Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Preparato charakteristikų santrauka - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasWakix
ATC kodasN07XX11
Sudėtispitolisant
GamintojasBioprojet Pharma

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Wakix 4,5 mg plėvele dengtos tabletės

Wakix 18 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Wakix 4,5 mg plėvele dengta tabletė

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg pitolizanto hidrochlorido, atitinkančio 4,45 mg pitolizanto.

Wakix 18 mg plėvele dengta tabletė

Kiekvienoje tabletėje yra 20 mg pitolizanto hidrochlorido, atitinkančio 17,8 mg pitolizanto.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Wakix 4,5 mg plėvele dengta tabletė

Balta, apvali, abipus išgaubta plėvele dengta tabletė, 3,7 mm skersmens, viena jos pusė pažymėta skaičiumi „5“.

Wakix 18 mg plėvele dengta tabletė

Balta apvali, abipus išgaubta plėvele dengta tabletė, 7,5 mm skersmens, viena jos pusė pažymėta skaičiumi „20“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Wakix skirtas suaugusių pacientų narkolepsijos su katalepsija ar be jos gydymui (taip pat žr.

5.1skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi paskirti gydytojas, turintis miego sutrikimų gydymo patirties.

Dozavimas

Atsižvelgiant į kiekvieno paciento organizmo reakciją ir vaistinio preparato toleravimą, turi būti vartojama mažiausia Wakix dozė pagal titravimo (laipsniško dozės didinimo) schemą ir dozė negali viršyti 36 mg per parą.

-1 savaitė: pradinė 9 mg (dvi 4,5 mg tabletės) paros dozė.

-2 savaitė: dozė gali būti padidinta iki 18 mg (vienos 18 mg tabletės) per parą arba sumažinta iki 4,5 mg (viena 4,5 mg tabletė) per parą.

-3 savaitė: dozė gali būti padidinta iki 36 mg (dviejų 18 mg tablečių) per parą.

Dozė gali būti bet kada sumažinta (iki 4,5 mg per parą) arba padidinta (iki 36 mg per parą), atsižvelgiant į gydytojo įvertinimą ir į paciento organizmo reakciją.

Bendra paros dozė turi būti vartojama kaip vienkartinė dozė ryte per pusryčius.

Veiksmingumo palaikymas

Kadangi duomenų apie ilgalaikį veiksmingumą yra mažai (žr. 5.1 skyrių), gydytojas turi reguliariai vertinti tolesnį gydymo veiksmingumą.

Specialios populiacijos

Senyvi pacientai

Duomenų apie vaistinio preparato vartojimą senyviems pacientams yra mažai. Todėl dozę būtina koreguoti atsižvelgiant į jų inkstų ir kepenų būklę.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, turi būti skiriama ne didesnė nei 18 mg paros dozė.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child-Pugh B) kepenų funkcijos sutrikimas, dvi savaites nuo gydymo pradžios paros dozė gali būti padidinta neviršijant didžiausios 18 mg dozės (žr. 5.2 skyrių).

Pitolizanto negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus (Child-Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Pitolizanto saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo gimimo iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sunkus (Child-Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas.

Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Psichikos sutrikimai

Pitolizanto reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra buvę psichikos sutrikimų, pvz., didelis nerimas ar sunki depresija su savižudybės pavojumi.

Inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimas

Pitolizanto reikia atsargiai skirti pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems yra vidutinio sunkumo (Child-Pugh B) kepenų funkcijos sutrikimas, ir dozavimas turi būti pritaikytas pagal 4.2 skyrių.

Virškinimo trakto sutrikimai

Vartojant pitolizantą buvo nustatyta su skrandžio sutrikimais susijusių reakcijų, todėl šį vaistinį preparatą reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems pasireiškė skrandžio rūgštingumo sutrikimų (žr. 4.8 skyrių) arba kurie kartu vartoja skrandį dirginančių preparatų, pvz., kortikosteroidų ar nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU).

Mitybos sutrikimai

Pitolizanto reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems nustatyta sunki nutukimo arba anoreksijos forma (žr. 4.8 skyrių). Reikšmingai pakitus kūno svoriui gydytojas turi iš naujo įvertinti gydymą.

Širdies sutrikimai

Atliekant du specialius EKG QT intervalo tyrimus nustatyta, kad didesnės (3–6 kartus, t. y. 108 mg– 216 mg) už terapines dozes pitolizanto dozės pailgino QTc intervalą nuo nedidelio iki vidutinio ilgio (10–13 ms). Klinikinių tyrimų metu naudojant terapines pitolizanto dozes nebuvo nustatyta jokių poveikio širdžiai požymių. Vis dėlto pacientai, kurie serga širdies ligomis ir yra kartu gydomi kitais QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais arba kuriems nustatyta padidėjusi repoliarizacijos sutrikimų rizika, pacientai, kurie kartu gydomi vaistiniais preparatais, dėl kurių reikšmingai padidėja pitolizanto Cmax ir AUC santykis (žr. 4.5 skyrių), arba pacientai, kuriems nustatytas sunkus inkstų ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių), turi būti atidžiai stebimi (žr.

4.5 skyrių).

Epilepsija

Tiriant gyvūnus, kai buvo vartojamos didelės dozės, nustatyta traukulių (žr. 5.3 skyrių). Atliekant klinikinius tyrimus nustatytas vienas epilepsijos pasunkėjimo atvejis. Sunkia epilepsija sergantiems pacientams vaistinį preparatą skirti reikia atsargiai.

Vaisingos moterys

Gydymo laikotarpiu ir bent 21 dieną po jo nutraukimo (atsižvelgiant į pitolizanto ir (arba) jo metabolitų pusinės eliminacijos laiką) vaisingos moterys turi naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones. Pitolizantas gali susilpninti hormoninių kontraceptikų veiksmingumą. Todėl, jei pacientė vartoja hormoninių kontraceptikų, turi būti taikomas kitas veiksmingas kontracepcijos metodas (žr. 4.5 ir 4.6 skyrius).

Vaistų sąveika

Pitolizanto ir CYP3A4 substratų derinys bei siauros terapinės platumos vaistiniai preparatai kartu nevartotini (žr. 4.5 skyrių).

Atkritimo reakcija

Atlikus klinikinius tyrimus apie atkritimo reakciją nepranešta. Tačiau nutraukus gydymą pacientą būtina stebėti.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Antidepresantai

Tricikliai arba tetracikliai antidepresantai (pvz., imipraminas, klomipraminas, mirtazapinas) gali silpninti pitolizanto veiksmingumą, nes jiems būdingas histamino H1 receptorių blokatorių poveikis ir gali būti, kad jie panaikina endogeninio histamino, kuris gydant išskiriamas į smegenis, poveikį.

Antihistamininiai vaistiniai preparatai

Antihistamininiai vaistiniai preparatai (H1 receptorių blokatoriai), prasiskverbiantys pro hematoencefalinį barjerą (pvz., feniramino maleatas, chlorfeniraminas, difenhidraminas, prometazinas, mepiraminas), gali silpninti pitolizanto veiksmingumą.

QT intervalą ilginančios medžiagos arba nustatyta padidėjusi repoliarizacinių sutrikimų rizika

Vaistinių preparatų derinių su pitolizantu vartojimas turi būti atidžiai stebimas (žr. 4.4 skyrių).

Farmakokinetinė sąveika

Vaistiniai preparatai, turintys įtakos pitolizanto metabolizmui

-Fermentų induktoriai

Kartu vartojant pitolizantą su rifampicinu daugkartinėmis dozėmis sumažėja pitolizanto Cmax ir AUC santykis (atitinkamai apie 39 % ir 50 %). Todėl reikia atsargiai vartoti pitolizantą kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu, fenitoinu). Pitolizantą reikia atsargiai vartoti kartu su jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais dėl jos stipraus CYP3A4 indukuojančio poveikio. Kai vartojamos abi veikliosios medžiagos, būtinas klinikinis stebėjimas ir ilgainiui dozės koregavimas vartojant derinį ir praėjus vienai savaitei po gydymo induktoriumi.

-CYP2D6 inhibitoriai

Pitolizantą vartojant kartu su paroksetinu, reikšmingai padidėja pitolizanto vidutinis Cmax ir AUC0–72h santykis, atitinkamai apie 47 % ir 105 %. Pitolizantą reikia atsargiai vartoti kartu su CYP2D6 inhibitoriais (paroksetinu, fluoksetinu, venlafaksinu, duloksetinu, bupropionu, chinidinu, terbinafinu, cinakalcetu), kadangi pitolizanto poveikis padidėja 2 kartus. Ilgainiui vartojant derinį gali reikėti koreguoti dozę.

Vaistiniai preparatai, kurių metabolizmą pitolizantas gali paveikti

-CYP3A4 ir CYP2B6 substratai

In vitro tyrimų duomenimis, pitolizantas ir jo pagrindiniai metabolitai terapinėmis koncentracijomis gali indukuoti CYP3A4 ir CYP2B6, o taip pat, ekstrapoliuojant, ir CYP2C, UGTs ir P-gp. Klinikinių duomenų apie šios sąveikos dydį nėra. Todėl pitolizanto ir CYP3A4 substratų derinys bei siauros terapinės platumos vaistai (pvz., imunosupresantai, docetakselis, kinazės inhibitoriai, cisapridas, pimozidas, halofantrinas) kartu nevartotini (žr. 4.4 skyrių). Vartojant su kitais CYP3A4, CYP2B6 (pvz., efavirenzu, bupropionu), CYP2C (pvz., repaglinidu, fenitoinu, varfarinu), P-gp (pvz., dabigatranu, digoksinu) ir UGT (pvz., morfinu, paracetamoliu, irinotekanu) substratais, reikia imtis atsargumo priemonių, t. y. vykdyti klinikinę veiksmingumo stebėseną.

Geriamųjų kontraceptikų ir pitolizanto derinys nevartotinas – turi būti naudojamas kitas patikimas kontraceptinis metodas.

-OCT1 substratai

Pitolizantas, esant 1.33 µM, daugiau nei 50 % slopina OCT1 (1 organinių katijonų nešiklius), pitolizanto ekstrapoliuotas IC50 yra 0,795 µM.

Net jeigu klinikinė šio poveikio svarba nėra nustatyta, rekomenduojama pitolizantą vartoti atsargiai kartu su OCT1 substratu (pvz., metforminu (biguanidu) (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Gydymo laikotarpiu ir bent 21 dieną po jo nutraukimo (atsižvelgiant į pitolizanto ir (arba) jo metabolitų pusinės eliminacijos laiką) vaisingos moterys turi naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones. Pitolizantas ir (arba) jo metabolitai gali susilpninti hormoninių kontraceptikų veiksmingumą. Todėl, jei pacientė vartoja hormoninių kontraceptikų, turi būti taikomas kitas veiksmingas kontracepcijos metodas (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas

Duomenų apie pitolizanto poveikį nėščiosioms nepakanka arba nėra. Atlikus tyrimus su gyvūnais, nustatytas toksinis poveikis reprodukcijai, įskaitant teratogeninį poveikį. Atliekant tyrimus su žiurkėmis, pitolizanto ir (arba) jo metabolitų prasiskverbė per placentą (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumo laikotarpiu pitolizanto vartoti negalima, nebent jo gydymo nauda yra didesnė už galimą žalą vaisiui.

Žindymas

Tyrimas su gyvūnais parodė, kad pitolizanto ir (arba) jo metabolitų patenka į motinos pieną. Todėl gydantis pitolizantu žindyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Atlikus tyrimą su gyvūnais, nustatytas poveikis spermos parametrams. Reikšmingo poveikio patinų reprodukcijai nenustatyta, tačiau nustatyta, kad sumažėjo gyvų vaisių, kuriuos nešiojo gydytos patelės, procentinė dalis (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pitolizantas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

Pitolizantą vartojančius pacientus, kurių mieguistumo lygis yra neįprastas, reikia įspėti, kad jų budrumo lygis gali nebebūti įprastas. Pacientų, kurie skundžiasi dideliu mieguistumu dieną, įskaitant tų, kurie vartoja pitolizantą, mieguistumo lygis turi būti vertinamas dažnai ir, jeigu reikia, jiems turi būti rekomenduojama vengti vairuoti arba vykdyti kitą galimai pavojingą veiklą.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos vartojant pitolizantą buvo nemiga (8,4 %), galvos skausmas (7,7 %), pykinimas (4,8 %), nerimas (2,1 %), dirglumas (1,8 %), svaigulys (1,4 %), depresija (1,3 %), drebulys (1,2 %), miego sutrikimai (1,1 %), nuovargis (1,1 %), vėmimas (1,0 %), svaigimas (vertigo) (1,0 %), dispepsija (1,0 %), svorio padidėjimas (0,9 %), viršutinės pilvo dalies skausmas (0,9 %). Sunkiausios nepageidaujamos reakcijos yra nenormalus kūno svorio sumažėjimas (0,09 %) ir savaiminis persileidimas (0,09 %).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Atlikus klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 1 094 pacientai, kuriems nustatyta narkolepsija ir kitos indikacijos, buvo nustatytos toliau išvardytos su pitolizantu susijusios nepageidaujamos reakcijos, kurios pateikiamos toliau MedDRA priimtais terminais pagal organų sistemų klases ir dažnį; jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000); kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

 

Dažnos

Nedažnos

Retos

Infekcijos ir infestacijos

 

Prakaitavimas

 

Metabolizmo ir mitybos

 

Sumažėjęs apetitas

Anoreksija

sutrikimai

 

Padidėjęs apetitas

Hiperfagija

 

 

Skysčių kaupimasis

Apetito sutrikimas

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Nemiga

Ažitacija

Sutrikęs elgesys

 

Nerimas

Haliucinacijos

Sumišimo būklė

 

Dirglumas

Regos ir klausos

Prislėgta nuotaika

 

Depresija

haliucinacijos

Jaudrumas

 

Miego sutrikimas

Emocinis labilumas

Įkyrios mintys

 

 

Neįprasti sapnai

Nuotaikos sutrikimas

 

 

Miego sutrikimas

Hipnopompinės

 

 

Vidutinio sunkumo

haliucinacijos

 

 

nemiga

Depresijos simptomai

 

 

Užmigimo sutrikimas

Hipnogoginės

 

 

Terminalinė nemiga

haliucinacijos

 

 

Nervingumas

Psichikos sutrikimas

 

 

Įtampa

 

 

 

Apatija

 

 

 

Košmarai

 

 

 

Neramumas

 

 

 

Panikos priepuoliai

 

 

 

Lytinio potraukio

 

 

 

sumažėjimas

 

 

 

Lytinio potraukio

 

 

 

padidėjimas

 

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Diskinezija

Sąmonės praradimas

 

Svaigulys

Pusiausvyros sutrikimas

Įtampos galvos

 

Drebulys

Katalepsija

skausmas

 

 

Dėmesio sutrikimas

Atminties sutrikimas

 

 

Distonija

Prasta miego kokybė

 

 

„Veikia-neveikia“ (on-

 

 

 

off) fenomenas

 

 

 

Hipersomnija

 

 

 

Migrena

 

 

 

Psichomotorinis

 

 

 

hiperaktyvumas

 

 

 

Neramių kojų

 

 

 

sindromas

 

 

 

Mieguistumas

 

 

 

Epilepsija

 

 

 

Judesių lėtumas

 

 

 

Parestezija

 

Akių sutrikimai

 

Pablogėjęs regėjimo

 

 

 

aštrumas

 

 

 

blefarospazmas (voko

 

 

 

spazmas)

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

Galvos svaigimas

Ūžesys (Tinnitus)

 

 

(vertigo)

 

 

Širdies sutrikimai

 

Ekstrasistolės

 

 

 

Bradikardija

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

Hipertenzija

 

 

 

Hipotenzija

 

 

 

Karščio pylimas

 

Kvėpavimo sistemos,

 

Žiovulys

 

krūtinės ląstos ir

 

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

Pykinimas

Burnos džiūvimas

Pilvo tempimas

sutrikimai

Vėmimas

Pilvo skausmas

Disfagija

 

Dispepsija

Viduriavimas

Dujų kaupimasis

 

 

Nemalonus pojūtis

žarnyne

 

 

pilve

Rijimo sutrikimas

 

 

Viršutinės pilvo dalies

Enterokolitas

 

 

skausmas

 

 

 

Vidurių užkietėjimas

 

 

 

Gastroezofaginio

 

 

 

refliukso liga

 

 

 

Gastritas

 

 

 

Virškinimo trakto

 

 

 

skausmas

 

 

 

Padidėjęs rūgštingumas

 

 

 

Burnos parestezija

 

 

 

Nemalonus pojūtis

 

 

 

skrandyje

 

Odos ir poodinio audinio

 

Eritema

Toksinis odos

sutrikimai

 

Niežėjimas

išbėrimas

 

 

Išbėrimas

Jautrumas šviesai

 

 

Hiperhidrozė

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

 

Artralgija

Kaklo skausmas

jungiamojo audinio

 

Nugaros skausmas

Skeleto ir raumenų

sutrikimai

 

Raumenų sąstingis

skausmas krūtinėje

 

 

Raumenų silpnumas

 

 

 

Skeleto ir raumenų

 

 

 

skausmas

 

 

 

Mialgija

 

 

 

Galūnių skausmas

 

Inkstų ir šlapimo takų

 

Dažnas šlapinimasis

 

sutrikimai

 

 

 

Nėštumas, pogimdyminės ir

 

 

Savaiminis

perinatalinės būklės

 

 

persileidimas

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir krūties

 

Kraujavimas iš gimdos

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Nuovargis

Astenija

Skausmas

vartojimo vietos pažeidimai

 

Krūtinės skausmas

Naktinis prakaitavimas

 

 

Sutrikimo jausmas

Prislėgtumo jausmas

 

 

Negalavimas

 

 

 

Edema

 

 

 

Periferinė edema

 

 

 

 

 

Tyrimai

 

Svorio padidėjimas

Padidėjęs

 

 

Svorio sumažėjimas

kreatinfosfokinazės

 

 

Padidėjęs kepenų

aktyvumas

 

 

fermentų aktyvumas

 

 

 

Pailgėjęs

Sutrikusi bendra fizinė

 

 

elektrokardiogramos

būklė

 

 

QT intervalas

Repoliarizacijos

 

 

Padažnėjęs širdies

sutrikimas

 

 

ritmas

elektrokardiogramoje

 

 

Padidėjęs gama

T bangos inversija

 

 

gliutamiltransferazės

elektrokardiogramoje

 

 

aktyvumas

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Galvos skausmas ir nemiga

Atliekant klinikinius tyrimus nustatyta galvos skausmo ir nemigos atvejų (nuo 7,7 % iki 8,4 %). Dauguma šių nepageidaujamų reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo. Jeigu simptomai neišnyksta, reikia mažinti dozę arba nutraukti vaistinio preparato vartojimą.

Skrandžio sutrikimai

Atliekant klinikinius tyrimus 3,5 % pitolizantą vartojusių pacientų pasireiškė padidėjusio rūgštingumo sukeltų skrandžio sutrikimų. Šis poveikis dažniausiai yra lengvas arba vidutinio stiprumo. Jei poveikis neišnyksta, galima pradėti korekcinį gydymą protonų siurblio inhibitoriumi.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Wakix perdozavimo simptomais gali būti galvos skausmas, nemiga, dirglumas, pykinimas ir pilvo skausmas.

Gydymas

Perdozavus rekomenduojama pacientą hospitalizuoti ir stebėti jo gyvybines funkcijas. Tiksliai nustatyto priešnuodžio nėra.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti nervų sistemos vaistai, ATC kodas – N07XX11.

Veikimo mechanizmas

Pitolizantas yra stiprus geriamasis histamino H3 receptorių blokatorius / inversinis agonistas, kuris blokuodamas histamino autoreceptorius padidina smegenų histaminerginių neuronų, pagrindinės sujaudinimo sistemos, aktyviai veikiančios visas smegenis, aktyvumą. Pitolizantas taip pat moduliuoja įvairias neurotransmiterių sistemas, didinančias acetilcholino, noradrenalino ir dopamino išsiskyrimą į smegenis. Tačiau vartojant pitolizantą nepastebėta dopamino išsiskyrimo į dryžuotojo kūno kompleksą, įskaitant nucleus accumbens, padidėjimo.

Farmakodinaminis poveikis

Tiriant narkolepsija su katalepsija (arba be jos) sergančius pacientus nustatyta, kad pitolizantas padidina budrumo bei aktyvumo dieną lygį ir trukmę. Buvo vertinama objektyviomis gebėjimo išlaikyti budrumą (pvz., Budrumo išlaikymo testu (angl. Maintenance of Wakefulness Test, MWT) ir dėmesį (pvz., Nepertraukiamo dėmesio į atsaką užduotimis (angl. Sustained Attention to Response Task, SART) priemonėmis.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Narkolepsija (su katalepsija ar be jos) yra lėtinė liga. Nedidesnės nei 36 mg pitolizanto paros dozės efektyvumas gydant narkolepsiją su katalepsija (arba be jos) buvo nustatytas atlikus du pagrindinius, 8 savaičių trukmės, daugiacentrius, atsitiktinių imčių, dvigubai aklus, placebu kontroliuojamus paralelinių grupių tyrimus (Harmonija I ir Harmonija CTP). Panašaus plano tyrime Harmonija Ibis dozė buvo apribota iki 18 mg kartą per parą. Iki šiol nepakanka atvirojo tyrimo duomenų apie Wakix ilgalaikį veiksmingumą šios ligos gydymui.

Pagrindiniame, dvigubai aklame, atsitiktinių imčių, placebu ir modafiniliu (400 mg per parą) kontroliuojamame, paralelinių grupių tyrimų, pritaikant lankstų dozavimą, tyrime (Harmonija 1) dalyvavo 94 pacientai (31pacientas buvo gydomas pitolizantu, 30 – placebu ir 33 – modafiniliu). Pradinė dozė buvo 9 mg per parą, kuri atsižvelgiant į veiksmingumą ir toleravimą buvo padidinta iki 18 mg arba 36 mg per parą 1 savaitės laikotarpiu. Daugumai pacientų (60 %) dozė buvo padidinta iki 36 mg per parą. Siekiant įvertinti pitolizanto veiksmingumą gydant pernelyg didelį mieguistumą dieną (angl. Excessive Daytime Sleepiness, EDS), kaip pagrindinis veiksmingumo kriterijus buvo naudojamas rezultatas pagal Epworth mieguistumo skalę (angl. Epworth Sleepiness Scale, ESS). Pitolizantą vartojusios grupės rezultatai buvo reikšmingai didesni lyginant su placebą vartojusios grupės (vidutinis skirtumas buvo – 3,33; 95 % CI [nuo – 5,83 iki – 0,83]; p < 0,05), tačiau reikšmingai nesiskyrė nuo modafinilį vartojusios grupės rezultatų (vidutinis skirtumas: 0,12; 95 % CI [– 2,5 iki 2,7]). Dviejų veikliųjų medžiagų žadinimo poveikis buvo nustatytas panašiu dažniu (1 paveikslėlis).

1 paveikslėlis. Epworth mieguistumo skalės (ESS) rezultatų pokyčiai (vidurkis ± vidutinė standartinė paklaida, VSP) nuo pradinių rodyklių iki 8 savaitės atliekant tyrimą Harmonija 1

Poveikis pagal Epworth buvo patvirtintas atliekant du laboratorinius žvalumo ir dėmesio testus (Budrumo išlaikymo testą (angl. Maintenance of Wakefulness Test, MWT) (p = 0,044) ir

Nepertraukiamo dėmesio į atsaką užduotį (angl. Sustained Attention to Response, SART) (p = 0,053 beveik reikšmingas, tačiau nėra reikšmingas).

Pacientams, kuriems būdingi šie požymiai, katalepsijos priepuolių dažnis buvo reikšmingai sumažėjęs (p = 0,034) pitolizanto grupėje (– 65 %) lyginant su placebo (– 10 %). Gydant pitolizantu dieninis katalepsijos rodiklis (geometrinis vidurkis) buvo 0,52, vertinant pradinius rodiklius, ir 0,18, vertinant galutinius, o gydant placebu – atitinkamai 0,43 ir 0,39, esant rodiklių santykiui (angl. rate ratio)

rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034)

Antrajame pagrindiniame tyrime (Harmonija Ibis) dalyvavo 165 pacientai (67 gydyti pitolizantu, 33 – placebu ir 65 – modafiniliu). Tyrimo planas buvo panašus į tyrimo Harmonija I planą, išskyrus tai, kad didžiausia pitolizanto dozė, skirta 75 % pacientų, buvo 18 mg kartą per parą, o ne 36 mg, kaip atliekant tyrimą Harmonija I. Dėl svarbaus disbalanso rezultatai buvo palyginti tyrimų centrus suskirsčius į grupes arba nesuskirsčius. Taikant paprasčiausią metodą, nustatytas nereikšmingas ESS rezultato sumažėjimas vartojant pitolizantą, palyginti su placebu (pitolizantas ir placebas = –1,94, kai p = 0,065). Katalepsija sergančių pacientų tyrimo, kai dozės dažnis buvo 18 mg kartą per parą, rezultatai nesutapo su pirmojo pagrindinio tyrimo (vartojant 36 mg dozę kartą per parą) rezultatais.

Atlikus du objektyvius budrumo ir dėmesio išlaikymo tyrimus (MWT ir SART), nustatytas reikšmingas pagerėjimas vartojant pitolizantą, palyginti su placebu (atitinkamai p = 0,009 ir

p = 0,002), ir nereikšmingas pagerėjimas, palyginti su modafiniliu (atitinkamai p = 0,713 ir p = 0,294).

Harmonija CTP, patvirtinamasis dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, paralelinių grupių, lyginantis pitolizantą su placebu, tyrimas buvo sukurtas pitolizanto veiksmingumui gydant narkolepsija sergančius pacientus, kuriems dažnai pasireiškia katalepsija, nustatyti. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo vidutinio katalepsijos priepuolių skaičiaus per savaitę pokytis, nustatytas vertinant 2 savaičių pradinius rodiklius ir 4 savaičių nuolatinio gydymo rodiklius tyrimo pabaigoje. Dalyvavo 105 narkolepsija sergantys pacientai, kurių savaitinis katalepsijos priepuolių dažnis buvo labai didelis vertinant pradinius rodiklius (54 pacientai gydyti pitolizantu, o 51 pacientas – placebu). Pradinė dozė buvo 4,5 mg per parą, kuri, atsižvelgiant į veiksmingumą ir toleravimą, buvo padidinta iki 9 mg, 18 mg arba 36 mg per parą 1 savaitės laikotarpiu. Daugumai pacientų (65 %) dozė buvo padidinta iki 36 mg per parą.

Vertinant pirminę veiksmingumo vertinamąją baigtį, savaitinį katalepsijos priepuolių rodiklį (angl. Weekly Rate of Cataplexy episodes, WRC), gydymo pitolizantu rezultatai buvo reikšmingai geresni nei gydymo placebu grupės (p < 0,0001), su laipsnišku 64 % mažėjimu lyginant pradinius ir gydymo pabaigos rodiklius (2 paveikslėlis). Vertinant pradinius rodiklius geometrinis savaitinio katalepsijos priepuolių rodiklio (WRC) vidurkis placebo ir pitolizanto grupėse atitinkamai buvo 7,31 (mediana = 6,5 [4.5; 12]) ir 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]). Nuolatinio gydymo laikotarpiu (iki gydymo pabaigos) geometrinis savaitinio katalepsijos priepuolių rodiklio (WRC) vidurkis sumažėjo iki 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) ir 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]) atitinkamai placebą ir pitolizantą vartojusių pacientų, kurie buvo patyrę bent vieną katalepsijos epizodą, grupėse. Pitolizanto grupėje stebėtas savaitinis katalepsijos priepuolių rodiklis (WRC) buvo perpus mažesnis nei placebo grupėje: su placebo gydymu lygintas pitolizanto gydymo veiksmingumo rodiklis buvo išvestas pagal rodiklių santykį rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95 %CI [0,435 iki 0,603]; p < 0,0001). Su placebo grupe lygintas pitolizanto veiksmingumo rodiklis pagal savaitinį katalepsijos priepuolių rodiklį naudojant BOCF metodą, pastovus veiksmingumo rodiklis buvo 0,581, 95 % CI [0,493 iki 0,686]; p < 0,0001.

2 paveikslėlis. Savaitinių katalepsijos priepuolių pokyčiai (geometrinis vidurkis) nuo pradinių rodiklių iki 7 savaitės atliekant tyrimą Harmonija CTP

*p < 0,0001 lyginant su placebu

Pitolizanto veiksmingumas šiai populiacijai gydant pernelyg didelį mieguistumą dieną (EDS) taip pat buvo vertinimas naudojant Epworth mieguistumo skalės (ESS) rezultatus. Pitolizantu gydomos grupės ESS rezultatas reikšmingai sumažėjo vertinant pagrindinius ir gydymo pabaigos rodiklius bei lyginant juos su placebu gydomos grupės. Nustatytas placebo ir pitolizanto vidurkis buvo atitinkamai –1,9 ± 4,3 ir –5,4 ± 4,3 (vidurkis ± SN) (p < 0,0001) (3 paveikslėlis). Šis poveikis gydant pernelyg didelį mieguistumą dieną (EDS) buvo patvirtintas atlikus Budrumo išlaikymo testą (MWT). Geometrinis

rodiklių vidurkis (MWTgalutinis/MWTpradinis) buvo 1,8 (95 % CI 1,19; 2,71, p = 0,005). Pitolizanto grupėje MWT reikšmė buvo 80 % didesnė nei placebo.

3 paveikslėlis. Epworth mieguistumo skalės rezultatų (ESS) pokyčiai (vidurkis ± VSP) nuo pradinių rodiklių iki 7 savaitės atliekant tyrimą Harmonija CTP

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Wakix tyrimų su vienu ar daugiau vaikų, sergančių narkolepsija, kuriems pasireiškia arba nepasireiškia katalepsija, populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Pitolizanto poveikis sveikiems savanoriams buvo įvertintas atlikus tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 200 tiriamųjų, kuriems buvo skirta vienkartinė 216 mg pitolizanto dozė ne ilgesnį kaip 28 dienų laikotarpį.

Absorbcija

Pitolizantas yra lengvai ir greitai absorbuojamas, o didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama praėjus maždaug 3 valandoms po pavartojimo.

Pasiskirstymas

Pitolizantui būdingas didelis serumo baltymų prisijungimo pajėgumas (> 90 %) ir beveik vienodas pasiskirstymas tarp raudonųjų kraujo kūnelių ir plazmos.

Biotransformacija

Pitolizanto metabolizmas žmogaus organizme nėra iki galo ištirtas. Turimi duomenys rodo, kad pagrindiniai nekonjuguoti metabolitai yra hidroksilinti dariniai keliose padėtyse. 5-aminovalerijonų rūgštis yra pagrindinis I etapo neaktyvus metabolitas ir jo aptinkama šlapime ir kraujo serume. Jis suformuojamas veikiant CYP3A4 ir CYP2D6. Buvo aptikti keli konjuguoti metabolitai, pagrindinis (neaktyvus) buvo O-dealkilinimo nesočiojo pitolizanto rūgšties metabolito glicino konjugatas ir monohidroksi nesočiojo pitolizanto ketono metabolito gliukuronidas.

Kepenų mikrosomose pitolizantas reikšmingai neslopina citochromų CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 arba CYP3A4 ir uridindifosfato gliukuronoziltransferazės izoformų UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 bei UGT2B7 aktyvumo, kai koncentracija neviršija

13,3 µM. Ši koncentracija yra reikšmingai didesnė negu ta, kuri susidaro, kai vaistinio preparato skiriama gydomosiomis dozėmis. Pitolizantas yra vidutinio stiprumo CYP2D6 inhibitorius (IC50 = 2,6 µM).

Pitolizantas indukuoja CYP3A4, CYP1A2 ir CYP2B6 in vitro. Galimos kliniškai susijusios sąveikos su CYP3A4 bei CYP2B6 substratais ir, ekstrapoliuojant, ir UGTs, CYP2C ir P-gp substratais (žr. 4.5 skyrių).

In vitro tyrimais nustatyta, kad pitolizantas nėra nei žmogaus P glikoproteino ar krūties vėžio atsparumo baltymo (angl. breast cancer resistance protein, BCRP) substratas, nei jų inhibitorius. Pitolizantas nėra OATP1B1 ar OATP1B3 substratas. Pitolizantas nėra reikšmingas OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 arba MATE2K inhibitorius esant bandymo koncentracijai. Pitolizantas slopina OCT1 (1 organinių katijonų pernešėjus) daugiau nei 50 % esant 1,33 µM, pitolizanto ekstrapoliuotas IC50 yra 0,795 µM (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Pitolizanto pusinės eliminacijos iš plazmos periodas yra 10–12 valandų. Vartojant pakartotinai pusiausvyrinė koncentracija pasiekiama praėjus 5–6 dienoms po vartojimo, o kiekis kraujo serume padidėja maždaug 100 %. Atskirų tiriamųjų rodikliai buvo gana skirtingi, kai kurių savanorių rodikliai buvo išskirtinai aukšti (be toleravimo sutrikimų).

Eliminacija daugiausiai atliekama per šlapimą (pašalinama maždaug 63 %) su neaktyviu nekonjuguotu metabolitu (BP2.951) ir glicino konjuguotu metabolitu. 25 % dozės yra išskiriama su iškvepiamu oru ir nedidelė dalis (<3 %) rasta išmatose, kur pitolizanto arba BP2.951 kiekis buvo nereikšmingas.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Kai pitolizanto dozė padvigubinama nuo 27 iki 54 mg, AUC0–∞ padidėja apie 2,3.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Senyvų pacientų, kurių amžius nuo 68 iki 80 metų, pitolizanto farmakokinetika nesiskyrė lyginat su jaunesnių pacientų, kurių amžius nuo 18 iki 45 metų. Vertinant vyresnių nei 80 metų pacientų kinetiką nustatyta nežymių kliniškai nereikšmingų pokyčių. Duomenų apie vaistinio preparato vartojimą senyviems pacientams yra mažai. Todėl dozę būtina koreguoti atsižvelgiant į jų inkstų ir kepenų būklę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi (nustatyta 2–4 stadija pagal tarptautinę lėtinių inkstų ligų klasifikaciją, t. y. kreatinino klirensas yra nuo 15 iki 89 ml/min.), Cmax ir AUC rodikliai paprastai yra padidėję 2,5 karto be poveikio pusinės eliminacijos laikui (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Ištyrus pacientus, kuriems nustatytas lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh A), nenustatyta jokių reikšmingų farmakokinetikos pokyčių palyginti su sveikais savanoriais. Ištyrus pacientus, kuriems nustatytas vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B), nustatyta, kad AUC rodiklis padidėjo 2,4 karto ir padvigubėjo pusinės eliminacijos laikas (žr. 4.2 skyrių). Pitolizanto farmakokinetika, kai vaistas skiriamas pakartotinai pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dar neištirta.

Rasė

Rasės įtaka pitolizanto metabolizmui netirta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pelėms pitolizantą vartojus 1 mėnesį, žiurkėms – 6 mėnesius, o beždžionėms – 9 mėnesius, nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmuo (NOAEL) atitinkamai buvo 75, 30 ir 12 mg/kg per parą, vartojant per os, atitinkamai užtikrinant 9,1 ir 0,4 saugos ribas, kai lyginama su terapinės vaistinio preparato dozės ekspozicija. Žiurkėms pasireiškė trumpų pasikartojančių traukulių priepuolių didžiausios koncentracijos pasiekimo laiku (Tmax ), ir tai galėjo įvykti dėl metabolitų gausos šių gyvūnų organizmuose, o žmogaus organizme jų nėra daug. Tiriant beždžiones, kai buvo vartojamos didžiausios dozės, buvo nustatyta trumpalaikių su CNS susijusių klinikinių požymių, įskaitant emezę, drebulį ir traukulius. Histopatologinių pokyčių vartojant didžiausias dozes beždžionėms nenustatyta, tačiau jų šiek tiek aptikta kai kuriuose žiurkių organuose (kepenyse, dvylikapirštėje žarnoje, užkrūčio liaukoje, antinkstyje ir plaučiuose).

Pitolizantas nebuvo nei genotoksiškas, nei kancerogeniškas.

Vaikingoms patelėms nuodingos dozės (žiurkių ir triušių teratogeninio saugumo ribos yra < 1) lėmė teratogeninį pitolizanto poveikį. Skyrus dideles pitolizanto dozes, žiurkių patinams atsirado spermos morfologinių pokyčių ir sumažėjo judrumas, tačiau reikšmingo poveikio vaisingumo indeksams nenustatyta, o žiurkių patelėms sumažėjo gyvų embrionų procentinė dalis ir padaugėjo persileidimų po implantacijos (saugumo riba yra 1). Dėl to jauniklių vystymasis po gimimo buvo lėtesnis (saugumo riba yra 1).

Pastebėta, kad pitolizantas ir (arba) jo metabolitai prasiskverbia per gyvūnų placentos barjerą.

Atlikus žiurkių jauniklių toksiškumo tyrimus nustatyta, kad didelėmis dozėmis skiriamas pitolizantas sukėlė žūtį ir traukulių priepuolius, kurie gali būti susiję su metabolitų gausa žiurkių, bet ne žmonių organizme.

Šunims pitolizantas blokavo hERG kanalus, kai IC50 viršijo terapines koncentracijas ir lėmė QTc intervalo pailgėjimą.

Atliekant ikiklinikinius tyrimus, buvo atlikti priklausomybės nuo vaistų ir polinkio piktnaudžiauti vaistais tyrimai su pelėmis, beždžionėmis ir žiurkėmis. Tačiau jokių galutinių toleravimo, priklausomybės ir savarankiško vaistų vartojimo tyrimų išvadų pateikti negalima.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas A

Talkas

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3350

Talkas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4,5 mg Wakix tabletė

30 mėnesių

18 mg Wakix tabletė

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su atidarymo kontrole, vaikų neatidaromu polipropileno atsukamu dangteliu ir sausikliu (silikageliu).

30 plėvele dengtų tablečių buteliukas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris

Prancūzija

Tel. +33 (0)1 47 03 66 33

Faksas +33 (0)1 47 03 66 30

El. paštas contact@bioprojet.com

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai