Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Volibris (ambrisentan) – Preparato charakteristikų santrauka - C02KX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasVolibris
ATC kodasC02KX02
Sudėtisambrisentan
GamintojasGlaxo Group Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Volibris 5 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg ambrisentano.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra maždaug 95 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu), maždaug 0,25 mg lecitino (sojų) (E322) ir maždaug 0,11 mg Allura red AC aliuminio kraplako (E129).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Šviesiai rausva, kvadratinė, nuožulniais kraštais, plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „GS“, o kitoje – „K2C“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Volibris skirtas suaugusių pacientų plautinės arterinės hipertenzijos (PAH), priskiriamos II ir III funkcinei klasei (FK) pagal PSO klasifikaciją, gydymui, įskaitant ir vartojimą derinyje su kitais vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių). Veiksmingumas nustatytas, gydant idiopatinę PAH (IPAH) ir PAH, susijusią su jungiamojo audinio liga.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti tik gydytojas, patyręs gydant PAH.

Dozavimas

Ambrisentano monoterapija

Pradedant gydymą Volibris reikia gerti 5 mg dozę vieną kartą per parą bei, atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą, dozę galima padidinti iki 10 mg per parą.

Ambrisentano vartojimas derinyje su tadalafiliu

Vaistinį preparatą vartojant derinyje su tadalafiliu, Volibris dozę reikia palaipsniui padidinti iki 10 mg vieną kartą per parą.

AMBITION tyrimo metu pacientai vartojo 5 mg ambrisentano dozę per parą pirmąsias 8 savaites prieš ją padidinant iki 10 mg, atsižvelgiant į toleravimą (žr. 5.1 skyrių). Vaistinį preparatą vartojant derinyje su tadalafiliu, pacientų gydymas buvo pradėtas 5 mg ambrisentano ir 20 mg tadalafilio dozėmis.

Atsižvelgiant į toleravimą, tadalafilio dozė buvo padidinta iki 40 mg po 4 savaičių, o ambrisentano dozė buvo padidinta iki 10 mg po 8 savaičių. Daugiau kaip 90 % pacientų pasiekė tokias dozes. Dozes galima ir sumažinti, atsižvelgiant į toleravimą.

Riboti duomenys rodo, kad staigus gydymo ambrisentanu nutraukimas nėra susijęs su PAH atoveiksmio pablogėjimu.

Vartojant kartu su ciklosporinu A, galima vartoti ne didesnę kaip 5 mg ambrisentano dozę vieną kartą per parą ir pacientą reikia atidžiai stebėti (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Specialiosios populiacijos

Senyviems pacientams

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Patirtis gydant ambrisentanu ligonius, sergančius sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas

< 30 ml/min.), yra ribota. Šio pogrupio pacientų gydymą pradėti reikia labai atsargiai ir reikia imtis ypatingų atsargumo priemonių, kai dozė padidinama iki 10 mg ambrisentano.

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Ambrisentanas nebuvo tirtas, skiriant jį pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (su ciroze ar be cirozės). Kadangi ambrisentanas daugiausia metabolizuojamas gliukuronizuojant ir oksiduojant, o vėliau šalinamas su tulžimi, galima tikėtis, kad kepenų funkcijos sutrikimas didins ambrisentano ekspoziciją (Cmax ir AUC). Todėl ambrisentanu negalima pradėti gydyti pacientų, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas, ar tų ligonių, kuriems nustatomas kliniškai reikšmingas aminotransferazių suaktyvėjimas (daugiau kaip 3 kartus viršijantis viršutinę normos ribą [> 3 x VNR]; žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Ambrisentano saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Rekomenduojama nuryti visą tabletę ir ją galima išgerti valgant arba be maisto. Tablečių nerekomenduojama dalyti, traiškyti arba kramtyti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, sojai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Nėštumas (žr. 4.6 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys, nevartojančios veiksmingų kontracepcijos priemonių (žr. 4.4 ir

4.6 skyrius).

Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (su ciroze ar be cirozės) (žr. 4.2 skyrių).

Pradinis kepenų aminotransferazių (aspartataminotransferazės (AST) ir (arba) alaninaminotransferazės (ALT)) aktyvumas > 3 x VNR (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Idiopatinė plautinė fibrozė (IPF), su antrine plautine hipertenzija arba be antrinės plautinės hipertenzijos (žr. 5.1 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tiriant ambrisentano poveikį, PSO I funkcinės klasės PAH sergančių pacientų skaičius buvo nepakankamas, kad būtų galima nustatyti naudos ir rizikos santykį.

Nebuvo nustatyta, ar monoterapija ambrisentanu yra veiksminga pacientams, sergantiems PSO IV funkcinės klasės PAH. Jei klinikinė būklė blogėja, reikia apsvarstyti galimybę taikyti sunkioms ligos stadijoms rekomenduojamą gydymą (pvz., epoprostenoliu).

Kepenų funkcija

Kepenų funkcijos sutrikimai yra siejami su PAH. Vartojant ambrisentaną, buvo pastebėti atvejai, atitinkantys autoimuninį hepatitą, įskaitant galimą esamo autoimuninio hepatito paūmėjimą, kepenų pažeidimą ir kepenų fermentų suaktyvėjimą, galbūt susiję su gydymu (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Todėl prieš pradedant gydyti ambrisentanu, reikia išmatuoti kepenų aminotransferazių (ALT ir AST) aktyvumą ir negalima pradėti gydyti pacientų, kurių ALT ir (arba) AST aktyvumas > 3 x VNR (žr. 4.3 skyrių).

Reikia stebėti, ar pacientams neatsiranda kepenų pažeidimo požymių, ir rekomenduojama kas mėnesį matuoti ALT ir AST aktyvumą. Jei ligoniams atsiranda ilgalaikis, nepaaiškinamas ir kliniškai reikšmingas ALT ir (arba) AST aktyvumo padidėjimas, arba jei su ALT ir (arba) AST aktyvumo padidėjimu atsiranda ir kepenų pažeidimo požymiai (pvz., gelta), gydymą ambrisentanu reikia nutraukti.

Jeigu nėra kepenų pažeidimo klinikinių simptomų ar geltos, galima apsvarstyti, ar vėl atnaujinti gydymą ambrisentanu tada, kai kepenų fermentų aktyvumas sunormalėja. Rekomenduojama konsultuotis su hepatologu.

Hemoglobino koncentracija

Hemoglobino koncentracijos ir hematokrito sumažėjimas siejamas su endotelino receptorių antagonistų (ERA), įskaitant ambrisentaną, vartojimu. Šis sumažėjimas dažniausiai nustatomas per pirmąsias 4 gydymo savaites, o po to hemoglobino koncentracija paprastai stabilizuojasi. Vidutinis hemoglobino koncentracijos sumažėjimas (kitimo srities ribos nuo 0,9 iki 1,2 g/dl), palyginti su pradine, ilgalaikių atvirų tęstinių III fazės pagrindžiamųjų klinikinių tyrimų metu išsilaikė iki

4 gydymo ambrisentanu metų. Per vaistinio preparato buvimo rinkoje laikotarpį buvo pranešta apie anemijos atvejus, dėl kurių prireikė kraujo ląstelių perpylimo (žr. 4.8 skyrių).

Nerekomenduojama pradėti gydyti ambrisentanu pacientų, kuriems yra kliniškai reikšminga anemija. Rekomenduojama matuoti hemoglobino koncentraciją ir (arba) hematokritą gydymo ambrisentanu metu, pvz.: pirmąjį mėnesį, po 3 mėnesių ir vėliau periodiškai, atsižvelgiant į klinikinę būklę. Jei pastebimas kliniškai reikšmingas hemoglobino koncentracijos ar hematokrito sumažėjimas ir nėra kitų priežasčių, reikia apsvarstyti dozės sumažinimo ar gydymo nutraukimo galimybes. Ambrisentaną vartojant derinyje su tadalafiliu, padažnėjo anemijos (nepageidaujamų reiškinių dažnis 15 %), palyginti su anemijos dažniu ambrisentano ar tadalafilio monoterapijos atveju (atitinkamai 7 % ir 11%).

Skysčių susilaikymas

Vartojant ERA, įskaitant ambrisentaną, buvo stebima periferinė edema. Ambrisentano klinikinių tyrimų metu periferinė edema dažniausiai buvo lengva ar vidutinio sunkumo, nors gali pasireikšti dažniau ir būti sunkesnė ≥ 65 metų pacientams. Periferinė edema pasireiškė dažniau vartojant 10 mg ambrisentano dozę trumpalaikių klinikinių tyrimų metu (žr. 4.8 skyrių).

Vaistinį preparatą pateikus į rinką, buvo gauta pranešimų apie skysčių susilaikymą organizme per keletą savaičių nuo gydymo ambrisentanu pradžios. Kai kuriais atvejais prireikė skirti diuretikų arba hospitalizuoti dėl skysčių susilaikymo ar dėl dekompensuoto širdies nepakankamumo. Prieš pradedant

gydymą ambrisentanu, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę, reikia atitinkamai sureguliuoti skysčių kiekį, kad organizme jų nesusikauptų per daug.

Jeigu gydant ambrisentanu, pasireiškia kliniškai reikšmingas skysčių susilaikymas, dėl kurio padidėja arba nepadidėja kūno masė, reikia atlikti papildomus tyrimus, norint nustatyti priežastį (pvz., ar tai sukėlė ambrisentanas ar širdies nepakankamumas) ir ar reikia specialaus gydymo arba gydymo ambrisentanu nutraukimo. Ambrisentaną vartojant derinyje su tadalafiliu, padažnėjo periferinės edemos (nepageidaujamų reiškinių dažnis 45 %), palyginti su periferinių edemų dažniu ambrisentano ar tadalafilio monoterapijos atveju (atitinkamai 38 % ir 28 %). Periferinės edemos pasireiškė dažniausiai per pirmuosius mėnesius pradėjus gydymą.

Vaisingo amžiaus moterys

Negalima pradėti gydyti Volibris vaisingo amžiaus moteris, kol nebus gauti neigiami nėštumo tyrimo rezultatai bei nebus užtikrinta veiksminga kontracepcija. Jei abejojama, kokios kontracepcijos priemonės tinkamos kuriai nors pacientei, reikia apgalvotai pasitarti su ginekologu. Gydant ambrisentanu, rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testus (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Plaučių venų okliuzinė liga

Pranešta apie plaučių edemos atvejus pacientams, sergantiems plaučių venų okliuzine liga, vartojantiems vazodilataciją sukeliančių vaistinių preparatų, pvz. ERA. Todėl, jeigu ambrisentanu gydomiems pacientams, kuriems yra PAH, pasireiškia ūminė plaučių edema, reikia įvertinti plaučių venų okliuzinės ligos galimybę.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Ambrisentanu gydomi pacientai turi būti atidžiai stebimi pradėjus juos gydyti rifampicinu (žr. 4.5 ir

5.2 skyrius).

Pagalbinės medžiagos

Volibris tabletėse yra laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Volibris tabletėse yra azodažiklio Allura red AC aliuminio kraplako (E129), kuris gali sukelti alergines reakcijas.

Volibris tabletėse yra lecitino, išskirto iš sojų. Jeigu yra padidėjęs paciento jautrumas sojai, ambrisentano vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atliekant ikiklinikinius tyrimus in vitro ir in vivo, ambrisentanas kliniškai reikšmingomis koncentracijomis neslopino ir nesužadino I ar II fazės vaistą metabolizuojančių fermentų, o tai rodo, kad ambrisentanas mažai gali pakeisti šiuo būdu metabolizuojamų vaistų metabolinį procesą.

Atliekant tyrimus su sveikais savanoriais, buvo tirta, ar ambrisentanas gali sužadinti CYP3A4 aktyvumą ir paaiškėjo, kad ambrisentanas nesužadina CYP3A4 izofermento.

Ciklosporinas A

Ambrisentaną pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojant kartu su ciklosporinu A, ambrisentano ekspozicija sveikų savanorių organizme padidėjo 2 kartus. Tai gali pasireikšti dėl to, kad ciklosporinas A slopina nešiklius ir metabolizmą veikiančius fermentus, susijusius su ambrisentano farmakokinetika. Dėl to kartu su ciklosporinu A galima vartoti ne didesnę kaip 5 mg ambrisentano dozę vieną kartą per

parą (žr. 4.2 skyrių). Kartotinės ambrisentano dozės įtakos ciklosporino A ekspozicijai neturėjo, dėl to ciklosporino A dozės keisti nereikia.

Rifampicinas

Sveikiems savanoriams kartu skiriant rifampiciną (organinių anijonų polipeptidinį nešiklio [angl., Organic Anion Transporting Polypeptide OATP] inhibitorių, stiprų CYP3A ir 2C19 induktorių bei P- gp ir uridin-difosfo-gliukuronoziltransferazių [UGT] induktorių), po pradinės dozės paskyrimo buvo stebimas laikinas ambrisentano ekspozicijos padidėjimas (maždaug 2 kartus). Tačiau 8 dieną, nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant rifampiciną, kliniškai reikšmingo poveikio ambrisentano ekspozicijai nebuvo. Pradėjus gydyti rifampicinu, ambrisentanu gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Fosfodiesterazės inhibitoriai

Kartu su ambrisentanu sveikiems savanoriams skiriant fosfodiesterazės inhibitorius sildenafilį ar tadalafilį (abu yra CYP3A4 substratai), nei ambrisentano, nei fosfodiesterazės inhibitorių farmakokinetika reikšmingai nepakito (žr. 5.2 skyrių).

Kiti vaistiniai preparatai, skiriami PAH gydyti

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu ambrisentano vartojimo derinyje su kitais vaistiniais preparatais, kurie skiriami PAH gydyti (pvz.: prostanoidų ir tirpiųjų guanilatciklazę aktyvinančių vaistinių preparatų), veiksmingumas ir saugumas PAH sergantiems pacientams specialiai nebuvo tirtas (žr. 5.1 skyrių). Atsižvelgiant į žinomus biotransformacijos duomenis, specifinės vaistinių preparatų sąveikos su tirpiais guanilatciklazę aktyvinančiais vaistiniais preparatais ar prostanoidais nesitikima (žr. 5.2 skyrių). Vis dėlto specialių vaistinių preparatų sąveikos tyrimų su šiais vaistiniais preparatais neatlikta. Todėl vartojimo derinyje atvejais gydyti rekomenduojama atsargiai.

Geriamieji kontraceptikai

Klinikinio tyrimo su sveikomis savanorėmis duomenimis, nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant 10 mg ambrisentano dozę vieną kartą per parą, kliniškai reikšmingo poveikio geriamojo sudėtinio kontraceptiko sudėtyje esančių etinilestradiolio ir noretindrono vienkartinių dozių farmakokinetikai nebuvo (žr. 5.2 skyrių). Remiantis šiuo farmakokinetikos tyrimu, nesitikima, kad ambrisentanas reikšmingai veiktų kontraceptikų, kurių pagrindą sudaro estrogenas ar progestogenas, ekspoziciją.

Varfarinas

Atliekant tyrimą su sveikais savanoriais, nustatyta, kad varfarino pusiausvyros apykaitos sąlygomis, ambrisentanas nedaro poveikio varfarino farmakokinetikai ir antikoaguliaciniam poveikiui (žr.

5.2 skyrių). Varfarinas taip pat nedaro kliniškai reikšmingo poveikio ambrisentano farmakokinetikai. Be to, ambrisentanas apskritai neturi įtakos savaitinei varfarino tipo antikoaguliantų dozei, protrombino laikui (PL) ir tarptautiniam normalizuotajam santykiui (TNS).

Ketokonazolas

Nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant ketokonazolą (stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorius), ambrisentano ekspozicija kliniškai reikšmingai nepadidėjo (žr. 5.2 skyrių).

Ambrisentano poveikis ksenobiotikų nešikliams

Kliniškai reikšmingos ambrisentano koncentracijos in vitro neslopina žmogaus organizmo nešiklių, įskaitant P-glikoproteiną (Pgp), krūties vėžio atsparumo baltymą (angl., Breast cancer resistance protein [BCRP]), su atsparumu įvairiems vaistiniams preparatams susijusį baltymą (angl., Multi-drug resistance related protein 2 [MRP2]), tulžies druskų šalinimo siurblį (angl., Bile salt export pump [BSEP]), organinių anijonų polipeptidinius nešiklius (angl., Organic anion transporting polypeptides ([OATP1B1, OATP1B3]) ir nuo natrio priklausomos taurocholato bendros pernašos polipeptidą (angl., the sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide [NTCP]).

Ambrisentanas yra Pgp veikiamo šalinimo iš ląstelės substratas.

In vitro tyrimai su žiurkių kepenų ląstelėmis taip pat parodė, kad ambrisentanas nesužadina Pgp, BSEP ar MRP2 baltymų raiškos.

Vartojant ambrisentaną sveikiems savanoriams pusiausvyros apykaitos sąlygomis, nebuvo kliniškai reikšmingo poveikio vienkartinės Pgp substrato digoksino dozės farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims pradėti gydymo ambrisentanu negalima, išskyrus atvejus, kai yra neigiamas prieš gydymą atlikto nėštumo testo rezultatas ir moteris naudoja veiksmingą kontracepciją. Gydymo ambrisentanu metu rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testą.

Nėštumas

Ambrisentano negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Tyrimai su gyvūnais parodė, kad ambrisentanas daro teratogeninį poveikį. Patyrimo su žmonėmis nėra.

Ambrisentanu gydomoms moterims reikia paaiškinti apie riziką vaisiui ir, jeigu jos pastoja, pradėti kitokį gydymą (žr. 4.3, 4.4 ir 5.3 skyrius).

Žindymas

Nežinoma, ar ambrisentano išsiskiria į motinos pieną. Ambrisentano išskyrimas į gyvūnų pieną nebuvo tirtas. Todėl ambrisentanu gydomoms pacientėms negalima žindyti (žr. 4.3 skyrių).

Vyrų vaisingumas

Gyvūnų patinams skiriant ilgą laiką ERA, įskaitant ambrisentaną, pasireiškia sėklidžių kanalėlių atrofija (žr. 5.3 skyrių). Nors ARIES-E tyrimo metu nebuvo gauta aiškių įrodymų, kad ilgalaikis ambrisentano vartojimas sukelia žalingą poveikį spermatozoidų skaičiui, ilgalaikis ambrisentano skyrimas buvo susijęs su spermatogenezės žymenų pokyčiais. Buvo stebėtas plazmos inhibino-B koncentracijos sumažėjimas ir plazmos FSH koncentracijos padidėjimas. Poveikis vyrų vaisingumui nežinomas, bet žalingo poveikio spermatogenezei atmesti negalima Klinikinių tyrimų metu ilgai skiriant ambrisentaną testosterono koncentracijos plazmoje pokyčių nestebėta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ambrisentanas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Prieš nusprendžiant, ar pacientas gali užsiimti veikla, kuriai atlikti būtini gebėjimas apsispręsti bei motoriniai ir pažintiniai įgūdžiai, reikia atsižvelgti į paciento klinikinę būklę ir duomenis apie nepageidaujamas reakcijas į ambrisentaną (pvz.: hipotenzija, galvos svaigimas, astenija, nuovargis) (žr. 4.8 skyrių). Prieš vairavimą arba mechanizmų valdymą pacientus reikia perspėti apie tai, kaip juos gali paveikti ambrisentanas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Ambrisentano monoterapijos ir (arba) vartojimo derinyje su kitais vaistiniais preparatais saugumas buvo įvertintas klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 1 200 pacientų, sergančių PAH, metu (žr. 5.1 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos, remiantis 12 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo duomenimis, ir pateiktos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Ilgesnių ne placebu kontroliuojamųjų tyrimų (ARIES-E ir AMBITION (vartojimo derinyje su tadalafiliu)) duomenys taip pat yra pateikti toliau. Anksčiau nepastebėtų nepageidaujamų reakcijų ilgalaikio gydymo arba ambrisentano vartojimo derinyje su tadalafiliu metu nenustatyta. Ilgesnių

nekontroliuojamų tyrimų (stebėjimo vidurkis 79 savaitės) duomenimis, saugumo duomenys buvo tokie pat, kaip ir atliekant trumpalaikius tyrimus. Taip pat pateikti įprastinio farmakologinio budrumo stebėjimo duomenys.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniausiai buvo stebėtos vartojant ambrisentaną, yra periferinė edema, skysčių susilaikymas ir galvos skausmas (įskaitant prienosinių ančių skausmą, migreną). Didesnė dozė buvo susijusi su šių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimu ir buvo pastebėtos periferinės edemos sunkėjimo tendencijos ≥ 65 metų pacientams trumpalaikių klinikinių tyrimų metu (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Nepageidaujamų reakcijų, priklausomų nuo dozės, dažnio kategorija atspindi didžiausią ambrisentano dozę. Į dažnio kategorijas neįtraukti kiti veiksniai, įskaitant skirtingą tyrimų trukmę, būklę prieš tyrimą ir paciento duomenis prieš pradedant tyrimą. Nepageidaujamų reakcijų kategorijos, nustatytos remiantis klinikinių tyrimų patyrimu, gali neatspindėti nepageidaujamų reiškinių dažnio, vartojant vaistą normalios klinikinės praktikos metu. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

 

Ambrisentanas

Ambrisentanas

Vartojimas

 

(ARIES-C ir po

(AMBITION ir

derinyje su

 

tadalafiliu

 

vaistinio preparato

ARIES-E)

 

 

 

registracijos)

 

(AMBITION)

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Anemija (hemoglobino

Dažni 1

Labai dažni

Labai dažni

koncentracijos sumažėjimas,

 

 

 

hematokrito sumažėjimas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Nedažni

Dažni

Dažni

(pvz., angioneurozinė edema,

 

 

 

išbėrimas, niežėjimas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Galvos skausmas (įskaitant galvos

Labai dažni 2

Labai dažni

Labai dažni

skausmą prienosinių ančių srityje,

 

 

 

migreną)

 

 

 

 

 

 

 

Svaigulys

Dažni 3

Labai dažni

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Miglotas matymas, regėjimo

Dažnis nežinomas 4

Dažni

Dažni

sutrikimas

 

 

 

 

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

Ūžesys (tinnitus)

 

NP

 

NP

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Staigus apkurtimas

 

NP

 

NP

 

Nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Širdies nepakankamumas

 

Dažni 5

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Palpitacijos

 

Dažni

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotenzija

 

Dažni 3

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paraudimas

 

Dažni

 

Dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Apalpimas

 

Nedažni 3

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujavimas iš nosies

 

Dažni 3

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Dusulys

 

Dažni 3,6

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Viršutinių kvėpavimo takų (pvz.,

 

Dažni 7

 

 

 

 

nosies, prienosinių ančių)

 

 

 

 

 

 

užsikimšimas, sinusitas,

 

 

 

 

 

 

nazofaringitas, rinitas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nazofaringitas

 

 

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Sinusitas, rinitas

 

 

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Nosies užsikimšimas

 

 

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pykinimas, vėmimas, viduriavimas

 

Dažni 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pykinimas

 

 

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Vėmimas

 

 

 

Dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas

 

 

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Pilvo skausmas

 

Dažni

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Vidurių užkietėjimas

 

Dažni

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kepenų pažeidimas (žr. 4.4 skyrių)

 

Nedažni 3, 8

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

Autoimuninis hepatitas (žr.

 

Nedažni 3,8

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

 

 

 

 

 

Kepenų transaminazių

Dažni 3

NP

NP

suaktyvėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Išbėrimas

NP

Dažni 9

Labai dažni 9

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

 

Periferinė edema, skysčių

Labai dažni

Labai dažni

Labai dažni

susilaikymas

 

 

 

 

 

 

 

Krūtinės skausmas / diskomfortas

Dažni

Dažni

Labai dažni

 

 

 

 

Astenija

Dažni 3

Dažni

Dažni

 

 

 

 

Nuovargis

Dažni 3

Labai dažni

Labai dažni

NP – nebuvo pranešta.1 Žr. skyrelį „Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas“.

2Galvos skausmas dažniau pasireiškia vartojant didesnę kaip 10 mg ambrisentano dozę.

3Duomenys gauti įprastinio farmakologinio budrumo stebėjimo metu, o dažniai apskaičiuoti, remiantis placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis.

4Duomenys gauti įprastinio farmakologinio budrumo stebėjimo metu.

5Dauguma širdies nepakankamumo atvejų, apie kuriuos buvo pranešta, buvo susiję su skysčių susilaikymu. Duomenys gauti ir dažnis apskaičiuotas, remiantis įprastinio farmakologinio budrumo stebėjimo duomenimis.

6Buvo pranešta apie neaiškios etiologijos dusulio pasunkėjimo atvejus netrukus po to, kai buvo pradėtas gydymas ambrisentanu.

7Nosies paburkimas gydymo ambrisentanu metu priklausė nuo dozės.

8Gydymo ambrisentanu metu buvo pranešta apie autoimuninio hepatito atvejus, įskaitant autoimuninio hepatito paūmėjimo atvejus, ir kepenų pažeidimą.

9Išbėrimas apima eriteminį išbėrimą, generalizuotą išbėrimą, papulinį išbėrimą ir niežtintįjį išbėrimą.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Hemoglobino koncentracijos sumažėjimas

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie anemijos, dėl kurios teko perpilti kraujo ląsteles, atvejus (žr. 4.4 skyrių). Hemoglobino koncentracijos sumažėjimas (anemija) dažniau pasireiškė vartojant 10 mg ambrisentano dozę. Remiantis trijų 12 savaičių placebu kontroliuojamųjų III fazės klinikinių tyrimų duomenimis, vidutinė hemoglobino koncentracija ambrisentano grupėje sumažėjo ir tai buvo nustatyta jau 4 savaitę (sumažėjo 0,83 g/dl). Vidutiniai pradinių rodmenų pokyčiai stabilizavosi per kitas 8 savaites. Iš viso 17 pacientų (6,5 %) gydymo ambrisentanu grupėje hemoglobino koncentracijos sumažėjo ≥ 15 % nuo pradinio rodmens ir nukrito žemiau apatinės normos ribos.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

PAH sergančių pacientų gydymo didesnėmis kaip 10 mg ambrisentano paros dozėmis patirties nėra.

Sveikiems savanoriams skiriant vienkartines 50 ir 100 mg dozes (nuo 5 iki 10 kartų didesnes už didžiausias rekomenduojamas), pasireiškė galvos skausmas, veido paraudimas, svaigulys, pykinimas ir nosies užgulimas.

Ambrisentano perdozavimas dėl jo veikimo mechanizmo gali sukelti hipotenziją (žr. 5.3 skyrių). Esant išreikštai hipotenzijai, gali prireikti aktyvaus širdies ir kraujagyslių sistemą palaikomojo gydymo. Specifinio priešnuodžio nėra.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihipertenziniai vaistiniai preparatai, kiti vaistai nuo hipertenzijos, ATC kodas – C02KX02

Veikimo mechanizmas

Ambrisentanas yra veiksmingas, per burną vartojamas propiono rūgšties grupės selektyvusis endotelino A (ETA) receptorių antagonistas (ERA). Endotelinas vaidina svarbų vaidmenį PAH patofiziologijoje.

Ambrisentanas yra stiprus (Ki 0,016 nM) ir labai selektyvus ETA antagonistas (maždaug 4000 kartų selektyvesnis ETA negu ETB).

Ambrisentanas blokuoja ETA receptorių potipį, kuris daugiausia išsidėstęs kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir širdies miocituose. Tai neleidžia endotelinui sužadinti antrinių signalinių sistemų, kurių aktyvinimas sukelia vazokonstrikciją ir lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Tikimasi, kad ambrisentanas būdamas selektyvesnis ETA negu ETB receptoriams, sulaikys ETB receptorių tarpininkaujamą kraujagysles plečiančio azoto oksido ir prostaciklino gamybą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Dvigubai aklu būdu buvo atlikti du daugiacentriai, placebu kontroliuojamieji, III fazės pagrindžiamieji tyrimai (ARIES-1 ir 2). Atliekant ARIES-1 tyrimą su 201 pacientu, 5 mg ir 10 mg ambrisentano dozių poveikis buvo palygintas su placebu. Atliekant ARIES-2 tyrimą su 192 pacientais, 2,5 mg ir 5 mg ambrisentano dozių poveikis buvo palygintas su placebu. Abiejų tyrimų metu ambrisentanas buvo papildomai skiriamas pacientams, kuriems jau buvo taikomas pagrindinis palaikomasis gydymas, kurį galėjo sudaryti digoksinas, antikoaguliantai, diuretikai, deguonis ir kraujagysles plečiantys preparatai (kalcio kanalų blokatoriai, AKF inhibitoriai). Tiriami pacientai sirgo IPAH ar PAH, susijusia su jungiamojo audinio liga (PAH-JAL). Daugumai pacientų buvo nustatyta PSO II (38,4 %) arba III (55,0 %) funkcinių klasių simptomai. Tyrime nedalyvavo pacientai, sergantys kepenų liga (ciroze ir esant klinikai reikšmingam aminotransferazių aktyvumo padidėjimui), ir pacientai, gydomi kitais vaistais nuo PAH (pvz., prostanoidais). Šiuose tyrimuose nebuvo vertinami hemodinamikos parametrai.

Pirminis III fazės tyrimų tikslas buvo nustatyti fizinio pajėgumo pagerėjimą 6 minučių ėjimo distancijoje (6MĖD) 12 savaitę, vertinant pokyčius nuo išeities taško. Abiejų tyrimų metu gydymas ambrisentanu reikšmingai pagerino 6 min. ėjimo rezultatus, vartojant kiekvieną ambrisentano dozę.

ARIES 1 ir 2 tyrimų duomenimis, placebu koreguota pacientų 6 minučių ėjimo distancija 12-tą savaitę 5 mg grupėje, palyginti su pradine, vidutiniškai pailgėjo atitinkamai 30,6 m (95 % PI: 2,9–58,3;

p = 0,008) ir 59,4 m (95 % PI: 29,6-89,3; p < 0,001). ARIES 1 tyrimo duomenimis, placebu koreguota pacientų 6 minučių ėjimo distancija 12-tą savaitę 10 mg grupėje vidutiniškai pailgėjo 51,4 m (95 % PI: 26,6–76,2; p < 0,001).

Buvo atlikta iš anksto patikslinta sudėtinė III fazės tyrimų (ARIES-C) analizė. Placebu koreguota 6 minučių ėjimo distancija vidutiniškai pailgėjo 44,6 m (95 % PI: 24,3–64,9 m; p < 0,0001) 5 mg dozės grupėje ir 52,5 m (95 % PI: 28,8–76,2 m; p < 0,0001) – 10 mg dozės grupėje.

ARIES-2 tyrimo duomenimis, ambrisentanas (kombinuotos dozės grupėje) reikšmingai atitolino laiką iki klinikinio PAH pablogėjimo, palyginti su placebu (p < 0,001), rizikos koeficientas sumažėjo 80 % (95 % PI: 47 % – 92 %). Buvo vertinama pagal tokius kriterijus: mirtis, plaučių transplantacija, hospitalizacija dėl PAH, prieširdžių septostomija, papildomas kitų vaistinių preparatų PAH gydymui paskyrimas ir ankstyvas pasitraukimas iš tyrimo. Kombinuotos dozės grupėje buvo stebėtas statistiškai reikšmingas SF-36 Health Survey fizinės funkcijos masto padidėjimas (3,41 ± 6,96), palyginti su placebu (-0,20 ± 8,14, p = 0,005). Gydant ambrisentanu, 12 savaitę statistiškai reikšmingai pagerėjo Borg dispnėjos indeksas (BDI) (placebu koreguojant, BDI -1,1 (95 % PI: -1,8 iki -0,4; p = 0,019, kombinuoto gydymo grupė).

Ilgalaikio stebėjimo duomenys

Pacientai, dalyvavę atliekant ARIES-1 ir 2 tyrimus, tiko ilgalaikiam atviram tęstiniam ARIES-E (n = 383) tyrimui. Bendroji vidutinė ekspozicija buvo maždaug 145 ± 80 savaičių, o didžiausia ekspozicija – maždaug 295 savaitės. Šio tyrimo pagrindinė svarbiausioji vertinamoji baigtis yra nepageidaujamų reiškinių, susijusių su ilgalaike ambrisentano ekspozicija, dažnis ir sunkumas

tiriamiesiems, įskaitant funkcinius kepenų mėginius serume. Šio tyrimo metu gauti saugumo esant ilgalaikei ambrisentano ekspozicijai duomenys dažniausiai atitiko nustatytuosius 12 savaičių placebu kontroliuojamuosiuose tyrimuose.

Nustatyta, kad ambrisentaną vartojančių (visų ambrisentano dozių grupės) tiriamųjų tikimybė išgyventi pirmaisiais, antraisiais ir trečiaisiais metais buvo atitinkamai 93 %, 85 % ir 79 %.

Atviro tyrimo (AMB222) metu buvo tiriami 36 pacientai, norint nustatyti padidėjusio aminotransferazių aktyvumo serume atvejus pacientams, kuriems anksčiau buvo nutrauktas gydymas ERA dėl aminotransferazių aktyvumo pokyčių. Ambrisentanu gydant vidutiniškai 53 savaites, nė vienam pacientui, dalyvavusiam tyrime, nebuvo padidėjusi serumo ALT > 3 x VNR, dėl kurios reikėtų visiškai nutraukti gydymą. Per šį laikotarpį penkiasdešimt procentų pacientų padidino dozę nuo 5 mg iki 10 mg ambrisentano.

Suvestinis aminotransferazių pokyčių > 3 x VNR atvejų skaičius visuose II ir III fazės tyrimuose (įskaitant atitinkamus atviro tyrimo tęsinius) buvo 17 iš 483 asmenų, kuriems vidutinė vaistinio preparato ekspozicija truko 79,5 savaites. Tai atitinka 2,3 atvejo 100 ambrisentano ekspozicijos pacientui metų dažnį. ARIES-E atviro ilgalaikio tęstinio tyrimo duomenimis, aminotransferazių suaktyvėjimo serume > 3 x VNR rizika ambrisentanu dvejus metus gydytiems pacientams yra 3,9 %.

Kita klinikinė informacija

II fazės tyrimo metu (AMB220) po 12 savaičių (n = 29) buvo pastebėtas hemodinamikos parametrų pagerėjimas pacientams, sergantiems PAH. Dėl gydymo ambrisentanu padidėjo vidutinis širdies indeksas, sumažėjo vidutinis spaudimas plaučių arterijoje ir sumažėjo vidutinis plaučių kraujagyslių pasipriešinimas.

Gydant ambrisentanu, buvo pranešta apie sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimą. Placebu kontroliuojamųjų 12 savaičių trukusių klinikinių tyrimų metu sistolinis ir diastolinis kraujospūdis gydymo pabaigoje, palyginti su pradiniais, sumažėjo vidutiniškai atitinkamai 3 mm Hg ir 4,2 mm Hg. Vidutinis sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas ilgalaikio atviro ARIES E tyrimo metu išsilaikė iki 4 gydymo ambrisentanu metų.

Atliekant vaistų sąveikos tyrimą su sveikais savanoriais nustatyta, kad ambrisentanas ar sildenafilis neturi klinikai reikšmingo poveikio vienas kito farmakokinetikai ir jų derinys buvo gerai toleruojamas. ARIES-E ir AMB222 tyrimų metu ambrisentaną kartu su sildenafiliu vartojo atitinkamai 22 pacientai (5,7 %) ir 17 pacientų (47 %). Jokių papildomų saugumo problemų šiems pacientams nenustatyta.

Vartojimo derinyje su tadalafiliu klinikinis veiksmingumas

Daugiacentris dvigubai koduotas aktyviu palyginamuoju vaistiniu preparatu kontroliuojamasis įvykiu pagrįstas III fazės baigčių tyrimas (AMB112565/AMBITION) buvo atliktas, siekiant įvertinti pradinio gydymo ambrisentano ir tadalafilio deriniu veiksmingumą, palyginti su vieno ambrisentano ar vieno tadalafilio monoterapija, 500 pirmiau negydytų pacientų, sergančių PAH, kurie atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes atitinkamai santykiu 2:1:1. Vieno placebo nevartojo nė vienas pacientas.

Pirmiausiai buvo atlikta gydymo vaistinių preparatų deriniu grupės duomenų palyginimo su bendraisiais (suminiais) monoterapijų grupių duomenimis analizė. Be to, buvo atliktas papildomas gydymo vaistinių preparatų deriniu grupės duomenų palyginimas su kiekvienos monoterapijos grupės duomenimis. Pacientai, kuriems pasireiškė reikšminga anemija, skysčių kaupimasis ar retos tinklainės ligos, buvo pašalinti, remiantis tyrėjo kriterijais. Taip pat buvo pašalinti pacientai, kurių pradiniai ALT ir AST rodmenys buvo > 2 x VNR.

Pradedant tyrimą, 96 % pacientų pirmiau nebuvo taikytas joks specifinis PAH gydymas, o laikotarpio nuo ligos diagnozavimo iki priėmimo į tyrimą mediana buvo 22 paros. Pacientams iš pradžių buvo skirtos 5 mg ambrisentano ir 20 mg tadalafilio dozės, kurios buvo padidintos iki 40 mg tadalafilio 4-

ąją savaitę ir 10 mg ambrisentano 8-ąją savaitę, išskyrus atvejus, kai to nebuvo galima padaryti dėl toleravimo problemų. Dvigubai koduoto gydymo vaistinių preparatų deriniu trukmės mediana buvo ilgesnė kaip 1,5 metų.

Pirminė vertinamoji baigtis buvo laikotarpis iki atsiradimo pirmojo reiškinio, rodančio klinikinį neveiksmingumą, kuris apibūdinamas taip:

-mirtis arba

-gydymas ligoninėje dėl PAH pasunkėjimo;

-ligos progresavimas;

-nepatenkinamas ilgalaikis klinikinis atsakas.

Visų pacientų vidutinis amžius buvo 54 metai (SN 15; kitimo sritis 18–75 metų). Pradinė pacientų būklė pagal PSO buvo II FK (31 %) ir III FK (69 %). Tiriamojoje populiacijoje dažniausiai buvo nustatyta idiopatinė arba paveldima PAH etiologija (56 %), rečiau – PAH dėl jungiamojo audinio sutrikimų (37 %), PAH, susijusi su vaistiniais preparatais ir toksinais (3 %), koreguota paprasta įgimta širdies liga (2 %) ir ŽIV (2 %). Pacientų, kuriems buvo II FK ir III FK pagal PSO, vidutinė pradinė 6MĖD buvo 353 metrai.

Pasekmių vertinamosios baigtys

Gydymas vaistinių preparatų deriniu lėmė bendros sudėtinės klinikinio nepakankamumo baigties rizikos sumažėjimą 50 % (santykinė rizika [SR] 0,502; 95 % PI: nuo 0,348 iki 0,724; p = 0,0002) iki galutinio įvertinimo apsilankymo, palyginti su bendraisiais (suminiais) monoterapijos grupės duomenimis [1 paveikslėlis ir 1 lentelė]. Gydymas vaistinių preparatų deriniu lėmė gydymo ligoninėje atvejų sumažėjimą 63 % (tai buvo nustatyta anksčiau ir išliko). Įvertinus pirminę vertinamąją baigtį, gydymo vaistinių preparatų deriniu veiksmingumas buvo pastovus, palyginti su kiekvieno vaistinio preparato monoterapija ir visuose pogrupiuose pagal amžių, etninę kilmę, geografinį regioną, etiologiją (IPAH/pPAH (paveldima PAH) ir PAH-JAL). Poveikis buvo reikšmingas ir II FK, ir III FK pacientams.

1 paveikslėlis

Angl.:

Time to Clinical Failure – laikotarpis, po kurio pasireiškė klinikinis nepakankamumas. Event-Free – laikotarpis, per kurį nebuvo reiškinių.

Year – metai.

Combination therapy – gydymas vaistinių preparatų deriniu.

Pooled monotherapy – bendrieji (suminiai) monoterapijos duomenys. HR – SR.

CI – PI.

Time (weeks) – laikas (savaitėmis).

Number at risk – tiriamųjų, kuriems yra rizika, skaičius. Combination – vaistinių preparatų derinys.

1 lentelė

 

Ambrisentanas

Visi

Ambrisentano

Tadalafilio

 

+ tadalafilis

monoterapijos

monoterapija

monoterapija

 

 

duomenys

 

 

 

(N = 253)

(N = 247)

(N = 126)

(N = 121)

Laikotarpis iki pirmojo klinikinio nepakankamumo reiškinio (nuspręsta)

 

 

 

 

 

 

Klinikinis

 

 

 

 

nepakankamumas, atvejų

46 (18 %)

77 (31 %)

43 (34)

34 (28)

skaičius (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika (95 % PI)

 

0,502

0,477

0,528

 

(0,348, 0,724)

(0,314, 0,723)

(0,338, 0,827)

 

 

 

 

 

 

 

P-reikšmė, logaritminio

 

0,0002

0,0004

0,0045

rango kriterijus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dedamoji kaip pirmasis klinikinio nepakankamumo reiškinys (nuspręsta)

 

 

 

 

 

 

Mirtis (visos priežastys)

9 (4 %)

8 (3 %)

2 (2)

6 (5)

 

 

 

 

 

Gydymas ligoninėje dėl

10 (4 %)

30 (12 %)

18 (14)

12 (10)

 

 

 

 

 

PAH pasunkėjimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ligos progresavimas

 

 

10 (4 %)

 

16 (6 %)

 

12 (10)

 

4 (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepatenkinamas ilgalaikis

 

17 (7 %)

 

23 (9 %)

 

11 (9)

 

12 (10)

klinikinis atsakas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikotarpis iki pirmojo guldymo į ligoninę dėl PAH pasunkėjimo atvejo (nuspręsta)

 

 

 

 

 

 

 

Pirmasis gydymo ligoninėje

 

19 (8 %)

 

44 (18 %)

 

27 (21 %)

 

17 (14 %)

atvejis, atvejų skaičius (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika (95 % PI)

 

 

 

 

0,372

 

0,323

 

0,442

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P-reikšmė, logaritminio

 

 

 

 

0,0002

 

< 0,0001

 

0,0124

rango kriterijus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antrinės vertinamosios baigtys

 

 

 

 

 

 

 

 

Buvo įvertintos toliau nurodytos antrinės vertinamosios baigtys.

 

 

 

 

 

2 lentelė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antrinės Vertinamosios

 

Ambrisentanas

Bendrieji

Skirtumas ir

p reikšmė

 

baigtys (pokytis 24-ąją

 

+ tadalafilis

(suminiai)

pasikliautinasis

 

 

 

savaitę, palyginti su

 

 

 

 

monoterapijos

intervalas

 

 

 

pradiniu rodmeniu)

 

 

 

 

duomenys

 

 

 

 

 

NT-proBNP (%

 

 

 

 

 

 

% skirtumas

 

 

 

 

-67,2

 

-50,4

-33,8; 95 % PI:

p < 0,0001

 

sumažėjimas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-44,8, -20,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% tiriamųjų, kuriems

 

 

 

 

 

 

Šansų santykis

 

 

 

pasireiškė patenkinamas

 

 

 

1,56;

p = 0,026

 

klinikinis atsakas 24-ąją

 

 

 

95 % PI: 1,05,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

savaitę

 

 

 

 

 

 

2,32

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6MĖD (metrai, pokyčio

 

49,0

 

23,8

22,75 m; 95 %

p < 0,0001

 

mediana)

 

 

PI: 12,00, 33,50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NT-proBNP – angl. N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide – smegenų natriurezinio peptido N terminalinis propeptidas

Idiopatinė plaučių fibrozė

Buvo atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 492 pacientai (ambrisentano grupėje n = 329, placebo – n = 163), sergantys idiopatine plaučių fibroze (IPF), iš kurių 11 % pasireiškė antrinė plaučių hipertenzija (pagal PSO 3 grupė), bet jis buvo nutrauktas pirmiau laiko, nes negalėjo būti pasiekta pirminė vertinamoji veiksmingumo baigtis (ARTEMIS-IPF tyrimas). Ambrisentano grupėje buvo stebėti 90 IPF progresavimo (įskaitant gydymą ligoninėje dėl kvėpavimo sutrikimo) arba mirties reiškiniai (27 %), palyginti su 28 reiškiniais (17 %) placebo grupėje. Todėl ambrisentano negalima

vartoti pacientams, kuriems pasireiškia IPF su antrine plautine hipertenzija arba be antrinės plautinės hipertenzijos (žr. 4.3 skyrių).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Žmogaus organizme ambrisentanas absorbuojamas greitai. Išgerto ambrisentano didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) paprastai susidaro praėjus maždaug 1,5 valandos po dozės išgėrimo nevalgius arba pavalgius. Vartojant gydomąsias vaistinio preparato dozes, Cmax ir plotas po koncentracijos plazmoje laiko atžvilgiu kreive (AUC) didėja proporcingai dozei. Pusiausvyros apykaita paprastai pasiekiama vartojant kartotines vaistinio preparato dozes 4 dienas.

Atliekant maisto poveikio ambrisentanui tyrimą su sveikais savanoriais, skiriant anbrisentaną nevalgius ir kartu su riebiu maistu, nustatyta, kad Cmax sumažėjo 12 %, o AUC nekito. Didžiausios koncentracijos padidėjimas nėra kliniškai reikšmingas, todėl ambrisentaną galima skirti ir su maistu, ir nevalgius.

Pasiskirstymas

Daug ambrisentano jungiasi su plazmos baltymais. In vitro vidutiniškai 98,8 % ambrisentano susijungia su plazmos baltymais, nepriklausomai nuo koncentracijos 0,2-20 mikrogramų/ml kitimo srities ribose. Ambrisentanas pirmiausia jungiasi su albuminu (96,5 %), o mažesnė jo dalis – su alfa1- rūgščiuoju glikoproteinu.

Ambrisentano nedaug pasiskirsto eritrocituose, vidutinis kraujo ir plazmos santykis vyrams – 0,57, o moterims – 0,61.

Biotransformacija

Ambrisentanas yra ne sulfonamidų (propiono rūgšties) ERA.

Ambrisentanas metabolizuojamas glukuronidacijos būdu, dalyvaujant keliems UGT izofermentams

(UGT1A9S, UGT2B7S ir UGT1A3S) ir susidaro ambrisentano gliukuronidas (13 %). Ambrisentanas taip pat metabolizuojamas oksidacijos būdu daugiausiai veikiant CYP3A4 ir kiek mažiau CYP3A5 bei CYP2C19 ir susidaro 4-hidroksimetilo ambrisentanas (21 %), kuris vėliau biotransformuojamas gliukuronidacijos būdu į 4-hidroksimetilo ambrisentano gliukuronidą (5 %). 4-hidroksimetilo ambrisentano jungimosi prie žmogaus endotelino receptorių afinitetas yra 65 kartus mažesnis negu ambrisentano. Todėl tokios 4-hidroksimetilo ambrisentano koncentracijos, kurios susidaro plazmoje

(maždaug 4 % pirminio ambrisentano), vargu ar gali paveikti ambrisentano farmakologinį aktyvumą.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad 300 μmol ambrisentano koncentracijos sukėlė mažesnį kaip 50 % UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (iki 30 %) ar citochromo P450 izofermentų 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 (iki 25 %) slopinimą. Kliniškai reikšmingos ambrisentano koncentracijos in vitro neslopina žmogaus organizmo nešiklių, įskaitant Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3ir NTCP. Be to, ambrisentanas nesužadina MRP2, Pgp ar BSEP baltymų raiškos žiurkių kepenų ląstelėse. Apibendrinant, tyrimų in vitro duomenys rodo, kad kliniškai reikšmingos ambrisentano koncentracijos (Cmax plazmoje iki 3,2 μmol) greičiausiai neveiks UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ar citochromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 izofermentų arba su BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 ar NTCP susijusios pernašos.

20 sveikų savanorių buvo tirtas ambrisentano (10 mg vieną kartą per parą), nusistovėjus jo koncentracijai plazmoje, poveikis vienkartinės varfarino (25 mg) dozės farmakokinetikai ir farmakodinamikai, matuojant PL ir TNS. Ambrisentanas nedarė kliniškai reikšmingo poveikio varfarino farmakokinetikai ar farmakodinamikai. Panašiai kartu skiriamas varfarinas neveikė ambrisentano farmakokinetikos (žr. 4.5 skyrių).

Dalyvaujant 19 sveikų savanorių buvo tirtas sildenafilio poveikis, skiriant jį po 20 mg tris kartus per parą 7 dienas, vienkartinės ambrisentano dozės farmakokinetikai ir ambrisentano (10 mg vieną kartą per parą), skiriant jį 7 dienas poveikis vienkartinės sildenafilio dozės farmakokinetikai. Išskyrus tai,

kad kartu skiriant ambrisentaną 13 % padidėjo sildenafilio Cmax, kitų sildenafilio, N-desmetil- sildenafilio ir ambrisentano farmakokinetikos pokyčių nepastebėta. Manoma, kad šis nedidelis sidenafilio Cmax padidėjimas nėra reikšmingas kliniškai (žr. 4.5 skyrių).

23 sveikiems savanoriams buvo tirtas ambrisentano (10 mg vieną kartą per parą), nusistovėjus jo koncentracijai, poveikis vienkartinės tadalafilio dozės farmakokinetikai ir tadalafilio (40 mg vieną kartą per parą), nusistovėjus jo koncentracijai, poveikis vienkartinės ambrisentano dozės farmakokinetikai. Ambrisentanas nedarė kliniškai reikšmingo poveikio tadalafilio farmakokinetikai. Kartu skiriamas tadalafilis taip pat nedarė poveikio ambrisentano farmakokinetikai (žr. 4.5 skyrių).

Dalyvaujant 16 sveikų savanorių buvo tirtas kartotinų ketokonazolo (400 mg vieną kartą per parą) poveikis vienkartinės 10 mg ambrisentano dozės farmakokinetikai. Matuojant AUC(0-inf) ir Cmax, ambrisentano ekspozicija padidėjo atitinkamai 35 % ir 20 %. Šie ekspozicijos pakitimai vargu ar yra reikšmingi kliniškai, todėl ambrisentaną galima skirti kartu su ketokonazolu.

Atlikti kartotinių ciklosporino A dozių (100-150 mg du kartus per parą) poveikio ambrisentano (5 mg vieną kartą per parą) farmakokinetikai, esant pusiausvyros apykaitos sąlygoms, ir kartotinių ambrisentano dozių (5 mg vieną kartą per parą) poveikio ciklosporino A (100-150 mg du kartus per parą) farmakokinetikai, esant pusiausvyros apykaitos sąlygoms, tyrimai su sveikais savanoriais.

Vartojant kartotines ciklosporino A dozes, ambrisentano Cmax ir AUC(0–τ) padidėjo (atitinkamai 48 % ir 121 %). Atsižvelgiant į šiuos pokyčius, kartu su ciklosporinu A galima vartoti ne didesnę kaip 5 mg ambrisentano dozę vieną kartą per parą (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto kartotinės ambrisentano dozės kliniškai reikšmingo poveikio ciklosporino A ekspozicijai nedarė ir todėl ciklosporino A dozės keisti nebūtina.

Su sveikais savanoriais buvo tiriamas vienkartinės ir kartotinių rifampicino (600 mg per parą) poveikis ambrisentano (10 mg vieną kartą per parą) farmakokinetikai nusistovėjus jo koncentracijai. Pavartojus pradines rifampicino dozes, po pirmosios ir antrosios rifampicino dozių buvo pastebėtas laikinas ambrisentano AUC(0–τ) padidėjimas (atitinkamai 121 % ir 116 %), manoma, dėl rifampicino veikiamo OATP slopinimo. Tačiau 8 dieną po pakartotinių rifampicino dozių nebuvo kliniškai reikšmingo poveikio ambrisentano ekspozicijai. Pacientai, kuriems yra skiriamas ambrisentanas, turi būti atidžiai stebimi pradėjus juos gydyti rifampicinu (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Dalyvaujant 15 sveikų savanorių buvo tirtas kartotinų ambrisentano (10 mg) dozių poveikis vienkartinės digoksino dozės farmakokinetikai. Skiriant kartotines ambrisentano dozes, stebėtas nedidelis digoksino AUC0-last ir jo mažiausios koncentracijos prieš pavartojant kitą dozę padidėjimas bei 29 % padidėjusi digoksino Cmax. Skiriant kartotines ambrisentano dozes, stebėta padidėjusi digoksino ekspozicija buvo laikoma kliniškai nereikšminga, todėl digoksino dozės koreguoti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Buvo tiriamas ambrisentano, skiriant jį po 10 mg vieną kartą per parą 12 dienų, poveikis geriamojo kontraceptiko, susidedančio iš etinilestradiolio (35 μg) ir noretindrono (1 mg), vienkartinės dozės farmakokinetikai sveikų savanorių moterų organizme. Šiek tiek sumažėjo vidutiniai etinilestradiolio Cmax ir AUC(0–∞) dydžiai (atitinkamai 8 % ir 4 %) ir nedaug padidėjo tie patys noretindrono parametrai (atitinkamai 13 % ir 14 %). Šie etinilestradiolio ir noretindrono ekspozicijos pokyčiai buvo maži ir nepanašu, kad tai būtų reikšmingi kliniškai (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Ambrisentanas ir jo metabolitai daugiausia eliminuojami su tulžimi po to, kai metabolizuojami kepenyse ir (arba) ne kepenyse. Šlapime randama maždaug 22 % išgerto ambrisentano dozės, kurios 3,3 % sudaro nepakitęs ambrisentanas. Pusinės eliminacijos iš plazmos periodo žmogaus organizme kitimo sritis yra nuo 13,6 iki 16,5 valandos.

Ypatingosios populiacijos

Remiantis sveikų savanorių ir pacientų, sergančių PAH, populiacijos farmakokinetikos analize, ambrisentano farmakokinetikai neturėjo didelės įtakos lytis ar amžius (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Inkstuose nevyksta reikšmingas ambrisentano metabolizmas arba klirensas per inkstus (ekskrecija).

Populiacijos farmakokinetikos analizė nerodo, kad kreatinino klirensas statistiškai reikšmingai pakeistų išgerto ambrisentano klirensą. Išgerto vaistinio preparato klirenso sumažėjimas pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, yra nedidelis (20–40 %), todėl vargu ar turi kokią nors klinikinę reikšmę. Tačiau jį reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kadangi ambrisentanas daugiausia metabolizuojamas gliukuronidacijos ir oksidacijos būdu, o vėliau išskiriamas į tulžį, galima tikėtis, kad kepenų funkcijos sutrikimas padidins ambrisentano ekspoziciją (Cmax ir AUC). Populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad išgerto vaistinio preparato klirensas sumažėja, padidėjus bilirubino koncentracijai. Tačiau bilirubino poveikis nedidelis (išgerto ambrisentano klirensas paciento, kurio padidėjusi bilirubino koncentracija yra 4,5 mg/dl, organizme būtų vidutiniškai 30 % mažesnis, palyginti su ligonio, kurio bilirubino koncentracija yra 0,6 mg/dl). Ambrisentano farmakokinetika pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (su ciroze ar be cirozės), organizme netirta. Todėl ambrisentanu negalima pradėti gydyti pacientų, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas, ar tų ligonių, kuriems nustatomas kliniškai reikšmingas aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (> 3 x VNR) (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Dėl pagrindinio šios grupės vaistinių preparatų farmakologinio poveikio, pavartojus didelę vienkartinę ambrisentano dozę (t. y., perdozavimo atveju), gali sumažėti arterinis kraujospūdis bei gali pasireikšti hipotenzija ir kiti simptomai, susiję su vazodilatacija.

Ambrisentanas neslopina tulžies rūgščių pernešimo bei nesukelia aiškaus toksinio poveikio kepenims.

Buvo pastebėti nosies ertmės epitelio pokyčiai ir uždegimas graužikams, esant mažesnei ambrisentano ekspozicijai, negu ji būna skiriant terapines dozes žmonėms. Ilgai skiriant dideles ambrisentano dozes šunims, kai ekspozicija buvo 20 kartų didesnė, negu pacientams, buvo pastebėta nedidelių uždegimo požymių.

Žiurkėms, kurioms buvo duodamos tokios ambrisentano dozės, kai ekspozicijos lygis buvo 3 kartus didesnis, negu klinikoje skiriamo ambrisentano AUC, buvo pastebėta nosies kaulų – etmoidalinės kriauklės nosies ertmėje – hiperplazija. Pelėms ir šunims nosies kaulų hiperplazijos nebuvo pastebėta. Žiurkių nosies kriauklės hiperplazija laikoma nosies uždegimo pasekme, remiantis patyrimu taikant kitus junginius.

Tiriant ambrisentaną žinduolių ląstelėse in vitro, nustatyta, kad jis yra klastogeniškas. Ambrisentanas nebuvo mutageniškas ir genotoksiškas bakterijoms bei dviejuose in vivo atliktuose tyrimuose su graužikais.

Atliekant 2 metų trukmės geriamojo preparato tyrimus, negauta jokių kancerogeninio poveikio įrodymų. Šiek teik padaugėjo krūties liaukos fibroadenomų (gerybinis navikas) žiurkių patinams tik vartojant didžiausias dozes. Sisteminė ekspozicija ambrisentanu žiurkių patinams vartojant šią dozę (remiantis pastoviu plotu po kreive) buvo 6 kartus didesnė nei pasiekta skiriant klinikinę 10 mg per parą dozę.

Atliekant toksiškumo ir vaisingumo tyrimus su žiurkių ir pelių patinais, skiriant geriamasias kartotines dozes, nesilaikant saugumo ribų, buvo pastebėta sėklidžių kanalėlių atrofija, kartais lydima aspermijos. Sėklidžių pokyčiai galutinai neišnykdavo, nutraukus preparato naudojimą vertinimo laikotarpio metu. Atliekant iki 39 savaičių trukmės tyrimus su šunimis, kai vaisto ekspozicija buvo 35 kartus didesnė nei žmonėms, remiantis AUC, nebuvo nustatyta jokių pokyčių sėklidėse. Ambrisentanas neveikė žiurkių patinų spermatozoidų judrumo vartojant visas tirtas dozes (iki

300 mg/kg per parą). Buvo nustatytas nedidelis (< 10 %) normalios morfologijos spermatozoidų procentinio kiekio sumažėjimas vartojant 300 mg/kg, bet ne 100 mg/kg paros dozę (klinikinė ekspozicija > 9 kartus didesnė nei vartojant 10 mg paros dozę). Ambrisentano poveikis vyrų vaisingumui nežinomas.

Ambrisentanas teratogeniškas žiurkėms ir triušiams. Visos tiriamos dozės sukėlė apatinio žandikaulio, liežuvio ir (ar) gomurio sklaidos trūkumus. Be to, tyrimas su žiurkėmis parodė tarpskilvelinės pertvaros defektų, kraujagyslinio kamieno defektų, skydliaukės ir užkrūčio liaukos pažeidimų, apatinės pleištakaulio dalies kaulėjimo sutrikimų ir bambos arterijos buvimo kairėje šlapimo pūslės pusėje, o ne dešinėje atvejų padažnėjimą. Įtariama, kad teratogeninis poveikis būdingas ERA klasei.

Skiriant ambrisentaną žiurkių patelėms vėlyvo vaikingumo ir žindymo laikotarpiu tokiomis dozėmis, kad AUC ekspozicija buvo 3 kartus didesnė, negu žmonėms skiriant maksimalią dozę, stebėti nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė pakitusiu tiriamųjų patelių elgesiu, sumažėjusiu jauniklių išgyvenamumu ir sutrikusiu palikuonių vaisingumu (skrodimo metu buvo pastebėtos mažos sėklidės).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Plėvelė

Polivinilo alkoholis (iš dalies hidrolizuotas)

Talkas (E553b)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Lecitinas (sojų) (E322)

Allura red AC aliuminio kraplakas (E129)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

Vienadozių lizdinių plokštelių pakuotėse yra 10 x 1 arba 30 x 1 plėvele dengtą tabletę. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/451/001

EU/1/08/451/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. balandžio mėn. 21 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. balandžio mėn. 24 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM mm}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Volibris 10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg ambrisentano.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra maždaug 90 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu), maždaug 0,25 mg lecitino (sojų) (E322) ir maždaug 0,45 mg Allura red AC aliuminio kraplako (E129).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Tamsiai rožinė, ovali, nuožulniais kraštais, plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „GS“, o kitoje – „KE3“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Volibris skirtas suaugusių pacientų plautinės arterinės hipertenzijos (PAH), priskiriamos II ir III funkcinei klasei (FK) pagal PSO klasifikaciją, gydymui, įskaitant ir vartojimą derinyje su kitais vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių). Veiksmingumas nustatytas, gydant idiopatinę PAH (IPAH) ir PAH, susijusią su jungiamojo audinio liga.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti tik gydytojas, patyręs gydant PAH.

Dozavimas

Ambrisentano monoterapija

Pradedant gydymą Volibris reikia gerti 5 mg dozę vieną kartą per parą bei, atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir toleravimą, dozę galima padidinti iki 10 mg per parą.

Ambrisentano vartojimas derinyje su tadalafiliu

Vaistinį preparatą vartojant derinyje su tadalafiliu, Volibris dozę reikia palaipsniui padidinti iki 10 mg vieną kartą per parą.

AMBITION tyrimo metu pacientai vartojo 5 mg ambrisentano paros dozę pirmąsias 8 savaites prieš ją padidinant iki 10 mg, atsižvelgiant į toleravimą (žr. 5.1 skyrių). Vaistinį preparatą vartojant derinyje su tadalafiliu, pacientų gydymas buvo pradėtas 5 mg ambrisentano ir 20 mg tadalafilio dozėmis. Atsižvelgiant į toleravimą, tadalafilio dozė buvo padidinta iki 40 mg po 4 savaičių, o ambrisentano dozė buvo padidinta iki 10 mg po 8 savaičių. Daugiau kaip 90 % pacientų pasiekė tokias dozes. Dozes galima ir sumažinti, atsižvelgiant į toleravimą.

Riboti duomenys rodo, kad staigus gydymo ambrisentanu nutraukimas nėra susijęs su PAH atoveiksmio pablogėjimu.

Vartojant kartu su ciklosporinu A, galima vartoti ne didesnę kaip 5 mg ambrisentano dozę vieną kartą per parą ir pacientą reikia atidžiai stebėti (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Specialiosios populiacijos

Senyviems pacientams

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Patirtis gydant ambrisentanu ligonius, sergančius sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas

< 30 ml/min.), yra ribota. Šio pogrupio pacientų gydymą pradėti reikia labai atsargiai ir reikia imtis ypatingų atsargumo priemonių, kai dozė padidinama iki 10 mg ambrisentano.

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Ambrisentanas nebuvo tirtas, skiriant jį pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (su ciroze ar be cirozės). Kadangi ambrisentanas daugiausia metabolizuojamas gliukuronizuojant ir oksiduojant, o vėliau šalinamas su tulžimi, galima tikėtis, kad kepenų funkcijos sutrikimas didins ambrisentano ekspoziciją (Cmax ir AUC). Todėl ambrisentanu negalima pradėti gydyti pacientų, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas, ar tų ligonių, kuriems nustatomas kliniškai reikšmingas aminotransferazių suaktyvėjimas (daugiau kaip 3 kartus viršijantis viršutinę normos ribą [> 3 x VNR]; žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Ambrisentano saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Rekomenduojama nuryti visą tabletę ir ją galima išgerti valgant arba be maisto. Tablečių nerekomenduojama dalyti, traiškyti arba kramtyti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, sojai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Nėštumas (žr. 4.6 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys, nevartojančios veiksmingų kontracepcijos priemonių (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (su ciroze ar be cirozės) (žr. 4.2 skyrių).

Pradinis kepenų aminotransferazių (aspartataminotransferazės (AST) ir [arba] alaninaminotransferazės (ALT)) aktyvumas > 3 x VNR (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Idiopatinė plautinė fibrozė (IPF), su antrine plautine hipertenzija arba be antrinės plautinės hipertenzijos (žr. 5.1 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tiriant ambrisentano poveikį, PSO I funkcinės klasės PAH sergančių pacientų skaičius buvo nepakankamas, kad būtų galima nustatyti naudos ir rizikos santykį.

Nebuvo nustatyta, ar monoterapija ambrisentanu yra veiksminga pacientams, sergantiems PSO IV funkcinės klasės PAH. Jei klinikinė būklė blogėja, reikia apsvarstyti galimybę taikyti sunkioms ligos stadijoms rekomenduojamą gydymą (pvz., epoprostenoliu).

Kepenų funkcija

Kepenų funkcijos sutrikimai yra siejami su PAH. Vartojant ambrisentaną, buvo pastebėti atvejai, atitinkantys autoimuninį hepatitą, įskaitant galimą esamo autoimuninio hepatito paūmėjimą, kepenų pažeidimą ir kepenų fermentų suaktyvėjimą, galbūt susiję su gydymu (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Todėl prieš pradedant gydyti ambrisentanu, reikia išmatuoti kepenų aminotransferazių (ALT ir AST) aktyvumą ir negalima pradėti gydyti pacientų, kurių ALT ir (arba) AST aktyvumas > 3 x VNR (žr. 4.3 skyrių).

Reikia stebėti, ar pacientams neatsiranda kepenų pažeidimo požymių, ir rekomenduojama kas mėnesį matuoti ALT ir AST aktyvumą. Jei ligoniams atsiranda ilgalaikis, nepaaiškinamas ir kliniškai reikšmingas ALT ir (arba) AST aktyvumo padidėjimas, arba jei su ALT ir (arba) AST aktyvumo padidėjimu atsiranda ir kepenų pažeidimo požymiai (pvz., gelta), gydymą ambrisentanu reikia nutraukti.

Jeigu nėra kepenų pažeidimo klinikinių simptomų ar geltos, galima apsvarstyti, ar vėl atnaujinti gydymą ambrisentanu tada, kai kepenų fermentų aktyvumas sunormalėja. Rekomenduojama konsultuotis su hepatologu.

Hemoglobino koncentracija

Hemoglobino koncentracijos ir hematokrito sumažėjimas siejamas su endotelino receptorių antagonistų (ERA), įskaitant ambrisentaną, vartojimu. Šis sumažėjimas dažniausiai nustatomas per pirmąsias 4 gydymo savaites, o po to hemoglobino koncentracija paprastai stabilizuojasi. Vidutinis hemoglobino koncentracijos sumažėjimas (kitimo srities ribos nuo 0,9 iki 1,2 g/dl), palyginti su pradine, ilgalaikių atvirų tęstinių III fazės pagrindžiamųjų klinikinių tyrimų metu išsilaikė iki

4 gydymo ambrisentanu metų. Per vaistinio preparato buvimo rinkoje laikotarpį buvo pranešta apie anemijos atvejus, dėl kurių prireikė kraujo ląstelių perpylimo (žr. 4.8 skyrių).

Nerekomenduojama pradėti gydyti ambrisentanu pacientų, kuriems yra kliniškai reikšminga anemija. Rekomenduojama matuoti hemoglobino koncentraciją ir (arba) hematokritą gydymo ambrisentanu metu, pvz.: pirmąjį mėnesį, po 3 mėnesių ir vėliau periodiškai, atsižvelgiant į klinikinę būklę. Jei pastebimas kliniškai reikšmingas hemoglobino koncentracijos ar hematokrito sumažėjimas ir nėra kitų priežasčių, reikia apsvarstyti dozės sumažinimo ar gydymo nutraukimo galimybes. Ambrisentaną vartojant derinyje su tadalafiliu, padažnėjo anemijos (nepageidaujamų reiškinių dažnis 15 %), palyginti su anemijos dažniu ambrisentano ar tadalafilio monoterapijos atveju (atitinkamai 7 % ir 11

%).

Skysčių susilaikymas

Vartojant ERA, įskaitant ambrisentaną, buvo stebima periferinė edema. Ambrisentano klinikinių tyrimų metu periferinė edema dažniausiai buvo lengva ar vidutinio sunkumo, nors gali pasireikšti dažniau ir būti sunkesnė ≥ 65 metų pacientams. Periferinė edema pasireiškė dažniau vartojant 10 mg ambrisentano dozę trumpalaikių klinikinių tyrimų metu (žr. 4.8 skyrių).

Vaistinį preparatą pateikus į rinką, buvo gauta pranešimų apie skysčių susilaikymą organizme per keletą savaičių nuo gydymo ambrisentanu pradžios. Kai kuriais atvejais prireikė skirti diuretikų arba hospitalizuoti dėl skysčių susilaikymo ar dėl dekompensuoto širdies nepakankamumo. Prieš pradedant

gydymą ambrisentanu, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę, reikia atitinkamai sureguliuoti skysčių kiekį, kad organizme jų nesusikauptų per daug.

Jeigu gydant ambrisentanu, pasireiškia kliniškai reikšmingas skysčių susilaikymas, dėl kurio padidėja arba nepadidėja kūno masė, reikia atlikti papildomus tyrimus, norint nustatyti priežastį (pvz., ar tai sukėlė ambrisentanas ar širdies nepakankamumas) ir ar reikia specialaus gydymo arba gydymo ambrisentanu nutraukimo. Ambrisentaną vartojant derinyje su tadalafiliu, padažnėjo periferinės edemos (nepageidaujamų reiškinių dažnis 45 %), palyginti su periferinių edemų dažniu ambrisentano ar tadalafilio monoterapijos atveju (atitinkamai 38 % ir 28 %). Periferinės edemos pasireiškė dažniausiai per pirmuosius mėnesius pradėjus gydymą.

Vaisingo amžiaus moterys

Negalima pradėti gydyti Volibris vaisingo amžiaus moteris, kol nebus gauti neigiami nėštumo tyrimo rezultatai bei nebus užtikrinta veiksminga kontracepcija. Jei abejojama, kokios kontracepcijos priemonės tinkamos kuriai nors pacientei, reikia apgalvotai pasitarti su ginekologu. Gydant ambrisentanu, rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testus (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Plaučių venų okliuzinė liga

Pranešta apie plaučių edemos atvejus pacientams, sergantiems plaučių venų okliuzine liga, vartojantiems vazodilataciją sukeliančių vaistinių preparatų, pvz., ERA. Todėl, jeigu ambrisentanu gydomiems pacientams, kuriems yra PAH, pasireiškia ūminė plaučių edema, reikia įvertinti plaučių venų okliuzinės ligos galimybę.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Ambrisentanu gydomi pacientai turi būti atidžiai stebimi pradėjus juos gydyti rifampicinu (žr. 4.5 ir

5.2 skyrius).

Pagalbinės medžiagos

Volibris tabletėse yra laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Volibris tabletėse yra azodažiklio Allura red AC aliuminio kraplako (E129), kuris gali sukelti alergines reakcijas.

Volibris tabletėse yra lecitino, išskirto iš sojų. Jeigu yra padidėjęs paciento jautrumas sojai, ambrisentano vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Atliekant ikiklinikinius tyrimus in vitro ir in vivo, ambrisentanas kliniškai reikšmingomis koncentracijomis neslopino ir nesužadino I ar II fazės vaistą metabolizuojančių fermentų, o tai rodo, kad ambrisentanas mažai gali pakeisti šiuo būdu metabolizuojamų vaistų metabolinį procesą.

Atliekant tyrimus su sveikais savanoriais buvo tirta, ar ambrisentanas gali sužadinti CYP3A4 aktyvumą ir paaiškėjo, kad ambrisentanas nesužadina CYP3A4 izofermento.

Ciklosporinas A

Ambrisentaną pusiausvyros apykaitos sąlygomis vartojant kartu su ciklosporinu A, ambrisentano ekspozicija sveikų savanorių organizme padidėjo 2 kartus. Tai gali pasireikšti dėl to, kad ciklosporinas A slopina nešiklius ir metabolizmą veikiančius fermentus, susijusius su ambrisentano farmakokinetika. Dėl to kartu su ciklosporinu A galima vartoti ne didesnę kaip 5 mg ambrisentano dozę vieną kartą per

parą (žr. 4.2 skyrių). Kartotinės ambrisentano dozės įtakos ciklosporino A ekspozicijai neturėjo, dėl to ciklosporino A dozės keisti nereikia.

Rifampicinas

Sveikiems savanoriams kartu skiriant rifampiciną (organinių anijonų polipeptidinį nešiklio [angl., Organic Anion Transporting Polypeptide OATP] inhibitorių, stiprų CYP3A ir 2C19 induktorių bei P- gp ir uridin-difosfo-gliukuronoziltransferazių [UGT] induktorių), po pradinės dozės paskyrimo buvo stebimas laikinas ambrisentano ekspozicijos padidėjimas (maždaug 2 kartus). Tačiau 8 dieną, nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant rifampiciną, kliniškai reikšmingo poveikio ambrisentano ekspozicijai nebuvo. Pradėjus gydyti rifampicinu, ambrisentanu gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Fosfodiesterazės inhibitoriai

Kartu su ambrisentanu sveikiems savanoriams skiriant fosfodiesterazės inhibitorius sildenafilį ar tadalafilį (abu yra CYP3A4 substratai), nei ambrisentano, nei fosfodiesterazės inhibitorių farmakokinetika reikšmingai nepakito (žr. 5.2 skyrių).

Kiti vaistiniai preparatai, skiriami PAH gydyti

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu ambrisentano vartojimo derinyje su kitais vaistiniais preparatais, kurie skiriami PAH gydyti (pvz.: prostanoidų ir tirpiųjų guanilatciklazę aktyvinančių vaistinių preparatų), veiksmingumas ir saugumas PAH sergantiems pacientams specialiai nebuvo tirtas (žr. 5.1 skyrių). Atsižvelgiant į žinomus biotransformacijos duomenis, specifinės vaistinių preparatų sąveikos su tirpiais guanilatciklazę aktyvinančiais vaistiniais preparatais ar prostanoidais nesitikima (žr. 5.2 skyrių). Vis dėlto specialių vaistinių preparatų sąveikos tyrimų su šiais vaistiniais preparatais neatlikta. Todėl vartojimo derinyje atvejais gydyti rekomenduojama atsargiai.

Geriamieji kontraceptikai

Klinikinio tyrimo su sveikomis savanorėmis duomenimis, nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant 10 mg ambrisentano dozę vieną kartą per parą, kliniškai reikšmingo poveikio geriamojo sudėtinio kontraceptiko sudėtyje esančių etinilestradiolio ir noretindrono vienkartinių dozių farmakokinetikai nebuvo (žr. 5.2 skyrių). Remiantis šiuo farmakokinetikos tyrimu, nesitikima, kad ambrisentanas reikšmingai veiktų kontraceptikų, kurių pagrindą sudaro estrogenas ar progestogenas, ekspoziciją.

Varfarinas

Atliekant tyrimą su sveikais savanoriais, nustatyta, kad varfarino pusiausvyros apykaitos sąlygomis, ambrisentanas nedaro poveikio varfarino farmakokinetikai ir antikoaguliaciniam poveikiui (žr.

5.2 skyrių). Varfarinas taip pat nedaro kliniškai reikšmingo poveikio ambrisentano farmakokinetikai. Be to, ambrisentanas apskritai neturi įtakos savaitinei varfarino tipo antikoaguliantų dozei, protrombino laikui (PL) ir tarptautiniam normalizuotajam santykiui (TNS).

Ketokonazolas

Nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant ketokonazolą (stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorius), ambrisentano ekspozicija kliniškai reikšmingai nepadidėjo (žr. 5.2 skyrių).

Ambrisentano poveikis ksenobiotikų nešikliams

Kliniškai reikšmingos ambrisentano koncentacijosin vitro neslopina žmogaus organizmo nešiklių, įskaitant P-glikoproteiną (Pgp), krūties vėžio atsparumo baltymą (angl., Breast cancer resistance protein [BCRP]), su atsparumu įvairiems vaistiniams preparatams susijusį baltymą (angl., Multi-drug resistance related protein 2 [MRP2]), tulžies druskų šalinimo siurblį (angl., Bile salt export pump [BSEP]), organinių anijonų polipeptidinius nešiklius (angl., Organic anion transporting polypeptides ([OATP1B1, OATP1B3]) ir nuo natrio priklausomos taurocholato bendros pernašos polipeptidą (angl., the sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide [NTCP]).

Ambrisentanas yra Pgp veikiamo šalinimo iš ląstelės substratas.

In vitro tyrimai su žiurkių kepenų ląstelėmis parodė, kad ambrisentanas nesužadina Pgp, BSEP ar MRP2 baltymų raiškos.

Vartojant ambrisentaną sveikiems savanoriams pusiausvyros apykaitos sąlygomis, nebuvo kliniškai reikšmingo poveikio vienkartinės Pgp substrato digoksino dozės farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims pradėti gydymo ambrisentanu negalima, išskyrus atvejus, kai yra neigiamas prieš gydymą atlikto nėštumo testo rezultatas ir moteris naudoja veiksmingą kontracepciją.

Gydymo ambrisentanu metu rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testo.

Nėštumas

Ambrisentano negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Tyrimai su gyvūnais parodė, kad ambrisentanas daro teratogeninį poveikį. Patyrimo su žmonėmis nėra.

Ambrisentanu gydomoms moterims reikia paaiškinti apie riziką vaisiui ir, jeigu jos pastoja, pradėti kitokį gydymą (žr. 4.3, 4.4 ir 5.3 skyrius).

Žindymas

Nežinoma, ar ambrisentano išsiskiria į motinos pieną. Ambrisentano išskyrimas į gyvūnų pieną nebuvo tirtas. Todėl ambrisentanu gydomoms pacientėms negalima žindyti (žr. 4.3 skyrių).

Vyrų vaisingumas

Gyvūnų patinams skiriant ilgą laiką ERA, įskaitant ambrisentaną, pasireiškia sėklidžių kanalėlių atrofija (žr. 5.3 skyrių). Nors ARIES-E tyrimo metu nebuvo gauta aiškių įrodymų, kad ilgalaikis ambrisentano vartojimas sukelia žalingą poveikį spermatozoidų skaičiui, ilgalaikis ambrisentano skyrimas buvo susijęs su spermatogenezės žymenų pokyčiais. Buvo stebėtas plazmos inhibino-B koncentracijos sumažėjimas ir plazmos FSH koncentracijos padidėjimas. Poveikis vyrų vaisingumui nežinomas, bet žalingo poveikio spermatogenezei atmesti negalima. Klinikinių tyrimų metu ilgai skiriant ambrisentaną testosterono koncentracijos plazmoje pokyčių nestebėta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ambrisentanas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Prieš nusprendžiant, ar pacientas gali užsiimti veikla, kuriai atlikti būtini gebėjimas apsispręsti bei motoriniai ir pažintiniai įgūdžiai, reikia atsižvelgti į paciento klinikinę būklę ir duomenis apie nepageidaujamas reakcijas į ambrisentaną (pvz.: hipotenzija, galvos svaigimas, astenija, nuovargis) (žr. 4.8 skyrių). Prieš vairavimą arba mechanizmų valdymą pacientus reikia perspėti apie tai, kaip juos gali paveikti ambrisentanas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Ambrisentano monoterapijos ir (arba) vartojimo derinyje su kitais vaistiniais preparatais saugumas buvo įvertintas klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 1 200 pacientų, sergančių PAH, metu (žr. 5.1 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos, remiantis 12 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo duomenimis, ir pateiktos toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Ilgesnių ne placebu kontroliuojamųjų tyrimų (ARIES-E ir AMBITION (vartojimo derinyje su tadalafiliu)) duomenys taip pat yra pateikti toliau. Anksčiau nepastebėtų nepageidaujamų reakcijų ilgalaikio gydymo arba ambrisentano vartojimo derinyje su tadalafiliu metu nenustatyta. Ilgesnių

nekontroliuojamų tyrimų (stebėjimo vidurkis 79 savaitės) duomenimis, saugumo duomenys buvo tokie pat, kaip ir atliekant trumpalaikius tyrimus. Taip pat pateikti po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti duomenys. Taip pat pateikti įprastinio farmakologinio budrumo stebėjimo duomenys.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniausiai buvo stebėtos vartojant ambrisentaną, yra periferinė edema, skysčių susilaikymas ir galvos skausmas (įskaitant prienosinių ančių skausmą, migreną). Didesnė dozė buvo susijusi su šių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimu ir buvo pastebėtos periferinės edemos sunkėjimo tendencijos ≥ 65 metų pacientams trumpalaikių klinikinių tyrimų metu (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Nepageidaujamų reakcijų, priklausomų nuo dozės, dažnio kategorija atspindi didžiausią ambrisentano dozę. Į dažnio kategorijas neįtraukti kiti veiksniai, įskaitant skirtingą tyrimų trukmę, būklę prieš tyrimą ir paciento duomenis prieš pradedant tyrimą. Nepageidaujamų reakcijų kategorijos, nustatytos remiantis klinikinių tyrimų patyrimu, gali neatspindėti nepageidaujamų reiškinių dažnio, vartojant vaistą normalios klinikinės praktikos metu. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

 

Ambrisentanas

Ambrisentanas

Vartojimas

 

(ARIES-C ir po

(AMBITION ir

derinyje su

 

tadalafiliu

 

vaistinio preparato

ARIES-E)

 

 

 

registracijos)

 

(AMBITION)

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Anemija (hemoglobino

Dažni 1

Labai dažni

Labai dažni

koncentracijos sumažėjimas,

 

 

 

hematokrito sumažėjimas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Nedažni

Dažni

Dažni

(pvz., angioneurozinė edema,

 

 

 

bėrimas, niežėjimas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Galvos skausmas (įskaitant galvos

Labai dažni 2

Labai dažni

Labai dažni

skausmą prienosinių ančių srityje,

 

 

 

migreną)

 

 

 

 

 

 

 

Svaigulys

Dažni 3

Labai dažni

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Miglotas matymas, regėjimo

Dažnis nežinomas 4

Dažni

Dažni

sutrikimas

 

 

 

 

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

Ūžesys (tinnitus)

 

NP

 

NP

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Staigus apkurtimas

 

NP

 

NP

 

Nedažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Širdies nepakankamumas

 

Dažni 5

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Palpitacijos

 

Dažni

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotenzija

 

Dažni 3

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paraudimas

 

Dažni

 

Dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Apalpimas

 

Nedažni 3

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujavimas iš nosies

 

Dažni 3

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Dusulys

 

Dažni 3,6

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Viršutinių kvėpavimo takų (pvz.,

 

Dažni 7

 

 

 

 

nosies, prienosinių ančių)

 

 

 

 

 

 

užsikimšimas, sinusitas,

 

 

 

 

 

 

nazofaringitas, rinitas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nazofaringitas

 

 

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Sinusitas, rinitas

 

 

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Nosies užsikimšimas

 

 

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pykinimas, vėmimas, viduriavimas

 

Dažni 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pykinimas

 

 

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Vėmimas

 

 

 

Dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas

 

 

 

Labai dažni

 

Labai dažni

 

 

 

 

 

 

 

Pilvo skausmas

 

Dažni

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

Vidurių užkietėjimas

 

Dažni

 

Dažni

 

Dažni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kepenų pažeidimas (žr. 4.4 skyrių)

 

Nedažni 3, 8

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

Autoimuninis hepatitas (žr.

 

Nedažni 3,8

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4 skyrių)

 

 

 

 

 

 

 

Kepenų transaminazių

Dažni 3

NP

NP

suaktyvėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Išbėrimas

NP

Dažni 9

Labai dažni 9

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

 

Periferinė edema, skysčių

Labai dažni

Labai dažni

Labai dažni

susilaikymas

 

 

 

 

 

 

 

Krūtinės skausmas / diskomfortas

Dažni

Dažni

Labai dažni

 

 

 

 

Astenija

Dažni 3

Dažni

Dažni

 

 

 

 

Nuovargis

Dažni 3

Labai dažni

Labai dažni

 

 

 

 

NP – nebuvo pranešta.

 

 

 

1Žr. skyrelį „Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas“.

2Galvos skausmas dažniau pasireiškia vartojant didesnę kaip 10 mg ambrisentano dozę.

3Duomenys gauti įprastinio farmakologinio budrumo stebėjimo metu, o dažniai apskaičiuoti, remiantis placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis.

4Duomenys gauti įprastinio farmakologinio budrumo stebėjimo metu.

5Dauguma širdies nepakankamumo atvejų, apie kuriuos buvo pranešta, buvo susiję su skysčių susilaikymu. Duomenys gauti ir dažnis apskaičiuotas, remiantis įprastinio farmakologinio budrumo stebėjimo duomenimis.

6Buvo pranešta apie neaiškios etiologijos dusulio pasunkėjimo atvejus netrukus po to, kai buvo pradėtas gydymas ambrisentanu.

7Nosies paburkimas ambrisentanu gydymo metu priklausė nuo dozės.

8Gydymo ambrisentanu metu buvo pranešta apie autoimuninio hepatito atvejus, įskaitant autoimuninio hepatito paūmėjimo atvejus, ir kepenų pažeidimą.

9Išbėrimas apima eriteminį išbėrimą, generalizuotą išbėrimą, papulinį išbėrimą ir niežtintįjį išbėrimą.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Hemoglobino koncentracijos sumažėjimas

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie anemijos, dėl kurios teko perpilti kraujo ląsteles, atvejus (žr. 4.4 skyrių). Hemoglobino koncentracijos sumažėjimas (anemija) dažniau pasireiškė vartojant 10 mg ambrisentano dozę. Remiantis trijų 12 savaičių placebu kontroliuojamųjų III fazės klinikinių tyrimų duomenimis, vidutinė hemoglobino koncentracija ambrisentano grupėje sumažėjo ir tai buvo nustatyta jau 4 savaitę (sumažėjo 0,83 g/dl). Vidutiniai pradinių rodmenų pokyčiai stabilizavosi per kitas 8 savaites. Iš viso 17 pacientų (6,5 %) gydymo ambrisentanu grupėje hemoglobino koncentracijos sumažėjo ≥ 15 % nuo pradinio rodmens ir nukrito žemiau apatinės normos ribos.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

PAH sergančių pacientų gydymo didesnėmis kaip 10 mg ambrisentano paros dozėmis patirties nėra.

Sveikiems savanoriams skiriant vienkartines 50 ir 100 mg dozes (nuo 5 iki 10 kartų didesnes už didžiausias rekomenduojamas), pasireiškė galvos skausmas, veido paraudimas, svaigulys, pykinimas ir nosies užgulimas.

Ambrisentano perdozavimas dėl jo veikimo mechanizmo gali sukelti hipotenziją (žr. 5.3 skyrių). Esant išreikštai hipotenzijai, gali prireikti aktyvaus širdies ir kraujagyslių sistemą palaikomojo gydymo. Specifinio priešnuodžio nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihipertenziniai vaistiniai preparatai, kiti vaistai nuo hipertenzijos, ATC kodas – C02KX02

Veikimo mechanizmas

Ambrisentanas yra veiksmingas, per burną vartojamas propiono rūgšties grupės selektyvusis endotelino A (ETA) receptorių antagonistas (ERA). Endotelinas vaidina svarbų vaidmenį PAH patofiziologijoje.

Ambrisentanas yra stiprus (Ki 0,016 nM) ir labai selektyvus ETA antagonistas (maždaug 4000 kartų selektyvesnis ETA negu ETB).

Ambrisentanas blokuoja ETA receptorių potipį, kuris daugiausia išsidėstęs kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir širdies miocituose. Tai neleidžia endotelinui sužadinti antrinių signalinių sistemų, kurių aktyvinimas sukelia vazokonstrikciją ir lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Tikimasi, kad ambrisentanas būdamas selektyvesnis ETA negu ETB receptoriams, sulaikys ETB receptorių tarpininkaujamą kraujagysles plečiančio azoto oksido ir prostaciklino gamybą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Dvigubai aklu būdu buvo atlikti du daugiacentriai, placebu kontroliuojamieji, III fazės pagrindžiamieji tyrimai (ARIES-1 ir 2). Atliekant ARIES-1 tyrimą su 201 pacientu, 5 mg ir 10 mg ambrisentano dozių poveikis buvo palygintas su placebu. Atliekant ARIES-2 tyrimą su 192 pacientais, 2,5 mg ir 5 mg ambrisentano dozių poveikis buvo palygintas su placebu. Abiejų tyrimų metu ambrisentanas buvo papildomai skiriamas pacientams, kuriems jau buvo taikomas pagrindinis palaikomasis gydymas, kurį galėjo sudaryti digoksinas, antikoaguliantai, diuretikai, deguonis ir kraujagysles plečiantys preparatai (kalcio kanalų blokatoriai, AKF inhibitoriai). Tiriami pacientai sirgo IPAH ar PAH, susijusia su jungiamojo audinio liga (PAH-JAL). Daugumai pacientų buvo nustatyta PSO II (38,4 %) arba III (55,0 %) funkcinių klasių simptomai. Tyrime nedalyvavo pacientai, sergantys kepenų liga (ciroze ir esant klinikai reikšmingam aminotransferazių aktyvumo padidėjimui), ir pacientai, gydomi kitais vaistais nuo PAH (pvz., prostanoidais). Šiuose tyrimuose nebuvo vertinami hemodinamikos parametrai.

Pirminis III fazės tyrimų tikslas buvo nustatyti fizinio pajėgumo pagerėjimą 6 minučių ėjimo distancijoje (6MĖD) 12 savaitę, vertinant pokyčius nuo išeities taško. Abiejų tyrimų metu gydymas ambrisentanu reikšmingai pagerino 6 min. ėjimo rezultatus, vartojant kiekvieną ambrisentano dozę.

ARIES 1 ir 2 tyrimų duomenimis, placebu koreguota pacientų 6 minučių ėjimo distancija 12-tą savaitę 5 mg grupėje, palyginti su pradine, vidutiniškai pailgėjo atitinkamai 30,6 m (95 % PI: 2,9–58,3;

p = 0,008) ir 59,4 m (95 % PI: 29,6-89,3; p < 0,001). ARIES 1 tyrimo duomenimis, placebu koreguota pacientų 6 minučių ėjimo distancija 12-tą savaitę 10 mg grupėje vidutiniškai pailgėjo 51,4 m (95 % PI: 26,6–76,2; p < 0,001).

Buvo atlikta iš anksto patikslinta sudėtinė III fazės tyrimų (ARIES-C) analizė. Placebu koreguota 6 minučių ėjimo distancija vidutiniškai pailgėjo 44,6 m (95 % PI: 24,3–64,9 m; p < 0,0001) 5 mg dozės grupėje ir 52,5 m (95 % PI: 28,8–76,2 m; p < 0,0001) – 10 mg dozės grupėje.

ARIES-2 tyrimo duomenimis, ambrisentanas (kombinuotos dozės grupėje) reikšmingai atitolino laiką iki klinikinio PAH pablogėjimo, palyginti su placebu (p < 0,001), rizikos koeficientas sumažėjo 80 % (95 % PI: 47 % – 92 %). Buvo vertinama pagal tokius kriterijus: mirtis, plaučių transplantacija, hospitalizacija dėl PAH, prieširdžių septostomija, papildomas kitų vaistinių preparatų PAH gydymui paskyrimas ir ankstyvas pasitraukimas iš tyrimo. Kombinuotos dozės grupėje buvo stebėtas statistiškai reikšmingas SF-36 Health Survey fizinės funkcijos masto padidėjimas (3,41 ± 6,96), palyginti su placebu (-0,20 ± 8,14, p = 0,005). Gydant ambrisentanu, 12 savaitę statistiškai reikšmingai pagerėjo Borg dispnėjos indeksas (BDI) (placebu koreguojant BDI -1,1 (95% PI: -1,8 iki -0,4; p = 0,019, kombinuoto gydymo grupė).

Ilgalaikio stebėjimo duomenys

Pacientai, dalyvavę atliekant ARIES-1 ir -2 tyrimus, tiko ilgalaikiam atviram tęstiniam ARIES-E (n = 383) tyrimui. Bendroji vidutinė ekspozicija buvo maždaug 145 ± 80 savaičių, o didžiausia ekspozicija – maždaug 295 savaitės. Šio tyrimo pagrindinė svarbiausioji vertinamoji baigtis yra nepageidaujamų reiškinių, susijusių su ilgalaike ambrisentano ekspozicija, dažnis ir sunkumas

tiriamiesiems, kuriems yra IPAH arba PAH-JAL, įskaitant funkcinius kepenų mėginius serume. Šio tyrimo metu gauti saugumo esant ilgalaikei ambrisentano ekspozicijai duomenys dažniausiai atitiko nustatytuosius 12 savaičių placebu kontroliuojamuosiuose tyrimuose.

Nustatyta, kad ambrisentaną vartojančių (visų ambrisentano dozių grupės) tiriamųjų tikimybė išgyventi pirmaisiais, antraisiais ir trečiaisiais metais buvo atitinkamai 93 %, 85 % ir 79 %.

Atviro tyrimo (AMB222) metu buvo tiriami 36 pacientai, norint nustatyti padidėjusio aminotransferazių aktyvumo serume atvejus pacientams, kuriems anksčiau buvo nutrauktas gydymas ERA dėl aminotransferazių aktyvumo pokyčių. Ambrisentanu gydant vidutiniškai 53 savaites, nė vienam pacientui, dalyvavusiam tyrime, nebuvo padidėjusi serumo ALT > 3 x VNR, dėl kurios reikėtų visiškai nutraukti gydymą. Per šį laikotarpį penkiasdešimt procentų pacientų padidino dozę nuo 5 mg iki 10 mg ambrisentano.

Suvestinis aminotransferazių pokyčių > 3 x VNR atvejų skaičius visuose II ir III fazės tyrimuose (įskaitant atitinkamus atviro tyrimo tęsinius) buvo 17 iš 483 asmenų, kuriems vidutinė vaistinio preparato ekspozicija truko 79,5 savaites. Tai atitinka 2,3 atvejo 100 ambrisentano ekspozicijos pacientui metų. ARIES-E atviro ilgalaikio tęstinio tyrimo duomenimis, aminotransferazių suaktyvėjimo serume > 3 x VNR rizika ambrisentanu dvejus metus gydytiems pacientams yra 3,9 %.

Kita klinikinė informacija

II fazės tyrimo metu (AMB220) po 12 savaičių (n = 29) buvo pastebėtas hemodinamikos parametrų pagerėjimas pacientams, sergantiems PAH. Dėl gydymo ambrisentanu padidėjo vidutinis širdies indeksas, sumažėjo vidutinis spaudimas plaučių arterijoje ir sumažėjo vidutinis plaučių kraujagyslių pasipriešinimas.

Gydant ambrisentanu, buvo pranešta apie sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimą. Placebu kontroliuojamųjų 12 savaičių trukusių klinikinių tyrimų metu sistolinis ir diastolinis kraujospūdis gydymo pabaigoje, palyginti su pradiniais, sumažėjo vidutiniškai atitinkamai 3 mm Hg ir 4,2 mm Hg. Vidutinis sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas ilgalaikio atviro ARIES E tyrimo metu išsilaikė iki 4 gydymo ambrisentanu metų.

Atliekant vaistų sąveikos tyrimą su sveikais savanoriais nustatyta, kad ambrisentanas ar sildenafilis neturi klinikai reikšmingo poveikio vienas kito farmakokinetikai ir jų derinys buvo gerai toleruojamas.

ARIES-E ir AMB222 tyrimų metu ambrisentaną kartu su sildenafiliu vartojo atitinkamai 22 pacientai (5,7 %) ir 17 pacientų (47 %). Jokių papildomų saugumo problemų šiems pacientams nenustatyta.

Vartojimo derinyje su tadalafiliu klinikinis veiksmingumas

Daugiacentris dvigubai koduotas aktyviu palyginamuoju vaistiniu preparatu kontroliuojamasis įvykiu pagrįstas III fazės baigčių tyrimas (AMB112565/AMBITION) buvo atliktas, siekiant įvertinti pradinio gydymo ambrisentano ir tadalafilio deriniu veiksmingumą, palyginti su vieno ambrisentano ar vieno tadalafilio monoterapija, 500 pirmiau negydytų pacientų, sergančių PAH, kurie atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes atitinkamai santykiu 2:1:1. Vieno placebo nevartojo nė vienas pacientas. Pirmiausiai buvo atlikta gydymo vaistinių preparatų deriniu grupės duomenų palyginimo su bendraisiais (suminiais) monoterapijų grupių duomenimis analizė. Be to, buvo atliktas papildomas gydymo vaistinių preparatų deriniu grupės duomenų palyginimas su kiekvienos monoterapijos grupės duomenimis. Pacientai, kuriems pasireiškė reikšminga anemija, skysčių kaupimasis ar retos tinklainės ligos, buvo pašalinti, remiantis tyrėjo kriterijais. Taip pat buvo pašalinti pacientai, kurių pradiniai ALT ir AST rodmenys buvo > 2 x VNR.

Pradedant tyrimą, 96 % pacientų pirmiau nebuvo taikytas joks specifinis PAH gydymas, o laikotarpio nuo ligos diagnozavimo iki priėmimo į tyrimą mediana buvo 22 paros. Pacientams iš pradžių buvo skirtos 5 mg ambrisentano ir 20 mg tadalafilio dozės, kurios buvo padidintos iki 40 mg tadalafilio 4- ąją savaitę ir 10 mg ambrisentano 8-ąją savaitę, išskyrus atvejus, kai to nebuvo galima padaryti dėl toleravimo problemų. Dvigubai koduoto gydymo vaistinių preparatų deriniu trukmės mediana buvo ilgesnė kaip 1,5 metų.

Pirminė vertinamoji baigtis buvo laikotarpis iki atsiradimo pirmojo reiškinio, rodančio klinikinį neveiksmingumą, kuris apibūdinamas taip:

-mirtis arba

-gydymas ligoninėje dėl PAH pasunkėjimo;

-ligos progresavimas;

-nepatenkinamas ilgalaikis klinikinis atsakas.

Visų pacientų vidutinis amžius buvo 54 metai (SN 15; kitimo sritis 18–75 metų). Pradinė pacientų būklė pagal PSO buvo II FK (31 %) ir III FK (69 %). Tiriamojoje populiacijoje dažniausiai buvo nustatyta idiopatinė arba paveldima PAH etiologija (56 %), rečiau – PAH dėl jungiamojo audinio sutrikimų (37 %), PAH, susijusi su vaistiniais preparatais ir toksinais (3 %), koreguota paprasta įgimta širdies liga (2 %) ir ŽIV (2 %). Pacientų, kuriems buvo II FK ir III FK pagal PSO, vidutinė pradinė 6MĖD buvo 353 metrai.

Pasekmių vertinamosios baigtys

Gydymas vaistinių preparatų deriniu lėmė bendros sudėtinės klinikinio nepakankamumo baigties rizikos sumažėjimą 50 % (santykinė rizika [SR] 0,502; 95 % PI: nuo 0,348 iki 0,724; p = 0,0002) iki galutinio įvertinimo apsilankymo, palyginti su bendraisiais (suminiais) monoterapijos grupės duomenimis [1 paveikslėlis ir 1 lentelė]. Gydymas vaistinių preparatų deriniu lėmė gydymo ligoninėje atvejų sumažėjimą 63 % (tai buvo nustatyta anksčiau ir išliko). Įvertinus pirminę vertinamąją baigtį, gydymo vaistinių preparatų deriniu veiksmingumas buvo pastovus, palyginti su kiekvieno vaistinio preparato monoterapija ir visuose pogrupiuose pagal amžių, etninę kilmę, geografinį regioną, etiologiją (IPAH/pPAH (paveldima PAH) ir PAH-JAL). Poveikis buvo reikšmingas ir II FK, ir III FK pacientams.

1 paveikslėlis

Angl., Time to Clinical Failure – laikotarpis, po kurio pasireiškė klinikinis nepakankamumas. Event-Free – laikotarpis, per kurį nebuvo reiškinių.

Year – metai.

Combination therapy – gydymas vaistinių preparatų deriniu.

Pooled monotherapy – bendrieji (suminiai) monoterapijos duomenys. HR – SR.

CI – PI.

Time (weeks) – laikas (savaitėmis).

Number at risk – tiriamųjų, kuriems yra rizika, skaičius. Combination – vaistinių preparatų derinys.

1 lentelė

 

Ambrisentanas

Visi

Ambrisentano

Tadalafilio

 

+ tadalafilis

monoterapijos

monoterapija

monoterapija

 

 

duomenys

 

 

 

(N = 253)

(N = 247)

(N = 126)

(N = 121)

Laikotarpis iki pirmojo klinikinio nepakankamumo reiškinio (nuspręsta)

 

 

 

 

 

 

Klinikinis

 

 

 

 

nepakankamumas, atvejų

46 (18 %)

77 (31 %)

43 (34)

34 (28)

skaičius (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika (95 % PI)

 

0,502

0,477

0,528

 

(0,348, 0,724)

(0,314, 0,723)

(0,338, 0,827)

 

 

 

 

 

 

 

P-reikšmė, logaritminio

 

0,0002

0,0004

0,0045

rango kriterijus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dedamoji kaip pirmasis klinikinio nepakankamumo reiškinys (nuspręsta)

 

 

 

 

 

 

Mirtis (visos priežastys)

9 (4 %)

8 (3 %)

2 (2)

6 (5)

 

 

 

 

 

Gydymas ligoninėje dėl

 

 

10 (4 %)

 

30 (12 %)

 

18 (14)

 

12 (10)

PAH pasunkėjimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ligos progresavimas

 

 

10 (4 %)

 

16 (6 %)

 

12 (10)

 

4 (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepatenkinamas ilgalaikis

 

17 (7 %)

 

23 (9 %)

 

11 (9)

 

12 (10)

klinikinis atsakas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikotarpis iki pirmojo guldymo į ligoninę dėl PAH pasunkėjimo atvejo (nuspręsta)

 

 

 

 

 

 

 

Pirmasis gydymo ligoninėje

 

19 (8 %)

 

44 (18 %)

 

27 (21 %)

 

17 (14 %)

atvejis, atvejų skaičius (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika (95 % PI)

 

 

 

 

0,372

 

0,323

 

0,442

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P-reikšmė, logaritminio

 

 

 

 

0,0002

 

< 0,0001

 

0,0124

rango kriterijus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antrinės vertinamosios baigtys

 

 

 

 

 

 

 

 

Buvo įvertintos toliau nurodytos antrinės vertinamosios baigtys.

 

 

 

 

 

2 lentelė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antrinės vertinamosios

 

Ambrisentanas

Bendriniai

Skirtumas ir

p reikšmė

 

baigtys (pokytis 24-ąją

 

+ tadalafilis

(suminiai)

pasikliautinasis

 

 

 

savaitę, palyginti su

 

 

 

 

monoterapijos

intervalas

 

 

 

pradiniu rodmeniu)

 

 

 

 

duomenys

 

 

 

 

 

NT-proBNP (%

 

 

 

 

 

 

% skirtumas

 

 

 

 

-67,2

 

-50,4

-33,8; 95 % PI:

p < 0,0001

 

sumažėjimas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-44,8, -20,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% tiriamųjų, kuriems

 

 

 

 

 

 

Šansų santykis

 

 

 

pasireiškė patenkinamas

 

 

 

1,56;

p = 0,026

 

klinikinis atsakas 24-ąją

 

 

 

95 % PI: 1,05,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

savaitę

 

 

 

 

 

 

2,32

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6MĖD (metrai, pokyčio

 

49,0

 

23,8

22,75 m; 95 %

p < 0,0001

 

mediana)

 

 

PI: 12,00, 33,50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NT-proBNP – angl. N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide – smegenų natriurezinio peptido N terminalinis propeptidas

Idiopatinė plaučių fibrozė

Buvo atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 492 pacientai (ambrisentano grupėje n = 329, placebo – n = 163), sergantys idiopatine plaučių fibroze (IPF), iš kurių 11 % pasireiškė antrinė plaučių hipertenzija (pagal PSO 3 grupė), bet jis buvo nutrauktas pirmiau laiko, nes negalėjo būti pasiekta pirminė vertinamoji veiksmingumo baigtis (ARTEMIS-IPF tyrimas). Ambrisentano grupėje buvo stebėti 90 IPF progresavimo (įskaitant gydymą ligoninėje dėl kvėpavimo sutrikimo) arba mirties reiškiniai (27 %), palyginti su 28 reiškiniais (17 %) placebo grupėje. Todėl ambrisentano negalima

vartoti pacientams, kuriems pasireiškia IPF su antrine plautine hipertenzija arba be antrinės plautinės hipertenzijos (žr. 4.3 skyrių).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Žmogaus organizme ambrisentanas absorbuojamas greitai. Išgerto ambrisentano didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) paprastai susidaro praėjus maždaug 1,5 valandos po dozės išgėrimo nevalgius arba pavalgius. Vartojant gydomąsias vaistinio preparato dozes, Cmax ir plotas po koncentracijos plazmoje laiko atžvilgiu kreive (AUC) didėja proporcingai dozei. Pusiausvyros apykaita paprastai pasiekiama vartojant kartotines vaistinio preparato dozes 4 dienas.

Atliekant maisto poveikio ambrisentanui tyrimą su sveikais savanoriais, skiriant anbrisentaną nevalgius ir kartu su riebiu maistu, nustatyta, kad Cmax sumažėjo 12 %, o AUC nekito. Didžiausios koncentracijos padidėjimas nėra kliniškai reikšmingas, todėl ambrisentaną galima skirti ir su maistu, ir nevalgius.

Pasiskirstymas

Daug ambrisentano jungiasi su plazmos baltymais. In vitro vidutiniškai 98,8 % ambrisentano susijungia su plazmos baltymais, nepriklausomai nuo koncentracijos 0,2-20 mikrogramų/ml kitimo srities ribose. Ambrisentanas pirmiausia jungiasi su albuminu (96,5 %), o mažesnė jo dalis – su alfa1- rūgščiuoju glikoproteinu.

Ambrisentano nedaug pasiskirsto eritrocituose, vidutinis kraujo ir plazmos santykis vyrams – 0,57, o moterims – 0,61.

Biotransformacija

Ambrisentanas yra ne sulfonamidų (propiono rūgšties) ERA.

Ambrisentanas metabolizuojamas glukuronidacijos būdu, dalyvaujant keliems UGT izofermentams

(UGT1A9S, UGT2B7S ir UGT1A3S) ir susidaro ambrisentano gliukuronidas (13 %). Ambrisentanas taip pat metabolizuojamas oksidacijos būdu daugiausiai veikiant CYP3A4 ir kiek mažiau CYP3A5 bei CYP2C19 ir susidaro 4-hidroksimetilo ambrisentanas (21 %), kuris vėliau biotransformuojamas gliukuronidacijos būdu į 4-hidroksimetilo ambrisentano gliukuronidą (5%). 4-hidroksimetilo ambrisentano jungimosi prie žmogaus endotelino receptorių afinitetas yra 65 kartus mažesnis negu ambrisentano. Todėl tokios 4-hidroksimetilo ambrisentano koncentracijos, kurios susidaro plazmoje

(maždaug 4 % pirminio ambrisentano), vargu ar gali paveikti ambrisentano farmakologinį aktyvumą.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad 300 μmol ambrisentano koncentracijos sukėlė mažesnį kaip 50 % UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (iki 30 %) ar citochromo P450 izofermentų 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 (iki 25 %) slopinimą. Kliniškai reikšmingos ambrisentano koncentracijos in vitro neslopina žmogaus organizmo nešiklių, įskaitant Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3ir NTCP. Be to, ambrisentanas nesužadina MRP2, Pgp ar BSEP baltymų raiškos žiurkių kepenų ląstelėse. Apibendrinant, tyrimų in vitro duomenys rodo, kad kliniškai reikšmingos ambrisentano koncentracijos (Cmax plazmoje iki 3,2 μmol) greičiausiai neveiks UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ar citochromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 izofermentų arba su BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 ar NTCP susijusios pernašos.

20 sveikų savanorių buvo tirtas ambrisentano (10 mg vieną kartą per parą), nusistovėjus jo koncentracijai plazmoje, poveikis vienkartinės varfarino (25 mg) dozės farmakokinetikai ir farmakodinamikai, matuojant PL ir TNS. Ambrisentanas nedarė kliniškai reikšmingo poveikio varfarino farmakokinetikai ar farmakodinamikai. Panašiai kartu skiriamas varfarinas neveikė ambrisentano farmakokinetikos (žr. 4.5 skyrių).

Dalyvaujant 19 sveikų savanorių buvo tirtas sildenafilio poveikis, skiriant jį po 20 mg tris kartus per parą 7 dienas, vienkartinės ambrisentano dozės farmakokinetikai ir ambrisentano (10 mg vieną kartą per parą), skiriant jį 7 dienas poveikis vienkartinės sildenafilio dozės farmakokinetikai. Išskyrus tai,

kad kartu skiriant ambrisentaną 13 % padidėjo sildenafilio Cmax, kitų sildenafilio, N-desmetil- sildenafilio ir ambrisentano farmakokinetikos pokyčių nepastebėta. Manoma, kad šis nedidelis sidenafilio Cmax padidėjimas nėra reikšmingas kliniškai (žr. 4.5 skyrių).

23 sveikiems savanoriams buvo tirtas ambrisentano (10 mg vieną kartą per parą), nusistovėjus jo koncentracijai, poveikis vienkartinės tadalafilio dozės farmakokinetikai ir tadalafilio (40 mg vieną kartą per parą), nusistovėjus jo koncentracijai, poveikis vienkartinės ambrisentano dozės farmakokinetikai. Ambrisentanas nedarė kliniškai reikšmingo poveikio tadalafilio farmakokinetikai. Kartu skiriamas tadalafilis taip pat nedarė poveikio ambrisentano farmakokinetikai (žr. 4.5 skyrių).

Dalyvaujant 16 sveikų savanorių buvo tirtas kartotinų ketokonazolo (400 mg vieną kartą per parą) poveikis vienkartinės 10 mg ambrisentano dozės farmakokinetikai. Matuojant AUC(0-inf) ir Cmax, ambrisentano ekspozicija padidėjo atitinkamai 35 % ir 20 %. Šie ekspozicijos pakitimai vargu ar yra reikšmingi kliniškai, todėl ambrisentaną galima skirti kartu su ketokonazolu.

Atlikti kartotinių ciklosporino A dozių (100-150 mg du kartus per parą) poveikio ambrisentano (5 mg vieną kartą per parą) farmakokinetikai, esant pusiausvyros apykaitos sąlygoms, ir kartotinių ambrisentano dozių (5 mg vieną kartą per parą) poveikio ciklosporino A (100-150 mg du kartus per parą) farmakokinetikai, esant pusiausvyros apykaitos sąlygoms, tyrimai su sveikais savanoriais.

Vartojant kartotines ciklosporino A dozes, ambrisentano Cmax ir AUC(0–τ) padidėjo (atitinkamai 48 % ir 121 %). Atsižvelgiant į šiuos pokyčius, kartu su ciklosporinu A galima vartoti ne didesnę kaip 5 mg ambrisentano dozę vieną kartą per parą (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto kartotinės ambrisentano dozės kliniškai reikšmingo poveikio ciklosporino A ekspozicijai nedarė ir todėl ciklosporino A dozės keisti nebūtina.

Su sveikais savanoriais buvo tiriamas vienkartinės ir kartotinių rifampicino (600 mg per parą) poveikis ambrisentano (10 mg vieną kartą per parą) farmakokinetikai nusistovėjus jo koncentracijai. Pavartojus pradines rifampicino dozes, po pirmosios ir antrosios rifampicino dozių buvo pastebėtas laikinas ambrisentano AUC(0–τ) padidėjimas (atitinkamai 121 % ir 116 %), manoma, dėl rifampicino veikiamo OATP slopinimo. Tačiau 8 dieną po pakartotinių rifampicino dozių nebuvo kliniškai reikšmingo poveikio ambrisentano ekspozicijai. Pacientai, kuriems yra skiriamas ambrisentanas, turi būti atidžiai stebimi pradėjus juos gydyti rifampicinu (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Dalyvaujant 15 sveikų savanorių buvo tirtas kartotinų ambrisentano (10 mg) dozių poveikis vienkartinės digoksino dozės farmakokinetikai. Skiriant kartotines ambrisentano dozes stebėtas nedidelis digoksino AUC0-last ir jo mažiausios koncentracijos prieš pavartojant kitą dozę padidėjimas bei 29 % padidėjusi digoksino Cmax. Skiriant kartotines ambrisentano dozes, stebėta padidėjusi digoksino ekspozicija buvo laikoma kliniškai nereikšminga, todėl digoksino dozės koreguoti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Buvo tiriamas ambrisentano, skiriant jį po 10 mg vieną kartą per parą 12 dienų, poveikis geriamojo kontraceptiko, susidedančio iš etinilestradiolio (35 μg) ir noretindrono (1 mg), vienkartinės dozės farmakokinetikai sveikų savanorių moterų organizme. Šiek tiek sumažėjo vidutiniai etinilestradiolio Cmax ir AUC(0–∞) dydžiai (atitinkamai 8 % ir 4 %) ir nedaug padidėjo tie patys noretindrono parametrai (atitinkamai 13 % ir 14 %). Šie etinilestradiolio ir noretindrono ekspozicijos pokyčiai buvo maži ir nepanašu, kad tai būtų reikšmingi kliniškai (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Ambrisentanas ir jo metabolitai daugiausia eliminuojami su tulžimi po to, kai metabolizuojami kepenyse ir (arba) ne kepenyse. Šlapime randama maždaug 22 % išgerto ambrisentano dozės, kurios 3,3 % sudaro nepakitęs ambrisentanas. Pusinės eliminacijos iš plazmos periodo žmogaus organizme kitimo sritis yra nuo 13,6 iki 16,5 valandos.

Ypatingosios populiacijos

Remiantis sveikų savanorių ir pacientų, sergančių PAH, populiacijos farmakokinetikos analize, ambrisentano farmakokinetikai neturėjo didelės įtakos lytis ar amžius (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Inkstuose nevyksta reikšmingas ambrisentano metabolizmas arba klirensas per inkstus (ekskrecija).

Populiacijos farmakokinetikos analizė nerodo, kad kreatinino klirensas statistiškai reikšmingai pakeistų išgerto ambrisentano klirensą. Išgerto vaistinio preparato klirenso sumažėjimas pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, yra nedidelis (20–40 %), todėl vargu ar turi kokią nors klinikinę reikšmę. Tačiau jį reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Kadangi ambrisentanas daugiausia metabolizuojamas gliukuronidacijos ir oksidacijos būdu, o vėliau išskiriamas į tulžį, galima tikėtis, kad kepenų funkcijos sutrikimas padidins ambrisentano ekspoziciją (Cmax ir AUC). Populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad išgerto vaistinio preparato klirensas sumažėja, padidėjus bilirubino koncentracijai. Tačiau bilirubino poveikis nedidelis (išgerto ambrisentano klirensas paciento, kurio padidėjusi bilirubino koncentracija yra 4,5 mg/dl, organizme būtų vidutiniškai 30 % mažesnis, palyginti su ligonio, kurio bilirubino koncentracija yra 0,6 mg/dl). Ambrisentano farmakokinetika pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (su ciroze ar be cirozės) organizme netirta. Todėl ambrisentanu negalima pradėti gydyti pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, ar tų ligonių, kuriems nustatomas kliniškai reikšmingas aminotransferazių aktyvumo padidėjimas (> 3 x VNR) (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Dėl pagrindinio šios grupės vaistinių preparatų farmakologinio poveikio, pavartojus didelę vienkartinę ambrisentano dozę (t. y., perdozavimo atveju), gali sumažėti arterinis kraujospūdis bei gali pasireikšti hipotenzija ir kiti simptomai, susiję su vazodilatacija.

Ambrisentanas neslopina tulžies rūgščių pernešimo bei nesukelia aiškaus toksinio poveikio kepenims.

Buvo pastebėti nosies ertmės epitelio pokyčiai ir uždegimas graužikams, esant mažesnei ambrisentano ekspozicijai, negu ji būna skiriant terapines dozes žmonėms. Ilgai skiriant dideles ambrisentano dozes šunims, kai ekspozicija buvo 20 kartų didesnė, negu pacientams, buvo pastebėta nedidelių uždegimo požymių.

Žiurkėms, kurioms buvo duodamos tokios ambrisentano dozės, kai ekspozicijos lygis buvo 3 kartus didesnis, negu klinikoje skiriamo ambrisentano AUC, buvo pastebėta nosies kaulų – etmoidalinės kriauklės nosies ertmėje – hiperplazija. Pelėms ir šunims nosies kaulų hiperplazijos nebuvo pastebėta. Žiurkių nosies kriauklės hiperplazija laikoma nosies uždegimo pasekme, remiantis patyrimu taikant kitus junginius.

Tiriant ambrisentaną žinduolių ląstelėse in vitro, nustatyta, kad jis yra klastogeniškas. Ambrisentanas nebuvo mutageniškas ir genotoksiškas bakterijoms bei dviejuose in vivo atliktuose tyrimuose su graužikais.

Atliekant 2 metų trukmės geriamojo preparato tyrimus, negauta jokių kancerogeninio poveikio įrodymų. Šiek teik padaugėjo krūties liaukos fibroadenomų (gerybinis navikas) žiurkių patinams tik vartojant didžiausias dozes. Sisteminė ekspozicija ambrisentanu žiurkių patinams vartojant šią dozę (remiantis pastoviu plotu po kreive) buvo 6 kartus didesnė nei pasiekta skiriant klinikinę 10 mg per parą dozę.

Atliekant toksiškumo ir vaisingumo tyrimus su žiurkių ir pelių patinais, skiriant geriamasias kartotines dozes, nesilaikant saugumo ribų, buvo pastebėta sėklidžių kanalėlių atrofija, kartais lydima aspermijos. Sėklidžių pokyčiai galutinai neišnykdavo, nutraukus preparato naudojimą vertinimo laikotarpio metu. Atliekant iki 39 savaičių trukmės tyrimus su šunimis, kai vaisto ekspozicija buvo 35 kartus didesnė nei žmonėms, remiantis AUC, nebuvo nustatyta jokių pokyčių sėklidėse. Ambrisentanas neveikė žiurkių patinų spermatozoidų judrumo vartojant visas tirtas dozes (iki

300 mg/kg per parą). Buvo nustatytas nedidelis (< 10 %) normalios morfologijos spermatozoidų procentinio kiekio sumažėjimas vartojant 300 mg/kg, bet ne 100 mg/kg paros dozę (klinikinė ekspozicija > 9 kartus didesnė nei vartojant 10 mg paros dozę). Ambrisentano poveikis vyrų vaisingumui nežinomas.

Ambrisentanas teratogeniškas žiurkėms ir triušiams. Visos tiriamos dozės sukėlė apatinio žandikaulio, liežuvio ir (ar) gomurio sklaidos trūkumus. Be to, tyrimas su žiurkėms parodė tarpskilvelinės pertvaros defektų, kraujagyslinio kamieno defektų, skydliaukės ir užkrūčio liaukos pažeidimų, apatinės pleištakaulio dalies kaulėjimo sutrikimų ir bambos arterijos buvimo kairėje šlapimo pūslės pusėje, o ne dešinėje atvejų padažnėjimą. Įtariama, kad teratogeninis poveikis būdingas ERA klasei.

Skiriant ambrisentaną žiurkių patelėms vėlyvo vaikingumo ir žindymo laikotarpiu tokiomis dozėmis, kad AUC ekspozicija buvo 3 kartus didesnė, negu žmonėms skiriant maksimalią dozę, stebėti nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė pakitusiu tiriamųjų patelių elgesiu, sumažėjusiu jauniklių išgyvenamumu ir sutrikusiu palikuonių vaisingumu (skrodimo metu buvo pastebėtos mažos sėklidės).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Plėvelė

Polivinilo alkoholis (iš dalies hidrolizuotas)

Talkas (E553b)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Lecitinas (Sojų) (E322)

Allura red AC aliuminio kraplakas (E129)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

Vienadozių lizdinių plokštelių pakuotėse yra 10 x 1 arba 30 x 1 plėvele dengtą tabletę. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/451/003

EU/1/08/451/004

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. balandžio mėn. 21 d.

Paskutinio perregistravimo data 2013 m. balandžio mėn. 24 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM mm}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai