Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Preparato charakteristikų santrauka - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasVimpat
ATC kodasN03AX18
Sudėtislacosamide
GamintojasUCB Pharma SA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vimpat 50 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg lakozamido (Lacosamidum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Šviesiai rausvos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su įspaustomis raidėmis SP vienoje pusėje ir skaičiumi 50 – kitoje.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Vimpat vartojamas monoterapijai ir kaip papildoma priemonė gydyti dalinius traukulius su antrine generalizacija arba be jos suaugusiesiems ir paaugliams (16-18 metų), sergantiems epilepsija.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Lakozamido reikia vartoti du kartus per parą (paprastai vieną kartą ryte ir vieną kartą vakare). Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Monoterapija

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Galima taip pat pradėti nuo lakozamido po 100 mg du kartus per parą dozės, gydytojui įvertinus pageidaujamą traukulių sumažėjimą, lyginant su galimais nepageidaujamais poveikiais.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos palaikomosios po 300 mg du kartus per parą dozės (600 mg per parą).

Pacientams, kurie vartoja didesnę nei 400 mg per parą dozę ir kuriems reikia papildomų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, reikia vadovautis toliau pateiktu dozavimu, kuris rekomenduojamas papildomam gydymui.

Papildomas gydymas

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos 400 mg paros dozės (po 200 mg du kartus per parą).

Pradinis gydymas įsotinamąja lakozamido doze

Gydymą lakozamidu taip pat galima pradėti vienkartine įsotinamąja 200 mg doze, vėliau, apytiksliai po 12 valandų, skiriant po 100 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (200 mg per parą). Vėliau dozę reikia koreguoti pagal individualų atsaką ir toleravimą, kaip aprašyta ankščiau. Įsotinamoji dozė gali būti skiriama pacientams tais atvejais, kai gydytojas nustato, jog reikalinga greitai pasiekti pastovią lakozamido koncentraciją kraujo plazmoje ir gydomąjį poveikį. Įsotinamoji dozė turi būti skiriama

prižiūrint gydytojui, atsižvelgiant į galimą nepageidaujamų centrinės nervų sistemos reakcijų pasireiškimo dažnio padidėjimą (žr. 4.8 skyrių). Įsotinamosios dozės skyrimas, esant ūminėms būklėms, tokioms kaip epilepsinė būklė, nebuvo tirtas.

Nutraukimas

Jeigu lakozamido vartojimą reikia nutraukti, remiantis dabartine klinikine praktika, reikia tai daryti palaipsniui (t. y. mažinti paros dozę po 200 mg kas savaitę).

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Senyviems pacientams dozės mažinti nereikia. Reikia atsižvelgti į tai, kad senyviems pacientams gali būti su amžiumi susijęs inkstų klirenso sumažėjimas ir padidėjęs AUC (žr. toliau poskyrį „Sutrikusi inkstų funkcija“ ir 5.2 skyrių). Klinikinių duomenų apie vaistinio preparato, ypač didesnių nei 400 mg jo dozių per parą, vartojimą senyviems pacientams, sergantiems epilepsija, nepakanka (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas

(CLCR >30 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR ≤30 ml/min.), ir pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, didžiausia rekomenduojama palaikomoji dozė yra 250 mg per parą. Šiems pacientams dozė turi būti didinama atsargiai. Jei yra reikalinga įsotinamoji dozė, tai pradinė dozė turi būti 100 mg, toliau pirmąją savaitę skyrimą tęsiant po 50 mg du kartus per parą.

Pacientams, kuriems atliekama dializė, rekomenduojama papildomai skirti iki 50 % vienos padalytos paros dozės iškart po hemodializės pabaigos. Dėl nedidelės klinikinės patirties ir metabolitų su nežinomu farmakologiniu poveikiu kaupimosi pacientai, sergantys galutinės stadijos inkstų liga turi būti gydomi atsargiai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama didžiausia 300 mg per parą dozė.

Šiems pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai, atsižvelgiant į esantį inkstų funkcijos sutrikimą. Gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai. Lakozamido farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija smarkiai sutrikusi, organizme nebuvo tirta (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lakozamido reikia skirti tik tuomet, kai tikėtina gydymo nauda viršija galimą riziką. Dozę gali reikėti koreguoti, atidžiai stebint paciento ligos būklę ir galimą nepageidaujamą vaisto poveikį.

Vaikų populiacija

Lakozamido saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Lakozamido plėvele dengtas tabletes reikia vartoti per burną. Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esant antrojo arba trečiojo laipsnio atrioventrikulinei (AV) blokadai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mintys apie savižudybę ir bandymai nusižudyti

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota pacientams, kurie buvo gydomi vaistais nuo epilepsijos esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės vartojant lakozamido.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ritmas ir laidumas

Atliekant klinikinius tyrimus su lakozamidu, buvo pastebėta su doze susijusių PR intervalo pailgėjimo atvejų. Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, kuriems yra širdies laidumo sutrikimai, sergantys sunkia širdies liga (pvz., persirgę miokardo infarktu ar sergantys širdies nepakankamumu), senyvo amžiaus pacientai arba kai lakozamidas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pailginančiais PR intervalą.

Šiems pacientams reikia apsvarstyti atlikti EKG prieš lakozamido dozės padidinimą virš 400 mg per parą ir po lakozamido titravimo iki pastoviosios koncentracijos.

Antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados atvejai buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Placebu kontroliuojamuose lakozamido tyrimuose, kuriuose dalyvavo epilepsija sergantys pacientai, prieširdžių virpėjimo ar plazdėjimo atvejų nebuvo stebėta; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai turi būti informuojami apie antrojo arba didesnio laipsnio AV blokados simptomus (pvz., lėtas ar nereguliarus pulsas, svaigimo jausmas ir alpimas) ir prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo simptomus (pvz., širdies plakimas, dažnas ar nereguliarus pulsas, sunkumas kvėpuoti). Pacientus reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei atsirastų kuris nors iš šių simptomų.

Svaigulys

Gydant lakozamidu gali svaigti galva ir dėl to pacientai gali dažniau atsitiktinai susižaloti ar pargriūti. Taigi pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol jie apsipras su galimu vaistinio preparato poveikiu (žr. 4.8 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, gydyti vaistiniais preparatais, kurie gali pailginti PR intervalą (pvz., karbamazepinu, lamotriginu, eslikarbazepinu, pregabalinu) ir pacientai, gydyti I klasės antiaritminiais vaistais. Tačiau klinikiniuose tyrimuose pogrupių analizė nenustatė, kad būtų daugiau pailgėjęs PR intervalas pacientams, kartu vartojantiems karbamazepiną ar lamotriginą.

In vitro duomenys

Bendri duomenys rodo, kad lakozamidas nedaug sąveikauja su kitais vaistiniais preparatais. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad klinikinių tyrimų metu tiriamųjų kraujo plazmoje susidariusi lakozamido koncentracija neindukuoja fermentų CYP1A2, 2B6 ir 2C9 bei neslopina CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ir 2E1 fermentų. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad P-glikoproteinas lakozamido žarnyne neperneša. In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O- desmetilo metabolito susidarymą.

In vivo duomenys

Lakozamidas neslopina ar neindukuoja CYP2C19 ir 3A4 iki kliniškai reikšmingo dydžio. Lakozamidas neveikia midazolamo AUC (metabolizuojamo CYP3A4, lakozamido skiriant po 200 mg du kartus per parą), bet midazolamo Cmax buvo nežymiai padidėjęs (30%). Lakozamidas neveikia

omeprazolio farmakokinetikos (metabolizuojamo CYP2C19 ir 3A4, lakozamido skiriant po 300 mg du kartus per parą).

CYP2C19 inhibitorius omeprazolis (40 mg kiekvieną dieną) nesukėlė kliniškai reikšmingų lakozamido ekspozicijos pokyčių. Todėl sisteminiam lakozamido veikimui iki kliniškai reikšmingo, vidutinių CYP2C19 inhibitorių poveikis mažai tikėtinas.

Rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su stipriais CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu) ir CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicinu), kurie gali padidinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Tokios sąveikos nebuvo nustatytos in vivo, bet yra galimos remiantis in vitro duomenimis.

Stiprūs fermento induktoriai, pvz., rifampicinas ar jonažolė (Hypericum perforatum) gali vidutiniškai sumažinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Todėl pradėti ir baigti gydymą šiais fermento induktoriais reikia atsargiai.

Vaistai nuo epilepsijos

Sąveikos tyrimų metu lakozamidas reikšmingai nepaveikė karbamazepino ir valproinės rūgšties, o karbamazepinas ir valproinė rūgštis nepaveikė lakozamido koncentracijos plazmoje. Populiacijos farmakokinetikos analizė nustatė, kad gydymas kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, žinomais fermento induktoriais (karbamazepinu, fenitoinu fenobarbitaliu įvairiomis dozėmis) sumažino bendrą lakozamido sisteminę ekspoziciją 25 %.

Geriamieji kontraceptikai

Sąveikos tyrimo metu nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir geriamųjų kontraceptikų etinilestradiolio ir levonorgestrelio. Vartojant kartu vaistinį preparatą, progesterono koncentracija nepakito.

Kiti vaistai

Sąveikos tyrimai parodė, kad lakozamidas neturi poveikio digoksino farmakokinetikai. Taip pat nebuvo kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir metformino.

Vartojant lakozamido kartu su varfarinu, kliniškai reikšmingo poveikio varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai nenustatyta.

Nors ir nėra farmakokinetinių duomenų apie lakozamido ir alkoholio sąveiką, farmakodinaminio poveikio atmesti negalima.

Mažiau kaip 15 % lakozamido susijungia su baltymu. Todėl manoma, kad kliniškai reikšminga sąveika su kitais vaistais, konkuruojant dėl baltymo sujungimo vietų, yra mažai tikėtina.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir vaistų nuo epilepsijos vartojimu

Visų vaistų nuo epilepsijos vartojimas parodė, kad moterims gydytoms nuo epilepsijos, naujagimių apsigimimas yra 2-3 kartus dažnesnis, negu bendroje populiacijoje (maždaug 3%). Gydytų populiacijoje apsigimimų augimas buvo siejamas su gydymu keliais vaistais, tačiau nebuvo patikimai išaiškinta, kiek įtakojo apsigimimus gydymas ir (ar) liga.

Be to negalima nutraukti epilepsijos gydymo, kadangi ligos paūmėjimas yra žalingas abiems: ir motinai ir vaisiui.

Rizika, susijusi su lakozamido vartojimu

Duomenų apie lakozamido vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, bet skiriant preparatą toksinėmis motinai dozėmis pastebėtas embriotoksiškumas žiurkėms ir triušiams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Lakozamido nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (jeigu nauda motinai akivaizdžiai didesnė už galimą pavojų vaisiui). Jeigu moteris nusprendžia pastoti, šio vaisto vartojimas turi būti kruopščiai apsvarstomas.

Žindymas

Nežinoma, ar lakozamidas išsiskiria į motinos pieną. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad lakozamidas išsiskiria į patelių pieną. Atsargumo dėlei, gydymo metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Jokių nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ar dauginimuisi pastebėta nebuvo, skiriant dozes, kurias vartojant koncentracija plazmoje (AUC) būna apytiksliai 2 kartus didesnė nei koncentracija žmogaus plazmoje (AUC), skiriant maksimalias rekomenduojamas dozes žmogui (MRDŽ).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lakozamidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Gydymas lakozamidu gali būti susijęs su svaiguliu arba neryškiu matymu.

Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti ar nevaldyti kitų potencialiai pavojingų mechanizmų, kol jie nepripras prie lakozamido poveikio gebėjimui atlikti šiuos veiksmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis bendra placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, atliktų su 1308 pacientais, kuriems pasireiškia daliniai traukuliai, metu skirto papildomo gydymo duomenų analize, iš viso 61,9 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti lakozamidą, ir 35,2 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti placebą, pranešė bent apie vieną nepageidaujamą reakciją. Dažniausiai aprašytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo svaigulys, galvos skausmas, pykinimas ir dvejinimasis akyse. Paprastai jos buvo silpnos arba vidutinio sunkumo. Kai kurios iš jų buvo susijusios su vaisto doze ir galėjo būti palengvintos sumažinant preparato dozę. Centrinės nervų sistemos (CNS) ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas paprastai laikui bėgant mažėjo.

Visuose šiuose kontroliuojamuose tyrimuose vaistinio preparato nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis vartojančių lakozamidą pacientų grupėje buvo 12,2 %, o placebo grupėje – 1,6 %. Dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėjo nutraukti gydymą lakozamidu, buvo svaigulys. Pavartojus įsotinamąją dozę, gali dažniau pasireikšti CNS nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip svaigulys.

Remiantis duomenų analize iš monoterapijos klinikinio tyrimo, kurio metu buvo siekiama nustatyti ne prastesnį lakozamido poveikį, lyginant su kontroliuojamo atsipalaidavimo karbamazepinu (CR), dažniausios nustatytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo galvos skausmas ir svaigulys. Vaistinio preparato nutraukimo dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažnis lakozamidu gydytų pacientų grupėje buvo 10,6 %, o gydytų karbamazepinu CR – 15,6 %.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų dažnis, gautas apibendrinus klinikinius tyrimus ir duomenis po vaistinio preparato patekimo į rinką. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni

(≥1/10), dažni (nuo≥1/100 iki<1/10), nedažni (nuo≥1/1000 iki<1/100) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

 

Agranulocitozė(1)

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs

Reakcija į vaistą,

sutrikimai

 

 

jautrumas vaistui(1)

pasireiškianti

 

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction

 

 

 

 

with eosinophilia

 

 

 

 

and systemic

 

 

 

 

symptoms

 

 

 

 

(DRESS))(1,2)

Psichikos sutrikimai

 

Depresija

Agresija(1)

 

 

 

Sumišimo būsena

Susijaudinimas(1)

 

 

 

Nemiga(1)

Euforinė

 

 

 

 

nuotaika(1)

 

 

 

 

Psichoziniai

 

 

 

 

sutrikimai(1)

 

 

 

 

Bandymas

 

 

 

 

žudytis(1)

 

 

 

 

Suicidinės

 

 

 

 

mintys(1)

 

 

 

 

Haliucinacijos(1)

 

Nervų sistemos

Svaigulys

Pusiausvyros

Sinkopė(2)

 

sutrikimai

Galvos

sutrikimas

 

 

 

skausmas

Koordinacijos

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Atminties

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Pažinimo

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Mieguistumas

 

 

 

 

Drebulys

 

 

 

 

Nistagmas

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Dėmesio

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Akių sutrikimai

Dvejinimasis

Neryškus matymas

 

 

 

akyse

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Svaigimas

 

 

sutrikimai

 

(vertigo)

 

 

 

 

Spengimas ausyje

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

Atrioventrikulinė

 

 

 

 

blokada(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

virpėjimas(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

plazdėjimas(1,2)

 

Virškinimo trakto

Pykinimas

Vėmimas

 

 

sutrikimai

 

Vidurių

 

 

 

 

užkietėjimas

 

 

 

 

Pilvo pūtimas

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

Viduriavimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

Pakitę kepenų

 

pūslės ir latakų

 

funkcijos tyrimo

 

sutrikimai

 

rezultatai(2)

 

 

 

Kepenų fermentų

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

(> 2x VNR)(1)

 

Odos ir poodinio

Niežėjimas

Angioneurozinė

Stivenso-

audinio sutrikimai

Išbėrimas(1)

edema(1)

Džonsono

 

 

Dilgėlinė(1)

sindromas(1)

 

 

 

Toksinė epidermio

 

 

 

nekrolizė(1)

Skeleto, raumenų ir

Raumenų spazmai

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

Eisenos sutrikimas

 

 

ir vartojimo vietos

Silpnumas

 

 

pažeidimai

Nuovargis

 

 

 

Dirglumas

 

 

 

Girtumo pojūtis

 

 

Sužalojimai,

Nugriuvimas

 

 

apsinuodijimai ir

Odos įplyšimai

 

 

procedūrų

Sumušimas

 

 

komplikacijos

 

 

 

(1)Nepageidaujamos reakcijos, praneštos po vaisto patekimo į rinką.

(2)Žr. skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Lakozamido vartojimas yra susijęs su PR intervalo pailgėjimu, priklausomai nuo dozės. Gali pasitaikyti nepageidaujamų reakcijų, susijusių su PR intervalo pailgėjimu (pvz. atrioventrikulinė blokada, apalpimas, bradikardija).

Papildomo gydymo klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems epilepsija, pirmojo laipsnio AV blokada pasireiškė nedažnai: 0,7 % vartojant lakozamidą 200 mg, 0 % vartojant lakozamidą 400 mg, 0.5 % vartojant lakozamidą 600 mg ir 0 % vartojant placebą. Šiuose tyrimuose antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados stebėta nebuvo. Tačiau antrojo ir trečiojo AV blokados atvejai, susiję su lakozamido vartojimu, buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, PR intervalo padidėjimo mastas buvo panašus tarp lakozamido ir karbamazepino grupių.

Apibendrintais papildomo gydymo klinikinių tyrimų duomenimis, jų metu pasireiškusios sinkopės pasitaikė nedažnai ir nebuvo skirtumo tarp epilepsija sergančių pacientų (0,1 %), gydytų lakozamidu

(n=944), ir epilepsija sergančių pacientų (0,3 %), gydytų placebu (n=364). Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, sinkopės pasireiškė 7 iš 444 (1,6 %) lakozamidu gydytų pacientų ir 1 iš 442 (0,2 %) karbamazepino CR grupės pacientų.

Prieširdžių virpėjimas ir plazdėjimas nebuvo stebimi trumpalaikiuose klinikiniuose tyrimuose; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką.

Laboratorinių tyrimų pakitimai

Pakitę kepenų funkcijos tyrimo rezultatai buvo nustatyti kontroliuojamų tyrimų metu vartojant lakozamidą suaugusiems pacientams su daliniais traukuliais, kurie tuo pačiu metu vartojo 1-3 vaistus nuo epilepsijos. AST padidėjimas iki ≥3x VNR buvo stebimas 0,7 % (7/935) gydytų Vimpat pacientų ir 0 % (0/356) gydytų placebu pacientų.

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos (taip pat dar vadinamos reakcija į vaistą, pasireiškianti eozinofilija ir sisteminiais simptomais, DRESS) buvo stebimos pacientams, gydytiems

kai kuriais vaistais nuo epilepsijos. Šios reakcijos pasireiškia skirtingai, bet būdinga karščiavimas ir bėrimas bei gali būti susijusios su įvairiomis organų sistemomis. Įtariant daugelio organų padidėjusio jautrumo reakciją, gydymas lakozamidu turi būti nutrauktas.

Vaikų populiacija

Tikėtina, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas 16-18 metų paaugliams bus tokie patys kaip ir suaugusiesiems. Lakozamido saugumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirtas. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai

Monoterapijos tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, senyviems pacientams (≥ 65 metų) pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su lakozamido vartojimu, pobūdis buvo panašus į nustatytąjį jų pobūdį jaunesniems kaip 65 metų pacientams. Tačiau nugriuvimai, viduriavimas ir tremoras dažniau (≥ 5 % skirtumu) pasireiškė senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais suaugusiais pacientais. Dažniausios su širdies sutrikimais susijusios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais pacientais, buvo pirmojo

laipsnio AV blokada. Ji pasireiškė 4,8 % (3 iš 62) senyvų pacientų, lyginant su 1,6 % dažniu (6 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Vaisto nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis buvo 21,0 % (13 iš 62) senyviems pacientams, lyginant su 9,2 % dažniu (35 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Šie skirtumai tarp senyvų ir jausnesnių pacientų buvo panašūs į stebėtuosius veikliuoju preparatu lyginamojoje grupėje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Po netyčinio ar tyčinio lakozamido perdozavimo pasireiškę simptomai buvo daugiausiai susiję su centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto sutrikimais.

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių didesnių nei 400 mg ir iki 800 mg dozių vartojusiems pacientams, pobūdis kliniškai nesiskyrė nuo nepageidaujamų reakcijų tiems pacientams, kurie vartojo rekomenduojamas lakozamido dozes.

Pavartojus didesnes nei 800 mg dozes, pasireiškusios reakcijos buvo svaigulys, pykinimas, vėmimas, traukuliai (generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai, epilepsinė būklė). Taip pat pasireiškė širdies laidumo sutrikimų, šokas ir koma. Ūmaus vienkartinio perdozavimo atveju, pacientams pavartojus kelis gramus lakozamido, buvo pranešta apie mirties atvejus.

Gydymas

Lakozamido perdozavimui specifinio priešnuodžio nėra. Lakozamido perdozavimas turi būti gydomas bendromis palaikomosiomis priemonėmis, jei reikia, galima atlikti hemodializę (žr. 5.2 skyrių).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, kiti vaistai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AX18

Veikimo mechanizmas

Veiklioji medžiaga lakozamidas (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamidas) yra funkcionalizuota amino rūgštis.

Tikslus lakozamido antiepilepsinio poveikio mechanizmas išlieka iki galo neaiškus.

In vitro atlikti elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad lakozamidas selektyviai sustiprina lėtą įkrautų natrio kanalų inaktyvinimą, todėl stabilizuojamos pernelyg jaudrios neuronų membranos.

Farmakodinaminis poveikis

Taikant įvairių gyvūnų modelius lakozamidas apsaugojo nuo dalinių ir pirminių generalizuotų traukulių bei pakartotinių traukulių priepuolių atsiradimo.

Nėra klinikinių bandymų, kurie parodytų sinergistinį ar adityvų prieštraukulinį poveikį lakozamidą vartojant kartu su levetiracetamu, karbamazepinu, fenitoinu, valproatu, lamotriginu, topiramatu ar gabapentinu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Monoterapija

Lakozamido monoterapijos veiksmingumas buvo nustatytas dvigubai koduoto, lygiagrečių grupių, ne prastesnio poveikio, palyginant su karbamazepinu CR, klinikinio tyrimo metu su 886 pacientais

(16 metų ir vyresniais), kuriems buvo naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija. Pacientams turėjo pasireikšti neprovokuotieji daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos. Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 buvo atrinkti į karbamazepino CR arba lakozamido grupes, skiriant šių preparatų tabletes. Dozė buvo paskirta remiantis atsaku į dozę ir svyravo nuo 400 mg iki 1200 mg per parą karbamazepino CR grupėje ir nuo 200 mg iki 600 mg per parą lakozamido grupėje. Gydymo trukmė buvo iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

6 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 89,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 91,1 % karbamazepinu CR gydytų pacientų, vertinimui naudojant Kaplan Meier išgyvenamumo analizės metodą. Koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymo grupių buvo -1,3 % (95 % PI: -5,5, 2,8). Kaplan Meier metodo įvertinimu, 12 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 77,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 82,7 % karbamazepinu CR gydytų pacientų.

6 mėnesių trukmės laikotarpio be traukulių 65 metų ar vyresniems senyviems pacientams (62 pacientai vartojo lakozamido, 57 pacientai vartojo karbamazepino CR) dažniai buvo panašūs tarp abiejų gydymo grupių. Šie dažniai taip pat buvo panašūs į stebėtuosius bendroje populiacijoje. Senyvų pacientų populiacijoje 55 pacientai (88,7 %) vartojo 200 mg per parą, o 6 pacientai (9,7 %) vartojo 400 mg per parą palaikomąją lakozamido dozę; 1 pacientui (1,6 %) dozė buvo didinama iki didesnės kaip 400 mg per parą.

Perėjimas prie monoterapijos

Lakozamido veiksmingumas ir saugumas pereinant prie monoterapijos buvo nustatytas istoriniais duomenimis kontroliuojamo, daugiacentrio, dvigubai koduoto, atsitiktinės atrankos tyrimo metu. Šiame tyrime 425 16–70 metų pacientai su nekontroliuojamais daliniais traukuliais, vartojantys 1 ar 2 rinkoje esančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos stabilias dozes, atsitiktiniu būdu buvo atrinkti perėjimui prie lakozamido monoterapijos (skiriant 400 mg per parą arba 300 mg per parą santykiu 3:1). Gydytų pacientų, kurie užbaigė titravimą ir pradėjo vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimo nutraukimą (atitinkamai 284 ir 99), tarpe monoterapija buvo skiriama atitinkamai 71,5 % ir 70,7 % pacientų 57–105 dienas (vidutiniškai 71 dieną) per 70 dienų trukmės tikslinį stebėjimo laikotarpį.

Papildomas gydymas

Lakozamido, kaip papildomo gydymo, rekomenduojamomis dozėmis (200 mg per parą, 400 mg per parą), veiksmingumas buvo nustatytas atlikus 3 daugiacentrius atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su 12 savaičių palaikomuoju laikotarpiu. Lakozamidas 600 mg per parą buvo efektyvus kontroliuojamuose papildomuose gydymo tyrimuose, nors veiksmingumas buvo panašus kaip 400 mg per parą ir pacientams buvo mažiau tikėtina toleruoti šią dozę dėl centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų. Todėl 600 mg per parą dozė nerekomenduojama. Maksimali rekomenduojama dozė yra 400 mg per parą. Šių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1308 vidutiniškai 23 metų sergantys daliniais traukuliais pacientai, tikslas buvo ištirti kartu su 1–3 vaistais nuo epilepsijos vartojamo lakozamido veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems pasireiškė nekontroliuojami daliniai traukuliai su antrine generalizacija ar be jos. Bendra pacientų proporcija su 50 % priepuolių dažnumo sumažėjimu buvo 23 % vartojant placebą, 34 %, vartojant lakozamidą 200 mg per parą ir 40 % vartojant lakozamidą 400 mg per parą.

Vienkartinės įsotinamosios į veną leidžiamos lakozamido dozės farmakokinetika ir saugumas buvo nustatyti atlikus daugiacentrį atvirą tyrimą, kuris buvo skirtas įvertinti greitos gydymo lakozamidu pradžios saugumą ir toleravimą, paskyrus vienkartinę įsotinamąją į veną leidžiamą dozę (įskaitant

200 mg) ir tęsiant papildomą gydymą per burną vartojamu preparatu du kartus per parą (ekvivalentiška

į veną leidžiamai dozei), suaugusiems 16-60 metų amžiaus asmenims, patiriantiems dalinius traukulius.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorpcija

Išgertas lakozamidas greitai ir visiškai absorbuojamas. Išgertų lakozamido tablečių biologinis prieinamumas yra apie 100 %. Išgėrus preparato, nepakitusio lakozamido koncentracija plazmoje greitai didėja ir Cmax susidaro maždaug po 0,5–4 valandų nuo dozės suvartojimo. Vimpat tabletės ir sirupas yra bioekvivalentiški. Maistas neturi poveikio absorpcijos greičiui ir mastui.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,6 l/kg. Su plazmos baltymais sujungiama mažiau kaip 15 % lakozamido.

Biotransformacija

95 % preparato dozės išskiriama su šlapimu vaisto ir metabolitų pavidalu. Lakozamido metabolizmas nėra pilnai išaiškintas.

Pagrindiniai junginiai, išskiriami su šlapimu, yra nepakitęs lakozamidas (maždaug 40 % dozės) ir jo

O-desmetilo metabolitas (mažiau nei 30 %).

Šlapime susidaro apie 20 % polinės frakcijos, manoma, kad tai serino dariniai, tačiau kai kurių žmonių plazmoje jos randama tik nedideli kiekiai (0–2 %). Šlapime rasti ir nedideli kiekiai (0,5–2 %) papildomų metabolitų.

In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O-desmetilo metabolito susidarymą, bet pagrindinis vaisto metabolizme dalyvaujantis izofermentas nėra patvirtintas in vivo. Nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingo lakozamido farmakokinetikos skirtumo, lyginant didelius (EMs [angl Extensive Metabolisers] su funkciniu CYP2C19) ir mažus (PMs [angl Poor Metabolisers], kuriems trūksta funkcinio CYP2C19) metabolizuotojus. Be to, sąveikos tyrimas su omeprazolu (CYP2C19 inhibitoriumi) neparodė kliniškai reikšmingų lakozamido koncentracijos plazmoje pokyčių, o tai rodo, kad šis ciklas nėra labai svarbus. O-desmetil-lakozamido koncentracija kraujo plazmoje yra apytiksliai 15 % lakozamido koncentracijos kraujo plazmoje. Nežinoma, kad šis pagrindinis metabolitas būtų farmakologiškai aktyvus.

Eliminacija

Pagrindiniai lakozamido šalinimo iš sisteminės kraujotakos būdai yra išskyrimas per inkstus ir biotransformacija. Išgėrus ir suleidus į veną radioaktyviaisiais izotopais pažymėto lakozamido, maždaug 95 % pavartoto radioaktyvumo susikaupė šlapime, o mažiau kaip 0,5 % – išmatose.

Nepakitusio vaisto pusinės eliminacijos laikas yra apie 13 valandų. Farmakokinetika yra proporcinga dozei ir laikui bėgant nekinta. Farmakokinetikos duomenų išsibarstymas, tiriant pakartotinai asmenį ar asmenų grupes, yra mažas. Vartojant preparatą du kartus per parą, stabili koncentracija plazmoje susidaro po 3 dienų. Koncentracija plazmoje didėja, kai kaupimosi faktorius yra maždaug 2.

Pavartojus 200 mg vienkartinę įsotinamąją dozę, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje būna panaši, kaip ir per burną pavartojus po 100 mg dozę du kartus per parą.

Ypatingų populiacijų farmakokinetika

Lytis

Klinikiniai tyrimai rodo, kad lytis neturi kliniškai reikšmingo poveikio lakozamido koncentracijai plazmoje.

Sutrikusi inkstų funkcija

Palyginti su sveikais asmenimis, lakozamido AUC padidėjo maždaug 30 % pacientams, kuriems

inkstų funkcija sutrikusi nedaug ir vidutiniškai ir 60 % – pacientams, kuriems inkstų funkcija smarkiai sutrikusi ir pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, kuriems reikalinga hemodializė, o cmax nepakito.

Lakozamidas veiksmingai pašalinamas iš plazmos hemodializės būdu. Po 4 valandų trukmės hemodializės lakozamido AUC sumažėja maždaug 50 %. Todėl po hemodializės rekomenduojama papildyti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). O-desmetilo metabolito ekspozicija buvo keletą kartų padidėjus pacientams, kuriems inkstų funkcija vidutiniškai ir smarkiai sutrikusi. Nedializuojamiems pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, lygis buvo padidėjęs ir be perstojo didėjo 24 valandas. Nėra žinoma ar metabolitų ekspozicijos padidėjimas asmenims, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, tačiau farmakologinis metabolitų aktyvumas nustatytas nebuvo.

Sutrikusi kepenų funkcija

Asmenims, kuriems kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai (Child-Pugh B), susidarė didesnė lakozamido koncentracija plazmoje (maždaug 50 % didesnis AUCnorm). Didesnė ekspozicija iš dalies priklausė nuo sumažėjusios inkstų funkcijos tirtiems asmenims. Buvo apskaičiuota, kad inkstų klirenso sumažėjimas tirtiems asmenims sukels lakozamido AUC padidėjimą 20 %. Lakozamido farmakokinetika, kuriems yra smarkiai sutrikusi kepenų funkcija, organizme tirta nebuvo (žr.

4.2 skyrių).

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Atliekant tyrimus su senyvais vyrais ir moterimis, įskaitant 4 pacientus virš 75 metų amžiaus AUC padidėjo, lyginant su jaunais vyrais, atitinkamai 30 ir 50 %. Tai iš dalies susiję su mažesniu kūno svoriu. Kūno svorio norminis skirtumas yra atitinkamai 26 ir 23 %. Didesnis ekspozicijos kintamumas taip pat buvo stebimas. Šiuose tyrimuose lakozamido inkstų klirensas buvo šiek tiek sumažėjęs senyviems asmenims.

Manoma, kad bendras dozės sumažinimas nėra reikalingas, nebent dėl sumažėjusios inkstų funkcijos (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimuose lakozamido koncentracija plazmoje buvo panaši arba tik nežymiai didesnė nei stebėta pacientams, taigi riba, lyginant su ekspozicija žmonėms, labai maža ar visai jos nėra. Farmakologinio saugumo tyrimų metu, lakozamidą leidžiant į veną šunims bendroje nejautroje, nustatytas trumpalaikis PR intervalo padidėjimas ir pailgėjusi QRS komplekso trukmė bei sumažėjęs kraujo spaudimas, labiausiai tikėtina dėl kardiodepresinio poveikio. Šie trumpalaikiai pokyčiai prasidėjo esant tai pačiai koncentracijai, kaip ir pavartojus maksimalią rekomenduojamą klinikinę dozę. Suleidus į veną 15–60 mg/kg dozes užmigdytiems šunims ir Cynomolgus beždžionėms buvo stebėtas sulėtėjęs prieširdžių ar skilvelių laidumas, atrioventrikulinė blokada ir atrioventrikulinė disociacija.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimuose, žiurkėms skiriant vaisto dozes maždaug 3 kartus viršijančias klinikines žmogui skiriamas dozes, buvo pastebėta nedidelių laikinų kepenų pokyčių. Tokie pokyčiai, įskaitant padidėjusį organo svorį, hepatocitų hipertrofiją, padidintą kepenų fermentų koncentraciją serume, bendrą cholesterolį bei trigliceridų kiekį. Nebuvo pastebėta jokių kitų histopatologinių pokyčių, išskyrus hepatocitų hipertrofiją.

Reprodukcinio ir raidos toksiškumo tyrimuose su graužikais ir triušiais nebuvo pastebėta teratogeninio poveikio, tačiau buvo nustatyta daugiau gimusių negyvų ir mirčių padidėjimas prieš ir pogimdyviniame periode ir žiurkėms, vartojant vaikingai patelei toksiškas dozes, buvo pastebėtas nežymus gyvų atsivestų jauniklių skaičius ir palikuonių kūno masės sumažėjimas, esant sisteminės ekspozicijos lygiui panašiam kaip tikėtina klinikinė ekspozicija. Kadangi didesni ekspozicijos lygiai negali būti ištirti gyvūnams dėl toksiškumo vaikingai patelei, duomenys yra nepakankami, norint pilnai nustatyti lakozamido embriofetotoksiškumo ir teratogeniškumo galimybę.

Tyrimai, atlikti su žiurkėmis, parodė, kad lakozamidas ir/ar jo metabolitai lengvai pereina placentos barjerą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis mikrokristalinė celiuliozė hidroksipropilceliuliozė

hidroksipropilceliuliozė (mažai pakeista) koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

krospovidonas (poliplasdonas XL-10 farmacinio laipsnio) magnio stearatas

Tabletės apvalkalas polivinilo alkoholis polietileno glikolis 3350 talkas

titano dioksidas (E171) raudonasis geležies oksidas (E172) juodasis geležies oksidas (E172)

indigo karmino aliuminio kraplakas (E132)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pakuotės po 14, 28, 56 ir 168 plėvele dengtas tabletes, supakuotas į PVC/PVDC lizdinę plokštelę, užsandarintą aliuminio folija.

Pakuotės po 14 x 1 ir 56 x 1 plėvele dengtą tabletę, supakuotą į PVC/PVDC perforuotas dalomąsias lizdines plokšteles, užsandarintas aliuminio folija.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. rugpjūčio mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. liepos mėn. 31 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vimpat 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg lakozamido (Lacosamidum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Tamsiai geltonos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su įspaustomis raidėmis SP vienoje pusėje ir skaičiumi 100 – kitoje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vimpat vartojamas monoterapijai ir kaip papildoma priemonė gydyti dalinius traukulius su antrine generalizacija arba be jos suaugusiesiems ir paaugliams (16-18 metų), sergantiems epilepsija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Lakozamido reikia vartoti du kartus per parą (paprastai vieną kartą ryte ir vieną kartą vakare). Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Monoterapija

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Galima taip pat pradėti nuo lakozamido po 100 mg du kartus per parą dozės, gydytojui įvertinus pageidaujamą traukulių sumažėjimą, lyginant su galimais nepageidaujamais poveikiais.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos palaikomosios po 300 mg du kartus per parą dozės (600 mg per parą).

Pacientams, kurie vartoja didesnę nei 400 mg per parą dozę ir kuriems reikia papildomų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, reikia vadovautis toliau pateiktu dozavimu, kuris rekomenduojamas papildomam gydymui.

Papildomas gydymas

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos 400 mg paros dozės (po 200 mg du kartus per parą).

Pradinis gydymas įsotinamąja lakozamido doze

Gydymą lakozamidu taip pat galima pradėti vienkartine įsotinamąja 200 mg doze, vėliau, apytiksliai po 12 valandų, skiriant po 100 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (200 mg per parą). Vėliau dozę reikia koreguoti pagal individualų atsaką ir toleravimą, kaip aprašyta ankščiau. Įsotinamoji dozė gali būti skiriama pacientams tais atvejais, kai gydytojas nustato, jog reikalinga greitai pasiekti pastovią lakozamido koncentraciją kraujo plazmoje ir gydomąjį poveikį. Įsotinamoji dozė turi būti skiriama

prižiūrint gydytojui, atsižvelgiant į galimą nepageidaujamų centrinės nervų sistemos reakcijų pasireiškimo dažnio padidėjimą (žr. 4.8 skyrių). Įsotinamosios dozės skyrimas, esant ūminėms būklėms, tokioms kaip epilepsinė būklė, nebuvo tirtas.

Nutraukimas

Jeigu lakozamido vartojimą reikia nutraukti, remiantis dabartine klinikine praktika, reikia tai daryti palaipsniui (t. y. mažinti paros dozę po 200 mg kas savaitę).

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Senyviems pacientams dozės mažinti nereikia. Reikia atsižvelgti į tai, kad senyviems pacientams gali būti su amžiumi susijęs inkstų klirenso sumažėjimas ir padidėjęs AUC (žr. toliau poskyrį „Sutrikusi inkstų funkcija“ ir 5.2 skyrių). Klinikinių duomenų apie vaistinio preparato, ypač didesnių nei 400 mg jo dozių per parą, vartojimą senyviems pacientams, sergantiems epilepsija, nepakanka (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas

(CLCR >30 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR ≤30 ml/min.), ir pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, didžiausia rekomenduojama palaikomoji dozė yra 250 mg per parą. Šiems pacientams dozė turi būti didinama atsargiai. Jei yra reikalinga įsotinamoji dozė, tai pradinė dozė turi būti 100 mg, toliau pirmąją savaitę skyrimą tęsiant po 50 mg du kartus per parą. Pacientams, kuriems atliekama dializė, rekomenduojama papildomai skirti iki 50 % vienos padalytos paros dozės iškart po hemodializės pabaigos. Dėl nedidelės klinikinės patirties ir metabolitų su nežinomu farmakologiniu poveikiu kaupimosi pacientai, sergantys galutinės stadijos inkstų liga turi būti gydomi atsargiai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama didžiausia 300 mg per parą dozė.

Šiems pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai, atsižvelgiant į esantį inkstų funkcijos sutrikimą. Gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai. Lakozamido farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija smarkiai sutrikusi, organizme nebuvo tirta (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lakozamido reikia skirti tik tuomet, kai tikėtina gydymo nauda viršija galimą riziką. Dozę gali reikėti koreguoti, atidžiai stebint paciento ligos būklę ir galimą nepageidaujamą vaisto poveikį.

Vaikų populiacija

Lakozamido saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Lakozamido plėvele dengtas tabletes reikia vartoti per burną. Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esant antrojo arba trečiojo laipsnio atrioventrikulinei (AV) blokadai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mintys apie savižudybę ir bandymai nusižudyti

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota pacientams, kurie buvo gydomi vaistais nuo epilepsijos esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės vartojant lakozamido.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ritmas ir laidumas

Atliekant klinikinius tyrimus su lakozamidu, buvo pastebėta su doze susijusių PR intervalo pailgėjimo atvejų. Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, kuriems yra širdies laidumo sutrikimai, sergantys sunkia širdies liga (pvz., persirgę miokardo infarktu ar sergantys širdies nepakankamumu), senyvo amžiaus pacientai arba kai lakozamidas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pailginančiais PR intervalą.

Šiems pacientams reikia apsvarstyti atlikti EKG prieš lakozamido dozės padidinimą virš 400 mg per parą ir po lakozamido titravimo iki pastoviosios koncentracijos.

Antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados atvejai buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Placebu kontroliuojamuose lakozamido tyrimuose, kuriuose dalyvavo epilepsija sergantys pacientai, prieširdžių virpėjimo ar plazdėjimo atvejų nebuvo stebėta; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai turi būti informuojami apie antrojo arba didesnio laipsnio AV blokados simptomus (pvz., lėtas ar nereguliarus pulsas, svaigimo jausmas ir alpimas) ir prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo simptomus (pvz., širdies plakimas, dažnas ar nereguliarus pulsas, sunkumas kvėpuoti). Pacientus reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei atsirastų kuris nors iš šių simptomų.

Svaigulys

Gydant lakozamidu gali svaigti galva ir dėl to pacientai gali dažniau atsitiktinai susižaloti ar pargriūti. Taigi pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol jie apsipras su galimu vaistinio preparato poveikiu (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, gydyti vaistiniais preparatais, kurie gali pailginti PR intervalą (pvz., karbamazepinu, lamotriginu, eslikarbazepinu, pregabalinu) ir pacientai, gydyti I klasės antiaritminiais vaistais. Tačiau klinikiniuose tyrimuose pogrupių analizė nenustatė, kad būtų daugiau pailgėjęs PR intervalas pacientams, kartu vartojantiems karbamazepiną ar lamotriginą.

In vitro duomenys

Bendri duomenys rodo, kad lakozamidas nedaug sąveikauja su kitais vaistiniais preparatais. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad klinikinių tyrimų metu tiriamųjų kraujo plazmoje susidariusi lakozamido koncentracija neindukuoja fermentų CYP1A2, 2B6 ir 2C9 bei neslopina CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6,

2C8, 2C9, 2D6 ir 2E1 fermentų. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad P-glikoproteinas lakozamido žarnyne neperneša. In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O- desmetilo metabolito susidarymą.

In vivo duomenys

Lakozamidas neslopina ar neindukuoja CYP2C19 ir 3A4 iki kliniškai reikšmingo dydžio. Lakozamidas neveikia midazolamo AUC (metabolizuojamo CYP3A4, lakozamido skiriant po 200 mg du kartus per parą), bet midazolamo Cmax buvo nežymiai padidėjęs (30%). Lakozamidas neveikia

omeprazolio farmakokinetikos (metabolizuojamo CYP2C19 ir 3A4, lakozamido skiriant po 300 mg du kartus per parą).

CYP2C19 inhibitorius omeprazolis (40 mg kiekvieną dieną) nesukėlė kliniškai reikšmingų lakozamido ekspozicijos pokyčių. Todėl sisteminiam lakozamido veikimui iki kliniškai reikšmingo, vidutinių CYP2C19 inhibitorių poveikis mažai tikėtinas.

Rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su stipriais CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu) ir CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicinu), kurie gali padidinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Tokios sąveikos nebuvo nustatytos in vivo, bet yra galimos remiantis in vitro duomenimis.

Stiprūs fermento induktoriai, pvz., rifampicinas ar jonažolė (Hypericum perforatum) gali vidutiniškai sumažinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Todėl pradėti ir baigti gydymą šiais fermento induktoriais reikia atsargiai.

Vaistai nuo epilepsijos

Sąveikos tyrimų metu lakozamidas reikšmingai nepaveikė karbamazepino ir valproinės rūgšties, o karbamazepinas ir valproinė rūgštis nepaveikė lakozamido koncentracijos plazmoje. Populiacijos farmakokinetikos analizė nustatė, kad gydymas kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, žinomais fermento induktoriais (karbamazepinu, fenitoinu fenobarbitaliu įvairiomis dozėmis) sumažino bendrą lakozamido sisteminę ekspoziciją 25 %.

Geriamieji kontraceptikai

Sąveikos tyrimo metu nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir geriamųjų kontraceptikų etinilestradiolio ir levonorgestrelio. Vartojant kartu vaistinį preparatą, progesterono koncentracija nepakito.

Kiti vaistai

Sąveikos tyrimai parodė, kad lakozamidas neturi poveikio digoksino farmakokinetikai. Taip pat nebuvo kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir metformino.

Vartojant lakozamido kartu su varfarinu, kliniškai reikšmingo poveikio varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai nenustatyta.

Nors ir nėra farmakokinetinių duomenų apie lakozamido ir alkoholio sąveiką, farmakodinaminio poveikio atmesti negalima.

Mažiau kaip 15 % lakozamido susijungia su baltymu. Todėl manoma, kad kliniškai reikšminga sąveika su kitais vaistais, konkuruojant dėl baltymo sujungimo vietų, yra mažai tikėtina.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir vaistų nuo epilepsijos vartojimu

Visų vaistų nuo epilepsijos vartojimas parodė, kad moterims gydytoms nuo epilepsijos, naujagimių apsigimimas yra 2-3 kartus dažnesnis, negu bendroje populiacijoje (maždaug 3%). Gydytų populiacijoje apsigimimų augimas buvo siejamas su gydymu keliais vaistais, tačiau nebuvo patikimai išaiškinta, kiek įtakojo apsigimimus gydymas ir (ar) liga.

Be to negalima nutraukti epilepsijos gydymo, kadangi ligos paūmėjimas yra žalingas abiems: ir motinai ir vaisiui.

Rizika, susijusi su lakozamido vartojimu

Duomenų apie lakozamido vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, bet skiriant preparatą toksinėmis motinai dozėmis pastebėtas embriotoksiškumas žiurkėms ir triušiams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Lakozamido vartoti negalima nėštumo metu, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (jeigu nauda motinai akivaizdžiai didesnė už galimą pavojų vaisiui). Jeigu moteris nusprendžia pastoti, šio vaisto vartojimas turi būti kruopščiai apsvarstomas.

Žindymas

Nežinoma, ar lakozamidas išsiskiria į motinos pieną. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad lakozamidas išsiskiria į patelių pieną. Atsargumo dėlei, gydymo metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Jokių nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ar dauginimuisi pastebėta nebuvo skiriant dozes, kurias vartojant koncentracija plazmoje (AUC) būna apytiksliai 2 kartus didesnė nei koncentracija žmogaus plazmoje (AUC), skiriant maksimalias rekomenduojamas dozes žmogui (MRDŽ).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lakozamidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Gydymas lakozamidu gali būti susijęs su svaiguliu arba neryškiu matymu.

Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti automobilio ar nevaldyti kitų potencialiai pavojingų mechanizmų, kol jie nepripras prie lakozamido poveikio gebėjimui atlikti šiuos veiksmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis bendra placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, atliktų su 1308 pacientais, kuriems pasireiškia daliniai traukuliai, metu skirto papildomo gydymo duomenų analize, iš viso 61,9 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti lakozamidą, ir 35,2 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti placebą, pranešė bent apie vieną nepageidaujamą reakciją. Dažniausiai aprašytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo svaigulys, galvos skausmas, pykinimas ir dvejinimasis akyse. Paprastai jos buvo silpnos arba vidutinio sunkumo. Kai kurios iš jų buvo susijusios su vaisto doze ir galėjo būti palengvintos sumažinant preparato dozę. Centrinės nervų sistemos (CNS) ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas paprastai laikui bėgant mažėjo.

Visuose šiuose kontroliuojamuose tyrimuose vaistinio preparato nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis vartojančių lakozamidą pacientų grupėje buvo 12,2 %, o placebo grupėje – 1,6 %. Dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėjo nutraukti gydymą lakozamidu, buvo svaigulys. Pavartojus įsotinamąją dozę, gali dažniau pasireikšti CNS nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip svaigulys.

Remiantis duomenų analize iš monoterapijos klinikinio tyrimo, kurio metu buvo siekiama nustatyti ne prastesnį lakozamido poveikį, lyginant su kontroliuojamo atsipalaidavimo karbamazepinu (CR), dažniausios nustatytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo galvos skausmas ir svaigulys. Vaistinio preparato nutraukimo dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažnis lakozamidu gydytų pacientų grupėje buvo 10,6 %, o gydytų karbamazepinu CR –

15,6 %.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų dažnis, gautas apibendrinus klinikinius tyrimus ir duomenis po vaistinio preparato patekimo į rinką. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni

(≥1/10), dažni (nuo≥1/100 iki<1/10), nedažni (nuo≥1/1000 iki<1/100) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

 

Agranulocitozė(1)

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs

Reakcija į vaistą,

sutrikimai

 

 

jautrumas vaistui(1)

pasireiškianti

 

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction

 

 

 

 

with eosinophilia

 

 

 

 

and systemic

 

 

 

 

symptoms

 

 

 

 

(DRESS))(1,2)

Psichikos sutrikimai

 

Depresija

Agresija(1)

 

 

 

Sumišimo būsena

Susijaudinimas(1)

 

 

 

Nemiga(1)

Euforinė

 

 

 

 

nuotaika(1)

 

 

 

 

Psichoziniai

 

 

 

 

sutrikimai(1)

 

 

 

 

Bandymas

 

 

 

 

žudytis(1)

 

 

 

 

Suicidinės

 

 

 

 

mintys(1)

 

 

 

 

Haliucinacijos(1)

 

Nervų sistemos

Svaigulys

Pusiausvyros

Sinkopė(2)

 

sutrikimai

Galvos

sutrikimas

 

 

 

skausmas

Koordinacijos

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Atminties

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Pažinimo

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Mieguistumas

 

 

 

 

Drebulys

 

 

 

 

Nistagmas

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Dėmesio

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Akių sutrikimai

Dvejinimasis

Neryškus matymas

 

 

 

akyse

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Svaigimas

 

 

sutrikimai

 

(vertigo)

 

 

 

 

Spengimas ausyje

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

Atrioventrikulinė

 

 

 

 

blokada(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

virpėjimas(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

plazdėjimas(1,2)

 

Virškinimo trakto

Pykinimas

Vėmimas

 

 

sutrikimai

 

Vidurių

 

 

 

 

užkietėjimas

 

 

 

 

Pilvo pūtimas

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

Viduriavimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

Pakitę kepenų

 

pūslės ir latakų

 

funkcijos tyrimo

 

sutrikimai

 

rezultatai(2)

 

 

 

Kepenų fermentų

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

(> 2x VNR)(1)

 

Odos ir poodinio

Niežėjimas

Angioneurozinė

Stivenso-

audinio sutrikimai

Išbėrimas(1)

edema(1)

Džonsono

 

 

Dilgėlinė(1)

sindromas(1)

 

 

 

Toksinė epidermio

 

 

 

nekrolizė(1)

Skeleto, raumenų ir

Raumenų spazmai

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

Eisenos sutrikimas

 

 

ir vartojimo vietos

Silpnumas

 

 

pažeidimai

Nuovargis

 

 

 

Dirglumas

 

 

 

Girtumo pojūtis

 

 

Sužalojimai,

Nugriuvimas

 

 

apsinuodijimai ir

Odos įplyšimai

 

 

procedūrų

Sumušimas

 

 

komplikacijos

 

 

 

(1)Nepageidaujamos reakcijos, praneštos po vaisto patekimo į rinką.

(2)Žr. skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Lakozamido vartojimas yra susijęs su PR intervalo pailgėjimu, priklausomai nuo dozės. Gali pasitaikyti nepageidaujamų reakcijų, susijusių su PR intervalo pailgėjimu (pvz. atrioventrikulinė blokada, apalpimas, bradikardija).

Papildomo gydymo klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems epilepsija, pirmojo laipsnio AV blokada pasireiškė nedažnai: 0,7 % vartojant lakozamidą 200 mg, 0 % vartojant lakozamidą 400 mg, 0.5 % vartojant lakozamidą 600 mg ir 0 % vartojant placebą. Šiuose tyrimuose antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados stebėta nebuvo. Tačiau antrojo ir trečiojo AV blokados atvejai, susiję su lakozamido vartojimu, buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, PR intervalo padidėjimo mastas buvo panašus tarp lakozamido ir karbamazepino grupių.

Apibendrintais papildomo gydymo klinikinių tyrimų duomenimis, jų metu pasireiškusios sinkopės pasitaikė nedažnai ir nebuvo skirtumo tarp epilepsija sergančių pacientų (0,1 %), gydytų lakozamidu

(n=944), ir epilepsija sergančių pacientų (0,3 %), gydytų placebu (n=364). Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, sinkopės pasireiškė 7 iš 444 (1,6 %) lakozamidu gydytų pacientų ir 1 iš 442 (0,2 %) karbamazepino CR grupės pacientų.

Prieširdžių virpėjimas ir plazdėjimas nebuvo stebimi trumpalaikiuose klinikiniuose tyrimuose; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką.

Laboratorinių tyrimų pakitimai

Pakitę kepenų funkcijos tyrimo rezultatai buvo nustatyti kontroliuojamų tyrimų metu vartojant lakozamidą suaugusiems pacientams su daliniais traukuliais, kurie tuo pačiu metu vartojo 1-3 vaistus nuo epilepsijos. AST padidėjimas iki ≥3x VNR buvo stebimas 0,7 % (7/935) gydytų Vimpat pacientų ir 0 % (0/356) gydytų placebu pacientų.

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos (taip pat dar vadinamos reakcija į vaistą, pasireiškianti eozinofilija ir sisteminiais simptomais, DRESS) buvo stebimos pacientams, gydytiems

kai kuriais vaistais nuo epilepsijos. Šios reakcijos pasireiškia skirtingai, bet būdinga karščiavimas ir bėrimas bei gali būti susijusios su įvairiomis organų sistemomis. Įtariant daugelio organų padidėjusio jautrumo reakciją, gydymas lakozamidu turi būti nutrauktas.

Vaikų populiacija

Tikėtina, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas 16-18 metų paaugliams bus tokie patys kaip ir suaugusiesiems. Lakozamido saugumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirtas. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai

Monoterapijos tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, senyviems pacientams (≥ 65 metų) pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su lakozamido vartojimu, pobūdis buvo panašus į nustatytąjį jų pobūdį jaunesniems kaip 65 metų pacientams. Tačiau nugriuvimai, viduriavimas ir tremoras dažniau (≥ 5 % skirtumu) pasireiškė senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais suaugusiais pacientais. Dažniausios su širdies sutrikimais susijusios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais pacientais, buvo pirmojo

laipsnio AV blokada. Ji pasireiškė 4,8 % (3 iš 62) senyvų pacientų, lyginant su 1,6 % dažniu (6 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Vaisto nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis buvo 21,0 % (13 iš 62) senyviems pacientams, lyginant su 9,2 % dažniu (35 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Šie skirtumai tarp senyvų ir jausnesnių pacientų buvo panašūs į stebėtuosius veikliuoju preparatu lyginamojoje grupėje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Po netyčinio ar tyčinio lakozamido perdozavimo pasireiškę simptomai buvo daugiausiai susiję su centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto sutrikimais.

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių didesnių nei 400 mg ir iki 800 mg dozių vartojusiems pacientams, pobūdis kliniškai nesiskyrė nuo nepageidaujamų reakcijų tiems pacientams, kurie vartojo rekomenduojamas lakozamido dozes.

Pavartojus didesnes nei 800 mg dozes, pasireiškusios reakcijos buvo svaigulys, pykinimas, vėmimas, traukuliai (generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai, epilepsinė būklė). Taip pat pasireiškė širdies laidumo sutrikimų, šokas ir koma. Ūmaus vienkartinio perdozavimo atveju, pacientams pavartojus kelis gramus lakozamido, buvo pranešta apie mirties atvejus.

Gydymas

Lakozamido perdozavimui specifinio priešnuodžio nėra. Lakozamido perdozavimas turi būti gydomas bendromis palaikomosiomis priemonėmis, jei reikia, galima atlikti hemodializę (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, kiti vaistai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AX18

Veikimo mechanizmas

Veiklioji medžiaga lakozamidas (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamidas) yra funkcionalizuota amino rūgštis.

Tikslus lakozamido antiepilepsinio poveikio mechanizmas išlieka iki galo neaiškus.

In vitro atlikti elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad lakozamidas selektyviai sustiprina lėtą įkrautų natrio kanalų inaktyvinimą, todėl stabilizuojamos pernelyg jaudrios neuronų membranos.

Farmakodinaminis poveikis

Taikant įvairių gyvūnų modelius lakozamidas apsaugojo nuo dalinių ir pirminių generalizuotų traukulių bei pakartotinių traukulių priepuolių atsiradimo.

Nėra klinikinių bandymų, kurie parodytų sinergistinį ar adityvų prieštraukulinį poveikį lakozamidą vartojant kartu su levetiracetamu, karbamazepinu, fenitoinu, valproatu, lamotriginu, topiramatu ar gabapentinu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Monoterapija

Lakozamido monoterapijos veiksmingumas buvo nustatytas dvigubai koduoto, lygiagrečių grupių, ne prastesnio poveikio, palyginant su karbamazepinu CR, klinikinio tyrimo metu su 886 pacientais

(16 metų ir vyresniais), kuriems buvo naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija. Pacientams turėjo pasireikšti neprovokuotieji daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos. Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 buvo atrinkti į karbamazepino CR arba lakozamido grupes, skiriant šių preparatų tabletes. Dozė buvo paskirta remiantis atsaku į dozę ir svyravo nuo 400 mg iki 1200 mg per parą karbamazepino CR grupėje ir nuo 200 mg iki 600 mg per parą lakozamido grupėje. Gydymo trukmė buvo iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

6 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 89,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 91,1 % karbamazepinu CR gydytų pacientų, vertinimui naudojant Kaplan Meier išgyvenamumo analizės metodą. Koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymo grupių buvo -1,3 % (95 % PI: -5,5, 2,8). Kaplan Meier metodo įvertinimu, 12 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 77,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 82,7 % karbamazepinu CR gydytų pacientų.

6 mėnesių trukmės laikotarpio be traukulių 65 metų ar vyresniems senyviems pacientams (62 pacientai vartojo lakozamido, 57 pacientai vartojo karbamazepino CR) dažniai buvo panašūs tarp abiejų gydymo grupių. Šie dažniai taip pat buvo panašūs į stebėtuosius bendroje populiacijoje. Senyvų pacientų populiacijoje 55 pacientai (88,7 %) vartojo 200 mg per parą, o 6 pacientai (9,7 %) vartojo 400 mg per parą palaikomąją lakozamido dozę; 1 pacientui (1,6 %) dozė buvo didinama iki didesnės kaip 400 mg per parą.

Perėjimas prie monoterapijos

Lakozamido veiksmingumas ir saugumas pereinant prie monoterapijos buvo nustatytas istoriniais duomenimis kontroliuojamo, daugiacentrio, dvigubai koduoto, atsitiktinės atrankos tyrimo metu. Šiame tyrime 425 16–70 metų pacientai su nekontroliuojamais daliniais traukuliais, vartojantys 1 ar 2 rinkoje esančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos stabilias dozes, atsitiktiniu būdu buvo atrinkti perėjimui prie lakozamido monoterapijos (skiriant 400 mg per parą arba 300 mg per parą santykiu 3:1). Gydytų pacientų, kurie užbaigė titravimą ir pradėjo vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimo nutraukimą (atitinkamai 284 ir 99), tarpe monoterapija buvo skiriama atitinkamai 71,5 % ir 70,7 % pacientų atitinkamai 57–105 dienas (vidutiniškai 71 dieną) per 70 dienų trukmės tikslinį stebėjimo laikotarpį.

Papildomas gydymas

Lakozamido, kaip papildomo gydymo rekomenduojamomis dozėmis (200 mg per parą, 400 mg per parą), veiksmingumas buvo nustatytas atlikus 3 daugiacentrius atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su 12 savaičių palaikomuoju laikotarpiu. Lakozamidas 600 mg per parą buvo efektyvus kontroliuojamuose papildomuose gydymo tyrimuose, nors veiksmingumas buvo panašus kaip 400 mg per parą ir pacientams buvo mažiau tikėtina toleruoti šią dozę dėl centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų. Todėl 600 mg per parą dozė nerekomenduojama. Maksimali rekomenduojama dozė yra 400 mg per parą. Šių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1308 vidutiniškai 23 metų sergantys daliniais traukuliais pacientai, tikslas buvo ištirti kartu su 1–3 vaistais nuo epilepsijos vartojamo lakozamido veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems pasireiškė nekontroliuojami daliniai traukuliai su antrine generalizacija ar be jos. Bendra pacientų proporcija su 50 % priepuolių dažnumo sumažėjimu buvo 23 % vartojant placebą, 34 %, vartojant lakozamidą 200 mg per parą ir 40 % vartojant lakozamidą 400 mg per parą.

Vienkartinės įsotinamosios į veną leidžiamos lakozamido dozės farmakokinetika ir saugumas buvo nustatyti atlikus daugiacentrį atvirą tyrimą, kuris buvo skirtas, įvertinti greitos gydymo lakozamidu pradžios saugumą ir toleravimą, paskyrus vienkartinę įsotinamąją į veną leidžiamą dozę, (įskaitant 200 mg) ir tęsiant papildomą gydymą per burną vartojamu preparatu du kartus per parą (ekvivalentiška

į veną leidžiamai dozei), suaugusiems 16 - 60 metų amžiaus asmenims, patiriantiems dalinius traukulius.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorpcija

Išgertas lakozamidas greitai ir visiškai absorbuojamas. Išgertų lakozamido tablečių biologinis prieinamumas yra apie 100 %. Išgėrus preparato, nepakitusio lakozamido koncentracija plazmoje greitai didėja ir Cmax susidaro maždaug po 0,5–4 valandų nuo dozės suvartojimo. Vimpat tabletės ir sirupas yra bioekvivalentiški. Maistas neturi poveikio absorpcijos greičiui ir mastui.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,6 l/kg. Su plazmos baltymais sujungiama mažiau kaip 15 % lakozamido.

Biotransformacija

95 % preparato dozės išskiriama su šlapimu vaisto ir metabolitų pavidalu. Lakozamido metabolizmas nėra pilnai išaiškintas.

Pagrindiniai junginiai, išskiriami su šlapimu, yra nepakitęs lakozamidas (maždaug 40 % dozės) ir jo

O-desmetilo metabolitas (mažiau nei 30 %).

Šlapime susidaro apie 20 % polinės frakcijos, manoma, kad tai serino dariniai, tačiau kai kurių žmonių plazmoje jos randama tik nedideli kiekiai (0–2 %). Šlapime rasti ir nedideli kiekiai (0,5–2 %) papildomų metabolitų.

In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O-desmetilo metabolito susidarymą, bet pagrindinis vaisto metabolizme dalyvaujantis izofermentas nėra patvirtintas in vivo. Nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingo lakozamido farmakokinetikos skirtumo, lyginant didelius (EMs

[angl Extensive Metabolisers] su funkciniu CYP2C19) ir mažus (PMs [angl Poor Metabolisers], kuriems trūksta funkcinio CYP2C19) metabolizuotojus. Be to, sąveikos tyrimas su omeprazolu (CYP2C19 inhibitoriumi) neparodė kliniškai reikšmingų lakozamido koncentracijos plazmoje pokyčių, o tai rodo, kad šis ciklas nėra labai svarbus. O-desmetil-lakozamido koncentracija kraujo plazmoje yra apytiksliai 15 % lakozamido koncentracijos kraujo plazmoje. Nežinoma, kad šis pagrindinis metabolitas būtų farmakologiškai aktyvus.

Eliminacija

Pagrindiniai lakozamido šalinimo iš sisteminės kraujotakos būdai yra išskyrimas per inkstus ir biotransformacija. Išgėrus ir suleidus į veną radioaktyviaisiais izotopais pažymėto lakozamido, maždaug 95 % pavartoto radioaktyvumo susikaupė šlapime, o mažiau kaip 0,5 % – išmatose.

Nepakitusio vaisto pusinės eliminacijos laikas yra apie 13 valandų. Farmakokinetika yra proporcinga dozei ir laikui bėgant nekinta. Farmakokinetikos duomenų išsibarstymas, tiriant pakartotinai asmenį ar asmenų grupes, yra mažas. Vartojant preparatą du kartus per parą, stabili koncentracija plazmoje susidaro po 3 dienų. Koncentracija plazmoje didėja, kai kaupimosi faktorius yra maždaug 2.

Pavartojus 200 mg vienkartinę įsotinamąją dozę, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje būna panaši, kaip ir per burną pavartojus 100 mg dozę du kartus per parą.

Ypatingų populiacijų farmakokinetika

Lytis

Klinikiniai tyrimai rodo, kad lytis neturi kliniškai reikšmingo poveikio lakozamido koncentracijai plazmoje.

Sutrikusi inkstų funkcija

Palyginti su sveikais asmenimis, lakozamido AUC padidėjo maždaug 30 % pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi nedaug ir vidutiniškai ir 60 % – pacientams, kuriems inkstų funkcija smarkiai

sutrikusi ir pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, kuriems reikalinga hemodializė, o cmax nepakito.

Lakozamidas veiksmingai pašalinamas iš plazmos hemodializės būdu. Po 4 valandų trukmės hemodializės lakozamido AUC sumažėja maždaug 50 %. Todėl po hemodializės rekomenduojama papildyti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). O-desmetilo metabolito ekspozicija buvo keletą kartų padidėjus pacientams, kuriems inkstų funkcija vidutiniškai ir smarkiai sutrikusi. Nedializuojamiems pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, lygis buvo padidėjęs ir be perstojo didėjo 24 valandas. Nėra žinoma ar metabolitų ekspozicijos padidėjimas asmenims, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, tačiau farmakologinis metabolitų aktyvumas nustatytas nebuvo.

Sutrikusi kepenų funkcija

Asmenims, kuriems kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai (Child-Pugh B), susidarė didesnė lakozamido koncentracija plazmoje (maždaug 50 % didesnis AUCnorm). Didesnė ekspozicija iš dalies priklausė nuo sumažėjusios inkstų funkcijos tirtiems asmenims. Buvo apskaičiuota, kad inkstų klirenso sumažėjimas tirtiems asmenims sukels lakozamido AUC padidėjimą 20 %. Lakozamido farmakokinetika, kuriems yra smarkiai sutrikusi kepenų funkcija, organizme tirta nebuvo (žr.

4.2 skyrių).

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Atliekant tyrimus su senyvais vyrais ir moterimis, įskaitant 4 pacientus virš 75 metų amžiaus AUC padidėjo, lyginant su jaunais vyrais, atitinkamai 30 ir 50 %. Tai iš dalies susiję su mažesniu kūno svoriu. Kūno svorio norminis skirtumas yra atitinkamai 26 ir 23 %. Didesnis ekspozicijos kintamumas taip pat buvo stebimas. Šiuose tyrimuose lakozamido inkstų klirensas buvo šiek tiek sumažėjęs senyviems asmenims.

Manoma, kad bendras dozės sumažinimas nėra reikalingas, nebent dėl sumažėjusios inkstų funkcijos (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimuose lakozamido koncentracija plazmoje buvo panaši arba tik nežymiai didesnė nei stebėta pacientams, taigi riba, lyginant su ekspozicija žmonėms, labai maža ar visai jos nėra. Farmakologinio saugumo tyrimų metu, lakozamidą leidžiant į veną šunims bendroje nejautroje, nustatytas trumpalaikis PR intervalo padidėjimas ir pailgėjusi QRS komplekso trukmė bei sumažėjęs kraujo spaudimas, labiausiai tikėtina dėl kardiodepresinio poveikio. Šie trumpalaikiai pokyčiai prasidėjo esant tai pačiai koncentracijai, kaip ir pavartojus maksimalią rekomenduojamą klinikinę dozę. Suleidus į veną 15–60 mg/kg dozes užmigdytiems šunims ir Cynomolgus beždžionėms buvo stebėtas sulėtėjęs prieširdžių ar skilvelių laidumas, atrioventrikulinė blokada ir atrioventrikulinė disociacija.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimuose, žiurkėms, skiriant vaisto dozes maždaug 3 kartus viršijančias klinikines žmogui skiriamas dozes, buvo pastebėta nedidelių laikinų kepenų pokyčių. Tokie pokyčiai, įskaitant padidėjusį organo svorį, hepatocitų hipertrofiją, padidintą kepenų fermentų koncentraciją serume, bendrą cholesterolį bei trigliceridų kiekį. Nebuvo pastebėta jokių kitų histopatologinių pokyčių, išskyrus hepatocitų hipertrofiją.

Reprodukcinio ir raidos toksiškumo tyrimuose su graužikais ir triušiais nebuvo pastebėta teratogeninio poveikio, tačiau buvo nustatyta daugiau gimusių negyvų ir mirčių padidėjimas prieš ir pogimdyviniame periode ir žiurkėms vartojant vaikingai patelei toksiškas dozes, buvo pastebėtas nežymus gyvų atsivestų jauniklių skaičius ir palikuonių kūno masės sumažėjimas, esant sisteminės ekspozicijos lygiui panašiam kaip tikėtina klinikinė ekspozicija. Kadangi didesni ekspozicijos lygiai negali būti ištirti gyvūnams dėl toksiškumo vaikingai patelei, duomenys yra nepakankami, norint pilnai nustatyti lakozamido embriofetotoksiškumo ir teratogeniškumo galimybę.

Tyrimai, atlikti su žiurkėmis, parodė, kad lakozamidas ir/ar jo metabolitai lengvai pereina placentos barjerą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis mikrokristalinė celiuliozė hidroksipropilceliuliozė

hidroksipropilceliuliozė (mažai pakeista) koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

krospovidonas (poliplasdonas XL-10 farmacinio laipsnio) magnio stearatas

Tabletės apvalkalas polivinilo alkoholis polietileno glikolis 3350 talkas

titano dioksidas (E171) geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pakuotės po 14, 28, 56 ir 168 plėvele dengtas tabletes, supakuotas į PVC/PVDC lizdinę plokštelę, užsandarintą aliuminio folija.

Pakuotės po 14 x 1 ir 56 x 1 plėvele dengtą tabletę, supakuotą į PVC/PVDC perforuotas dalomąsias lizdines plokšteles, užsandarintas aliuminio folija.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. rugpjūčio mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. liepos mėn. 31 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vimpat 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg lakozamido (Lacosamidum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Gelsvai rausvos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su įspaustomis raidėmis SP vienoje pusėje ir skaičiumi 150 – kitoje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vimpat vartojamas monoterapijai kaip papildoma priemonė gydyti dalinius traukulius su antrine generalizacija arba be jos suaugusiesiems ir paaugliams (16-18 metų), sergantiems epilepsija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Lakozamido reikia vartoti du kartus per parą (paprastai vieną kartą ryte ir vieną kartą vakare). Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Monoterapija

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Galima taip pat pradėti nuo lakozamido po 100 mg du kartus per parą dozės, gydytojui įvertinus pageidaujamą traukulių sumažėjimą, lyginant su galimais nepageidaujamais poveikiais.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos palaikomosios po 300 mg du kartus per parą dozės (600 mg per parą).

Pacientams, kurie vartoja didesnę nei 400 mg per parą dozę ir kuriems reikia papildomų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, reikia vadovautis toliau pateiktu dozavimu, kuris rekomenduojamas papildomam gydymui.

Papildomas gydymas

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos 400 mg paros dozės (po 200 mg du kartus per parą).

Pradinis gydymas įsotinamąja lakozamido doze

Gydymą lakozamidu taip pat galima pradėti vienkartine įsotinamąja 200 mg doze, vėliau, apytiksliai po 12 valandų, skiriant po 100 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (200 mg per parą). Vėliau dozę reikia koreguoti pagal individualų atsaką ir toleravimą, kaip aprašyta ankščiau. Įsotinamoji dozė gali būti skiriama pacientams tais atvejais, kai gydytojas nustato, jog reikalinga greitai pasiekti pastovią lakozamido koncentraciją kraujo plazmoje ir gydomąjį poveikį. Įsotinamoji dozė turi būti skiriama

prižiūrint gydytojui, atsižvelgiant į galimą nepageidaujamų centrinės nervų sistemos reakcijų pasireiškimo dažnio padidėjimą (žr. 4.8 skyrių). Įsotinamosios dozės skyrimas, esant ūminėms būklėms, tokioms kaip epilepsinė būklė, nebuvo tirtas.

Nutraukimas

Jeigu lakozamido vartojimą reikia nutraukti, remiantis dabartine klinikine praktika, reikia tai daryti palaipsniui (t. y. mažinti paros dozę po 200 mg kas savaitę).

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Senyviems pacientams dozės mažinti nereikia. Reikia atsižvelgti į tai, kad senyviems pacientams gali būti su amžiumi susijęs inkstų klirenso sumažėjimas ir padidėjęs AUC (žr. toliau poskyrį „Sutrikusi inkstų funkcija“ ir 5.2 skyrių). Klinikinių duomenų apie vaistinio preparato, ypač didesnių nei 400 mg jo dozių per parą, vartojimą senyviems pacientams, sergantiems epilepsija, nepakanka (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas

(CLCR >30 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR ≤30 ml/min.), ir pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, didžiausia rekomenduojama palaikomoji dozė yra 250 mg per parą. Šiems pacientams dozė turi būti didinama atsargiai. Jei yra reikalinga įsotinamoji dozė, tai pradinė dozė turi būti 100 mg, toliau pirmąją savaitę skyrimą tęsiant po 50 mg du kartus per parą.

Pacientams, kuriems atliekama dializė, rekomenduojama papildomai skirti iki 50 % vienos padalytos paros dozės iškart po hemodializės pabaigos. Dėl nedidelės klinikinės patirties ir metabolitų su nežinomu farmakologiniu poveikiu kaupimosi pacientai, sergantys galutinės stadijos inkstų liga turi būti gydomi atsargiai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama didžiausia 300 mg per parą dozė.

Šiems pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai, atsižvelgiant į esantį inkstų funkcijos sutrikimą. Gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai. Lakozamido farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija smarkiai sutrikusi, organizme nebuvo tirta (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lakozamido reikia skirti tik tuomet, kai tikėtina gydymo nauda viršija galimą riziką. Dozę gali reikėti koreguoti, atidžiai stebint paciento ligos būklę ir galimą nepageidaujamą vaisto poveikį.

Vaikų populiacija

Lakozamido saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Lakozamido plėvele dengtas tabletes reikia vartoti per burną. Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esant antrojo arba trečiojo laipsnio atrioventrikulinei (AV) blokadai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mintys apie savižudybę ir bandymai nusižudyti

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota pacientams, kurie buvo gydomi vaistais nuo epilepsijos esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės vartojant lakozamido.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ritmas ir laidumas

Atliekant klinikinius tyrimus su lakozamidu, buvo pastebėta su doze susijusių PR intervalo pailgėjimo atvejų. Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, kuriems yra širdies laidumo sutrikimai, sergantys sunkia širdies liga (pvz., persirgę miokardo infarktu ar sergantys širdies nepakankamumu), senyvo amžiaus pacientai arba kai lakozamidas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pailginančiais PR intervalą.

Šiems pacientams reikia apsvarstyti atlikti EKG prieš lakozamido dozės padidinimą virš 400 mg per parą ir po lakozamido titravimo iki pastoviosios koncentracijos.

Antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados atvejai buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Placebu kontroliuojamuose lakozamido tyrimuose, kuriuose dalyvavo epilepsija sergantys pacientai, prieširdžių virpėjimo ar plazdėjimo atvejų nebuvo stebėta; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai turi būti informuojami apie antrojo arba didesnio laipsnio AV blokados simptomus (pvz., lėtas ar nereguliarus pulsas, svaigimo jausmas ir alpimas) ir prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo simptomus (pvz., širdies plakimas, dažnas ar nereguliarus pulsas, sunkumas kvėpuoti). Pacientus reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei atsirastų kuris nors iš šių simptomų.

Svaigulys

Gydant lakozamidu gali svaigti galva ir dėl to pacientai gali dažniau atsitiktinai susižaloti ar pargriūti. Taigi pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol jie apsipras su galimu vaistinio preparato poveikiu (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, gydyti vaistiniais preparatais, kurie gali pailginti PR intervalą (pvz., karbamazepinu, lamotriginu, eslikarbazepinu, pregabalinu) ir pacientai, gydyti I klasės antiaritminiais vaistais. Tačiau klinikiniuose tyrimuose pogrupių analizė nenustatė, kad būtų daugiau pailgėjęs PR intervalas pacientams, kartu vartojantiems karbamazepiną ar lamotriginą.

In vitro duomenys

Bendri duomenys rodo, kad lakozamidas nedaug sąveikauja su kitais vaistiniais preparatais. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad klinikinių tyrimų metu tiriamųjų kraujo plazmoje susidariusi lakozamido koncentracija neindukuoja fermentų CYP1A2, 2B6 ir 2C9 bei neslopina CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ir 2E1 fermentų. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad P-glikoproteinas lakozamido žarnyne neperneša. In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O- desmetilo metabolito susidarymą.

In vivo duomenys

Lakozamidas neslopina ar neindukuoja CYP2C19 ir 3A4 iki kliniškai reikšmingo dydžio. Lakozamidas neveikia midazolamo AUC (metabolizuojamo CYP3A4, lakozamido skiriant po 200 mg du kartus per parą), bet midazolamo Cmax buvo nežymiai padidėjęs (30%). Lakozamidas neveikia

omeprazolio farmakokinetikos (metabolizuojamo CYP2C19 ir 3A4, lakozamido skiriant po 300 mg du kartus per parą).

CYP2C19 inhibitorius omeprazolis (40 mg kiekvieną dieną) nesukėlė kliniškai reikšmingų lakozamido ekspozicijos pokyčių. Todėl sisteminiam lakozamido veikimui iki kliniškai reikšmingo, vidutinių CYP2C19 inhibitorių poveikis mažai tikėtinas.

Rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su stipriais CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu) ir CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicinu), kurie gali padidinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Tokios sąveikos nebuvo nustatytos in vivo, bet yra galimos remiantis in vitro duomenimis.

Stiprūs fermento induktoriai, pvz., rifampicinas ar jonažolė (Hypericum perforatum) gali vidutiniškai sumažinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Todėl pradėti ir baigti gydymą šiais fermento induktoriais reikia atsargiai.

Vaistai nuo epilepsijos

Sąveikos tyrimų metu lakozamidas reikšmingai nepaveikė karbamazepino ir valproinės rūgšties, o karbamazepinas ir valproinė rūgštis nepaveikė lakozamido koncentracijos plazmoje. Populiacijos farmakokinetikos analizė nustatė, kad gydymas kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, žinomais fermento induktoriais (karbamazepinu, fenitoinu fenobarbitaliu įvairiomis dozėmis) sumažino bendrą lakozamido sisteminę ekspoziciją 25 %.

Geriamieji kontraceptikai

Sąveikos tyrimo metu nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir geriamųjų kontraceptikų etinilestradiolio ir levonorgestrelio. Vartojant kartu vaistinį preparatą, progesterono koncentracija nepakito.

Kiti vaistai

Sąveikos tyrimai parodė, kad lakozamidas neturi poveikio digoksino farmakokinetikai. Taip pat nebuvo kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir metformino.

Vartojant lakozamido kartu su varfarinu, kliniškai reikšmingo poveikio varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai nenustatyta.

Nors ir nėra farmakokinetinių duomenų apie lakozamido ir alkoholio sąveiką, farmakodinaminio poveikio atmesti negalima.

Mažiau kaip 15 % lakozamido susijungia su baltymu. Todėl manoma, kad kliniškai reikšminga sąveika su kitais vaistais, konkuruojant dėl baltymo sujungimo vietų, yra mažai tikėtina.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir vaistų nuo epilepsijos vartojimu

Visų vaistų nuo epilepsijos vartojimas parodė, kad moterims gydytoms nuo epilepsijos, naujagimių apsigimimas yra 2-3 kartus dažnesnis, negu bendroje populiacijoje (maždaug 3%). Gydytų populiacijoje apsigimimų augimas buvo siejamas su gydymu keliais vaistais, tačiau nebuvo patikimai išaiškinta, kiek įtakojo apsigimimus gydymas ir (ar) liga.

Be to negalima nutraukti epilepsijos gydymo, kadangi ligos paūmėjimas yra žalingas abiems: ir motinai ir vaisiui.

Rizika, susijusi su lakozamido vartojimu

Duomenų apie lakozamido vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, bet skiriant preparatą toksinėmis motinai dozėmis pastebėtas embriotoksiškumas žiurkėms ir triušiams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Lakozamido vartoti negalima nėštumo metu, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (jeigu nauda motinai akivaizdžiai didesnė už galimą pavojų vaisiui). Jeigu moteris nusprendžia pastoti, šio vaisto vartojimas turi būti kruopščiai apsvarstomas.

Žindymas

Nežinoma, ar lakozamidas išsiskiria į motinos pieną. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad lakozamidas išsiskiria į patelių pieną. Atsargumo dėlei, gydymo metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Jokių nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ar dauginimuisi pastebėta nebuvo skiriant dozes, kurias vartojant koncentracija plazmoje (AUC) būna apytiksliai 2 kartus didesnė nei koncentracija žmogaus plazmoje (AUC), skiriant maksimalias rekomenduojamas dozes žmogui (MRDŽ).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lakozamidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Gydymas lakozamidu gali būti susijęs su svaiguliu arba neryškiu matymu.

Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti automobilio ar nevaldyti kitų potencialiai pavojingų mechanizmų, kol jie nepripras prie lakozamido poveikio gebėjimui atlikti šiuos veiksmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis bendra placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, atliktų su 1308 pacientais, kuriems pasireiškia daliniai traukuliai, metu skirto papildomo gydymo duomenų analize, iš viso 61,9 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti lakozamidą, ir 35,2 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti placebą, pranešė bent apie vieną nepageidaujamą reakciją. Dažniausiai aprašytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo svaigulys, galvos skausmas, pykinimas ir dvejinimasis akyse. Paprastai jos buvo silpnos arba vidutinio sunkumo. Kai kurios iš jų buvo susijusios su vaisto doze ir galėjo būti palengvintos sumažinant preparato dozę. Centrinės nervų sistemos (CNS) ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas paprastai laikui bėgant mažėjo.

Visuose šiuose kontroliuojamuose tyrimuose, vaistinio preparato nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis vartojančių lakozamidą pacientų grupėje buvo 12,2 %, o placebo grupėje – 1,6 %. Dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėjo nutraukti gydymą lakozamidu, buvo svaigulys. Pavartojus įsotinamąją dozę, gali dažniau pasireikšti CNS nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip svaigulys.

Remiantis duomenų analize iš monoterapijos klinikinio tyrimo, kurio metu buvo siekiama nustatyti ne prastesnį lakozamido poveikį, lyginant su kontroliuojamo atsipalaidavimo karbamazepinu (CR), dažniausios nustatytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo galvos skausmas ir svaigulys. Vaistinio preparato nutraukimo dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažnis lakozamidu gydytų pacientų grupėje buvo 10,6 %, o gydytų karbamazepinu CR – 15,6 %.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų dažnis, gautas apibendrinus klinikinius tyrimus ir duomenis po vaistinio preparato patekimo į rinką. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni

(≥1/10), dažni (nuo≥1/100 iki<1/10), nedažni (nuo≥1/1000 iki<1/100) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

 

Agranulocitozė(1)

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs

Reakcija į vaistą,

sutrikimai

 

 

jautrumas vaistui(1)

pasireiškianti

 

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction

 

 

 

 

with eosinophilia

 

 

 

 

and systemic

 

 

 

 

symptoms

 

 

 

 

(DRESS))(1,2)

Psichikos sutrikimai

 

Depresija

Agresija(1)

 

 

 

Sumišimo būsena

Susijaudinimas(1)

 

 

 

Nemiga(1)

Euforinė

 

 

 

 

nuotaika(1)

 

 

 

 

Psichoziniai

 

 

 

 

sutrikimai(1)

 

 

 

 

Bandymas

 

 

 

 

žudytis(1)

 

 

 

 

Suicidinės

 

 

 

 

mintys(1)

 

 

 

 

Haliucinacijos(1)

 

Nervų sistemos

Svaigulys

Pusiausvyros

Sinkopė(2)

 

sutrikimai

Galvos

sutrikimas

 

 

 

skausmas

Koordinacijos

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Atminties

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Pažinimo

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Mieguistumas

 

 

 

 

Drebulys

 

 

 

 

Nistagmas

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Dėmesio

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Akių sutrikimai

Dvejinimasis

Neryškus matymas

 

 

 

akyse

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Svaigimas

 

 

sutrikimai

 

(vertigo)

 

 

 

 

Spengimas ausyje

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

Atrioventrikulinė

 

 

 

 

blokada(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

virpėjimas(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

plazdėjimas(1,2)

 

Virškinimo trakto

Pykinimas

Vėmimas

 

 

sutrikimai

 

Vidurių

 

 

 

 

užkietėjimas

 

 

 

 

Pilvo pūtimas

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

Viduriavimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

Pakitę kepenų

 

pūslės ir latakų

 

funkcijos tyrimo

 

sutrikimai

 

rezultatai(2)

 

 

 

Kepenų fermentų

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

(> 2x VNR)(1)

 

Odos ir poodinio

Niežėjimas

Angioneurozinė

Stivenso-

audinio sutrikimai

Išbėrimas(1)

edema(1)

Džonsono

 

 

Dilgėlinė(1)

sindromas(1)

 

 

 

Toksinė epidermio

 

 

 

nekrolizė(1)

Skeleto, raumenų ir

Raumenų spazmai

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

Eisenos sutrikimas

 

 

ir vartojimo vietos

Silpnumas

 

 

pažeidimai

Nuovargis

 

 

 

Dirglumas

 

 

 

Girtumo pojūtis

 

 

Sužalojimai,

Nugriuvimas

 

 

apsinuodijimai ir

Odos įplyšimai

 

 

procedūrų

Sumušimas

 

 

komplikacijos

 

 

 

(1)Nepageidaujamos reakcijos, praneštos po vaisto patekimo į rinką.

(2)Žr. skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Lakozamido vartojimas yra susijęs su PR intervalo pailgėjimu, priklausomai nuo dozės. Gali pasitaikyti nepageidaujamų reakcijų, susijusių su PR intervalo pailgėjimu (pvz. atrioventrikulinė blokada, apalpimas, bradikardija).

Papildomo gydymo klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems epilepsija, pirmojo laipsnio AV blokada pasireiškė nedažnai: 0,7 % vartojant lakozamidą 200 mg, 0 % vartojant lakozamidą 400 mg, 0.5 % vartojant lakozamidą 600 mg ir 0 % vartojant placebą. Šiuose tyrimuose antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados stebėta nebuvo. Tačiau antrojo ir trečiojo AV blokados atvejai, susiję su lakozamido vartojimu, buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, PR intervalo padidėjimo mastas buvo panašus tarp lakozamido ir karbamazepino grupių.

Apibendrintais papildomo gydymo klinikinių tyrimų duomenimis, jų metu pasireiškusios sinkopės pasitaikė nedažnai ir nebuvo skirtumo tarp epilepsija sergančių pacientų (0,1 %), gydytų lakozamidu

(n=944), ir epilepsija sergančių pacientų (0,3 %), gydytų placebu (n=364). Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, sinkopės pasireiškė 7 iš 444 (1,6 %) lakozamidu gydytų pacientų ir 1 iš 442 (0,2 %) karbamazepino CR grupės pacientų.

Prieširdžių virpėjimas ir plazdėjimas nebuvo stebimi trumpalaikiuose klinikiniuose tyrimuose; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką.

Laboratorinių tyrimų pakitimai

Pakitę kepenų funkcijos tyrimo rezultatai buvo nustatyti kontroliuojamų tyrimų metu vartojant lakozamidą suaugusiems pacientams su daliniais traukuliais, kurie tuo pačiu metu vartojo 1-3 vaistus nuo epilepsijos. AST padidėjimas iki ≥3x VNR buvo stebimas 0,7 % (7/935) gydytų Vimpat pacientų ir 0 % (0/356) gydytų placebu pacientų.

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos (taip pat dar vadinamos reakcija į vaistą, pasireiškianti eozinofilija ir sisteminiais simptomais, DRESS) buvo stebimos pacientams, gydytiems

kai kuriais vaistais nuo epilepsijos. Šios reakcijos pasireiškia skirtingai, bet būdinga karščiavimas ir bėrimas bei gali būti susijusios su įvairiomis organų sistemomis. Įtariant daugelio organų padidėjusio jautrumo reakciją, gydymas lakozamidu turi būti nutrauktas.

Vaikų populiacija

Tikėtina, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas 16-18 metų paaugliams bus tokie patys kaip ir suaugusiesiems. Lakozamido saugumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirtas. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai

Monoterapijos tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, senyviems pacientams (≥ 65 metų) pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su lakozamido vartojimu, pobūdis buvo panašus į nustatytąjį jų pobūdį jaunesniems kaip 65 metų pacientams. Tačiau nugriuvimai, viduriavimas ir tremoras dažniau (≥ 5 % skirtumu) pasireiškė senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais suaugusiais pacientais. Dažniausios su širdies sutrikimais susijusios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais pacientais, buvo pirmojo

laipsnio AV blokada. Ji pasireiškė 4,8 % (3 iš 62) senyvų pacientų, lyginant su 1,6 % dažniu (6 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Vaisto nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis buvo 21,0 % (13 iš 62) senyviems pacientams, lyginant su 9,2 % dažniu (35 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Šie skirtumai tarp senyvų ir jausnesnių pacientų buvo panašūs į stebėtuosius veikliuoju preparatu lyginamojoje grupėje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Po netyčinio ar tyčinio lakozamido perdozavimo pasireiškę simptomai buvo daugiausiai susiję su centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto sutrikimais.

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių didesnių nei 400 mg ir iki 800 mg dozių vartojusiems pacientams, pobūdis kliniškai nesiskyrė nuo nepageidaujamų reakcijų tiems pacientams, kurie vartojo rekomenduojamas lakozamido dozes.

Pavartojus didesnes nei 800 mg dozes, pasireiškusios reakcijos buvo svaigulys, pykinimas, vėmimas, traukuliai (generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai, epilepsinė būklė). Taip pat pasireiškė širdies laidumo sutrikimų, šokas ir koma. Ūmaus vienkartinio perdozavimo atveju, pacientams pavartojus kelis gramus lakozamido, buvo pranešta apie mirties atvejus.

Gydymas

Lakozamido perdozavimui specifinio priešnuodžio nėra. Lakozamido perdozavimas turi būti gydomas bendromis palaikomosiomis priemonėmis, jei reikia, galima atlikti hemodializę (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, kiti vaistai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AX18

Veikimo mechanizmas

Veiklioji medžiaga lakozamidas (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamidas) yra funkcionalizuota amino rūgštis.

Tikslus lakozamido antiepilepsinio poveikio mechanizmas išlieka iki galo neaiškus.

In vitro atlikti elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad lakozamidas selektyviai sustiprina lėtą įkrautų natrio kanalų inaktyvinimą, todėl stabilizuojamos pernelyg jaudrios neuronų membranos.

Farmakodinaminis poveikis

Taikant įvairių gyvūnų modelius lakozamidas apsaugojo nuo dalinių ir pirminių generalizuotų traukulių bei pakartotinių traukulių priepuolių atsiradimo.

Nėra klinikinių bandymų, kurie parodytų sinergistinį ar adityvų prieštraukulinį poveikį lakozamidą vartojant kartu su levetiracetamu, karbamazepinu, fenitoinu, valproatu, lamotriginu, topiramatu ar gabapentinu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Monoterapija

Lakozamido monoterapijos veiksmingumas buvo nustatytas dvigubai koduoto, lygiagrečių grupių, ne prastesnio poveikio, palyginant su karbamazepinu CR, klinikinio tyrimo metu su 886 pacientais

(16 metų ir vyresniais), kuriems buvo naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija. Pacientams turėjo pasireikšti neprovokuotieji daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos. Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 buvo atrinkti į karbamazepino CR arba lakozamido grupes, skiriant šių preparatų tabletes. Dozė buvo paskirta remiantis atsaku į dozę ir svyravo nuo 400 mg iki 1200 mg per parą karbamazepino CR grupėje ir nuo 200 mg iki 600 mg per parą lakozamido grupėje. Gydymo trukmė buvo iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

6 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 89,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 91,1 % karbamazepinu CR gydytų pacientų, vertinimui naudojant Kaplan Meier išgyvenamumo analizės metodą. Koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymo grupių buvo -1,3 % (95 % PI: -5,5, 2,8). Kaplan Meier metodo įvertinimu, 12 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 77,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 82,7 % karbamazepinu CR gydytų pacientų.

6 mėnesių trukmės laikotarpio be traukulių 65 metų ar vyresniems senyviems pacientams (62 pacientai vartojo lakozamido, 57 pacientai vartojo karbamazepino CR) dažniai buvo panašūs tarp abiejų gydymo grupių. Šie dažniai taip pat buvo panašūs į stebėtuosius bendroje populiacijoje. Senyvų pacientų populiacijoje 55 pacientai (88,7 %) vartojo 200 mg per parą, o 6 pacientai (9,7 %) vartojo 400 mg per parą palaikomąją lakozamido dozę; 1 pacientui (1,6 %) dozė buvo didinama iki didesnės kaip 400 mg per parą.

Perėjimas prie monoterapijos

Lakozamido veiksmingumas ir saugumas pereinant prie monoterapijos buvo nustatytas istoriniais duomenimis kontroliuojamo, daugiacentrio, dvigubai koduoto, atsitiktinės atrankos tyrimo metu. Šiame tyrime 425 16–70 metų pacientai su nekontroliuojamais daliniais traukuliais, vartojantys 1 ar 2 rinkoje esančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos stabilias dozes, atsitiktiniu būdu buvo atrinkti perėjimui prie lakozamido monoterapijos (skiriant 400 mg per parą arba 300 mg per parą santykiu 3:1). Gydytų pacientų, kurie užbaigė titravimą ir pradėjo vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimo nutraukimą (atitinkamai 284 ir 99), tarpe monoterapija buvo skiriama atitinkamai 71,5 % ir 70,7 % pacientų 57–105 dienas (vidutiniškai 71 dieną) per 70 dienų trukmės tikslinį stebėjimo laikotarpį.

Papildomas gydymas

Lakozamido, kaip papildomo gydymo rekomenduojamomis dozėmis (200 mg per parą, 400 mg per parą), veiksmingumas buvo nustatytas atlikus 3 daugiacentrius atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su 12 savaičių palaikomuoju laikotarpiu. Lakozamidas 600 mg per parą buvo efektyvus kontroliuojamuose papildomuose gydymo tyrimuose, nors veiksmingumas buvo panašus kaip 400 mg per parą ir pacientams buvo mažiau tikėtina toleruoti šią dozę dėl centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų. Todėl 600 mg per parą dozė nerekomenduojama. Maksimali rekomenduojama dozė yra 400 mg per parą. Šių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1308 vidutiniškai 23 metų sergantys daliniais traukuliais pacientai, tikslas buvo ištirti kartu su 1–3 vaistais nuo epilepsijos vartojamo lakozamido veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems pasireiškė nekontroliuojami daliniai traukuliai su antrine generalizacija ar be jos. Bendra pacientų proporcija su 50 % priepuolių dažnumo sumažėjimu buvo 23 % vartojant placebą, 34 %, vartojant lakozamidą 200 mg per parą ir 40 % vartojant lakozamidą 400 mg per parą.

Vienkartinės įsotinamosios į veną leidžiamos lakozamido dozės farmakokinetika ir saugumas buvo nustatyti atlikus daugiacentrį atvirą tyrimą, kuris buvo skirtas įvertinti greitos gydymo lakozamidu pradžios saugumą ir toleravimą, paskyrus vienkartinę įsotinamąją į veną leidžiamą dozę (įskaitant

200 mg) ir tęsiant papildomą gydymą per burną vartojamu preparatu du kartus per parą (ekvivalentiška

į veną leidžiamai dozei), suaugusiems 16 - 60 metų amžiaus asmenims, patiriantiems dalinius traukulius.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorpcija

Išgertas lakozamidas greitai ir visiškai absorbuojamas. Išgertų lakozamido tablečių biologinis prieinamumas yra apie 100 %. Išgėrus preparato, nepakitusio lakozamido koncentracija plazmoje greitai didėja ir Cmax susidaro maždaug po 0,5–4 valandų nuo dozės suvartojimo. Vimpat tabletės ir sirupas yra bioekvivalentiški. Maistas neturi poveikio absorpcijos greičiui ir mastui.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,6 l/kg. Su plazmos baltymais sujungiama mažiau kaip 15 % lakozamido.

Biotransformacija

95% preparato dozės išskiriama su šlapimu vaisto ir metabolitų pavidalu. Lakozamido metabolizmas nėra pilnai išaiškintas.

Pagrindiniai junginiai, išskiriami su šlapimu, yra nepakitęs lakozamidas (maždaug 40 % dozės) ir jo

O-desmetilo metabolitas (mažiau nei 30 %).

Šlapime susidaro apie 20 % polinės frakcijos, manoma, kad tai serino dariniai, tačiau kai kurių žmonių plazmoje jos randama tik nedideli kiekiai (0 – 2 %). Šlapime rasti ir nedideli kiekiai (0,5 – 2 %) papildomų metabolitų.

In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O-desmetilo metabolito susidarymą, bet pagrindinis vaisto metabolizme dalyvaujantis izofermentas nėra patvirtintas in vivo. Nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingo lakozamido farmakokinetikos skirtumo, lyginant didelius (EMs [angl Extensive Metabolisers] su funkciniu CYP2C19) ir mažus (PMs [angl Poor Metabolisers], kuriems trūksta funkcinio CYP2C19) metabolizuotojus. Be to, sąveikos tyrimas su omeprazolu (CYP2C19 inhibitoriumi) neparodė kliniškai reikšmingų lakozamido koncentracijos plazmoje pokyčių, o tai rodo, kad šis ciklas nėra labai svarbus.

O-desmetil-lakozamido koncentracija kraujo plazmoje yra apytiksliai 15 % lakozamido koncentracijos kraujo plazmoje. Nežinoma, kad šis pagrindinis metabolitas būtų farmakologiškai aktyvus.

Eliminacija

Pagrindiniai lakozamido šalinimo iš sisteminės kraujotakos būdai yra išskyrimas per inkstus ir biotransformacija. Išgėrus ir suleidus į veną radioaktyviaisiais izotopais pažymėto lakozamido, maždaug 95 % pavartoto radioaktyvumo susikaupė šlapime, o mažiau kaip 0,5 % – išmatose.

Nepakitusio vaisto pusinės eliminacijos laikas yra apie 13 valandų. Farmakokinetika yra proporcinga dozei ir laikui bėgant nekinta. Farmakokinetikos duomenų išsibarstymas, tiriant pakartotinai asmenį ar asmenų grupes, yra mažas. Vartojant preparatą du kartus per parą, stabili koncentracija plazmoje susidaro po 3 dienų. Koncentracija plazmoje didėja, kai kaupimosi faktorius yra maždaug 2.

Pavartojus 200 mg vienkartinę įsotinamąją dozę, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje būna panaši, kaip ir per burną pavartojus po 100 mg dozę du kartus per parą.

Ypatingų populiacijų farmakokinetika

Lytis

Klinikiniai tyrimai rodo, kad lytis neturi kliniškai reikšmingo poveikio lakozamido koncentracijai plazmoje.

Sutrikusi inkstų funkcija

Palyginti su sveikais asmenimis, lakozamido AUC padidėjo maždaug 30 % pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi nedaug ir vidutiniškai ir 60 % – pacientams, kuriems inkstų funkcija smarkiai

sutrikusi ir pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, kuriems reikalinga hemodializė, o cmax nepakito.

Lakozamidas veiksmingai pašalinamas iš plazmos hemodializės būdu. Po 4 valandų trukmės hemodializės lakozamido AUC sumažėja maždaug 50 %. Todėl po hemodializės rekomenduojama papildyti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). O-desmetilo metabolito ekspozicija buvo keletą kartų padidėjus pacientams, kuriems inkstų funkcija vidutiniškai ir smarkiai sutrikusi. Nedializuojamiems pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, lygis buvo padidėjęs ir be perstojo didėjo 24 valandas. Nėra žinoma ar metabolitų ekspozicijos padidėjimas asmenims, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, tačiau farmakologinis metabolitų aktyvumas nustatytas nebuvo.

Sutrikusi kepenų funkcija

Asmenims, kuriems kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai (Child-Pugh B), susidarė didesnė lakozamido koncentracija plazmoje (maždaug 50 % didesnis AUCnorm). Didesnė ekspozicija iš dalies priklausė nuo sumažėjusios inkstų funkcijos tirtiems asmenims. Buvo apskaičiuota, kad inkstų klirenso sumažėjimas tirtiems asmenims sukels lakozamido AUC padidėjimą 20 %. Lakozamido farmakokinetika, kuriems yra smarkiai sutrikusi kepenų funkcija, organizme tirta nebuvo (žr.

4.2 skyrių).

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Atliekant tyrimus su senyvais vyrais ir moterimis, įskaitant 4 pacientus virš 75 metų amžiaus AUC padidėjo, lyginant su jaunais vyrais, atitinkamai 30 ir 50 %. Tai iš dalies susiję su mažesniu kūno svoriu. Kūno svorio norminis skirtumas yra atitinkamai 26 ir 23 %. Didesnis ekspozicijos kintamumas taip pat buvo stebimas. Šiuose tyrimuose lakozamido inkstų klirensas buvo šiek tiek sumažėjęs senyviems asmenims.

Manoma, kad bendras dozės sumažinimas nėra reikalingas, nebent dėl sumažėjusios inkstų funkcijos (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimuose lakozamido koncentracija plazmoje buvo panaši arba tik nežymiai didesnė nei stebėta pacientams, taigi riba, lyginant su ekspozicija žmonėms, labai maža ar visai jos nėra. Farmakologinio saugumo tyrimų metu, lakozamidą leidžiant į veną šunims bendroje nejautroje, nustatytas trumpalaikis PR intervalo padidėjimas ir pailgėjusi QRS komplekso trukmė bei sumažėjęs kraujo spaudimas, labiausiai tikėtina dėl kardiodepresinio poveikio. Šie trumpalaikiai pokyčiai prasidėjo esant tai pačiai koncentracijai, kaip ir pavartojus maksimalią rekomenduojamą klinikinę dozę. Suleidus į veną 15–60 mg/kg dozes užmigdytiems šunims ir Cynomolgus beždžionėms buvo stebėtas sulėtėjęs prieširdžių ar skilvelių laidumas, atrioventrikulinė blokada ir atrioventrikulinė disociacija.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimuose, žiurkėms skiriant vaisto dozes maždaug 3 kartus viršijančias klinikines žmogui skiriamas dozes, buvo pastebėta nedidelių laikinų kepenų pokyčių. Tokie pokyčiai, įskaitant padidėjusį organo svorį, hepatocitų hipertrofiją, padidintą kepenų fermentų koncentraciją serume, bendrą cholesterolį bei trigliceridų kiekį. Nebuvo pastebėta jokių kitų histopatologinių pokyčių, išskyrus hepatocitų hipertrofiją.

Reprodukcinio ir raidos toksiškumo tyrimuose su graužikais ir triušiais nebuvo pastebėta teratogeninio poveikio, tačiau buvo nustatyta daugiau gimusių negyvų ir mirčių padidėjimas prieš ir pogimdyviniame periode ir žiurkėms, vartojant vaikingai patelei toksiškas dozes, buvo pastebėtas nežymus gyvų atsivestų jauniklių skaičius ir palikuonių kūno masės sumažėjimas, esant sisteminės ekspozicijos lygiui panašiam kaip tikėtina klinikinė ekspozicija. Kadangi didesni ekspozicijos lygiai negali būti ištirti gyvūnams dėl toksiškumo vaikingai patelei, duomenys yra nepakankami, norint pilnai nustatyti lakozamido embriofetotoksiškumo ir teratogeniškumo galimybę.

Tyrimai, atlikti su žiurkėmis, parodė, kad lakozamidas ir/ar jo metabolitai lengvai pereina placentos barjerą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis mikrokristalinė celiuliozė hidroksipropilceliuliozė

hidroksipropilceliuliozė (mažai pakeista) koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

krospovidonas (poliplasdonas XL-10 farmacinio laipsnio) magnio stearatas

Tabletės apvalkalas polivinilo alkoholis polietileno glikolis 3350 talkas

titano dioksidas (E171)

geltonasis geležies oksidas (E172), raudonasis geležies oksidas (E172), juodasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pakuotės po 14, 28 ir 56 plėvele dengtas tabletes, supakuotas į PVC/PVDC lizdinę plokštelę, užsandarintą aliuminio folija.

Sudėtinės pakuotės, kuriose yra 168 (3 pakuotės po 56 tabletes) plėvele dengtos tabletės, supakuotos į PVC/PVDC lizdinę plokštelę, užsandarintą aliuminio folija.

Pakuotės po 14 x 1 ir 56 x 1 plėvele dengtą tabletę, supakuotą į PVC/PVDC perforuotas dalomąsias lizdines plokšteles, užsandarintas aliuminio folija.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. rugpjūčio mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. liepos mėn. 31 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vimpat 200 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lakozamido (Lacosamidum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės

Mėlynos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su įspaustomis raidėmis SP vienoje pusėje ir skaičiumi 200

– kitoje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vimpat vartojamas monoterapijai ir kaip papildoma priemonė gydyti dalinius traukulius su antrine generalizacija arba be jos suaugusiesiems ir paaugliams (16-18 metų), sergantiems epilepsija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Lakozamido reikia vartoti du kartus per parą (paprastai vieną kartą ryte ir vieną kartą vakare). Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Monoterapija

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Galima taip pat pradėti nuo lakozamido po 100 mg du kartus per parą dozės, gydytojui įvertinus pageidaujamą traukulių sumažėjimą, lyginant su galimais nepageidaujamais poveikiais.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos palaikomosios po 300 mg du kartus per parą dozės (600 mg per parą).

Pacientams, kurie vartoja didesnę nei 400 mg per parą dozę ir kuriems reikia papildomų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, reikia vadovautis toliau pateiktu dozavimu, kuris rekomenduojamas papildomam gydymui.

Papildomas gydymas

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos 400 mg paros dozės (po 200 mg du kartus per parą).

Pradinis gydymas įsotinamąja lakozamido doze

Gydymą lakozamidu taip pat galima pradėti vienkartine įsotinamąja 200 mg doze, vėliau, apytiksliai po 12 valandų, skiriant po 100 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (200 mg per parą). Vėliau dozę reikia koreguoti pagal individualų atsaką ir toleravimą, kaip aprašyta ankščiau. Įsotinamoji dozė gali būti skiriama pacientams tais atvejais, kai gydytojas nustato, jog reikalinga greitai pasiekti pastovią lakozamido koncentraciją kraujo plazmoje ir gydomąjį poveikį. Įsotinamoji dozė turi būti skiriama

prižiūrint gydytojui, atsižvelgiant į galimą nepageidaujamų centrinės nervų sistemos reakcijų pasireiškimo dažnio padidėjimą (žr. 4.8 skyrių). Įsotinamosios dozės skyrimas, esant ūminėms būklėms, tokioms kaip epilepsinė būklė, nebuvo tirtas.

Nutraukimas

Jeigu lakozamido vartojimą reikia nutraukti, remiantis dabartine klinikine praktika, reikia tai daryti palaipsniui (t. y. mažinti paros dozę po 200 mg kas savaitę).

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Senyviems pacientams dozės mažinti nereikia. Reikia atsižvelgti į tai, kad senyviems pacientams gali būti su amžiumi susijęs inkstų klirenso sumažėjimas ir padidėjęs AUC (žr. toliau poskyrį „Sutrikusi inkstų funkcija“ ir 5.2 skyrių). Klinikinių duomenų apie vaistinio preparato, ypač didesnių nei 400 mg jo dozių per parą, vartojimą senyviems pacientams, sergantiems epilepsija, nepakanka (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas

(CLCR >30 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR ≤30 ml/min.), ir pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, didžiausia rekomenduojama palaikomoji dozė yra 250 mg per parą. Šiems pacientams dozė turi būti didinama atsargiai. Jei yra reikalinga įsotinamoji dozė, tai pradinė dozė turi būti 100 mg, toliau pirmąją savaitę skyrimą tęsiant po 50 mg du kartus per parą. Pacientams, kuriems atliekama dializė, rekomenduojama papildomai skirti iki 50 % vienos padalytos paros dozės iškart po hemodializės pabaigos. Dėl nedidelės klinikinės patirties ir metabolitų su nežinomu farmakologiniu poveikiu kaupimosi pacientai, sergantys galutinės stadijos inkstų liga turi būti gydomi atsargiai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama didžiausia 300 mg per parą dozė.

Šiems pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai, atsižvelgiant į esantį inkstų funkcijos sutrikimą. Gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai. Lakozamido farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija smarkiai sutrikusi, organizme nebuvo tirta (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lakozamido reikia skirti tik tuomet, kai tikėtina gydymo nauda viršija galimą riziką. Dozę gali reikėti koreguoti, atidžiai stebint paciento ligos būklę ir galimą nepageidaujamą vaisto poveikį.

Vaikų populiacija

Lakozamido saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Lakozamido plėvele dengtas tabletes reikia vartoti per burną. Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Esant antrojo arba trečiojo laipsnio atrioventrikulinei (AV) blokadai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mintys apie savižudybę ir bandymai nusižudyti

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota pacientams, kurie buvo gydomi vaistais nuo epilepsijos esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės vartojant lakozamido.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ritmas ir laidumas

Atliekant klinikinius tyrimus su lakozamidu, buvo pastebėta su doze susijusių PR intervalo pailgėjimo atvejų. Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, kuriems yra širdies laidumo sutrikimai, sergantys sunkia širdies liga (pvz., persirgę miokardo infarktu ar sergantys širdies nepakankamumu), senyvo amžiaus pacientai arba kai lakozamidas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pailginančiais PR intervalą.

Šiems pacientams reikia apsvarstyti atlikti EKG prieš lakozamido dozės padidinimą virš 400 mg per parą ir po lakozamido titravimo iki pastoviosios koncentracijos.

Antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados atvejai buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Placebu kontroliuojamuose lakozamido tyrimuose, kuriuose dalyvavo epilepsija sergantys pacientai, prieširdžių virpėjimo ar plazdėjimo atvejų nebuvo stebėta; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai turi būti informuojami apie antrojo arba didesnio laipsnio AV blokados simptomus (pvz., lėtas ar nereguliarus pulsas, svaigimo jausmas ir alpimas) ir prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo simptomus (pvz., širdies plakimas, dažnas ar nereguliarus pulsas, sunkumas kvėpuoti). Pacientus reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei atsirastų kuris nors iš šių simptomų.

Svaigulys

Gydant lakozamidu gali svaigti galva ir dėl to pacientai gali dažniau atsitiktinai susižaloti ar pargriūti. Taigi pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol jie apsipras su galimu vaistinio preparato poveikiu (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, gydyti vaistiniais preparatais, kurie gali pailginti PR intervalą (pvz., karbamazepinu, lamotriginu, eslikarbazepinu, pregabalinu) ir pacientai, gydyti I klasės antiaritminiais vaistais. Tačiau klinikiniuose tyrimuose pogrupių analizė nenustatė, kad būtų daugiau pailgėjęs PR intervalas pacientams, kartu vartojantiems karbamazepiną ar lamotriginą.

In vitro duomenys

Bendri duomenys rodo, kad lakozamidas nedaug sąveikauja su kitais vaistiniais preparatais. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad klinikinių tyrimų metu tiriamųjų kraujo plazmoje susidariusi lakozamido koncentracija neindukuoja fermentų CYP1A2, 2B6 ir 2C9 bei neslopina CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ir 2E1 fermentų. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad P-glikoproteinas lakozamido žarnyne neperneša. In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O- desmetilo metabolito susidarymą.

In vivo duomenys

Lakozamidas neslopina ar neindukuoja CYP2C19 ir 3A4 iki kliniškai reikšmingo dydžio. Lakozamidas neveikia midazolamo AUC (metabolizuojamo CYP3A4, lakozamido skiriant po 200 mg du kartus per parą), bet midazolamo Cmax buvo nežymiai padidėjęs (30%). Lakozamidas neveikia

omeprazolio farmakokinetikos (metabolizuojamo CYP2C19 ir 3A4, lakozamido skiriant po 300 mg du kartus per parą).

CYP2C19 inhibitorius omeprazolis (40 mg kiekvieną dieną) nesukėlė kliniškai reikšmingų lakozamido ekspozicijos pokyčių. Todėl sisteminiam lakozamido veikimui iki kliniškai reikšmingo, vidutinių CYP2C19 inhibitorių poveikis mažai tikėtinas.

Rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su stipriais CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu) ir CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicinu), kurie gali padidinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Tokios sąveikos nebuvo nustatytos in vivo, bet yra galimos remiantis in vitro duomenimis.

Stiprūs fermento induktoriai, pvz., rifampicinas ar jonažolė (Hypericum perforatum) gali vidutiniškai sumažinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Todėl pradėti ir baigti gydymą šiais fermento induktoriais reikia atsargiai.

Vaistai nuo epilepsijos

Sąveikos tyrimų metu lakozamidas reikšmingai nepaveikė karbamazepino ir valproinės rūgšties, o karbamazepinas ir valproinė rūgštis nepaveikė lakozamido koncentracijos plazmoje. Populiacijos farmakokinetikos analizė nustatė, kad gydymas kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, žinomais fermento induktoriais (karbamazepinu, fenitoinu fenobarbitaliu įvairiomis dozėmis) sumažino bendrą lakozamido sisteminę ekspoziciją 25 %.

Geriamieji kontraceptikai

Sąveikos tyrimo metu nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir geriamųjų kontraceptikų etinilestradiolio ir levonorgestrelio. Vartojant kartu vaistinį preparatą, progesterono koncentracija nepakito.

Kiti vaistai

Sąveikos tyrimai parodė, kad lakozamidas neturi poveikio digoksino farmakokinetikai. Taip pat nebuvo kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir metformino.

Vartojant lakozamido kartu su varfarinu, kliniškai reikšmingo poveikio varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai nenustatyta.

Nors ir nėra farmakokinetinių duomenų apie lakozamido ir alkoholio sąveiką, farmakodinaminio poveikio atmesti negalima.

Mažiau kaip 15 % lakozamido susijungia su baltymu. Todėl manoma, kad kliniškai reikšminga sąveika su kitais vaistais, konkuruojant dėl baltymo sujungimo vietų, yra mažai tikėtina.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir vaistų nuo epilepsijos vartojimu

Visų vaistų nuo epilepsijos vartojimas parodė, kad moterims gydytoms nuo epilepsijos, naujagimių apsigimimas yra 2-3 kartus dažnesnis, negu bendroje populiacijoje (maždaug 3%). Gydytų populiacijoje apsigimimų augimas buvo siejamas su gydymu keliais vaistais, tačiau nebuvo patikimai išaiškinta, kiek įtakojo apsigimimus gydymas ir (ar) liga.

Be to negalima nutraukti epilepsijos gydymo, kadangi ligos paūmėjimas yra žalingas abiems: ir motinai ir vaisiui.

Rizika, susijusi su lakozamido vartojimu

Duomenų apie lakozamido vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, bet skiriant preparatą toksinėmis motinai dozėmis pastebėtas embriotoksiškumas žiurkėms ir triušiams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Lakozamido vartoti negalima nėštumo metu, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (jeigu nauda motinai akivaizdžiai didesnė už galimą pavojų vaisiui). Jeigu moteris nusprendžia pastoti, šio vaisto vartojimas turi būti kruopščiai apsvarstomas.

Žindymas

Nežinoma, ar lakozamidas išsiskiria į motinos pieną. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad lakozamidas išsiskiria į patelių pieną. Atsargumo dėlei, gydymo metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Jokių nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ar dauginimuisi pastebėta nebuvo skiriant dozes, kurias vartojant koncentracija plazmoje (AUC) būna apytiksliai 2 kartus didesnė nei koncentracija žmogaus plazmoje (AUC), skiriant maksimalias rekomenduojamas dozes žmogui (MRDŽ).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lakozamidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Gydymas lakozamidu gali būti susijęs su svaiguliu arba neryškiu matymu.

Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti automobilio ar nevaldyti kitų potencialiai pavojingų mechanizmų, kol jie nepripras prie lakozamido poveikio gebėjimui atlikti šiuos veiksmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis bendra placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, atliktų su 1308 pacientais, kuriems pasireiškia daliniai traukuliai, metu skirto papildomo gydymo duomenų analize, iš viso 61,9 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti lakozamidą, ir 35,2 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti placebą, pranešė bent apie vieną nepageidaujamą reakciją. Dažniausiai aprašytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo svaigulys, galvos skausmas, pykinimas ir dvejinimasis akyse. Paprastai jos buvo silpnos arba vidutinio sunkumo. Kai kurios iš jų buvo susijusios su vaisto doze ir galėjo būti palengvintos sumažinant preparato dozę. Centrinės nervų sistemos (CNS) ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas paprastai laikui bėgant mažėjo.

Visuose šiuose kontroliuojamuose tyrimuose vaistinio preparato nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis vartojančių lakozamidą pacientų grupėje buvo 12,2 %, o placebo grupėje – 1,6 %. Dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėjo nutraukti gydymą lakozamidu, buvo svaigulys. Pavartojus įsotinamąją dozę, gali dažniau pasireikšti CNS nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip svaigulys.

Remiantis duomenų analize iš monoterapijos klinikinio tyrimo, kurio metu buvo siekiama nustatyti ne prastesnį lakozamido poveikį, lyginant su kontroliuojamo atsipalaidavimo karbamazepinu (CR), dažniausios nustatytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo galvos skausmas ir svaigulys. Vaistinio preparato nutraukimo dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažnis lakozamidu gydytų pacientų grupėje buvo 10,6 %, o gydytų karbamazepinu CR –

15,6 %.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų dažnis, gautas apibendrinus klinikinius tyrimus ir duomenis po vaistinio preparato patekimo į rinką. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni

(≥1/10), dažni (nuo≥1/100 iki<1/10), nedažni (nuo≥1/1000 iki<1/100) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

 

Agranulocitozė(1)

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs

Reakcija į vaistą,

sutrikimai

 

 

jautrumas vaistui(1)

pasireiškianti

 

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction

 

 

 

 

with eosinophilia

 

 

 

 

and systemic

 

 

 

 

symptoms

 

 

 

 

(DRESS))(1,2)

Psichikos sutrikimai

 

Depresija

Agresija(1)

 

 

 

Sumišimo būsena

Susijaudinimas(1)

 

 

 

Nemiga(1)

Euforinė

 

 

 

 

nuotaika(1)

 

 

 

 

Psichoziniai

 

 

 

 

sutrikimai(1)

 

 

 

 

Bandymas

 

 

 

 

žudytis(1)

 

 

 

 

Suicidinės

 

 

 

 

mintys(1)

 

 

 

 

Haliucinacijos(1)

 

Nervų sistemos

Svaigulys

Pusiausvyros

Sinkopė(2)

 

sutrikimai

Galvos

sutrikimas

 

 

 

skausmas

Koordinacijos

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Atminties

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Pažinimo

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Mieguistumas

 

 

 

 

Drebulys

 

 

 

 

Nistagmas

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Dėmesio

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Akių sutrikimai

Dvejinimasis

Neryškus matymas

 

 

 

akyse

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Svaigimas

 

 

sutrikimai

 

(vertigo)

 

 

 

 

Spengimas ausyje

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

Atrioventrikulinė

 

 

 

 

blokada(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

virpėjimas(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

plazdėjimas(1,2)

 

Virškinimo trakto

Pykinimas

Vėmimas

 

 

sutrikimai

 

Vidurių

 

 

 

 

užkietėjimas

 

 

 

 

Pilvo pūtimas

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

Viduriavimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

Pakitę kepenų

 

pūslės ir latakų

 

funkcijos tyrimo

 

sutrikimai

 

rezultatai(2)

 

 

 

Kepenų fermentų

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

(> 2x VNR)(1)

 

Odos ir poodinio

Niežėjimas

Angioneurozinė

Stivenso-

audinio sutrikimai

Išbėrimas(1)

edema(1)

Džonsono

 

 

Dilgėlinė(1)

sindromas(1)

 

 

 

Toksinė epidermio

 

 

 

nekrolizė(1)

Skeleto, raumenų ir

Raumenų spazmai

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

Eisenos sutrikimas

 

 

ir vartojimo vietos

Silpnumas

 

 

pažeidimai

Nuovargis

 

 

 

Dirglumas

 

 

 

Girtumo pojūtis

 

 

Sužalojimai,

Nugriuvimas

 

 

apsinuodijimai ir

Odos įplyšimai

 

 

procedūrų

Sumušimas

 

 

komplikacijos

 

 

 

(1)Nepageidaujamos reakcijos, praneštos po vaisto patekimo į rinką.

(2)Žr. skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Lakozamido vartojimas yra susijęs su PR intervalo pailgėjimu, priklausomai nuo dozės. Gali pasitaikyti nepageidaujamų reakcijų, susijusių su PR intervalo pailgėjimu (pvz. atrioventrikulinė blokada, apalpimas, bradikardija).

Papildomo gydymo klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems epilepsija, pirmojo laipsnio AV blokada pasireiškė nedažnai: 0,7 % vartojant lakozamidą 200 mg, 0 % vartojant lakozamidą 400 mg, 0.5 % vartojant lakozamidą 600 mg ir 0 % vartojant placebą. Šiuose tyrimuose antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados stebėta nebuvo. Tačiau antrojo ir trečiojo AV blokados atvejai, susiję su lakozamido vartojimu, buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, PR intervalo padidėjimo mastas buvo panašus tarp lakozamido ir karbamazepino grupių.

Apibendrintais papildomo gydymo klinikinių tyrimų duomenimis, jų metu pasireiškusios sinkopės pasitaikė nedažnai ir nebuvo skirtumo tarp epilepsija sergančių pacientų (0,1 %), gydytų lakozamidu

(n=944), ir epilepsija sergančių pacientų (0,3 %), gydytų placebu (n=364). Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, sinkopės pasireiškė 7 iš 444 (1,6 %) lakozamidu gydytų pacientų ir 1 iš 442 (0,2 %) karbamazepino CR grupės pacientų.

Prieširdžių virpėjimas ir plazdėjimas nebuvo stebimi trumpalaikiuose klinikiniuose tyrimuose; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką.

Laboratorinių tyrimų pakitimai

Pakitę kepenų funkcijos tyrimo rezultatai buvo nustatyti kontroliuojamų tyrimų metu vartojant lakozamidą suaugusiems pacientams su daliniais traukuliais, kurie tuo pačiu metu vartojo 1-3 vaistus nuo epilepsijos. AST padidėjimas iki ≥3x VNR buvo stebimas 0,7 % (7/935) gydytų Vimpat pacientų ir 0 % (0/356) gydytų placebu pacientų.

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos (taip pat dar vadinamos reakcija į vaistą, pasireiškianti eozinofilija ir sisteminiais simptomais, DRESS) buvo stebimos pacientams, gydytiems

kai kuriais vaistais nuo epilepsijos. Šios reakcijos pasireiškia skirtingai, bet būdinga karščiavimas ir bėrimas bei gali būti susijusios su įvairiomis organų sistemomis. Įtariant daugelio organų padidėjusio jautrumo reakciją, gydymas lakozamidu turi būti nutrauktas.

Vaikų populiacija

Tikėtina, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas 16-18 metų paaugliams bus tokie patys kaip ir suaugusiesiems. Lakozamido saugumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirtas. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai

Monoterapijos tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, senyviems pacientams (≥ 65 metų) pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su lakozamido vartojimu, pobūdis buvo panašus į nustatytąjį jų pobūdį jaunesniems kaip 65 metų pacientams. Tačiau nugriuvimai, viduriavimas ir tremoras dažniau (≥ 5 % skirtumu) pasireiškė senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais suaugusiais pacientais. Dažniausios su širdies sutrikimais susijusios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais pacientais, buvo pirmojo

laipsnio AV blokada. Ji pasireiškė 4,8 % (3 iš 62) senyvų pacientų, lyginant su 1,6 % dažniu (6 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Vaisto nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis buvo 21,0 % (13 iš 62) senyviems pacientams, lyginant su 9,2 % dažniu (35 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Šie skirtumai tarp senyvų ir jausnesnių pacientų buvo panašūs į stebėtuosius veikliuoju preparatu lyginamojoje grupėje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Po netyčinio ar tyčinio lakozamido perdozavimo pasireiškę simptomai buvo daugiausiai susiję su centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto sutrikimais.

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių didesnių nei 400 mg ir iki 800 mg dozių vartojusiems pacientams, pobūdis kliniškai nesiskyrė nuo nepageidaujamų reakcijų tiems pacientams, kurie vartojo rekomenduojamas lakozamido dozes.

Pavartojus didesnes nei 800 mg dozes, pasireiškusios reakcijos buvo svaigulys, pykinimas, vėmimas, traukuliai (generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai, epilepsinė būklė). Taip pat pasireiškė širdies laidumo sutrikimų, šokas ir koma. Ūmaus vienkartinio perdozavimo atveju, pacientams pavartojus kelis gramus lakozamido, buvo pranešta apie mirties atvejus.

Gydymas

Lakozamido perdozavimui specifinio priešnuodžio nėra. Lakozamido perdozavimas turi būti gydomas bendromis palaikomosiomis priemonėmis, jei reikia, galima atlikti hemodializę (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, kiti vaistai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AX18

Veikimo mechanizmas

Veiklioji medžiaga lakozamidas (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamidas) yra funkcionalizuota amino rūgštis.

Tikslus lakozamido antiepilepsinio poveikio mechanizmas išlieka iki galo neaiškus.

In vitro atlikti elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad lakozamidas selektyviai sustiprina lėtą įkrautų natrio kanalų inaktyvinimą, todėl stabilizuojamos pernelyg jaudrios neuronų membranos.

Farmakodinaminis poveikis

Taikant įvairių gyvūnų modelius lakozamidas apsaugojo nuo dalinių ir pirminių generalizuotų traukulių bei pakartotinių traukulių priepuolių atsiradimo.

Nėra klinikinių bandymų, kurie parodytų sinergistinį ar adityvų prieštraukulinį poveikį lakozamidą vartojant kartu su levetiracetamu, karbamazepinu, fenitoinu, valproatu, lamotriginu, topiramatu ar gabapentinu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Monoterapija

Lakozamido monoterapijos veiksmingumas buvo nustatytas dvigubai koduoto, lygiagrečių grupių, ne prastesnio poveikio, palyginant su karbamazepinu CR, klinikinio tyrimo metu su 886 pacientais

(16 metų ir vyresniais), kuriems buvo naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija. Pacientams turėjo pasireikšti neprovokuotieji daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos. Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 buvo atrinkti į karbamazepino CR arba lakozamido grupes, skiriant šių preparatų tabletes. Dozė buvo paskirta remiantis atsaku į dozę ir svyravo nuo 400 mg iki 1200 mg per parą karbamazepino CR grupėje ir nuo 200 mg iki 600 mg per parą lakozamido grupėje. Gydymo trukmė buvo iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

6 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 89,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 91,1 % karbamazepinu CR gydytų pacientų, vertinimui naudojant Kaplan Meier išgyvenamumo analizės metodą. Koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymo grupių buvo -1,3 % (95 % PI: -5,5, 2,8). Kaplan Meier metodo įvertinimu, 12 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 77,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 82,7 % karbamazepinu CR gydytų pacientų.

6 mėnesių trukmės laikotarpio be traukulių 65 metų ar vyresniems senyviems pacientams (62 pacientai vartojo lakozamido, 57 pacientai vartojo karbamazepino CR) dažniai buvo panašūs tarp abiejų gydymo grupių. Šie dažniai taip pat buvo panašūs į stebėtuosius bendroje populiacijoje. Senyvų pacientų populiacijoje 55 pacientai (88,7 %) vartojo 200 mg per parą, o 6 pacientai (9,7 %) vartojo 400 mg per parą palaikomąją lakozamido dozę; 1 pacientui (1,6 %) dozė buvo didinama iki didesnės kaip 400 mg per parą.

Perėjimas prie monoterapijos

Lakozamido veiksmingumas ir saugumas pereinant prie monoterapijos buvo nustatytas istoriniais duomenimis kontroliuojamo, daugiacentrio, dvigubai koduoto, atsitiktinės atrankos tyrimo metu. Šiame tyrime 425 16–70 metų pacientai su nekontroliuojamais daliniais traukuliais, vartojantys 1 ar 2 rinkoje esančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos stabilias dozes, atsitiktiniu būdu buvo atrinkti perėjimui prie lakozamido monoterapijos (skiriant 400 mg per parą arba 300 mg per parą santykiu 3:1). Gydytų pacientų, kurie užbaigė titravimą ir pradėjo vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimo nutraukimą (atitinkamai 284 ir 99), tarpe monoterapija buvo skiriama atitinkamai 71,5 % ir 70,7 % pacientų 57–105 dienas (vidutiniškai 71 dieną) per 70 dienų trukmės tikslinį stebėjimo laikotarpį.

Papildomas gydymas

Lakozamido, kaip papildomo gydymo rekomenduojamomis dozėmis (200 mg per parą, 400 mg per parą), veiksmingumas buvo nustatytas atlikus 3 daugiacentrius atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su 12 savaičių palaikomuoju laikotarpiu. Lakozamidas 600 mg per parą buvo efektyvus kontroliuojamuose papildomuose gydymo tyrimuose, nors veiksmingumas buvo panašus kaip 400 mg per parą ir pacientams buvo mažiau tikėtina toleruoti šią dozę dėl centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų. Todėl 600 mg per parą dozė nerekomenduojama. Maksimali rekomenduojama dozė yra 400 mg per parą. Šių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1308 vidutiniškai 23 metų sergantys daliniais traukuliais pacientai, tikslas buvo ištirti kartu su 1–3 vaistais nuo epilepsijos vartojamo lakozamido veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems pasireiškė nekontroliuojami daliniai traukuliai su antrine generalizacija ar be jos. Bendra pacientų proporcija su 50 % priepuolių dažnumo sumažėjimu buvo 23 % vartojant placebą, 34 %, vartojant lakozamidą 200 mg per parą ir 40 % vartojant lakozamidą 400 mg per parą.

Vienkartinės įsotinamosios į veną leidžiamos lakozamido dozės farmakokinetika ir saugumas buvo nustatyti atlikus daugiacentrį atvirą tyrimą, kuris buvo skirtas įvertinti greitos gydymo lakozamidu pradžios saugumą ir toleravimą, paskyrus vienkartinę įsotinamąją į veną leidžiamą dozę (įskaitant

200 mg) ir tęsiant papildomą gydymą per burną vartojamu preparatu du kartus per parą (ekvivalentiška

į veną leidžiamai dozei), suaugusiems 16 - 60 metų amžiaus asmenims, patiriantiems dalinius traukulius.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorpcija

Išgertas lakozamidas greitai ir visiškai absorbuojamas. Išgertų lakozamido tablečių biologinis prieinamumas yra apie 100 %. Išgėrus preparato, nepakitusio lakozamido koncentracija plazmoje greitai didėja ir Cmax susidaro maždaug po 0,5–4 valandų nuo dozės suvartojimo. Vimpat tabletės ir sirupas yra bioekvivalentiški. Maistas neturi poveikio absorpcijos greičiui ir mastui.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,6 l/kg. Su plazmos baltymais sujungiama mažiau kaip 15 % lakozamido.

Biotransformacija

95 % preparato dozės išskiriama su šlapimu vaisto ir metabolitų pavidalu. Lakozamido metabolizmas nėra pilnai išaiškintas.

Pagrindiniai junginiai, išskiriami su šlapimu, yra nepakitęs lakozamidas (maždaug 40 % dozės) ir jo

O-desmetilo metabolitas (mažiau nei 30 %).

Šlapime susidaro apie 20 % polinės frakcijos, manoma, kad tai serino dariniai, tačiau kai kurių žmonių plazmoje jos randama tik nedideli kiekiai (0–2 %). Šlapime rasti ir nedideli kiekiai (0,5–2 %) papildomų metabolitų.

In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O-desmetilo metabolito susidarymą, bet pagrindinis vaisto metabolizme dalyvaujantis izofermentas nėra patvirtintas in vivo.

Nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingo lakozamido farmakokinetikos skirtumo, lyginant didelius (EMs [angl Extensive Metabolisers] su funkciniu CYP2C19) ir mažus (PMs [angl Poor Metabolisers], kuriems trūksta funkcinio CYP2C19) metabolizuotojus. Be to, sąveikos tyrimas su omeprazolu (CYP2C19 inhibitoriumi) neparodė kliniškai reikšmingų lakozamido koncentracijos plazmoje pokyčių, o tai rodo, kad šis ciklas nėra labai svarbus.

O-desmetil-lakozamido koncentracija kraujo plazmoje yra apytiksliai 15 % lakozamido koncentracijos kraujo plazmoje. Nežinoma, kad šis pagrindinis metabolitas būtų farmakologiškai aktyvus.

Eliminacija

Pagrindiniai lakozamido šalinimo iš sisteminės kraujotakos būdai yra išskyrimas per inkstus ir biotransformacija. Išgėrus ir suleidus į veną radioaktyviaisiais izotopais pažymėto lakozamido, maždaug 95 % pavartoto radioaktyvumo susikaupė šlapime, o mažiau kaip 0,5 % – išmatose.

Nepakitusio vaisto pusinės eliminacijos laikas yra apie 13 valandų. Farmakokinetika yra proporcinga dozei ir laikui bėgant nekinta. Farmakokinetikos duomenų išsibarstymas, tiriant pakartotinai asmenį ar asmenų grupes, yra mažas. Vartojant preparatą du kartus per parą, stabili koncentracija plazmoje susidaro po 3 dienų. Koncentracija plazmoje didėja, kai kaupimosi faktorius yra maždaug 2.

Pavartojus 200 mg vienkartinę įsotinamąją dozę, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje būna panaši, kaip ir per burną pavartojus po 100 mg dozę du kartus per parą.

Ypatingų populiacijų farmakokinetika

Lytis

Klinikiniai tyrimai rodo, kad lytis neturi kliniškai reikšmingo poveikio lakozamido koncentracijai plazmoje.

Sutrikusi inkstų funkcija

Palyginti su sveikais asmenimis, lakozamido AUC padidėjo maždaug 30 % pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi nedaug ir vidutiniškai ir 60 % – pacientams, kuriems inkstų funkcija smarkiai

sutrikusi ir pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, kuriems reikalinga hemodializė, o cmax nepakito.

Lakozamidas veiksmingai pašalinamas iš plazmos hemodializės būdu. Po 4 valandų trukmės hemodializės lakozamido AUC sumažėja maždaug 50 %. Todėl po hemodializės rekomenduojama papildyti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). O-desmetilo metabolito ekspozicija buvo keletą kartų padidėjus pacientams, kuriems inkstų funkcija vidutiniškai ir smarkiai sutrikusi. Nedializuojamiems pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, lygis buvo padidėjęs ir be perstojo didėjo 24 valandas. Nėra žinoma ar metabolitų ekspozicijos padidėjimas asmenims, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, tačiau farmakologinis metabolitų aktyvumas nustatytas nebuvo.

Sutrikusi kepenų funkcija

Asmenims, kuriems kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai (Child-Pugh B), susidarė didesnė lakozamido koncentracija plazmoje (maždaug 50 % didesnis AUCnorm). Didesnė ekspozicija iš dalies priklausė nuo sumažėjusios inkstų funkcijos tirtiems asmenims. Buvo apskaičiuota, kad inkstų klirenso sumažėjimas tirtiems asmenims sukels lakozamido AUC padidėjimą 20 %. Lakozamido farmakokinetika, kuriems yra smarkiai sutrikusi kepenų funkcija, organizme tirta nebuvo (žr.

4.2 skyrių).

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Atliekant tyrimus su senyvais vyrais ir moterimis, įskaitant 4 pacientus virš 75 metų amžiaus AUC padidėjo, lyginant su jaunais vyrais, atitinkamai 30 ir 50 %. Tai iš dalies susiję su mažesniu kūno svoriu. Kūno svorio norminis skirtumas yra atitinkamai 26 ir 23 %. Didesnis ekspozicijos kintamumas taip pat buvo stebimas. Šiuose tyrimuose lakozamido inkstų klirensas buvo šiek tiek sumažėjęs senyviems asmenims.

Manoma, kad bendras dozės sumažinimas nėra reikalingas, nebent dėl sumažėjusios inkstų funkcijos (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimuose lakozamido koncentracija plazmoje buvo panaši arba tik nežymiai didesnė nei stebėta pacientams, taigi riba, lyginant su ekspozicija žmonėms, labai maža ar visai jos nėra. Farmakologinio saugumo tyrimų metu, lakozamidą leidžiant į veną šunims bendroje nejautroje, nustatytas trumpalaikis PR intervalo padidėjimas ir pailgėjusi QRS komplekso trukmė bei sumažėjęs kraujo spaudimas, labiausiai tikėtina dėl kardiodepresinio poveikio. Šie trumpalaikiai pokyčiai prasidėjo esant tai pačiai koncentracijai, kaip ir pavartojus maksimalią rekomenduojamą klinikinę dozę. Suleidus į veną 15–60 mg/kg dozes užmigdytiems šunims ir Cynomolgus beždžionėms buvo stebėtas sulėtėjęs prieširdžių ar skilvelių laidumas, atrioventrikulinė blokada ir atrioventrikulinė disociacija.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimuose, žiurkėms skiriant vaisto dozes maždaug 3 kartus viršijančias klinikines žmogui skiriamas dozes, buvo pastebėta nedidelių laikinų kepenų pokyčių. Tokie pokyčiai, įskaitant padidėjusį organo svorį, hepatocitų hipertrofiją, padidintą kepenų fermentų koncentraciją serume, bendrą cholesterolį bei trigliceridų kiekį. Nebuvo pastebėta jokių kitų histopatologinių pokyčių, išskyrus hepatocitų hipertrofiją.

Reprodukcinio ir raidos toksiškumo tyrimuose su graužikais ir triušiais nebuvo pastebėta teratogeninio poveikio, tačiau buvo nustatyta daugiau gimusių negyvų ir mirčių padidėjimas prieš ir pogimdyviniame periode ir žiurkėms, vartojant vaikingai patelei toksiškas dozes, buvo pastebėtas nežymus gyvų atsivestų jauniklių skaičius ir palikuonių kūno masės sumažėjimas, esant sisteminės ekspozicijos lygiui panašiam kaip tikėtina klinikinė ekspozicija. Kadangi didesni ekspozicijos lygiai negali būti ištirti gyvūnams dėl toksiškumo vaikingai patelei, duomenys yra nepakankami, norint pilnai nustatyti lakozamido embriofetotoksiškumo ir teratogeniškumo galimybę.

Tyrimai, atlikti su žiurkėmis, parodė, kad lakozamidas ir/ar jo metabolitai lengvai pereina placentos barjerą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis mikrokristalinė celiuliozė hidroksipropilceliuliozė

hidroksipropilceliuliozė (mažai pakeista) koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

krospovidonas (poliplasdonas XL-10 farmacinio laipsnio) magnio stearatas

Tabletės apvalkalas polivinilo alkoholis polietileno glikolis 3350 talkas

titano dioksidas (E171)

indigo karmino aliuminio kraplakas (E132)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pakuotės po 14, 28 ir 56 plėvele dengtas tabletes, supakuotas į PVC/PVDC lizdinę plokštelę, užsandarintą aliuminio folija.

Sudėtinės pakuotės, kuriose yra 168 (3 pakuotės po 56 tabletes) plėvele dengtos tabletės, supakuotos į PVC/PVDC lizdinę plokštelę, užsandarintą aliuminio folija.

Pakuotės po 14 x 1 ir 56 x 1 plėvele dengtą tabletę, supakuotą į PVC/PVDC perforuotas dalomąsias lizdines plokšteles, užsandarintas aliuminio folija.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. rugpjūčio mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. liepos mėn. 31 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Pradinio gydymo pakuotė

Vimpat 50 mg plėvele dengtos tabletės

Vimpat 100 mg plėvele dengtos tabletės

Vimpat 150 mg plėvele dengtos tabletės

Vimpat 200 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg lakozamido (Lacosamidum). Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg lakozamido (Lacosamidum). Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg lakozamido (Lacosamidum). Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 200 mg lakozamido (Lacosamidum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

50 mg:

Šviesiai rausvos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su įspaustomis raidėmis SP vienoje pusėje ir skaičiumi 50 – kitoje.

100 mg:

Tamsiai geltonos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su įspaustomis raidėmis SP vienoje pusėje ir skaičiumi 100 – kitoje.

150 mg:

Gelsvai rausvos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su įspaustomis raidėmis SP vienoje pusėje ir skaičiumi 150 – kitoje.

200 mg:

Mėlynos, ovalios, plėvele dengtos tabletės su įspaustomis raidėmis SP vienoje pusėje ir skaičiumi 200

– kitoje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vimpat vartojamas monoterapijai ir kaip papildoma priemonė gydyti dalinius traukulius su antrine generalizacija arba be jos suaugusiesiems ir paaugliams (16-18 metų), sergantiems epilepsija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Lakozamido reikia vartoti du kartus per parą (paprastai vieną kartą ryte ir vieną kartą vakare). Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Monoterapija

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Galima taip pat pradėti nuo lakozamido po 100 mg du kartus per parą dozės, gydytojui įvertinus pageidaujamą traukulių sumažėjimą, lyginant su galimais nepageidaujamais poveikiais.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos palaikomosios po 300 mg du kartus per parą dozės (600 mg per parą).

Pacientams, kurie vartoja didesnę nei 400 mg per parą dozę ir kuriems reikia papildomų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, reikia vadovautis toliau pateiktu dozavimu, kuris rekomenduojamas papildomam gydymui.

Papildomas gydymas

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos 400 mg paros dozės (po 200 mg du kartus per parą).

Vimpat pradinio gydymo rinkinyje yra 4 skirtingos pakuotės (po vieną kiekvieno stiprumo tabletėms) po 14 tablečių kiekvienoje pirmoms 2 – 4 gydymo savaitėms, atsižvelgiant į paciento atsaką ir toleravimą. Dėžutės pažymėtos užrašu „1 (2, 3 ar 4) savaitė”.

Pirmąją gydymo dieną pacientas pradeda vartoti Vimpat 50 mg tabletes du kartus per parą. Antrąją savaitę pacientas vartoja Vimpat 100 mg tabletes du kartus per parą. Priklausomai nuo vaisto poveikio ir jo toleravimo, Vimpat 150 mg tabletės gali būti vartojamos du kartus per parą trečią savaitę ir Vimpat 200 mg tabletės – du kartus per parą ketvirtą savaitę.

Nutraukimas

Jeigu lakozamido vartojimą reikia nutraukti, remiantis dabartine klinikine praktika, reikia tai daryti palaipsniui (t. y. mažinti paros dozę po 200 mg kas savaitę).

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Senyviems pacientams dozės mažinti nereikia. Reikia atsižvelgti į tai, kad senyviems pacientams gali būti su amžiumi susijęs inkstų klirenso sumažėjimas ir padidėjęs AUC (žr. toliau poskyrį „Sutrikusi inkstų funkcija“ ir 5.2 skyrių). Klinikinių duomenų apie vaistinio preparato, ypač didesnių nei 400 mg jo dozių per parą vartojimą senyviems pacientams, sergantiems epilepsija, nepakanka (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas

(CLCR >30 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems inkstų funkcija smarkiai sutrikusi (CLCR ≤30 ml/min.) ir pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, didžiausia rekomenduojama dozė yra 250 mg per parą. Pacientams, kuriems atliekama dializė, rekomenduojama papildomai skirti iki 50 % vienos padalytos paros dozės iškart po hemodializės pabaigos. Dėl nedidelės klinikinės patirties ir metabolitų su nežinomu farmakologiniu poveikiu kaupimosi pacientai, sergantys galutinės stadijos inkstų liga turi būti gydomi atsargiai. Visiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, vaisto dozę reikia titruoti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama didžiausia 300 mg per parą dozė.

Šiems pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai, atsižvelgiant į esantį inkstų funkcijos sutrikimą. Lakozamido farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija smarkiai sutrikusi, organizme nebuvo tirta (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lakozamido reikia skirti tik tuomet, kai tikėtina gydymo nauda viršija galimą riziką. Dozę gali reikėti koreguoti, atidžiai stebint paciento ligos būklę ir galimą nepageidaujamą vaisto poveikį.

Vaikų populiacija

Lakozamido saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Lakozamido plėvele dengtas tabletes reikia vartoti per burną. Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esant antrojo arba trečiojo laipsnio atrioventrikulinei (AV) blokadai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mintys apie savižudybę ir bandymai nusižudyti

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota pacientams, kurie buvo gydomi vaistais nuo epilepsijos esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės vartojant lakozamido.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ritmas ir laidumas

Atliekant klinikinius tyrimus su lakozamidu, buvo pastebėta su doze susijusių PR intervalo pailgėjimo atvejų. Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, kuriems yra širdies laidumo sutrikimai, sergantys sunkia širdies liga (pvz., persirgę miokardo infarktu ar sergantys širdies nepakankamumu), senyvo amžiaus pacientai arba kai lakozamidas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pailginančiais PR intervalą.

Šiems pacientams reikia apsvarstyti atlikti EKG prieš lakozamido dozės padidinimą virš 400 mg per parą ir po lakozamido titravimo iki pastoviosios koncentracijos.

Antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados atvejai buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Placebu kontroliuojamuose lakozamido tyrimuose, kuriuose dalyvavo epilepsija sergantys pacientai, prieširdžių virpėjimo ar plazdėjimo atvejų nebuvo stebėta; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai turi būti informuojami apie antrojo arba didesnio laipsnio AV blokados simptomus (pvz., lėtas ar nereguliarus pulsas, svaigimo jausmas ir alpimas) ir prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo simptomus (pvz., širdies plakimas, dažnas ar nereguliarus pulsas, sunkumas kvėpuoti). Pacientus reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei atsirastų kuris nors iš šių simptomų.

Svaigulys

Gydant lakozamidu gali svaigti galva ir dėl to pacientai gali dažniau atsitiktinai susižaloti ar pargriūti. Taigi pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol jie apsipras su galimu vaistinio preparato poveikiu (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, gydyti vaistiniais preparatais, kurie gali pailginti PR intervalą (pvz. karbamazepinu, lamotriginu, eslikarbazepinu, pregabalinu) ir pacientai, gydyti I klasės antiaritminiais vaistais. Tačiau klinikiniuose tyrimuose pogrupių analizė nenustatė, kad būtų daugiau pailgėjęs PR intervalas pacientams, kartu vartojantiems karbamazepiną ar lamotriginą.

In vitro duomenys

Bendri duomenys rodo, kad lakozamidas nedaug sąveikauja su kitais vaistiniais preparatais. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad klinikinių tyrimų metu tiriamųjų kraujo plazmoje susidariusi lakozamido koncentracija neindukuoja fermentų CYP1A2, 2B6 ir 2C9 bei neslopina CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6,

2C8, 2C9, 2D6 ir 2E1 fermentų. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad P-glikoproteinas lakozamido žarnyne neperneša. In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O- desmetilo metabolito susidarymą.

In vivo duomenys

Lakozamidas neslopina ar neindukuoja CYP2C19 ir 3A4 iki kliniškai reikšmingo dydžio. Lakozamidas neveikia midazolamo AUC (metabolizuojamo CYP3A4, lakozamido skiriant po 200 mg du kartus per parą), bet midazolamo Cmax buvo nežymiai padidėjęs (30%). Lakozamidas neveikia omeprazolio farmakokinetikos (metabolizuojamo CYP2C19 ir 3A4, lakozamido skiriant po 300 mg du kartus per parą).

CYP2C19 inhibitorius omeprazolis (40 mg kiekvieną dieną) nesukėlė kliniškai reikšmingų lakozamido ekspozicijos pokyčių. Todėl sisteminiam lakozamido veikimui iki kliniškai reikšmingo, vidutinių CYP2C19 inhibitorių poveikis mažai tikėtinas.

Rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su stipriais CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu) ir CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicinu), kurie gali padidinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Tokios sąveikos nebuvo nustatytos in vivo, bet yra galimos remiantis in vitro duomenimis.

Stiprūs fermento induktoriai, pvz., rifampicinas ar jonažolė (Hypericum perforatum) gali vidutiniškai sumažinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Todėl pradėti ir baigti gydymą šiais fermento induktoriais reikia atsargiai.

Vaistai nuo epilepsijos

Sąveikos tyrimų metu lakozamidas reikšmingai nepaveikė karbamazepino ir valproinės rūgšties, o karbamazepinas ir valproinė rūgštis nepaveikė lakozamido koncentracijos plazmoje. Populiacijos farmakokinetikos analizė nustatė, kad gydymas kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, žinomais fermento induktoriais (karbamazepinu, fenitoinu fenobarbitaliu įvairiomis dozėmis) sumažino bendrą lakozamido sisteminę ekspoziciją 25 %.

Geriamieji kontraceptikai

Sąveikos tyrimo metu nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir geriamųjų kontraceptikų etinilestradiolio ir levonorgestrelio. Vartojant kartu vaistinį preparatą, progesterono koncentracija nepakito.

Kiti vaistai

Sąveikos tyrimai parodė, kad lakozamidas neturi poveikio digoksino farmakokinetikai. Taip pat nebuvo kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir metformino.

Vartojant lakozamido kartu su varfarinu, kliniškai reikšmingo poveikio varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai nenustatyta.

Nors ir nėra farmakokinetinių duomenų apie lakozamido ir alkoholio sąveiką, farmakodinaminio poveikio atmesti negalima.

Mažiau kaip 15 % lakozamido susijungia su baltymu. Todėl manoma, kad kliniškai reikšminga sąveika su kitais vaistais, konkuruojant dėl baltymo sujungimo vietų, yra mažai tikėtina.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir vaistų nuo epilepsijos vartojimu

Visų vaistų nuo epilepsijos vartojimas parodė, kad moterims gydytoms nuo epilepsijos, naujagimių apsigimimas yra 2-3 kartus dažnesnis, negu bendroje populiacijoje (maždaug 3%). Gydytų populiacijoje apsigimimų augimas buvo siejamas su gydymu keliais vaistais, tačiau nebuvo patikimai išaiškinta, kiek įtakojo apsigimimus gydymas ir (ar) liga.

Be to negalima nutraukti epilepsijos gydymo, kadangi ligos paūmėjimas yra žalingas abiems: ir motinai ir vaisiui.

Rizika, susijusi su lakozamido vartojimu

Duomenų apie lakozamido vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, bet skiriant preparatą toksinėmis motinai dozėmis pastebėtas embriotoksiškumas žiurkėms ir triušiams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Lakozamido vartoti negalima nėštumo metu, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (jeigu nauda motinai akivaizdžiai didesnė už galimą pavojų vaisiui). Jeigu moteris nusprendžia pastoti, šio vaisto vartojimas turi būti kruopščiai apsvarstomas.

Žindymas

Nežinoma, ar lakozamidas išsiskiria į motinos pieną. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad lakozamidas išsiskiria į patelių pieną. Atsargumo dėlei, gydymo metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Jokių nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ar dauginimuisi pastebėta nebuvo skiriant dozes, kurias vartojant koncentracija plazmoje (AUC) būna apytiksliai 2 kartus didesnė nei koncentracija žmogaus plazmoje (AUC), skiriant maksimalias rekomenduojamas dozes žmogui (MRDŽ).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lakozamidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Gydymas lakozamidu gali būti susijęs su svaiguliu arba neryškiu matymu.

Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti automobilio ar nevaldyti kitų potencialiai pavojingų mechanizmų, kol jie nepripras prie lakozamido poveikio gebėjimui atlikti šiuos veiksmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis bendra placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, atliktų su 1308 pacientais, kuriems pasireiškia daliniai traukuliai, metu skirto papildomo gydymo duomenų analize, iš viso 61,9 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti lakozamidą, ir 35,2 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti placebą, pranešė bent apie vieną nepageidaujamą reakciją. Dažniausiai aprašytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo svaigulys, galvos skausmas, pykinimas ir dvejinimasis akyse. Paprastai jos buvo silpnos arba vidutinio sunkumo. Kai kurios iš jų buvo susijusios su vaisto doze ir galėjo būti palengvintos sumažinant preparato dozę. Centrinės nervų sistemos (CNS) ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas paprastai laikui bėgant mažėjo.

Visuose šiuose kontroliuojamuose tyrimuose vaistinio preparato nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis vartojančių lakozamidą pacientų grupėje buvo 12,2 %, o placebo grupėje – 1,6 %. Dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėjo nutraukti gydymą lakozamidu, buvo svaigulys.

Remiantis duomenų analize iš monoterapijos klinikinio tyrimo, kurio metu buvo siekiama nustatyti ne prastesnį lakozamido poveikį, lyginant su kontroliuojamo atsipalaidavimo karbamazepinu (CR), dažniausios nustatytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo galvos skausmas ir svaigulys. Vaistinio preparato nutraukimo dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažnis lakozamidu gydytų pacientų grupėje buvo 10,6 %, o gydytų karbamazepinu CR –

15,6 %.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų dažnis, gautas apibendrinus klinikinius tyrimus ir duomenis po vaistinio preparato patekimo į rinką. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni

(≥1/10), dažni (nuo≥1/100 iki<1/10), nedažni (nuo≥1/1000 iki<1/100) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

klasė

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

 

Agranulocitozė(1)

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs

Reakcija į vaistą,

sutrikimai

 

 

jautrumas vaistui(1)

pasireiškianti

 

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction

 

 

 

 

with eosinophilia

 

 

 

 

and systemic

 

 

 

 

symptoms

 

 

 

 

(DRESS))(1,2)

Psichikos sutrikimai

 

Depresija

Agresija(1)

 

 

 

Sumišimo būsena

Susijaudinimas(1)

 

 

 

Nemiga(1)

Euforinė

 

 

 

 

nuotaika(1)

 

 

 

 

Psichoziniai

 

 

 

 

sutrikimai(1)

 

 

 

 

Bandymas

 

 

 

 

žudytis(1)

 

 

 

 

Suicidinės

 

 

 

 

mintys(1)

 

 

 

 

Haliucinacijos(1)

 

Nervų sistemos

Svaigulys

Pusiausvyros

Sinkopė(2)

 

sutrikimai

Galvos

sutrikimas

 

 

 

skausmas

Koordinacijos

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Atminties

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Pažinimo

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Mieguistumas

 

 

 

 

Drebulys

 

 

 

 

Nistagmas

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Dėmesio

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Akių sutrikimai

Dvejinimasis

Neryškus matymas

 

 

 

akyse

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Svaigimas

 

 

sutrikimai

 

(vertigo)

 

 

 

 

Spengimas ausyje

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

Atrioventrikulinė

 

 

 

 

blokada(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

virpėjimas(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

plazdėjimas(1,2)

 

Virškinimo trakto

Pykinimas

Vėmimas

 

 

sutrikimai

 

Vidurių

 

 

 

 

užkietėjimas

 

 

 

 

Pilvo pūtimas

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

Viduriavimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Pakitę kepenų

 

pūslės ir latakų

 

 

funkcijos tyrimo

 

sutrikimai

 

 

rezultatai(2)

 

 

 

 

Kepenų fermentų

 

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

(> 2x VNR)(1)

 

Odos ir poodinio

 

Niežėjimas

Angioneurozinė

Stivenso-

audinio sutrikimai

 

Išbėrimas(1)

edema(1)

Džonsono

 

 

 

Dilgėlinė(1)

sindromas(1)

 

 

 

 

Toksinė epidermio

 

 

 

 

nekrolizė(1)

Skeleto, raumenų ir

 

Raumenų spazmai

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

 

Eisenos sutrikimas

 

 

ir vartojimo vietos

 

Silpnumas

 

 

pažeidimai

 

Nuovargis

 

 

 

 

Irzlumas

 

 

 

 

Girtumo pojūtis

 

 

Sužalojimai,

 

Nugriuvimas

 

 

apsinuodijimai ir

 

Odos įplyšimai

 

 

procedūrų

 

Sumušimas

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

(1)Nepageidaujamos reakcijos, praneštos po vaisto patekimo į rinką.

(2)Žr. skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Lakozamido vartojimas yra susijęs su PR intervalo pailgėjimu, priklausomai nuo dozės. Gali pasitaikyti nepageidaujamų reakcijų, susijusių su PR intervalo pailgėjimu (pvz. atrioventrikulinė blokada, apalpimas, bradikardija).

Papildomo gydymo klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems epilepsija, pirmojo laipsnio AV blokada pasireiškė nedažnai: 0,7 % vartojant lakozamidą 200 mg, 0 % vartojant lakozamidą 400 mg, 0.5 % vartojant lakozamidą 600 mg ir 0 % vartojant placebą. Šiuose tyrimuose antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados stebėta nebuvo. Tačiau antrojo ir trečiojo AV blokados atvejai, susiję su lakozamido vartojimu, buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, PR intervalo padidėjimo mastas buvo panašus tarp lakozamido ir karbamazepino grupių.

Apibendrintais papildomo gydymo klinikinių tyrimų duomenimis, jų metu pasireiškusios sinkopės pasitaikė nedažnai ir nebuvo skirtumo tarp epilepsija sergančių pacientų (0,1 %), gydytų lakozamidu

(n=944), ir epilepsija sergančių pacientų (0,3 %), gydytų placebu (n=364). Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, sinkopės pasireiškė 7 iš 444 (1,6 %) lakozamidu gydytų pacientų ir 1 iš 442 (0,2 %) karbamazepino CR grupės pacientų.

Prieširdžių virpėjimas ir plazdėjimas nebuvo stebimi trumpalaikiuose klinikiniuose tyrimuose; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką.

Laboratorinių tyrimų pakitimai

Pakitę kepenų funkcijos tyrimo rezultatai buvo nustatyti kontroliuojamų tyrimų metu vartojant lakozamidą suaugusiems pacientams su daliniais traukuliais, kurie tuo pačiu metu vartojo 1-3 vaistus nuo epilepsijos. AST padidėjimas iki ≥3x VNR buvo stebimas 0,7 % (7/935) gydytų Vimpat pacientų ir 0 % (0/356) gydytų placebu pacientų.

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos (taip pat dar vadinamos reakcija į vaistą, pasireiškianti eozinofilija ir sisteminiais simptomais, DRESS) buvo stebimos pacientams, gydytiems kai kuriais vaistais nuo epilepsijos. Šios reakcijos pasireiškia skirtingai, bet būdinga karščiavimas ir bėrimas bei gali būti susijusios su įvairiomis organų sistemomis. Įtariant daugelio organų padidėjusio jautrumo reakciją, gydymas lakozamidu turi būti nutrauktas.

Vaikų populiacija

Tikėtina, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas 16-18 metų paaugliams bus tokie patys kaip ir suaugusiesiems. Lakozamido saugumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirtas. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai

Monoterapijos tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, senyviems pacientams (≥ 65 metų) pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su lakozamido vartojimu, pobūdis buvo panašus į nustatytąjį jų pobūdį jaunesniems kaip 65 metų pacientams. Tačiau nugriuvimai, viduriavimas ir tremoras dažniau (≥ 5 % skirtumu) pasireiškė senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais suaugusiais pacientais. Dažniausios su širdies sutrikimais susijusios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais pacientais, buvo pirmojo

laipsnio AV blokada. Ji pasireiškė 4,8 % (3 iš 62) senyvų pacientų, lyginant su 1,6 % dažniu (6 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Vaisto nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis buvo 21,0 % (13 iš 62) senyviems pacientams, lyginant su 9,2 % dažniu (35 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Šie skirtumai tarp senyvų ir jausnesnių pacientų buvo panašūs į stebėtuosius veikliuoju preparatu lyginamojoje grupėje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Po netyčinio ar tyčinio lakozamido perdozavimo pasireiškę simptomai buvo daugiausiai susiję su centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto sutrikimais.

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių didesnių nei 400 mg ir iki 800 mg dozių vartojusiems pacientams, pobūdis kliniškai nesiskyrė nuo nepageidaujamų reakcijų tiems pacientams, kurie vartojo rekomenduojamas lakozamido dozes.

Pavartojus didesnes nei 800 mg dozes, pasireiškusios reakcijos buvo svaigulys, pykinimas, vėmimas, traukuliai (generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai, epilepsinė būklė). Taip pat pasireiškė širdies laidumo sutrikimų, šokas ir koma. Ūmaus vienkartinio perdozavimo atveju, pacientams pavartojus kelis gramus lakozamido, buvo pranešta apie mirties atvejus.

Gydymas

Lakozamido perdozavimui specifinio priešnuodžio nėra. Lakozamido perdozavimas turi būti gydomas bendromis palaikomosiomis priemonėmis, jei reikia, galima atlikti hemodializę (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, kiti vaistai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AX18

Veikimo mechanizmas

Veiklioji medžiaga lakozamidas (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamidas) yra funkcionalizuota amino rūgštis.

Tikslus lakozamido antiepilepsinio poveikio mechanizmas išlieka iki galo neaiškus.

In vitro atlikti elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad lakozamidas selektyviai sustiprina lėtą įkrautų natrio kanalų inaktyvinimą, todėl stabilizuojamos pernelyg jaudrios neuronų membranos.

Farmakodinaminis poveikis

Taikant įvairių gyvūnų modelius lakozamidas apsaugojo nuo dalinių ir pirminių generalizuotų traukulių bei pakartotinių traukulių priepuolių atsiradimo.

Nėra klinikinių bandymų, kurie parodytų sinergistinį ar adityvų prieštraukulinį poveikį lakozamidą vartojant kartu su levetiracetamu, karbamazepinu, fenitoinu, valproatu, lamotriginu, topiramatu ar gabapentinu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Monoterapija

Lakozamido monoterapijos veiksmingumas buvo nustatytas dvigubai koduoto, lygiagrečių grupių, ne prastesnio poveikio, palyginant su karbamazepinu CR, klinikinio tyrimo metu su 886 pacientais

(16 metų ir vyresniais), kuriems buvo naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija. Pacientams turėjo pasireikšti neprovokuotieji daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos. Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 buvo atrinkti į karbamazepino CR arba lakozamido grupes, skiriant šių preparatų tabletes. Dozė buvo paskirta remiantis atsaku į dozę ir svyravo nuo 400 mg iki 1200 mg per parą karbamazepino CR grupėje ir nuo 200 mg iki 600 mg per parą lakozamido grupėje. Gydymo trukmė buvo iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

6 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 89,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 91,1 % karbamazepinu CR gydytų pacientų, vertinimui naudojant Kaplan Meier išgyvenamumo analizės metodą. Koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymo grupių buvo -1,3 % (95 % PI: -5,5, 2,8). Kaplan Meier metodo įvertinimu, 12 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 77,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 82,7 % karbamazepinu CR gydytų pacientų.

6 mėnesių trukmės laikotarpio be traukulių 65 metų ar vyresniems senyviems pacientams (62 pacientai vartojo lakozamido, 57 pacientai vartojo karbamazepino CR) dažniai buvo panašūs tarp abiejų gydymo grupių. Šie dažniai taip pat buvo panašūs į stebėtuosius bendroje populiacijoje. Senyvų pacientų populiacijoje 55 pacientai (88,7 %) vartojo 200 mg per parą, o 6 pacientai (9,7 %) vartojo 400 mg per parą palaikomąją lakozamido dozę; 1 pacientui (1,6 %) dozė buvo didinama iki didesnės kaip 400 mg per parą.

Perėjimas prie monoterapijos

Lakozamido veiksmingumas ir saugumas pereinant prie monoterapijos buvo nustatytas istoriniais duomenimis kontroliuojamo, daugiacentrio, dvigubai koduoto, atsitiktinės atrankos tyrimo metu. Šiame tyrime 425 16–70 metų pacientai su nekontroliuojamais daliniais traukuliais, vartojantys 1 ar 2 rinkoje esančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos stabilias dozes, atsitiktiniu būdu buvo atrinkti perėjimui prie lakozamido monoterapijos (skiriant 400 mg per parą arba 300 mg per parą santykiu 3:1). Gydytų pacientų, kurie užbaigė titravimą ir pradėjo vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimo nutraukimą (atitinkamai 284 ir 99), tarpe monoterapija buvo skiriama atitinkamai 71,5 % ir 70,7 % pacientų 57–105 dienas (vidutiniškai 71 dieną) per 70 dienų trukmės tikslinį stebėjimo laikotarpį.

Papildomas gydymas

Lakozamido, kaip papildomo gydymo rekomenduojamomis dozėmis (200 mg per parą, 400 mg per parą), veiksmingumas buvo nustatytas atlikus 3 daugiacentrius atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su 12 savaičių palaikomuoju laikotarpiu. Lakozamidas 600 mg per parą buvo efektyvus kontroliuojamuose papildomuose gydymo tyrimuose, nors veiksmingumas buvo panašus kaip 400 mg per parą ir pacientams buvo mažiau tikėtina toleruoti šią dozę dėl centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų. Todėl 600 mg per parą dozė

nerekomenduojama. Maksimali rekomenduojama dozė yra 400 mg per parą. Šių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1308 vidutiniškai 23 metų sergantys daliniais traukuliais pacientai, tikslas buvo ištirti kartu su 1–3 vaistais nuo epilepsijos vartojamo lakozamido veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems pasireiškė nekontroliuojami daliniai traukuliai su antrine generalizacija ar be jos. Bendra pacientų proporcija su 50 % priepuolių dažnumo sumažėjimu buvo 23 % vartojant placebą, 34 %, vartojant lakozamidą 200 mg per parą ir 40 % vartojant lakozamidą 400 mg per parą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorpcija

Išgertas lakozamidas greitai ir visiškai absorbuojamas. Išgertų lakozamido tablečių biologinis prieinamumas yra apie 100 %. Išgėrus preparato, nepakitusio lakozamido koncentracija plazmoje greitai didėja ir Cmax susidaro maždaug po 0,5–4 valandų nuo dozės suvartojimo. Vimpat tabletės ir sirupas yra bioekvivalentiški. Maistas neturi poveikio absorpcijos greičiui ir mastui.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,6 l/kg. Su plazmos baltymais sujungiama mažiau kaip 15 % lakozamido.

Biotransformacija

95 % preparato dozės išskiriama su šlapimu vaisto ir metabolitų pavidalu. Lakozamido metabolizmas nėra pilnai išaiškintas.

Pagrindiniai junginiai, išskiriami su šlapimu, yra nepakitęs lakozamidas (maždaug 40 % dozės) ir jo

O-desmetilo metabolitas (mažiau nei 30 %).

Šlapime susidaro apie 20 % polinės frakcijos, manoma, kad tai serino dariniai, tačiau kai kurių žmonių plazmoje jos randama tik nedideli kiekiai (0–2 %). Šlapime rasti ir nedideli kiekiai (0,5–2 %) papildomų metabolitų.

In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O-desmetilo metabolito susidarymą, bet pagrindinis vaisto metabolizme dalyvaujantis izofermentas nėra patvirtintas in vivo. Nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingo lakozamido farmakokinetikos skirtumo, lyginant didelius (EMs

[angl Extensive Metabolisers] su funkciniu CYP2C19) ir mažus (PMs [angl Poor Metabolisers], kuriems trūksta funkcinio CYP2C19) metabolizuotojus. Be to, sąveikos tyrimas su omeprazolu (CYP2C19 inhibitoriumi) neparodė kliniškai reikšmingų lakozamido koncentracijos plazmoje pokyčių, o tai rodo, kad šis ciklas nėra labai svarbus. O-desmetil-lakozamido koncentracija kraujo plazmoje yra apytiksliai 15 % lakozamido koncentracijos kraujo plazmoje. Nežinoma, kad šis pagrindinis metabolitas būtų farmakologiškai aktyvus.

Eliminacija

Pagrindiniai lakozamido šalinimo iš sisteminės kraujotakos būdai yra išskyrimas per inkstus ir biotransformacija. Išgėrus ir suleidus į veną radioaktyviaisiais izotopais pažymėto lakozamido, maždaug 95 % pavartoto radioaktyvumo susikaupė šlapime, o mažiau kaip 0,5 % – išmatose.

Nepakitusio vaisto pusinės eliminacijos laikas yra apie 13 valandų. Farmakokinetika yra proporcinga dozei ir laikui bėgant nekinta. Farmakokinetikos duomenų išsibarstymas, tiriant pakartotinai asmenį ar asmenų grupes, yra mažas. Vartojant preparatą du kartus per parą, stabili koncentracija plazmoje susidaro po 3 dienų. Koncentracija plazmoje didėja, kai kaupimosi faktorius yra maždaug 2.

Ypatingų populiacijų farmakokinetika

Lytis

Klinikiniai tyrimai rodo, kad lytis neturi kliniškai reikšmingo poveikio lakozamido koncentracijai plazmoje.

Sutrikusi inkstų funkcija

Palyginti su sveikais asmenimis, lakozamido AUC padidėjo maždaug 30 % pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi nedaug ir vidutiniškai ir 60 % – pacientams, kuriems inkstų funkcija smarkiai sutrikusi ir pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, kuriems reikalinga hemodializė, o cmax nepakito.

Lakozamidas veiksmingai pašalinamas iš plazmos hemodializės būdu. Po 4 valandų trukmės hemodializės lakozamido AUC sumažėja maždaug 50 %. Todėl po hemodializės rekomenduojama papildyti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). O-desmetilo metabolito ekspozicija buvo keletą kartų padidėjus pacientams, kuriems inkstų funkcija vidutiniškai ir smarkiai sutrikusi. Nedializuojamiems pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, lygis buvo padidėjęs ir be perstojo didėjo 24 valandas. Nėra žinoma ar metabolitų ekspozicijos padidėjimas asmenims, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, tačiau farmakologinis metabolitų aktyvumas nustatytas nebuvo.

Sutrikusi kepenų funkcija

Asmenims, kuriems kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai (Child-Pugh B), susidarė didesnė lakozamido koncentracija plazmoje (maždaug 50 % didesnis AUCnorm). Didesnė ekspozicija iš dalies priklausė nuo sumažėjusios inkstų funkcijos tirtiems asmenims. Buvo apskaičiuota, kad inkstų klirenso sumažėjimas tirtiems asmenims sukels lakozamido AUC padidėjimą 20 %. Lakozamido farmakokinetika, kuriems yra smarkiai sutrikusi kepenų funkcija, organizme tirta nebuvo (žr.

4.2 skyrių).

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Atliekant tyrimus su senyvais vyrais ir moterimis, įskaitant 4 pacientus virš 75 metų amžiaus AUC padidėjo, lyginant su jaunais vyrais, atitinkamai 30 ir 50 %. Tai iš dalies susiję su mažesniu kūno svoriu. Kūno svorio norminis skirtumas yra atitinkamai 26 ir 23 %. Didesnis ekspozicijos kintamumas taip pat buvo stebimas. Šiuose tyrimuose lakozamido inkstų klirensas buvo šiek tiek sumažėjęs senyviems asmenims.

Manoma, kad bendras dozės sumažinimas nėra reikalingas, nebent dėl sumažėjusios inkstų funkcijos (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimuose lakozamido koncentracija plazmoje buvo panaši arba tik nežymiai didesnė nei stebėta pacientams, taigi riba, lyginant su ekspozicija žmonėms, labai maža ar visai jos nėra. Farmakologinio saugumo tyrimų metu, lakozamidą leidžiant į veną šunims bendroje nejautroje, nustatytas trumpalaikis PR intervalo padidėjimas ir pailgėjusi QRS komplekso trukmė bei sumažėjęs kraujo spaudimas, labiausiai tikėtina dėl kardiodepresinio poveikio. Šie trumpalaikiai pokyčiai prasidėjo esant tai pačiai koncentracijai, kaip ir pavartojus maksimalią rekomenduojamą klinikinę dozę. Suleidus į veną 15–60 mg/kg dozes užmigdytiems šunims ir Cynomolgus beždžionėms buvo stebėtas sulėtėjęs prieširdžių ar skilvelių laidumas, atrioventrikulinė blokada ir atrioventrikulinė disociacija.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimuose, žiurkėms skiriant vaisto dozes maždaug 3 kartus viršijančias klinikines žmogui skiriamas dozes, buvo pastebėta nedidelių laikinų kepenų pokyčių. Tokie pokyčiai, įskaitant padidėjusį organo svorį, hepatocitų hipertrofiją, padidintą kepenų fermentų koncentraciją serume, bendrą cholesterolį bei trigliceridų kiekį. Nebuvo pastebėta jokių kitų histopatologinių pokyčių, išskyrus hepatocitų hipertrofiją.

Reprodukcinio ir raidos toksiškumo tyrimuose su graužikais ir triušiais nebuvo pastebėta teratogeninio poveikio, tačiau buvo nustatyta daugiau gimusių negyvų ir mirčių padidėjimas prieš ir pogimdyviniame periode ir žiurkėms, vartojant vaikingai patelei toksiškas dozes, buvo pastebėtas nežymus gyvų atsivestų jauniklių skaičius ir palikuonių kūno masės sumažėjimas, esant sisteminės ekspozicijos lygiui panašiam kaip tikėtina klinikinė ekspozicija. Kadangi didesni ekspozicijos lygiai negali būti ištirti gyvūnams dėl toksiškumo vaikingai patelei, duomenys yra nepakankami, norint pilnai nustatyti lakozamido embriofetotoksiškumo ir teratogeniškumo galimybę.

Tyrimai, atlikti su žiurkėmis, parodė, kad lakozamidas ir/ar jo metabolitai lengvai pereina placentos barjerą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis mikrokristalinė celiuliozė hidroksipropilceliuliozė

hidroksipropilceliuliozė (mažai pakeista) koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

krospovidonas (poliplasdonas XL-10 farmacinio laipsnio) magnio stearatas

Tabletės apvalkalas polivinilo alkoholis polietileno glikolis 3350 talkas

titano dioksidas (E171)

50 mg tabletės: raudonasis geležies oksidas (E172), juodasis geležies oksidas (E172), indigo karmino aliuminio kraplakas (E132)

100 mg tabletės: geltonasis geležies oksidas (E172)

150 mg tabletės: geltonasis geležies oksidas (E172), raudonasis geležies oksidas (E172), juodasis geležies oksidas (E172)

200 mg tabletės: indigo karmino aliuminio kraplakas (E132)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

(PVC) / (PVDC) lizdinė plokštelė, užsandarinta aliuminio folija.

Gydymo pradžios pakuotėje yra 4 kartoninės dėžutės, kiekvienoje kartoninėje dėžutėje yra 14 tablečių po 50 mg, 100 mg, 150 mg ir 200 mg.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/470/013

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. rugpjūčio mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. liepos mėn. 31 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vimpat 10 mg/ml sirupas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml sirupo yra 10 mg lakozamido (Lacosamidum).

Viename 200 ml buteliuke yra 2 000 mg lakozamido(Lacosamidum)

Viename 465 ml buteliuke yra 4 650 mg lakozamido (Lacosamidum)

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekviename ml Vimpat sirupo yra 187 mg sorbitolio (E420), 2,60 mg metilo parahidroksibenzoato natrio druskos (E219), 0,032 mg aspartamo (E951) ir 1,42 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Sirupas.

Skaidrus tirpalas nuo šviesiai geltonos iki geltonai rudos spalvos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vimpat vartojamas monoterapijai ir kaip papildoma priemonė gydyti dalinius traukulius su antrine generalizacija arba be jos suaugusiesiems ir paaugliams (16-18 metų), sergantiems epilepsija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Lakozamido reikia vartoti du kartus per parą (paprastai vieną kartą ryte ir vieną kartą vakare). Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Monoterapija

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Galima taip pat pradėti nuo lakozamido po 100 mg du kartus per parą dozės, gydytojui įvertinus pageidaujamą traukulių sumažėjimą, lyginant su galimais nepageidaujamais poveikiais.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos palaikomosios po 300 mg du kartus per parą dozės (600 mg per parą).

Pacientams, kurie vartoja didesnę nei 400 mg per parą dozę ir kuriems reikia papildomų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, reikia vadovautis toliau pateiktu dozavimu, kuris rekomenduojamas papildomam gydymui.

Papildomas gydymas

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės po 100 mg du kartus per parą dozės.

Atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, vėliau palaikomąją dozę kas savaitę galima didinti po 50 mg du kartus (100 mg per parą) per parą iki didžiausios rekomenduojamos 400 mg paros dozės (po 200 mg du kartus per parą).

Pradinis gydymas įsotinamąja lakozamido doze

Gydymą lakozamidu taip pat galima pradėti vienkartine įsotinamąja 200 mg doze, vėliau, apytiksliai po 12 valandų, skiriant po 100 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (200 mg per parą). Vėliau dozę reikia koreguoti pagal individualų atsaką ir toleravimą, kaip aprašyta ankščiau. Įsotinamoji dozė gali būti skiriama pacientams tais atvejais, kai gydytojas nustato, jog reikalinga greitai pasiekti pastovią lakozamido koncentraciją kraujo plazmoje ir gydomąjį poveikį. Įsotinamoji dozė turi būti skiriama prižiūrint gydytojui, atsižvelgiant į galimą nepageidaujamų centrinės nervų sistemos reakcijų pasireiškimo dažnio padidėjimą (žr. 4.8 skyrių). Įsotinamosios dozės skyrimas, esant ūminėms būklėms, tokioms kaip epilepsinė būklė, nebuvo tirtas.

Nutraukimas

Jeigu lakozamido vartojimą reikia nutraukti, remiantis dabartine klinikine praktika, reikia tai daryti palaipsniui (t. y. mažinti paros dozę po 200 mg kas savaitę).

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Senyviems pacientams dozės mažinti nereikia. Reikia atsižvelgti į tai, kad senyviems pacientams gali būti su amžiumi susijęs inkstų klirenso sumažėjimas ir padidėjęs AUC (žr. toliau poskyrį „Sutrikusi inkstų funkcija“ ir 5.2 skyrių). Klinikinių duomenų apie vaistinio preparato, ypač didesnių nei 400 mg jo dozių per parą, vartojimą senyviems pacientams, sergantiems epilepsija, nepakanka (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas

(CLCR >30 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR ≤30 ml/min.), ir pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, didžiausia rekomenduojama palaikomoji dozė yra 250 mg per parą. Šiems pacientams dozė turi būti didinama atsargiai. Jei yra reikalinga įsotinamoji dozė, tai pradinė dozė turi būti 100 mg, toliau pirmąją savaitę skyrimą tęsiant po 50 mg du kartus per parą. Pacientams, kuriems atliekama dializė, rekomenduojama papildomai skirti iki 50 % vienos padalytos paros dozės iškart po hemodializės pabaigos. Dėl nedidelės klinikinės patirties ir metabolitų su nežinomu farmakologiniu poveikiu kaupimosi, pacientai, sergantys galutinės stadijos inkstų liga turi būti gydomi atsargiai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama didžiausia 300 mg per parą dozė.

Šiems pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai, atsižvelgiant į esantį inkstų funkcijos sutrikimą. Gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai. Lakozamido farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija smarkiai sutrikusi, organizme nebuvo tirta (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lakozamido reikia skirti tik tuomet, kai tikėtina gydymo nauda viršija galimą riziką. Dozę gali reikėti koreguoti, atidžiai stebint paciento ligos būklę ir galimą nepageidaujamą vaisto poveikį.

Vaikų populiacija

Lakozamido saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Lakozamido sirupą reikia vartoti per burną.

Buteliuką, kuriame yra Vimpat sirupo, prieš vartojimą reikia gerai sukratyti.

Vimpat 10 mg/ml sirupui dozuoti reikia naudoti tik matavimo taurelę, esančią šioje pakuotėje. Kiekviena matavimo taurelės padala (5 ml) atitinka 50 mg lakozamido. Lakozamidą galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esant antrojo arba trečiojo laipsnio atrioventrikulinei (AV) blokadai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mintys apie savižudybę ir bandymai nusižudyti

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota pacientams, kurie buvo gydomi vaistais nuo epilepsijos esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės vartojant lakozamido.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ritmas ir laidumas

Atliekant klinikinius tyrimus su lakozamidu, buvo pastebėta su doze susijusių PR intervalo pailgėjimo atvejų. Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, kuriems yra širdies laidumo sutrikimai, sergantys sunkia širdies liga (pvz., persirgę miokardo infarktu ar sergantys širdies nepakankamumu), senyvo amžiaus pacientai arba kai lakozamidas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pailginančiais PR intervalą.

Šiems pacientams reikia apsvarstyti atlikti EKG prieš lakozamido dozės padidinimą virš 400 mg per parą ir po lakozamido titravimo iki pastoviosios koncentracijos.

Antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados atvejai buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Placebu kontroliuojamuose lakozamido tyrimuose, kuriuose dalyvavo epilepsija sergantys pacientai, prieširdžių virpėjimo ar plazdėjimo atvejų nebuvo stebėta; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai turi būti informuojami apie antrojo arba didesnio laipsnio AV blokados simptomus (pvz., lėtas ar nereguliarus pulsas, svaigimo jausmas ir alpimas) ir prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo simptomus (pvz., širdies plakimas, dažnas ar nereguliarus pulsas, sunkumas kvėpuoti). Pacientus reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei atsirastų kuris nors iš šių simptomų.

Svaigulys

Gydant lakozamidu gali svaigti galva ir dėl to pacientai gali dažniau atsitiktinai susižaloti ar pargriūti. Taigi pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol jie apsipras su galimu vaistinio preparato poveikiu (žr. 4.8 skyrių).

Vimpat sirupe yra metilo hidroksibenzoato natrio druskos (E219), kuri gali sukelti alerginių reakcijų (galimai uždelstų). Dozėje yra sorbitolio (E420). Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas. Sirupe yra aspartamo (E951), fenilalanino šaltinio, kuris gali būti kenksmingas sergantiems fenilketonurija. Dozėje yra natrio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, gydyti vaistiniais preparatais, kurie gali pailginti PR intervalą (pvz., karbamazepinu, lamotriginu, eslikarbazepinu, pregabalinu) ir pacientai, gydyti I klasės antiaritminiais vaistais. Tačiau klinikiniuose tyrimuose pogrupių analizė nenustatė, kad būtų daugiau pailgėjęs PR intervalas pacientams, kartu vartojantiems karbamazepiną ar lamotriginą.

In vitro duomenys

Bendri duomenys rodo, kad lakozamidas nedaug sąveikauja su kitais vaistiniais preparatais. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad klinikinių tyrimų metu tiriamųjų kraujo plazmoje susidariusi lakozamido koncentracija neindukuoja fermentų CYP1A2, 2B6 ir 2C9 bei neslopina CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ir 2E1 fermentų. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad P-glikoproteinas lakozamido žarnyne neperneša. In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O- desmetilo metabolito susidarymą.

In vivo duomenys

Lakozamidas neslopina ar neindukuoja CYP2C19 ir 3A4 iki kliniškai reikšmingo dydžio. Lakozamidas neveikia midazolamo AUC (metabolizuojamo CYP3A4, lakozamido skiriant po 200 mg du kartus per parą), bet midazolamo Cmax buvo nežymiai padidėjęs (30%). Lakozamidas neveikia omeprazolio farmakokinetikos (metabolizuojamo CYP2C19 ir 3A4, lakozamido skiriant po 300 mg du kartus per parą).

CYP2C19 inhibitorius omeprazolis (40 mg kiekvieną dieną) nesukėlė kliniškai reikšmingų lakozamido ekspozicijos pokyčių. Todėl sisteminiam lakozamido veikimui iki kliniškai reikšmingo, vidutinių CYP2C19 inhibitorių poveikis mažai tikėtinas.

Rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su stipriais CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu) ir CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicinu), kurie gali padidinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Tokios sąveikos nebuvo nustatytos in vivo, bet yra galimos remiantis in vitro duomenimis.

Stiprūs fermento induktoriai, pvz., rifampicinas ar jonažolė (Hypericum perforatum) gali vidutiniškai sumažinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Todėl pradėti ir baigti gydymą šiais fermento induktoriais reikia atsargiai.

Vaistai nuo epilepsijos

Sąveikos tyrimų metu lakozamidas reikšmingai nepaveikė karbamazepino ir valproinės rūgšties, o karbamazepinas ir valproinė rūgštis nepaveikė lakozamido koncentracijos plazmoje. Populiacijos farmakokinetikos analizė nustatė, kad gydymas kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, žinomais fermento induktoriais (karbamazepinu, fenitoinu fenobarbitaliu įvairiomis dozėmis) sumažino bendrą lakozamido sisteminę ekspoziciją 25 %.

Geriamieji kontraceptikai

Sąveikos tyrimo metu nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir geriamųjų kontraceptikų etinilestradiolio ir levonorgestrelio. Vartojant kartu vaistinį preparatą, progesterono koncentracija nepakito.

Kiti vaistai

Sąveikos tyrimai parodė, kad lakozamidas neturi poveikio digoksino farmakokinetikai. Taip pat nebuvo kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir metformino.

Vartojant lakozamido kartu su varfarinu, kliniškai reikšmingo poveikio varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai nenustatyta.

Nors ir nėra farmakokinetinių duomenų apie lakozamido ir alkoholio sąveiką, farmakodinaminio poveikio atmesti negalima.

Mažiau kaip 15 % lakozamido susijungia su baltymu. Todėl manoma, kad kliniškai reikšminga sąveika su kitais vaistais, konkuruojant dėl baltymo sujungimo vietų, yra mažai tikėtina.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir vaistų nuo epilepsijos vartojimu

Visų vaistų nuo epilepsijos vartojimas parodė, kad moterims gydytoms nuo epilepsijos, naujagimių apsigimimas yra 2-3 kartus dažnesnis, negu bendroje populiacijoje (maždaug 3 %). Gydytų populiacijoje apsigimimų augimas buvo siejamas su gydymu keliais vaistais, tačiau nebuvo patikimai išaiškinta, kiek įtakojo apsigimimus gydymas ir (ar) liga.

Be to negalima nutraukti epilepsijos gydymo, kadangi ligos paūmėjimas yra žalingas abiems: ir motinai ir vaisiui.

Rizika, susijusi su lakozamido vartojimu

Duomenų apie lakozamido vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, bet skiriant preparatą toksinėmis motinai dozėmis pastebėtas embriotoksiškumas žiurkėms ir triušiams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Lakozamido vartoti negalima nėštumo metu, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (jeigu nauda motinai akivaizdžiai didesnė už galimą pavojų vaisiui). Jeigu moteris nusprendžia pastoti, šio vaisto vartojimas turi būti kruopščiai apsvarstomas.

Žindymas

Nežinoma, ar lakozamidas išsiskiria į motinos pieną. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad lakozamidas išsiskiria į patelių pieną. Atsargumo dėlei, gydymo metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Jokių nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ar dauginimuisi pastebėta nebuvo skiriant dozes, kurias vartojant koncentracija plazmoje (AUC) būna apytiksliai 2 kartus didesnė nei koncentracija žmogaus plazmoje (AUC), skiriant maksimalias rekomenduojamas dozes žmogui (MRDŽ).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lakozamidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Gydymas lakozamidu gali būti susijęs su svaiguliu arba neryškiu matymu.

Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti automobilio ar nevaldyti kitų potencialiai pavojingų mechanizmų, kol jie nepripras prie lakozamido poveikio gebėjimui atlikti šiuos veiksmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis bendra placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, atliktų su 1308 pacientais, kuriems pasireiškia daliniai traukuliai, metu skirto papildomo gydymo duomenų analize, iš viso 61,9 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti lakozamidą, ir 35,2 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti placebą, pranešė bent apie vieną nepageidaujamą reakciją. Dažniausiai aprašytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo svaigulys, galvos skausmas, pykinimas ir dvejinimasis akyse. Paprastai jos buvo silpnos ar vidutinio sunkumo. Kai kurios iš jų buvo susijusios su vaisto doze ir galėjo būti palengvintos sumažinant preparato dozę. Centrinės nervų sistemos (CNS) ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas paprastai laikui bėgant mažėjo.

Visuose šiuose kontroliuojamuose tyrimuose, vaistinio preparato nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis vartojančių lakozamidą pacientų grupėje buvo 12,2 %, o placebo grupėje – 1,6 %. Dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėjo nutraukti gydymą lakozamidu, buvo svaigulys. Pavartojus įsotinamąją dozę, gali dažniau pasireikšti CNS nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip svaigulys.

Remiantis duomenų analize iš monoterapijos klinikinio tyrimo, kurio metu buvo siekiama nustatyti ne prastesnį lakozamido poveikį, lyginant su kontroliuojamo atsipalaidavimo karbamazepinu (CR), dažniausios nustatytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo galvos skausmas ir svaigulys. Vaistinio preparato nutraukimo dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažnis lakozamidu gydytų pacientų grupėje buvo 10,6 %, o gydytų karbamazepinu CR –

15,6 %.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų dažnis, gautas apibendrinus klinikinius tyrimus ir duomenis po vaistinio preparato patekimo į rinką. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni

(≥1/10), dažni (nuo≥1/100 iki<1/10), nedažni (nuo≥1/1000 iki<1/100) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

 

Agranulocitozė(1)

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs

Reakcija į vaistą,

sutrikimai

 

 

jautrumas vaistui(1)

pasireiškianti

 

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction

 

 

 

 

with eosinophilia

 

 

 

 

and systemic

 

 

 

 

symptoms

 

 

 

 

(DRESS))(1,2)

Psichikos sutrikimai

 

Depresija

Agresija(1)

 

 

 

Sumišimo būsena

Susijaudinimas(1)

 

 

 

Nemiga(1)

Euforinė

 

 

 

 

nuotaika(1)

 

 

 

 

Psichoziniai

 

 

 

 

sutrikimai(1)

 

 

 

 

Bandymas

 

 

 

 

žudytis(1)

 

 

 

 

Suicidinės

 

 

 

 

mintys(1)

 

 

 

 

Haliucinacijos(1)

 

Nervų sistemos

Svaigulys

Pusiausvyros

Sinkopė(2)

 

sutrikimai

Galvos

sutrikimas

 

 

 

skausmas

Koordinacijos

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Atminties

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Pažinimo

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Mieguistumas

 

 

 

 

Drebulys

 

 

 

 

Nistagmas

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Dėmesio

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Akių sutrikimai

Dvejinimasis

Neryškus matymas

 

 

 

akyse

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Svaigimas

 

 

sutrikimai

 

(vertigo)

 

 

 

 

Spengimas ausyje

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

Atrioventrikulinė

 

 

 

 

blokada(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

virpėjimas(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

plazdėjimas(1,2)

 

Virškinimo trakto

Pykinimas

Vėmimas

 

 

sutrikimai

 

Vidurių

 

 

 

 

užkietėjimas

 

 

 

 

Pilvo pūtimas

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

Viduriavimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Pakitę kepenų

 

pūslės ir latakų

 

 

funkcijos tyrimo

 

sutrikimai

 

 

rezultatai(2)

 

 

 

 

Kepenų fermentų

 

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

(> 2x VNR)(1)

 

Odos ir poodinio

 

Niežėjimas

Angioneurozinė

Stivenso-

audinio sutrikimai

 

Išbėrimas(1)

edema(1)

Džonsono

 

 

 

Dilgėlinė(1)

sindromas(1)

 

 

 

 

Toksinė epidermio

 

 

 

 

nekrolizė(1)

Skeleto, raumenų ir

 

Raumenų spazmai

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

 

Eisenos sutrikimas

 

 

ir vartojimo vietos

 

Silpnumas

 

 

pažeidimai

 

Nuovargis

 

 

 

 

Dirglumas

 

 

 

 

Girtumo pojūtis

 

 

Sužalojimai,

 

Nugriuvimas

 

 

apsinuodijimai ir

 

Odos įplyšimai

 

 

procedūrų

 

Sumušimas

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

(1)Nepageidaujamos reakcijos, praneštos po vaisto patekimo į rinką.

(2)Žr. skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Lakozamido vartojimas yra susijęs su PR intervalo pailgėjimu, priklausomai nuo dozės. Gali pasitaikyti nepageidaujamų reakcijų, susijusių su PR intervalo pailgėjimu (pvz. atrioventrikulinė blokada, apalpimas, bradikardija).

Papildomo gydymo klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems epilepsija, pirmojo laipsnio AV blokada pasireiškė nedažnai: 0,7 % vartojant lakozamidą 200 mg, 0 % vartojant lakozamidą 400 mg, 0.5 % vartojant lakozamidą 600 mg ir 0 % vartojant placebą. Šiuose tyrimuose antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados stebėta nebuvo. Tačiau antrojo ir trečiojo AV blokados atvejai, susiję su lakozamido vartojimu, buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, PR intervalo padidėjimo mastas buvo panašus tarp lakozamido ir karbamazepino grupių.

Apibendrintais papildomo gydymo klinikinių tyrimų duomenimis, jų metu pasireiškusios sinkopės pasitaikė nedažnai ir nebuvo skirtumo tarp epilepsija sergančių pacientų (0,1 %), gydytų lakozamidu

(n=944), ir epilepsija sergančių pacientų (0,3 %), gydytų placebu (n=364). Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, sinkopės pasireiškė 7 iš 444 (1,6 %) lakozamidu gydytų pacientų ir iš /442 (0,2 %) karbamazepino CR grupės pacientų.

Prieširdžių virpėjimas ir plazdėjimas nebuvo stebimi trumpalaikiuose klinikiniuose tyrimuose; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką.

Laboratorinių tyrimų pakitimai

Pakitę kepenų funkcijos tyrimo rezultatai buvo nustatyti kontroliuojamų tyrimų metu vartojant lakozamidą suaugusiems pacientams su daliniais traukuliais, kurie tuo pačiu metu vartojo 1-3 vaistus nuo epilepsijos. AST padidėjimas iki ≥3x VNR buvo stebimas 0,7 % (7/935) gydytų Vimpat pacientų ir 0 % (0/356) gydytų placebu pacientų.

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos (taip pat dar vadinamos reakcija į vaistą, pasireiškianti eozinofilija ir sisteminiais simptomais, DRESS) buvo stebimos pacientams, gydytiems kai kuriais vaistais nuo epilepsijos. Šios reakcijos pasireiškia skirtingai, bet būdinga karščiavimas ir bėrimas bei gali būti susijusios su įvairiomis organų sistemomis. Įtariant daugelio organų padidėjusio jautrumo reakciją, gydymas lakozamidu turi būti nutrauktas.

Vaikų populiacija

Tikėtina, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas 16-18 metų paaugliams bus tokie patys kaip ir suaugusiesiems. Lakozamido saugumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirtas. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai

Monoterapijos tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, senyviems pacientams (≥ 65 metų) pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su lakozamido vartojimu, pobūdis buvo panašus į nustatytąjį jų pobūdį jaunesniems kaip 65 metų pacientams. Tačiau nugriuvimai, viduriavimas ir tremoras dažniau (≥ 5 % skirtumu) pasireiškė senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais suaugusiais pacientais. Dažniausios su širdies sutrikimais susijusios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais pacientais, buvo pirmojo

laipsnio AV blokada. Ji pasireiškė 4,8 % (3 iš 62) senyvų pacientų, lyginant su 1,6 % dažniu (6 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Vaisto nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis buvo 21,0 % (13 iš 62) senyviems pacientams, lyginant su 9,2 % dažniu (35 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Šie skirtumai tarp senyvų ir jausnesnių pacientų buvo panašūs į stebėtuosius veikliuoju preparatu lyginamojoje grupėje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Po netyčinio ar tyčinio lakozamido perdozavimo pasireiškę simptomai buvo daugiausiai susiję su centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto sutrikimais.

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių didesnių nei 400 mg ir iki 800 mg dozių vartojusiems pacientams, pobūdis kliniškai nesiskyrė nuo nepageidaujamų reakcijų tiems pacientams, kurie vartojo rekomenduojamas lakozamido dozes.

Pavartojus didesnes nei 800 mg dozes, pasireiškusios reakcijos buvo svaigulys, pykinimas, vėmimas, traukuliai (generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai, epilepsinė būklė). Taip pat pasireiškė širdies laidumo sutrikimų, šokas ir koma. Ūmaus vienkartinio perdozavimo atveju, pacientams pavartojus kelis gramus lakozamido, buvo pranešta apie mirties atvejus.

Gydymas

Lakozamido perdozavimui specifinio priešnuodžio nėra. Lakozamido perdozavimas turi būti gydomas bendromis palaikomosiomis priemonėmis, jei reikia, galima atlikti hemodializę (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, kiti vaistai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AX18

Veikimo mechanizmas

Veiklioji medžiaga lakozamidas (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamidas) yra funkcionalizuota amino rūgštis.

Tikslus lakozamido antiepilepsinio poveikio mechanizmas išlieka iki galo neaiškus.

In vitro atlikti elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad lakozamidas selektyviai sustiprina lėtą įkrautų natrio kanalų inaktyvinimą, todėl stabilizuojamos pernelyg jaudrios neuronų membranos.

Farmakodinaminis poveikis

Taikant įvairių gyvūnų modelius lakozamidas apsaugojo nuo dalinių ir pirminių generalizuotų traukulių bei pakartotinių traukulių priepuolių atsiradimo.

Nėra klinikinių bandymų, kurie parodytų sinergistinį ar adityvų prieštraukulinį poveikį lakozamidą vartojant kartu su levetiracetamu, karbamazepinu, fenitoinu, valproatu, lamotriginu, topiramatu ar gabapentinu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Monoterapija

Lakozamido monoterapijos veiksmingumas buvo nustatytas dvigubai koduoto, lygiagrečių grupių, ne prastesnio poveikio, palyginant su karbamazepinu CR, klinikinio tyrimo metu su 886 pacientais

(16 metų ir vyresniais), kuriems buvo naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija. Pacientams turėjo pasireikšti neprovokuotieji daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos. Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 buvo atrinkti į karbamazepino CR arba lakozamido grupes, skiriant šių preparatų tabletes. Dozė buvo paskirta remiantis atsaku į dozę ir svyravo nuo 400 mg iki 1200 mg per parą karbamazepino CR grupėje ir nuo 200 mg iki 600 mg per parą lakozamido grupėje. Gydymo trukmė buvo iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

6 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 89,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 91,1 % karbamazepinu CR gydytų pacientų, vertinimui naudojant Kaplan Meier išgyvenamumo analizės metodą. Koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymo grupių buvo -1,3 % (95 % PI: -5,5, 2,8). Kaplan Meier metodo įvertinimu, 12 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 77,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 82,7 % karbamazepinu CR gydytų pacientų.

6 mėnesių trukmės laikotarpio be traukulių 65 metų ar vyresniems senyviems pacientams (62 pacientai vartojo lakozamido, 57 pacientai vartojo karbamazepino CR) dažniai buvo panašūs tarp abiejų gydymo grupių. Šie dažniai taip pat buvo panašūs į stebėtuosius bendroje populiacijoje. Senyvų pacientų populiacijoje 55 pacientai (88,7 %) vartojo 200 mg per parą, o 6 pacientai (9,7 %) vartojo 400 mg per parą palaikomąją lakozamido dozę; 1 pacientui (1,6 %) dozė buvo didinama iki didesnės kaip 400 mg per parą.

Perėjimas prie monoterapijos

Lakozamido veiksmingumas ir saugumas pereinant prie monoterapijos buvo nustatytas istoriniais duomenimis kontroliuojamo, daugiacentrio, dvigubai koduoto, atsitiktinės atrankos tyrimo metu. Šiame tyrime 425 16–70 metų pacientai su nekontroliuojamais daliniais traukuliais, vartojantys 1 ar 2 rinkoje esančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos stabilias dozes, atsitiktiniu būdu buvo atrinkti perėjimui prie lakozamido monoterapijos (skiriant 400 mg per parą arba 300 mg per parą santykiu 3:1). Gydytų pacientų, kurie užbaigė titravimą ir pradėjo vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimo nutraukimą (atitinkamai 284 ir 99), tarpe monoterapija buvo skiriama atitinkamai 71,5 % ir 70,7 % pacientų 57–105 dienas (vidutiniškai 71 dieną) per 70 dienų trukmės tikslinį stebėjimo laikotarpį.

Papildomas gydymas

Lakozamido, kaip papildomo gydymo rekomenduojamomis dozėmis (200 mg per parą, 400 mg per parą), veiksmingumas buvo nustatytas atlikus 3 daugiacentrius atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su 12 savaičių palaikomuoju laikotarpiu. Lakozamidas 600 mg per parą buvo efektyvus kontroliuojamuose papildomuose gydymo tyrimuose, nors veiksmingumas buvo panašus kaip 400 mg per parą ir pacientams buvo mažiau tikėtina toleruoti šią dozę dėl centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų. Todėl 600 mg per parą dozė nerekomenduojama. Maksimali rekomenduojama dozė yra 400 mg per parą. Šių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1308 vidutiniškai 23 metų sergantys daliniais traukuliais pacientai, tikslas buvo ištirti kartu su 1–3 vaistais nuo epilepsijos vartojamo lakozamido veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems pasireiškė nekontroliuojami daliniai traukuliai su antrine generalizacija ar be jos. Bendra pacientų proporcija su 50 % priepuolių dažnumo sumažėjimu buvo 23 % vartojant placebą, 34 % vartojant lakozamidą 200 mg per parą ir 40 % vartojant lakozamidą 400 mg per parą.

Vienkartinės įsotinamosios į veną leidžiamos lakozamido dozės farmakokinetika ir saugumas buvo nustatyti atlikus daugiacentrį atvirą tyrimą, kuris buvo skirtas įvertinti greitos gydymo lakozamidu pradžios saugumą ir toleravimą, paskyrus vienkartinę įsotinamąją į veną leidžiamą dozę (įskaitant

200 mg) ir tęsiant papildomą gydymą per burną vartojamu preparatu du kartus per parą (ekvivalentiška

į veną leidžiamai dozei), suaugusiems 16 - 60 metų amžiaus asmenims, patiriantiems dalinius traukulius.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorpcija

Išgertas lakozamidas greitai ir visiškai absorbuojamas. Išgertų lakozamido tablečių biologinis prieinamumas yra apie 100 %. Išgėrus preparato, nepakitusio lakozamido koncentracija plazmoje greitai didėja ir Cmax susidaro maždaug po 0,5–4 valandų nuo dozės suvartojimo. Vimpat tabletės ir sirupas yra bioekvivalentiški. Maistas neturi poveikio absorpcijos greičiui ir mastui.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,6 l/kg. Su plazmos baltymais sujungiama mažiau kaip 15 % lakozamido.

Biotransformacija

95 % preparato dozės išskiriama su šlapimu vaisto ir metabolitų pavidalu. Lakozamido metabolizmas nėra pilnai išaiškintas.

Pagrindiniai junginiai, išskiriami su šlapimu, yra nepakitęs lakozamidas (maždaug 40 % dozės) ir jo

O-desmetilo metabolitas (mažiau nei 30 %).

Šlapime susidaro apie 20 % polinės frakcijos, manoma, kad tai serino dariniai, tačiau kai kurių žmonių plazmoje jos randama tik nedideli kiekiai (0–2 %). Šlapime rasti ir nedideli kiekiai (0,5–2 %) papildomų metabolitų.

In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O-desmetilo metabolito susidarymą, bet pagrindinis vaisto metabolizme dalyvaujantis izofermentas nėra patvirtintas in vivo. Nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingo lakozamido farmakokinetikos skirtumo, lyginant didelius (EMs [angl. Extensive Metabolisers] su funkciniu CYP2C19) ir mažus (PMs [angl. Poor Metabolisers], kuriems trūksta funkcinio CYP2C19) metabolizuotojus. Be to, sąveikos tyrimas su omeprazolu (CYP2C19 inhibitoriumi) neparodė kliniškai reikšmingų lakozamido koncentracijos plazmoje pokyčių, o tai rodo, kad šis ciklas nėra labai svarbus.

O-desmetil-lakozamido koncentracija kraujo plazmoje yra apytiksliai 15 % lakozamido koncentracijos kraujo plazmoje. Nežinoma, kad šis pagrindinis metabolitas būtų farmakologiškai aktyvus.

Eliminacija

Pagrindiniai lakozamido šalinimo iš sisteminės kraujotakos būdai yra išskyrimas per inkstus ir biotransformacija. Išgėrus ir suleidus į veną radioaktyviaisiais izotopais pažymėto lakozamido, maždaug 95 % pavartoto radioaktyvumo susikaupė šlapime, o mažiau kaip 0,5 % – išmatose.

Nepakitusio vaisto pusinės eliminacijos laikas yra apie 13 valandų. Farmakokinetika yra proporcinga dozei ir laikui bėgant nekinta. Farmakokinetikos duomenų išsibarstymas, tiriant pakartotinai asmenį ar

basmenų grupes, yra mažas. Vartojant preparatą du kartus per parą, stabili koncentracija plazmoje susidaro po 3 dienų. Koncentracija plazmoje didėja, kai kaupimosi faktorius yra maždaug 2.

Pavartojus 200 mg vienkartinę įsotinamąją dozę, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje būna panaši, kaip ir per burną pavartojus po 100 mg dozę du kartus per parą.

Ypatingų populiacijų farmakokinetika

Lytis

Klinikiniai tyrimai rodo, kad lytis neturi kliniškai reikšmingo poveikio lakozamido koncentracijai plazmoje.

Sutrikusi inkstų funkcija

Palyginti su sveikais asmenimis, lakozamido AUC padidėjo maždaug 30 % pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi nedaug ir vidutiniškai ir 60 % – pacientams, kuriems inkstų funkcija smarkiai sutrikusi ir pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, kuriems reikalinga hemodializė,o cmax nepakito.

Lakozamidas veiksmingai pašalinamas iš plazmos hemodializės būdu. Po 4 valandų trukmės hemodializės lakozamido AUC sumažėja maždaug 50 %. Todėl po hemodializės rekomenduojama papildyti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). O-desmetilo metabolito ekspozicija buvo keletą kartų padidėjus pacientams, kuriems inkstų funkcija vidutiniškai ir smarkiai sutrikusi. Nedializuojamiems pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, lygis buvo padidėjęs ir be perstojo didėjo 24 valandas. Nėra žinoma ar metabolitų ekspozicijos padidėjimas asmenims, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, tačiau farmakologinis metabolitų aktyvumas nustatytas nebuvo.

Sutrikusi kepenų funkcija

Asmenims, kuriems kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai (Child-Pugh B), susidarė didesnė lakozamido koncentracija plazmoje (maždaug 50 % didesnis AUCnorm). Didesnė ekspozicija iš dalies priklausė nuo sumažėjusios inkstų funkcijos tirtiems asmenims. Buvo apskaičiuota, kad inkstų klirenso sumažėjimas tirtiems asmenims sukels lakozamido AUC padidėjimą 20 %. Lakozamido farmakokinetika, kuriems yra smarkiai sutrikusi kepenų funkcija, organizme tirta nebuvo (žr.

4.2 skyrių).

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Atliekant tyrimus su senyvais vyrais ir moterimis, įskaitant 4 pacientus virš 75 metų amžiaus AUC padidėjo, lyginant su jaunais vyrais, atitinkamai 30 ir 50 %. Tai iš dalies susiję su mažesniu kūno svoriu. Kūno svorio norminis skirtumas yra atitinkamai 26 ir 23%. Didesnis ekspozicijos kintamumas taip pat buvo stebimas. Šiuose tyrimuose lakozamido inkstų klirensas buvo šiek tiek sumažėjęs senyviems asmenims.

Manoma, kad bendras dozės sumažinimas nėra reikalingas, nebent dėl sumažėjusios inkstų funkcijos (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimuose lakozamido koncentracija plazmoje buvo panaši arba tik nežymiai didesnė nei stebėta pacientams, taigi riba, lyginant su ekspozicija žmonėms, labai maža ar visai jos nėra. Farmakologinio saugumo tyrimų metu, lakozamidą leidžiant į veną šunims bendroje nejautroje, nustatytas trumpalaikis PR intervalo padidėjimas ir pailgėjusi QRS komplekso trukmė bei sumažėjęs kraujo spaudimas, labiausiai tikėtina dėl kardiodepresinio poveikio. Šie trumpalaikiai pokyčiai prasidėjo esant tai pačiai koncentracijai, kaip ir pavartojus maksimalią rekomenduojamą klinikinę dozę. Suleidus į veną 15–60 mg/kg dozes užmigdytiems šunims ir Cynomolgus beždžionėms buvo stebėtas sulėtėjęs prieširdžių ar skilvelių laidumas, atrioventrikulinė blokada ir atrioventrikulinė disociacija.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimuose, žiurkėms skiriant vaisto dozes maždaug 3 kartus viršijančias klinikines žmogui skiriamas dozes, buvo pastebėta nedidelių laikinų kepenų pokyčių. Tokie pokyčiai, įskaitant padidėjusį organo svorį, hepatocitų hipertrofiją, padidintą kepenų fermentų koncentraciją

serume, bendrą cholesterolį bei trigliceridų kiekį. Nebuvo pastebėta jokių kitų histopatologinių pokyčių, išskyrus hepatocitų hipertrofiją.

Reprodukcinio ir raidos toksiškumo tyrimuose su graužikais ir triušiais nebuvo pastebėta teratogeninio poveikio, tačiau buvo nustatyta daugiau gimusių negyvų ir mirčių padidėjimas prieš ir pogimdyviniame periode ir žiurkėms, vartojant vaikingai patelei toksiškas dozes, buvo pastebėtas nežymus gyvų atsivestų jauniklių skaičius ir palikuonių kūno masės sumažėjimas, esant sisteminės ekspozicijos lygiui panašiam kaip tikėtina klinikinė ekspozicija. Kadangi didesni ekspozicijos lygiai negali būti ištirti gyvūnams dėl toksiškumo vaikingai patelei, duomenys yra nepakankami, norint pilnai nustatyti lakozamido embriofetotoksiškumo ir teratogeniškumo galimybę.

Tyrimai, atlikti su žiurkėmis, parodė, kad lakozamidas ir/ar jo metabolitai lengvai pereina placentos barjerą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Glicerolis (E422) Karmeliozės natrio druska

Skystasis sorbitolis (galintis kristalizuotis) (E420) Polietilenglikolis 4000

Natrio chloridas

Citrinų rūgštis, bevandenė

Acesulfamo kalio druska (E950)

Metilo parahidroksibenzoato natrio druska (E219) Braškių aromatas ( sudėtyje yra propilenglikolio, maltolio)

Maskuojantys aromatai (sudėtyje yra propilenglikolio, aspartamo (E951), acesulfamo kalio druskos

(E950), maltolio, dejonizuoto vandens) Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Po pirmo atidarymo: 4 savaitės.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Negalima šaldyti.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

200 ml ir 465 ml gintaro spalvos stiklo buteliukai su baltu užsukamu dangteliu iš polipropileno ir matavimo taurelė.

Kiekviena matavimo taurelės padala (5 ml) atitinka 50 mg (pavyzdžiui, 2 padalos atitinka 100 mg).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/470/018-019

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. rugpjūčio mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. liepos mėn. 31 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vimpat 10 mg/ml infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml infuzinio tirpalo yra 10 mg lakozamido (Lacosamidum). Kiekviename 20 ml infuzinio tirpalo flakone yra 200 mg lakozamido (Lacosamidum).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekviename ml infuzinio tirpalo yra 2,99 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Infuzinis tirpalas.

Skaidrus bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vimpat vartojamas monoterapijai ir kaip papildoma priemonė gydyti dalinius traukulius su antrine generalizacija arba be jos suaugusiesiems ir paaugliams (16-18 metų), sergantiems epilepsija.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Gydymas lakozamidu gali būti pradedamas preparato skiriant per burną arba leidžiant į veną. Infuzinis tirpalas taip pat yra alternatyva pacientams, kurie laikinai negali vaisto vartoti per burną. Bendrą gydymo į veną leidžiamu lakozamidu trukmę nustato gydytojas; yra patirties iš klinikinių tyrimų lakozamido infuzijas papildomam gydymui skiriant du kartus per parą iki 5 dienų. Reikia atidžiai stebėti pacientus, kuriems yra žinomų širdies laidumo sutrikimų, kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, pailginančius PR intervalą, arba kurie serga sunkia širdies liga (pvz., miokardo išemija, širdies nepakankamumu), kai lakozamido dozė yra didesnė nei 400 mg per parą (žr. skyrelį toliau

„Vartojimo metodas“ ir 4.4 skyrių).

Lakozamido reikia vartoti du kartus per parą (paprastai vieną kartą ryte ir vieną kartą vakare).

Monoterapija

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kuri po savaitės turi būti didinama iki pradinės terapinės dozės po 100 mg du kartus per parą.

Galima taip pat pradėti nuo lakozamido po 100 mg du kartus per parą dozės, gydytojui įvertinus pageidaujamą traukulių sumažėjimą, lyginant su galimais nepageidaujamais poveikiais.

Vėliau, atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, palaikomąją dozę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę iki didžiausios rekomenduojamos palaikomosios po 300 mg du kartus per parą dozės (600 mg per parą).

Pacientams, kurie vartoja didesnę nei 400 mg per parą dozę ir kuriems reikia papildomų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, reikia vadovautis toliau pateiktu dozavimu, kuris rekomenduojamas papildomam gydymui.

Papildomas gydymas

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 50 mg du kartus per parą, kurią po savaitės reikia padidinti iki pradinės terapinės po 100 mg du kartus per parą dozės.

Atsižvelgiant į atsaką ir toleravimą, vėliau palaikomąją dozę kas savaitę galima didinti po 50 mg du kartus per parą (100 mg per parą) kas savaitę, iki didžiausios rekomenduojamos 400 mg paros dozės (po 200 mg du kartus per parą).

Pradinis gydymas įsotinamąja lakozamido doze

Gydymą lakozamidu taip pat galima pradėti vienkartine įsotinamąja 200 mg doze, vėliau, apytiksliai po 12 valandų, skiriant po 100 mg palaikomąją dozę du kartus per parą (200 mg per parą). Vėliau dozę reikia koreguoti pagal individualų atsaką ir toleravimą, kaip aprašyta ankščiau. Įsotinamoji dozė gali būti skiriama pacientams tais atvejais, kai gydytojas nustato, jog reikalinga greitai pasiekti pastovią lakozamido koncentraciją kraujo plazmoje ir gydomąjį poveikį. Įsotinamoji dozė turi būti skiriama prižiūrint gydytojui, atsižvelgiant į galimą nepageidaujamų centrinės nervų sistemos reakcijų pasireiškimo dažnio padidėjimą (žr. 4.8 skyrių). Įsotinamosios dozės skyrimas, esant ūminėms būklėms, tokioms kaip epilepsinė būklė, nebuvo tirtas.

Nutraukimas

Jeigu lakozamido vartojimą reikia nutraukti, remiantis dabartine klinikine praktika, reikia tai daryti palaipsniui (t. y. mažinti paros dozę po 200 mg kas savaitę).

Pakeisti geriamąją vaisto formą leidžiamąja į veną arba atvirkščiai galima tiesiogiai be titravimo. Reikia išlaikyti bendrą paros dozę ir vartojimą du kartus per parą.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Senyviems pacientams dozės mažinti nereikia. Reikia atsižvelgti į tai, kad senyviems pacientams gali būti su amžiumi susijęs inkstų klirenso sumažėjimas ir padidėjęs AUC (žr. toliau poskyrį „Sutrikusi inkstų funkcija“ ir 5.2 skyrių). Klinikinių duomenų apie vaistinio preparato, ypač didesnių nei 400 mg jo dozių per parą vartojimą senyviems pacientams, sergantiems epilepsija, nepakanka (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas

(CLCR >30 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (CLCR ≤30 ml/min.), ir pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga, didžiausia rekomenduojama palaikomoji dozė yra 250 mg per parą. Šiems pacientams dozė turi būti didinama atsargiai. Jei yra reikalinga įsotinamoji dozė, tai pradinė dozė turi būti 100 mg, toliau pirmąją savaitę skyrimą tęsiant po 50 mg du kartus per parą. Pacientams, kuriems atliekama dializė, rekomenduojama papildomai skirti iki 50 % vienos padalytos paros dozės iškart po hemodializės pabaigos. Dėl nedidelės klinikinės patirties ir metabolitų su nežinomu farmakologiniu poveikiu kaupimosi, pacientai, sergantys galutinės stadijos inkstų liga turi būti gydomi atsargiai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama didžiausia 300 mg per parą dozė.

Šiems pacientams vaisto dozę reikia titruoti atsargiai, atsižvelgiant į esantį inkstų funkcijos sutrikimą. Gali būti skiriama 200 mg įsotinamoji dozė, tačiau tolesnis dozės didinimas (>200 mg per parą) turi būti atliekamas atsargiai. Lakozamido farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija smarkiai sutrikusi, organizme nebuvo tiriama (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lakozamido reikia skirti tik tuomet, kai tikėtina gydymo nauda viršija galimą riziką. Dozę gali reikėti koreguoti, atidžiai stebint paciento ligos būklę ir galimą nepageidaujamą vaisto poveikį.

Vaikų populiacija

Lakozamido saugumas ir veiksmingumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tirpalų, kuriuose yra priemaišų ar kurių spalva pakitusi, vartoti negalima.

Infuzinis tirpalas leidžiamas 15 – 60 minučių trukmės infuzija du kartus per parą. Infuzijos trukmė turėtų būti mažiausiai 30 min. vartojant >200 mg dozę infuzijai (t.y. >400 mg per parą).

Vimpat infuzinį tirpalą galima leisti į veną be tolesnio praskiedimo arba galima praskiesti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu, gliukozės 50 mg/ml (5 %) injekciniu tirpalu arba Ringerio laktato injekciniu tirpalu.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Esant antrojo ar trečiojo laipsnio atrioventrikulinei (AV) blokadai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Mintys apie savižudybę ir bandymai nusižudyti

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota pacientams, kurie buvo gydomi vaistais nuo epilepsijos esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų vaistų nuo epilepsijos klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės vartojant lakozamido.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių (žr. 4.8 skyrių).

Širdies ritmas ir laidumas

Atliekant klinikinius tyrimus su lakozamidu, buvo pastebėta su doze susijusių PR intervalo pailgėjimo atvejų. Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, kuriems yra širdies laidumo sutrikimai, sergantys sunkia širdies liga (pvz., persirgę miokardo infarktu ar sergantys širdies nepakankamumu), senyvo amžiaus pacientai arba kai lakozamidas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pailginančiais PR intervalą.

Šiems pacientams reikia apsvarstyti atlikti EKG prieš lakozamido dozės padidinimą virš 400 mg per parą ir po lakozamido titravimo iki pastoviosios koncentracijos.

Antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados atvejai buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Placebu kontroliuojamuose lakozamido tyrimuose, kuriuose dalyvavo epilepsija sergantys pacientai, prieširdžių virpėjimo ar plazdėjimo atvejų nebuvo stebėta; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai turi būti informuojami apie antrojo arba didesnio laipsnio AV blokados simptomus (pvz., lėtas ar nereguliarus pulsas, svaigimo jausmas ir alpimas) ir prieširdžių virpėjimo ir plazdėjimo simptomus (pvz., širdies plakimas, dažnas ar nereguliarus pulsas, sunkumas kvėpuoti). Pacientus reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei atsirastų kuris nors iš šių simptomų.

Svaigulys

Gydant lakozamidu gali svaigti galva ir dėl to pacientai gali dažniau atsitiktinai susižaloti ar pargriūti. Taigi pacientams reikia patarti būti atsargiems, kol jie apsipras su galimu vaistinio preparato poveikiu (žr. 4.8 skyrių).

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra 2,6 mmol (ar 59,8 mg) natrio flakone. Į tai reikia atsižvelgti, jeigu pacientai laikosi natrio kiekį ribojančios dietos.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Lakozamidą atsargiai turi vartoti pacientai, gydyti vaistiniais preparatais, kurie gali pailginti PR intervalą (pvz., karbamazepinu, lamotriginu, eslikarbazepinu, pregabalinu) ir pacientai, gydyti I klasės antiaritminiais vaistais. Tačiau klinikiniuose tyrimuose pogrupių analizė nenustatė, kad būtų daugiau pailgėjęs PR intervalas pacientams, kartu vartojantiems karbamazepiną ar lamotriginą.

In vitro duomenys

Bendri duomenys rodo, kad lakozamidas nedaug sąveikauja su kitais vaistiniais preparatais. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad klinikinių tyrimų metu tiriamųjų kraujo plazmoje susidariusi lakozamido koncentracija neindukuoja fermentų CYP1A2, 2B6 ir 2C9 bei neslopina CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ir 2E1 fermentų. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad P-glikoproteinas lakozamido žarnyne neperneša. In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O- desmetilo metabolito susidarymą.

In vivo duomenys

Lakozamidas neslopina ar neindukuoja CYP2C19 ir 3A4 iki kliniškai reikšmingo dydžio. Lakozamidas neveikia midazolamo AUC (metabolizuojamo CYP3A4, lakozamido skiriant po 200 mg du kartus per parą), bet midazolamo Cmax buvo nežymiai padidėjęs (30%). Lakozamidas neveikia omeprazolio farmakokinetikos (metabolizuojamo CYP2C19 ir 3A4, lakozamido skiriant po 300 mg du kartus per parą).

CYP2C19 inhibitorius omeprazolis (40 mg kiekvieną dieną) nesukėlė kliniškai reikšmingų lakozamido ekspozicijos pokyčių. Todėl sisteminiam lakozamido veikimui iki kliniškai reikšmingo, vidutinių CYP2C19 inhibitorių poveikis mažai tikėtinas.

Rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su stipriais CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu) ir CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, klaritromicinu), kurie gali padidinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Tokios sąveikos nebuvo nustatytos in vivo, bet yra galimos remiantis in vitro duomenimis.

Stiprūs fermento induktoriai, pvz. rifampicinas ar jonažolė (Hypericum perforatum) gali vidutiniškai sumažinti sisteminę lakozamido ekspoziciją. Todėl pradėti ir baigti gydymą su šiais fermento induktoriais reikia atsargiai.

Vaistai nuo epilepsijos

Sąveikos tyrimų metu lakozamidas reikšmingai nepaveikė karbamazepino ir valproinės rūgšties, o karbamazepinas ir valproinė rūgštis nepaveikė lakozamido koncentracijos plazmoje. Populiacijos farmakokinetikos analizė nustatė, kad gydymas kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, žinomais fermento induktoriais (karbamazepinu, fenitoinu fenobarbitaliu įvairiomis dozėmis) sumažino bendrą lakozamido sisteminę ekspoziciją 25 %.

Geriamieji kontraceptikai

Sąveikos tyrimo metu nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir geriamųjų kontraceptikų etinilestradiolio ir levonorgestrelio. Vartojant kartu vaistinį preparatą, progesterono koncentracija nepakito.

Kiti vaistai

Sąveikos tyrimai parodė, kad lakozamidas neturi poveikio digoksino farmakokinetikai. Taip pat nebuvo kliniškai reikšmingos sąveikos tarp lakozamido ir metformino.

Vartojant lakozamido kartu su varfarinu, kliniškai reikšmingo poveikio varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai nenustatyta.

Nors ir nėra farmakokinetinių duomenų apie lakozamido ir alkoholio sąveiką, farmakodinaminio poveikio atmesti negalima.

Mažiau kaip 15 % lakozamido susijungia su baltymu. Todėl manoma, kad kliniškai reikšminga sąveika su kitais vaistais, konkuruojant dėl baltymo sujungimo vietų, yra mažai tikėtina.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Bendra rizika, susijusi su epilepsija ir vaistų nuo epilepsijos vartojimu

Visų vaistų nuo epilepsijos vartojimas parodė, kad moterims gydytoms nuo epilepsijos, naujagimių apsigimimas yra 2-3 kartus dažnesnis, negu bendroje populiacijoje (maždaug 3 %). Gydytų populiacijoje apsigimimų augimas buvo siejamas su gydymu keliais vaistais, tačiau nebuvo patikimai išaiškinta kiek įtakojo apsigimimus gydymas ir (ar) liga.

Be to negalima nutraukti epilepsijos gydymo, kadangi ligos paūmėjimas yra žalingas abiems: ir motinai ir vaisiui.

Rizika, susijusi su lakozamido vartojimu

Duomenų apie lakozamido vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė jokio teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, bet skiriant preparatą toksinėmis motinai dozėmis pastebėtas embriotoksiškumas žiurkėms ir triušiams (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Lakozamido vartoti negalima nėštumo metu, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus (jeigu nauda motinai akivaizdžiai didesnė už galimą pavojų vaisiui). Jeigu moteris nusprendžia pastoti, šio vaisto vartojimas turi būti kruopščiai apsvarstomas.

Žindymas

Nežinoma, ar lakozamidas išsiskiria į motinos pieną. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad lakozamidas išsiskiria į patelių pieną. Atsargumo dėlei, gydymo metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Jokių nepageidaujamų reakcijų žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ar dauginimuisi pastebėta nebuvo skiriant dozes, kurias vartojant koncentracija plazmoje (AUC) būna apytiksliai 2 kartus didesnė nei koncentracija žmogaus plazmoje (AUC), skiriant maksimalias rekomenduojamas dozes žmogui (MRDŽ).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Lakozamidas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Gydymas lakozamidu gali būti susijęs su svaiguliu ar neryškiu matymu.

Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti automobilio ar nevaldyti kitų potencialiai pavojingų mechanizmų, kol jie nepripras prie lakozamido poveikio gebėjimui atlikti šiuos veiksmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Remiantis bendra placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, atliktų su 1308 pacientais, kuriems pasireiškia daliniai traukuliai, metu skirto papildomo gydymo duomenų analize, iš viso 61,9 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti lakozamidą, ir 35,2 % pacientų, atsitiktinai atrinktų vartoti placebą, pranešė bent apie vieną nepageidaujamą reakciją. Dažniausiai aprašytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo svaigulys, galvos skausmas, pykinimas ir dvejinimasis akyse. Paprastai jos buvo silpnos ar vidutinio sunkumo. Kai kurios iš jų buvo susijusios su vaisto doze ir galėjo būti palengvintos sumažinant preparato dozę. Centrinės nervų sistemos (CNS) ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas paprastai laikui bėgant mažėjo.

Visuose šiuose kontroliuojamuose tyrimuose, vaistinio preparato nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis vartojančių lakozamidą pacientų grupėje buvo 12,2 %, o placebo grupėje – 1,6 %. Dažniausia nepageidaujama reakcija, dėl kurios reikėjo nutraukti gydymą lakozamidu, buvo svaigulys. Pavartojus įsotinamąją dozę, gali dažniau pasireikšti CNS nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip svaigulys.

Remiantis duomenų analize iš monoterapijos klinikinio tyrimo, kurio metu buvo siekiama nustatyti ne prastesnį lakozamido poveikį, lyginant su kontroliuojamo atsipalaidavimo karbamazepinu (CR), dažniausios nustatytos nepageidaujamos reakcijos (≥10 %), pasireiškusios gydant lakozamidu, buvo galvos skausmas ir svaigulys. Vaistinio preparato nutraukimo dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažnis lakozamidu gydytų pacientų grupėje buvo 10,6 %, o gydytų karbamazepinu CR –

15,6 %.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų dažnis, gautas apibendrinus klinikinius tyrimus ir duomenis po vaistinio preparato patekimo į rinką. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni

(≥1/10), dažni (nuo≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo≥1/1000 iki <1/100) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

klasė

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

 

Agranulocitozė(1)

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs

Reakcija į vaistą,

sutrikimai

 

 

jautrumas vaistui(1)

pasireiškianti

 

 

 

 

eozinofilija ir

 

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

 

simptomais (angl.,

 

 

 

 

Drug reaction with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms

 

 

 

 

(DRESS))(1,2)

Psichikos sutrikimai

 

Depresija

Agresija(1)

 

 

 

Sumišimo būsena

Susijaudinimas(1)

 

 

 

Nemiga(1)

Euforinė

 

 

 

 

nuotaika(1)

 

 

 

 

Psichoziniai

 

 

 

 

sutrikimai(1)

 

 

 

 

Bandymas

 

 

 

 

žudytis(1)

 

 

 

 

Suicidinės

 

 

 

 

mintys(1)

 

 

 

 

Haliucinacijos(1)

 

Nervų sistemos

Svaigulys

Pusiausvyros

Sinkopė(2)

 

sutrikimai

Galvos

sutrikimas

 

 

 

skausmas

Koordinacijos

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Atminties

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Pažinimo

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Mieguistumas

 

 

 

 

Drebulys

 

 

 

 

Nistagmas

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Dėmesio

 

 

 

 

sutrikimas

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Akių sutrikimai

Dvejinimasis

Neryškus matymas

 

 

 

akyse

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Svaigimas

 

 

sutrikimai

 

(vertigo)

 

 

 

 

Spengimas ausyje

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

Atrioventrikulinė

 

 

 

 

blokada(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

virpėjimas(1,2)

 

 

 

 

Prieširdžių

 

 

 

 

plazdėjimas(1,2)

 

Virškinimo trakto

Pykinimas

Vėmimas

 

 

sutrikimai

 

Vidurių

 

 

 

 

užkietėjimas

 

 

 

 

Pilvo pūtimas

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Burnos sausumas

 

 

 

 

Viduriavimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Pakitę kepenų

 

pūslės ir latakų

 

 

funkcijos tyrimo

 

sutrikimai

 

 

rezultatai(2)

 

 

 

 

Kepenų fermentų

 

 

 

 

aktyvumo

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

(> 2x VNR)(1)

 

Odos ir poodinio

 

Niežėjimas

Angioneurozinė

Stivenso-

audinio sutrikimai

 

Išbėrimas(1)

edema(1)

Džonsono

 

 

 

Dilgėlinė(1)

sindromas(1)

 

 

 

 

Toksinė epidermio

 

 

 

 

nekrolizė(1)

Skeleto, raumenų ir

 

Raumenų spazmai

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai

 

Eisenos sutrikimas

Eritema(3)

 

ir vartojimo vietos

 

Silpnumas

 

 

pažeidimai

 

Nuovargis

 

 

 

 

Dirglumas

 

 

 

 

Girtumo pojūtis

 

 

 

 

Injekcijos vietos

 

 

 

 

skausmas ar

 

 

 

 

diskomforto

 

 

 

 

pojūtis(3)

 

 

 

 

Dirginimas(3)

 

 

Sužalojimai,

 

Nugriuvimas

 

 

apsinuodijimai ir

 

Odos įplyšimai

 

 

procedūrų

 

Sumušimas

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

(1)Nepageidaujamos reakcijos, praneštos po vaisto patekimo į rinką.

(2)Žr. skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

(3)Vietinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su vartojimu į veną.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Lakozamido vartojimas yra susijęs su PR intervalo pailgėjimu, priklausomai nuo dozės. Gali pasitaikyti nepageidaujamų reakcijų, susijusių su PR intervalo pailgėjimu (pvz. atrioventrikulinė blokada, apalpimas, bradikardija).

Papildomo gydymo klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems epilepsija, pirmojo laipsnio AV blokada pasireiškė nedažnai: 0,7 % vartojant lakozamidą 200 mg, 0 % vartojant lakozamidą 400 mg, 0.5 % vartojant lakozamidą 600 mg ir 0 % vartojant placebą. Šiuose tyrimuose antrojo ar didesnio laipsnio AV blokados stebėta nebuvo. Tačiau antrojo ir trečiojo AV blokados atvejai, susiję su lakozamido vartojimu, buvo stebimi po vaisto patekimo į rinką. Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, PR intervalo padidėjimo mastas buvo panašus tarp lakozamido ir karbamazepino grupių.

Apibendrintais papildomo gydymo klinikinių tyrimų duomenimis, jų metu pasireiškusios sinkopės pasitaikė nedažnai ir nebuvo skirtumo tarp epilepsija sergančių pacientų (0,1 %), gydytų lakozamidu (n=944), ir tarp epilepsija sergančių pacientų (0,3 %), gydytų placebu (n=364). Monoterapijos klinikiniame tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, sinkopės pasireiškė 7 iš 444 (1,6 %) lakozamidu gydytų pacientų ir 1 iš 442 (0,2 %) karbamazepino CR grupės pacientų.

Prieširdžių virpėjimas ir plazdėjimas nebuvo stebimi trumpalaikiuose klinikiniuose tyrimuose; tačiau šių abiejų reiškinių buvo stebima atviruose epilepsija sergančių pacientų tyrimuose ir po vaisto patekimo į rinką.

Laboratorinių tyrimų pakitimai

Pakitę kepenų funkcijos tyrimo rezultatai buvo nustatyti kontroliuojamų tyrimų metu vartojant lakozamidą suaugusiems pacientams su daliniais traukuliais, kurie tuo pačiu metu vartojo 1-3 vaistus nuo epilepsijos. AST padidėjimas iki ≥3x VNR buvo stebimas 0,7 % (7/935) gydytų Vimpat pacientų ir 0 % (0/356) gydytų placebu pacientų.

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos

Daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijos (taip pat dar vadinamos reakcija į vaistą, pasireiškianti eozinofilija ir sisteminiais simptomais, DRESS) buvo stebimos pacientams, gydytiems kai kuriais vaistais nuo epilepsijos. Šios reakcijos pasireiškia skirtingai, bet būdinga karščiavimas ir bėrimas bei gali būti susijusios su įvairiomis organų sistemomis. Įtariant daugelio organų padidėjusio jautrumo reakciją, gydymas lakozamidu turi būti nutrauktas.

Vaikų populiacija

Tikėtina, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas 16-18 metų paaugliams bus tokie patys kaip ir suaugusiesiems. Lakozamido saugumas vaikams, jaunesniems kaip 16 metų, dar neištirtas. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai

Monoterapijos tyrime, lyginant lakozamidą su karbamazepino CR poveikiu, senyviems pacientams (≥ 65 metų) pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su lakozamido vartojimu, pobūdis buvo panašus į nustatytąjį jų pobūdį jaunesniems kaip 65 metų pacientams. Tačiau nugriuvimai, viduriavimas ir tremoras dažniau (≥ 5 % skirtumu) pasireiškė senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais suaugusiais pacientais. Dažniausios su širdies sutrikimais susijusios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios senyviems pacientams, lyginant su jaunesniais pacientais, buvo pirmojo

laipsnio AV blokada. Ji pasireiškė 4,8 % (3 iš 62) senyvų pacientų, lyginant su 1,6 % dažniu (6 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Vaisto nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis buvo 21,0 % (13 iš 62) senyviems pacientams, lyginant su 9,2 % dažniu (35 iš 382) jaunesniems suaugusiems pacientams lakozamido grupėje. Šie skirtumai tarp senyvų ir jausnesnių pacientų buvo panašūs į stebėtuosius veikliuoju preparatu lyginamojoje grupėje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Po netyčinio ar tyčinio lakozamido perdozavimo pasireiškę simptomai buvo daugiausiai susiję su centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto sutrikimais.

Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių didesnių nei 400 mg ir iki 800 mg dozių vartojusiems pacientams, pobūdis kliniškai nesiskyrė nuo nepageidaujamų reakcijų tiems pacientams, kurie vartojo rekomenduojamas lakozamido dozes.

Pavartojus didesnes nei 800 mg dozes, pasireiškusios reakcijos buvo svaigulys, pykinimas, vėmimas, traukuliai (generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai, epilepsinė būklė). Taip pat pasireiškė širdies laidumo sutrikimų, šokas ir koma. Ūmaus vienkartinio perdozavimo atveju, pacientams pavartojus kelis gramus lakozamido, buvo pranešta apie mirties atvejus.

Gydymas

Lakozamido perdozavimui specifinio priešnuodžio nėra. Lakozamido perdozavimas turi būti gydomas bendromis palaikomosiomis priemonėmis, jei reikia, galima atlikti hemodializę (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo epilepsijos, kiti vaistai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AX18

Veikimo mechanizmas

Veiklioji medžiaga lakozamidas (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamidas) yra funkcionalizuota amino rūgštis.

Tikslus lakozamido antiepilepsinio poveikio mechanizmas išlieka iki galo neaiškus.

In vitro atlikti elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad lakozamidas selektyviai sustiprina lėtą įkrautų natrio kanalų inaktyvinimą, todėl stabilizuojamos pernelyg jaudrios neuronų membranos.

Farmakodinaminis poveikis

Taikant įvairių gyvūnų modelius lakozamidas apsaugojo nuo dalinių ir pirminių generalizuotų traukulių bei pakartotinių traukulių priepuolių atsiradimo.

Nėra klinikinių bandymų, kurie parodytų sinergistinį ar adityvų prieštraukulinį poveikį lakozamidą vartojant kartu su levetiracetamu, karbamazepinu, fenitoinu, valproatu, lamotriginu, topiramatu ar gabapentinu.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Monoterapija

Lakozamido monoterapijos veiksmingumas buvo nustatytas dvigubai koduoto, lygiagrečių grupių, ne prastesnio poveikio, palyginant su karbamazepinu CR, klinikinio tyrimo metu su 886 pacientais

(16 metų ir vyresniais), kuriems buvo naujai arba neseniai diagnozuota epilepsija. Pacientams turėjo pasireikšti neprovokuotieji daliniai priepuoliai su antrine generalizacija arba be jos. Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 1:1 buvo atrinkti į karbamazepino CR arba lakozamido grupes, skiriant šių preparatų tabletes. Dozė buvo paskirta remiantis atsaku į dozę ir svyravo nuo 400 mg iki 1200 mg per parą karbamazepino CR grupėje ir nuo 200 mg iki 600 mg per parą lakozamido grupėje. Gydymo trukmė buvo iki 121 savaitės priklausomai nuo atsako.

6 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 89,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 91,1 % karbamazepinu CR gydytų pacientų, vertinimui naudojant Kaplan Meier išgyvenamumo analizės metodą. Koreguotas absoliutus skirtumas tarp gydymo grupių buvo -1,3 % (95 % PI: -5,5, 2,8). Kaplan Meier metodo įvertinimu, 12 mėnesių trukmės laikotarpis be traukulių buvo nustatytas 77,8 % lakozamidu gydytų pacientų ir 82,7 % karbamazepinu CR gydytų pacientų.

6 mėnesių trukmės laikotarpio be traukulių 65 metų ar vyresniems senyviems pacientams (62 pacientai vartojo lakozamido, 57 pacientai vartojo karbamazepino CR) dažniai buvo panašūs tarp abiejų gydymo grupių. Šie dažniai taip pat buvo panašūs į stebėtuosius bendroje populiacijoje. Senyvų pacientų populiacijoje 55 pacientai (88,7 %) vartojo 200 mg per parą, o 6 pacientai (9,7 %) vartojo 400 mg per parą palaikomąją lakozamido dozę; 1 pacientui (1,6 %) dozė buvo didinama iki didesnės kaip 400 mg per parą.

Perėjimas prie monoterapijos

Lakozamido veiksmingumas ir saugumas pereinant prie monoterapijos buvo nustatytas istoriniais duomenimis kontroliuojamo, daugiacentrio, dvigubai koduoto, atsitiktinės atrankos tyrimo metu. Šiame tyrime 425 16–70 metų pacientai su nekontroliuojamais daliniais traukuliais, vartojantys 1 ar 2 rinkoje esančių vaistinių preparatų nuo epilepsijos stabilias dozes, atsitiktiniu būdu buvo atrinkti perėjimui prie lakozamido monoterapijos (skiriant 400 mg per parą arba 300 mg per parą santykiu 3:1). Gydytų pacientų, kurie užbaigė titravimą ir pradėjo vaistinių preparatų nuo epilepsijos vartojimo nutraukimą (atitinkamai 284 ir 99), tarpe monoterapija buvo skiriama atitinkamai 71,5 % ir 70,7 % pacientų 57–105 dienas (vidutiniškai 71 dieną) per 70 dienų trukmės tikslinį stebėjimo laikotarpį.

Papildomas gydymas

Lakozamido, kaip papildomo gydymo rekomenduojamomis dozėmis (200 mg per parą, 400 mg per parą), veiksmingumas buvo nustatytas atlikus 3 daugiacentrius atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su 12 savaičių palaikomuoju laikotarpiu. Lakozamidas 600 mg per parą buvo efektyvus kontroliuojamuose papildomuose gydymo tyrimuose, nors veiksmingumas buvo panašus kaip 400 mg per parą ir pacientams buvo mažiau tikėtina toleruoti šią dozę dėl centrinės nervų sistemos ir virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų. Todėl 600 mg per parą dozė nerekomenduojama. Maksimali rekomenduojama dozė yra 400 mg per parą. Šių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1308 vidutiniškai 23 metų sergantys daliniais traukuliais pacientai, tikslas buvo ištirti kartu su 1–3 vaistais nuo epilepsijos vartojamo lakozamido veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems pasireiškė nekontroliuojami daliniai traukuliai su antrine generalizacija ar be jos. Bendra pacientų proporcija su 50 % priepuolių dažnumo sumažėjimu buvo 23 % vartojant placebą, 34 % vartojant lakozamidą 200 mg per parą ir 40 % vartojant lakozamidą 400 mg per parą.

Vienkartinės įsotinamosios į veną leidžiamos lakozamido dozės farmakokinetika ir saugumas buvo nustatyti atlikus daugiacentrį atvirą tyrimą, kuris buvo skirtas įvertinti greitos gydymo lakozamidu pradžios saugumą ir toleravimą, paskyrus vienkartinę įsotinamąją dozę (įskaitant 200 mg) ir tęsiant papildomą gydymą per burną vartojamu preparatu du kartus per parą (ekvivalentiška į veną leidžiamai dozei ), suaugusiems 16 - 60 metų amžiaus asmenims, patiriantiems dalinius traukulius.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorpcija

Vartojant vaistinį preparatą infuzijomis į veną, Cmax pasiekiamas infuzijos pabaigoje. Išgėrus preparato (100–800 mg) ir suleidus į veną (50–300 mg) koncentracija plazmoje didėja proporcingai dozei.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,6 l/kg.

Su plazmos baltymais sujungiama mažiau kaip 15 % lakozamido.

Biotransformacija

95 % preparato dozės išskiriama su šlapimu vaisto ir metabolitų pavidalu. Lakozamido metabolizmas nėra pilnai išaiškintas.

Pagrindiniai junginiai, išskiriami su šlapimu, yra nepakitęs lakozamidas (maždaug 40 % dozės) ir jo O-desmetilo metabolitas mažiau nei 30 %.

Šlapime susidaro apie 20 % polinės frakcijos, manoma, kad tai serino dariniai, tačiau kai kurių žmonių plazmoje jos randama tik nedideli kiekiai (0–2 %). Šlapime rasti ir nedideli kiekiai (0,5–2 %) papildomų metabolitų.

In vitro duomenys rodo, kad CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4 gali katalizuoti O-desmetilo metabolito susidarymą, bet pagrindinis vaisto metabolizme dalyvaujantis izofermentas nėra patvirtintas in vivo. Nebuvo pastebėta kliniškai reikšmingo lakozamido farmakokinetikos skirtumo, lyginant didelius (Ems

[angl. Extensive Metabolisers] su funkciniu CYP2C19) ir mažus (PMs [angl.Poor Metabolisers], kuriems trūksta funkcinio CYP2C19) metabolizuotojus. Be to, sąveikos tyrimas su omeprazolu (CYP2C19 inhibitoriumi) neparodė kliniškai reikšmingų lakozamido koncentracijos plazmoje pokyčių, o tai rodo, kad šis ciklas nėra labai svarbus. O-desmetil-lakozamido koncentracija kraujo plazmoje yra apytiksliai 15 % lakozamido koncentracijos kraujo plazmoje. Nežinoma, kad šis pagrindinis metabolitas būtų farmakologiškai aktyvus.

Eliminacija

Pagrindiniai lakozamido šalinimo iš sisteminės kraujotakos būdai yra išskyrimas per inkstus ir biotransformacija. Išgėrus ir suleidus į veną radioaktyviaisiais izotopais pažymėto lakozamido, maždaug 95 % pavartoto radioaktyvumo susikaupė šlapime, o mažiau kaip 0,5 % – išmatose.

Nepakitusio vaisto pusinės eliminacijos laikas yra apie 13 valandų. Farmakokinetika yra proporcinga dozei ir laikui bėgant nekinta, Farmakokinetikos duomenų išsibarstymas, tiriant pakartotinai asmenį ar asmenų grupes, yra mažas. Vartojant preparatą du kartus per parą, stabili koncentracija plazmoje susidaro po 3 dienų. Koncentracija plazmoje didėja, kai kaupimosi faktorius yra maždaug 2. Pavartojus 200 mg vienkartinę įsotinamąją dozę, pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje būna panaši, kaip ir per burną pavartojus po 100 mg dozę du kartus per parą.

Ypatingų populiacijų farmakokinetika

Lytis

Klinikiniai tyrimai rodo, kad lytis neturi kliniškai reikšmingo poveikio lakozamido koncentracijai plazmoje.

Sutrikusi inkstų funkcija

Palyginti su sveikais asmenimis, lakozamido AUC padidėjo maždaug 30 % pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi nedaug ir vidutiniškai ir 60 % – pacientams, kuriems inkstų funkcija smarkiai sutrikusi ir pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, kuriems reikalinga hemodializė, o cmax nepakito.

Lakozamidas veiksmingai pašalinamas iš plazmos hemodializės būdu. Po 4 valandų trukmės hemodializės lakozamido AUC sumažėja maždaug 50 %. Todėl po hemodializės rekomenduojama papildyti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). O-desmetilo metabolito ekspozicija buvo keletą kartų padidėjus pacientams, kuriems inkstų funkcija vidutiniškai ir smarkiai sutrikusi. Nedializuojamiems pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga, lygis buvo padidėjęs ir be perstojo didėjo 24 valandas. Nėra žinoma ar metabolitų ekspozicijos padidėjimas asmenims, sergantiems paskutinės stadijos inkstų liga gali sukelti nepageidaujamus reiškinius, tačiau farmakologinis metabolitų aktyvumas nustatytas nebuvo.

Sutrikusi kepenų funkcija

Asmenims, kuriems kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai (Child-Pugh B), susidarė didesnė lakozamido koncentracija plazmoje (maždaug 50 % didesnis AUCnorm). Didesnė ekspozicija iš dalies priklausė nuo sumažėjusios inkstų funkcijos tirtiems asmenims. Buvo apskaičiuota, kad inkstų klirenso sumažėjimas tirtiems asmenims sukels lakozamido AUC padidėjimą 20 %. Lakozamido farmakokinetika, kuriems yra smarkiai sutrikusi kepenų funkcija, organizme tirta nebuvo (žr.

4.2 skyrių).

Senyvi pacientai (vyresni kaip 65 metų)

Atliekant tyrimus su senyvais vyrais ir moterimis, įskaitant 4 pacientus virš 75 metų amžiaus AUC padidėjo, lyginant su jaunais vyrais, atitinkamai 30 ir 50 %. Tai iš dalies susiję su mažesniu kūno svoriu. Kūno svorio norminis skirtumas yra atitinkamai 26 ir 23 %. Didesnis ekspozicijos kintamumas taip pat buvo stebimas. Šiuose tyrimuose lakozamido inkstų klirensas buvo šiek tiek sumažėjęs senyviems asmenims.

Manoma, kad bendras dozės sumažinimas nėra reikalingas, nebent dėl sumažėjusios inkstų funkcijos (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimuose lakozamido koncentracija plazmoje buvo panaši arba tik nežymiai didesnė nei stebėta pacientams, taigi riba, lyginant su ekspozicija žmonėms, labai maža ar visai jos nėra. Farmakologinio saugumo tyrimų metu lakozamidą leidžiant į veną šunims bendroje nejautroje, nustatytas trumpalaikis PR intervalo padidėjimas ir pailgėjusi QRS komplekso trukmė bei sumažėjęs kraujo spaudimas, labiausiai tikėtina dėl kardiodepresinio poveikio. Šie trumpalaikiai pokyčiai prasidėjo esant tai pačiai koncentracijai, kaip ir pavartojus maksimalią rekomenduojamą klinikinę

dozę. Suleidus į veną 15–60 mg/kg dozes užmigdytiems šunims ir Cynomolgus beždžionėms buvo stebėtas sulėtėjęs prieširdžių ar skilvelių laidumas, atrioventrikulinė blokada ir atrioventrikulinė disociacija.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimuose, žiurkėms, skiriant vaisto dozes maždaug 3 kartus viršijančias klinikines žmogui skiriamas dozes, buvo pastebėta nedidelių laikinų kepenų pokyčių. Tokie pokyčiai, įskaitant padidėjusį organo svorį, hepatocitų hipertrofiją, padidintą kepenų fermentų koncentraciją plazmoje, bendrą cholesterolį bei trigliceridų kiekį. Nebuvo pastebėta jokių kitų histopatologinių pokyčių, išskyrus hepatocitų hipertrofiją.

Reprodukcinio ir raidos toksiškumo tyrimuose su graužikais ir triušiais nebuvo pastebėta teratogeninio poveikio, tačiau buvo nustatyta daugiau gimusių negyvų ir mirčių padidėjimas prieš ir pogimdyviniame periode ir žiurkėms vartojant vaikingai patelei toksiškas dozes, buvo pastebėtas nežymus gyvų atsivestų jauniklių skaičius ir palikuonių kūno masės sumažėjimas, esant sisteminės ekspozicijos lygius panašiam kaip tikėtina klinikinė ekspozicija. Kadangi didesni ekspozicijos lygiai negali būti ištirti gyvūnams dėl toksiškumo vaikingai patelei, duomenys yra nepakankami, norint pilnai nustatyti lakozamido embriofetotoksiškumo ir teratogeniškumo galimybę.

Tyrimai, atlikti su žiurkėmis, parodė, kad lakozamidas ir/ar jo metabolitai lengvai pereina placentos barjerą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

injekcinis vanduo natrio chloridas

vandenilio chlorido rūgštis (pH koregavimui)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus išvardytus

6.6skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Sumaišyto preparato su skiedikliais, išvardytais 6.6 skyriuje ir laikomo stiklo ar PVC maišeliuose, cheminis ir fizinis stabilumas, esant 25 °C temperatūrai, išsilaiko 24 val.

Mikrobiologiniu požiūriu, preparatas turi būti suvartojamas nedelsiant. Jei tuoj pat nesuvartojamas, vartotojas atsako už saugojimo sąlygas ir laiką iki sunaudojimo, kuris negali būti ilgesnis nei 24 valandos esant 2 °C - 8 °C temperatūrai, nebent vaistas buvo praskiedžiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bespalvis I tipo stiklo flakonas su chlorobutilo gumos kamščiu, padengtu fluoropolimeru. Pakuotės po 1x20 ml ir 5x20 ml.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Šis vaistinis preparatas yra vienkartinio naudojimo, bet koks nesuvartotas tirpalo kiekis turi būti sunaikintas.

Nustatyta, kad Vimpat infuzinis tirpalas yra fiziškai suderinamas ir chemiškai stabilus bent 24 valandas, kai sumaišomas su žemiau nurodytais skiedikliais ir laikomas stiklo ar PVC maišeliuose iki 25 °C temperatūroje.

Skiedikliai:

natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) injekcinis tirpalas gliukozės 50 mg/ml (5 %) injekcinis tirpalas Ringerio laktato injekcinis tirpalas.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/470/016-017

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. rugpjūčio mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. liepos mėn. 31 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai