nepageidaujamų reiškinių dažnis Trazec ir placebą vartojusiems

pacientams buvo panašus.

4.9 Perdozavimas

PoregistracinioVaistinissaugumo duomenys parodė labai retus daugiaformės eritemos atvejus.

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, Trazec buvo skiriamas didinant dozes iki 720 mg per parą 7 dienas ir tokios dozės buvo gerai toleruojamos. Patyrimo dėl Trazec perdozavimo klinikinių tyrimų metu nėra. Tačiau, perdozavus gali sustiprėti gliukozės kiekį mažinantis poveikis ir pasireikšti hipoglikemijos simptomai. Hipoglikemijos simptomus, kai išlieka sąmonė ar nėra neurologinių sutrikimų, galima šalinti geriamąja gliukoze bei koreguojant dozę ir/ar mitybą. Sunkios hipoglikemijos reakcijos su koma, traukuliais ar kitais neurologiniais požymiais turėtų būti šalinamos švirkščiant gliukozę į veną. Nateglinidas yra dideliu laipsniu sujungtas su plazmos baltymais, todėl dializė nėra pakankama jo pašalinimo iš kraujo priemonė.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: D-fenilalanino dariniai, ATC kodas: A10 BX 03

Nateglinidas yra aminorūgšties (fenilalanino) darinys, kuris chemiškai ir farmakologiškai skiriasi nuo kitų antidiabetinių vaistų. Tai greitai ir trumpai veikiantis geriamasis insulino sekreciją skatinantis vaistas. Jo poveikis priklauso nuo funkcionuojančių beta ląstelių kasos salelėse.

Ankstyva insulino sekrecija – tai mechanizmas normaliai glikemijos reguliacijai palaikyti. Prieš valgį

Nateglinidas uždaro nuo ATF priklausomus beta ląstelės membranos kalio kanalus, tai būdingos savybės, išskiriančios jį iš kitų sulfonilkarbamido receptorių ligandų. Jis dėl to depoliarizuoja beta ląsteles, tuo sukeldamas kalcio kanalų atsidarymą. Atsiradusi į ląstelės vidų nukreipta kalcinė srovė padidina insulino sekreciją. Elektrofiziologiniai tyrimai rodo, kad nateglinidas 45–300 kartų selektyvesnis kasos beta ląstelių K+ATF kanalams negu analogiškiems širdies ir kraujagyslių kanalams.

Išgėrus nateglinido dozę, 2-ojo tipo diabetu sergančių pacientų insulinotropinis atsakas į maistą pasireiškia per 15 min. Tai mažina gliukozės kiekį valgant. Insulino lygis grįžta į pradinį per 3–4 val. ir hiperinsulinemija po valgio sumažėja.

Nateglinido sukelta kasos beta ląstelių insulino sekrecija yra jautri gliukozei, t.y., sumažėjus gliukozės kiekiui, mažiau išsiskiria insulino. Ir atvirkščiai, kai kartu valgoma ar lašinama gliukozės, insulino sekrecija didėja.

pavartotas nateglinidas normalizuoja ankstyvąją ar pirmąją insulino sekrecijos fazę, kuri išnyksta sergant 2-ojo tipo diabetu, ir tai pasireiškia sumažėjusiuneberegistruotasgliukozės kiekiu ir HbA1c po valgio.

Vartojant atskirai, nateglinidas buvo mažiau efektyvus negu metforminas (vartojant metformino po 500 mg 3 kartus per parą, HbA1c sumažėjo (%): –1,23 [95 % PI: –1,48; –0,99], o vartojant tik nateglinido po 120 mg 3 kartus per parą –0,90 [95 % PI: –1,14; –0,66]).

Vartojant kartu su metforminu,preparataskuris daugiausiai veikia gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius, nateglinido poveikis HbA1c buvo adityvinis lyginant su kiekvienu atskirai paimtu vaistu.

Nateglinido ir metformino derinio veiksmingumas buvo lyginamas su gliklazido ir metformino derinio veiksmingumu 6 mėnesių trukmės randomizuoto, dvigubai aklo tyrimo, kuriame dalyvavo

Daugiašakis nateglinido tyrimas neatliktas, todėl ilgalaikė nauda, susijusi su pagerėjusiu glikemijos reguliavimu, nebuvo pademonstruota.

262 pacientai, metu, tyrime buvo vertinta, ar vienas derinys yra pranašesnis už kitą. Pradinis HbA1c lygmuoVaistinissumažėjo –0,41 % nateglinido ir metformino grupėje bei –0,57 % gliklazido ir metformino grupėje (skirtumas 0,17 %, [95 % PI –0,03, 0,36]). Pacientai gerai toleravo gydymą abiem deriniais.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija ir biologinis prieinamumas

Vartojant Trazec tabletes prieš valgį, nateglinidas greitai rezorbuojamas. Vidutinė didžiausia vaisto koncentracija plazmoje paprastai susidaro greičiau negu po 1 valandos. Nateglinidas greitai ir beveik visiškai (≥ 90 %) rezorbuojamas iš geriamojo tirpalo. Nustatyta, kad absoliutus išgerto vaisto biologinis prieinamumas yra 72 %. 2-ojo tipo diabetu sergančių pacientų, vartojusių nuo 60 mg iki 240 mg Trazec tris kartus per parą, vieną savaitę prieš pagrindinius valgymus, nateglinido farmakokinetika buvo linijinė vertinant PPKK (plotas po koncentracine kreive) ir Cmax, o tmax nepriklausė nuo dozės.

Pasiskirstymas

Nateglinido pasiskirstymo tūris pusiausvyrinėje būsenoje buvo maždaug 10 litrų, kuris nustatytas

remiantis duomenimis gautais sušvirkštus vaistą į veną. Tyrimai in vitro rodo, kad nateglinidas ekstensyviai (97–99 %) jungiasi su serumo baltymais, daugiausiai su albuminu ir mažiau su alfa1 rūgščiuoju glikoproteinu. Jungimosi su serumo baltymais laipsnis nepriklauso nuo vaisto koncentracijos, kai ji yra 0,1–10 g Trazec/ml.

Metabolizmas

Nateglinidas yra ekstensyviai metabolizuojamas. Pagrindiniai metabolitai, nustatomi žmogaus organizme, susidaro hidroksilinant šoninę izopropilo grandinę arba prie metino anglies atomo, arba prie vienos iš metilo grupių; pagrindinių metabolitų aktyvumas yra atitinkamai maždaug 5–6 ir

3 kartus mažesnis negu nateglinido. Identifikuoti šie mažieji nateglinido metabolitai: diolis,

izopropenas ir acilgliukuronidas (-ai); tik mažasis izopropeno metabolitas beveik taip pat aktyvus kaip

ir nateglinidas. Eksperimentų in vivo ir in vitro duomenys rodo, kad daugiausia nateglinido

metabolizuoja CYP2C9 ir mažiau CYP3A4.

neberegistruotas

 

Išsiskyrimas

Nateglinidas bei jo metabolitai pašalinami greitai ir pilnai. Didžioji [14C] nateglinido dalis išsiskiria su šlapimu (83 %), o 10 % šalinama su išmatomis. Apie 75 % [14C] nateglinido atrandama šlapime per šešias valandas po jo pavartojimo. Maždaug 6–16 % pavartotos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu nepakitęs. Visų Trazec tyrimų, kuriuose dalyvavo savanoriai ir 2-ojo tipo diabetu sergatys pacientai metu, nateglinido koncentracija plazmoje mažėjo greitai, ir vidutinis pusinės eliminacijos periodas paprastai buvo 1,5 val. Dėl trumpo vaisto pusinės eliminacijos periodo nestebima aiškios nateglinido kumuliacijos po kartotinių dozių vartojant iki 240 mg tris kartus per parą.

Maisto poveikis

Po valgio išgerto nateglinido rezorbcijos laipsnis (PPKK) nepakinta, bet sumažėja rezorbcijos greitis, apibūdinamas sumažėjusia Cmax ir uždelstu didžiausios koncentracijos plazmoje (tmax) susidarymu. Rekomenduojama Trazec vartoti prieš valgį. Paprastai jis geriamas prieš pat (1 min.) valgį, bet gali

būti ir anksčiau - iki 30 min. prieš valgant.

Tam tikros žmonių grupėspreparatas

Senyvi žmonės: Amžius neturi įtakos farmakokinetinėms nateglinido savybėms.

Kepenų funkcijos pablogėjimas: Diabetu nesergančių asmenų, kuriems buvo nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos pablogėjimas, nateglinido sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo sveikų asmenų.

Inkstų funkcijos pablogėjimas: Diabetu sergančių asmenų, kuriems buvo nesunkus, vidutinio sunkumo

pacientų nateglinido Cmax sumažėjo 49 %. Nateglinido sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas priklausomų nuo dializės diabetų sergančių pacientų buvo panašūs kaip ir sveikų asmenų. Nors vaisto saugumas šiems pacientams nepakito, tačiau, atsižvelgiant į mažą Cmax, jiems gali tekti koreguoti dozę.

Lytis: Nateglinido farmakokinetika vyrams ir moterims kliniškai reikšmingai nesiskyrė.

(kreatinino klirensas 31–50 ml/min) ir sunkus (kreatinino klirensas 15–30 ml/min) inkstų funkcijos pablogVaistinisėjimas (nedializuojamų), nateglinido sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo sveikų asmenų. Priklausomų nuo dializės diabetų sergančių

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įvertinus ikiklinikinių farmakologinio saugumo tyrimų duomenis, buvo nustatyta, kad kartotinės vaistinio preparato dozės žmogui neturi specifinio toksinio, genotoksinio, galimo kancerogeninio ir toksinio poveikio vaisingumui bei ponatalinei raidai. Nateglinidas nebuvo teratogeniškas žiurkėms. Triušių patelių, kurios gavo toksišką dozę, vaisiams dažniau nebuvo tulžies pūslės.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas

 

Mikrokristalinė celiuliozė

 

Povidonas

 

Natrio kroskarmeliozė

 

Magnio stearatas

 

Raudonasis geležies oksidas (E172)

 

Hipromeliozė

 

Titano dioksidas (E171)

neberegistruotas

Talkas

 

Makrogolis

 

Koloidinis, bevandenis silicio oksidas

 

6.2

Nesuderinamumas

 

Duomenys nebūtini.

 

6.3

Tinkamumo laikas

 

3 metai.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.6

Specialūs reikalavimaipreparataslikučiams naikinti

Laikyti išorinėje gamintojo pakuotėje.

6.5

Pakuotė ir jos turinys

Lizdinės plokštelės: PVC/PE/PVDC forminė folija su dengiančiąja aliuminio folija. Pakuotėse gali būti 12, 60, 84, 120 ir 360 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

SpecialiVaistinisų reikalavimų nėra.

Wimblehurst Road

7. REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS

EU/1/01/175/001

EU/1/01/175/004-007

9. PIRMOJO REGISTRAVIMO ARBA PERREGISTRAVIMO DATA

Pirmojo registravimo data: 2001.04.03

Pirmojo perregistravimo data: 2006.04.03

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

 

preparatas

neberegistruotas

Vaistinis

 

 

 

Plėvele dengta tabletė
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 120 mg nateglinido.
Pagalbinės medžiagos:
Laktozės monohidratas: 283 mg tabletėje.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TRAZEC 120 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

3. VAISTO FORMA

120 mg geltonos, ovalios tabletės, kurių vienoje pusėje pažymėta “NVR”, kitoje– “TSL”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Nateglinido skiriama kartu su metforminu sudėtiniam 2neberegistruotas-ojo tipo diabetu sergančiųjų pacientų, kurių ligą nepakankamai sureguliuoja didžiausia toleruojama vieno metformino dozė, gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimopreparatasmetodas

Nateglinidą reikėtų gerti 1–30 min. prieš valgį (paprastai prieš pusryčius, pietus ir vakarienę). Nateglinido dozavimą turėtų nustatyti gydytojas, priklausomai nuo paciento poreikio.

Rekomenduojama pradinė dozė yra 60 mg 3 kartus per parą prieš valgį, ypač pacientams, kurių HbA1c yra artimas tiksliniam. Šią dozę galima didinti iki 120 mg 3 kartus per parą.

vaisto poveikį taip pat galima tikrinti pagal gliukozės kiekį praėjus 1–2 val. po valgio.

DozVaistinisė turėtų būti koreguojama pagal periodiškai nustatomą glikozilinto hemoglobino (HbA1c) rodiklį. Pagrindinis gydomasis Trazec poveikis – mažinti gliukozės kiekį valgant (veikia HbA1c), gydomąjį

Rekomenduojama didžiausia paros dozė yra 180 mg, vartojama tris kartus per parą prieš tris svarbiausius valgymus.

Specifinės pacientų grupės

Senyvi žmonės

Klinikinė patirtis gydant vyresnius kaip 75 metų žmones yra ribota.

Vaikai ir paaugliai

Nėra duomenų apie nateglinido vartojimą jaunesniems kaip 18 metų asmenims, todėl jiems šio vaisto vartoti nerekomenduojama.

Pacientai, kuriems yra pablogėjusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra nedidelio ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas, dozės koreguoti nereikia. Kadangi pacientai, sergantys sunkia kepenų liga, nebuvo tiriami, todėl nateglinidas šiai grupei yra kontraindikuotinas.

Pacientai, kuriems yra pablogėjusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra nedidelio ar vidutinio laipsnio inkstų funkcijos pablogėjimas, dozės koreguoti nereikia. Netgi tada, kai dializuojamiems pacientams nateglinido Cmax sumažėja 49 %, diabetu sergantiesiems, kuriems inkstų nepakankamumo laipsnis buvo nuo vidutinio iki sunkaus (kreatinino klirensas 15–50 ml/min), sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas, tarp grupės kuriems reikalinga hemodializė ir sveikų asmenų grupės buvo panašūs. Nors šiems pacientams vaisto saugumas nepablogėja, tačiau gali prisireikti koreguoti dozę atsižvelgiant į mažą Cmax.

Kiti

Nusilpusiems ar blogos mitybos pacientams pradinė ir palaikomoji dozės turi būti mažesnės. Norint išvengti hipoglikeminių reakcijų reikia labai atsargiai koreguoti dozes.

4.3 Kontraindikacijos

Trazec negalima vartoti pacientams, kuriems yra:

neberegistruotas

 

Padidėjęs jautrumas veikliąjai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

1-ojo tipo diabetas (nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas, C-peptidui neigiamas).

Diabetinė ketoacidozė su koma ar be jos.

 

Nėštumas ir žindymas (žr. 4.6 skyrių).

 

Sunkaus laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Nateglinidas neturėtų būti skiriamas vienas (monoterapija).

Nateglinidas, kaip ir kiti insulinopreparatassekreciją skatinantys vaistai, gali sukelti hipoglikemiją.

Hipoglikemija stebėta 2-ojo tipo diabetu sergantiesiems pacientams, besilaikantiems dietos, sportuojantiems bei vartojantiems geriamuosius vaistus nuo diabeto (žr. 4.8 skyrių). Senyvi, blogos mitybos pacientai ir tie, kuriems yra antinksčių ar pasmegeninės liaukos nepakankamumas arba sunkus inkstų pažeidimas, yra daug jautresni šio gydymo gliukozės kiekį mažinančiam poveikiui. Hipoglikemijos riziką 2-jo tipo diabetu sergantiesiems pacientams gali didinti didelis fizinis krūvis ar alkoholio vartojimas.

Hipoglikemijos požymių (nepatvirtintų gliukozės kiekiu kraujyje) buvo stebėta pacientams, kurių

pradinis HbA rodiklis buvo artimas siektinam (HbA < 7,5 %).

Derinys su metforminu yra susijęs su didesne hipoglikemijos rizika negu taikant tik monoterapiją. Hipoglikemija gali būti sunkiai atpažįstama beta adrenoblokatorius vartojantiems asmenims.

Vaistinis1c1C

Pacientai, kuriems jau buvo pasiekta būklės stabilizacija bet kuriuo geriamuoju hipoglikeminiu vaistu ir kuriems buvo stresinės būklės, pavyzdžiui trauma, karščiavimas infekcija ar chirurginė operacija, gali pasireikšti nereguliuojama glikemija. Tuomet kartais tenka nutraukti gydymą geriamaisiais hipoglikeminiais vaistais ir laikinai juos pakeisti insulinu.

Trazec sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaisto nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Specifinės pacientų grupės

Nateglinidą atsargiai skirti pacientams, kuriems yra vidutinio laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas.

Klinikiniai tyrimai nebuvo atlikti pacientams, kuriems yra didelio laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas, taip pat vaikams ir paaugliams ir todėl nerekomenduojama jų gydyti šiuo vaistu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tam tikras skaičius vaistų turi įtakos gliukozės metabolizmui, todėl gydytojas turėtų atsižvelgti į galimas sąveikas.

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) gali sustiprinti hipoglikeminį nateglinido poveikį.

Diuretikai, kortikosteroidai ir beta2 adrenomimetikai gali sumažinti hipoglikeminį nateglinido poveikį.

Jeigu šie vaistai yra paskiriami arba jų vartojimas yra nutraukiamas nateglinidą vartojantiems pacientams, turėtų būti atidžiai stebimi pokyčiai gaunami kontroliuojant glikemiją.

Sąveikos tyrimų su 3A4 inhibitoriais in vivo neatlikta. neberegistruotas

Eksperimentų in vitro ir in vivo duomenys rodo, kad daugiausiai nateglinido metabolizuoja CYP2C9 ir mažiau – CYP3A4.

Atliekant sąveikos su sulfinpirazonu (CYP2C9 inhibitoriumi) tyrimus su sveikais savanoriais nustatyta, kad vidutiniškai (~28 %), padidėja nateglinido plotas po koncentracine kreive (PPKK), o vidutinė Cmax ir pusinės eliminacijos periodas nepakinta. Negalima atmesti tai, kad pacientams, vartojantiems nateglinidą su CYP2C9 inhibitoriais, gali užsitęsti jo veikimas ir atsirasti hipoglikemijos rizika.

Ypač atsargiai nateglinidą rekomenduojama vartoti kartu su kitais stipresniaisiais CYP2C9 inhibitoriais, pvz., flukonazoliu ar gemfibroziliu, arba pacientams, kai žinoma, kad jų CYP2C9 metabolinis aktyvumas yra silpnas.

Nateglinidas in vivo kliniškai reikšmingai neveikė tų vaistų farmakokinetikos, kurie metabolizuojami

pajėgumą.

preparatas

CYP2C9 ir CYP3A4. Nateglinidas neturėjo įtakos kartu vartojamų varfarino (CYP3A4 ir CYP2C9 substrato), diklofenako (CYP2C9 substrato) ir digoksino farmakokinetikai.Ir priešingai, šie vaistai taip pat neveikė nateglinido farmakokinetikos. Taigi kartu su Trazec vartojamų digoksino, varfarino ir kitų vaistų, kurie yra CYP2C9 ar CYP3A4 substratai, dozės koreguoti nereikia. Be to, nenustatyta kliniškai reikšmingos farmakokinetinės Trazec sąveikos su kitais geriamaisiais vaistais nuo diabeto, pvz., metforminu ar glibenklamidu.

Tyrimų in vitro metu nustatyta, kad nateglinidas turi žemą, su baltymais sujungtų vaistų desorbuojantį

4.6VaistinisNėštumo ir žindymo laikotarpis

Bandymai su gyvūnais parodė toksinį poveikį vaisiaus vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Nėra patirties apie vaisto poveikį nėščiosioms, todėl Trazec saugumo joms negalima įvertinti. Šio vaisto, kaip ir kitų geriamųjų vaistų nuo diabeto, nėščiosioms nerekomenduojama vartoti.

Nateglinidas išsiskiria į žiurkių pieną, duodant šio vaisto peroraliai laktacijos laikotarpiu. Nežinoma, ar nateglinido išsiskiria į žmogaus pieną, tačiau žindomam kūdikiui galima hipoglikemijos rizika, todėl žindyvėms šio vaisto negalima skirti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojančius ar valdančius mechanizmus pacientus būtina įspėti laikytis atsargumo priemonių hipoglikemijai išvengti. Tai ypač svarbu tiems, kuriems yra susilpnėję ar visiškai išnykę įspėjamieji hipoglikemijos požymiai arba hipoglikemija dažnai kartojasi. Esant šioms aplinkybėms tikslinga spręsti, ar rekomenduotina vairuoti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis nateglinido ir kitų hipoglikeminių vaistų vartojimo patirtimi, galima nurodyti šias nepageidaujamas reakcijas. Jų dažnis nurodomas taip: dažni (>1/100, <1/10); nedažni (>1/1 000, <1/100); reti (>1/10 000, <1/1 000); labai reti (<1/10 000).

Hipoglikemija

Kaip ir gydant kitais vaistais nuo diabeto paskyrus nateglinidą buvo stebėti simptomai verčiantys galvoti apie hipoglikemijos būseną. Tai prakaitavimas, drebulys, galvos svaigimas, padidėjęs apetitas, širdies plakimas, pykinimas, nuovargis ir silpnumas. Jie paprastai būna neryškūs ir greitai išnyksta pavartojus, kai reikia, angliavandenių. Užbaigtų klinikinių tyrimų pranešimuose nurodyta, kad hipoglikemijos simptomų buvo 10,4 % vien tik nateglinidą vartojusių pacientų, 14,5 % vartojusiųjų nateglinido ir metformino derinį, 6,9 % − vien metforminą, 19,8 % − vien glibenklamidą ir 4,1 % − placebą.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., bėrimas, niežulys ir dilgėlinė.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: simptomai įtaigojantys hipoglikemiją.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas, viduriavimas, dispepsija, pykinimas.

Nedažni: vėmimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

neberegistruotas

Reti: padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas.

Kiti reiškiniai

preparatas

 

Kitų klinikinių tyrimų metu stebėtų nepageidaujamų reiškinių dažnis Trazec ir placebą vartojusiems pacientams buvo panašus.

Poregistracinio saugumo duomenys parodė labai retus daugiaformės eritemos atvejus.

4.9 Perdozavimas

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, Trazec buvo skiriamas didinant dozes iki 720 mg perVaistinisparą 7 dienas ir tokios dozės buvo gerai toleruojamos. Patyrimo dėl Trazec perdozavimo klinikinių tyrimų metu nėra. Tačiau, perdozavus gali sustiprėti gliukozės kiekį mažinantis poveikis ir pasireikšti

hipoglikemijos simptomai. Hipoglikemijos simptomus, kai išlieka sąmonė ar nėra neurologinių sutrikimų, galima šalinti geriamąja gliukoze bei koreguojant dozę ir/ar mitybą. Sunkios hipoglikemijos reakcijos su koma, traukuliais ar kitais neurologiniais požymiais turėtų būti šalinamos švirkščiant gliukozę į veną. Nateglinidas yra dideliu laipsniu sujungtas su plazmos baltymais, todėl dializė nėra pakankama jo pašalinimo iš kraujo priemonė.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: D-fenilalanino dariniai, ATC kodas: A10 BX 03

Nateglinidas yra aminorūgšties (fenilalanino) darinys, kuris chemiškai ir farmakologiškai skiriasi nuo kitų antidiabetinių vaistų. Tai greitai ir trumpai veikiantis geriamasis insulino sekreciją skatinantis vaistas. Jo poveikis priklauso nuo funkcionuojančių beta ląstelių kasos salelėse.

Ankstyva insulino sekrecija – tai mechanizmas normaliai glikemijos reguliacijai palaikyti. Prieš valgį pavartotas nateglinidas normalizuoja ankstyvąją ar pirmąją insulino sekrecijos fazę, kuri išnyksta sergant 2-ojo tipo diabetu, ir tai pasireiškia sumažėjusiu gliukozės kiekiu ir HbA1c po valgio.

Nateglinidas uždaro nuo ATF priklausomus beta ląstelės membranos kalio kanalus, tai būdingos savybės, išskiriančios jį iš kitų sulfonilkarbamido receptorių ligandų. Jis dėl to depoliarizuoja beta ląsteles, tuo sukeldamas kalcio kanalų atsidarymą. Atsiradusi į ląstelės vidų nukreipta kalcinė srovė padidina insulino sekreciją. Elektrofiziologiniai tyrimai rodo, kad nateglinidas 45–300 kartų selektyvesnis kasos beta ląstelių K+ATF kanalams negu analogiškiems širdies ir kraujagyslių kanalams.

Išgėrus nateglinido dozę, 2-ojo tipo diabetu sergančių pacientų insulinotropinis atsakas į maistą

pasireiškia per 15 min. Tai mažina gliukozės kiekį valgant. Insulino lygis grįžta į pradinį per 3–4 val.

ir hiperinsulinemija po valgio sumažėja.

neberegistruotas

 

Nateglinido sukelta kasos beta ląstelių insulino sekrecija yra jautri gliukozei, t.y., sumažėjus gliukozės kiekiui, mažiau išsiskiria insulino. Ir atvirkščiai, kai kartu valgoma ar lašinama gliukozės, insulino sekrecija didėja.

Vartojant kartu su metforminu, kuris daugiausiai veikia gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius, nateglinido poveikis HbA1c buvo adityvinis lyginant su kiekvienu atskirai paimtu vaistu.

Vartojant atskirai, nateglinidas buvo mažiau efektyvus negu metforminas (vartojant metformino po 500 mg 3 kartus per parą, HbA1c sumažėjo (%): –1,23 [95 % PI: –1,48; –0,99], o vartojant tik nateglinido po 120 mg 3 kartus per parą –0,90 [95 % PI: –1,14; –0,66]).

Nateglinido ir metformino derinio veiksmingumas buvo lyginamas su gliklazido ir metformino derinio veiksmingumu 6 mėnesių trukmės randomizuoto, dvigubai aklo tyrimo, kuriame dalyvavo

262 pacientai, metu, tyrime buvo vertinta, ar vienas derinys yra pranašesnis už kitą. Pradinis HbA

lygmuo sumažėjo –0,41 % nateglinido ir metformino grupėje bei –0,57 % gliklazido ir metformino grupėje (skirtumas 0,17 %, [95 % PI –0,03, 0,36]). Pacientai gerai toleravo gydymą abiem deriniais.

Daugiašakis nateglinido tyrimas neatliktas, todėl ilgalaikė nauda, susijusi su pagerėjusiu glikemijos reguliavimu, nebuvo pademonstruota.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija ir biologinis prieinamumas

preparatas1c

biologinis prieinamumas yra 72 %. 2-ojo tipo diabetu sergančių pacientų, vartojusių nuo 60 mg iki 240 mg Trazec tris kartus per parą, vieną savaitę prieš pagrindinius valgymus, nateglinido farmakokinetika buvo linijinė vertinant PPKK (plotas po koncentracine kreive) ir Cmax, o tmax nepriklausė nuo dozės.

Vartojant Trazec tabletes prieš valgį, nateglinidas greitai rezorbuojamas. Vidutinė didžiausia vaisto koncentracijaVaistinisplazmoje paprastai susidaro greičiau negu po 1 valandos. Nateglinidas greitai ir beveik visiškai (≥ 90 %) rezorbuojamas iš geriamojo tirpalo. Nustatyta, kad absoliutus išgerto vaisto

Pasiskirstymas

Nateglinido pasiskirstymo tūris pusiausvyrinėje būsenoje buvo maždaug 10 litrų, kuris nustatytas remiantis duomenimis gautais sušvirkštus vaistą į veną. Tyrimai in vitro rodo, kad nateglinidas ekstensyviai (97–99 %) jungiasi su serumo baltymais, daugiausiai su albuminu ir mažiau su alfa1 rūgščiuoju glikoproteinu. Jungimosi su serumo baltymais laipsnis nepriklauso nuo vaisto koncentracijos, kai ji yra 0,1–10 g Trazec/ml.

Metabolizmas

Nateglinidas yra ekstensyviai metabolizuojamas. Pagrindiniai metabolitai, nustatomi žmogaus organizme, susidaro hidroksilinant šoninę izopropilo grandinę arba prie metino anglies atomo, arba prie vienos iš metilo grupių; pagrindinių metabolitų aktyvumas yra atitinkamai maždaug 5–6 ir

3 kartus mažesnis negu nateglinido. Identifikuoti šie mažieji nateglinido metabolitai: diolis,

izopropenas ir acilgliukuronidas (-ai); tik mažasis izopropeno metabolitas beveik taip pat aktyvus kaip ir nateglinidas. Eksperimentų in vivo ir in vitro duomenys rodo, kad daugiausia nateglinido metabolizuoja CYP2C9 ir mažiau CYP3A4.

Išsiskyrimas

Nateglinidas bei jo metabolitai pašalinami greitai ir pilnai. Didžioji [14C] nateglinido dalis išsiskiria su šlapimu (83 %), o 10 % šalinama su išmatomis. Apie 75 % [14C] nateglinido atrandama šlapime per šešias valandas po jo pavartojimo. Maždaug 6–16 % pavartotos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu nepakitęs. Visų Trazec tyrimų, kuriuose dalyvavo savanoriai ir 2-ojo tipo diabetu sergatys pacientai metu, nateglinido koncentracija plazmoje mažėjo greitai, ir vidutinis pusinės eliminacijos periodas

paprastai buvo 1,5 val. Dėl trumpo vaisto pusinės eliminacijos periodo nestebima aiškios nateglinido

kumuliacijos po kartotinių dozių vartojant iki 240 mg tris kartus per parą.

Maisto poveikis

neberegistruotas

 

Po valgio išgerto nateglinido rezorbcjos laipsnis (PPKK) nepakinta, bet sumažėja rezorbcijos greitis, apibūdinamas sumažėjusia Cmax ir uždelstu didžiausios koncentracijos plazmoje (tmax) susidarymu. Rekomenduojama Trazec vartoti prieš valgį. Paprastai jis geriamas prieš pat (1 min.) valgį, bet gali būti ir anksčiau - iki 30 min. prieš valgant.

Tam tikros žmonių grupės

Senyvi žmonės: Amžius neturi įtakos farmakokinetinėms nateglinido savybėms.

Kepenų funkcijos pablogėjimas: Diabetu nesergančių asmenų, kuriems buvo nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos pablogėjimas, nateglinido sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo sveikų asmenų.

Inkstų funkcijos pablogėjimas: Diabetu sergančių asmenų, kuriems buvo nesunkus, vidutinio sunkumo

(kreatinino klirensas 31–50 ml/min) ir sunkus (kreatinino klirensas 15–30 ml/min) inkstų funkcijos pablogėjimas (nedializuojampreparatasų), nateglinido sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo sveikų asmenų. Priklausomų nuo dializės diabetų sergančių

pacientų nateglinido Cmax sumažėjo 49 %. Nateglinido sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos

periodas priklausomų nuo dializės diabetų sergančių pacientų buvo panašūs kaip ir sveikų asmenų.

Nors vaisto saugumas šiems pacientams nepakito, tačiau, atsižvelgiant į mažą Cmax, jiems gali tekti koreguoti dozę.

Lytis: Nateglinido farmakokinetika vyrams ir moterims kliniškai reikšmingai nesiskyrė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

ĮvertinusVaistinisikiklinikinių farmakologinio saugumo tyrimų duomenis, buvo nustatyta, kad kartotinės

vaistinio preparato dozės žmogui neturi specifinio toksinio, genotoksinio, galimo kancerogeninio ir toksinio poveikio vaisingumui bei ponatalinei raidai. Nateglinidas nebuvo teratogeniškas žiurkėms. Triušių patelių, kurios gavo toksišką dozę, vaisiams dažniau nebuvo tulžies pūslės.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Natrio kroskarmeliozė

Magnio stearatas

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Laikyti išorinėje gamintojo pakuotėje.
6.3 Tinkamumo laikas
3 metai.
Duomenys nebū
tini.
Talkas Makrogolis
Koloidinis, bevandenis silicio oksidas
6.2 Nesuderinamumas

6.4 Specialios laikymo sąlygos

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinės plokštelės: PVC/PE/PVDC forminė folija su dengiančiąja aliuminio folija.

Pakuotėse gali būti 12, 60, 84, 120 ir 360 tablečių.

neberegistruotas

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai likučiams naikinti

 

 

 

preparatas

 

Specialių reikalavimų nėra.

 

7.

REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

 

Wimblehurst Road

 

 

Horsham

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

 

Jungtinė Karalystė

 

 

9. VaistinisPIRMOJO REGISTRAVIMO ARBA PERREGISTRAVIMO DATA

8.

REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS

 

EU/1/01/175/008

EU/1/01/175/011-014

Pirmojo registravimo data: 2001.04.03

Pirmojo perregistravimo data: 2006.04.03

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Plėvele dengta tabletė
Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 180 mg nateglinido.
Pagalbinės medžiagos:
Laktozės monohidratas: 214 mg tabletėje.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TRAZEC 180 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

3. VAISTO FORMA

180 mg raudonos, ovalios tabletės, kurių vienoje pusėje pažymėta “NVR”, kitoje – “TSX”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Nateglinido skiriama kartu su metforminu sudėtiniam 2neberegistruotas-ojo tipo diabetu sergančiųjų pacientų, kurių ligą nepakankamai sureguliuoja didžiausia toleruojama vieno metformino dozė, gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimopreparatasmetodas

Nateglinidą reikėtų gerti 1–30 min. prieš valgį (paprastai prieš pusryčius, pietus ir vakarienę). Nateglinido dozavimą turėtų nustatyti gydytojas, priklausomai nuo paciento poreikio.

Rekomenduojama pradinė dozė yra 60 mg 3 kartus per parą prieš valgį, ypač pacientams, kurių HbA1c yra artimas tiksliniam. Šią dozę galima didinti iki 120 mg 3 kartus per parą.

vaisto poveikį taip pat galima tikrinti pagal gliukozės kiekį praėjus 1–2 val. po valgio.

DozVaistinisė turėtų būti koreguojama pagal periodiškai nustatomą glikozilinto hemoglobino (HbA1c) rodiklį. Pagrindinis gydomasis Trazec poveikis – mažinti gliukozės kiekį valgant (veikia HbA1C), gydomąjį

Rekomenduojama didžiausia paros dozė yra 180 mg, vartojama tris kartus per parą prieš tris svarbiausius valgymus.

Specifinės pacientų grupės

Senyvi žmonės

Klinikinė patirtis gydant vyresnius kaip 75 metų žmones yra ribota.

Vaikai ir paaugliai

Nėra duomenų apie nateglinido vartojimą jaunesniems kaip 18 metų asmenims, todėl jiems šio vaisto vartoti nerekomenduojama.

Pacientai, kuriems yra pablogėjusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra nedidelio ar vidutinio laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas, dozės koreguoti nereikia. Kadangi pacientai, sergantys sunkia kepenų liga, nebuvo tiriami, todėl nateglinidas šiai grupei yra kontraindikuotinas.

Pacientai, kuriems yra pablogėjusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra nedidelio ar vidutinio laipsnio inkstų funkcijos pablogėjimas, dozės koreguoti nereikia. Netgi tada, kai dializuojamiems pacientams nateglinido Cmax sumažėja 49 %, diabetu sergantiesiems, kuriems inkstų nepakankamumo laipsnis buvo nuo vidutinio iki sunkaus (kreatinino klirensas 15–50 ml/min), sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas, tarp grupės kuriems reikalinga hemodializė ir sveikų asmenų grupės buvo panašūs. Nors šiems pacientams vaisto saugumas nepablogėja, tačiau gali prisireikti koreguoti dozę atsižvelgiant į mažą Cmax.

Kiti

Nusilpusiems ar blogos mitybos pacientams pradinė ir palaikomoji dozės turi būti mažesnės. Norint išvengti hipoglikeminių reakcijų reikia labai atsargiai koreguoti dozes.

4.3 Kontraindikacijos

Trazec negalima vartoti pacientams, kuriems yra:

neberegistruotas

 

Padidėjęs jautrumas veikliąjai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

1-ojo tipo diabetas (nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas, C-peptidui neigiamas).

Diabetinė ketoacidozė su koma ar be jos.

 

Nėštumas ir žindymas (žr. 4.6 skyrių).

 

Sunkaus laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Nateglinidas neturėtų būti skiriamas vienas (monoterapija).

Nateglinidas, kaip ir kiti insulinopreparatassekreciją skatinantys vaistai, gali sukelti hipoglikemiją.

Hipoglikemija stebėta 2-ojo tipo diabetu sergantiesiems pacientams, besilaikantiems dietos, sportuojantiems bei vartojantiems geriamuosius vaistus nuo diabeto (žr. 4.8 skyrių). Senyvi, blogos mitybos pacientai ir tie, kuriems yra antinksčių ar pasmegeninės liaukos nepakankamumas arba sunkus inkstų pažeidimas, yra daug jautresni šio gydymo gliukozės kiekį mažinančiam poveikiui. Hipoglikemijos riziką 2-jo tipo diabetu sergantiesiems pacientams gali didinti didelis fizinis krūvis ar alkoholio vartojimas.

Hipoglikemijos požymių (nepatvirtintų gliukozės kiekiu kraujyje) buvo stebėta pacientams, kurių

pradinis HbA rodiklis buvo artimas siektinam (HbA < 7,5 %).

Derinys su metforminu yra susijęs su didesne hipoglikemijos rizika negu taikant tik monoterapiją. Hipoglikemija gali būti sunkiai atpažįstama beta adrenoblokatorius vartojantiems asmenims.

Vaistinis1c1C

Pacientai, kuriems jau buvo pasiekta būklės stabilizacija bet kuriuo geriamuoju hipoglikeminiu vaistu ir kuriems buvo stresinės būklės, pavyzdžiui trauma, karščiavimas infekcija ar chirurginė operacija, gali pasireikšti nereguliuojama glikemija. Tuomet kartais tenka nutraukti gydymą geriamaisiais hipoglikeminiais vaistais ir laikinai juos pakeisti insulinu.

Trazec sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaisto nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Specifinės pacientų grupės

Nateglinidą atsargiai skirti pacientams, kuriems yra vidutinio laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas.

Klinikiniai tyrimai nebuvo atlikti pacientams, kuriems yra didelio laipsnio kepenų funkcijos pablogėjimas, taip pat vaikams ir paaugliams ir todėl nerekomenduojama jų gydyti šiuo vaistu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tam tikras skaičius vaistų turi įtakos gliukozės metabolizmui, todėl gydytojas turėtų atsižvelgti į galimas sąveikas.

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) gali sustiprinti hipoglikeminį nateglinido poveikį.

Diuretikai, kortikosteroidai ir beta2 adrenomimetikai gali sumažinti hipoglikeminį nateglinido poveikį.

Jeigu šie vaistai yra paskiriami arba jų vartojimas yra nutraukiamas nateglinidą vartojantiems pacientams, turėtų būti atidžiai stebimi pokyčiai gaunami kontroliuojant glikemiją.

Sąveikos tyrimų su 3A4 inhibitoriais in vivo neatlikta. neberegistruotas

Eksperimentų in vitro ir in vivo duomenys rodo, kad daugiausiai nateglinido metabolizuoja CYP2C9 ir mažiau – CYP3A4.

Atliekant sąveikos su sulfinpirazonu (CYP2C9 inhibitoriumi) tyrimus su sveikais savanoriais nustatyta, kad vidutiniškai (~28 %), padidėja nateglinido plotas po koncentracine kreive (PPKK), o vidutinė Cmax ir pusinės eliminacijos periodas nepakinta. Negalima atmesti tai, kad pacientams, vartojantiems nateglinidą su CYP2C9 inhibitoriais, gali užsitęsti jo veikimas ir atsirasti hipoglikemijos rizika.

Ypač atsargiai nateglinidą rekomenduojama vartoti kartu su kitais stipresniaisiais CYP2C9 inhibitoriais, pvz., flukonazoliu ar gemfibroziliu, arba pacientams, kai žinoma, kad jų CYP2C9 metabolinis aktyvumas yra silpnas.

Nateglinidas in vivo kliniškai reikšmingai neveikė tų vaistų farmakokinetikos, kurie metabolizuojami

pajėgumą.

preparatas

CYP2C9 ir CYP3A4. Nateglinidas neturėjo įtakos kartu vartojamų varfarino (CYP3A4 ir CYP2C9 substrato), diklofenako (CYP2C9 substrato) ir digoksino farmakokinetikai.Ir priešingai, šie vaistai taip pat neveikė nateglinido farmakokinetikos. Taigi kartu su Trazec vartojamų digoksino, varfarino ir kitų vaistų, kurie yra CYP2C9 ar CYP3A4 substratai, dozės koreguoti nereikia. Be to, nenustatyta kliniškai reikšmingos farmakokinetinės Trazec sąveikos su kitais geriamaisiais vaistais nuo diabeto, pvz., metforminu ar glibenklamidu.

Tyrimų in vitro metu nustatyta, kad nateglinidas turi žemą, su baltymais sujungtų vaistų desorbuojantį

4.6VaistinisNėštumo ir žindymo laikotarpis

Bandymai su gyvūnais parodė toksinį poveikį vaisiaus vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Nėra patirties apie vaisto poveikį nėščiosioms, todėl Trazec saugumo joms negalima įvertinti. Šio vaisto, kaip ir kitų geriamųjų vaistų nuo diabeto, nėščiosioms nerekomenduojama vartoti.

Nateglinidas išsiskiria į žiurkių pieną, duodant šio vaisto peroraliai laktacijos laikotarpiu. Nežinoma, ar nateglinido išsiskiria į žmogaus pieną, tačiau žindomam kūdikiui galima hipoglikemijos rizika, todėl žindyvėms šio vaisto negalima skirti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojančius ar valdančius mechanizmus pacientus būtina įspėti laikytis atsargumo priemonių hipoglikemijai išvengti. Tai ypač svarbu tiems, kuriems yra susilpnėję ar visiškai išnykę įspėjamieji hipoglikemijos požymiai arba hipoglikemija dažnai kartojasi. Esant šioms aplinkybėms tikslinga spręsti, ar rekomenduotina vairuoti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis nateglinido ir kitų hipoglikeminių vaistų vartojimo patirtimi, galima nurodyti šias nepageidaujamas reakcijas. Jų dažnis nurodomas taip: dažni (>1/100, <1/10); nedažni (>1/1 000, <1/100); reti (>1/10 000, <1/1 000); labai reti (<1/10 000).

Hipoglikemija

Kaip ir gydant kitais vaistais nuo diabeto paskyrus nateglinidą buvo stebėti simptomai verčiantys galvoti apie hipoglikemijos būseną. Tai prakaitavimas, drebulys, galvos svaigimas, padidėjęs apetitas, širdies plakimas, pykinimas, nuovargis ir silpnumas. Jie paprastai būna neryškūs ir greitai išnyksta pavartojus, kai reikia, angliavandenių. Užbaigtų klinikinių tyrimų pranešimuose nurodyta, kad hipoglikemijos simptomų buvo 10,4 % vien tik nateglinidą vartojusių pacientų, 14,5 % vartojusiųjų nateglinido ir metformino derinį, 6,9 % − vien metforminą, 19,8 % − vien glibenklamidą ir 4,1 % − placebą.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., bėrimas, niežulys ir dilgėlinė.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: simptomai įtaigojantys hipoglikemiją.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas, viduriavimas, dispepsija, pykinimas.

Nedažni: vėmimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

neberegistruotas

Reti: padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas.

Kiti reiškiniai

preparatas

 

Kitų klinikinių tyrimų metu stebėtų nepageidaujamų reiškinių dažnis Trazec ir placebą vartojusiems pacientams buvo panašus.

Poregistracinio saugumo duomenys parodė labai retus daugiaformės eritemos atvejus.

4.9 Perdozavimas

Klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, Trazec buvo skiriamas didinant dozes iki 720 mg perVaistinisparą 7 dienas ir tokios dozės buvo gerai toleruojamos. Patyrimo dėl Trazec perdozavimo klinikinių tyrimų metu nėra. Tačiau, perdozavus gali sustiprėti gliukozės kiekį mažinantis poveikis ir pasireikšti

hipoglikemijos simptomai. Hipoglikemijos simptomus, kai išlieka sąmonė ar nėra neurologinių sutrikimų, galima šalinti geriamąja gliukoze bei koreguojant dozę ir/ar mitybą. Sunkios hipoglikemijos reakcijos su koma, traukuliais ar kitais neurologiniais požymiais turėtų būti šalinamos švirkščiant gliukozę į veną. Nateglinidas yra dideliu laipsniu sujungtas su plazmos baltymais, todėl dializė nėra pakankama jo pašalinimo iš kraujo priemonė.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: D-fenilalanino dariniai, ATC kodas: A10 BX 03

Nateglinidas yra aminorūgšties (fenilalanino) darinys, kuris chemiškai ir farmakologiškai skiriasi nuo kitų antidiabetinių vaistų. Tai greitai ir trumpai veikiantis geriamasis insulino sekreciją skatinantis vaistas. Jo poveikis priklauso nuo funkcionuojančių beta ląstelių kasos salelėse.

Ankstyva insulino sekrecija – tai mechanizmas normaliai glikemijos reguliacijai palaikyti. Prieš valgį pavartotas nateglinidas normalizuoja ankstyvąją ar pirmąją insulino sekrecijos fazę, kuri išnyksta sergant 2-ojo tipo diabetu, ir tai pasireiškia sumažėjusiu gliukozės kiekiu ir HbA1c po valgio.

Nateglinidas uždaro nuo ATF priklausomus beta ląstelės membranos kalio kanalus, tai būdingos savybės, išskiriančios jį iš kitų sulfonilkarbamido receptorių ligandų. Jis dėl to depoliarizuoja beta ląsteles, tuo sukeldamas kalcio kanalų atsidarymą. Atsiradusi į ląstelės vidų nukreipta kalcinė srovė padidina insulino sekreciją. Elektrofiziologiniai tyrimai rodo, kad nateglinidas 45–300 kartų selektyvesnis kasos beta ląstelių K+ATF kanalams negu analogiškiems širdies ir kraujagyslių kanalams.

Išgėrus nateglinido dozę, 2-ojo tipo diabetu sergančių pacientų insulinotropinis atsakas į maistą

pasireiškia per 15 min. Tai mažina gliukozės kiekį valgant. Insulino lygis grįžta į pradinį per 3–4 val.

ir hiperinsulinemija po valgio sumažėja.

neberegistruotas

 

Nateglinido sukelta kasos beta ląstelių insulino sekrecija yra jautri gliukozei, t.y., sumažėjus gliukozės kiekiui, mažiau išsiskiria insulino. Ir atvirkščiai, kai kartu valgoma ar lašinama gliukozės, insulino sekrecija didėja.

Vartojant kartu su metforminu, kuris daugiausiai veikia gliukozės koncentraciją plazmoje nevalgius, nateglinido poveikis HbA1c buvo adityvinis lyginant su kiekvienu atskirai paimtu vaistu.

Vartojant atskirai, nateglinidas buvo mažiau efektyvus negu metforminas (vartojant metformino po 500 mg 3 kartus per parą, HbA1c sumažėjo (%): –1,23 [95 % PI: –1,48; –0,99], o vartojant tik nateglinido po 120 mg 3 kartus per parą –0,90 [95 % PI: –1,14; –0,66]).

Nateglinido ir metformino derinio veiksmingumas buvo lyginamas su gliklazido ir metformino derinio veiksmingumu 6 mėnesių trukmės randomizuoto, dvigubai aklo tyrimo, kuriame dalyvavo

262 pacientai, metu, tyrime buvo vertinta, ar vienas derinys yra pranašesnis už kitą. Pradinis HbA

lygmuo sumažėjo –0,41 % nateglinido ir metformino grupėje bei –0,57 % gliklazido ir metformino grupėje (skirtumas 0,17 %, [95 % PI –0,03, 0,36]). Pacientai gerai toleravo gydymą abiem deriniais.

Daugiašakis nateglinido tyrimas neatliktas, todėl ilgalaikė nauda, susijusi su pagerėjusiu glikemijos reguliavimu, nebuvo pademonstruota.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija ir biologinis prieinamumas

preparatas1c

biologinis prieinamumas yra 72 %. 2-ojo tipo diabetu sergančių pacientų, vartojusių nuo 60 mg iki 240 mg Trazec tris kartus per parą, vieną savaitę prieš pagrindinius valgymus, nateglinido farmakokinetika buvo linijinė vertinant PPKK (plotas po koncentracine kreive) ir Cmax, o tmax nepriklausė nuo dozės.

Vartojant Trazec tabletes prieš valgį, nateglinidas greitai rezorbuojamas. Vidutinė didžiausia vaisto koncentracijaVaistinisplazmoje paprastai susidaro greičiau negu po 1 valandos. Nateglinidas greitai ir beveik visiškai (≥ 90 %) rezorbuojamas iš geriamojo tirpalo. Nustatyta, kad absoliutus išgerto vaisto

Pasiskirstymas

Nateglinido pasiskirstymo tūris pusiausvyrinėje būsenoje buvo maždaug 10 litrų, kuris nustatytas remiantis duomenimis gautais sušvirkštus vaistą į veną. Tyrimai in vitro rodo, kad nateglinidas ekstensyviai (97–99 %) jungiasi su serumo baltymais, daugiausiai su albuminu ir mažiau su alfa1 rūgščiuoju glikoproteinu. Jungimosi su serumo baltymais laipsnis nepriklauso nuo vaisto koncentracijos, kai ji yra 0,1–10 g Trazec/ml.

Metabolizmas

Nateglinidas yra ekstensyviai metabolizuojamas. Pagrindiniai metabolitai, nustatomi žmogaus organizme, susidaro hidroksilinant šoninę izopropilo grandinę arba prie metino anglies atomo, arba prie vienos iš metilo grupių; pagrindinių metabolitų aktyvumas yra atitinkamai maždaug 5–6 ir

3 kartus mažesnis negu nateglinido. Identifikuoti šie mažieji nateglinido metabolitai: diolis,

izopropenas ir acilgliukuronidas (-ai); tik mažasis izopropeno metabolitas beveik taip pat aktyvus kaip ir nateglinidas. Eksperimentų in vivo ir in vitro duomenys rodo, kad daugiausia nateglinido metabolizuoja CYP2C9 ir mažiau CYP3A4.

Išsiskyrimas

Nateglinidas bei jo metabolitai pašalinami greitai ir pilnai. Didžioji [14C] nateglinido dalis išsiskiria su šlapimu (83 %), o 10 % šalinama su išmatomis. Apie 75 % [14C] nateglinido atrandama šlapime per šešias valandas po jo pavartojimo. Maždaug 6–16 % pavartotos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu nepakitęs. Visų Trazec tyrimų, kuriuose dalyvavo savanoriai ir 2-ojo tipo diabetu sergatys pacientai metu, nateglinido koncentracija plazmoje mažėjo greitai, ir vidutinis pusinės eliminacijos periodas

paprastai buvo 1,5 val. Dėl trumpo vaisto pusinės eliminacijos periodo nestebima aiškios nateglinido

kumuliacijos po kartotinių dozių vartojant iki 240 mg tris kartus per parą.

Maisto poveikis

neberegistruotas

 

Po valgio išgerto nateglinido rezorbcijos laipsnis (PPKK) nepakinta, bet sumažėja rezorbcijos greitis, apibūdinamas sumažėjusia Cmax ir uždelstu didžiausios koncentracijos plazmoje (tmax) susidarymu. Rekomenduojama Trazec vartoti prieš valgį. Paprastai jis geriamas prieš pat (1 min.) valgį, bet gali būti ir anksčiau - iki 30 min. prieš valgant.

Tam tikros žmonių grupės

Senyvi žmonės: Amžius neturi įtakos farmakokinetinėms nateglinido savybėms.

Kepenų funkcijos pablogėjimas: Diabetu nesergančių asmenų, kuriems buvo nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos pablogėjimas, nateglinido sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo sveikų asmenų.

Inkstų funkcijos pablogėjimas: Diabetu sergančių asmenų, kuriems buvo nesunkus, vidutinio sunkumo

(kreatinino klirensas 31–50 ml/min) ir sunkus (kreatinino klirensas 15–30 ml/min) inkstų funkcijos pablogėjimas (nedializuojampreparatasų), nateglinido sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos periodas kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo sveikų asmenų. Priklausomų nuo dializės diabetų sergančių

pacientų nateglinido Cmax sumažėjo 49 %. Nateglinido sisteminis prieinamumas ir pusinės eliminacijos

periodas priklausomų nuo dializės diabetų sergančių pacientų buvo panašūs kaip ir sveikų asmenų.

Nors vaisto saugumas šiems pacientams nepakito, tačiau, atsižvelgiant į mažą Cmax, jiems gali tekti koreguoti dozę.

Lytis: Nateglinido farmakokinetika vyrams ir moterims kliniškai reikšmingai nesiskyrė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

ĮvertinusVaistinisikiklinikinių farmakologinio saugumo tyrimų duomenis, buvo nustatyta, kad kartotinės

vaistinio preparato dozės žmogui neturi specifinio toksinio, genotoksinio, galimo kancerogeninio ir toksinio poveikio vaisingumui bei ponatalinei raidai. Nateglinidas nebuvo teratogeniškas žiurkėms. Triušių patelių, kurios gavo toksišką dozę, vaisiams dažniau nebuvo tulžies pūslės.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Natrio kroskarmeliozė

Magnio stearatas

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Laikyti išorinėje gamintojo pakuotėje.
6.3 Tinkamumo laikas
3 metai.
Duomenys nebū
tini.
Talkas Makrogolis
Koloidinis, bevandenis silicio oksidas
6.2 Nesuderinamumas

6.4 Specialios laikymo sąlygos

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinės plokštelės: PVC/PE/PVDC forminė folija su dengiančiąja aliuminio folija.

Pakuotėse gali būti 12, 60, 84, 120 ir 360 tablečių.

neberegistruotas

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai likučiams naikinti

 

 

 

preparatas

 

Specialių reikalavimų nėra.

 

7.

REGISTRAVIMO LIUDIJIMO TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

 

Wimblehurst Road

 

 

Horsham

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

 

Jungtinė Karalystė

 

 

9. VaistinisPIRMOJO REGISTRAVIMO ARBA PERREGISTRAVIMO DATA

8.

REGISTRAVIMO LIUDIJIMO NUMERIS

 

EU/1/01/175/015

EU/1/01/175/018-021

Pirmojo registravimo data: 2001.04.03

Pirmojo perregistravimo data: 2006.04.03

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai