Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xalkori (crizotinib) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE16

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasXalkori
ATC kodasL01XE16
Sudėtiscrizotinib
GamintojasPfizer Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

XALKORI 200 mg kietosios kapsulės

XALKORI 250 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

XALKORI 200 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 200 mg krizotinibo.

XALKORI 250 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 250 mg krizotinibo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

XALKORI 200 mg kietosios kapsulės

Nepermatomos baltos ir nepermatomos rožinės spalvos kietoji kapsulė, ant kurios dangtelio yra spausdintinis užrašas „Pfizer“, o ant korpuso – „CRZ 200“.

XALKORI 250 mg kietosios kapsulės

Nepermatoma rožinės spalvos kietoji kapsulė, ant kurios dangtelio yra spausdintinis užrašas „Pfizer“, o ant korpuso – „CRZ 250“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

XALKORI monoterapija skirta:

pirmos eilės gydymui suaugusiesiems, sergantiems teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) atžvilgiu išplitusiu nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu (NSLPV);

gydyti suaugusiesiems, sergantiems teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) atžvilgiu anksčiau gydytu išplitusiu nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu (NSLPV);

gydyti suaugusiesiems, sergantiems teigiamu ROS1 atžvilgiu išplitusiu nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu (NSLPV).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą XALKORI turi pradėti ir prižiūrėti gydytojas, turintis vėžio gydymo vaistiniais preparatais patirties.

ALK ir ROS1 tyrimai

Atrenkant pacientus, kuriems bus skirtas gydymas XALKORI, reikia atlikti tikslius patvirtintus ALK arba ROS1 mėginius (informaciją apie tyrimuose naudotus mėginius žr. 5.1 skyriuje).

NSLPV su teigiama ALK arba ROS1 reikia nustatyti prieš pradedant gydymą krizotinibu. Įvertinimas turi būti atliktas laboratorijose, kurių kompetencija naudoti specifinę technologiją yra įrodyta (žr.

4.4 skyrių). Dozavimas

Rekomenduojama XALKORI dozavimo programa yra po 250 mg du kartus per parą (500 mg per parą) nepertraukiamai.

Praleidus dozę, ją pacientas turi išgerti, kai tik prisimena, išskyrus atvejus, kai lieka mažiau kaip 6 valandos iki kitos dozės vartojimo laiko. Tokiu atveju pacientui pamirštos dozės gerti nereikia. Negalima vartoti dvigubos dozės, norint kompensuoti praleistą dozę.

Dozės keitimas

Teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV klinikiniuose tyrimuose krizotinibo skiriant 1 722 pacientams dažniausiai pasireiškiančios nepageidaujamos reakcijos (≥ 3 %), dėl kurių reikėjo laikinai nutraukti preparato vartojimą, buvo neutropenija, padidėjęs transaminazių aktyvumas, vėmimas ir pykinimas. Dažniausiai (≥ 3 %) pasireiškiančios nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikėjo mažinti dozę, buvo padidėjęs transaminazių aktyvumas ir neutropenija. Jeigu būtina sumažinti dozę, XALKORI dozę reikia sumažinti iki 200 mg ir ją vartoti du kartus per parą. Jeigu dozę reikia dar sumažinti, tada reikia vartoti 250 mg dozę vieną kartą per parą, atsižvelgiant į individualų saugumą ir toleravimą. Dozės mažinimo gairės pasireiškus hematologiniam ir nehematologiniam toksiniam poveikiui pateiktos lentelėse Nr. 1 ir Nr. 2.

Lentelė Nr. 1. XALKORI dozės keitimas dėl hematologinio toksinio poveikio a,b

CTCAE c laipsnis

Gydymas XALKORI

3 laipsnio

Susilaikyti, kol būklė pagerės iki ≤ 2 laipsnio, tada atnaujinti

 

vartojimą pagal tą pačią dozavimo programą.

4 laipsnio

Susilaikyti, kol būklė pagerės iki ≤ 2 laipsnio, tada atnaujinti 200 mg

 

dozės vartojimą du kartus per parą. d

a. Išskyrus limfopeniją (jei nesusijusi su klinikiniais reiškiniais, pvz., oportunistinėmis infekcijomis). b. Apie pacientus, kuriems išsivysto neutropenija ir leukopenija, taip pat žr. 4.4 ir 4.8 skyriuose.

c. Nacionalinio vėžio instituto bendrosios terminijos nepageidaujamų reiškinių kriterijai (angl.,

National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events).

d. Pasikartojimo atveju susilaikyti, kol būklė pagerės iki ≤ 2 laipsnio, tada atnaujinti vartojimą, skiriant 250 mg dozę vieną kartą per parą. 4 laipsnio toksinio poveikio pasikartojimo atveju XALKORI vartojimas turi būti nutrauktas visam laikui.

Lentelė Nr. 2. XALKORI dozės keitimas dėl nehematologinio toksinio poveikio

CTCAE a laipsnis

Gydymas XALKORI

3 arba 4 laipsnio

Susilaikyti, kol būklė pagerės iki ≤ 1 laipsnio arba pradinio lygmens,

alaninaminotransferazės

tada atnaujinti 250 mg dozės vartojimą vieną kartą per parą iki

(ALT) arba

200 mg dozės du kartus per parą, jei kliniškai toleruojama. b

aspartataminotransferazės

 

(AST) aktyvumo padidėjimas

 

kartu su ≤ 1 laipsnio bendrojo

 

bilirubino kiekio padidėjimu

 

2, 3 arba 4 laipsnio ALT arba

Nutraukti visam laikui.

AST aktyvumo padidėjimas

 

kartu su 2, 3 arba 4 laipsnio

 

bendrojo bilirubino kiekio

 

padidėjimu (nebūnant tulžies

 

CTCAE a laipsnis

Gydymas XALKORI

sąstovio ar hemolizės)

 

Bet kokio laipsnio intersticinė

Susilaikyti, jei įtariama IPL / pneumonitas ir nutraukti visam laikui,

plaučių liga (IPL) /

jei diagnozuojama su gydymu susijusi IPL / pneumonitas.

pneumonitas

 

3 laipsnio QTc pailgėjimas

Susilaikyti, kol būklė pagerės iki ≤ 1 laipsnio, patikrinti elektrolitus,

 

ir, jei reikia, juos koreguoti, tada atnaujinti 200 mg dozės vartojimą

 

du kartus per parą. b

4 laipsnio QTc pailgėjimas

Nutraukti visam laikui.

2, 3 laipsnio bradikardijac, d

Susilaikyti, kol būklė pagerės iki ≤ 1 laipsnio arba širdies

Simptominė, gali būti sunki ir

susitraukimų dažnis bus 60 ar didesnis.

 

mediciniškai reikšminga, gali

Įvertinti gydymą kitais tuo pačiu metu vartojamais vaistiniais

reikėti medicininių priemonių

preparatais, kurie gali sukelti bradikardiją, taip pat ir vaistais nuo

 

hipertenzijos.

 

Jei nustatomas įtakos turintis tuo pačiu metu vartojamas vaistinis

 

preparatas ir jo vartojimas nutraukiamas arba koreguojama dozė,

 

ankstesnės dozės vartojimo neatnaujinti tol, kol būklė nepagerės iki

 

≤ 1 laipsnio arba širdies susitraukimų dažnis nebus 60 ar didesnis.

 

Jei nenustatomas įtakos turintis tuo pačiu metu vartojamas vaistinis

 

preparatas arba įtakos turinčių vaistinių preparatų vartojimas

 

nenutraukiamas arba nekoreguojama dozė, atnaujinti vartojimą

 

mažesne doze, kai būklė pagerės iki ≤ 1 laipsnio arba širdies

 

susitraukimų dažnis bus 60 ar didesnis.

4 laipsnio bradikardijac, d,e

Nutraukti visam laikui, jei nenustatomas įtakos turintis tuo pačiu

Pavojus gyvybei, reikia

metu vartojamas vaistinis preparatas.

 

nedelsiant pradėti gydyti

Jei nustatomas įtakos turintis tuo pačiu metu vartojamas vaistinis

 

preparatas ir jo vartojimas nutraukiamas arba koreguojama dozė,

 

atnaujinti 250 mg dozės vartojimą vieną kartą per parą, kai būklė

 

pagerės iki ≤ 1 laipsnio arba širdies susitraukimų dažnis bus 60 ar

 

didesnis, pacientą dažnai stebint.

4 laipsnio akių pažeidimas

Nustačius sunkų aklumą, vaisto vartojimą nutraukti

(aklumas)

 

a.Nacionalinio vėžio instituto nepageidaujamų reiškinių bendrosios terminijos kriterijai (angl.,

National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events).

b.≥ 3 laipsnio toksinio poveikio pasikartojimo atveju XALKORI vartojimas turi būti nutrauktas visam laikui. Žr. 4.4 ir 4.8 skyrius.

c.Žr. 4.4 ir 4.8 skyrius.

d.Širdies susitraukimų dažnis mažesnis nei 60 tvinksnių per minutę.

e.Jei kartojasi, nutraukti visam laikui.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Krizotinibas tyrimų su pacientais, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta. Iš klinikinių tyrimų, kurie buvo atlikti, buvo pašalinti pacientai, kurių AST arba ALT daugiau kaip 2,5 × viršijo viršutinę normos ribą (VNR) arba dėl pagrindinio piktybinio naviko > 5,0 × VNR, arba bendrojo bilirubino kiekis buvo > 1,5 × VNR. Gydyti krizotinibu reikia atsargiai pacientus, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Krizotinibo negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3, 4.4 ir 4.8 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pradinės dozės pacientams, kuriems yra lengvas (60 ≤ kreatinino klirensas [KrKlα] < 90 ml/min.) ir vidutinio sunkumo (30 ≤ KrKlα < 60 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama nekeisti, nes populiacinė farmakokinetinė analizė neparodė reikšmingų klinikinių krizotinibo, esant jo pusiausvyrinei apykaitai, ekspozicijos pokyčių šiems pacientams. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KrKlα < 30 ml/min.), gali padidėti krizotinibo koncentracija kraujo plazmoje. Pradinė krizotinibo dozė turėtų būti keičiama į 250 mg dozę, geriamą vieną kartą per parą, tiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, bet nėra būtina peritoninė dializė ar hemodializė. Praėjus ne mažiau kaip 4 gydymo savaitėms, dozę galima padidinti iki po 200 mg du kartus per parą, atsižvelgiant į individualų saugumą ir toleravimą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams

Pradinės dozės koreguoti nereikia (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Krizotinibo saugumas ir veiksmingumas vaikų populiacijos pacientams neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Reikia nuryti visą kapsulę, geriausia užgeriant vandeniu. Kapsulių negalima traiškyti, tirpinti ar atidaryti. Jas galima išgerti valgant arba be maisto. Reikėtų vengti valgyti greipfrutus arba gerti greipfrutų sultis, nes tai gali didinti krizotinibo koncentraciją plazmoje. Reikėtų vengti vartoti jonažoles, nes tai gali mažinti krizotinibo koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas krizotinibui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

ALK ir ROS1 būsenos įvertinimas

Vertinant paciento ALK arba ROS1 būseną svarbu pasirinkti patvirtintą ir tikslų metodą, kad būtų išvengta klaidingai neigiamų ar klaidingai teigiamų rezultatų.

Hepatotoksinis poveikis

Klinikinių tyrimų metu krizotinibo vartojusiems pacientams pasireiškė vaistinio preparato sukeltas hepatotoksinis poveikis (įskaitant mirtį sukėlusius atvejus) (žr. 4.8 skyrių). Krizotinibo negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (įskaitant pacientus, kurių bendrojo bilirubino kiekis > 3 × VNR, nepriklausomai nuo ALT / AST) (žr. 4.2, 4.3 ir 4.8 skyrius). Kepenų funkcijos tyrimus, įskaitant ALT ir AST aktyvumą bei bendrojo bilirubino kiekį, reikia matuoti kas savaitę pirmuosius 2 gydymo mėnesius, vėliau – vieną kartą per mėnesį ir kai yra indikacijų, 2, 3 arba 4 laipsnio rodmenų padidėjimo atvejais tyrimą reikia kartoti dažniau. Apie pacientus, kuriems padidėja transaminazių aktyvumas, žr. 4.2 skyriuje.

Intersticinė plaučių liga / pneumonitas

Pacientams, gydytiems krizotinibu, gali išsivystyti sunki, gyvybei pavojinga arba mirtina intersticinė plaučių liga (IPL) / pneumonitas. Reikia stebėti pacientus, kuriems pasireiškia IPL / pneumonitą rodantys simptomai. Įtarus IPL / pneumonitą, reikia susilaikyti nuo gydymo krizotinibu. Reikia atsižvelgti į vaistų sukeltą ILD / pneumonitą, atliekant diferencinę diagnostiką pacientams, kuriems yra būklių, panašių į IPL, pvz., pneumonitas, radiacinis pneumonitas, pneumonitas dėl padidėjusio

jautrumo, intersticinis pneumonitas, plaučių fibrozė, ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas, alveolitas, plaučių infiltracija, pneumonija, plaučių edema, lėtinė obstrukcinė plaučių liga, skystis pleuros ertmėje, aspiracija, bronchitas, obliteruojantis bronchiolitas ir bronchektazė. Turi būti paneigtos kitos galimos IPL / pneumonito atsiradimo priežastys ir visam laikui nutrauktas krizotinibo vartojimas pacientams, kuriems diagnozuota su gydymu susijusi IPL / pneumonitas (žr. 4.2 ir

4.8 skyrius).

QT intervalo pailgėjimas

Klinikinių tyrimų metu pacientams, gydytiems krizotinibu, buvo stebėtas QTc intervalo pailgėjimas, dėl kurio gali padidėti skilvelinių tachiaritmijų (pvz., Torsade de pointes) ar staigios mirties rizika (žr. 4.8 ir 5.2 skyrių). Prieš pradedant gydymą reikia apsvarstyti krizotinibo naudą ir riziką pacientams, kuriems jau yra bradikardija, kuriems buvo pasireiškęs QTc intervalo pailgėjimas arba yra polinkis tokiam pailgėjimui pasireikšti, kurie vartoja antiaritminių vaistinių preparatų ar kitų vaistinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą, ir pacientams, kuriems iš anksčiau yra reikšminga širdies liga ir (arba) elektrolitų sutrikimų. Krizotinibą reikia atsargiai vartoti šiems pacientams, taip pat reikia periodiškai atlikti elektrokardiogramą (EKG), tikrinti elektrolitus ir inkstų funkciją. Vartojant krizotinibą, reikia atlikti EKG ir ištirti elektrolitų koncentraciją (pvz., kalcio, magnio, kalio) likus kuo mažiau laiko iki pirmosios dozės, ir rekomenduojama periodiškai atlikti EKG bei tirti elektrolitų koncentracijas, ypač gydymo pradžioje, jei yra vėmimas, viduriavimas, dehidracija ar sutrikusi inkstų funkcija. Jei reikia, koreguokite elektrolitus. Jei QTc nuo pradinio vertinimo padidėja 60 ms ar daugiau, tačiau QTc yra

< 500 ms, nuo krizotinibo turi būti susilaikyta ir reikėtų kreiptis į kardiologą. Jei QTc padidėja iki 500 ms ar daugiau, reikia nedelsiant kreiptis į kardiologą. Apie pacientus, kuriems pailgėja QTc intervalas, žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyriuose.

Bradikardija

Klinikiniuose tyrimuose bradikardija dėl įvairių priežasčių pasireiškė 13 % pacientų, gydytų krizotinibu. Krizotinibą vartojantiems pacientams gali išsivystyti simptominė bradikardija (pvz., sinkopė, galvos svaigimas, hipotenzija). Visas krizotinibo poveikis mažinti širdies susitraukimų dažnį gali nepasireikšti kelias savaites nuo gydymo pradžios. Kiek įmanoma venkite vartoti krizotinibą kartu su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais (pvz., beta blokatoriais, ne dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatoriais, pvz., verapamiliu ir diltiazemu, klonidinu, digoksinu), nes didėja simptominės bradikardijos rizika. Nuolat matuokite širdies susitraukimų dažnį ir kraujospūdį. Esant besimptomei bradikardijai, dozės keisti nereikia. Apie pacientų, kuriems išsivysto simptominė bradikardija, gydymą žr. Dozės keitimo ir Nepageidaujamo poveikio skyriuose (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Krizotinibo klinikinių tyrimų metu ir per stebėjimo laikotarpį po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešimų apie sunkias, gyvybei pavojingas ar mirtinas širdies nepakankamumo nepageidaujamas reakcijas (žr. 4.8 skyrių).

Reikia stebėti, ar krizotinibo vartojantiems širdies sutrikimų turintiems ar jų neturintiems pacientams neatsiranda širdies nepakankamumo požymių ir simptomų (dusulio, edemų, dėl susikaupusio skysčio greitai didėjančio svorio). Pastebėjus tokių simptomų reikia svarstyti galimybę sustabdyti vaisto vartojimą, sumažinti dozę ar vaisto vartojimą nutraukti.

Neutropenija ir leukopenija

Krizotinibo klinikinių tyrimų metu teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantiems pacientams 3 ar 4 laipsnio neutropenija pasireiškė labai dažnai (12 %). 3 ar 4 laipsnio leukopenija pasireiškė dažnai (3 %) (žr. 4.8 skyrių). Krizotinibo klinikinių tyrimų metu mažiau nei 0,5 % pacientų pasireiškė febrilinė neutropenija. Pagal klinikines indikacijas reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą su leukocitų formule; tyrimus kartoti dažniau, jei pasireiškia 3 ar 4 laipsnio sutrikimai arba jei yra karščiavimas ar infekcija (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto perforacija

Krizotinibo klinikinių tyrimų metu buvo pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos atvejus. Krizotinibą pateikus į rinką buvo pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos mirtinus atvejus (žr. 4.8 skyrių).

Krizotinibą reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra virškinimo trakto perforacijos rizika (pvz., buvęs divertikulitas, metastazės virškinimo trakte, tuo pačiu metu vartojami vaistiniai preparatai, kurių yra žinoma virškinimo trakto perforacijos rizika).

Pacientams, kuriems pasireiškė virškinimo trakto perforacija, gydymą krizotinibu reikia nutraukti. Pacientus reikia informuoti apie pirmuosius virškinimo trakto perforacijos požymius ir nurodyti, kad jiems atsiradus būtina nedelsiant pasikonsultuoti.

Poveikis inkstams

Klinikiniuose tyrimuose su krizotinibu nustatytas kreatinino kiekio padidėjimas pacientų kraujyje ir kreatinino klirenso sumažėjimas. Atliekant klinikinius tyrimus ir poregistraciniu laikotarpiu gauta pranešimų apie krizotinibą vartojusiems pacientams išsivysčiusį inkstų nepakankamumą ir ūminį inkstų nepakankamumą. Taip pat nustatyta mirtimi pasibaigusių atvejų; atvejų, dėl kurių reikėjo hemodializės, ir 4 laipsnio hiperkalemijos atvejų. Rekomenduojama nustatyti pacientų inkstų funkcijos vertes per pradinį vertinimą ir stebėti jas gydymo krizotinibu metu, ypatingą dėmesį skiriant asmenims, turintiems rizikos veiksnių arba inkstų funkcijos sutrikimų anamnezę (žr. 4.8 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, bet nėra būtina taikyti peritoninę dializę ar hemodializę, reikia koreguoti krizotinibo dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Regėjimo sutrikimai

Atliekant klinikinius krizotinibo tyrimus su pacientais, sergančiais teigiamu ALK arba ROS1 atžvilgiu NSPLV (N=1 722), pranešta apie 4 (0,2 %) pacientams nustatytą 4 laipsnio akipločio defektą su aklumu. Kaip galimos aklumo priežastys nurodytos regos nervo atrofija ir regos nervo sutrikimas.

Pacientams, kuriems išsivystė naujas sunkus aklumas (kai geriausias koreguotasis vienos arba abiejų akių regos aštrumas mažesnis nei 6/60), gydymą krizotinibu reikia nutraukti (žr. 4.2 skyrių). Reikia atlikti oftalmologinį įvertinimą, įskaitant geriausio koreguotojo regos aštrumo nustatymą, tinklainės fotografavimą, akipločio nustatymą, optinės koherencijos tomografiją (OKT) ir kitus tyrimus, kurie tinka naujam sunkiam aklumui nustatyti. Nepakanka duomenų, kad būtų galima įvertinti gydymo krizotinibu atnaujinimą pacientams, kuriems išsivystė sunkus aklumas. Sprendimą tęsti krizotinibo vartojimą reikia priimti atsižvelgiant į galimą naudą pacientui.

Jeigu regėjimo sutrikimas neišnyksta arba sunkėja, rekomenduojama atlikti oftalmologinį vertinimą (žr. 4.8 skyrių).

Vaistinių preparatų sąveika

Reikia vengti krizotinibą vartoti kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais ar su stipriais ir vidutinio stiprumo CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių).

Reikia vengti krizotinibo vartoti kartu su CYP3A4 substratais, kurių nedideli terapiniai indeksai (žr. 4.5 skyrių). Venkite vartoti krizotinibą kartu su kitais bradikardiją sukeliančiais preparatais, vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą ir (arba) su antiaritminiais preparatais (žr. 4.4 skyriuje QT intervalo pailgėjimas, bradikardija ir 4.5 skyrių).

Ne adenokarcinomos histologija

Yra ribota informacija apie pacientus, kuriems buvo diagnozuotas teigiamas ALK ir ROS1 atžvilgiu ir ne adenokarcinomos histologijos NSLPV, įskaitant plokščialąstelinę karcinomą (PLK) (žr. 5.1 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė sąveika

Vaistiniai preparatai, kurie gali didinti krizotinibo koncentracijas plazmoje

Krizotinibą vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A inhibitoriais, gali padidėti krizotinibo koncentracijos plazmoje. Vartojant stipraus poveikio CYP3A inhibitorių ketokonazolą (200 mg du kartus per parą) ir kartu išgėrus vienkartinę 150 mg krizotinibo dozę, sisteminė krizotinibo ekspozicija padidėjo: krizotinibo ploto po plazmos koncentracijos ir laiko santykio kreive nuo laiko pradžios iki begalybės (AUCinf) ir maksimalios nustatytos koncentracijos plazmoje (Cmax) rodmenys buvo atitinkamai maždaug 3,2 karto ir 1,4 karto didesni už tuos, kurie buvo nustatyti vartojant vieną krizotinibą.

Todėl reikia vengti vartoti kartu stipraus poveikio CYP3A inhibitorius (kai kuriuos proteazės inhibitorius, pavyzdžiui, atazanavirą, indinavirą, nelfinavirą, ritonavirą, sakvinavirą, kai kuriuos azolų grupės priešgrybelinius vaistinius preparatus, pavyzdžiui, itrakonazolą, ketokonazolą ir vorikonazolą, kai kuriuos makrolidų grupės antibiotikus, pavyzdžiui, klaritromiciną, telitromiciną ir troleandomiciną). Greipfrutai arba greipfrutų sultys taip pat gali didinti krizotinibo koncentracijas plazmoje ir todėl reikėtų vengti jų vartoti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių). Be to, neištirta CYP3A inhibitorių įtaka krizotinibo ekspozicijai pusiausvyrinės apykaitos sąlygomis.

Medžiagos, kurios gali mažinti krizotinibo koncentracijas plazmoje

Pavartojus kartotines (po 250 mg du kartus per parą) krizotinibo dozes kartu su kartotinėmis stipraus poveikio CYP3A4 induktoriaus rifampicin dozėmis (600 mg kartą per parą), krizotinibo pusiausvyrinės apykaitos sąlygomis nustatyti AUCtau ir Cmax rodmenys buvo atitinkamai maždaug 84 % ir 79 % mažesni, palyginti su tais duomenimis, kurie buvo nustatyti vartojant vien krizotinibą. Reikėtų vengti krizotinibą vartoti kartu su stipraus poveikio CYP3A4 induktoriais, įskaitant, bet neapsiribojant vien tik karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, rifampicinu ir jonažolės preparatais (žr. 4.4 skyrių).

Vidutinio poveikio induktoriaus, įskaitant, bet neapsiribojant vien tik efavirenzu ar rifabutinu, poveikis nėra tiksliai nustatytas, todėl jų derinio su krizotinibu taip pat reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su medicininiais produktais, kurie didina skrandžio pH

Krizotinibo tirpumas vandenyje priklauso nuo pH: kuo žemesnis (rūgštinis) pH, tuo krizotinibas tirpesnis. Vartojant vieną 250 mg krizotinibo dozę ir toliau gydant po 40 mg ezomeprazolio kartą per parą 5 paras, visa krizotinibo ekspozicija (AUCinf) sumažėjo maždaug 10 %, o didžiausia ekspozicija (Cmax) nepakito. Pokyčio mastas visos ekspozicijos metu buvo kliniškai nereikšmingas, todėl krizotinibą vartojant kartu su medžiagomis, kurios didina skrandžio pH (pvz., protonų pompos inhibitoriais, H2 blokatoriais arba antacidiniais vaistiniais preparatais), pradinės dozės koreguoti nereikia.

Medžiagos, kurių koncentracijas plazmoje gali keisti krizotinibas

28 paras pavartojus po 250 mg krizotinibo du kartus per parą vėžiu sergantiems pacientams, išgerto midazolamo AUC buvo 3,7 karto didesnė už nustatytą vartojant vieną midazolamą. Tai rodo, kad krizotinibas yra vidutinio stiprumo CYP3A inhibitorius. Todėl reikėtų vengti krizotinibą vartoti kartu CYP3A substratais, kurių terapinis indeksas nedidelis, įskaitant, bet ne vien tik alfentanilį, cisapridą, ciklosporiną, skalsių alkaloidus, fentanilį, pimozidą, chinidiną, sirolimuzą ir takrolimuzą (žr.

4.4 skyrių). Jeigu būtina vartoti kartu, reikia atidžiai stebėti paciento klinikinę būklę.

Tyrimai in vitro atskleidė, kad krizotinibas yra CYP2B6 inhibitorius. Todėl krizotinibas gali padidinti kartu skiriamų vaistų, kurių metabolizme dalyvauja CYP2B6 (pvz., bupropiono, efavirenzo), koncentraciją kraujyje.

Tyrimai in vitro su žmogaus kepenų ląstelėmis parodė, kad krizotinibas gali indukuoti pregnano X receptoriaus (PXR) ir sudėtinio androstano receptoriaus (CAR) reguliuojamus fermentus (pvz.: CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tačiau indukcijos in vivo sąlygomis nebuvo pastebėta, kai krizotinibo buvo skiriama kartu su CYP3A4 substratu midazolamu. Todėl skiriant krizotinibą kartu su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą veikia daugiausiai šie fermentai, gydyti reikia atsargiai. Pažymėtina, kad gali sumažėti kartu vartojamų geriamųjų kontraceptikų veiksmingumas.

In vitro tyrimai parodė, kad krizotinibas yra silpnas uridindifosfato gliukuronosiltransferazės (UGT)1A1 ir UGT2B7 inhibitorius, todėl gali padidinti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra daugiausia metabolizuojami UGT1A1 ( pvz. raltegraviro, irinotekano) ar UGT2B7 (morfino, naloksono), koncentraciją plazmoje.

Remiantis tyrimo in vitro duomenimis, numatoma, kad krizotinibas slopina žarnyno P-gp. Todėl skiriant krizotinibą kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra P-gp substratai (pvz.: digoksinu, dabigatranu, kolchicinu, pravastatinu), gali sustiprėti gydomasis poveikis ir nepageidaujamos reakcijos. Skiriant vartoti krizotinibą kartu su šiais vaistiniais preparatais, rekomenduojamas atidus klinikinės būklės stebėjimas.

Krizotinibas in vitro yra OCT1 ir OCT2 inhibitorius, todėl gali padidinti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra OCT1 ir OCT2 substratai (pvz., metformino, prokainamido), koncentraciją plazmoje.

Farmakodinaminė sąveika

Klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant krizotinibą buvo pastebėtas QT intervalo pailgėjimas. Todėl krizotinibo skyrimas vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kuri ilgina QT intervalą, vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti Torsades de pointes (pvz.: IA [chinidinu, dizopiramidu] arba III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais [pvz.: amjodaronu, sotaloliu, dofetilidu, ibutilidu], metadonu, cisapridu, moksifloksacinu, antipsichoziniais vaistiniais preparatais ir kt.), turi būti atidžiai apsvarstytas. Vartojant kartu su tokiais vaistiniais preparatais, reikia stebėti QT intervalą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Klinikinių tyrimų metu buvo pastebėta bradikardija. Todėl dėl pernelyg didelės bradikardijos rizikos krizotinibas turi būti atsargiai vartojamas kartu su kitais bradikardiją sukeliančiais vaistiniais preparatais, pvz., ne dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatoriais (tokiais, kaip verapamilis ar diltiazemas), beta adrenoreceptorių blokatoriais, klonidinu, guanfacinu, digoksinu, meflokvinu, cholinesterazės inhibitoriais, pilokarpinu (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo XALKORI metu.

Veiksmingą kontracepcijos metodą reikia naudoti gydymo metu ir paskui bent 90 parų po gydymo pabaigos (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas

Nėštumo metu vartojamas XALKORI gali pažeisti vaisių. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Duomenų apie krizotinibo vartojimą moterims nėštumo metu nėra. Šio vaistinio preparato nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti. Nėščioms moterims arba pacientėms, kurios pastoja vartodamos krizotinibą, arba gydomiems vyrams, kurių partnerė yra nėščia, reikia paaiškinti galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar krizotinibas ir jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimo pavojaus kūdikiui, motinai reikia patarti nežindyti vartojant XALKORI (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Remiantis neklinikinių tyrimų duomenimis, gydymas XALKORI gali sutrikdyti vyrų ir moterų vaisingumą (žr. 5.3 skyrių). Prieš gydymą ir moterys, ir vyrai turėtų konsultuotis dėl vaisingumo išsaugojimo.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ar valdant mechanizmus, reikia būti atsargiems, nes XALKORI vartojančiam pacientui gali pasireikšti simptominė bradikardija (pvz., sinkopė, galvos svaigimas, hipotenzija), regėjimo sutrikimas arba nuovargis (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Toliau nurodyti duomenys gauti, vertinant XALKORI ekspoziciją 1 669 pacientams, kuriems diagnozuotas išplitęs NSLPV su teigiama ALK bei kurie dalyvavo dviejuose 3 fazės atsitiktinių imčių tyrimuose (tyrimai 1007 ir 1014) ir dviejuose vienos grupės klinikiniuose tyrimuose (tyrimai 1001 ir 1005), taip pat 53 pacientams, kuriems diagnozuotas išplitęs NSLPV su teigiamu ROS1 ir kurie dalyvavo vienos grupės tyrime 1001, iš viso 1 722 pacientus (žr. 5.1 skyrių). Šie pacientai be pertraukų gėrė pradinę po 250 mg du kartus per parą dozę. Tyrime 1014 tiriamojo vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana krizotinibo vartojusių pacientų grupėje buvo 47 savaitės (N = 171);

gydymo trukmės mediana pacientams, kuriems po chemoterapijos buvo paskirtas gydymas krizotinibu, buvo 23 savaitės (N = 109). Tyrime 1007 tiriamojo vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana krizotinibo vartojusių pacientų grupėje buvo 48 savaitės (N = 172). Pacientų, kuriems diagnozuotas NSPLV su teigiama ALK, tyrimuose 1001 (N = 154) ir 1005 (N =1063) tiriamojo vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana buvo atitinkamai 57 savaitės ir 45 savaitės. Pacientų, kuriems diagnozuotas NSPLV su teigiamu ROS1, tyrime 1001 (N = 53) tiriamojo vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana buvo 101 savaitė.

Sunkiausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios 1 722 pacientams, kuriems diagnozuotas išplitęs NSLPV su teigiama ALK arba teigiamu ROS1, buvo hepatotoksinis poveikis, IPL / pneumonitas, neutropenija ir QT intervalo pailgėjimas (žr. 4.4 skyrių). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (≥25 %), pasireiškusios pacientams, kuriems diagnozuotas NSLPV su teigiama ALK arba teigiamu ROS1, buvo regėjimo sutrikimas, pykinimas, viduriavimas, vėmimas, edema, vidurių užkietėjimas, padidėjęs transaminazių aktyvumas, nuovargis, sumažėjęs apetitas, galvos svaigimas ir neuropatija.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelės forma

3 lentelėje pateiktos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios 1 722 pacientams, kuriems diagnozuotas išplitęs NSLPV su teigiama ALK arba teigiamu ROS1 ir kurie vartojo krizotinibą dviejuose 3 fazės atsitiktinių imčių tyrimuose (1007 ir 1014) ir dviejuose vienos grupės klinikiniuose tyrimuose (1001 ir 1005) (žr. 5.1 skyrių).

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (≥ 3 %, dažnis dėl įvairių priežasčių), dėl kurių prireikė laikinai nutraukti gydymą, buvo neutropenija (11 %), padidėjęs transaminazių aktyvumas

(7 %), vėmimas (5 %) ir pykinimas (4 %). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (≥ 3 %, dažnis dėl įvairių priežasčių), dėl kurių reikėjo mažinti dozę, buvo padidėjęs transaminazių aktyvumas ( 4%) ir neutropenija (3 %). Dėl įvairių priežasčių atsiradę nepageidaujami reiškiniai, kurie lėmė preparato vartojimo nutraukimą visam laikui, pasireiškė 302 pacientams (18 %), o iš jų dažniausi (≥ 1 %) buvo intersticinė plaučių liga (1 %) ir padidėjęs transaminazių aktyvumas (1 %).

3 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos pagal organų sistemų klases ir dažnio kategorijas, kurios nurodytos, naudojant tokius sutrikimų dažnio apibūdinimus: labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo 1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), nežinomi (negalima nustatyti pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis yra nurodytas mažėjančio sunkumo tvarka.

Lentelė Nr. 3. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta krizotinibo klinikiniuose tyrimuose (N = 1 722)

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Neutropenijaa (22 %)

 

 

sutrikimai

Anemijab (15 %)

 

 

 

Leukopenijac (15 %)

 

 

Metabolizmo ir mitybos

Apetito sumažėjimas

Hipofosfatemija

 

sutrikimai

(30 %)

(6 %)

 

Nervų sistemos sutrikimai

Neuropatijad (25 %)

 

 

 

Skonio pojūčio

 

 

 

sutrikimas (21 %)

 

 

Akių sutrikimai

Regėjimo sutrikimase

 

 

 

(63 %)

 

 

Širdies sutrikimai

Galvos svaigimasf

Širdies

 

 

(26 %)

nepakankamumash

 

 

Bradikardijag (13 %)

(1 %)

 

 

 

Elektrokardiogramoje

 

 

 

pailgėjęs QT

 

 

 

intervalas (4 %)

 

 

 

Sinkopė (3 %)

 

Kvėpavimo sistemos,

 

Intersticinė plaučių

 

krūtinės ląstos ir

 

ligai (3 %)

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

Vėmimas (51 %)

Ezofagitask (2 %)

Virškinimo trakto

sutrikimai

Viduriavimas (54 %)

Dispepsija (8 %)

perforacijal (< 1 %)

 

Pykinimas (57 %)

 

 

 

Vidurių užkietėjimas

 

 

 

(43 %)

 

 

 

Pilvo skausmasj

 

 

 

(21 %)

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

Transaminazių

Šarminės fosfatazės

Kepenų funkcijos

latakų sutrikimai

aktyvumo

aktyvumo

nepakankamumas

 

padidėjimasm (32 %)

padidėjimas kraujyje

(< 1 %)

 

 

(7 %)

 

Odos ir poodinio audinio

Bėrimas (13 %)

 

 

sutrikimai

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

 

Inkstų cistosn (3 %)

Ūminis inkstų

sutrikimai

 

Kreatinino kiekio

nepakankamumas

 

 

kraujyje padidėjimas°

(<1 %)

 

 

(8%)

Inkstų

 

 

 

nepakankamumas

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

 

 

 

(<1 %)

Bendrieji sutrikimai ir

Edemap (47 %)

 

 

vartojimo vietos pažeidimai

Nuovargis (30 %)

 

 

 

 

 

 

Tyrimai

 

Sumažėjęs

 

 

 

testosterono kiekis

 

 

 

kraujyjeq (2 %)

 

Įvykių apibūdinimai, reiškiantys tą pačią medicininę sąvoką arba būklę, sugrupuoti ir 3 lentelėje pateikti kaip viena nepageidaujama reakcija. Apibūdinimai, apie kuriuos pranešimų tyrimo metu faktiškai gauta iki duomenų kirpinio datos ir kurie susiję su atitinkama nepageidaujama reakcija, pateikti skliaustuose, kaip išvardyta toliau.

a.Neutropenija (febrilinė neutropenija, neutropenija, sumažėjęs neutrofilų kiekis).

b.Anemija (anemija, sumažėjęs hemoglobino kiekis, hipochrominė anemija).

c.Leukopenija (leukopenija, baltųjų kraujo ląstelių kiekio sumažėjimas).

d.Neuropatija (deginimo pojūtis, dizestezija, „skruzdėlių bėgiojimo“ jutimas, eisenos sutrikimai, hiperestezija, hipestezija, hipotonija, motorinės funkcijos sutrikimas, raumenų atrofija, raumenų silpnumas, neuralgija, neuritas, periferinė neuropatija, neurotoksinis poveikis, parestezija, periferinė motorinė neuropatija, periferinė sensorinė-motorinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, šeivinio nervo paralyžius, polineuropatija, jutimų sutrikimas, odos deginimo pojūtis).

e.Regėjimo sutrikimas (dvejinimasis akyse, matomi ratilai, šviesos baimė, subjektyvus nesančios šviesos jutimas, miglotas matymas, regėjimo aštrumo sumažėjimas, regėjimo ryškumo, regėjimo sutrikimas, regos perseveracija, smulkios stiklakūnio drumstys).

f.Galvos svaigimas (pusiausvyros sutrikimas, galvos svaigimas, galvos svaigimas keičiant padėtį, presinkopė).

g.Bradikardija (bradikardija, sulėtėjęs širdies ritmas, sinusinė bradikardija).

h.Širdies nepakankamumas (širdies nepakankamumas, stazinis širdies nepakankamumas, sumažėjusi išstūmimo frakcija, kairiojo skilvelio nepakankamumas, plaučių edema). Klinikiniuose tyrimuose (n=1 722) 19 (1,1 %) krizotinibu gydytų pacientų išsivystė bet kurio laipsnio širdies nepakankamumas; 8 (0,5 %) pacientams buvo diagnozuotas 3 ar 4 laipsnio širdies nepakankamumas, o 3 (0,2 %) pacientai mirė.

i.Intersticinė plaučių liga (ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas, alveolitas, intersticinė plaučių liga, pneumonitas).

j.Pilvo skausmas (nemalonus pojūtis pilve, pilvo skausmas, apatiniosios pilvo dalies skausmas, viršutiniosios pilvo dalies skausmas, pilvo skausmingumas).

k.Ezofagitas (ezofagitas, stemplės opa).

l.Virškinimo sistemos organų perforacija (skrandžio ir žarnyno perforacija, žarnų perforacija, storosios žarnos perforacija)

m.Padidėjęs transaminazių aktyvumas (alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas, aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas, gama gliutamiltransferazės aktyvumo padidėjimas, kepenų fermentų kiekio padidėjimas, kepenų funkcijos sutrikimas, nenormalūs kepenų funkcijų tyrimų rezultatai, transaminazių aktyvumo padidėjimas).

n.Inkstų cistos (inkstų abscesai, inkstų cistos, hemoraginės inkstų cistos, inkstų cistos infekcija).

o.Edema (veido edema, generalizuota edema, lokalus patinimas, lokali edema, edema, periferinė edema, edema apie akis.)

p.Sumažėjęs testosterono kiekis kraujyje (sumažėjęs testosterono kiekis kraujyje, hipogonadizmas, antrinis hipogonadizmas).

Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Hepatotoksinis poveikis

Vaistinio preparato sukeltas hepatotoksinis poveikis su mirtina baigtimi klinikinių tyrimų metu buvo stebėtas 0,1 % krizotinibo vartojusių 1 722 pacientų. Mažiau kaip 1 % krizotinibo vartojusių pacientų klinikinių tyrimų metu kartu buvo stebėtas ALT ir (arba) AST aktyvumo padidėjimas ≥ 3 × VNR ir

bendrojo bilirubino kiekio padidėjimas ≥ 2 × VNR be reikšmingo šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimo (≤ 2 × VNR).

ALT ar AST aktyvumo padidėjimas iki 3 ar 4 laipsnio buvo stebėtas atitinkamai 187 (11 %) ir 95 (6 %) pacientų. Septyniolikai pacientų (1 %) dėl padidėjusio transaminazių aktyvumo reikėjo visam laikui nutraukti gydymą, tai leidžia teigti, kad šiuos reiškinius galima kontroliuoti keičiant dozę, kaip nurodyta 2 lentelėje (žr. 4.2 skyrių). Atsitiktinių imčių 3 fazės tyrime 1014 ALT ar AST aktyvumo padidėjimas iki 3 ar 4 laipsnio buvo užregistruotas atitinkamai 15 % ir 8 % pacientų, kurie buvo gydyti krizotinibu, palyginus su 2 % ir 1 % pacientų, kurie buvo gydyti chemoterapija. Atsitiktinių imčių

3 fazės tyrime 1007 ALT ar AST aktyvumo padidėjimas iki 3 ar 4 laipsnio buvo stebėtas atitinkamai 18 % ir 9 % krizotinibo vartojusių pacientų bei 5 % ir < 1 % chemoterapija gydytų pacientų.

Transaminazių aktyvumo padidėjimas dažniausiai pasireiškė per pirmuosius 2 gydymo mėnesius. Krizotinibo tyrimuose, kuriuose dalyvavo teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantys pacientai, 1 ar 2 laipsnio transaminazių aktyvumo padidėjimo pradžios laiko mediana buvo 23 dienos. 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo padidėjimo pradžios laiko mediana buvo 43 dienos.

Transaminazių aktyvumo padidėjimas iki 3 ar 4 laipsnio dažniausiai buvo grįžtamas, nutraukus dozavimą. Krizotinibo tyrimuose, kuriuose dalyvavo teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantys pacientai (N =1 722), dėl padidėjusio transaminazių aktyvumo dozę teko mažinti 76 pacientams (4 %). Septyniolikai pacientų (1 %) teko visam laikui nutraukti gydymą.

Krizotinibo negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius). Pacientus reikia stebėti dėl hepatotoksinio poveikio ir gydyti, kaip rekomenduojama 4.2 ir 4.4 skyriuose.

Poveikis virškinimo traktui

Pykinimas (57 %), viduriavimas (54 %), vėmimas (51 %) ir vidurių užkietėjimas (43 %) buvo dažniausi įvairių priežasčių sukelti virškinimo trakto reiškiniai, apie kuriuos buvo pranešta. Daugelis šių reiškinių buvo lengvi ar vidutinio sunkumo. Pykinimo ir vėmimo pradžios laiko mediana buvo

3 dienos, ir šie reiškiniai pasidarydavo retesni po 3 gydymo savaičių. Palaikomosios priemonės gali būti vaistiniai preparatai vėmimui stabdyti. Viduriavimo ir vidurių užkietėjimo pradžios mediana buvo atitinkamai 13 ir 17 dienų. Palaikomosios priemonės yra įprasti vaistiniai preparatai atitinkamai viduriavimui stabdyti arba vidurių laisvinamieji preparatai.

Krizotinibo klinikinių tyrimų metu buvo pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos atvejus. Krizotinibą pateikus į rinką buvo pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos mirtinus atvejus (žr. 4.4 skyrių).

QT intervalo pailgėjimas

Tyrimuose, kuriuose dalyvavo teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantys pacientai, QTcF (Fridericia metodu koreguoto QT) intervalas ≥500 ms buvo registruotas 34 (2,1 %) iš 1 619 pacientų, kuriems po pradinio vertinimo atliktas bent vienas EKG tyrimas, o didžiausias QTcF intervalo padidėjimas ≥60 ms, palyginti su pradiniu vertinimu, buvo užregistruotas 79 (5,0 %) iš 1 585 pacientų, kuriems atliktas pradinio vertinimo EKG tyrimas ir bent vienas EKG tyrimas po pradinio vertinimo. 3 ar 4 laipsnio elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimas dėl įvairių priežasčių buvo registruotas 27 (1,6 %) pacientams iš 1 722 (žr. 4.2, 4.4, 4.5 ir 5.2 skyrius).

Vienos grupės papildomame EKG tyrime (žr. 5.2 skyrių) naudojant akluoju rankiniu būdu išmatuotus EKG parametrus 11 pacientų (21 %) QTcF vertė, palyginti su pradine, padidėjo nuo ≥30 iki <60 ms ir vienam pacientui (2 %) QTcF vertė, palyginti su pradine, padidėjo ≥60 ms. Nei vienam pacientui QTcF nesiekė maksimalios ≥480 ms vertės. Centrinė tendencijų analizė parodė, kad didžiausias QTcF intervalo vidutinis pokytis, palyginti su pradiniu vertinimu, buvo 12,3 ms (95 % PI 5,1-19,5 ms taikant dispersinės analizės [ANOVA] mažiausiųjų kvadratų [MK] vidurkį), kuris buvo užregistruotas 2 ciklo

1-ą dieną, praėjus 6 valandoms po vartojimo. Visos MK vidutinio pokyčio, palyginti su pradiniu QTcF lygiu, 90 % PI viršutinės ribos visų 2 ciklo 1-os dienos tiriamųjų momentų metu buvo <20 ms.

QT intervalo pailgėjimo pasekmė gali būti aritmija ir tai yra staigios mirties rizikos faktorius. QT intervalo pailgėjimas kliniškai gali pasireikšti kaip bradikardija, svaigulys ir alpimas. Elektrolitų disbalansas, dehidracija ir bradikardija gali dar padidinti QTc intervalo pailgėjimo riziką, todėl periodinis EKG ir elektrolitų kiekio ištyrimas rekomenduojamas pacientams turintiems GI toksiškumą (žr. 4.4 skyrių).

Bradikardija

Tyrimuose, kuriuose dalyvavo teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantys pacientai, įvairių priežasčių sukelta bradikardija pasireiškė 219 (13 %) krizotinibo vartojusiems pacientams iš1 722. Daugeliu atvejų sutrikimas buvo lengvas. Pulso dažnis

< 50 tvinksnių per minutę buvo užregistruotas iš viso 259 (16 %) pacientams, kuriems po pradinio vertinimo atliktas bent 1 gyvybinių požymių vertinimas, iš 1 666.

Reikia atidžiai įvertinti kartu vartojamus vaistinius preparatus, susijusius su bradikardija. Pacientus, kuriems pasireiškia simptominė bradikardija, reikia gydyti, kaip rekomenduojama Dozės keitimo bei Įspėjimų ir atsargumo priemonių skyriuose (žr. 4.2 , 4.4 ir 4.5 skyrius).

Intersticinė plaučių liga / pneumonitas

Pacientams, gydytiems krizotinibu, gali išsivystyti sunki, gyvybei pavojinga arba mirtina intersticinė plaučių liga (IPL) / pneumonitas. Tyrimuose, kuriuose dalyvavo teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantys pacientai (N=1 722), 50 (3 %) pacientams, gydytiems krizotinibu, pasireiškė įvairaus sunkumo laipsnio IPL dėl bet kokios priežasties, įskaitant 18 (1 %) pacientų, kuriems buvo 3 ar 4 laipsnio liga, ir 8 (< 1 %) pacientus, kuriems ji baigėsi mirtimi. Remiantis nepriklausomo peržiūros komiteto (NPK) pacientų, kuriems diagnozuotas NSLPV su teigiama ALK (N = 1 669), vertinimo išvadomis, 20 (1,2 %) pacientų sirgo IPL / pneumonitu, įskaitant 10 (<1%) pacientų, kuriems liga baigėsi mirtimi. Šie atvejai paprastai pasireiškė per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios. Reikia stebėti pacientus, kuriems pasireiškia IPL / pneumonitą rodantys simptomai. Reikia atmesti kitas galimas IPL / pneumonito priežastis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Regėjimo sutrikimai

Atliekant klinikinius krizotinibo tyrimus, kuriuose dalyvavo teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantys pacientai (N = 1 722), pranešta apie 4 (0,2 %) pacientams nustatytą 4 laipsnio akipločio defektą su aklumu. Kaip galimos aklumo priežastys nurodytos regos nervo atrofija ir regos nervo sutrikimas (žr. 4.4 skyrių).

Krizotinibo grupėje 1 084 (63 %) pacientams iš 1 722 pasireiškė įvairių priežasčių, įvairių laipsnių matymo sutrikimai; dažniausiai tai buvo regėjimo funkcijos sutrikimai, fotopsija, neryškus matymas ir stiklakūnio drumstys. Iš 1 084 pacientų, kuriems pasireiškė regėjimo sutrikimų, 95 % pacientų sutrikimai buvo lengvi. Septyniems pacientams (0,4 %) gydymą reikėjo trumpam nutraukti, o 2 pacientams (0,1 %) dėl regos sutrikimų reikėjo sumažinti dozę. Iš 1 722 krizotinibo vartojusių pacientų dėl regos sutrikimų gydymo visam laikui nereikėjo nutraukti nė vienam.

Remiantis Regėjimo simptomų vertinimo klausimynu (angl., Visual Symptom Assessment Questionnaire [VSAQ-ALK]), tyrime 1007 ir tyrime 1014 pacientams, kurie buvo gydyti krizotinibu, regėjimo sutrikimai pasireiškė dažniau, palyginti su pacientais, kurie buvo gydyti chemoterapija. Regėjimo sutrikimai paprastai prasidėdavo pirmąją vaisto vartojimo savaitę. 3 fazės atsitiktinių imčių tyrimuose 1007 ir 1014 daugeliui pacientų krizotinibo grupėje (> 50 %) pasireiškė regėjimo sutrikimų; jų dažnis – nuo 4 iki 7 dienų kiekvieną savaitę, trukmė – iki 1 minutės; kaip buvo nurodyta pacientų VSAQ-ALK klausimyne, jų įtaka kasdieninei veiklai buvo nedidelė arba nebuvo jokios įtakos (nuo 0 iki 3 balų, kai didžiausias balų skaičius 10).

54 pacientams, sergantiems NSLPV ir vartojantiems krizotinibo po 250 mg du kartus per parą, buvo atliktas oftalmologinis subtyrimas, kurio metu buvo atliekami tam tikri akių tyrimai nustatytais laikotarpiais. Trisdešimt aštuoniems (70,4 %) iš 54 pacientų pasireiškė gydymo metu atsiradęs akių

sutrikimo (pagal organų sistemų klases) visų priežastinių ryšių nepageidaujamas reiškinys; iš jų 30 pacientų buvo atlikti akių tyrimai. Iš 30 pacientų 14 (36,8 %) pacientų pasireiškė bet kokio tipo

akių sutrikimų, o 16 (42,1 %) pacientų nebuvo nustatyta jokių akių pakitimų. Dažniausiai pasireiškę pakitimai nustatyti atliekant biomikroskopiją su plyšine lempa (21,1 %), akies dugno apžiūrą (15,8 %) ir tiriant regėjimo aštrumą (13,2 %). Daugeliui pacientų jau anksčiau yra buvę akių sutrikimų ir gretutinių ligų, dėl kurių galėjo atsirasti akių pakitimų, ir nebuvo galima nustatyti aiškaus priežastinio ryšio su krizotinibu. Nebuvo pakitimų, vertinant ląstelių skaičių vandeningajame skystyje ir priekinės kameros vandeningojo skysčio švytėjimą. Nebuvo su krizotinibu susijusių regėjimo sutrikimų, dėl kurių būtų pakitęs geriausias koreguotas regėjimo aštrumas, stiklakūnis, tinklainė ar regos nervas.

Pacientams, kuriems išsivystė naujas 4 laipsnio aklumas, gydymą krizotinibu reikia nutraukti ir atlikti oftalmologinį vertinimą. Jeigu regėjimo sutrikimas neišnyksta arba sunkėja, rekomenduojama atlikti oftalmologinį vertinimą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių).

Poveikis nervų sistemai

Įvairių priežasčių sukelta neuropatija pasireiškė 435 (25 %) iš 1 722 krizotinibu gydytų pacientų (kaip nurodyta 3 lentelėje). Šių tyrimų metu taip pat labai dažnai buvo pranešta apie skonio pojūčio pokytį, kuris dažniausiai buvo 1 sunkumo laipsnio.

Inkstų cistos

Įvairių priežasčių sukeltos sudėtinės inkstų cistos pasireiškė 52 (3 %) krizotinibo vartojusių pacientų iš 1 722. Kai kuriems pacientams buvo stebėta lokali cistų invazija už inkstų ribų. Jei pacientui atsiranda cistų, reikėtų apsvarstyti dėl periodinės patikros, atliekant vaizdų ir šlapimo tyrimus.

Neutropenija ir leukopenija

Tyrimuose, kuriuose dalyvavo teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantys pacientai (N = 1 722), 3 ar 4 laipsnio neutropenija buvo 212 krizotinibu gydytų pacientų (12 %). Bet kokio sunkumo laipsnio neutropenijos pradžios laiko mediana buvo 89 dienos. Dėl neutropenijos reikėjo mažinti dozę ar visam laikui nutraukti gydymą atitinkamai 3 % ir < 1 % pacientų. Krizotinibo klinikiniuose tyrimuose mažiau nei 0,5 % pacientų pasireiškė febrilinė neutropenija.

Tyrimuose, kuriuose dalyvavo teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantys pacientai (N = 1 722), 3 ar 4 laipsnio leukopenija buvo pastebėta 48 (3 %) pacientams, gydytiems krizotinibu. Bet kokio sunkumo laipsnio leukopenijos pradžios laiko mediana buvo 85 dienos.

Dėl leukopenijos reikėjo mažinti dozę 0,5 % pacientų, o dėl leukopenijos visam laikui nutraukti gydymo nereikėjo nė vienam pacientui.

Krizotinibo klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) arba ROS1 atžvilgiu NSLPV sergantys pacientai, 3 ar 4 laipsnio leukocitų ir neutrofilų sumažėjimo dažnis buvo atitinkamai 4 % ir 13 %.

Reikia stebėti visų kraujo ląstelių kiekius, įskaitant skirtingų baltųjų kraujo ląstelių kiekius pagal klinikines indikacijas, dažniau kartojant tyrimus, jeigu pasireiškia 3 arba 4 sunkumo laipsnio sutrikimas, karščiavimas arba infekcija. Apie pacientus, kuriems atsiranda hematologinių laboratorinių tyrimų sutrikimų, žr. 4.2 skyriuje.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Perdozavimo gydymą vaistiniais preparatais sudaro palaikomojo gydymo priemonės. Priešnuodžio XALKORI nėra.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešnavikiniai vaistiniai preparatai, baltymo kinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE16.

Veikimo mechanizmas

Krizotinibas yra maža molekulė, kuri yra selektyvus tirozino kinazės ALK receptorių (TKR) ir jų onkogeninių variantų (t. y. ALK fuzijos ir selektyvių ALK mutacijų) inhibitorius. Be to, krizotinibas yra hepatocitų augimo faktoriaus receptoriaus (angl., the Hepatocyte Growth Factor Receptor [HGFR], c-Met) TKR, ROS1 (c-ros) ir Recepteur d‘Origine Nantais (RON) TKR inhibitorius. Nustatyta, kad priklausomai nuo koncentracijos krizotinibas slopina ALK, ROS1 ir c-Met kinazės aktyvumą biologiniuose mėginiuose, slopina fosforilinimą ir moduliuoja nuo kinazės priklausomus fenotipus ląstelių mėginiuose. Nustatyta, kad krizotinibas pasižymi stipriu selektyviu augimą slopinančiu aktyvumu ir indukuoja apoptozę naviko ląstelių linijose, kuriose pasireiškia ALK fuzija (įskaitant dygiaodžių su mikrovamzdeliais susijusią į baltymą panašią 4 [EML4]-ALK ir nukleofozmino [NPM]-ALK), ROS1 fuzija arba ALK arba MET geno lokuso amplifikacija. Buvo įrodytas krizotinibo priešnavikinis veiksmingumas, įskaitant žymų citoredukcinį priešnavikinį aktyvumą, pelių navikų ksenotransplantato audiniuose su ALK fuzijos baltymų ekspresija. Krizotinibo priešnavikinis veiksmingumas priklausė nuo dozės ir buvo susijęs su farmakodinaminiu ALK fuzijos baltymų (įskaitant EML4-ALK ir NPM-ALK) fosforilinimo slopinimu navikuose in vivo. Krizotinibas taip pat parodė didelį priešnavikinį aktyvumą atliekant pelių ksenotransplantatų tyrimus, kuriuose augliai buvo sukurti naudojant NIH-3T3 ląstelių eilių rinkinį, sukurtą išreikšti pagrindines žmogaus navikuose nustatytas ROS1 fuzijas. Krizotinibo priešnavikinis veiksmingumas priklausė nuo dozės ir in vivo koreliavosi su ROS1 fosforilinimo slopinimu.

Klinikiniai tyrimai

Anksčiau negydytas teigiamas anaplazinės limfomos kinazės (ALK) atžvilgiu išplitęs NSLPV – 3 fazės atsitiktinių imčių tyrimas 1014

Krizotinibo veiksmingumas ir saugumas teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) atžvilgiu metastazavusiu NSLPV sergantiems ir anksčiau dėl išplitusios ligos sisteminio poveikio vaistais negydytiems pacientams buvo atskleistas visuotiniame, atsitiktinių imčių, atvirame tyrime 1014.

Visoje analizuojamoje populiacijoje buvo 343 pacientai, sergantys teigiamu anaplazinės limfomos kinazės (ALK) atžvilgiu išplitusiu NSLPV. Diagnozė prieš atsitiktinę atranką buvo patvirtinta fluorescentinės in situ hibridizacijos (FISH) metodu. 172 pacientams atsitiktinai buvo paskirta vartoti krizotinibo ir 171 pacientui buvo paskirta chemoterapija (pemetreksedo+karboplatinos arba cisplatinos, iki 6 gydymo ciklų). Demografinės ir ligos charakteristikos visoje tyrimo populiacijoje buvo tokios: 62 % tiriamųjų asmenų buvo moterys, amžiaus mediana – 53 metai, tyrimo pradžioje bendra būklė pagal Rytų kooperatinės onkologijos grupės (ECOG) 0 arba 1 (95 %), 51 % baltaodžių, 46 % kilusių iš Azijos, 4 % sudarė rūkantieji, 32 % rūkė praeityje, 64 % nerūkė niekada. Bendrosios tyrimo populiacijos ligos charakteristikos: 98 % pacientų sirgo metastazuojančia ligos forma, 92 % auglių pagal histologinę struktūrą buvo adenokarcinomos, 27 % pacientų metastazių rasta galvos smegenyse.

Pacientai galėjo tęsti gydymą krizotinibu po ligos progresavimo, apibūdinamo solidinių navikų gydymo poveikio kriterijais (RECIST), jeigu, tyrėjo nuomone, tai klinikiniu požiūriu vis dar buvo naudinga pacientui. Pastebėjus objektyvių ligos progresavimo požymių mažiausiai 3 savaites gydymą tęsė 65 pacientai iš 89 (73 %), gydytų krizotinibu, ir 11 (8,3 %) iš 132 chemoterapija gydytų pacientų. Pacientai, kuriems atsitiktinai buvo paskirta chemoterapija, po ligos progresavimo, apibūdinamo

RECIST kriterijais, kurį patvirtino nepriklausomas radiologinis vertinimas (NRV), galėjo pereiti į krizotinibo vartojusią grupę. Po chemoterapijos krizotinibu buvo gydyti 120 (70 %) pacientų.

Krizotinibas reikšmingai pailgino laikotarpį iki ligos progresavimo (LLP), palyginti su chemoterapija, kaip nustatė NRV. Tai buvo pagrindinis tyrimo tikslas. Naudingas krizotinibo poveikis laikotarpio iki ligos progresavimo trukmei buvo pastebėtas visuose pacientų pogrupiuose pagal jų charakteristikas tyrimo pradžioje – amžių, lytį, rasę, rūkymo būseną, laiką nuo diagnozės nustatymo, bendrą būklę pagal ECOG ir metastazių galvos smegenyse buvimą. Atsitiktinių imčių 3 fazės tyrimo 1014 veiksmingumo duomenys apibendrinti 4 lentelėje bei Kaplan-Meier LLP ir bendrojo išgyvenimo trukmės (BIT) kreivėse, atitinkamai pateiktose 1 ir 2 pav. Atliekant LLP analizę bendrojo išgyvenimo trukmės (BIT) duomenų dar buvo nepakankamai.

Lentelė Nr. 4.Atsitiktinių imčių 3 fazės tyrimo 1014 veiksmingumo duomenys (visa analizuojama populiacija) teigiamu anaplazinės limfomos kinazės atžvilgiu išplitusiu NSLPV sergantiems ir anksčiau negydytiems pacientams

Atsako rodmuo

Krizotinibas

 

Chemoterapija

 

N = 172

 

N = 171

Laikas iki ligos progresavimo (remiantis NRV)

 

 

 

Pacientų, kuriems užregistruotas įvykis, skaičius,

100 (58 %)

 

137 (80 %)

n (%)

 

 

 

Laiko iki ligos progresavimo mediana, mėnesiai

10,9 (8,3, 13,9)

 

7,0a (6,8, 8,2)

(95 % PI)

 

 

 

Rizikos santykis (95 % PI)b

0,45 (0,35, 0,60)

p-vertėc

 

< 0,0001

Bendrojo išgyvenimo trukmėd

 

 

 

Mirties atvejų skaičius, n (%)

44 (26 %)

 

46 (27 %)

Bendrojo išgyvenimo trukmės mediana, mėnesiai

NP

 

NP

(95 % PI)

 

 

 

Rizikos santykis (95 % PI)b

0,82 (0,54, 1,26)

p-vertėc

 

0,1804

Tikimybė išgyventi 12-ą mėnesį,d % (95 % PI)

83,5 (76,7, 88,5)

 

78,6 (71,3, 84,2)

Tikimybė išgyventi 18-ą mėnesį,d % (95 % PI)

68,6 (59,5, 76,1)

 

67,3 (58,1, 74,9)

Objektyvaus atsako dažnis (remiantis NRV)

 

 

 

Objektyvaus atsako dažnis % (95% CI)

74% (67, 81)

 

45%e (37, 53)

p-vertėf

 

< 0,0001

Atsako trukmė

 

 

 

Mėnesiaig (95 % PI)

11,3 (8,1, 13,8)

 

5,3 (4,1, 5,8)

Santrumpos: PI = pasikliautinasis intervalas; RS = rizikos santykis; NRV = nepriklausomas radiologinis vertinimas; N / n = pacientų skaičius; NP = nepasiekta; LLP = laikotarpis iki ligos progresavimo;

BIT = bendrojo išgyvenimo trukmė.

a.LLP laiko mediana buvo 6,9 mėnesio (95 % PI: 6,6, 8,3) vartojusiems pemetreksedo / cisplatinos (RS = 0,49; p-vertė < 0,0001, krizotinibą palyginti su pemetreksedu / cisplatina) ir 7,0 mėnesiai (95 % PI: 5,9, 8,3) vartojusiems pemetreksedo / karboplatinos (RS = 0,45; p-vertė < 0,0001, krizotinibą palyginti su pemetreksedu / karboplatina).

b.Remiantis stratifikuota Cox proporcinės rizikos analize.

c.Remiantis stratifikuotu logaritminio rango (log-rank) testu (vienpusiu).

d.BIT analizė nebuvo koreguojama pagal galimą dėl keičiamo gydymo atsiradusį klaidinantį poveikį.

e.Objektyvaus atsako dažnis buvo 47 % (95 % PI: 37, 58) vartojusiems pemetreksedo / cisplatinos (p- vertė < 0,0001, palyginti su krizotinibu) ir 44 % (95 % PI: 32, 55) vartojusiems

pemetreksedo / karboplatinos (p-vertė < 0,0001, palyginti su krizotinibu).

f.Remiantis stratifikuotu Cochran-Mantel-Haenszel testu (dvipusiu).

g.Apskaičiuota naudojant Kaplan-Meier metodą.

1 pav.

Kaplan-Meier kreivės – laikas iki ligos progresavimo (remiantis NRV) pagal

 

gydymo grupes, atsitiktinių imčių 3 fazės tyrime 1014 (pilnos analizės populiacija),

 

teigiamu anaplazinės limfomos kinazės atžvilgiu išplitusiu NSLPV sergantiems ir

 

anksčiau negydytiems pacientams

2 pav.

Kaplan-Meier kreivės – bendrojo išgyvenimo trukmė pagal gydymo grupes,

 

atsitiktinių imčių 3 fazės tyrime 1014 (pilnos analizės populiacija), teigiamu

 

anaplazinės limfomos kinazės atžvilgiu išplitusiu NSLPV sergantiems ir anksčiau

 

negydytiems pacientams

Pacientams, kuriems anksčiau skirtas gydymas dėl tyrimo pradžioje buvusių metastazių galvos smegenyse, laiko iki ligos progresavimo kaukolės viduje (IC-TTP) mediana buvo 15,7 mėnesiai krizotinibo vartojusioje grupėje (N = 39) ir 12,5 mėnesiai chemoterapija gydytų pacientų grupėje (N = 40) (RS = 0,45 [95 % PI: 0,19, 1,07]; vienpusio testo p-vertė 0,0315). Pacientams, kuriems tyrimo pradžioje metastazių galvos smegenyse nebuvo, IC-TTP mediana nebuvo pasiekta nei krizotinibo vartojusių (N = 132), nei chemoterapija gydytų pacientų grupėje (N = 131) (RS = 0,69 [95 % PI: 0,33, 1,45]; vienpusio testo p-vertė 0,1617).

Pacientų pateikti simptomų ir bendros gyvenimo kokybės vertinimai surinkti naudojant klausimyną EORTC QLQ-C30 ir jo modulį plaučių vėžiui (EORTC QLQ-LC13). Tyrimo pradžioje ir mažiausiai per vieną paskesnį vizitą EORTC QLQ-C30 ir LC13 klausimynus užpildė iš viso 166 krizotinibo vartoję pacientai ir 163 chemoterapija gydyti pacientai. Krizotinibo vartojusioje grupėje, palyginti su

chemoterapija gydytų pacientų grupe, bendra gyvenimo kokybė reikšmingai labiau pagerėjo (bendras balo pokyčio nuo tyrimo pradžios skirtumas 13,8; p-vertė < 0,0001).

Laikas iki būklės blogėjimo (angl. Time to Deterioration – TTD) buvo iš anksto apibrėžtas, kaip pirmą kartą nustatytas skausmo krūtinėje, kosulio ar dusulio, vertinamų pagal EORTC QLQ-LC13 klausimyną, įvertinimo padidėjimas ≥ 10 balų nuo tyrimo pradžios.

Krizotinibas sukėlė teigiamą poveikį simptomams, reikšmingai pailgindamas TTD, palyginti su chemoterapija (mediana 2,1 mėnesių, palyginti su 0,5 mėnesio; RS = 0,59; 95 % PI: 0,45, 0,77; Hochbergo koreguotas logaritminio rango dvipusis testas, p-vertė = 0,0005).

Anksčiau gydytas teigiamas anaplazinės limfomos kinazės atžvilgiu išplitęs NSLPV – atsitiktinių imčių 3 fazės tyrimas 1007 Krizotinibo veiksmingumas ir saugumas gydant pacientus, sergančius teigiamu ALK atžvilgiu metastazuojančiu NSPLV, kuriems dėl ligos plitimo anksčiau buvo skirtas sisteminis gydymas, buvo įrodytas visuotiniame atsitiktinių imčių, atvirame tyrime 1007.

Visą analizuojamą populiaciją sudarė 347 pacientai, sergantys teigiamu ALK atžvilgiu išplitusiu NSPLV, kuriems diagnozė prieš atsitiktinę atranką buvo patvirtinta atliekant FISH testą. Krizotinibo atsitiktinai buvo paskirta vartoti 173 pacientams, o 174 pacientams atsitiktinai buvo paskirtas chemoterapinis gydymas (pemetreksedu arba docetakseliu). Demografinės ir ligos charakteristikos visoje tyrimo populiacijoje buvo tokios: 56 % tiriamųjų asmenų buvo moterys, amžiaus mediana – 50 metų, bendra būklė pagal ECOG 0 (39 %) arba 1 (52 %), 52 % baltaodžių, 45 % kilusių iš Azijos, 4 % sudarė šiuo metu rūkantieji, 33 % rūkė praeityje, 63 % nerūkė niekada, 93 % pacientų sirgo metastazuojančia ligos forma, 93 % auglių pagal histologinę struktūrą buvo adenokarcinomos.

Pacientai galėjo tęsti paskirtą gydymą po ligos progresavimo, apibūdinamo RECIST kriterijais, jeigu, tyrėjo nuomone, tai klinikiniu požiūriu vis dar buvo naudinga pacientui. Penkiasdešimt aštuoni iš 84 (69 %) pacientų, gydytų krizotinibu, ir 17 iš 119 (14 %) pacientų, gydytų chemoterapija, tęsė gydymą mažiausiai 3 savaites po objektyvaus ligos progresavimo. Pacientai, kuriems atsitiktinai buvo paskirta chemoterapija, po ligos progresavimo, apibūdinamo RECIST kriterijais, kurį patvirtino nepriklausomas radiologinis vertinimas (NRV), galėjo pereiti į krizotinibo vartojusią grupę.

Krizotinibas ženkliai pailgino LLP trukmę (pagrindinis tyrimo tikslas), palyginti su chemoterapija, remiantis NRV. Palankus krizotinibo poveikis LLP rodikliui buvo pastebėtas visuose pacientų pogrupiuose pagal jų charakteristikas tyrimo pradžioje, pvz., amžių, lytį, rasę, rūkymo būseną, laikotarpį po diagnozės nustatymo, ECOG veiklumo būklės įvertinimą, metastazes galvos smegenyse ir buvusį EGFR TKI gydymą.

5 lentelėje apibendrinami tyrimo 1007 veiksmingumo duomenys, o 4 ir 5 pav. pavaizduotos atitinkamai Kaplan-Meier LLP ir BIT kreivės.

Lentelė Nr. 5. 3 fazės atsitiktinių imčių 1007 tyrimo veiksmingumo rezultatai gydant anksčiau gydytus pacientus, sergančius išplitusiu NSLPV su teigiama ALK (pilnos analizės populiacija)*

Atsako rodmuo

Krizotinibas

 

Chemoterapija

 

N = 173

 

N = 174

Laikotarpis iki ligos progresavimo (remiantis

 

 

 

NRV)

 

 

 

Pacientų, kuriems užregistruotas įvykis,

100 (58 %)

 

127 (73 %)

skaičius, n (%)

 

 

 

Įvykio pobūdis, n (%)

 

 

 

Ligos progresavimas

84 (49 %)

 

119 (68 %)

Mirtis be objektyvaus ligos progresavimo

16 (9 %)

 

8 (5 %)

LLP trukmės mediana mėnesiais (95 % PI)

7,7 (6,0, 8,8)

 

3,0a (2,6, 4,3)

RS (95 % PI)b

0,49 (0,37, 0,64)

p-vertėc

 

<0,0001

Atsako rodmuo

Krizotinibas

 

Chemoterapija

 

N = 173

 

N = 174

Bendrojo išgyvenimo trukmėd

 

 

 

Mirties atvejų skaičius, n (%)

116 (67 %)

 

126 (72 %)

BIT mediana mėnesiais (95 % PI)

21,7 (18,9, 30,5)

 

21,9 (16,8, 26,0)

RS (95 % PI)b

0,85 (0,66, 1,10)

p-vertėc

 

0,1145

Tikimybė išgyventi 6 mėnesius,e % (95 % PI)

86,6 (80,5, 90,9)

 

83,8 (77,4, 88,5)

Tikimybė išgyventi 1 metus,e % (95 % PI)

70,4 (62,9, 76,7)

 

66,7 (59,1, 73,2)

Objektyvaus atsako dažnis (remiantis NRV)

 

 

 

Objektyvaus atsako dažnis % (95 % PI)

65 % (58, 72)

 

20 %f (14, 26)

p-vertėg

 

<0,0001

Atsako trukmė

 

 

 

Medianae, mėnesiais (95 % PI)

7,4 (6,1, 9,7)

 

5,6 (3,4, 8,3)

Santrumpos: PI = pasikliautinasis intervalas; RS = rizikos santykis; NRV = nepriklausomas radiologinis vertinimas; N / n = pacientų skaičius; LLP = laikotarpis iki ligos progresavimo; BIT = bendrojo išgyvenimo trukmė

*LLP, objektyvus atsako dažnis ir atsako trukmė pateikti pagal duomenų rinkimo pabaigos datą 2012 m. kovo 30 d.; BIT pateikta pagal duomenų rinkimo pabaigos datą 2015 m. rugpjūčio 31 d.

a.LLP mediana buvo 4,2 mėnesio (95 % PI: 2,8, 5,7), gydant pemetreksedu (RS=0,59; p-reikšmė = 0,0004 krizotinibą palyginti su pemetreksedu) ir 2,6 mėnesio (95 % PI: 1,6, 4,0), gydant docetakseliu (RS=0,30; p-reikšmė <0,0001 krizotinibą palyginti su docetakseliu).

b.Remiantis Cox proporcinės rizikos stratifikuota analize.

c.Remiantis stratifikuotu logaritminio rango testu (vienpusiu).

d.Atnaujinta pagal galutinę BIT analizę. Galutinė BIT analizė nebuvo koreguojama pagal galimą dėl keičiamo gydymo atsiradusį klaidinantį poveikį (154 (89 %) pacientai toliau buvo gydyti krizotinibu).

e.Apskaičiuota taikant Kaplan-Meier metodą.

f.OAD buvo 29 % (95 % PI: 21 %, 39 %), gydant pemetreksedu (p-reikšmė < 0,0001, palyginti su krizotinibu) ir 7 % (95 % PI: 2 %, 16 %), gydant docetakseliu (p-reikšmė <0,0001, palyginti su krizotinibu).

g.Remiantis stratifikuotu Cochran-Mantel-Haenszel testu (dvipusiu).

3 pav.

4 pav.

Išgyvenimo tikimybė (%)

Kaplan-Meier laikotarpio iki ligos progresavimo kreivės (remiantis NRV) 3 fazės atsitiktinių imčių tyrime 1007, pagal gydymo grupes (pilnos analizės populiacija), anksčiau gydytiems pacientams, sergantiems teigiamu ALK atžvilgiu išplitusiu NSLPV

Kaplan-Meier bendrojo išgyvenimo trukmės kreivės 3 fazės atsitiktinių imčių tyrime 1007, pagal gydymo grupes (pilnos analizės populiacija), anksčiau gydytiems pacientams, sergantiems teigiamu ALK atžvilgiu išplitusiu NSLPV

XALKORI (N= 173)

Mediana 21,7 mėn.

Chemoterapija(N= 174)

Mediana 21,9 mėn.

Rizikos santykis = 0,85 95% PI (0,66; 1,10)

p= 0,1145

Rizikos grupės dydis

Laikas (mėnesiais)

XALKORI

Chemoterapija

Į 3 fazės tyrimą 1007 buvo įtraukti 52 pacientai, gydyti krizotinibu, ir 57 chemoterapija gydyti pacientai, kurie anksčiau buvo gydyti ar negydyti dėl simptomų nesukeliančių metastazių galvos smegenyse. Intrakranijinės ligos kontrolės dažnis (angl. Intracranial Disease Control Rate IC-DCR) po 12 savaičių buvo atitinkamai 65 % ir 46 % krizotinibu ir chemoterapija gydytiems pacientams.

Pacientų pateikti simptomų ir bendros gyvenimo kokybės vertinimai surinkti naudojant klausimyną EORTC QLQ-C30 ir jo modulį plaučių vėžiui (EORTC QLQ-LC13) tyrimo pradžioje (1-oji diena, 1- asis ciklas) ir 1-ąją kiekvieno paskesnio gydymo ciklo dieną. Iš viso 162 pacientai krizotinibo grupėje ir 151 pacientas chemoterapijos grupėje užpildė EORTC QLQ-C30 ir LC-13 klausimynus pradinio vertinimo metu ir mažiausiai vieną kartą vėliau po pradinio vizito.

Krizotinibas turėjo teigiamos įtakos ligos simptomams ir reikšmingai pailgino laikotarpį iki būklės pablogėjimo (mediana 4,5 mėnesio, palyginti su 1,4 mėnesio) pagal pacientų įvertinusiųkrūtinės skausmo, dusulio ar kosulio simptomus, pranešimus, palyginti su chemoterapija (RS 0,504; 95 % PI: 0,37, 0,66; pagal Hochberg koreguoto logaritminio rango (dvipusio) p-reikšmę < 0,0001).

Vartojant krizotinibą buvo nustatytas ženkliai didesnis pagerėjimas nuo pradinio vertinimo, palyginti su chemoterapija, vertinant pagal alopeciją (ciklai nuo 2 iki 15; p-reikšmė < 0,05), kosulį (ciklai nuo 2 iki 20; p-reikšmė < 0,0001), dusulį (ciklai nuo 2 iki 20; p-reikšmė < 0,0001), atsikosėjimą krauju (ciklai nuo 2 iki 20; p- reikšmė < 0,05), rankos ar peties skausmą (ciklai nuo 2 iki 20; p-

reikšmė < 0,0001), krūtinės skausmą (ciklai nuo 2 iki 20; p-reikšmė < 0,0001) ir skausmą kitose kūno vietose (ciklai nuo 2 iki 20; p-reikšmė < 0,05). Vartojant krizotinibą buvo ženkliai mažesnis pablogėjimas nuo pradinio vertinimo, palyginti su chemoterapija, vertinant pagal periferinę neuropatiją (ciklai nuo 6 iki 20; p-reikšmė < 0,05), disfagiją (ciklai nuo 5 iki 11; p-reikšmė < 0,05) ir burnos skausmą (ciklai nuo 2 iki 20; p-reikšmė < 0,05).

Krizotinibas pagerino bendrąją gyvenimo kokybę, ir krizotinibo grupėje buvo stebėtas ženkliai didesnis pagerėjimas nuo pradinio vertinimo, palyginti su chemoterapijos grupe (ciklai nuo 2 iki 20; p- reikšmė < 0,05).

Išplitusio NSLPV su teigiama ALK vienos grupės tyrimai

Išplitusio NSPLV su teigiama ALK gydymas vienu vaistiniu preparatu krizotinibu buvo tirtas keliuose centruose atliktų tarptautinių vienos grupės dviejų tyrimų metu (1001 ir 1005 tyrimai). Iš šiuose tyrimuose dalyvavusių pacientų toliau aprašytiems pacientams anksčiau buvo skirtas sisteminis lokaliai išplitusios arba metastazavusios ligos gydymas. Abiejų tyrimų svarbiausioji veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo objektyvaus atsako dažnis (OAD) pagal solidinių navikų atsako įvertinimo kriterijus, RECIST.

Į tyrimą 1001 LLP ir BIT duomenų rinkimo užbaigimo momentu iš viso buvo įtraukti 149 teigiamu ALK atžvilgiu išplitusiu NSLPV sergantys pacientai, įskaitant 125 pacientus, kuriems pirmiau buvo skirtas teigiamo ALK atžvilgiu išplitusio NSLPV gydymas. Demografinės ir ligos charakteristikos buvo tokios: 50 % moterų, amžiaus mediana 51 metai, pradinio vertinimo ECOG veiklumo būklė 0 (32%) arba 1 (55 %), 61 % baltaodžių ir 30 % azijiečių, mažiau nei 1 % šiuo metu rūko, 27 % anksčiau rūkė ir 72 % niekada nerūkė, liga su metastazėmis sudarė 94 % atvejų, o 98 % vėžio atvejų histologiškai klasifikuojami kaip adenokarcinoma. Gydymo trukmės mediana buvo 42 savaitės.

Tyrimo 1005 LLP ir BIT duomenų rinkimo užbaigimo momentu iš viso krizotinibu buvo gydomi 934 teigiamu ALK atžvilgiu išplitusiu NSLPV sergantys pacientai. Demografinės ir ligos charakteristikos buvo tokios: 57 % moterų, amžiaus mediana 53 metai, pradinio vertinimo ECOG veiklumo būklė

0/1 (82 %) arba 2/3 (18 %), 52 % baltaodžių ir 44 % azijiečių, 4 % šiuo metu rūko, 30 % anksčiau rūkė ir 66 % niekada nerūkė; liga su metastazėmis sudarė 92 % atvejų; 94 % vėžio atvejų histologiškai klasifikuojami kaip adenokarcinoma. Šių pacientų gydymo trukmės mediana buvo 23 savaitės. Tyrėjo nuožiūra pacientai galėjo tęsti gydymą po to, kai buvo nustatytas ligos progresavimas pagal RECIST kriterijus. Septyniasdešimt septyni pacientai iš 106 (73 %) tęsė gydymą krizotinibu mažiausiai 3 savaites po objektyvaus ligos progresavimo.

Pagrindiniai Tyrimų 1001 ir 1005 veiksmingumo duomenys pateikti 6 lentelėje.

Lentelė Nr. 6. Teigiamo ALK atžvilgiu išplitusio NSLPV gydymo veiksmingumo duomenys, gauti tyrimuose 1001 ir 1005

Veiksmingumo rodmuo

1001 tyrimas

B 1005 tyrimas

 

(N = 125)a

(N = 765)a

Objektyvaus atsako dažnis b (% [95 %])

60 (51, 69)

48 (44, 51)

Laikotarpis, po kurio pasireiškė naviko

7,9 (2,1, 39,6)

6,1 (3, 49)

atsakas (mediana [kitimo sritis]) savaitėmis

 

 

Atsako trukmė c (mediana [95 % PI])

48,1 (35,7, 64,1)

47,3 (36, 54)

savaitėmis

 

 

Laikotarpis iki ligos progresavimo c

9,2 (7,3, 12,7)

7,8 (6,9, 9,5)c

(mediana [95 % PI]) mėnesiais

 

 

 

N = 154e

N = 905e

Mirties atvejų skaičius, n (%)

83 (54 %)

504 (56 %)

Bendrojo išgyvenimo trukmėc [mediana

28,9 (21,1, 40,1)

21,5 (19,3, 23,6)

(95 % PI)], mėnesiai

 

 

Santrumpos. PI = pasikliautinasis intervalas; N / n = pacientų skaičius.

a Duomenų rinkimo pabaigos datos: 2011 m. birželio 1 d. (tyrimas 1001) ir 2012 m. vasario 15 d. (tyrimas 1005).

b.1001 tyrimo metu atsako nebuvo galima įvertinti 3 pacientams, o 1005 tyrimo metu – 42 pacientams. c. Nustatyta, naudojant Kaplan-Meier metodą.

d 1005 tyrime LLP duomenys apėmė 807 pacientų saugumo analizės populiaciją, kuri buvo nustatyta atliekant FISH tyrimą (duomenų rinkimo pabaigos data 2012 m. vasario 15 d.).

e.Duomenų rinkimo pabaigos data 2013 m. lapkričio 30 d.

Teigiamas ROS1 atžvilgiu išplitęs NSLPV

Vien krizotinibo vartojimas gydant teigiamą ROS1 atžilgiu išplitusį NSLPV tirtas atliekant daugiacentrį, tarptautinį, vienos grupės tyrimą 1001. Į tyrimą duomenų rinkimo užbaigimo momentu buvo įtraukti iš viso 53 pacientai, kuriems diagnozuotas išplitęs NSLPV su teigiamu ROS1, įskaitant 46 pacientus, anksčiau gydytus nuo išplitusio NSLPV su teigiamu ROS1, ir ribotą skaičių pacientų (N = 7), kurie anksčiau nebuvo sistemiškai gydyti. Svarbiausioji veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo OAD pagal RECIST kriterijus. Antrinės vertinamosios baigtys apėmė LPNA, AT, LLP ir BIT. Pacientai dukart per dieną vartojo 250 mg geriamojo krizotinibo.

Demografinės charakteristikos buvo tokios: 57 % moterų; amžiaus mediana 55 metai; pradinio vertinimo ECOG veiklumo būklė 0 ar 1 (98 %) arba 2 (2 %), 57 % baltaodžių ir 40 % azijiečių; 25 % anksčiau rūkė, o 75 % niekada nerūkė. Ligos charakteristikos buvo tokios: 91 % liga turėjo metastazių, 96 % vėžio atvejų histologiškai klasifikuojami kaip adenokarcinoma ir 13 % pacientų nebuvo sistemiškai gydyti nuo metastazavusios ligos.

Prieš patenkant į klinikinį tyrimą 1001, pacientams turėjo būti diagnozuotas teigiamas ROS1 atžvilgiu išplitęs NSLPV. Daugumai pacientų teigiamas ROS1 atžvilgiu NSLPV buvo diagnozuotas atliekant FISH tyrimą. Gydymo trukmės mediana buvo 101 savaitė. 5 pacientai visiškai pasveiko ir 32 pacientai pasveiko iš dalies, o OAD buvo 70 % (95 % PI: 56 %, 82 %). AT mediana nebuvo pasiekta (95 % PI: 15,2 mėnesio, NP). Penkiasdešimt vienas procentas objektyvaus naviko atsako atvejų pasiekti per pirmas 8 gydymo savaites. LLP mediana duomenų rinkimo pabaigos momentu buvo 19,3 mėnesio (95 % PI: 14,8, NP). Duomenų rinkimo pabaigos momentu bendrojo išgyvenamumo duomenų dar buvo nepakankamai.

Teigiamu ROS1 atžvilgiu išplitusiu NSLPV sergančių pacientų, gydytų per tyrimą 1001, gydymo veiksmingumo duomenys pateikti 7 lentelėje.

7 lentelė. Teigiamo ROS1 atžvilgiu išplitusio NSLPV gydymo veiksmingumo duomenys, gauti tyrime 1001

Veiksmingumo rodmuo

Tyrimas 1001

N = 53a

Objektyvaus atsako dažnis (% [95 % PI])

(56, 82)

Laikotarpis, po kurio pasireiškė naviko atsakas

(4, 32)

(mediana [kitimo sritis]), savaitėmis

 

 

Atsako trukmėb (mediana [95 % PI]) savaitėmis

NP (15,2, NP)

Laikotarpis iki ligos progresavimob (mediana [95 %

19,3 (14,8, NP)

PI]) mėnesiais

 

 

Santrumpos: PI = pasikliautinasis intervalas; N = pacientų skaičius; NP = nepasiekta.

a.Duomenų rinkimo pabaigos datos 2014 m. lapkričio 30 d.

b.Nustatyta, naudojant Kaplan-Meier metodą.

Ne adenokarcinomos histologija

Dvidešimt vienas anksčiau negydytas pacientas ir 12 pacientų, kuriems anksčiau buvo gydytas išplitęs ne adenokarcinomos histologijos NSLPV su teigiama ALK, atitinkamai buvo įtraukti į 3 fazės atsitiktinių imčių tyrimus 1014 ir 1007. Šiuose tyrimuose pogrupiai buvo per maži, kad būtų galima daryti patikimas išvadas. Reikia pastebėti, kad tyrime 1007 į krizotinibo vartojusią grupę ir į tyrimo 1014 pemetreksedo, kuris buvo naudojamas palyginimui, vartojusią grupę nebuvo atrinktų pacientų, kuriems histologiškai diagnozuotas plokščialąstelinis vėžys.

Tyrime 1005 duomenų yra tik apie 45 pacientų, kuriems anksčiau buvo gydytas ne adenokarcinomos histologijos NSLPV, atsako įvertinimą (įskaitant 22 pacientus, sergančius plokščialąsteliniu vėžiu). Dalinis atsakas pasireiškė 20 ne adenokarcinomos histologijos NSLPV sergančių pacientų iš 45, kai OAD buvo 44 %, ir 9 pacientams, sergantiems plokščialąsteline NSLPV, iš 22, kai OAD buvo 41 %, abiem atvejais OAD buvo mažesnis nei OAD, nustatytas visiems pacientams 1005 tyrime (54 %).

Kartotinis gydymas krizotinibu

Apie pacientų, anksčiau gydytų krizotinibu, kartotinio gydymo krizotinibu saugumą ir veiksmingumą duomenų nėra.

Senyvi pacientai

Iš 171 paciento, kuriam diagnozuotas teigiamas ALK atžvilgiu NSLPV ir kuris atsitiktinių imčių 3 fazės tyrime 1014 buvo gydyti krizotinibu, 22 (13 %) asmenys buvo 65 metų amžiaus ar vyresni, o iš 109 pacientų, kuriems diagnozuotas teigiamas ALK atžvilgiu NSLPV ir kurie iš chemoterapija gydytos grupės perėjo į krizotinibo vartojusią grupę, 26 asmenys (24 %) buvo 65 metų amžiaus ar vyresni. Iš 172 pacientų, kuriems diagnozuotas teigiamas ALK atžvilgiu NSLPV, gydytų krizotinibu, dalyvavusių 3 fazės atsitiktinių imčių 1007 tyrime, 27 (16 %) buvo 65 metų ar vyresni. Iš 154 ir 1 063 pacientų, kuriems diagnozuotas teigiamas ALK atžvilgiu NSLPV, dalyvavusių vienos grupės tyrimuose 1001 ir 1005, atitinkamai 22 (14 %) ir 173 (16 %) buvo 65 metų amžiaus ar vyresni. Nepageidaujamų reakcijų dažnis < 65 metų amžiaus ir 65 metų amžiaus pacientams, kuriems diagnozuotas teigiamas ALK atžvilgiu NSLPV, buvo panašus, išskyrus edemą ir vidurių užkietėjimą. Pastarieji sutrikimai tyrime 1014 buvo užregistruoti dažniau ( 15 % skirtumas) 65 metų amžiaus pacientams, vartojusiems krizotinibo. 3 fazės atsitiktinių imčių 1007 ir 1014 tyrimuose ir vienos grupės 1005 tyrime nedalyvavo nė vienas > 85 metų amžiaus pacientas. Vienos grupės 1001 tyrime tarp 154 pacientų buvo vienas, kurio amžius buvo > 85 metai ir kuris buvo ALK teigiamas (taip pat žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Iš 53 pacientų, kuriems diagnozuotas teigiamas ROS1 atžvilgiu NSLPV, dalyvavusių vienos grupės tyrime 1001, 15 (28 %) buvo 65 metų amžiaus arba vyresni. Tyrime 1001 nedalyvavo nė vienas >85 metų amžiaus pacientas, kuriam diagnozuotas teigiamas ROS1 atžvilgiu NSLPV.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti XALKORI tyrimų su visais vaikų, kuriems diagnozuotas NSPLV, populiacijos pogrupiais duomenis. Plaučių vėžys yra įtrauktas į sąrašą būklių, kurių atveju atleidžiama nuo vystymo vaikų populiacijoje, nes ši būklė normaliai nepasireiškia vaikų populiacijos pacientams (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vienkartinę vaistinio preparato dozę nevalgius, krizotinibas absorbuojamas ir laikotarpis, per kurį pasiekiamos didžiausios koncentracijos, trunka 4-6 valandas. Dozuojant du kartus per parą, pusiausvyros apykaita pasiekiama per 15 parų. Nustatyta, kad pavartojus vienkartinę 250 mg dozę per burną, absoliutus biologinis krizotinibo prieinamumas yra 43 %.

Labai riebus maistas sumažino krizotinibo AUCinf ir Cmax sveikų savanorių, pavartojusių vienkartinę 250 mg dozę, organizme maždaug 14 %. Krizotinibą galima vartoti valgant arba be maisto (žr.

4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Pavartojus į veną 50 mg vaistinio preparato dozę, krizotinibo pasiskirstymo tūrio (Vss) geometrinis vidurkis buvo 1 772 l. Tai rodo, kad vaistinis preparatas plačiai pasiskirsto iš plazmos į audinius.

Krizotinibo prisijungimas prie žmogaus plazmos baltymų in vitro yra 91 % ir nepriklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos. Tyrimai in vitro rodo, kad krizotinibas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas.

Biotransformacija

Tyrimai in vitro parodė, kad pagrindinis fermentas, kuris veikia krizotinibo metabolinį klirensą, yra CYP3A4/5. Svarbiausias metabolizmo būdas žmogaus organizme yra piperidino žiedo oksidacija, kurios metu susiformuoja krizotinibo laktamas, ir O-dealkilinimas su vėlesne O-dealkilintų metabolitų II fazės konjugacija.

Tyrimai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis parodė, kad krizotinibas yra nuo laiko priklausomas CYP2B6 ir CYP3A inhibitorius (žr. 4.5 skyrių). Tyrimai in vitro parodė, kad dėl krizotinibo sukelto vaistinių preparatų metabolizmo slopinimo kliniškai reikšminga sąveika su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ar CYP2D6 substratai, greičiausiai nepasireikš.

In vitro tyrimai parodė, kad krizotinibas yra silpnas UGTA1A1 ir UGT2B7 inhibitorius (žr. 4.5 skyrių). Tačiau in vitro tyrimai parodė, kad dėl krizotinibo sukelto vaistinių preparatų, kurie yra UGT1A4, UGT1A6 ar UGT1A9 substratai, metabolizmo slopinimo klinikinė dviejų vaistinių preparatų sąveika nėra tikėtina.

Tyrimai in vitro su žmogaus kepenų ląstelėmis parodė, kad dėl krizotinibo sukelto vaistinių preparatų metabolizmo indukcijos kliniškai reikšminga sąveika su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP1A2 substratai, greičiausiai nepasireikš.

Eliminacija

Pavartojus vienkartinę krizotinibo dozę, menamas galutinis krizotinibo pusinis periodas pacientų plazmoje buvo 42 valandos.

Sveikiems savanoriams pavartojus vienkartinę 250 mg radioaktyvaus krizotinibo dozę, atitinkamai 63 % ir 22 % suvartotos dozės pasišalino su išmatomis ir šlapimu. Nepakitęs krizotinibas sudarė atitinkamai maždaug 53 % ir 2,3 % suvartotos dozės išmatose ir šlapime.

Vaistinių preparatų, kurie yra nešiklių substratai, vartojimas kartu

Krizotinibas yra P-glikoproteino (P-gp) inhibitorius in vitro. Todėl krizotinibas gali didinti vaistinių preparatų, kurie yra P-gp substratai, koncentracijas plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Krizotinibas in vitro yra OCT1 ir OCT2 inhibitorius, todėl krizotinibas gali didinti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie yra OCT1 arba OCT2 substratai, koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Tyrimų in vitro duomenimis, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms, krizotinibas neslopina žmogaus kepenų apykaitos baltymų organinius anijonus pernešančio polipeptido (OATP)1B1 arba OATP1B3 arba inkstų apykaitos baltymų organinių anijonų nešiklio (OAT)1 arba OAT3. Todėl klinikinės vaistinių preparatų sąveikos dėl krizotinibo sukelto vaistinių preparatų, kurie yra šių nešiklių substratai, apykaitos slopinimo kepenyse arba inkstuose nesitikima.

Poveikis kitiems baltymams nešikliams

Krizotinibas, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms in vitro, nėra BSEP inhibitorius.

Farmakokinetinės savybės specialių grupių pacientų organizme

Kepenų funkcijos nepakankamumas

Kadangi krizotinibas yra ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, dėl kepenų sutrikimo gali padidėti krizotinibo koncentracija plazmoje. Tačiau krizotinibo tyrimų su pacientais, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta. Iš klinikinių tyrimų buvo pašalinti pacientai, kurių ALT arba

AST > 2,5 x VNR arba jeigu dėl pagrindinio piktybinio naviko > 5,0 x VNR arba bendrojo bilirubino kiekis > 1,5 x VNR (žr. 4.2 skyrių). Populiacinės farmakokinetikos analizė, naudojant šių tyrimų duomenis, parodė, kad pradinis bendro bilirubino ar AST lygis nedaro kliniškai reikšmingo poveikio krizotinibo farmakokinetikai.

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Pacientai, kuriems yra lengvas (60 ≤ KrKl < 90 ml/min.) ir vidutinio sunkumo

(30 ≤ KrKl < 60 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, buvo įtraukti į vienos grupės 1001 ir 1005 tyrimus. Buvo įvertintas poveikis inkstų funkcijai, išmatuotai pagal pradinį kreatinino klirensą, kuris nustatytas pusiausvyrinės apykaitos metu esat mažiausiai krizotinibo koncentracijai (Ctrough, ss). Atliekant 1001 tyrimą pacientų, kuriems buvo lengvas (N = 35) ir vidutinio sunkumo (N = 8) inkstų funkcijos sutrikimas, pakoreguotas Ctrough, ss geometrinis vidurkis plazmoje buvo atitinkamai 5,1 % ir 11 % didesnis, nei tų pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Atliekant 1005 tyrimą pacientų, kuriems buvo lengvas (N = 191) ir vidutinio sunkumo (N = 65) inkstų funkcijos sutrikimas, grupėse krizotinibo Ctrough, ss pakoreguotas geometrinis vidurkis buvo atitinkamai 9,1 % ir 15 % didesnis, nei tų pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Be to, atliekant populiacinę farmakokinetinę analizę naudojant 1001, 1005 ir 1007 tyrimų duomenis nustatyta, kad KrKl nedarė kliniškai reikšmingo poveikio krizotinibo farmakokinetikai. Dėl to, kad krizotinibo poveikis padidėja nedaug (5–15 %), pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nereikia.

Pavartojus vienkartinę 250 mg dozę asmenims, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl <30 ml/min.), bet kuriems nėra taikoma peritoninė dializė ar hemodializė, krizotinibo AUC ir Cmax padidėjo, atitinkamai, 79 % ir 34 %, lyginant su tais asmenimis, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi. Rekomenduojama keisti skiriamą krizotinibo dozę tiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, bet kuriems nėra taikoma peritoninė dializė ar hemodializė (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Amžius

Remiantis populiacinės farmakokinetikos 1001, 1005 ir 1007 tyrimų duomenų analize, amžius nedaro poveikio krizotinibo farmakokinetikai (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Kūno svoris ir lytis

Remiantis populiacinės farmakokinetikos 1001, 1005 ir 1007 tyrimų duomenų analize, kūno svoris ar lytis neturi kliniškai reikšmingo poveikio krizotinibo farmakokinetikai.

Etninė priklausomybė

Remiantis 1001, 1005 ir 1007 tyrimų populiacijos farmakokinetinės analizės duomenimis, numatoma pastovios koncentracijos AUC (95 % PI) buvo 23-37 % didesnė azijiečių pacientų (N=523) nei ne azijiečių pacientų (N=691).

Tyrimuose, kuriuose dalyvavo teigiamu ALK atžvilgiu išplitusiu NSLPV sergantys pacientai

(N = 1 669), apie toliau išvardytas nepageidaujamas reakcijas absoliučia išraiška ≥10% dažniau buvo pranešta azijiečiams pacientams (N = 753) nei ne azijiečiams pacientams (N = 916): padidėjęs transaminazų aktyvumas, sumažėjęs apetitas, neutropenija ir leukopenija. Nenustatyta nepageidaujamų reakcijų, kurių pasireiškimo dažnio absoliučia išraiška skirtumas būtų ≥ 15 %.

Senyvi pacientai

Duomenys apie šio pogrupio pacientus yra riboti (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Remiantis populiacinės farmakokinetikos 1001, 1005 ir 1007 tyrimų duomenų analize, amžius nedaro poveikio krizotinibo farmakokinetikai.

Širdies elektrofiziologija

Pacientams, kuriems diagnozuotas teigiamas ALK arba ROS1 atžvilgiu NSLPV ir kurie vartojo 250 mg krizotinibo dozę du kartus per parą, buvo įvertinta krizotinibo savybė ilginti QT intervalą. Buvo surinktos serijinės EKG trimis egzemplioriais po vienkartinės dozės pavartojimo pusiausvyros apykaitos sąlygomis ir įvertinta krizotinibo įtaka QT intervalams. Buvo nustatyta, kad 34 iš

1 619 pacientų (2,1 %), kuriems po pradinio vertinimo atliktas bent 1 EKG tyrimas, QTcF truko

≥ 500 ms, ir 79 iš 1 585 pacientų (5,0 %), kuriems EKG tyrimas buvo atliktas per pradinį vertinimą ir dar bent 1 EKG tyrimas po pradinio vertinimo, QTcF pailgėjo, palyginti su pradiniu, ≥ 60 ms, naudojant automatizuotą EKG įvertinimo skaitytuvą (žr. 4.4 skyrių).

EKG papildomas tyrimas naudojant akluoju rankiniu būdu išmatuotus EKG parametrus buvo atliekamas su 52 pacientais, kuriems diagnozuotas NSLPV su teigiama ALK ir kurie du kartus per parą vartojo po 250 mg krizotinibo. Vienuolikai pacientų (21 %) QTcF vertė, palyginti su pradine, padidėjo nuo ≥ 30 iki < 60 ms ir vienam pacientui (2 %) QTcF vertė, palyginti su pradine, padidėjo ≥ 60 ms. . Nei vienam pacientui QTcF nesiekė maksimalios ≥ 480 ms vertės. Centrinė tendencijų analizė parodė, kad visos MK vidutinio pokyčio, palyginti su pradiniu QTcF lygiu, 90 % PI viršutinės ribos visų 2 ciklo 1-os dienos tiriamųjų momentų metu buvo < 20 ms. Farmakokinetikos ir farmakodinamikos santykio analizė rodo, kad yra ryšys tarp krizotinibo koncentracijos plazmoje ir QTc. Be to, buvo nustatyta, kad širdies susitraukimų dažnio retėjimas susijęs su krizotinibo koncentracijos plazmoje didėjimu (žr. 4.4 skyrių) ir didžiausias vidutinis sumažėjimas (17,8 tvinksnio per minutę) buvo nustatytas praėjus 8 valandoms, 2 ciklo 1-ą dieną.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Iki 3 mėnesių trukusių kartotinių dozių tyrimų su šunimis ir žiurkėmis duomenimis, pagrindiniai poveikio organai taikiniai buvo susiję su virškinimo (vėmimas, išmatų pokyčiai, išmatų kaupimasis), kraujodaros (kaulų čiulpų slopinimas), kardiovaskuline (mišri jonų kanalų blokada, širdies susitraukimų dažnio sumažėjimas ir kraujospūdžio sumažėjimas, KSDPS padidėjimas, QRS ir PR intervalų pailgėjimas bei miokardo kontraktiliškumo sumažėjimas) arba reprodukcine (pachitenos stadijos spermatocitų degeneracija sėklidėse, pavienių ląstelių nekrozė kiaušidžių folikuluose) sistemomis. Koncentracijos, kurioms esant nebuvo nepageidaujamų reiškinių (angl., The No Observed Adverse Effect Levels [NOAEL]), šiems reiškiniams buvo arba mažesnės už gydomąsias, arba iki

2,6 kartų didesnės ekspozicijos už klinikinę ekspoziciją žmogaus organizme, įvertinus pagal AUC. Kiti reiškiniai buvo kepenų (kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimas) ir tinklainės funkcijos sutrikimai, ir galbūt įvairių organų fosfolipidozė be susijusio toksiškumo.

Krizotinibas nesukėlė mutageninio poveikio bakterijų grįžtamų mutacijų (Ames) mėginiuose in vitro. Krizotinibas sukėlė aneugenininį poveikį mikrobranduolių mėginiuose in vitro su kiniškojo žiurkėno kiaušidžių ląstelėmis ir žmogaus limfocitų chromosomų aberacijų mėginiuose in vitro. Nedidelis struktūrinių chromosomų aberacijų padaugėjimas esant citotoksinėms koncentracijoms buvo pastebėtas žmogaus limfocituose. Įvertinus pagal AUC, aneugeniškumo NOAEL buvo maždaug 1,8 kartus didesnė už klinikinę ekspoziciją žmogaus organizme.

Krizotinibo kancerogeniškumo tyrimų neatlikta.

Specialių krizotinibo tyrimų su gyvūnais poveikiui vaisingumui įvertinti neatlikta. Vis dėlto, remiantis kartotinių dozių toksiškumo tyrimų su žiurkėmis duomenimis, manoma, kad krizotinibas gali sutrikdyti žmogaus reprodukcinę funkciją ir vaisingumą. Žiurkių patinams pasireiškę reprodukcinio trakto sutrikimai buvo pachitenos stadijos spermatocitų degeneracija sėklidėse vartojant ≥50 mg/kg per parą dozes 28 paras (įvertinus pagal AUC, maždaug 1,1 kartus didesnė ekspozicija už klinikinę ekspoziciją žmogaus organizme). Žiurkių patelėms pasireiškę reprodukcinio trakto sutrikimai buvo pavienių ląstelių nekrozė kiaušidžių folikuluose vartojant 500 mg/kg per parą dozes 3 paras.

Krizotinibas nesukėlė teratogeninio poveikio besiveisiantiems žiurkėms ar triušiams. Gemalo netekimo po implantacijos atvejų vartojant ≥50 mg/kg per parą dozes (maždaug 0,4 kartus didesnė AUC už tą, kuri būna rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme) žiurkėms padaugėjimas ir vaisiaus kūno masės sumažėjimas buvo įvertinti kaip nepageidaujamas poveikis žiurkėms ir triušiams, vartojant atitinkamai 200 ir 60 mg/kg paros dozes (maždaug 1,2 kartus didesnė ekspozicija už klinikinę ekspoziciją, įvertinus pagal AUC).

Buvo stebėtas kaulo formavimosi sumažėjimas nesubrendusių žiurkių augančiuose ilguosiuose kauluose, vartojant 150 mg/kg per parą dozės 28 paras (maždaug 3,3 kartus didesnė ekspozicija už klinikinę ekspoziciją žmogaus organizme, įvertinus pagal AUC). Kitas toksinis poveikis, kuris gali kelti problemų vaikų populiacijos pacientams, gyvūnų jaunikliams nebuvo įvertintas.

Fototoksinio poveikio tyrimas in vitro parodė, kad krizotinibas gali sukelti fototoksinį poveikį.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kalcio-vandenilio fosfatas, bevandenis

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Kapsulės korpusas ir dangtelis Želatina

Titano dioksidas (E171) Raudonasis geležies oksidas (E172) Spausdinimo rašalas

Šelakas Propilenglikolis Kalio hidroksidas

Juodasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

XALKORI 200 mg kietosios kapsulės

DTPE buteliukai su polipropileno uždoriu, kuriuose yra po 60 kietųjų kapsulių. PVC folijos lizdinės plokštelės, kuriose yra po 10 kietųjų kapsulių.

Kiekvienoje kartono dėžutėje yra 60 kietųjų kapsulių.

XALKORI 250 mg kietosios kapsulės

DTPE buteliukai su polipropileno uždoriu, kuriuose yra po 60 kietųjų kapsulių. PVC folijos lizdinės plokštelės, kuriose yra po 10 kietųjų kapsulių.

Kiekvienoje kartono dėžutėje yra 60 kietųjų kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

XALKORI 200 mg kietosios kapsulės

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg kietosios kapsulės

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2012 m. spalio 23 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2016 m. liepos 29 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai