Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Victrelis (boceprevir) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasVictrelis
ATC kodasJ05AE
Sudėtisboceprevir
GamintojasMerck Sharp

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Victrelis 200 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 200 mg bocepreviro.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje kapsulėje yra 56 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Kiekviena kapsulė sudaryta iš gelsvai rudo, matinio kapsulės dangtelio, ant kurio raudonu rašalu atspausdintas „MSD“ logotipas, ir balkšvo, matinio kapsulės korpuso, ant kurio raudonu rašalu atspausdintas kodas „314“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Victrelis kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu yra skirtas gydyti lėtiniu hepatitu C (LHC), kurį sukėlė 1-ojo genotipo hepatito C viruso (HCV) infekcija, sergančius suaugusius pacientus, kurių kompensuota kepenų liga anksčiau nebuvo gydyta arba ankstesnis jos gydymas buvo nesėkmingas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Victrelis pradėti ir stebėti gali tiktai lėtinio hepatito C gydymo patirties turintis gydytojas.

Dozavimas

Victrelis privaloma skirti kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu. Prieš pradedant gydymą Victrelis būtina perskaityti peginterferono alfa ir ribavirino (PR) preparato charakteristikų santraukas.

Rekomenduojama Victrelis dozė yra po 800 mg tris kartus per parą, vartojama per burną kartu su maistu (valgant ar lengvai užkandžiaujant). Victrelis didžiausia paros dozė yra 2 400 mg. Vartojimas ne valgio metu galėtų būti susijęs su grynuoju veiksmingumo sumažėjimu dėl suboptimalios ekspozicijos.

Kepenų ciroze nesergantys pacientai, kurie anksčiau negydyti arba kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas

Toliau išdėstytos dozavimo rekomendacijos kai kuriems pogrupiams skiriasi nuo dozavimo, kuris buvo tirtas III fazės klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių).

1 lentelė

Kepenų ciroze nesergančių pacientų, kurie anksčiau negydyti arba kuriems ankstesnis gydymas interferonu ir ribavirinu buvo nesėkmingas, gydymo trukmė, nustatyta vadovaujantis atsaku paremto gydymo (angl. RGT) rekomendacijomis

 

ĮVERTINIMAS*

 

 

 

(HCV RNR tyrimai)

 

Veiksmas

 

8-ąją gydymo

24-ąją gydymo

 

 

 

 

 

savaitę

savaitę

 

 

 

 

 

Gydymo trukmė − 28-ios savaitės.

 

 

 

1.

Paskirkite gydymą 4 savaites

 

Neaptinkamas

Neaptinkamas

 

peginterferonu alfa ir ribavirinu, o po to

 

2.

Gydykite visais trimis vaistiniais

 

 

 

Anksčiau

 

 

 

preparatais (peginterferonu alfa ir

 

 

 

ribavirinu (PR) + Victrelis) iki 28-osios

negydyti

 

 

 

 

 

 

gydymo savaitės pabaigos.

pacientai

 

 

 

 

 

Gydymo trukmė - 48-ios savaitės.

 

 

 

1.

Paskirkite gydymą 4 savaites

 

 

 

 

peginterferonu alfa ir ribavirinu, o po to

 

Aptinkamas

Neaptinkamas

2.

Gydykite visais trimis vaistiniais

 

 

preparatais (PR + Victrelis) iki 36-osios

 

 

 

 

 

 

 

 

gydymo savaitės pabaigos ir po to

 

 

 

3.

Gydykite peginterferonu alfa ir ribavirinu

 

 

 

 

iki 48-osios gydymo savaitės pabaigos ir

 

 

 

 

užbaikite.

 

 

 

Gydymo trukmė - 48-ios savaitės.

Pacientai,

Neaptinkamas

Neaptinkamas

1.

Paskirkite gydymą 4 savaites

 

 

 

peginterferonu alfa ir ribavirinu, o po to

kuriems

 

 

 

 

 

2.

Gydykite visais trimis vaistiniais

ankstesnis

 

 

 

 

 

preparatais (PR + Victrelis) iki 36-osios

gydymas buvo

 

 

 

 

 

 

gydymo savaitės pabaigos ir po to

nesėkmingas

 

 

 

Aptinkamas

Neaptinkamas

3.

Gydykite peginterferonu alfa ir ribavirinu

 

 

 

 

 

iki 48-osios gydymo savaitės pabaigos ir

 

 

 

 

užbaikite.

* Gydymo nutraukimo taisyklės

Jeigu 8-ąją gydymo savaitę pacientui nustatomas hepatito C viruso ribonukleino rūgšties (HCV RNR) kiekis yra 1000 TV/ml ar daugiau, tuomet gydymą trimis vaistiniais preparatais nutraukite.

Jeigu 12-ąją gydymo savaitę pacientui nustatomas HCV RNR kiekis yra 100 TV/ml ar daugiau, tuomet gydymą trimis vaistiniais preparatais nutraukite.

Jeigu 24-ąją gydymo savaitę pacientui patvirtinamas aptinkamas HCV RNR, tuomet gydymą trimis vaistiniais preparatais nutraukite.

Klinikinių tyrimų metu HCV RNR kiekis plazmoje buvo tiriamas Roche COBAS Taqman 2.0 metodu, kurio aptikimo riba yra 9,3 TV/ml, o kiekybinio nustatymo riba − 25 TV/ml.

Ši gydymo schema buvo tirta tik su anksčiau nesėkmingai gydytais ir vėlai reagavusiais į gydymą pacientais (žr. 5.1 skyrių).

Visi kepenų ciroze sergantys pacientai ir nereagavę į gydymą pacientai

-Rekomenduojama gydymo trukmė yra 48 savaitės: 4 savaites vartoti peginterferoną alfa ir ribaviriną, po to 44 savaites vartoti tris vaistinius preparatus – Victrelis, peginterferoną alfa ir ribaviriną (visiems pacientams žiūrėkite 1 lentelėje pateiktą gydymo nutraukimo taisyklę).

o Po pirmųjų 4 savaičių gydymo dviem vaistiniais preparatais paskirta terapija trimis vaistiniais preparatais turi būti ne trumpesnė kaip 32 savaitės. Atsižvelgiant į padidėjusį

nepageidaujamų reiškinių (ypač anemijos) pavojų vartojant Victrelis, jei pacientas gydymo netoleruoja, reikėtų apsvarstyti ir galbūt gydymą tęsti tik dviem vaistiniais preparatais (vietoje trijų) paskutines 12 viso gydymo savaičių (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Daugiau informacijos apie Victrelis skyrimą pažengusia kepenų liga sergantiems pacientams rasite 4.4 skyriuje.

Prastai į gydymą interferonu reagavę pacientai

Skiriant gydymą trimis vaistiniais preparatais prastai į gydymą interferonu reagavusiems pacientams (apibrėžimas: 4-ąją gydymo savaitę HCV RNR kiekis yra sumažėjęs mažiau kaip per 1 log10) kiekvieną konkretų atvejį reikia apsvarstyti individualiai, kadangi tikimybė pasiekti tvarų virusologinį atsaką (TVA), taikant terapiją trimis vaistiniais preparatais, šiems pacientams yra mažesnė (žr.

5.1 skyrių).

Praleidus dozę

Jei pacientas pamiršo laiku išgerti dozę, o iki kitos dozės vartojimo laiko liko mažiau kaip 2 valandos, pamirštąją dozę reikia praleisti.

Jei pacientas pamiršo laiku išgerti dozę, o iki kitos dozės vartojimo laiko dar yra daugiau kaip 2 valandos, jis turi valgydamas išgerti pamirštąją dozę ir toliau kapsules vartoti, kaip įpratęs.

Dozės mažinimas

Victrelis dozės mažinti nerekomenduojama.

Jei pacientui pasireiškia sunki nepageidaujama reakcija, galimai susijusi su peginterferono alfa ir (arba) ribavirino vartojimu, peginterferono alfa ir (arba) ribavirino dozę reikia sumažinti. Daugiau informacijos apie tai, kaip sumažinti peginterferono alfa ir (arba) ribavirino dozę arba jų vartojimą nutraukti, rasite peginterferono alfa ir ribavirino preparato charakteristikų santraukose. Neturint peginterferono alfa arba ribavirino, Victrelis skirti draudžiama.

Gydymo nutraukimo taisyklės

Rekomenduojama nutraukti visų tų pacientų gydymą, kuriems: 1) 8-ąją gydymo savaitę nustatomas HCV RNR kiekis yra 1000 TV/ml ar daugiau; arba 2) 12-ąją gydymo savaitę nustatomas HCV RNR kiekis yra 100 TV/ml ar daugiau; arba 3) 24-ąją gydymo savaitę yra patvirtinamas aptinkamas

HCV RNR kiekis.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi pacientai

Bocepreviro klinikiniuose tyrimuose dalyvavo nepakankamas 65 metų ir vyresnių tiriamųjų skaičius, kad būtų galima nustatyti, ar jų atsakas į gydymą skyrėsi nuo jaunesnių tiriamųjų. Kita klinikine patirtimi vyresnių ir jaunesnių pacientų atsako į gydymą skirtumų nenustatyta (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų sutrikimas

Pacientams, kuriems yra bet kokio laipsnio inkstų sutrikimas, Victrelis dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų sutrikimas, Victrelis dozės koreguoti nereikia. Bocpreviras netirtas su pacientais, kuriems buvo dekomepensuota kepenų cirozė (žr. 5.2 skyrių). Daugiau informacijos apie Victrelis skyrimą pažengusia kepenų liga sergantiems pacientams rasite 4.4 skyriuje.

Vaikų populiacija

Victrelis saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams dar nėra nustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Norint paimti kietąją kapsulę, foliją nuo lizdinės plokštelės reikia atplėšti. Victrelis reikia išgerti valgio metu (valgant ar lengvai užkandžiaujant).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Autoimuniniu hepatitu sergantiems pacientams.

Kartu su vaistiniais preparatais, kurių klirensas labai priklauso nuo CYP3A4/5 ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje yra susijusi su sunkiais ir (arba) gyvybei pavojingais reiškiniais, tokiais kaip geriamasis midazolamas ar triazolamas, bepridilis, pimozidas, lurazidonas, lumefantrinas, halofantrinas, tirozinkinazės inhibitoriai, simvastatinas, lovastatinas, kvetiapinas, alfuzozinas, silodozinas ir skalsių dariniai (dihidroergotaminas, ergonovinas, ergotaminas, metilergonovinas) (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas (žr. 4.6 skyrių).

Daugiau informacijos rasite peginterferono alfa ir ribavirino preparato charakteristikų santraukose.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Anemija

4-ąją gydymo peginterferonu alfa ir ribavirinu savaitę buvo pastebėta anemijos pradžia. Peginterferono alfa ir ribavirino derinio papildymas bocepreviru yra susijęs su papildomu hemoglobino koncentracijos serume sumažėjimu 8-ąją gydymo savaitę maždaug 10 g/l, lyginant su standartiniu gydymu (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu laikotarpio nuo gydymo pradžios iki momento, kai nustatomas mažesnis nei 10 g/dl hemoglobino kiekis, medianos gydant Victrelis, peginterferono alfa- 2b ir ribavirino deriniu bei gydant peginterferono alfa-2b ir ribavirino deriniu buvo panašios (atitinkamai, 71 diena (svyravo nuo 15 iki 337 dienų) ir 71 diena (svyravo nuo 8 iki 337 dienų)). Visų kraujo ląstelių skaičių (diferencijuojant leukocitų skaičius) reikia nustatyti prieš pradedant gydymą, 2-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 12-ąją gydymo savaitėmis ir vėliau kitais laiko momentais, kai tai kliniškai reikalinga. Jeigu hemoglobino kiekis serume tampa mažesnis kaip 100 g/l (arba < 6,2 mmol/l), gali prireikti gydyti anemiją (žr. 4.8 skyrių).

Ribavirino dozės mažinimas yra tinkamiausia gydymo metu staiga atsiradusios anemijos gydymo strategija (žr. 5.1 skyrių). Kaip reikia mažinti ribavirino dozę ir (arba) jo vartojimą nutraukti, žiūrėkite ribavirino preparato charakteristikų santraukoje. Jeigu gydymą ribavirinu reikia nutraukti visam laikui, tai gydymą peginterferonu alfa ir Victrelis taip pat būtina nutraukti.

Klinikiniame tyrime, kurio metu ribavirino dozės mažinimas buvo palygintas su eritropoezę skatinančių vaistinių preparatų vartojimu gydant staiga atsiradusią anemiją, eritropoezę skatinančių vaistinių preparatų vartojimas buvo susijęs su padidėjusiu tromboembolinių reiškinių pavojumi (žr. 5.1 skyrių).

Neutropenija

Gydymą peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu papildžius bocepreviru, padažnėjo neutropenija ir 3-4-ojo laipsnio neutropenija, lyginant su gydymu tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu (žr. 4.8 skyrių).

Sunkių ar gyvybei pavojingų infekcijų dažnis bocepreviro pogrupiuose turėjo tendenciją būti didesnis, nei kontroliniame pogrupyje. Visų kraujo ląstelių skaičių (diferencijuojant leukocitų skaičius) reikia nustatyti prieš pradedant gydymą, 2-ąją, 4-ąją, 8-ąją, 12-ąją gydymo savaitėmis ir vėliau kitais laiko momentais, kai tai kliniškai reikalinga. Sumažėjus neutrofilių skaičiui gali prireikti sumažinti peginterferono alfa dozę arba gydymą juo visai nutraukti. Jeigu gydymą peginterferonu alfa būtina nutraukti visam laikui, tai gydymą Victrelis ir ribavirinu taip pat reikia nutraukti. Rekomenduojama infekcijas vertinti ir gydyti nedelsiant.

Derinio su peginterferonu alfa-2a ir derinio su peginterferonu alfa-2b palyginimas

Bocepreviro vartojant kartu su peginterferonu alfa-2a ir ribavirinu neutropenijos (įskaitant 4-ojo laipsnio neutropeniją) ir infekcijų dažnis yra didesnis nei bocepreviro vartojant kartu su peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu.

Žiūrėkite peginterferono alfa preparato charakteristikų santrauką.

Pancitopenija

Victrelis kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu gydytiems pacientams buvo stebėta pancitopenijos atvejų. Pilnas kraujo tyrimas (diferencijuojant baltąsias kraujo ląsteles) turi būti atliekamas prieš pradedant gydymą bei 2-ąją, 4-ąją 8-ąją ir 12-ąją gydymo savaitėmis, o kitais laiko momentais turi būti atliekamas atsižvelgiant į klinikinę būklę.

Padidėjęs jautrumas

Gydant Victrelis, peginterferono alfa ir ribavirino deriniu yra pastebėta sunkių, ūminių padidėjusio jautrumo reakcijų (pvz., dilgėlinė, angioedema). Pasireiškus tokiai reakcijai, sudėtinį gydymą reikia nutraukti ir tuoj pat paskirti reikiamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius).

Pažengusia kepenų liga sergantys pacientai

Victrelis, kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu, saugumas ir veiksmingumas, gydant dekomepensuota kepenų ciroze sergančius pacientus, netirtas.

Kontraindikacijas, kurioms esant dekomepensuota kepenų liga sergantiems pacientams peginterferono alfa skirti draudžiama, žiūrėkite peginterferono alfa preparato charakteristikų santraukoje.

Nustatyta, kad hipoalbuminemija ir mažas trombocitų skaičius, taip pat kaip sunkios infekcijos, yra sunkias kepenų ligos komplikacijas pranašaujantys požymiai.

Pacientams, kurių kraujyje prieš pradedant gydymą trombocitų yra mažiau kaip 100 000/mm3 ir (arba) serume albumino yra mažiau nei < 35 g/l ir (arba) yra koaguliopatijos požymių (Tarptautinis normalizuotas santykis (angl. INR) > 1,7), Victrelis kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu skirti nerekomendauojama. Jeigu gydymas pradedamas, turi būti užtikrinta labai atidi infekcijos požymių ar kepenų veiklos pablogėjimo stebėsena.

Vaistiniai prepratai, kurių sudėtyje yra drospirenono

Drospirenono turinčius vaistinius preparatus vartojančias pacientes, kurioms yra hiperkalemiją predisponuojančios būklės, arba kalį tausojančių diuretikų vartojančius pacientus gydyti reikia atsargiai. Reikėtų paskirti kitokius kontraceptikus (žr. 4.5 skyrių).

Monoterapija HCV proteazėmis

Remiantis klinikinių tyrimų rezultatais, dėl didelės padidėjusio atsparumo tikimybės, netaikant sudėtinės terapijos nuo HCV infekcijos, vien tik Victrelis gydyti negalima (žr. 5.1 skyrių).

Kokį poveikį gydymas Victrelis turės vėliau paskirtų HCV proteazių inhibitorių veiklumui, įskaitant kartotinį gydymą Victrelis, nėra žinoma.

Laboratoriniai tyrimai

Laboratorinio ištyrimo prieš pradedant gydymą, gydymo metu ir baigus gydymą, įskaitant hematologinius, biocheminius (įskaitant kepenų veiklos tyrimus) ir nėštumo tyrimus, rekomendacijas rasite peginterferono alfa ir ribavirino preparato charakteristikų santraukose.

HCV RNR lygmuo turi būti stebimas 8-ąją, 12-ąją ir 24-ąją gydymo savaitėmis bei kitais laiko momentais, kai tai kliniškai indikuotina.

Pilną kraujo tyrimą (diferencijuojant baltuosius kraujo kūnelius) reikia atlikti prieš pradedant gydymą bei 2-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 12-ąją gydymo savaitėmis, ir, atsižvelgiant į klinikinę būklę, kitu metu.

Pacientai, koinfekuoti ŽIV

Bocepreviro, peginterferono alfa ir ribavirino derinys buvo vertintas iš viso 98 pacientams (64 iš jų vartojo bocepreviro), užsikrėtusiems žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) ir 1-ojo genotipo HCV kartu, bei anksčiau negydytiems dėl lėtinės HCV infekcijos (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Vaistų tarpusavio sąveikos su antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais duomenys yra pateikti 4.5 skyriuje.

Pacientai, koinfekuoti HBV

Victrelis vieno ar derinyje su peginterferonu alfa ir ribavirinu saugumas ir veiksmingumas gydant 1-ojo genotipo hepatito C viruso sukeltą lėtinį hepatitą su pacientais, užsikrėtusiais hepatito B virusu (HBV) ir HCV, nebuvo tirtas.

Pacientai, kuriems yra persodinti organai

Victrelis vieno ar derinyje su peginterferonu alfa ir ribavirinu saugumas ir veiksmingumas gydant 1-ojo genotipo hepatito C viruso sukeltą lėtinį hepatitą su pacientais, kuriems buvo persodintos kepenys ar kiti organai, nebuvo tirtas (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, kuriems lėtinį hepatitą sukėlė kiti, nei 1-asis, HCV genotipai

Victrelis vieno ar kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu saugumas ir veiksmingumas gydant kitų, nei 1-asis, HCV genotipų sukeltą lėtinį hepatitą C nebuvo nustatytas.

Pacientai, kuriems ankstesnis gydymas HCV proteazių inhibitoriais buvo nesėkmingas

Victrelis vieno ar kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu saugumas ir veiksmingumas gydant 1-ojo genotipo HCV infekcijos sukeltą lėtinį hepatitą C pacientams, kuriems ankstesnis gydymas Victrelis ar kitais HCV proteazių inhibitoriais buvo nesėkmingas, nebuvo tirtas.

Stiprūs CYP3A4 induktoriai

Victrelis kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu) skirti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Alfa-1 adrenoreceptorių antagonistai

Victrelis kartu su alfuzosinu ar silodosinu skirti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Victrelis vartoti kartu su doksazosinu ar tamsulozinu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Proaritminiai poveikiai

Turimi duomenys (žr. 5.3 skyrių) rodo, kad pacientams, kuriems yra QT pailgėjimo pavojus (ilgas įgimtas QT intervalas, hipokalemija), vaistinį preparatą skirti reikia atsargiai.

Pacientai, turintys retų paveldimų sutrikimų

Victrelis sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas − galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Victrelis stipriai slopina CYP3A4/5. Kartu su Victrelis skiriant vaistinius preparatus, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A4/5, gali padidėti jų ekspozicija, kuri galėtų sustiprinti ar pailginti jų terapinį poveikį ar nepageidaujamas reakcijas (žr. 2 lentelę). Kitų CYP450 sistemos fermentų Victrelis neslopina ir nesužadina.

Įrodyta, kad bocepreviras in vitro yra P glikoproteino (P-gp) ir atsparumo krūties vėžiui baltymo (angl. blood cancer resistant protein (BCRP)) substratas. Yra galimybė, kad šių pernešėjų inhibitoriai padidins bocepreviro koncentraciją, tačiau šių sąveikų klinikinė reikšmė nėra žinoma. Klinikiniai sąveikos su digoksinu tyrimai įrodė, kad in vivo bocepreviras yra silpnas P-gp inhibitorius, ekspoziciją digoksinu padidinantis 19 %. Yra tikėtinas P-gp ištekėjimo transporterio substratų, tokių kaip digoksinas ar dabigatranas, koncentracijos plazmoje padidėjimas (žr. 2 lentelę).

Dalį Victrelis metabolizuoja CYP3A4/5. Victrelis vartojant kartu su vaistiniais preparatais, sužadinančiais ar slopinančiais CYP3A4/5, vaistinio preparato Victrelis ekspozicija gali padidėti arba sumažėti (žr. 4.4 skyrių).

Victrelis kartu su peginterferono alfa ir ribavirino deriniu draudžiama skirti kartu su vaistiniais preparatais, kurių klirensas labai priklauso nuo CYP3A4/5, ir kurių padidėjusi koncentracija plazmoje yra susijusi su sunkiais ir (arba) gyvybei pavojingais reiškiniais, tokiais kaip geriamieji midazolamas ir triazolamas, bepridilis, pimozidas, lurazidonas, lumefantrinas, halofantrinas, tirozinkinazės inhibitoriai, simvastatinas, lovastatinas, kvetiapinas, alfuzozinas, silodozinas ir skalsių dariniai (dihidroergotaminas, ergonovinas, ergotaminas, metilergonovinas) (žr. 4.3 skyrių).

Boceprevirą daugiausia metabolizuoja aldoketo reduktazė (AKR). Su AKR inhibitoriais diflunisaliu ir ibuprofenu atliktų vaistų sąveikos tyrimų metu bocepreviro ekspozicija kliniškai reikšmingai nepadidėjo. Victrelis kartu su AKR inhibitoriais vartoti galima.

Victrelis vartojant kartu su rifampicinu ar prieštraukuliniais vaistiniais preparatais (tokiais kaip fenitoinas, fenobarbitalis ar karbamazepinas) gali reikšmingai sumažėti ekspozicija bocepreviru plazmoje. Duomenų nėra, todėl boceprevirą kartu su šiais vaistiniais preparatais skirti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Victrelis, vartojimas kartu su doksazosinu ar tamsulozinu, gali padidinti šių vaistinių preparatų koncentracijas plazmoje. Bocepreviro kartu su šiais vaistiniais preparatais skirti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Atsargiai Victrelis reikia skirti ir kartu su vaistiniais preparatais, žinomai ilginančiais QT intervalą, tokiais kaip amjodaronas, chinidinas, metadonas, pentamidinas ar kai kurie neuroleptikai.

Kadangi, gydant Victrelis, gali atsirasti kepenų funkcijos pokyčių, vitamino K antagonistais gydomiems pacientams rekomenduojama atidžiai stebėti tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) rodmenis.

2 lentelėje yra pateiktos dozavimo rekomendacijos atsižvelgiant į vaistų sąveiką su Victrelis. Šios rekomendacijos yra pagrįstos arba vaistų sąveikos tyrimais (pažymėta *), arba numanomomis sąveikomis dėl tikėtino sąveikos dydžio ir sunkių nepageidaujamų reakcijų galimybės arba veiksmingumo netekimo.

Kiekvieno farmakokinetikos parametro dažnio vidurkio įverčio pokyčio krypties ir dydžio pavaizdavimui yra pasitelkti procentinis pokytis ir rodyklės (↑ = padidėjimas, ↓ = sumažėjimas, ↔ = pokyčių nėra).

2 lentelė Farmakokinetinės sąveikos duomenys

Vaistinių preparatų terapinė

Sąveika (veikimo

Derinio skyrimo

paskirtis

mechanizmas, jei žinomas)

rekomendacijos

ANALGETIKAI

 

 

Narkotiniai analgetikai / Priklausomybei nuo opioidų gydyti

 

Buprenorfinas/Naloksonas*

buprenorfino AUC ↑ 19 %

Buprenorfino, naloksono ar

(buprenorfino/naloksono 8/2 –

buprenorfino Cmax ↑ 18 %

Victrelis dozės koreguoti

24/6 mg per parą + Victrelis po

buprenorfino Cmin ↑ 31 %

nerekomenduojama. Pacientus

800 mg tris kartus per parą)

 

reikia stebėti, ar neatsiras su

 

naloksono AUC ↑ 33 %

buprenorfino vartojimu susijusio

 

naloksono Cmax ↑ 9 %

opiatų toksinio poveikio požymių.

 

(CYP3A slopinimas)

 

 

 

 

Metadonas*

R-metadono AUC ↓ 15 %

Norint užtikrinti metadono

(metadono 20-150 mg per parą

R-metadono Cmax ↓ 10 %

klinikinį poveikį, pradedančiam

+ Victrelis po 800 mg tris kartus

R-metadono Cmin ↓ 19 %

vartoti Victrelis ar jo vartojimą

per parą)

S-metadono AUC ↓ 22 %

nutraukiančiam pacientui

 

individualiai gali prireikti

 

S-metadono Cmax ↓ 17 %

papildomai patikslinti metadono

 

S-metadono Cmin ↓ 26 %

dozę.

 

 

 

ANTIARITMIKAI

 

 

Digoksinas*

digoksino AUC ↑ 19 %

Digoksino ar Victrelis dozės

(digoksino 0,25 mg vienkartinė

digoksino Cmax ↑ 18 %

keisti nerekomenduojama.

dozė + Victrelis po 800 mg tris

 

Digoksinu gydomus pacientus

kartus per parą)

(poveikis P-gp transportui

reikia atitinkamai stebėti.

 

žarnyne)

 

ANTIDEPRESANTAI

 

 

Escitalopramas*

bocepreviro AUC ↓ 9 %

Vartojant kartu su Victrelis

(escitalopramo 10 mg

bocepreviro Cmax ↑ 2 %

ekspozicija escitalopramu šiek

vienkartinė dozė + Victrelis po

 

tiek sumažėjo. Tikimasi, kad

800 mg tris kartus per parą)

escitalopramo AUC ↓ 21 %

escitalopramo dozės keisti

 

escitalopramo Cmax ↓ 19 %

nereikia, tačiau gali prireikti ją

 

 

patikslinti pagal klinikinį poveikį.

ANTIINFEKCINIAI

 

 

Priešgrybeliniai

 

 

Ketokonazolas*

bocepreviro AUC ↑ 131 %

Bocepreviro ir ketokonazolo ar

(ketokonazolas po 400 mg du

bocepreviro Cmax ↑ 41 %

azolų grupės priešgrybelinio

kartus per parą + Victrelis

bocepreviro Cmin N/D

vaistinio preparato (itrakonazolo,

vienkartinė 400 mg dozė)

 

pozakonazolo, vorikonazolo)

 

(CYP3A slopinimas ir (arba)

derinį skirti reikia atsargiai.

 

P-gp slopinimas)

 

Itrakonazolas, pozakonazolas,

Sąveika netirta

 

vorikonazolas

 

 

Antiretrovirusiniai

 

 

ŽIV Nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NATI)

 

Tenofoviras

bocepreviro AUC ↑ 8 %**

Victrelis ar tenofoviro dozės

(tenofoviro 300 mg vieną kartą

bocepreviro Cmax ↑ 5 %

koreguoti nereikia.

per parą + Victrelis po 800 mg

bocepreviro Cmin ↑ 8 %

 

tris kartus per parą)

tenofoviro AUC ↑ 5 %

 

 

 

 

tenofoviro Cmax ↑ 32 %

 

Vaistinių preparatų terapinė

Sąveika (veikimo

Derinio skyrimo

paskirtis

mechanizmas, jei žinomas)

rekomendacijos

ŽIV Ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NNATI)

 

Efavirenzas*

bocepreviro AUC ↓ 19 %**

Mažiausia Victrelis koncentracija

(efavirenzo 600 mg vieną kartą

bocepreviro Cmax ↓ 8 %

plazmoje sumažėjo vartojus jį

per parą + Victrelis po 800 mg

bocepreviro Cmin ↓ 44 %

kartu su efavirenzu. Ši stebėta

tris kartus per parą)

 

mažiausios Victrelis

 

efavirenzo AUC ↑ 20 %

koncentracijos sumažėjimo

 

efavirenzo Cmax ↑ 11 %

klinikinė baigtis tiesiogiai nebuvo

 

(CYP3A indukcija – poveikis

įvertinta.

 

 

 

boceprevirui)

 

 

 

 

Etravirinas*

bocepreviro AUC ↑ 10 %

Etravirino farmakokinetikos

(etravirino po 200 mg kas

bocepreviro Cmax ↑ 10 %

parametrų ir bocepreviro Cmin

12 valandų + Victrelis po

bocepreviro Cmin ↓ 12 %

sumažėjimo taikant sudėtinį

800 mg tris kartus per parą)

 

gydymą ŽIV antiretrovirusiniais

 

etravirino AUC ↓ 23 %

vaistiniais preparatais klinikinė

 

etravirino Cmax ↓ 24 %

svarba, kurią taip pat veikia

 

etravirino Cmin ↓ 29 %

etravirino ir (arba) bocepreviro

 

 

farmakokinetika, tiesiogiai nėra

 

 

įvertinta. Rekomenduojama

 

 

sustiprinti klinikinę ir laboratorinę

 

 

ŽIV ir HCV supresijos stebėseną.

Rilpivirinas*

bocepreviro AUC ↓ 6 %**

Victrelis ar rilpivirino dozės

(rilpivirino po 25 mg kas

bocepreviro Cmax ↓ 2 %

koreguoti nerekomenduojama.

24 valandas + Victrelis po

bocepreviro C8h ↑ 4 %

 

800 mg tris kartus per parą)

rilpivirino AUC ↑ 39 %

 

 

 

 

rilpivirino Cmax ↑ 15 %

 

 

rilpivirino Cmin ↑ 51 %

 

 

(CYP3A slopinimas -

 

 

poveikis rilpivirinui)

 

 

 

 

ŽIV proteazės inhibitoriai (PI)

 

 

Atazanaviras ir ritonaviras*

bocepreviro AUC ↓ 5 %

Kartu skiriant atazanaviro /

(atazanaviro 300 mg ir

bocepreviro Cmax ↓ 7 %

ritonaviro su bocepreviru,

ritonaviro 100 mg vieną kartą

bocepreviro Cmin ↓ 18 %

sumažėjo atazanaviro ekspozicija

per parą + Victrelis po 800 mg

 

ir todėl gali sumažėti jo

tris kartus per parą)

atazanaviro AUC ↓ 35 %

veiksmingumas ir ŽIV infekcijos

 

atazanaviro Cmax ↓ 25 %

kontroliavimas. Jei manoma, kad

 

atazanaviro Cmin ↓ 49 %

šių vaistų vartoti kartu būtina, jų

 

 

skyrimą kartu reikėtų apsvarstyti

 

ritonaviro AUC ↓ 36 %

kiekvienu atveju atskirai tiems

 

ritonaviro Cmax ↓ 27 %

pacientams, kurių kraujyje yra

 

ritonaviro Cmin ↓ 45 %

sumažėjęs ŽIV kiekis ir kuriems

 

 

nustatytas jokiu įtariamu

 

 

atsparumu gydymui

 

 

nepasižymintis ŽIV štamas. Taip

 

 

pat būtina atidžiau stebėti

 

 

klinikinę paciento būklę ir

 

 

dažniau atlikti laboratorinius

 

 

tyrimus ŽIV supresijai nustatyti.

Vaistinių preparatų terapinė

Sąveika (veikimo

Derinio skyrimo

paskirtis

mechanizmas, jei žinomas)

rekomendacijos

Darunaviras ir ritonaviras*

bocepreviro AUC ↓ 32 %

Darunanaviro ir ritonaviro skirti

(darunaviro po 600 mg ir

bocepreviro Cmax ↓ 25 %

kartu su Victrelis

ritonaviro po 100 mg du kartus

bocepreviro Cmin ↓ 35 %

nerekomenduojama.

per parą + Victrelis po 800 mg

 

 

tris kartus per parą)

darunaviro AUC ↓ 44 %

 

 

darunaviro Cmax ↓ 36 %

 

 

darunaviro Cmin ↓ 59 %

 

 

ritonaviro AUC ↓ 27 %

 

 

ritonaviro Cmax ↓ 13 %

 

 

ritonaviro Cmin ↓ 45 %

 

Lopinaviras ir ritonaviras*

bocepreviro AUC ↓ 45 %

Lopinanaviro ir ritonaviro skirti

(lopinaviro po 400 mg ir

bocepreviro Cmax ↓ 50 %

kartu su Victrelis

ritonaviro po 100 mg du kartus

bocepreviro Cmin ↓ 57 %

nerekomenduojama.

per parą + Victrelis po 800 mg

 

 

tris kartus per parą)

lopinaviro AUC ↓ 34 %

 

 

lopinaviro Cmax ↓ 30 %

 

 

lopinaviro Cmin ↓ 43 %

 

 

ritonaviro AUC ↓ 22 %

 

 

ritonaviro Cmax ↓ 12 %

 

 

ritonaviro Cmin ↓ 42 %

 

Ritonaviras*

bocepreviro AUC ↓ 19 %

Bocepreviro skiriant su vienu

(ritonaviro 100 mg vieną kartą

bocepreviro Cmax ↓ 27 %

ritonaviru, bocepreviro

per parą + Victrelis po 400 mg

bocepreviro Cmin ↑ 4 %

koncentracija sumažėja.

tris kartus per parą)

(CYP3A slopinimas)

 

 

 

 

 

 

Integrazės inhibitoriai

 

 

Raltegraviras*

raltegraviro AUC ↑ 4 %***

Raltegraviro ar Victrelis dozės

(raltegraviro 400 mg

raltegraviro Cmax ↑ 11 %

koreguoti nerekomenduojama.

vienkartinė dozė + Victrelis po

raltegraviro C12h ↓ 25 %

 

800 mg tris kartus per parą)

 

 

(raltegraviro po 400 mg kas

bocepreviro AUC ↓ 2 %

Vis dėlto, kadangi bocepreviro

12 valandų + Victrelis po

bocepreviro Cmax ↓ 4 %

C8h sumažėjimo klinikinė reikšmė

800 mg tris kartus per parą)

bocepreviro C8h ↓ 26 %

nėra nustatyta, rekomenduojama

 

 

sustiprinti HCV slopinimo

 

 

klinikinę ir laboratorinę

 

 

stebėseną.

CCR5 receptorių antagonistai

 

 

Maravirokas*

maraviroko AUC12h ↑ 202 %

Nėra tikėtina, kad paskyrus kartu

(maraviroko po 150 mg du

maraviroko Cmax ↑ 233 %

vartoti maraviroko pakistų

kartus per parą + Victrelis po

maraviroko C12h ↑ 178 %

bocepreviro koncentracija

800 mg tris kartus per parą)

 

(remiantis bocepreviro

 

(CYP3A slopinimas – poveikis

eliminacijos keliu).

 

maravirokui)

Maravirokas po 150 mg du kartus

 

 

 

 

per parą, kai skiriamas kartu su

 

 

bocepreviru.

Vaistinių preparatų terapinė

Sąveika (veikimo

Derinio skyrimo

paskirtis

mechanizmas, jei žinomas)

rekomendacijos

ANTIPSICHOTIKAI

 

 

Kvetiapinas

Sąveika netirta

Victrelis vartojant kartu su

 

 

kvetiapinu gali padidėti

 

(CYP3A slopinimas –

kvetiapino koncentracija

 

kvetiapino poveikis

plazmoje, dėl ko gali padidėti

 

 

kvetiapino toksinis poveikis,

 

 

įskaitant komą. Kvetiapiną skirti

 

 

kartu su Victrelis draudžiama (žr.

 

 

4.3 skyrių)

KALCIO KANALŲ BLOKATORIAI

 

Kalcio kanalų blokatoriai, tokie

Sąveika netirta

Vartojamų kartu su Victrelis

kaip amlodipinas, diltiazemas,

 

kalcio kanalų blokatorių

felodipinas, nikardipinas,

(CYP3A slopinimas)

koncentracija plazmoje gali

nifedipinas, nizoldipinas,

 

padidėti. Rekomenduojama skirti

verapamilis

 

atsargiai ir pacientus kliniškai

 

 

stebėti.

 

 

 

KORTIKOSTEROIDAI

 

 

Prednizonas*

prednizono AUC ↑ 22 %

Skiriant kartu su Victrelis dozes

(prednizono 40 mg vienkartinė

prednizono Cmax ↓ 1 %

keisti nereikia. Prednizoną ir

dozė + Victrelis po 800 mg tris

 

Victrelis vartojančius pacientus

kartus per parą)

prednizolono AUC ↑ 37 %

reikia atitinkamai stebėti.

 

prednizolono Cmax ↑ 16 %

 

 

 

 

HMG KoA REDUKTAZĖS INHIBITORIAI

 

Atorvastatinas*

bocepreviro AUC ↓ 5 %

Vartojant kartu su Victrelis

(atorvastatino 40 mg

bocepreviro Cmax ↑ 4 %

ekspozicija atorvastatinu

vienkartinė dozė + Victrelis po

 

padidėjo. Kai šiuos vaistus vartoti

800 mg tris kartus per parą)

atorvastatino AUC ↑ 130 %

kartu yra būtina, reikėtų gydymą

 

atorvastatino Cmax ↑ 166 %

pradėti įmanomai mažiausia

 

 

atorvastatino doze, ją didinti, bet

 

(CYP3A ir OATPB1

neviršijant 20 mg paros dozės, kol

 

slopinimas)

bus pasiektas norimas klinikinis

 

 

poveikis, bei stebėti saugumą. Jau

 

 

vartojančius atorvastatino

 

 

pacientus pradėję gydyti Victrelis,

 

 

derinio vartojimo metu

 

 

neviršykite 20 mg atorvastatino

 

 

dozės per parą.

 

 

 

Pravastatinas*

bocepreviro AUC ↓ 6 %

Pravastatiną vartojant kartu su

(pravastatino 40 mg vienkartinė

bocepreviro Cmax ↓ 7 %

Victrelis ekspozicija pravastatinu

dozė + Victrelis po 800 mg tris

 

padidėjo. Victrelis vartojantiems

kartus per parą)

pravastatino AUC ↑ 63 %

pacientams galima paskirti

 

pravastatino Cmax ↑ 49 %

rekomenduojamą pravastatino

 

 

dozę. Būtina užtikrinti kruopščią

 

(OATPB1 slopinimas)

klinikinę stebėseną

IMUNOSUPRESANTAI

Vaistinių preparatų terapinė

Sąveika (veikimo

Derinio skyrimo

paskirtis

mechanizmas, jei žinomas)

rekomendacijos

Ciklosporinas*

bocepreviro AUC ↑ 16 %

Tikėtina, kad skiriant kartu su

(ciklosporino 100 mg

bocepreviro Cmax ↑ 8 %

Victrelis ciklosporino dozę reikės

vienkartinė dozė + Victrelis

 

keisti vadovaujantis kruopščia

800 mg vienkartinė dozė)

 

ciklosporino koncentracijos

 

 

kraujyje stebėsena, dažnai

(ciklosporino 100 mg

ciklosporino AUC ↑ 168 %

įvertinant inkstų veiklą bei

vienkartinė dozė + Victrelis po

ciklosporino Cmax ↑ 101 %

ciklosporino šalutinius poveikius.

800 mg tris kartus per parą

 

 

kartotinės dozės)

(CYP3A slopinimas - poveikis

 

 

 

 

ciklosporinui)

 

 

 

 

Takrolimuzas*

bocepreviro AUC ↔

Skiriant Victrelis kartu su

(takrolimuzo 0,5 mg vienkartinė

bocepreviro Cmax ↓ 3 %

takrolimuzu būtina reikšmingai

dozė + Victrelis 800 mg

 

sumažinti takrolimuzo dozę ir

vienkartinė dozė)

 

pailginti dozavimo intervalą, tuo

 

 

pačiu atidžiai stebint takrolimuzo

(takrolimuzo 0,5 mg vienkartinė

takrolimuzo AUC ↑ 1,610 %

koncentraciją kraujyje ir dažnai

dozė + Victrelis po 800 mg tris

takrolimuzo Cmax ↑ 890 %

įvertinant inkstų veiklą bei

kartus per parą kartotinės dozės)

(CYP3A slopinimas - poveikis

takrolimuzo šalutinius poveikius.

 

 

 

takrolimuzui)

 

 

 

 

Sirolimuzas*

bocepreviro AUC ↓ 5 %

Victrelis vartojant kartu su

(sirolimuzo 2 mg vienkartinė

bocepreviro Cmax ↓ 6 %

sirolimuzu būtina reikšmingai

dozė + Victrelis po 800 mg tris

 

sumažinti sirolimuzo dozę ir

kartus per parą)

 

pailginti intervalus tarp

 

sirolimuzo AUC0- ↑ 712 %

sirolimuzo dozių, taip pat atidžiai

 

sirolimuzo Cmax ↑ 384 %

stebėti sirolimuzo koncentraciją

 

 

kraujyje, dažnai įvertinti inkstų

 

 

veiklą ir su sirolimuzu susijusius

 

(CYP3A slopinimas – poveikis

šalutinius poveikius.

 

sirolimuzui)

 

GERIAMIEJI ANTIKOAGULIANTAI

 

Dabigatranas

Sąveika netirta.

Dabigatrano dozės koreguoti

 

 

nerekomenduojama. Dabigatraną

 

(poveikis P-gp transportui

vartojančius pacientus reikia

 

žarnyne)

atitinkamai stebėti.

 

 

 

Vitamino K antagonistai

Sąveika netirta.

Gydant visais vitamino K

 

 

antagonistais, rekomenduojama

 

 

atidžiai stebėti TNS. To reikia dėl

 

 

kepenų funkcijos pokyčių gydant

 

 

Victrelis.

 

 

 

Vaistinių preparatų terapinė

 

Sąveika (veikimo

Derinio skyrimo

paskirtis

 

mechanizmas, jei žinomas)

rekomendacijos

GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI

 

 

Drospirenonas ir

 

drospirenono AUC ↑ 99 %

Pacientėms, kurioms yra

etinilestradiolis

 

drospirenono Cmax ↑ 57 %

hiperkalemiją predisponuojančios

(drospirenono 3 mg vieną kartą

 

 

būklės, arba kalį tausojančius

per parą + etinilestradiolio

 

etinilestradiolio AUC ↓ 24 %

diuretikus vartojančias pacientes

0,02 mg vieną kartą per parą +

 

etinilestradiolio Cmax

gydyti reikia atsargiai (žr. 4.4

Victrelis po 800 mg tris kartus

 

 

skyrių). Tokioms pacientėms

per parą)

 

(drospirenonas slopina

reikia paskirti kitokius

 

 

CYP3A)

kontraceptikus.

Noretindronasir

 

noretindrono AUC ↓ 4 %

Victrelis skiriant kartu su

etinilestradiolis

 

noretindrono Cmax ↓ 17 %

geriamaisiais kontraceptikais,

(noretindrono 1 mg vieną kartą

 

 

kurių sudėtyje yra etinilestradiolio

per parą + etinilestradiolio

 

etinilestradiolio AUC ↓ 26 %

ir bent 1 mg noretindrono, nėra

0,035 mg vieną kartą per parą +

 

etinilestradiolio Cmax ↓ 21 %

tikėtina, kad pakistų

Victrelis po 800 mg tris kartus

 

 

kontraceptinis veiksmingumas. Ir

per parą)

 

 

iš tiesų, progesterono,

 

 

 

liuteinizuojančio hormono (LH) ir

 

 

 

folikulus stimuliuojančio

 

 

 

hormono (FSH) koncentracijos

 

 

 

serume parodė, kad vartojant

 

 

 

noretindrono 1 mg ir

 

 

 

etinilestradiolio 0,035 mg kartu su

 

 

 

Victrelis, ovuliacija buvo

 

 

 

slopinama (žr. 4.6 skyrių).

 

 

 

Geriamųjų kontraceptikų, kurių

 

 

 

sudėtyje yra mažesnės

 

 

 

noretindrono ir etinilestradiolio

 

 

 

dozės, ir kitokių farmacinių formų

 

 

 

hormoninių kontraceptikų

 

 

 

ovuliaciją slopinamasis veiklumas

 

 

 

vartojant juos kartu su Victrelis

 

 

 

nėra ištirtas.

 

 

 

Pacientes, kurioms taikoma

 

 

 

hormonų pakeičiamoji terapija

 

 

 

estrogenais, reikia kliniškai

 

 

 

stebėti, ar neatsiras estrogenų

 

 

 

trūkumo simptomų

 

 

 

 

Vaistinių preparatų terapinė

Sąveika (veikimo

Derinio skyrimo

paskirtis

mechanizmas, jei žinomas)

rekomendacijos

PROTONŲ SIURBLIO INHIBITORIAI

 

Omeprazolas*

bocepreviro AUC ↓ 8 %**

Omeprazolo ar Victrelis dozės

(omeprazolo 40 mg vieną kartą

bocepreviro Cmax ↓ 6 %

koreguoti nerekomenduojama.

per parą + Victrelis po 800 mg

bocepreviro Cmin ↑ 17 %

 

tris kartus per parą)

omeprazolo AUC ↑ 6 %**

 

 

 

 

omeprazolo Cmax ↑ 3 %

 

 

omeprazolo C8h ↑ 12 %

 

 

 

 

RAMINAMIEJI

 

 

Midazolamas* (geriamasis)

midazolamo AUC ↑ 430 %

Geriamuosius midazolamą arba

(vienkartinė 4 mg geriamoji

midazolamo Cmax ↑ 177 %

triazolamą kartu su Victrelis skirti

dozė + Victrelis po 800 mg tris

 

draudžiama (žr. 4.3 skyrių)

kartus per parą)

(CYP3A slopinimas)

 

Triazolamas (geriamasis)

Sąveika netirta

 

 

(CYP3A slopinimas)

 

Alprazolamas, midazolamas,

Sąveika netirta

Reikia kruopščiai kliniškai

triazolamas (vartojami į veną)

 

stebėti, ar nepasireikš kvėpavimo

 

(CYP3A slopinimas)

slopinimas ir (arba) pailgėjęs

 

 

slopinimas Victrelis vartojimo

 

 

kartu su intraveniniais

 

 

benzodiazepinais (alprazolamu,

 

 

midazolamu, triazolamu) metu.

 

 

Reikia apsvarstyti, ar nevertėtų

 

 

koreguoti benzodiazepino dozę.

** 0 - 8 valandos

 

 

*** 0 - 12 valandų

 

 

dar vadinamas noretisteronu.

 

 

 

 

 

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Victrelis kartu su ribavirinu ir peginterferonu alfa nėščioms moterims skirti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Poveikio žiurkių ir triušių vaisių vystymuisi nestebėta (žr. 5.3 skyrių). Duomenų apie Victrelis skyrimą nėščioms moterims nėra.

Peginterferono alfa ir ribavirino deriniu gydomos moterys ar gydomo paciento lytinės partnerės moterys privalo elgtis ypač atsargiai, kad išvengtų nėštumo. Dėl to vaisingos moterys gydymosi metu ir dar 4 mėnesius po gydymo pabaigos privalo naudoti veiksmingas kontraceptines priemones. Pacientai vyrai arba jų vaisingos partnerės moterys privalo naudoti veiksmingas kontraceptines priemones visą gydymosi laikotarpį ir dar 7 mėnesius po gydymo pabaigos.

Daugiau informacijos rasite ribavirino ir peginterferono alfa preparato charakteristikų santraukose.

Žindymas

Bocepreviras ar jo metabolitai patenka į žiurkių patelės pieną (žr. 5.3 skyrių). Ar bocepreviras patenka į žmogaus pieną, nėra žinoma.

Pavojaus naujagimiams ar kūdikiams atmesti negalima.

Ar žindymą nutraukti, ar žindyti toliau ir nuo gydymo Victrelis susilaikyti, reikia nuspręsti turint omenyje žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai.

Vaisingumas

Duomenų apie Victrelis poveikį žmonių vaisingumui nėra. Buvo stebėti poveikiai žiurkių vaisingumui ir Sertolio ląstelėms, tačiau jų nebuvo pelėms ir beždžionėms. Klinikiniais duomenimis (spermos tyrimais ir inhibino B (glikoproteinas, kurį gamina Sertolio ląstelės, naudojamas kaip surogatinis sėklidžių veiklos žymuo) kiekio nustatymu) sėklidžių veiklos pakitimo įrodymų negauta. Turimi farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys įrodo bocepreviro ar jo metabolitų poveikį vaisingumui, kaip įrodyta, patelėms yra grįžtamas (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gydymas Victrelis, peginterferono alfa ir ribavirino deriniu gali paveikti kai kurių pacientų gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pacientams reikia pasakyti, kad taip gydant buvo pastebėtas nuovargis, svaigulys, alpimas, kraujospūdžio svyravimai ir miglotas matymas (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Saugumo pobūdis, atspindintis maždaug 1 500 pacientų, gydytų Victrelis, peginterferono alfa-2b ir ribavirino deriniu, yra pagrįstas dviejų klinikinių tyrimų metu sukauptais saugumo duomenimis: vienas buvo atliktas su anksčiau negydytais pacientais, o kitame dalyvavusiems tiriamiesiems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas, (žr. 5.1 skyrių).

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo: nuovargis, anemija (žr. 4.4 skyrių), pykinimas, galvos skausmas ir disgeuzija.

Dažniausia dozės sumažinimo priežastis buvo anemija, kuri Victrelis, peginterferono alfa-2b ir ribavirino derinį vartojusiems tiriamiesiems pasireiškė dažniau nei vien tik peginterferoną alfa-2b ir ribaviriną vartojusiems tiriamiesiems.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal organų sistemų klases (žiūrėkite 3 lentelę). Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos sugrupuotos pagal dažnį į tokias grupes: labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

3 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos į Victrelis, peginterferono alfa-2b ir ribavirino derinį, pastebėtos klinikinių tyrimų metu† ir ‡

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Infekcijos ir infestacijos

 

Dažnos

Bronchitas*, celiulitas*, herpes simplex, gripas, grybelinė burnos infekcija,

 

sinusitas

Nedažnos

Gastroenteritas*, pneumonija*, stafilokokinė infekcija*, kandidozė, ausies

 

infekcija, grybelinė odos infekcija, nazofaringitas, onichomikozė,

 

faringitas, kvėpavimo takų infekcija, rinitas, odos infekcija, šlapimo takų

 

infekcija

Retos

Epiglotitas*, vidurinės ausies uždegimas, sepsis

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Reti

Skydliaukės navikas (mazgeliai)

Organų sistemų klasė

 

Nepageidaujamos reakcijos

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni

 

Anemija*, neutropenija*

Dažni

 

Leukopenija*, trombocitopenija*, pancitopenija, agranuliocitozė

Nedažni

 

Hemoraginė diatezė, limfadenopatija, limfopenija

Reti

 

Hemolizė

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

 

Sarkoidozė*, neūminė porfirija

Endokrininiai sutrikimai

 

Dažni

 

Gūžys, hipotirozė

Nedažni

 

Hipertirozė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni

 

Sumažėjęs apetitas*

Dažni

 

Skysčių netekimas*, hiperglikemija*, hipertrigliceridemija, hiperurikemija

Nedažni

 

Hipokalemija*, apetito sutrikimas, cukrinis diabetas, podagra,

 

 

hiperkalcemija

Psichikos sutrikimai

 

Labai dažni

 

Nerimas*, depresija*, nemiga, dirglumas

Dažni

 

Afekto labilumas, sujaudinimas, lytinio potraukio sutrikimas, nuotaikos

 

 

pakitimas, miego sutrikimas

Nedažni

 

Agresija*, mintys apie žmogžudystę*, panikos priepuolis*, paranoja*,

 

 

piktnaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis*, mintys apie savižudybę*,

 

 

nenormalus elgesys, pyktis, apatija, konfūzijos būklė, psichinės būsenos

 

 

pokyčiai, neramumas

Reti

 

Bipolinis sutrikimas*, pavykusi savižudybė*, bandymas nusižudyti*,

 

 

klausos haliucinacijos, regos haliucinacijos, psichinis išsekimas

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

 

Svaigulys*, galvos skausmas*

Dažni

 

Hipestezija*, parestezija*, alpimas*, atminties praradimas, dėmesio

 

 

sutrikimas, atminties pablogėjimas, migrena, parosmija, drebulys, galvos

 

 

svaigimas (vertigo)

Nedažni

 

Periferinė neuropatija*, pažinimo sutrikimas, hiperestezija, letargija,

 

 

sąmonės praradimas, psichikos sutrikimai, neuralgija, presinkopė

Reti

 

Galvos smegenų ischemija*, encefalopatija

Akių sutrikimai

 

Dažni

 

Sausos akys, tinklainės eksudatas, miglotas matymas, regėjimo

 

 

pablogėjimas

Nedažni

 

Tinklainės ischemija*, retinopatija*, nenormalūs pojūčiai akyse,

 

 

kraujosruva junginėje, konjunktyvitas, akių skausmas, akių niežulys, akių

 

 

pabrinkimas, akies voko edema, padidėjęs ašarojimas, akių hiperemija,

 

 

šviesos baimė

Reti

 

Regos nervo disko edema

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni

 

Spengimas ausyse

Nedažni

 

Prikurtimas*, nemalonus jutimas ausyje, klausos pablogėjimas

Širdies sutrikimai

 

Dažni

 

Palpitacijos

Nedažni

 

Tachikardija*, aritmija, širdies ir kraujagyslių sutrikimas

Reti

 

Ūminis miokardo infarktas*, prieširdžių virpėjimas*, širdies vainikinių

 

 

arterijų liga*, perikarditas*, perikardo efuzija

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

 

Hipotenzija*, hipertenzija

Nedažni

 

Giliųjų venų trombozė*, kraujo priplūdimas į kaklą ir veidą, išblyškimas,

 

 

galūnių šalimas

Reti

 

Venų trombozė

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni

Kosulys*, dusulys*

Dažni

Kraujavimas iš nosies, nosies užgulimas, burnos ir ryklės skausmas,

 

kvėpavimo takų paburkimas, nosies ančių paburkimas, švokštimas

Nedažni

Pleuros skausmas*, plaučių embolija*, gerklės sausumas, disfonija,

 

padidėjusi sekrecija viršutiniuose kvėpavimo takuose, pūslių susidarymas

 

burnoje ir ryklėje

Reti

Pleuros fibrozė*, ortopnėja, kvėpavimo nepakankamumas

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Viduriavimas*, pykinimas*, vėmimas*, burnos sausumas, disgeuzija

Dažni

Pilvo skausmas*, viršutinės pilvo dalies skausmas*, vidurių užkietėjimas*,

 

gastroezofaginio refliukso liga*, hemorojus*, nemalonus jutimas pilve,

 

pilvo tempimas, nemalonus jutimas išangėje ir tiesiojoje žarnoje, aftinis

 

stomatitas, cheilitas, dispepsija, vidurių pūtimas, liežuvio skausmas, burnos

 

išopėjimas, burnos skausmas, stomatitas, dantų sutrikimas

Nedažni

Apatinės pilvo dalies skausmas*, gastritas*, pankreatitas*, išangės

 

niežulys, kolitas, disfagija, išmatų spalvos pakitimas, dažnas tuštinimasis,

 

kraujavimas iš dantenų, dantenų skausmas, gingivitas, liežuvio uždegimas,

 

lūpų sausumas, skausmas ryjant, tiesiosios žarnos skausmas, kraujavimas iš

 

tiesiosios žarnos, seilių hipersekrecija, dantų jautrumas, liežuvio spalvos

 

pakitimas, liežuvio išopėjimas

Reti

Kasos nepakankamumas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni

Hiperbilirubinemija

Reti

Cholecistitas*

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni

Alopecija, sausa oda, niežėjimas, išbėrimas

Dažni

Dermatitas, egzema, eritema, padidėjęs prakaitavimas, naktinis

 

prakaitavimas, periferinė edema, žvynelinė, eriteminis išbėrimas, makulinis

 

išbėrimas, makulopapulinis išbėrimas, papulinis išbėrimas, niežtintis

 

išbėrimas, odos pažeidimas

Nedažni

Jautrumo šviesai reakcija, odos opa, dilgėlinė (žr. 4.4 skyrių)

Dažnis nežinomas

Angioedema (žr. 4.4 skyrių), vaistų sukelto bėrimo kartu su eozinofilija ir

 

sisteminiais simptomais (angl. drug rash with eosinophilia and systemic

 

symptoms, DRESS) sindromas, Stevens-Johnson sindromas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni

Artralgija, mialgija

Dažni

Nugaros skausmas*, galūnių skausmas*, raumenų spazmai, raumenų

 

silpnumas, sprando skausmas

 

 

Nedažni

Krūtinės raumenų ir kaulų skausmas*, artritas, kaulų skausmas, sąnarių

 

patinimas, raumenų ir kaulų skausmas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni

Polakiurija

Nedažni

Dizurija, šlapinimasis naktį

Dažnis nežinomas

Inkstų veiklos sutrikimas

Lytinės sistemos ir krūtų sutrikimai

Dažni

Erekcijos sutrikimas

Nedažni

Amenorėja, menoragija, metroragija

Reti

Aspermija

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

Astenija*, šaltkrėtis, nuovargis*, karščiavimas*, į gripą panašus

 

negalavimas

Dažni

Nemalonus jutimas krūtinėje*, krūtinės skausmas*, bendras negalavimas*,

 

kūno temperatūros pokyčio jutimas, gleivinių sausumas, skausmas

Nedažni

Nenormali savijauta, pablogėjęs gijimas, ne širdinės kilmės krūtinės

 

skausmas

Tyrimai

 

Labai dažni

Kūno svorio sumažėjimas

Nedažni

Širdies ūžesys, padidėjęs širdies susitraukimų dažnis

Dažnis nežinomas

Glomerulų filtracijos greičio sulėtėjimas

* Apima nepageidaujamas reakcijas, kurios galėjo būti sunkios klinikinio tyrimo tiriamiesiems, kaip jas įvertino tyrėjas.

Kadangi Victrelis skiriamas kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu, žiūrėkite taip pat atitinkamas peginterferono alfa ir ribavirino preparato charakteristikų santraukas.

Injekcijos vietos reakcijos neįtrauktos, nes Victrelis yra vartojamas per burną.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Anemija (žr. 4.4 skyrių)

49 % tiriamųjų, gydytų Victrelis, peginterferono alfa-2b ir ribavirino deriniu, buvo stebėta anemija, lyginant su 29 % tiriamųjų, gydytų vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu. Victrelis buvo susijęs su papildomu, maždaug 10 g/l, hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių). Vidutinis hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, lyginant su buvusia prieš pradedant tyrimą, buvo didesnis anksčiau jau gydytiems pacientams, lyginant su anksčiau negydytaisiais. Dėl anemijos ar hemolizinės anemijos dozę koreguoti Victrelis, peginterferono alfa-2b ir ribavirino deriniu gydytiems pacientams reikėjo du kartus dažniau (26 %) nei vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu gydytiems pacientams (13 %). Klinikinių tyrimų metu tiriamųjų, kuriems anemija buvo valdoma eritropetinu, dalis buvo 43 % (667 iš 1 548) Victrelis vartojusiųjų pogrupiuose, lyginant su 24 % (131 iš 547) tiriamųjų, gydytų vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu. Daugumai anemiškų tiriamųjų eritropoetinas buvo skiriamas, kai hemoglobino kiekis tapdavo 100 g/l (6,2 mmol/l) ar mažesnis. Tiriamųjų, kuriems dėl anemijos buvo atliktas kraujo perpylimas, dalis buvo 3 % Victrelis vartojusiųjų pogrupiuose, lyginant su < 1% tiriamųjų, gydytų vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu.

Neutrofilai (žr. 4.4 skyrių)

Tiriamųjų, kuriems sumažėjo neutrofilų skaičius, dalis buvo didesnė Victrelis vartojusiųjų pogrupiuose, lyginant su vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu gydytais tiriamaisiais. Pacientų, kuriems pasireiškė 3 ar 4 laipsnio neutropenija (neutrofilų skaičius < 0,75 x 109/l), pacientų, gydytų bocepreviro ir peginterferono alfa-2b ir ribavirino deriniu, pogrupyje (29 %) nei placebo ir peginterferono alfa-2b ir ribavirino derinį (17 %) vartojusių tiriamųjų pogrupyje. Septyniems procentams tiriamųjų, vartojusių Victrelis kartu su peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu, neutrofilų skaičius buvo mažesnis nei 0,5 x 109 /l (4-ojo laipsnio neutropenija), lyginant su 4 % tiriamųjų, gydytų vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu.

Apie derinio su peginterferonu alfa-2a vartojimą žiūrėkite 4.4 skyriaus specialiame poskyryje.

Trombocitai

Trombocitų skaičius sumažėjo 3 % tiriamųjų, vartojusių Victrelis kartu su peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu, lyginant su 1 % tiriamųjų, gydytų vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu. Abiejuose gydymo pogrupiuose kepenų ciroze sirgusiems pacientams buvo didesnis pavojus, kad pasireikš 3−4-ojo laipsnio trombocitopenija, lyginant su kepenų ciroze nesirgusiais pacientais.

Kiti laboratoriniai radiniai

Gydymo peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu papildymas Victrelis buvo susijęs su didesniu šlapimo rūgšties, trigliceridų ir bendrojo cholesterolio kiekio padidėjimo atvejų dažniu, lyginant su gydymu vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu.

ŽIV koinfekuoti pacientai

Victrelis saugumo pobūdis HCV ir ŽIV koinfekuotiems pacientams (n = 64) ir saugumo pobūdis vien tik HCV infekuotiems pacientams iš esmės buvo panašūs.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Sveikiems savanoriams, 5 dienas vartojusiems 3 600 mg paros dozes, nepageidaujamų simptomų nebuvo. Perdozavus Victrelis specifinio priešnuodžio nėra. Perdozavus Victrelis reikia taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones, įskaitant gyvybinių požymių ir paciento klinikinės būklės stebėseną.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: sisteminiai antivirusiniai vaistai, proteazės inhibitoriai, ATC kodas: J05AE12.

Veikimo mechanizmas

Bocepreviras yra HCV NS3 proteazės inhibitorius. Bocepreviras kovalentiškai, bet grįžtamai, per (alfa)-ketoamido funkcinę grupę prisijungia prie NS3 proteazės aktyviosios vietos serino (Ser139) ir HCV užkrėstose ląstelėse slopina viruso replikaciją.

Antivirusinis veiklumas ląstelių kultūroje

Bocepreviro antivirusinis veiklumas buvo vertintas biocheminiu lėtai prisijungiančių NS3 proteazės inhibitorių tyrimu bei 1a ir 1b genotipų HCV replikono sistema. 72 valandų ląstelių kultūros tyrimo metu bocepreviro IC50 ir IC90 prieš skirtingus 1b genotipo replikonus vertės buvo, atitinkamai, nuo 200 nM iki 600 nM ir nuo 400 nM iki 900 nM. Pasirodė, kad RNR replikono praradimas visų pirma priklauso nuo apdorojimo trukmės. Apdorojimas 72 valandas esant IC90 sąlygojo RNR replikonų sumažėjimą 1 log10. Ilgesnė ekspozicija lėmė RNR kiekio sumažėjimą 15-ąją parą 2 log. 1a genotipo replikono atveju bocepreviro IC50 ir IC90 vertės buvo, atitinkamai, 900 nM ir 1 400 nM.

Įvairių bocepreviro ir interferono alfa-2b derinių, kurie sąlygojo 90 % RNR replikono supresiją, vertinimai parodė adityvų poveikį, sinergijos ar antagonizmo įrodymų neaptikta.

Atsparumas

Bocepreviro veiksmingumą prieš 1a genotipo HCV replikoną sumažino (nuo 2 iki 6 kartų) šios aminorūgščių pakaitos proteazės NS3 domene: V36A/L/M , Q41R , T54A/S, V55A , R155K ir V158I. Jautrumo boceprevirui sumažėjimą daugiau kaip 10 kartų sąlygojo aminorūgščių pakaitos R155T ir A156S. Viengubos pakaitos V55I ir D168N jautrumo boceprevirui nesumažino. Jautrumą boceprevirui daugiau kaip 10 kartų sumažino šios dvigubos aminorūgščių pakaitos: V55A + I170V, T54S + R155K, R155K + D168N, R155T + D168N bei V36M + R155K.

Bocepreviro veiksmingumą prieš 1b genotipo HCV replikoną sumažino (nuo 2 iki 8 kartų) šios aminorūgščių pakaitos proteazės NS3 domene: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M ir M175L. Jautrumą boceprevirui daugiau kaip 10 kartų sumažino šios aminorūgščių pakaitos:

A156S/T/V, V170A, R155W + A156G ir V36M + R155K. Vienguba pakaita D168V jautrumo boceprevirui nesumažino.

Anksčiau negydytų tiriamųjų ir tiriamųjų, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas ir kurie dviejų III fazės klinikinių tyrimų metu keturias savaites vartojo peginterferoną alfa-2b ir ribaviriną, o po to bocepreviro po 800 mg tris kartus per parą dozę kartu su peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu, tyrimo metu atsiradę AAA sukauptąja analize buvo nustatyti 15 % visų tiriamųjų. Bocepreviru gydytiems tiriamiesiems, kuriems nepasireiškė stabilus virusinis atsakas (angl. sustained virologic response (SVR)) (toliau – SVA) ir kurių mėginiai buvo analizuoti, 53 % buvo nustatyti tyrimo metu atsiradę AAA.

Šiems tiriamiesiems dažniausiai (> 25 % tiriamųjų) pastebėti tyrimo metu atsiradę AAA buvo amino rūgščių pakeitimai V36M (61 %) ir R155K (68 %), jei tiriamasis buvo užsikrėtęs 1a genotipo virusu, bei T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) ir V170A (32 %), jei tiriamasis buvo užsikrėtęs 1b genotipo virusu.

Bocepreviru gydytų tiriamųjų jautrumas interferonui (apibrėžiamas kaip 4-ąją gydymo savaitę ≥ 1 lg10 sumažėjęs virusinis krūvis) buvo susijęs su mažesnio kiekio AAA aptikimu, būtent tik 6 % šių tiriamųjų buvo rasta AAA, lyginant su 41 % tiriamųjų, kuriems 4-ąją gydymo savaitę virusinis krūvis buvo sumažėjęs < 1 lg10 (blogas atsakas į gydymą interferonu).

SVA nepasiekusiems bocepreviru gydytiems tiriamiesiems, kuriems tyrimo metu buvo atlikti AAA nustatymo tyrimai, jautrumas interferonui buvo susijęs su mažesniu AAA kiekiu, būtent 31 % šių tiriamųjų tyrimo metu buvo nustatyta AAA, lyginant su 69 % tiriamųjų, kuriems virusinis krūvis 4-ąją gydymo savaitę buvo sumažėjęs < 1 lg10.

Atlikus populiacijos sekvenavimą (sekos nustatymą) prieš pradedant tyrimą, AAA buvo nustatyti 8 % pacientų. Apibendrinant, AAA buvimas prieš pradedant tyrimą neparodė pastebimo ryšio su atsaku į gydymą tiriamiesiems, vartojusiems bocepreviro, peginterferono alfa-2b ir ribavirino derinį.

Vis dėlto įvadinio 4 savaičių trukmės gydymo peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu metu bocepreviro veiksmingumas tarp blogai į gydymą interferonu reagavusių pacientų, pasirodo, sumažėjo tiems, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyta V36M, T54S, V55A ar R155K. Tiriamieji, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyti minėti AAA, o atsakas į gydymą peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu buvo sumažėjęs, sudarė maždaug 1 % visų bocepreviru gydytų tiriamųjų.

SVA nepasiekusių bocepreviru gydytų tiriamųjų stebėsenos analizė parodė, kad po gydymo bocepreviru pabaigos natūraliai paplitusio (laukinio tipo) viruso populiacija nuolat didėjo, o dauguma boceprevirui atsparaus viruso variantų tapo nebeaptinkami. Iš 314 dar negydytų ir anksčiau gydytų tiriamųjų, II ar III fazės klinikinių tyrimų (P03523, P03659, P05216 ir P05101) metu nepasiekusių SVA, kuriems gydymo metu atsirado boceprevirui atsparaus viruso variantų, suskirsčius populiacijos sekas per 3 metus po gydymo pabaigos 73 % (228 iš 314) tiriamųjų daugiau nebebuvo nustatyta jokio AAA su atsparumu boceprevirui susijusiais lokusais. Tarp šių variantų, suskirsčius populiacijos sekas 91 % V36M, 98 % T54A, 71 % T54S, 78 % V55A, 76 % R155K, 92 % A156S, 96 % I/V170A, 77 % R155K+T54S bei 95 % R155K+V36M buvo nebeaptinkami. Visiems AAA, kad jie taptų nebeaptinkami, laiko mediana buvo 1,11 metų.

Iš minėtų 314 tiriamųjų, 230 buvo užsikrėtę 1a genotipo HCV, o 84 buvo užsikrėtę 1b genotipo HCV. Suskirsčius populiacijos sekas septyniasdešimčiai procentų (70 %) (162 iš 230) 1a genotipo HCV užsikrėtusių tiriamųjų pagal su atsparumu boceprevirui susijusius lokusus daugiau nebebuvo nustatyta jokio AAA. Laiko, per kurį visi AAA tapo nebeaptinkami, mediana 1a genotipui buvo 1,17 metų. Laiko, per kurį svarbiausieji boceprevirui atsparūs variantai, stebėti 1a genotipo virusu užsikrėtusiems pacientams (> 10 %), tapo nebeaptinkami, medianos buvo tokios: R155K+V36M – 0,69 metų; V36M

– 0,89 metų; R155K+T54S – 1,05 metų; R155K – 1,08 metų; T54S – 1,14 metų. Palyginimui, 79 % (66 iš 84) 1b genotipo virusu užsikrėtusių tiriamųjų suskirsčius populiacijos sekas daugiau nebebuvo nustatyta jokių AAA, turinčių su atsparumu boceprevirui susijusius lokusus. Laiko, per kurį visi AAA tapo nebeaptinkami, mediana 1b genotipui buvo 1,04 metų. Laiko, per kurį svarbiausieji boceprevirui

atsparūs variantai, stebėti 1b genotipo virusu užsikrėtusiems pacientams (> 10 %), tapo nebeaptinkami, medianos buvo tokios: I/V170A – 0,46 metų; T54A – 0,47 metų; V55A – 0,83 metų; A156S – 0,89 metų; T54S – 1,11 metų.

Veiksmingumas

Victrelis veiksmingumas gydant lėtinę hepatito C 1-ojo genotipo virusinę infekciją III fazės klinikinių tyrimų metu buvo įvertintas maždaug 1 500 suaugusių tiriamųjų, kurie buvo anksčiau negydyti (SPRINT-2) arba kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas (RESPOND-2). Abiejų tyrimų metu standartinį, dažnai taikomą gydymą (peginterferonu alfa ir ribavirinu) papildžius gydymu Victrelis, SVA reikšmingai padažnėjo, lyginant su standartiniu, dažnai taikomu gydymu. Reikia pažymėti, kad dviejų pagrindinių klinikinių tyrimų duomenis apjungiančios retrospektyvinės analizės pateikė rekomenduojamą dozavimą, kuris kai kuriuose pacientų pogrupiuose skiriasi nuo tirto dozavimo schemos.

Anksčiau negydyti pacientai

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo SPRINT-2 (P05216) metu buvo palygintos dvi gydymo schemos, kurių viena buvo Victrelis gerti po 800 mg tris kartus per parą kartu su PR (peginterferonas alfa-2b, švirkščiamas po oda po 1,5 mkg/kg vieną kartą per savaitę, ir ribavirinas, dozuojamas pagal kūno svorį (600–1 400 mg paros dozė, išgeriama per du kartus)), o kita − vartoti tik PR, kurios buvo taikytos anksčiau interferonu alfa negydytiems suaugusiems tiriamiesiems, sirgusiems lėtiniu hepatitu C, kurį sukėlė 1-ojo genotipo HCV infekcija, esant aptinkamam HCV RNR kiekiui. Tiriamieji buvo suskirstyti į dvi kohortas (kohorta 1 – nejuodaodžiai (N = 938) ir kohorta 2 – juodaodžiai (N = 159)), stratifikuoti pagal HCV genotipą (1a arba 1b) ir pagal HCV RNR virusinį krūvį (≤ 400 000 TV/ml arba > 400 000 TV/ml) bei atsitiktine tvarka santykiu 1:1:1 pateko į vieną iš šių trijų gydymo pogrupių:

Peginterferonas alfa-2b + ribavirinas, vartoti 48 savaites (PR48).

Peginterferonas alfa-2b + ribavirinas vartoti 4 savaites, po to Victrelis po 800 mg tris kartus per parą + peginterferonas alfa-2b + ribavirinas, vartoti 24 savaites. Vadovaujantis atsaku į gydymą 8-ąją savaitę (Victrelis-RGT), tiriamieji tęsė gydymą pagal skirtingas schemas. Visi šio gydymo pogrupio pacientai Victrelis buvo gydomi tik 24 savaites:

o Tiriamieji, kuriems 8-ąją gydymo savaitę HCV RNR nebeaptikta (anksti reagavo į gydymą) ir tai išliko iki 24-osios gydymo savaitės, gydymą nutraukė ir 28-osios gydymo savaitės apsilankymo metu pradėjo stebėsenos laikotarpį.

o Tiriamiesiems, kuriems 8-ąją arba bet kurią kitą vėlesnę gydymo savaitę buvo aptikta HCV RNR, tačiau vėliau ji buvo nebeaptinkama ir tai išliko iki 24-osios gydymo savaitės (vėlai reagavo į gydymą), 28-ąją savaitę Victrelis buvo aklu būdu pakeistas placebu ir dar 20 savaičių jie buvo gydyti peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu, o bendra gydymo trukmė buvo 48 savaitės.

Peginterferonas alfa-2b + ribavirinas vartoti 4 savaites, po to Victrelis po 800 mg tris kartus per parą + peginterferonas alfa-2b + ribavirinas, vartoti 44 savaites (Victrelis-PR48).

Visiems tiriamiesiems, kurių plazmoje 24-ąją gydymo savaitę buvo aptikta HCV RNR, gydymas būdavo nutraukiamas. Stabilus virusinis atsakas (SVA) į gydymą buvo apibrėžtas taip: 24-ąją stebėsenos savaitę HCV RNR plazmoje neaptinkama1.

Sudėtinėje kohortoje randomizuotiems tiriamiesiems, gavusiems bent vieną bet kurio tiriamojo vaistinio preparato dozę (pilnos analizės (angl. Full-analysis - Set population) populiacija) gydymo peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu papildymas gydymu Victrelis, lyginant su gydymu vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu, SVA dažnį reikšmingai padidino (nuo 63 % iki 66 % Victrelis pogrupiuose, lyginant su 38 % PR48 kontroliniame pogrupyje) ir į gydymą anksti reagavusių pacientų gydymą sutrumpino iki 28 savaičių (žiūrėkite 4 lentelėje). Antrinė tiriamųjų, gavusių bent vieną Victrelis ar placebo dozę po keturių savaičių trukmės įvadinio gydymo peginterferonu alfa-2b ir

1 Klinikinių tyrimų metu HCV-RNR kiekis plazmoje buvo tiriamas Roche COBAS Taqman metodu, kurio aptikimo riba yra 9,3 TV/ml, o kiekybinio nustatymo riba - 25 TV/ml.

ribavirinu (modifikuota Ketinimo gydyti (angl. ITT) populiacija), analizė parodė SVA dažnį sudėtinėje kohortoje nuo 67 % iki 68 % Victrelis pogrupiuose ir 40 % kontroliniame PR48 pogrupyje.

4 lentelė

Stabilaus virusinio atsako (SVA)*, gydymo pabaigos (GP) ir atkryčiodažniai anksčiau negydytiems pacientams

Tyrimo kohortos

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

PR48

Visi tiriamieji §

 

n = 368

 

n = 366

n = 363

SVA dažnis% (n/N)

(233 iš 368)

(242 iš 366)

38 (137 iš 363)

95 % PI

(58,4; 68,2)

(61,3; 71,0)

(32,8; 42,7)

GP (HCV RNR neaptink.) % (n/N)

(261 iš 368)

(277 iš 366)

53 (191 iš 363)

95 % PI

(66,3; 75,6)

(71,3; 80,1)

(47,5; 57,8)

Atkryčio dažnis% (n/N)

(24 iš 257)

(24 iš 265)

22 (39 iš 176)

95 % PI

(5,8; 12,9)

(5,6; 12,5)

(16,0; 28,3)

*Pilna analizė (angl. Full Analysis Set (FAS)) apėmė visus randomizuotus tiriamuosius (N = 1 097), gavusius bent vieną bet kurio tiriamojo vaistinio preparato (peginterferono alfa-2b, ribavirino ar Victrelis) dozę. Randomizuotų tiriamųjų amžiaus vidurkis – 49,1 metų. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal rasę: 82 % europidų rasės, 14 % negridų rasės, 2 % azijiečių, 1 % daugiarasių ir 1 % Amerikos indėnų ar vietinių Aliaskos gyventojų. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį: 60 % vyrų ir 40 %

moterų.

Atkryčio dažnis yra santykis tiriamųjų, kuriems gydymo pabaigoje (GP) HCV RNR neaptikta, tačiau aptikta stebėsenos pabaigoje (SP), su tiriamaisiais, kuriems GP HCV RNR neaptikta ir yra SP

duomenys.

SVA apibrėžtis: 24-ąją stebėsenos savaitę (SS) kraujo plazmoje HCV RNR nebeaptikta1. Jeigu po 24-osios savaitės buvo gauti kitokie HCV RNR kiekio rodmenys, tuomet buvo naudojama vėliausia turima vertė, gauta po 24-osios stebėsenos savaitės. Jeigu 24-osios savaitės ar vėlesnių duomenų

nėra, tuomet yra panaudoti 12-osios SS duomenys. SVA dažniai (vadovaujantis požiūriu SVA „trūksta = nepakankamas“) buvo beveik tokie patys, kaip išdėstytieji šioje lentelėje: 37 % kontrolės,

62% Victrelis-RGT ir 65 % Victrelis-PR48 pogrupyje.

§Kepenų ciroze sirgusių tiriamųjų skaičius yra nedidelis (iš 53 tiriamųjų 40 buvo gydyti Victrelis).

Jautrumas interferonui (apibrėžiamas kaip 4-ąją gydymo savaitę ≥ 1 lg10 sumažėjęs virusinis krūvis) pranašavo SVA. Tiriamuosius, kuriems 4-ąją savaitę buvo įrodytas jautrumas interferonui, gydant Victrelis, peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu, SVA dažnis buvo 79–81 %, lyginant su 51 % įprastai gydytų tiriamųjų. Tiriamiesiems, kuriems 4-ąją gydymo savaitę virusinis krūvis buvo sumažėjęs

< 1 lg10 (jautrumas interferonui blogas), gydymas Victrelis, peginterferono alfa-2b ir ribavirino deriniu sąlygojo SVA dažnius, atitinkamai, nuo 28 % iki 38 %, lyginant su 4 % tiriamiesiems, kuriems taikytas standartinis gydymas.

Stabilus virusinis atsakas (SVA) panašiai gydytiems pacientams iki 28 savaičių

5 lentelėje pagal gydymo grupes yra išdėstytas anksčiau negydytų tiriamųjų, panašiai gydytų iki 28 savaičių, stabilus virusinis atsakas, suskirstant pagal anksti reagavusius į gydymą tiriamuosius ir

vėlai reagavusius į gydymą tiriamuosius. Penkiasdešimt septyniems procentams (208 iš 368) Victrelis- RGT pogrupio tiriamųjų ir 56 % (204 iš 366) Victrelis-PR48 pogrupio tiriamųjų 8-ąją gydymo savaitę HCV RNR buvo nebeaptinkama, lyginant su 17 % (60 iš 363) PR pogrupio tiriamųjų.

1 Klinikinių tyrimų metu HCV-RNR kiekis plazmoje buvo tiriamas Roche COBAS Taqman metodu, kurio aptikimo riba yra 9,3 TV/ml, o kiekybinio nustatymo riba - 25 TV/ml.

5 lentelė

Anksčiau negydytų tiriamųjų (anksti ir vėlai reagavusių į gydymą) stabilus virusinis atsakas (SVA), gydymo pabaiga (GP) ir atkryčiai

 

 

 

Skirtumo taškinis

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

įvertis (Victrelis-RGT

 

minus Victrelis-PR48)

 

 

 

 

 

 

[95 % PI]

Anksti reagavę į gydymą

 

 

 

(N = 323)

 

 

 

SVA %, (n/N)

96,3 (156 iš 162 )

96,3 (155 iš 161 )

0,0 [-4,1; 4,1]

GP %, (n/N)

100,0 (162 iš 162)

98,8 (159 iš 161)

-

Atkryčių %, (n/N)

3,1 (5 iš 161)

1,3 (2 iš 157)

-

Vėlai reagavę į gydymą

 

 

 

(N = 141)

 

 

 

SVA %, (n/N)

66,2 (45 iš 68)

75,3 (55 iš 73 )

-9,2 [-24,4; 6,3]

GP %, (n/N)

76,5 (52 iš 68 )

90,4 (66 iš 73 )

-

Atkryčių %, (n/N)

13,5 (7 iš 52)

14,1 (9 iš 64)

-

Atsižvelgiant į ribotus duomenis, anksčiau negydytiems ir vėlai reagavusiems į gydymą pacientams kaip konservatyvi priemonė rekomenduojama pailginti gydymą trimis vaistiniais preparatais iki 32 savaičių, lyginant su tirta 24 savaičių terapijos trimis vaistiniais preparatais trukme, tokiais atvejais bendra gydymo trukmė bus 48 savaitės.

ŽIV koinfekuoti pacientai

II fazės, atsitiktinių imčių, abipusiai užslaptinto, placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo P05411 su ŽIV ir kartu 1-ojo genotipo HCV užsikrėtusiais tiriamaisiais, kurie dėl lėtinės HCV infekcijos dar nebuvo gydyti, metu gydymas geriamojo Victrelis po 800 mg tris kartus per parą dozės deriniu su PR (peginterferono alfa-2b 1,5 mkg/kg/per savaitę po oda ir pagal kūno masę parinkta ribavirino dozė (gerti po 600 - 1400 mg per parą)) buvo palygintas su gydymu tik PR. Tiriamieji 4 savaites buvo gydomi PR, po kurių 44 savaites buvo gydomi Victrelis arba placebu kartu su PR. Antiretrovirusinius vaistinius preparatus vartojusiems tiriamiesiems ŽIV ligos eiga buvo stabili (ŽIV-1 virusinis krūvis nesiekė 50 kopijų/ml, o CD4 skaičius buvo ≥ 200 ląstelių/mkl). Dauguma tiriamųjų (87 %; 85 iš 98) vartojo ritonaviru sustiprintą ŽIV proteazės inhibitoriaus (PI) dozę kartu su ŽIV nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NATI). Dažniausiai vartoti ŽIV PI buvo atazanaviras, po kurio buvo vartojami lopinaviras ir darunaviras. Tiriamieji buvo randomizuoti santykiu 2:1 bei stratifikuoti pagal cirozės/fibrozės buvimą ir prieš pradedant tyrimą nustatytą HCV RNR kiekį

(< 800000 TV/ml ir ≥ 800000 TV/ml).

SVA dažniai buvo 62,5 % (40 iš 64) Victrelis ir PR deriniu gydytųjų grupėje bei 29,4 % (10 iš 34) vien tik PR gydytųjų grupėje (žiūrėkite 6 lentelėje).

Tarp nedidelio skaičiaus koinfekuotų tiriamųjų, kurie SVA nepasiekė ir kuriems buvo atliktas populiacinis sekvenavimas, po tyrimo pradžios atsiradusių AAA paplitimas buvo didesnis, nei tarp vienu HCV užsikrėtusių klinikinio tyrimo SPRINT-2 tiriamųjų.

6 lentelė

Anksčiau negydytų ŽIV koinfekuotų pacientų stabilaus virusinio atsako (SVA)*, gydymo pabaigos (GP) ir HCV infekcijos atkryčio dažniai

 

Victrelis-PR48

PR48

SVA% (n iš N)

62,5 % (40 iš 64)

29,4 % (10 iš 34)

GP % (n iš N)

65,6 % (42 iš 64)

29,4 % (10 iš 34)

Atkryčio % (n iš N)

4,8 % (2 iš 42)

10 % (1 iš 10)

* Pilna analizė (FAS) apėmė visus randomizuotus tiriamuosius (N = 98), vartojusius bent vieną bet kurio tiriamojo vaistinio preparato (peginterferono alfa–2b, ribavirino ar Victrelis) dozę. Vidutinis randomizuotų tiriamųjų amžius buvo 43,6 metų. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal rasę buvo toks: 82 % baltosios ir 18 % ne baltosios rasės; 14 % juodosios, 3 % azijiečių rasės ir 1 % daugiarasių. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį: 69 % vyrų ir 31 % moterų. Į šį tyrimą buvo įtraukti 5 ciroze sirgę tiriamieji, iš jų 4 buvo Victrelis gydymo grupėje.

HCV atkryčio dažnis yra santykis tiriamųjų, kuriems gydymo pabaigoje (GP) HCV RNR neaptikta, tačiau aptikta stebėsenos pabaigoje (SP), su tiriamaisiais, kuriems GP HCV RNR neaptikta ir yra SP duomenys.

SVA apibrėžtis: 24-ąją stebėsenos savaitę HCV RNR plazmoje nebeaptikta1. Vėliausias turimas rodmuo yra gautas iki arba po 24-osios stebėsenos savaitės. Jeigu tokių duomenų nėra, tuomet yra panaudoti 12-osios SS duomenys.

Pacientai, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas: iš dalies reagavę į gydymą bei kuriems po gydymo interferono ir ribavirino deriniu pasireiškė ligos atkrytis

Atsitiktinių imčių, paralelinių grupių, dvigubai aklo klinikinio tyrimo RESPOND-2 (P05101) metu buvo palygintos dvi gydymo schemos – geriamosios Victrelis po 800 mg tris kartus per parą dozės vartojimas kartu su PR (peginterferonas alfa-2b, švirkščiamas po oda po 1,5 mikrogramo/kg vieną kartą per savaitę ir pagal kūno svorį parinkta ribavirino 600 1 400 mg paros dozė, išgeriama per du kartus) palygintas su gydymu vien tik PR – suaugusiems lėtiniu hepatitu C, kurį sukėlė 1-ojo genotipo HCV infekcija, sirgusiems tiriamiesiems, kuriems buvo įrodytas jautrumas interferonui (istoriškai apibrėžiamas kaip HCV RNR virusinio krūvio sumažėjimas ≥ 2 log10 iki 12-osios gydymo savaitės arba ankstesnio gydymo pabaigoje HCV RNR nebeaptikta, tačiau vėliau plazmoje vėl aptikta

HCV RNR) ir ankstesnis gydymas peginterferonu alfa ir ribavirinu buvo nesėkmingas. Nereagavę į gydymą (istoriškai apibrėžiama kaip HCV RNR virusinio krūvio sumažėjimas < 2 log10 iki 12-osios ankstesnio gydymo savaitės) pacientai į tyrimą nebuvo įtraukti. Tiriamieji buvo stratifikuoti remiantis atsako į ankstesnį gydymą kvalifikavimu (patyrę atkrytį arba iš dalies reagavę į gydymą) ir pagal HCV potipį (1a arba 1b) bei atsitiktine tvarka, santykiu 1:2:2, pateko į vieną iš šių gydymo pogrupių:

Peginterferonas alfa-2b + ribavirinas, vartoti 48 savaites (PR48).

Peginterferoną alfa-2b + ribaviriną vartoti 4 savaites, po to 32 savaites vartoti Victrelis po 800 mg tris kartus per parą + peginterferonas alfa-2b + ribavirinas. Vadovaujantis atsaku į

gydymą 8-ąją savaitę gydymo rekomendacijomis (Victrelis-RGT), tiriamieji tęsė gydymą pagal skirtingas schemas. Visi šio gydymo pogrupio pacientai Victrelis buvo gydomi tik 32 savaites: o Tiriamieji, kuriems 8-ąją (anksti reagavę į gydymą) ir 12-ąją gydymo savaitėmis

HCV RNR nebeaptikta, gydymą baigė 36-osios gydymo savaitės apsilankymo metu;

o Tiriamiesiems, kuriems 8-ąją gydymo savaitę HCV RNR buvo aptikta, tačiau po to 12-ąją gydymo savaitę jau buvo nebeaptinkama (vėlai reagavę į gydymą), 36-osios gydymo savaitės vizito metu Victrelis buvo aklu būdu pakeistas placebu ir dar 12 savaičių jie buvo gydyti peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu, o bendra gydymo trukmė buvo 48 savaitės.

Peginterferonas alfa-2b + ribavirinas vartoti 4 savaites, po to Victrelis po 800 mg tris kartus per parą + peginterferonas alfa-2b + ribavirinas, vartoti 44 savaites (Victrelis-PR48).

Visiems tiriamiesiems, kurių plazmoje 12-ąją gydymo savaitę buvo aptikta HCV RNR, gydymas buvo nutrauktas. Stabilus virusinis atsakas (SVA) į gydymą buvo apibrėžtas taip: 24-ąją stebėsenos savaitę plazmoje HCV RNR neaptinkama2.

Randomizuotiems tiriamiesiems, gavusiems bent vieną bet kurio tiriamojo vaistinio preparato dozę (pilnos analizės populiacija) gydymo peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu papildymas gydymu Victrelis, lyginant su gydymu vien tik peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu, reikšmingai padidino SVA dažnį (nuo 59 % iki 66 % Victrelis pogrupiuose, lyginant su 21 % kontroliniame PR48 pogrupyje) ir daugumos pacientų, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas, gydymą sutrumpino iki 36

1 Klinikinių tyrimų metu HCV-RNR kiekis plazmoje buvo tiriamas Roche COBAS Taqman metodu, kurio aptikimo riba yra 9,3 TV/ml, o kiekybinio nustatymo riba - 25 TV/ml.

savaičių (žiūrėkite 7 lentelę). Antrinė tiriamųjų, gavusių bent vieną Victrelis ar placebo dozę po keturių savaičių trukmės įvadinio gydymo peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu (modifikuota ketinimo gydyti (angl. ITT) populiacija), analizė parodė SVA dažnį nuo 61 % iki 67 % Victrelis pogrupiuose ir 22 % kontroliniame PR48 pogrupyje.

SVA pasiekimas buvo susijęs su tiriamųjų atsaku į gydymą peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu, arba apibrėžtu atsako į ankstesnį gydymą klasifikacija, arba HCV RNR kiekio sumažėjimu 4-ąją gydymo savaitę (žiūrėkite 7 lentelėje). Atsakas 4-ąją gydymo savaitę sudarė sąlygas nustatyti gydomo tiriamojo jautrumą interferonui ir labiau tiko SVA prognozei, nei atsakas į ankstesnį gydymą.

7 lentelė

Stabilaus virusinio atsako (SVA)*, gydymo pabaigos (GP) ir atkryčio** dažniai pacientams, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas

 

 

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

 

PR48

 

 

 

(N = 162)

(N = 161)

(N = 80)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR‡‡ % (n/N)

59 (95 iš 162)

66 (107 iš 161)

(17 iš 80)

 

 

95 % PI

(51,5; 66,2)

(59,2; 73,8)

(12,3; 30,2)

Visi tiriamieji§

GP %, (n/N)

70 (114 iš 162)

77 (124 iš 161)

(25 iš 80)

 

 

95 % PI

(63,3; 77,4)

(70,5; 83,5)

(21,1; 41,4)

 

 

Atkrytis**%, (n/N)

15 (17 iš 111)

12 (14 iš 121)

(8 iš 25)

 

 

95 % PI

(8,6; 22,0)

(5,9; 17,3)

(17,3; 50,3)

 

Iš dalies

SVA‡‡ %, (n/N)

40 (23 iš 57)

52 (30 iš 58)

 

(2 iš 29)

 

reagavę į

GP %, (n/N)

54 (31 iš 57)

60 (35 iš 58)

(3 iš 29)

Atsakas į

ankstesnį

**

18 (5 iš 28)

14 (5 iš 35)

 

33 (1 iš 3)

ankstesnį

gydymą***

Atkrytis %, (n/N)

 

 

 

 

 

gydymą

Anksčiau

GP‡‡ %, (n/N)

69 (72 iš 105)

75 (77 iš 103)

(15 iš 51)

 

patyrę

GP % (n/N)

79 (83 iš 105)

86 (89 iš 103)

(22 iš 51)

 

atkrytį

Atkrytis** %, (n/N)

14 (12 iš 83)

10 (9 iš 86)

(7 iš 22)

Atsakas į

Pokytis

SVA‡‡ %, (n/N)

33 (15 iš 46)

34 (15 iš 44)

 

(0 iš 12)

įvadinį

GP %, (n/N)

41 (19 iš 46)

48 (21 iš 44)

 

(0 iš 12)

< 1-log10

 

gydymą

 

 

 

 

 

 

Atkrytis** %, (n/N)

12 (2 iš 17)

25 (5 iš 20)

 

 

0 (0 iš 0)

(virusinio

Pokytis

SVA‡‡ %, (n/N)

73 (80 iš 110)

79 (90 iš 114)

(17 iš 67)

krūvio

GP %, (n/N)

86 (95 iš 110)

89 (101 iš 114)

(25 iš 67)

1-log10

sumažėjimas)

 

 

 

 

 

Atkrytis** %, (n/N)

16 (15 iš 94)

9 (9 iš 99)

(8 iš 25)

*Pilna analizė (angl. Full Analysis Set (FAS)) apėmė visus randomizuotus tiriamuosius (N=403), kurie pavartojo bent vieną bet kurio tiriamojo vaistinio preparato (peginterferono alfa-2b, ribavirino arba Victrelis) dozę. Randomizuotų tiriamųjų vidutinis amžius buvo 52,7 metų. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal rasę: 85 % europidų rasės, 12 % negridų rasės, 1 % azijiečių, < 1 % daugiarasių, < 1 % vietinių Havajų ar kitų Ramiojo vandenyno salų gyventojų. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį: 67 % vyrų ir 33 % moterų.

**Atkryčio dažnis yra santykis tiriamųjų, kuriems gydymo pabaigoje (GP) HCV RNR nebeaptikta, tačiau aptikta stebėsenos pabaigoje (SP), su tiriamaisiais, kuriems GP HCV RNR nebeaptikta ir yra SP duomenys.

***Iš dalies reagavę į ankstesnį gydymą – tiriamieji, kuriems po mažiausiai 12 savaičių ankstesnio gydymo peginterferonu alfa ir ribavirinu nepavyko pasiekti SVA, bet 12-ąją savaitę jiems buvo įrodytas 2 log10 ar didesnis HCV RNR kiekio sumažėjimas bei gydymo pabaigoje (GP) HCV RNR

buvo aptinkama.

Po ankstesnio gydymo patyrę atkrytį − tiriamieji, kurie po mažiausiai 12 savaičių ankstesnio gydymo peginterferonu alfa ir ribavirinu nepasiekė SVA, bet gydymo pabaigoje HCV RNR nebeaptikta.

Vienuolikai tiriamųjų 4-ąją savaitę HCV RNR įvertinimo nebuvo atlikta, jie į atsako į įvadinį gydymą rezultatus neįtraukti.

‡‡ SVA apibrėžtis: 24-ąją stebėsenos savaitę (SS) kraujo plazmoje HCV RNR nebeaptikta1. Jeigu po 24-osios savaitės buvo gauti kitokie HCV RNR kiekio rodmenys, tuomet buvo naudojama vėliausia turima vertė, gauta periodu po 24-osios SS. Jeigu 24-osios SS ir vėlesnių duomenų nėra, tuomet yra panaudoti 12-osios SS duomenys. SVA dažniai (vadovaujantis požiūriu SVA „trūksta = nepakankamas“) buvo 17 iš 80 (21,3 %) PR48 pogrupyje, 94 iš 162 (58,0 %) Victrelis-RGT pogrupyje, 106 iš 161 (65,8 %) Victrelis-PR48 pogrupyje.

§ Kepenų ciroze sirgusių tiriamųjų skaičius buvo nedidelis (iš 49 tiriamųjų 39 buvo gydyti Victrelis).

Stabilus virusinis atsakas (SVA) panašiai gydytiems pacientams iki 36 savaičių

8 lentelėje pagal tyrimo grupes yra išdėstytas tiriamųjų, panašiai gydytų iki 36 savaičių, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas, stabilus virusinis atsakas, suskirstant pagal anksti reagavusius į gydymą tiriamuosius ir vėlai reagavusius į gydymą tiriamuosius.

8 lentelė

Pacientų, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas (anksti ir vėlai reagavusių į gydymą), stabilus virusinis atsakas (SVA), gydymo pabaiga (GP) ir atkryčiai

 

 

 

Skirtumo

 

 

 

taškinis įvertis

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

(Victrelis-RGT

 

minus Victrelis-

 

 

 

 

 

 

PR48)

 

 

 

[95 % PI]

Anksti reagavę į gydymą

 

 

 

(N = 144)

 

 

 

SVA %, (n/N)

88,7 (63 iš 71)

97,3 (71 iš 73)

-8,5 (-16,8; -0,3)

GP %, (n/N)

98,6 (70 iš 71)

98,6 (72 iš 73)

-

Atkrytis %, (n/N)

10,1 (7 iš 69)

0 (0 iš 71)

-

Vėlai reagavę į gydymą

 

 

 

(N = 75)

 

 

 

SVA %, (n/N)

80 (28 iš 35)

72,5 (29 iš 40)

7,5 (-11,7; 26,7)

GP %, (n/N)

97,1 (34 iš 35)

92,5 (37 iš 40)

-

Atkrytis %, (n/N)

17,6 (6 iš 34)

19,4 (7 iš 36)

-

1 Klinikinių tyrimų metu HCV-RNR kiekis plazmoje buvo tiriamas Roche COBAS Taqman metodu, kurio aptikimo riba yra 9,3 TV/ml, o kiekybinio nustatymo riba - 25 TV/ml.

Atsižvelgiant į ribotus duomenis, anksčiau gydytiems ir anksti reagavusiems į gydymą pacientams kaip konservatyvi priemonė rekomenduojama pailginti viso gydymo trukmę iki 48 savaičių, lyginant su tirta 36 savaičių trukme (RGT), kai baigus triterapiją 36-ąją gydymo savaitę, visas gydymas užbaigiamas 12 savaičių trukmės konsolidacijos peginterferonu ir ribavirinu faze.

Peginterferono alfa-2a klinikinio tyrimo su jau gydytais pacientais rezultatai atitiko gautuosius klinikiniame tyrime P05101 (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas: į gydymą interferono ir ribavirino deriniu visiškai nereagavę pacientai, iš dalies reagavę pacientai ir pacientai, kuriems pasireiškė ligos atkrytis

PROVIDE (P05514) buvo atviras, vienos grupės klinikinis tyrimas, kurio metu Victrelis po 800 mg tris kartus per parą geriamąja doze kartu su PR (peginterferono alfa-2b po 1,5 mikrogramo/kg per savaitę doze po oda ir pagal kūno masę apskaičiuota ribavirino doze (600 1400 mg paros dozė, išgeriama per du kartus)) buvo gydyti 1-ojo genotipo HCV infekcijos sukeltu lėtiniu hepatitu C sirgę suaugę tiriamieji, kurie SVA nepasiekė gydant juos PR kontrolinėje grupėje ankstesnių II ir III fazės sudėtinio gydymo kartu su Victrelis klinikinių tyrimų metu. Tiriamieji, kurie buvo įtraukti į klinikinį tyrimą PROVIDE per 2 savaites po paskutiniosios PR dozės pavartojimo ankstesniojo klinikinio tyrimo metu, buvo 44 savaites gydyti Victrelis po 800 mg tris kartus per parą ir PR. Tiriamieji, kurių nebuvo galima per 2 savaites įtraukti į šį tyrimą, pirmas 4 savaites vartojo PR, po kurių 44 savaites buvo gydyti Victrelis po 800 mg tris kartus per parą ir PR.

62 % (104 iš 168) tiriamųjų buvo užsikrėtę 1a genotipo virusu, o 38 % (63 iš 168) - 1b genotipo. Dešimt procentų tiriamųjų (17 iš 168) sirgo kepenų ciroze, tarp jų buvo 3 (6 %) į ankstesnįjį gydymą nereagavę tiriamieji, 2 (7 %) tiriamieji, ankstesniojo klinikinio tyrimo metu patyrę ligos atkrytį, ir 12 (14 %) iš dalies į ankstesnįjį gydymą reagavusių tiriamųjų.

Bent vieną bet kurio tiriamojo vaistinio preparato dozę vartojusių tiriamųjų (ketinimo gydyti populiacijoje) SVA dažniai yra pateikti 9 lentelėje. Bent vieną Victrelis dozę vartojusių (t.y., atmetus pacientus, kurie dalyvavimą tyrime nutraukė įvadiniu gydymo PR laikotarpiu) tiriamųjų SVA dažniai yra tokie: 41 % į gydymą nereagavusių tiriamųjų, 67 % iš dalies į gydymą reagavusių tiriamųjų bei 96 % ligos atkrytį patyrusių tiriamųjų.

9 lentelė

Stabilaus virusinio atsako (SVA)*, gydymo pabaigos (GP) ir atkryčiodažniai tiriamiesiems, kuriems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas

 

Ankstesniajame

Ankstesniajame

Tiriamieji, kuriems

 

 

tyrime visiškai

tyrime iš dalies

ankstesniajame

Visi tiriamieji

 

nereagavę į

reagavę į gydymą

tyrime pasireiškė

 

(168)

 

gydymą

tiriamieji****

ligos atkrytis

 

tiriamieji*** (52)

(85)

(29)

 

SVA§ %

38 % (20 iš 52)

67 % (57 iš 85)

93 % (27 iš 29)

63 % (106 iš 168)

(n/N)

 

 

 

 

 

 

GP % (n/N)

44 % (23 iš 52)

82 % (70 iš 85)

97 % (28 iš 29)

73 % (123 iš 168)

Atkrytis** %

13 % (3 iš 23)

15 % (10 iš 67)

0 % (0 iš 27)

11 % (13 iš 119)

(n/N)

 

 

 

 

 

 

*Ketinimo gydyti (angl. ITT) populiacija apėmė visus tiriamuosius (N = 168), vartojusius bent vieną bet kurio tiriamojo vaistinio preparato dozę (peginterferono alfa-2b, ribavirino ar Victrelis). Tiriamųjų pasiskirstymas pagal rasę: 84 % europidų rasės, 13 % negridų rasės, 2 % azijiečių bei 1 % kitų rasių. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį: 67 % vyrų ir 33 % moterų.

**Atkryčio dažnis yra tiriamųjų, kuriems Gydymo pabaigoje (GP) HCV RNR buvo nebeaptinkama, o Stebėsenos pabaigoje (SP) HCV RNR vėl buvo aptinkama, dalis nuo visų tiriamųjų, kuriems GP HCV RNR buvo nebeaptinkama, o SP duomenų netrūko.

***Į gydymą nereagavęs tiriamasis: tiriamasis, kuriam 12-ąją gydymo peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu savaitę nustatomas mažesnis nei 2-log10 HCV RNR kiekio sumažėjimas.

**** Į gydymą iš dalies reagavęs tiriamasis: tiriamasis, kuriam po mažiausiai 12 savaičių trukusio ankstesniojo gydymo peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu nepavyko pasiekti SVA, tačiau 12-ąją savaitę buvo įrodytas 2-log10 ir didesnis HCV RNR kiekio sumažėjimas, o gydymo pabaigoje (GP) buvo aptinkama HCV RNR.

Tiriamasis, kuriam pasireiškė ligos atkrytis: tiriamasis, kuriam po mažiausiai 12 savaičių trukusio ankstesniojo gydymo peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu nepavyko pasiekti SVA, tačiau gydymo pabaigoje HCV RNR buvo nebeaptinkama.

§ SVA apibrėžtis: 24-ąją stebėsenos savaitę (SS) kraujo plazmoje HCV RNR nebeaptikta1. Jeigu po 24-osios SS buvo gauti kitokie HCV RNR kiekio rodmenys, tuomet buvo naudojama vėliausia turima vertė, gauta stebėsenos periodu arba po 24-osios stebėsenos savaitės. Jeigu 24-osios SS ar vėlesnių duomenų nėra, tuomet yra panaudoti 12-osios SS duomenys.

Ilgalaikio veiksmingumo tyrimų duomenys

Tiriamųjų, kurie gydant Victrelis paremtu režimu pasiekė SVA, 3 metų trukmės stebimasis tyrimas parodė, kad daugiau kaip 99 % (693 iš 696) pacientų stebėsenos laikotarpiu (trukmės mediana

3,4 metų) savo SVA išlaikė (nebuvo atkryčio).

Žvalgomoji IL28B farmakogenomikos analizė III fazės Victrelis klinikinių tyrimų metu

Genetinis variantas, artimas interferoną lambda-3 koduojančiam genui (IL28B rs12979860, C pakeitimas į T) yra svarus atsako į gydymą peginterferonu alfa-2b ir ribavirinu pranašautojas. IL28B rs12979860 buvo genotipuotas 653 iš 1048 (62 %) klinikinio tyrimo SPRINT-2 tiriamųjų (jie anksčiau nebuvo gydyti) ir 259 iš 394 (66 %) RESPOND-2 tiriamųjų (jiems ankstesnis gydymas buvo nesėkmingas) (klinikinių tyrimų aprašymus rasite 5.1 skyriuje). Šios retrospektyvinės pogrupių analizės rezultatus apžvelgti reikia atsargiai, kadangi imtis buvo maža bei tarp šio subtyrimo ir bendrosios tyrimo populiacijų yra galimi skirtumai.

Gydymo dviem vaistiniais preparatais papildymo bocepreviru pridėtinės vertės laipsnis C/C genotipą turintiems pacientams priklausys nuo SVA pasiekimo tikimybės taikant gydymą tik dviem vaistiniais preparatais. 89 % anksčiau negydytų ir C/C genotipą turėjusių pacientų, kuriems taikyta terapija trimis vaistiniais preparatais, 8-ąją gydymo savaitę HCV RNR buvo nebeaptinkamas ir juos buvo galima gydyti trumpiau, lyginant su 52 % ne C/C genotipą turėjusių anksčiau negydytų pacientų.

10 lentelė

Stabilaus virusinio atsako (SVA) dažniai pagal IL28B rs12979860 genotipą

Klinikinis tyrimas

IL28B rs12979860

PR48*

Victrelis-RGT*

Victrelis-PR48*

Genotipas

SVA, % (n/N)

SVA, % (n/N)

SVA, % (n/N)

 

SPRINT-2 (anksčiau

C/C

78 (50 iš 64)

82 (63 iš 77)

80 (44 iš 55)

C/T

28 (33 iš 116)

65 (67 iš 103)

71 (82 iš 115)

negydyti tiriamieji)

T/T

27 (10 iš 37)

55 (23 iš 42)

59 (26 iš 44)

 

RESPOND-2

C/C

46 (6 iš 13)

79 (22 iš 28)

77 (17 iš 22)

(tiriamieji, kuriems

C/T

17 (5 iš 29)

61 (38 iš 62)

73 (48 iš 66)

ankstesnis gydymas

T/T

50 (5 iš 10)

55 (6 iš 11)

72 (13 iš 18)

buvo nesėkmingas)

 

 

 

 

*Apie kiekvieną gydymo pogrupį skaitykite klinikinių tyrimų aprašymuose 5.1 skyriuje.

Šiuo metu dar tiriama, ar pagal gydymo metu anksti pasireiškusį virusinį atsaką ir (arba) IL28B genotipą būtų galima patikimai nustatyti tuos pacientus, kuriems gydymo dviem vaistiniais preparatais papildymo bocepreviru reikšminga nauda (didesnė SVA tikimybė arba trumpesnis gydymas) nėra tikėtina.

1 Klinikinių tyrimų metu HCV-RNR kiekis plazmoje buvo tiriamas Roche COBAS Taqman metodu, kurio aptikimo riba yra 9,3 TV/ml, o kiekybinio nustatymo riba - 25 TV/ml.

Anksčiau negydytų pacientų anemijos gydymo metu ribavirino dozės mažinimo palyginimas su eritropoetino skyrimu

Buvo atliktas atsitiktinių imčių, paralelinių grupių, atviras klinikinis tyrimas (P06086), kurio metu buvo palygintos dvi anemijos gydymo strategijos (eritropoetino skyrimas ir ribavirino dozės mažinimas) 687 dar negydytiems tiriamiesiems, iš kurių 60 turėjo kepenų cirozę, sergantiems 1-ojo genotipo HCV infekcijos sukeltu LHC, kuriems anemija išsivystė gydant geriamuoju Victrelis po 800 mg tris kartus per parą kartu su PR (peginterferonu alfa-2b 1,5 mkg/kg per savaitę po oda ir pagal kūno masę apskaičiuota geriamąja ribavirino doze po 600 1400 mg du kartus per parą).

Jeigu hemoglobino koncentracija ir toliau mažėjo iki ≤ 8,5 g/dl, tiriamiesiems buvo taikyti papildomi anemijos gydymo metodai, įskaitant eritropoetino skyrimą arba ribavirino dozės mažinimą.

SVA dažnis tiriamiesiems, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta mažinti ribavirino dozę, ir tiriamiesiems, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti eritropoetino, buvo panašus.

11 lentelė

Stabilus virusologinis atsakas (SVA) * ir atkryčiodažnis anksčiau dar negydytų tiriamųjų anemijos gydymui taikant ribavirino dozės mažinimą, lyginant su eritropoetino vartojimu

 

Tiriamieji, kuriems atsitiktine

Tiriamieji, kuriems atsitiktine

 

tvarka buvo paskirtas ribavirino

tvarka buvo paskirta vartoti

 

dozės mažinimas (N = 249)

eritropoetino (N = 251)

SVA% (n/N)

71,5 % (178 iš 249)

70,9 % (178 iš 251)

Atkryčio % (n/N)

9,7 % (19 iš 196)

9,6 % (19 iš 197)

* Pilnos analizės grupę (angl. Full Analysis Set (FAS)) sudarė visi tiriamieji, kuriems išsivystė anemija (gydymo laikotarpiu hemoglobino kiekis tapo maždaug 10 g/dl ir mažesnis) ir atsitiktine tvarka buvo paskirtas arba ribavirino dozės mažinimas, arba gydymas eritropoetinu (N = 500). Randomizuotų tiriamųjų vidutinis amžius buvo 49 metai. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal rasę: 77 % baltosios rasės, 19 % juodosios rasės ir 4 % - kitų rasių. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį: 37 % vyrų, 63 % moterų.

Atkryčio dažnis yra tiriamųjų, kuriems Gydymo pabaigoje (GP) HCV RNR buvo nebeaptinkama, o Stebėsenos pabaigoje (SP) HCV RNR vėl buvo aptinkama, dalis nuo visų tiriamųjų, kuriems GP

HCV RNR buvo nebeaptinkama, o SP duomenų netrūko.

SVA apibrėžtis: 24-ąją stebėsenos savaitę (SS) kraujo plazmoje HCV RNR nebeaptikta1. Jeigu po 24-osios SS buvo gauti kitokie HCV RNR kiekio rodmenys, tuomet buvo naudojama vėliausia turima vertė, gauta po 24-osios SS savaitės. Jeigu 24-osios SS ar vėlesnių duomenų nėra, tuomet yra panaudoti 12-osios SS duomenys. SVA dažniai (vadovaujantis požiūriu SVA „trūksta = nepakankamas“) buvo beveik tokie patys, kaip išdėstytieji šioje lentelėje: tiriamiesiems, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirtas ribavirino dozės mažinimas - 69,9 % (174 iš 249), o tiriamiesiems, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti eritropoetino - 68,5 % (172 iš 251).

77 tiriamųjų anemijos valdymui ribavirino dozė buvo mažinimama 5 ar daugiau etapų. Daugumos (n = 54) iš šių tiriamųjų bent 14 dienų vartota mažiausia ribavirino dozė buvo ≥ 600 mg per parą. Nedaug tiriamųjų (n = 12) bent 14 dienų vartojo 200 mg per parą ir mažesnę ribavirino dozę.

Dėl anemijos gydymą nutraukti reikėjo 2 % (5 iš 249) tiriamųjų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirtas ribavirino dozės mažinimas, ir 2 % (6 iš 251) tiriamųjų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti eritropoetino. Kraujo perpilti reikėjo 4 % (10 iš 249) tiriamųjų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirtas ribavirino dozės mažinimas, ir 2 % (5 iš 251) tiriamųjų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti eritropoetino.

1 Klinikinių tyrimų metu HCV-RNR kiekis plazmoje buvo tiriamas Roche COBAS Taqman metodu, kurio aptikimo riba yra 9,3 TV/ml, o kiekybinio nustatymo riba - 25 TV/ml.

Eritropoezę skatinančių vaistinių preparatų vartojimas buvo susijęs su padidėjusiu tromboembolinių reiškinių, tokių kaip plaučių embolija, ūminis miokardo infarktas, galvos smegenų insultas ar giliųjų venų trombozė, pavojumi.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti Victrelis rezultatus tyrimų su viena ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių, sergančių lėtiniu virusiniu hepatitu C (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgerto bocepreviro absorbcijos Tmax mediana yra 2 valandos. Nusistovėjus pusiausvyrai (pusiausvyrinei koncentracijai), AUC, Cmax ir Cmin padidėjo mažiau nei proporcinga dozei, o individualios ekspozicijos po 800 mg ir 1 200 mg dozių pavartojimo reikšmingai sutapo, kas rodytų sumažėjusią didesnių dozių absorbciją. Vartojant tris kartus per parą, kaupimasis yra minimalus, o farmakokinetinė pusiausvyra pasiekiama po maždaug vienos paros.

Sveikų tiriamųjų, vartojusių po 800 mg tris kartus per parą bocepreviro dozę, organizme buvo: AUC(т) − 6,147 ng.val/ml, Cmax − 1,913 ng/ml, o Cmin − 90 ng/ml. Sveikų tiriamųjų ir HCV užsikrėtusių tiriamųjų organizme farmakokinetikos rezultatai buvo panašūs.

Absoliutusis bioprieinamumas nebuvo tirtas.

Maisto poveikis išgerto vaistinio preparato absorbcijai

Victrelis reikia gerti valgio metu. Maistas padidina ekspoziciją bocepreviro iki 60 %, vartojant po 800 mg tris kartus per parą dozę valgio metu, lyginant su būsena nevalgius. Bocepreviro bioprieinamumas nepriklauso nuo maisto tipo (pvz., lyginant riebų ir neriebų maistą), taip pat nuo to, ar jis vartojamas 5 minutes prieš valgį, valgio metu, ar iš karto po valgio.

Pasiskirstymas

Nusistovėjus pusiausvyrai, bocepreviro vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris (Vd/F) yra maždaug 772 litrai. Po vienkartinės 800 mg Victrelis dozės prie žmogaus kraujo plazmos baltymų prisijungia maždaug 75 % dozės. Vartojamas bocepreviras yra maždaug tolygus dviejų diastereomerų, kurie plazmoje greitai virsta vienas kitu, mišinys. Nusistovėjus pusiausvyrai, dviejų diastereomerų ekspozicijos santykis yra maždaug 2/1, dominuojantis diastereomeras yra farmakologiškai veiklus.

Biotransformacija

Tyrimai in vitro rodo, kad bocepreviras daugiausia metabolizuojamas su aldo-ketoreduktaze (AKR) susijusiu būdu į metabolitus - redukuotus ketonus, kurie prieš HCV yra neveiklūs. Išgėrus vienkartinę 800 mg 14C žymėto bocepreviro dozę, didžiausias cirkuliuojančių metabolitų kiekis buvo į ketonus redukuotų diastereomerų metabolitų mišinys, kurio vidutinė ekspozicija buvo maždaug 4 kartus didesnė už bocepreviro. Be to, mažesnis bocepreviro kiekis metabolizuojamas oksiduojant fermentui CYP3A4/5.

Eliminacija

Bocepreviro vidutinis pusinės eliminacijos iš plazmos laikas (t½) yra maždaug 3,4 valandos. Bocepreviro vidutinis bendrasis organizmo klirensas (CL/F) yra maždaug 161 l/val. Išgėrus vienkartinę 800 mg žymėto 14C-bocepreviro, maždaug 79 % dozės pašalinama su išmatomis, o 9 % − su šlapimu, tuo tarpu maždaug 8 % dozėje buvusios radioaktyviosios anglies bocepreviro pavidalu

pašalinama su išmatomis, o 3 % − su šlapimu. Šie duomenys rodo, kad daugiausia bocepreviro pašalina kepenys.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi kepenų funkcija

Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavusiems pacientams buvo įvairaus sunkumo stabilus lėtinis kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus), kliniškai reikšmingų farmakokinetikos parametrų skirtumų nenustatyta, todėl dozės koreguoti nerekomenduojama. Daugiau informacijos apie Victrelis skyrimą pažengusia kepenų liga sergantiems pacientams rasite 4.4 skyriuje.

Sutrikusi inkstų funkcija

Galutinės stadijos inkstų liga (angl. ESRD) sirgusių pacientų ir sveikų tiriamųjų organizme kliniškai reikšmingų farmakokinetikos parameterų skirtumų nenustatyta. Dialize bocepreviras nėra pašalinamas. Minėtiems pacientams ir pacientams, kuriems yra bet kokio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Lytis

Su lytimi susijusių farmakokinetikos skirtumų III fazės klinikinių tyrimų metu suaugusiems pacientams nestebėta.

Rasė

Victrelis populiacinės farmakokinetikos analizė parodė, kad rasė aiškios įtakos ekspozicijai nedaro.

Amžius

Victrelis populiacinės farmakokinetikos analizė parodė, kad amžius aiškios įtakos ekspozicijai nedaro.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

In vitro tyrimų su šunų Purkinje skaidulomis metu bocepreviras pailgino veikimo potencialo trukmę su atvirkštine dažnio priklausomybe. Šio radinio klinikinė reikšmė lieka neaiški.

Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimais įrodyta, kad bocepreviras sukėlė sėklidžių degeneraciją žiurkių patinėliams, kai sisteminė ekspozicija buvo mažesnė už susidarančią žmogaus organizme vartojant žmogui rekomenduojamomis terapinėmis dozėmis. Tokio poveikio pelėms ar beždžionėms nebuvo stebėta.

Atliekant rinkinį in vitro ar in vivo tyrimų, įskaitant bakterijų mutageniškumo, žmogaus periferinio kraujo limfocitų ir pelių smulkiabranduolių ląstelių tyrimus, bocepreviras genotoksinio poveikio nesukėlė.

Dvejų metų trukmės kancerogeniškumo tyrimais kancerogeninio poveikio nenustatyta, tačiau esant 5,7 karto didesnei sisteminei ekspozicijai, nei susidaro žmogui vartojant rekomenduojamą gydomąją dozę, statistiškai nereikšmingai pelėms padidėjo kepenų ląstelių adenomų dažnis. Žiurkėms adenomų ar karcinomų nestebėta. Manoma, kad šie kepenų ląstelių navikai galėjo atsirasti dėl fermentų sužadinimo, todėl žmogui tai nėra svarbu.

Įrodyta, kad bocepreviras ar jo metabolitai patenka į žindančių žiurkių patelių pieną. Apytikriai apskaičiuota krūtimi maitinamų žmogaus naujagimių ekspozicija bocepreviru yra mažesnė nei 1 % dozės.

Tyrimuose su žiurkėmis bocepreviras sukėlė grįžtamus poveikius žiurkių patelių vaisingumui ir ankstyvajam embrionų vystymuisi, kuomet ekspozicija buvo 1,2 karto didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme, vartojant rekomenduojamą terapinę dozę. Be to, buvo stebėtas sumažėjęs žiurkių patinėlių vaisingumas, labiausiai tikėtina, kaip sėklidžių degeneracijos pasekmė. Įrodyta, kad toksinės patelei bocepreviro dozės nei pelių, nei triušių jaunikliams embriotoksinio ar teratogeninio poveikio nedaro.

Tyrimuose su jaunomis žiurkėmis gauti duomenys rodo, kad bocepreviro farmakokinetika jaunų ir suaugusių žiurkių organizmuose gali skirtis, galimai dėl kai kurių metabolizmo kelių nebrandumo. Klinikinių duomenų apie vaikus nėra (žr. 4.2 skyrių).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Natrio laurilsulfatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Kroskarmeliozės natrio druska

Pregelifikuotas krakmolas

Magnio stearatas

Kapsulės apvalkalas:

Želatina

Titano dioksidas (E171) Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Raudonas spausdinimo rašalas:

Šelakas

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikymas vaistinėje

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C).

Laikymas paciento namuose

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C) iki tinkamumo laiko pabaigos; ARBA

Ne ilgiau kaip 3 mėnesius vaistinį preparatą galima laikyti ne šaldytuve, ne aukštesnėje kaip

30 °C temperatūroje, bet ne ilgiau kaip iki tinkamumo laiko pabaigos. Po to vaistinį preparatą reikia sunaikinti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidri polichlortrifluoretileno/PVC/aliuminio lizdinė plokštelė, kurios viename lizde yra 4 kietosios kapsulės. Ant kiekvieno lizdinės plokštelės lizdo yra karščiu užlydytas nuplėšiamas dangtelis, kiekvienoje lizdinėje plokštelėje yra 3 tokie lizdai.

Pakuočių dydžiai: kartono dėžutė, kurioje yra 84 kapsulės, ir dauginė pakuotė, kurioje yra 336 kietosios kapsulės (4 dėžutės po 84 kapsules).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI

EU/1/11/704/001

EU/1/11/704/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2011 m. liepos 18 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. vasario 18 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM-mm}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai