Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Preparato charakteristikų santrauka - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasUrorec
ATC kodasG04CA04
Sudėtissilodosin
GamintojasRecordati Ireland Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Urorec 4 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 4 mg silodozino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Geltona, nepermatoma, kietoji želatininė kapsulė, 3 dydžio.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) požymių ir simptomų gydymas suaugusiems vyrams.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena Urorec 8 mg kapsulė per parą. Ypatingoms pacientų grupėms rekomenduojama vartoti vieną Urorec 4 mg kapsulę per parą (žr. toliau).

Senyvo amžiaus žmonės

Senyvo amžiaus pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems pasireiškia lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR nuo ≥50 iki ≤80 ml/min), dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kuriems pasireiškia vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR nuo ≥30 iki

<50 ml/min), rekomenduojama pradinė vienkartinė paros dozė yra 4 mg, po savaitės gydymo ją galima didinti iki vienkartinės 8 mg paros dozės, priklausomai nuo individualaus paciento atsako. Nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(CLCR <30 ml/min) (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems pasireiškia lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Kadangi duomenų nėra, nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Urorec nėra skirtas vaikų populiacijai šiai indikacijai.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Kapsulę reikia vartoti valgant, geriau – tuo pačiu dienos metu. Kapsulės negalima laužyti ar kramtyti, bet reikia nuryti visą, geriau – užsigeriant stikline vandens.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Operacinis suglebusios rainelės sindromas (angl., Intraoperative Floppy Iris Sindrome, IFIS) IFIS (siauro vyzdžio sindromo variantas) buvo stebimas kataraktos operacijos metu kai kuriems

pacientams, kurie tuo metu arba prieš tai buvo gydyti α1 adrenoblokatoriais. Dėl to operacijos metu gali dažniau pasitaikyti procedūrinių komplikacijų.

Nerekomenduojama pradėti gydyti silodozinu pacientų, kuriems numatyta kataraktos operacija. Buvo rekomenduojama nutraukti gydymą α1 adrenoblokatoriais 1-2 savaites iki kataraktos operacijos, bet gydymo sustabdymo prieš kataraktos operaciją nauda ir trukmė dar nenustatyta.

Atlikdami įvertinimą prieš operaciją, akių chirurgai ir oftalmologų komanda turi atsižvelgti į tai, kad pacientai, kuriems numatyta kataraktos operacija, yra ar buvo gydomi silodozinu, kad IFIS atveju galėtų užtikrinti atitinkamas priemones, kurias reikia taikyti operacijos metu.

Ortostatinis poveikis

Ortostatinio poveikio pasireiškimo dažnis vartojant silodoziną yra labai mažas. Tačiau kai kuriems pacientams gali sumažėti kraujospūdis, dėl to kartais pasitaiko retų sinkopės atvejų. Atsiradus pirmųjų ortostatinės hipotenzijos požymių (pvz., svaigimas keičiant kūno padėtį), pacientas turi pasėdėti arba pagulėti, kol simptomai išnyks. Pacientų, kuriems pasireiškia ortostatinė hipotenzija, gydyti silodozinu nerekomenduojama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nerekomenduojama silodozino vartoti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR <30 ml/min) (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems pasireiškia sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, duomenų nėra, todėl jiems vartoti silodozino nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Prostatos karcinoma

Kadangi GPH ir prostatos karcinoma gali pasireikšti tokiais pačiais simptomais ir tuo pačiu metu, pacientus, kuriems įtariama GPH, prieš skiriant gydymą silodozinu, reikia ištirti ir atmesti prostatos karcinomos buvimą. Prieš gydymą ir po to reguliariais intervalais reikia atlikti digitalinį rektalinį tyrimą ir, jei reikia, nustatyti prostatos specifinį antigeną (PSA).

Gydantis silodozinu sumažėja orgazmo metu išsiskiriančios sėklos kiekis, tai laikinai gali turėti įtakos vyro vaisingumui. Šis poveikis po gydymo nutraukimo išnyksta (žr. 4.8 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Silodozinas ekstensyviai metabolizuojamas, didžioji dalis – dalyvaujant CYP3A4, alkoholio dehidrogenazei ir UGT2B7. Silodozinas taip pat yra P-glikoproteino substratas. Vaistiniai preparatai, slopinantys (pvz., ketokonazolas, itrakonazolas, ritonaviras arba ciklosporinas) arba indukuojantys (pvz., rifampicinas, barbitūratai, karbamazepinas, fenitoinas) šiuos fermentus ir pernašos sistemas, gali turėti įtakos silodozino ir jo veiklaus metabolito koncentracijai plazmoje.

Alfa adrenoblokatoriai

Informacijos apie silodozino vartojimo saugumą kartu su kitais α adrenoreceptorių blokatoriais nepakanka. Todėl vartoti kartu su kitais α adrenoreceptorių blokatoriais nerekomenduojama.

CYP3A4 inhibitoriai

Tarpusavio sąveikos tyrimuose kartu skiriant stiprų CYP3A4 inhibitorių (400 mg ketokonazolo) buvo stebimas didžiausios silodozino koncentracijos plazmoje padidėjimas 3,7 karto ir ekspozicijos (t.y. AUC) padidėjimas 3,1 karto. Nerekomenduojama vartoti kartu su stipriai veikiančiais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru ar ciklosporinu).

Kai silodozinas buvo skiriamas kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriumi, pvz., diltiazemu, buvo stebimas silodozino AUC padidėjimas apie 30 %, bet Cmax ir pusinės eliminacijos periodas nepasikeitė. Šis pasikeitimas kliniškai nereikšmingas ir dozės koregavimo nereikia.

FDE-5 inhibitoriai

Tarp silodozino ir didžiausių sildenafilio bei tadalafilio dozių buvo pastebėta minimali farmakodinaminė sąveika. Placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo dvidešimt

keturi 45-78 metų amžiaus tiriamieji, vartojantys silodoziną, kartu skiriant sildenafilį 100 mg arba tadalafilį 20 mg, jie nesukėlė jokio kliniškai reikšmingo sistolinio ar diastolinio kraujospūdžio sumažėjimo, kuris buvo vertinamas atliekant ortostatinius mėginius (stovint palyginti su gulint). Vyresnių nei 65 metų amžiaus tiriamųjų vidutinis kraujospūdžio sumažėjimas įvairiais laiko momentais buvo nuo 5 iki 15 mmHg (sistolinis) ir nuo 0 iki 10 mmHg (diastolinis). Skiriant vaistus kartu, teigiami ortostatinių mėginių rezultatai pasitaikė tik nežymiai dažniau; tačiau nebuvo stebima simptominio kraujospūdžio sumažėjimo ar svaigimo. Pacientus, kurie vienu metu vartoja FDE-5 inhibitorius ir silodoziną, reikia stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo.

Antihipertenziniai vaistai

Klinikinių tyrimų programoje daugeliui pacientų kartu buvo skiriamas antihipertenzinis gydymas (daugiausia – renino-angiotenzino sistemą veikiantys vaistai, beta adrenoblokatoriai, kalcio kanalų blokatoriai ir diuretikai), ortostatinės hipotenzijos dažnumo padidėjimas nebuvo stebėtas. Vis dėlto, pradėti kartu skirti antihipertenzinius vaistus reikia atsargiai, ir pacientus reikia stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo.

Digoksinas

Digoksino, P glikoproteino substrato, pastovi koncentracija reikšmingai nepasikeičia kartu skiriant silodozino 8 mg vieną kartą per parą. Dozės koreguoti nereikia.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas ir žindymas

Netaikoma, nes silodozinas skiriamas tik vyrams.

Vaisingumas

Klinikinių tyrimų metu gydymui skiriant silodoziną buvo stebėta ejakuliacijos atvejų, kai buvo sumažėjęs sėklos kiekis arba jos visiškai nebuvo (žr. 4.8 skyrių) dėl silodozino farmakodinaminių savybių. Prieš pradedant gydymą pacientą reikia informuoti, kad gali pasireikšti toks poveikis, kuris laikinai turės įtakos vyro vaisingumui.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Urorec gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Pacientus reikia informuoti apie simptomus, kurie gali atsirasti dėl ortostatinės hipotenzijos (pvz., svaigimas) ir reikia perspėti, kad būtų atsargūs vairuodami ir valdydami mechanizmus, kol nesužinos, kaip juos veikia silodozinas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Silodozino saugumas buvo vertinamas keturių II-III fazės kontroliuojamų dvigubai aklu būdu atliktų tyrimų metu (juose dalyvavo 931 pacientas, kuriems buvo skiriamas silodozinas 8 mg vieną kartą per parą, ir 733 pacientai, kuriems buvo skiriamas placebas) ir dviejų ilgalaikių atvirų pratęsimo fazės tyrimų metu. Iš viso 1 581 pacientui buvo skiriama 8 mg silodozino dozė vieną kartą per parą, įskaitant 961 pacientą, vaistą vartojusį mažiausiai 6 mėnesius, ir 384 pacientus, kurie vaistą vartojo 1 metus.

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant silodozino placebo kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose ir ilgalaikio vartojimo metu, buvo ejakuliacijos sutrikimai, tokie kaip retrogradinė ejakuliacija ir ejakuliacijos nebuvimas (sumažėjęs išmetamos sėklos kiekis arba visiškas jos nebuvimas), dažnis – 23 %. Tai gali laikinai turėti įtakos vyro vaisingumui. Šis poveikis išnyksta per keletą dienų po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Apačioje pateiktoje lentelėje pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį išvardintos visos klinikinių tyrimų metu ir vaistą patiekus į rinką visame pasaulyje praneštos nepageidaujamos reakcijos, kurių priežastinis ryšys buvo reikšmingas: labai dažnos (≥1/10), dažnos (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnos (nuo ≥1/1 000 iki 1/100), retos (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retos (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje stebėtos nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

 

 

 

 

 

 

nežinomas

Imuninės

 

 

 

 

Alerginės

 

sistemos

 

 

 

 

reakcijos,

 

sutrikimai

 

 

 

 

įskaitant

 

 

 

 

 

 

veido tinimą,

 

 

 

 

 

 

liežuvio

 

 

 

 

 

 

tinimą ir

 

 

 

 

 

 

ryklės

 

 

 

 

 

 

edemą1

 

Psichikos

 

 

Sumažėjęs

 

 

 

sutrikimai

 

 

lytinis

 

 

 

 

 

 

potraukis

 

 

 

Nervų

 

Svaigimas

 

Sinkopė

 

 

sistemos

 

 

 

Sąmonės

 

 

sutrikimai

 

 

 

praradimas1

 

 

Širdies

 

 

Tachikardija1

Palpitacijos1

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

 

Ortostatinė

Hipotenzija1

 

 

 

sutrikimai

 

hipotenzija

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Nosies

 

 

 

 

sistemos,

 

kongestija

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Virškinimo

 

Viduriavimas

Pykinimas

 

 

 

trakto

 

 

Burnos

 

 

 

sutrikimai

 

 

sausumas

 

 

 

Kepenų,

 

 

Pakitę

 

 

 

tulžies pūslės

 

 

kepenų

 

 

 

ir latakų

 

 

funkcijos

 

 

 

sutrikimai

 

 

tyrimų

 

 

 

 

 

 

rezultatai1

 

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

 

 

 

 

 

 

nežinomas

Odos ir

 

 

Odos

 

 

 

poodinio

 

 

bėrimas1

 

 

 

audinio

 

 

Niežulys1

 

 

 

sutrikimai

 

 

Dilgėlinė1

 

 

 

 

 

 

Vaistų

 

 

 

 

 

 

sukeltas

 

 

 

 

 

 

bėrimas1

 

 

 

Lytinės

Ejakuliacijos

 

Erekcijos

 

 

 

sistemos ir

sutrikimai,

 

disfunkcija

 

 

 

krūties

įskaitant

 

 

 

 

 

sutrikimai

retrogradinę

 

 

 

 

 

 

ejakuliaciją,

 

 

 

 

 

 

ejakuliacijos

 

 

 

 

 

 

nebuvimą

 

 

 

 

 

Sužalojimai,

 

 

 

 

 

Operacinis

apsinuodijima

 

 

 

 

 

suglebusios

i ir procedūrų

 

 

 

 

 

rainelės

komplikacijos

 

 

 

 

 

sindromas

1 – nepageidaujamos reakcijos iš spontaninių pranešimų, gautų vaistą patiekus į rinką visame pasaulyje (dažnis apskaičiuotas iš reiškinių, apie kuriuos pranešta I–IV fazės tyrimuose ir neintervenciniuose tyrimuose).

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ortostatinė hipotenzija

Ortostatinės hipotenzijos dažnis placebu kontroliuojamuose tyrimuose skiriant silodozino buvo 1,2 %, o skiriant placebą – 1,0 %. Kartais dėl ortostatinės hipotenzijos išsivysto sinkopė (žr. 4.4 skyrių).

Operacinis suglebusios rainelės sindromas (IFIS)

Gauta pranešimų apie operacijos metu pasireiškusį IFIS (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Buvo vertinamas silodozino skyrimas sveikiems tiriamiesiems vyrams iki 48 mg per parą. Nuo dozės priklausoma nepageidaujama reakcija buvo ortostatinė hipotenzija. Jei vaistas nurytas neseniai, galima sukelti vėmimą arba išplauti skrandį. Jei perdozavus silodozino išsivysto hipotenzija, reikia užtikrinti, kad būtų palaikoma normali širdies ir kraujagyslių sistemos funkcija. Dializės skyrimas neduoda didelės naudos, nes daug silodozino (96,6 %) jungiasi su baltymais.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė urologiniai preparatai, alfa adrenoreceptorių blokatoriai, ATC kodas – G04CA04.

Veikimo mechanizmas

Silodozinas labai selektyviai veikia α1A adrenoreceptorius, kurių daugiausia prostatoje, šlapimo pūslės dugne, šlapimo pūslės kaklelyje, prostatos kapsulėje ir šlaplės prostatinėje dalyje. Užblokavus šiuos α1A adrenoreceptorius, lygieji šių audinių raumenys atsipalaiduoja, todėl sumažėja pasipriešinimas

šlapimo pūslės išeinamojoje dalyje, neveikiant rauko lygiųjų raumenų kontraktiliškumo. Todėl palengvėja tiek šlapimo susilaikymo (dirginimo), tiek pūslės ištuštėjimo (obstrukciniai) simptomai (apatinių šlapimo takų simptomai, AŠTS), būdingi gerybinei prostatos hiperplazijai.

Silodozino afinitetas širdies ir kraujagyslių sistemos α1B adrenoreceptoriams yra žymiai mažesnis. In vitro atliktų tyrimų metu įrodyta, kad silodozino α1A1B receptorių prisijungimo santykis (162:1) yra ypač didelis.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

II fazės dozės nustatymo, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu skiriant po 4 ar 8 mg silodozino vieną kartą per parą, buvo stebimas ryškesnis simptomų pagerėjimas, vertinant pagal Amerikos urologų asociacijos (AUA) simptomų skalės rodiklį, kuris buvo nustatytas vartojant silodozino 8 mg dozę (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) ir 4 mg dozę (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355), palyginti su placebu (-4,0±5,5, n=83).

Dviejų III fazės placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kurie buvo atliekami Jungtinėse Valstijose, ir viename placebu bei veikliąja medžiaga kontroliuojamame tyrime, kuris buvo atliktas Europoje, metu daugiau nei 800 pacientų, kuriems pasireiškė vidutinio sunkumo ar sunkių GPH simptomų (tarptautinė prostatos simptomų skalė, TPSS, pradinė reikšmė ≥13) vieną kartą per parą buvo skiriama 8 mg silodozino. Visų tyrimu metu pacientai, kurie 4 savaičių paruošiamosios placebo vartojimo fazės metu nereagavo į placebą, buvo atsitiktinių imčių būdu atrinkti vartoti tiriamąjį vaistą. Visų tyrimu metu pacientams, gydytiems silodozinu, labiau sumažėjo tiek šlapimo susilaikymo (dirginimo), tiek pūslės ištuštėjimo (obstrukcinių) GPH simptomų, palyginti su placebu, vertinant po 12 gydymo savaičių. Kiekvieno tyrimo duomenys, kurie buvo stebėti numatomose gydyti (angl., Intent-to-treat) populiacijose, yra pavaizduoti žemiau.

 

 

 

Bendrasis TPSS rodiklis

TPSS dirginimo

TPSS obstrukciniai

 

 

 

simptomai

 

simptomai

 

 

 

Pacien-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gydymo

 

Pasikeitimas

Skirtumas

Pasikeitimas

Skirtumas

Pasikeitimas

Skirtumas

Tyrimas

 

grupė

Pradinė

(95 % PI)

(95 % PI)

(95 % PI)

 

 

skaičius

reikšmė

palyginti su

palyginti

palyginti su

palyginti

palyginti su

palyginti

 

 

 

(±SN)

pradine

su

pradine

su

pradine

su

 

 

 

reikšme

reikšme

reikšme

 

 

 

 

placebu

placebu

placebu

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodozinas

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Placebas

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodozinas

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Placebas

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodozinas

19±4

-7,0

-2.3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulo-

19±4

-6,7

-2.0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

zinas

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebas

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 palyginti su placebu; ° p =0,002 palyginti su placebu

Veikliąja medžiaga kontroliuojamame tyrime, kuris buvo atliekamas Europoje, skiriant 8 mg silodozino po vieną kartą per parą, jo poveikis nebuvo blogesnis už tamsulozino 0,4 mg, skiriamo vieną kartą per parą: patikslintas vidutinis skirtumas (95 % PI) TPSS bendrojoje skalėje tarp gydymų protokolo populiacijoje buvo 0,4 (nuo -0,4 iki 1,1). Atsako rodiklis (t. y., ne mažesnis kaip 25 % pagerėjimas TPSS bendrajame rodiklyje) buvo reikšmingai didesnis silodozino (68 %) ir tamsulozino grupėje (65 %), palyginti su placebu (53 %).

Šių kontroliuojamųjų tyrimų ilgalaikėje atviroje pratęsimo fazėje, kurios metu pacientams iki 1 metų laiko buvo skiriamas silodozinas, simptomų pagerėjimas dėl silodozino 12-tąją gydymo savaitę išliko ilgiau kaip 1 metus.

Europoje atliekant IV fazės klinikinį tyrimą, kuriame pradinis TPSS bendrasis rodiklis buvo 18,9 balo, 77,1 % pacientų nustatytas atsakas į silodoziną (vertinant pagal ne mažesnį kaip 25 % pasikeitimą IPSS bendrajame rodiklyje, palyginti su pradine reikšme). Maždaug pusei pacientų nustatytas labiausiai varginančių simptomų, kuriais pacientai skundėsi pradinio įvertinimo metu (t. y., nikturijos, dažno šlapinimosi, sumažėjusios šlapimo srovės, šlapinimosi skubumo, lašėjimo šlapinimosi pabaigoje ir nevisiško pasišlapinimo) sumažėjimas, vertinant pagal tarptautinės šlapimo sulaikymo draugijos (angl. International Continence Society, ICS) anketą vyrams.

Visų klinikinių silodozino tyrimų metu nebuvo pastebėta reikšmingo kraujospūdžio sumažėjimo gulimoje padėtyje.

Skiriant 8 mg ir 24 mg silodozino per parą, nepasireiškė statistiškai reikšmingas poveikis EKG intervalams ar širdies repoliarizacijos procesui palyginti su placebo.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Urorec tyrimų su visais GPH sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Silodozino ir pagrindinių jo metabolitų farmakokinetika buvo vertinama stebint tiriamuosius vyrus, kuriems buvo GPH ir jos nebuvo, skiriant vienkartines ir daugkartines dozes nuo 0,1 mg iki 48 mg per parą. Silodozino farmakokinetika šiame dozės diapazone yra tiesinė.

Pagrindinio plazmoje susidarančio metabolito silodozino gliukuronido (KMD-3213G) ekspozicija susidarius pastoviai koncentracijai plazmoje yra apie 3 kartus didesnė negu pagrindinio preparato. Silodozino ir jo gliukoronido pastovi koncentracija susidaro atitinkamai po 3 ir po 5 dienų gydymo.

Absorbcija

Per burną vartojamas silodozinas absorbuojamas gerai, absorbcija yra proporcinga dozei. Absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 32 %.

Su Caco-2 (angl., colonic adenocarcinoma cells) ląstelėmis atliktame in vitro tyrime nustatyta, kad silodozinas yra P-glikoproteino substratas.

Pavalgius Cmax sumažėja apie 30 %, tmax pailgėja maždaug 1 valanda, o AUC pasikeičia nežymiai. Vaistinį preparatą vartojančiųjų atitinkančios amžiaus grupės sveikų tiriamųjų vyrų (n=16, amžiaus vidurkis 55±8 metai) gauti farmakokinetikos parametrai po 8 mg vienkartinės paros dozės vartojimo per burną tuojau pat po pusryčių 7 dienas buvo: Cmax 87±51 ng/ml (SN), tmax 2,5 valandos (1,0–3,0 ribose), AUC 433±286 ng • h/ml.

Pasiskirstymas

Silodozino pasiskirstymo tūris yra 0,81 l/kg, su plazmos baltymais jo jungiasi 96,6 %. Jis nepatenka į kraujo ląsteles.

91 % silodozino gliukuronido jungiasi su baltymais.

Biotransformacija

Silodozinas ekstensyviai metabolizuojamas vykstant gliukuroninimo (UGT2B7) procesui, veikiant alkoholio ir aldehido dehidrogenazei ir oksidacijos būdu, daugiausia CYP3A4. Pagrindinio metabolito plazmoje, silodozino gliukuronido konjugato (KMD-3213G), kurio aktyvumas nustatytas atlikus tyrimus in vitro, pusinės eliminacijos periodas yra ilgesnis (maždaug 24 valandos), o koncentracija plazmoje yra maždaug keturis kartus didesnė negu silodozino. In vitro tyrimų duomenimis silodozinas neslopina ir neindukuoja citochromo P450 fermentinių sistemų.

Eliminacija

Pavartojus per burną 14C žymėtojo silodozino, radioaktyvumo lygis šlapime po 7 dienų buvo apie 33,5 %, o išmatose – 54,9 %. Silodozino klirensas (pasišalinimas iš organizmo) buvo apie 0,28 l/h/kg. Didžiausias silodozino kiekis išsiskiria metabolitų pavidalu, labai nedidelis nepakitusio vaisto kiekis išsiskiria su šlapimu. Pagrindinio vaisto ir jo gliukuronido galutinis pusinės eliminacijos periodas siekia atitinkamai maždaug 11 ir 18 valandų.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvo amžiaus žmonės

Silodozino ir pagrindinių jo metabolitų ekspozicija priklausomai nuo amžiaus reikšmingai nesikeičia, net ir tada, kai pacientų amžius viršija 75 metus.

Vaikų populiacija

Silodozino tyrimai nebuvo atliekami su jaunesniais kaip 18 metų amžiaus pacientais.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vienos dozės tyrimų metu, devynių pacientų, kuriems pasireiškė vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh rodiklis: 7–9), silodozino farmakokinetikos rodikliai nepasikeitė, palyginti su devyniais sveikais asmenims. Šio tyrimo rezultatus reikia interpretuoti atsargiai, nes dalyvavusių pacientų biocheminių tyrimų vertės buvo normalios; tai rodė normalią metabolinę funkciją ir pacientai buvo priskirti sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu pagal ascitą ir kepenų encefalopatiją.

Silodozino farmakokinetika pacientų, kuriems pasireiškė sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme nebuvo tiriama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Atliekant vienos dozės tyrimus silodozino (nesujungto) pacientams, kuriems pasireiškė lengvas (n=8) ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (n=8), stebėtas Cmax (1,6 karto) ir AUC (1,7 karto) padidėjimas, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija buvo normali (n=8). Pacientų, kuriems pasireiškė sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (n=5), koncentracijos Cmax padidėjimas siekė 2,2 karto, o AUC – 3,7 karto. Pagrindinių metabolitų, silodozino gliukuronido ir KMD-3293, ekspozicija taip pat padidėjo.

III fazės klinikinio tyrimo metu stebint koncentraciją plazmoje paaiškėjo, kad po 4 savaičių gydymo bendra silodozino koncentracija nepasikeitė pacientams, kuriems pasireiškė lengvas funkcijos sutrikimas (n=70), palyginti su tais, kurių inkstų funkcija buvo normali (n=155), o pacientams su vidutinio sunkumo funkcijos sutrikimu koncentracija padidėjo du kartus (n=7).

Peržiūrint pacientų, kurie dalyvavo visuose klinikiniuose tyrimuose, duomenis, gydymui skiriant silodoziną nebuvo stebėta papildoma rizika saugumui (pvz., svaigimo ar ortostatinės hipotenzijos atvejų padažnėjimas) lengvo inkstų funkcijos sutrikimo atvejais (n=487), palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (n=955). Taigi skiriant vaistą pacientams, kuriems pasireiškia lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Kadangi pacientų, kuriems pasireiškia vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, tyrimų skaičius ribotas (n=35), jiems rekomenduojama skirti mažesnę pradinę 4 mg dozę. Urorec skirti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nerekomenduojama.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, galimo kancerogeniškumo, mutageniškumo ir teratogeninio poveikio ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Poveikis gyvūnams (graužikams susijęs su skydliauke) pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Žiurkių patinų vislumas sumažėjo skiriant dozes, kurios maždaug du kartus viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę. Stebėtas poveikis buvo grįžtamas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Manitolis (E421)

Magnio stearatas

Natrio laurilsulfatas

Kapsulės apvalkalas Želatina

Titano dioksidas (E171) Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kapsulės tiekiamos PVC/PVDC/aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse, kurios supakuotos dėžutėse.

Pakuotės po 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Airija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2010 m. sausio mėn. 29 d. Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. rugsėjo mėn. 18 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Urorec 8 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 8 mg silodozino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Balta, nepermatoma, kietoji želatininė kapsulė, 0 dydžio.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) požymių ir simptomų gydymas suaugusiems vyrams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena Urorec 8 mg kapsulė per parą. Ypatingoms pacientų grupėms rekomenduojama vartoti vieną Urorec 4 mg kapsulę per parą (žr. toliau).

Senyvo amžiaus žmonės

Senyvo amžiaus pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems pasireiškia lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR nuo ≥50 iki ≤80 ml/min), dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kuriems pasireiškia vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR nuo ≥30 iki

<50 ml/min), rekomenduojama pradinė vienkartinė paros dozė yra 4 mg, po savaitės gydymo ją galima didinti iki vienkartinės 8 mg paros dozės, priklausomai nuo individualaus paciento atsako. Nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos sutrikimas

(CLCR <30 ml/min) (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems pasireiškia lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Kadangi duomenų nėra, nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Urorec nėra skirtas vaikų populiacijai šiai indikacijai.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Kapsulę reikia vartoti valgant, geriau – tuo pačiu dienos metu. Kapsulės negalima laužyti ar kramtyti, bet reikia nuryti visą, geriau – užsigeriant stikline vandens.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Operacinis suglebusios rainelės sindromas (angl., Intraoperative Floppy Iris Sindrome, IFIS) IFIS (siauro vyzdžio sindromo variantas) buvo stebimas kataraktos operacijos metu kai kuriems

pacientams, kurie tuo metu arba prieš tai buvo gydyti α1 adrenoblokatoriais. Dėl to operacijos metu gali dažniau pasitaikyti procedūrinių komplikacijų.

Nerekomenduojama pradėti gydyti silodozinu pacientų, kuriems numatyta kataraktos operacija. Buvo rekomenduojama nutraukti gydymą α1 adrenoblokatoriais 1-2 savaites iki kataraktos operacijos, bet gydymo sustabdymo prieš kataraktos operaciją nauda ir trukmė dar nenustatyta.

Atlikdami įvertinimą prieš operaciją, akių chirurgai ir oftalmologų komanda turi atsižvelgti į tai, kad pacientai, kuriems numatyta kataraktos operacija, yra ar buvo gydomi silodozinu, kad IFIS atveju galėtų užtikrinti atitinkamas priemones, kurias reikia taikyti operacijos metu.

Ortostatinis poveikis

Ortostatinio poveikio pasireiškimo dažnis vartojant silodoziną yra labai mažas. Tačiau kai kuriems pacientams gali sumažėti kraujospūdis, dėl to kartais pasitaiko retų sinkopės atvejų. Atsiradus pirmųjų ortostatinės hipotenzijos požymių (pvz., svaigimas keičiant kūno padėtį), pacientas turi pasėdėti arba pagulėti, kol simptomai išnyks. Pacientų, kuriems pasireiškia ortostatinė hipotenzija, gydyti silodozinu nerekomenduojama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nerekomenduojama silodozino vartoti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR <30 ml/min) (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems pasireiškia sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, duomenų nėra, todėl jiems vartoti silodozino nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Prostatos karcinoma

Kadangi GPH ir prostatos karcinoma gali pasireikšti tokiais pačiais simptomais ir tuo pačiu metu, pacientus, kuriems įtariama GPH, prieš skiriant gydymą silodozinu, reikia ištirti ir atmesti prostatos karcinomos buvimą. Prieš gydymą ir po to reguliariais intervalais reikia atlikti digitalinį rektalinį tyrimą ir, jei reikia, nustatyti prostatos specifinį antigeną (PSA).

Gydantis silodozinu sumažėja orgazmo metu išsiskiriančios sėklos kiekis, tai laikinai gali turėti įtakos vyro vaisingumui. Šis poveikis po gydymo nutraukimo išnyksta (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Silodozinas ekstensyviai metabolizuojamas, didžioji dalis – dalyvaujant CYP3A4, alkoholio dehidrogenazei ir UGT2B7. Silodozinas taip pat yra P-glikoproteino substratas. Vaistiniai preparatai, slopinantys (pvz., ketokonazolas, itrakonazolas, ritonaviras arba ciklosporinas) arba indukuojantys (pvz., rifampicinas, barbitūratai, karbamazepinas, fenitoinas) šiuos fermentus ir pernašos sistemas, gali turėti įtakos silodozino ir jo veiklaus metabolito koncentracijai plazmoje.

Alfa adrenoblokatoriai

Informacijos apie silodozino vartojimo saugumą kartu su kitais α adrenoreceptorių blokatoriais nepakanka. Todėl vartoti kartu su kitais α adrenoreceptorių blokatoriais nerekomenduojama.

CYP3A4 inhibitoriai

Tarpusavio sąveikos tyrimuose kartu skiriant stiprų CYP3A4 inhibitorių (400 mg ketokonazolo) buvo stebimas didžiausios silodozino koncentracijos plazmoje padidėjimas 3,7 karto ir ekspozicijos (t.y. AUC) padidėjimas 3,1 karto. Nerekomenduojama vartoti kartu su stipriai veikiančiais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru ar ciklosporinu).

Kai silodozinas buvo skiriamas kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriumi, pvz., diltiazemu, buvo stebimas silodozino AUC padidėjimas apie 30 %, bet Cmax ir pusinės eliminacijos periodas nepasikeitė. Šis pasikeitimas kliniškai nereikšmingas ir dozės koregavimo nereikia.

FDE-5 inhibitoriai

Tarp silodozino ir didžiausių sildenafilio bei tadalafilio dozių buvo pastebėta minimali farmakodinaminė sąveika. Placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo dvidešimt

keturi 45-78 metų amžiaus tiriamieji, vartojantys silodoziną, kartu skiriant sildenafilį 100 mg arba tadalafilį 20 mg, jie nesukėlė jokio kliniškai reikšmingo sistolinio ar diastolinio kraujospūdžio sumažėjimo, kuris buvo vertinamas atliekant ortostatinius mėginius (stovint palyginti su gulint). Vyresnių nei 65 metų amžiaus tiriamųjų vidutinis kraujospūdžio sumažėjimas įvairiais laiko momentais buvo nuo 5 iki 15 mmHg (sistolinis) ir nuo 0 iki 10 mmHg (diastolinis). Skiriant vaistus kartu, teigiami ortostatinių mėginių rezultatai pasitaikė tik nežymiai dažniau; tačiau nebuvo stebima simptominio kraujospūdžio sumažėjimo ar svaigimo. Pacientus, kurie vienu metu vartoja FDE-5 inhibitorius ir silodoziną, reikia stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo.

Antihipertenziniai vaistai

Klinikinių tyrimų programoje daugeliui pacientų kartu buvo skiriamas antihipertenzinis gydymas (daugiausia – renino-angiotenzino sistemą veikiantys vaistai, beta adrenoblokatoriai, kalcio kanalų blokatoriai ir diuretikai), ortostatinės hipotenzijos dažnumo padidėjimas nebuvo stebėtas. Vis dėlto, pradėti kartu skirti antihipertenzinius vaistus reikia atsargiai, ir pacientus reikia stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo.

Digoksinas

Digoksino, P glikoproteino substrato, pastovi koncentracija reikšmingai nepasikeičia kartu skiriant silodozino 8 mg vieną kartą per parą. Dozės koreguoti nereikia.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas ir žindymas

Netaikoma, nes silodozinas skiriamas tik vyrams.

Vaisingumas

Klinikinių tyrimų metu gydymui skiriant silodoziną buvo stebėta ejakuliacijos atvejų, kai buvo sumažėjęs sėklos kiekis arba jos visiškai nebuvo (žr. 4.8 skyrių) dėl silodozino farmakodinaminių savybių. Prieš pradedant gydymą pacientą reikia informuoti, kad gali pasireikšti toks poveikis, kuris laikinai turės įtakos vyro vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Urorec gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Pacientus reikia informuoti apie simptomus, kurie gali atsirasti dėl ortostatinės hipotenzijos (pvz., svaigimas) ir reikia perspėti, kad būtų atsargūs vairuodami ir valdydami mechanizmus, kol nesužinos, kaip juos veikia silodozinas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Silodozino saugumas buvo vertinamas keturių II-III fazės kontroliuojamų dvigubai aklu būdu atliktų tyrimų metu (juose dalyvavo 931 pacientas, kuriems buvo skiriamas silodozinas 8 mg vieną kartą per parą, ir 733 pacientai, kuriems buvo skiriamas placebas) ir dviejų ilgalaikių atvirų pratęsimo fazės tyrimų metu. Iš viso 1 581 pacientui buvo skiriama 8 mg silodozino dozė vieną kartą per parą, įskaitant 961 pacientą, vaistą vartojusį mažiausiai 6 mėnesius, ir 384 pacientus, kurie vaistą vartojo 1 metus.

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant silodozino placebo kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose ir ilgalaikio vartojimo metu, buvo ejakuliacijos sutrikimai, tokie kaip retrogradinė ejakuliacija ir ejakuliacijos nebuvimas (sumažėjęs išmetamos sėklos kiekis arba visiškas jos nebuvimas), dažnis – 23 %. Tai gali laikinai turėti įtakos vyro vaisingumui. Šis poveikis išnyksta per keletą dienų po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Apačioje pateiktoje lentelėje pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį išvardintos visos klinikinių tyrimų metu ir vaistą patiekus į rinką visame pasaulyje praneštos nepageidaujamos reakcijos, kurių priežastinis ryšys buvo reikšmingas: labai dažnos (≥1/10), dažnos (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnos (nuo ≥1/1 000 iki 1/100), retos (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retos (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje stebėtos nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

 

 

 

 

 

 

nežinomas

Imuninės

 

 

 

 

Alerginės

 

sistemos

 

 

 

 

reakcijos,

 

sutrikimai

 

 

 

 

įskaitant

 

 

 

 

 

 

veido tinimą,

 

 

 

 

 

 

liežuvio

 

 

 

 

 

 

tinimą ir

 

 

 

 

 

 

ryklės

 

 

 

 

 

 

edemą1

 

Psichikos

 

 

Sumažėjęs

 

 

 

sutrikimai

 

 

lytinis

 

 

 

 

 

 

potraukis

 

 

 

Nervų

 

Svaigimas

 

Sinkopė

 

 

sistemos

 

 

 

Sąmonės

 

 

sutrikimai

 

 

 

praradimas1

 

 

Širdies

 

 

Tachikardija1

Palpitacijos1

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

 

Ortostatinė

Hipotenzija1

 

 

 

sutrikimai

 

hipotenzija

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Nosies

 

 

 

 

sistemos,

 

kongestija

 

 

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

 

 

 

ir

 

 

 

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Virškinimo

 

Viduriavimas

Pykinimas

 

 

 

trakto

 

 

Burnos

 

 

 

sutrikimai

 

 

sausumas

 

 

 

Kepenų,

 

 

Pakitę

 

 

 

tulžies pūslės

 

 

kepenų

 

 

 

ir latakų

 

 

funkcijos

 

 

 

sutrikimai

 

 

tyrimų

 

 

 

 

 

 

rezultatai1

 

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

Dažnis

 

 

 

 

 

 

nežinomas

Odos ir

 

 

Odos

 

 

 

poodinio

 

 

bėrimas1

 

 

 

audinio

 

 

Niežulys1

 

 

 

sutrikimai

 

 

Dilgėlinė1

 

 

 

 

 

 

Vaistų

 

 

 

 

 

 

sukeltas

 

 

 

 

 

 

bėrimas1

 

 

 

Lytinės

Ejakuliacijos

 

Erekcijos

 

 

 

sistemos ir

sutrikimai,

 

disfunkcija

 

 

 

krūties

įskaitant

 

 

 

 

 

sutrikimai

retrogradinę

 

 

 

 

 

 

ejakuliaciją,

 

 

 

 

 

 

ejakuliacijos

 

 

 

 

 

 

nebuvimą

 

 

 

 

 

Sužalojimai,

 

 

 

 

 

Operacinis

apsinuodijima

 

 

 

 

 

suglebusios

i ir procedūrų

 

 

 

 

 

rainelės

komplikacijos

 

 

 

 

 

sindromas

1 – nepageidaujamos reakcijos iš spontaninių pranešimų, gautų vaistą patiekus į rinką visame pasaulyje (dažnis apskaičiuotas iš reiškinių, apie kuriuos pranešta I–IV fazės tyrimuose ir neintervenciniuose tyrimuose).

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ortostatinė hipotenzija:

Ortostatinės hipotenzijos dažnis placebu kontroliuojamuose tyrimuose skiriant silodozino buvo 1,2 %, o skiriant placebą – 1,0 %. Kartais dėl ortostatinės hipotenzijos išsivysto sinkopė (žr. 4.4 skyrių).

Operacinis suglebusios rainelės sindromas (IFIS):

Gauta pranešimų apie operacijos metu pasireiškusį IFIS (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Buvo vertinamas silodozino skyrimas sveikiems tiriamiesiems vyrams iki 48 mg per parą. Nuo dozės priklausoma nepageidaujama reakcija buvo ortostatinė hipotenzija. Jei vaistas nurytas neseniai, galima sukelti vėmimą arba išplauti skrandį. Jei perdozavus silodozino išsivysto hipotenzija, reikia užtikrinti, kad būtų palaikoma normali širdies ir kraujagyslių sistemos funkcija. Dializės skyrimas neduoda didelės naudos, nes daug silodozino (96,6 %) jungiasi su baltymais.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė urologiniai preparatai, alfa adrenoreceptorių blokatoriai, ATC kodas – G04CA04.

Veikimo mechanizmas

Silodozinas labai selektyviai veikia α1A adrenoreceptorius, kurių daugiausia prostatoje, šlapimo pūslės dugne, šlapimo pūslės kaklelyje, prostatos kapsulėje ir šlaplės prostatinėje dalyje. Užblokavus šiuos α1A adrenoreceptorius, lygieji šių audinių raumenys atsipalaiduoja, todėl sumažėja pasipriešinimas

šlapimo pūslės išeinamojoje dalyje, neveikiant rauko lygiųjų raumenų kontraktiliškumo. Todėl palengvėja tiek šlapimo susilaikymo (dirginimo), tiek pūslės ištuštėjimo (obstrukciniai) simptomai (apatinių šlapimo takų simptomai, AŠTS), būdingi gerybinei prostatos hiperplazijai.

Silodozino afinitetas širdies ir kraujagyslių sistemos α1B adrenoreceptoriams yra žymiai mažesnis. In vitro atliktų tyrimų metu įrodyta, kad silodozino α1A1B receptorių prisijungimo santykis (162:1) yra ypač didelis.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

II fazės dozės nustatymo, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu skiriant po 4 ar 8 mg silodozino vieną kartą per parą, buvo stebimas ryškesnis simptomų pagerėjimas, vertinant pagal Amerikos urologų asociacijos (AUA) simptomų skalės rodiklį, kuris buvo nustatytas vartojant silodozino 8 mg dozę (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) ir 4 mg dozę (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355), palyginti su placebu (-4,0±5,5, n=83).

Dviejų III fazės placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kurie buvo atliekami Jungtinėse Valstijose, ir viename placebu bei veikliąja medžiaga kontroliuojamame tyrime, kuris buvo atliktas Europoje, metu daugiau nei 800 pacientų, kuriems pasireiškė vidutinio sunkumo ar sunkių GPH simptomų (tarptautinė prostatos simptomų skalė, TPSS, pradinė reikšmė ≥13) vieną kartą per parą buvo skiriama 8 mg silodozino. Visų tyrimu metu pacientai, kurie 4 savaičių paruošiamosios placebo vartojimo fazės metu nereagavo į placebą, buvo atsitiktinių imčių būdu atrinkti vartoti tiriamąjį vaistą. Visų tyrimu metu pacientams, gydytiems silodozinu, labiau sumažėjo tiek šlapimo susilaikymo (dirginimo), tiek pūslės ištuštėjimo (obstrukcinių) GPH simptomų, palyginti su placebu, vertinant po 12 gydymo savaičių. Kiekvieno tyrimo duomenys, kurie buvo stebėti numatomose gydyti (angl., Intent-to-treat) populiacijose, yra pavaizduoti žemiau.

 

 

 

Bendrasis TPSS rodiklis

TPSS dirginimo

TPSS obstrukciniai

 

 

 

simptomai

 

simptomai

 

 

 

Pacien-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gydymo

 

Pasikeitimas

Skirtumas

Pasikeitimas

Skirtumas

Pasikeitimas

Skirtumas

Tyrimas

 

grupė

Pradinė

(95 % PI)

(95 % PI)

(95 % PI)

 

 

skaičius

reikšmė

palyginti su

palyginti

palyginti su

palyginti

palyginti su

palyginti

 

 

 

(±SN)

pradine

su

pradine

su

pradine

su

 

 

 

reikšme

reikšme

reikšme

 

 

 

 

placebu

placebu

placebu

 

 

 

 

 

 

 

US-1

Silodozinas

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Placebas

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodozinas

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Placebas

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodozinas

19±4

-7,0

-2.3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulo-

19±4

-6,7

-2.0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

zinas

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebas

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 palyginti su placebu; ° p =0,002 palyginti su placebu

Veikliąja medžiaga kontroliuojamame tyrime, kuris buvo atliekamas Europoje, skiriant 8 mg silodozino po vieną kartą per parą, jo poveikis nebuvo blogesnis už tamsulozino 0,4 mg, skiriamo vieną kartą per parą: patikslintas vidutinis skirtumas (95 % PI) TPSS bendrojoje skalėje tarp gydymų protokolo populiacijoje buvo 0,4 (nuo -0,4 iki 1,1). Atsako rodiklis (t. y., ne mažesnis kaip 25 % pagerėjimas TPSS bendrajame rodiklyje) buvo reikšmingai didesnis silodozino (68 %) ir tamsulozino grupėje (65 %), palyginti su placebu (53 %).

Šių kontroliuojamųjų tyrimų ilgalaikėje atviroje pratęsimo fazėje, kurios metu pacientams iki 1 metų laiko buvo skiriamas silodozinas, simptomų pagerėjimas dėl silodozino 12-tąją gydymo savaitę išliko ilgiau kaip 1 metus.

Europoje atliekant IV fazės klinikinį tyrimą, kuriame pradinis TPSS bendrasis rodiklis buvo 18,9 balo, 77,1 % pacientų nustatytas atsakas į silodoziną (vertinant pagal ne mažesnį kaip 25 % pasikeitimą IPSS bendrajame rodiklyje, palyginti su pradine reikšme). Maždaug pusei pacientų nustatytas labiausiai varginančių simptomų, kuriais pacientai skundėsi pradinio įvertinimo metu (t. y., nikturijos, dažno šlapinimosi, sumažėjusios šlapimo srovės, šlapinimosi skubumo, lašėjimo šlapinimosi pabaigoje ir nevisiško pasišlapinimo) sumažėjimas, vertinant pagal tarptautinės šlapimo sulaikymo draugijos (angl. International Continence Society, ICS) anketą vyrams.

Visų klinikinių silodozino tyrimų metu nebuvo pastebėta reikšmingo kraujospūdžio sumažėjimo gulimoje padėtyje.

Skiriant 8 mg ir 24 mg silodozino per parą, nepasireiškė statistiškai reikšmingas poveikis EKG intervalams ar širdies repoliarizacijos procesui palyginti su placebo.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Urorec tyrimų su visais GPH sergančių vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Silodozino ir pagrindinių jo metabolitų farmakokinetika buvo vertinama stebint tiriamuosius vyrus, kuriems buvo GPH ir jos nebuvo, skiriant vienkartines ir daugkartines dozes nuo 0,1 mg iki 48 mg per parą. Silodozino farmakokinetika šiame dozės diapazone yra tiesinė.

Pagrindinio plazmoje susidarančio metabolito silodozino gliukuronido (KMD-3213G) ekspozicija susidarius pastoviai koncentracijai plazmoje yra apie 3 kartus didesnė negu pagrindinio preparato. Silodozino ir jo gliukoronido pastovi koncentracija susidaro atitinkamai po 3 ir po 5 dienų gydymo.

Absorbcija

Per burną vartojamas silodozinas absorbuojamas gerai, absorbcija yra proporcinga dozei. Absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 32 %.

Su Caco-2 (angl., colonic adenocarcinoma cells) ląstelėmis atliktame in vitro tyrime nustatyta, kad silodozinas yra P-glikoproteino substratas.

Pavalgius Cmax sumažėja apie 30 %, tmax pailgėja maždaug 1 valanda, o AUC pasikeičia nežymiai. Vaistinį preparatą vartojančiųjų atitinkančios amžiaus grupės sveikų tiriamųjų vyrų (n=16, amžiaus vidurkis 55±8 metai) gauti farmakokinetikos parametrai po 8 mg vienkartinės paros dozės vartojimo per burną tuojau pat po pusryčių 7 dienas buvo: Cmax 87±51 ng/ml (SN), tmax 2,5 valandos (1,0–3,0 ribose), AUC 433±286 ng • h/ml.

Pasiskirstymas

Silodozino pasiskirstymo tūris yra 0,81 l/kg, su plazmos baltymais jo jungiasi 96,6 %. Jis nepatenka į kraujo ląsteles.

91 % silodozino gliukuronido jungiasi su baltymais.

Biotransformacija

Silodozinas ekstensyviai metabolizuojamas vykstant gliukuroninimo (UGT2B7) procesui, veikiant alkoholio ir aldehido dehidrogenazei ir oksidacijos būdu, daugiausia CYP3A4. Pagrindinio metabolito plazmoje, silodozino gliukuronido konjugato (KMD-3213G), kurio aktyvumas nustatytas atlikus tyrimus in vitro, pusinės eliminacijos periodas yra ilgesnis (maždaug 24 valandos), o koncentracija plazmoje yra maždaug keturis kartus didesnė negu silodozino. In vitro tyrimų duomenimis silodozinas neslopina ir neindukuoja citochromo P450 fermentinių sistemų.

Eliminacija

Pavartojus per burną 14C žymėtojo silodozino, radioaktyvumo lygis šlapime po 7 dienų buvo apie 33,5 %, o išmatose – 54,9 %. Silodozino klirensas (pasišalinimas iš organizmo) buvo apie 0,28 l/h/kg. Didžiausias silodozino kiekis išsiskiria metabolitų pavidalu, labai nedidelis nepakitusio vaisto kiekis išsiskiria su šlapimu. Pagrindinio vaisto ir jo gliukuronido galutinis pusinės eliminacijos periodas siekia atitinkamai maždaug 11 ir 18 valandų.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvo amžiaus žmonės

Silodozino ir pagrindinių jo metabolitų ekspozicija priklausomai nuo amžiaus reikšmingai nesikeičia, net ir tada, kai pacientų amžius viršija 75 metus.

Vaikų populiacija

Silodozino tyrimai nebuvo atliekami su jaunesniais kaip 18 metų amžiaus pacientais.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vienos dozės tyrimų metu, devynių pacientų, kuriems pasireiškė vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh rodiklis: 7–9), silodozino farmakokinetikos rodikliai nepasikeitė, palyginti su devyniais sveikais asmenims. Šio tyrimo rezultatus reikia interpretuoti atsargiai, nes dalyvavusių pacientų biocheminių tyrimų vertės buvo normalios; tai rodė normalią metabolinę funkciją ir pacientai buvo priskirti sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu pagal ascitą ir kepenų encefalopatiją.

Silodozino farmakokinetika pacientų, kuriems pasireiškė sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme nebuvo tiriama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Atliekant vienos dozės tyrimus silodozino (nesujungto) pacientams, kuriems pasireiškė lengvas (n=8) ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (n=8), stebėtas Cmax (1,6 karto) ir AUC (1,7 karto) padidėjimas, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija buvo normali (n=8). Pacientų, kuriems pasireiškė sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (n=5), koncentracijos Cmax padidėjimas siekė 2,2 karto, o AUC – 3,7 karto. Pagrindinių metabolitų, silodozino gliukuronido ir KMD-3293, ekspozicija taip pat padidėjo.

III fazės klinikinio tyrimo metu stebint koncentraciją plazmoje paaiškėjo, kad po 4 savaičių gydymo bendra silodozino koncentracija nepasikeitė pacientams, kuriems pasireiškė lengvas funkcijos sutrikimas (n=70), palyginti su tais, kurių inkstų funkcija buvo normali (n=155), o pacientams su vidutinio sunkumo funkcijos sutrikimu koncentracija padidėjo du kartus (n=7).

Peržiūrint pacientų, kurie dalyvavo visuose klinikiniuose tyrimuose, duomenis, gydymui skiriant silodoziną nebuvo stebėta papildoma rizika saugumui (pvz., svaigimo ar ortostatinės hipotenzijos atvejų padažnėjimas) lengvo inkstų funkcijos sutrikimo atvejais (n=487), palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (n=955). Taigi skiriant vaistą pacientams, kuriems pasireiškia lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Kadangi pacientų, kuriems pasireiškia vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, tyrimų skaičius ribotas (n=35), jiems rekomenduojama skirti mažesnę pradinę 4 mg dozę. Urorec skirti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nerekomenduojama.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, galimo kancerogeniškumo, mutageniškumo ir teratogeninio poveikio ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Poveikis gyvūnams (graužikams susijęs su skydliauke) pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Žiurkių patinų vislumas sumažėjo skiriant dozes, kurios maždaug du kartus viršijo didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę. Stebėtas poveikis buvo grįžtamas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Manitolis (E421)

Magnio stearatas

Natrio laurilsulfatas

Kapsulės apvalkalas Želatina

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kapsulės tiekiamos PVC/PVDC/aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse, kurios supakuotos dėžutėse.

Pakuotės po 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Airija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2010 m. sausio mėn. 29 d. Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. rugsėjo mėn. 18 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai