Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Velcade (bortezomib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasVelcade
ATC kodasL01XX32
Sudėtisbortezomib
GamintojasJanssen-Cilag International NV

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 1 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu) (bortezomibum).

Ištirpinus miltelius, 1 ml gauto injekcinio tirpalo į veną yra 1 mg bortezomibo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui.

Baltas arba balkšvas gumulėlis ar milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

VELCADE kaip monoterapija arba kombinuotas gydymas su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu yra skirtas gydyti progresuojančia daugybine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie jau buvo gydyti mažiausiai vienu gydymo būdu ir kuriems jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

VELCADE kartu su melfalanu ir prednizonu yra skirtas gydyti suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti nuo daugybinės mielomos ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

VELCADE kartu su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu yra skirtas suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau gydyti nuo daugybinės mielomos ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, indukciniam gydymui.

VELCADE kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu yra skirtas gydyti mantijos ląstelių limfoma sergančius suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą VELCADE turi pradėti gydytojas, turintis patirties gydant vėžiu sergančius pacientus, tačiau gydymą VELCADE gali taikyti ir sveikatos priežiūros specialistas, turintis gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties. VELCADE paruošti vartojimui turi sveikatos priežiūros specialistas (žr. 6.6 skyrių).

Dozavimas gydant progresuojančią daugybinę mielomą (bent kartą anksčiau gydyti pacientai)

Monoterapija

VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis

21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Pacientams rekomenduojama skirti dar du gydymo VELCADE ciklus po to, kai yra patvirtinamas visiškas atsakas. Taip pat pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, bet nevisiška remisija, rekomenduojama skirti iš

viso 8 VELCADE gydymo ciklus. Tarp einančių iš eilės VELCADE dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Dozės keitimai gydymo metu ir atnaujinant monoterapiją

Gydymą VELCADE būtina sustabdyti prasidėjus 3-iojo laipsnio nehematologiniam ar bet kokiam 4-ojo laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui, išskyrus neuropatiją (tai aptariama toliau, taip pat žr. 4.4 skyrių). Kai toksinio poveikio požymiai išnyksta, gydymą VELCADE galima atnaujinti 25 % mažesne doze (1,3 mg/m2 dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2, 1,0 mg/m2 dozę – iki 0,7 mg/m2). Jei toksinio poveikio požymiai neišnyksta ar atsinaujina pradėjus gydyti mažiausia doze, gydymą VELCADE reikia nutraukti, nebent jei gydymo nauda aiškiai nusveria riziką.

Neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija

Pacientus, kuriems atsiranda su bortezomibo vartojimu susijęs neuropatinis skausmas ir (ar) periferinė neuropatija, reikia gydyti taip, kaip nurodyta 1 lentelėje (žr. 4.4 skyrių). Pacientus, kuriems prieš gydymą jau yra sunki neuropatija, VELCADE galima pradėti gydyti tik kruopščiai įvertinus riziką ir naudą.

1 lentelė. Rekomenduojamas* dozavimo keitimas, pasireiškus su bortezomibo vartojimu susijusiai neuropatijai

Neuropatijos sunkumas

Dozavimo keitimas

1-ojo laipsnio (be simptomų; giliųjų

Nereikia

sausgyslinių refleksų netekimas ar parestezija)

 

be skausmo ar funkcijos praradimo.

 

1-ojo laipsnio su skausmu ar 2-ojo laipsnio

VELCADE dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2

(vidutiniškai išreikšti simptomai; ribota

arba

instrumentinė kasdienė veikla (KV)**).

pakeisti VELCADE dozavimo planą į 1,3 mg/m2

 

vieną kartą per savaitę.

2-ojo laipsnio su skausmu ar 3-iojo laipsnio

Sustabdyti gydymą VELCADE, kol išnyks

(sunkūs simptomai; ribojantys apsitarnavimo

toksinio poveikio požymiai. Kai toksinis

KV***).

poveikis išnyksta, atnaujinti gydymą VELCADE

 

sumažinus dozę iki 0,7 mg/m2 vieną kartą per

 

savaitę.

4-ojo laipsnio (gyvybei grėsmingos pasekmės;

Nutraukti VELCADE vartojimą.

reikalinga neatidėliotina pagalba )

 

ir (ar) sunki autonominė neuropatija.

 

*Remiantis dozavimo keitimo II ir III fazės klinikinių daugybinės mielomos tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką sukaupta patirtimi. Klasifikacija paremta NCI bendrojo toksiškumo kriterijais

CTCAE 4.0 v.

**Instrumentinė KV apima maisto gaminimą, maisto produktų ar drabužių pirkimą, naudojimąsi telefonu, pinigų apskaitą ir t.t.

***Apsitarnavimo KV apima prausimąsi, apsirengimą ir nusirengimą, sugebėjimą pačiam maitintis, naudojimąsi tualetu, vaistų vartojimą ir nebuvimą prikaustytu prie patalo.

Kombinuotas gydymas pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu

VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis

21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp einančių iš eilės VELCADE dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Pegiliuotos liposominės formos doksorubicinas skiriamas vartoti po 30 mg/m² 4-ąją gydymo VELCADE ciklo parą 1 valandos infuzijos į veną būdu po VELCADE injekcijos.

Tokiu deriniu galima gydyti iki 8 ciklų tol, kol pacientui nepasireiškia ligos progresavimas ir gydymas yra toleruojamas. Pacientams, kuriems pasireiškia pilnas ataskas, gydymą galima tęsti bent 2 ciklus po to, kai gaunami pirmieji pilno atsako įrodymai, net jeigu tenka gydyti ilgiau kaip 8 ciklus. Pacientams, kurių paraproteinų koncentracijos po 8 ciklų ir toliau mažėja, galima gydyti tol, kol gydymas yra toleruojamas ir pasireiškia atsakas į gydymą.

Daugiau informacijos apie pegiliuotos liposominės formos doksorubiciną žr. atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Kombinuotas gydymas deksametazonu

VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis

21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp einančių iš eilės VELCADE dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 20 mg per burną 1-ą, 2-ą, 4-ą, 5-ą, 8-ą, 9-ą, 11-ą ir 12-ą dieną VELCADE gydymo ciklo metu.

Pacientams, kuriems pasiekiamas atsakas arba liga stabilizuojasi po 4 ciklų kombinuoto gydymo šiuo deriniu, galima ir toliau vartoti tą patį derinį ne ilgiau kaip 4 papildomus ciklus.

Papildomos informacijos apie deksametazoną ieškokite šio vaistinio preparato Preparato charakteristikų santraukoje.

Dozės pritaikymas kombinuoto gydymo atveju pacientams su progresuojančia daugybine mieloma

Keičiant VELCADE dozavimą, taikant kombinuotą terapiją, reikia laikytis pirmiau aprašytų dozavimo keitimo rekomendacijų monoterapijos atveju.

Dozavimas pacientams, kurie nebuvo gydyti nuo daugybinės mielomos ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Kombinuotas gydymas melfalanu ir prednizonu

VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui skiriami leidžiant į veną kartu su geriamuoju melfalanu ir geriamuoju prednizonu, kaip parodyta 2 lentelėje. 6 savaičių laikotarpis yra laikomas gydymo ciklu. 1–4-ojo ciklų metu VELCADE skiriamas du kartus per savaitę, 1-ą, 4-ą, 8-ą, 11-ą, 22-ą, 25-ą, 29-ą ir 32-ą dieną. 5–9-ojo ciklų metu VELCADE skiriamas vieną kartą per savaitę, 1-ą, 8-ą, 22-ą ir 29-

ą dieną. Tarp einančių iš eilės VELCADE dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Melfalaną ir prednizoną reikia vartoti per burną kiekvieno gydymo VELCADE ciklo pirmos savaitės 1-ą, 2-ą, 3-ą ir 4-ą dienomis.

Skiriami devyni šio kombinuoto gydymo ciklai.

2 lentelė. Rekomenduojamas dozavimas pacientams, kai VELCADE skiriamas kartu su melfalanu ir prednizonu

VELCADE du kartus per savaitę (1–4 ciklai)

Savaitė

 

 

 

 

 

 

 

 

--

 

--

Pertrauka

 

 

Pertrauka

Vc

 

 

 

 

 

diena

dien

 

diena

 

diena

 

 

 

 

(1,3 mg/m2)

dien

 

 

 

dien

 

a

 

 

 

 

dien

 

dien

 

 

a

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

a

 

a

 

M (9 mg/m2)

 

--

--

Pertrauka

--

 

--

--

 

--

Pertrauka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P (60 mg/m2)

dien

dien

 

dien

dien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

a

 

a

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VELCADE vieną kartą per savaitę (5–9 ciklai)

Savaitė

 

 

 

Vc

--

 

--

--

8 diena

Pertrauka

22 diena

29 diena

Pertrauka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1,3 mg/m2)

dien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m2)

 

--

Pertrauka

--

--

Pertrauka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P (60 mg/m2)

dien

dien

 

dien

dien

 

 

 

 

 

 

a

a

 

a

a

 

 

 

 

 

Vc – VELCADE, M – melfalanas, P – prednizonas.

Dozės keitimai gydymo keliais vaistiniais preparatais (kartu su melfalanu ir prednizonu) metu ir atnaujinant tokį gydymą

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

Trombocitų kiekis turi būti ≥ 70 x 109/l ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1,0 x 109/l.

Nehematologinis toksiškumas turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

3 lentelė. Dozavimo keitimai vėlesnių gydymo VELCADE kartu su melfalanu ir prednizonu ciklų metu

 

Toksiškumas

Dozavimo keitimas arba gydymo atidėjimas

Hematologinis toksinis poveikis ciklo metu

 

 

Jei praėjusio ciklo metu buvo pastebėta

Apsvarstyti melfalano dozės mažinimą 25 %

 

užsitęsusi 4-ojo laipsnio neutropenija,

kitam ciklui.

 

trombocitopenija arba trombocitopenija su

 

 

kraujavimu

 

 

Jei trombocitų kiekis ≤ 30 109/l arba

Gydymą VELCADE reikia sustabdyti.

 

ANK ≤ 0,75 x 109/l VELCADE vartojimo

 

 

dieną (kitą nei 1 dieną)

 

 

Jei kelios VELCADE dozės ciklo metu

VELCADE dozė turi būti sumažinta vienu dozės

 

buvo sulaikytos (≥ 3 dozės, skiriant du

lygiu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo

 

kartus per savaitę, arba ≥ 2 dozės, skiriant

1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2).

 

vieną kartą per savaitę)

 

3-iojo laipsnio ir didesnis nehematologinis toksinis poveikis

Gydymas VELCADE turi būti sustabdytas, kol toksinio poveikio simptomai sumažės iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens. Tada vėl galima atnaujinti gydymą VELCADE, sumažinus dozę vienu lygiu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Esant su VELCADE vartojimu susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba) periferinei neuropatijai, sustabdykite ir (arba) koreguokite VELCADE vartojimą, kaip parodyta 1 lentelėje.

Papildomą informaciją apie melfalaną ir prednizoną žr. atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Dozavimas anksčiau dėl daugybinės mielomos negydytiems pacientams, kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (indukcinis gydymas)

Kombinuotas gydymas su deksametazonu

VELCADE 1mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis

21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp VELCADE dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 40 mg per burną 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą VELCADE gydymo ciklo dienomis.

Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo ciklai.

Kombinuotas gydymas su deksametazonu ir talidomidu

VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis

28 dienų trukmės gydymo ciklo metu. Šis 4 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp VELCADE dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 40 mg per burną 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą dieną VELCADE gydymo ciklo metu.

Talidomidas skiriamas vartoti per burną po 50 mg per parą 1-14 dienomis ir, jeigu tokia dozė toleruojama, vėliau dozė didinama iki 100 mg per parą 15-28 dienomis, ir vėliau nuo 2 ciklo gali būti papildomai didinama iki 200 mg per parą (žr. 4 lentelę).

Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo ciklai. Pacientams, kuriems buvo nustatytas bent jau dalinis organizmo atsakas į gydymą, rekomenduojama skirti dar du gydymo ciklus.

4 lentelė. VELCADE kombinuoto gydymo dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta daugybine mieloma ir kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Vc+ Dx

Nuo 1-o iki 4-o ciklo

 

 

Savaitė

1-a

2-a

3-a

 

Vc (1,3 mg/m2)

1-a, 4-a diena

8-a, 11-a diena

Pertrauka

 

Dx 40 mg

1-a, 2-a, 3-a, 4-a

8-a, 9-a, 10-a, 11-a

-

 

 

diena

diena

 

Vc+Dx+T

 

1-as ciklas

 

 

 

Savaitė

1-a

2-a

3-a

4-a

 

Vc (1,3 mg/m2)

1-a, 4-a diena

8-a, 11-a diena

Pertrauka

Pertrauka

 

T 50 mg

Per parą

Per parą

-

-

 

T 100 mga

-

-

Per parą

Per parą

 

Dx 40 mg

1-a, 2-a, 3-a,

8-a, 9-a, 10-a,

-

-

 

 

4-a diena

11-a diena

 

 

 

 

Nuo 2-o iki 4-ob ciklo

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1-a, 4-a diena

8-a, 11-a diena

Pertrauka

Pertrauka

 

T 200 mga

Per parą

Per parą

Per parą

Per parą

 

Dx 40 mg

1-a, 2-a, 3-a,

8-a, 9-a, 10-a,

-

-

 

 

4-a diena

11-a diena

 

 

Vc = VELCADE; Dx = deksametazonas; T = talidomidas

aTalidomido dozė didinama iki 100 mg nuo 3-ios pirmo ciklo savaitės tik tuo atveju, jeigu toleruojama 50 mg dozė, ir iki 200 mg nuo antro ciklo, jeigu toleruojama 100 mg dozė.

bPacientus, kuriems po 4 ciklų pasireiškia bent jau dalinis atsakas, galima gydyti iki 6 ciklų.

Dozavimo keitimai pacientams, kuriems tinka transplantacija

Atliekant VELCADE dozavimo keitimus, reikia laikytis monoterapijos atveju aprašytų dozės keitimo rekomendacijų.

Be to, skiriant kombinuotą gydymą VELCADE kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti tinkamai mažinti šių vaistinių preparatų dozes pagal preparato charakteristikų santraukose nurodytas rekomendacijas.

Dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL)

Kombinuotas gydymas rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui skiriami injekcijos į veną būdu, rekomenduojamą po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę leidžiant du kartus per savaitę dvi savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to daroma 10 dienų pertrauka 12-21 dienomis. Šis 3 savaičių laikotarpis laikomas gydymo ciklu. Rekomenduojami šeši gydymo VELCADE ciklai, nors pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą dokumentuotas 6-ąjį gydymo ciklą, galima skirti papildomus du gydymo VELCADE ciklus. Tarp dviejų paeiliui VELCADE dozių vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Kiekvieno 3 savaičių gydymo VELCADE ciklo pirmąją dieną infuzijos į veną būdu skiriami toliau išvardyti vaistiniai preparatai: rituksimabas 375 mg/m2 doze, ciklofosfamidas 750 mg/m2 doze ir doksorubicinas 50 mg/m2 doze.

Kiekvieno gydymo VELCADE ciklo 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją ir 5-ąją dienomis yra skiriamas geriamasis prednizonas 100 mg/m2 doze.

Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

trombocitų kiekis turi būti ≥ 100 000 ląstelių/μl ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1 500 ląstelių/μl;

trombocitų kiekis turi būti ≥ 75 000 ląstelių/μl pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų infiltracija arba blužnies sekvestracija;

hemoglobino ≥ 8 g/dl;

nehematologinis toksinis poveikis turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

Gydymą VELCADE reikia laikinai nutraukti, pasireiškus bet kokiam ≥ 3 laipsnio su VELCADE susijusiam nehematologiniam toksiniam poveikiui (išskyrus neuropatiją) arba ≥ 3 laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui (taip pat žr. 4.4 skyrių). Kaip keisti dozę, žr. toliau esančioje 5 lentelėje.

Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą gydymo praktiką galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktiškai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančiųjų faktorių reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedama suleisti gydymo ciklus. Trombocitų transfuzija trombocitopenijos gydymui turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui.

5 lentelė. Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

 

Toksiškumas

 

Dozavimo keitimas arba gydymo atidėjimas

Hematologinis toksinis poveikis

 

 

 

≥ 3 laipsnio neutropenija, pasireiškianti su

Gydymą VELCADE reikia laikinai nutraukti ne

 

karščiavimu, 4 laipsnio neutropenija,

ilgiau kaip 2 savaitėms, kol paciento ANK taps

 

trunkanti ilgiau kaip 7 paras, trombocitų

≥ 750 ląstelių/μl ir trombocitų kiekis taps

 

kiekis < 10 000 ląstelių/μl

≥ 25 000 ląstelių/μl.

 

 

 

Jeigu, atidėjus VELCADE vartojimą,

 

 

 

toksinis poveikis neišnyksta, kaip aprašyta

 

 

 

pirmiau, VELCADE vartojimą reikia

 

 

 

nutraukti.

 

 

Jeigu toksinis poveikis išnyksta, t. y.

 

 

 

paciento ANK yra ≥ 750 ląstelių/μl ir

 

 

 

trombocitų kiekis yra ≥ 25 000 ląstelių/μl,

 

 

 

VELCADE vartojimą galima atnaujinti,

 

 

 

skiriant vienu lygmeniu mažesnę dozę

 

 

 

(sumažinus nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2

 

 

 

arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2).

 

Jeigu trombocitų kiekis yra

Gydymą VELCADE reikia laikinai nutraukti.

 

< 25 000 lastelių/μl arba ANK yra

 

 

 

< 750 ląstelių/μl VELCADE dozės

 

 

 

vartojimo dieną (kitą nei pirmąją

 

 

 

kiekvieno ciklo dieną)

 

 

3-iojo laipsnio ir didesnis nehematologinis

Gydymas VELCADE turi būti laikinai

toksinis poveikis, kuris laikomas susijusiu su

nutrauktas, kol toksinio poveikio simptomai

VELCADE vartojimu

sumažės iki 2-ojo ar mažesnio laipsnio. Tada vėl

 

 

galima atnaujinti gydymą VELCADE,

 

 

sumažinus dozę vienu lygmeniu (nuo

 

 

1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki

 

 

0,7 mg/m2). Esant su VELCADE vartojimu

 

 

susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba)

 

 

periferinei neuropatijai, reikia laikinai nutraukti

 

 

ir (arba) keisti VELCADE vartojimą, kaip

 

 

apibrėžta 1 lentelėje.

Be to, VELCADE vartojant kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų dozės sumažinimą pagal rekomendacijas atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Ypatingos populiacijos

Senyviems žmonėms

Duomenų, rodančių, kad vyresniems kaip 65 metų pacientams, kuriems yra daugybinė mieloma ar mantijos ląstelių limfoma, reikėtų koreguoti dozę, nėra.

VELCADE tyrimų su senyvais pacientais, kuriems yra anksčiau negydyta daugybinė mieloma ir tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, neatlikta. Todėl dozavimo rekomendacijų šiai populiacijai pateikti negalima.

Anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma sirgusių pacientų tyrimo metu 42,9 % ir 10,4 % pacientų VELCADE vartojusiųjų grupėje buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo abu, VcR-CAP ir R-CHOP, gydymo planus (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas, dozės keisti nereikia ir juos reikia gydyti rekomenduojama doze. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, gydymą reikia pradėti pirmojo gydymo ciklo metu per vieną injekciją leidžiant sumažintą 0,7 mg/m2 VELCADE dozę, o vėliau, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, galima apsvarstyti dozės padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba papildomo dozės sumažinimo iki 0,5 mg/m2 reikalingumą (žr. 6 lentelę bei 4.4 ir 5.2 skyrius).

6 lentelė.

Rekomenduojamas pradinės VELCADE dozės keitimas pacientams, kuriems yra kepenų

 

veiklos sutrikimas

 

 

Kepenų veiklos

Bilirubino

SGOT (AST)

Pradinės dozės keitimas

sutrikimo

 

koncentracija

aktyvumas

 

laipsnis*

 

 

 

 

Lengvas

 

≤ 1,0 x VNR

> VNR

Nereikia

 

> 1,0 1,5 x VNR

Bet kuris

Nereikia

 

 

Vidutinio

 

> 1,5-3 x VNR

Bet kuris

VELCADE dozę sumažinti iki

sunkumo

 

0,7 mg/m2 pirmojo gydymo ciklo

 

 

 

 

metu. Tolesnių ciklų metu,

 

 

 

 

atsižvelgiant į tai, kaip pacientas

Sunkus

 

> 3 x VNR

Bet kuris

toleruoja gydymą, apsvarstyti dozės

 

padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba

 

 

 

 

papildomo dozės sumažinimo iki

 

 

 

 

0,5 mg/m2 reikalingumą.

Santrumpos: SGOT = serumo gliutamatoksaloacetattransaminazė.

AST = aspartataminotransferazė; VNR = viršutinė normos riba.

*Remiantis JAV Nacionalinio vėžio tyrimo instituto (angl. Nacional Cancer Institute [NCI]) organų funkcijos sutrikimo darbo grupės klasifikacija apibūdinant. kepenų veiklos sutrikimo laipsnį (lengvas, vidutinio sunkumo, sunkus).

Inkstų veiklos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas [CrCL] > 20 ml/min./1,73 m2), organizme bortezomibo farmakokinetika nepakinta, todėl tokiems pacientams vaistinio preparato dozės keisti nebūtina. Ar bortezomibo farmakokinetika pakinta pacientų, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas (CrCL < 20 ml/min./1,73 m2) ir kuriems neatliekamos dializės, organizme, nežinoma. Dializė gali sumažinti bortezomibo koncentraciją, todėl VELCADE reikia vartoti po dializės procedūros (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

VELCADE saugumas ir veiksmingumas vaikams jaunesniems nei 18 metų neištirti

(žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Šiuo metu turimi duomenys aprašyti 5.1 skyriuje, bet dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Tiekiami VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui, kurie skirti leisti tik į veną.

Tiekiami VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui, kurie skirti leisti į veną arba po oda.

VELCADE negalima vartoti kitais būdais. Intratekalinis vartojimas baigėsi mirtimi.

Injekcija į veną

VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti leisti tik į veną. Paruoštas tirpalas turi būti sušvirkštas per 3-5 sekundes boliusu į periferinę ar centrinę veną per kateterį, kurį po to reikia praplauti 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Tarp VELCADE dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

VELCADE skiriant vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, šių vaistinių preparatų vartojimo instrukcijas žiūrėkite jų preparato charakteristikų santraukose.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, borui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ūminė difuzinė infiltracinė plaučių ir perikardo liga.

VELCADE vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, apie papildomas kontraindikacijas žr. šių vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukose.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

VELCADE vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, prieš pradedant gydymą VELCADE, reikia perskaityti šių kitų vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukas. Vartojant talidomidą, turi būti kreipiamas ypatingas dėmesys nėštumo testams ir prevencijos reikalavimams (žr. 4.6 skyrių).

Intratekalinis vartojimas

Buvo mirties atvejų atsitiktinai suleidus VELCADE intratekaliai. VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui yra skirti leisti tik į veną, o VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra skirti leisti į veną arba po oda. VELCADE negalima vartoti intratekaliai.

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Labai dažnai, vartojant VELCADE, būna toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis pykinimu, viduriavimu, vėmimu ir vidurių užkietėjimu. Yra buvę nedažnų žarnų nepraeinamumo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Todėl ligonius, kuriems yra vidurių užkietėjimas, būtina atidžiai stebėti.

Hematologinis toksinis poveikis

Gydymas VELCADE labai dažnai yra susijęs su hematologiniu toksiniu poveikiu (trombocitopenija, neutropenija ir anemija). Tyrimuose su pacientais, kurie dėl daugybinės mielomos atkryčio buvo gydyti VELCADE, ir su pacientais, kurie dėl anksčiau negydytos MLL buvo gydyti VELCADE kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP), vienas dažniausiai pasireiškusių hematologinio toksinio poveikio reiškinių buvo laikina trombocitopenija. Mažiausias trombocitų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo VELCADE ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Požymių, kad tyrimo eigoje vystytųsi kumuliacinė trombocitopenija, rasta nebuvo. Daugybinės mielomos gydymo vienu vaistiniu preparatu tyrimuose vidutinis mažiausias trombocitų kiekis siekė apytikriai 40 % jų pradinio kiekio, o MLL tyrime – 50 %. Ligoniams, kurie serga pažengusia daugybine mieloma, trombocitopenijos sunkumas buvo susijęs su trombocitų kiekiu prieš gydymą: 90 % tiriamųjų iš 21 ligonio, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo < 75 000/ l, klinikinio tyrimo metu trombocitų kiekis buvo ≤ 25 000/μl, tarp jų 14 % – < 10 000/ l; priešingai, iš 309 pacientų, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo > 75 000/ l, tik 14 % trombocitų kiekis tyrimo metu buvo ≤ 25 000/ l.

Tarp MLL sergančių pacientų (tyrimas LYM-3002) ≥ 3 laipsnio trombocitopenija dažniau (56,7 %, palyginti su 5,8 %) pasireiškė gydymo VELCADE grupėje (VcR-CAP), palyginti su gydymo grupe, kurioje VELCADE nevartotas (skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir

prednizonas [R-CHOP]). Abiejose gydymo grupėse buvo panašus bendrasis visų sunkumo laipsnių kraujavimo reiškinių (6,3 % VcR-CAP grupėje ir 5,0 % R-CHOP grupėje), taip pat ir 3 laipsnio ar sunkesnių kraujavimo reiškinių dažnis (VcR-CAP: 4 pacientams [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientams [1,2 %]). VcR-CAP grupėje 22,5 % pacientų buvo perpilta trombocitų, palyginti su 2,9 % pacientų R-CHOP grupėje.

Buvo pranešta apie kraujavimus iš virškinimo trakto ir į galvos smegenis, susijusius su gydymu VELCADE. Todėl trombocitų kiekis turi būti tikrinamas prieš kiekvieną VELCADE dozę. Gydymas VELCADE turi būti pristabdytas, jeigu trombocitų kiekis yra < 25 000/ l, arba tuo atveju, jeigu vartojant kartu su melfalanu ir prednizonu, trombocitų kiekis yra ≤ 30 000/ l (žr. 4.2 skyrių). Reikia atidžiai palyginti galimą gydymo naudą ir riziką, ypač jeigu yra vidutinio ar didelio laipsnio trombocitopenija ir kraujavimo rizikos veiksnių.

Viso gydymo VELCADE metu būtina dažnai atlikti bendrą kraujo tyrimą (BKT) su ląstelių diferenciacija, kartu nustatant ir trombocitų kiekį. Trombocitų transfuzija turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui (žr. 4.2 skyrių).

Buvo pastebėta, kad MLL sergantiems pacientams pasireiškia laikina neutropenija, kuri išnykdavo tarp ciklų ir neturėjo kumuliacinės neutropenijos požymių. Mažiausias neutrofilų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo VELCADE ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą gydymo ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Tyrimo LYM-3002 metu gydymas kolonijas stimuliuojančiuoju faktoriumi buvo skirtas 78 % pacientų VcR-CAP grupėje ir 61 % pacientų R-CHOP grupėje. Kadangi pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija, yra didesnė infekcijos rizika, juos reikia stebėti, ar neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, ir nedelsiant gydyti. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą praktiką galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktiškai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančiųjų faktorių reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedama suleisti gydymo ciklus. (žr. 4.2 skyrių).

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Pacientams, gydomiems VELCADE, rekomenduojama profilaktiškai naudoti antivirusinius vaistinius preparatus.

III fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo nuo daugybinės mielomos anksčiau negydyti pacientai, herpes zoster infekcija dažniau atsinaujino pacientams, vartojusiems VELCADE, melfalaną ir prednizoną (Vc+M+P), palyginti su vartojusiais melfalaną ir prednizoną (M+P) (atitinkamai 14 %, palyginti su 4 %).

MLL sergantiems pacientams (tyrimas LYM-3002) juosiančiosios pūslelinės (herpes zoster) infekcija pasireiškė 6,7 % pacientų VcR-CAP grupėje ir 1,2 % pacientų R-CHOP grupėje (žr. 4.8 skyrių).

Hepatito B virusų (HBV) reaktyvacija ir infekcija

Rituksimabą vartojant kartu su VELCADE, prieš pradedant gydymą visada reikia atlikti HBV patikrą pacientams su HBV infekcijos rizika. Reikia atidžiai stebėti, ar kombinuoto gydymo rituksimabu kartu su VELCADE metu arba po jo neatsiranda aktyvios HBV infekcijos klinikinių ir laboratorinių požymių hepatito B virusų nešiotojams ir pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas

hepatitas B. Reikia apsvarstyti priešvirusinės profilaktikos skyrimą. Daugiau informacijos žiūrėkite rituksimabo preparato charakteristikų santraukoje.

Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL)

Buvo gauta pranešimų apie VELCADE gydytiems pacientams pasireiškusius labai retus nežinomos priežasties John Cunningham (JC) viruso infekcijos atvejus, kurie baigėsi PDL ir mirtimi. Pacientai, kuriems buvo diagnozuota PDL, anksčiau arba kartu buvo gydomi imunosupresantais. Dauguma PDL atvejų buvo diagnozuoti per 12 mėnesių nuo pirmosios VELCADE dozės pavartojimo. Atliekant CNS sutrikimų diferencinę diagnozę, pacientus reikia reguliariais intervalais stebėti dėl bet kokių naujų ar blogėjančių neurologinių simptomų ar požymių, kurie gali rodyti PDL, pasireiškimo. Jeigu įtariama PDL diagnozė, pacientus turi konsultuoti PDL specialistas ir reikia imtis tinkamų PDL diagnozavimo priemonių. Jeigu diagnozuojama PDL, nutraukite gydymą VELCADE.

Periferinė neuropatija

Gydymas VELCADE labai dažnai būna susijęs su periferine neuropatija, kuri dažniausiai esti sensorinė, tačiau yra buvę pranešimų apie sunkios motorinės neuropatijos atvejus su ar be periferinės sensorinės neuropatijos. Periferinės neuropatijos pasireiškimo dažnumas padidėja ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ir būna didžiausias 5 ciklo metu.

Rekomenduojama pacientus atidžiai stebėti, ar jiems neatsiranda neuropatijos požymių, pvz., deginimo jausmo, hiperestezijos, hipestezijos, parestezijos, diskomforto, neuropatinio skausmo ar silpnumo.

Pacientams, kuriems atsiranda ar paūmėja periferinė neuropatija, reikia atlikti neurologinį įvertinimą ir gali prireikti keisti VELCADE dozę arba dozavimo planą (žr. 4.2 skyrių). Neuropatija buvo gydoma pagalbinėmis priemonėmis ir kitais gydymo būdais.

Pacientams, gydomiems VELCADE kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie žinomai susiję su neuropatija (pvz., talidomidu), reikia apsvarstyti anksti pradėti ir reguliariai stebėti, ar gydymo metu neatsiranda neuropatijos simptomų ir atlikti neurologinės būklės įvertinimą, bei reikia apsvarstyti tinkamai mažinti dozę arba gydymą nutraukti.

Be periferinės neuropatijos, ir autonominė neuropatija gali turėti įtakos kai kurioms nepageidaujamoms reakcijoms, pvz., padėties hipotenzijai ir sunkiam vidurių užkietėjimui su žarnų nepraeinamumu. Duomenų apie autonominę neuropatiją ir jos įtaką šiems nepageidaujamiems reiškiniams nepakanka.

Priepuoliai

Nedažnai ligoniams, kuriems praeityje nebuvo priepuolių ar nebuvo diagnozuota epilepsija, pasireiškė priepuoliai. Todėl ligonius, kuriems yra priepuolių rizikos veiksnių, reikia gydyti labai atsargiai.

Hipotenzija

Gydymas VELCADE dažnai esti susijęs su ortostatine (padėties) hipotenzija. Dažniausiai nepageidaujamos reakcijos būna nesunkios ar vidutinio sunkumo ir pastebimos viso gydymo metu. Pacientams, kuriems vartojant VELCADE (leidžiamą į veną) pasireiškė ortostatinė hipotenzija, jos požymių prieš gydymą VELCADE nebuvo. Daugumai pacientų reikėjo ortostatinės hipotenzijos gydymo. Nedidelei daliai pacientų, kuriems buvo ortostatinė hipotenzija, pasireiškė sinkopės reiškinių. Ortostatinė (padėties) hipotenzija nebuvo aiškiai susijusi su VELCADE boliuso infuzija. Šio reiškinio atsiradimo būdas nežinomas, nors iš dalies gali būti dėl autonominės neuropatijos. Autonominė neuropatija gali būti susijusi su bortezomibo vartojimu arba bortezomibas gali pabloginti jau esančią patologinę būklę, pvz., diabetinę ar amiloidinę neuropatiją. Būtina laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems anksčiau pasireiškė sinkopė ir kurie vartoja galimai hipotenziją sukeliantį vaistinį preparatą, taip pat pacientus, kuriems yra dehidracija dėl pasikartojančio viduriavimo ar vėmimo. Ortostatinei (padėties) hipotenzijai gydyti galima koreguoti antihipertenzinį gydymą, atlikti rehidraciją ar skirti mineralokortikoidų ir (ar) simpatomimetikų. Pacientams būtina nurodyti, kad jie kreiptųsi medicinos pagalbos pasireiškus svaigulio, galvos sukimosi ar trumpo alpimo epizodams.

Užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas (ULES)

Gauta pranešimų, kad VELCADE vartojantiems pacientams pasireiškė ULES. ULES yra reta, dažnai grįžtama, greitai progresuojanti nervų sistemos būklė, kuri gali pasireikšti priepuoliais, hipertenzija, galvos skausmu, letargija, konfūzija, aklumu bei kitokiais regėjimo ir neurologiniais sutrikimais. Šiai diagnozei patvirtinti taikomi smegenų vaizdo tyrimo metodai, geriausiai tam tinka magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Pacientams, kuriems pasireiškia ULES, gydymas VELCADE turi būti nutrauktas.

Širdies nepakankamumas

Buvo atvejų, kai gydymo bortezomibu metu pacientams ūmiai prasidėjo arba paūmėjo stazinis širdies nepakankamumas ir (ar) pirmą kartą sumažėjo širdies kairiojo skilvelio išmetimo frakcija. Skysčių susikaupimas gali būti skatinančiu faktoriumi širdies nepakankamumo požymiams ir simptomams

atsirasti. Rizikos faktorių susirgti širdies liga turinčius ar ja sergančius ligonius reikia atidžiai nuolatos stebėti.

Elektrokardiogramos tyrimai

Klinikinių tyrimų metu buvo pavienių QT intervalo pailgėjimo atvejų, kurių priežastinis ryšys nustatytas nebuvo.

Plaučių sutrikimai

Retai yra buvę pranešimų apie nežinomos etiologijos ūminę difuzinę infiltracinę plaučių ligą, pvz., pneumonitą, intersticinę pneumoniją, plaučių infiltraciją ir ūminį kvėpavimo sutrikimo sindromą (ŪKSS, angl., Acute Respiratory Distress Syndrome [ARDS]) VELCADE gydomiems ligoniams (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie iš šių atvejų pasibaigė mirtimi. Prieš pradedant gydymą VELCADE, rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą, kad pagal ją būtų galima nustatyti galimus plaučių pakitimus, atsiradusius po gydymo.

Atsiradus naujiems ar pasunkėjus jau esantiems plaučių klinikiniams simptomams (pvz., kosulys, dusulys), reikia nedelsiant atlikti ligonio ištyrimą ir tinkamai gydyti. Prieš tęsiant gydymą VELCADE, reikia įvertinti galimos naudos ir rizikos santykį.

Klinikiniame tyrime dėl recidyvuojančios ūminės mielogeninės leukemijos pradėjus gydymą didelės dozės citarabino (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija kartu su daunorubicinu ir VELCADE, du ligoniai (iš dviejų) mirė ankstyvoje gydymo stadijoje dėl ūminio kvėpavimo sutrikimo sindromo (ŪKSS) ir tyrimas buvo nutrauktas. Dėl to šis specifinis skyrimo būdas kartu su didele citarabino doze (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija nerekomenduojamas.

Inkstų veiklos sutrikimas

Daugybine mieloma sergantiems pacientams dažnai būna inkstų komplikacijų. Pacientus, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų veiklos sutrikimas

Bortezomibą metabolizuoja kepenų fermentai. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, organizme bortezomibo ekspozicija būna padidėjusi. Šiuos pacientus reikia gydyti sumažintomis VELCADE dozėmis ir atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia toksinis poveikis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų reakcijos

Retais atvejais buvo pranešama apie atsiradusį kepenų nepakankamumą ligoniams, kurie kartu vartojo VELCADE ir kitų vaistinių preparatų, ir kurių sveikatos būklė buvo sunki. Buvo pranešimų ir apie kitas kepenų reakcijas, tokias kaip kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, hiperbilirubinemija ir hepatitas. Tokie pakitimai gali išnykti nutraukus gydymą bortezomibu (žr. 4.8 skyrių).

Naviko lizės sindromas

Bortezomibas yra citotoksinis vaistas ir gali greitai sunaikinti piktybines plazmines ląsteles ir MLL ląsteles, dėl to gali atsirasti naviko lizės sindromo komplikacijos. Naviko lizės sindromo rizikos grupei priklauso ligoniai, kuriems prieš gydymą navikas buvo labai išvešėjęs. Šiuos ligonius būtina atidžiai stebėti ir taikyti tinkamas atsargumo priemones.

Kartu vartojami vaistiniai preparatai

Pacientus, kurie bortezomibą vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, būtina atidžiai stebėti. Bortezomibą taip pat būtina atsargiai skirti kartu su CYP3A4 ar CYP2C19 substratais (žr. 4.5 skyrių).

Reikia įsitikinti, kad geriamųjų hipoglikeminių vaistų vartojančių ligonių kepenų funkcija yra normali. Tokius ligonius gydyti reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Reakcijos, kurios gali būti susijusios su imuniniais kompleksais

Galimai su imuniniais kompleksais susijusios reakcijos, tokios, kaip seruminės ligos tipo reakcija, poliartritas su išbėrimu ir proliferacinis glomerulonefritas, pasitaikė nedažnai. Jeigu pasireiškia sunkios reakcijos, gydymas bortezomibu turi būti nutrauktas.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimai in vitro rodo, kad bortezomibas yra silpnas citochromo P450 (CYP) izofermentų 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 inhibitorius. Kadangi CYP2D6 įtaka bortezomibo metabolizmui yra maža (7 %), nesitikima, kad CYP2D6 fenotipas, kai paciento organizme jo metabolinis aktyvumas yra silpnas, veiktų bendrą bortezomibo dispoziciją.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP3A4 inhibitoriaus ketokonazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinės bortezomibo AUC padidėjimą 35 % (PI90 % [1,032-1,772]), remiantis 12 pacientų duomenimis. Todėl pacientus, kuriems bortezomibas yra skiriamas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, ritonaviru), reikia atidžiai stebėti.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrime, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP2C19 inhibitoriaus omeprazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, remiantis 17 pacientų duomenimis, reikšmingo poveikio bortezomibo farmakokinetiniams rodikliams nebuvo.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP3A4 induktoriaus rifampicino poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinės bortezomibo AUC sumažėjimą 45 %, remiantis 6 pacientų duomenimis. Todėl bortezomibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu ir jonažolės preparatais) nerekomenduojama, nes gali sumažėti veiksmingumas.

Tame pačiame vaistinių preparatų sąveikos tyrime vertinant silpnesnio CYP3A4 induktoriaus deksametazono poveikį bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, remiantis 7 pacientų duomenimis, reikšmingo poveikio bortezomibo farmakokinetiniams rodikliams nebuvo.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas melfalano ir prednizono poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinį bortezomibo AUC padidėjimą 17 %, remiantis 21 paciento duomenimis. Nėra manoma, kad tai kliniškai svarbu.

Klinikinių tyrimų metu diabetu sergantiems pacientams, kurie vartojo geriamuosius hipoglikeminius vaistus, nedažnai ir dažnai pasireiškė hipoglikemija ir hiperglikemija, todėl gali reikėti atidžiai sekti geriamuosius antidiabetinius preparatus vartojančių pacientų, gydomų VELCADE, gliukozės koncentraciją kraujyje ir prireikus koreguoti antidiabetinių vaistinių preparatų dozę.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui 3 mėnesius po gydymo.

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie bortezomibo ekspoziciją nėštumo metu nėra. Teratogeninio bortezomibo poveikio galimybė nebuvo pakankamai ištirta.

Neklinikinių tyrimų duomenimis, bortezomibas neveikė žiurkių ir triušių embrionų bei vaisių raidos, kai patelėms buvo skiriama didžiausia toleruojama dozė. Tyrimų su gyvūnais bortezomibo įtakai jauniklių atsivedimui ir jų raidai ištirti neatlikta (žr. 5.3 skyrių). VELCADE nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti VELCADE.

VELCADE vartojančią nėščią moterį ar moterį, pastojusią vartojant šį vaistinį preparatą, būtina informuoti apie galimą žalą vaisiui.

14

Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga žmogui, kuri sukelia sunkius gyvybei pavojingus apsigimimus. Talidomido negalima vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, išskyrus kai yra vykdomos visos talidomido nėštumo prevencijos programos sąlygos. VELCADE kartu su talidomidu vartojančios pacientės turi laikytis talidomido nėštumo prevencijos programos reikalavimų. Daugiau informacijos žr. talidomido preparato charakteristikų santraukoje.

Žindymas

Nežinoma, ar bortezomibas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimos sunkios nepageidaujamos reakcijos žindomiems kūdikiams gydymo VELCADE metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimų su VELCADE neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

VELCADE gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti vidutiniškai. VELCADE labai dažnai gali sukelti nuovargį, dažnai svaigulį, nedažnai sinkopę ir dažnai ortostatinę (nuo padėties priklausomą) hipotenziją ar neryškų matymą. Todėl pacientai privalo būti atsargūs vairuodami ar valdydami mechanizmus, ir jiems turėtų būti patarta nevairuoti ar nevaldyti mechanizmų, jeigu jiems pasireiškia šie simptomai (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Gydymo VELCADE metu nedažnai buvo pranešta apie šias sunkias nepageidaujamas reakcijas: širdies nepakankamumą, naviko lizės sindromą, plautinę hipertenziją, užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromą, ūminius difuzinius infiltracinius plaučių sutrikimus. Retais atvejais pasireiškė autonominė neuropatija. Gydymo VELCADE metu dažniausiai buvo pranešta apie tokias nepageidaujamas reakcijas: pykinimą, viduriavimą, vidurių užkietėjimą, vėmimą, nuovargį, karščiavimą, trombocitopeniją, anemiją, neutropeniją, periferinę neuropatiją (įskaitant sensorinę), galvos skausmą, paresteziją, apetito sumažėjimą, dusulį, išbėrimą, juostinę pūslelinę ir mialgiją.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Daugybinė mieloma

7 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos turėjo tyrėjų nurodytą mažiausiai galimą ar tikėtiną priežastinį ryšį su VELCADE vartojimu. Šios nepageidaujamos reakcijos pagrįstos integruotais duomenimis apie 5 476 pacientus, iš kurių 3 996 buvo gydyti VELCADE 1,3 mg/m2 doze, ir išvardytos 7 lentelėje.

VELCADE buvo skirta iš viso 3 974 pacientams daugybinės mielomos gydymui.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 7 lentelė buvo paruošta naudojant MedDRA žodyno 14.1 versiją. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gautos nepageidaujamos reakcijos, kurių nebuvo pastebėta klinikinių tyrimų metu, yra taip pat įtrauktos.

7 lentelė.

Nepageidaujamos reakcijos daugybine mieloma sergantiems pacientams, gydytiems vien

 

tik VELCADE arba kartu su kitais vaistiniais preparatais

Organų sistemų

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

klasės

 

 

Infekcijos ir

 

Dažni

Juosiančioji pūslelinė (įskaitant diseminuotąją ir akių), plaučių

infestacijos

 

 

uždegimas*, paprastoji pūslelinė*, grybelinė infekcija*

 

Nedažni

Infekcija*, bakterinės infekcijos*, virusinės infekcijos*, sepsis

 

 

(įskaitant sepsinį šoką)*, bronchopneumonija, herpes viruso

 

 

infekcija*, herpes virusų sukeltas meningoencefalitas#,

 

 

bakteriemija (įskaitant stafilokokinę), miežis, gripas, celiulitas, su

 

 

įtaisu susijusi infekcija, odos infekcija*, ausies infekcija*,

 

 

stafilokokinė infekcija*, danties infekcija*

 

Reti

Meningitas (įskaitant bakterinį), Epšteino-Baro viruso infekcija,

 

 

lyties organų pūslelinė, tonzilitas, mastoiditas, povirusinis

 

 

nuovargio sindromas

Gerybiniai,

Reti

Piktybinis navikas, plazmocitinė leukemija, inkstų ląstelių vėžys,

piktybiniai ir

 

darinys, grybiškoji granulioma, gerybinis navikas*

nepatikslinti

 

 

navikai (tarp jų

 

 

cistos ir polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės

Labai dažni

Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*

sistemos

Dažni

Leukopenija*, limfopenija*

sutrikimai

Nedažni

Pancitopenija*, febrilinė neutropenija, koaguliopatija*,

 

 

leukocitozė*, limfadenopatija, hemolizinė anemija#

 

Reti

Diseminuota intravaskulinė koaguliacija, trombocitozė*,

 

 

padidėjusio kraujo klampumo sindromas, trombocitų sutrikimas

 

 

(NK), trombocitopeninė purpura, kraujo sutrikimas (NK),

 

 

hemoraginė diatezė, limfocitinė infiltracija

Imuninės sistemos

Nedažni

Angioneurozinė edema#, padidėjęs jautrumas*

sutrikimai

Reti

Anafilaksinis šokas, amiloidozė, imuninių kompleksų sukelta III

 

 

tipo reakcija

Endokrininiai

Nedažni

Kušingo sindromas*, hipertirozė*, neatitinkanti antidiurezinio

sutrikimai

 

hormono sekrecija

 

Reti

Hipotirozė

Metabolizmo ir

Labai dažni

Sumažėjęs apetitas

mitybos

Dažni

Dehidracija, hipokalemija*, hiponatremija*, nenormali gliukozės

sutrikimai

 

koncentracija kraujyje*, hipokalcemija*, fermentų sutrikimas*

 

Nedažni

Naviko lizės sindromas, augimo sulėtėjimas*, hipomagnezemija*,

 

 

hipofosfatemija*, hiperkalemija*, hiperkalcemija*,

 

 

hipernatremija*, nenormali šlapimo rūgšties koncentracija*,

 

 

cukrinis diabetas*, skysčių susilaikymas

 

Reti

Hipermagnezemija*, acidozė, elektrolitų pusiausvyros

 

 

sutrikimas*, skysčių persikaupimas, hipochloremija*,

 

 

hipovolemija, hiperchloremija*, hiperfosfatemija*, metabolinis

 

 

sutrikimas, B grupės vitaminų sudėtinė stoka, vitamino B12

 

 

stoka, podagra, padidėjęs apetitas, alkoholio netoleravimas

Psichikos

Dažni

Nuotaikos sutrikimai ir sutrikdymai*, nerimo sutrikimas*, miego

sutrikimai

 

sutrikimai ir sutrikdymai*

 

Nedažni

Psichikos sutrikimas*, haliucinacijos*, psichozinis sutrikimas*,

 

 

sumišimas*, neramumas

 

Reti

Mintys apie savižudybę*, adaptacijos sutrikimas, delyras,

 

 

sumažėjęs lytinis potraukis

Nervų sistemos

Labai dažni

Neuropatijos*, periferinė sensorinė neuropatija, sutrikęs jutimas*,

sutrikimai

 

neuralgija*

 

Dažni

Motorinė neuropatija, sąmonės netekimas (įskaitant apalpimą),

 

 

galvos svaigimas*, skonio pojūčio sutrikimas*, letargija, galvos

 

 

skausmas*

 

Nedažni

Tremoras, periferinė sensomotorinė neuropatija, diskinezija*, su

 

 

smegenėlėmis susiję koordinacijos ir pusiausvyros sutrikimai*,

 

 

atminties netekimas (išskyrus demenciją)*, encefalopatija*,

 

 

užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas#,

 

 

neurotoksiškumas, priepuolių sutrikimai*, poherpetinė neuralgija,

 

 

kalbos sutrikimas*, neramių kojų sindromas, migrena, išialgija,

 

 

dėmesio sutrikimas, nenormalūs refleksai*, uoslės iškrypimas

 

Reti

Kraujavimas į smegenis*, intrakranijinis kraujavimas (įskaitant

 

 

subarachnoidinį)*, smegenų edema, praeinantysis smegenų

 

 

išemijos priepuolis, koma, autonominės nervų sistemos

 

 

pusiausvyros sutrikimas, autonominė neuropatija, galvinių nervų

 

 

paralyžius*, paralyžius*, parezė*, presinkopė, smegenų kamieno

 

 

sindromas, galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, nervo

 

 

šaknelės pažeidimas, psichomotorinis hiperaktyvumas, nugaros

 

 

smegenų suspaudimas, kognityvinis sutrikimas (NK), motorinės

 

 

funkcijos sutrikimas, nervų sistemos sutrikimas (NK), radikulitas,

 

 

seilėtekis, hipotonija

Akių sutrikimai

Dažni

Akies patinimas*, regėjimo sutrikimas*, konjunktyvitas*

 

Nedažni

Akies kraujosruva*, akies voko infekcija*, akies uždegimas*,

 

 

dvejinimasis (diplopija), sausa akis*, akies sudirginimas*, akies

 

 

skausmas, sustiprėjęs ašarojimas, išskyros iš akies

 

Reti

Ragenos pažeidimas*, išverstakumas, retinitas, skotoma, akies

 

 

(įskaitant akies voko) sutrikimas (NK), įgytas dakrioadenitas,

 

 

fotofobija, fotopsija, regos nervo neuropatija#, įvairaus laipsnio

 

 

regėjimo pakenkimas (iki aklumo)*

Ausų ir labirintų

Dažni

Galvos sukimasis (vertigo)*

sutrikimai

Nedažni

Klausos sutrikimas (įskaitant ūžesius)*, pakenkta klausa (iki

 

 

apkurtimo ir įskaitant kurtumą), ausies diskomfortas*

 

Reti

Kraujavimas iš ausies, vestibulinis neuronitas, ausies sutrikimas

 

 

(NK)

Širdies sutrikimai

Nedažni

Širdies tamponada#, širdies bei kvėpavimo sustojimas*, širdies

 

 

virpėjimas (įskaitant prieširdžių), širdies nepakankamumas

 

 

(įskaitant kairiojo ir dešiniojo skilvelių)*, aritmija*, tachikardija*,

 

 

palpitacijos, krūtinės angina, perikarditas (įskaitant skystį

 

 

perikardo ertmėje)*, kardiomiopatija*, skilvelio disfunkcija*,

 

 

bradikardija

 

Reti

Prieširdžių plazdėjimas, miokardo infarktas*, atrioventrikulinė

 

 

blokada*, širdies ir kraujagyslių sutrikimas (įskaitant kardiogeninį

 

 

šoką), Torsade de pointes, nestabili krūtinės angina, širdies

 

 

vožtuvų sutrikimai*, vainikinės arterijos kraujotakos

 

 

nepakankamumas, sinusinio ritmo išnykimas

Kraujagyslių

Dažni

Hipotenzija*, ortostatinė hipotenzija, hipertenzija*

sutrikimai

Nedažni

Cerebrovaskulinis priepuolis #, giliųjų venų trombozė*,

 

 

kraujavimas (hemoragija)*, tromboflebitas (įskaitant paviršinį),

 

 

kraujotakos kolapsas (įskaitant hipovoleminį šoką), flebitas, veido

 

 

ir kaklo paraudimas*, hematoma (įskaitant perirenalinę)*, prasta

 

 

periferinė kraujotaka*, vaskulitas, hiperemija (įskaitant akių) *

 

Reti

Periferinė embolija, limfedema, blyškumas, eritromelalgija,

 

 

kraujagyslių išsiplėtimas, venos spalvos pokyčiai, venų

 

 

nepakankamumas

Kvėpavimo

Dažni

Dusulys*, kraujavimas iš nosies, viršutinių ar apatinių kvėpavimo

sistemos, krūtinės

 

takų infekcija*, kosulys*

ląstos ir

Nedažni

Plaučių embolija, skystis pleuros ertmėje, plaučių edema

tarpuplaučio

 

(įskaitant ūminę), kraujavimas iš plaučių alveolių #, bronchų

sutrikimai

 

spazmas, lėtinė obstrukcinė plaučių liga*, hipoksemija*,

 

 

kvėpavimo takų paburkimas*, hipoksija, pleuritas*, žagsėjimas,

 

 

rinorėja, disfonija, švokštimas

 

Reti

Kvėpavimo nepakankamumas, ūminis kvėpavimo sutrikimo

 

 

sindromas, apnėja, pneumotoraksas, atelektazė, plautinė

 

 

hipertenzija, atsikosėjimas krauju, hiperventiliacija, ortopnėja,

 

 

pneumonitas, respiracinė alkalozė, tachipnėja, plaučių fibrozė,

 

 

bronchų sutrikimas*, hipokapnija*, intersticinė plaučių liga,

 

 

plaučių infiltracija, spaudimo jausmas gerklėje, sausa gerklė,

 

 

sustiprėjusi sekrecija viršutiniuose kvėpavimo takuose, gerklės

 

 

dirginimas, viršutinių kvėpavimo takų kosulio sindromas

Virškinimo trakto

Labai dažni

Pykinimo ir vėmimo simptomai*, viduriavimas*, vidurių

sutrikimai

 

užkietėjimas

 

Dažni

Kraujavimas iš virškinimo trakto (įskaitant iš gleivinės)*,

 

 

dispepsija, stomatitas*, pilvo išpūtimas, burnos ir ryklės

 

 

skausmas*, pilvo skausmas (įskaitant virškinimo trakto ir blužnies

 

 

skausmą)*, burnos sutrikimas*, meteorizmas

 

Nedažni

Pankreatitas (įskaitant lėtinį)*, vėmimas krauju, lūpos patinimas*,

 

 

virškinimo trakto obstrukcija (įskaitant plonosios žarnos

 

 

nepraeinamumą, žarnų nepraeinamumą)*, pilvo diskomfortas,

 

 

burnos išopėjimas*, enteritas*, gastritas*, kraujavimas iš dantenų,

 

 

gastroezofaginio refliukso liga*, kolitas (įskaitant C. difficile

 

 

sukeltą kolitą)*, išeminis kolitas#, virškinimo trakto uždegimas*,

 

 

disfagija, dirgliosios žarnos sindromas, virškinimo trakto

 

 

sutrikimas (NK), liežuvio apnašos, virškinimo trakto motorikos

 

 

sutrikimas*, seilių liaukos sutrikimas*

 

Reti

Ūminis pankreatitas, peritonitas*, liežuvio edema*, ascitas,

 

 

ezofagitas, cheilitas, išmatų nelaikymas, išangės rauko atonija,

 

 

fekaloma*, virškinimo trakto išopėjimas ir prakiurimas*, dantenų

 

 

hipertrofija, gaubtinės žarnos išsiplėtimas, išskyros iš tiesiosios

 

 

žarnos, burnos ir ryklės pūslės*, lūpos skausmas, periodontitas,

 

 

išangės įplėša, tuštinimosi pokyčiai, proktalgija, nenormalios

 

 

išmatos

Kepenų, tulžies

Dažni

Kepenų fermentų pakitimai*

pūslės ir latakų

Nedažni

Toksinis poveikis kepenims (įskaitant kepenų sutrikimą),

sutrikimai

 

hepatitas*, cholestazė

 

Reti

Kepenų nepakankamumas, hepatomegalija, Bado-Chiari

 

 

sindromas, citomegalovirusų sukeltas hepatitas, kraujavimas į

 

 

kepenis, tulžies pūslės akmenligė

Odos ir poodinio

Dažni

Išbėrimas*, niežulys*, eritema, sausa oda

audinio sutrikimai

Nedažni

Daugiaformė eritema, dilgėlinė, ūminė febrilinė neutrofilinė

 

 

dermatozė, toksinis odos išbėrimas, toksinė epidermio nekrolizė#,

 

 

Stivens-Johnson sindromas#, dermatitas*, plaukų pažeidimas*,

 

 

petechijos, ekchimozė, odos pažeidimas, purpura, odos gumbas*,

 

 

žvynelinė, hiperhidrozė, naktinis prakaitavimas, pragulų opos #,

 

 

spuogai*, pūslė*, pigmentacijos sutrikimas*

 

Reti

Odos reakcija, Jessnerio limfocitinė infiltracija, delnų ir padų

 

 

eritrodizestezijos sindromas, poodinis kraujavimas, marmuruota

 

 

oda (Livedo reticularis), odos sukietėjimas, papulė, padidėjusio

 

 

jautrumo šviesai reakcija, seborėja, šaltas prakaitas, odos

 

 

sutrikimas (NK), eritrozė, odos opa, nagų sutrikimas

Skeleto, raumenų

Labai dažni

Raumenų ir kaulų skausmas*

ir jungiamojo

Dažni

Raumenų spazmai*, galūnės skausmas, raumenų silpnumas

audinio sutrikimai

Nedažni

Raumenų trūkčiojimas, sąnarių patinimas, artritas*, sąnarių

 

 

sustingimas, miopatijos*, sunkumo pojūtis

 

Reti

Rabdomiolizė, smilkininio apatinio žandikaulio sąnario

 

 

sindromas, fistulė, skysčio kaupimasis sąnaryje, žandikaulio

 

 

skausmas, kaulo sutrikimas, griaučių, raumenų ir jungiamojo

 

 

audinio infekcinės ligos bei uždegimas*, sinovijinė cista

Inkstų ir šlapimo

Dažni

Inkstų veiklos sutrikimas*

takų sutrikimai

Nedažni

Ūminis inkstų nepakankamumas, lėtinis inkstų

 

 

nepakankamumas*, šlapimo takų infekcija*, šlapimo takų

 

 

sutrikimų požymiai ir simptomai*, hematurija*, šlapimo

 

 

susilaikymas, šlapinimosi sutrikimas*, proteinurija, azotemija,

 

 

oligurija*, padažnėjęs šlapinimasis

 

Reti

Šlapimo pūslės dirginimas

Lytinės sistemos

Nedažni

Kraujavimas iš makšties, lyties organų skausmas*, erekcijos

ir krūties

 

disfunkcija

sutrikimai

Reti

Sėklidžių sutrikimas*, prostatitas, krūties sutrikimas moterims,

 

 

antsėklidžio skausmingumas, epididimitas, mažojo dubens

 

 

skausmas, vulvos išopėjimas

Įgimtos, šeiminės

Reti

Aplazija, virškinimo trakto vystymosi yda, ichtiozė

ir genetinės ligos

 

 

Bendrieji

Labai dažni

Karščiavimas*, nuovargis, astenija

sutrikimai ir

Dažni

Edema (įskaitant periferinę), drebulys, skausmas*, bendras

vartojimo vietos

 

negalavimas*

pažeidimai

Nedažni

Bendrasis fizinės sveikatos būklės pablogėjimas*, veido edema*,

 

 

injekcijos vietos reakcija*, gleivinės sutrikimas*, krūtinės

 

 

skausmas, eisenos sutrikimas, šalčio pojūtis, ekstravazacija*, su

 

 

kateterio naudojimu susijusi komplikacija*, troškulio pokytis*,

 

 

diskomforto pojūtis krūtinėje, kūno temperatūros pokyčio jutimas,

 

 

injekcijos vietos skausmas*

 

Reti

Mirtis (įskaitant staigią), daugelio organų nepakankamumas,

 

 

kraujosruva injekcijos vietoje*, išvarža (įskaitant diafragminę)*,

 

 

sutrikęs gijimas*, uždegimas, flebitas injekcijos vietoje*,

 

 

skausmingumas, opa, dirglumas, nekardialinis krūtinės skausmas,

 

 

kateterio vietos skausmas, svetimkūnio pojūtis

Tyrimai

Dažni

Sumažėjęs kūno svoris

 

Nedažni

Hiperbilirubinemija*, nenormalūs baltymų analizės rodmenys*,

 

 

padidėjęs kūno svoris, nenormalus kraujo tyrimas*, padidėjęs

 

 

C-reaktyvaus baltymo kiekis

 

Reti

Nenormalūs dujų kraujyje rodmenys*, nenormalus radinys

 

 

elektrokardiogramoje (įskaitant QT intervalo pailgėjimą)*,

 

 

nenormalus tarptautinis normalizuotas santykis*, sumažėjęs

 

 

skrandžio pH, padidėjusi trombocitų agregacija, padidėjusi

 

 

troponino I koncentracija, virusų atpažinimas ir serologija*,

 

 

nenormalūs šlapimo tyrimo duomenys*

Sužalojimai,

Nedažni

Pargriuvimas, sumušimas

apsinuodijimai ir

Reti

Transfuzijos reakcija, lūžiai*, sustingimas*, veido pažeidimas,

procedūrų

 

sąnario pažeidimas*, nudegimai, įplyšimas, su procedūra susijęs

komplikacijos

 

skausmas, radiaciniai pažeidimai*

Chirurginės ir

Reti

Makrofagų aktyvacija

terapinės

 

 

procedūros

 

 

NK – neklasifikuojama kitaip

*Daugiau kaip vienos pageidautinos sąvokos pagal MedDRA grupavimas

#Nepageidaujama reakcija gauta po vaistinio preparato patekimo į rinką

Mantijos ląstelių limfoma (MLL)

VELCADE saugumo duomenys 240 MLL sirgusių pacientų, gydytų VELCADE 1,3 mg/m2 doze kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP), palyginti su 242 pacientų, gydytų rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu [R-CHOP], santykinai atitiko duomenis, stebėtus daugybine mieloma sergantiems pacientams, o pagrindiniai skirtumai yra aprašyti toliau. Papildomos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, nustatytos kaip susijusios su kombinuotu gydymu (VcR-CAP), buvo hepatito B infekcija (< 1 %) ir miokardo išemija (1,3 %). Panašus šių reiškinių dažnis abiejose gydymo grupėse parodė, kad šių nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą negalima priskirti vien tik VELCADE. Pastebimi skirtumai MLL sergančių pacientų populiacijoje, palyginti su daugybinės mielomos tyrimuose dalyvavusiais pacientais, buvo ≥ 5 % didesnis hematologinių nepageidaujamų reakcijų (neutropenijos, trombocitopenijos, leukopenijos, anemijos, limfopenijos), periferinės sensorinės neuropatijos, hipertenzijos, karščiavimo, plaučių uždegimo, stomatito ir plaukų pažeidimų dažnis.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos kaip pasireiškusios ≥ 1 % dažnumu, panašiu ar didesniu dažnumu VcR-CAP grupėje ir turinčios bent galimą arba tikėtiną ryšį su VcR-CAP grupėje vartojamais vaistiniais preparatais, yra išvardytos toliau esančioje 8 lentelėje. Be to, yra įtrauktos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios buvo nustatytos VcR-CAP grupėje ir tyrėjo nuomone turėjo bent jau galimą arba tikėtiną ryšį su VELCADE, remiantis istoriniais daugybinės mielomos tyrimų duomenimis.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 8 lentelė buvo paruošta naudojant MedDRA žodyno 16 versiją.

8 lentelė.

Nepageidaujamos reakcijos mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams, kurie

 

buvo gydyti VcR-CAP

 

Organų sistemų

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

klasės

 

 

Infekcijos ir

 

Labai dažni

Plaučių uždegimas*

infestacijos

 

Dažni

Sepsis (įskaitant sepsinį šoką)*, juosiančioji pūslelinė (herpes

 

 

 

zoster) (įskaitant diseminuotąją ir akių), herpes viruso

 

 

 

infekcija*, bakterinės infekcijos*, viršutinių ar apatinių

 

 

 

kvėpavimo takų infekcija*, grybelinė infekcija*, paprastoji

 

 

 

pūslelinė (herpes simplex)*

 

 

Nedažni

Hepatitas B, infekcija*, bronchopneumonija

Kraujo ir limfinės

Labai dažni

Trombocitopenija*, febrilinė neutropenija, neutropenija*,

sistemos

 

 

leukopenija*, anemija*, limfopenija*

sutrikimai

 

Nedažni

Pancitopenija*

Imuninės sistemos

Dažni

Padidėjęs jautrumas*

sutrikimai

 

Nedažni

Anafilaksinė reakcija

Metabolizmo ir

Labai dažni

Sumažėjęs apetitas

mitybos sutrikimai

Dažni

Hipokalemija*, pakitusi gliukozės koncentracija kraujyje*,

 

 

 

hiponatremija*, cukrinis diabetas*, skysčių susilaikymas

 

 

Nedažni

Naviko lizės sindromas

Psichikos

 

Dažni

Miego sutrikimai ir sutrikdymai*

sutrikimai

 

 

 

Nervų sistemos

Labai daži

Periferinė sensorinė neuropatija, sutrikęs jutimas*, neuralgija*

sutrikimai

 

Dažni

Neuropatijos*, motorinė neuropatija*, sąmonės netekimas

 

 

 

(įskaitant apalpimą), encefalopatija*, periferinė sensomotorinė

 

 

 

neuropatija, galvos svaigimas*, skonio pojūčio sutrikimas*,

 

 

 

autonominė neuropatija

 

 

Nedažni

Autonominės nervų sistemos pusiausvyros sutrikimas

Akių sutrikimai

Dažni

Regėjimo sutrikimas *

Ausų ir labirintų

Dažni

Klausos sutrikimas (įskaitant ūžesį)*

sutrikimai

Nedažni

Galvos sukimasis (vertigo)*, pakenkta klausa (iki apkurtimo ir

 

 

įskaitant kurtumą)

Širdies sutrikimai

Dažni

Širdies virpėjimas (įskaitant prieširdžių), aritmija*, širdies

 

 

nepakankamumas (įskaitant kairiojo ir dešiniojo skilvelių)*,

 

 

miokardo išemija, skilvelių disfunkcija*

 

Nedažni

Širdies ir kraujagyslių sutrikimas (įskaitant kardiogeninį šoką)

Kraujagyslių

Dažni

Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatinė hipotenzija

sutrikimai

 

 

Kvėpavimo

Dažni

Dusulys*, kosulys*, žagsėjimas

sistemos, krūtinės

Nedažni

Ūminis kvėpavimo distreso sindromas, plaučių embolija,

ląstos ir

 

pneumonitas, plautinė hipertenzija, plaučių edema (įskaitant

tarpuplaučio

 

ūminę)

sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažni

Pykinimo ir vėmimo simptomai*, viduriavimas*, stomatitas*,

sutrikimai

 

vidurių užkietėjimas

 

Dažni

Kraujavimas iš virškinimo trakto (įskaitant iš gleivinių)*, pilvo

 

 

pūtimas, dispepsija, burnos ir ryklės skausmas*, gastritas*,

 

 

burnos išopėjimas*, pilvo diskomfortas, disfagija, virškinimo

 

 

trakto uždegimas*, pilvo skausmas (įskaitant virškinimo trakto

 

 

ir blužnies skausmą)*, burnos sutrikimas*

 

Nedažni

Kolitas (įskaitant C. difficile sukeltą kolitą)*

Kepenų, tulžies

Dažni

Toksinis poveikis kepenims (įskaitant kepenų sutrikimą)

pūslės ir latakų

Nedažni

Kepenų nepakankamumas

sutrikimai

 

 

Odos ir poodinio

Labai dažni

Plaukų pažeidimas*

audinio sutrikimai

Dažni

Niežulys*, dermatitas*, išbėrimas*

Skeleto, raumenų

Dažni

Raumenų spazmai*, raumenų ir kaulų skausmas*, galūnės

ir jungiamojo

 

skausmas

audinio sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo

Dažni

Šlapimo takų infekcija*

takų sutrikimai

 

 

Bendrieji

Labai dažni

Karščiavimas*, nuovargis, astenija

sutrikimai ir

Dažni

Edema (įskaitant periferinę), šaltkrėtis, reakcija injekcijos

vartojimo vietos

 

vietoje*, bendras negalavimas*

pažeidimai

 

 

Tyrimai

Dažni

Hiperbilirubinemija*, pakitę baltymų analizės rodmenys*,

 

 

sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris

*Daugiau kaip vienos pageidautinos sąvokos pagal MedDRA grupavimas.

Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Daugybinė mieloma

Profilaktiškai naudojami antivirusiniai vaistiniai preparatai buvo skiriami 26 % pacientų Vc+M+P grupėje. Herpes zoster pasireiškė 17 % Vc+M+P grupės pacientų, kuriems nebuvo profilaktiškai skiriami antivirusiniai vaistiniai preparatai, palyginti su 3 % pacientų, kuriems profilaktiškai buvo skiriami antivirusiniai vaistiniai preparatai.

Mantijos ląstelių limfoma

Priešvirusinė profilaktika buvo skirta 137 iš 240 pacientų (57 %) VcR-CAP grupėje. Juosiančioji pūslelinė (herpes zoster) VcR-CAP pacientų grupėje pasireiškė 10,7 % dažnumu pacientams, kuriems nebuvo taikyta priešvirusinė profilaktika, palyginti su 3,6 % pacientų, kuriems buvo taikyta priešvirusinė profilaktika (žr. 4.4 skyrių).

Hepatito B viruso (HBV) reaktivacija ir infekcija

Mantijos ląstelių limfoma

HBV infekcija su mirtina baigtimi pasireiškė 0,8 % (n = 2) gydymo be VELCADE grupės (kai skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; R-CHOP) pacientų ir

0,4 % (n = 1) pacientų, vartojusių VELCADE kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP). Bendras hepatito B infekcijų dažnis pacientų, gydytų VcR-CAP ar R-CHOP, grupėse buvo panašus (atitinkamai 0,8 %, palyginti su 1,2 %).

Periferinė neuropatija, gydant pagal kombinuoto gydymo planą

Daugybinė mieloma

Tyrimų, kurių metu VELCADE buvo skirtas indukciniam gydymui kartu su deksametazonu (tyrimas IFM-2005-01) bei deksametazonu-talidomidu (tyrimas MMY-3010), duomenimis, periferinės neuropatijos, gydant pagal kombinuoto gydymo planus, dažnis yra nurodytas toliau esančioje lentelėje.

9 lentelė. Periferinės neuropatijos dažnis indukcinio gydymo metu pagal toksiškumą ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

PN dažnis (%)

 

 

 

 

Visų laipsnių PN

≥ 2 laipsnio PN

≥ 3 laipsnio PN

< 1

Gydymo nutraukimas dėl PN

< 1

(%)

 

 

 

 

VDDx = vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas; VcDx = VELCADE, deksametazonas; TDx = talidomidas, deksametazonas; VcTDx = VELCADE, talidomidas, deksametazonas; PN = periferinė neuropatija.

Pastaba. Periferinė neuropatija apima pasirinktinas sąvokas: periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija ir polineuropatija.

Mantijos ląstelių limfoma

Tyrimo LYM-3002 metu, kai VELCADE buvo skirtas vartoti kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (R-CAP), periferinės neuropatijos dažnis gydant pagal kombinuoto gydymo planus yra pateiktas toliau esančioje lentelėje.

10 lentelė. Periferinės neuropatijos dažnis tyrimo LYM-3002 metu pagal toksinį poveikį ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

PN dažnis (%)

 

 

Visų laipsnių PN

≥ 2 laipsnio PN

≥ 3 laipsnio PN

Gydymo nutraukimas dėl PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas ir prednizonas; R-CHOP = rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; PN = periferinė neuropatija.

Periferinė neuropatija apima pasirinktinas sąvokas: periferinė sensorinė neuropatija, periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija ir periferinė sensomotorinė neuropatija.

Senyvi pacientai, sergantys MLL

VcR-CAP grupėje 42,9 % ir 10,4 % pacientų buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Nors pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo VcR-CAP ir R-CHOP, sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis VcR-CAP grupėje buvo 68 %, palyginti su 42 % R-CHOP grupėje.

Pakartotinis pacientų, kuriems pasireiškė daugybinės mielomos atkrytis, gydymas

Tyrimo, kurio metu VELCADE pakartotinai buvo gydyti 130 pacientų, kuriems buvo diagnozuota atsinaujinusi daugybinė mieloma ir kuriems ankčiau buvo pasireiškęs bent dalinis atsakas gydant pagal planą, kurio sudėtyje buvo VELCADE, duomenimis, dažniausi visų sunkumo laipsnių nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė ne mažiau kaip 25 % pacientų, buvo trombocitopenija (55 %), neuropatija (40 %), anemija (37 %), viduriavimas (35 %) ir vidurių užkietėjimas (28 %). Visų sunkumo laipsnių periferinė neuropatija ir ≥ 3 sunkumo laipsnio periferinė neuropatija pasireiškė atitinkamai 40 % ir

8,5 % pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Daugiau kaip dvigubai didesnę už rekomenduojamą vaistinio preparato dozę pavartojusiems pacientams staiga pasireiškė simptominė hipotenzija ir trombocitopenija, pasibaigusios mirtimis. Apie ikiklinikinius kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimus žr. 5.3 skyriuje.

Perdozavimo atveju specifinio priešnuodžio bortezomibui nėra. Įvykus perdozavimui, turi būti stebimi pagrindiniai ligonio gyvybiniai rodikliai ir taikomas atitinkamas palaikomasis gydymas, siekiant palaikyti normalų kraujospūdį (skiriant skysčius, kraujospūdį didinančius preparatus ir [ar] širdies raumens susitraukimą stiprinančius medikamentus) ir kūno temperatūrą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti antinavikiniai vaistai, ATC kodas – L01XX32.

Veikimo mechanizmas

Bortezomibas yra proteosomos inhibitorius. Jis specifiškai sukurtas tam, kad slopintų žinduolių ląstelių 26S proteosomos aktyvumą, panašų į chimotripsino. 26S proteosoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus. Ubikvitino - proteosomos kelias vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant specifinių baltymų apykaitą. Taip jie palaiko ląstelės homeostazę. 26S proteosomos slopinimas apsaugo nuo šios kryptingos proteolizės ir veikia daugybę signalinių kaskadų ląstelės viduje, kas galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.

Bortezomibas yra labai selektyvus proteosomai. Esant 10 M koncentracijai bortezomibas neslopina nė vieno iš daugelio įvairių kitų tikrintų receptorių bei proteazių ir yra daugiau kaip 1 500 kartų selektyvesnis proteosomai negu kitam iš eilės pagal selektyvumą jo veikiamam fermentui. Proteosomos slopinimo kinetika buvo tiriama in vitro. Nustatyta, kad bortezomibo disociacijos nuo proteosomos pusperiodis (t½) yra 20 min. Tai rodo, kad bortezomibo sukeltas proteosomos slopinimas yra grįžtamo pobūdžio.

Bortezomibo skatinama proteosomos inhibicija vėžines ląsteles veikia įvairiais būdais, vienas, bet ne vienintelis iš jų – reguliacinių baltymų, kontroliuojančių ląstelės ciklo seką ir branduolinio faktoriaus kapa B (NF-kB) aktyvinimą, pokyčiai. Dėl proteosomos slopinimo sustoja ląstelės ciklas ir įvyksta apoptozė. NF-kB yra transkripcijos faktorius, kurio aktyvinimas svarbus daugeliui tumorogenezės aspektų, iš jų ląstelės augimui ir išlikimui, angiogenezei, ląstelių tarpusavio sąveikai ir metastazavimui. Sergant mieloma, bortezomibas veikia mielominių ląstelių gebėjimą sąveikauti su kaulų čiulpų mikroaplinka.

Eksperimentais nustatyta, kad bortezomibas sukelia citotoksinį poveikį įvairių tipų vėžinėms ląstelėms, ir kad vėžinės ląstelės būna daug jautresnės proapoptoziniam proteosomos inhibitorių poveikiui negu normalios ląstelės. Bortezomibas in vivo slopina įvairių ikiklinikinių naviko modelių, tarp jų ir daugybinės mielomos, naviko augimą.

Tyrimų in vitro, ex-vivo ir modelių su gyvūnais duomenys rodo, kad bortezomibas didina osteoblastų diferenciaciją ir aktyvumą bei slopina osteoklastų funkciją. Toks poveikis pasireiškė daugybine mieloma su toli pažengusia osteolizine liga sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti bortezomibu.

Klinikinis veiksmingumas anksčiau negydytos daugybinės mielomos atveju

Buvo atliktas perspektyvinis III fazės, tarptautinis, atsitiktinių imčių (1:1), atviras klinikinis tyrimas (MMY-3002 VISTA), kuriame dalyvavo 682 pacientai, siekiant nustatyti, ar vartojant VELCADE (1,3 mg/m2 leidžiamo į veną) kartu su melfalanu (9 mg/m2) ir prednizonu (60 mg/m2) pailgėja laikas iki ligos progresavimo (LIP), palyginti su melfalano (9 mg/m2) ir prednizono (60 mg/m2) poveikiu pacientams, negydytiems nuo daugybinės mielomos. Gydymas buvo taikomas daugiausia 9 ciklus (maždaug 54 savaites) ir buvo anksti nutrauktas dėl ligos progresavimo arba nepageidaujamo toksinio

poveikio. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 71 metai, 50 % iš jų buvo vyrai, 88 % – europidai, o jų medianinis funkcinės būklės Karnofsky indeksas buvo 80. Pacientai sirgo IgG/IgA/lengvųjų grandinių mieloma 63 %/25 %/8 % atvejų, medianinis hemoglobino kiekis buvo 105 g/l ir medianinis trombocitų kiekis – 221,5 x 109/l. Pacientų, kurių kreatinino klirensas

≤ 30 ml/min., santykis grupėse buvo panašus (3 % kiekvienoje grupėje).

Iš anksto suplanuotos tarpinės duomenų analizės metu buvo nustatyta, kad pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis (laikas iki ligos progresavimo) yra pasiekta, ir pacientams, vartojusiems M+P, buvo pasiūlyta gydytis Vc+M+P. Stebėjimo trukmės mediana buvo 16,3 mėnesio. Galutiniai duomenys apie išgyvenamumą yra pagrįsti 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos duomenimis. Vc+M+P gydymo grupėje buvo nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas

(RS = 0,695, p = 0,00043), nežiūrint, koks buvo tolesnis gydymas, įskaitant gydymo režimus, kurių pagrindą sudarė VELCADE. Vc+M+P gydymo grupėje išgyvenamumo mediana buvo 56,4 mėnesio, palyginti su 43,1 mėnesio M+P gydymo grupėje. Veiksmingumo rezultatai pateikti 11 lentelėje.

11 lentelė. VISTA tyrimo veiksmingumo rezultatai, galutinai atnaujinus išgyvenamumo duomenis

Veiksmingumo vertinamoji baigtis

Vc+M+P

 

M+P

 

 

n = 344

 

n = 338

Laikas iki ligos progresavimo

 

 

 

Atvejų skaičius (%)

101 (29)

 

152 (45)

Medianaa (95 % PI)

20,7 mėn.

 

15,0 mėn.

 

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Rizikos santykisb

 

0,54

 

(95 % PI)

 

(0,42; 0,70)

p-reikšmėc

 

0,000002

Išgyvenamumas be ligos progresavimo

 

 

 

Atvejų skaičius (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medianaa (95 % PI)

18,3 mėn.

 

14,0 mėn.

 

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Rizikos santykisb

 

0,61

(95 % PI)

 

(0,49; 0,76)

p-reikšmėc

 

0,00001

Bendras išgyvenamumas*

 

 

 

Atvejų (mirties) skaičius (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Medianaa

56,4 mėn.

 

43,1 mėn.

(95 % PI)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

Rizikos santykisb

 

0,695

(95 % PI)

(0,567; 0,852)

p-reikšmėc

 

0,00043

Atsako dažnis

n = 337

 

n = 331

Populiacijose skaičius = 668

 

 

 

VRf

skaičius (%)

102 (30)

 

12 (4)

DAf

skaičius (%)

136 (40)

 

103 (31)

nVR skaičius (%)

5 (1)

 

VR+DAf skaičius (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-reikšmėd

 

< 10-10

Serumo M baltymo sumažėjimas

n = 336

 

n = 331

Populiacijosg skaičius = 667

 

 

 

≥ 90 % skaičius (%)

151 (45)

 

34 (10)

Laikas iki pirmojo atsako VR + DA grupėje

 

 

 

Mediana

1,4 mėn.

 

4,2 mėn.

Atsako trukmės medianaa

 

 

 

VRf

24,0 mėn.

 

12,8 mėn.

VR+DAf

19,9 mėn.

 

13,1 mėn.

Laikas iki kito gydymo

 

 

 

Atvejų skaičius (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Medianaa (95 % PI)

27,0 mėn.

 

19,2 mėn.

 

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,05)

Rizikos santykisb

 

0,557

(95 % PI)

(0,462; 0,671)

p-reikšmėc

 

< 0,000001

aĮvertinta Kaplano ir Mejerio metodu.

bRizikos santykis įvertintas, remiantis Kokso proporcine rizikos analize, pritaikyta stratifikavimo faktoriams: beta 2- mikroglobulinui, albuminui ir regionui. Rizikos santykis, mažesnis nei 1, rodo Vc+M+P pranašumą.

cNominali p-reikšmė paremta stratifikuotos logaritminio rango analizės kriterijumi (angl. stratified log-rank test), pritaikytu stratifikavimo faktoriams: beta 2-mikroglobulinui, albuminui ir regionui.

dAtsako dažnio p-reikšmė (VR+DA) pagal Cochran Mantel-Haenszel chi kvadratinį kriterijų (angl. Cochran-Mantel- Haenszel chi-square test), pritaikytą stratifikavimo faktoriams.

eAtsako populiacija apima pacientus, kurių ligą buvo galima įvertinti pradinio vertinimo metu.

fVR = visiška remisija; DA = dalinis atsakas. EBMT kriterijai.

gVisi atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai, sergantys sekretuojančia liga.

*

Duomenys apie išgyvenamumą atnaujinti remiantis 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos duomenimis.

 

mėn. – mėnesiai.

PI = pasikliautinasis intervalas.

Pacientai, kuriems tinka kamieninių ląstelių transplantacija

Du atsitiktinių imčių, atviri daugiacentriai III fazės tyrimai (IFM-2005-01, MMY-3010) buvo atlikti, kad parodyti VELCADE saugumą ir veiksmingumą, skiriant kombinuotą gydymą dviem ar trimis vaistiniais preparatais su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais indukciniam gydymui prieš kamieninių ląstelių transplantaciją pacientams su anksčiau negydyta daugybine mieloma.

Tyrimo IFM-2005-01 metu VELCADE vartojimas kartu su deksametazonu [VcDx, n = 240] buvo palygintas su gydymu vinkristinu – doksorubicinu - deksametazonu [VDDx, n = 242]. VcDx grupės pacientai buvo gydyti keturis 21-os dienos ciklus, kiekvieno jų metu jie vartojo VELCADE

(1,3 mg/m2 į veną du kartus per savaitę 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis) ir geriamąjį deksametazoną

(40 mg per parą nuo 1-os iki 4-os dienos ir nuo 9-os iki 12-os dienos 1-o ir 2-o gydymo ciklų metu bei nuo 1-os iki 4-os dienos 3-io ir 4-o gydymo ciklų metu).

Autologinės kamieninės ląstelės buvo persodintos atitinkamai 198 (82 %) ir 208 (87 %) VDDx ir VcDx grupių pacientams. Daugumai pacientų buvo atlikta viena persodinimo procedūra. Pacientų demografinės ir ligos gydymo pradžioje charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 57 metai, 55 % pacientų buvo vyriškos lyties ir 48 % pacientų buvo didelės rizikos citogenetika. Gydymo trukmės mediana buvo 13 savaičių VDDx grupėje ir 11 savaičių VcDx grupėje. Gydymo ciklų skaičiaus mediana abiejose grupėse buvo 4 ciklai. Pirminė tyrimo veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo atsako dažnis (VR+nVR) po indukcinio gydymo. Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR skirtumas gydymo VELCADE kartu su deksametazonu grupės naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė atsako po po persodinimo dažnį (VR+nVR, VR+nVR+VGPR+DA), laikotarpį, per kurį liga neprogresavo ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 12 lentelėje.

12 lentelė. IFM -2005-01 tyrimo veiksmingumo duomenys

Vertinamoji baigtis

VcDx

VDDx

ŠS; 95 % PI; p-reikšmėa

IFM-2005-01

N = 240

N = 242

 

 

 

(ITT populiacija)

(ITT populiacija)

 

 

AD (po indukcinio

 

 

 

 

gydymo)

14,6 (10,4, 19,7)

6,2 (3,5, 10,0)

2,58

(1,37, 4,85); 0,003

*VR+nVR

77,1 (71,2, 82,2)

60,7 (54,3, 66,9)

2,18

(1,46, 3,24); < 0,001

VR+nVR+ LGDA +DA

 

 

 

 

% (95 % PI)

 

 

 

 

AD (po

 

 

 

transplantacijos)b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1 (18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

VR+nVR

79,6 (73,9, 84,5)

74,4 (68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

VR+nVR+ LGDA +DA

 

 

 

% (95 % PI)

 

 

 

PI = pasikliautinasis intervalas; VR = visiška remisija; nVR = nevisiška remisija; ITT = angl., intent to treat – numatytų gydyti pacientų populiacija; AD = atsako dažnis; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametazonas;

VDDx = vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas; LGDA = labai geras dalinis atsakas; DA = dalinis atsakas; ŠS = šansų santykis.

*Pirminė vertinamoji baigtis.

aAtsako dažnio ŠS, pagrįstas bendro šansų santykio sluoksniuotųjų imčių lentelėms Mantel-Haenszel apskaičiavimu; p- reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

bNurodo atsako dažnį po antrojo persodinimo tiriamiesiems, kuriems buvo atliktas antrasis persodinimas (42 iš

240 [18 % ] VcDx grupėje ir 52 iš 242 [21 %] VDDx grupėje).

Pastaba. ŠS > 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra Vc, pranašumą.

Tyrime MMY-3010 indukcinis gydymas VELCADE kartu su talidomidu ir deksametazonu [VcTDx, n = 130] buvo palygintas su gydymu talidomidu - deksametazonu [TDx, n = 127]. VcTDx grupės pacientai buvo gydyti šešis 4 savaičių ciklus, kurių kiekvieno metu vartojo VELCADE (1,3 mg/m2 dozė buvo skirta du kartus per savaitę 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis, po to buvo daroma 17 dienų pertrauka nuo 12-os iki 28-os dienos), deksametazoną (40 mg dozė per burną buvo skirta nuo 1-os iki 4-os dienos ir nuo 8-os iki 11-os dienos) ir talidomidą (50 mg paros dozė per burną buvo skirta

1-14 dienomis, padidinta iki 100 mg 15-28 dienomis ir vėliau skirta 200 mg paros dozė).

Viena autologinė kamieninių ląstelių transplantacija buvo atlikta atitinkamai 105 (81 %) ir 78 (61 %) VcTDx ir TDx grupės pacientams. Pacientų demografinės ir ligos gydymo pradžioje charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. VcTDx ir TDx grupių pacientų amžiaus mediana buvo atitinkamai 57 metai palyginti su 56 metais, 99 % pacientų, palyginti su 98 %, buvo baltųjų rasės, ir 58 % pacientų, palyginti su 54 %, buvo vyrai. 12 % VcTDx grupės pacientų buvo citogenetiškai klasifikuoti kaip didelės rizikos, palyginti su 16 % pacientų TDx grupėje. Gydymo trukmės mediana buvo

24,0 savaitės, o gydymo ciklų skaičiaus mediana buvo 6,0 ir buvo pastovi tarp gydymo grupių. Pirminės tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo atsako po indukcinio gydymo ir po persodinimo dažnis (VR+nVR). Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR skirtumas gydymo VELCADE kartu su deksametazonu ir talidomidu grupėje naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį, per kurį liga neprogresavo ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 13 lentelėje.

13 lentelė. MMY-3010 tyrimo veiksmingumo duomenys

Vertinamoji baigtis

VcTDx

TDx

ŠS; 95 % PI; p-reikšmėa

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

 

(ITT populiacija)

(ITT populiacija)

 

 

* AD (po indukcinio gydymo)

 

 

 

(2,61, 8,22); < 0,001a

VR+nVR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

4,63

VR+nVR +DA % (95 % PI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46

(1,90, 6,27); < 0,001a

* AD (po transplantacijos)

 

 

 

(1,42, 3,87); 0,001a

VR+nVR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

2,34

VR+nVR +DA % (95 % PI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66

(1,55, 4,57); < 0,001a

PI = pasikliautinasis intervalas; VR = visiška remisija; nVR = nevisiška remisija; ITT = angl., intent to treat – numatytų gydyti pacientų populiacija; AD = atsako dažnis; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, talidomidas, deksametazonas; TDx = talidomidas, deksametazonas; DA = dalinis atsakas, ŠS = šansų santykis.

*Pirminė vertinamoji baigtis.

a

Atsako dažnio ŠS, pagrįstas bendro šansų santykio sluoksniuotųjų imčių lentelėms Mantel-Haenszel apskaičiavimu; p-

 

reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

Pastaba. ŠS > 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra Vc, pranašumą.

Klinikinis veiksmingumas atsinaujinusios ar atsparios daugybinės mielomos atveju

VELCADE (leidžiamo į veną) gydymo saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti 2 klinikiniuose tyrimuose ligoniams skiriant 1,3 mg/m2 dozę. Viename iš jų (III fazės atsitiktinių imčių palyginamasis klinikinis tyrimas (APEX)) 669 ligoniams su atsinaujinusia ar atsparia gydymui daugybine mieloma, kurie jau anksčiau buvo gydyti 1-3 gydymo metodais, VELCADE poveikis buvo palygintas su deksametazono (Dex) poveikiu. Kitame II fazės vienos imties klinikiniame tyrime VELCADE

poveikis buvo analizuojamas 202 atsinaujinusia ar atsparia gydymui daugybine mieloma sirgusiems ligoniams, kurie anksčiau jau buvo gydyti mažiausiai 2 gydymo būdais ir kurių liga progresavo paskutinio gydymo metu.

III fazės klinikinio tyrimo metu VELCADE gydytiems ligoniams, palyginti su deksametazonu gydytų tiriamųjų grupe, buvo stebimas reikšmingai ilgesnis laikotarpis iki ligos progresavimo, žymiai ilgesnis išgyvenamumas ir reikšmingai didesnis nustatyto atsako į gydymą skaičius. Šie dėsningumai pasireiškė tiek tarp visų ligonių, tiek ir analizuojant pacientus, kurie anksčiau jau buvo gydyti

1 gydymo metodu (žr. 14 lentelę). Suplanuotos tarpinės analizės metu gautų rezultatų pagrindu ligonių įtraukimas į deksametazonu gydytų tiriamųjų imtį ir tolimesnis gydymas deksametazonu buvo sustabdytas rekomendavus klinikinio tyrimo duomenų priežiūros komitetui, o visiems į deksametazono gydymo imtį atrinktiems ligoniams nepriklausomai nuo ligos būklės buvo siūlomas gydymas VELCADE. Dėl tokio ankstyvo perėjimo išgyvenusių ligonių stebėjimo laikotarpio mediana yra 8,3 mėnesio. Tiek tarp paskutiniam anksčiau taikytam gydymui atsparia liga sirgusių ligonių, tiek ir tarp pacientų, kurių liga nebuvo atspari gydymui, VELCADE gydytiems ligoniams nustatyti bendro išgyvenamumo ir atsako į gydymą rezultatai buvo ženkliai geresni.

Iš 669 į tyrimą įtrauktų ligonių 245 (37 %) pacientai buvo 65 metų amžiaus ar senesni. Nepriklausomai nuo amžiaus, atsako į gydymą parametrai kaip ir laikas iki ligos progresavimo (LIP) buvo ženkliai geresni VECADE gydymo grupėje. Nepriklausomai nuo beta 2-mikroglobulino koncentracijos pradinio įvertinimo metu visi vaisto veiksmingumo rodikliai (laikas iki ligos progresavimo (LIP), bendras išgyvenamumas ir atsakas į gydymą) buvo reikšmingai geresni VELCADE gydytų ligonių grupėje.

II fazės klinikinio tyrimo metu tiriant pacientus su gydymui atsparia liga, atsaką į gydymą nustatė nepriklausomas peržiūros komitetas pagal Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės nurodytus kriterijus. Visų įtrauktų pacientų išgyvenamumo mediana buvo 17 mėnesių (nuo < 1 iki 36+ mėnesių). Šis išgyvenamumas buvo ilgesnis už 6-9 mėnesių išgyvenamumo medianą, konsultuojančių klinikinių tyrėjų numatomą panašiems pacientams. Multivariantinė analizė parodė, kad atsako dažnis nepriklauso nuo mielomos tipo, bendrosios būklės, 13-osios chromosomos išnykimo, ankstesnių gydymo būdų skaičiaus ir tipo. Atsakas pasireiškė 32 % (10 iš 32) pacientų, anksčiau gydytų 2 ar 3 gydymo būdais, ir 31 % (21 iš 67) pacientų, anksčiau gydytų daugiau kaip 7 gydymo būdais.

14 lentelė. II fazės ir III fazės (APEX) klinikinių tyrimų ligos vertinamųjų baigčių santrauka

 

III fazė

III fazė

III fazė

II fazė

 

Visi ligoniai

1 ankstesnis gydymo

> 1 ankstesnis

≥ 2 ankst.

 

būdas

gydymo būdas

gyd. būdai

 

 

 

Laiko įtakoti

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

rodikliai

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

LIP, dienos

189b

106b

212d

169d

148b

87b

[95 % PI]

[148, 211]

[86, 128]

[188, 267]

[105,

[129,

[84, 107]

[154, 281]

191]

192]

 

 

 

 

 

 

1 m.

80d

66d

89d

72d

 

 

 

išgyvenamu-

mas, %

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

[95 % PI]

 

 

 

 

 

 

 

Geriausias

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

atsakas (%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

VR

20 (6) b

2 (< 1) b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

VR + nVR

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

VR+ nVR +

121 (38) b

56 (18) b

57 (45) d

29 (26) d

64 (34) b

27 (13) b

(27)**

DA

 

 

 

 

 

 

 

VR + nVR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

DA+MA

 

 

 

 

 

 

 

Trukmės

 

 

 

 

 

 

 

mediana

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Dienos

 

 

 

 

 

 

 

(mėnesiai)

 

 

 

 

 

 

 

Laikas iki

 

 

 

 

 

 

 

atsako

38*

VR + DA

 

 

 

 

 

 

 

(dienos)

 

 

 

 

 

 

 

aKetinamų gydyti ligonių (angl., intent to treat [ITT]) populiacija.

bp-reikšmė pagal stratifikuotos logaritminio rango analizės kriterijų (angl. stratified log-rank test); analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą; p < 0,0001.

cPacientų su pasiektu atsaku į gydymą populiacijoje buvo ligoniai, kuriems liga buvo įvertinta pradinio vertinimo metu ir kurie gydymo tikslais gavo bent 1 tiriamojo vaistinio preparato dozę.

dp-reikšmė pagal Cochran-Mantel Haenszel chi kvadrato kriterijų, pritaikytą stratifikavimo faktoriams; analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą.

*

VR+DA+MA **VR = VR (IF-); nVR = VR (IF+).

 

NA = neaktualu, NV = nebuvo vertinama

LIP = laikas iki progresavimo.

PI = pasikliautinasis intervalas.

Vc = VELCADE; Dex = deksametazonas.

VR = visiška remisija; nVR = nevisiška remisija.

DA = dalinis atsakas; MA = minimalus atsakas.

II fazės klinikinio tyrimo protokolas pacientams tais atvejais, kai po gydymo vien tik VELCADE buvo gautas mažesnis už optimalų atsakas į gydymą, leido gydymui kartu su VELCADE skirti dideles deksametazono dozes. Gydymas VELCADE ir deksametazono kombinacija buvo taikytas iš viso

74 ligoniams. Taikant sudėtinį gydymą, 18 % pacientų atsakas į gydymą buvo gautas arba pagerėjo [MA (11 %) arba DA (7 %)].

Kombinuotas gydymas, VELCADE vartojant kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu (tyrimas DOXIL-MMY-3001)

Atviru būdu daugelyje centrų buvo atliktas III fazės atsitiktinių imčių paralelinių grupių tyrimas, kurio metu buvo įvertintas gydymo VELCADE kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu saugumas ir veiksmingumas 646 pacientams, kuriems buvo diagnozuota daugybinė mieloma ir kuriems anksčiau buvo taikytas bent vienas gydymo būdas bei liga neprogresavo, taikant gydymo planą, kurio pagrindą sudarė antraciklinai, palyginti su monoterapija VELCADE. Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo LIP, o antrinės vertinamosios baigtys buvo bendrasis išgyvenamumas (BI) ir bendrasis atsako dažnis (BAD = VR + DA) pagal Europos kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos grupės (angl., the European Group for Blood and Marrow Transplantation [EBMT]) kriterijus.

Pagal protokolą suplanuotoji tarpinė analizė (pagrįsta 249 LIP atvejais) paskatino nutraukti tyrimą anksčiau numatytojo laiko dėl veiksmingumo. Ši tarpinė analizė parodė LIP rizikos sumažėjimą 45 % (95 % PI; 29-57 %, p < 0,0001) pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas VELCADE ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. LIP mediana truko 6,5 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikyta monoterapija VELCADE, palyginti su 9,3 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas VELCADE ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. Šie duomenys, nors ir nėra galutiniai, įtraukti į pagal protokolą apibrėžtą galutinę analizę.

Galutinė BI duomenų analizė, atlikta po stebėjimo laikotarpio, kurio mediana yra 8,6 metų, neparodė reikšmingo BI skirtumo tarp dviejų gydymo grupių. Pacientų, kuriems taikyta monoterapija VELCADE, BI mediana buvo 30,8 mėnesio (95 % PI; nuo 25,2 iki 36,5 mėnesio), o pacientų, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas VELCADE kartu su pegiliuotu liposominiu doksorubicinu – 33,0 mėnesiai (95 % PI; nuo 28,9 iki 37,1 mėnesio).

Kombinuotas gydymas, VELCADE vartojant kartu su deksametazonu

Kadangi nėra jokio tiesioginio pacientų, kuriems diagnozuota išplitusi daugybinė mieloma, gydymo VELCADE ir VELCADE vartojimo kartu su deksametazonu palyginimo duomenų, buvo atlikta statistinė suderintų porų duomenų analizė, kuira norėta palyginti VELCADE vartojimo neatsitiktiniu būdu kartu su deksametazonu grupės duomenis (atviru būdu atliktas II fazės tyrimas MMY-2045) su duomenimis, gautais monoterapijos VELCADE grupėse skirtingų III fazės atsitiktinių imčių tyrimų metu (M34101-039 [APEX] ir DOXIL MMY-3001), esant tokiai pat indikacijai.

Suderintų porų duomenų analizė yra statistinio tyrimo metodas, pagal kurį gydymo grupės (pvz., VELCADE vartojimo kartu su deksametazonu) pacientų ir palyginimo grupės (pvz., VELCADE vartojimo) pacientų duomenys palyginami, atsižvelgiant į iškraipančiuosius veiksnius, individuliai

suporuojant tiriamųjų duomenis. Tai sumažina klaidas dėl iškraipančiųjų veiksnių įtakos, kai gydomasis poveikis įvertinamas, naudojant ne atsitiktiniu būdu gautus duomenis.

Buvo nustatytos 127 suderintos pacientų poros. Analizė parodė BAD pagerėjimą (VR + DA) (šansų santykis 3,769; 95 % PI 2,045-6,947; p < 0,001), išgyvenimo ligai neprogresuojant (ILNP) pagerėjimą (santykinė rizika 0,511; 95 % PI 0,309-0,845; p = 0,008), LIP pagerėjimą (santykinė rizika 0,385;

95 % PI 0,212-0,698; p = 0,001) VELCADE vartojant kartu su deksametazonu, palyginti su monoterapija VELCADE.

Duomenys apie daugybinės mielomos atkryčio pakartotinį gydymą VELCADE yra riboti.

II fazės atviras vienos grupės tyrimas MMY-2036 (RETRIEVE) buvo atliktas siekiant nustatyti pakartotinio gydymo VELCADE veiksmingumą ir saugumą. Vienas šimtas trisdešimt pacientų

(≥ 18 metų), sergančių daugine mieloma, kuriems anksčiau pasireiškė bent dalinis atsakas į gydymą pagal planą, kurio sudėtyje buvo VELCADE, buvo pakartotinai gydyti, nustačius ligos progresavimą. Praėjus ne mažiau kaip 6 mėnesiams po ankstesnio gydymo, VELCADE buvo pradėtas vartoti skiriant paskutinę toleruotą 1,3 mg/m2 dozę (n = 93) arba ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) dozę, kuri buvo vartota 1-ą, 4- ą, 8-ą ir 11-ą kiekvienos iš 3 savaičių dienomis ne ilgiau kaip 8 ciklus kaip vienintelis vaistinis preparatas, arba kartu su deksametazonu, atsižvelgiant į įprastą priežiūrą. Deksametazonas buvo skiriamas kartu su VELCADE 83 pacientams pirmojo ciklo metu, ir pakartotinio gydymo VELCADE ciklų metu deksametazonas buvo skirtas vartotas papildomiems 11 pacientų.

Pirminė vertinamoji baigtis buvo geriausiai patvirtintas atsakas į pakartotinį gydymą, įvertinus pagal EBMT kriterijus. Bendrasis geriausio atsako dažnis (VR + DR) pakartotinai gydytiems 130 pacientų buvo 38,5 % (95 % PI: 30,1, 47,4).

Klinikinis veiksmingumas gydant anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL) sergančius pacientus

Tyrimas LYM-3002 buvo III fazės, atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kurio metu buvo palygintas kombinuoto gydymo VELCADE, rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP; n = 243) veiksmingumas ir saugumas su gydymo rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu (R-CHOP; n = 244) veiksmingumu ir saugumu suaugusiems pacientams, sergantiems anksčiau negydyta MLL (II, III ar IV stadijos). VcR-CAP gydymo grupės pacientai vartojo VELCADE (1,3 mg/m2; 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 11-ąją dienomis, pertrauka 12-21 dienomis), 375 mg/m2 rituksimabo į veną 1-ąją dieną, 750 mg/m2 ciklofosfamido į veną 1-ąją dieną, 50 mg/m2 doksorubicino į veną 1-ąją dieną ir 100 mg/m2 prednizono per burną nuo pirmosios

iki 5-oios dienos 21 dienos trukmės VELCADE gydymo ciklo metu. Pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą buvo dokumentuotas 6-ąjį ciklą, buvo paskirti du papildomi gydymo ciklai. Svarbiausia veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo išgyvenimas ligai neprogresuojant (ILNP), remiantis nepriklausomo peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu. Antrinės vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį iki ligos progresavimo (LIP), laikotarpį iki kito gydymo nuo limfomos (LIKG), laikotarpio be gydymo trukmę (LBG), bendrojo atsako dažnį (BAD) ir visiškos remisijos (VR/nVR) dažnį, bendrajį išgyvenamumą (BI) ir atsako trukmę.

Demografiniai duomenys ir pradinės ligos charakteristikos abiejose gydymo grupėse iš esmės buvo panašūs: pacientų amžiaus mediana buvo 66 metai, 74 % tiriamųjų buvo vyrai, 66 % buvo baltųjų rasės ir 32 % – azijiečiai, 69 % pacientų buvo MLL aptikta kaulų čiulpų aspirate ir (arba) kaulų čiulpų biopsijos medžiagoje, 54 % pacientų buvo įvertinti ≥ 3 Tarptautinio prognostinio indekso (TPI) balais ir 76 % buvo diagnozuota IV stadijos liga. Gydymo trukmė (mediana = 17 savaičių) ir stebėjimo trukmė (mediana = 40 mėnesių) abiejose gydymo grupėse buvo panašios. Abiejų grupių pacientų gydymo mediana buvo 6 ciklai, o 14 % VcR-CAP grupės tiriamųjų ir 17 % R-CHOP grupės pacientų buvo skirti 2 papildomi ciklai. Dauguma abiejų grupių pacientų baigė gydymą: 80 % pacientų VcR-CAP grupėje ir 82 % pacientų R-CHOP grupėje. Veiksmingumo duomenys yra pateikti

15 lentelėje.

15 lentelė. Tyrimo LYM-3002 veiksmingumo duomenys

Veiksmingumo vertinamoji

VcR-CAP

R-CHOP

 

baigtis

 

 

 

n: ITT pacientai

 

Išgyvenimas ligai neprogresuojant (NPK)a

 

 

Reiškiniai n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

SRb (95 % PI) = 0,63 (0,50;0,79)

Medianac (95 % PI) (mėnesiais)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

p-reikšmėd < 0,001

Atsako dažnis

 

 

 

n: pacientai, kuriems atsakas

 

 

 

buvo įvertintas

 

Bendra visiška remisija

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

ŠSe (95 % PI) = 1,688 (1,148;

(VR+nVR)f n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

p-reikšmėg = 0,007

Bendras atsakas

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ŠSe (95 % PI) = 1,428 (0,749;

(VR+nVR+DA)h n(%)

 

 

2,722)

 

 

 

p-reikšmėg = 0,275

aRemiantis nepriklausomos peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu (tik radiologiniai duomenys).

bSantykinės rizikos rodiklis pagrįstas Cox modeliu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją. Santykinė rizika < 1 rodo pranašumą gydymo VcR-CAP naudai.

cRemiantis Kaplan-Meier ribiniais įverčiais.

dRemiantis log rank testu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją.

eMantel-Haenszel bendrojo atsako šansų santykis, apskaičiuotas naudojant sluoksniuotųjų imčių lenteles, kaip sluokniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją. Šansų santykis (ŠS) > 1 rodo pranašumą gydymo VcR-CAP naudai.

fApima visus VR + nVR: pagal NPK, kaulų čiulpų ir laktato dehidrogenazės (LDH) duomenis.

gP-reikšmė, remiantis Cochran Mantel-Haenszel chi kvadrato testu, kaip sluokniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją.

hApima visus radiologinius VR + nVR + DA pagal NPK, nepriklausomai nuo patvirtinimo pagal kaulų čiulpų ir laktato

dehidrogenazės (LDH) duomenis.

VR = visiška remisija. nVR = nepatvirtinta visiška remisija. DA = dalinis atsakas. PI = pasikliautinasis intervalas. SR = santykinė rizika. ŠS = šansų santykis. ITT = angl. Intent to Treat – numatytų gydyti pacientų populiacija.

ILNP mediana tyrėjo įvertinimu truko 30,7 mėnesio VcR-CAP grupėje ir 16,1 mėnesio R-CHOP grupėje (santykinė rizika [SR] = 0,51; p < 0,001). Statistiškai reikšminga nauda (p < 0,001) gydymo VcR-CAP grupėje, palyginti su R-CHOP grupe, buvo nustatyta LIP (mediana 30,5 mėnesio, palyginti su 16,1 mėnesio), LIKG (mediana 44,5 mėnesio, palyginti su 24,8 mėnesio) ir LBG (mediana

40,6 mėnesio, palyginti su 20,5 mėnesio). Visiškos remisijos trukmės mediana buvo 42,1 mėnesio VcR-CAP grupėje, palyginti su 18 mėnesių R-CHOP grupėje. Bendrojo atsako trukmė VcR-CAP grupėje buvo 21,4 mėnesio ilgesnė (mediana 36,5 mėnesio, palyginti su 15,1 mėnesio R-CHOP grupėje). Esant 40 mėnesių stebėjimo trukmės medianai, BI mediana (56,3 mėnesio R-CHOP grupėje ir nepasiekta VcR-CAP grupėje) buvo geresnė VcR-CAP grupėje (apskaičiuotoji SR = 0,80;

p = 0,173). Buvo stebėta pailgėjusio bendrojo išgyvenimo tendencija, palankesnė VcR-CAP grupėje, apskaičiuotasis išgyvenimo 4 metus dažnis R-CHOP grupėje buvo 53,9 %, o VcR-CAP grupėje – 64,4 %.

Pacientai, kurie anksčiau buvo gydyti nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės

Anksčiau nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės gydytų pacientų gydymo VELCADE saugumui ir veiksmingumui nustatyti buvo atliktas atviras ne atsitiktinių imčių I/II fazės tyrimas. Tyrimo metu naujų duomenų, keliančių abejonių dėl saugumo, nebuvo gauta, ir konkrečiai VELCADE nesunkino organų taikinių (širdies, inkstų ir kepenų) pažaidos. Žvalgomosios veiksmingumo analizės duomenimis, ištyrus 49 įvertinamus pacientus, kurie buvo gydyti didžiausiomis leidžiamomis

1,6 mg/m2 vieną kartą per savaitę ir 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę dozėmis, buvo nustatytas 67,3 % atsako, įvertinto pagal hematologinį (M-baltymo) atsaką, dažnis (įskaitant 28,6 % visiško atsako dažnį). Šių dozių kohortose nustatytas bendro išgyvenamumo vienerius metus dažnis buvo 88,1 %.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti VELCADE tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis daugybinei mielomai ir mantijos ląstelių limfomai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

II fazės vienos grupės aktyvumo, saugumo ir farmakokinetikos tyrimo, kurį atliko Vaikų onkologijos grupė, metu buvo įvertintas pakartotinai pradėtos chemoterapijos keliais vaistiniais preparatais papildymo bortezomibu aktyvumas vaikų ir jaunų suaugusiųjų populiacijos pacientams, kuriems buvo diagnozuoti limfinio audinio piktybiniai navikai (pre B ląstelių ūminė limfoblastinė leukemija [ŪLL], T ląstelių ŪLL ir T ląstelių limfoblastinė limfoma [LL]). Veiksmingos iš naujo pradėtos chemoterapijos keliais vaistiniais preparatais planas buvo skiriamas 3 etapais. VELCADE buvo vartotas tik pirmojo ir antrojo etapų metu, kad būtų išvengta galimo toksiškumo persidengimo su kartu vartojamais vaistiniais preparatais trečiojo etapo metu.

Visiška remisija (VR) buvo įvertinta pirmojo etapo pabaigoje. VR dažnis B ŪLL sergančių pacientų, kuriems atkrytis pasireiškė per 18 mėnesių po diagnozės nustatymo, grupėje (n = 27) buvo 67 % (95 % PI: 46, 84), o išgyvenamumo 4 mėnesius be reiškinių dažnis buvo 44 % (95 % PI: 26, 62). B ŪLL sergantiems pacientams, kuriems atkrytis pasireiškė per 18-36 mėnesius po diagnozės nustatymo

(n = 33), VR dažnis buvo 79 % (95 % PI: 61, 91), o išgyvenamumo 4 mėnesius be reiškinių dažnis buvo 73 % (95 % PI: 54, 85). VR dažnis pirmą kartą atkrytį patyrusiems T ląstelių ŪLL sergantiems pacientams (n = 22) buvo 68 % (95 % PI: 45, 86), o išgyvenamumo 4 mėnesius be reiškinių dažnis buvo 67 % (95 % PI: 42, 83). Pateikti veiksmingumo duomenys yra laikomi neišsamiais (žr.

4.2 skyrių).

140 pacientų, kuriems diagnozuota ŪLL arba LL, buvo įtraukta į tyrimą buvo ir jiems buvo įvertinti saugumo duomenys. Amžiaus mediana buvo 10 metų (kitimo sritis nuo 1 iki 26). VELCADE pradėjus papildomai vartoti kartu su įprastiniu pagrindiniu vaikų pre B ląstelių ŪLL chemoterapijos planu, naujų saugumo problemų nepastebėta. Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos (≥ 3 sunkumo laipsnio) buvo stebėtos dažniau šio tyrimo metu gydant pagal planą, kurio sudėtyje yra VELCADE, palyginti vien su pagrindiniu gydymo planu istorinio kontrolinio tyrimo metu: periferinė sensorinė neuropatija (3 %, palyginti su 0 %), žarnų nepraeinamumas (2,1 %, palyginti su 0 %), hipoksija (8 %, palyginti su 2 %) stebėti pirmajame etape. Informacijos apie galimas periferinės neuropatijos pasekmes ar išnykimo dažnį šio tyrimo metu negauta. Buvo stebėtas didesnis infekcijos su

≥ 3 sunkumo laipsnio neutropenija dažnis (24 %, palyginti su 19 %, pirmajame etape ir 22 %, palyginti su 11 %, antrajame etape), suaktyvėjusi ALT (17 %, palyginti su 8 %, antrajame etape), hipokalemija (18 %, palyginti su 6 %, pirmajame etape ir 21 %, palyginti su 12 %, antrajame etape) ir hiponatremija (12 %, palyginti su 5 %, pirmajame etape ir 4 %, palyginti su 0, antrajame etape).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vienuolikai daugybine mieloma sergančių pacientų, kurių kreatinino klirensas buvo didesnis nei 50 ml/min., po 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozės boliuso injekcijos į veną vidutinė aukščiausia

bortezomibo koncentracija plazmoje po pirmos vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 57 ng/ml ir 112 ng/ml. Po kartotinių vaistinio preparato dozių vidutinė aukščiausia bortezomibo koncentracija plazmoje svyravo nuo 67 ng/ml iki 106 ng/ml po 1,0 mg/m2 dozės ir nuo 89 ng/ml iki 120 ng/ml po 1,3 mg/m2 dozės.

Pasiskirstymas

Vidutinis bortezomibo pasiskirstymo tūris (Vd) po vienkartinės ar kartotinių 1,0 mg/m2 arba

1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozių į veną daugybine mieloma sergantiems pacientams svyravo nuo 1 659 l iki 3 294 l. Tai reiškia, kad bortezomibas plačiai pasiskirsto periferiniuose audiniuose. Kai bortezomibo koncentracija yra 0,01-1,0 μg/ml, su žmogaus plazmos baltymais in vitro susijungia vidutiniškai 82,9 % vaistinio preparato. Su plazmos baltymais susijungusio bortezomibo frakcija nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos.

Biotransformacija

Tyrimuose in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis ir komplementarios DNR išreikštais citochromo P450 izofermentais nustatyta, kad bortezomibas pirmiausiai yra metabolizuojamas oksidacijos būdu, veikiant citochromo P450 izofermentams 3A4, 2C19 ir 1A2. Pagrindinis metabolizmo būdas yra deboronavimas, kurio metu atsiranda du deboronuoti metabolitai, kurie vėliau

yra hidroksilinami ir virsta keliais metabolitais. Deboronuoti bortezomibo metabolitai nepasižymi 26S proteosomą slopinančiu poveikiu.

Eliminacija

Vidutinio bortezomibo pusinės eliminacijos periodo (t1/2) po kartotinių dozių ribos yra 40-193 val. Bortezomibas iš organizmo yra šalinamas greičiau po pirmos dozės, palyginti su kartotinėmis dozėmis. Vidutinis bendras klirensas iš organizmo po pirmos 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 102 l/val. ir 112 l/val., o po kartotinių 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozių svyravo atitinkamai nuo 15 l/val. iki 32 l/val. ir nuo 18 l/val. iki 32 l/val.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi kepenų funkcija

Kepenų veiklos sutrikimo įtaka bortezomibo farmakokinetikai buvo įvertinta I fazės tyrime per pirmąjį gydymo ciklą, kurio metu buvo gydytas 61 pacientas visų pirma su solidiniais navikais ir įvairaus laipsnio kepenų pakenkimu, kuriems buvo skirtos nuo 0,5 iki 1,3 mg/m2 bortezomibo dozės.

Palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija buvo normali, lengvas kepenų veiklos sutrikimas neturėjo įtakos pagal dozę koreguotam bortezomibo AUC. Vis dėlto, pagal dozę koreguoto bortezomibo AUC vidutiniai rodmenys pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, organizme padidėjo maždaug 60 %. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, rekomenduojama skirti mažesnę pradinę dozę ir šie pacientai turi būti atidžiai stebimi (žr. 6 lentelę 4.2 skyriuje).

Sutrikusi inkstų funkcija

Atlikto farmakokinetikos tyrimo metu pacientai, kuriems yra įvairaus sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, buvo suskirstyti atsižvelgiant į kreatinino klirenso (CrCL) rodmenis į tokias grupes: normalios inkstų funkcijos (CrCL ≥ 60 ml/min./1,73 m2, n = 12), lengvo inkstų veiklos sutrikimo (CrCL = 40-59 ml/min./1,73 m2, n = 10), vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimo

(CrCL = 20-39 ml/min./1,73 m2, n = 9) ir sunkaus inkstų veiklos sutrikimo

(CrCL < 20 ml/min./1,73 m2, n = 3). Tyrime dalyvavo ir pacientai (n = 8), kuriems buvo atliekamos dializės ir vartojama vaistinio preparato dozė po dializės seanso. Pacientams du kartus per savaitę į veną buvo leidžiamos nuo 0,7 mg/m2 iki 1,3 mg/m2 VELCADE dozės. VELCADE ekspozicija (nuo dozės priklausomas AUC ir Cmax) visose grupėse buvo panaši (žr. 4.2 skyrių).

Amžius

Bortezomibo farmakokinetikos savybės buvo apibūdintos po 1,3 mg/m2 dozių suleidimo du kartus per savaitę boliusu į veną 104 vaikų populiacijos pacientams (2-16 metų), kuriems buvo diagnozuota ūminė limfoblastinė leukemija (ŪLL) ar ūminė mieloidinė leukemija (ŪML). Remiantis farmakokinetikos duomenų populiacijoje analize, bortezomibo klirensas didėjo didėjant kūno paviršiaus plotui (KPP). Klirenso geometrinis vidurkis (%CV) buvo 7,79 (25 %) l/val./m2, pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis buvo 834 (39 %) l/m2, o pusinės eliminacijos periodas truko 100 (44 %) valandų. Koregavus duomenis pagal KPP poveikį, kiti demografiniai rodmenys, tokie kaip amžius, kūno masė ir lytis kliniškai reikšmingos įtakos bortezomibo klirensui neturėjo. Pagal KPP normalizuotas bortezomibo klirensas vaikų populiacijos pacientų organizme buvo panašus į stebėtą suaugusiesiems.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatytas teigiamas klastogeninis bortezomibo aktyvumas (struktūrinės chromosominės aberacijos) atliekant in vitro chromosomų aberacijos testą su kiniškųjų žiurkėnų kiaušidžių (KŽK) ląstelėmis, vartojant tik 3,125 μg/ml koncentraciją, kuri buvo mažiausia vertinta koncentracija. Atliekant in vitro mutageninio poveikio testą (Ames testą) ir in vivo mikrobranduolių testą pelėms, bortezomibo genotoksinio poveikio nenustatyta.

Toksinio poveikio žiurkių ir triušių raidai tyrimai parodė, kad preparatas pavojingas embriono ir vaisiaus gyvybei, jei dozės patelei buvo toksinės, tačiau tiesioginio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui nepastebėta, jei dozės patelei buvo mažesnės negu toksinės dozes. Vaisingumo tyrimų

neatlikta, tačiau lytinės sistemos audiniai buvo tiriami bendrojo toksinio poveikio tyrimų metu. Šešių mėnesių žiurkių tyrimo metu nustatytas degeneracinis poveikis ir sėklidėms, ir kiaušidėms. Todėl manoma, kad bortezomibas gali turėti įtakos patinų ir patelių vaisingumui. Perinatalinės ir postnatalinės raidos tyrimų neatlikta.

Daugiacikliai bendrojo toksinio poveikio tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir beždžionėmis, parodė, kad labiausiai veikiami organai yra virškinimo traktas (toksinis poveikis pasireiškia vėmimu ir (ar) viduriavimu), hemopoezinis ir limfinis audinys (pasireiškia citopenija periferiniame kraujyje, limfinio audinio atrofija, sumažėja hemopoezinių kaulų čiulpų ląstelių skaičius), taip pat pasireiškia periferinė neuropatija (beždžionėms, pelėms ir šunims), apimanti sensorinių nervų aksonus, bei neryškūs inkstų pokyčiai. Nutraukus gydymą, visi šie paveikti organai iš dalies ar visiškai atsigavo.

Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad bortezomibas, jei ir prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, tai labai mažai, ir šių duomenų reikšmė žmonėms nėra žinoma.

Su beždžionėmis ir šunimis atlikti kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimai parodė, kad į veną sušvirkštos maždaug nuo dviejų iki trijų kartų didesnės už rekomenduojamas vartoti klinikinėje praktikoje skaičiuojant mg/m2 žmogaus kūno paviršiaus ploto, vaisto dozės yra susijusios su širdies susitraukimų dažnio padidėjimu, širdies raumens susitraukiamumo sumažėjimu, hipotenzija ir mirtimi. Šunų sumažėjęs širdies raumens susitraukiamumas ir hipotenzija reagavo, greitai paskyrus teigiamu inotropiniu poveikiu pasižyminčių ar kraujospūdį didinančių preparatų. Be to, tyrimų su šunimis metu buvo stebimas nežymus koreguoto QT intervalo pailgėjimas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

Azotas

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas 3 metai

Paruoštas tirpalas

Paruoštas tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Jeigu iš karto nevartojamas, atsakomybė už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojant vaistinį preparatą tenka vartotojui. Vis dėlto prieš vartojant 25 °C temperatūroje gamintojo flakone ir (arba) švirkšte laikomo paruošto tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikas turi būti ne ilgesnis kaip 8 val.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

5 ml 1 tipo stiklo flakonas, užkimštas pilku brombutilo kamščiu su sandarinamuoju aliuminio gaubteliu ir žaliu dangteliu, kuriame yra 1 mg bortezomibo.

Flakonas yra permatomoje lizdinėje pakuotėje, kurią sudaro dėklas ir dangtelis. Kiekvienoje pakuotėje yra 1 vienkartinis flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Bendros atsargumo priemonės

Bortezomibas yra citotoksinis vaistinis preparatas. Todėl tvarkyti ir ruošti VELCADE reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistu.

VELCADE sudėtyje nėra konservantų, todėl visos procedūros metu būtina griežtai laikytis aseptikos reikalavimų.

Buvo mirties atvejų atsitiktinai suleidus VELCADE intratekaliai. VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti leisti tik į veną, o VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti leisti į veną arba po oda. VELCADE negalima vartoti intratekaliai.

Paruošimo instrukcija

VELCADE paruošti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Kiekvieno 5 ml VELCADE flakono turinį reikia atsargiai tirpinti 1 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo, naudojant 1 ml švirkštą, nenuimant flakono kamščio. Liofilizuoti milteliai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Viename paruošto tirpalo mililitre yra 1 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7.

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Atliekų tvarkymas

VELCADE turinys vartojamas tik vieną kartą.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/04/274/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2008 m. balandžio 21 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2014 m. sausio 10 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 3,5 mg bortezomibo (manitolio boro esterio pavidalu) (bortezomibum).

Ištirpinus miltelius, 1 ml gauto injekcinio tirpalo po oda yra 2,5 mg bortezomibo.

Ištirpinus miltelius, 1 ml gauto injekcinio tirpalo į veną yra 1 mg bortezomibo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui.

Baltas arba balkšvas gumulėlis ar milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

VELCADE kaip monoterapija arba kombinuotas gydymas su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu arba deksametazonu yra skirtas gydyti progresuojančia daugybine mieloma sergančius suaugusius pacientus, kurie jau buvo gydyti mažiausiai vienu gydymo būdu ir kuriems jau buvo taikyta kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

VELCADE kartu su melfalanu ir prednizonu yra skirtas gydyti suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti nuo daugybinės mielomos ir kuriems netinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

VELCADE kartu su deksametazonu arba deksametazonu ir talidomidu yra skirtas suaugusių pacientų, kurie nebuvo anksčiau gydyti nuo daugybinės mielomos ir kuriems tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, indukciniam gydymui.

VELCADE kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu yra skirtas gydyti mantijos ląstelių limfoma sergančius suaugusius pacientus, kurie nebuvo anksčiau gydyti ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą VELCADE turi pradėti gydytojas, turintis patirties gydant vėžiu sergančius pacientus, tačiau gydymą VELCADE gali taikyti ir sveikatos priežiūros specialistas, turintis gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties. VELCADE paruošti vartojimui turi sveikatos priežiūros specialistas (žr. 6.6 skyrių).

Dozavimas gydant progresuojančią daugybinę mielomą (bent kartą anksčiau gydyti pacientai)

Monoterapija

VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Pacientams rekomenduojama skirti dar du gydymo VELCADE ciklus po to, kai yra patvirtinamas

visiškas atsakas. Taip pat pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, bet nevisiška remisija, rekomenduojama skirti iš viso 8 VELCADE gydymo ciklus. Tarp einančių iš eilės VELCADE dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Dozės keitimai gydymo metu ir atnaujinant monoterapiją

Gydymą VELCADE būtina sustabdyti prasidėjus 3-iojo laipsnio nehematologiniam ar bet kokiam 4-ojo laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui, išskyrus neuropatiją (tai aptariama toliau, taip pat žr. 4.4 skyrių). Kai toksinio poveikio požymiai išnyksta, gydymą VELCADE galima atnaujinti 25 % mažesne doze (1,3 mg/m2 dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2, 1,0 mg/m2 dozę – iki 0,7 mg/m2). Jei toksinio poveikio požymiai neišnyksta ar atsinaujina pradėjus gydyti mažiausia doze, gydymą VELCADE reikia nutraukti, nebent jei gydymo nauda aiškiai nusveria riziką.

Neuropatinis skausmas ir (arba) periferinė neuropatija

Pacientus, kuriems atsiranda su bortezomibo vartojimu susijęs neuropatinis skausmas ir (ar) periferinė neuropatija, reikia gydyti taip, kaip nurodyta 1 lentelėje (žr. 4.4 skyrių). Pacientus, kuriems prieš gydymą jau yra sunki neuropatija, VELCADE galima pradėti gydyti tik kruopščiai įvertinus riziką ir naudą.

1 lentelė. Rekomenduojamas* dozavimo keitimas, pasireiškus su bortezomibo vartojimu susijusiai neuropatijai

Neuropatijos sunkumas

Dozavimo keitimas

1-ojo laipsnio (be simptomų; giliųjų

Nereikia

sausgyslinių refleksų netekimas ar parestezija)

 

be skausmo ar funkcijos praradimo.

 

1-ojo laipsnio su skausmu ar 2-ojo laipsnio

VELCADE dozę sumažinti iki 1,0 mg/m2

(vidutiniškai išreikšti simptomai; ribota

arba

instrumentinė kasdienė veikla (KV)**).

pakeisti VELCADE dozavimo planą į 1,3 mg/m2

 

vieną kartą per savaitę.

2-ojo laipsnio su skausmu ar 3-iojo laipsnio

Sustabdyti gydymą VELCADE, kol išnyks

(sunkūs simptomai; ribojantys apsitarnavimo

toksinio poveikio požymiai. Kai toksinis

KV***).

poveikis išnyksta, atnaujinti gydymą VELCADE

 

sumažinus dozę iki 0,7 mg/m2 vieną kartą per

 

savaitę.

4-ojo laipsnio (gyvybei grėsmingos pasekmės;

Nutraukti VELCADE vartojimą.

reikalinga neatidėliotina pagalba )

 

ir (ar) sunki autonominė neuropatija.

 

*Remiantis dozavimo keitimo II ir III fazės klinikinių daugybinės mielomos tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką sukaupta patirtimi. Klasifikacija paremta NCI bendrojo toksiškumo kriterijais

CTCAE 4.0 v.

**Instrumentinė KV apima maisto gaminimą, maisto produktų ar drabužių pirkimą, naudojimąsi telefonu, pinigų apskaitą ir t.t.

***Apsitarnavimo KV apima prausimąsi, apsirengimą ir nusirengimą, sugebėjimą pačiam maitintis, naudojimąsi tualetu, vaistų vartojimą ir nebuvimą prikaustytu prie patalo.

Kombinuotas gydymas pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu

VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp einančių iš eilės VELCADE dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Pegiliuotos liposominės formos doksorubicinas skiriamas vartoti po 30 mg/m² 4-ąją gydymo VELCADE ciklo parą 1 valandos infuzijos į veną būdu po VELCADE injekcijos.

Tokiu deriniu galima gydyti iki 8 ciklų tol, kol pacientui nepasireiškia ligos progresavimas ir gydymas yra toleruojamas. Pacientams, kuriems pasireiškia pilnas ataskas, gydymą galima tęsti bent 2 ciklus po to, kai gaunami pirmieji pilno atsako įrodymai, net jeigu tenka gydyti ilgiau kaip 8 ciklus. Pacientams, kurių paraproteinų koncentracijos po 8 ciklų ir toliau mažėja, galima gydyti tol, kol gydymas yra toleruojamas ir pasireiškia atsakas į gydymą.

Daugiau informacijos apie pegiliuotos liposominės formos doksorubiciną žr. atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Kombinuotas gydymas deksametazonu

VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp einančių iš eilės VELCADE dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 20 mg per burną 1-ą, 2-ą, 4-ą, 5-ą, 8-ą, 9-ą, 11-ą ir 12-ą dieną VELCADE gydymo ciklo metu.

Pacientams, kuriems pasiekiamas atsakas arba liga stabilizuojasi po 4 ciklų kombinuoto gydymo šiuo deriniu, galima ir toliau vartoti tą patį derinį ne ilgiau kaip 4 papildomus ciklus.

Papildomos informacijos apie deksametazoną ieškokite šio vaistinio preparato Preparato charakteristikų santraukoje.

Dozės pritaikymas kombinuoto gydymo atveju pacientams su progresuojančia daugybine mieloma

Keičiant VELCADE dozavimą, taikant kombinuotą terapiją, reikia laikytis pirmiau aprašytų dozavimo keitimo rekomendacijų monoterapijos atveju.

Dozavimas pacientams, kurie nebuvo gydyti nuo daugybinės mielomos ir kuriems netinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Kombinuotas gydymas melfalanu ir prednizonu

VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skiriami leidžiant į veną arba po oda kartu su geriamuoju melfalanu ir geriamuoju prednizonu, kaip parodyta 2 lentelėje. 6 savaičių laikotarpis yra laikomas gydymo ciklu. 1–4-ojo ciklų metu VELCADE skiriamas du kartus per savaitę, 1-ą, 4-ą, 8-ą, 11-ą, 22-ą, 25-ą, 29-ą ir 32-ą dieną. 5–9-ojo ciklų metu VELCADE skiriamas vieną kartą per savaitę, 1-ą, 8-ą, 22-ą ir 29-ą dieną. Tarp einančių iš eilės VELCADE dozių turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka. Melfalaną ir prednizoną reikia vartoti per burną kiekvieno gydymo VELCADE ciklo pirmos savaitės 1-ą, 2-ą, 3-ą ir 4-ą dienomis.

Skiriami devyni šio kombinuoto gydymo ciklai.

2 lentelė. Rekomenduojamas dozavimas pacientams, kai VELCADE skiriamas kartu su melfalanu ir prednizonu

VELCADE du kartus per savaitę (1–4 ciklai)

Savaitė

 

 

 

 

 

 

 

 

--

 

--

Pertrauka

 

 

Pertrauka

Vc

 

 

 

 

 

diena

dien

 

diena

 

diena

 

 

 

 

(1,3 mg/m2)

dien

 

 

 

dien

 

a

 

 

 

 

dien

 

dien

 

 

a

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

a

 

a

 

M (9 mg/m2)

 

--

--

Pertrauka

--

 

--

--

 

--

Pertrauka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P (60 mg/m2)

dien

dien

 

dien

dien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

a

 

a

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VELCADE vieną kartą per savaitę (5–9 ciklai)

Savaitė

 

 

 

Vc

--

 

--

--

8 diena

Pertrauka

22 diena

29 diena

Pertrauka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1,3 mg/m2)

dien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M (9 mg/m2)

 

--

Pertrauka

--

--

Pertrauka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P (60 mg/m2)

dien

dien

 

dien

dien

 

 

 

 

 

 

a

a

 

a

a

 

 

 

 

 

Vc – VELCADE, M – melfalanas, P – prednizonas.

Dozės keitimai gydymo keliais vaistiniais preparatais (kartu su melfalanu ir prednizonu) metu ir atnaujinant tokį gydymą

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

Trombocitų kiekis turi būti ≥ 70 x 109/l ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1,0 x 109/l.

Nehematologinis toksiškumas turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

3 lentelė. Dozavimo keitimai vėlesnių gydymo VELCADE kartu su melfalanu ir prednizonu ciklų metu

 

Toksiškumas

Dozavimo keitimas arba gydymo atidėjimas

Hematologinis toksinis poveikis ciklo metu

 

 

Jei praėjusio ciklo metu buvo pastebėta

Apsvarstyti melfalano dozės mažinimą 25 %

 

užsitęsusi 4-ojo laipsnio neutropenija,

kitam ciklui.

 

trombocitopenija arba trombocitopenija su

 

 

kraujavimu

 

 

Jei trombocitų kiekis ≤ 30 109/l arba

Gydymą VELCADE reikia sustabdyti.

 

ANK ≤ 0,75 x 109/l VELCADE vartojimo

 

 

dieną (kitą nei 1 dieną)

 

 

Jei kelios VELCADE dozės ciklo metu

VELCADE dozė turi būti sumažinta vienu dozės

 

buvo sulaikytos (≥ 3 dozės, skiriant du

lygiu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo

 

kartus per savaitę, arba ≥ 2 dozės, skiriant

1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2).

 

vieną kartą per savaitę)

 

3-iojo laipsnio ir didesnis nehematologinis toksinis poveikis

Gydymas VELCADE turi būti sustabdytas, kol toksinio poveikio simptomai sumažės iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens. Tada vėl galima atnaujinti gydymą VELCADE, sumažinus dozę vienu lygiu (nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2). Esant su VELCADE vartojimu susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba) periferinei neuropatijai, sustabdykite ir (arba) koreguokite VELCADE vartojimą, kaip parodyta 1 lentelėje.

Papildomą informaciją apie melfalaną ir prednizoną žr. atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Dozavimas anksčiau dėl daugybinės mielomos negydytiems pacientams, kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (indukcinis gydymas)

Kombinuotas gydymas su deksametazonu

VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 21 dienos trukmės gydymo ciklo metu. Šis trijų savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp VELCADE dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 40 mg per burną 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą VELCADE gydymo ciklo dienomis.

Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo ciklai.

Kombinuotas gydymas su deksametazonu ir talidomidu

VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra leidžiami į veną arba po oda, vartojant rekomenduojamą dozę 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto du kartus per savaitę 2 savaites, 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis 28 dienų trukmės gydymo ciklo metu. Šis 4 savaičių periodas yra gydymo ciklas. Tarp VELCADE dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Deksametazonas skiriamas vartoti po 40 mg per burną 1-ą, 2-ą, 3-ą, 4-ą, 8-ą, 9-ą, 10-ą ir 11-ą VELCADE gydymo ciklo dieną ciklo metu.

Talidomidas skiriamas vartoti per burną po 50 mg per parą 1-14 dienomis ir, jeigu tokia dozė toleruojama, vėliau dozė didinama iki 100 mg per parą 15-28 dienomis, ir vėliau nuo 2 ciklo gali būti papildomai didinama iki 200 mg per parą (žr. 4 lentelę).

Yra skiriami keturi šio kombinuoto gydymo ciklai. Pacientams, kuriems buvo nustatytas bent jau dalinis organizmo atsakas į gydymą, rekomenduojama skirti dar du gydymo ciklus.

4 lentelė. VELCADE kombinuoto gydymo dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta daugybine mieloma ir kuriems tinka kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija

Vc+ Dx

Nuo 1-o iki 4-o ciklo

 

 

Savaitė

1-a

2-a

3-a

 

Vc (1,3 mg/m2)

1-a, 4-a diena

8-a, 11-a diena

Pertrauka

 

Dx 40 mg

1-a, 2-a, 3-a, 4-a

8-a, 9-a, 10-a, 11-a

-

 

 

diena

diena

 

Vc+Dx+T

 

1-as ciklas

 

 

 

Savaitė

1-a

2-a

3-a

4-a

 

Vc (1,3 mg/m2)

1-a, 4-a diena

8-a, 11-a diena

Pertrauka

Pertrauka

 

T 50 mg

Per parą

Per parą

-

-

 

T 100 mga

-

-

Per parą

Per parą

 

Dx 40 mg

1-a, 2-a, 3-a,

8-a, 9-a, 10-a,

-

-

 

 

4-a diena

11-a diena

 

 

 

 

Nuo 2-o iki 4-ob ciklo

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

1-a, 4-a diena

8-a, 11-a diena

Pertrauka

Pertrauka

 

T 200 mga

Per parą

Per parą

Per parą

Per parą

 

Dx 40 mg

1-a, 2-a, 3-a,

8-a, 9-a, 10-a,

-

-

 

 

4-a diena

11-a diena

 

 

Vc = VELCADE; Dx = deksametazonas; T = talidomidas

aTalidomido dozė didinama iki 100 mg nuo 3-ios pirmo ciklo savaitės tik tuo atveju, jeigu toleruojama 50 mg dozė, ir iki 200 mg nuo antro ciklo, jeigu toleruojama 100 mg dozė.

bPacientus, kuriems po 4 ciklų pasireiškia bent jau dalinis atsakas, galima gydyti iki 6 ciklų.

Dozavimo keitimai pacientams, kuriems tinka transplantacija

Atliekant VELCADE dozavimo keitimus, reikia laikytis monoterapijos atveju aprašytų dozės keitimo rekomendacijų.

Be to, skiriant kombinuotą gydymą VELCADE kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti tinkamai mažinti šių vaistinių preparatų dozes pagal preparato charakteristikų santraukose nurodytas rekomendacijas.

Dozavimas pacientams, sergantiems anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL)

Kombinuotas gydymas rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skiriami injekcijos į veną arba po oda būdais, rekomenduojamą po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę leidžiant du kartus per savaitę dvi savaites 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis, po to daroma 10 dienų pertrauka 12-21 dienomis. Šis 3 savaičių laikotarpis laikomas gydymo ciklu. Rekomenduojami šeši gydymo VELCADE ciklai, nors pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą dokumentuotas 6-ąjį gydymo ciklą, galima skirti papildomus du gydymo VELCADE ciklus. Tarp dviejų paeiliui VELCADE dozių vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Kiekvieno 3 savaičių gydymo VELCADE ciklo pirmąją dieną infuzijos į veną būdu skiriami toliau išvardyti vaistiniai preparatai: rituksimabas 375 mg/m2 doze, ciklofosfamidas 750 mg/m2 doze ir doksorubicinas 50 mg/m2 doze.

Kiekvieno gydymo VELCADE ciklo 1-ąją, 2-ąją, 3-iąją, 4-ąją ir 5-ąją dienomis yra skiriamas geriamasis prednizonas 100 mg/m2 doze.

Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

Prieš pradedant naują gydymo ciklą:

trombocitų kiekis turi būti ≥ 100 000 ląstelių/μl ir absoliutus neutrofilų kiekis (ANK) turi būti ≥ 1 500 ląstelių/μl;

trombocitų kiekis turi būti ≥ 75 000 ląstelių/μl pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų infiltracija arba blužnies sekvestracija;

hemoglobino ≥ 8 g/dl;

nehematologinis toksinis poveikis turi sumažėti iki 1-ojo laipsnio arba pradinio lygmens.

Gydymą VELCADE reikia laikinai nutraukti, pasireiškus bet kokiam ≥ 3 laipsnio su VELCADE susijusiam nehematologiniam toksiniam poveikiui (išskyrus neuropatiją) arba ≥ 3 laipsnio hematologiniam toksiniam poveikiui (taip pat žr. 4.4 skyrių). Kaip keisti dozę, žr. toliau esančioje 5 lentelėje. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą gydymo praktiką

galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktiškai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančiųjų faktorių reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedama suleisti gydymo ciklus. Trombocitų transfuzija trombocitopenijos gydymui turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui.

5 lentelė. Dozės keitimas gydymo metu pacientams, kurie serga anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma

 

Toksiškumas

 

Dozavimo keitimas arba gydymo atidėjimas

Hematologinis toksinis poveikis

 

 

 

≥ 3 laipsnio neutropenija, pasireiškianti su

Gydymą VELCADE reikia laikinai nutraukti ne

 

karščiavimu, 4 laipsnio neutropenija,

ilgiau kaip 2 savaitėms, kol paciento ANK taps

 

trunkanti ilgiau kaip 7 paras, trombocitų

≥ 750 ląstelių/μl ir trombocitų kiekis taps

 

kiekis < 10 000 ląstelių/μl

≥ 25 000 ląstelių/μl.

 

 

 

Jeigu atidėjus VELCADE vartojimą

 

 

 

toksinis poveikis neišnyksta kaip aprašyta

 

 

 

pirmiau, VELCADE vartojimą reikia

 

 

 

nutraukti.

 

 

Jeigu toksinis poveikis išnyksta, t. y.

 

 

 

paciento ANK yra ≥ 750 ląstelių/μl ir

 

 

 

trombocitų kiekis yra ≥ 25 000 ląstelių/μl,

 

 

 

VELCADE vartojimą galima atnaujinti,

 

 

 

skiriant vienu lygmeniu mažesnę dozę

 

 

 

(sumažinus nuo 1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2

 

 

 

arba nuo 1 mg/m2 iki 0,7 mg/m2).

 

Jeigu trombocitų kiekis yra

Gydymą VELCADE reikia laikinai nutraukti.

 

< 25 000 lastelių/μl arba ANK yra

 

 

 

< 750 ląstelių/μl VELCADE dozės

 

 

 

vartojimo dieną (kitą nei pirmąją

 

 

 

kiekvieno ciklo dieną)

 

 

3-iojo laipsnio ir didesnis nehematologinis

Gydymas VELCADE turi būti laikinai

toksinis poveikis, kuris laikomas susijusiu su

nutrauktas, kol toksinio poveikio simptomai

VELCADE vartojimu

sumažės iki 2-ojo ar mažesnio laipsnio. Tada vėl

 

 

galima atnaujinti gydymą VELCADE,

 

 

sumažinus dozę vienu lygmeniu (nuo

 

 

1,3 mg/m2 iki 1 mg/m2 arba nuo 1 mg/m2 iki

 

 

0,7 mg/m2). Esant su VELCADE vartojimu

 

 

susijusiam neuropatiniam skausmui ir (arba)

 

 

periferinei neuropatijai, reikia laikinai nutraukti

 

 

ir (arba) keisti VELCADE vartojimą, kaip

 

 

apibrėžta 1 lentelėje.

Be to, VELCADE vartojant kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, pasireiškus toksiniam poveikiui, reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų dozės sumažinimą pagal rekomendacijas atitinkamose preparato charakteristikų santraukose.

Ypatingos populiacijos

Senyviems žmonėms

Duomenų, rodančių, kad vyresniems kaip 65 metų pacientams, kuriems yra daugybinė mieloma ar mantijos ląstelių limfoma, reikėtų koreguoti dozę, nėra.

VELCADE tyrimų su senyvais pacientais, kuriems yra anksčiau negydyta daugybinė mieloma ir tinka didelių dozių chemoterapija su kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, neatlikta. Todėl dozavimo rekomendacijų šiai populiacijai pateikti negalima.

Anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma sirgusių pacientų tyrimo metu 42,9 % ir 10,4 % pacientų VELCADE vartojusiųjų grupėje buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo abu, VcR-CAP ir R-CHOP, gydymo planus (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas, dozės keisti nereikia ir juos reikia gydyti rekomenduojama doze. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, gydymą reikia pradėti pirmojo gydymo ciklo metu per vieną injekciją leidžiant sumažintą 0,7 mg/m2 VELCADE dozę, o vėliau, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą, galima apsvarstyti dozės padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba papildomo dozės sumažinimo iki 0,5 mg/m2 reikalingumą (žr. 6 lentelę bei 4.4 ir 5.2 skyrius).

6 lentelė.

Rekomenduojamas pradinės VELCADE dozės keitimas pacientams, kuriems yra kepenų

 

veiklos sutrikimas

 

 

Kepenų veiklos

Bilirubino

SGOT (AST)

Pradinės dozės keitimas

sutrikimo

 

koncentracija

aktyvumas

 

laipsnis*

 

 

 

 

Lengvas

 

≤ 1,0 x VNR

> VNR

Nereikia

 

 

 

 

 

> 1,0 1,5 x VNR

Bet kuris

Nereikia

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinio

 

> 1,5-3 x VNR

Bet kuris

VELCADE dozę sumažinti iki

sunkumo

 

0,7 mg/m2 pirmojo gydymo ciklo

 

 

 

 

metu. Tolesnių ciklų metu,

 

 

 

 

atsižvelgiant į tai, kaip pacientas

Sunkus

 

> 3 x VNR

Bet kuris

toleruoja gydymą, apsvarstyti dozės

 

padidinimo iki 1,0 mg/m2 arba

 

 

 

 

papildomo dozės sumažinimo iki

 

 

 

 

0,5 mg/m2 reikalingumą.

Santrumpos: SGOT = serumo gliutamatoksaloacetattransaminazė.

AST = aspartataminotransferazė; VNR = viršutinė normos riba.

*Remiantis JAV Nacionalinio vėžio tyrimo instituto (angl. Nacional Cancer Institute [NCI]) organų funkcijos sutrikimo darbo grupės klasifikacija apibūdinant. kepenų veiklos sutrikimo laipsnį (lengvas, vidutinio sunkumo, sunkus).

Inkstų veiklos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas [CrCL] > 20 ml/min./1,73 m2), organizme bortezomibo farmakokinetika nepakinta, todėl tokiems pacientams vaistinio preparato dozės keisti nebūtina. Ar bortezomibo farmakokinetika pakinta pacientų, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas (CrCL < 20 ml/min./1,73 m2) ir kuriems neatliekamos dializės, organizme, nežinoma. Dializė gali sumažinti bortezomibo koncentraciją, todėl VELCADE reikia vartoti po dializės procedūros (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

VELCADE saugumas ir veiksmingumas vaikams jaunesniems nei 18 metų neištirti

(žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Šiuo metu turimi duomenys aprašyti 5.1 skyriuje, bet dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Tiekiami VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui, kurie skirti leisti į veną arba po oda.

Tiekiami VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui, kurie skirti leisti tik į veną.

VELCADE negalima vartoti kitais būdais. Intratekalinis vartojimas baigėsi mirtimi.

Injekcija į veną

Paruoštas VELCADE 3,5 mg tirpalas turi būti sušvirkštas per 3-5 sekundes boliusu į periferinę ar centrinę veną per kateterį, kurį po to reikia praplauti 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu. Tarp VELCADE dozių iš eilės vartojimo turi būti mažiausiai 72 val. pertrauka.

Injekcija po oda

Paruoštas VELCADE 3,5 mg tirpalas turi būti suleistas po šlaunies (kairės arba dešinės) arba pilvo (kairės ar dešinės pusės) oda. Tirpalą reikia suleisti po oda 45-90 ° kampu. Kiekvieną kitą kartą injekcijos vietą reikia keisti.

Jeigu po VELCADE injekcijos po oda pasireiškė lokali reakcija injekcijos vietoje, galima vartoti arba mažesnės koncentracijos VELCADE tirpalą (VELCADE 3,5 mg reikia praskiesti iki 1 mg/ml koncentracijos vietoj 2,5 mg/ml) suleisti po oda, arba rekomenduojama pereiti prie injekcijos į veną.

VELCADE skiriant vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, šių vaistinių preparatų vartojimo instrukcijas žiūrėkite jų preparato charakteristikų santraukose.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, borui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ūminė difuzinė infiltracinė plaučių ir perikardo liga.

VELCADE vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, apie papildomas kontraindikacijas žr. šių vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukose.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

VELCADE vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, prieš pradedant gydymą VELCADE, reikia perskaityti šių kitų vaistinių preparatų preparato charakteristikų santraukas. Vartojant talidomidą, turi būti kreipiamas ypatingas dėmesys nėštumo testams ir prevencijos reikalavimams (žr. 4.6 skyrių).

Intratekalinis vartojimas

Buvo mirties atvejų atsitiktinai suleidus VELCADE intratekaliai. VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui yra skirti leisti tik į veną, o VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui yra skirti leisti į veną arba po oda. VELCADE negalima vartoti intratekaliai.

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Labai dažnai, vartojant VELCADE, būna toksinis poveikis virškinimo traktui, pasireiškiantis pykinimu, viduriavimu, vėmimu ir vidurių užkietėjimu. Yra buvę nedažnų žarnų nepraeinamumo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Todėl ligonius, kuriems yra vidurių užkietėjimas, būtina atidžiai stebėti.

Hematologinis toksinis poveikis

Gydymas VELCADE labai dažnai yra susijęs su hematologiniu toksiniu poveikiu (trombocitopenija, neutropenija ir anemija). Tyrimuose su pacientais, kurie dėl daugybinės mielomos atkryčio buvo gydyti VELCADE, ir su pacientais, kurie dėl anksčiau negydytos MLL buvo gydyti VELCADE kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP), vienas dažniausiai pasireiškusių hematologinio toksinio poveikio reiškinių buvo laikina trombocitopenija. Mažiausias trombocitų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo VELCADE ciklo dieną ir dažniausiai prieš

pradedant kitą ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Požymių, kad tyrimo eigoje vystytųsi kumuliacinė trombocitopenija, rasta nebuvo. Daugybinės mielomos gydymo vienu vaistiniu preparatu tyrimuose vidutinis mažiausias trombocitų kiekis siekė apytikriai 40 % jų pradinio kiekio, o MLL tyrime – 50 %. Ligoniams, kurie serga pažengusia daugybine mieloma, trombocitopenijos sunkumas buvo susijęs su trombocitų kiekiu prieš gydymą: 90 % tiriamųjų iš 21 ligonio, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo < 75 000/ l, klinikinio tyrimo metu trombocitų kiekis buvo ≤ 25 000/μl, tarp jų 14 % – < 10 000/ l; priešingai, iš 309 pacientų, kurių pradinis trombocitų kiekis buvo > 75 000/ l, tik 14 % trombocitų kiekis tyrimo metu buvo ≤ 25 000/ l.

Tarp MLL sergančių pacientų (tyrimas LYM-3002) ≥ 3 laipsnio trombocitopenija dažniau (56,7 %, palyginti su 5,8 %) pasireiškė gydymo VELCADE grupėje (VcR-CAP), palyginti su gydymo grupe, kurioje VELCADE nevartotas (skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas [R-CHOP]). Abiejose gydymo grupėse buvo panašus bendrasis visų sunkumo laipsnių kraujavimo reiškinių (6,3 % VcR-CAP grupėje ir 5,0 % R-CHOP grupėje), taip pat ir 3 laipsnio ar sunkesnių kraujavimo reiškinių dažnis (VcR-CAP: 4 pacientams [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientams [1,2 %]). VcR-CAP grupėje 22,5 % pacientų buvo perpilta trombocitų, palyginti su 2,9 % pacientų R-CHOP grupėje.

Buvo pranešta apie kraujavimus iš virškinimo trakto ir į galvos smegenis, susijusius su gydymu VELCADE. Todėl trombocitų kiekis turi būti tikrinamas prieš kiekvieną VELCADE dozę. Gydymas VELCADE turi būti pristabdytas, jeigu trombocitų kiekis yra < 25 000/ l, arba, tuo atveju, jeigu vartojant kartu su melfalanu ir prednizonu, trombocitų kiekis yra ≤ 30 000/ l (žr. 4.2 skyrių). Reikia atidžiai palyginti galimą gydymo naudą ir riziką, ypač jeigu yra vidutinio ar didelio laipsnio trombocitopenija ir kraujavimo rizikos veiksnių.

Viso gydymo VELCADE metu būtina dažnai atlikti bendrą kraujo tyrimą (BKT) su diferenciacija, kartu nustatant ir trombocitų kiekį. Trombocitų transfuzija turi būti apsvarstyta esant klinikiniam poreikiui (žr. 4.2 skyrių).

Buvo pastebėta, kad MLL sergantiems pacientams pasireiškia laikina neutropenija, kuri išnykdavo tarp ciklų ir neturėjo kumuliacinės neutropenijos požymių. Mažiausias neutrofilų kiekis buvo 11-ąją kiekvieno gydymo VELCADE ciklo dieną ir dažniausiai prieš pradedant kitą gydymo ciklą atsistatydavo iki pradinio lygmens. Tyrimo LYM-3002 metu gydymas kolonijas stimuliuojančiuoju faktoriumi buvo skirtas 78 % pacientų VcR-CAP grupėje ir 61 % pacientų R-CHOP grupėje. Kadangi pacientams, kuriems pasireiškia neutropenija, yra didesnė infekcijos rizika, juos reikia stebėti, ar neatsiranda infekcijos požymių ir simptomų, ir nedelsiant gydyti. Pasireiškus hematologiniam toksiniam poveikiui, pagal šalyje įprastą praktiką galima skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių. Profilaktiškai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojančiųjų faktorių reikia apsvarstyti tuo atveju, jeigu pakartotinai atidedama suleisti gydymo ciklus. (žr. 4.2 skyrių).

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Pacientams, gydomiems VELCADE, rekomenduojama profilaktiškai naudoti antivirusinius vaistinius preparatus.

III fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo nuo daugybinės mielomos anksčiau negydyti pacientai, herpes zoster infekcija dažniau atsinaujino pacientams, vartojusiems VELCADE, melfalaną ir prednizoną (Vc+M+P), palyginti su vartojusiais melfalaną ir prednizoną (M+P) (atitinkamai 14 %, palyginti su 4 %).

MLL sergantiems pacientams (tyrimas LYM-3002) juosiančiosios pūslelinės (herpes zoster) infekcija pasireiškė 6,7 % pacientų VcR-CAP grupėje ir 1,2 % pacientų R-CHOP grupėje (žr. 4.8 skyrių).

Hepatito B virusų (HBV) reaktyvacija ir infekcija

Rituksimabą vartojant kartu su VELCADE, prieš pradedant gydymą visada reikia atlikti HBV patikrą pacientams su HBV infekcijos rizika. Reikia atidžiai stebėti, ar kombinuoto gydymo rituksimabu kartu su VELCADE metu arba po jo neatsiranda aktyvios HBV infekcijos klinikinių ir laboratorinių požymių hepatito B virusų nešiotojams ir pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuotas

hepatitas B. Reikia apsvarstyti priešvirusinės profilaktikos skyrimą. Daugiau informacijos žiūrėkite rituksimabo preparato charakteristikų santraukoje.

Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL)

Buvo gauta pranešimų apie VELCADE gydytiems pacientams pasireiškusius labai retus nežinomos priežasties John Cunningham (JC) viruso infekcijos atvejus, kurie baigėsi PDL ir mirtimi. Pacientai, kuriems buvo diagnozuota PDL, anksčiau arba kartu buvo gydomi imunosupresantais. Dauguma PDL atvejų buvo diagnozuoti per 12 mėnesių nuo pirmosios VELCADE dozės pavartojimo. Atliekant CNS sutrikimų diferencinę diagnozę, pacientus reikia reguliariais intervalais stebėti dėl bet kokių naujų ar blogėjančių neurologinių simptomų ar požymių, kurie gali rodyti PDL, pasireiškimo. Jeigu įtariama PDL diagnozė, pacientus turi konsultuoti PDL specialistas ir reikia imtis tinkamų PDL diagnozavimo priemonių. Jeigu diagnozuojama PDL, nutraukite gydymą VELCADE.

Periferinė neuropatija

Gydymas VELCADE labai dažnai būna susijęs su periferine neuropatija, kuri dažniausiai esti sensorinė, tačiau yra buvę pranešimų apie sunkios motorinės neuropatijos atvejus su ar be periferinės sensorinės neuropatijos. Periferinės neuropatijos pasireiškimo dažnumas padidėja ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ir būna didžiausias 5 ciklo metu.

Rekomenduojama pacientus atidžiai stebėti, ar jiems neatsiranda neuropatijos požymių, pvz., deginimo jausmo, hiperestezijos, hipestezijos, parestezijos, diskomforto, neuropatinio skausmo ar silpnumo.

III fazės klinikiniame tyrime lyginant į veną skiriamą VELCADE su skiriamu po oda, 2 ir didesnio laipsnio periferinės neuropatijos reiškiniai pasitaikė 24 % injekcijos po oda grupėje ir 41 % injekcijos į veną grupėje (p = 0,0124). 3 ir didesnio laipsnio neuropatija pasiteikė 6 % pacientų gydymo vaistą leidžiant po oda grupėje, palyginti su 16 % pacientų gydymo leidžiant vaistą į veną grupėje

(p = 0,0264). Visų laipsnių neuropatijos dažnumas VELCADE skiriant į veną buvo mažesnis seniau atliktuose tyrimuose su į veną leidžiamu VELCADE, palyginti su dažnumu tyrime MMY-3021.

Pacientams, kuriems atsiranda ar paūmėja periferinė neuropatija, reikia atlikti neurologinį įvertinimą ir gali prireikti keisti VELCADE dozę arba dozavimo planą (žr. 4.2 skyrių). Neuropatija buvo gydoma pagalbinėmis priemonėmis ir kitais gydymo būdais.

Pacientams, gydomiems VELCADE kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie žinomai susiję su neuropatija (pvz., talidomidu), reikia apsvarstyti anksti pradėti ir reguliariai stebėti, ar gydymo metu neatsiranda neuropatijos simptomų ir atlikti neurologinės būklės įvertinimą, bei reikia apsvarstyti tinkamai mažinti dozę arba gydymą nutraukti.

Be periferinės neuropatijos, ir autonominė neuropatija gali turėti įtakos kai kurioms nepageidaujamoms reakcijoms, pvz., padėties hipotenzijai ir sunkiam vidurių užkietėjimui su žarnų nepraeinamumu. Duomenų apie autonominę neuropatiją ir jos įtaką šiems nepageidaujamiems reiškiniams nepakanka.

Priepuoliai

Nedažnai ligoniams, kuriems praeityje nebuvo priepuolių ar nebuvo diagnozuota epilepsija, pasireiškė priepuoliai. Todėl ligonius, kuriems yra priepuolių rizikos veiksnių, reikia gydyti labai atsargiai.

Hipotenzija

Gydymas VELCADE dažnai esti susijęs su ortostatine (padėties) hipotenzija. Dažniausiai nepageidaujamos reakcijos būna nesunkios ar vidutinio sunkumo ir pastebimos viso gydymo metu. Pacientams, kuriems vartojant VELCADE (leidžiamą į veną) pasireiškė ortostatinė hipotenzija, jos požymių prieš gydymą VELCADE nebuvo. Daugumai pacientų reikėjo ortostatinės hipotenzijos gydymo. Nedidelei daliai pacientų, kuriems buvo ortostatinė hipotenzija, pasireiškė sinkopės reiškinių. Ortostatinė (padėties) hipotenzija nebuvo aiškiai susijusi su VELCADE boliuso infuzija. Šio reiškinio atsiradimo būdas nežinomas, nors iš dalies gali būti dėl autonominės neuropatijos. Autonominė neuropatija gali būti susijusi su bortezomibo vartojimu arba bortezomibas gali pabloginti jau esančią patologinę būklę, pvz., diabetinę ar amiloidinę neuropatiją. Būtina laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems anksčiau pasireiškė sinkopė ir kurie vartoja galimai hipotenziją sukeliantį

vaistinį preparatą, taip pat pacientus, kuriems yra dehidracija dėl pasikartojančio viduriavimo ar vėmimo. Ortostatinei (padėties) hipotenzijai gydyti galima koreguoti antihipertenzinį gydymą, atlikti rehidraciją ar skirti mineralokortikoidų ir (ar) simpatomimetikų. Pacientams būtina nurodyti, kad jie kreiptųsi medicinos pagalbos pasireiškus svaigulio, galvos sukimosi ar trumpo alpimo epizodams.

Užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas (ULES)

Gauta pranešimų, kad VELCADE vartojantiems pacientams pasireiškė ULES. ULES yra reta, dažnai grįžtama, greitai progresuojanti nervų sistemos būklė, kuri gali pasireikšti priepuoliais, hipertenzija, galvos skausmu, letargija, konfūzija, aklumu bei kitokiais regėjimo ir neurologiniais sutrikimais. Šiai diagnozei patvirtinti taikomi smegenų vaizdo tyrimo metodai, geriausiai tam tinka magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Pacientams, kuriems pasireiškia ULES, gydymas VELCADE turi būti nutrauktas.

Širdies nepakankamumas

Buvo atvejų, kai gydymo bortezomibu metu pacientams ūmiai prasidėjo arba paūmėjo stazinis širdies nepakankamumas ir (ar) pirmą kartą sumažėjo širdies kairiojo skilvelio išmetimo frakcija. Skysčių susikaupimas gali būti skatinančiu faktoriumi širdies nepakankamumo požymiams ir simptomams atsirasti. Rizikos faktorių susirgti širdies liga turinčius ar ja sergančius ligonius reikia atidžiai nuolatos stebėti.

Elektrokardiogramos tyrimai

Klinikinių tyrimų metu buvo pavienių QT intervalo pailgėjimo atvejų, kurių priežastinis ryšys nustatytas nebuvo.

Plaučių sutrikimai

Retai yra buvę pranešimų apie nežinomos etiologijos ūminę difuzinę infiltracinę plaučių ligą, pvz., pneumonitą, intersticinę pneumoniją, plaučių infiltraciją ir ūminį kvėpavimo sutrikimo sindromą (ŪKSS, angl., Acute Respiratory Distress Syndrome [ARDS]) VELCADE gydomiems ligoniams (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie iš šių atvejų pasibaigė mirtimi. Prieš pradedant gydymą VELCADE, rekomenduojama atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą, kad pagal ją būtų galima nustatyti galimus plaučių pakitimus, atsiradusius po gydymo.

Atsiradus naujiems ar pasunkėjus jau esantiems plaučių klinikiniams simptomams (pvz., kosulys, dusulys), reikia nedelsiant atlikti ligonio ištyrimą ir tinkamai gydyti. Prieš tęsiant gydymą VELCADE, reikia įvertinti galimos naudos ir rizikos santykį.

Klinikiniame tyrime dėl recidyvuojančios ūminės mielogeninės leukemijos pradėjus gydymą didelės dozės citarabino (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija kartu su daunorubicinu ir VELCADE, du ligoniai (iš dviejų) mirė ankstyvoje gydymo stadijoje dėl ūminio kvėpavimo sutrikimo sindromo (ŪKSS) ir tyrimas buvo nutrauktas. Dėl to šis specifinis skyrimo būdas kartu su didele citarabino doze (2 g/m2 per parą) 24 valandų trukmės nepertraukiama infuzija nerekomenduojamas.

Inkstų veiklos sutrikimas

Daugybine mieloma sergantiems pacientams dažnai būna inkstų komplikacijų. Pacientus, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų veiklos sutrikimas

Bortezomibą metabolizuoja kepenų fermentai. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, organizme bortezomibo ekspozicija būna padidėjusi. Šiuos pacientus reikia gydyti sumažintomis VELCADE dozėmis ir atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia toksinis poveikis (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų reakcijos

Retais atvejais buvo pranešama apie atsiradusį kepenų nepakankamumą ligoniams, kurie kartu vartojo VELCADE ir kitų vaistinių preparatų, ir kurių sveikatos būklė buvo sunki. Buvo pranešimų ir apie

kitas kepenų reakcijas, tokias kaip kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, hiperbilirubinemija ir hepatitas. Tokie pakitimai gali išnykti nutraukus gydymą bortezomibu (žr. 4.8 skyrių).

Naviko lizės sindromas

Bortezomibas yra citotoksinis vaistas ir gali greitai sunaikinti piktybines plazmines ląsteles ir MLL ląsteles, dėl to gali atsirasti naviko lizės sindromo komplikacijos. Naviko lizės sindromo rizikos grupei priklauso ligoniai, kuriems prieš gydymą navikas buvo labai išvešėjęs. Šiuos ligonius būtina atidžiai stebėti ir taikyti tinkamas atsargumo priemones.

Kartu vartojami vaistiniai preparatai

Pacientus, kurie bortezomibą vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, būtina atidžiai stebėti. Bortezomibą taip pat būtina atsargiai skirti kartu su CYP3A4 ar CYP2C19 substratais (žr. 4.5 skyrių).

Reikia įsitikinti, kad geriamųjų hipoglikeminių vaistų vartojančių ligonių kepenų funkcija yra normali. Tokius ligonius gydyti reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Reakcijos, kurios gali būti susijusios su imuniniais kompleksais

Galimai su imuniniais kompleksais susijusios reakcijos, tokios, kaip seruminės ligos tipo reakcija, poliartritas su išbėrimu ir proliferacinis glomerulonefritas, pasitaikė nedažnai. Jeigu pasireiškia sunkios reakcijos, gydymas bortezomibu turi būti nutrauktas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimai in vitro rodo, kad bortezomibas yra silpnas citochromo P450 (CYP) izofermentų 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ir 3A4 inhibitorius. Kadangi CYP2D6 įtaka bortezomibo metabolizmui yra maža (7 %), nesitikima, kad CYP2D6 fenotipas, kai paciento organizme jo metabolinis aktyvumas yra silpnas, veiktų bendrą bortezomibo dispoziciją.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP3A4 inhibitoriaus ketokonazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farkakokinetikai, parodė vidutinės bortezomibo AUC padidėjimą 35 % (PI90 % [1,032-1,772]), remiantis 12 pacientų duomenimis. Todėl pacientus, kuriems bortezomibas yra skiriamas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, ritonaviru), reikia atidžiai stebėti.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrime, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP2C19 inhibitoriaus omeprazolo poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, remiantis 17 pacientų duomenimis, reikšmingo poveikio bortezomibo farmakokinetiniams rodikliams nebuvo.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas stipraus CYP3A4 induktoriaus rifampicino poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinės bortezomibo AUC sumažėjimą 45 %, remiantis 6 pacientų duomenimis. Todėl bortezomibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenitoinu, fenobarbitaliu ir jonažolės preparatais) nerekomenduojama, nes gali sumažėti veiksmingumas.

Tame pačiame vaistinių preparatų sąveikos tyrime vertinant silpnesnio CYP3A4 induktoriaus deksametazono poveikį bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, remiantis 7 pacientų duomenimis, reikšmingo poveikio bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetiniams rodikliams nebuvo.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimas, kuriuo buvo įvertintas melfalano ir prednizono poveikis bortezomibo (leidžiamo į veną) farmakokinetikai, parodė vidutinį bortezomibo AUC padidėjimą 17 %, remiantis 21 paciento duomenimis. Nėra manoma, kad tai kliniškai svarbu.

Klinikinių tyrimų metu diabetu sergantiems pacientams, kurie vartojo geriamuosius hipoglikeminius vaistus, nedažnai ir dažnai pasireiškė hipoglikemija ir hiperglikemija, todėl gali reikėti atidžiai sekti geriamuosius antidiabetinius preparatus vartojančių pacientų, gydomų VELCADE, gliukozės koncentraciją kraujyje ir prireikus koreguoti antidiabetinių vaistinių preparatų dozę.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui 3 mėnesius po gydymo.

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie bortezomibo ekspoziciją nėštumo metu nėra. Teratogeninio bortezomibo poveikio galimybė nebuvo pakankamai ištirta.

Neklinikinių tyrimų duomenimis, bortezomibas neveikė žiurkių ir triušių embrionų bei vaisių raidos, kai patelėms buvo skiriama didžiausia toleruojama dozė. Tyrimų su gyvūnais bortezomibo įtakai jauniklių atsivedimui ir jų raidai ištirti neatlikta (žr. 5.3 skyrių). VELCADE nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti VELCADE.

VELCADE vartojančią nėščią moterį ar moterį, pastojusią vartojant šį vaistinį preparatą, būtina informuoti apie galimą žalą vaisiui.

Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga žmogui, kuri sukelia sunkius gyvybei pavojingus apsigimimus. Talidomido negalima vartoti nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, išskyrus kai yra vykdomos visos talidomido nėštumo prevencijos programos sąlygos. VELCADE kartu su talidomidu vartojančios pacientės turi laikytis talidomido nėštumo prevencijos programos reikalavimų. Daugiau informacijos žr. talidomido preparato charakteristikų santraukoje.

Žindymas

Nežinoma, ar bortezomibas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimos sunkios nepageidaujamos reakcijos žindomiems kūdikiams gydymo VELCADE metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimų su VELCADE neatlikta (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

VELCADE gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti vidutiniškai. VELCADE labai dažnai gali sukelti nuovargį, dažnai svaigulį, nedažnai sinkopę ir dažnai ortostatinę (nuo padėties priklausomą) hipotenziją ar neryškų matymą. Todėl pacientai privalo būti atsargūs vairuodami ar valdydami mechanizmus, ir jiems turėtų būti patarta nevairuoti ar nevaldyti mechanizmų, jeigu jiems pasireiškia šie simptomai (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Gydymo VELCADE metu nedažnai buvo pranešta apie šias sunkias nepageidaujamas reakcijas: širdies nepakankamumą, naviko lizės sindromą, plautinę hipertenziją, užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromą, ūminius difuzinius infiltracinius plaučių sutrikimus. Retais atvejais pasireiškė autonominė neuropatija. Gydymo VELCADE metu dažniausiai buvo pranešta apie tokias nepageidaujamas reakcijas: pykinimą, viduriavimą, vidurių užkietėjimą, vėmimą, nuovargį, karščiavimą, trombocitopeniją, anemiją, neutropeniją, periferinę neuropatiją (įskaitant sensorinę), galvos skausmą, paresteziją, apetito sumažėjimą, dusulį, išbėrimą, juostinę pūslelinę ir mialgiją.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Daugybinė mieloma

7 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos turėjo tyrėjų nurodytą mažiausiai galimą ar tikėtiną priežastinį ryšį su VELCADE vartojimu. Šios nepageidaujamos reakcijos pagrįstos integruotais duomenimis apie 5 476 pacientus, iš kurių 3 996 buvo gydyti VELCADE 1,3 mg/m2 doze, ir išvardytos 7 lentelėje.

VELCADE buvo skirta iš viso 3 974 pacientams daugybinės mielomos gydymui.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 7 lentelė buvo paruošta naudojant MedDRA žodyno 14.1 versiją. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gautos nepageidaujamos reakcijos, kurių nebuvo pastebėta klinikinių tyrimų metu, yra taip pat įtrauktos.

7 lentelė.

Nepageidaujamos reakcijos daugybine mieloma sergantiems pacientams, gydytiems vien

 

tik VELCADE arba kartu su kitais vaistiniais preparatais

Organų sistemų

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

klasės

 

 

Infekcijos ir

 

Dažni

Juosiančioji pūslelinė (įskaitant diseminuotąją ir akių), plaučių

infestacijos

 

 

uždegimas*, paprastoji pūslelinė*, grybelinė infekcija*

 

 

Nedažni

Infekcija*, bakterinės infekcijos*, virusinės infekcijos*, sepsis

 

 

 

(įskaitant sepsinį šoką)*, bronchopneumonija, herpes viruso

 

 

 

infekcija*, herpes virusų sukeltas meningoencefalitas#,

 

 

 

bakteriemija (įskaitant stafilokokinę), miežis, gripas, celiulitas, su

 

 

 

įtaisu susijusi infekcija, odos infekcija*, ausies infekcija*,

 

 

 

stafilokokinė infekcija*, danties infekcija*

 

 

Reti

Meningitas (įskaitant bakterinį), Epšteino-Baro viruso infekcija,

 

 

 

lyties organų pūslelinė, tonzilitas, mastoiditas, povirusinis

 

 

 

nuovargio sindromas

Gerybiniai,

 

Reti

Piktybinis navikas, plazmocitinė leukemija, inkstų ląstelių vėžys,

piktybiniai ir

 

darinys, grybiškoji granulioma, gerybinis navikas*

nepatikslinti

 

 

navikai (tarp jų

 

 

cistos ir polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės

Labai dažni

Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*

sistemos

 

Dažni

Leukopenija*, limfopenija*

sutrikimai

 

Nedažni

Pancitopenija*, febrilinė neutropenija, koaguliopatija*,

 

 

 

leukocitozė*, limfadenopatija, hemolizinė anemija#

 

 

Reti

Diseminuota intravaskulinė koaguliacija, trombocitozė*,

 

 

 

padidėjusio kraujo klampumo sindromas, trombocitų sutrikimas

 

 

 

(NK), trombocitopeninė purpura, kraujo sutrikimas (NK),

 

 

 

hemoraginė diatezė, limfocitinė infiltracija

Imuninės sistemos

Nedažni

Angioneurozinė edema#, padidėjęs jautrumas*

sutrikimai

 

Reti

Anafilaksinis šokas, amiloidozė, imuninių kompleksų sukelta III

 

 

 

tipo reakcija

Endokrininiai

Nedažni

Kušingo sindromas*, hipertirozė*, neatitinkanti antidiurezinio

sutrikimai

 

 

hormono sekrecija

 

 

Reti

Hipotirozė

Metabolizmo ir

Labai dažni

Sumažėjęs apetitas

mitybos

 

Dažni

Dehidracija, hipokalemija*, hiponatremija*, nenormali gliukozės

sutrikimai

 

 

koncentracija kraujyje*, hipokalcemija*, fermentų sutrikimas*

 

 

Nedažni

Naviko lizės sindromas, augimo sulėtėjimas*, hipomagnezemija*,

 

 

 

hipofosfatemija*, hiperkalemija*, hiperkalcemija*,

 

 

 

hipernatremija*, nenormali šlapimo rūgšties koncentracija*,

 

 

 

cukrinis diabetas*, skysčių susilaikymas

 

 

Reti

Hipermagnezemija*, acidozė, elektrolitų pusiausvyros

 

 

 

sutrikimas*, skysčių persikaupimas, hipochloremija*,

 

 

 

hipovolemija, hiperchloremija*, hiperfosfatemija*, metabolinis

 

 

 

sutrikimas, B grupės vitaminų sudėtinė stoka, vitamino B12

 

 

 

stoka, podagra, padidėjęs apetitas, alkoholio netoleravimas

Psichikos

 

Dažni

Nuotaikos sutrikimai ir sutrikdymai*, nerimo sutrikimas*, miego

sutrikimai

 

 

sutrikimai ir sutrikdymai*

 

Nedažni

Psichikos sutrikimas*, haliucinacijos*, psichozinis sutrikimas*,

 

 

sumišimas*, neramumas

 

Reti

Mintys apie savižudybę*, adaptacijos sutrikimas, delyras,

 

 

sumažėjęs lytinis potraukis

Nervų sistemos

Labai dažni

Neuropatijos*, periferinė sensorinė neuropatija, sutrikęs jutimas*,

sutrikimai

 

neuralgija*

 

Dažni

Motorinė neuropatija, sąmonės netekimas (įskaitant apalpimą),

 

 

galvos svaigimas*, skonio pojūčio sutrikimas*, letargija, galvos

 

 

skausmas*

 

Nedažni

Tremoras, periferinė sensomotorinė neuropatija, diskinezija*, su

 

 

smegenėlėmis susiję koordinacijos ir pusiausvyros sutrikimai*,

 

 

atminties netekimas (išskyrus demenciją)*, encefalopatija*,

 

 

užpakalinės laikinos encefalopatijos sindromas#,

 

 

neurotoksiškumas, priepuolių sutrikimai*, poherpetinė neuralgija,

 

 

kalbos sutrikimas*, neramių kojų sindromas, migrena, išialgija,

 

 

dėmesio sutrikimas, nenormalūs refleksai*, uoslės iškrypimas

 

Reti

Kraujavimas į smegenis*, intrakranijinis kraujavimas (įskaitant

 

 

subarachnoidinį)*, smegenų edema, praeinantysis smegenų

 

 

išemijos priepuolis, koma, autonominės nervų sistemos

 

 

pusiausvyros sutrikimas, autonominė neuropatija, galvinių nervų

 

 

paralyžius*, paralyžius*, parezė*, presinkopė, smegenų kamieno

 

 

sindromas, galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, nervo

 

 

šaknelės pažeidimas, psichomotorinis hiperaktyvumas, nugaros

 

 

smegenų suspaudimas, kognityvinis sutrikimas (NK), motorinės

 

 

funkcijos sutrikimas, nervų sistemos sutrikimas (NK), radikulitas,

 

 

seilėtekis, hipotonija

Akių sutrikimai

Dažni

Akies patinimas*, regėjimo sutrikimas*, konjunktyvitas*

 

Nedažni

Akies kraujosruva*, akies voko infekcija*, akies uždegimas*,

 

 

dvejinimasis (diplopija), sausa akis*, akies sudirginimas*, akies

 

 

skausmas, sustiprėjęs ašarojimas, išskyros iš akies

 

Reti

Ragenos pažeidimas*, išverstakumas, retinitas, skotoma, akies

 

 

(įskaitant akies voko) sutrikimas (NK), įgytas dakrioadenitas,

 

 

fotofobija, fotopsija, regos nervo neuropatija#, įvairaus laipsnio

 

 

regėjimo pakenkimas (iki aklumo)*

Ausų ir labirintų

Dažni

Galvos sukimasis (vertigo)*

sutrikimai

Nedažni

Klausos sutrikimas (įskaitant ūžesius)*, pakenkta klausa (iki

 

 

apkurtimo ir įskaitant kurtumą), ausies diskomfortas*

 

Reti

Kraujavimas iš ausies, vestibulinis neuronitas, ausies sutrikimas

 

 

(NK)

Širdies sutrikimai

Nedažni

Širdies tamponada#, širdies bei kvėpavimo sustojimas*, širdies

 

 

virpėjimas (įskaitant prieširdžių), širdies nepakankamumas

 

 

(įskaitant kairiojo ir dešiniojo skilvelių)*, aritmija*, tachikardija*,

 

 

palpitacijos, krūtinės angina, perikarditas (įskaitant skystį

 

 

perikardo ertmėje)*, kardiomiopatija*, skilvelio disfunkcija*,

 

 

bradikardija

 

Reti

Prieširdžių plazdėjimas, miokardo infarktas*, atrioventrikulinė

 

 

blokada*, širdies ir kraujagyslių sutrikimas (įskaitant kardiogeninį

 

 

šoką), Torsade de pointes, nestabili krūtinės angina, širdies

 

 

vožtuvų sutrikimai*, vainikinės arterijos kraujotakos

 

 

nepakankamumas, sinusinio ritmo išnykimas

Kraujagyslių

Dažni

Hipotenzija*, ortostatinė hipotenzija, hipertenzija*

sutrikimai

Nedažni

Cerebrovaskulinis priepuolis #, giliųjų venų trombozė*,

 

 

kraujavimas (hemoragija)*, tromboflebitas (įskaitant paviršinį),

 

 

kraujotakos kolapsas (įskaitant hipovoleminį šoką), flebitas, veido

 

 

ir kaklo paraudimas*, hematoma (įskaitant perirenalinę)*, prasta

 

 

periferinė kraujotaka*, vaskulitas, hiperemija (įskaitant akių) *

 

Reti

Periferinė embolija, limfedema, blyškumas, eritromelalgija,

 

 

kraujagyslių išsiplėtimas, venos spalvos pokyčiai, venų

 

 

nepakankamumas

Kvėpavimo

Dažni

Dusulys*, kraujavimas iš nosies, viršutinių ar apatinių kvėpavimo

sistemos, krūtinės

 

takų infekcija*, kosulys*

ląstos ir

Nedažni

Plaučių embolija, skystis pleuros ertmėje, plaučių edema

tarpuplaučio

 

(įskaitant ūminę), kraujavimas iš plaučių alveolių #, bronchų

sutrikimai

 

spazmas, lėtinė obstrukcinė plaučių liga*, hipoksemija*,

 

 

kvėpavimo takų paburkimas*, hipoksija, pleuritas*, žagsėjimas,

 

 

rinorėja, disfonija, švokštimas

 

Reti

Kvėpavimo nepakankamumas, ūminis kvėpavimo sutrikimo

 

 

sindromas, apnėja, pneumotoraksas, atelektazė, plautinė

 

 

hipertenzija, atsikosėjimas krauju, hiperventiliacija, ortopnėja,

 

 

pneumonitas, respiracinė alkalozė, tachipnėja, plaučių fibrozė,

 

 

bronchų sutrikimas*, hipokapnija*, intersticinė plaučių liga,

 

 

plaučių infiltracija, spaudimo jausmas gerklėje, sausa gerklė,

 

 

sustiprėjusi sekrecija viršutiniuose kvėpavimo takuose, gerklės

 

 

dirginimas,

 

 

viršutinių kvėpavimo takų kosulio sindromas

Virškinimo trakto

Labai dažni

Pykinimo ir vėmimo simptomai*, viduriavimas*, vidurių

sutrikimai

 

užkietėjimas

 

Dažni

Kraujavimas iš virškinimo trakto (įskaitant iš gleivinės)*,

 

 

dispepsija, stomatitas*, pilvo išpūtimas, burnos ir ryklės

 

 

skausmas*, pilvo skausmas (įskaitant virškinimo trakto ir blužnies

 

 

skausmą)*, burnos sutrikimas*, meteorizmas

 

Nedažni

Pankreatitas (įskaitant lėtinį)*, vėmimas krauju, lūpos patinimas*,

 

 

virškinimo trakto obstrukcija (įskaitant plonosios žarnos

 

 

nepraeinamumą, žarnų nepraeinamumą)*, pilvo diskomfortas,

 

 

burnos išopėjimas*, enteritas*, gastritas*, kraujavimas iš dantenų,

 

 

gastroezofaginio refliukso liga*, kolitas (įskaitant C. difficile

 

 

sukeltą kolitą)*, išeminis kolitas#, virškinimo trakto uždegimas*,

 

 

disfagija, dirgliosios žarnos sindromas, virškinimo trakto

 

 

sutrikimas (NK), liežuvio apnašos, virškinimo trakto motorikos

 

 

sutrikimas*, seilių liaukos sutrikimas*

 

Reti

Ūminis pankreatitas, peritonitas*, liežuvio edema*, ascitas,

 

 

ezofagitas, cheilitas, išmatų nelaikymas, išangės rauko atonija,

 

 

fekaloma*, virškinimo trakto išopėjimas ir prakiurimas*, dantenų

 

 

hipertrofija, gaubtinės žarnos išsiplėtimas, išskyros iš tiesiosios

 

 

žarnos, burnos ir ryklės pūslės*, lūpos skausmas, periodontitas,

 

 

išangės įplėša, tuštinimosi pokyčiai, proktalgija, nenormalios

 

 

išmatos

Kepenų, tulžies

Dažni

Kepenų fermentų pakitimai*

pūslės ir latakų

Nedažni

Toksinis poveikis kepenims (įskaitant kepenų sutrikimą),

sutrikimai

 

hepatitas*, cholestazė

 

Reti

Kepenų nepakankamumas, hepatomegalija, Bado-Chiari

 

 

sindromas, citomegalovirusų sukeltas hepatitas, kraujavimas į

 

 

kepenis, tulžies pūslės akmenligė

Odos ir poodinio

Dažni

Išbėrimas*, niežulys*, eritema, sausa oda

audinio sutrikimai

Nedažni

Daugiaformė eritema, dilgėlinė, ūminė febrilinė neutrofilinė

 

 

dermatozė, toksinis odos išbėrimas, toksinė epidermio nekrolizė#,

 

 

Stivens-Johnson sindromas#, dermatitas*, plaukų pažeidimas*,

 

 

petechijos, ekchimozė, odos pažeidimas, purpura, odos gumbas*,

 

 

žvynelinė, hiperhidrozė, naktinis prakaitavimas, pragulų opos #,

 

 

spuogai*, pūslė*, pigmentacijos sutrikimas*

 

Reti

Odos reakcija, Jessnerio limfocitinė infiltracija, delnų ir padų

 

 

eritrodizestezijos sindromas, poodinis kraujavimas, marmuruota

 

 

oda (Livedo reticularis), odos sukietėjimas, papulė, padidėjusio

 

 

jautrumo šviesai reakcija, seborėja, šaltas prakaitas, odos

 

 

sutrikimas (NK), eritrozė, odos opa, nagų sutrikimas

Skeleto, raumenų

Labai dažni

Raumenų ir kaulų skausmas*

ir jungiamojo

Dažni

Raumenų spazmai*, galūnės skausmas, raumenų silpnumas

audinio sutrikimai

Nedažni

Raumenų trūkčiojimas, sąnarių patinimas, artritas*, sąnarių

 

 

sustingimas, miopatijos*, sunkumo pojūtis

 

Reti

Rabdomiolizė, smilkininio apatinio žandikaulio sąnario

 

 

sindromas, fistulė, skysčio kaupimasis sąnaryje, žandikaulio

 

 

skausmas, kaulo sutrikimas, griaučių, raumenų ir jungiamojo

 

 

audinio infekcinės ligos bei uždegimas*, sinovijinė cista

Inkstų ir šlapimo

Dažni

Inkstų veiklos sutrikimas*

takų sutrikimai

Nedažni

Ūminis inkstų nepakankamumas, lėtinis inkstų

 

 

nepakankamumas*, šlapimo takų infekcija*, šlapimo takų

 

 

sutrikimų požymiai ir simptomai*, hematurija*, šlapimo

 

 

susilaikymas, šlapinimosi sutrikimas*, proteinurija, azotemija,

 

 

oligurija*, padažnėjęs šlapinimasis

 

Reti

Šlapimo pūslės dirginimas

Lytinės sistemos

Nedažni

Kraujavimas iš makšties, lyties organų skausmas*, erekcijos

ir krūties

 

disfunkcija

sutrikimai

Reti

Sėklidžių sutrikimas*, prostatitas, krūties sutrikimas moterims,

 

 

antsėklidžio skausmingumas, epididimitas, mažojo dubens

 

 

skausmas, vulvos išopėjimas

Įgimtos, šeiminės

Reti

Aplazija, virškinimo trakto vystymosi yda, ichtiozė

ir genetinės ligos

 

 

Bendrieji

Labai dažni

Karščiavimas*, nuovargis, astenija

sutrikimai ir

Dažni

Edema (įskaitant periferinę), drebulys, skausmas*, bendras

vartojimo vietos

 

negalavimas*

pažeidimai

Nedažni

Bendrasis fizinės sveikatos būklės pablogėjimas*, veido edema*,

 

 

injekcijos vietos reakcija*, gleivinės sutrikimas*, krūtinės

 

 

skausmas, eisenos sutrikimas, šalčio pojūtis, ekstravazacija*, su

 

 

kateterio naudojimu susijusi komplikacija*, troškulio pokytis*,

 

 

diskomforto pojūtis krūtinėje, kūno temperatūros pokyčio jutimas,

 

 

injekcijos vietos skausmas*

 

Reti

Mirtis (įskaitant staigią), daugelio organų nepakankamumas,

 

 

kraujosruva injekcijos vietoje*, išvarža (įskaitant diafragminę)*,

 

 

sutrikęs gijimas*, uždegimas, flebitas injekcijos vietoje*,

 

 

skausmingumas, opa, dirglumas, nekardialinis krūtinės skausmas,

 

 

kateterio vietos skausmas, svetimkūnio pojūtis

Tyrimai

Dažni

Sumažėjęs kūno svoris

 

Nedažni

Hiperbilirubinemija*, nenormalūs baltymų analizės rodmenys*,

 

 

padidėjęs kūno svoris, nenormalus kraujo tyrimas*, padidėjęs

 

 

C-reaktyvaus baltymo kiekis

 

Reti

Nenormalūs dujų kraujyje rodmenys*, nenormalus radinys

 

 

elektrokardiogramoje (įskaitant QT intervalo pailgėjimą)*,

 

 

nenormalus tarptautinis normalizuotas santykis*, sumažėjęs

 

 

skrandžio pH, padidėjusi trombocitų agregacija, padidėjusi

 

 

troponino I koncentracija, virusų atpažinimas ir serologija*,

 

 

nenormalūs šlapimo tyrimo duomenys*

Sužalojimai,

Nedažni

Pargriuvimas, sumušimas

apsinuodijimai ir

Reti

Transfuzijos reakcija, lūžiai*, sustingimas*, veido pažeidimas,

procedūrų

 

sąnario pažeidimas*, nudegimai, įplyšimas, su procedūra susijęs

komplikacijos

 

skausmas, radiaciniai pažeidimai*

Chirurginės ir

Reti

Makrofagų aktyvacija

terapinės

 

 

procedūros

 

 

NK – neklasifikuojama kitaip

*Daugiau kaip vienos pageidautinos sąvokos pagal MedDRA grupavimas

#Nepageidaujama reakcija gauta po vaistinio preparato patekimo į rinką

Mantijos ląstelių limfoma (MLL)

VELCADE saugumo duomenys 240 MLL sirgusių pacientų, gydytų VELCADE 1,3 mg/m2 doze kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP), palyginti su 242 pacientų, gydytų rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu [R-CHOP], santykinai atitiko duomenis, stebėtus daugybine mieloma sergantiems pacientams, o pagrindiniai skirtumai yra aprašyti toliau. Papildomos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, nustatytos kaip susijusios su kombinuotu gydymu (VcR-CAP), buvo hepatito B infekcija (< 1 %) ir miokardo išemija (1,3 %). Panašus šių reiškinių dažnis abiejose gydymo grupėse parodė, kad šių nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą negalima priskirti vien tik VELCADE. Pastebimi skirtumai MLL sergančių pacientų populiacijoje, palyginti su daugybinės mielomos tyrimuose dalyvavusiais pacientais, buvo ≥ 5 % didesnis hematologinių nepageidaujamų reakcijų (neutropenijos, trombocitopenijos, leukopenijos, anemijos, limfopenijos), periferinės sensorinės neuropatijos, hipertenzijos, karščiavimo, plaučių uždegimo, stomatito ir plaukų pažeidimų dažnis.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos kaip pasireiškusios ≥ 1 % dažnumu, panašiu ar didesniu dažnumu VcR-CAP grupėje ir turinčios bent galimą arba tikėtiną ryšį su VcR-CAP grupėje vartojamais vaistiniais preparatais, yra išvardytos toliau esančioje 8 lentelėje. Be to, yra įtrauktos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios buvo nustatytos VcR-CAP grupėje ir tyrėjo nuomone turėjo bent jau galimą arba tikėtiną ryšį su VELCADE, remiantis istoriniais daugybinės mielomos tyrimų duomenimis.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą išvardytos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Naudojami tokie sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 8 lentelė buvo paruošta, naudojant MedDRA žodyno 16 versiją.

8 lentelė.

Nepageidaujamos reakcijos mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams, kurie

 

buvo gydyti VcR-CAP

 

Organų sistemų

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

klasės

 

 

Infekcijos ir

 

Labai dažni

Plaučių uždegimas*

infestacijos

 

Dažni

Sepsis (įskaitant sepsinį šoką)*, juosiančioji pūslelinė (herpes

 

 

 

zoster) (įskaitant diseminuotąją ir akių), herpes viruso

 

 

 

infekcija*, bakterinės infekcijos*, viršutinių / apatinių

 

 

 

kvėpavimo takų infekcija*, grybelinė infekcija*, paprastoji

 

 

 

pūslelinė (herpes simplex)*

 

 

Nedažni

Hepatitas B, infekcija*, bronchopneumonija

Kraujo ir limfinės

Labai dažni

Trombocitopenija*, febrilinė neutropenija, neutropenija*,

sistemos

 

 

leukopenija*, anemija*, limfopenija*

sutrikimai

 

Nedažni

Pancitopenija*

Imuninės sistemos

Dažni

Padidėjęs jautrumas*

sutrikimai

 

Nedažni

Anafilaksinė reakcija

Metabolizmo ir

Labai dažni

Sumažėjęs apetitas

mitybos sutrikimai

Dažni

Hipokalemija*, pakitusi gliukozės koncentracija kraujyje*,

 

 

 

hiponatremija*, cukrinis diabetas*, skysčių susilaikymas

 

 

Nedažni

Naviko lizės sindromas

Psichikos

 

Dažni

Miego sutrikimai ir sutrikdymai*

sutrikimai

 

 

 

Nervų sistemos

Labai daži

Periferinė sensorinė neuropatija, sutrikęs jutimas*, neuralgija*

sutrikimai

Dažni

Neuropatijos*, motorinė neuropatija*, sąmonės netekimas

 

 

(įskaitant apalpimą), encefalopatija*, periferinė sensomotorinė

 

 

neuropatija, galvos svaigimas*, skonio pojūčio sutrikimas*,

 

 

autonominė neuropatija

 

Nedažni

Autonominės nervų sistemos pusiausvyros sutrikimas

Akių sutrikimai

Dažni

Regėjimo sutrikimas *

Ausų ir labirintų

Dažni

Klausos sutrikimas (įskaitant ūžesį)*

sutrikimai

Nedažni

Galvos sukimasis (vertigo)*, pakenkta klausa (iki apkurtimo ir

 

 

įskaitant kurtumą)

Širdies sutrikimai

Dažni

Širdies virpėjimas (įskaitant prieširdžių), aritmija*, širdies

 

 

nepakankamumas (įskaitant kairiojo ir dešiniojo skilvelių)*,

 

 

miokardo išemija, skilvelių disfunkcija*

 

Nedažni

Širdies ir kraujagyslių sutrikimas (įskaitant kardiogeninį šoką)

Kraujagyslių

Dažni

Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatinė hipotenzija

sutrikimai

 

 

Kvėpavimo

Dažni

Dusulys*, kosulys*, žagsėjimas

sistemos, krūtinės

Nedažni

Ūminis kvėpavimo distreso sindromas, plaučių embolija,

ląstos ir

 

pneumonitas, plautinė hipertenzija, plaučių edema (įskaitant

tarpuplaučio

 

ūminę)

sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažni

Pykinimo ir vėmimo simptomai*, viduriavimas*, stomatitas*,

sutrikimai

 

vidurių užkietėjimas

 

Dažni

Kraujavimas iš virškinimo trakto (įskaitant iš gleivinių)*, pilvo

 

 

pūtimas, dispepsija, burnos ir ryklės skausmas*, gastritas*,

 

 

burnos išopėjimas*, pilvo diskomfortas, disfagija, virškinimo

 

 

trakto uždegimas*, pilvo skausmas (įskaitant virškinimo trakto

 

 

ir blužnies skausmą)*, burnos sutrikimas*

 

Nedažni

Kolitas (įskaitant C. difficile sukeltą kolitą)*

Kepenų, tulžies

Dažni

Toksinis poveikis kepenims (įskaitant kepenų sutrikimą)

pūslės ir latakų

Nedažni

Kepenų nepakankamumas

sutrikimai

 

 

Odos ir poodinio

Labai dažni

Plaukų pažeidimas*

audinio sutrikimai

Dažni

Niežulys*, dermatitas*, išbėrimas*

Skeleto, raumenų

Dažni

Raumenų spazmai*, raumenų ir kaulų skausmas*, galūnės

ir jungiamojo

 

skausmas

audinio sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo

Dažni

Šlapimo takų infekcija*

takų sutrikimai

 

 

Bendrieji

Labai dažni

Karščiavimas*, nuovargis, astenija

sutrikimai ir

Dažni

Edema (įskaitant periferinę), šaltkrėtis, reakcija injekcijos

vartojimo vietos

 

vietoje*, bendras negalavimas*

pažeidimai

 

 

Tyrimai

Dažni

Hiperbilirubinemija*, pakitę baltymų analizės rodmenys*,

 

 

sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris

*Daugiau kaip vienos pageidautinos sąvokos pagal MedDRA grupavimas.

Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Herpes zoster viruso reaktyvacija

Daugybinė mieloma

Profilaktiškai naudojami antivirusiniai vaistiniai preparatai buvo skiriami 26 % pacientų Vc+M+P grupėje. Herpes zoster pasireiškė 17 % Vc+M+P grupės pacientų, kuriems nebuvo profilaktiškai skiriami antivirusiniai vaistiniai preparatai, palyginti su 3 % pacientų, kuriems profilaktiškai buvo skiriami antivirusiniai vaistiniai preparatai.

Mantijos ląstelių limfoma

Priešvirusinė profilaktika buvo skirta 137 iš 240 pacientų (57 %) VcR-CAP grupėje. Juosiančioji pūslelinė (herpes zoster) VcR-CAP pacientų grupėje pasireiškė 10,7 % dažnumu pacientams, kuriems

nebuvo taikyta priešvirusinė profilaktika, palyginti su 3,6 % pacientų, kuriems buvo taikyta priešvirusinė profilaktika (žr. 4.4 skyrių).

Hepatito B viruso (HBV) reaktivacija ir infekcija

Mantijos ląstelių limfoma

HBV infekcija su mirtina baigtimi pasireiškė 0,8 % (n = 2) gydymo be VELCADE grupės (kai skirtas rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; R-CHOP) pacientų ir

0,4 % (n = 1) pacientų, vartojusių VELCADE kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP). Bendras hepatito B infekcijų dažnis pacientų, gydytų VcR-CAP ar R-CHOP, grupėse buvo panašus (atitinkamai 0,8 %, palyginti su 1,2 %).

Periferinė neuropatija, gydant pagal kombinuoto gydymo planą

Daugybinė mieloma

Tyrimų, kurių metu VELCADE buvo skirtas indukciniam gydymui kartu su deksametazonu (tyrimas IFM-2005-01) bei deksametazonu-talidomidu (tyrimas MMY-3010), duomenimis, periferinės neuropatijos, gydant pagal kombinuoto gydymo planus, dažnis yra nurodytas toliau esančioje lentelėje.

9 lentelė. Periferinės neuropatijos dažnis indukcinio gydymo metu pagal toksiškumą ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

PN dažnis (%)

 

 

 

 

Visų laipsnių PN

≥ 2 laipsnio PN

≥ 3 laipsnio PN

< 1

Gydymo nutraukimas dėl PN

< 1

(%)

 

 

 

 

VDDx = vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas; VcDx = VELCADE, deksametazonas; TDx = talidomidas, deksametazonas; VcTDx = VELCADE, talidomidas, deksametazonas; PN = periferinė neuropatija.

Pastaba. Periferinė neuropatija apima pasirinktinas sąvokas: periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija ir polineuropatija.

Mantijos ląstelių limfoma

Tyrimo LYM-3002 metu, kai VELCADE buvo skirtas vartoti kartu su rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (R-CAP), periferinės neuropatijos dažnis gydant pagal kombinuoto gydymo planus yra pateiktas toliau esančioje lentelėje.

10 lentelė. Periferinės neuropatijos dažnis tyrimo LYM-3002 metu pagal toksinį poveikį ir gydymo nutraukimą dėl periferinės neuropatijos

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

PN dažnis (%)

 

 

Visų laipsnių PN

≥ 2 laipsnio PN

≥ 3 laipsnio PN

Gydymo nutraukimas dėl PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas ir prednizonas; R-CHOP = rituksimabas, ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas ir prednizonas; PN = periferinė neuropatija.

Periferinė neuropatija apima pasirinktinas sąvokas: periferinė sensorinė neuropatija, periferinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija ir periferinė sensomotorinė neuropatija.

Senyvi pacientai, sergantys MLL

VcR-CAP grupėje 42,9 % ir 10,4 % pacientų buvo atitinkamai nuo 65 iki 74 metų ir ≥ 75 metų. Nors pacientai, kuriems buvo ≥ 75 metų, blogiau toleravo VcR-CAP ir R-CHOP, sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis VcR-CAP grupėje buvo 68 %, palyginti su 42 % R-CHOP grupėje.

Pastebimi VELCADE, vartojamo kaip vienintelio gydomojo preparato, saugumo savybių skirtumai, palyginant vartojamą po oda su leidžiamu į veną

III fazės klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems VELCADE buvo skiriamas po oda, palyginus su leidžiamu į veną, bendrasis 3-iojo ar didesnio toksiškumo laipsnio gydymo metu atsiradusių nepageidaujamų reakcijų dažnumas buvo 13 % mažesnis, ir 5 % mažesnis buvo VELCADE vartojimo nutraukimo dažnumas. Bendras viduriavimo, virškinimo trakto ir pilvo skausmo, asteninių būklių, viršutinių kvėpavimo takų infekcijų ir periferinių neuropatijų dažnumas vartojimo po oda grupėje buvo 12–15 % mažesnis nei leidimo į veną grupėje. Be to, 3-iojo ar didesnio laipsnio periferinių neuropatijų dažnumas buvo 10 % mažesnis, o gydymo nutraukimo dėl periferinių neuropatijų dažnumas buvo 8 % mažesnis vartojimo po oda grupėje, palyginus su leidimo į veną grupe.

6 proc. pacientų pasireiškė vietinė nepageidaujama reakcija į preparato leidimą po oda, daugiausia raudonumas. Laiko, per kurį būklės praėjo, mediana buvo 6 dienos, dviems pacientams reikėjo keisti dozę. Dviems (1 %) pacientams pasireiškė sunkios reakcijos: vienu atveju tai buvo niežulys, kitu - raudonumas.

Gydymo metu įvykusios mirties dažnumas buvo 5 % vartojimo po oda grupėje ir 7 % leidimo į veną grupėje. Mirties dėl progresuojančios ligos dažnumas buvo 18 % vartojimo po oda grupėje ir 9 % leidimo į veną grupėje.

Pakartotinis pacientų, kuriems pasireiškė daugybinės mielomos atkrytis, gydymas

Tyrimo, kurio metu VELCADE pakartotinai buvo gydyti 130 pacientų, kuriems buvo diagnozuota atsinaujinusi daugybinė mieloma ir kuriems ankčiau buvo pasireiškęs bent dalinis atsakas gydant pagal planą, kurio sudėtyje buvo VELCADE, duomenimis, dažniausi visų sunkumo laipsnių nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė ne mažiau kaip 25 % pacientų, buvo trombocitopenija (55 %), neuropatija (40 %), anemija (37 %), viduriavimas (35 %) ir vidurių užkietėjimas (28 %). Visų sunkumo laipsnių periferinė neuropatija ir ≥ 3 sunkumo laipsnio periferinė neuropatija pasireiškė atitinkamai 40 % ir

8,5 % pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Daugiau kaip dvigubai didesnę už rekomenduojamą vaistinio preparato dozę pavartojusiems pacientams staiga pasireiškė simptominė hipotenzija ir trombocitopenija, pasibaigusios mirtimis. Apie ikiklinikinius kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimus žr. 5.3 skyriuje.

Perdozavimo atveju specifinio priešnuodžio bortezomibui nėra. Įvykus perdozavimui, turi būti stebimi pagrindiniai ligonio gyvybiniai rodikliai ir taikomas atitinkamas palaikomasis gydymas, siekiant palaikyti normalų kraujospūdį (skiriant skysčius, kraujospūdį didinančius preparatus ir [ar] širdies raumens susitraukimą stiprinančius medikamentus) ir kūno temperatūrą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, kiti antinavikiniai vaistai, ATC kodas – L01XX32.

Veikimo mechanizmas

Bortezomibas yra proteosomos inhibitorius. Jis specifiškai sukurtas tam, kad slopintų žinduolių ląstelių 26S proteosomos aktyvumą, panašų į chimotripsino. 26S proteosoma yra didelis baltymo kompleksas, kuris suardo ubikvitinu modifikuotus baltymus. Ubikvitino - proteosomos kelias vaidina

pagrindinį vaidmenį reguliuojant specifinių baltymų apykaitą. Taip jie palaiko ląstelės homeostazę. 26S proteosomos slopinimas apsaugo nuo šios kryptingos proteolizės ir veikia daugybę signalinių kaskadų ląstelės viduje, kas galiausiai sukelia vėžinių ląstelių žūtį.

Bortezomibas yra labai selektyvus proteosomai. Esant 10 M koncentracijai bortezomibas neslopina nė vieno iš daugelio įvairių kitų tikrintų receptorių bei proteazių ir yra daugiau kaip 1 500 kartų selektyvesnis proteosomai negu kitam iš eilės pagal selektyvumą jo veikiamam fermentui. Proteosomos slopinimo kinetika buvo tiriama in vitro. Nustatyta, kad bortezomibo disociacijos nuo proteosomos pusperiodis (t½) yra 20 min. Tai rodo, kad bortezomibo sukeltas proteosomos slopinimas yra grįžtamo pobūdžio.

Bortezomibo skatinama proteosomos inhibicija vėžines ląsteles veikia įvairiais būdais, vienas, bet ne vienintelis iš jų – reguliacinių baltymų, kontroliuojančių ląstelės ciklo seką ir branduolinio faktoriaus kapa B (NF-kB) aktyvinimą, pokyčiai. Dėl proteosomos slopinimo sustoja ląstelės ciklas ir įvyksta apoptozė. NF-kB yra transkripcijos faktorius, kurio aktyvinimas svarbus daugeliui tumorogenezės aspektų, iš jų ląstelės augimui ir išlikimui, angiogenezei, ląstelių tarpusavio sąveikai ir metastazavimui. Sergant mieloma, bortezomibas veikia mielominių ląstelių gebėjimą sąveikauti su kaulų čiulpų mikroaplinka.

Eksperimentais nustatyta, kad bortezomibas sukelia citotoksinį poveikį įvairių tipų vėžinėms ląstelėms, ir kad vėžinės ląstelės būna daug jautresnės proapoptoziniam proteosomos inhibitorių poveikiui negu normalios ląstelės. Bortezomibas in vivo slopina įvairių ikiklinikinių naviko modelių, tarp jų ir daugybinės mielomos, naviko augimą.

Tyrimų in vitro, ex-vivo ir modelių su gyvūnais duomenys rodo, kad bortezomibas didina osteoblastų diferenciaciją ir aktyvumą bei slopina osteoklastų funkciją. Toks poveikis pasireiškė daugybine mieloma su toli pažengusia osteolizine liga sergantiems pacientams, kurie buvo gydyti bortezomibu.

Klinikinis veiksmingumas anksčiau negydytos daugybinės mielomos atveju

Buvo atliktas perspektyvinis III fazės, tarptautinis, atsitiktinių imčių (1:1), atviras klinikinis tyrimas (MMY-3002 VISTA), kuriame dalyvavo 682 pacientai, siekiant nustatyti, ar vartojant VELCADE (1,3 mg/m2 leidžiamo į veną) kartu su melfalanu (9 mg/m2) ir prednizonu (60 mg/m2) pailgėja laikas iki ligos progresavimo (LIP), palyginti su melfalano (9 mg/m2) ir prednizono (60 mg/m2) poveikiu pacientams, negydytiems nuo daugybinės mielomos. Gydymas buvo taikomas daugiausia 9 ciklus (maždaug 54 savaites) ir buvo anksti nutrauktas dėl ligos progresavimo arba nepageidaujamo toksinio

poveikio. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 71 metai, 50 % iš jų buvo vyrai, 88 % – europidai, o jų medianinis funkcinės būklės Karnofsky indeksas buvo 80. Pacientai sirgo IgG/IgA/lengvųjų grandinių mieloma 63 %/25 %/8 % atvejų, medianinis hemoglobino kiekis buvo 105 g/l ir medianinis trombocitų kiekis – 221,5 x 109/l. Pacientų, kurių kreatinino klirensas

≤ 30 ml/min., santykis grupėse buvo panašus (3 % kiekvienoje grupėje).

Iš anksto suplanuotos tarpinės duomenų analizės metu buvo nustatyta, kad pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis (laikas iki ligos progresavimo) yra pasiekta, ir pacientams, vartojusiems M+P, buvo pasiūlyta gydytis Vc+M+P. Stebėjimo trukmės mediana buvo 16,3 mėnesio. Galutiniai duomenys apie išgyvenamumą yra pagrįsti 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos duomenimis. Vc+M+P gydymo grupėje buvo nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis išgyvenamumas

(RS = 0,695, p = 0,00043), nežiūrint, koks buvo tolesnis gydymas, įskaitant gydymo režimus, kurių pagrindą sudarė VELCADE. Vc+M+P gydymo grupėje išgyvenamumo mediana buvo 56,4 mėnesio, palyginti su 43,1 mėnesio M+P gydymo grupėje. Veiksmingumo rezultatai pateikti 11 lentelėje.

11 lentelė. VISTA tyrimo veiksmingumo rezultatai, galutinai atnaujinus išgyvenamumo duomenis

Veiksmingumo vertinamoji baigtis

Vc+M+P

M+P

 

n = 344

n = 338

Laikas iki ligos progresavimo

 

 

Atvejų skaičius (%)

101 (29)

152 (45)

Medianaa (95 % PI)

20,7 mėn.

15,0 mėn.

 

(17,6; 24,7)

(14,1; 17,9)

Rizikos santykisb

 

0,54

(95 % PI)

 

(0,42; 0,70)

p-reikšmėc

 

0,000002

Išgyvenamumas be ligos progresavimo

 

 

 

Atvejų skaičius (%)

135 (39)

 

190 (56)

Medianaa (95 % PI)

18,3 mėn.

 

14,0 mėn.

 

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Rizikos santykisb

 

0,61

(95 % PI)

 

(0,49; 0,76)

p-reikšmėc

 

0,00001

Bendras išgyvenamumas*

 

 

 

Atvejų (mirties) skaičius (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Medianaa

56,4 mėn.

 

43,1 mėn.

(95 % PI)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

Rizikos santykisb

 

0,695

(95 % PI)

(0,567; 0,852)

p-reikšmėc

 

0,00043

Atsako dažnis

n = 337

 

n = 331

Populiacijose skaičius = 668

 

 

 

VRf

skaičius (%)

102 (30)

 

12 (4)

DAf

skaičius (%)

136 (40)

 

103 (31)

nVR skaičius (%)

5 (1)

 

VR+DAf skaičius (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-reikšmėd

 

< 10-10

Serumo M baltymo sumažėjimas

n = 336

 

n = 331

Populiacijosg skaičius = 667

 

 

 

≥ 90 % skaičius (%)

151 (45)

 

34 (10)

Laikas iki pirmojo atsako VR + DA grupėje

 

 

 

Mediana

1,4 mėn.

 

4,2 mėn.

Atsako trukmės medianaa

 

 

 

VRf

 

24,0 mėn.

 

12,8 mėn.

VR+DAf

19,9 mėn.

 

13,1 mėn.

Laikas iki kito gydymo

 

 

 

Atvejų skaičius (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Medianaa (95 % PI)

27,0 mėn.

 

19,2 mėn.

 

 

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,05)

Rizikos santykisb

 

0,557

(95 % PI)

(0,462; 0,671)

p-reikšmėc

 

< 0,000001

aĮvertinta Kaplano ir Mejerio metodu.

bRizikos santykis įvertintas, remiantis Kokso proporcine rizikos analize, pritaikyta stratifikavimo faktoriams: beta 2- mikroglobulinui, albuminui ir regionui. Rizikos santykis, mažesnis nei 1, rodo Vc+M+P pranašumą.

cNominali p-reikšmė paremta stratifikuotos logaritminio rango analizės kriterijumi (angl. stratified log-rank test), pritaikytu stratifikavimo faktoriams: beta 2-mikroglobulinui, albuminui ir regionui.

dAtsako dažnio p-reikšmė (VR+DA) pagal Cochran Mantel-Haenszel chi kvadratinį kriterijų (angl. Cochran-Mantel- Haenszel chi-square test), pritaikytą stratifikavimo faktoriams.

eAtsako populiacija apima pacientus, kurių ligą buvo galima įvertinti pradinio vertinimo metu.

fVR = visiška remisija; DA = dalinis atsakas. EBMT kriterijai.

gVisi atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai, sergantys sekretuojančia liga.

*

Duomenys apie išgyvenamumą atnaujinti remiantis 60,1 mėnesio stebėjimo trukmės medianos duomenimis.

 

mėn. – mėnesiai.

PI = pasikliautinasis intervalas.

Pacientai, kuriems tinka kamieninių ląstelių transplantacija

Du atsitiktinių imčių, atviri daugiacentriai III fazės tyrimai (IFM-2005-01, MMY-3010) buvo atlikti, kad parodyti VELCADE saugumą ir veiksmingumą, skiriant kombinuotą gydymą dviem ar trimis

vaistiniais preparatais su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais indukciniam gydymui prieš kamieninių ląstelių transplantaciją pacientams su anksčiau negydyta daugybine mieloma.

Tyrimo IFM-2005-01 metu VELCADE vartojimas kartu su deksametazonu [VcDx, n = 240] buvo palygintas su gydymu vinkristinu – doksorubicinu - deksametazonu [VDDx, n = 242]. VcDx grupės pacientai buvo gydyti keturis 21-os dienos ciklus, kiekvieno jų metu jie vartojo VELCADE

(1,3 mg/m2 į veną du kartus per savaitę 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis) ir geriamąjį deksametazoną

(40 mg per parą nuo 1-os iki 4-os dienos ir nuo 9-os iki 12-os dienos 1-o ir 2-o gydymo ciklų metu bei nuo 1-os iki 4-os dienos 3-io ir 4-o gydymo ciklų metu).

Autologinės kamieninės ląstelės buvo persodintos atitinkamai 198 (82 %) ir 208 (87 %) VDDx ir VcDx grupių pacientams. Daugumai pacientų buvo atlikta viena persodinimo procedūra. Pacientų demografinės ir ligos gydymo pradžioje charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. Tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 57 metai, 55 % pacientų buvo vyriškos lyties ir 48 % pacientų buvo didelės rizikos citogenetika. Gydymo trukmės mediana buvo 13 savaičių VDDx grupėje ir 11 savaičių VcDx grupėje. Gydymo ciklų skaičiaus mediana abiejose grupėse buvo 4 ciklai. Pirminė tyrimo veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo atsako dažnis (VR+nVR) po indukcinio gydymo. Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR skirtumas gydymo VELCADE kartu su deksametazonu grupės naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė atsako po po persodinimo dažnį (VR+nVR, VR+nVR+VGPR+DA), laikotarpį, per kurį liga neprogresavo ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 12 lentelėje.

12 lentelė. IFM -2005-01 tyrimo veiksmingumo duomenys

Vertinamoji baigtis

VcDx

VDDx

ŠS; 95 % PI; p-reikšmėa

IFM-2005-01

N = 240

N = 242

 

 

(ITT populiacija)

(ITT populiacija)

 

AD (po indukcinio

 

 

 

gydymo)

14,6 (10,4, 19,7)

6,2 (3,5, 10,0)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

*VR+nVR

77,1 (71,2, 82,2)

60,7 (54,3, 66,9)

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

VR+nVR+ LGDA +DA

 

 

 

% (95 % PI)

 

 

 

AD (po

 

 

 

transplantacijos)b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1 (18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

VR+nVR

79,6 (73,9, 84,5)

74,4 (68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

VR+nVR+ LGDA +DA

 

 

 

% (95 % PI)

 

 

 

PI = pasikliautinasis intervalas; VR = visiška remisija; nVR = nevisiška remisija; ITT = angl., intent to treat – numatytų gydyti pacientų populiacija; AD = atsako dažnis; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametazonas;

VDDx = vinkristinas, doksorubicininas, deksametazonas; LGDA = labai geras dalinis atsakas; DA = dalinis atsakas; ŠS = šansų santykis.

*Pirminė vertinamoji baigtis.

aAtsako dažnio ŠS, pagrįstas bendro šansų santykio sluoksniuotųjų imčių lentelėms Mantel-Haenszel apskaičiavimu; p- reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

bNurodo atsako dažnį po antrojo persodinimo tiriamiesiems, kuriems buvo atliktas antrasis persodinimas (42 iš 240

[18 % ] VcDx grupėje ir 52 iš 242 [21 %] VDDx grupėje).

Pastaba. ŠS > 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra Vc, pranašumą.

Tyrime MMY-3010 indukcinis gydymas VELCADE kartu su talidomidu ir deksametazonu [VcTDx, n = 130] buvo palygintas su gydymu talidomidu - deksametazonu [TDx, n = 127]. VcTDx grupės pacientai buvo gydyti šešis 4 savaičių ciklus, kurių kiekvieno metu vartojo VELCADE (1,3 mg/m2 dozė buvo skirta du kartus per savaitę 1-ą, 4-ą, 8-ą ir 11-ą dienomis, po to buvo daroma 17 dienų pertrauka nuo 12-os iki 28-os dienos), deksametazoną (40 mg dozė per burną buvo skirta nuo 1-os iki 4-os dienos ir nuo 8-os iki 11-os dienos) ir talidomidą (50 mg paros dozė per burną buvo skirta

1-14 dienomis, padidinta iki 100 mg 15-28 dienomis ir vėliau skirta 200 mg paros dozė).

Viena autologinė kamieninių ląstelių transplantacija buvo atlikta atitinkamai 105 (81 %) ir 78 (61 %) VcTDx ir TDx grupės pacientams. Pacientų demografinės ir ligos gydymo pradžioje charakteristikos gydymo grupėse buvo panašios. VcTDx ir TDx grupių pacientų amžiaus mediana buvo atitinkamai 57 metai palyginti su 56 metais, 99 % pacientų, palyginti su 98 %, buvo baltųjų rasės, ir 58 % pacientų, palyginti su 54 %, buvo vyrai. 12 % VcTDx grupės pacientų buvo citogenetiškai klasifikuoti

kaip didelės rizikos, palyginti su 16 % pacientų TDx grupėje. Gydymo trukmės mediana buvo 24,0 savaitės, o gydymo ciklų skaičiaus mediana buvo 6,0 ir buvo pastovi tarp gydymo grupių. Pirminės tyrimo veiksmingumo vertinamosios baigtys buvo atsako po indukcinio gydymo ir po

persodinimo dažnis (VR+nVR). Buvo stebėtas statistiškai reikšmingas VR+nVR skirtumas gydymo VELCADE kartu su deksametazonu ir talidomidu grupėje naudai. Antrinės veiksmingumo vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį, per kurį liga neprogresavo ir bendrąjį išgyvenamumą. Pagrindiniai veiksmingumo duomenys pateikti 13 lentelėje.

13 lentelė. MMY-3010 tyrimo veiksmingumo duomenys

Vertinamoji baigtis

VcTDx

TDx

ŠS; 95 % PI; p-reikšmėa

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

 

(ITT populiacija)

(ITT populiacija)

 

 

* AD (po indukcinio gydymo)

 

 

 

(2,61, 8,22); < 0,001a

VR+nVR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

4,63

VR+nVR +DA % (95 % PI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46

(1,90, 6,27); < 0,001a

* AD (po transplantacijos)

 

 

 

(1,42, 3,87); 0,001a

VR+nVR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

2,34

VR+nVR +DA % (95 % PI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66

(1,55, 4,57); < 0,001a

PI = pasikliautinasis intervalas; VR = visiška remisija; nVR = nevisiška remisija; ITT = angl., intent to treat – numatytų gydyti pacientų populiacija; AD = atsako dažnis; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, talidomidas, deksametazonas; TDx = talidomidas, deksametazonas; DA = dalinis atsakas, ŠS = šansų santykis.

*Pirminė vertinamoji baigtis.

a

Atsako dažnio ŠS, pagrįstas bendro šansų santykio sluoksniuotųjų imčių lentelėms Mantel-Haenszel apskaičiavimu; p-

 

reikšmė pagal Cochran-Mantel-Haenszel kriterijų.

Pastaba. ŠS > 1 rodo indukcinio gydymo, kurio sudėtyje yra Vc, pranašumą.

Klinikinis veiksmingumas atsinaujinusios ar atsparios daugybinės mielomos atveju

VELCADE (leidžiamo į veną) gydymo saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti 2 klinikiniuose tyrimuose ligoniams skiriant 1,3 mg/m2 dozę. Viename iš jų (III fazės atsitiktinių imčių palyginamasis klinikinis tyrimas (APEX)) 669 ligoniams su atsinaujinusia ar atsparia gydymui daugybine mieloma, kurie jau anksčiau buvo gydyti 1-3 gydymo metodais, VELCADE poveikis buvo palygintas su deksametazono (Dex) poveikiu. Kitame II fazės vienos imties klinikiniame tyrime VELCADE poveikis buvo analizuojamas 202 atsinaujinusia ar atsparia gydymui daugybine mieloma sirgusiems ligoniams, kurie anksčiau jau buvo gydyti mažiausiai 2 gydymo būdais ir kurių liga progresavo paskutinio gydymo metu.

III fazės klinikinio tyrimo metu VELCADE gydytiems ligoniams, palyginti su deksametazonu gydytų tiriamųjų grupe, buvo stebimas reikšmingai ilgesnis laikotarpis iki ligos progresavimo, žymiai ilgesnis išgyvenamumas ir reikšmingai didesnis nustatyto atsako į gydymą skaičius. Šie dėsningumai pasireiškė tiek tarp visų ligonių, tiek ir analizuojant pacientus, kurie anksčiau jau buvo gydyti

1 gydymo metodu (žr. 14 lentelę). Suplanuotos tarpinės analizės metu gautų rezultatų pagrindu ligonių įtraukimas į deksametazonu gydytų tiriamųjų imtį ir tolimesnis gydymas deksametazonu buvo sustabdytas rekomendavus klinikinio tyrimo duomenų priežiūros komitetui, o visiems į deksametazono gydymo imtį atrinktiems ligoniams nepriklausomai nuo ligos būklės buvo siūlomas gydymas VELCADE. Dėl tokio ankstyvo perėjimo išgyvenusių ligonių stebėjimo laikotarpio mediana yra 8,3 mėnesio. Tiek tarp paskutiniam anksčiau taikytam gydymui atsparia liga sirgusių ligonių, tiek ir tarp pacientų, kurių liga nebuvo atspari gydymui, VELCADE gydytiems ligoniams nustatyti bendro išgyvenamumo ir atsako į gydymą rezultatai buvo ženkliai geresni.

Iš 669 į tyrimą įtrauktų ligonių 245 (37 %) pacientai buvo 65 metų amžiaus ar senesni. Nepriklausomai nuo amžiaus, atsako į gydymą parametrai kaip ir laikas iki ligos progresavimo (LIP) buvo ženkliai geresni VECADE gydymo grupėje. Nepriklausomai nuo beta 2-mikroglobulino koncentracijos pradinio įvertinimo metu visi vaisto veiksmingumo rodikliai (laikas iki ligos progresavimo (LIP), bendras išgyvenamumas ir atsakas į gydymą) buvo reikšmingai geresni VELCADE gydytų ligonių grupėje.

II fazės klinikinio tyrimo metu tiriant pacientus su gydymui atsparia liga, atsaką į gydymą nustatė nepriklausomas peržiūros komitetas pagal Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės nurodytus kriterijus. Visų įtrauktų pacientų išgyvenamumo mediana buvo 17 mėnesių (nuo < 1 iki 36+ mėnesių).

Šis išgyvenamumas buvo ilgesnis už 6-9 mėnesių išgyvenamumo medianą, konsultuojančių klinikinių tyrėjų numatomą panašiems pacientams. Multivariantinė analizė parodė, kad atsako dažnis nepriklauso nuo mielomos tipo, bendrosios būklės, 13-osios chromosomos išnykimo, ankstesnių gydymo būdų skaičiaus ir tipo. Atsakas pasireiškė 32 % (10 iš 32) pacientų, anksčiau gydytų 2 ar 3 gydymo būdais, ir 31 % (21 iš 67) pacientų, anksčiau gydytų daugiau kaip 7 gydymo būdais.

14 lentelė. II fazės ir III fazės (APEX) klinikinių tyrimų ligos vertinamųjų baigčių santrauka

 

 

III fazė

 

 

III fazė

III fazė

 

II fazė

 

Visi ligoniai

 

1 ankstesnis gydymo

> 1 ankstesnis

≥ 2 ankst.

 

 

 

būdas

gydymo būdas

gyd. būdai

 

 

 

 

 

 

Laiko įtakoti

Vc

 

Dex

Vc

 

Dex

Vc

Dex

Vc

rodikliai

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

LIP, dienos

b

b

d

169d

148b

b

 

 

 

[105,

[129,

 

[95 % PI]

[148, 211]

[86, 128]

[188, 267]

[84, 107]

[154, 281]

191]

192]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 m.

80d

66d

89d

72d

 

 

 

 

išgyvenamu-

mas, %

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

 

[95 % PI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geriausias

Vc

 

Dex

Vc

 

Dex

Vc

Dex

Vc

atsakas (%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

VR

20 (6) b

2 (< 1) b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

VR + nVR

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

VR+ nVR +

121 (38) b

56 (18) b

57 (45) d

29 (26) d

64 (34) b

27 (13) b

(27)**

DA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VR + nVR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

DA+MA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trukmės

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediana

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Dienos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mėnesiai)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas iki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atsako

 

 

 

38*

VR + DA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(dienos)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aKetinamų gydyti ligonių (angl., intent to treat [ITT]) populiacija.

bp-reikšmė pagal stratifikuotos logaritminio rango analizės kriterijų (angl. stratified log-rank test); analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą; p < 0,0001.

cPacientų su pasiektu atsaku į gydymą populiacijoje buvo ligoniai, kuriems liga buvo įvertinta pradinio vertinimo metu ir kurie gydymo tikslais gavo bent 1 tiriamojo vaistinio preparato dozę.

dp-reikšmė pagal Cochran Mantel-Haenszel chi kvadrato kriterijų, pritaikytą stratifikavimo faktoriams; analizė atlikta pagal gydymo būdą, atmetant suskirstymą pagal anksčiau taikytą gydymą.

*

VR+DA+MA **VR = VR (IF-); nVR = VR (IF+).

 

NA = neaktualu, NV = nebuvo vertinama

LIP = laikas iki progresavimo.

PI = pasikliautinasis intervalas.

Vc = VELCADE; Dex = deksametazonas.

VR = visiška remisija; nVR = nevisiška remisija.

DA = dalinis atsakas; MA = minimalus atsakas.

II fazės klinikinio tyrimo protokolas pacientams tais atvejais, kai po gydymo vien tik VELCADE buvo gautas mažesnis už optimalų atsakas į gydymą, leido gydymui kartu su VELCADE skirti dideles deksametazono dozes. Gydymas VELCADE ir deksametazono kombinacija buvo taikytas iš viso

74 ligoniams. Taikant sudėtinį gydymą, 18 % pacientų atsakas į gydymą buvo gautas arba pagerėjo [MA (11 %) arba DA (7 %)].

Po oda leidžiamo VELCADE klinikinis veiksmingumas pacientams, sergantiems pasikartojančia ar gydymui atsparia mieloma

Atviro atsitiktinių imčių, III fazės neprastesnio poveikio tyrime buvo palygintas po oda ir į veną leidžiamo VELCADE veiksmingumas ir saugumas. Šiame tyrime dalyvavo 222 pasikartojančia ar

gydymui atsparia daugybine mieloma sergantys pacientai, kurie atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į grupes santykiu 2:1, vieniems skiriant 8 ciklus 1,3 mg/m2 VELCADE leidžiant po oda, kitiems – leidžiant į veną. Pacientams, kuriems nebuvo optimalaus atsako (mažesnis nei visiškas atsakas [VA]) į gydymą, skiriant vien tik VELCADE, po 4 ciklų buvo leista vartoti 20 mg deksametazono per parą tą pačią dieną, kai gavo VELCADE, ir kitą dieną po to. Pacientai, kuriems iš pat pradžių buvo ≥ 2-ojo laipsnio periferinė neuropatija ar trombocitų kiekis buvo < 50 000/µl, nebuvo įtraukti į tyrimą. Iš viso atsaką buvo galima įvertinti 218 pacientų.

Šis tyrimas pasiekė pagrindinį jo tikslą – pakankamo atsako dažnis (VA (visiškas atsakas) + DA (dalinis atsakas)) po 4 vien tik VELCADE vartojimo ciklų, leidžiant jį tiek po oda, tiek į veną, abiejose grupėse buvo 42 %. Be to, su antriniu atsaku susijusios ir su laiku iki įvykio susijusios veiksmingumo vertinamosios baigtys parodė nuoseklius rezultatus leidžiant po oda ir į veną (žr. 15 lentelę).

15 lentelė. Veiksmingumo analizių suvestinė palyginant VELCADE vartojimą po oda ir į veną

 

Į veną skiriamo

Po oda

 

VELCADE grupė

skiriamoVELCADE

 

 

 

grupė

Populiacija, kuriai atsakas įvertinamas

n = 73

n = 145

Atsako dažnis po 4 ciklų n (%)

 

 

 

 

BAD (VA+DA)

(42)

(42)

p-reikšmėa

 

 

0,00201

 

VA n (%)

(8)

(6)

DA n (%)

(34)

(36)

nVA n (%)

(5)

(6)

Atsako dažnis po 8 ciklų n (%)

 

 

 

 

BAD (VA+DA)

(52)

(52)

p-reikšmėa

 

 

0,0001

 

VA n (%)

9 (12)

(10)

DA n (%)

(40)

(42)

nVA n (%)

7 (10)

(10)

Ketinamų gydyti ligonių populiacija b

n = 74

n = 148

ITT (mėn.)

9,4

10,4

(95 % PI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Rizikos santykis (95 % PI)c

 

0,839 (0,564, 1,249)

 

p-reikšmėd

 

 

0,38657

 

Išgyvenamumas ligai neprogresuojant

8,0

10,2

(mėn.)

(95 % PI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Rizikos santykis (95 % PI)c

 

0,824 (0,574, 1,183)

 

p-reikšmė (d)

 

 

0,295

 

Bendras 1-erių metų išgyvenamumas

 

 

 

 

(%)e

76,7

72,6

(95 % PI)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

ap-reikšmė taikoma pakankamumo hipotezei, kad po oda leidžiamo vaistinio preparato grupėje atsako dažnis išlaikys ne mažiau kaip 60 % atsako dažnio į veną leidžiamo vaistinio preparato grupėje.

b222 tiriamieji dalyvavo tyrime; 221 tiriamasis buvo gydytas VELCADE.

cRizikos santykio apskaičiavimas pagrįstas Cox modeliu, pritaikytu stratifikacijos faktoriams: ISS stadijoms ir anksčiau taikytų gydymo metodų skaičiui.

dLogaritminis ranginis testas pritaikytas stratifikacijos faktoriams: ISS stadijoms ir anksčiau taikytų gydymo metodų skaičiui.

eTolesnio stebėjimo mediana yra 11,8 mėn.

Kombinuotas gydymas, VELCADE vartojant kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu (tyrimas DOXIL-MMY-3001)

Atviru būdu daugelyje centrų buvo atliktas III fazės atsitiktinių imčių paralelinių grupių tyrimas, kurio metu buvo įvertintas gydymo VELCADE kartu su pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu

saugumas ir veiksmingumas 646 pacientams, kuriems buvo diagnozuota daugybinė mieloma ir kuriems anksčiau buvo taikytas bent vienas gydymo būdas bei liga neprogresavo, taikant gydymo planą, kurio pagrindą sudarė antraciklinai, palyginti su monoterapija VELCADE. Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo LIP, o antrinės vertinamosios baigtys buvo bendrasis išgyvenamumas (BI) ir bendrasis atsako dažnis (BAD = VR + DA) pagal Europos kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos grupės (angl., the European Group for Blood and Marrow Transplantation [EBMT]) kriterijus. Pagal protokolą suplanuotoji tarpinė analizė (pagrįsta 249 LIP atvejais) paskatino nutraukti tyrimą anksčiau numatytojo laiko dėl veiksmingumo. Ši tarpinė analizė parodė LIP rizikos sumažėjimą 45 %

(95 % PI; 29-57 %, p < 0,0001) pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas VELCADE ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. LIP mediana truko 6,5 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikyta monoterapija VELCADE, palyginti su 9,3 mėnesio pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas VELCADE ir pegiliuotos liposominės formos doksorubicinu. Šie duomenys, nors ir nėra galutiniai, įtraukti į pagal protokolą apibrėžtą galutinę analizę.

Galutinė BI duomenų analizė, atlikta po stebėjimo laikotarpio, kurio mediana yra 8,6 metų, neparodė reikšmingo BI skirtumo tarp dviejų gydymo grupių. Pacientų, kuriems taikyta monoterapija VELCADE, BI mediana buvo 30,8 mėnesio (95 % PI; nuo 25,2 iki 36,5 mėnesio), o pacientų, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas VELCADE kartu su pegiliuotu liposominiu doksorubicinu – 33,0 mėnesiai (95 % PI; nuo 28,9 iki 37,1 mėnesio).

Kombinuotas gydymas, VELCADE vartojant kartu su deksametazonu

Kadangi nėra jokio tiesioginio pacientų, kuriems diagnozuota išplitusi daugybinė mieloma, gydymo VELCADE ir VELCADE vartojimo kartu su deksametazonu palyginimo duomenų, buvo atlikta statistinė suderintų porų duomenų analizė, kuira norėta palyginti VELCADE vartojimo neatsitiktiniu būdu kartu su deksametazonu grupės duomenis (atviru būdu atliktas II fazės tyrimas MMY-2045) su duomenimis, gautais monoterapijos VELCADE grupėse skirtingų III fazės atsitiktinių imčių tyrimų metu (M34101-039 [APEX] ir DOXIL MMY-3001), esant tokiai pat indikacijai.

Suderintų porų duomenų analizė yra statistinio tyrimo metodas, pagal kurį gydymo grupės (pvz., VELCADE vartojimo kartu su deksametazonu) pacientų ir palyginimo grupės (pvz., VELCADE vartojimo) pacientų duomenys palyginami, atsižvelgiant į iškraipančiuosius veiksnius, individuliai suporuojant tiriamųjų duomenis. Tai sumažina klaidas dėl iškraipančiųjų veiksnių įtakos, kai gydomasis poveikis įvertinamas, naudojant ne atsitiktiniu būdu gautus duomenis.

Buvo nustatytos 127 suderintos pacientų poros. Analizė parodė BAD pagerėjimą (VR + DA) (šansų santykis 3,769; 95 % PI 2,045-6,947; p < 0,001), išgyvenimo ligai neprogresuojant (ILNP) pagerėjimą (santykinė rizika 0,511; 95 % PI 0,309-0,845; p = 0,008), LIP pagerėjimą (santykinė rizika 0,385;

95 % PI 0,212-0,698; p = 0,001) VELCADE vartojant kartu su deksametazonu, palyginti su monoterapija VELCADE.

Duomenys apie daugybinės mielomos atkryčio pakartotinį gydymą VELCADE yra riboti.

II fazės atviras vienos grupės tyrimas MMY-2036 (RETRIEVE) buvo atliktas siekiant nustatyti pakartotinio gydymo VELCADE veiksmingumą ir saugumą. Vienas šimtas trisdešimt pacientų

(≥ 18 metų), sergančių daugine mieloma, kuriems anksčiau pasireiškė bent dalinis atsakas į gydymą pagal planą, kurio sudėtyje buvo VELCADE, buvo pakartotinai gydyti, nustačius ligos progresavimą. Praėjus ne mažiau kaip 6 mėnesiams po ankstesnio gydymo, VELCADE buvo pradėtas vartoti skiriant paskutinę toleruotą 1,3 mg/m2 dozę (n = 93) arba ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) dozę, kuri buvo vartota 1-ą, 4- ą, 8-ą ir 11-ą kiekvienos iš 3 savaičių dienomis ne ilgiau kaip 8 ciklus kaip vienintelis vaistinis preparatas, arba kartu su deksametazonu, atsižvelgiant į įprastą priežiūrą. Deksametazonas buvo skiriamas kartu su VELCADE 83 pacientams pirmojo ciklo metu, ir pakartotinio gydymo VELCADE ciklų metu deksametazonas buvo skirtas vartotas papildomiems 11 pacientų.

Pirminė vertinamoji baigtis buvo geriausiai patvirtintas atsakas į pakartotinį gydymą, įvertinus pagal EBMT kriterijus. Bendrasis geriausio atsako dažnis (VR + DR) pakartotinai gydytiems 130 pacientų buvo 38,5 % (95 % PI: 30,1, 47,4).

Klinikinis veiksmingumas gydant anksčiau negydyta mantijos ląstelių limfoma (MLL) sergančius pacientus

Tyrimas LYM-3002 buvo III fazės, atsitiktinių imčių, atviras tyrimas, kurio metu buvo palygintas kombinuoto gydymo VELCADE, rituksimabu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ir prednizonu (VcR-CAP; n = 243) veiksmingumas ir saugumas su gydymo rituksimabu, ciklofosfamidu,

doksorubicinu, vinkristinu ir prednizonu (R-CHOP; n = 244) veiksmingumu ir saugumu suaugusiems pacientams, sergantiems anksčiau negydyta MLL (II, III ar IV stadijos). VcR-CAP gydymo grupės pacientai vartojo VELCADE (1,3 mg/m2; 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 11-ąją dienomis, pertrauka

12-21 dienomis), 375 mg/m2 rituksimabo į veną 1-ąją dieną, 750 mg/m2 ciklofosfamido į veną 1-ąją dieną, 50 mg/m2 doksorubicino į veną 1-ąją dieną ir 100 mg/m2 prednizono per burną nuo pirmosios iki 5-oios dienos 21 dienos trukmės VELCADE gydymo ciklo metu. Pacientams, kuriems pasireiškęs atsakas pirmą kartą buvo dokumentuotas 6-ąjį ciklą, buvo paskirti du papildomi gydymo ciklai. Svarbiausia veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo išgyvenimas ligai neprogresuojant (ILNP), remiantis nepriklausomo peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu. Antrinės vertinamosios baigtys apėmė laikotarpį iki ligos progresavimo (LIP), laikotarpį iki kito gydymo nuo limfomos (LIKG), laikotarpio be gydymo trukmę (LBG), bendrojo atsako dažnį (BAD) ir visiškos remisijos (VR/nVR) dažnį, bendrajį išgyvenamumą (BI) ir atsako trukmę.

Demografiniai duomenys ir pradinės ligos charakteristikos abiejose gydymo grupėse iš esmės buvo panašūs: pacientų amžiaus mediana buvo 66 metai, 74 % tiriamųjų buvo vyrai, 66 % buvo baltųjų rasės ir 32 % – azijiečiai, 69 % pacientų buvo MLL aptikta kaulų čiulpų aspirate ir (arba) kaulų čiulpų biopsijos medžiagoje, 54 % pacientų buvo įvertinti ≥ 3 Tarptautinio prognostinio indekso (TPI) balais ir 76 % buvo diagnozuota IV stadijos liga. Gydymo trukmė (mediana = 17 savaičių) ir stebėjimo trukmė (mediana = 40 mėnesių) abiejose gydymo grupėse buvo panašios. Abiejų grupių pacientų gydymo mediana buvo 6 ciklai, o 14 % VcR-CAP grupės tiriamųjų ir 17 % R-CHOP grupės pacientų buvo skirti 2 papildomi ciklai. Dauguma abiejų grupių pacientų baigė gydymą: 80 % pacientų VcR-CAP grupėje ir 82 % pacientų R-CHOP grupėje. Veiksmingumo duomenys yra pateikti

16 lentelėje.

16 lentelė. Tyrimo LYM-3002 veiksmingumo duomenys

Veiksmingumo vertinamoji

VcR-CAP

R-CHOP

 

baigtis

 

 

 

n: ITT pacientai

 

Išgyvenimas ligai neprogresuojant (NPK)a

 

 

Reiškiniai n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

SRb (95 % PI) = 0,63 (0,50;0,79)

Medianac (95 % PI) (mėnesiais)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

p-reikšmėd < 0,001

Atsako dažnis

 

 

 

n: pacientai, kuriems atsakas

 

 

 

buvo įvertintas

 

Bendra visiška remisija

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

ŠSe (95 % PI) = 1,688 (1,148;

(VR+nVR)f n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

p-reikšmėg = 0,007

Bendras atsakas

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ŠSe (95 % PI) = 1,428 (0,749;

(VR+nVR+DA)h n(%)

 

 

2,722)

 

 

 

p-reikšmėg = 0,275

aRemiantis nepriklausomos peržiūros komiteto (NPK) įvertinimu (tik radiologiniai duomenys).

bSantykinės rizikos rodiklis pagrįstas Cox modeliu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją. Santykinė rizika < 1 rodo pranašumą gydymo VcR-CAP naudai.

cRemiantis Kaplan-Meier ribiniais įverčiais.

dRemiantis log rank testu, duomenis sluoksniuojant pagal TPI riziką ir ligos stadiją.

eMantel-Haenszel bendrojo atsako šansų santykis, apskaičiuotas naudojant sluoksniuotųjų imčių lenteles, kaip sluokniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją. Šansų santykis (ŠS) > 1 rodo pranašumą gydymo VcR-CAP naudai.

fApima visus VR + nVR: pagal NPK, kaulų čiulpų ir laktato dehidrogenazės (LDH) duomenis.

gP-reikšmė, remiantis Cochran Mantel-Haenszel chi kvadrato testu, kaip sluokniavimo veiksnius naudojant TPI riziką ir ligos stadiją.

hApima visus radiologinius VR + nVR + DA pagal NPK, nepriklausomai nuo patvirtinimo pagal kaulų čiulpų ir laktato

dehidrogenazės (LDH) duomenis.

VR = visiška remisija. nVR = nepatvirtinta visiška remisija. DA = dalinis atsakas. PI = pasikliautinasis intervalas. SR = santykinė rizika. ŠS = šansų santykis. ITT = angl. Intent to Treat – numatytų gydyti pacientų populiacija.

ILNP mediana tyrėjo įvertinimu truko 30,7 mėnesio VcR-CAP grupėje ir 16,1 mėnesio R-CHOP grupėje (santykinė rizika [SR] = 0,51; p < 0,001). Statistiškai reikšminga nauda (p < 0,001) gydymo VcR-CAP grupėje, palyginti su R-CHOP grupe, buvo nustatyta LIP (mediana 30,5 mėnesio, palyginti su 16,1 mėnesio), LIKG (mediana 44,5 mėnesio, palyginti su 24,8 mėnesio) ir LBG (mediana 40,6 mėnesio, palyginti su 20,5 mėnesio). Visiškos remisijos trukmės mediana buvo 42,1 mėnesio

VcR-CAP grupėje, palyginti su 18 mėnesių R-CHOP grupėje. Bendrojo atsako trukmė VcR-CAP grupėje buvo 21,4 mėnesio ilgesnė (mediana 36,5 mėnesio, palyginti su 15,1 mėnesio R-CHOP grupėje). Esant 40 mėnesių stebėjimo trukmės medianai, BI mediana (56,3 mėnesio R-CHOP grupėje ir nepasiekta VcR-CAP grupėje) buvo geresnė VcR-CAP grupėje (apskaičiuotoji SR = 0,80;

p = 0,173). Buvo stebėta pailgėjusio bendrojo išgyvenimo tendencija, palankesnė VcR-CAP grupėje, apskaičiuotasis išgyvenimo 4 metus dažnis R-CHOP grupėje buvo 53,9 %, o VcR-CAP grupėje – 64,4 %.

Pacientai, kurie anksčiau buvo gydyti nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės

Anksčiau nuo lengvųjų grandinių (AL) amiloidozės gydytų pacientų gydymo VELCADE saugumui ir veiksmingumui nustatyti buvo atliktas atviras ne atsitiktinių imčių I/II fazės tyrimas. Tyrimo metu naujų duomenų, keliančių abejonių dėl saugumo, nebuvo gauta, ir konkrečiai VELCADE nesunkino organų taikinių (širdies, inkstų ir kepenų) pažaidos. Žvalgomosios veiksmingumo analizės duomenimis, ištyrus 49 įvertinamus pacientus, kurie buvo gydyti didžiausiomis leidžiamomis

1,6 mg/m2 vieną kartą per savaitę ir 1,3 mg/m2 du kartus per savaitę dozėmis, buvo nustatytas 67,3 % atsako, įvertinto pagal hematologinį (M-baltymo) atsaką, dažnis (įskaitant 28,6 % visiško atsako dažnį). Šių dozių kohortose nustatytas bendro išgyvenamumo vienerius metus dažnis buvo 88,1 %.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti VELCADE tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis daugybinei mielomai ir mantijos ląstelių limfomai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

II fazės vienos grupės aktyvumo, saugumo ir farmakokinetikos tyrimo, kurį atliko Vaikų onkologijos grupė, metu buvo įvertintas pakartotinai pradėtos chemoterapijos keliais vaistiniais preparatais papildymo bortezomibu aktyvumas vaikų ir jaunų suaugusiųjų populiacijos pacientams, kuriems buvo diagnozuoti limfinio audinio piktybiniai navikai (pre B ląstelių ūminė limfoblastinė leukemija [ŪLL], T ląstelių ŪLL ir T ląstelių limfoblastinė limfoma [LL]). Veiksmingos iš naujo pradėtos chemoterapijos keliais vaistiniais preparatais planas buvo skiriamas 3 etapais. VELCADE buvo vartotas tik pirmojo ir antrojo etapų metu, kad būtų išvengta galimo toksiškumo persidengimo su kartu vartojamais vaistiniais preparatais trečiojo etapo metu.

Visiška remisija (VR) buvo įvertinta pirmojo etapo pabaigoje. VR dažnis B ŪLL sergančių pacientų, kuriems atkrytis pasireiškė per 18 mėnesių po diagnozės nustatymo, grupėje (n = 27) buvo 67 % (95 % PI: 46, 84), o išgyvenamumo 4 mėnesius be reiškinių dažnis buvo 44 % (95 % PI: 26, 62). B ŪLL sergantiems pacientams, kuriems atkrytis pasireiškė per 18-36 mėnesius po diagnozės nustatymo

(n = 33), VR dažnis buvo 79 % (95 % PI: 61, 91), o išgyvenamumo 4 mėnesius be reiškinių dažnis buvo 73 % (95 % PI: 54, 85). VR dažnis pirmą kartą atkrytį patyrusiems T ląstelių ŪLL sergantiems pacientams (n = 22) buvo 68 % (95 % PI: 45, 86), o išgyvenamumo 4 mėnesius be reiškinių dažnis buvo 67 % (95 % PI: 42, 83). Pateikti veiksmingumo duomenys yra laikomi neišsamiais (žr.

4.2 skyrių).

140 pacientų, kuriems diagnozuota ŪLL arba LL, buvo įtraukta į tyrimą buvo ir jiems buvo įvertinti saugumo duomenys. Amžiaus mediana buvo 10 metų (kitimo sritis nuo 1 iki 26). VELCADE pradėjus papildomai vartoti kartu su įprastiniu pagrindiniu vaikų pre B ląstelių ŪLL chemoterapijos planu, naujų saugumo problemų nepastebėta. Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos (≥ 3 sunkumo laipsnio) buvo stebėtos dažniau šio tyrimo metu gydant pagal planą, kurio sudėtyje yra VELCADE, palyginti vien su pagrindiniu gydymo planu istorinio kontrolinio tyrimo metu: periferinė sensorinė neuropatija (3 %, palyginti su 0 %), žarnų nepraeinamumas (2,1 %, palyginti su 0 %), hipoksija (8 %, palyginti su 2 %) stebėti pirmajame etape. Informacijos apie galimas periferinės neuropatijos pasekmes ar išnykimo dažnį šio tyrimo metu negauta. Buvo stebėtas didesnis infekcijos su

≥ 3 sunkumo laipsnio neutropenija dažnis (24 %, palyginti su 19 %, pirmajame etape ir 22 %, palyginti su 11 %, antrajame etape), suaktyvėjusi ALT (17 %, palyginti su 8 %, antrajame etape), hipokalemija (18 %, palyginti su 6 %, pirmajame etape ir 21 %, palyginti su 12 %, antrajame etape) ir hiponatremija (12 %, palyginti su 5 %, pirmajame etape ir 4 %, palyginti su 0, antrajame etape).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vienuolikai daugybine mieloma sergančių pacientų, kurių kreatinino klirensas buvo didesnis nei 50 ml/min., po 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozės boliuso injekcijos į veną vidutinė aukščiausia

bortezomibo koncentracija plazmoje po pirmos vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 57 ng/ml ir 112 ng/ml. Po kartotinių vaistinio preparato dozių vidutinė aukščiausia bortezomibo koncentracija plazmoje svyravo nuo 67 ng/ml iki 106 ng/ml po 1,0 mg/m2 dozės ir nuo 89 ng/ml iki 120 ng/ml po 1,3 mg/m2 dozės.

Daugybine mieloma sergantiems pacientams suleidus 1,3 mg/m2 dozę iš karto (boliusu) į veną arba injekcija po oda (į veną grupės pacientų skaičius n = 14, po oda n = 17), bendra sisteminė ekspozicija po pakartotinės dozės (AUClast.) buvo ekvivalentiška tiek suleidus į veną, tiek po oda. Suleidus po oda

Cmax (20,4 ng/ml) buvo mažesnė nei suleidus į veną (223 ng/ml). AUClast. geometrinis vidutinis santykis buvo 0,99 ir 90 %, pasikliautinasis intervalas – 80,18–122,80 %.

Pasiskirstymas

Vidutinis bortezomibo pasiskirstymo tūris (Vd) po vienkartinės ar kartotinių 1,0 mg/m2 arba

1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozių į veną daugybine mieloma sergantiems pacientams svyravo nuo 1 659 l iki 3 294 l. Tai reiškia, kad bortezomibas plačiai pasiskirsto periferiniuose audiniuose. Kai bortezomibo koncentracija yra 0,01-1,0 μg/ml, su žmogaus plazmos baltymais in vitro susijungia vidutiniškai 82,9 % vaistinio preparato. Su plazmos baltymais susijungusio bortezomibo frakcija nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos.

Biotransformacija

Tyrimuose in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis ir komplementarios DNR išreikštais citochromo P450 izofermentais nustatyta, kad bortezomibas pirmiausiai yra metabolizuojamas oksidacijos būdu, veikiant citochromo P450 izofermentams 3A4, 2C19 ir 1A2. Pagrindinis metabolizmo būdas yra deboronavimas, kurio metu atsiranda du deboronuoti metabolitai, kurie vėliau yra hidroksilinami ir virsta keliais metabolitais. Deboronuoti bortezomibo metabolitai nepasižymi 26S proteosomą slopinančiu poveikiu.

Eliminacija

Vidutinio bortezomibo pusinės eliminacijos periodo (t1/2) po kartotinių dozių ribos yra 40-193 val. Bortezomibas iš organizmo yra šalinamas greičiau po pirmos dozės, palyginti su kartotinėmis dozėmis. Vidutinis bendras klirensas iš organizmo po pirmos 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 vaistinio preparato dozės buvo atitinkamai 102 l/val. ir 112 l/val., o po kartotinių 1,0 mg/m2 ir 1,3 mg/m2 dozių svyravo atitinkamai nuo 15 l/val. iki 32 l/val. ir nuo 18 l/val. iki 32 l/val.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi kepenų funkcija

Kepenų veiklos sutrikimo įtaka bortezomibo farmakokinetikai buvo įvertinta I fazės tyrime per pirmąjį gydymo ciklą, kurio metu buvo gydytas 61 pacientas visų pirma su solidiniais navikais ir įvairaus laipsnio kepenų pakenkimu, kuriems buvo skirtos nuo 0,5 iki 1,3 mg/m2 bortezomibo dozės.

Palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija buvo normali, lengvas kepenų veiklos sutrikimas neturėjo įtakos pagal dozę koreguotam bortezomibo AUC. Vis dėlto, pagal dozę koreguoto bortezomibo AUC vidutiniai rodmenys pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, organizme padidėjo maždaug 60 %. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų veiklos sutrikimas, rekomenduojama skirti mažesnę pradinę dozę ir šie pacientai turi būti atidžiai stebimi (žr. 6 lentelę 4.2 skyriuje).

Sutrikusi inkstų funkcija

Atlikto farmakokinetikos tyrimo metu pacientai, kuriems yra įvairaus sunkumo inkstų veiklos sutrikimas, buvo suskirstyti atsižvelgiant į kreatinino klirenso (CrCL) rodmenis į tokias grupes: normalios inkstų funkcijos (CrCL ≥ 60 ml/min./1,73 m2, n = 12), lengvo inkstų veiklos sutrikimo (CrCL = 40-59 ml/min./1,73 m2, n = 10), vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimo

(CrCL = 20-39 ml/min./1,73 m2, n = 9) ir sunkaus inkstų veiklos sutrikimo

(CrCL < 20 ml/min./1,73 m2, n = 3). Tyrime dalyvavo ir pacientai (n = 8), kuriems buvo atliekamos dializės ir vartojama vaistinio preparato dozė po dializės seanso. Pacientams du kartus per savaitę į veną buvo leidžiamos nuo 0,7 mg/m2 iki 1,3 mg/m2 VELCADE dozės. VELCADE ekspozicija (nuo dozės priklausomas AUC ir Cmax) visose grupėse buvo panaši (žr. 4.2 skyrių).

Amžius

Bortezomibo farmakokinetikos savybės buvo apibūdintos po 1,3 mg/m2 dozių suleidimo du kartus per savaitę boliusu į veną 104 vaikų populiacijos pacientams (2-16 metų), kuriems buvo diagnozuota ūminė limfoblastinė leukemija (ŪLL) ar ūminė mieloidinė leukemija (ŪML). Remiantis farmakokinetikos duomenų populiacijoje analize, bortezomibo klirensas didėjo didėjant kūno paviršiaus plotui (KPP). Klirenso geometrinis vidurkis (%CV) buvo 7,79 (25 %) l/val./m2, pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis buvo 834 (39 %) l/m2, o pusinės eliminacijos periodas truko 100 (44 %) valandų. Koregavus duomenis pagal KPP poveikį, kiti demografiniai rodmenys, tokie kaip amžius, kūno masė ir lytis kliniškai reikšmingos įtakos bortezomibo klirensui neturėjo. Pagal KPP normalizuotas bortezomibo klirensas vaikų populiacijos pacientų organizme buvo panašus į stebėtą suaugusiesiems.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatytas teigiamas klastogeninis bortezomibo aktyvumas (struktūrinės chromosominės aberacijos) atliekant in vitro chromosomų aberacijos testą su kiniškųjų žiurkėnų kiaušidžių (KŽK) ląstelėmis, vartojant tik 3,125 μg/ml koncentraciją, kuri buvo mažiausia vertinta koncentracija. Atliekant in vitro mutageninio poveikio testą (Ames testą) ir in vivo mikrobranduolių testą pelėms, bortezomibo genotoksinio poveikio nenustatyta.

Toksinio poveikio žiurkių ir triušių raidai tyrimai parodė, kad preparatas pavojingas embriono ir vaisiaus gyvybei, jei dozės patelei buvo toksinės, tačiau tiesioginio toksinio poveikio embrionui ir vaisiui nepastebėta, jei dozės patelei buvo mažesnės negu toksinės dozes. Vaisingumo tyrimų neatlikta, tačiau lytinės sistemos audiniai buvo tiriami bendrojo toksinio poveikio tyrimų metu. Šešių mėnesių žiurkių tyrimo metu nustatytas degeneracinis poveikis ir sėklidėms, ir kiaušidėms. Todėl manoma, kad bortezomibas gali turėti įtakos patinų ir patelių vaisingumui. Perinatalinės ir postnatalinės raidos tyrimų neatlikta.

Daugiacikliai bendrojo toksinio poveikio tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir beždžionėmis, parodė, kad labiausiai veikiami organai yra virškinimo traktas (toksinis poveikis pasireiškia vėmimu ir (ar) viduriavimu), hemopoezinis ir limfinis audinys (pasireiškia citopenija periferiniame kraujyje, limfinio audinio atrofija, sumažėja hemopoezinių kaulų čiulpų ląstelių skaičius), taip pat pasireiškia periferinė neuropatija (beždžionėms, pelėms ir šunims), apimanti sensorinių nervų aksonus, bei neryškūs inkstų pokyčiai. Nutraukus gydymą, visi šie paveikti organai iš dalies ar visiškai atsigavo.

Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad bortezomibas, jei ir prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, tai labai mažai, ir šių duomenų reikšmė žmonėms nėra žinoma.

Su beždžionėmis ir šunimis atlikti kardiovaskulinio saugumo farmakologijos tyrimai parodė, kad į veną sušvirkštos maždaug nuo dviejų iki trijų kartų didesnės už rekomenduojamas vartoti klinikinėje praktikoje skaičiuojant mg/m2 žmogaus kūno paviršiaus ploto, vaisto dozės yra susijusios su širdies susitraukimų dažnio padidėjimu, širdies raumens susitraukiamumo sumažėjimu, hipotenzija ir mirtimi. Šunų sumažėjęs širdies raumens susitraukiamumas ir hipotenzija reagavo, greitai paskyrus teigiamu inotropiniu poveikiu pasižyminčių ar kraujospūdį didinančių preparatų. Be to, tyrimų su šunimis metu buvo stebimas nežymus koreguoto QT intervalo pailgėjimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

Azotas

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas 3 metai

Paruoštas tirpalas

Paruoštas tirpalas turi būti suvartotas nedelsiant po paruošimo. Jeigu iš karto nevartojamas, atsakomybė už laikymo laiką ir sąlygas prieš vartojant vaistinį preparatą tenka vartotojui. Vis dėlto prieš vartojant 25 °C temperatūroje gamintojo flakone ir (arba) švirkšte laikomo paruošto tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 8 val. Visas paruošto vaistinio preparato laikymo prieš vartojimą laikas turi būti ne ilgesnis kaip 8 val.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 ml 1 tipo stiklo flakonas, užkimštas pilku brombutilo kamščiu su sandarinamuoju aliuminio gaubteliu ir ryškiai mėlynos spalvos dangteliu, kuriame yra 3,5 mg bortezomibo.

Flakonas yra permatomoje lizdinėje pakuotėje, kurią sudaro dėklas ir dangtelis. Kiekvienoje pakuotėje yra 1 vienkartinis flakonas.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Bendros atsargumo priemonės

Bortezomibas yra citotoksinis vaistinis preparatas. Todėl tvarkyti ir ruošti VELCADE reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines ir dėvėti kitą apsauginę aprangą, kad oda būtų apsaugota nuo kontakto su vaistu.

VELCADE sudėtyje nėra konservantų, todėl visos procedūros metu būtina griežtai laikytis aseptikos reikalavimų.

Buvo mirties atvejų atsitiktinai suleidus VELCADE intratekaliai. VELCADE 1 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti leisti tik į veną, o VELCADE 3,5 mg milteliai injekciniam tirpalui skirti leisti į veną arba po oda. VELCADE negalima vartoti intratekaliai.

Paruošimo instrukcija

VELCADE paruošti turi sveikatos priežiūros specialistas.

Injekcija į veną

Kiekvieno 10 ml VELCADE flakono turinį reikia atsargiai tirpinti 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo, naudojant tinkamo dydžio švirkštą, nenuimant flakono kamščio. Liofilizuoti milteliai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Viename paruošto tirpalo mililitre yra 1 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7.

Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Injekcija po oda

Kiekvieno 10 ml VELCADE flakono turinį reikia atsargiai tirpinti 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo, naudojant tinkamo dydžio švirkštą, nenuimant flakono kamščio. Liofilizuoti milteliai ištirpsta greičiau kaip per 2 min.

Viename paruošto tirpalo mililitre yra 2,5 mg bortezomibo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jo galutinis pH 4-7. Paruoštą tirpalą prieš vartojimą būtina apžiūrėti, ar nėra nuosėdų ir ar nepakitusi spalva. Jeigu spalva pakitusi ar yra dalelių, paruoštą tirpalą būtina sunaikinti.

Atliekų tvarkymas

VELCADE turinys vartojamas tik vieną kartą. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/04/274/001

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2004 m. balandžio 26 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2014 m. sausio 10 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai