Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tysabri (natalizumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AA23

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTysabri
ATC kodasL04AA23
Sudėtisnatalizumab
GamintojasBiogen Idec Limited

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TYSABRI 300 mg koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename mililitre koncentrato yra 20 mg natalizumabo (natalizumabum).

Praskiedus (žr. 6.6 skyrių) infuziniame tirpale yra apie 2,6 mg/ml natalizumabo.

Natalizumabas yra rekombinantinis humanizuotas anti-α4-integrino antikūnas, kurį rekombinantinės DNR technologijos būdu gamina pelių ląstelių linija.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekviename flakone yra 2,3 mmol (arba 52 mg) natrio. Praskiedus 100 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) tirpalu, vaistiniame preparate yra 17,7 mmol (arba 406 mg) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Bespalvis, skaidrus arba šiek tiek opalescuojantis tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Ligos eigą modifikuojanti TYSABRI monoterapija skirta suaugusiesiems, sergantiems itin aktyvios formos recidyvuojančia remituojančia išsėtine skleroze, gydyti šioms pacientų grupėms:

itin aktyvia ligos forma sergantiems pacientams, kuriems nepadeda pilnas ir tinkamas gydymo kursas mažiausiai viena ligos eigą modifikuojančia terapija (LEMT) (dėl išimčių ir informacijos apie laikotarpius, per kuriuos vaistinis preparatas pasišalina iš organizmo, žr. 4.4 ir 5.1 skyrius)

arba

sparčiai besivystančia sunkia recidyvuojančia remituojančia išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie patyrė 2 arba daugiau negalią sukeliančių paūmėjimų per vienerius metus, bei kurių smegenų MRT yra 1 arba daugiau gadolinio išryškintas pakitimo židinys, arba reikšmingai padaugėjo T2 pakitimo židinių, lyginant su paskutiniu neseniai darytu MRT.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą TYSABRI pradėti ir jo eigą nuolat stebėti turi tik šioje srityje specializavęsi gydytojai, turintys neurologinių būsenų diagnozavimo ir gydymo patirties, gydymo centruose, kur yra galimybė greitai atlikti MRT.

TYSABRI gydomiems pacientams būtina duoti paciento įspėjamąją kortelę ir informuoti juos apie su vaistinio preparato vartojimu susijusią riziką (taip pat žr. pakuotės lapelį). Po 2 gydymo metų pacientus reikia pakartotinai informuoti apie su TYSABRI susijusią riziką (ypač apie padidėjusią riziką susirgti progresuojančia daugiažidinine leukoencefalopatija (PDL) ir juos bei jų slaugytojus apmokyti atpažinti ankstyvuosius PDL požymius ir simptomus.

Būtina pasiruošti reikiamas priemones galimoms padidėjusio jautrumo reakcijoms gydyti ir MRT įrangą.

Kai kurie pacientai gali būti gydyti imunosupresiniais vaistiniais preparatais (pvz., mitoksantronu, ciklofosfamidu, azatioprinu). Šie vaistiniai preparatai gali slopinti imunitetą ilgesnį laiką, net ir nustojus juos vartoti, todėl prieš skiriant tokiems pacientams TYSABRI, gydytojas turi patvirtinti, kad jų imuninė sistema nesutrikusi (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

TYSABRI 300 mg skiriamas intraveninės infuzijos būdu vieną kartą per 4 savaites.

Pacientams, kuriems nenustatyta akivaizdžios gydymo naudos po 6 mėnesių, reikia rūpestingai apsvarstyti, ar tęsti gydymo kursą.

Duomenys apie natalizumabo saugumą ir veiksmingumą vaisto vartojant 2 metus gauti kontroliuojamų dvigubai aklų tyrimų metu. Po 2 metų tęsti gydymo kursą galima tik pakartotinai

įvertinus potencialią gydymo naudą ir pavojų. Pacientus reikia pakartotinai informuoti apie PDL rizikos veiksnius, pvz., gydymo trukmę, imunosupresantų vartojimą prieš gydymą TYSABRI ir antikūnų prieš Džono Kaningemo virusą (JCV) buvimą (žr. 4.4 skyrių).

Pakartotinis vartojimas

Pakartotinio vartojimo veiksmingumas nenustatytas, dėl saugumo žr. 4.4 skyrių.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

TYSABRI nerekomenduojama vartoti vyresniems nei 65 metų pacientams, nes nepakanka skyrimo šiai populiacijai duomenų.

Sutrikusi inkstų ir kepenų funkcija

Nebuvo atlikta klinikinių tyrimų inkstų ir kepenų veiklos sutrikimų poveikiui įvertinti.

Eliminacijos mechanizmas ir populiacinės farmakokinetikos analizės rezultatai leidžia manyti, kad pacientams, sergantiems inkstų ir kepenų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

TYSABRI saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose.

Vartojimo metodas

TYSABRI skirtas leisti į veną.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą prieš jį skiriant, pateikti 6.6 skyriuje.

Praskiesto tirpalo (žr. 6.6 skyrių) infuzija turi būti atlikta maždaug per 1 valandą po skiedimo. Infuzijos metu ir 1 valandą po jos pacientus būtina stebėti dėl galimų padidėjusio jautrumo reakcijų požymių ir simptomų.

TYSABRI švirkšti kaip boliusinę injekciją draudžiama.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas natalizumabui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL).

Pacientai, kuriems padidėjęs oportunistinių infekcijų pavojus, įskaitant pacientus, kurių nusilpusi imuninė sistema (tame tarpe ligoniai, kuriems kartu skiriami imunosupresantai ir ligoniai, kurių imuninė sistema sutrikusi nuo ankstesnio gydymo) (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Skyrimas kartu su kitomis LEMT.

Žinomi aktyvūs piktybiniai dariniai, išskyrus pacientus, sergančius odos bazinių ląstelių karcinoma.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL).

TYSABRI vartojimas siejamas su padidėjusia rizika susirgti PDL, JC viruso sukeliama oportunistine infekcija, kuri gali baigtis mirtimi arba sukelti sunkią negalią. Dėl šios padidėjusios PDL išsivystymo rizikos, TYSABRI gydymo naudą ir riziką gydytojas specialistas su pacientu turi įvertinti individualiai. Pacientai gydymo laikotarpiu turi būti reguliariai stebimi ir juos bei jų slaugytojus reikia apmokyti atpažinti ankstyvuosius PDL požymius ir simptomus. JC virusas taip pat sukelia JCV grūdėtųjų ląstelių neuronopatiją (GLN), apie kurią buvo pranešta pacientams, gydytiems TYSABRI. JCV GLN simptomai yra panašūs į PDL simptomus (t.y., smegenėlių sindromas).

Toliau nurodyti rizikos veiksniai yra susijęs su padidėjusia PDL rizika.

Antikūnų prieš JCV buvimas.

Gydymo trukmė, ypač ilgiau kaip 2 metai. Po 2 metų visus pacientus būtina pakartotinai informuoti apie PDL riziką vartojant TYSABRI.

Imunosupresantų vartojimas prieš gydymą TYSABRI.

Pacientams, kurių organizme yra antikūnų prieš JCV, yra didesnė PDL atsiradimo rizika nei pacientams, kurių organizme antikūnų prieš JCV nėra. Pacientams, kuriems yra visi trys PDL rizikos veiksniai (t. y., kurių organizme yra antikūnų prieš JCV ir kuriems buvo taikomas gydymas TYSABRI ilgiau kaip 2 metus, ir kuriems anksčiau buvo taikomas gydymas imunosupresantais), PDL atsiradimo rizika yra reikšmingai didesnė.

TYSABRI gydytų pacientų, kurių organizme yra antikūnų prieš JCV, ir kurie prieš gydymą nevartojo imunosupresantų, antikūnų prieš JCV atsako lygis (indeksas) yra susijęs su PDL rizikos lygiu.

Pacientams, kurie laikomi turintys didelę riziką, gydymą TYSABRI reikia tęsti tik tuomet, jei nauda yra didesnė už riziką. Informacija apie PDL rizikos vertinimą įvairiems pacientų pogrupiams pateikiama informacijoje gydytojui ir gydymo gairėse.

Antikūnų prieš JCV tyrimas

Rizikos grupių išskyrimui TYSABRI gydymo metu papildomos informacijos pateikia antikūnų prieš

JCV tyrimai. Rekomenduojama atlikti antikūnų prieš JCV serume tyrimą prieš pradedant gydymą TYSABRI arba šį vaistinį preparatą vartojantiems pacientams, kuriems informacija apie antikūnų buvimą nežinoma. Pacientams, kurių organizme antikūnų prieš JCV nėra, PDL rizika gali išlikti dėl tokių priežasčių, kaip nauja JCV infekcija, svyruojantis antikūnų kiekis arba klaidingai neigiamas antikūnų tyrimo rezultatas. Pacientams, kurių organizme antikūnų prieš JCV nėra, rekomenduojama pakartoti tyrimus kas 6 mėnesius. Praėjus 2 gydymo metams, pacientus, kuriems nustatytas mažas indeksas ir kurie anksčiau nevartojo imunosupresantų, rekomenduojama pakartotinai tirti kas

6 mėnesius.

Antikūnų prieš JCV tyrimas (ELISA) neturėtų būti naudojamas PDL diagnozavimui. Plazmaferezė

(PLEX) arba intraveninio imunoglobulino (IVIg) vartojimas gali turėti įtakos reikšmingam antikūnų prieš JCV serume tyrimų interpretavimui. Antikūnai prieš JCV pacientams neturi būti tiriami 2 savaites po PLEX dėl antikūnų iš serumo pašalinimo arba 6 mėnesius po IVIg vartojimo (t. y.,

6 mėnesiai = 5 x imunoglobulinų pusinės eliminacijos trukmė).

Daugiau informacijos apie antikūnų prieš JCV tyrimą ieškokite informacijoje gydytojui ir gydymo gairėse.

MRT tyrimas PDL nustatyti

Prieš pradedant gydymą TYSABRI, būtina turėti naują (ne senesnę kaip 3 mėnesių) MRT, kad galima būtų palyginti informaciją, ir MRT turi būti pakartotinai atliekamas bent vieną kartą per metus. Pacientams, kuriems yra didesnė PDL rizika, reikėtų apsvarstyti galimybę dažniau atlikti MRT tyrimus (pvz., kas 3–6 mėnesius) naudojant sutrumpintą protokolą. Tai apima:

pacientus, kuriems nustatyti visi trys PDL rizikos veiksniai (t. y., kurių organizme yra antikūnų prieš JCV ir kuriems gydymas TYSABRI buvo taikomas ilgiau kaip 2 metus, ir kuriems anksčiau buvo taikomas gydymas imunosupresantais),

arba

pacientus, kuriems nustatytas didelis antikūnų prieš JCV indeksas, kuriems gydymas TYSABRI buvo taikomas ilgiau nei 2 metus ir kurie anksčiau nevartojo imunosupresantų.

Turimi duomenys rodo, kad PDL rizika yra maža, kai indeksas yra lygus 0,9 arba mažesnis, ir reikšmingai didėja virš 1,5 pacientams, kurie TYSABRI yra gydomi ilgiau nei 2 metus (daugiau informacijos žr. informacijoje gydytojui ir gydymo gairėse).

Tyrimų, skirtų TYSABRI veiksmingumui ir saugumui įvertinti, kai pacientams gydymas keičiamas iš

LEMT su imunosupresiniu poveikiu, neatlikta. Nežinoma, ar pacientams, keičiantiems gydymą iš šių terapijų į TYSABRI, yra padidėjusi PDL rizika, todėl šiuos pacientus reikia dažniau stebėti (t. y, panašiai kaip pacientus, keičiančius gydymą iš imunosupresantų į TYSABRI).

Diferencinė diagnostika siekiant nustatyti PDL turi būti apsvarstyta visiems IS sergantiems pacientams, kurie vartoja TYSABRI, ir kuriems pasireiškia neurologinių simptomų ir (arba) atlikus MRT, yra nustatoma naujų pakitimų smegenyse. Buvo gauta pranešimų apie besimptomės PDL atvejus, nustatytus remiantis MRT ir JCV DNR buvimu cerebrospinaliniame skystyje.

Daugiau informacijos apie PDL rizikos valdymą TYSABRI gydomiems pacientams gydytojai turi ieškoti informacijoje gydytojams ir gydymo gairėse.

Jei įtariama PDL arba JCV GLN, būtina nutraukti vaisto vartojimą, kol bus atmesta PDL diagnozė.

Gydantis gydytojas turi įvertinti paciento būklę ir nustatyti, ar simptomai rodo neurologinį sutrikimą; ir jei taip, ar šie simptomai tipiški IS, ar gali reikšti PDL arba JCV GLN. Jeigu kyla abejonių, reikia atlikti kitus tyrimus, įskaitant MRT, geriau kontrastinį (palyginimui su prieš gydymą atlikta pradine MRT); tai gali būti CSS tyrimas dėl JC viruso DNR ir pakartotiniai neurologiniai vertinimai, kaip nurodyta informacijoje gydytojui ir gydymo gairėse (žr. mokomąją priemonę). Gydančiajam gydytojui atmetus PDL ir (arba) JCV GLN galimybę (jei būtina, kartojant klinikinius, vaizdinius ir (arba) laboratorinius tyrimus, jei įtarimas išlieka), gydymą TYSABRI galima tęsti.

Gydytojas turi atkreipti dėmesį ypač į tuos simptomus, kurie gali reikšti PDL arba JCV GLN ir kurių gali nepastebėti pacientas (pvz., į kognityvinius, psichikos simptomus arba smegenėlių sindromą). Taip pat reikia patarti pacientams, kad jie informuotų savo partnerius arba slaugytojus apie gydymą, nes pastarieji gali pastebėti simptomus, kurių nejaučia patys pacientai.

Buvo pranešta apie PDL išsivystymą pacientams, kurie nutraukė TYSABRI vartojimą ir kuriems nutraukimo metu tyrimų duomenys nerodė galimo PDL. Maždaug 6 mėnesius po TYSABRI vartojimo nutraukimo pacientai ir gydytojai turėtų ir toliau laikytis to paties stebėjimo protokolo ir atidžiai stebėti naujus požymius ir simptomus, kurie galėtų reikšti PDL.

Jeigu pacientui išsivysto PDL, gydymą TYSABRI reikia visai nutraukti.

Atsistačius PDL sergančių pacientų, kurių sutrikusi imuninė sistema, imunitetui, jų būklė pagerėja.

PDL ir IRIS (imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas, angl. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)

Beveik visiems PDL susirgusiems TYSABRI vartojusiems pacientams, nutraukus vaistinio preparato vartojimą arba pašalinus jį iš organizmo (pvz., perpylus plazmą), išsivysto IRIS (žr. 5.2 skyrių). Manoma, kad imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas, siejamas su sunkiomis neurologinėmis komplikacijomis ir galintis baigtis mirtimi, PDL sergantiems pacientams išsivysto dėl imuninės funkcijos atsistatymo. TYSABRI vartojusius pacientus, kuriems dėl PDL atliktas plazmos perpylimas, būtina stebėti dėl IRIS, kuris gali išsivystyti per kelias dienas arba kelias savaites po plazmos perpylimo, ir imtis atitinkamų priemonių susijusiam uždegimui gydyti sveikimo nuo PDL metu (daugiau informacijos žr. „Informacijoje gydytojui ir gydymo gairėse“).

Infekcijos, įskaitant kitas oportunistines infekcijas

Yra pranešimų apie kitų oportunistinių infekcijų pasireiškimą TYSABRI vartojimo metu, daugiausia Krono liga sergantiems pacientams, kurių sutrikusi imuninė sistema arba kuriems ryškiai išreikšti gretutinės ligos požymiai, tačiau ir kitiems vaistinio preparato vartojantiems pacientams, kuriems nepasireiškia šie gretutiniai požymiai, negalima atmesti padidėjusio oportunistinių infekcijų pavojaus. TYSABRI monoterapija gydytiems pacientams, sergantiems IS, taip pat pasireiškė oportunistinių infekcijų (žr. 4.8 skyrių).

Vartojant TYSABRI, didėja encefalito ir meningito, sukeltų herpes simplex ir varicella zoster virusų, išsivystymo rizika. Vaistiniam preparatui patekus į rinką buvo gauta pranešimų apie sunkius, gyvybei pavojingus ir kartais mirtinus atvejus išsėtine skleroze sergantiems pacientams, gydomiems TYSABRI (žr. 4.8 skyrių). Jei pasireiškia herpes virusų sukeltas encefalitas ar meningitas, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą ir skirti tinkamą gydymą nuo herpes virusų sukelto encefalito ar meningito.

Ūminė tinklainės nekrozė (ŪTN) yra reta staiga atsirandanti ir greitai besivystanti virusinė tinklainės infekcija, kurią sukelia pūslelinės šeimos virusai (pvz., varicella zoster). ŪTN buvo nustatyta TYSABRI gydomiems pacientams, ir ji gali sukelti apakimą. Pacientus, kuriems pasireiškia akių simptomų, pvz., sumažėjęs regėjimo aštrumas, paraudimas ir skausminga akis, reikia nukreipti atlikti tinklainės ištyrimą dėl ŪTN. Po ŪTN klinikinės diagnozės nustatymo reikia apsvarstyti galimybę nutraukti TYSABRI vartojimą šiems pacientams.

Gydytojas, skiriantis vaistą, turi atsižvelgti į oportunistinių infekcijų galimybę TYSABRI terapijos metu ir įtraukti jas į diferencinį infekcijų, pasireiškiančių TYSABRI gydomiems pacientams, diagnozavimą. Įtarus oportunistinę infekciją, TYSABRI skyrimą reikia nutraukti, kol bus galima atmesti tokių infekcijų galimybę remiantis kitais tyrimais.

Jeigu TYSABRI vartojančiam pacientui išsivysto oportunistinė infekcija, gydymą vaistiniu preparatu reikia visai nutraukti.

Mokomoji priemonė

Visi gydytojai, kurie ketina skirti TYSABRI, privalo užtikrinti, kad jie yra susipažinę su informacija gydytojui ir gydymo gairėmis.

Gydantieji gydytojai turi su pacientais aptarti gydymo TYSABRI naudą ir pavojus ir pateikti jiems „Paciento įspėjamąją kortelę“. Būtina informuoti pacientus, kad pasireiškus bet kokiai infekcijai, jie turi informuoti savo gydytoją, kad vartoja TYSABRI.

Gydytojai turėtų informuoti pacientus apie nepertraukiamo dozavimo svarbą, ypač pirmaisiais gydymo mėnesiais (žr. Padidėjęs jautrumas).

Padidėjęs jautrumas

Su TYSABRI vartojimu susijusios padidėjusio jautrumo reakcijos, tame tarpe ir sunkios sisteminės reakcijos (žr. 4.8 skyrių). Šios reakcijos paprastai pasireikšdavo infuzijos metu arba per 1 valandą po infuzijos. Didžiausias padidėjusio jautrumo pavojus kyla pirmųjų infuzijų metu ir pacientams, atnaujinusiems TYSABRI vartojimą po pradinio trumpalaikio pavartojimo (vienos ar dviejų infuzijų) ir ilgalaikio periodo (trijų mėnesių ar ilgiau) be gydymo. Tačiau padidėjusio jautrumo reakcijų gali kilti ir bet kurios kitos infuzijos metu.

Infuzijos metu ir 1 valandą po infuzijos pacientus būtina stebėti (žr. 4.8 skyrių). Būtina pasiruošti reikiamas priemones galimoms padidėjusio jautrumo reakcijoms gydyti.

Pasireiškus pirmiesiems padidėjusio jautrumo požymiams, būtina nutraukti TYSABRI skyrimą ir pradėti tinkamą gydymą.

Jeigu pacientui pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcija, gydymą TYSABRI reikia visai nutraukti.

Kartu taikomas gydymas imunosupresantais

TYSABRI, vartojamo kartu su kitu imunosupresiniu ir antineoplastiniu gydymu, saugumas ir veiksmingumas nėra pilnai nustatytas. Šias medžiagas vartojant kartu su TYSABRI gali padidėti infekcijų (tame tarpe oportunistinių) pavojus, todėl bendras skyrimas kontraindikuotinas

(žr. 4.3 skyrių).

3 fazės IS klinikinių tyrimų metu gretutinis atkryčių gydymas skiriant trumpą kortikosteroidų kursą nebuvo susijęs su padidėjusiu infekcijos dažniu. Trumpi kortikosteroidų kursai gali būti skiriami derinyje su TYSABRI.

Ankstesnis gydymas imunosupresantais arba imunomoduliatoriais

Pacientams, anksčiau vartojusiems imunosupresinių vaistinių preparatų, yra padidėjusi PDL rizika. Tyrimų, skirtų TYSABRI veiksmingumui ir saugumui įvertinti, kai pacientams gydymas keičiamas iš LEMT su imunosupresiniu poveikiu, neatlikta. Nežinoma, ar pacientams, keičiantiems gydymą iš šių terapijų į TYSABRI, yra padidėjusi PDL rizika, todėl šiuos pacientus reikia dažniau stebėti (t. y, panašiai kaip pacientus, keičiančius gydymą iš imunosupresantų į TYSABRI, žr. „MRT tyrimas PDL nustatyti“).

Anksčiau imunosupresantų vartojusiems pacientams vaisto reikia skirti atsargiai, paliekant pakankamai laiko jų imuninei sistemai atsistatyti. Prieš pradedant gydyti TYSABRI, gydytojai turi

įvertinti kiekvieną konkretų atvejį ir nustatyti, ar yra imuniteto sutrikimo požymių (žr. 4.3 skyrių). Pacientams keičiant gydymą iš kitų LEMT į TYSABRI, reikia atsižvelgti į kitos terapijos pusperiodį ir veikimo būdą, kad išvengti papildomo imunitetą slopinančio poveikio, tuo pat metu sumažinant ligos reaktyvacijos riziką. Prieš pradedant gydymą TYSABRI, rekomenduojama atlikti bendrą kraujo tyrimą (BKT, įskaitant limfocitų skaičiaus), siekiant užtikrinti, kad būtų praėjęs ankstesnio gydymo poveikis imunitetui (t. y., citopenija).

Pacientams gydymas gali būti keičiamas tiesiogiai iš gydymo beta interferonu arba glatiramero acetatu

į gydymą TYSABRI, jeigu nėra atitinkamų su gydymų susijusių nukrypimų, pvz., neutropenijos ir limfopenijos.

Keičint gydymą iš dimetilfumarato, laikotarpis, per kurį vaistinis preparatas pasišalina iš organizmo, turi būti pakankamas, kad, prieš pradedant gydymą TYSABRI, normalizuotųsi limfocitų skaičius.

Nutraukus fingolimodo vartojimą, limfocitų skaičius palaipsniui grižta į normos ribas per

1-2 mėnesius nuo gydymo pabaigos. Laikotarpis, per kurį vaistinis preparatas pasišalina iš organizmo, turi būti pakankamas, kad, prieš pradedant gydymą TYSABRI, normalizuotųsi limfocitų skaičius.

Teriflunomidas yra lėtai šalinamas iš plazmos. Netaikant pagreitintos eliminacijos procedūros, teriflunomido klirensas iš plazmos gali trukti nuo kelių mėnesių iki 2 metų. Rekomenduojama pagreitintos eliminacijos procedūra, kaip nurodyta teriflunomido preparato charakteristikų santraukoje, arba laikotarpis, per kurį vaistinis preparatas pasišalina iš organizmo, turi būti ne trumpesnis nei 3,5 mėnesio. Pacientams keičiant gydymą iš teriflunomido į TYSABRI, reikalingas atsargumas dėl galimo gretutinio poveikio imunitetui.

Alemtuzumabas turi visišką ilgalaikį imunosupresinį poveikį. Kadangi tikroji šio poveikio trukmė nežinoma, pradėti gydymo TYSABRI po gydymo alemtuzumabu nerekomenduojama, nebent nauda yra neabejotinai didesnė už riziką atskiram pacientui.

Imunogeniškumas

Ligos pablogėjimai ar su infuzija susiję reiškiniai gali reikšti antikūnų prieš natalizumabą vystymąsi. Tokiais atvejais reikia įvertinti antikūnų buvimą ir, jei pakartotinis testas po bent 6 savaičių vėl būna teigiamas, gydymą reikia nutraukti, kadangi nuolatinis antikūnų susidarymas sietinas su žymiu TYSABRI veiksmingumo sumažėjimu ir padidėjusio jautrumo reakcijų galimybės išaugimu

(žr. 4.8 skyrių).

Kadangi pacientai, patyrę pradinį trumpalaikį TYSABRI poveikį ir po to ilgesnį laiką negavę gydymo, turi didesnę riziką antikūnų prieš natalizumabą atsiradimui ir (arba) padidėjusio jautrumo reakcijos po pakartotinio dozavimo išsivystymui, reikia įvertinti antikūnų buvimą ir, jei pakartotinis testas po bent 6 savaičių vėl būna teigiamas, pacientas toliau neturi būti gydomas TYSABRI.

Poveikis kepenims

Po vaistinio preparato atsiradimo rinkoje užfiksuoti spontaniniai pranešimai apie sunkų nepageidaujamą poveikį kepenims. Tokie kepenų pažeidimai gali pasireikšti bet kuriuo gydymo metu, netgi po pirmosios dozės. Kai kuriais atvejais tokios reakcijos pasikartojo atnaujinus TYSABRI vartojimą. Kai kuriems pacientams, jau anksčiau sirgusiems kepenų ligomis ir vartojantiems TYSABRI, kepenų funkcijos tyrimų rodmenys pablogėjo. Pacientai turi būti tinkamai stebimi dėl kepenų pažeidimus rodančių požymių ir simptomų. Būtina juos įspėti, kad atsiradus tokiems simptomams kaip gelta ir vėmimas, reikia kreiptis į gydytoją. Esant sunkiam kepenų pažeidimui, gydymą TYSABRI reikia nutraukti.

Gydymo TYSABRI nutraukimas

Nusprendus nutraukti gydymą natalizumabu, gydytojas turi atsižvelgti, kad natalizumabo lieka kraujyje ir kad išlieka jo farmakodinaminis poveikis (pvz., padidėjęs limfocitų kiekis) maždaug 12 savaičių po paskutinės dozės suvartojimo. Tuo laikotarpiu pradėjus kitą gydymą pasireikš vartojimo kartu su natalizumabu požymiai. Šiuo periodu bendra ekspozicija su tokiais vaistiniais preparatais, kaip interferonas ir glatiramero acetatas klinikinių tyrimų metu nebuvo susieta su

saugumo pavojumi. Nėra duomenų apie bendrą ekspoziciją su imunosupresiniais vaistais pacientams, sergantiems IS. Vartojant šiuos vaistinius preparatus greitai po to kai buvo nutrauktas gydymas natalizumabu, gali padidėti imunitetą slopinamasis poveikis. Tai reikia kruopščiai įvertinti kiekvienu konkrečiu atveju ir numatyti laikotarpį, per kurį natalizumabas pasišalina iš organizmo. Trumpi steroidų, naudojamų paūmėjimų gydymui, kursai klinikinių tyrimų metu nebuvo susieti su padidėjusiu infekcijų pavojumi.

TYSABRI sudėtyje esančio natrio kiekis

Viename vaistinio preparato TYSABRI flakone yra 2,3 mmol (arba 52 mg) natrio. Praskiedus 100 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) tirpalu, vienoje šio vaistinio preparato dozėje yra 17,7 mmol (arba 406 mg) natrio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

TYSABRI negalima vartoti kartu su kitomis LEMT (žr. 4.3 skyrių).

Imunizavimas

Atsitiktinių imčių atvirasis tyrimas, kuriame dalyvavo 60 remituojančia išsėtine skleroze (IS) sergančių pacientų, parodė, kad 6 mėnesius TYSABRI vartojusiems pacientams žymaus humoralinio imuninio atsako į atkūrimo (angl. recall) antigeną (stabligės toksoidą) nėra ir kad humoralinis imuninis atsakas į neoantigeną (megathura crenulata hemocianiną) yra tik nežymiai mažesnis arba sumažėjęs, palyginti su kontroline grupe, kurios nariai vaisto nevartojo. Gyvų vakcinų tyrimų neatlikta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Klinikinių tyrimų, perspektyviojo nėštumų registro, po vaistinio preparato registracijos stebėtų atvejų ir turimi literatūros duomenys nerodo TYSABRI ekspozicijos poveikio nėštumo baigtims.

Užbaigtame perspektyviajame TYSABRI vartojimo nėštumo metu registre yra duomenys apie

355 nėštumų baigtis. Gimė 316 gyvų naujagimių ir buvo pranešta, kad 29 iš jų buvo su apsigimimais. Šešiolika iš 29 apsigimimų buvo įvertinti kaip sunkūs apsigimimai. Apsigimimų dažnis atitinka

apsigimimų dažnį kituose nėštumų registruose, kuriuose yra duomenys apie pacientes, kurioms diagnozuota išsėtinė sklerozė. Įrodymų apie specifinius apsigimimus vartojant TYSABRI nėra.

Literatūroje aprašyti atvejai pranešė apie pastebėta nesunkią ar vidutinio sunkumo praeinančią trombocitopeniją ir anemiją kūdikiams, kurių motinos trečiojo nėštumo trimestro metu vartojo TYSABRI. Todėl yra rekomenduojama stebėti, ar moterų, kurios trečiojo nėštumo trimestro metu vartojo vaistinį preparatą, naujagimiams neatsiranda galimų hematologinių sutrikimų.

Jei moteris pastoja TYSABRI vartojimo metu, reikia apsvarstyti gydymo vaistiniu preparatu nutraukimo galimybę. Vertinant TYSABRI vartojimo nėštumo metu naudos ir rizikos santykį turi būti atsižvelgta į pacientės klinikinę būklę ir galimą ligos aktyvumo atsinaujinimą nutraukus gydymą vaistiniu preparatu.

Žindymas

Natalizumabas išsiskiria į motinos pieną. Natalizumabo poveikis naujagimiams/kūdikiams nežinomas. Gydymo TYSABRI metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Vieno tyrimo su jūros kiaulytėmis metu, skiriant dozes, kurios yra didesnės negu skiriamos žmogui, pastebėtas patelių vaisingumo sumažėjimas; natalizumabas neturi poveikio patinų vaisingumui. Manoma, kad natalizumabo poveikis žmogaus vaisingumui yra mažai tikėtinas, jeigu vartojama maksimali rekomenduojama dozė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų su TYSABRI neatlikta. Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad dažnai pranešta apie galvos svaigimą, pacientams, kuriems pasireiškia ši nepageidaujama reakcija, patariama nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, kol ši reakcija nepraeina.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1 617 IS sergančių pacientų, gydytų natalizumabu iki 2 metų (placebo grupė: 1 135), metu nepageidaujamas poveikis, dėl kurio reikėjo nutraukti gydymą, pasireiškė 5,8 % pacientų, gydytų natalizumabu (placebo grupėje: 4,8 %). Per dvejus klinikinių tyrimų metus nepageidaujamos reakcijos pasireiškė 43,5 % pacientų, gydytų natalizumabu (placebo grupėje: 39,6 %).

Placebu kontroliuojamais tyrimais, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, vartojantys rekomenduojamą natalizumabo dozę, dažniausiai nustatytos šios nepageidaujamos reakcijos: svaigulys, pykinimas, dilgėlinė ir sustingimas, susiję su infuzijomis.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau pateiktos nepageidaujamos natalizumabo reakcijos, apie kurias pranešta 0,5 % dažniau, lyginant su placebu.

Reakcijos pateiktos naudojantis MedDRA terminais pagal MedDRA pirmines organų sistemų klases. Dažnis nustatomas šiuo būdu:

Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

MedDRA organų sistemų

Nepageidaujama reakcija

Dažnio kategorija

klasė

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Šlapimo takų infekcija

Dažnas

 

Nazofaringitas

Dažnas

Imuninės sistemos sutrikimai

Dilgėlinė

Dažnas

 

Padidėjęs jautrumas

Nedažnas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažnas

 

Galvos svaigimas

Dažnas

 

Progresuojanti daugiažidininė

Nedažnas

 

leukoencefalopatija (PDL)

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Vėmimas

Dažnas

 

Pykinimas

Dažnas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Artralgija

Dažnas

audinio sutrikimai

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Sąstingis

Dažnas

vartojimo vietos pažeidimai

Karščiavimas

Dažnas

 

Nuovargis

Dažnas

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Su infuzija susijusios reakcijos

Per dvejų metų trukmės IS sergančių pacientų klinikinius tyrimus su infuzija susijusios nepageidaujamos reakcijos apibrėžtos kaip tos reakcijos, kurios atsirado infuzijos metu ar per

1 valandą po infuzijos. Šių reakcijų pasireiškė 23,1 % IS sergančių pacientų, gydytų natalizumabu (placebo grupėje: 18,7 %). Reiškiniai, kurie natalizumabu gydytiems pacientams pasireiškė dažniau, nei placebo grupėje, yra galvos svaigimas, pykinimas, dilgėlinė ir sąstingis.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Per dvejų metų trukmės placebo kontroliuojamus IS sergančių pacientų klinikinius tyrimus padidėjusio jautrumo reakcijos pasireiškė iki 4 % pacientų. Anafilaksinės ir anafilaktoidinės reakcijos pasireiškė mažiau nei 1 % TYSABRI vartojusių pacientų. Padidėjusio jautrumo reakcijos paprastai atsirasdavo infuzijos metu arba per 1 valanda laikotarpyje po infuzijos (žr. 4.4 skyrių). Po vaistų patekimo į rinką buvo pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas, kurios pasireiškė su vienu ar daugiau iš toliau išvardytų susijusių simptomų: sumažėjusiu kraujospūdžiu, padidėjusiu kraujospūdžiu, skausmu krūtinėje, diskomfortu krūtinėje, dispnėja, angioeurozine edema, kartu su tokiais labiau įprastiniais simptomais kaip išbėrimu ir dilgėline.

Imunogeniškumas

Per dvejų metų trukmės kontroliuojamus IS sergančių pacientų klinikinius tyrimus 10 % pacientų išsivystė antikūnų prieš natalizumabą. Maždaug 6 % pacientų nustatytas nuolatinis antikūnų prieš natalizumabą susidarymas (teigiamas testas buvo kartojamas ne mažiau kaip po 6 savaičių). Vieną kartą antikūnų buvo rasta dar 4 % pacientų. Dėl nuolatinio antikūnų susidarymo TYSABRI veiksmingumas žymiai sumažėja bei išauga padidėjusio jautrumo reakcijų pavojus. Kitos su infuzija susijusios reakcijos, sietinos su nuolatiniu antikūnų susidarymu, yra sąstingis, pykinimas, vėmimas ir veido raudonis (žr. 4.4 skyrių).

Jeigu maždaug po 6 mėnesių terapijos įtariamas nuolatinis antikūnų susidarymas (dėl sumažėjusio veiksmingumo arba pasireiškus su infuzija susijusioms reakcijoms), tai galima aptikti ir patvirtinti po 6 savaičių po pirmojo teigiamo testo atliekamu testu. Atsižvelgiant į sumažėjusio veiksmingumo

tikimybę ar galimą padidėjusio jautrumo arba su infuzija susijusių reakcijų pavojų pacientams, kurių organizme nuolat susidaro antikūnai, gydymą reikia nutraukti.

Infekcijos, įskaitant PDL ir oportunistines infekcijas

Per 2 metų trukmės kontroliuojamus IS sergančių pacientų klinikinius tyrimus infekcijų dažnis padidėjo apie 1,5 paciento per metus ir natalizumabo, ir placebo grupėse. Ir natalizumabą, ir placebą vartojusiems pacientams dažniausiai pasireikšdavo panašaus pobūdžio infekcijos. IS klinikinių tyrimų metu buvo vienas pranešimas apie nesunkų cryptosporidium sukeltą viduriavimą. Kitų klinikinių tyrimų metu pranešta apie papildomus oportunistinių infekcijų atvejus; kai kurie jų buvo mirtini. Dauguma pacientų infekcijų metu nenutraukė gydymo natalizumabu ir, tinkamai gydant, pasveiko.

Klinikinių tyrimų metu pūslelinės infekcijos (Varicella-Zoster virusas, Herpes-simplex virusas) atvejai buvo truputį dažnesni natalizumabu gydytiems pacientams, nei placebu gydytiems pacientams. Vaistui jau esant rinkoje buvo gauta pranešimų apie sunkius, gyvybei pavojingus ir kartais mirtinus herpes simplex arba varicella zoster sukeltų encefalito ir meningito atvejus išsėtine skleroze sergantiems pacientams, gydomiems TYSABRI. TYSABRI gydymo trukmė iki šių atvejų pradžios svyravo nuo kelių mėnesių iki kelerių metų (žr. 4.4 skyrių).

Po vaistinio preparato registracijos TYSABRI gydomiems pacientams retais atvejais buvo nustatyta

ŪTN. Kai kurie iš šių atvejų nustatyti pacientams, kuriems buvo centrinės nervų sistemos (CNS) pūslelinės infekcijų (pvz., pūslelinės sukeltas meningitas ir encefalitas). Kai kuriems pacientams sunkūs ŪTN atvejai, pažeidžiantys vieną arba abi akis, sukėlė aklumą. Šiais atvejais praneštas gydymas apėmė antivirusinį gydymą ir kai kuriais atvejais – operacinį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų, vaistui jau esant rinkoje atliktų stebėjimo tyrimų bei pasyviojo rinkodaros stebėjimo metu pranešta apie PDL atvejus. PDL paprastai sukelia sunkų neįgalumą arba mirtį

(žr. 4.4 skyrių). Poregistraciniu metu vartojant TYSABRI taip pat buvo pranešta apie JCV GLN atvejus. JCV GLN simptomai yra panašūs į PDL.

Poveikis kepenims

Po vaistinio preparato atsiradimo rinkoje užfiksuoti spontaniniai pranešimai apie sunkius kepenų pažeidimus, padidėjusį kepenų fermentų kiekį, hiperbilirubinemiją (žr. 4.4 skyrių).

Anemija ir hemolizinė anemija

Stebėjimo tyrimuose vaistui patekus į rinką buvo pranešimų apie retus sunkius anemijos ir hemolizinės anemijos atvejus pacientams, gydytiems TYSABRI.

Piktybiniai dariniai

Per 2 gydymo metus nebuvo nustatyta piktybinių darinių atsiradimo dažnio ar jų rūšies skirtumų natalizumabo ir placebo grupėse. Tačiau norint pilnai atmesti natalizumabo poveikį piktybinių darinių susidarymui, būtina atlikti ilgiau trunkančius stebėjimus. Žr. 4.3 skyrių.

Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams

2 metų trukmės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo IS sergantys pacientai, gydymas TYSABRI buvo siejamas su padidėjusiu cirkuliuojančių limfocitų, monocitų, eozinofilų, bazofilų ir raudonųjų kraujo kūnelių su branduoliu kiekiu. Neutrofilų kiekio padidėjimo nenustatyta. Limfocitų, monocitų, eozinofilų ir bazofilų (atskiro tipo ląstelių) gali padaugėti nuo 35 % iki 140 % lyginant su pradine būkle, tačiau vidutinis ląstelių kiekis išlieka normos ribose. Gydymo TYSABRI metu nustatytas nežymus hemoglobino kiekio (vidutiniškai sumažėjo 0,6 g/dl), hematokrito (vidutiniškai sumažėjo 2 %) ir raudonųjų kūnelių skaičiaus (vidutiniškai sumažėjo 0,1 x 106/l) sumažėjimas. Visi kraujo rodiklių pakitimai iki prieš gydymą buvusio lygio paprastai atsistato per 16 savaičių po

paskutinės vaistinio preparato dozės suvartojimo ir šie pakitimai nesietini su klinikiniais simptomais. Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje taip pat gauta pranešimų apie eozinofiliją (eozinofilų skaičius >1 500/mm3) be klinikinių simptomų pasireiškimo. Tokiais atvejais kai gydymas TYSABRI buvo nutrauktas, padidėjęs eozinofilų skaičius tapo normaliu.

Vaikų populiacija

Sunkūs nepageidaujami reiškiniai buvo įvertinti 621 IS sergančiam vaikui, kurių duomenys buvo įtraukti į metaanalizę (taip pat žr. 5.1 skyrių). Šių duomenų ribose naujų saugumo signalų šiai pacientų populiacijai nenustatyta. Metaanalizės metu buvo nustatytas 1 pūslelinės (herpes) virusų sukelto meningito atvejis. Metaanalizės metu PDL atvejų nebuvo nustatyta, tačiau apie pasireiškusius PDL atvejus natalizumabu gydytiems vaikams buvo pranešta po vaistinio preparato registracijos.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs imunosupresantai, ATC kodas – L04AA23.

Farmakodinaminis poveikis

Natalizumabas yra selektyvus adhezinių molekulių inhibitorius ir jungiasi su žmogaus integrinų α4 subvienetais, kurių ekspresija ypač didelė ant visų leukocitų, išskyrus neutrofilus, paviršiaus.

Natalizumabas specifiškai jungiasi su α4β1 integrinu ir blokuoja sąveiką su jo specifiniu receptoriumi

– kraujagyslių ląstelių adhezine molekule 1 (VCAM 1), ir ligandais osteopontinu bei alternatyviai mRNR lygyje subrandintu fibronektino surišimo domenu – jungiamuoju segmentu 1 (CS 1).

Natalizumabas blokuoja α4β7 integrino sąveiką su gleivinės adresinu – ląstelių adhezine molekule 1 (MadCAM 1). Nutraukus šią molekulinę sąveiką, blokuojama mononuklearinių leukocitų transmigracija per endotelį į uždegimo apimtą parenchimos audinį. Tolesnis natalizumabo poveikio mechanizmas gali būti vykstančių uždegimo reakcijų ligos pažeistuose audiniuose stabdymas, slopinant α4 ekspresuojančių leukocitų sąveiką su savo ligandais tarpląsteliniame užpilde ir ant parenchimos ląstelių. Tad natalizumabas gali veikti kaip uždegiminio proceso ligos pažeistoje vietoje inhibitorius ir slopinti tolesnį imuninių ląstelių susitelkimą uždegimo apimtuose audiniuose.

Manoma, kad sergant IS, dėl suaktyvintų T-trombocitų skverbimosi per hematoencefalinį barjerą (HEB) gali atsirasti lezijų. Leukocitams migruojant per HEB, adhezinės molekulės, esančios ant uždegimo pažeistų ląstelių, sąveikauja su kraujagyslių sienelių endotelio ląstelėmis. α4β1 sąveika su taikiniais yra svarbus patologinio smegenų uždegimo komponentas, tad ją nutraukus, uždegimas sumažėja. Normaliomis sąlygomis VCAM 1 neekspresuoja smegenų parenchimoje, tačiau esant uždegimą sukeliančių citokinų, VCAM 1 ekspresija yra aktyvinama ant endotelio ląstelių, ir galbūt ant glialinių ląstelių, esančių šalia uždegimo vietos. Kai sergant IS išsivysto centrinės nervų sistemos (CNS) uždegimas IS, būtent α4β1 sąveika su VCAM 1, CS 1 ir osteopontinu yra tarpinė grandis, sąlygojanti tvirtą leukocitų adheziją ir transmigraciją į smegenų parenchimą bei galinti palaikyti CNS audinio uždegimo proceso grandininę reakciją. Šių α4β1 molekulinių sąveikų su taikiniais blokavimas

sumažina smegenų uždegimo proceso aktyvumą sergant IS ir slopina tolesnį imuninių ląstelių perdavimą į uždegimo apimtus audinius bei tuo pačiu sumažina IS lezijų susidarymą ir plitimą.

Klinikinis veiksmingumas

Vaisto monoterapijos veiksmingumas buvo tiriamas dvejų metų trukmės atsitiktinių imčių, dvigubai koduotuose, placebo kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose (AFFIRM studija), kuriuose dalyvavo recidyvuojančia remituojančia IS sergantys pacientai, prieš įtraukimą į tyrimus patyrę bent 1 klinikinį paūmėjimą per metus ir kurių rodiklis pagal Kurtzke išplėstinę neįgalumo būsenos skalę (EDSS) buvo nuo 0 iki 5. Pacientų amžiaus mediana buvo 37 metai, ligos trukmės mediana – 5 metai. Pacientams atsitiktinių imčių metodu santykiu 2:1 buvo skirtas TYSABRI 300 mg (n = 627) arba placebas (n = 315), vartojami kas 4 savaitės – iki 30 infuzijų per visą gydymo laikotarpį. Neurologinis vertinimas buvo atliekamas kas 12 savaičių ir įtariamų paūmėjimų metu. Kasmet buvo atliekama MR tomografija T1 gadolinio (Gd) išryškintų lezijų ir T2 hiperintensyviųjų lezijų įvertinimui.

Tyrimų charakteristikos ir rezultatai pateikti lentelėje toliau.

AFFIRM studija: pagrindinės charakteristikos ir rezultatai

Projektas

Monoterapija; 120 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai

koduoti, placebo kontroliuojami paralelinių grupių tyrimai

 

Objektai

Recidyvuojanti remituojanti IS (McDonald kriterijai)

Gydymas

Placebas / natalizumabas 300 mg i.v. kas 4 savaites

Vienerių metų gydymo kriterijus

 

Paūmėjimų dažnis

Dvejų metų gydymo kriterijus

Neįgalumo progresavimas pagal EDSS

Antriniai kriterijai:

Paūmėjimų dažnio kintamieji / MRT kintamieji

Objektai

Placebas

 

Natalizumabas

Atsitiktinių imčių

 

Baigė 1 metų gydymo kursą

 

Baigė 2 metų gydymo kursą

 

 

 

 

 

Amžius metais, mediana (diapazonas)

37 (19–50)

 

36 (18–50)

Sirgimo IS trukmė metais, mediana

6,0 (0–33)

 

5,0 (0–34)

(diapazonas)

 

 

 

 

Laikotarpis po diagnozės metais,

2,0 (0–23)

 

2,0 (0–24)

mediana (diapazonas)

 

 

 

 

Paūmėjimai per paskutinius

 

 

 

12 mėnesių,

 

 

 

mediana (diapazonas)

1,0 (0–5)

 

1,0 (0–12)

EDSS atskaitos taškas, mediana

2 (0–6,0)

 

2 (0–6,0)

(diapazonas)

 

 

 

 

 

 

 

 

REZULTATAI

 

 

 

Paūmėjimų dažnis per metus

 

 

 

Po vienerių metų (pirminis kriterijus)

0,805

 

0,261

Po dvejų metų

0,733

 

0,235

Vieneri metai

Dažnio koeficientas

0,33 CI95% 0,26 ; 0,41

Dveji metai

Dažnio koeficientas 0,32 CI95% 0,26 ; 0,40

Be paūmėjimų

 

 

 

Po vienerių metų

53 %

 

76 %

 

 

 

 

Po dvejų metų

41 %

 

67 %

 

 

 

 

Neįgalumas

 

 

 

Progresavimo proporcija1 (patvirtinimas

29 %

 

17 %

po 12 savaičių; pirminė išdava)

 

 

 

 

 

Pavojaus koeficientas 0,58 CI95% 0,43; 0,73, p<0,001

Progresavimo proporcija1(patvirtinimas

23 %

11 %

po 24 savaičių)

 

 

 

Pavojaus koeficientas 0,46 CI95% 0,33; 0,64, p<0,001

MRT (0–2 metai)

 

 

T2 hiperintensyviųjų lezijų apimties

+8,8 %

-9,4 %

pokyčio mediana procentais

(p<0,001)

 

Naujų ir naujai išplitusių

 

1,9

T2 hiperintensyviųjų lezijų kiekio

11,0

(p<0,001)

vidurkis

 

 

 

T1 hipointensyviųjų lezijų kiekio

4,6

1,1

vidurkis

(p<0,001)

 

Gd išryškintų lezijų kiekio vidurkis

1,2

0,1

(p<0,001)

 

 

1 Neįgalumo progresavimas buvo pripažįstamas bent 1,0 balu padidėjus EDSS rodikliui, lyginant su išeitiniu EDSS >=1,0, išlikęs 12 arba 24 savaites, arba bent 1,5 balo padidėjus EDSS rodikliui, lyginant su išeitiniu EDSS =0, išlikęs 12 arba 24 savaites.

Nuo sparčiai besivystančios recidyvuojančios remituojančios DS gydytų pacientų pogrupyje (pacientai, patyrę 2 ir daugiau paūmėjimų ir turintys 1 ar daugiau Gd+ leziją) metinis atkryčių dažnis buvo 0,282 TYSABRI grupėje (n=148) ir 1,455 placebo grupėje (n=61) (p <0,001). Neįgalumo progresavimo pavojaus koeficientas buvo 0,36 (95 % CI: 0,17, 0,76) p=0,008. Šie rezultatai gauti post hoc analizės būdu ir traktuotini atsargiai. Nėra duomenų apie paūmėjimų sunkumą prieš įtraukiant pacientus į tyrimus.

Tebevykstančios TYSABRI stebėjimo programos (TSP), 4 fazės, daugiacentrio, vienos grupės tyrimo (n = 5770) tarpinė rezultatų (2015 m. gegužės mėn.) analizė parodė, kad pacientams keičiant gydymą iš beta interferono (n = 3255) ar glatiramero acetato (GA) (n = 1384) į TYSABRI, buvo nustatytas ilgalaikis, reikšmingas metinio atkryčių dažnio sumažėjimas (p < 0,0001). Vidutiniai EDSS balai išliko stabilūs per 5 metus. Atitinkant veiksmingumo rezultatus, gautus pacientams, keičiantiems gydymą iš beta interferono ar GA į TYSABRI, pacientams, keičiantiems gydymą iš fingolimodo

(n = 147) į TYSABRI, buvo nustatytas reikšmingas metinio atkryčių dažnio (MAD) sumažėjimas, kuris išliko stabilus per 2 metus, ir vidutiniai EDSS balai išliko stabilūs, lyginant su pradine būkle, iki 2-ųjų metų. Interpretuojant šiuos duomenis, reikia atsižvelgti į ribotą imties dydį ir trumpesnę TYSABRI ekspoziciją šiame pacientų pogrupyje.

Po vaistinio preparato registracijos buvo atlikta metaanalizė naudojant TYSABRI gydyto 621 IS sergančio vaiko duomenis (amžiaus mediana 17 metų, intervalas buvo 7-18 metų, 91 % buvo

≥ 14 metų). Šios analizės metu nedideliam pacientų, kurių duomenys iki gydymo buvo prieinami (158 iš 621 paciento), pogrupiui buvo nustatytas MAD sumažėjimas nuo prieš gydymą buvusio 1,466

(95 % PI 1,337, 1,604) iki 0,110 (95 % PI 0,094, 0,128).

5.2Farmakokinetinės savybės

Po pakartotino 300 mg natalizumabo dozės suleidimo į veną IS sergantiems ligoniams, vidutinė maksimali stebėta koncentracija serume buvo 110 ± 52 μg/ml. Dozės skyrimo periodu pastoviosios natalizumabo koncentracijos minimumas buvo nuo 23 μg/ml iki 29 μg/ml. Apskaičiuota, kad pastovioji koncentracija pasiekiama maždaug po 36 savaičių.

Populiacinė farmakokinetikos analizė buvo atlikta remiantis 1 100 IS sergančių pacientų, kuriems buvo skiriamos nuo 3 iki 6 mg/kg kūno masės dozės, duomenimis. Iš jų 581 pacientas gaudavo fiksuotos 300 mg dozės monoterapiją. Vidutinis ± SP pastovusis klirensas buvo 13,1 ± 5,0 ml/h, vidutinis ± SP pusperiodis 16 ± 4 dienos). Buvo analizuojama pasirinktų kovariantų, įskaitant kūno masę, amžių, lytį, kepenų ir inkstų veiklą, antikūnų prieš natalizumabą buvimą, farmakokinetika.

Pastebėta, kad natalizumabo dispozicijai įtakos turi tik kūno masė ir antikūnų prieš natalizumabą buvimas. Nustatyta, kad kūno masė mažiau nei proporcingai veikia klirensą, t.y., 43 % kūno masės pokytis sukėlė 31–34 % klirenso pokyčius. Klirenso pokytis nebuvo klinikiniai reikšmingas.

Nuolatinis antikūnų prieš natalizumabą išsiskyrimas padidino natalizumabo klirensą maždaug trigubai, tuo pačiu pacientų, kurių organizme nuolat išsiskiria antikūnų prieš natalizumabą, natalizumabo koncentracijos serume buvo mažesnės (žr. 4.8 skyrių).

Natalizumabo farmakokinetika IS sergantiems vaikams neištirta. Natalizumabo farmakokinetika pacientams, kurių sutrikusi inkstų ar kepenų veikla, tiriama nebuvo.

Tyrime, kuriame dalyvavo 12 IS sergančių pacientų, įvertintas pakeičiamojo plazmos perpylimo poveikis natalizumabo klirensui ir farmakodinamikai. Po 3 pakeičiamųjų plazmos perpylimų (per

5-8 dienas) pasišalino maždaug 70–80 % viso natalizumabo. Tuo tarpu ankstesniais tyrimais, kuriuose šis rodmuo ištirtas nutraukus natalizumabo vartojimą, per panašų stebėjimo laikotarpį pasišalino maždaug 40 % medikamento. Pakeičiamojo plazmos perpylimo poveikis limfocitų migravimo atsistatymui ir klinikinė šio metodo nauda nežinoma.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Daugumos in vivo studijų metu buvo nustatyta, kad su natalizumabo farmakologiniu aktyvumu visada nuosekliai kinta limfocitų migracija, kai padidėja baltųjų kraujo kūnelių kiekis bei padidėja blužnies masė. Šie pokyčiai buvo grįžtamieji ir nebuvo pastebėta jų nepageidaujamų toksikologinių pasekmių.

Tyrimuose su pelėmis, kurioms buvo skiriama natalizumabo, melanomos ir limfoblastinės leukemijos navikų ląstelių augimas ir metastazės nepadidėjo.

„Ames“ testu arba žmogaus chromosomų aberacijos tyrimais nebuvo nustatyta klastogeninio ar mutageninio natalizumabo poveikio. In vitro tyrimais nenustatyta natalizumabo poveikio navikų linijai, turinčiai α4-integrino, proliferacijai arba fitotoksiškumui.

Vienų tyrimų su jūrų kiaulytėmis metu, skiriant didesnes už klinikines žmogaus dozes pastebėtas patelių vaisingumo sumažėjimas; natalizumabas neturi poveikio patinų vaisingumui.

Natalizumabo poveikis reprodukcijai buvo vertinamas 5 tyrimuose: 3 su jūrų kiaulytėmis ir 2 su cynomolgus rūšies beždžionėmis. Šiuose tyrimuose nenustatyta teratogeninio poveikio ar neigiamos

įtakos jauniklių augimui. Vienuos tyrimuose su jūrų kiaulytėmis pastebėtas nedidelis jauniklių išgyvenamumo sumažėjimas. Tyrimuose su beždžionėmis persileidimų skaičius 30 mg/kg natalizumabo grupėje buvo dvigubai didesnis, palyginus su atitinkamomis kontrolinėmis grupėmis. Tai buvo didelio persileidimų dažnio vaistu gydytų grupių pirmajame pulke rezultatas, tuo tarpu antrajame pulke tokio padidėjimo nepastebėta. Kituose tyrimuose poveikio persileidimų skaičiui nebuvo nustatyta. Tyrimų su nėščiomis cynomolgus rūšies beždžionėmis metu nustatyti su natalizumabu sietini vaisiaus pokyčiai, tame tarpe anemija, sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjusi blužnies masė ir sumažėjusi kepenų bei užkrūčio liaukos masė. Šie pokyčiai sietini su padidėjusia blužnies ekstrameduline kraujodara, užkrūčio liaukos atrofija ir kraujodaros kepenyse sumažėjimu. Sumažėjęs trombocitų kiekis nustatytas ir jaunikliams, kuriuos atsivedusioms patelėms iki vaikavimosi buvo skiriama natalizumabo, tačiau anemijos šiems jaunikliams nenustatyta. Visi pakitimai pasireiškė tik skiriant didesnes už klinikines žmogaus dozes. Šie pakitimai atsistatė iš organizmo pasišalinus natalizumabui.

Cynomolgus rūšies beždžiones iki jauniklių atsivedimo gydant natalizumabu, kai kurių patelių piene buvo rasta natalizumabo.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio-divandenilio fosfatas monohidratas

Dinatrio-vandenilio fosfatas heptahidratas

Natrio chloridas

Polisorbatas 80 (E433)

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

TYSABRI negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas

4 metai

Praskiestas tirpalas

Rekomenduojama suvartoti tuoj pat po praskiedimo natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekciniu tirpalu. Jei nesuvartojamas iškart, praskiestas tirpalas laikomas 2 °C – 8 °C temperatūroje ir tinka vartoti ne ilgiau kaip 8 val. po praskiedimo. Už praskiesto tirpalo laikymo trukmę ir sąlygas prieš suvartojimą atsako vartotojas.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

15 ml koncentratas flakone (I tipo stiklo) su kamščiu (chlorbutilo guma) ir gaubteliu (aliuminis) su nuimamu dangteliu.

Pakuotės dydis: po vieną flakoną kartoninėje dėžutėje.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Naudojimosi nuorodos:

Prieš skiedimą ir švirkštimą patikrinkite TYSABRI flakoną, ar tirpale nėra matomų dalelių.

Jeigu tirpale yra matomų dalelių ir (arba) tirpalas flakone nėra bespalvis, skaidrus ar šiek tiek opalescuojantis, šio flakono vartoti negalima.

TYSABRI intraveninį infuzinį tirpalą ruoškite steriliomis sąlygomis. Atidenkite flakono nuimamąjį dangtelį. Įdurkite švirkšto adatą per guminio kamščio vidurį į flakono vidų ir įtraukite 15 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

15 ml koncentrato infuziniam tirpalui praskieskite 100 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinio tirpalo. Lengvai pavartykite TYSABRI tirpalą, kad visiškai susimaišytų. Nekratykite.

TYSABRI negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais ar tirpikliais.

Prieš infuziją apžiūrėkite praskiestą vaistinį preparatą, ar nėra matomų dalelių, ar nepakitusi tirpalo spalva. Nenaudokite preparato, jei pakitusi jo spalva ar tirpale matote dalelių.

Praskiestas vaistinis preparatas suvartotinas kaip galima greičiau ir ne vėliau kaip per

8 valandas po praskiedimo. Jeigu praskiestas vaistinis preparatas buvo laikomas 2 °C – 8 °C (negalima užšaldyti), prieš infuziją palikite vaistą sušilti kambario temperatūroje.

Praskiesto tirpalo infuzija į veną atliekama per vieną valandą, infuzijos greitis – apie 2 ml/min.

Baigus infuziją, intraveninį vamzdelį praskalaukite natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekciniu tirpalu.

Viename flakone yra vienkartinė preparato dozė.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Biogen Idec Limited,

Innovation House,

70 Norden Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4AY

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/346/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2006 m. birželio 27 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2016 m. balandžio 18 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai