Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xagrid (anagrelide) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XX35

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasXagrid
ATC kodasL01XX35
Sudėtisanagrelide
GamintojasShire Pharmaceutical Contracts Limited

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Xagrid 0,5 mg kietosios kapsulės.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietoje kapsulėje yra 0,5 mg anagrelido (anagrelido hidrochlorido).

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas

kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra laktozės monohidrato (53,7 mg) ir bevandenės laktozės (65,8 mg).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Matinė balta kieta kapsulė su užrašu S 063.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Xagrid skirtas sumažinti padidintą trombocitų kiekį esencialine trombocitemija (ET) sergantiems pacientams, priklausantiems rizikos grupei, kai jie netoleruoja skiriamo gydymo arba jei, nežiūrint taikomo gydymo, padidėjęs trombocitų kiekis nesumažėja iki priimtino lygio.

Rizikos grupei priklausantis pacientas

Rizikos grupei priskiriami tie esencialine trombocitemija sergantys pacientai, kurie atitinka vieną ar daugiau iš toliau išvardytų kriterijų:

amžius yra 60 metų ar

trombocitų skaičius > 1 000 x 109/l, arba

trombozinių-hemoraginių reiškinių būta praeityje.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Xagrid turi skirti gydytojas, turintis esencialinės trombocitemijos gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama pradinė anagrelido dozė yra 1 mg per dieną. Ši dozė, padalyta į dvi dalis (po 0,5 mg), turi būti skiriama per os.

Tokią pradinę dozę reikia skirti mažiausiai savaitę. Po savaitės dozė kiekvienam pacientui gali būti nustatoma individualiai, stengiantis pasiekti mažiausią efektyvią dozę, kurios poveikyje trombocitų skaičius sumažėtų ar išliktų mažesnis nei 600 x 109/l, o idealiu atveju būtų tarp 150 x 109/l ir

400 x 109/l. Dozės neturi būti didinama daugiau nei 0,5 mg per dieną bet kurios vienos savaitės bėgyje, o rekomenduojama maksimali vienkartinė dozė neturi viršyti 2,5 mg (žr. 4.9 skyrių). Vaisto klinikinių tyrimų metu buvo skiriamos 10 mg per dieną dozės.

Gydymo anagrelidu poveikis turi būti reguliariai stebimas (žr. 4.4 skyrių). Jei pradinė dozė yra > 1 mg per dieną, trombocitų skaičius pirmą savaitę turi būti nustatomas kas antrą dieną, o vėliau ne rečiau kaip kartą per savaitę, kol pasiekiama pastovi palaikomoji dozė. Dažniausiai trombocitų skaičius sumažėja per 14–21 dieną nuo gydymo pradžios ir daugumai pacientų pastebimas adekvatus atsakas palaikant dozę nuo 1 iki 3 mg per dieną (daugiau informacijos apie klinikinį poveikį žr. 5.1 skyriuje).

Senyvi žmonės

Nustatyti farmakokinetikos skirtumai tarp senyvų ir jaunų ET sergančių pacientų (žr. 5.2 skyrių) nereikalauja taikyti kitokio pradinio režimo ar kitokio dozės titravimo, kad būtų užtikrintas individualiam pacientui optimaliai pritaikytas anagrelido vartojimo režimas.

Vaisto klinikinių tyrimų metu maždaug 50% anagrelidu gydytų pacientų buvo vyresni kaip 60 metų ir šiems pacientams specialiai dozės keisti nereikėjo. Tačiau, kaip ir tikėtasi, šios amžiaus grupės pacientams du kartus dažniau pasireiškė sunkūs nepageidaujami reiškiniai (daugiausia širdies sutrikimai).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Farmakokinetinių šiai pacientų populiacijai taikytinų duomenų nepakanka. Prieš pradedant gydymą anagrelidu pacientus su sutrikusia inkstų funkcija, turi būti įvertintas galimos naudos ir rizikos santykis (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Farmakokinetinių šiai pacientų populiacijai taikytinų duomenų nepakanka. Tačiau kadangi metabolizmas kepenyse yra pagrindinis anagrelido šalinimo būdas, todėl galima tikėtis, kad kepenų funkcija gali turėti įtakos šiam procesui. Dėl to patartina, kad pacientai su vidutiniu ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu nebūtų gydomi anagrelidu. Prieš paskiriant gydymą anagrelidu pacientams, sergantiems lengvu kepenų funkcijos sutrikimu, turi būti įvertintas potencialios rizikos ir galimos naudos santykis (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Anagrelido saugumas ir veiksmingumas vaikams neištirti. Vartojimo vaikams ir paaugliams patirties yra labai nedaug; šioje pacientų grupėje anagrelido reikia vartoti atsargiai. Nesant konkrečių rekomendacijų vaikams ir paaugliams, laikoma, kad PSO diagnostikos kriterijai, taikomi suaugusiųjų ET diagnozuoti, tinka ir vaikų populiacijai. Esencialinės trombocitemijos diagnostikos rekomendacijų turi būti atidžiai laikomasi; kilus abejonių reikia pakartotinai įvertinti diagnozę, stengiantis atskirti nuo paveldimosios ar antrinės trombocitozės; tam galima atlikti genetinę analizę ir kaulų čiulpų biopsiją.

Paprastai didelės rizikos pacientams svarstoma galimybė taikyti citoredukcinį gydymą.

Gydymą anagrelidu reikia pradėti tik, jei pacientui yra ligos progresavimo požymių arba trombozė. Jei pradedamas gydymas, reikia reguliariai stebėti gydymo anagrelidu naudą ir riziką bei periodiškai įvertinti taikomo gydymo būtinybę.

Gydantis gydytojas siekiamą trombocitų kiekį nustato kiekvienam pacientui atskirai.

Reikia svarstyti galimybę nutraukti gydymą pacientams vaikams, kuriems po maždaug 3 mėnesių nėra pakankamo atsako į gydymą.

Turimi duomenys pateikiami 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Skirta vartoti per burną. Kapsulę reikia nuryti visą. Negalima jos traiškyti arba skiesti turinio skysčiu.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas anagrelidui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientai su vidutiniu ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu.

Pacientai, turintys sunkų inkstų funkcijos sutrikimą (kreatinino klirensas < 50 ml/min.).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kepenų funkcijos sutrikimas

Prieš paskiriant gydymą anagrelidu pacientams, turintiems lengvą kepenų funkcijos sutrikimą, turi būti įvertinta potenciali rizika ir galima nauda (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Šio vaisto nerekomenduojama skirti pacientams, pas kuriuos randama padidėjęs (> 5 kartus virš normos) transaminazių aktyvumas (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Prieš paskiriant gydymą anagrelidu pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, turi būti įvertinta potenciali rizika ir galima nauda (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Stebėjimas

Gydant reikia atidžiai kliniškai sekti pacientus: turi būti atliekamas bendras kraujo tyrimas (hemoglobinas, leukocitai, trombocitų skaičius), įvertinami kepenų funkcijos rodikliai (ALT ir AST), inkstų funkcija (kreatinino ir šlapalo koncentracija serumo) bei elektrolitai (kalis, magnis ir kalcis).

Trombocitai

Nutraukus gydymą anagrelidu, trombocitų skaičius padidės per 4 dienas ir per 10–14 dienų grįš į pradinį lygį, buvusį prieš gydymą, ir gali viršyti pradines vertes. Todėl trombocitų skaičių reikia dažnai tikrinti.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Nustatyti sunkūs nepageidaujami širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniai, įskaitant torsade de pointes, skilvelinės tachikardijos, kardiomiopatijos, kardiomegalijos ir stazinio širdies nepakankamumo atvejus (žr. 4.8 skyrių).

Skiriant anagrelidą pacientams, kuriems nustatyti pailgėjusio QT intervalo rizikos veiksniai, pvz., įgimtas pailgėjusio QT intervalo sindromas, anksčiau pasireiškęs įgytas pailgėjęs QTc intervalas, vartojami vaistiniai preparatai, galintys pailginti QTc intervalą, ir hipokalemija, reikia imtis atsargumo priemonių.

Atsargumo priemonių taip pat reikia imtis skiriant populiacijoms, kurioms gali būti didesnė maksimali anagrelido arba jo veikliojo metabolito 3-hidroksi-anagrelido koncentracija plazmoje (Cmax), pvz., esant kepenų sutrikimui arba vartojant kartu su CYP1A2 inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių).

Patartina atidžiai stebėti poveikį QTc intervalui.

Prieš pradedant gydymą anagrelidu rekomenduojama visiems pacientams iki gydymo atlikti širdies bei kraujagyslių tyrimus, įskaitant pradinę elektrokardiogramą ir echokardiografiją. Gydymo metu visi pacientai turi būti reguliariai stebimi (pvz., atliekant EKG ar echokardiografiją) dėl galimo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, nes gali prireikti detalesnio širdies ir kraujagyslių sistemos įvertinimo ir ištyrimo. Prieš skiriant anagrelidą, hipokalemiją ir hipomagnezemiją reikia pašalinti, o gydymo metu – periodiškai stebėti.

Anagrelidas yra ciklinio AMP fosfodiesterazės III inhibitorius, todėl dėl jo teigiamo inotropinio ir chronotropinio poveikio bet kokio amžiaus pacientams, kuriems yra žinoma ar įtariama širdies liga, anagrelidas turi būti skiriamas atsargiai. Sunkūs nepageidaujami širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniai taip pat pasireiškė pacientams, kuriems nėra įtariama širdies liga ir kurių iki gydymo atliktų širdies bei kraujagyslių tyrimų rezultatai buvo normalūs.

Anagrelidą reikia vartoti tik tuo atveju, kai galima gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką.

Plautinė hipertenzija

Anagrelidu gydomiems pacientams nustatyti plautinės hipertenzijos atvejai. Prieš pradedant gydymą anagrelidu ir gydymo metu reikia įvertinti, ar pacientams nėra pirminės plautinės širdies ligos požymių bei simptomų.

Vaikų populiacija

Apie anagrelido skyrimą vaikams duomenų labai mažai, todėl ši pacientų grupė anagrelidą turėtų vartoti atsargiai (žr. 4.2, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kaip ir suaugusiųjų populiacijai, prieš gydymą ir reguliariai gydymo metu reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą ir įvertinti širdies, kepenų bei inkstų veiklą. Ši liga gali progresuoti į mielofibrozę arba ūminę mieloidinę leukemiją (ŪML). Nors tokio progresavimo atvejų dažnis nežinomas, vaikams ligos eiga yra ilgesnė, todėl jiems gali būti didesnė nei suaugusiesiems piktybinės transformacijos rizika. Taip pat reikia reguliariai stebėti, ar vaikams liga neprogresuoja, vadovaujantis standartine klinikine praktika, pvz., atliekant medicininę apžiūrą, įvertinant atitinkamus ligos žymenis ir atliekant kaulų čiulpų biopsiją.

Reikia greitai įvertinti bet kokius pakitimus ir imtis atitinkamų priemonių, tarp kurių gali būti dozės mažinimas, vaistinio preparato vartojimo sustabdymas ar nutraukimas.

Kliniškai reikšmingos sąveikos

Anagrelidas yra ciklinio AMP fosfodiesterazės III (PDE III) inhibitorius. Anagrelido nerekomenduojama vartoti kartu su kitais PDE III inhibitoriais, kaip antai: milrinonu, amrinonu, enoksimonu, olprinonu ir cilostazoliu.

Anagrelido ir acetilsalicilo rūgšties derinio vartojimas buvo susijęs su sunkiais kraujavimo reiškiniais (žr. 4.5 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Xagrid sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinių ir (arba) farmakodinaminių tyrimų dėl galimos anagrelido sąveikos su kitais medikamentais buvo atlikta nedaug.

Kitų veikliųjų medžiagų poveikis anagrelidui

Sąveikos tyrimai in vivo su žmonėmis parodė, kad digoksinas ir varfarinas neturi įtakos

anagrelido farmakokinetinėms savybėms.

CYP1A2 inhibitoriai

Anagrelidas pirmiausiai metabolizuojamas CYP1A2. Yra žinoma, kad CYP1A2 slopina keletas

vaistų, tarp jų fluvoksaminas ir enoksacinas, todėl jie teoriškai gali nepalankiai veikti anagrelido klirensą.

CYP1A2 induktoriai

CYP1A2 induktoriai (pvz., omeprazolas) gali mažinti anagrelido ekspoziciją, didindami pagrindinio jo veikliojo metabolito koncentraciją. Pasekmės anagrelido saugumo ir veiksmingumo savybėms nenustatytos. Todėl pacientams, kartu vartojantiems CYP1A2 induktorių, rekomenduojamas klinikinis ir biologinis stebėjimas. Jei reikia, anagrelido dozę galima koreguoti.

Anagrelido poveikis kitoms veikliosioms medžiagoms

Anagrelidas turi nežymiai slopina CYP1A2, o tai teoriškai gali paveikti kitus kartu vartojamus vaistus, kurių šalinimo mechanizmas yra panašus, pvz., teofiliną.

Anagrelidas yra PDE III inhibitorius. Anagrelidas gali sustiprinti panašaus veikimo medikamentų, kaip antai inotropų milrinono, enoksimono, amrinono, olprinono ir cilostazolo, poveikį.

Sąveikos tyrimai in vivo su žmonėmis parodė, kad anagrelidas neturi įtakos digoksino ar varfarino farmakokinetinėms savybėms.

Esencialinės trombocitemijos gydymui rekomenduojamomis dozėmis naudojamas anagrelidas gali sustiprinti kitų medikamentų, kurie slopina ar keičia trombocitų funkciją, pvz., acetilsalicilo rūgšties, poveikį.

Klinikinis sąveikos tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, parodė, kad kartu vartojant pakartotines 1 mg anagrelido kartą per parą ir 75 mg acetilsalicilo rūgšties kartą per parą dozes gali padidėti kiekvienos veikliosios medžiagos antiagregacinis poveikis, palyginti su vien acetilsalicilo rūgšties vartojimu. Kai kuriems esencialine trombocitemija sergantiems pacientams, gydytiems acetilsalicilo rūgšties ir anagrelido deriniu, pasireiškė sunkus kraujavimas. Todėl prieš pradedant gydymą reikia įvertinti galimą anagrelido vartojimo kartu su acetilsalicilo rūgštimi riziką, ypač pacientams, kuriems yra didelė kraujavimo rizika.

Kai kuriems pacientams anagrelidas gali sukelti virškinimo sutrikimus ir sutrikdyti geriamųjų hormoninių kontraceptikų rezorbciją.

Sąveika su maisto produktais

Maistas sulėtina anagrelido rezorbciją, tačiau sisteminės ekspozicijos žymiai nepakeičia.

Maisto poveikis anagrelido biologiniam prieinamumui kliniškai nereikšmingas.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo anagrelidu metu.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie anagrelido vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Todėl Xagrid nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Jei anagrelidas vartojamas nėštumo metu ar jei pacientė pastoja vartodama šį vaistinį preparatą, ją būtina perspėti apie galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar anagrelidas/metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Esami tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad anagrelidas/metabolitai išsiskiria į gyvūnų pieną. Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti. Gydymo anagrelidu metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Duomenų apie anagrelido poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Anagrelido poveikio žiurkių patinų vaisingumui ar reprodukcijai nenustatyta. Žiurkių patelėms skiriant gydomąją dozę viršijančias anagrelido dozes, sutriko implantacija (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klinikinių tyrimų metu dažnai nustatytas galvos svaigimas. Pacientus reikia perspėti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, jei vartojant anagrelidą atsirado svaigulys.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Anagrelido saugumas buvo tirtas 4 atvirų klinikinių tyrimų metu. Trijuose iš šių tyrimų, kurių metu 942 pacientai vidutiniškai gaudavo 2 mg per dieną anagrelido, buvo vertinamas saugumas. Per šiuos tyrimus 22 pacientai anagrelidą vartojo ilgiau nei 4 metus.

Vėlesniuose tyrimuose buvo vertinamas saugumas 3 660 pacientų, vidutiniškai gaudavusių 2 mg per dieną anagrelido. Šių tyrimų metu 34 pacientai anagrelidą vartojo ilgiau nei 5 metus.

Dažniausios su anagrelido vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, atsirasdavęs apie 14% pacientų, širdies plakimas, atsirasdavęs apie 9% pacientų, bei skysčių susikaupimas ir pykinimas apie 6% pacientų; viduriavimas 5% pacientų. Tokio nepageidaujamo vaisto poveikio buvo tikimasi remiantis anagrelido farmakologija (PDE III inhibicija). Šį poveikį galima sumažinti laipsniškai nustatant dozę (žr. 4.2 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau lentelėje pateiktos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis klinikiniais tyrimais, saugumo tyrimais pateikus vaistą į rinką ir savanoriškais pranešimais. Jos išvardytos pagal organų sistemų klases, suskirsčius į tokias grupes: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000); labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

MedDRA

 

 

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

 

organų

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

sistemų

dažni

 

 

 

 

klasė

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

Anemija

Pancitopenija,

 

 

limfinės

 

 

trombocitopenija,

 

 

sistemos

 

 

kraujavimai,

 

 

sutrikimai

 

 

ekchimozės

 

 

 

 

 

(dėminės

 

 

 

 

 

kraujosruvos)

 

 

Metabolizmo

 

Skysčių

Edema, svorio

Svorio augimas

 

ir mitybos

 

susilaikymas

kritimas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Nervų

Galvos

Svaigulys

Depresija,

Migrena,

 

sistemos

skausmas

 

amnezija,

dizartrija,

 

sutrikimai

 

 

sumišimas,

mieguistumas,

 

 

 

 

nemiga,

koordinacijos

 

 

 

 

parestezija,

sutrikimai

 

 

 

 

hipestezija,

 

 

 

 

 

nervingumas,

 

 

 

 

 

burnos džiūvimas

 

 

 

 

 

 

 

 

Akių

 

 

 

Dvejinimasis

 

sutrikimai

 

 

 

akyse,

 

 

 

 

 

sutrikęs regėjimas

 

Ausų ir

 

 

 

Ūžesys (tinnitus)

 

labirintų

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies

 

Tachikardija,

Skilvelinė

Miokardo

Torsade de

sutrikimai

 

stiprus ir

tachikardija,

infarktas,

pointes

 

 

greitas širdies

stazinis širdies

kardiomiopatija,

 

 

 

plakimas

nepakankamumas,

kardiomegalija,

 

 

 

 

prieširdžių

skystis perikarde,

 

 

 

 

virpėjimas,

krūtinės angina,

 

 

 

 

supraventrikulinė

ortostatinė

 

 

 

 

tachikardija,

hipotenzija,

 

 

 

 

aritmija,

vazodilatacija

 

 

 

 

hipertenzija,

 

 

 

 

 

apalpimas

 

 

 

 

 

(sinkopė)

 

 

MedDRA

 

 

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

 

organų

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis nežinomas

sistemų

dažni

 

 

 

 

klasė

 

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

 

Plaučių

Infiltratai

Intersticinė

sistemos,

 

 

hipertenzija,

plaučiuose

plaučių liga,

krūtinės

 

 

plaučių

 

įskaitant

ląstos ir

 

 

uždegimas,

 

pneumonitą

tarpuplaučio

 

 

skystis pleuroje,

 

ir alerginį

sutrikimai

 

 

dusulys,

 

alveolitą

 

 

 

kraujavimas iš

 

 

 

 

 

nosies

 

 

Virškinimo

 

Viduriavimas,

Kraujavimas į

Kolitas,

 

trakto

 

vėmimas,

virškinimo traktą,

gastritas,

 

sutrikimai

 

pilvo

pankreatitas,

kraujavimas iš

 

 

 

skausmas,

anoreksija,

dantenų

 

 

 

pykinimas,

dispepsija,

 

 

 

 

dujų

vidurių

 

 

 

 

susikaupimas

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

skrandžio ir

 

 

 

 

 

žarnyno

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

Kepenų,

 

 

Kepenų fermentų

 

Hepatitas

tulžies

 

 

aktyvumo

 

 

pūslės ir

 

 

padidėjimas

 

 

latakų

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Odos ir

 

Bėrimas

Nuplikimas,

Odos sausumas

 

poodinio

 

 

niežėjimas,

 

 

audinio

 

 

odos

 

 

sutrikimai

 

 

pigmentacijos

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

Skeleto,

 

 

Sąnarių skausmas,

 

 

raumenų ir

 

 

raumenų

 

 

jungiamojo

 

 

skausmas,

 

 

audinio

 

 

nugaros skausmas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

Impotencija

Inkstų

Tubulointersticinis

šlapimo takų

 

 

 

nepakankamumas,

nefritas

sutrikimai

 

 

 

šlapinimasis naktį

 

Bendrieji

 

Nuovargis

Krūtinės

Į gripą panašus

 

sutrikimai ir

 

 

skausmas,

sindromas,

 

vartojimo

 

 

karščiavimas,

skausmas,

 

vietos

 

 

šaltkrėtis,

astenija

 

pažeidimai

 

 

negalavimas,

 

 

 

 

 

silpnumas

 

 

Tyrimai

 

 

 

Kreatinino kiekio

 

 

 

 

 

kraujyje

 

 

 

 

 

padidėjimas

 

Vaikų populiacija

48 pacientai nuo 6 iki 17 metų (19 vaikų ir 29 paaugliai) vartojo anagrelidą ne ilgiau kaip 6,5 metų klinikinių tyrimų metu arba būdami įtraukti į ligos registrą (žr. 5.1 skyrių).

Daugiausiai nustatyti nepageidaujami reiškiniai, išvardyti PCS. Tačiau duomenų apie saugumą nepakanka, todėl reikšmingo suaugusiųjų ir pacientų vaikų palyginimo atlikti negalima (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pateikus vaistą į rinką, buvo gauti poregistraciniai pranešimai apie tyčinį anagrelido perdozavimą. Pastebėti šie simptomai: sinusinė tachikardija ir vėmimas. Šie simptomai pašalinti gydant konservatyviai.

Vartojamas didesnėmis nei rekomenduojama dozėmis anagrelidas sumažina kraujospūdį, todėl retkarčiais sukeliama hipotenzija. Vienkartinė 5 mg anagrelido dozė gali sukelti kraujospūdžio sumažėjimą, paprastai lydimą svaigulio.

Specifinis anagrelido priešnuodis nėra nustatytas. Perdozavimo atveju būtina intensyvus paciento stebėjimas: dėl galimos trombocitopenijos reikia tikrinti trombocitų skaičių. Atitinkamai turi būti sumažintas ar nutrauktas vaisto vartojimas, kol trombocitų skaičius negrįš į normą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antineoplastiniai preparatai, ATC kodas – L01XX35.

Veikimo mechanizmas

Tikslus mechanizmas, kaip anagrelidas mažina trombocitų kiekį kraujyje, nežinomas. Lastelių kultūrų tyrimų metu anagrelidas slopino megakariocitopoezei reikalingų transkripcijos faktorių, tarp jų GATA-1 ir FOG-1, raišką, tai galiausiai mažino trombocitų gamybą.

Žmogaus megakariocitopezės tyrimais in vitro nustatyta, kad anagrelidas veikia žmogaus trombocitų susidarymą trikdydamas megakariocitų brendimą, dėl ko sumažėja jų dydis ir ploidiškumas. Tokio poveikio požymiai in vivo buvo stebėti tiriant gydomų pacientų kaulų čiulpus.

Anagrelidas yra ciklinės AMP fosfodiesterazės III (PDE III) inhibitorius.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Anagrelido, kaip trombocitų skaičių mažinančio preparato, saugumas ir efektyvumas buvo vertinamas atliekant keturis atvirus, nekontroliuojamus klinikinius tyrimus (tyrimų numeriai 700-012, 700-014, 700-999 ir 13970-301), į kuriuos buvo įtraukta daugiau kaip 4 000 pacientų, turinčių mieloproliferacinių navikų (MPN). Pacientams, sergantiems esencialine trombocitemija, pilnas atsakas

į gydymą buvo laikomas tada, jei trombocitų skaičius sumažėjo iki 600 x 109/l, arba 50%, nuo gydymo pradžios ir jei šis sumažėjimas išliko ne trumpiau kaip 4 savaites. Tyrimuose Nr. 700-012, 700-014, 700-999 ir tyrime 13970-301 laikas, kurio reikėjo, kad būtų pasiektas atsakas, svyravo nuo 4 iki 12 savaičių. Kliniškai trombohemoragijų sumažėjimas įtikinamai įrodytas nebuvo.

Poveikis širdies plakimo dažniui ir QTc intervalui

Dviejų skirtingo stiprumo anagrelido dozių (0,5 mg ir 2,5 mg vienkartinių dozių) poveikis širdies ritmui ir QTc intervalui buvo vertinamas atliekant dvigubai aklą, atsitiktinių imčių, kryžminį tyrimą, kontroliuojamą naudojant placebą ir veiklųjį preparatą, kuriame dalyvavo sveikti suaugę vyrai ir moterys.

Per pirmąsias 12 valandų nustatytas su doze susijęs širdies plakimo padažnėjimas, kuris labiausiai padidėjo maždaug tuo metu, kai buvo pasiekta maksimali koncentracija. Didžiausias vidutinio širdies

plakimo dažnio pokytis nustatytas praėjus 2 valandoms po vartojimo ir buvo +7,8 tvinksnių per minutę (tv./min.) vartojant 0,5 mg bei +29,1 tv./min. vartojant 2,5 mg.

Laikinas vidutinio QTc padidėjimas vartojant abi dozes nustatytas širdies plakimo padažnėjimo ir maksimalaus vidutinio QTcF pokyčio laikotarpiais (korekcija pagal Fridericia formulę) buvo +5,0 ms, nustatytas praėjus 2 valandoms po 0,5 mg vartojimo ir +10,0 ms, nustatytas praėjus 1 valandai po

2,5 mg vartojimo.

Vaikų populiacija

Atliekant atvirą klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 8 vaikai ir 10 paauglių (įskaitant pacientus, kurie prieš tai nebuvo gydomi anagrelidu arba kurie buvo gydomi anagrelidu iki 5 metų prieš gydymą), po 12 gydymo savaičių trombocitų skaičiaus mediana sumažėjo iki kontroliuojamo lygio. Vidutinė paros dozė paprastai buvo didesnė paaugliams.

Vaikų registro tyrimo metu trombocitų skaičiaus mediana sumažėjo, palyginti su diagnozuotu skaičiumi, ir buvo palaikoma iki 18 mėnesių 14 ET sergančių vaikų populiacijos pacientų (4 vaikams, 10 paauglių), gydytų anagrelidu. Ankstesnių atvirų tyrimų metu trombocitų skaičiaus medianos sumažėjimas buvo nustatytas 7 vaikams ir 9 paaugliams, kurie buvo gydomi nuo 3 mėnesių ik

6,5 metų.

Visų ET sergančių pacientų vaikų tyrimų metu vidutinė bendroji anagrelido paros dozė labai skyrėsi, tačiau bendri duomenys rodo, kad paaugliai galėtų laikytis panašių pradinių ir palaikomųjų dozių suaugusiesiems ir kad vaikams virš 6 metų labiau tiktų mažesnė 0,5 mg per parą pradinė dozė (žr. 4.2, 4.4, 4.8, 5.2 skyrius). Visiems pacientams vaikams reikia atidžiai didinti dozę iki konkrečios pacientui skirtos paros dozės.

Šis vaistinis preparatas registruotas išimtinėmis sąlygomis.

Tai reiškia, kad dėl ligos retumo gauti visos informacijos apie šį vaistinį preparatą nebuvo įmanoma. Europos vaistų agentūra kasmet peržiūrės naują informaciją apie šį vaistinį preparatą, jeigu jos bus, ir prireikus atnaujins šią PCS.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus anagrelido iš virškinimo trakto absorbuojama ne mažiau 70% vaisto. Nevalgiusiems pavartojus 0,5 mg dozę maksimali koncentracija plazmoje susidaro maždaug per 1 valandą po vartojimo. Farmakokinetiniai duomenys, gauti tiriant sveikus asmenis, parodė, jog maistas sumažina anagrelido Cmax dydžiu, lygiu 14%, tačiau padidina AUC – 20%. Maistas taip pat sumažino aktyviojo metabolito 3-hidroksianagrelido Cmax 29%, tačiau nedarė jokio poveikio AUC.

Biotransformacija

Anagrelidas pirmiausiai metabolizuojamas CYP1A2 į 3-hidroksianagrelidą, kuris toliau metabolizuojamas veikiant CYP1A2 į neaktyvųjį metabolitą 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihidrokvinazoliną.

Eliminacija

Pusinės anagrelido eliminacijos iš plazmos trukmė yra trumpa, apie 1,3 valandos, ir, atsižvelgiant į pusinės eliminacijos iš plazmos trukmę, įrodymų, kad anagrelidas kauptųsi plazmoje, nėra. Šlapime aptinkama mažiau kaip 1% nemetabolizuoto anagrelido. Vidutiniškai 18–35% paskirtos dozės šlapime aptinkama 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihidrokvinazolino pavidalu.

Be to, šie rezultatai neparodė jokios anagrelido klirenso autoindukcijos.

Tiesinis pobūdis

Didinant dozę koncentracija didėja proporcingai vartojant dozes nuo 0,5 mg iki 2 mg.

Vaikų populiacija

Preparato vartojusių nevalgiusių vaikų ir paauglių (7–16 metų amžiaus), sergančių esencialine trombocitemija, farmakokinetiniai duomenys parodo tendenciją, kad sunormalizuotos anagrelido dozės ekspozicija, Cmax ir AUC, vaikams ar paaugliams, palyginus su suaugusiaisiais, buvo didesnė. Taip pat pastebėta tendencija, kad sunormalizuotos dozės aktyvaus metabolito ekspozicija didesnė .

Senyvi žmonės

ET sergančių nevalgiusių senyvų (65-75 metų amžiaus) pacientų farmakokinetikos duomenys, palyginti su nevalgiusiais suaugusiais (22-50 metų amžiaus) pacientais, rodo, kad senyvų pacientų anagrelido Cmax ir AUC duomenys buvo atitinkamai 36% ir 61% didesni, o senyvų pacientų aktyvaus metabolito, 3-hidroksianagrelido Cmax and AUC duomenys buvo atitinkamai 42% ir 37% mažesni. Šiuos skirtumus galėjo sąlygoti mažesnis senyvų pacientų presisteminis anagrelido metabolizavimas į 3-hidroksianagrelidą.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksiškumas

Po pakartotino anagrelido skyrimo per burną šunims, skiriant 1 mg/kg per parą ar didesnėmis dozėmis, šunų patinams ir patelėms (dažniau šunų patinams) išsivystė subendokardinė kraujosruva ir židininė miokardo nekrozė. Šunų patinams (0,3 mg/kg per parą) neigiamo poveikio nesukelianti dozė (angl. No Observed Effect Level, NOEL) atitinkamai 0,1, 0,1 ir 1,6 karto viršija po 2 mg per parą žmogaus vartojamo anagrelido ir metabolitų BCH24426 bei RL603 AUC.

Toksinis poveikis dauginimosi funkcijai

Vaisingumas

Nustatyta, kad žiurkių patinams per burną skiriamos iki 240 mg/kg per parą anagrelido dozės

(> 1 000 kartų viršijančios 2 mg per parą dozę pagal kūno paviršiaus plotą) poveikio vaisingumui ir reprodukcijai neturėjo. Žiurkių patelėms duodant 30 mg/kg per parą, nustatytas padažnėjęs vaisiaus praradimas prieš implantaciją ir po implantacijos ir sumažėjęs vidutinis gyvų embrionų skaičius. Šiuo požiūriu NOEL (10 mg/kg per parą) atitinkamai 143, 12 ir 11 kartų viršijo AUC žmogui vartojant

2 mg per parą anagrelido dozę ir metabolitų BCH24426 bei RL603 AUC.

Poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi tyrimai

Toksiškos anagrelido dozės žiurkių ir triušių patelėms buvo susijusios su padidėjusia embriono rezorbcija ir vaisiaus mirtingumu.

Atliekant prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimą su žiurkių patelėmis, ≥ 10 mg/kg dozėmis per burną vartojamas anagrelidas sukėlė vaikingumo trukmės pailgėjimą be nepageidaujamo poveikio. Skiriant NOEL dozę (3 mg/kg per parą), anagrelido ir metabolitų BCH24426 ir RL603 AUC 14, 2 ir 2 kartus viršijo AUC žmogui per burną vartojant 2 mg per parą anagrelido dozę.

Skiriant ≥ 60 mg/kg anagrelido dozę, pailgėjo veislinių patelių jauniklių atsivedimo trukmė ir vaisiaus mirtingumas. Skiriant NOEL dozę (30 mg/kg per parą), anagrelido ir metabolitų BCH24426 ir RL603 AUC atitinkamai 425, 31 ir 13 kartų viršijo AUC žmogui per burną vartojant 2 mg per parą anagrelido dozę.

Galimas mutageniškumas ir kancerogeniškumas

Jokio mutageninio ar klastogeninio poveikio genotoksinių anagrelido galimybių tyrimai neparodė.

Dvejus metus trukusiame žiurkių karcinogeniškumo tyrime stebėti ne neoplaziniai ir neoplaziniai radiniai, siejami su ar aiškinami nenormaliai sustiprėjusiu farmakologiniu poveikiu. Tarp jų stebėtas padidėjęs, palyginus su kontroline grupe, antinksčių feochromocitomos atvejų dažnis patinėliams, esant bet kokiai skirtai dozei (≥ 3 mg/kg per parą), ir patelėms, skiriant 10 mg/kg/dieną ir didesnes dozes. Mažiausia dozė patinėliams (3 mg/kg per parą) atitinka 37 kartus didesnį ekspozicijos plotą po kreive (AUC), lyginant su tuo, kai žmogui skiriama 1 mg preparato du kartus per parą. Epigenetinės kilmės gimdos adenokarcinomos gali būti susijusios su CYP1 šeimos fermentų indukcija. Tai buvo

stebėta patelėms, kurioms skirta 30 mg/kg per parą dozė, kas atitinka 572 kartus didesnį ekspozicijos plotą po kreive (AUC), lyginant su tuo, kai žmogui paskiriama 1 mg preparato du kartus per parą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės sudėtis

Povidonas (E1201)

Bevandenė laktozė

Laktozė monohidratas

CMikrokristalinė celiuliozė (E460)

Krospovidonas

Magnio stearatas

Kapsulės apvalkalas Želatina

Titano dioksidas (E171)

Užrašo rašalas Šelakas

Stiprus amonio tirpalas Kalio hidroksidas (E525)

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su vaikų neatidaromais uždoriais ir sausikliu. Šiuose buteliukuose yra 100 kapsulių.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

Hampshire International Business Park

Chineham

Basingstoke

Hampshire RG24 8EP

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/04/295/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2004 m. lapkričio 16 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. lapkričio 18 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

06/2017

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai