Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trevaclyn (laropiprant / nicotinic acid) – Preparato charakteristikų santrauka - C10AD52

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTrevaclyn
ATC kodasC10AD52
Sudėtislaropiprant / nicotinic acid
GamintojasMerck Sharp

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Trevaclyn 1000 mg/20 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje modifikuoto atpalaidavimo tabletėje yra 1000 mg nikotino rūgšties ir 20 mg laropipranto.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Vienoje tabletėje yra 128,4 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Modifikuoto atpalaidavimo tabletė.

Tabletė yra balta arba beveik balta, kapsulės formos, vienoje jos pusėje yra žyma "552".

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Trevaclyn skiriama dislipidemijai gydyti, ypač suaugusiems pacientams, kuriems yra bendrinė mišri dislipidemija (apibūdinama padidėjusia MTL-cholesterolio ir trigliceridų bei sumažėjusia DTL-cholesterolio koncentracija) arba pirminė (šeiminė ir nešeiminė heterozigotinė) hipercholesterolemija.

Pacientams Trevaclyn reikia vartoti kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (statinais), kai gydant vien HMG-CoA reduktazės inhibitoriumi cholesterolio kiekį mažinantis poveikis nepakankamas. Vieno šio vaisto galima vartoti tik tiems pacientams, kuriems HMG-CoA reduktazės inhibitoriai netinka arba jie jų netoleruoja. Gydymo Trevaclyn metu reikia toliau laikytis dietos ir kitų nefarmakologinio gydymo būdų (pvz., fizinių pratimų, kūno svorio mažinimo).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pradinė dozė yra viena (1000 mg nikotino rūgšties ir 20 mg laropipranto) modifikuoto atpalaidavimo tabletė vieną kartą per parą. Po keturių savaičių rekomenduojama pacientams dozę padidinti iki palaikomosios 2000 mg/40 mg dozės, vartojamos po dvi modifikuoto atpalaidavimo tabletes (kiekviena po 1000 mg/20 mg) vieną kartą per parą. Didesnių nei 2000 mg/40 mg per parą dozių vartojimo tyrimų neatlikta, todėl vartoti nerekomenduojama.

Praleidus Trevaclyn mažiau kaip 7 dienas iš eilės, pacientai gali tęsti gydymą paskutine vartota doze. Praleidus Trevaclyn 7 ir daugiau dienų iš eilės, gydymą reikia vėl pradėti skiriant 1000 mg/20 mg dozę vieną savaitę, prieš didinant iki palaikomosios 2000 mg/40 mg dozės

Pacientams, kurie prieš tai vartojo 2000 mg ir daugiau pailginto atpalaidavimo nikotino rūgšties, gydymą Trevaclyn galima pradėti nuo 2000 mg/40 mg dozės. Pacientams, kurie prieš tai vartojo mažiau nei 2000 mg pailginto atpalaidavimo nikotino rūgšties, gydymą reikia pradėti nuo

1000 mg/20 mg pradinės dozės ir po keturių savaičių ją didinti iki palaikomosios 2000 mg/40 mg dozės. Pacientams, kuriems greito atpalaidavimo nikotino rūgštis keičiama Trevaclyn, gydymą reikia

pradėti nuo 1000 mg/20 mg dozės ir po keturių savaičių didinti iki palaikomosios 2000 mg/40 mg dozės.

Senyvi pacientai

Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Trevaclyn saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų nenustatytas. Duomenų nėra.

Pacientams, sergantiems kepenų ir inkstų nepakankamumu

Trevaclyn vartojimo pacientams, sergantiems kepenų ar inkstų nepakankamumu, tyrimų neatlikta. Trevaclyn, kaip ir kitų nikotino rūgšties vaistinių preparatų, negalima skirti pacientams, kuriems yra reikšmingas ar neaiškios kilmės kepenų funkcijos sutrikimas. Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, jo reikia vartoti atsargiai, nes nikotino rūgštis ir jos metabolitai pirmiausiai šalinami pro inkstus (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Tuo pačiu metu skiriamas kitas gydymas

Acetilsalicilo rūgštis papildomai nemažina Trevaclyn sukelto paraudimo. Todėl gydymas acetilsalicilo rūgštimi, siekiant palengvinti paraudimo simptomus, yra nereikalingas (žr. 5.1 skyrių).

Kadangi tulžies rūgštis surišančios medžiagos, vartojamos kartu su rūgščios reakcijos vaistiniais preparatais, tokiais kaip nikotino rūgštis, gali sumažinti pastarųjų biologinį prieinamumą, Trevaclyn rekomenduojama vartoti > 1 val. prieš tulžies rūgštis surišančių medžiagų vartojimą arba praėjus

> 4 val. po jų vartojimo (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti visą, valgio metu, vakare arba prieš miegą. Kad išlaikyti modifikuoto atpalaidavimo savybes, prieš nuryjant tabletės negalima dalyti, perlaužti, sutrinti ar kramtyti. Kad sumažėtų paraudimo galimybė, nurijus vaistinį preparatą nereikia gerti alkoholinių ar karštų gėrimų arba valgyti aštraus maisto.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei vaisto medžiagai.

Reikšmingas arba neaiškios kilmės kepenų funkcijos sutrikimas.

Aktyvi pepsinė opa.

Arterinis kraujavimas.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš skirdami Trevaclyn kartu su statinu, žiūrėkite atitinkamo vaistinio preparato Preparato charakteristikų santrauką.

Poveikis kepenims

Gydymo greito atpalaidavimo (kristaline) nikotino rūgštimi pakeitimas Trevaclyn netirtas. Tačiau buvo nustatyti sunkaus kepenų toksiškumo, įskaitant žaibinę kepenų nekrozę, atvejai pacientams, kuriems ekvivalentiškomis dozėmis gydymas greito atpalaidavimo nikotino rūgšties preparatais buvo pakeistas pailginto veikimo nikotino rūgšties preparatais. Todėl pacientams, kurie prieš tai vartojo greito atpalaidavimo nikotino rūgšties, Trevaclyn vartojimą reikia pradėti nuo 1000 mg/20 mg dozės.

Pacientai, kurie vartoja daug alkoholio ir (arba) yra sirgę kepenų liga, Trevaclyn turi vartoti atsargiai.

Nikotino rūgšties vaistiniai preparatai, kaip ir kiti lipidų kiekį mažinantys vaistai, buvo susiję su kepenų funkcijos rodiklių pokyčiais (žr. 4.8 skyrių). Nutraukus gydymą transaminazių aktyvumo padidėjimas išnykdavo.

Rekomenduojama kepenų funkcijos tyrimus atlikti prieš pradedant gydymą, kas 6-12 savaičių pirmais metais ir periodiškai (pvz., kas pusmetį) po to. Pacientus, kuriems padidėja transaminazių aktyvumas kraujyje, reikia stebėti iki padidėjimas išnyks. Jeigu alaninaminotransferazės (ALT) arba aspartataminotransferazės (AST) aktyvumas išlieka 3 ir daugiau kartų didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama Trevaclyn dozę sumažinti arba nebevartoti.

Poveikis skeleto raumenims

Reti miopatijos ir (arba) rabdomiolizės atvejai buvo susiję su nikotino rūgšties lipidų kiekį keičiančiomis dozėmis (≥ 1000 mg per parą) vartojimu kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (statinais) vartojimu kartu (žr. 4.8 skyrių).

Gydytojai, kurie ketina gydymui skirti statinų kartu su Trevaclyn, turi atidžiai pasverti galimą naudą ir pavojų bei atidžiai stebėti pacientus dėl bet kokių raumenų skausmo, jautrumo ar silpnumo požymių ir simptomų, ypač pirmais gydymo mėnesiais ir didinant vieno ar kito vaistinio preparato dozę. Tokiais atvejais reiktų periodiškai nustatyti kreatinkinazės (KK) aktyvumą, tačiau negarantuojama, kad tokia stebėsena apsaugos nuo sunkios miopatijos pasireiškimo.

Vaisto reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra rabdomiolizės rizikos veiksnių:.

vyresnis kaip 70 metų amžius;

inkstų funkcijos sutrikimas;

nekontroliuojamas hipotiroidizmas;

pacientas arba jo kraujo giminaičiai yra sirgę paveldimų raumenų sutrikimu;

statinai arba fibratai buvo sukėlę toksinį poveikį raumenims;

piktnaudžiavimas alkoholiu.

Jei pacientui raumenų skausmas, silpnumas ar mėšlungis pasireiškia vartojant Trevaclyn, reikia jam pamatuoti KK aktyvumą. Jei nustatoma, kad KK aktyvumas reikšmingai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus didesnis už viršutinę normos ribą), o pacientas intensyvia fizine veikla neužsiima, gydymą reikia sustabdyti.

Rasė

Vykstančio klinikinio baigčių tyrimo tarpinėje analizėje nepriklausomas saugumo stebėjimo komitetas nustatė didesnį negu tikėtasi miopatijos dažnį kinų tautybės pacientams, vartojantiems Trevaclyn ir 40 mg simvastatino. Todėl reikia imtis atsargumo priemonių gydant kinų tautybės pacientus Trevaclyn kartu su simvastatinu arba ezetimibu ir simvastatinu (ypatingai 40 mg ir didesnėmis simvastatino dozėmis). Kadangi miopatijos rizika vartojant statinus priklauso nuo dozės, nerekomenduojama vartoti Trevaclyn su 80 mg simvastatino arba 10/80 mg ezetimibo ir simvastatino doze kinų tautybės pacientams. Nežinoma, ar yra padidėjusi miopatijos rizika kitiems Azijos tautybių pacientams, gydytiems Trevaclyn kartu su simvastatinu arba ezetimibu ir simvastatinu.

Inkstų sutrikimas

Kadangi nikotino rūgštis ir jos metabolitai yra šalinami pro inkstus, pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, Trevaclyn turi vartoti atsargiai.

Poveikis gliukozės apykaitai

Nikotino rūgšties vaistiniai preparatai yra susiję su gliukozės kiekio kraujyje nevalgius padidėjimu (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, sergančius cukriniu diabetu ir tuos, kuriems yra cukrinio diabeto pavojus, reikia atidžiai stebėti. Gali reikėti koreguoti dietą ir (arba) glikemiją mažinantį gydymą.

Ūminis koronarinis sindromas

Trevaclyn, kaip ir kitus nikotino rūgšties vaistinius preparatus, reikia vartoti atsargiai pacientams, sergantiems nestabilia krūtinės angina arba ūminės miokado infarkto fazė metu, ypač kai tokie pacientai taip pat vartoja vazoaktyvius vaistinius preparatus, pavyzdžiui, nitratus, kalcio kanalų blokatorius arba adrenerginę sistemą blokuojančius preparatus.

Poveikis kraujodaros sistemai

Trevaclyn (2000 mg/40 mg), kaip ir kiti nikotino rūgšties vaistiniai preparatai, susijęs su nedideliu trombocitų skaičiaus sumažėjimu (žr. 4.8 skyrių). Todėl pacientus, kuriems bus atliekama chirurginė operacija, būtina atidžiai ištirti.

Poveikis šlapimo rūgšties apykaitai

Trevaclyn (2000 mg/40 mg), kaip ir kiti nikotino rūgšties vaistiniai preparatai, susijęs su nedideliu šlapimo rūgšties kiekio padidėjimu (žr. 4.8 skyrių). Todėl pacientai, sergantys podagra arba turintys polinkį šiam sutrikimui, Trevaclyn turi vartoti atsargiai.

Hipofosfatemija

Trevaclyn, kaip ir kiti nikotino rūgšties vaistiniai preparatai, susijęs su nedideliu fosforo kiekio kraujyje sumažėjimu. Todėl pacientus, kuriems yra hipofosfatemijos pavojus, reikia atidžiai stebėti.

Kita informacija

Kaip ir gydant kitais nikotino rūgšties vaistiniais preparatais, pacientus, kuriems buvo gelta, kepenų, tužies pūslės ir latakų sutrikimų ar pepsinė opa, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Pagalbinė medžiaga

Trevaclyn sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Alkoholio, karštų gėrimų gėrimas arba aštraus maisto valgymas gali sustiprinti paraudimą, todėl tuo laiku kai geriama Trevaclyn, jų reikia vengti.

Nikotino rūgštis

Nikotino rūgšties poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Kraujospūdį mažinantis gydymas. Nikotino rūgštis gali sustiprinti ganglijus blokuojančių preparatų ir vazoaktyvių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, nitratų, kalcio kanalų blokatorių ir adrenerginius receptorius blokuojančių preparatų, poveikį, dėl ko gali pasireikšti ortostatinė hipotenzija.

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai. Nustatyta, kad kai simvastatinas vartojamas kartu su nikotino rūgštimi nežymiai padidėja simvastatino rūgšties (aktyvios simvastatino formos) AUC ir Cmax. Trevaclyn farmakokinetinė sąveika su statinais tirta tik vartojant simvastatiną (žr. 4.4 skyrių).

Kitų vaistinių preparatų poveikis nikotino rūgščiai

Tulžies rūgštis surišančios medžiagos. Kadangi tulžies rūgštis surišančios medžiagos, vartojamos kartu su rūgščios reakcijos vaistiniais preparatais, tokiais kaip nikotino rūgštis, gali sumažinti jų biologinį prieinamumą, Trevaclyn rekomenduojama gerti mažiausiai 1 valanda prieš tulžies rūgštis surišančios medžiagos vartojimą arba 4 valandos po jos vartojimo.

Maisto papildai, kurių sudėtyje yra nikotino rūgšties. Vitaminų arba kitų maisto papildų, kurių sudėtyje yra nikotino rūgšties (nikotinamido) (50 mg ir daugiau per parą), vartojimas su Trevaclyn netirtas. Gydytojai skirdami Trevaclyn turi įvertinti nikotino rūgšties kiekį, suvartojamą su vitaminais ir maisto papildais.

Vaistinio preparato ir laboratorinių tyrimų sąveika. Naudojant vario sulfato tirpalą (Benedict reagentą), nikotino rūgštis gali sąlygoti klaidingai teigiamą gliukozės šlapime tyrimų rezultatą.

Laropiprantas

Laropipranto poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Midazolamas. Kartotinės 40 mg laropipranto dozės midazolamo, CYP3A4 jautraus substrato, farmakokinetikos nekeitė. Todėl laropiprantas nėra CYP3A4 nei induktorius, nei inhibitorius. Vis dėlto

vartojant kartotines laropipranto dozes 1'-hidroksimidazolamo, midazolamo metabolito, koncentracija plazmoje padidėjo 2 kartus. Kadangi 1'-hidroksimidazolamas yra aktyvus metabolitas, midazolamo raminamasis poveikis gali sustiprėti, todėl laropipranto vartoti kartu su midazolamu reikia atsargiai.

Kiti vaistiniai preparatai. Vartojant 40 mg laropipranto kartu su midazolamu, 1'-hidroksimidazolamo, midazolamo metabolito, AUC0-∞ ir Cmax atitinkamai padidėjo 98 % ir 59 %. 1'-hidroksimidazolamą daugiausia metabolizuoja 2B4 ir 2B7 uridindifosfatgliukuronoziltransferazės (UGT). Klinikiniai tyrimai ir tyrimai in vitro patvirtino išvadą, kad laropiprantas yra silpnas arba vidutinio stiprumo UGT2B4 ir UGT2B7 inhibitorius. Žinoma labai nedaug medicininių preparatų, kurie būtų daugiausia metabolizuojami UGT2B4 ir UGT2B7. Trevaclyn reikia vartoti atsargiai kartu su vaistiniais preparatais, metabolizuojamais UGT2B4 arba UGT2B7, pavyzdžiui, zidovudinu.

Sąveikos tyrimų metu nenustatyta klinikai reikšmingo laropipranto poveikio toliau išvardytų vaistinių preparatų farmakokinetikai: simvastatino, varfarino, geriamųjų kontraceptikų, roziglitazono ir digoksino. Remiantis šiais duomenimis, nesitikima, kad laropiprantas sąveikautų su CYP 3A4, 2C9, 2C8 izofermentų ir žmogaus glikoproteino-P (gp-P) substratais. Tyrimų in vitro metu laropiprantas reakcijų, kuriose dalyvauja CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 arba CYP2E1, neslopino.

Klopidogrelis. Klinikinio tyrimo metu laropiprantas ATP sukeltos trombocitų agregacijos reikšmingai neslopino, bet klopidogrelis nedaug padidino kolageno sukeltos trombocitų agregacijos slopinimą. Nepanašu, kad šis poveikis yra kliniškai reikšmingas, kadangi laropiprantas nepailgino kraujavimo laiko, kai buvo skiriamas kartu su klopidogreliu per visą dozavimo intervalą.

Acetilsalicilo rūgštis. Klinikinio tyrimo metu, vartojant laropipranto kartu su acetilsalicilo rūgštimi, poveikio kolageno sukeltai trombocitų agreagacijai ir kraujavimo laikui, palyginti su vien acetilsalicilo rūgšties vartojimu, nenustatyta (žr. 5.1 skyrių).

Acetilsalicilo rūgštis ir klopidogrelis. Klinikiniame tyrime, kurio metu dislipidemija sirgę pacientai vartojo ir acetilsalicilo rūgštį (81 mg), ir klopidogrelį (75 mg), laropiprantas in vivo sužadino praeinantį (truko 4 valandas po dozės pavartojimo) trombocitų funkcijos slopinimą (vertinta kraujavimo laiko ir trombocitų agregacijos tyrimais), tačiau poveikis buvo nedidelis visame dozavimo intervale. Pacientai, gaunantys Trevaclyn kartu su acetilsalicilo rūgštimi ir klopidogreliu, turi būti atidžiai stebimi, kaip rekomenduojama šių vaistinių preparatų Preparato charakteristikų santraukose, ir jiems turi būti pasakyta, kad sustabdyti kraujavimui gali reikėti daugiau laiko negu įprasta, ir kad jie turi pranešti apie bet kokį neįprastą kraujavimą (vietą arba trukmę) savo gydytojui.

Kitų vaistinių preparatų poveikis laropiprantui

CYP3A4 inhibitorius. Klaritromicino (stipraus CYP3A4 ir gp P inhibitoriaus) klinikai reikšmingo poveikio laropipranto farmakokinetikai nenustatyta. Laropiprantas nėra žmogaus gp P substratas, todėl taip pat nesitikima, kad kiti CYP3A4 ir (arba) gp P inhibitoriai klinikai reikšmingai paveiktų laropipranto farmakokinetiką.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

Trevaclyn

Duomenų apie nikotino rūgšties ir laropipranto derinio vartojimą nėštumo metu nėra. Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų metu derinys netirtas. Galimas pavojus žmogui nežinomas, todėl Trevaclyn nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Nikotino rūgštis

Reikiamų duomenų apie didelių nikotino rūgšties dozių vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais parodė didelių nikotino rūgšties dozių toksinį poveikį vaisiaus vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Laropiprantas

Duomenų apie laropipranto vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai, kai buvo vartojamos didelės laropipranto dozės, parodė toksinį poveikį vaisiaus vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Žindymo laikotarpis

Trevaclyn

Trevaclyn tyrimų su žindančiais gyvūnais neatlikta. Sprendimą, tęsti ar nutraukti maitinimą krūtimi ir tęsti ar nutraukti gydymą, reikia priimti atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir Trevaclyn naudą žindyvei.

Nikotino rūgštis

Nikotino rūgšties išsiskiria su moters pienu.

Laropiprantas

Nežinoma, ar laropipranto išsiskiria su moters pienu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad larapipranto išsiskiria su pienu.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų su gyvūnais nepakanka (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad buvo pastebėtas galvos svaigimas (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu daugiau kaip 2500 pacientų vartojo Trevaclyn vieno arba kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriumi. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo lengvos ir laikinos.

Paraudimas

Paraudimas yra dažniausia Trevaclyn nepageidaujama reakcija. Paraudimas labiausiai pastebimas galvoje, kakle ir viršutinėje liemens dalyje. Visų keturių aktyviu vaistu arba placebu kontroliuojamų tyrimų metu (N=4747, n=2548 vartojo Trevaclyn) tyrėjo pranešta apie paraudimą, kaip apie galimai, tikėtinai arba neabejotinai susijusią su gydymu nepageidaujamą reakciją, 12,3 % Trevaclyn vartojusių pacientų. Šių tyrimų metu 7,2 %, 16,6 % ir 0,4 % pacientų, atitinkamai, vartojusių Trevaclyn, nikotino rūgšties (visų pailginto atpalaidavimo formų) bei placebo ir simvastatino derinio, nutraukė gydymą dėl bet kurio su paraudimu susijusio simptomo (raudonio, karščio pojūčio, niežulio ir dilgčiojimo). Pacientai Trevaclyn vartojimą dėl kitų specifinių nepageidaujamų reakcijų nutraukė nedažnai (< 1 %).

Bendras Trevaclyn nepageidaujamų reakcijų dažnis

Be paraudimo, žemiau išvardytos iki vienerių metų laikotarpiu pasireiškusios klinikinės nepageidaujamos reakcijos, kurios tyrėjų praneštos kaip galimai, tikėtinai arba neabejotinai susijusios su Trevaclyn vartojimu, ≥1 % pacientų, gydytų vien Trevaclyn (n=947) arba kartu su statinu (n=1601), ir klinikai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos (< 1 %).

Nepageidaujamų reakcijų atvejai suskirstyti pagal pasireiškimo dažnumą: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnai (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000)

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Imuninės sistemos sutrikimai

Padidėjusio jautrumo reakcijos (žr. žemiau)

Nedažni

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos svaigimas, galvos skausmas, parestezija

Dažni

Kraujagyslių sutrikimai

Paraudimas

Labai dažni

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas, dispepsija, pykinimas, vėmimas

Dažni

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Odos ir poodinio audinio

Eritema, niežulys, išbėrimas, dilgėlinė

Dažni

sutrikimai

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Karščio pylimas

Dažni

vietos pažeidimai

 

 

Tyrimai

Padidėjęs ALT ir (arba) AST aktyvumas (iš eilės

Dažni

 

3 ar daugiau kartų viršija viršutinę normos ribą),

 

 

gliukozės kiekis kraujyje nevalgius, šlapimo

 

 

rūgšties kiekis (žr. žemiau)

 

 

Padidėjęs KK aktyvumas (10 ar daugiau kartų

Nedažni

 

viršija viršutinę normos ribą), bendrojo bilirubino

 

 

kiekis, sumažėjęs fosforo kiekis ir trombocitų

 

 

skaičius kraujyje (žr. žemiau)

 

Padidėjusio jautrumo reakcijos.

Nustatyta aiški padidėjusio jautrumo reakcja (< 1 %). Ji gali pasireikšti įvairiais simptomais, iš kurių gali būti: angioedema, niežulys, eritema, parestezija, sąmonės netekimas, vėmimas, dilgėlinė, paraudimas, dusulys, pykinimas, šlapimo ir išmatų nelaikymas, šaltas prakaitas, drebulys, šiurpulys, kraujospūdžio padidėjimas, lūpų patinimas, deginimo pojūtis, vaisto sukeltas išbėrimas, sąnarių skausmas, kojų patinimas ir tachikardija.

Tyrimai

Nedažnai nustatytas ir pastovus transaminazių aktyvumo padidėjimas serume (žr. 4.4 skyrių). Kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu Trevaclyn vieno arba kartu su statinu vartojusiems pacientams klinikai reikšmingo transaminazių (ALT ir (arba) AST aktyvumo padidėjimo (iš eilės 3 ar daugiau kartų viršijusio viršutinę normos ribą) serume dažnis buvo 1,0 %. Šis padidėjimas dažniausiai buvo besimptomis, rodmenys sunormalėdavo gydymą nutraukus ar tęsiant toliau.

Klinikai reikšmingas KK aktyvumo padidėjimas (10 ar daugiau kartų viršijęs viršutinę normos ribą) nustatytas 0,3 % pacientų, gydytų vien Trevaclyn arba kartu su statinu (žr. 4.4 skyrių).

Kiti nustatyti nenormalūs laboratorinių tyrimų pokyčiai: padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas, gliukozės kiekis nevalgius, šlapimo rūgšties ir amilazės kiekis bei sumažėjęs fosforo kiekis ir trombocitų skaičius kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

Kaip ir vartojant kitus nikotino rūgšties vaistinius preparatus, kontroliuojamų klinikinių Trevaclyn (2000 mg/40 mg) tyrimų metu buvo nustatytas padidėjęs gliukozės kiekis nevalgius (padidėjimo mediana apie 4 mg/dl) ir šlapimo rūgšties kiekis (vidutiniškai +14.7 % didesnė reiškmė, negu tyrimo pradžioje) ir sumažėjęs trombocitų skaičius (vidutiniškai -14.0 % mažesnė reikšmė, negu tyrimo pradžioje) kraujyje (žr. 4.4 skyrių). Nustatyta, kad cukriniu diabetu sergantiems pacientams HbA1c koncentracijos padidėjimo mediana buvo 0,2% (kai buvo galima modifikuoti glikemiją mažinantį gydymą).

Vaistiniam preparatui esant rinkoje sukaupta patirtis ir kita klinikinių tyrimų patirtis

Toliau išvardytos papildomos nepageidaujamos reakcijos į Trevaclyn arba kitus nikotino rūgšties turinčius vaistinius preparatus (su statinu arba be jo), kurių dažnis nežinomas, buvo pastebėtos jiems patekus į rinką arba nustatytos Trevaclyn (mažiau nei 1 % gydytų pacientų) ar kitų nikotino rūgšties vaistinių preparatų (su statinu arba be jo) klinikinių tyrimų metu:

Infekcijos ir infestacijos: rinitas.

Imuninės sistemos sutrikimai: angioneurozinė edema, I tipo padidėjusio jautrumo reakcija. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: gliukozės tolerancijos sutrikimas, podagra.

Psichikos sutrikimai: nerimas, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai: migrena, apalpimas.

Akių sutrikimai: cistinė geltonosios dėmės edema, toksinė ambliopija.

Širdies sutrikimai: prieširdžių virpėjimas ir kiti širdies ritmo sutrikimai, palpitacija, tachikardija.

Kraujagyslių sutrikimai: hipotenzija, ortostatinė hipotenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: dusulys.

Virškinimo trakto sutrikimai: pilvo skausmas, burnos edema, atsirūgimas, pepsinė opa.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai: gelta.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: juodoji akantozė, sausa oda, padidėjusi pigmentacija, makulinis išbėrimas, prakaitavimas (naktimis arba šaltas prakaitas), pūslelinis ar pūslinis-pūslelinis išbėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai: raumenų silpnumas, raumenų skausmas. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:astenija, šiurpulys, veido edema, generalizuota edema, skausmas, periferinė edema.

4.9Perdozavimas

Trevaclyn

Perdozavimo atveju priimtina taikyti įprastines simptominio ir palaikomojo gydymo priemones. Pranešta apie perdozavimo atvejus; didžiausia išgerta Trevaclyn dozė buvo 5000 mg/100 mg. Visi pacientai pasveiko be pasekmių. Visiems žmonėms, vartojusiems šią didesnę dozę, nustatytos dažniausios nepageidaujamos reakcijos derėjo su nustatytomis vartojant didesnę nikotino rūgšties didelę dozę ir buvo šios: paraudimas, galvos skausmas, niežulys, pykinimas, galvos svaigimas, vėmimas, viduriavimas, epigastriumo ir pilvo skausmas ir (arba) nemalonus pojūtis, nugaros skausmas. Nenormalūs laboratorinių tyrimų pokyčiai buvo amilazės ir lipazės kiekio padidėjimas, sumažėjęs hematokritas ir teigiama slapto kraujo išmatose reakcija.

Nikotino rūgštis

Perdozavus nikotino rūgšties reikia taikyti palaikomojo gydymo priemones.

Laropiprantas

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu sveiki tiriamieji laropipranto iki 900 mg vienkartines dozes ir iki 450 mg vieną kartą per parą 10 dienų laikotarpiu kartonines dozes paprastai toleravo gerai. Laropipranto didesnių nei 900 mg dozių vartojimo žmonėms patirties nėra. Tiriamiesiems, vartojusiems kartotines 300 mg ar didesnes dozes, nustatytas kolagenu sukeliamos trombocitų agregacijos pailgėjimas (žr. 5.1 skyrių).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – lipidus modifikuojantys vaistai, nikotino rūgštis ir jos dariniai, ATC kodas – C10AD52.

Trevaclyn sudėtyje yra nikotino rūgšties, preparato, kuris vartojant gydomosiomis dozėmis modifikuoja lipidų kiekį kraujyje, ir laropipranto, stipraus, selektyvaus prostaglandino D2 (PGD2) 1 potipio receptoriaus (DP1) antagonisto. Nikotino rūgštis mažina mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C), bendrojo cholesterolio (BC), labai mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (LMTL-C), apolipoproteino B (Apo B, didžiausio MTL baltymo), trigliceridų (TG), lipoproteino (a) (Lp(a), modifikuotos MTL dalies) ir didina didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-C) bei apolipoproteino A-I (apo A-I, didžiausios DTL baltymo sudedamosios dalies) kiekį kraujyje. Laropiprantas slopina PGD2 sąlygojamą staigų paraudimą, kuris susijęs su nikotino rūgšties vartojimu. Laropiprantas neveikia lipidų kiekio kraujyje ir netrikdo nikotino rūgšties poveikio lipidams.

Nikotino rūgštis

Veikimo mechanizmas

Tikslus nikotino rūgšties lipidų kiekį plazmoje modifikuojantis mechanizmas nežinomas. Nikotino rūgštis slopina laisvųjų riebiųjų rūgščių (LRR) išskyrimą iš riebalinio audinio, kas gali prisidėti prie MTL-C, BC, LMTL-C, apo B, TG ir Lp(a) sumažėjimo, taip pat DTL ir apo A-I kiekio padidėjimo kraujyje, ir visa tai susiję su sumažėjusia širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Anot dar kitų aiškinimų,

kurie nesiremia LRR mažinimu plazmoje kaip svarbiausiu lipidų kiekį modifikuojančiu veiksniu, nikotino rūgštis sąlygoja lipogenezės de novo arba riebiųjų rūgščių esterifikacijos į TG kepenyse slopinimą.

Farmakodinaminis poveikis

Nikotino rūgštis sukelia santykinį MTL poklasių pasiskirstymo pasikeitimą iš mažo tankio (didžiausio aterogeniškumo) MTL dalelių į didesnes MTL daleles. Be to, nikotino rūgštis padidina DTL2 subfrakcija žymesniu mastu negu DTL3 subfrakciją, tuo būdu padidindamas DTL2:DTL3 santykį, kuris yra siejamas su sumažėjusia širdies ir kraujagyslių ligų rizikos sumažėjimu. Egzistuoja hipotezė, kad DTL dalyvauja atgalinėje cholesterolio pernašoje iš audinių į kepenis, slopina su ateroskleroze susijusį kraujagyslių uždegimą ir pasižymi antioksidaciniu ir antitrombiniu poveikiu.

Vidutinio tankio lipoproteinai (VTL) ir remnantai, kaip ir MTL (lipoproteinai, kurių sudėtyje gausu cholesterolio ir trigliceridų), įskaitant LMTL, taip pat gali skatinti aterosklerozę. Padidėjusi TG koncentracija kraujyje dažnai nustatoma kaip triados dalis kartu su maža DTL-C koncentracija ir mažomis MTL dalelėmis, taip pat susijusi su išeminės širdies ligos (IŠL) nelipidinių medžiagų apykaitos rizikos veiksniais.

Gydymas nikotino rūgštimi mažina mirties bei širdies ir kraujagyslių reiškinių riziką, lėtina aterosklerozės pažeidimų progresavimą arba skatina jų regresavimą. Išeminei širdies ligai gydyti vaistų veiksmingumo tyrimas [The Coronary Drug Project], kuris truko penkis metus ir buvo baigtas 1975 metais, įrodė, kad nikotino rūgštis pasižymi statistiškai reikšmingu teigiamu poveikiu mažinant nemirtino pakartotinio miokardo infarkto (MI) dažnį 30 – 64 metų amžiaus vyrams, kuriems buvo MI. Nors per penkis metus dviejų grupių tiriamųjų bendras mirtingumas buvo panašus, tačiau penkiolikos metų trukmės kumuliacinio paskesnio tyrimo metu nustatyta 11 % mažiau mirties atvejų nikotino rūgšties grupėje, palyginti su placebo kohorta.

Laropiprantas

Veikimo mechanizmas

Nikotino rūgštis sukelia paraudimą pirmiausia dėl prostaglandino D2 (PGD2) išsiskyrimo odoje. Genetikos ir farmakologijos tyrimų su gyvūnais metu įrodyta, kad PGD2, veikdamas per DP1,vieną iš dviejų PGD2 receptorių, turi didžiausią įtaką nikotino rūgšties sukeliamam paraudimui. Laropiprantas yra stiprus ir selektyvus DP1 antagonistas. Nesitikima, kad laropiprantas slopintų prostaglandinų gamybą.

Farmakodinaminis poveikis

Įrodyta, kad laropiprantas veiksmingai mažina paraudimo simptomus, kuriuos sukelia nikotino rūgštis. Paraudimo simptomų sumažinimas (įvertintas pagal klausimynus pacientams) koreliavo su nikotino rūgšties sukeliamo kraujagyslių išsiplėtimo sumažinimu (įvertintas pagal kraujo tėkmės odoje matavimus). Trevaclyn vartojantiems sveikiems tiriamiesiems išankstinis gydymas 325 mg acetilsalicilo rūgštimi, palyginti su vien Trevaclyn vartojimu, neturėjo papildomo naudingo poveikio mažinant nikotino rūgšties sukeliamą paraudimą (žr. 4.8 skyrių).

Be to, laropiprantas pasižymi afinitetu tromboksano A2 receptoriams (TP) (nors jis žymiai silpnesnis TP, palyginti su DP1). TP turi įtakos trombocitų funkcijai, vis dėlto laropipranto gydomosios dozės klinikai reikšmingo poveikio kraujavimo laikui ir kolageno sukeliamai trombocitų agregacijai neturėjo (žr. 4.5 skyrių).

Klinikiniai tyrimai

Poveikis lipidams

Trevaclyn buvo vienodai veiksmingas visose iš anksto tiksliai apibūdintų pacientų subpopuliacijose, kurios sudarytos pagal rasę, lytį, pradines MTL-C, DTL-C ir TG koncentracijas kraujyje, amžių ir cukrinio diabeto būklę.

Daugiacentriniame dvigubai aklame 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamame klinikiniame tyrime Trevaclyn (2000 mg/40 mg) vieno arba kartu su statinu vartojusiems pacientams, palyginti su

placebo vartojusiaisiais, reikšmingai sumažėjo MTL-C (atitinkamai -18,9 % ir -0,5 %), TG (atitinkamai -21,7 % ir 3,6 %), MTL-C:DTL-C (atitinkamai -28,9 % ir 2,3 %), neDTL-C (atitinkamai -19,0 % ir 0,8 %), apo B (atitinkamai -16,4 % ir 2,5 %), BC (atitinkamai -9,2 % ir -0,6 %), Lp(a) (atitinkamai -17,6 % ir 1,1 %), ir BC:DTL-C (atitinkamai -21,2 % ir 1,9 %), taip pat reikšmingai padidėjo DTL-C (atitinkamai 18,8 % ir -1,2 %) ir apo A-I (atitinkamai 11,2 % ir 4,3 %), vertinant pagal pokytį procentais nuo pradinių reikšmių. Apskritai, tarp tiriamų grupių gydymo poveikio skirtumai pagal visus lipidų kriterijus buvo pastovūs visuose tirtų pacientų pogrupiuose. Pacientai, vartoję Trevaclyn, nikotino rūgšties (pailginto atpalaidavimo formos) arba placebo, taip pat vartojo statinų (29 % atorvastatino [5 – 80 mg], 54 % simvastatino [10 – 80 mg], 17 % kito statino [2,5 – 180 mg] (pravastatino, fluvastatino, rozuvastatino, lovastatino)), iš jų 9 % taip pat vartojo ezetimibo

[10 mg]. Poveikis lipidams buvo panašus, nesvarbu ar Trevaclyn buvo vartojama vieno ar papildant juo gydymą statinu su arba be ezetimibo.

Pakoreguoti pagal placebą MTL-C, DTL-C ir BC kiekio pokyčiai buvo didesni moterims, palyginti su vyrais, ir senyviems (≥ 65 metų) pacientams, palyginti su jaunesniais (< 65 metų) pacientais.

Daugiacentrinio, dvigubai aklo 12 savaičių trukmės faktorialaus tyrimo metu pacientams, 4 savaites vartojusiems 1000 mg/20 mg Trevaclyn kartu su simvastatinu, palyginti su tiriamaisiais, kurie vartojo vien simvastatino arba vien 1000 mg/20 mg Trevaclyn, kraujyje reikšmingai sumažėjo MTL-C (atitinkamai -44,2 %, -37,4 %, -8,2 %), TG (atitinkamai -25,8 %, -15,7 %, -18,7 %), BC (atitinkamai -27,9 %, -25,8 %, -4,9 %) kiekis ir reikšmingai padidėjo DTL-C (atitinkamai 19,2 %, 4,2 %, 12,5 %) kiekis. Pacientams, vartojusiems 2000 mg/40 mg Trevaclyn (2000 mg/40 mg) kartu su simvastatinu, palyginti su tiriamaisiais, kurie vartojo vien Trevaclyn (2000 mg/40 mg) arba vien simvastatino 12 savaičių, kraujyje reikšmingai sumažėjo MTL-C (atitinkamai -47,9 %, -37,0 %, -17,0 %), TG (atitinkamai -33,3 %, -14,7 %, -21,6 %), apo B (atitinkamai -41,0 %, -28,8 %, -17,1 %) ir BC (atitinkamai -29,6 %, -24,9 %, -9,1 %), taip pat MTL-C:DTL-C (atitinkamai -57,1 %, -39,8 %,

-31,2 %), neDTL-C (atitinkamai -45,8 %, -33,4 %, -18,1 %) ir BC:DTL-C (atitinkamai -43,0 %, -28,0 %, -24,9 %) kiekis bei reikšmingai padidėjo DTL-C (atitinkamai 27,5 %, 6,0 %, 23,4 %) kiekis. Tolesnė analizė parodė, kad pacientams, vartojusiems Trevaclyn (2000 mg/40 mg) kartu su simvastatinu, palyginti su tiriamaisiais, kurie vartojo vien simvastatino, kraujyje reikšmingai padidėjo apo A-I (atitinkamai 8,6 %, 2,3 %) kiekis ir reikšmingai sumažėjo Lp(a) (atitinkamai -19,8 %, 0,0 %) kiekis. Šio tyrimo metu Trevaclyn ir > 40 mg simvastatino derinio veiksmingumas ir saugumas netirtas.

Paraudimas

Trijų didelių klinikinių tyrimų metu, skaičiuojant pacientų praneštų paraudimo simptomų dažnį, pacientams, vartojusiems Trevaclyn, paraudimas pasireiškė rečiau nei nikotino rūgšties (pailginto atpalaidavimo formų) vartojusiems. 24 savaičių trukmės pirmojo tyrimo metu, kai pacientai ilgą laiką vartojo tam tikrą vaistinį preparatą, Trevaclyn gydytiems pacientams vidutinio arba didesnio sunkumo paraudimo dažnis sumažėjo ir buvo panašus į placebo vartojusiems pacientams (žr. 1 paveikslą), tuo tarpu nikotino rūgštimi (pailginto veikimo forma) gydytiems pacientams paraudimo dažnis išliko pastovus (po 6 savaičių).

Paveikslas 1. Vidutinis dienų, kuriomis pasireiškė vidutinio sunkumo ir sunkesnio* paraudimo simptomai, skaičius per savaitę 1 – 24 savaitės laikotarpiu

Gydymo savaitės

●Trevaclyn (nuo 1000 mg/20 mg iki 2000 mg/40 mg 5-ą savaitę)

▲Nikotino rūgštis (pailginto atpalaidavimo nuo 1000 mg iki 2000 mg 5-ąją savaitę) Placebas

*įtraukti pacientai, kuriems pasireiškė vidutinio sunkumo, sunkaus arba ypatingai sunkaus staigaus paraudimo simptomai

Dozė padidinta 5-ąją savaitę

16 savaičių trukmės antro tyrimo metu, kai buvo galima vartoti acetilsalicilo rūgštį, Trevaclyn vartojusiems pacientams dienų skaičius per savaitę, kuriomis pasireiškė vidutinio sunkumo arba sunkesnis staigus paraudimas, buvo reikšmingai mažesnis, palyginti su nikotino rūgšties (pailginto atpalaidavimo formą didinant 12 savaičių per kelis etapus nuo 500 mg iki 2000 mg) vartojusiais (p < 0,001).

Daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuotas 32 savaičių trukmės klinikinis tyrimas, skirtas įvertinti laropipranto nutraukimo poveikius, parodė, kad pacientams, kuriems yra dislipidemija ir kuriems laropipranto vartojimas buvo nutrauktas po 20 Trevaclyn vartojimo savaičių, lyginant su toliau Trevaclyn vartojusiais pacientais, pasireiškė reikšmingai didesnis paraudimas, skaičiuojant dienų skaičių per savaitę, kuriomis buvo vidutinio sunkumo ar sunkesnis paraudimas; p < 0,001; 2 paveikslėlis. Vidutinio sunkumo ir sunkaus paraudimo paplitimas ir dažnis Trevaclyn gydytiems pacientams tyrimo eigoje mažėjo.

2 paveikslėlis

Pacientų, kuriems pasireiškė vidutinio sunkumo ar sunkesnio paraudimo simptomai, procentinė dalis per 1 - 32-ąją savaites

Trevaclyn

Trevaclyn Æ nikotino rūgštis (laropipranto vartojimas buvo nutrauktas 21-ąją savaitę)

Placebas

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su Trevaclyn visuose vaikų pogrupiuose suteiktai homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos indikacijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti Trevaclyn rezultatus tyrimų su 7-18 metų vaikų populiacijos pogrupiu suteiktai heterozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos indikacijai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Nikotino rūgštis

Valgio metu išgėrus 2000 mg nikotino rūgšties dviejų nikotino rūgšties ir laropipranto modifikuoto atpalaidavimo tablečių pavidalu, nikotino rūgštis organizme buvo greitai absorbuota. Laiko,per kurį susidarė didžiausia koncentracija plazmoje (Tmax), mediana buvo 4 valandos, vidutinis plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja koncentracijos kraujo plazmoje ir laiko kreivė (angl. AUC0-last) – maždaug 58,0 μM·val. ir didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje (angl. Cmax) vidurkis –maždaug 20,2 μM. Remiantis nikotino rūgšties dozės kiekiu, išsiskiriančiu su šlapimu, biologinis prieinamumas yra ne mažesnis kaip 72 % valgio metu ar nevalgius. Labai riebus maistas kartu vartojamos geriamosios nikotino rūgšties biologiniam prieinamumui įtakos nedaro.

Laropiprantas

Valgio metu išgėrus 40 mg laropipranto dviejų nikotino rūgšties ir laropipranto modifikuoto atpalaidavimo tablečių pavidalu, laropiprantas organizme buvo greitai absorbuotas, Tmax mediana buvo 1 valanda, AUC0-∞ vidurkis – maždaug 13 μM·val ir Cmax vidurkis – maždaug 1,6 μM. Labai riebus maistas įtakos absorcijos greičiui ir mastui nedaro. Laropipranto farmakokinetika yra tiesinė didinant dozę, proporcingai didėja AUC ir Cmax, ir nėra klierenso priklausomumo nuo laiko įrodymų..

Nevalgius nuo vakaro ir ryte išgėrus 40 mg laropipranto dviejų nikotino rūgšties ir laropipranto modifikuoto atpalaidavimo tablečių pavidalu, vidutinis absoliutus laropipranto biologinis prieinamumas yra 71 %.

Pasiskirstymas

Nikotino rūgštis

Mažiau nei 20 % nikotino rūgšties prisijungia prie kraujo serumo baltymų.

Laropiprantas

Sušvirkštus į veną vieną 40 mg laropipranto dozę, sveikų žmonių organizme vidutinis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai kraujyje būna nusistovėjusi pusiausvyrinė koncentracija yra maždaug 70 litrų. Laropiprantas gausiai (>99 %) prisijungia prie plazmos baltymų ir šis jungimasis nuo jo koncentracijos nepriklauso. Laropiprantas prasiskverbia žiurkių ir triušių placentą.

Biotransformacija

Nikotino rūgštis

Nikotino rūgštis aktyviai metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu dviem keliais, kurie priklauso nuo dozės dydžio ir jos absorbcijos greičio. Pirmojo kelio metu susidaro nikotinamido adenino dinukleotidas (NAD) ir nikotinamidas. Žmonių organizme nikotinamidas toliau daugiausia metabolizuojamas į N-metilnikotinamidą (MNA) ir į N-metil-2-piridon-5-karboksamidą (2PI). Antrojo kelio metu glicinas jungiamas su nikotino rūgštimi, kad susidarytų nikotinšlapimo rūgštis (NŠR). Vartojant mažas nikotino rūgšties dozes arba esant lėtai absorbcijai, vyrauja pirmasis kelias. Vartojant didesnes dozes arba pagreitėjus absorbcijai, NAD kelias įsotinamas, dėl to didinat geriamąją dozę didėja nepakitusios nikotino rūgšties frakcija kraujotakoje. Remiantis proporcingu dozei NŠR

koncentracijos plazmoje padidėjimu nuo 1000 mg iki 2000 mg, glicino konjugacijos kelias vartojant klinikai reikšmingas dozes būna neįsotintas.

Tyrimų in vitro metu nikotino rūgštis ir jos metabolitai CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 arba CYP3A4 sąlygotų reakcijų ir UGT1A1 sąlygotos estradiolio 3-glukuronizavimo reakcijos neslopino.

Laropiprantas

Laropiprantas daugiausia metabolizuojamas acilgliukuronizavimo metu ir nedidelė dalis oksidacijos metu, po to šalinamas gliukuronido pavidalu su išmatomis (per tulžį) ir su šlapimu. Laropiprantas ir jo acilgliukuronido junginys yra pagrindinės žmogaus plazmoje cirkuliuojančios vaistinio preparato sudedamosios dalys. Tyrimų in vitro metu įrodyta, kad laropipranto acilgliukuronido junginio afinitetas 65 kartus mažesnis nei laropipranto, todėl nesitikima, kad jis prisideda prie bendro laropipranto poveikio DP1 receptorių aktyvumui. Laropiprantas (susidedantis iš neabsorbuotos veikliosios medžiagos ir (arba) hidrolizuoto gliukurono rūgšties junginio) yra pagrindinė sudedamoji dalis (73 % radioaktyvumo), nustatoma išmatose. Acilgliukuronido junginys (64 % radioaktyvumo) yra pagrindinė sudedamoji dalis, nustatoma šlapime, tuo tarpu pirminio junginio nustatomas kiekis mažesnis (5 %). Pagrindinis fermentas, katalizuojantis metabolizuojamo laropipranto oksidaciją, yra CYP3A4, tuo tarpu, UGT izofermentai (1A1, 1A3, 1A9 ir 2B7) katalizuoja acilgliukuronizavimą.

Eliminacija

Nikotino rūgštis

Nikotino rūgštis daugiausia šalinama su šlapimu metabolitų pavidalu.

Laropiprantas

Šalinant laropiprantą pirmiausiai vyksta acilgliukuronizavimas, po kurios susidaręs gliukuronidas išskiriamas su išmatomis (per tulžį) ir su šlapimu. Iš žmonių, išgėrusių žymėto [14C] laropipranto, organizmo maždaug 68 % dozės išsiskyrė su išmatomis (pirmiausiai kaip pirminis junginys, susidedantis iš neabsorbuotos veikliosios medžiagos ir (arba) hidrolizuoto gliukurono rūgšties junginio) ir 22 % išsiskyrė su šlapimu (pirmiausiai kaip metabolitai). Didžioji dozės dalis pašalinta per 96 valandas. Valgio metu išgėrus 40 mg laropipranto dozę dviejų modifikuoto atpalaidavimo nikotino rūgšties ir laropipranto tablečių pavidalu, jo tariamasis galutinės pusinės eliminacijos periodas (t1/2) truko maždaug 17 valandų.

Vartojant lopiramato dozę kartą per dieną, farmakokinetinė pusiausvyra nusistovėjo per 2 paras, vaisto kumuliacija buvo minimali (AUC padidėjo maždaug 1,3 karto ir Cmax maždaug 1,1 karto).

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Inkstų nepakankamumas

Trevaclyn. Vartojimo inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams tyrimų nėra.

Nikotino rūgštis. Žr. 4.4 skyrių.

Laropiprantas. 40 mg laropipranto vartojusiems pacientams, kurie sirgo sunkiu inkstų nepakankamumu ir dializės nebuvo atliekamos, klinikai reikšmingo laropipranto AUC ir Cmax pokyčių nenustyta, palyginti su sveikais kontrolinės grupės tiriamaisiais. Kadangi poveikio sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams nestebėta, todėl poveikio nesitikima ir pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir lengvu inkstų nepakankamumu. Vis dėlto, iš šio tyrimo duomenų daryti išvadų apie galutinės inkstų nepakankamumo stadijos ir dializės poveikį laropipranto farmakokinetikai negalima.

Kepenų nepakankamumas

Trevaclyn. Vartojimo kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams tyrimų nėra.

Nikotino rūgštis. (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius)

Laropiprantas. Remiantis vaistinio preparato, kuris visų pirma metabolizuojamas kepenyse, savybėmis, vidutinio sunkumo kepenų liga turi reikšmingą poveikį laropipranto farmakokinetikai, kurios metu AUC ir Cmax padidėja atitinkamai maždaug 2,8 ir 2,2 karto.

Lytis

Nikotino rūgštis. Dėl lyties dozės keisti nereikia. Lytis klinikai reikšmingo poveikio nikotino rūgšties (pailginto atpalaidavimo formos) farmakokinetikai neturi. Vyrams ir moterims geriamojo Trevaclyn biologinis prieinamumas yra toks pat. Moterims, palyginti su vyrais būną šiek tiek nikotinšlapimo rūgšties ir nikotino rūgšties koncentracija plazmoje.

Laropiprantas. Dėl lyties dozės keisti nereikia. Lytis klinikai reikšmingos įtakos laropipranto farmakokinetikai nedaro.

Senyvi žmonės

Nikotino rūgštis. Farmakokinetikos tyrimų su senyvais žmonėmis (65 metų ir vyresniais) duomenų nėra. Remiantis bendra 18 – 65 metų amžiaus tiriamųjų analize, amžius klinikai reikšmingos įtakos nikotino rūgšties (pailginto atpalaidavimo formos) farmakokinetikai nedaro.

Laropiprantas. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia. Amžius klinikai reikšmingos įtakos laropipranto farmakokinetikai nedaro.

Vaikų populiacija

Trevaclyn. Su vaikais klinikinių tyrimų neatlikta.

Rasė

Nikotino rūgštis. Dėl rasės dozės keisti nereikia. Remiantis bendra farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo ispanų, baltosios, juodosios ir vietinių amerikiečių rasių tiriamieji, duomenų analize, rasė klinikai reikšmingos įtakos nikotino rūgšties (pailginto atpalaidavimo formos) farmakokinetikai nedaro. Pacientams kinams Trevaclyn kartu su simvastatinu arba ezetimibo ir simvastatino (ypač jei simvastatino dozė yra 40 mg ar didesnė) deriniu skirti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Laropiprantas. Dėl rasės dozės keisti nereikia. Remiantis bendra farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo baltosios, ispanų, juodosios, azijiečių ir vietinių amerikiečių rasių tiriamieji, duomenų analize, rasė klinikai reikšmingos įtakos laropiptanto farmakokinetikai nedaro.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Trevaclyn

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Kartu vartojamų nikotino rūgšties ir laropipranto saugumas įvertintas su šunimis ir žiurkėmis. Šio derinio tyrimų metu nustatyti toksiškumo duomenys atitiko nustatytuosius, vartojant nikotino rūgšties ir laropipranto atskirai.

Nikotino rūgštis

Skrandžio degeneracija ir hepatocitų vakuolizacija nustatyta žiurkėms po 6 mėnesių vaisto vartojimo, kai vaistinio preparato ekspozicija jų organizme buvo mažiausiai 179 kartus didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos paros dozės AUC. Retinopatija ir (arba) ragenos pažeidimai nustatyti šunims po 6 mėnesių vaisto vartojimo, kai vaistinio preparato ekspozicija jų organizme buvo mažiausiai 240 kartus didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos paros dozės AUC.

Pelėms nikotino rūgštis, kurios buvo skiriama visą jų gyvenimą, kancerogeninio poveikio nesukėlė. Šio tyrimo metu pelių vartota dozė buvo nuo 9 iki 13 kartų didesnė už žmonių vartojamą 2000 mg per parą

nikotino rūgšties dozę, skaičiuojant pagal mg/m2. Tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad nikotino rūgštis mutageninio poveikio nesukelia.

Nepageidaujamų nikotino rūgšties poveikių abiejų lyčių žiurkių vaisingumui nepastebėta, kai ekspozicija buvo maždaug 391 kartą didesnė už nikotino rūgšties AUC žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos nikotino rūgšties paros dozės AUC.

Žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nikotino rūgštis nesukėlė, kai ekspozicija buvo atitinkamai maždaug 253 arba 104 kartų didesnė už nikotino rūgšties AUC žmogaus organizme vartojant žmogui rekomenduojamą nikotino rūgšties paros dozę. Buvo stebėti toksiniai poveikiai žiurkių vaisiams (reikšmingas vaisiaus svorio sumažėjimas, susijęs su sumažėjusiu sukaulėjusių kryžmeninių ir uodeginių stuburo slankstelių skaičiumi ir padidėjusiu dažniu vaisių, kuriuose aptiktos nepasibaigusio kaulėjimo vietos) nesant jokių toksinio poveikio motinai požymių, kai ekspozicija buvo maždaug 959 kartus didesnė už nikotino rūgšties AUC žmogaus organizme vartojant žmogui rekomenduojamą nikotino rūgšties paros dozę. Panašūs su gydymu susiję pokyčiai buvo stebėti triušių vaisiuose, tačiau kartu esant ir toksiniam poveikiui vaisingoms patelėms, kai ekspozicija buvo maždaug 629 kartus didesnė už už nikotino rūgšties AUC žmogaus organizme vartojant žmogui rekomenduojamą nikotino rūgšties paros dozę.

Laropiprantas

Kartotinių dozių tyrimo metu, kai vaistinio preparato vartota iki 6 mėnesių, žiurkėms buvo nustatyta ketonurija ir hepatoceliulinė centrolobulinė hipertrofija. Hepatoceliulinės centrolobuliarinės hipertrofijos pasireiškimas buvo susijęs su graužikams specifinio fermento indukcija. Dozė, nesukelianti šalutinio poveikio (angl. No-observed-adverse- effect level, NOAEL), buvo mažiausiai 118 kartų didesnė už vaistinio preparato ekspoziciją, atsirandančią žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos paros dozės AUC.

Visų tyrimų su šunimis metu buvo nustatyta padidėjęs alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumas kraujo serume, kai vaistinio preparato sisteminė ekspozicija jų organizme buvo mažiausiai 14 kartų didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos paros dozės AUC. Tyrimų su šunimis metu kitokio poveikio nenustatyta, kai vaistinio preparato ekspozicija jų organizme buvo mažiausiai 100 kartų didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos paros dozės AUC.

2 metų trukmės tyrimų su pelėmis ir žiurkėmis metu laropiprantas kancerogeninio poveikio nesukėlė, kai tirta didžiausių dozių vartojimas, kurios atitinka mažiausiai nuo 218 iki 289 kartų didesnę vaistinio preparato ekspoziciją, atsirandančią žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos paros dozės AUC.

Eilės genetinės toksikologijos tyrimų metu laropiprantas mutageninio arba klastogeninio poveikio nesukėlė.

Žiurkių patinams ir patelėms laropipranto buvo skiriama prieš poravimąsi ir poravimosi metu. Nepageidaujamo poveikio vaisingumui nestebėta, kai vaistinio preparato sisteminė ekspozicija jų organizme buvo mažiausiai 289 kartus didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos paros dozės AUC.

Laropiprantas žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nesukėlė, kai vaistinio preparato sisteminės ekspozicijos lygis jų organizme buvo mažiausiai 153 ir 438 kartus didesnis už atsirandantį žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos paros dozės AUC. Toksiškumo reprodukcijai tyrimai su žiurkėmis rodo, kad nežymiai sumažėjo su vaisto vartojimu susijusio patelės kūno svorio ir vaisiaus kūno svorio vidurkiai, šiek tiek padidėjo žiukių jauniklių krintamumas ir padidėjo perteklinių šonkaulių bei krūtinkaulio nevisiško sukaulėjimo dažnis vaisiui, kai vaistinio preparato sisteminė ekspozicija jų organizme buvo mažiausiai 513 kartų didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, remiantis žmogui rekomenduojamos paros dozės AUC.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Hipromeliozė (E464)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas (E551)

Natrio stearilfumaratas

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

PVC/Aclar lizdinės plokštelės: 2 metai.

Aliuminio/Aliuminio lizdinės plokštelės: 18 mėnesių.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5Pakuotė ir jos turinys

Nepermatomoje PVC/Aclar lizdinėje plokštelėje su išspaudžiamu aliuminio dangteliu yra 14 modifikuoto atpalaidavimo tablečių. Pakuotėje yra 14, 28, 56, 84, 98, 168, 196 modifikuoto atpalaidavimo tabletės, dauginėse pakuotėse yra po 196 (2 pakuotės po 98) modifikuoto atpalaidavimo tabletes. Pakuotėje yra 49 modifikuoto atpalaidavimo tabletės perforuotoje vienadozėje lizdinėje plokštelėje.

Aliuminio/Aliuminio lizdinėje plokštelėje su išspaudžiamu dangteliu yra 7 modifikuoto atpalaidavimo tabletės. Pakuotėje yra 14, 28, 56, 168 modifikuoto atpalaidavimo tabletės. Pakuotėje yra 32 modifikuoto atpalaidavimo tabletės perforuotoje vienadozėje lizdinėje plokštelėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI

EU/1/08/458/001

EU/1/08/458/002

EU/1/08/458/003

EU/1/08/458/004

EU/1/08/458/005

EU/1/08/458/006

EU/1/08/458/007

EU/1/08/458/008

EU/1/08/458/009

EU/1/08/458/010

EU/1/08/458/011

EU/1/08/458/012

EU/1/08/458/013

EU/1/08/458/014

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2008 m. liepos mėn. 3 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai