Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tyverb (lapatinib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTyverb
ATC kodasL01XE07
Sudėtislapatinib
GamintojasNovartis Europharm Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tyverb 250 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kievienoje plėvele dengtoje tabletėje yra lapatinibo ditosilato monohidrato, atitinkančio 250 mg lapatinibo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Ovalo formos, abipus išgaubtos, geltonos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „GS XJG“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusių pacienčių, kurioms diagnozuotas krūties vėžys, kurio ląstelėse nustatyta padidėjusi HER2

(ErbB2) ekspresija, gydymas Tyverb

-kartu su kapecitabinu ligonėms, sergančioms pažengusiu ar metastazavusiu vėžiu, kuris progresuoja po ankstesnio gydymo antraciklinais ir taksanais ir, esant metastazėms, po gydymo trastuzumabu (žr. 5.1 skyrių);

-kartu su trastuzumabu pacientėms, sergančioms metastazavusia liga, kai hormonų receptoriaus rodmuo neigiamas, progresavusia taikant ankstesnį gydymą trastuzumabu kartu su chemoterapija (žr. 5.1 skyrių);

-kartu su aromatazės inhibitoriumi moterims po menopauzės, kurioms diagnozuotos metastazės su hormonų receptoriais, bet šiuo metu nenumatyta chemoterapija. Registracijai pateikto tyrimo metu tokios pacientės anksčiau nebuvo gydytos trastuzumabu ar aromatazės inhibitoriumi (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Nėra duomenų apie šio vaistinių preparatų derinio veiksmingumą, palyginti su trastuzumabo vartojimu kartu su aromatazės inhibitoriumi šios populiacijos pacientėms.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Tvyreb gali pradėti tik gydytojas, turintis gydymo priešvėžiniais vaistiniais preparatais patirties.

Navikai su padidėjusia HER2 (ErbB2) ekspresija nustatomi pagal IHC3+ ar IHC2+ su geno sustiprinimu arba vien pagal geno sustiprinimą. HER2 būklę reikia nustatyti, taikant tikslų patvirtintą metodą.

Dozavimas

Tyverb / kapecitabino derinio dozavimas

Rekomenduojama Tyverb dozė yra 1 250 mg (t. y. penkios tabletės) vieną kartą per parą be pertraukų.

Rekomenduojama kapecitabino dozė yra 2 000 mg/m2 per parą, suvartojant ją per du kartus kas

12 valandų 21 dienos trukmės ciklo 1-ąją14-ąją dienomis (žr. 5.1 skyrių). Kapecitabiną reikia išgerti valgant arba ne vėliau kaip per 30 minučių po pavalgymo. Perskaitykite visą kapecitabino skyrimo informaciją.

Tyverb / trastuzumabo derinio dozavimas

Rekomenduojama Tyverb dozė yra 1 000 mg (t. y. keturios tabletės) vieną kartą per parą be pertraukų.

Rekomenduojama trastuzumabo dozė yra: į veną (i. v.) suleidžiama įsotinamoji 4 mg/kg dozė, vėliau vartojama po 2 mg/kg i. v. vieną kartą per savaitę (žr. 5.1 skyrių). Perskaitykite visą trastuzumabo skyrimo informaciją.

Tyverb / aromatazės inhibitoriaus derinio dozavimas

Rekomenduojama Tyverb dozė yra 1 500 mg (t. y. šešios tabletės) vieną kartą per parą be pertraukų.

Perskaitykite visą kartu vartojamo aromatazės inhibitoriaus skyrimo informaciją, kurioje rasite išsamiai aprašytą šio vaistinio preparato dozavimą.

Dozės atidėjimas ir dozės sumažinimas

Širdies reiškiniai

Tyverb vartojimą turi nutraukti pacientai, kuriems pasireiškia sumažėjusios kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) simptomai, atitinkantys Nacionalinio vėžio instituto nepageidaujamų reiškinių bendros terminologijos kriterijų (angliškai – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)) 3 ir aukštesnį laipsnį, arba jeigu KSIF sumažėja daugiau už gydymo įstaigoje nustatytą žemiausią normos ribą (žr. 4.4 skyrių). Vėl pradėti Tyverb vartojimą, skiriant mažesnę dozę (750 mg per parą, jeigu vartojamas kartu su trastuzumabu, 1 000 mg per parą, jeigu vartojamas kartu su kapecitabinu arba iki 1 250 mg per parą, jeigu vartojamas kartu su aromatazės inhibitoriumi), galima praėjus mažiausiai 2 savaitėms ir tik tada, kai KSIF sunormalėja ir pacientui nebelieka simptomų.

Intersticinė plaučių liga / pneumonitas

Tyverb vartojimą turi nutraukti pacientai, kuriems yra plaučių pažeidimo simptomų, atitinkančių 3 ar aukštesnį NCI CTCAE laipsnį (žr. 4.4 skyrių).

Viduriavimas

Tyverb vartojimą turi nutraukti pacientės, kurioms pasireiškia viduriavimas, atitinkantis 3 NCI CTCAE laipsnį arba 1 ar 2 laipsnį su komplikacijomis (vidutinio sunkumo ar sunkūs pilvo diegliai, 2 ar didesnio laipsnio pagal NCI CTCAE pykinimas ar vėmimas, susilpnėjusi bendra būklė, karščiavimas, sepsis, neutropenija, aiškus kraujavimas ar dehidratacija) (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Kai viduriavimas susilpnėja iki 1 ar mažesnio laipsnio, gydymą galima atnaujinti, skiriant mažesnę dozę (dozę sumažinti nuo 1 000 mg per parą iki 750 mg per parą, nuo 1 250 mg per parą iki 1 000 mg per parą arba nuo

1 500 mg per parą iki 1 250 mg per parą). Tyverb vartojimą reikia nutraukti visam laikui, jeigu pacientei pasireiškia 4 NCI CTCAE laipsnio viduriavimas.

Kitas toksinis poveikis

Jeigu pacientei pasireiškia toksinis poveikis, kuris atitinka 2 ar aukštesnio laipsnio NCI CTCAE kriterijų, gydymą Tyverb galima laikinai pertraukti arba visiškai nutraukti. Kai toksinis poveikis susilpnėja iki 1 ar mažesnio laipsnio, gydymą galima atnaujinti skiriant 1 000 mg per parą dozę, jeigu vartojamas kartu su trastuzumabu, 1 250 mg per parą dozę, jeigu vartojamas kartu su kapecitabinu, arba 1 500 mg per parą dozę, jeigu vartojamas kartu su aromatazės inhibitoriumi. Jeigu toksinis

poveikis vėl atsinaujinta, gydymą Tyverb atnaujinti reikia dar mažesne doze (750 mg per parą, jeigu vartojamas kartu su trastuzumabu, 1 000 mg per parą, jeigu vartojamas kartu su kapecitabinu arba

1 250 mg per parą doze, jeigu vartojamas kartu su aromatazės inhibitoriumi).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Atsargiai skirti vaistą patartina esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui, nes nėra patirties Tyverb skiriant pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu. (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tyverb vartojimą turi nutraukti ir nebeatnaujinti pacientai, kurių kepenų funkcija pakito stipriai (žr. 4.4 skyrių).

Atsargiai skirti Tyverb patartina ligoniams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, nes tada padidėja vaistinio preparato ekspozicija. Nepakanka duomenų, kad būtų galima pateikti dozės koregavimo sergantiems kepenų funkcijos sutrikimu rekomendacijas. (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenys apie 65 metų pacientų gydymą Tyverb / kapecitabinu ir Tyverb / trastuzumabu yra riboti.

Iš visų III fazės klinikiniuose Tyverb vartojimo kartu su letrozolu tyrimuose dalyvavusių metastazavusiu krūties vėžiu sergančių pacientų, kuriems aptikti hormonų receptoriai (numatytų gydyti pacientų populiacija n = 642), 44 % buvo ≥ 65 metų. Tyverb vartojamo kartu su letrozolu veiksmingumo ar saugumo skritumų šiems pacientams, palyginti su < 65 metų pacientais, nenustatyta.

Vaikų populiacija

Tyverb saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tyverb paros dozės negalima dalyti. Tyverb reikia išgerti arba likus ne mažiau kaip vienai valandai iki valgio, arba praėjus ne mažiau kaip vienai valandai po pavalgymo. Kad kiekvienos pacientės organizme būtų kuo mažesnis kintamumas, Tyverb vartojimas turi būti standartizuotas valgymo atžvilgiu, pavyzdžiui: vaistinį preparatą visada reikia vartoti likus vienai valandai iki valgio (informaciją apie absorbciją žr. 4.5 ir 5.2 skyriuose).

Praleistų dozių vartoti negalima, bet vaistinio preparato vartojimą reikia atnaujinti išgeriant kitą planuotą paros dozę įprastu laiku (žr. 4.9 skyrių).

Perskaitykite visą kartu vartojamų vaistinių preparatų skyrimo informaciją, įskaitant informaciją apie dozės sumažinimą, kontraindikacijas ir saugumo informaciją.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Duomenys rodo, kad Tyverb vartojimas kartu su chemoterapija yra mažiau veiksmingas nei trastuzumabo vartojimas kartu su chemoterapija. Tyverb nerekomenduojama skirti, taikant adjuvantinį gydymą.

Kardiotoksinis poveikis

Gauta pranešimų apie KSIF sumažėjimą vartojant lapatinibą (žr. 4.8 skyrių). Lapatinibo poveikis pacientams, kuriems pasireiškia širdies nepakankamumo simptomai, neįvertintas. Pacientams, kuriems yra būklių, galinčių pabloginti kairiojo skilvelio funkciją (įskaitant vartojimą kartu su kardiotoksinį poveikį galinčiais daryti vaistiniais preparatais), Tyverb reikia skirti atsargiai. Prieš pradedant gydymą Tyverb, visiems pacientams reikia įvertinti širdies funkciją, įskaitant KSIF, siekiant įsitikinti, kad paciento KSIF yra normos ribose pagal gydymo įstaigos reikalavimus. Gydant Tyverb, reikia tikrinti KSIF ir šsitikinti, kad ji nesumažėjo iki nepriimtino lygio (žr. 4.2 skyrių). Kai kuriais atvejais KSIF sumažėjimas gali būti sunkus ir sukelti širdies nepakankamumą. Nustatyta mirtinų atvejų, mirties priežastys neaiškios. Lapatinibo klinikinės vystymo programos tyrimų duomenimis, buvo pranešta, kad širdies reiškiniai, įskaitant KSIF sumažėjimą, pasireiškė maždaug 1 % pacientų. Simptomus sukeliantis KSIF sumažėjimas pasireiškė maždaug 0,3 % lapatinibą vartojančių pacientų. Vis dėlto lapatinibą vartojant kartu su trastuzumabu metastazių atveju, širdies reiškinių, įskaitant KSIF sumažėjimą, dažnis buvo didesnis (7 %), palyginti su gydymo vienu lapatinibu grupe (2 %) pagrindžiamųjų tyrimų metu. Šio tyrimo metu pasireiškusių širdies reiškinių pobūdis ir sunkumas buvo panašus į anksčiau vartojant lapatinibą pastebėtų reiškinių.

Tyrimų, skirtų įvertinti, ar lapatinibas gali ilginti QT intervalą, neatlikta. Nekontroliuojamojo atviro lapatinibo dozės didinimo tyrimo, kuriame dalyvavo išplitusiu vėžiu sergantys pacientai, metu buvo nustatytas mažas, nuo dozės priklausomas QTc intervalo pailgėjimas, taigi poveikio QT intervalui paneigti negalima. Tyverb skirti pacientams, kuriems yra būklių, dėl kurių gali pailgėti QT intervalas (įskaitant hipokalemiją, hipomagnezemiją, įgimto ilgo QT sindromą ir kitų vaistinių preparatų, kurie gali ilginti QT intervalą, vartojimą kartu), reikia atsargiai. Prieš pradedant gydymą, būtina koreguoti hipokalemiją ar hipomagnezemiją. Prieš skiriant Tyverb ir gydymo metu, reikia užrašyti elektrokardiogramas, išmatuojant QT intervalą.

Intersticinė plaučių liga ir pneumonitas

Lapatinibas buvo susijęs su toksiniu poveikiu plaučiams, įskaitant intersticinę plaučių ligą ir pneumonitą (žr. 4.8 skyrių). Reikia stebėti, ar pacientams neatsiranda toksinio poveikio plaučiams simptomų (dususlys, kosulys, karščiavimas), ir nutraukti gydymą pacientams, kuriems pasireiškia 3 ar didesnio laispnio pagal NCI CTCAE simptomai. Toksinis poveikis plaučiams gali būti sunkus ir sukelti kvėpavimo nepakankamumą. Nustatyta mirtinų atvejų, mirties priežastys neaiškios.

Hepatotoksinis poveikis

Vartojant Tyverb, pasireiškė toksinis poveikis kepenims, kuris retais atvejais gali būti mirtinas. Toksinis poveikis kepenims gali pasireikšti per keletą dienų ar keletą mėnesių nuo gydymo pradžios. Pradedant gydymą, pacientus reikia perspėti apie galimą toksinį poveikį kepenims. Prieš pradedant gydymą ir vėliau kas mėnesį arba pagal klinikines indikacijas turi būti stebima kepenų funkcija (transaminazės, bilirubinas ir šarminė fosfatazė). Jei yra sunkių kepenų funkcijos pokyčių, Tyverb vartojimą būtina visiškai nutraukti ir nebeatnaujinti. Pacientams, kurių organizme yra HLA DQA1*02:01 ir DRB1*07:01 aleliai, yra didesnė su Tyverb susijusio toksinio poveikio kepenims rizika. Didelio atsitiktinių imčių klinikinio monoterapijos Tyverb tyrimo (n = 1 194) duomenimis, kaupiamasis sunkaus kepenų pažeidimo (ALT > 5 kartų viršija viršutinę normos ribą, 3 laipsnio pagal NCI CTCAE) bendrasis dažnis pirmaisiais gydymo metais buvo 2,8 %. Kaupiamasis dažnis DQA1*02:01 ir DRB1*07:01 alelio nešiotojų grupėje buvo 10,3 %, o alelio neturinčių žmonių grupėje

– 0,5 %. HLA alelis dažnai nustatomas europidų, azijiečių, afrikiečių ir ispanų (nuo 15 iki 25 %), bet rečiau (1 %) japonų populiacijose.

Tyverb atsargiai reikia skirti pacientams, kuriems yra vidutinis ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Atsargiai skirti Tyverb patartina pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir

5.2 skyrius).

Viduriavimas

Gydant Tyverb, pasireiškė viduriavimas, įskaitant sunkų (žr. 4.8 skyrių). Viduriavimas gali kelti pavojų gyvybei, jeigu yra susijęs su dehidratacija, inkstų funkcijos nepakankamumu, neutropenija ir (arba) elektrolitų pusiausvyros sutrikimais ir gauta pranešimų apie mirtinus atvejus. Viduriavimas paprastai pasireiškia gydymo Tyverb pradžioje (maždaug pusei šių pacientų viduriavimas prasidėjo per 6 paras) ir paprastai trunka 4-5 paras. Tyverb sukeltas viduriavimas paprastai būna nedidelio laipsnio, sunkus 3 ar 4 NCI CTCAE laipsnio viduriavimas pasireiškia atitinkamai < 10 % ir < 1 % pacientų. Pradėjus gydymą, reikia nustatyti paciento tuštinimosi ypatybes ir kitus simptomus (pvz., karščiavimas, dieglių pobūdžio skausmai, pykinimas, vėmimas, galvos svaigimas, troškulys), kad būtų galima pastebėti bet kuriuos pokyčius gydymo metu ir būtų lengviau išsiaiškinti pacientus, kuriems yra didesnė viduriavimo rizika. Pacientams reikia nurodyti, kad skubiai praneštų apie bet kuriuos tuštinimosi pokyčius. Galimai sunkiais viduriavimo atvejais reikia apgalvotai skaičiuoti neutrofilų kiekį ir matuoti kūno temperatūrą. Svarbu taikyti veiksmingą gydymą vaistiniais preparatais nuo viduriavimo. Sunkiais atvejais gali prireikti gerti elektrolitų tirpalus ir skysčius arba vartoti juos į veną, skirti gydymą antibiotikais, pavyzdžiui, fluorochinolonais (ypač, kai viduriavimas trunka ilgiau kaip 24 valandas, pasireiškia karščiavimas arba 3 ar 4 laipsnio neutropenija) ir laikinai ar visiškai nutraukti gydymą Tyverb (žr. 4.2 skyriuje skyrelius „Dozės atidėjimas ir dozės sumažinimas“, „Viduriavimas“).

Sunkios odos reakcijos

Buvo pranešta apie sunkias odos reakcijas vartojant Tyverb. Įtarus daugiaformę eritemą arba gyvybei pavojingas reakcijas, pavyzdžiui, Stevens-Johnson sindromą arba toksinę epidermio nekrolizę (t.y. progresuojantis odos bėrimas, kuris dažnai pasireiškia pūslėmis ar gleivinės pažeidimu), gydymą

Tyverb reikia nutraukti.

Kartu vartojami CYP3A4 inhibitoriai ar induktoriai

Reikia vengti kartu skirti CYP3A4 induktorių, nes tuomet atsiranda lapatinibo ekspozicijos sumažėjimo pavojus (žr. 4.5 skyrių).

Reikia vengti kartu skirti stiprių CYP3A4 inhibitorių, nes tuomet atsiranda lapatinibo ekspozicijos padidėjimo pavojus (žr. 4.5 skyrių).

Gydantis Tyverb reikia vengti gerti greipfrutų sultis (žr. 4.5 skyrių).

Reikia vengti kartu su Tyverb skirti per burną vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra CYP3A4 ir (arba) CYP2C8 substratai ir turi siaurą terapinę platumą (žr. 4.5 skyrių).

Reikia vengti skirti kartu skrandžio pH didinančiais vaistiniais preparatais, nes gali sumažėti lapatinibo absorbcija ir tirpumas (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų poveikis lapatinibui

Lapatinibas daugiausia metabolizuojamas CYP3A (žr. 5.2 skyrių).

Sveikiems savanoriams, kurie 7 dienas vartojo stiprų CYP3A4 inhibitorių ketokonazolą po 200 mg du kartus per parą, sisteminė lapatinibo (100 mg per parą) ekspozicija padidėjo maždaug 3,6 karto, o pusinės eliminacijos periodas pailgėjo 1,7 karto. Reikia vengti kartu su Tyverb paskirti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ritonaviro, sakvinaviro, telitromicino, ketokonazolo, itrakonazolo, vorikonazolo, pozakonazolo, nefazodono). Tyverb paskirti kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais reikia atsargiai ir atidžiai stebėti ligonį dėl galimų nepageidaujamų reakcijų.

Sveikiems savanoriams, kurie 3 dienas po 100 mg du kartus per parą ir 17 dienų po 200 mg du kartus per parą vartojo CYP3A4 induktorių karbamazepiną, sisteminė lapatinibo ekspozicija sumažėjo

maždaug 72 %. Reikia vengti skirti Tyverb kartu su žinomais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, rifabutinu, karbamazepinu, fenitoinu ar jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais).

Lapatinibas yra transporto baltymų Pgp ir BCRP substratas. Šių baltymų inhibitoriai (ketokonazolas, itrakonazolas, kvinidinas, verapamilis, ciklosporinas, eritromicinas) ir induktoriai (rifampicinas, jonažolė) gali pakeisti lapatinibo ekspoziciją ir (arba) pasiskirstymą (žr. 5.2 skyrių).

Lapatinibo tirpumas priklauso nuo pH. Reikia vengti skirti kartu skrandžio pH didinančių vaistinių preparatų, nes gali sumažėti lapatinibo absorbcija ir tirpumas. Gydymas protonų pompos inhibitoriumi (esomeprazoliu) mažina lapatinibo ekspoziciją vidutiniškai 27 % (riba: nuo 6% iki 49%). Šis efektas mažėja, didėjant amžiui vidutiniškai nuo 40 iki 60 metų.

Lapatinibo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Lapatinibas in vitro kliniškai reikšmingomis koncentracijomis slopina CYP3A4. Tyverb vartojant kartu su per burną skiriamu midazolamu, apytiksliai 45 %padidėjo midazolamo AUC. Midazolamą skirant į veną kliniškai reikšmingo AUC padidėjimo nebuvo. Reikia vengti skirti Tyverb kartu su geriamaisiais vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 (pvz., cisapridas, pimozidas ir kvinidinas) substratai ir turi siaurą terapinę platumą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Lapatinibas in vitro kliniškai reikšmingomis koncentracijomis slopina CYP2C8. Reikia vengti skirti Tyverb kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP2C8 (pvz., repaglinidas) substratai ir turi siaurą terapinę platumą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojant lapatinibą kartu su paklitakseliu į veną, dėl to, kad lapatinibas slopino CYP2C8 ir (arba) Pgp, paklitakeslio ekspozicija padidėjo 23 %. Šiuos vaistinius preparatus vartojant kartu klinikinių tyrimų metu, padažnėjo ir pasunkėjo viduriavimas bei neutropenija. Lapatinibą skirti vartoti kartu su paklitakesliu rekomenduojama atsargiai.

Vartojant lapatinibą kartu su docetakseliu į veną, kurios nors veikliosios medžiagos AUC ar Cmax reikšmingų pokyčių nepasireiškė. Vis dėlto dažniau pasireiškė docetakselio sukelta neutropenija.

Tyverb vartojant kartu su irinotekanu (vartojant kaip FOLIFRI režimo dalį), apytiksliai 40 % padidėjo SN-38, aktyvaus irinotekano metabolito, AUC. Šios sąveikos tikslus mechanizmas nežinomas, bet manoma, kad jį sąlygoja lapatinibo vieno ar keleto nešančiųjų baltymų slopinimas. Tyverb skiriant kartu su irinotekanu reikia atidžiai stebėti nepageidaujamas reakcijas ir svarstyti irinotekano dozės mažinimą.

Kai koncentracijos yra kliniškai reikšmingos, lapatinibas slopina baltymą nešiklį Pgp in vitro. Lapatinibą vartojant kartu su geriamuoju digoksinu, digoksino AUC padidėjo maždaug 80 %. Lapatinibą vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra Pgp substratai ir kurių yra siauras terapinis langas, reikia atsargiai, o Pgp substrato dozė turėtų būti mažinama.

Lapatinibas in vitro slopina transporto baltymus BCRP ir OATP1B1. Šio poveikio klinikinė reikšmė nenustatyta. Negalima atmesti, kad lapatinibas paveiks BCRP (pvz., topotekano) ir OATP1B1 (pvz., rozuvastatino) substratų farmakokinetiką (žr. 5.2 skyrių).

Tyverb vartojant kartu su kapecitabinu, letrazolu ar trastuzumabu, šių vaistinių preparatų (ar kapecitabino metabolitų) arba lapatinibo farmakokinetika reikšmingiau nepakito.

Sąveika su maistu ir gėrimais

Lapatinibo biologinį prieinamumą maistas priklausomai nuo riebalų kiekio jame padidina maždaug 4 kartus. Be to, priklausomai nuo maisto rūšies, lapatinibo biologinis prieinamumas padidėja maždaug 2-3 kartus, jei lapatinibo vartojama 1 valandąpo valgio, palyginti kai jo vartojama 1 valanda prieš pusryčius (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Greipfruto sultys gali slopinti CYP3A4 žarnų sienelėje ir padidinti lapatinibo biologinį prieinamumą, todėl nereikia gerti greipfrutų sulčių vartojant Tyverb.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą ir vengti pastojimo gydymo Tyverb metu.

Nėštumas

Pakankamai duomenų apie Tyverb vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Tyverb negalima vartoti nėštumo metu, nebent tai neabejotinai būtina.

Žindymas

Nenustatyta, ar saugu vartoti Tyverb žindymo laikotarpiu. Nežinoma, ar lapatinibo išsiskiria į motinos pieną. Buvo pastebėta, kad žiurkių jauniklių, žindančių pateles, kurioms buvo skiriamas lapatinibas, augimas atsiliko. Tyverb gydomos moterys turi nutraukti žindymą.

Vaisingumas

Reikiamų duomenų apie Tyverb vartojimą vaisingo amžiaus moterims nėra.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Remiantis lapatinibo farmakologija, negalima numatyti jo kenksmingo poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Vertinant paciento gebėjimą atlikti darbą, kuris reikalauja įgūdžių greitai nuspręsti ir atlikti veiksmą, reikia atsižvelgti į klinikinę paciento būklę bei lapatinibo nepageidaujamų reiškinių profilį.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Lapatinibo saugumas buvo įvertintas, taikant monoterapiją arba vartojant kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais įvairių vėžio formų gydymui daugiau kaip 20 000 pacienčių, įskaitant 198 pacientes, kurios buvo gydytos lapatinibo deriniu su kapecitabinu, 149 pacientes, kurios vartojo lapatinibą kartu su trastuzumabu, ir 654 pacientes, kurios vartojo lapatinibą kartu su letrozolu (žr. 5.1 skyrių).

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (> 25 %), pasireiškusios gydant lapatinibu, buvo virškinimo trakto reiškiniai (pvz.: viduriavimas, pykinimas ir vėmimas) ir išbėrimas. Vartojant lapatinibą kartu su kapecitabinu, delnų ir pėdų eritrodizestezija (DPE) irgi pasireiškė dažnai (> 25 %). DPE dažnis gydymo lapatinibu kartu su kapecitabinu ir vienu kapecitabinu grupėse buvo panašus. Viduriavimas buvo dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėdavo nutraukti gydymą, vartojant lapatinibą kartu su kapecitabinu arba kartu su letrozolu.

Apie papildomas nepageidaujamas reakcijas, kurios būtų susijusios su lapatinibo vartojimu kartu su trastuzumabu, nepranešta. Kardiotoksinis poveikis nepadažnėjo, bet šių reiškinių pobūdis ir sunkumas buvo panašus į reiškinių, apie kuriuos buvo pranešta lapatinibo klinikinės programos vykdymo metu (žr. 4.4 skyriuje skyrelį „Kardiotoksinis poveikis“). Šie duomenys remiasi šio derinio ekspozicijos 149 pacientėms pagrindžiamojo tyrimo metu duomenimis.

Sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateiktas mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, siejamos priežastiniais ryšiais su vieno lapatinibo vartojimu arba lapatinibo vartojimu kartu su kapecitabinu, trastuzumabu arba letrozolu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

 

Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant anafilaksiją (žr. 4.3 skyrių).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni

 

Anoreksija.

Psichikos sutrikimai

 

Labai dažni

 

Nemiga *.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

 

Galvos skausmas .

Dažni

 

Galvos skausmas *.

Širdies sutrikimai

 

Dažni

 

Kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas (žr. 4.2 skyriuje

 

 

poskyrius ,,Dozės atidėjimas ir dozės sumažinimas“, ,,Širdies reiškiniai“ ir

 

 

4.4 skyrių).

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni

 

Kraujo samplūdis į veidą ir kaklą .

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni

 

Kraujavimas iš nosies , kosulys , dusulys .

Nedažni

 

Intersticinė plaučių liga/pneumonitas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

 

Viduriavimas, dėl kurio galima dehidratacija (žr. 4.2 skyriuje

 

 

poskyrius,,Dozės atidėjimas ir dozės sumažinimas“, ,,Kitas toksinis

 

 

poveikis“ ir 4.4 skyrių), pykinimas, vėmimas, dispepsija *, stomatitas *,

 

 

vidurių užkietėjimas *, pilvo skausmas *.

Dažni

 

Vidurių užkietėjimas .

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni

 

Hiperbilirubinemija, hepatotoksinis poveikis (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni

 

Išbėrimas (įskaitant į spuogus panašų dermatitą) (žr. 4.2 skyriuje

 

 

poskyrius„Dozės atidėjimas ir dozės sumažinimas“, „Kitas toksinis poveikis“

 

 

ir 4.4 skyrių), odos sausmė *, delnų ir pėdų eritrodizestezija *, alopecija ,

 

 

niežulys .

Dažni

 

Nagų sutrikimas, įskaitant paronichiją.

Dažnis nežinomas

 

Sunkios odos reakcijos

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni

 

Galūnės skausmas *, nugaros skausmas *, artralgija .

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

 

Nuovargis, gleivinės uždegimas *, astenija .

* Šios nepageidaujamos reakcijos pasireiškė lapatinibą vartojant kartu su kapecitabinu.

Šios nepageidaujamos reakcijos pasireiškė lapatinibą vartojant kartu su letrozolu.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Sumažėjusi kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija ir QT intervalo pailgėjimas

Maždaug 1 % lapatinibu gydytų ligonių buvo nustatyta sumažėjusi kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF), kuri daugiau kaip 70 % atvejų buvo be simptomų. Daugiau kaip 70 % atvejų KSIF

pagerėjo ar atsistatė, maždaug 60 % šių atvejų gydymas lapatinibu buvo nutrauktas, o maždaug 40 % atvejų buvo toliau gydyta lapatinibu. Maždaug 0,3 % vienu lapatinibu arba kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo vėžio gydytų ligonių stebėta sumažėjusios KSIF simptomų. Stebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo: dusulys, širdies nepakankamumas, palpitacijos. Iš viso 58 % šių pacientų simptomai išnyko. Sumažėjusi KSIF pastebėta 2,5 % ligonių, gydytų lapatinibo ir kapecitabino deriniu, ir 1,0 % ligonių, gydytų vienu kapecitabinu. KSIF sumažėjimas pasireiškė 3,1 % pacientų, vartojusių lapatinibą kartu su letrozolu, palyginti su 1,3 % pacientų, vartojusių lapatinibą kartu su placebu. Buvo pranešta apie KSIF sumažėjimą 6,7 % pacientų, kurie lapatinibą vartojo kartu su trastuzumabu, palyginti su

2,1 % pacientų, kurie vartojo vieną lapatinibą.

I fazės nekontroliuojamo tyrimo metu stebėtas nedidelis nuo koncentracijos priklausantis QTc intervalo pailgėjimas. Neatmetama, kad QTc intervalą gali prailginti lapatinibas (žr. 4.4 skyrių).

Viduriavimas

Viduriavimas pasireiškė maždaug 65 % lapatinibo ir kapecitabino deriniu gydytų ligonių, 64 % pacienčių, vartojusių lapatinibą kartu su letrozolu, ir 62 % pacienčių, vartojusių lapatinibą kartu su trastuzumabu. Dauguma viduriavimo atvejų buvo 1 ar 2 laipsnio ir gydymo lapatinibu nutraukti nereikėjo. Viduriavimas praėjo, taikant intensyvias priemones (žr. 4.4 skyrių). Vis dėlto, pranešta keletas ūmaus inkstų nepakankamumo atvejų, sukeltų sunkios dehidratacijos dėl viduriavimo.

Išbėrimas

Išbėrimas pasireiškė maždaug 28 % pacienčių, kurios vartojo lapatinibo ir kapecitabino derinį, 45 % pacienčių, kurios vartojo lapatinibą kartu su letrozolu, ir 23 % pacienčių, vartojusių lapatinibą kartu su trastuzumabu. Išbėrimas dažniausiai būdavo mažo laipsnio ir nutraukti gydymo lapatinibu neprireikė. Vaistinį preparatą skiriančiam gydytojui rekomenduojama prieš pradedant gydymą ir reguliariai gydymo metu tirti odą. Pacientams, kuriems pasireiškia odos reakcijų, reikia patarti vengti saulės šviesos ir plačiai naudoti apsaugos nuo saulės nudegimo priemones, kurių apsaugos nuo saulės koeficientas (angl., Sun Protection Factor [SPF]) 30. Jeigu pasireiškia odos reakcija, kiekvieno apsilankymo metu reikia apžiūrėti visą odą tol, kol požymių nebus ilgiau kaip vieną mėnesį. Pacientus, kuriems pasireiškia labai stiprios arba nuolatinės odos reakcijos, reikia nukreipti pas dermatologą.

Toksinis poveikis kepenims

Lapatinibo sukelto toksinio poveikio kepenims rizika buvo susijusi su HLA DQA1*02:01 ir DRB1*07:01 alelių nešiojimu (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Specifinių priešnuodžių EGFR (ErbB1) ir (arba) HER2 (ErbB2) tirozino fosforilinimo slopinimui nėra. Didžiausia geriamoji lapatinibo dozė, paskirta klinikinių tyrimų metu, buvo 1800 mg vieną kartą per parą.

Pranešta apie simptominius ir besimptominius Tyverb perdozavimo atvejus. Pacientėms, kurios pavartojo iki 5 000 mg lapatinibo, stebėti simptomai apėmė žinomus su lapatinibu susijusius nepageidaujamus reiškinius (žr. 4.8 skyrių), bei keletą galvos odos skausmo ir (arba) gleivinės uždegimo atvejų. Vienai pacientei pavartojus 9 000 mg Tyverb, taip pat buvo stebėta sinusinė tachikardija (su bendrai normali EKG).

Lapatinibo per inkstus išsiskiria nedaug, jis labai jungiasi su plazmos baltymais, todėl nesitikima, kad hemodializė būtų veiksminga, siekiant paskatinti lapatinibo išskyrimą.

Tolesnis gydymas turi būti skiriamas vadovaujantis indikacijomis arba vietinių apsinuodijimų centrų

rekomendacijomis.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistiniai preparatai, kiti priešnavikiniai vaistiniai preparatai, proteinkinazės inhibitoriai, ATC kodas – L01XE07.

Veikimo mechanizmas

Lapatinibas, 4-anilinokvinazolinas, yra tiek EGFR (ErbB1), tiek HER2 (ErbB2) receptorių (apskaičiuoti Kiapp dydžiai atitinkamai 3 nM ir 13 nM), viduląstelinės tirozinkinazės domenų inhibitorius, kuris lėtai atsiskiria nuo šių receptorių (pusinis gyvavimo laikas lygus ar ilgesnis negu 300 minučių). Lapatinibas slopina ErbB skatinamų auglio ląstelių augimą in vitro ir įvairiuose gyvūnų modeliuose.

Lapatinibo vartojimo kartu su trastuzumabu atveju galimas papildomas veikimo mechanizmas ir nesutampantis atsparumo atsiradimo mechanizmas. Lapatinibo sukeltas augimo slopinimas buvo tiriamas trastuzumabu paveiktose ląstelių linijose. In vitro lapatinibas išlaikė reikšmingą aktyvumą prieš krūties vėžio ląstelių su HER2 linijas, atrinktas ilgai auginti in vitro terpėje su trastuzumabu, ir šių ląstelių linijose pasireiškė sinergizmas su trastuzumabu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Kombinuotas gydymas Tyverb kartu su kapecitabinu

Tyverb derinio su kapecitabinu veiksmingumas ir saugumas buvo tiriamas, atliekant atsitiktinių imčių III fazės tyrimą, kuriame dalyvavo krūties vėžiu sergančios ligonės, kurių bendra būklė buvo gera. Tyrime dalyvavusios pacientės sirgo lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, naviko ląstelėse nustatyta padidėjusi HER2 ekspresija, navikas progresavo po anksčiau taikyto gydymo taksanais, antraciklinais ir trastuzumabu. Visoms pacientėms prieš pradedant gydymą Tyverb buvo įvertinta KSIF (taikant echokardiografiją [Echo] ar daugiakanalį skenavimą [angl., Multiple Gated Acquisition Scan, MUGA]), siekiant įsitikinti, kad KSIF yra normali. Klinikinių tyrimų metu gydant Tyverb KSIF buvo tikrinama maždaug kas aštuonias savaites, stebint, kad kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija nesumažėtų daugiau negu gydymo įstaigoje nustatyta apatinė normos riba. Daugiausia KSIF sumažėjimo atvejų (daugiau kaip 60 % atvejų) buvo pastebėta per pirmąsias devynias gydymo savaites, tačiau apie KSIF sumažėjimą ilgalaikio gydymo metu duomenų nepakanka.

Pacientės atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstytos į dvi grupes: vienos grupės pacientės buvo gydomos Tyverb po 1 250 mg vieną kartą per parą (nepertraukiamai) kartu su kapecitabinu

(2 000 mg/m2 per parą doze 1-ąją14-ąją dienomis kas 21 dieną), kitos grupės pacientės buvo gydomos vienu kapecitabinu (2 500 mg/m2 doze per parą 1-ąją14-ąją dienomis kas 21 dieną). Pirminis tyrimo tikslas buvo laikas iki ligos progresavimo (LLP). Įvertinimus pateikė tyrėjai ir nepriklausomi specialistai, kurie nežinojo apie gydymą. Tyrimas buvo sustabdytas, remiantis patikslinta tarpine analize, kuri parodė LLP pagerėjimą pacientėms, kurios vartojo Tyverb kartu su kapecitabinu. Laikotarpiu tarp tarpinės analizės ir įtraukimo į tyrimą pabaigos papildomai į tyrimą buvo įtrauktos 75 pacientės. Tyrėjo duomenų analizė įtraukimo į tyrimą pabaigoje pateikta lentelėje.

Lentelė Nr. 1. Tyrimo EGF100151 (Tyverb / kapecitabinas) duomenys apie laiką iki ligos progresavimo

 

Tyrėjo vertinimas

 

 

 

 

Tyverb (1 250 mg per parą) +

Kapecitabinas (2 500 mg/m2 per

 

kapecitabinas (2 000 mg/m2

parą 1-14 dienomis kas 21 dieną)

 

per parą 1-14 dienomis kas

 

 

21 dieną)

 

 

(n = 198)

(n = 201)

LLP atvejų skaičius

Vidutinis LLP,

23,9

18,3

savaitės

 

 

Santykinė rizika

 

0,72

(95 % PI)

(0,56, 0,92)

p reikšmė

 

0,008

Nepriklausomas duomenų įvertinimas taip pat parodė, kad Tyverb, vartojamas kartu su kapecitabinu, reikšmingai pailgino laiką iki ligos progresavimo (santykinė rizika 0,57 [95 % PI 0,43, 0,77]

p = 0,0001), palyginti su gydymu vien tik kapecitabinu.

Bendrojo išgyvenamumo iki 2007 m. rugsėjo 28 d. duomenų analizės rezultatai pateikti lentelėje Nr. 2.

Lentelė Nr. 2. Tyrimo EGF100151 (Tyverb / kapecitabinas) duomenys apie bendrąjį išgyvenamumą

 

Tyverb (1 250 mg per parą) +

Kapecitabinas (2 500 mg/m2 per

 

kapecitabinas (2 000 mg/m2

parą 1-14 dienomis kas 21 dieną)

 

per parą 1-14 dienomis kas

 

 

21 dieną)

 

 

(n = 207)

(n = 201)

Mirusių tiriamųjų

skaičius

 

 

Bendrojo

74,0

65,9

išgyvenamumo

 

 

mediana, savaitės

 

 

Santykinė rizika

 

0,9

(95 % PI)

(0,71, 1,12)

p reikšmė

 

0,3

Vaistinių preparatų deriniu gydytoje ligonių grupėje 4 (2 %) atvejais liga progresavo centrinėje nervų sistemoje, o vien tik kapecitabinu gydytų ligonių grupėje – 13 (6 %).

Yra Tyverb vartojimo kartu su kapecitabinu saugumo ir veiksmingumo, palyginti su trastuzumabo vartojimu kartu su kapecitabinu, duomenys. III fazės atsitiktinių imčių tyrimu (EGF111438) (n = 540) buvo palyginta gydymo pagal du gydymo planus įtaka metastazavimui į CNS, kaip pirmo atkirčio vietą, metastazavusiu krūties vėžiu sergančioms moterims, kurioms nustatyta padidėjusi HER2 raiška. Pacientės atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstytos į grupes ir gydytos arba Tyverb 1 250 mg vieną kartą per parą (nepertraukiamai) kartu su kapecitabinu (2 000 mg/m2 per parą 1-14 dienomis kas 21 dieną), arba trastuzumabu (įsotinamoji 8 mg/kg dozė, vėliau 6 mg/kg dozės infuzijos kas 3 savaites) kartu su kapecitabinu (2 500 mg/m2 per parą 1-14 dienomis kas 21 dieną). Atsitiktinė imtis buvo stratifikuota pagal buvusį ankstesnį gydymą trastuzumabu ir buvusių ankstesnio metastazavusios ligos gydymo kursų skaičių. Tyrimas buvo sustabdytas, nes tarpinė duomenų analizė (n = 475) parodė mažą CNS reiškinių dažnį ir didesnį veiksmingumą, atsižvelgiant į laiką iki ligos progresavimo ir bendrą išgyvenimą gydymo trastuzumabu kartu su kapecitabinu grupėje (žr. galutinės analizės rezultatus lentelėje Nr. 3).

Metastazavimas į CNS, kaip pirmą progresavimo vietą, nustatytas aštuonioms (3,2 %) pacientėms Tyverb kartu su kapecitabinu grupėje, palyginti su 12 pacienčių (4,8 %) gydymo trastuzumabu kartu su kapecitabinu grupėje.

Lapatinibo poveikis metastazavimui į CNS

Atsižvelgiant į objektyvų atsaką, lapatinibas parodė vidutinį aktyvumą, gydant diagnozuotas metastazes CNS. Stebėtas ribotas aktyvumas, apsaugant nuo metastazavimo į CNS metastazavusio ir anksti diagnozuoto krūties vėžio atvejais.

Lentelė Nr. 3. Tyrėjo įvertinto laiko iki ligos progresavimo ir bendrojo išgyvenimo duomenų analizė

 

Tyrėjo įvertintas LLP

 

Bendrasis išgyvenimas

 

Tyverb

 

Trastuzumabas

 

Tyverb

 

Trastuzumabas

 

(1 250 mg per

 

(įsotinamoji

 

(1 250 mg per

 

(įsotinamoji

 

parą) +

 

8 mg/kg dozė,

 

parą) +

 

8 mg/kg dozė,

 

kapecitabinas

 

vėliau 6 mg/kg

 

kapecitabinas

 

vėliau 6 mg/kg

 

(2 000 mg/m2

 

dozės infuzijos

 

(2 000 mg/m2

 

dozės infuzijos

 

per parą,

 

kas 3 savaites) +

 

per parą,

 

kas 3 savaites) +

 

1-14 dienomis

 

kapecitabinas

 

1-14 dienomis

 

kapecitabinas

 

kas 21 dieną)

 

(2 500 mg/m2

 

kas 21 dieną)

 

(2 500 mg/m2

 

 

 

per parą,

 

 

 

per parą,

 

 

 

1-14 dienomis

 

 

 

1-14 dienomis

 

 

 

kas 21 dieną)

 

 

 

kas 21 dieną)

ITT populiacija

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Tiriamųjų, kurioms

160 (59)

 

134 (50)

 

70 (26)

 

58 (22)

pasireiškė reiškinys,

 

 

 

 

 

 

 

skaičius (%) 1

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

įvertis (mėnesiais) a

 

 

 

 

 

 

 

Mediana (95 % PI)

6,6 (5,7, 8,1)

 

8,0 (6,1, 8,9)

 

22,7 (19,5, -)

 

27,3 (23,7, -)

Sluoksniuotoji

 

 

 

 

 

 

 

santykinė rizika b

 

 

 

 

 

 

 

SR (95 % PI)

1,30 (1,04, 1,64)

 

1,34 (0,95, 1,90)

p reikšmė

 

0,021

 

 

0,095

Tiriamosios, kurios pirmiau buvo gydytos trastuzumabu *

 

 

 

N

 

 

 

Tiriamųjų, kurioms

103 (62)

 

86 (54)

 

43 (26)

 

38 (24)

pasireiškė reiškinys,

 

 

 

 

 

 

 

skaičius (%) 1

 

 

 

 

 

 

 

Mediana (95 % PI)

6,6 (5,7, 8,3)

 

6,1 (5,7, 8,0)

 

22,7 (20,1,-)

 

27,3 (22,5, 33,6)

SR (95 % PI)

1,13 (0,85, 1,50)

 

1,18 (0,76, 1,83)

Tiriamosios, kurios pirmiau nebuvo gydytos trastuzumabu *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Tiriamųjų, kurioms

57 (55)

 

48 (44)

 

27 (26)

 

20 (18)

pasireiškė reiškinys,

 

 

 

 

 

 

 

skaičius (%) 1

 

 

 

 

 

 

 

Mediana (95 % PI)

6,3 (5,6, 8,1)

 

10,9 (8,3, 15,0)

 

NN 2 (14,6, -)

 

NN 2 (21,6, -)

SR (95 % PI)

1,70 (1,15, 2,50)

 

1,67 (0,94, 2,96)

PI = pasikliautinasis intervalas.

a.LLP buvo apibūdinamas kaip laikotarpis nuo atsitiktinio suskirstymo į grupes iki pirmųjų ligos progresavimo reiškinių atsiradimo arba bet kurių priežasčių sukeltos mirties dienos arba įvertinimo dienos.

b.Gydymo santykinės rizikos didžiausias įvertis, < 1 rodo mažesnę riziką gydant Tyverb kartu su kapecitabinu, palyginti su gydymu trastuzumabu kartu su kapecitabinu.

1. LLP reiškinys reiškia progresavimą arba mirtį, o BI reiškinys reiškia bet kurios priežasties sukeltą mirtį. 2. NN = mediana nepasiekta.

* Vėlesnė (post hoc) analizė.

Kombinuotas gydymas Tyverb ir trastuzumabu

Metastazavusio krūties vėžio gydymo lapatinibu kartu su trastuzumabu veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atsitiktinių imčių tyrimo metu. Tyrime galėjo dalyvauti moterys, sergančios IV stadijos metastazavusiu krūties vėžiu su ErbB2 genu (ar pernelyg didele baltymo raiška), kurioms buvo taikytas gydymas antraciklinais ir taksanais. Be to, pagal protokolą, tyrėjai nurodė, kad pacienčių liga progresavo gydymo pagal vėliausiai taikytą gydymo planą, kurio sudėtyje buvo trastuzumabas, metu

esant metastazių. Pirmiau taikytų gydymo planų, kurių sudėtyje buvo trastuzumabas, skaičiaus mediana buvo lygi trims. Pacientėms atsitiktiniu būdu buvo paskirta vartoti arba 1 000 mg lapatinibo dozę vieną kartą per parą per burną kartu su 4 mg/kg trastuzumabo įsotinamąja doze į veną (i. v.), o vėliau vartojant po 2 mg/kg i. v. vieną kartą per savaitę (N = 148), arba 1 500 mg lapatinibo dozę vieną kartą per parą per burną (N = 148). Pacientės, kurioms objektyviai buvo nustatytas ligos progresavimas ne greičiau kaip po 4 monoterapijos lapatinibu savaičių, galėjo pereiti į kombinuoto gydymo grupę. Iš 148 pacienčių, kurioms taikyta monoterapija, 77 (52 %) pacientėms buvo paskirtas kombinuotas gydymas nustačius ligos progresavimą.

Laikas iki ligos progresavimo (LLP) buvo svarbiausioji tyrimo vertinamoji baigtis, atsako dažnis ir bendrasis išgyvenimas (BI) – antrinės vertinamosios baigtys. Amžiaus mediana buvo 51 metai ir 13 % pacienčių buvo 65 metų ar vyresnės. Devyniasdešimt keturi procentai (94 %) tiriamųjų buvo europidų rasės. Dauguma pacienčių abiejose gydymo grupėse sirgo visceraline liga (iš viso 215 [73 %] pacienčių). Be to, 150 [50 %] pacienčių nebuvo aptikta hormonų receptorių. Veiksmingumo vertinamųjų baigčių suvestinė ir bendrojo išgyvenimo duomenys pateikti lentelėje Nr. 4. Be to, pogrupio analizės duomenys, atsižvelgiant į prieš tyrimą numatytą sluoksniavimo kriterijų (hormonų receptorių būklę), pateikti lentelėje Nr. 5.

Lentelė Nr. 4. Laiko iki ligos progresavimo ir bendrojo išgyvenimo duomenys (Tyverb / trastuzumabas)

 

Lapatinibas kartu su

 

 

trastuzumabu

Vienas lapatinibas

 

(N = 148)

(N = 148 )

LLP mediana 1, savaitėmis

12,0

8,1

(95% PI)

(8,1, 16,0)

(7,6, 9,0)

Santykinė rizika (95% PI)

0,73 (0,57, 0,93)

 

p reikšmė

0,008

 

Atsako dažnis, %

10,3

6,9

(95% PI)

(5,9, 16,4)

(3,4, 12,3)

Mirė

Bendrojo išgyvenimo mediana 1,

14,0

9,5

mėnesiais

(11,9, 17,2)

(7,6, 12,0)

(95% PI)

 

 

Santykinė rizika (95% PI)

0,74 (0,57, 0,97)

 

p reikšmė

0,026

 

LLP – laikas iki ligos progresavimo; PI = pasikliautinasis intervalas.

1 Kaplan-Meier įvertinys.

Lentelė Nr. 5. LLP ir BI tyrimų su pacientėmis, kurioms neaptikta hormonų receptorių, duomenų suvestinė

 

LLP mediana

BI mediana

Lap+Tras

15,4 sav. (8,4, 16,9)

17,2 mėn. (13,9, 19,2)

 

 

 

Lap

8,2 sav. (7,4, 9,3)

8,9 mėn. (6,7, 11,8)

SR (95% PI)

0,73 (0,52, 1,03)

0,62 (0,42, 0,90)

Kombinuotas gydymas Tyverb kartu su letrozolu

Atliktas kombinuoto gydymo Tyverb kartu su letrozolu tyrimas, kuriame dalyvavo moterys po menopauzės, sergančios išplitusiu arba metastazavusiu krūties vėžiu, turinčiu hormonų receptorių

(aptikti estrogenų receptoriai [ER] ir [arba] aptikti progesterono receptoriai [PgR]).

Tai buvo atsitiktinių imčių dvigubai aklu būdu atliktas placebu kontroliuojamasis III fazės tyrimas (EGF30008). Į tyrimą įtrauktos pacientės, kurioms anksčiau gydymas dėl metastazavusio vėžio nebuvo taikytas. Prieš įtraukiant į tyrimą (2003 m. gruodžio mėn. – 2006 m. gruodžio mėn.), buvo

taikomas papildomas gydymas aromatazės inhibitoriumi. Lapatinibo ir trastuzumabo palyginamasis tyrimas šioje pacientų grupėje nebuvo atliktas.

Pacienčių, kurioms buvo pernelyg didelė HER2 raiška, populiacijoje buvo tik 2 pacientės, kurios pirmiau buvo gydytos trastuzumabu, 2 pacientės pirmiau buvo gydytos aromatazės inhibitoriumi ir maždaug pusė pacienčių vartojo tamoksifeną.

Pacientės atsitiktiniu būdu paskirtos į gydymo 2,5 mg letrozolo vieną kartą per parą kartu su Tyverb 1 500 mg vieną kartą per parą arba letrozolo vartojimo kartu su placebu grupes. Randomizacija buvo sluoksniuojama pagal vėžio lokalizaciją ir laikotarpį, kuris praėjo po ankstesnio pagalbinio gydymo antiestrogenų preparatais. HER2 receptorių būklė buvo nustatyta retrospektyviai, atlikus centrinius laboratorinius tyrimus. Iš visų pacienčių, kurios atsitiktiniu būdu buvo paskirtos į gydymo grupę, 219

navikuose buvo nustatyta padidėjusi HER2 receptorių ekspresija ir dėl to jos buvo iš anksto paskirtos į pagrindinę veiksmingumo analizės grupę. 952 pacienčių navikuose HER2 neaptikta, o iš viso 115 pacienčių navikų HER2 būklė nebuvo ištirta (nebuvo naviko pavyzdžių, nebuvo mėginio ištyrimo duomenų arba dėl kitų priežasčių).

Pacientėms, kurioms buvo diagnozuotas metastazavęs krūties vėžys, kurio ląstelėse buvo padidėjusi HER2 receptorių ekspresija, tyrėjai nustatė reikšmingai ilgesnį išgyvenamumo laiką iki ligos progresavimo (LLP) vartojant letrozolą kartu su Tyverb, palyginti su letrozolo vartojimu kartu su placebu. Pacienčių, kurioms neaptikta HER2, grupėje palankaus letrozolo vartojimo kartu su Tyverb poveikio LLP, palyginti su letrozolo vartojimu kartu su placebu, nenustatyta (žr. lentelę Nr. 6).

Lentelė Nr. 6. Tyrimo EGF30008 (Tyverb / letrozolas) duomenys apie išgyvenamumo laiką iki ligos progresavimo

 

 

Populiacija, kurioje nustatyta

Populiacija, kurioje HER2

 

 

padidėjusi HER2 ekspresija

neaptikta

 

 

n = 111

 

n = 108

n = 478

 

n = 474

 

 

Tyverb

 

 

Tyverb

 

 

 

 

1 500 mg per

 

2,5 mg letrozolo

1 500 mg per

 

2,5 mg letrozolo

 

 

parą

 

per parą +

parą

 

per parą +

 

 

+ 2,5 mg

 

placebas

+ 2,5 mg

 

placebas

 

 

letrozolo per

 

 

letrozolo per

 

 

 

 

parą

 

 

parą

 

 

Vidutinis LLP,

 

35,4

 

13,0

59,7

 

58,3

savaitėmis (95% PI)

 

(24,1, 39,4)

 

(12,0, 23,7)

(48,6, 69,7)

 

(47,9, 62,0)

Santykinė

 

0,71 (0,53, 0,96)

0,90 (0,77, 1,05)

rizika

 

 

 

 

 

 

 

p-reikšmė

 

 

0,019

 

0,188

Objektyvaus atsako

 

27,9 %

 

14,8 %

32,6 %

 

31,6 %

dažnis (OAD)

 

 

 

 

 

 

 

Šansų santykis

 

0,4 (0,2, 0,9)

0,9 (0,7, 1,3)

p-reikšmė

 

 

0,021

 

0,26

Klininikinės naudos

 

47,7 %

 

28,7 %

58,2 %

 

31,6 %

dažnis (KND)

 

 

 

 

 

 

 

Šansų santykis

 

0,4 (0,2, 0,8)

1,0 (0,7, 1,2)

p-reikšmė

 

 

0,003

 

0,199

PI = pasikliautinasis intervalas

 

 

 

 

 

 

Padidėjusi HER2 ekspresija = IHC 3+ ir (arba) FISH teigiami; HER2 neaptikta = IHC 0, 1+ ar 2+ ir (arba) FISH neigiami Klinikinės naudos dažnis apibūdinamas visiško ir dalinio atsako bei ligos stabilumo 6 mėnesius bendru dažniu.

Galutinės LLP analizės (stebėjimo laikotarpio mediana 2,64 metai) duomenimis, bendrojo išgyvenamumo duomenys buvo negalutiniai ir nebuvo reikšmingų skirtumų tarp gydymo grupių populiacijoje su aptiktais HER2. Šie duomenys nepakito per papildomą stebėjimo laikotarpį (stebėjimo laikotarpio mediana > 7,5 metų, 7 lentelė).

7 lentelė. Bendrojo išgyvenimo (BI) duomenys, gauti EGF30008 tyrimo metu (tik populiacijos su aptiktais HER2)

 

Tyverb 1 500 mg per

 

2,5 mg letrozolo per parą

 

parą + 2,5 mg letrozolo

 

+ placebas

 

per parą

 

 

 

N = 111

 

N = 108

Prieš tyrimą suplanuota BI analizė (atlikta galutinės LLP analizės metu,

2008 m. birželio mėn. 03 d.)

 

 

 

Stebėjimo laikotarpio mediana

2,64

 

2,64

(metais)

 

 

 

Mirties atvejai (%)

50 (45)

 

54 (50)

Santykinė rizika a (95% PI),

0,77 (0,52, 1,14); 0,185

p-reikšmė b

 

 

 

Galutinė BI analizė (post-hoc analizė, 2013 m. rugpjūčio mėn. 07 d.)

 

Stebėjimo laikotarpio mediana

7,78

 

7,55

(metais)

 

 

 

Mirties atvejai (%)

86 (77)

 

78 (72)

Santykinė rizika (95% PI),

0,97 (0,07, 1,33); 0,848

p-reikšmė

 

 

 

Rodmenų medianos, remiantis Kaplan-Meier analize; SR ir p-reikšmės, remiantis Cox regresijos modeliu, koreguojant pagal svarbius prognostinius veiksnius.

a.Apytikrė su gydymu susijusi santykinė rizika, kai < 1 rodo mažesnę riziką vartojant

2,5 mg letrozolo + 1 500 mg lapatinibo, palyginti su 2,5 mg letrozolo + placebas.

b.P-reikšmė, remiantis Cox regresijos modeliu, sluoksniuojant pacientų duomenis pagal ligos lokalizaciją ir pirmesnį adjuvantinį gydymą atrankos metu.

Maisto įtaka lapatinibo ekspozicijai

Lapatinibo biologinį prieinamumą ir koncentracijas plazmoje didina maistas, priklausomai nuo turinio ir valgymo laiko. Pavartojus lapatinibo dozę praėjus vienai valandai po pavalgymo, sisteminė ekspozicija padidėjo maždaug 2-3 kartus, palyginti su dozės, išgertos likus vienai valandai iki valgymo (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Tyverb tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis krūties vėžiui gydyti (vartojimo vaikams informacija peteikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgerto lapatinibo absoliutus biologinis prieinamumas nežinomas, bet jis yra ne visas ir kintantis (AUC variacijų koeficientas yra maždaug 70 %). Serume koncentracijos susidaro medianiniai po 0,25 val. (nuo 0 iki 1,5 val.). Didžiausia lapatinibo koncentracija plazmoje (Cmax) susidaro maždaug po

4 valandų nuo jo pavartojimo. Kasdien skiriant 1250 mg atsiranda pusiausvyrinės būklės geometrinis vidurkis (variacijų koeficientas) Cmax dydžiams – 2,43 (76 %) mikrogramai/ml ir AUC dydžiams –

36,2 (79 %) mikrogramai*val./ml.

Sisteminė lapatinibo ekspozicija padidėja, kai jis skiriamas su maistu. Skiriant lapatinibą su neriebiu maistu (5 % riebalų (500 kalorijų)) ir su riebiu (50 % riebalų (1 000 kalorijų)), AUC atitinkamai padidėjo 3 ir 4 kartus, o Cmax atitinkamai buvo 2,5 ir 3 kartus didesnė, palyginti su išmatuotomis po pavartojimo nevalgius. Be to, lapatinibo sisteminei ekspozicijai turi įtakos laikas, kuriuo maisto atžvilgiu buvo pavartota vaistinio preparato. Palyginti su vaistinio preparato dozės pavartojimu

1 valandą prieš neriebius pusryčius, vidutiniai AUC rodmenys po lapatinibo pavartojimo praėjus

1 valandai po riebaus arba labai riebaus maisto pavalgymo buvo atitinkamai maždaug 2 ir 3 kartus didesni.

Pasiskirstymas

Lapatinibas labai (daugiau kaip 99 %) jungiasi su albuminu ir alfa-1 rūgščiuoju glikoproteinu. Tyrimai in vitro parodė, kad lapatinibas yra BCRP (ABCG1) transporterių ir p-glikoproteino (ABCB1) substratas. Be to, lapatinibas kliniškai reikšmingomis koncentracijomis (IC50 dydžiai lygūs 2,3 µg/ml) in vitro slopina šiuos emanacijos transporterius ir kepenų transporterį OATP 1B1. Šio poveikio kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai ar kitų priešvėžinių vaistinių preparatų veiksmingumui klinikinė reikšmė nežinoma.

Biotransformacija

Lapatinibą ekstensyviai metabolizuoja pirmiausia CYP3A4 ir CYP3A5, mažiau CYP2C19 ir CYP2C8, iki įvairių oksiduotų metabolitų, kurių nė vienas nesudaro daugiau kaip 14 % dozės, randamos išmatose, ar 10 % lapatinibo plazmos koncentracijos.

Lapatinibas in vitro kliniškai reikšmingomis koncentracijomis slopina CYP3A (Ki 0,6 iki 2,3 µg/ml) ir CYP2C8 (0,3 µg/ml). Lapatinibas žmogaus kepenų mikrosomų fermentų CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6 ar UGT fermentų (in vitro IC50 dydžiai buvo didesni ar lygūs 6,9 µg/ml) reikšmingai neslopina.

Eliminacija

Lapatinibo pusinės eliminacijos laikas, išmatuotas pavartojus vienkartinę dozę, ilgėja didinant dozę. Tačiau skiriant lapatinibą kasdien, pusiausvyrinė būklė pasiekiama per 6–7 dienas ir faktinis pusinės eliminacijos laikas tampa 24 valandos. Lapatinibas daugiausia išskiriamas metabolizuotas CYP3A4/5. Be to, papildomai gali būti išskiriamas su tulžimi. Lapatinibas ir jo metabolitai pirmiausia išskiriami su išmatomis. Nepakitusio lapatinibo randama išmatose medianiniai 27 % (nuo 3 iki 67 %) nuo išgertos dozės. Mažiau kaip 2 % išgertos lapatinibo dozės (lapatinibo ar jo metabolitų pavidalu) išskiriama į šlapimą.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Lapatinibo farmakokinetika nebuvo konkrečiai tiriat pacientų organizme, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba taikoma hemodializė. Esami duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Lapatinibo farmakokinetika buvo tirta pacientų organizme, kurie sirgo vidutiniu (n = 8) ar sunkiu (n = 4) kepenų funkcijos sutrikimu (Child-Pugh atitinkamai 7–9 ir daugiau kaip 9 balų), ir 8 sveikų kontrolės grupės pacientų organizme. Pacientams, sergantiems vidutiniu ir sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, sisteminė lapatinibo ekspozicija (AUC) pavartojus vienkartinę 100 mg dozę atitinkamai

padidėjo maždaug 56 % ir 85 %. Kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams lapatinibą reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lapatinibas tirtas su vaikingomis žiurkėmis ir triušiais, skiriant jiems 30, 60 ir 120 mg/kg per parą geriamąsias dozes. Jokio teratogeninio poveikio nebuvo pastebėta, tačiau žiurkėms per parą duodant ≥60 mg/kg dozes (4 kartus didesnes negu laukiama klinikinė ekspozicija žmogui), buvo pastebėtos nedidelės anomalijos (kairiašonė bambos arterija, kaklo šonkauliai, ankstyvas kaulėjimas). Triušiams skiriant 60 ir 120 mg/kg per parą (atitinkamai 8 % ir 23 % laukiamos klinikinės ekspozicijos žmonėms), pastebėtas toksinis poveikis vaikingoms patelėms, o per parą duodant 120 mg/kg dozes – abortai. Skiriant ≥60 mg/kg per parą, pastebėta, kad sumažėjo vaisiaus kūno svoris ir atsirado nedidelių skeleto pakitimų. Žiurkių pre- ir postnatalinio vystymosi tyrimo metu skiriant 60 mg/kg per parą dozes (5 kartus didesnes negu laukiama klinikinė ekspozicija žmonėms), sumažėjo jauniklių išgyvenamumas po gimimo iki 21 amžiaus dienos. Šio tyrimo metu didžiausia jokio poveikio

nesukėlusi dozė buvo 20 mg/kg per parą.

Per burną vartojamo lapatinibo kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, vartojant didžiausias tiriamąsias dozes, kurias vartojant vaistinio preparato ekspozicija pelių ir žiurkių patinų organizme buvo iki 2 kartų, o žiurkių patelių organizme iki 15 kartų didesnė, palyginti su AUC žmogaus, vartojančio 1 250 mg lapatinibo dozę vieną kartą per parą, pasireiškė sunkūs odos pažeidimai. Kancerogeninis poveikis pelėms nepasireiškė. Kai kuriose žiurkių grupėse, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnais, padažnėjo gerybinių mezenterinių limfmazgių hemangiomų. Taip pat padažnėjo inkstų infarktų ir papilų nekrozė žiurkių patelėms, kai ekspozicija buvo 7 ar 10 kartų didesnė, palyginti su ta, kuri būna žmogaus, vartojančio 1 250 mg lapatinibo dozę vieną kartą per parą, organizme. Šio reiškinio reikšmė žmogui neaiški.

Skiriant žiurkių patinams ir patelėms iki 120 mg/kg per parą (patelėms) ir iki 180 mg/kg per parą (patinams) (atitinkamai 8 ir 3 kartus didesnes negu laukiama klinikinė ekspozicija žmonėms) jų lytinei funkcijai, poravimuisi ir vaisingumui jokio poveikio nebuvo. Poveikis žmonių vaisingumui nežinomas.

Atliekant tyrimų rinkinį, įskaitant kiniškojo žiurkėno chromosomų aberacijos testą, Ames testą, žmogaus limfocitų chromosomų aberacijos testą ir in vivo žiurkių kaulų čiulpų chromosomų aberacijos testą, lapatinibo klastogeninio ar mutageninio poveikio nenustatyta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas (K30)

Natrio krakmolo glikolatas (A tipas)

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

Polisorbatas 80

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tyverb tiekiamas lizdinėse plokštelėse arba buteliukuose.

Lizdinių plokštelių pakuotė

Kombinuotam gydymui Tyverb / kapecitabinu

Kiekvienoje Tyverb pakuotėje yra 70 plėvele dengtų tablečių folijos lizdinėse plokštelėse (poliamido / aliuminio / polivinilo chlorido / aliuminio), kiekvienoje po 10 tablečių. Kiekvienoje plokštelėje yra perforacijos, skirtos nuplėšti plokštelės dalį, kurioje liktų 5 tabletės, sudarančios paros dozę.

Didelėje pakuotėje yra 140 (2 pakuotės po 70) plėvele dengtų tablečių.

Kombinuotam gydymui Tyverb / aromatazės inhibitoriumi

Kiekvienoje Tyverb pakuotėje yra 84 plėvele dengtų tablečių folijos (poliamido / aliuminio / polivinilo chlorido / aliuminio) lizdinėse plokštelėse, kiekvienoje po 12 tablečių. Kiekvienoje plokštelėje yra perforacijos, skirtos nuplėšti plokštelės dalį, kurioje liktų 6 tabletės, sudarančios paros dozę.

Buteliukai

Be to, tiekiami didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu, kuriuose yra 70, 84, 105 arba 140 Tyverb plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/440/001-007

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2008 m. birželio mėn. 10 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2013 m. birželio mėn. 10 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tiklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai