Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Ultibro Breezhaler (indacaterol / glycopyrronium bromide) – Preparato charakteristikų santrauka - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasUltibro Breezhaler
ATC kodasR03AL04
Sudėtisindacaterol / glycopyrronium bromide
GamintojasNovartis Europharm Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ultibro Breezhaler 85 mikrogramai/43 mikrogramai įkvepiamieji milteliai (kietosios kapsulės)

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 143 mikrogramai indakaterolio maleato, atitinkančio 110 mikrogramų indakaterolio (indacaterolum) ir 63 mikrogramai glikopironio bromido, atitinkančio 50 mikrogramų glikopironio (glycopyrronium).

Kiekvienoje įkvepiamoje (pro inhaliatoriaus kandiklį išeinančioje) dozėje yra 110 mikrogramų indakaterolio maleato, atitinkančio 85 mikrogramus indakaterolio ir 54 mikrogramai glikopironio bromido, atitinkančio 43 mikrogramus glikopironio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje kapsulėje yra 23,5 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Įkvepiamieji milteliai (kietoji kapsulė)

Kapsulės su skaidriu geltonu dangteliu ir bespalviu skaidriu korpusu, kuriose yra baltų ar beveik baltų miltelių; ant kapsulių korpuso po dviem mėlynom juostom įspaustas mėlynas kodas „IGP110.50“, o

ant dangtelio įspaustas juodas kompanijos prekės ženklas ().

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Ultibro Breezhaler yra skirtas palaikomajam bronchus plečiančiam gydymui siekiant palengvinti ligos simptomus suaugusiems pacientams, sergantiems lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra vienos kapsulės turinio įkvėpimas kartą per parą naudojant Ultibro Breezhaler inhaliatorių.

Ultibro Breezhaler rekomenduojama vartoti kiekvieną dieną tuo pačiu metu. Jei pamirštama pavartoti dozę, ją reika įkvėpti kaip galima greičiau tą pačią dieną. Pacientai turi būti informuoti, kad nevartotų daugiau kaip vienos dozės per parą.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Rekomenduojamą Ultibro Breezhaler dozę galima vartoti senyviems pacientams (75 metų amžiaus ir vyresniems).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Rekomenduojamą Ultibro Breezhaler dozę galima vartoti pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, ir tiems, kuriems yra dializės reikalaujanti galutinės stadijos inkstų liga, jį galima vartoti tik tuomet, kai laukiama vartojimo nauda viršija galimą riziką (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Rekomenduojamą Ultibro Breezhaler dozę galima vartoti pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Duomenų apie Ultibro Breezhaler vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra, todėl jiems vaisto būtina skirti atsargiai (žr.5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Ultibro Breezhaler nėra skirtas vaikų populiacijai (iki 18 metų) LOPL indikacijai. Ultibro Breezhaler saugumas ir veiksmingumas vaikams dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tik įkvėpti. Kapsulių negalima nuryti.

Kapsulės turi būti vartojamos tik naudojant Ultibro Breezhaler inhaliatorių (žr. 6.6 skyrių).

Pacientai turi būti informuoti, kaip taisyklingai vartoti vaisto. Pacientų, kuriems kvėpavimas nepalengvėja, turi būti pasiteirauta, ar jie nenuryja vaisto vietoje to, kad įkvėptų.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ultibro Breezhaler negalima skirti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra kitų ilgo poveikio beta adrenerginių receptorių agonistų arba ilgo poveikio muskarininių receptorių antagonistų, t.y., tokių medžiagų, kurios priklauso toms pačioms farmakoterapinėms grupėms, kaip ir veikliosios Ultibro Breezhaler medžiagos (žr. 4.5 skyrių).

Astma

Ultibro Breezhaler turi būti nevartojamas astmai gydyti, kadangi apie šią indikaciją duomenų nėra.

Ilgo poveikio beta2 adrenerginių receptorių agonistų vartojimas astmai gydyti gali didinti su astma susijusių sunkių nepageidaujamų reiškinių (įskaitant su astma susijusių mirčių) pasireiškimo riziką.

Netinkamas ūminiu atveju

Ultibro Breezhaler nėra skirtas ūminių bronchų spazmo epizodų gydymui.

Padidėjęs jautrumas

Gauta pranešimų apie ūmines padidėjusio jautrumo reakcijas, pasireiškusias po indakaterolio ar glikopironio, kurie yra Ultibro Breezhaler sudedamosios dalys, vartojimo. Jeigu pasireiškia tam tikrų alerginių reakcijų požymių, ypač angioneurozinė edema (apsunkintas kvėpavimas ar rijimas, liežuvio, lūpų ir veido pabrinkimas) dilgėlinė ar odos išbėrimas, būtina nedelsiant nutraukti gydymą ir pradėti alternatyvų gydymą.

Paradoksinis bronchų spazmas

Kaip ir taikant kitokį inhaliacinį gydymą, Ultibro Breezhaler vartojimas gali sukelti paradoksinį bronchų spazmą, kuris gali būti pavojingas gyvybei. Jei pasireiškia paradoksinis bronchų spazmas, būtina nedelsiant nutraukti gydymą ir pradėti alternatyvų gydymą.

Anticholinerginis poveikis, susijęs su glikopironiu

Uždaro kampo glaukoma

Duomenų apie Ultibro Breezhaler vartojimą pacientams, kuriems yra uždaro kampo glaukoma, nėra, todėl jiems vaisto reikia skirti atsargiai.

Pacientai turi būti informuoti apie ūminės uždaro kampo glaukomos požymius ir simptomus bei informuoti, kad nutrauktų Ultibro Breezhaler vartojimą, jeigu pasireikštų bet kurių šių požymių ar simptomų.

Šlapimo susilaikymas

Duomenų apie Ultibro Breezhaler vartojimą pacientams, kuriems susilaikęs šlapimas, nėra, todėl jiems vaisto reikia skirti atsargiai.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, bendroji sisteminė vaisto ekspozicija (AUClast) glikopironiui vidutiniškai padidėjo nedaug, t. y., iki 1,4 karto, o pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba galutinės stadijos inkstų liga, ekspozicija padidėjo iki 2,2 karto. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m2), įskaitant tuos, kuriems yra galutinės stadijos inkstų liga bei reikia dializės procedūrų, Ultibro Breezhaler galima vartoti tik tuomet, kai laukiama nauda viršija galimą riziką (žr. 5.2 skyrių). Šių pacientų būklę reikia atidžiai stebėti dėl galimo nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo.

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Ultibro Breezhaler pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis (vainikinių arterijų liga, ūmiu miokardo infarktu, širdies aritmija, hipertenzija), būtina skirti atsargiai.

Beta2 adrenerginių receptorių agonistai, kai kuriems pacientams gali sukelti kliniškai reikšmingą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai: gali didėti širdies susitraukimų dažnis, kraujospūdis ir (arba) atsirasti kitokių simptomų. Jei toks poveikis pasireiškia, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti. Be to, gauta duomenų, kad beta2 adrenerginių receptorių agonistai sukelia pokyčių elektrokardiogramoje (EKG), pvz., T bangos sumažėjimą, QT intervalo pailgėjimą bei ST segmento nusileidimą, tačiau klinikinė tokio poveikio reikšmė nežinoma. Todėl ilgo poveikio beta2 adrenerginių receptorių agonistų reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra nustatytas ar įtariamas pailgėjęs QT intervalas arba kurie yra gydomi QT intervalą veikiančiais vaistiniais preparatais.

Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo nustatyta nestabilioji išeminė širdies liga, kairiojo širdies skilvelio nepakankamumas, anksčiau persirgtas miokardo infarktas, širdies ritmo sutrikimas (išskyrus lėtinį stabilų prieširdžių virpėjimą), anksčiau nustatytas pailgėjusio QT intervalo sindromas arba kuriems QTc intervalas (koreguotas pagal Fridericia metodą) buvo pailgėjęs

(>450 ms), todėl vaisto vartojimo patirties šių pacientų grupėse nėra. Ultibro Breezhaler šiems pacientams reikia skirti atsargiai.

Hipokalemija

Beta2 adrenerginių receptorių agonistai kai kuriems pacientams gali sukelti reikšmingą hipokalemiją, kuri gali sukelti nepageidaujamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. Kalio koncentracija serume paprastai sumažėja laikinai, papildomai kalio preparatų vartoti nereikia. Sunkia LOPL sergantiems ligoniams hipokalemiją gali sustiprinti hipoksija ir kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai, todėl tokiems pacientams širdies ritmo sutrikimo atsiradimo rizika gali padidėti (žr. 4.5 skyrių).

Klinikinių tyrimu metu rekomenduojama gydomąja doze vartojamas Ultibro Breezhaler kliniškai reikšmingos hipokalemijos nesukėlė (žr. 5.1 skyrių).

Hiperglikemija

Didelės beta2 adrenerginių receptorių agonistų dozės inhaliacija gali didinti gliukozės koncentraciją plazmoje. Cukriniu diabetu sergantį ligonį pradėjus gydyti Ultibro Breezhaler, būtina dažniau tirti gliukozės koncentraciją plazmoje.

Ilgalaikių klinikinių tyrimų metu rekomenduojamą Ultibro Breezhaler dozę vartojusių pacientų grupėje daugiau pacientų stebėta kliniškai pastebimi gliukozės kiekio kraujyje pokyčiai (4,9 %), nei vartojusių placebą (2,7 %). Ultibro Breezhaler poveikis pacientams, sergantiems gerai nekontroliuojamu cukriniu diabetu, netirtas.

Bendrieji sutrikimai

Ultibro Breezhaler būtina skirti atsargiai pacientams, sergantiems traukuliais pasireiškiančiomis ligomis, tirotoksikoze, bei ligoniams, kurių reakcija į beta2 adrenerginių receptorių agonistus būna neįprasta.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Per burną įkvėpus indakaterolio kartu su glikopironiu, kai nusistovėjusi abiejų medžiagų pusiausvyrinė apykaita, vienas kito farmakokinetikai įtakos nedaro.

Specifinių Ultibro Breezhaler sąveikos tyrimų neatlikta. Informacija apie galimą sąveiką pagrįsta kiekvienos iš dviejų veikliųjų medžiagų galimomis sąveikomis.

Skirti kartu nerekomenduojama

Beta adrenerginių receptorių blokatoriai

Beta adrenerginių receptorių blokatoriai gali silpninti arba neutralizuoti beta2 adrenerginių receptorių agonistų poveikį. Dėl šios priežasties Ultibro Breezhaler vartoti kartu su beta adrenerginių receptorių blokatoriais, įskaitant akių lašus, negalima, nebent yra papildomų priežasčių, dėl ko šių preparatų vartoti reikia. Jei toks gydymas būtinas, pirmumas turi būti teikiamas kardioselektyvaus poveikio beta adrenerginių receptorių blokatoriams, nors ir jų turi būti vartojama atsargiai.

Anticholinerginiai preparatai

Ultibro Breezhaler vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra anticholinerginių medžiagų, neištirtas, todėl jų kartu skirti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Simpatikomimetinį poveikį sukeliantys preparatai

Kartu vartojami kitokie simpatikomimetinį poveikį sukeliantys preparatai (vien jie ar kaip dalis kombinuotojo gydymo) gali stiprinti nepageidaujamus indakaterolio reiškinius (žr. 4.4 skyrių).

Vartoti kartu būtina atsargiai

Hipokalemiją sukeliantis gydymas

Kartu taikomas hipokalemiją sukeliantis gydymas metilksantino dariniais, steroidais ir kalį organizme nesulaikančias diuretikai gali stiprinti galimą hipokalemiją sukeliantį beta2 adrenerginių receptorių agonistų poveikį, todėl šių preparatų vartoti kartu reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Reikia atkreipti dėmesį vartojat kartu

Metabolinė ir su pernešikliais susijusi sąveika

Svarbiausių indakaterolio klirensą lemiančių medžiagų, CYP3A4 ir P-glikoproteino (P-gp), slopinimas didina sisteminę indakaterolio ekspoziciją iki dviejų kartų. Gydant indakateroliu toks sąveikos sukeltas ekspozicijos padidėjimas nesukelia jokių su saugumu susijusių problemų (tai nustatyta tyrimų metu, kai ne ilgiau kaip vienerius metus vartotos indakaterolio dozės, rekomenduojamas gydomąsias dozes viršijančios iki dviejų kartų).

Cimetidinas ar kiti organinių katijonų transporto inhibitoriai

Klinikinio tyrimo metu sveikiems savanoriams skiriant organinių katijonų transporto inhibitoriaus cimetidino (manoma, kad ši transporto sistema dalyvauja glikopironio ekskrecijos pro inkstus procese) nustatyta, kad bendroji glikopironio ekspozicija (AUC) padidėjo 22 %, o vaisto klirensas pro inkstus sumažėjo 23 %. Remiantis šių pokyčių dydžiu, glikopironio vartojant kartu su cimetidinu ar kitais organinių katijonų transporto inhibitoriais, kliniškai reikšmingos vaistų sąveikos nesitikima.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Ultibro Breezhaler vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai, esant kliniškai aktualiai preparato ekspozicijai, neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Indakaterolis gali slopinti gimdymą atpalaiduodamas lygiuosius gimdos raumenis. Taigi, nėštumo metu Ultibro Breezhaler galima vartoti tik tuomet, kai laukiama nauda pacientei pateisina galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar indakaterolis, glikopironis ir jų metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Esami farmakokinetiniai/toksikologinių tyrimų duomenys rodo, kad indakaterolis, glikopironis ir jų metabolitai išsiskiria į maitinančių žiurkių pieną. Apie Ultibro Breezhaler vartojimą žindymo laikotarpiu galima svarstyt tik tuomet, kai laukiama nauda pacientei viršija bet kokią galimą riziką kūdikiui (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų poveikio reprodukcijai tyrimų ir kiti duomenys nerodo, kad vaistinis preparatas galėtų neigiamai veikti tiek vyrų, tiek moterų vaisingumą.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Šis vaistinis preparatas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto, pasireiškęs galvos svaigimas gali turėti įtakos gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Toliau pateiktos saugumo savybės yra pagrįstos patirtimi skiriant Ultibro Breezhaler ir kiekvienos sudedamosios dalies atskirai.

Saugumo savybių santrauka

Duomenys apie Ultibro Breezhaler saugumo savybes surinkti remiantis iki 15 mėnesių trukmės vaisto ekspozicija skiriant rekomenduojamas gydomąsias jo dozes.

Vartojant Ultibro Breezhaler pasireiškė panašių nepageidaujamų reakcijų, kaip ir vartojant kurios nors vienos iš veikliųjų medžiagų. Kadangi vaisto sudėtyje yra indakaterolio ir glikopironio, su kiekviena iš šių medžiagų susijusių nepageidaujamų reakcijų pobūdis ir sunkumas gali pasireikšti ir vartojant derinio.

Saugumo savybes lemia tipiniai anticholinerginiai ir beta adrenerginiai simptomai, susijusiais su kiekvienos iš veikliųjų derinio medžiagų poveikiu. Kitos dažniausios su vaisto vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos (bent 3 % Ultibro Breezhaler vartojusių pacientų ir taip pat dažniau nei placebo grupės pacientams) buvo kosulys, nazofaringitas ir galvos skausmas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau išvardytos gautos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios klinikinių tyrimų metu ir vaistui patekus į rinką, nurodytos pagal MedDRA klasifikacijos organų sistemų klases (1 lentelė). Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal pasireiškimo dažnį, pirmiausia nurodant dažniausiai pasireiškusias. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka. Be to, kiekvienos nepageidaujamos reakcijos pasireiškimo dažnio kategorija nurodyta remiantis tokiu susitarimu: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnio kategorija

Infekcijos ir infestacijos

 

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Labai dažni

Nazofaringitas

Dažni

Šlapimo takų infekcija

Dažni

Prienosinių ančių uždegimas

Dažni

Nosies gleivinės uždegimas

Dažni

Imuninės sistemos sutrikimai

 

Padidėjęs jautrumas

Dažni

Angioneurozinė edema2

Nedažni

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Dažni

Psichikos sutrikimai

 

Nemiga

Nedažni

Nervų sistemos sutrikimai

 

Svaigulys

Dažni

Galvos skausmas

Dažni

Parestezija

Reti

Akių sutrikimai

 

Glaukoma1

Nedažni

Širdies sutrikimai

 

Išeminė širdies liga

Nedažni

Prieširdžių virpėjimas

Nedažni

Tachikardija

Nedažni

Palpitacijos

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Kosulys

Dažni

Burnos ir ryklės skausmas, įskaitant gerklės dirginimą

Dažni

Paradoksinis bronchų spazmas

Nedažni

Disfonija2

Nedažni

Kraujavimas iš nosies

Nedažni

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Dispepsija

Dažni

Dantų ėduonis

Dažni

Gastroenteritas

Nedažni

Burnos sausmė

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Niežulys/išbėrimas

Nedažni

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

Griaučių ir raumenų skausmas

Nedažni

Raumenų spazmas

Nedažni

Mialgija

Nedažni

Galūnių skausmas

Nedažni

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

Šlapimo pūslės obstrukcija ir šlapimo susilaikymas

Dažni

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

Karščiavimas1

Dažni

Krūtinės skausmas

Dažni

Periferinė edema

Nedažni

Nuovargis

Nedažni

1Nepageidaujama reakcija, pasireiškusi vartojant Ultibro Breezhaler, tačiau nepastebėta vartojant atskirų veikliųjų medžiagų.

2Duomenys, gauti po vaisto patekimo į rinką; tačiau dažnis apskaičiuotas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kosulys pasireiškė dažnai, tačiau paprastai buvo nesunkus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Informacijos apie kliniškai reikšmingą perdozavimą vartojant Ultibro Breezhaler nežinoma.

Perdozavus gali pasireikšti stipresnis tipinis beta2 adrenerginių receptorių stimuliuojamasis poveikis, t. y., tachikardija, tremoras, palpitacija, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, apsnūdimas, skilvelių aritmija, metabolinė acidozė, hipokalemija ir hiperglikemija, arba gali pasireikšti anticholinerginis poveikis, pavyzdžiui, padidėjęs akispūdis (sukeliantis akies skausmą, sutrikusį regėjimą arba akies paraudimą), vidurių užkietėjimas ar apsunkintas šlapinimasis ir tuštinimasis. Reikia skirti palaikomąjį ir simptominį gydymą. Sunkiu atveju pacientą būtina guldyti į ligoninę. Kai pasireiškia beta2 adrenerginių receptorių stimuliuojamasis poveikis, galima svarstyti gydymą kardioselektyvaus poveikio beta blokatoriais, tačiau tokiu atveju pacientą turi prižiūrėti gydytojas, be to, būtinas ypatingas atsargumas, nes beta adrenerginių receptorių blokatoriai gali sukelti bronchų spazmą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kvėpavimo takų obstrukcinėms ligoms gydyti vartojami vaistai, adrenerginių preparatų derinys su anticholinerginiais preparatais, ATC kodas – R03AL04

Veikimo mechanizmas

Ultibro Breezhaler

Kai indakaterolio ir glikopironio skiriama kartu Ultibro Breezhaler sudėtyje, dėl skirtingo veikimo mechanizmo jungiantis prie skirtinų receptorių šios medžiagos pasižymi adityviu poveikiu lygiųjų raumenų atpalaidavimui. Dėl skirtingo beta2 adrenerginių receptorių ir M3 receptorių tankumo centriniuose kvėpavimo takuose, palyginti su periferiniais kvėpavimo takais, beta2 adrenerginių receptorių agonistai turėtų veiksmingiau atpalaiduoti periferinius takus, o anticholinerginius receptorius veikianti medžiaga gali veiksmingiau atpalaiduoti centrinius takus. Taigi, beta2 adrenerginių receptorių agonisto ir muskarininių receptorių antagonisto derinys gali būti naudingas siekiant bronchus plečiančio poveikio tiek periferinėse, tiek centrinėse žmogaus plaučių kvėpavimo takų srityse.

Indakaterolis

Indakaterolis yra ilgo poveikio beta2 adrenerginių receptorių agonistas, vartojamas kartą per parą. Farmakologinis beta2 adrenerginių receptorių agonistų, įskaitant indakaterolį, poveikis yra bent jau iš dalies susijęs su intraceliulinės adenilo ciklazės, t. y. fermento, katalizuojančio adenozino trifosfato (ATF) virtimą cikliniu 3’, 5’-adenozino monofosfatu (cikliniu AMF), stimuliavimu. Padidėjęs ciklinio AMF kiekis sukelia bronchų lygiųjų raumenų atsipalaidavimą. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad indakaterolio agonistinis poveikis beta2 receptoriams yra daug kartų stipresnis, lyginant su poveikiu beta1 ir beta3 receptoriams.

Įkvėptas indakaterolis plaučiuose sukelia lokalų bronchus plečiantį poveikį. Indakaterolis yra dalinis žmogaus beta2 adrenerginių receptorių agonistas, pasižymintis nanomoliniu stiprumu.

Nors bronchų lygiuosiuose raumenyse daugiausia yra beta2 adrenerginių receptorių, o žmogaus širdyje - beta1 adrenerginių receptorių, vis dėlto maždaug 10-50 % širdyje esančių adrenerginių receptorių yra beta2 adrenerginiai receptoriai. Jų buvimas širdyje didina galimybę, kad net labai selektyvaus poveikio beta2 adrenerginių receptorių agonistai gali sukelti poveikį širdžiai.

Glikopironis

Glikopironis yra įkvepiamas ilgo poveikio muskarininių receptorių antagonistas (anticholinerginis preparatas), vartojamas kartą per parą palaikomajam bronchus plečiančiam gydymui LOPL sergantiems pacientams. Parasimpatinių nervų aktyvinimas kvėpavimo takuose yra svarbiausias bronchus siaurinantis mechanizmas, o cholinerginis tonusas yra svarbiausias grįžtamas kvėpavimo takų obstrukcijos komponentas sergantiesiems LOPL. Glikopironis blokuoja bronchus siaurinantį acetilcholino poveikį kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląstelėse ir tokiu būdu išplėsdamas kvėpavimo takus.

Glikopironio bromidas yra didelio afiniteto muskarininių receptorių antagonistas. Radioaktyviaisiais izotopais žymėto preparato tyrimų metu nustatytas daugiau kaip 4 kartus didesnis selektyvumas žmogaus M3 receptoriams nei žmogaus M2 receptoriui.

Farmakodinaminis poveikis

Paskyrus indakaterolio ir glikopironio derinio Ultibro Breezhaler sudėtyje nustatyta greita poveikio pradžia per 5 minutes nuo dozės pavartojimo. Poveikis išlieka stabilus per visą 24 valandų trukmės intervalą tarp dozių vartojimo.

Po 26 savaičių trukmės gydymo vidutinis bronchus plečiantis poveikis, nustatytas atlikus keletą FEV1 rodiklių matavimų per 24 val., buvo 320 ml. Skiriant Ultibro Breezhaler, šis poveikis buvo reikšmingai didesnis nei skiriant vien indakaterolio, glikopironio ar tiotropio (skiriant kiekvienos medžiagos skirtumas buvo 110 ml).

Skiriant ilgą laiką tachifilaksijos Ultibro Breezhaler poveikiui požymių, palyginti su placebu ar monoterapija jo veikliosiomis medžiagomis, nebuvo.

Poveikis širdies susitraukimų dažniui

Vaisto poveikis sveikų savanorių širdies susitraukimų dažniui buvo tiriamas paskyrus bendrą 4 kartus didesnę dozę, nei rekomenduojama gydomoji Ultibro Breezhaler dozė. Bendra dozė buvo padalinta į keturias dalis ir jos skiriamos kas valandą, o poveikis lygintas su placebo, indakaterolio, glikopironio ir salmeterolio poveikiu.

Suvienodinus pagal poveikio laiką, didžiausias širdies susitraukimų pagreitėjimas lyginant su placebo grupe buvo +5,69 susitraukimų per minutę (90 % PI [2,71, 8,66]), o didžiausias sulėtėjimas

buvo -2,51 susitraukimų per minutę (90 % PI [-5,48, 0,47]). Ilgalaikio pastovaus farmakodinaminio Ultibro Breezhaler poveikio širdies susitraukimų dažniui nenustatyta.

Tirtas vaisto poveikis širdies susitraukimų dažniui LOPL sergantiems pacientams skiriant didesnes nei rekomenduojamos vaisto dozės. Reikšmingo Ultibro Breezhaler poveikio vidutiniam širdies susitraukimų dažniui per 24 val. laikotarpį, taip pat po 30 minučių, 4 val. ir 24 val. vertintam širdies susitraukimų dažniui nenustatyta.

QT intervalas

Žinoma, kad veikliosios Ultibro Breezhaler medžiagos gali ilginti QT intervalą, skiriant gydomąsias jų dozes. Išsamaus su sveikais savanoriais atlikto poveikio QT intervalui tyrimo (TQT) metu nustatyta, kad skiriant dideles įkvepiamojo indakaterolio dozes (iki dviejų kartų didesnes nei didžiausia rekomenduojama gydomoji dozė) kliniškai reikšmingo poveikio QT intervalui nepasireiškė. Panašiai, pailgėjusio QT intervalo nebuvo nustatyta ir TQT tyrimo metu skiriant įkvepiamojo glikopironio, kurio dozė buvo 8 kartus didesnė nei rekomenduojama gydomoji dozė.

Ultibro Breezhaler poveikis koreguotam QTc intervalui buvo ištirtas sveikiems savanoriams paskyrus

įkvėpti iki 4 kartų didesnę vaisto dozę nei rekomenduojama gydomoji dozė; ši dozė buvo padalinta į keturias dalis ir jos skiriamos kas valandą. Suvienodinus pagal poveikio laiką, didžiausias skirtumas lyginant su placebo poveikiu buvo 4,62 ms (90 % PI: 0,40, 8,85 ms), o didžiausias sutrumpėjimas buvo -2,71 ms (90 % PI: -6,97, 1,54 ms); tai rodo, kad vartojant Ultibro Breezhaler reikšmingo poveikio QT intervalui nepasireiškia, nors to buvo tikimasi atsižvelgiant į sudedamųjų medžiagų savybes.

LOPL sergantiems pacientams skiriant didesnes nei terapinės Ultibro Breezhaler dozes (tarp

116 µg/86 µg ir 464 µg/86 µg) nustatyta, kad didesnei pacientų daliai QTc (koreguoto pagal Fridericia metodą) intervalas pailgėjo 30-60 ms, lyginant su pradinėmis reikšmėmis (svyravo nuo 16,0 % iki 21,6 % lyginant su 1,9 % placebo grupėje), tačiau nenustatyta QTc (koreguoto pagal Fridericia metodą)intervalo pailgėjimo >60 ms, lyginant su pradinėmis reikšmėmis, atvejų. Skiriant didžiausią 464 µg/86 µg Ultibro Breezhaler dozę taip pat nustatyta, kad didesnei pacientų daliai absoliuti QTc (koreguoto pagal Fridericia metodą)intervalo reikšmė buvo >450 ms (12,2 % lyginant su 5,7 % placebo grupėje).

Kalio koncentracija serume ir gliukozės koncentracija kraujyje

Sveikiems savanoriams paskyrus 4 kartus didesnę Ultibro Breezhaler dozę nei rekomenduojama gydomoji dozė nustatyta, kad poveikis kalio koncentracijai serume buvo labai nedidelis (didžiausias skirtumas lyginant su placebo grupe buvo –0,14 mmol/l). Didžiausias poveikis gliukozės koncentracijai kraujyje buvo 0,67 mmol/l.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Ultibro Breezhaler III fazės klinikinių tyrimų programa apėmė šešis tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 8 000 pacientų: 1) 26 savaičių trukmės placebu ir veikliuoju preparatu (skiriant indakaterolio kartą per parą, glikopironio kartą per parą ir atviruoju būdu skiriant tiotropio kartą per parą) kontroliuojamas tyrimas; 2) 26 savaičių trukmės veikliuoju preparatu (skiriant flutikazono/salmeterolio du kartus per parą) kontroliuojamas tyrimas; 3) 64 savaičių trukmės veikliuoju preparatu (skiriant glikopironio kartą per parą, atviruoju būdu skiriant tiotropio kartą per parą) kontroliuojamas tyrimas; 4) 52 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas tyrimas; 5) 3 savaičių trukmės placebu bei veikliuoju preparatu (kartą per parą skiriamu tiotropiu) kontroliuojamas fizinio krūvio toleravimo tyrimas; ir 6) 52 savaičių trukmės veikliuoju preparatu (skiriant flutikazono/salmeterolio du kartus per parą) kontroliuojamas tyrimas.

Į keturis iš šių tyrimų buvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo nustatyta klinikinė vidutinio sunkumo ar sunkios LOPL diagnozė. Į 64 savaičių trukmės tyrimą buvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo nustatyta sunkios ar labai sunkios LOPL diagnozė ir praėjusiais metais buvo ≥ 1 vidutinio sunkumo arba sunkus LOPL paūmėjimas. Į 52 savaičių trukmės aktyviai kontroliuojamą tyrimą buvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo nustatyta nuo vidutinės iki labai sunkios LOPL diagnozė ir praėjusiais metais buvo ≥ 1 vidutinio sunkumo arba sunkus LOPL paūmėjimas.

Poveikis plaučių funkcijai

Tam tikro skaičiaus klinikinių tyrimų metu skiriant Ultibro Breezhaler nustatytas kliniškai reikšmingas plaučių funkcijos pagerėjimas (vertinant forsuoto iškvėpimo tūrį per vieną sekundę, FEV1). III fazės tyrimų metu bronchus plečiantis poveikis nustatytas per 5 minutes po pirmosios dozės vartojimo ir išliko 24 valandų laikotarpiu tarp dozių vartojimo nuo pirmosios dozės. Vaisto skiriant ilgą laiką, bronchus plečiančio poveikio susilpnėjimo nenustatyta.

Poveikio stiprumas priklausė nuo pradinio kvėpavimo takų obstrukcijos grįžtamumo laipsnio (tirtas skiriant bronchus plečiančio trumpo poveikio muskarininių receptorių antagonisto ir trumpo poveikio beta2 adrenerginių receptorių agonisto): pacientams, kuriems pradinis kvėpavimo takų obstrukcijos grįžtamumo laipsnis buvo mažiausias (<5 %), bronchus plečiantis poveikis paprastai buvo silpnesnis nei tiems pacientams, kuriems pradinis kvėpavimo takų obstrukcijos grįžtamumo laipsnis buvo didesnis (≥5 %). Vartojant Ultibro Breezhaler ir lyginant su placebo poveikiu, po 26 savaičių

(pagrindinė vertinamoji baigtis) mažiausiasis FEV1 rodiklis padidėjo 80 ml tiems pacientams, kuriems pradinis kvėpavimo takų obstrukcijos grįžtamumo laipsnis buvo mažiausias (<5 %) (Ultibro Breezhaler grupėje n=82; placebo grupėje n=42; p = 0,053), bei padidėjo 220 ml tiems pacientams, kuriems pradinis kvėpavimo takų obstrukcijos grįžtamumo laipsnis buvo didesnis (≥5 %) (Ultibro Breezhaler grupėje n=392, placebo grupėje n=190; p < 0,001).

Mažiausiasis ir didžiausiasis FEV1 rodiklis:

Pagrindinės vertinamosios baigties 26-ąją savaitę duomenimis, ,Ultibro Breezhaler, palyginti su placebu, sukėlė mažiausio FEV1 rodiklio padidėjimą 200 ml (p < 0,001), taip pat nustatytas statistiškai reikšmingas šio rodiklio padidėjimas lyginant su kiekvienos veikliosios medžiagos (indakaterolio ir glikopironio) monoterapijos grupėmis bei su vartojusiųjų tiotropio grupe, kaip nurodyta toliau pateikiamoje lentelėje.

Mažiausiasis FEV1 rodiklis po dozės vartojimo (mažiausias kvadrantinis vidurkis) 1-ąją dieną ir 26-ąją savaitę (pagrindinė vertinamoji baigtis)

Skirtumas tarp vaistinių preparatų poveikio

1-oji diena

26-oji savaitė

Ultibro Breezhaler – placebas

190 ml (p < 0,001)

200 ml (p < 0,001)

Ultibro Breezhaler – indakaterolis

80 ml (p < 0,001)

70 ml (p < 0,001)

Ultibro Breezhaler – glikopironis

80 ml (p < 0,001)

90 ml (p < 0,001)

Ultibro Breezhaler – tiotropis

80 ml (p < 0,001)

80 ml (p < 0,001)

Vidutinis FEV1 rodiklis prieš dozės vartojimą (reikšmių, išmatuotų likus 45 minutėms ir 15 minučių iki rytinės tiriamojo vaistinio preparato dozės vartojimo, vidurkis) buvo statistiškai patikimai didesnis Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje, lyginant su flutikazono/salmeterolio grupe (gydymo skirtumas pagal mažiausių kvadratų [MK] vidurkį po 26 savaičių (100 ml, p < 0,001), lyginant su placebo grupe po 52 savaičių (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 189 ml, p < 0,001) ir visų vizitų metu iki 64- osios savaitės lyginant su glikopironio grupe (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį

70-80 ml, p < 0,001) bei tiotropio grupe (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 60-80 ml, p < 0,001). 52 savaičių aktyviai kontroliuojamojo klinikinio tyrimo metu, vidutinis FEV1 rodiklis prieš dozės vartojimą buvo statistiškai patikimai didesnis Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje visų tikrinimų metu lyginant su flutikazono/salmeterolio grupe (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 62-86 ml,

p < 0,001) iki 52 savaitės. Skiriant Ultibro Breezhaler po 26 savaičių nustatytas statistiškai patikimai padidėjęs didžiausiojo FEV1 rodiklis lyginant su placebo grupe ir vertinant per pirmąsias 4 valandas po dozės vartojimo (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 330 ml) (p < 0,001).

FEV1 AUC:

Nustatyta, kad skiriant Ultibro Breezhaler po 26 savaičių FEV1 AUC0-12 rodiklis po dozės vartojimo (pagrindinė vertinamoji baigtis) padidėjo 140 ml (p < 0,001), lyginant su flutikazono/salmeterolio grupe.

Simptominiai rezultatai

Dusulys:

Skiriant Ultibro Breezhaler, statistiškai patikimai sumažėjo dusulys, vertinant pagal Tarpinį dispnėjos indeksą (angl. Transitional Dyspnoea Index – TDI); po 26 savaičių nustatytas statistiškai patikimai pagerėjęs pagrindinių TDI rodiklių įvertinimas lyginant su placebo (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 1,09, p < 0,001), tiotropio (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 0,51, p = 0,007) ir flutikazono/salmeterolio (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 0,76, p = 0,003) grupėmis. Lyginant su indakaterolio ir glikopironio vartojusiųjų grupėmis įvertinimo pagerėjimas buvo atitinkamai 0,26 ir 0,21.

Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje po 26 savaičių statistiškai patikimai didesnei pacientų daliai nustatytas pagrindinių TDI rodiklių įvertinimo pagerėjimas 1 balu ar daugiau, lyginant su placebo grupe (atitinkamai 68,1 % ir 57,5 %, p = 0,004). Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje po

26 savaičių kliniškai reikšmingas atsakas nustatytas didesnei pacientų daliai nei tiotropio grupėje

(atitinkamai, 68,1 % Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje, lyginant su 59,2 % tiotropio grupe, p = 0,016) ir flutikazono/salmeterolio grupėje (65,1 % Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje, lyginant su 55,5 % flutikazono/salmeterolio grupe, p = 0,088).

Su sveikata susijusi gyvenimo kokybė:

Skiriant Ultibro Breezhaler, taip pat nustatytas statistiškai patikimai geresnis poveikis su sveikata susijusiai gyvenimo kokybei, vertinant pagal St. George’s kvėpavimo klausimyną (angl. St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ); t.y., po 26 savaičių sumažėjo bendrojo SGRQ klausimyno balo

įvertinimas lyginant su placebo grupe (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį -3,01, p = 0,002) ir tiotropio grupe (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį -2,13, p = 0,009), ir sumažėjo lyginant su indakaterolio ir glikopironio grupėmis, atitinkamai -1,09 ir -1,18. Po 64 savaičių lyginamas sumažėjimas su tiotropio grupe buvo statistiškai patikimas (gydymo skirtumas pagal MK

vidurkį -2,69, p < 0,001). Po 52 savaičių lyginamas sumažėjimas su flutikazono/salmeterolio grupe buvo statistiškai reikšmingas (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį -1,3, p = 0,003).

Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje didesnei pacientų daliai nustatytas kliniškai reikšmingai pagerėjęs SGRQ klausimyno balo įvertinimas (apibrėžiamas kaip sumažėjimas bent 4 punktais lyginant su pradiniu įvertinimu) po 26 savaičių lyginant su placebo grupe (atitinkamai, 63,7 % ir 56,6 %, p = 0,088) ir tiotropio grupe (63,7 % Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje, lyginant su 56,4 % tiotropio grupe, p = 0,047), po 64 savaičių lyginant su glikopironio ir tiotropio grupėmis

(57,3 % Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje, lyginant su atitinkamai 51,8 % glikopironio grupe, p = 0,055; ir 50,8 % tiotropio grupe, p = 0,051) ir po 52 savaičių lyginant su flutikazono/salmeterolio grupe (49,2 % Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje, lyginant su atitinkamai 43,7 % flutikazono/salmeterolio grupe, skirtumų santykis: 1,30, p < 0,001).

Kasdienė veikla

Skiriant Ultibro Breezhaler, nustatytas statistiškai patikimai geresnis poveikis lyginant su tiotropio poveikiu per 26 savaičių laikotarpį vertinant dalį „dienų, kurių metu pacientas galėjo užsiimti įprasta kasdiene veikla“ (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 8,45 %, p < 0,001). Skiriant Ultibro Breezhaler, po 64 savaičių nustatytas skaitine reikšme geresnis poveikis nei glikopironio grupėje (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 1,95 %; p = 0,175) ir statistiškai patikimai geresnis poveikis nei tiotropio grupėje (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 4,96 %; p = 0,001).

LOPL paūmėjimai

64 savaičių trukmės tyrimo, kurio metu buvo lyginamas Ultibro Breezhaler (n = 729), glikopironio (n = 739) ir tiotropio (n = 737) poveikis, duomenimis nustatyta, kad metams perskaičiuotų vidutinio sunkumo ar sunkių LOPL paūmėjimų dažnis Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje sumažėjo 12 % lyginant su glikopironio grupe (p = 0,038) ir 10 % lyginant su tiotropio grupe (p = 0,096). Vidutinio sunkumo ar sunkių LOPL paūmėjimų skaičius paciento metams buvo 0,94 Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje (812 atvejų), 1,07 glikopironio (900 atvejų) ir 1,06 tiotropio vartojusiųjų grupėse (898 atvejai). Vartojant Ultibro Breezhaler taip pat statistiškai reikšmingai sumažėjo metams perskaičiuotų visų LOPL paūmėjimų (nesunkių, vidutinio sunkumo ar sunkių) dažnis, t.y., 15 % lyginant su glikopironio grupe (p = 0,001) ir 14% lyginant su tiotropio grupe (p = 0,002). Visų LOPL paūmėjimų skaičius paciento metams buvo 3,34 Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje

(2 893 atvejai), 3,92 glikopironio (3 294 atvejai) ir 3,89 tiotropio vartojusiųjų grupėse (3 301 atvejis).

52 savaičių trukmės tyrimo, kurio metu buvo lyginamas Ultibro Breezhaler (n = 1 675) ir flutikazono/salmeterolio (n = 1 679) poveikis, pagal visų LOPL paūmėjimų (nesunkių, vidutinio sunkumo ar sunkių) dažnį Ultibro Breezhaler tenkino ne prastesnį pagrindinį tyrimo tikslą nustatyta , lyginant su flutikazono/salmeterolio vartojusiųjų grupe. Visų LOPL paūmėjimų skaičius paciento metams buvo 3,59 Ultibro Breezhaler vartojusiųjų grupėje (4 531 atvejis) ir 4,03 flutikazono/salmeterolio vartojusiųjų grupėje (4 969 atvejai). Taip pat nustatyta, kad vartojant Ultibro Breezhaler, 11 % sumažėjo visų paūmėjimų skaičius per metus, lyginant su flutikazono/salmeterolio vartojusiųjų grupe (p = 0,003).

Skiriant Ultibro Breezhaler, sumažėjo metinis abiejų vidutinio sunkumo ar sunkių paūmėjimų rodiklis iki 17 % (p < 0,001), ir sunkių paūmėjimų (reikalaujančių hospitalizacijos) iki 13 % (skirtumas nėra statistiškai reikšmingas, p = 0,231), lyginant su flutikazono/salmeterolio vartojusiųjų grupe. Vidutinio sunkumo ar sunkių LOPL paūmėjimų skaičius paciento metams buvo 0,98, vartojant Ultibro Breezhaler (1 265 atvejai) ir 1,19, vartojant flutikazono/salmeterolio (1 452 atvejai). Skiriant Ultibro Breezhaler, pailgėjo laikas iki pirmojo vidutinio sunkumo arba sunkaus paūmėjimo, 22 % sumažėjo paūmėjimo rizika (p < 0,001) ir pailgėjo laikas iki pirmojo sunkaus paūmėjimo, 19 % sumažėjo paūmėjimo rizika (p = 0,046).

Pneumonijos atvejų dažnis buvo 3,2 % Ultibro Breezhaler grupėje, lyginant su 4,8 % flutikazono/salmeterolio grupėje (p = 0,017). Laikas iki pirmos pneumonijos pailgėjo Ultibro Breezhaler grupėje, lyginant su flutikazono/salmeterolio grupe (p = 0,013).

Kito, 26 savaičių, tyrimo, kurio metu buvo lyginamas Ultibro Breezhaler (n = 258) ir flutikazono/salmeterolio (n = 264) poveikis, duomenimis nustatyta, kad vidutinio sunkumo ir sunkių LOPL paūmėjimų skaičius paciento metams buvo atitinkamai 0,15 lyginant su 0,18 (18 atvejų, lyginant su 22 atvejais; p = 0,512), o visų LOPL paūmėjimų (nesunkių, vidutinio sunkumo ar sunkių) skaičius paciento metams buvo atitinkamai 0,72 lyginant su 0,94 (86 atvejai, lyginant su 113 atvejų; p = 0,098).

Gelbstinčiųjų vaistų vartojimas

Skiriant Ultibro Breezhaler, per 26 savaičių laikotarpį gelbstinčiojo vaisto (salbutamolio) vartojimas statistiškai reikšmingai sumažėjo 0,96 įpurškimo per parą (p < 0,001) lyginant su placebo grupe, 0,54 įpurškimo per parą (p < 0,001) lyginant su tiotropio grupe ir 0,39 įpurškimo per parą (p = 0,019) lyginant su flutikazono/salmeterolio grupe. Per 64 savaičių laikotarpį šis sumažėjimas buvo

0,76 įpurškimo per parą (p < 0,001) lyginant su tiotropio grupe. Skiriant Ultibro Breezhaler, per

52 savaičių laikotarpį gelbstinčiojo vaisto vartojimas sumažėjo 0,25 įpurškimo per parą (p < 0,001), lyginant su flutikazono/salmeterolio grupe.

Fizinio krūvio toleravimas

Skiriant Ultibro Breezhaler rytais nustatyta, kad sumažėjo dinaminis padidėjęs įkvėpimas ir pagerėjo fizinės veiklos atlikimo laikas, o šis poveikis išliko nuo pirmosios dozės ir vėliau. Pirmąją gydymo dieną reikšmingai pagerėjo įkvėpimo tūris atliekant fizinį krūvį (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį250 ml, p < 0,001), lyginant su placebo grupe. Po trijų Ultibro Breezhaler vartojimo savaičių įkvėpimo tūris dar labiau padidėjo (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį 320 ml, p < 0,001), taip pat padidėjo fizinio krūvio ištvermės laikas (gydymo skirtumas pagal MK vidurkį59,5 sekundėmis,

p = 0,006), lyginant su placebo grupe.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Ultibro Breezhaler tyrimų su visais vaikų, sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL), populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Ultibro Breezhaler

Įkvėpus Ultibro Breezhaler, vidutinis laikas, per kurį pasiekiamos didžiausios indakaterolio ir glikopironio koncentracijos kraujo plazmoje, yra atitinkamai maždaug 15 minučių ir 5 minutės.

Remiantis in vitro tyrimų duomenimis tikimasi, kad į plaučius patenkanti indakaterolio dozė yra panaši tiek vartojant Ultibro Breezhaler, tiek vartojant preparato, kurio sudėtyje yra vien indakaterolio. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai nustatyta indakaterolio ekspozicija įkvėpus Ultibro Breezhaler buvo panaši arba šiek tiek mažesnė nei sisteminė ekspozicija, nustatyta įkvėpus preparato, kurio sudėtyje yra vien indakaterolio.

Apskaičiuota, kad įkvėpus Ultibro Breezhaler absoliutus biologinis indakaterolio prieinamumas svyravo tarp 61 % ir 85 % įkvėptos dozės, o šis glikopironio rodiklis buvo maždaug 47 % įkvėptos dozės.

Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai nustatyta glikopironio ekspozicija įkvėpus Ultibro Breezhaler buvo panaši į sisteminę ekspoziciją, nustatytą įkvėpus preparato, kurio sudėtyje yra vien glikopironio.

Indakaterolis

Indakaterolio vartojant kartą per parą, pusiausvyrinė jo apykaita nusistovėjo per 12-15 parų. Vidutinis indakaterolio kaupimosi santykis, t. y. AUC per 24 valandų dozavimo intervalą 14 ar 15 parą lyginant su 1 para svyravo nuo 2,9 iki 3,8 kartų per parą įkvėptai (per kandiklį išėjusiai) dozei nuo

60 mikrogramų iki 480 mikrogramų

Glikopironis

LOPL sergantiems pacientams pusiausvyrinė glikopironio farmakokinetika nusistovėjo per vieną savaitę nuo gydymo pradžios. Vartojant 44 mikrogramų glikopironio rekomenduojamą dozę kartą per parą ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, vidutinė didžiausioji ir mažiausioji vaisto koncentracijos plazmoje buvo atitinkamai 166 pikogramai/ml ir 8 pikogramai/ml. Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, glikopironio ekspozicija (AUC rodiklis per 24 valandų dozavimo intervalą) buvo maždaug

1,4-1,7 karto didesnė, nei ekspozicija po pirmosios dozės suvartojimo.

Pasiskirstymas

Indakaterolis

Į veną infuzuoto indakaterolio pasiskirstymo tūris galutinės eliminacijos fazėje buvo 2 557 litrai, tai rodo ekstensyvų pasiskirstymą. Jungimasis prie žmogaus serumo ir plazmos baltymų in vitro buvo apie 95 %.

Glikopironis

Vaisto paskyrus į veną ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, glikopironio pasiskirstymo tūris buvo 83 litrai, o pasiskirstymo tūris galutinės eliminacijos fazėje buvo 376 litrai. Vaisto įkvėpus, tariamas pasiskirstymo tūris galutinės eliminacijos fazėje buvo beveik 20 kartų didesnis; tai rodo žymiai lėtesnę eliminaciją vaisto įkvėpus. Glikopironio jungimasis prie žmogaus plazmos baltymų in vitro buvo nuo 38 % iki 41 %, kai vaisto koncentracijos buvo nuo 1 nanogramo/ml iki 10 nanogramų/ml.

Biotransformacija

Indakaterolis

Žmogaus APME (absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo, ekskrecijos) tyrimo metu išgėrus radioaktyviais atomais pažymėto geriamojo indakaterolio, nepakitęs indakaterolis buvo pagrindinė serume randama medžiaga, sudaranti maždaug trečdalį su preparatu susijusio AUC per 24 valandas. Hidroksilintas darinys buvo metabolitas, kurio serume buvo daugiausia, kiek mažiau buvo indakaterolio fenolinių O-gliukuronidų ir hidroksilinto indakaterolio. Kiti nustatyti metabolitai yra hidroksilinto darinio diastereomeras indakaterolio N-gliukuronidas bei C- ir N-dealkilinti dariniai.

In vitro UGT1A1 izoformos yra svarbiausias metabolinio indakaterolio klirenso veiksnys. Tačiau klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo skirtingų UGT1A1 genotipų pacientai, duomenys rodo, kad UGT1A1 genotipas neturi reikšmingos įtakos sisteminei indakaterolio ekspozicijai.

Oksidacijos metu susidarę metabolitai rasti terpėse su rekombinaciniu CYP1A1, CYP2D6 ir CYP3A4. Nustatyta, kad CYP3A4 yra svarbiausias izofermentas, sukeliantis indakaterolio hidroksilinimą. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad indakaterolis yra mažo afiniteto P-gp ištekėjimo siurblio substratas.

Glikopironis

In vitro atliktų metabolizmo tyrimų duomenimis, glikopironio bromido biotransformacijos mechanizmai gyvūnams ir žmonėms yra panašūs. Nustatyti preparato hidroksilinimo, kurio metu susidaro įvairių monohidroksilintų ir dihidroksilintų metabolitų, ir tiesioginės hidrolizės, kurios metu susidaro karboksirūgšties darinys (M9), procesai. In vivo tyrimų metu nustatyta, kad M9 susidaro iš įkvėpto glikopironio bromido nurytos dozės dalies. Kartotinai įkvėpus vaisto, žmonių šlapime nustatyta glikopironio konjugatų su gliukuronidu ir (arba) sulfatu, šie metabolitai sudaro maždaug 3 % suvartotos dozės.

Glikopironio oksidavime ir biotransformacijoje dalyvauja daugelis CYP izofermentų. Mažai tikėtina, kad glikopironio metabolizmo slopinimas ar skatinimas reikšmingai pakeistų veikliosios medžiagos sisteminę ekspoziciją.

In vitro izofermentų slopinimo tyrimų duomenimis nustatyta, kad glikopironio bromidas reikšmingai neslopina CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ir CYP3A4/5 izofermentų, veikliųjų medžiagų eliminacijos pernašos baltymų MDR1, MRP2 ir MXR bei absorbcijos pernašos baltymų OCT1 ir OCT2. In vitro izofermentų indukcijos tyrimų duomenimis nenustatyta, kad glikopironio bromidas kliniškai reikšmingai indukuotų bet kuriuos ištirtus citochromo P450 izofermentus, UGT1A1 bei pernašos baltymus MDR1 ir MRP2.

Eliminacija

Indakaterolis

Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad nepakitusiu pavidalu su šlapimu paprastai išsiskiria mažiau kaip 2,5 % suvartotos indakaterolio dozės. Vidutinis indakaterolio inkstų klirensas buvo 0,46-1,20 litro/val. Indakaterolio serumo klirensas yra 23,3 litro/val., vadinasi, sisteminėje kraujotakoje esančio indakaterolio šalinimui inkstų klirensas yra mažai reikšmingas (jis sudaro maždaug 2-5 % sisteminio klirenso).

Žmogaus APME tyrimo metu, per burną vartotas indakaterolis su išmatomis išsiskyrė daugiausia nepakitusios pirminės medžiagos pavidalu (54 % dozės) ir kiek mažiau hidroksilinto indakaterolio metabolitų pavidalu (23 % dozės).

Indakaterolio koncentracijos serume mažėjimas yra daugiafazis. Vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 45,5-126 valandos. Efektyvusis pusinės eliminacijos laikas, apskaičiuotas pagal kartotinai vartojamo indakaterolio kaupimąsi, yra 40-52 valandos, tai atitinka laiką, per kurį nusistovi pusiausvyrinė apykaita (maždaug 12-15 parų).

Glikopironis

Į veną paskyrus [3H] žymėto glikopironio bromido, vidutiniškai per 48 valandas su šlapimu pašalintas radioaktyvumas atitiko 85 % dozės. Dar 5 % dozės buvo aptikta tulžyje.

Pro inkstus eliminuojama maždaug 60-70 % suvartoto pirminio vaisto, skaičiuojant bendrąjį sisteminėje kraujotakoje esančio glikopironio klirensą, tuo tarpu kiti eliminacijos būdai sudaro maždaug 30-40 %. Pastariesiems priskiriama eliminacija su tulžimi, tačiau manoma, kad didžiausia ne inkstų klirenso dalis yra susijusi su vaisto metabolizmu.

Vidutinis įkvėpto glikopironio klirensas pro inkstus svyravo nuo 17,4 litrų per val. iki 24,4 litrų per val. Glikopironio eliminacijai pro inkstus svarbi aktyvi preparato sekrecija inkstų kanalėliuose. Iki 23 % suvartotos dozės nustatyta šlapime nepakitusio vaisto pavidalu.

Glikopironio koncentracijos plazmoje mažėjimas yra daugiafazis. Vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas po vaisto įkvėpimo buvo žymiai ilgesnis (33-57 valandos), nei po suvartojimo į veną (6,2 valandos) ar per burną (2,8 valandos). Eliminacijos pobūdis rodo, kad absorbcija plaučiuose yra ilgalaikė ir (arba) kad glikopironio patenka į sisteminę kraujotaką visas 24 valandas ir dar vėliau po įkvėpimo.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Indakaterolis

Sisteminė indakaterolio ekspozicija didėjo proporcingai dozei vartojant didesnę dozę (nuo 120 µg iki 480 µg).

Glikopironis

Nustatyta, kad LOPL sergantiems pacientams skiriant nuo 44 mikrogramų iki 176 mikrogramų dozes ir nusistovėjus pusiausvyrinei farmakokinetikai, tiek glikopironio sisteminė ekspozicija, tiek bendroji ekskrecija pro inkstus didėja maždaug proporcingai dozei.

Ypatingos pacientų grupės

Ultibro Breezhaler

Populiacijos farmakokinetikos analizės metu nustatyta, kad LOPL sergantiems pacientams įkvėpus Ultibro Breezhaler, jų amžius, lytis ir kūno svoris (tirti nenutukę pacientai) reikšmingos įtakos sisteminei indakaterolio ir glikopironio ekspozicijai neturi. Nenutukusių pacientų kūno svoris (tai yra svorio ir ūgio rodiklis) nustatytas kaip kovariantinis kintamasis. Nustatyta neigiama koreliacija tarp sisteminės ekspozicijos ir nenutukusių pacientų kūno svorio (arba kūno svorio); tačiau dozės koreguoti nerekomenduojama, nes pokytis nėra reikšmingas, o prognostinė kūno svorio reikšmė netiksli.

Pacientų rūkymas ar nerūkymas bei pradinė FEV1 rodiklio reikšmė akivaizdžios įtakos sisteminei indakaterolio ir glikopironio ekspozicijai, nustatytai įkvėpus Ultibro Breezhaler, neturi.

Indakaterolis

Populiacijos farmakokinetikos analizės metu nustatyta, kad amžius (tirti ne vyresni kaip 88 metų pacientai), lytis, kūno svoris (32-168 kg) ar rasė kliniškai reikšmingo poveikio indakaterolio farmakokinetikai nedaro. Etniniuose šios populiacijos pogrupiuose skirtumų nenustatyta.

Glikopironis

Populiacijos farmakokinetikos duomenų analizės LOPL sergantiems pacientams metu nustatyta, kad kūno svoris ir amžius yra tie veiksniai, kurie svarbūs pasireikšti sisteminės ekspozicijos skirtumams atskiriems pacientams. Glikopironio rekomenduojamą dozę galima saugiai vartoti visų amžiaus ir kūno svorio grupių pacientams.

Pacientų lytis, rūkymas ir pradinis FEV1 rodiklis aiškios įtakos sisteminei ekspozicijai neturi.

Pacientai, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Ultibro Breezhaler:

Remiantis kiekvienos iš Ultibro Breezhaler veikliųjų medžiagų klinikinėmis farmakokinetikos savybėmis, rekomenduojamą Ultibro Breezhaler dozę galima vartoti pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nėra.

Indakaterolis:

Pacientų, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme indakaterolio Cmax ar AUC reikšmingai nekito. Be to, ligonių, kuriems buvo lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, bei sveikų žmonių kontrolinėse grupėse jungimasis prie baltymų nesiskyrė. Tyrimų su ligoniais, kuriems buvo sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta.

Glikopironis:

Klinikinių tyrimų, kuriuose būtų dalyvavę kepenų funkcijos sutrikimu sergantys pacientai, neatlikta. Daugiausia glikopironio iš sisteminės kraujotakos eliminuojama ekskrecijos pro inkstus būdu. Nesitikima, kad dėl sutrikusio glikopironio metabolizmo kepenyse kliniškai reikšmingai padidėtų sisteminė ekspozicija.

Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Ultibro Breezhaler:

Remiantis kiekvienos iš Ultibro Breezhaler veikliųjų medžiagų klinikinėmis farmakokinetikos savybėmis, rekomenduojamą Ultibro Breezhaler dozę galima vartoti pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kurie serga galutinės stadijos inkstų liga bei kuriems reikia atlikti dializės procedūras, Ultibro Breezhaler reikia skirti tik tuomet, jei tikėtina nauda viršija galimą riziką.

Indakaterolis:

Su šlapimu išsiskiria labai nedidelė dalis preparato, todėl tyrimų su ligoniais, kurių inkstų funkcija sutrikusi, neatlikta.

Glikopironis:

Inkstų funkcijos sutrikimas įtakoja sisteminę glikopironio bromido ekspoziciją. Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, bendroji sisteminė vaisto ekspozicija (AUClast) vidutiniškai padidėjo nedaug, t. y., iki 1,4 karto, o pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba galutinės stadijos inkstų liga, ekspozicija padidėjo iki 2,2 karto. LOPL sergantiems pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (aGFG) ≥30 ml/min./1,73 m2), galima vartoti rekomenduojamą glikopironio bromido dozę.

Etninės grupės

Ultibro Breezhaler:

Svarbių sisteminės abiejų veikliųjų medžiagų ekspozicijos (AUC rodiklio) skirtumų tarp japonų ir baltaodžių etninių grupių asmenų nenustatyta. Farmakokinetikos duomenų vaisto skiriant kitų etninių grupių ar rasių asmenims nepakanka.

Indakaterolis:

Skirtumo tarp įvairių etninių grupių asmenų nenustatyta. Gydymo patirtis vaisto skiriant juodaodžiams asmenims yra ribota.

Glikopironis:

Svarbių bendrosios sisteminės ekspozicijos (AUC) skirtumų tarp japonų ir baltaodžių asmenų nenustatyta. Apie kitų etninių grupių ar rasių asmenis farmakokinetikos duomenų nepakanka.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ultibro Breezhaler

Atlikti ikiklinikiniai tyrimai apima in vitro bei in vivo farmakologinio saugumo vertinimą, įkvepiamų kartotinių dozių toksiškumo tyrimus su žiurkėmis ir šunimis bei įkvėpto preparato poveikio žiurkių embrionų ir vaisių vystimuisi tyrimą.

Skiriant įvairias Ultibro Breezhaler dozes bei atskirai kiekvienos iš veikliųjų medžiagų šunims, nustatytas padidėjęs širdies susitraukimų dažnis. Skiriant Ultibro Breezhaler, poveikis širdies susitraukimų dažniui buvo stipresnis ir ilgesnis nei skiriant atskirai kiekvienos iš veikliųjų medžiagų nustatyti pokyčiai, tai atitinka adityvų poveikį. Taip pat nustatyti sutrumpėję elektrokardiogramos intervalai ir sumažėjęs sistolinis bei diastolinis kraujospūdis. Šunims paskyrus vien indakaterolio arba Ultibro Breezhaler, nustatytas panašus miokardo pažeidimo dažnis ir sunkumas. Skiriant miokardo pažeidimo atžvilgiu nepageidaujamo poveikio nesukeliančias preparato dozes (angl. no-observed-adverse-effect level – NOAEL), sisteminės abiejų veikliųjų medžiagų ekspozicijos (AUC) buvo atitinkamai 64 kartus ir 59 kartus didesnės nei susidarančios žmonių organizmuose.

Poveikio žiurkių embrionų ir vaisių vystimuisi tyrimo metu skiriant įvairias Ultibro Breezhaler dozes, poveikio embrionams ir vaisiams nenustatyta. Skiriant nepageidaujamo poveikio nesukeliančias preparato dozes (NOAEL), sisteminės indakaterolio ir glikopironio ekspozicijos (AUC) buvo atitinkamai 79 kartus ir 126 kartus didesnės nei susidarančios žmonių organizmuose.

Indakaterolis

Šunims pasireiškęs poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, kurį sukelia beta2 agonistinis poveikis, buvo tachikardija, aritmija ir miokardo pažeidimas. Graužikams pasireiškė silpnas nosies ertmės bei gerklės dirginimas. Toks poveikis pastebėtas, tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia būnančią žmogui.

Nors toksinio poveikio žiurkių vislumui tyrimo duomenimis indakaterolis bendrojo reprodukcinio žiurkių elgesio neveikė, kito tyrimo metu nustatytas sumažėjęs vaikingų F1 palikuonių skaičius, kai žiurkėms jų brendimo metu ar po brendimo buvo skiriama tokia indakaterolio dozė, kuri atitinka 14 kartų didesnę ekspoziciją nei indakateroliu gydomiems žmonėms. Indakaterolio ir jo metabolitų greitai pateko į maitinančių žiurkių pieną. Indakaterolis embriotoksinio ar teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nesukėlė.

Genotoksinio poveikio tyrimų metu galimo mutageninio ar klastogeninio poveikio nenustatyta. Kancerogeninis poveikis vertintas 2 metų trukmės tyrimu su žiurkėmis bei šešių mėnesių trukmės tyrimu su transgeninėmis pelėmis. Žiurkėms dažniau atsirado gerybinė kiaušidžių lejomioma ir židininė kiaušidžių hiperplazija, toks poveikis buvo panašus į nustatytą tyrimų su kitais beta2 adrenerginių receptorių agonistais metu. Tyrimų su pelėmis metu duomenų apie kancerogeninį poveikį negauta. Sisteminė ekspozicija (AUC) žiurkių ir pelių organizme, kai nepasireiškė nepageidaujamo poveikio, šių tyrimų metu buvo atitinkamai mažiausiai 7 ir 49 kartus didesnė už indakaterolio maksimalią rekomenduojamą dozę kartą per parą vartojančio žmogaus organizme.

Glikopironis

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Nustatyta, kad dėl glikopironio bromidui būdingų muskarininių receptorių antagonisto savybių šunims nedaug ar vidutiniškai padidėjo širdies susitraukimų dažnis, žiurkėms pasireiškė lęšio drumstis ir žiurkėms bei šunims atsirado grįžtamų pokyčių, susijusių su sumažėjusia liaukų sekrecija. Žiurkėms pastebėtas nesunkus kvėpavimo takų dirginimas ir adaptacijos pokyčių. Toks poveikis pasireiškė tik tuomet, kai ekspozicija buvo pakankamai viršijanti tikėtiną ekspoziciją žmogui.

Skiriant įkvepiamo preparato žiurkėms ir triušiams, teratogeninio glikopironio poveikio nenustatyta. Žiurkių vislumas, vaisiaus ir atsivestų jauniklių vystymasis nepakito. Glikopironio bromidas ir jo metabolitai reikšmingu kiekiu neprasiskverbia pro vaikingų pelių, triušių ir šunų patelių placentos barjerą. Glikopironio bromido (ir jo metabolitų) išsiskiria į jauniklius maitinančių žiurkių pieną, ir piene būna iki 10 kartų didesnė preparato koncentracija, nei patelės serume.

Genotoksinio poveikio tyrimų metu galimo mutageninio ar klastogeninio glikopironio bromido poveikio nenustatyta. Kancerogeninio poveikio tyrimų metu transgeninėms pelėms skiriant preparato per burną, o žiurkėms skiriant įkvepiamo preparato, nenustatyta jokio kancerogeninio poveikio, kai preparato sisteminė ekspozicija (AUC) pelėms buvo maždaug 53 kartus didesnė, o žiurkėms buvo maždaug 75 kartus didesnė nei susidaranti ekspozicija žmonėms vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę kartą per parą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

Kiekvieną inhaliatorių reikia išmesti po 30 dienų naudojimo.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Kapsules būtina laikyti gamintojo lizdinėse plokštelėse, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Jas išimti galima tik prieš pat vartojimą.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Ultibro Breezhaler yra viena įkvepiamoji dozė. Inhaliatoriaus korpusas ir dangtelis pagaminti iš akrilonitrilo butadieno stireno, o mygtukai – iš metilo metakrilato akrilonitrilo butadieno stireno. Adatos ir spyruoklės pagamintos iš nerūdijančio plieno.

PA/Alu/PVC – Alu perforuota dalomoji lizdinė plokštelė. Kiekvieną lizdinę plokštelę sudaro arba 6 arba 10 kietųjų kapsulių.

Vienetinėje pakuotėje yra 6x1, 10x1, 12x1 arba 30x1 kietųjų kapsulių ir vienas inhaliatorius.

Multipakuotė, kurią sudaro 90 (3 pakuotės po 30x1) kietųjų kapsulių ir 3 inhaliatoriai. Multipakuotė, kurią sudaro 96 (4 pakuotės po 24x1) kietosios kapsulės ir 4 inhaliatoriai. Multipakuotė, kurią sudaro 150 (15 pakuočių po 10x1) kietųjų kapsulių ir 15 inhaliatorių. Multipakuotė, kurią sudaro 150 (25 pakuotės po 6x1) kietųjų kapsulių ir 25 inhaliatoriai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Būtina naudoti kiekvienoje naujoje pakuotėje esantį inhaliatorių. Kiekvieną inhaliatorių reikia išmesti po 30 dienų naudojimo.

Ruošimo ir vartojimo instrukcija

Kaip naudoti inhaliatorių

Nuimkite dangtelį.

Atidarykite inhaliatorių:

Tvirtai laikykite inhaliatoriaus korpusą ir kelkite kandiklį. Inhaliatorius atsidarys.

Paruoškite kapsulę:

Plėšdami pagal perforuotą liniją atskirkite vieną lizdą nuo lizdinės plokštelės.

Paimkite atskirtą lizdą ir nuplėškite apsauginę plėvelę, kad pasimatytų kapsulė.

Nespauskite kapsulės pro foliją.

Išimkite kapsulę:

Kapsules būtina visada laikyti lizdinėse plokštelėse. Jas išimti galima tik prieš pat vartojimą.

Sausomis rankomis iš lizdinės plokštelės išimkite vieną kapsulę.

Kapsulės negalima nuryti.

Įdėkite kapsulę:

Kapsulę įdėkite į kapsulės kamerą.

Niekada nedėkite kapsulės tiesiai į kandiklį.

Uždarykite inhaliatorių:

Uždarykite inhaliatorių (turi pasigirsti trakštelėjimas).

Pradurkite kapsulę:

Inhaliatorių laikykite statmenai kandikliu į viršų.

Kapsulę pradurkite tuo pat metu stipriai spausdami abu šonuose esančius mygtukus.

Tai darykite tik vieną kartą.

Kai kapsulė bus pradurta, pasigirs trakštelėjimas.

Visiškai atleiskite šoninius mygtukus.

Iškvėpkite:

Prieš kišdami kandiklį į burną, visiškai iškvėpkite.

Nepūskite į kandiklį.

Įkvėpkite vaisto:

Kad vaisto giliai įkvėptumėte į kvėpavimo takus:

Inhaliatorių laikykite taip, kaip parodyta paveiksle. Šoniniai mygtukai turi būti nukreipti į kairę ir dešinę, jų nespauskite.

Kandiklį įkiškite į burną ir tvirtai apgaubkite lūpomis.

Greitai, bet tolygiai įkvėpkite kiek įmanoma giliau. Nespauskite šoninių mygtukų.

Pastaba:

Jums įkvepiant per inhaliatorių, kapsulė kameroje sukasi, turite girdėti dūzgimą. Kai vaisto pateks į plaučius, pajusite saldumą.

Jei nepasigirsta dūzgimo:

Kapsulė gali būti prilipusi prie kapsulės kameros.

Tokiu atveju:

Atidarykite inhaliatorių ir atsargiai išlaisvinkite kapsulę, tapšnodami inhaliatoriaus korpusą. Nespauskite

šonuose esančių mygtukų.

Įkvėpkite vaisto, pakartodami 9 ir

10 punktuose nurodytus veiksmus.

Sulaikykite kvėpavimą: Įkvėpę vaisto:

Burnoje laikydami inhaliatorių, sulaikykite kvėpavimą mažiausiai 5-10 sekundžių arba tiek, kiek jaučiatės patogiai.

Iškvėpkite.

Atidarykite inhaliatorių ir pažiūrėkite, ar kapsulėje neliko miltelių.

Jei kapsulėje liko miltelių:

Uždarykite inhaliatorių.

Pakartokite 9-12 punktuose nurodytus veiksmus.

Dauguma žmonių geba ištuštinti kapsulę per vieną ar dvi inhaliacijas.

Papildoma informacija:

Kai kurie žmonės kartais greitai po vaisto įkvėpimo pradeda kosėti. Jei taip atsitinka, nesijaudinkite. Jei kapsulė yra tuščia, vadinasi, suvartojote reikiamą vaisto kiekį.

Suvartoję Ultibro Breezhaler paros dozę:

Vėl atidarykite kandiklį, iš kapsulės kameros lengvai paliesdami išimkite tuščią kapsulę ir išmeskite ją į šiukšlių dėžę.

Uždarykite inhaliatorių ir uždėkite dangtelį.

Nelaikykite nepradurtų kapsulių inhaliatoriuje.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/862/001-008

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

2013 m. rugsėjo 19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai