Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeloda (capecitabine) – Preparato charakteristikų santrauka - L01BC06

Updated on site: 11-Oct-2017

Vaisto pavadinimasXeloda
ATC kodasL01BC06
Sudėtiscapecitabine
GamintojasRoche Registration Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Xeloda 150 mg plėvele dengtos tabletės.

Xeloda 500 mg plėvele dengtos tabletės.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Xeloda 150 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kapecitabino.

Xeloda 500 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg kapecitabino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Xeloda 150 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje 150 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 15,6 mg bevandenės laktozės.

Xeloda 500 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje 500 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 52 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Xeloda 150 mg plėvele dengtos tabletės

Šios plėvele dengtos tabletės yra šviesiai rausvai oranžinės spalvos, abipus išgaubtos, pailgos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra žyma „150“, o kitoje pusėje – „Xeloda“.

Xeloda 500 mg plėvele dengtos tabletės

Šios plėvele dengtos tabletės yra rausvai oranžinės spalvos, abipus išgaubtos, pailgos, plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje yra žyma „500“, o kitoje pusėje – „Xeloda“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Xeloda skirtas:

-pacientų po gaubtinės žarnos III stadijos (Duke C stadijos) vėžio operacijos adjuvantiniam gydymui (žr. 5.1 skyrių).

-metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui (žr. 5.1 skyrių).

-pirmaeiliam išplitusio skrandžio vėžio gydymui, derinant su platinos preparatais (žr. 5.1 skyrių).

-vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymui, deriant su docetakseliu (žr. 5.1 skyrių), po nesėkmingos citotoksinės chemoterapijos. Ankstesniam gydymui turėjo būti vartota antraciklino.

-vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio monoterapijai, kai chemoterapija taksanais ir antraciklinu buvo nesėkminga arba kai tolesnis gydymas antraciklinais pacientams neskirtinas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Xeloda gali skirti tik kvalifikuotas, gydymo priešnavikiniais vaistiniais preparatais patirties turintis gydytojas. Visų pacientų būklę pirmojo gydymo ciklo metu rekomenduojama atidžiai stebėti. Gydymą reikia nutraukti, jeigu liga progresuoja arba atsiranda netoleruojamas toksinis poveikis. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė Xeloda dozė yra 1250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, pateikti atitinkamai 1 ir 2 lentelėje.

Dozavimas

Rekomenduojamas dozavimas (žr. 5.1 skyrių).

Monoterapija

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys

Gydant vien kapecitabinu, rekomenduojama pradinė jo dozė adjuvantiniam gaubtinės žarnos vėžio gydymui, metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui arba lokaliai išplitusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – po 1250 mg/m2 du kartus per parą (rytą ir vakare; t.y., bendra paros dozė –2500 mg/m2) 14 dienų, paskui darant 7 dienų pertrauką. Adjuvantinį gydymą kapecitabinu pacientams, kurie serga III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu, rekomenduojama skirti iš viso 6 mėnesius.

Kombinuotas gydymas

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei skrandžio vėžys

Kombinuoto gydymo metu kapecitabino skiriant vartoti du kartus per parą 14 dienų, po to darant

7 dienų pertrauką, rekomenduojamą pradinę dozę reikia mažinti iki 800 - 1000 mg/m2, skiriant vartoti du kartus per parą be pertraukų – iki 625 mg/m2 (žr. 5.1 skyrių). Skiriant kartu su irinotekanu, rekomenduojama pradinė dozė yra 800 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų, po kurių daroma 7 dienų pertrauka, derinant su 200 mg/m2 irinotekano pirmąją dieną. Bevacizumabo įtraukimas į kombinuotą gydymą pradinei kapecitabino dozei poveikio neturi. Remiantis cisplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir cisplatinos deriniu, siekiant palaikyti adekvačią hidraciją ir slopinti vėmimą, prieš cisplatinos vartojimą turi būti pradedama premedikacija. Remiantis oksaliplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu, rekomenduojama skirti premedikaciją antiemetikais. III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu sergantiems pacientams rekomenduojama skirti 6 mėnesių trukmės adjuvantinį gydymą.

Krūties vėžys

Kai kartu vartojama docetakselio (kurio 75 mg/m2 per vieną valandą sulašinama į veną kas 3 savaites), rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – po 1250 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų; paskui daroma 7 dienų pertrauka. Remiantis docetakselio charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir docetakselio deriniu, prieš docetakselio vartojimą reikia skirti premedikaciją geriamuoju kortikosteroidu, pvz., deksametazonu.

Xeloda dozės apskaičiavimai

1 lentelė Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapecitabino dozė yra 1250 mg/m2

 

 

Dozė po 1250 mg/m2 (du kartus per parą)

 

 

 

 

 

 

 

 

Visa dozė

150 mg tablečių ir (arba)

Sumažinta

Sumažinta

 

 

500 mg tablečių skaičius per

dozė (75%)

dozė (50%)

 

1250 mg/m2

vieną kartą (ši dozė turi būti

950 mg/m2

625 mg/m2

 

vartojama rytą ir vakare)

Kūno

Skiriama dozė

150 mg

500 mg

skiriama

skiriama

paviršiaus

(mg)

 

 

dozė

dozė

plotas (m2)

 

 

 

(mg)

(mg)

1,26

-

1,27 – 1,38

1,39 – 1,52

1,53 – 1,66

-

1,67 – 1,78

1,79 – 1,92

1,93 – 2,06

-

2,07 – 2,18

2,19

2 lentelė. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapecitabino dozė yra 1000 mg/m2

 

 

Dozė po 1000 mg/m2 (du kartus per parą)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visa dozė

 

150 mg tablečių ir (arba)

Sumažinta

Sumažinta

 

 

 

500 mg tablečių skaičius

dozė (75%)

dozė (50%)

 

1000 mg/m2

 

per vieną kartą (šią dozė

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

reikia vartoti rytą ir vakare)

Kūno

Skiriama dozė

 

150 mg

500 mg

Skiriama

Skiriama

paviršiaus

(mg)

 

 

 

dozė

dozė

plotas (m2)

 

 

 

 

(mg)

(mg)

1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

 

-

2,07 – 2,18

 

2,19

 

Dozavimo pakeitimai gydymo metu Bendrosios nuorodos

Kapecitabino sukeltą toksinį poveikį gali pavykti įveikti gydant simptomiškai ir (arba) keičiant dozę (darant gydymo pertraukas arba mažinant dozę). Kartą sumažinus dozę, vėliau jos nereikia didinti. Jei atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančiojo gydytojo nuomone, kažin ar gali tapti sunkiu ar pavojingu gyvybei, pvz., alopecija, skonio pojūčio pokytis, nagų pokyčiai, gydymą galima tęsti ta pačia doze, jos nemažinant ir gydymo nepertraukiant. Kapecitabino vartojantys pacientai turi būti informuoti, kad atsiradus vidutinio sunkumo arba sunkiam toksiniam poveikiui, reikia nedelsiant daryti gydymo pertrauką. Kapecitabino dozių, kurios praleistos dėl toksinio poveikio, nebevartojama. Rekomenduojami dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio pateikiami žemiau.

3 lentelė. Kapecitabino dozės mažinimo grafikas (kai gydoma 3 savaičių ciklais arba vartojama be pertraukų)

 

Toksiškumo

 

Patikslinta dozė kitam

 

laipsniai*

Dozės pakeitimai gydymo ciklo metu

ciklui

 

 

 

(dozė % nuo pradinės

 

 

 

dozės)

1 laipsnis

Palikti tą pačią dozę

Palikti tą pačią dozę

 

 

 

 

2 laipsnis

 

 

 

 

 

 

 

-1-as

Nebeskirti, kol vėl pagerės iki

100 %

 

pasireiškimas

0-1 laipsnio

 

 

-2-as

 

75 %

 

pasireiškimas

 

 

 

-3-as

 

50 %

 

pasireiškimas

 

 

 

-4-as

Išvis liautis skirti

Netaikoma

 

pasireiškimas

 

 

3 laipsnis

 

 

 

 

 

 

 

-1-as

Nebeskirti, kol vėl pagerės iki

75 %

 

pasireiškimas

0-1 laipsnio

 

 

-2-as

 

50 %

 

pasireiškimas

 

 

 

-3-as

Išvis liautis skirti

Netaikoma

 

pasireiškimas

 

 

4 laipsnis

 

 

 

 

 

 

 

-1-as

Išvis nebeskirti

50 %

 

pasireiškimas

arba,

 

 

 

jei gydytojas mano, kad pacientui

 

 

 

naudingiau tęsti gydymą, nebeskirti,

 

 

 

kol vėl pagerės iki 0-1 laipsnio

 

 

-2-as

Išvis liautis skirti

Netaikoma

 

pasireiškimas

 

 

*Pagal Kanados nacionalinio vėžio instituto klinikinio tyrimo grupės (KNVI KTG) bendruosius toksiškumo kriterijus (1 variantą) arba JAV nacionalinio vėžio instituto vėžio gydymo vertinimo programos nepageidaujamų reiškinių bendrosios terminologijos kriterijus (NRBTK) 4,0 variantą. Apie plaštakų ir pėdų sindromą bei hiperbilirubinemiją žr. 4.4 skyrių.

Hematologija

Pacientų, kurių pradinis neutrofilų skaičius yra < 1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 100 x 109/l, gydyti kapecitabinu negalima. Jeigu gydymo ciklo metu nenumatytas laboratorinis tyrimas rodo, kad neutrofilų skaičius tapo mažesnis nei 1 x 109/l arba trombocitų skaičius mažesnis nei 75 x 109/l, gydymą kapecitabinu reikia laikinai nutraukti.

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais

Kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje nurodytą kapecitabino vartojimą, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į atitinkamų preparatų charakteristikų santraukas.

Jeigu prieš pradedant gydymo ciklą yra indikacijų atidėti arba kapecitabino, arba kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) vartojimą, tai visų preparatų vartojimą reikia atidėti tol, kol bus patenkintos būtinos sąlygos visų vaistinių preparatų vartojimo atnaujinimui.

Kai gydymo ciklo metu atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančio gydytojo nuomone, nėra susijęs su kapecitabinu, kapecitabino galima vartoti toliau, o kito vaistinio preparato dozę reikia tikslinti pagal atitinkamą jo skyrimo informaciją.

Jeigu kito(-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) reikia išvis nebeskirti, kapecitabinu vėl galima gydyti, kai jo vartojimo sąlygos atitiks reikalavimus.

Šis patarimas taikomas skiriant vaistų pagal visas indikacijas ir visų specialių grupių pacientams.

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais

Kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje pateiktas nuorodas, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į jų charakteristikų santraukas.

Dozavimo pakeitimai specialioms pacientų grupėms

Pablogėjusi kepenų funkcija

Norint paruošti dozės pakeitimo rekomendacijas tiems pacientams, kurių kepenų funkcija pablogėjusi, vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimų duomenų nepakanka. Neturima informacijos apie kepenų funkcijos sutrikimą, atsiradusį dėl cirozės ar hepatito.

Pablogėjusi inkstų funkcija

Kai pacientų inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (pradinis kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min. [Cocroft ir Gault]), kapecitabino vartoti kontraindikuotina. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi apysunkiai (pradinis kreatinino klirensas – 30-50 ml/min.), palyginti su visais pacientais, 3 ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau. Kai pacientų pradinė inkstų funkcija sutrikusi apysunkiai, patartina dozę sumažinti iki 75 % pradinės 1250 mg dozės. Kai pacientų pradinė inkstų funkcija apysunkiai sutrikusi, pradinės 1000 mg/m2 dozės mažinti nereikia. Pacientams, kurių pradinė inkstų funkcija sutrikusi tik šiek tiek (pradinis kreatinino klirensas 51-80 ml/min.), pradinės dozės keisti nerekomenduojama. Jei gydymo metu pacientui atsiranda 2, 3 ar 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reiškinių, rekomenduojama pacientą nuolat atidžiai stebėti ir skubiai nutraukti šį gydymą, o tolesnę dozę keisti taip, kaip nurodyta aukščiau esančioje 3 lentelėje. Jeigu apskaičiuotas kreatinino klirensas gydymo metu tampa mažesnis nei 30 ml/min., kapecitabino vartojimą reikia nutraukti. Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, šios dozių pakeitimo rekomendacijos taikomos ir monoterapijos, ir gydymo vaistų deriniu atveju (taip pat žr. skyrių „Senyvi pacientai“ žemiau).

Senyvi pacientai

Kapecitabino monoterapijos metu pradinės dozės keisti nereikia. Tačiau kai pacientams ≥ 60 metų, jiems, palyginti su jaunesniais, 3 ir 4-ojo laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau.

Kai kapecitabino buvo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, senyviems (≥ 65 metų) pacientams, palyginti su jaunesniais, atsirado daugiau 3 ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų, įskaitant tas, dėl kurių reikėjo gydymą nutraukti. ≥ 60 metų pacientus patartina atidžiai ir nuolat stebėti.

-Derinant su docetakseliu: 60 metų ir vyresniems pacientams, 3 ir 4-ojo laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų, tarp jų ir sunkių, reakcijų pasitaikė dažniau (žr. 5.1 skyrių). 60 metų ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinę kapecitabino dozę sumažinti iki 75 % (po 950 mg/m2 du kartus per parą). Jei ≥ 60 metų pacientams, kurie gydomi sumažinta pradine

kapecitabino doze kartu su docetakseliu, jokio toksinio poveikio nenustatoma, šią kapecitabino dozę galima atsargiai didinti iki 1250 mg/m2 du kartus per parą.

Vaikų populiacija

Kapecitabinas nėra skirtas vaikų populiacijai gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžio indikacijoms.

Vartojimo metodas

Xeloda tabletes reikia nuryti užsigeriant vandeniu per 30 minučių po valgymo.

4.3Kontraindikacijos

Buvusios sunkios ir netikėtos reakcijos į gydymą fluoropirimidinu.

Padidėjęs jautrumas kapecitabinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai, arba fluorouracilui.

Pacientai, kuriems yra nustatytas visiškas dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) veiklumo nebuvimas (žr. 4.4 skyrių).

Nėštumo ir žindymo laikotarpis.

Pacientai, turintys sunkią leukopeniją, neutropeniją arba trombocitopeniją.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi sunkiai.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).

Gydant sorivudinu arba į jį chemiškai panašiais analogais, pvz., brivudinu (žr. 4.5 skyrių).

Jeigu yra kontraindikacijų bet kuriam vaistiniam preparatui, kuris vartojamas kombinuoto gydymo metu, to vaistinio preparato vartoti negalima.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Dozę aribojantis toksinis poveikis

Dozę ribojantis toksinis poveikis yra viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, stomatitas, taip pat plaštakų ir pėdų sindromas (plaštakų ir pėdų odos reakcija, delnų ir padų eritrodizestezija). Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos ir dėl jų visiškai nustoti gydyti vaistu nereikia, tačiau kartais tenka laikinai vaisto neskirti arba sumažinti jo dozes.

Viduriavimas

Pacientus, kurie sunkiai viduriuoja, reikia nuolat atidžiai stebėti ir, jei išryškėja dehidracija, jiems skirti skysčių ir elektrolitų pakaitalų. Galima taikyti standartinį viduriavimą slopinantį gydymą (pvz., skirti loperamido). Pagal KNVI BTK 2-ojo laipsnio viduriavimas apibūdinamas, kai tuštinamasi 4- 6 kartus per dieną arba tuštinamasi naktį, 3-iojo laipsnio – kai tuštinamasi 7-9 kartus per dieną ar nelaikoma išmatų ir sutrinka absorbcija. 4-ojo laipsnio viduriavimas – tai padažnėjęs ≥ 10 kartų per dieną tuštinimasis, arba tuštinimasis su gausia kraujo priemaiša, arba kai prireikia parenterinės pagalbos. Kai būtina, dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Dehidracija

Dehidracijos reikia išvengti arba ją koreguoti vos prasidėjusią. Pacientai, kuriems yra anoreksija, astenija, pykinimas, vėmimas ar viduriavimas, gali greitai netekti daug vandens. Dehidracija gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, ypač tiems pacientams, kuriems jau yra sutrikusi inkstų funkcija, arba kai kapecitabinas yra skiriamas kartu su nefrotoksiškai veikiančiais vaistiniais preparatais. Dėl dehidracijos išsivystęs ūminis inkstų nepakankamumas potencialiai gali būti mirtinas. Jeigu atsiranda 2-ojo laipsnio (arba didesnė) dehidracija, gydymą kapecitabinu reikia nedelsiant nutraukti ir koreguoti dehidraciją. Vėl pradėti gydyti galima tik tada, kai bus koreguota dehidracija ir pašalintos arba kontroliuojamos bet kokios ją skatinančios priežastys. Dozę reikia keisti taip, kaip būtina pagal staiga išryškėjusį nepageidaujamą reiškinį (žr. 4.2 skyrių).

Plaštakų ir pėdų sindromas

Plaštakų ir pėdų sindromas (taip pat žinomas kaip plaštakų ir pėdų odos reakcija arba delnų ir padų eritrodizestezija, arba chemoterapijos sukeliama galūnių eritema). 1-ojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas apibūdinamas kaip plaštakų ir (arba) pėdų tirpimas, dizestezija/parestezija, dilgčiojimas, neskausmingas patinimas ar eritema ir (arba) nemalonus pojūtis, kuris normalios paciento veiklos netrikdo.

2-ojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas – tai plaštakų ir (arba) pėdų skausminga eritema ir patinimas, ir (arba) nemalonus pojūtis, trikdantis kasdienę paciento veiklą. 3-iojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas – tai plaštakų ir (arba) pėdų šlapiuojantis pleiskanojimas, opėjimas, staigus ir stiprus

skausmas ir (arba) sunkus nemalonus pojūtis, dėl kurio pacientas negali dirbti ar sutrinka jo kasdienė veikla. Dėl nuolatinio ar sunkaus plaštakų ir pėdų sindromo (2-ojo ir didesnio laipsnio) pacientas ilgainiui gali netekti pirštų atspaudų, o tai gali turėti įtakos jo tapatybės nustatymui. Jeigu atsiranda 2-ojo ar 3-iojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas, kapecitabino reikia nebeskirti, kol reiškiniai išnyks arba jų intensyvumas sumažės iki 1-ojo laipsnio. Atsiradus 3-iojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromui, vėlesnes kapecitabino dozes reikia sumažinti. Kai kapecitabino vartojama kartu su cisplatina, plaštakų ir pėdų sindromo simptominiam arba antriniam profilaktiniam gydymui nepatartina vartoti vitamino B6 (piridoksino), nes paskelbta pranešimų, kad jis gali mažinti cisplatinos efektyvumą. Yra įrodymų, kad pacientams, gydomiems Xeloda, dekspantenolis plaštakų ir pėdų sindromo profilaktikai veikia efektyviai.

Toksinis poveikis širdžiai

Toksinis poveikis širdžiai, kuris susijęs su fluoropirimidino vartojimu, – tai miokardo infarktas, krūtinės angina, sutrikęs širdies ritmas, kardiogeninis šokas, staigi mirtis ir elektrokardiogramos pokyčiai (įskaitant labai retus QT intervalo pailgėjimo atvejus). Šios nepageidaujamos reakcijos gali būti dažnesnės pacientams, kurie anksčiau sirgo vainikinių širdies arterijų liga. Turimais duomenimis kapecitabino vartojusiems pacientams pasitaikė širdies ritmo sutrikimų (tame tarpe skilvelių virpėjimas, torsades de pointes ir bradikardija), krūtinės angina, miokardo infarktas, širdies funkcijos nepakankamumas ir kardiomiopatija. Pacientus, kurie yra sirgę sunkia širdies liga, aritmija ir krūtinės angina būtina gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Hipokalcemija arba hiperkalcemija

Gydant kapecitabinu pasitaikė hipokalcemija arba hiperkalcemija. Pacientams, kuriems jau yra hipokalcemija ar hiperkalcemija, vaisto privalu skirti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Centrinės ar periferinės nervų sistemos liga

Pacientus, sergančius centrinės ar periferinės nervų sistemos liga, pvz., turinčius metastazių smegenyse arba neuropatiją, privalu gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Cukrinis diabetas arba sutrikusi elektrolitų pusiausvyra

Pacientus, sergančius cukriniu diabetu ar turinčius sutrikusią elektrolitų pusiausvyrą, būtina gydyti atsargiai, nes gydymo kapecitabinu metu šios ligos gali pablogėti.

Kumarino darinių poveikis kraujo krešėjimui

Tiriant vaisto ir vienkartinės varfarino dozės sąveiką, nustatyta, kad ryškiai (+ 57 %) padidėjo S- varfarino AUC. Šie duomenys leidžia manyti, kad atsiranda sąveika, kurios metu kapecitabinas tikriausiai inaktyvina citochromo P450 izofermento 2C9 sistemą. Pacientų, kurie tuo pat metu vartoja kapecitabino ir geriamojo kumarino darinio antikoagulianto, antikoaguliacinę reakciją (TNS [tarptautinį normalizuotą santykį] arba protrombino laiką) reikia atidžiai, nuolat stebėti ir atitinkamai keisti antikoagulianto dozę (žr. 4.5 skyrių).

Pablogėjusi kepenų funkcija

Kadangi nėra duomenų apie kapecitabino saugumą ir veiksmingumą pacientams, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi, reikia atidžiai ir nuolat stebėti pacientus, turinčius šiek tiek ar vidutiniškai sutrikusią kepenų funkciją, nepaisant ar yra metastazių kepenyse, ar jų nėra. Jei dėl gydymo bilirubino padaugėja > 3,0 x VNR (viršutinė normos riba), o kepenų aminotransferazių (ALT, AST) > 2,5 x VNR, kapecitabino reikia laikinai nebeskirti. Kapecitabino monoterapiją vėl galima tęsti, kai bilirubino sumažėja iki ≤ 3,0 x VNR arba kepenų aminotransferazių – iki ≤ 2,5 x VNR.

Pablogėjusi inkstų funkcija

Pacientams, kurių inkstų funkcija palyginti su visa populiacija apystipriai pablogėjusi (kreatinino klirensas 30-50 ml/min.), 3-iojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasitaiko dažniau (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) stoka

Su 5-FU vartojimu susijęs retai pasireiškiantis, netikėtas sunkus toksinis poveikis (pvz., stomatitas, viduriavimas, gleivinės uždegimas, neutropenija ir toksinis poveikis nervų sistemai) yra priskiriamas DPD aktyvumo stokai.

Pacientams, kurių DPD (fluorouracilo skaidyme dalyvaujančio fermento) veikla yra menka arba jos iš viso nėra, sunkių, gyvybei pavojingų ar mirtinų nepageidaujamų reakcijų į fluorouracilą pavojus yra padidėjęs. Nors DPD stoka negali būti tiksliai nustatyta, yra žinoma, kad DPYD geno lokuse tam tikrų homozigotinių ar tam tikrų sudėtinių heterozigotinių mutacijų, sukeliančių visišką arba beveik visišką DPD veiklos nebuvimą (nustatytą laboratoriniais tyrimais), turintiems pacientams gyvybei pavojingo arba mirtino toksinio poveikio rizika yra didžiausia, taigi, jų gydyti Xeloda negalima (žr. 4.3 skyrių). Veiklios DPD visiškai neturintiems pacientams saugi dozė nėra nustatyta.

Pacientai, kuriems yra dalinis DPD trūkumas (pvz., DPYD geno lokuse turintys heterozigotinių mutacijų), kai Xeloda nauda, kaip manoma, nusveria riziką (atsižvelgiant į alternatyvios chemoterapijos be fluoropirimidino tinkamumą), privalo būti gydomi ypač atsargiai, iš pradžių reikšmingai mažesne doze, dažnai stebint ir pagal toksinį poveikį koreguojant dozę. Pacientams, kuriems specialiu tyrimu yra nustatytas dalinis DPD veiklumas, rekomenduoti specialią dozę duomenų nepakanka.

Kapecitabinu gydomiems pacientams, kuriems yra DPD stoka, tačiau ji iki šiol nebuvo nustatyta, gali pasireikšti pavojų gyvybei sukeliantis toksinis poveikis, kuris prasideda ūminio perdozavimo simptomais (žr. 4.9 skyrių). Pasireiškus 2-4-ojo sunkumo laipsnių ūminiam toksiniam poveikiui, gydymą būtina nedelsiant nutraukti. Reikia apsvarstyti vaisto vartojimo nutraukimą visam laikui, atsižvelgiant į toksinio poveikio pasireiškimo pradžios, trukmės ir sunkumo klinikinį įvertinimą.

Oftalmologinės komplikacijos

Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl oftalmologinių komplikacijų, tokių kaip keratitas ir ragenos sutrikimai, ypač jei anksčiau yra buvę akių sutrikimų. Jeigu reikia, būtina pradėti akių sutrikimų gydymą.

Sunkios odos reakcijos

Xeloda gali sukelti sunkių odos reakcijų, tokių kaip Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė. Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia sunki odos reakcija, gydymą Xeloda reikia nutraukti visam laikui.

Kadangi šiame vaistiniame preparate kaip pagalbinės medžiagos yra bevandenės laktozės, jo negali vartoti pacientai, turintys retų įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų – galaktozės netoleravimą, Lapp laktazės trūkumą ar gliukozės-galaktozės įsiurbimo sutrikimą (malabsorbciją).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Citochromo P-450 2C9 substratai: oficialių sąveikos tyrimų tarp kapecitabino ir kitų CYP2C9 izofermento substratų (išskyrus varfariną) neatlikta. Kapecitabino reikia atsargiai skirti kartu su 2C9 izofermento substratais (pvz., fenitoinu). Informacija apie sąveiką su kumarino grupės antikoaguliantais taip pat pateikiama šiame skyriuje toliau ir 4.4 skyriuje.

Antikoaguliantai, kumarino dariniai

Pacientams, vartojantiems kapecitabino tuo pat metu su kumarino dariniais antikoaguliantais, pvz., varfarinu ir fenprokumonu, pakito kraujo krešėjimo parametrai ir (arba) prasidėjo kraujavimas. Pradėjus vartoti kapecitabino, šios reakcijos išryškėjo per keletą dienų ar mėnesių, keliais atvejais – per mėnesį nustojus vartoti kapecitabino. Klinikinio farmakokinetinės sąveikos tyrimo metu, kai vartojant kapecitabino paskirta vienkartinė 20 mg varfarino dozė, S-varfarino AUC padidėjo 57 % ir 91 % padidėjo TNS reikšmė. Kadangi R-varfarino metabolizmas nepakito, šie duomenys rodo, kad

kapecitabinas slopina 2C9 izofermentą, bet visiškai neveikia 1A2 ir 3A4 izofermentų. Kai pacientai kartu su kapecitabinu vartoja kumarino darinių antikoaguliantų, būtina nuolat tirti jų kraujo krešėjimo pokyčius (protrombino laiką ir TNS) ir atitinkamai tikslinti antikoagulianto dozę.

Fenitoinas

Vartojant kapecitabino kartu su fenitoinu, pavieniais atvejais padidėjo fenitoino koncentracija plazmoje ir atsirado intoksikacijos fenitoinu simptomų. Pacientus, kurie kartu su fenitoinu vartoja kapecitabino, reikėtų reguliariai stebėti – ar nepadidėjo fenitoino koncentracija plazmoje.

Folino rūgštis/folio rūgštis

Kapecitabino ir folino rūgšties derinio veikimo tyrimas rodo, kad folino rūgštis kapecitabino ir jos metabolitų farmakokinetikai didesnio poveikio neturi. Tačiau folino rūgštis veikia kapecitabino farmakodinamiką ir gali stiprinti toksinį kapecitabino poveikį: vartojant vien kapecitabino intermituojančiu (pertraukiamuoju) režimu, didžiausia jo toleruojama dozė (DTD) yra 3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu skiriant kapecitabino kartu su folino rūgštimi (gerti po 30 mg du kartus per parą) – tik 2000 mg/m2. Padidėjęs toksiškumas gali būti susijęs su gydymo režimo pakeitimu iš 5-FU/LV gydymo į gydymą kapecitabinu. Tai taip pat gali būti susiję su folio rūgšties papildų vartojimu folatų trūkumui, dėl panašumo tarp folino ir folio rūgščių.

Sorivudinas ir jo analogai

Aprašyta kliniškai reikšminga sorivudino ir 5-FU sąveika, kurios metu sorivudinas inaktyvina dihidropirimidindehidrogenazę. Ši sąveika, dėl kurios didėja fluoropirimidino toksiškumas, gali būti mirtina. Dėl to kapecitabino kartu su sorivudinu ar jo cheminiais analogais, pvz., brivudinu, skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Tarp gydymo sorivudinu ar cheminiais jo analogais, pvz., brivudinu, pabaigos ir gydymo kapecitabinu pradžios būtina daryti mažiausiai 4 savaičių pertrauką.

Antacidai

Buvo tyrinėtas aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido turinčio antacido poveikis kapecitabino farmakokinetikai. Nustatyta, kad plazmoje šiek tiek padidėjo kapecitabino ir vieno jo metabolito (5’-DFCR) koncentracija, bet nebuvo jokio poveikio 3 pagrindiniams metabolitams (5’-DFUR, 5-FU ir FBAL).

Alopurinolis

Yra pastebėta 5-FU ir alopurinolio sąveika; dėl to galimas 5-FU veiksmingumo sumažėjimas. Alopurinolį kartu su kapecitabinu skirti vengtina.

Interferonas alfa

Kapecitabino vartojant kartu su interferonu alfa-2a (3 MTV/m2 per parą) jo DTD buvo 2000 mg/m2 per parą, o kai vartota vien kapecitabino – 3000 mg/m2 per parą.

Radioterapija

Vartojant vien kapecitabino intermituojančiu režimu, kapecitabino DTD yra 3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu sergantiesiems tiesiosios žarnos vėžiu, kartu taikant 6 savaičių radioterapijos kursą nepetraukiamu režimu arba kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio, kapecitabino DTD yra

2000 mg/m2 per parą.

Oksaliplatina

Kapecitabino vartojant kartu su oksaliplatina arba oksaliplatinos ir bevacizumabo deriniu, kliniškai reikšmingų ekspozicijos kapecitabinui, jo metabolitams, laisvai platinai ar bendram platinos kiekiui skirtumų nenustatyta.

Bevacizumabas

Kartu vartojami oksaliplatina ir bevacizumabas kliniškai reikšmingo poveikio kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikos parametrams neturėjo.

Sąveika su maistu

Visų klinikinių tyrimų metu pacientams buvo nurodyta gerti kapecitabino ne vėliau kaip 30 minučių po valgio. Kadangi dabartiniai kapecitabino saugumo ir efektyvumo duomenys gauti vartojant kartu su maistu, rekomenduojama kapecitabino skirti valgant. Kai vaisto vartojama kartu su maistu, lėtėja kapecitabino rezorbcija (žr. 5.2 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / Vyrų ir moterų kontracepcija

Kai kapecitabino skiriama vaisingo amžiaus moterims, reikia patarti, kad jos vengtų pastoti. Jei vartojanti kapecitabino pacientė pastotų, privalu jai paaiškinti apie galimą pavojų vaisiui. Vaisto vartojimo metu reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Kapecitabino poveikio nėščiosioms tyrimų nėra; tačiau tikėtina, kad, jei jo vartotų nėščios moterys, kapecitabinas galėtų pažeisti vaisių. Tiriant kapecitabino toksinį poveikį gyvūnų reprodukcijai nustatyta, kad vaistas žudomai veikia gemalą ir pasižymi teratogeniškumu. Tikėtina, kad tokį poveikį sukelia fluoropirimidino dariniai. Nėštumo metu kapecitabino vartoti draudžiama.

Žindymas

Ar kapecitabino patenka į moters pieną, nežinoma. Žindančių pelių piene buvo nustatytos didelės kapecitabino ir jo metabolitų koncentracijos. Kai gydoma kapecitabinu, kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie Xeloda poveikį vaisingumui nėra. Į pagrindinius Xeloda tyrimus buvo įtraukiami vyrai ir vaisingo amžiaus moterys tik tuomet, kai jie viso tyrimo metu ir pagrįstą laikotarpį po tyrimo pabaigos sutikdavo naudoti priimtinas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti.

Tyrimų su gyvūnais metu buvo pastebėtas poveikis vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kapecitabinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kapecitabinas gali sukelti svaigulį, nuovargį ir pykinimą.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Bendras kapecitabino saugumo profilis remiasi tyrimų duomenimis, gautais pagal daugiariopas indikacijas gydant daugiau nei 3000 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba kapecitabino skirta kartu su įvairiais chemoterapijos režimais. Kapecitabino saugumo profilis gydant pacientus, sergančius metastazavusiu krūties vėžiu, metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, taip pat gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinio gydymo atveju yra panašus. Pagrindinių tyrimų detalius duomenis, įskaitant tyrimo planus ir svarbiausius veiksmingumo rezultatus, rasite 5.1 skyriuje.

Pranešama, kad dažniausiai pastebėtos ir (arba) klinikai svarbios su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos (NR) buvo: sutrikusi virškinimo trakto veikla (ypač viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, stomatitas), plaštakų ir pėdų sindromas (delnų ir padų eritrodizestezija), nuovargis, astenija, anoreksija, toksinis poveikis širdžiai, dar labiau sutrikusi jau buvusi nenormali inkstų funkcija ir trombozė/embolija.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

NR, kurios gydant pacientus pagal daugiariopas indikacijas, tyrėjų nuomone, galbūt, tikriausiai arba šiek tiek susijusios su kapecitabino monoterapija, pateiktos 4 lentelėje, o kapecitabino derinant su įvairiais chemoterapijos režimais – 5 lentelėje. Pagal dažnį nepageidaujami poveikiai suskirstyti į tokias grupes: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100),

reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje NR pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Kapecitabino monoterapija

4 lentelėje išvardytos su kapecitabino monoterapija susijusios NR, nustatytos remiantis trijų pagrindinių klinikinių tyrimų (M66001, SO14695, ir SO14796 tyrimų) saugumo duomenų analize, kai gydyta daugiau nei 1900 pacientų. NR papildo atitinkamo dažnio grupės reakcijas, sukauptas pagal bendrą duomenų analizę.

4 lentelė. Su vaistinio preparato vartojimu susijusių NR santrauka, kai pacientams taikyta kapecitabino monoterapija

Organizmo

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti ir labai

sistema

Visų

Visų laipsnių

Sunkūs ir (arba) gresiantys

reti (vaisto

 

vartojimo

 

laipsnių

 

gyvybei (3-4 laipsnio) arba

rinkoje

 

 

 

vertinami kaip mediciniškai

patirtis)

 

 

 

svarbūs

 

Infekcijos ir

-

Herpes virusinė

Sepsis, šlapimo takų

 

infestacijos

 

infekcija,

infekcija, celiulitas,

 

 

 

nosiaryklės

tonzilitas, faringitas, burnos

 

 

 

uždegimas,

kandidozė, gripas,

 

 

 

apatinių

gastroenteritas, grybelinė

 

 

 

kvėpavimo takų

infekcija, infekcija, danties

 

 

 

infekcija

abscesas

 

Gerybiniai,

-

-

Lipoma

 

piktybiniai ir

 

 

 

 

nepatikslinti

 

 

 

 

navikai

 

 

 

 

Kraujo ir

-

Neutropenija,

Karščiavimo neutropenija,

 

limfinės

 

anemija

pancitopenija,

 

sistemos

 

 

granulocitopenija,

 

sutrikimai

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

leukopenija, hemolizinė

 

 

 

 

anemija, padidėjęs

 

 

 

 

tarptautinis normalizuotas

 

 

 

 

santykis/pailgėjęs

 

 

 

 

protrombino laikas

 

Imuninės

-

-

Padidėjęs jautrumas

 

sistemos

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Metabolizmo

Anoreksija

Dehidracija,

Cukrinis diabetas,

 

ir mitybos

 

sumažėjęs svoris

hipokalemija, sutrikęs

 

sutrikimai

 

 

apetitas, bloga mityba,

 

 

 

 

hipertrigliceridemija

 

Psichikos

-

Nemiga, depresija

Sumišimo būsena,

 

sutrikimai

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

prislėgta nuotaika,

 

 

 

 

susilpnėjęs lytinis potraukis

 

Nervų

-

Galvos skausmas,

Afazija, pablogėjusi atmintis,

Toksinė

sistemos

 

letargija,

ataksija, apalpimas, sutrikusi

leukoencefalopa

sutrikimai

 

svaigulys,

kūno pusiausvyra, sutrikęs

tija (labai reti)

 

 

parestezija,

gebėjimas justi, periferinė

 

 

 

disgeuzija (skonio

neuropatija

 

 

 

sutrikimas)

 

 

Organizmo

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti ir labai

sistema

Visų

Visų laipsnių

Sunkūs ir (arba) gresiantys

reti (vaisto

 

vartojimo

 

laipsnių

 

gyvybei (3-4 laipsnio) arba

rinkoje

 

 

 

vertinami kaip mediciniškai

patirtis)

 

 

 

svarbūs

 

Akių

-

Padidėjęs

Sumažėjęs regėjimo

Ašarų latako

sutrikimai

 

ašarojimas,

aštrumas, diplopija

stenozė (reti),

 

 

konjunktyvitas,

 

ragenos

 

 

akies

 

sutrikimai (reti),

 

 

sudirginimas

 

keratitas (reti),

 

 

 

 

taškinis keratitas

 

 

 

 

(reti)

Ausų ir

-

-

Vertigo, ausies skausmas

 

labirintų

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Širdies

-

-

Nestabili krūtinės angina,

Skilvelių

sutrikimai

 

 

krūtinės angina,

virpėjimas (reti),

 

 

 

miokardo išemija,

QT intervalo

 

 

 

prieširdžių virpėjimas,

pailgėjimas

 

 

 

aritmija, tachikardija,

(reti), Torsade

 

 

 

sinusinė tachikardija,

de pointes (reti),

 

 

 

palpitacijos

bradikardija

 

 

 

 

(reti), vazo-

 

 

 

 

spazmas (reti)

Kraujagyslių

-

Tromboflebitas

Giliųjų venų trombozė,

 

sutrikimai

 

 

hipertenzija, taškinės

 

 

 

 

kraujosruvos, hipotenzija,

 

 

 

 

karščio pylimas, galūnių

 

 

 

 

šaltumas

 

Kvėpavimo

-

Dusulys,

Plaučių embolija,

 

sistemos,

 

kraujavimas iš

pneumotoraksas,

 

krūtinės ląstos

 

nosies, kosulys,

skrepliavimas krauju, astma,

 

ir

 

rinorėja

įtampos dusulys

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo

Viduriavima

Kraujavimas iš

Žarnų nepraeinamumas,

 

trakto

s, vėmimas,

virškinimo trakto,

ascitas, enteritas, gastritas,

 

sutrikimai

pykinimas,

vidurių

sutrikęs rijimas, apatinės

 

 

stomatitas,

užkietėjimas,

pilvo dalies skausmas,

 

 

pilvo

viršutinės pilvo

stemplės uždegimas,

 

 

skausmas

dalies skausmas,

nemalonus pojūtis pilve,

 

 

 

dispepsija, dujų

gastroezofaginio refliukso

 

 

 

kaupimasis

liga, kolitas, kraujas išmatose

 

 

 

žarnyne, burnos

 

 

 

 

džiūvimas

 

 

Kepenų,

-

Hiperbilirubinemi

Gelta

Kepenų

tulžies pūslės

 

ja, nenormalūs

 

nepakankamum

ir latakų

 

kepenų funkcijos

 

as (reti),

sutrikimai

 

tyrimų rodmenys

 

cholestazinis

 

 

 

 

hepatitas (reti)

Organizmo

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti ir labai

sistema

Visų

Visų laipsnių

Sunkūs ir (arba) gresiantys

reti (vaisto

 

vartojimo

 

laipsnių

 

gyvybei (3-4 laipsnio) arba

rinkoje

 

 

 

vertinami kaip mediciniškai

patirtis)

 

 

 

svarbūs

 

Odos ir

Delnų ir

Bėrimas,

Pūslių susidarymas, odos

Odos raudonoji

poodinio

padų

alopecija, eritema,

opa, bėrimas,

vilkligė (reti),

audinio

eritrodizestez

odos sausėjimas,

dilgėlinė, fotosensibili

sunkios odos

sutrikimai

ijos

niežulys, odos

reakcija, delnų eritema,

reakcijos, tokios

 

sindromas**

hiperpigmentacija

pabrinkęs veidas, purpura,

kaip Stevens-

 

 

, bėrimas

odos reakcijos buvusios

Johnson

 

 

dėmėmis, odos

radioterapijos srityje

sindromas ar

 

 

lupimasis,

sindromas

toksinė

 

 

dermatitas,

 

epidermio

 

 

sutrikusi

 

nekrolizė (labai

 

 

pigmentacija,

 

reti) (žr.

 

 

nagų pažeidimas

 

4.4 skyrių)

Skeleto,

-

Kojų ir rankų

Sąnarių tinimas, kaulų

 

raumenų ir

 

skausmas,

skausmas, veido skausmas,

 

jungiamojo

 

nugaros

skeleto raumenų

 

audinio

 

skausmas, sąnarių

rigidiškumas, raumenų

 

sutrikimai

 

skausmai

silpnumas

 

Instų ir

-

-

Inksto vandenė, šlapimo

 

šlapimo takų

 

 

nelaikymas, kraujas šlapime,

 

sutrikimai

 

 

dažnas šlapinimasis naktį,

 

 

 

 

padidėjusi kreatinino

 

 

 

 

koncentracija kraujyje

 

Lytinės

-

-

Makšties kraujavimas

 

sistemos ir

 

 

 

 

krūties

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Bendrieji

Nuovargis,

Karščiavimas,

Edema, šaltkrėtis, į gripą

 

sutrikimai ir

astenija

periferinė edema,

panaši liga, sustingimas,

 

vartojimo

 

negalavimas,

padidėjusi kūno temperatūra

 

vietos

 

krūtinės skausmas

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

**Remiantis popregistracinio stebėjimo duomenimis dėl nuolatinio ar sunkaus delnų ir padų eritrodizestezijos sindromo pacientas gali prarasti pirštų atspaudus (žr. 4.4 skyrių).

Kapecitabino poveikis taikant kombinuotą gydymą

5 lentelėje išvardytos NR, susijusios su kapecitabino vartojimu kartu su įvairiais chemoterapijos režimais ir nustatytos remiantis saugumo duomenimis gydant daugiau nei 3000 pacientų pagal daugiariopas indikacijas. NR susumuotos su atitinkamo dažnio (labai dažnos, dažnos) grupės reakcijomis pagal didžiausią dažnį bet kurio pagrindinių klinikinių tyrimų metu, bet įskaitytos tik tos, kurios pasireiškė papildomai, t. y. be tų, kurios buvo nustatytos kapecitabino monoterapijos metu, arba kurių dažnis buvo didesnis negu taikant kapecitabino monoterapiją (žr. 4 lentelę). Nedažnos NR, apie kurias pranešta vartojant kapecitabino kompleksinio gydymo metu, atitinka NR, pastebėtas taikant kapecitabino monoterapiją, arba apie kurias pranešta taikant derinamojo vaistinio preparato monoterapiją (literatūros duomenys ir (arba) atitinkamų preparatų charakteristikų santraukos).

Kai kurios NR – tai reakcijos, kurios paprastai pastebėtos vartojant kapecitabino kartu su derinamuoju vaistiniu preparatu (pvz., periferinė sensorinė neuropatija – vartojant kartu su docetakseliu arba oksaliplatina, hipertenzija – su bevacizumabu), tačiau negalima atmesti kenksmingo kapecitabino poveikio.

5 lentelė Su vaistiniais preparatais susijusios NR pacientams, vartojusiems kapecitabino kombinuoto gydymo metu, pastebėtos papildomai, t.y. be tų reakcijų, kurios buvo nustatytos taikant kapecitabino monoterapiją, arba kurių dažnis buvo didesnis negu kapecitabino monoterapijos metu

Organizmo

Labai dažni

Dažni

Reti ir labai reti

sistema

Visų laipsnių

Visų laipsnių

(vaisto vartojimo

 

rinkoje patirtis)

Infekcijos ir

-

Juostinė pūslelinė, šlapimo takų

 

infestacijos

 

infekcija, burnos kandidozė,

 

 

 

viršutinių kvėpavimo takų

 

 

 

infekcija, sloga, gripas, +infekcija,

 

 

 

burnos ertmės pūslelinė

 

Kraujo ir limfinės

+Neutropenija,

Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas,

 

sistemos sutrikimai

+leukopenija,

+karščiavimo neutropenija

 

 

+anemija,

 

 

 

+neutropeninis

 

 

 

karščiavimas,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Imuninės sistemos

-

Padidėjęs jautrumas (alergija)

 

sutrikimai

 

 

 

Metabolizmo ir

Sumažėjęs apetitas

Hipokalemija, hiponatremija,

 

mitybos sutrikimai

 

hipomagnezemija, hipokalcemija,

 

 

 

hiperglikemija

 

Psichikos

-

Sutrikęs miegas, nerimas

 

sutrikimai

 

 

 

Nervų sistemos

Parestezija,

Toksinis poveikis nervų sistemai,

 

sutrikimai

dizestezija, periferinė

drebulys, neuralgija, padidėjusio

 

 

neuropatija,

jautrumo reakcija, hipestezija

 

 

periferinė jutiminė

 

 

 

neuropatija,

 

 

 

dizgeuzija, galvos

 

 

 

skausmas

 

 

Akių sutrikimai

Padidėjęs ašarojimas

Regos sutrikimai, akies sausėjimas,

 

 

 

akies skausmas, pablogėjusi rega,

 

 

 

neryškus matymas

 

Ausų ir labirintų

-

Spengimas ausyse, susilpnėjusi

 

sutrikimai

 

klausa

 

Širdies sutrikimai

-

Prieširdžių virpėjimas, širdies

 

 

 

išemija/infarktas

 

Kraujagyslių

Kojų tinimas,

Paraudimas, hipotenzija,

 

sutrikimai

hipertenzija,

hipertenzinė krizė, karščio pylimas,

 

 

+embolija ir

flebitas

 

 

trombozė

 

 

Kvėpavimo

Skaudama ryklė,

Žagsėjimas, ryklės ir gerklų

 

sistemos, krūtinės

ryklės dizestezija

skausmas, balso sutrikimas

 

ląstos ir

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Organizmo

Labai dažni

Dažni

Reti ir labai reti

sistema

Visų laipsnių

Visų laipsnių

(vaisto vartojimo

 

rinkoje patirtis)

Virškinimo trakto

Vidurių užkietėjimas,

Viršutinės virškinimo trakto dalies

 

sutrikimai

sutrikęs virškinimas

kraujavimas, burnos gleivinės

 

 

 

opėjimas, gastritas, pilvo pūtimas,

 

 

 

gastroezofaginio refliukso liga,

 

 

 

burnos skausmas, sutrikęs rijimas,

 

 

 

tiesiosios žarnos kraujavimas,

 

 

 

apatinės pilvo dalies skausmas,

 

 

 

burnos ertmės dizestezija, burnos

 

 

 

ertmės parestezija, burnos ertmės

 

 

 

hipestezija, nemalonūs pojūčiai

 

 

 

pilve

 

Kepenų, tulžies

-

Nenormali kepenų veikla

 

pūslės ir latakų

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Odos ir poodinio

Plikimas, nagų

Hiperhidrozė, eriteminis bėrimas,

 

audinio sutrikimai

pažeidimas

dilgėlinė, prakaitavimas naktį

 

Skeleto, raumenų ir

Raumenų skausmas,

Žandikaulių skausmas, raumenų

 

jungiamojo audinio

sąnarių skausmas,

spazmai, mėšlungiškas žandikaulių

 

sutrikimai

rankų ir kojų

sukandimas, raumenų silpnumas

 

 

skausmas

 

 

Inkstų ir šlapimo

-

Kraujas šlapime, baltymai šlapime,

Dehidracijos

takų sutrikimai

 

sumažėjęs inkstų kreatinino

sukeltas antrinis

 

 

klirensas, sutrikęs šlapinimasis

ūminis inkstų

 

 

 

nepakankamumas

 

 

 

(reti)

Bendrieji

Karščiavimas,

Gleivinių uždegimas, kojų ir rankų

 

sutrikimai ir

silpnumas, +letargija,

skausmas, skausmas, šaltkrėtis,

 

vartojimo vietos

temperatūros

krūtinės skausmas, į gripą panaši

 

pažeidimai

netoleravimas

liga +karščiavimas, su infuzija

 

 

 

susijusios reakcijos, injekcijos

 

 

 

vietos reakcijos, infuzijos vietos

 

 

 

skausmas, injekcijos vietos

 

 

 

skausmas

 

Sužalojimai,

-

Kontūzija

 

apsinuodijimai ir

 

 

 

procedūrų

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

+Kiekvienam terminui dažnis nurodytas įskaičiuojant visų laipsnių NR. Terminams, kurie pažymėti “+”, skaičiuotas 3-4 laipsnio NR dažnis. NR susumuotos pagal didžiausią dažnį, pastebėtą bet kurio pagrindinio kombinuoto tyrimo metu.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Plaštakų ir pėdų sindromas (PPS) (žr. 4.4 skyrių)

Taikant kapecitabino monoterapiją po 1250 mg/m2 du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1-osios iki 14-osios dienos (tyrimai apima adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio, gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio ir krūties vėžio gydymą), visų laipsnių PPS nustatytas nuo 53 % iki 60 % pacientų, o vartojant kapecitabino ir docetakselio derinį metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – 63 % pacientų. Kombinuoto gydymo metu vartojant kapecitabino po 1000 mg/m2 du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1-osios iki 14-osios dienos, visų laipsnių PPS pastebėtas nuo 22 % iki 30 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinė analizė parodė, kad pagal įvairias indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys) gydant daugiau kaip 4700 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba gydymas kapecitabinu derintas su įvairiais chemoterapijos režimais,

PPS (visų laipsnių) pasitaikė 2066 (43 %) pacientų, esant laiko nuo gydymo kapecitabinu pradžios medianai 239 (95 % PI: 201, 288) dienų. Visų kompleksinių tyrimų metu su padidėjusia PPS atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, mažėjimas kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg), santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis amžius (10 metų intervalais), moteriškoji lytis ir gera pradinė sveikatos būklė pagal ECOG skalę (0, palyginus su ≥ 1).

Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių)

Kapecitabinas gali sukelti viduriavimą, kuris pasitaikė 50 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau kaip 4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu su didesne viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis paciento amžius (10 metų intervalais) ir moteriškoji lytis. Su mažėjančia viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg) didėjimas ir santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas.

Toksinis poveikis širdžiai (žr. 4.4 skyrių)

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, toliau nurodytos NR, pasitaikiusios mažiau nei 0,1 % pacientų taikant kapecitabino monoterapiją 949 pacientams 7 klinikinių tyrimų (2 III fazės ir 5 II fazės klinikiniai tyrimai, kurių metu gydyti pacientai, sergantys metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu ir metastazavusiu krūties vėžiu) saugumo duomenų analizės duomenimis buvo: kardiomiopatija, širdies funkcijos nepakankamumas, staigi mirtis ir skilvelių ekstrasistolės.

Encefalopatija

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, remiantis ankščiau nurodyta visų 7 klinikinių tyrimų saugumo duomenų analize, nustatyta, kad encefalopatija taip pat buvo susijusi su kapecitabino monoterapija ir pasitaikė mažiau nei 0,1 % pacientų.

Specialios pacientų grupės

Senyvi pacientai (žr. 4.2 skyrių)

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad ≥ 60 metų pacientus gydant vien kapecitabinu ir kapecitabinu + docetakseliu, jiems, palyginti su < 60 metų pacientais, su gydymu susijusių 3-iojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamų ir sunkių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau. 60 metų ir vyresniems pacientams, gydytiems kapecitabinu + docetakseliu, taip pat dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas buvo nutrauktas daug anksčiau, negu < 60 metų pacientams.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu didėjant pacientų amžiui (skaičiuojant 10 metų intervalais) statistiškai reikšmingai didėjo PPS ir dažnesnio viduriavimo rizika, taip pat mažėjo neutropenijos atsiradimo rizika.

Lytis

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai parodė, kad gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, visų kompleksinių tyrimų metu su moteriškąja lytimi statistiškai reikšmingai buvo susijusi didesnė PPS ir viduriavimo atsiradimo rizika bei sumažėjusi neutropenijos rizika.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėjusi (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius)

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad pacientams, kuriems buvo taikyta kapecitabino monoterapija (gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys) ir kurių inkstų funkcija jau prieš gydymą buvo pablogėjusi, su gydymu susijusios 3-iojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasitaikė dažniau, palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (atitinkamai: kai nesutrikusi inkstų funkcija - 36 % pacientų, n = 268; šiek tiek sutrikusi – 41 %, n = 257; vidutiniškai sutrikusi − 54 %, n = 59) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi, dažniau (44 %)

mažinta dozė negu tiems pacientams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi (33 %) ar sutrikusi tik šiek tiek (32 %) ir jiems taip pat reikėjo anksčiau nutraukti gydymą (21 % gydyti liautasi dviejų pirmųjų ciklų metu), palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi (5 %) ar šiek tiek sutrikusi (8 %).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Ūminio perdozavimo reiškiniai – tai pykinimas, vėmimas, viduriavimas, gleivinių uždegimas, skrandžio ir žarnų sudirginimas ir jų kraujavimas, taip pat kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Perdozavus taikomos įprastinės gydymo ir palaikomosios priemonės, siekiant pašalinti esančius klinikinius pažeidimų reiškinius ir išvengti galimų jų komplikacijų.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – citostatikas (antimetabolitas), ATC kodas – L01B C06

Kapecitabinas – tai necitotoksinis fluoropirimidino karbamatas, kuris yra geriamasis 5-fluorouracilo (5-FU) citotoksinės dalies pirmtakas. Kapecitabinas aktyvinamas vykstant kelioms fermentų katalizuojamoms reakcijoms (žr. 5.2 skyrių). Galutinio virtimo į 5-FU metu dalyvauja fermentas timidinfosforilazė (ThyPase), kurios aptinkama ne tik navikų, bet ir sveikuose audiniuose, nors dažniausiai ir mažesnės koncentracijos. Naudojant žmogaus vėžio ksenotransplantavimo modelį nustatyta, kad kapecitabino ir docetakselio derinys veikė sinergiškai; matyti, tai susiję su docetakselio slopinančiu timidinfosforilazę poveikiu.

Įrodyta, kad vykstant 5-FU anabolizmui blokuojama dezoksiuridilo rūgšties virtimo timidilo rūgštimi metilinimo reakcija, tokiu būdu veikiama dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) sintezė. Šis 5-FU įsijungimas į metabolizmą taip pat slopina RNR ir baltymų sintezę. Kadangi DNR ir RNR yra būtinos ląstelių dalijimuisi ir augimui, dėl šio 5-FU poveikio gali atsirasti timidino stoka, kuri sutrikdo ląstelių augimą ir lemia jų žūtį. Šis DNR ir RNR stoką sukeliantis poveikis ryškiausias tose ląstelėse, kurios greičiau dauginasi ir kuriose 5-FU sparčiau metabolizuojamas.

Gaubtinės bei gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys

Kapecitabino monoterapija adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabino galima vartoti kaip papildomą gydymą pacientams, kurie serga gaubtinės žarnos vėžiu (XACT tyrimas; M66001). Šio tyrimo metu 1987 pacientai randomizuoti į gydomus kapecitabinu (po

1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką – iš viso 3 savaičių ciklais 24 savaites) arba gydomus 5-FU ir leukovorinu (Mayo klinikos režimas: 20 mg/m2 leukovorino švirkščiama į veną, paskui 425 mg/m2 5-FU smūginė dozė į veną 1-5 dienomis kas 28 dienas

24 savaites). Pagal pacientų išgyvenimą iki ligos progresavimo kapecitabino poveikis pagal protokolą gydytoje populiacijoje buvo bent jau tolygus į veną vartoto 5-FU/LV poveikiui (rizikos santykis 0,92; 95 % PI: 0,80; 1,06). Visų randomizuotų pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo ir bendro išgyvenimo trukmės skirtumų tyrimai parodė, kad vartojant kapecitabino, palyginti su 5-FU/LV poveikiu, rizikos santykis buvo atitinkamai 0,88 (95 % PI: 0,77; 1,01; p = 0,068) ir 0,86 (95 % PI: 0,74; 1,01; p = 0,060). Analizės momentu stebėjimo laikotarpio mediana buvo 6,9 metų. Iš anksto suplanuota daugiavariantė Cox analizė parodė kapecitabino pranašumą prieš 5FU/LV boliuso

injekciją. Statistinės analizės plane dėl įtraukimo į modelį buvo iš anksto tiksliai apibrėžti šie veiksniai: amžius, laikas nuo operacijos iki randomizacijos, lytis, pradiniai CEA (karcinoembrioninio antigeno) lygmenys, pradinė limfmazgių būklė ir šalis. Pagal visos randomizuotos populiacijos išgyvenimą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,849; 95 % PI: 0,739; 0,976; p = 0,0212), taip pat pagal bendrą išgyvenimą (rizikos santykis 0,828; 95 % PI: 0,705; 0,971; p = 0,0203) buvo įrodyta, kad kapecitabinas yra pranašesnis už 5FU/LV.

Kombinuotas adjuvantinis sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymas

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kurio metu gydyti III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabino galima vartoti kartu su oksaliplatina (XELOX) adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui (NO16968 klinikinis tyrimas). Šio tyrimo metu 944 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 3 savaičių ciklais 24 savaites skiriant kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką) kartu su oksaliplatina (po 130 mg/m2 dozę

2 valandų trukmės intraveninės infuzijos būdu skiriant pirmąją kiekvieno 3 savaičių ciklo dieną) grupę; o 942 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 5-FU (skiriamo į veną iš karto) ir leukovorinu grupę. Pirminės numatytų gydyti pacientų (NGP) populiacijos išgyvenamumo be ligos požymių analizės metu nustatyta, kad XELOX yra reikšmingai veiksmingesnis lyginant su 5-FU/LV (rizikos santykis 0,80; 95 % PI: [0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 metų išgyvenamumo be ligos požymių dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 71 %, lyginant su 67 % 5-FU/LV grupėje. Antrinės vertinamosios baigties (išgyvenamumo be recidyvo) analizės duomenys patvirtina minėtus rezultatus (XELOX poveikį lyginant su 5-FU/LV, nustatytas rizikos santykis 0,78; 95 % PI: [0,67; 0,92]; p = 0,0024). Nustatyta tendencija, kad XELOX poveikyje pailgėja bendrasis išgyvenamumas (rizikos santykis 0,87; 95 % PI: [0,72; 1,05]; p = 0,1486), t. y., 13 % sumažėja mirties rizika. 5 metų bendrojo išgyvenamumo dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 78 %, lyginant su 74 % 5-FU/LV grupėje. Veiksmingumo duomenims pagrįsti stebėjimo laikotarpio mediana bendrajam išgyvenamumui buvo 59 mėnesiai, o išgyvenamumui be ligos požymių – 57 mėnesiai. NGP populiacijoje pašalinimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis XELOX derinį vartojusiųjų grupėje (21 %) lyginant su 5-FU/LV monoterapiją vartojusiųių grupe (9 %).

Kapecitabino monoterapija, kai pacientai serga metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu

Dviejų vienodai suplanuotų, daugiacentrių, randomizuotų bei kontroliuojamų III fazės klinikinių tyrimų (SO14695; SO14796) duomenys patvirtina, kad kapecitabinas vartotinas kaip pirmojo pasirinkimo vaistas metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti. Šių tyrimų metu kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką, t.y.,

3 savaičių ciklais) gydyti 603 atsitiktinai parinkti pacientai. 604 pacientai atsitiktinai atrinkti, kad būtų gydomi 5-FU ir leukovorinu (Mayo gydymo schema: 20 mg/m2 leukovorino švirkščiama į veną, po to 425 mg/m2 5-FU smūginė dozė į veną 1-5 dienomis kas 28 dienas). Visų atsitiktinai surinktų grupių bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 25,7 % (kapecitabinui) ir 16,7 % (gydant pagal Mayo schemą); p < 0,0002. Vidutinė išgyvenimo trukmė iki ligos progresavimo buvo 140 dienų (kapecitabinui) ir 144 dienos (Mayo gydymo schema). Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 392 dienos (kapecitabinui), palyginti su 391 diena (Mayo gydymo schema). Šiuo metu palyginamųjų kapecitabino monoterapijos ir pirmos eilės derinių duomenų, gydant gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžį, neturima.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas pirmojo pasirinkimo gydymas

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (N016966) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabino deriniu su oksaliplatina arba kapecitabino deriniu su oksaliplatina ir bevacizumabu. Tyrimas buvo 2 etapų: pradinis 2 grupių etapas, kurio metu 634 pacientai buvo randomizuoti į dvi skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX arba FOLFOX-4 režimu, ir tolesnį faktorialų 2x2 veiksnių etapą, kurio metu 1401 pacientas buvo randomizuotas į keturias skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX+placebas, FOLFOX-4+placebas, XELOX+bevacizumabas ir FOLFOX-4+bevacizumabas. Apie gydymo režimus žiūrėkite 6 lentelėje.

6 lentelė Gydymo režimai N016966 tyrimo metu (mGTŽV)

 

Gydymas

Pradinė dozė

Vartojimo metodas

FOLFOX-4

Oksaliplatina

85 mg/m2 į veną per

Oksaliplatina 1-mą ciklo dieną kas 2 savaites

arba

 

2 val.

Leukovorinas 1-mą ir 2-ą ciklo dieną kas 2

FOLFOX-4 +

Leukovorinas

200 mg/m2 į veną per

savaites

bevacizumabas

 

2 val.

5-fluorouracilas į veną švirkšti iš karto

 

5-fluorouracilas

400 mg/m2 į veną iš

(bolius), o po to lašinti 1-mą ir 2-ą ciklo dieną

 

 

karto, o po to 600 mg/ m2

kas 2 savaites

 

 

per 22 val.

 

 

Placebas arba

5 mg/kg į veną per 30-

1-mą ciklo dieną prieš FOLFOX-4 kas

 

bevacizumabas

90 min.

2 savaites

XELOX

Oksaliplatina

130 mg/m2 į veną per

Oksaliplatina 1-mą ciklo dieną kas 2 savaites

arba

 

2 val.

Kapecitabinas - gerti du kartus per parą

XELOX+

Kapecitabinas

1000 mg/m2 gerti du

2 savaites (paskui daryti savaitės pertrauką)

bevacizumabas

 

kartus per parą

 

 

Placebas arba

7,5 mg/kg į veną per 30-

1-mą ciklo dieną prieš XELOX kas 3 savaites

 

bevacizumabas

90 min.

 

5-fluorouracilas: į veną sušvirkščiamas iš karto tuoj pat po leukovorino.

Tinkamų įtraukti į tyrimą pacientų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmė parodė, kad gydymas XELOX turinčiu režimu, palyginti su FOLFOX-4 turinčiu režimu, nėra mažiau veiksmingas (žr. 7 lentelę). Gauti rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendro išgyvenimo trukmę, XELOX veiksmingumas yra lygiavertis FOLFOX-4 veiksmingumui (žr. 7 lentelę). XELOX ir bevacizumabo derinio bei FOLFOX-4 ir bevacizumabo derinio veiksmingumo palyginimas – tai prespecifikuota žvalgomoji analizė. Lyginant pogrupių gydymo rezultatus nustatyta, kad pacientų, gydytų XELOX ir bevacizumabo deriniu ar FOLFOX-4 ir bevacizumabo deriniu, išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmė, buvo panaši (rizikos santykis yra 1,01; 97,5 % PI: 0,84; 1,22). Stebėjimo periodo trukmės mediana numatytų gydyti pacientų pirminės duomenų analizės metu buvo 1,5 metų; vėlesnio 1 metų papildomo stebėjimo analizių duomenys taip pat pateikti 7 lentelėje. Tačiau gydomųjų išgyvenimo iki ligos progresavimo (IILP) analizė nepatvirtino bendro IILP ir bendro išgyvenimo (BI) analizės rezultatų: gydymo XELOX, palyginti su FOLFOX-4, rizikos santykis buvo 1,24; 97,5 % PI: 1,07; 1,44. Nors jautrumo analizė parodė, kad IILP analizės duomenimis poveikį turi gydymo režimo ir navikų vertinimo laiko skirtumai, visiškas šio rezultato paaiškinimas nerastas.

7 lentelė Pagrindinių NO16966 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

PIRMINĖ ANALIZĖ

 

XELOX/XELOX+P/

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

 

FOLFOX-4+BV

 

 

(TTP*: N=967; NGP**: N=1017)

 

(TTP*: N = 937; NGP **: N= 1017)

 

 

 

 

 

STS

Pacientai

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

(97,5% PI)

Parametras:

išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

TTP

 

1,05 (0,94; 1,18)

NGP

 

1,04 (0,93; 1,16)

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

TTP

 

0,97 (0,84; 1,14)

NGP

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

PAPILDOMAS VIENERI

Ų METŲ STEBĖJIMAS

 

 

 

 

 

STS

Pacientai

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

(97,5% PI)

Parametras:

išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

TTP

 

1,02 (0,92; 1,14)

NGP

 

1,01 (0,91; 1,12)

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

TTP

 

1,00 (0,88; 1,13)

NGP

 

0,99 (0,88; 1,12)

* TTP =tinkami tyrimui pacientai; ** NGP =numatyti gydyti pacientai

Atsitiktinių imčių, kontroliuoto III fazės klinikinio tyrimo (CAIRO) metu buvo tirtas pirmaeilio gydymo kapecitabino (skiriant 2 savaites pradinę 1000 mg/m2 dozę kas 3 savaitės) ir irinotekano deriniu poveikis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sirgusiems pacientams. Atsitiktine

tvarka 820 pacientų buvo paskirtas arba nuoseklus gydymas (n = 410), arba kombinuotas gydymas (n = 410). Nuoseklųjį gydymą sudarė pirmaeilis gydymas kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų), antraeilis gydymas irinotekanu (350 mg/m2 dozė 1-ąją dieną) ir trečiaeilis gydymas kapecitabinu (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų) bei oksaliplatina (130 mg/m2 1-ąją dieną). Kombinuotą gydymą sudarė pirmaeilis gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą

14 dienų) ir irinotekano (250 mg/m2 1-ąją dieną) deriniu bei antraeilis gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų) ir oksaliplatinos (130 mg/m2 dozė 1-ąją dieną) deriniu. Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaites. Pirmaeilio gydymo atveju įtrauktų į gydymą pacientų populiacijoje išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana buvo 5,8 mėnesio (95 % PI: 5,1; 6,2 mėnesio) taikant monoterapiją kapecitabinu ir 7,8 mėnesio (95 % PI: 7,0; 8,3 mėnesio; p = 0,0002) taikant XELIRI. Vis dėlto tai buvo susiję su padidėjusiu toksinio poveikio virškinimo traktui bei neutropenijos dažniu taikant pirmaeilį gydymą XELIRI (XELIRI - 26 %, taikant pirmaeilį gydymą kapecitabinu – 11 %).

Trijų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu su metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančiais pacientais XELIRI schema buvo palyginta su 5-FU ir irinotekano deriniu (FOLFIRI). Gydymo schemą XELIRI sudaro kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą nuo 1-osios iki 14-osios trijų savaičių gydymo ciklo dienos) ir irinotekanas (250 mg/m2 dozė 1-ąją dieną). Didžiausio klinikinio tyrimo (BICC-C) metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviruoju būdu arba FOLFIRI (n = 144), arba iš karto suleidžiamu 5-FU (mIFL) (n = 145), arba XELIRI (n = 141) ir papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. FOLFIRI pogrupyje IBLP mediana buvo 7,6 mėnesio, mIFL - 5,9 mėnesio (p = 0,004, skirta palyginti su FOLFIRI) ir XELIRI - 5,8 mėnesio (p = 0,015). BI mediana FOLFIRI pogrupyje buvo 23,1 mėnesio, mIFL - 17,6 mėnesio (p = 0,09) ir XELIRI - 18,9 mėnesio (p = 0,27). XELIRI gydyti pacientai patyrė pernelyg didelį toksinį poveikį virškinimo traktui, palyginus su FOLFIRI (viduriavimas pasireiškė 48 % XELIRI pogrupio pacientų, FOLFIRI – 14 %).

Klinikinio tyrimo EORTC metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviru būdu arba FOLFIRI (n = 41), arba XELIRI (n = 44), bei papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. IBLP medianos ir bendrojo išgyvenamumo (BI) laikotarpiai buvo trumpesni gydant XELIRI, palyginus su FOLFIRI (IBLP: 5,9 mėnesio, lyginant su 9,6 mėnesio; BI: 14,8 mėnesio, lyginant su 19,9 mėnesio), be to, XELIRI gydytiems pacientams dar buvo pernelyg dažnai stebėtas viduriavimas (XELIRI pogrupyje - 41 %, - FOLFIRI - 5,1 %).

Skof et al paskelbto klinikinio tyrimo metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI, arba XELIRI. Bendrasis atsako dažnis XELIRI pogrupyje buvo 49 %, o FOLFIRI – 48 % (p = 0,76). Gydymo pabaigoje 37 % XELIRI ir 26 % FOLFIRI pogrupio pacientų jokių ligos įrodymų nenustatyta (p = 0,56). Abiejų gydymo schemų toksinis poveikis buvo panašus, išskyrus tai, kad neutropenija buvo dažnesnė FOLFIRI gydytiems pacientams.

Panaudojęs minėtų trijų klinikinių tyrimų rezultatus, Montagnani et al pateikė bendrąją randomizuotų klinikinių tyrimų analizę ir palygino FOLFIRI ir XELIRI gydymo schemas, taikytas mSTV gydymui. Ligos progresavimo rizikos reikšmingas sumažėjimas buvo susijęs su FOLFIRI (RS 0,76; 95 % PI:

0,62; 0,95; p < 0,01), tokį rezultatą iš dalies lėmė blogas taikytos schemos XELIRI toleravimas.

Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo (Souglakos et al, 2012), kuriuo buvo palygintas FOLFIRI ir bevacizumabo derinys su XELIRI ir bevacizumabo deriniu, metu gauti duomenys jokių reikšmingų IBLP ar BI skirtumų tarp gydymo schemų neparodė. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu (A pogrupis, n = 167), arba XELIRI ir bevacizumabo deriniu (B pogrupis, n = 166). B pogrupyje taikytą gydymo schemą XELIRI sudarė kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekanas (250 mg/m2 1-ąją dieną). FOLFIRI- Bevacizumabo ir XELIRI-Bevacizumabo pogupiuose, atitinkamai, išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) mediana buvo 10,0 ir 8,9 mėnesio, p = 0,64, bendrasis išgyvenamumas - 25,7 ir 27,5 mėnesio, p = 0,55, o atsako dažnis - 45,5 % ir 39,8 %, p = 0,32. XELIRI ir bevacizumabo deriniu gydytiems pacientams reikšmingai dažniau buvo pastebėtas viduriavimas, febrilinė neutropenija bei plaštakų ir pėdų odos reakcija, nei gydytiems FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu pacientams, kuriems gydymo atidėjimo, dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo atvejų buvo reikšmingai daugiau.

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuoto II fazės klinikinio tyrimo (AIO KRK 0604) metu gauti duomenys pagrindžia kapecitabino skyrimą 2 savaites pradine 800 mg/m2 doze kas 3 savaitės kartu su irinotekanu ir bevacizumabu kaip pirmaeilį gydymą metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams. 120 pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas modifikuota XELIRI schema, kurią sudarė kapecitabinas (po 800 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), irinotekanas (200 mg/m2 dozę sulašinant per 30 minučių 1-ąją dieną kas

3 savaitės) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės). 127 pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), oksaliplatinos (130 mg/m2 dozę sulašinant per

2 valandas 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabo (7,5 mg/kg dozę sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) deriniu. Atsakas į gydymą, stebėtas po vidutiniškai 26,2 mėnesio trukmės tiriamosios populiacijos stebėsenos laikotarpio, yra pateiktas lentelėje žemiau.

8 lentelė.

Pagrindiniai klinikinio tyrimo AIO KRK veiksmingumo rezultatai

 

 

 

 

 

 

 

XELOX + bevacizumabas

Modikuota XELIRI+

 

Rizikos santykis

 

 

bevacizumabas

 

95 % PI

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

 

P reikšmė

Išgyvenamumas

be ligos progresavimo po 6 mėnesių

 

 

 

ITT

76 %

84 %

 

-

95 % PI

69 – 84 %

77 – 90 %

 

 

 

Išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana

 

 

 

ITT

10,4 mėnesio

12,1 mėnesio

 

0,93

95% PI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

 

0,82 – 1,07

 

 

 

 

P = 0,30

Bendrojo išgyvenamumo mediana

 

 

 

ITT

24,4 mėnesio

25,5 mėnesio

 

0,90

95 % PI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

 

0,68 – 1,19

 

 

 

 

P = 0,45

Metasatavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas antrojo pasirinkimo gydymas

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (NO16967) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio antraeilę terapiją kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu. Šio tyrimo metu 627 metastazavusia gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinoma sergantys pacientai, kuriems ankščiau buvo taikyta pirmaeilė terapija irinotekanu ir fluoropirimidino darinio turinčiu režimu, buvo randomizuoti į grupes, kurių viena buvo gydoma XELOX, kita - FOLFOX-4 režimu. Apie XELOX ir FOLFOX-4 dozavimą (be placebo arba bevacizumabo) žiūrėkite 6 lentelę. Įrodyta, kad gydymas XELOX pagal į protokolą įtrauktų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmę nebuvo mažiau veiksmingas už gydymą FOLFOX-4 režimu (žr. 9 lentelę). Rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenimą XELOX poveikis yra lygiavertis FOLFOX-4 poveikiui (žr. 9 lentelę). Numatytų gydyti pacientų stebėjimo periodo mediana pirminių analizių metu buvo 2,1 metų; 9 lentelėje taip pat pateikti vėlesnių papildomų 6 mėnesių stebėjimo analizių duomenys.

9 lentelė

Pagrindinių NO16967 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

 

 

 

PIRMINĖ ANALIZĖ

 

 

 

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

 

 

(ĮPIP *: N=251; NGP **: N=313)

(ĮPIP *: N = 252; NGP **: N= 314)

 

 

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

STS

 

 

(95% PI)

 

Parametras:

išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

ĮPIP

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

NGP

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

ĮPIP

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

NGP

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

PAPILDOMAS 6 MĖNESIŲ STEBĖJIMO PERIODAS

 

 

 

 

 

 

STS

 

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

(95% PI)

 

Parametras:

išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

ĮPIP

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

NGP

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

ĮPIP

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

NGP

 

1,02 (0,86; 1,21)

*ĮPIP=į protokolą įtraukti pacientai; **NGP=numatyti gydyti pacientai

Išplitęs skrandžio vėžys

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys išplitusiu skrandžio vėžiu, duomenys patvirtina, kad kapecitabino galima vartoti kaip pirmojo pasirinkimo vaistą pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, gydyti (ML 17032). Šio klinikinio tyrimo metu 160 pacientų buvo atsitiktinai atrinkti gydyti kapecitabinu (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 7 dienų pertrauką) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas 3 savaites, dozę sulašinant per 2 valandas). 156 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti 5-FU (po 800 mg/m2 per parą nepertraukiamos infuzijos būdu 1-5-ąją savaitės dienomis 3 savaites) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas 3 savaites, dozę sulašinant per 2 valandas 1-ąją dieną). Kapecitabino ir cisplatinos derinys veikia ne silpniau kaip 5-FU ir cisplatinos derinys, lyginant pagal išgyvenimą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,81, esant 95 % PI: 0,63-1,04). Išgyvenimo iki ligos progresavimo mediana buvo

5,6 mėnesio (kapecitabinas+cisplatina) ir 5,0 mėnesiai (5-Fu + cisplatina). Išgyvenimo trukmės (bendro išgyvenimo) rizikos santykis buvo panašus į išgyvenimo iki ligos progresavimo rizikos santykį (rizikos santykis 0,85; 95 % PI: 0,64-1,13). Išgyvenimo trukmės mediana buvo 10,5 mėnesio (kapecitabinas+cisplatina) ir 9,3 mėnesio (5-Fu+cisplatina).

Randomizuoto, daugiacentrio, III fazės tyrimo duomenys, kai lygintas kapecitabino ir 5-FU, taip pat oksaliplatinos ir cisplatinos poveikis sergantiems progresuojančiu skrandžio vėžiu pacientams, patvirtina, kad kapecitabino vartotina kaip pirmos eilės priemonė progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti (REAL-2). Šio klinikinio bandymo metu 1002 pacientai pagal 2 x 2 faktorių projektą randomizuoti į vieną iš 4 toliau nurodytų grupių, gydomų:

-ECF: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), cisplatina (po

60 mg/m2 sulašinant į veną per dvi valandas 1-ąją dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją);

-ECX: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-ąją dieną kas 3 savaites), cisplatina (po 60 mg/m2 sulašinant į veną per dvi valandas 1-ąją dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų);

-EOF: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-ąją dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po

130 mg/m2 sulašinant į veną per dvi valandas 1-ąją dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją);

-EOX: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-ąją dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m2 sulašinant į veną per dvi valandas 1-ąją dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų).

Į protokolą įtrauktų pacientų gydymo svarbiausio efektyvumo rodmens analizė parodė, kad bendras išgyvenimas vartojant kapecitabino buvo ne trumpesnis negu gydant 5-FU turinčiais režimais (rizikos santykis 0,86; 95 % PI: 0,8; 0,99) ir vartojant oksaliplatinos – ne trumpesnis, negu gydant cisplatinos turinčiais režimais (rizikos santykis 0,92; 95 % PI: 0,80; 1,1). Bendro išgyvenimo mediana gydant kapecitabino turinčiais režimais buvo 10,9 mėnesio, o gydant 5-FU turinčiais režimais – 9,6 mėnesio. Bendro išgyvenimo mediana gydant cisplatinos turinčiais režimais buvo 10 mėnesių ir 10,4 mėnesio, kai gydyta oksaliplatinos turinčiais režimais.

Progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti kapecitabino taip pat buvo vartojama kartu su oksaliplatina. Tyrimai, atlikti taikant kapecitabino monoterapiją, rodo, kad kapecitabinas veikia aktyviai gydant progresuojančiu skrandžio vėžiu sergančius pacientus.

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, taip pat progresavusio skrandžio vėžio gydymas: metaanalizė Šešių klinikinių tyrimų (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalizės duomenys paremia skrandžio ir žarnyno vėžio monoterapijos ir kombinuoto gydymo metu 5-FU keitimą kapecitabinu. Visa analizė apima 3097 pacientus, gydytus kapecitabino turinčiu režimu ir 3074 pacientus, gydytus 5-FU turinčiu režimu. Kapecitabino turinčiu režimu gydytų pacientų bendro išgyvenimo laiko mediana buvo 703 dienos (95 % PI: 671; 745), gydytų 5-FU turinčiu režimu -

683 dienos (95 % PI: 646; 715). Bendro išgyvenimo rizikos santykis buvo 0,94 (95 % PI: 0,89; 1,00, p = 0,0489). Jis rodo, kad gydymas kapecitabino turinčiu režimu yra ne mažiau veiksmingas nei gydymas 5-FU turinčiu režimu.

Krūties vėžys

Kombinuotas vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymas kapecitabinu ir docetakseliu

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo duomenys patvirtino, kad kapecitabinas, derinamas su docetakseliu, tinka sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu pacientams gydyti, po to, kai citotoksinė chemoterapija, įskaitant gydymą antraciklinu, buvo nesėkminga. Šio tyrimo metu atsitiktinai atrinkti 255 pacientai, kurie buvo gydyti kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui daryta 1 savaitės pertrauka, ir docetakseliu – po 75 mg/m2, sulašinant jo dozę į veną per vieną valandą kas 3 savaites). 256 pacientai atsitiktinai atrinkti gydyti vien docetakseliu (po 100 mg/m2 vaisto, kuris per vieną valandą buvo sulašinamas į veną kas trečią savaitę). Išgyvenimo trukmė buvo ilgesnė, kai gydyta kapecitabino ir docetakselio deriniu

(p = 0,0126). Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 442 dienos (kapecitabinas + docetakselis) ir

352 dienos (gydyta vien docetakseliu). Visų randomizuotų pacientų bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 41,6 % (kapecitabinas + docetakselis) ir 29,7 % (vien docetakselis);

p = 0,0058. Vartojant kapecitabino + docetakselio derinio, liga pradėjo progresuoti vėliau

(p < 0,0001). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 186 dienos (kapecitabinas + docetakselis), lyginant su 128 dienomis (vien docetakselis).

Kapecitabino monoterapija po nesėkmingos chemoterapijos taksanų, antraciklinų turinčiais deriniais, taip pat kai gydymas antraciklinu neskirtinas

Dviejų daugiacentrių II fazės klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad vien kapecitabinu galima gydyti pacientus po nesėkmingos taksanų ir antraciklino turinčios chemoterapijos ar tuos pacientus, kuriems tolesnis gydymas antraciklinu neskirtinas. Šių tyrimų metu iš viso kapecitabinu gydyti (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką) 236 pacientai. Bendri objektyvaus atsako dažniai (tyrėjų vertinimu) buvo 20 % (pirmasis tyrimas) ir 25 % (antrasis tyrimas). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 93 ir 98 dienos. Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 384 ir 373 dienos.

Visų indikacijų atvejais

14 klinikinių tyrimų, kurių metu pagal daugiariopas indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžys) gydyta daugiau nei 4700 pacientų taikant kapecitabino monoterapiją arba gydymą kapecitabinu derinant su įvairiais chemoterapijos režimais, duomenų tarpinė analizė parodė, kad kapecitabino vartojančių pacientų, kuriems pasireiškė plaštakų-pėdų sindromas (PPS), bendras išgyvenimas truko ilgiau negu pacientų, kuriems PPS neatsirado: atitinkamai išgyvenimo

mediana buvo 1100 dienų (95 % PI: 1007; 1200) ir 691 diena (95 % PI: 638; 754); rizikos santykis 0,61 (95 % PI: 0,56; 0,66).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Xeloda tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnų adenokarcinoma, skrandžio adenokarcinoma ir krūties adenokarcinoma (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Kapecitabino farmakokinetika vertinta skiriant po 502-3514 mg/m2 per parą dozes. 1-ąją ir 14-ąją dienomis atlikti kapecitabino, 5’-dezoksi-5-fluorocitidino (5’-DFCR) ir 5’-dezoksi-fluorouridino (5’- DFUR) matavimų duomenys buvo panašūs. 5-FU AUC 14 dieną buvo 30 - 35 % didesnis. Dėl aktyvaus metabolito netiesinės farmakokinetikos sisteminė ekspozicija 5-fluorouracilui sumažėjo daugiau negu sumažinama kapecitabino dozė.

Absorbcija

Išgertas kapecitabinas greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas, po to ekstensyviai virsta metabolitais – 5’-DFCR ir 5’-DFUR. Vartojant kartu su maistu, kapecitabino rezorbcija vyksta lėčiau, bet tai tik šiek tiek paveikia 5’-DFUR ir vėlesnio metabolito 5-FU AUC. Vartojant po valgio 1250 mg/m2 dozę, 14-ąją dieną kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5’-FU ir FBAL didžiausios koncentracijos (Cmax mkg/ml) plazmoje atitinkamai buvo 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 ir 5,46. Laikas, per kurį susidarė didžiausios koncentracijos (Tmax valandomis), buvo 1,50, 2,00, 2,00 ir 3,34. AUC0-∞ reikšmės mkg•val/ml buvo 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ir 36,3.

Pasiskirstymas

Atliekant žmogaus plazmos tyrimus in vitro nustatyta, kad susijungusio su baltymais, daugiausia albuminais, kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU yra 54 %, 10 %, 62 % ir 10 %.

Biotransformacija

Pirmiausia, veikiant kepenų karboksilesterazei, kapecitabinas metabolizuojamas į

5’-DFCR, vėliau, veikiant citidindezaminazei, kurios daugiausia yra kepenyse ir navikų audiniuose, jis paverčiamas 5’-DFUR. Toliau 5’-DFUR katalitiškai aktyvina timidinfosforilazė (ThyPase). Katalizuojančių fermentų aptinkama ne tik navikų audiniuose, bet taip pat ir normaliuose audiniuose, nors ir mažesnėmis koncentracijomis. Vykstant vėlesnei fermentinei kapecitabino biotransformacijai į 5-FU, pastarojo koncentracija navikų audiniuose padidėja. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų navikų atveju didžiausia 5-FU dalis susikaupia naviko stromos ląstelėse. Sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu pacientams išgėrus kapecitabino, 5-FU koncentracijos gaubtinės ir tiesiosios žarnų naviko ir gretimuose audiniuose santykis buvo 3,2 (svyravo nuo 0,9 iki 8,0). 5-FU koncentracijos santykis navike ir plazmoje buvo 21,4 (svyravo nuo 3,9 iki 59,9; n = 8), tuo tarpu santykis tarp koncentracijų sveikuose audiniuose ir plazmoje buvo 8,9 (svyravo nuo 3,0 iki 25,8; n = 8). Matuojant timidinfosforilazės aktyvumą nustatyta, kad jis 4 kartus didesnis pirminiame gaubtinės ir tiesiosios žarnų navike nei gretimuose normaliuose audiniuose. Imunohistocheminiais tyrimais nustatyta, kad timidinfosforilazės didžioji dalis aptinkama naviko stromos ląstelėse.

5-FU, veikiant fermentui dihidropirimidindehidrogenazei (DPD), toliau katabolizuojamas į daug mažiau toksišką dihidro-5-fluorouracilį (FUH2). Dihidropirimidinazei skaldant pirimidino žiedą, susidaro 5-fluoro-ureidopropiono rūgštis (FUPR). Galų gale β-ureidopropionazė skaldo FUPR ir susidaro α-fluoro-β-alaninas (FBAL), kuris išsiskiria su šlapimu. Reakcijos greitį lemia dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) aktyvumas. DPD stoka gali sustiprinti toksinį kapecitabino poveikį (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Eliminacija

Kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL pusinės eliminacijos (t1/2 valandomis) periodai atitinkamai buvo 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ir 3,23. Kapecitabinas ir jo metabolitai daugiausia pasišalina su šlapimu; šlapime aptinkama 95,5 % suvartotos kapecitabino dozės. Labai maža dalis (2,6 %)

pasišalina su išmatomis. Pagrindinis su šlapimu išsiskiriantis metabolitas yra FBAL, kuris sudaro 57 % suvartotos dozės. Apie 3 % suvartotos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusiu pavidalu.

Gydymas vaistų deriniu

I fazės tyrimai, kurių metu buvo vertintas kapecitabino poveikis docetakselio arba paklitakselio farmakokinetikai ir atvirkščiai, parodė, kad kapecitabinas docetakselio ar paklitakselio farmakokinetikos (Cmax ir AUC) neveikia, o docetakselis ar paklitakselis neveikia 5’-DFUR farmakokinetikos.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Atlikta pacientų specialių grupių farmakokinetikos analizė, kai 505 pacientai, sergantys gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu gydyti kapecitabinu, skiriant po 1250 mg/m2 du kartus per parą. Lytis, metastazių kepenyse prieš gydymą buvimas ar nebuvimas, Karnofsky fizinio aktyvumo būklė, bendrasis bilirubinas, serumo albuminai, ASAT ir ALAT aktyvumas statistiškai reikšmingo poveikio 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL farmakokinetikai neturėjo.

Pacientai, kurių kepenų funkcija dėl metastazių kepenyse pablogėjusi: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, pacientams, kurie serga vėžiu ir kurių kepenų funkcija dėl metastazių šiek tiek ar vidutiniškai pablogėjusi, kapecitabino biologinis įsisavinimas ir organizmo ekspozicija 5-fluorouraciliui, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija nepažeista, gali padidėti. Farmakokinetikos duomenų, kai pacientų kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėjusi: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, kai vėžiu sergančių pacientų inkstų funkcija buvo įvairiai (nuo menko iki ryškaus pablogėjimo) sutrikusi, kreatinino klirenso poveikio nepakitusio vaisto ir 5-FU farmakokinetikai nepastebėta. Buvo nustatyta, kad kreatinino klirensas turėjo įtakos sisteminei ekspozicijai 5’-DFUR (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 35 %) ir FBAL (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 114 %). FBAL – tai metabolitas, nepasižymintis antiproliferaciniu aktyvumu.

Senyvi pacientai: specialių grupių farmakokinetikos analizės duomenimis, kai buvo tiriami įvairaus amžiaus (nuo 27 iki 86 metų) pacientai, tarp jų 234 (46 %) 65 metų ar vyresni, nustatyta, kad amžius 5’-DFUR ir 5-FU farmakokinetikai įtakos neturėjo. FBAL AUC, ilgėjant amžiui, didėjo (kai amžius pailgėjo 20 %, FBAL AUC padidėjo 15 %). Panašu, kad šis padidėjimas susijęs su pakitusia inkstų funkcija.

Etniniai veiksniai: kai gerta po 825 mg/m2 kapecitabino du kartus per parą 14 dienų, pacientų japonų (n = 18) kapecitabino Cmax buvo apie 36 % mažesnė ir AUC 24 % mažesnis negu pacientų kaukaziečių (n = 22). Pacientų japonų FBAL Cmax taip pat buvo apie 25 % mažesnė ir AUC 34 % mažesnis negu pacientų kaukaziečių. Šių skirtumų klinikinė reikšmė nežinoma. Pacientų ekspozicijos kitiems metabolitams (5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU) reikšmingų skirtumų nebuvo.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimų metu kasdien duodant per os kartotines kapecitabino dozes beždžionėms pavianams ir pelėms, išryškėjo tipinis fluoropirimidinams toksinis poveikis virškinimo traktui, limfoidiniam audiniui ir kraujodaros sistemai. Šis toksinis poveikis buvo grįžtamas. Pastebėtas toksinis kapecitabino poveikis odai, apibūdinamas kaip degeneraciniai/regresiniai pokyčiai. Kapecitabinas neturėjo toksinio poveikio kepenims ir CNS. Toksinis poveikis širdžiai (pvz., pailgėjęs PR ir QT intervalas) nustatytas beždžionėms pavianams po intraveninės injekcijos (100 mg/kg), bet neatsirado kartotinai duodant vaisto gerti (po 1379 mg/m2 per parą).

Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimas su pelėmis kancerogeninio kapecitabino poveikio neatskleidė.

Įprastų poveikio vaisingumui tyrimų metu pastebėta, kad gaunančių kapecitabino pelių patelių vaisingumas pablogėjo; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko. Be to, 13 savaičių tyrimo metu pastebėta, kad atsirado atrofinių ir degeneracinių pokyčių pelių patinų reprodukcijos organuose; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko (žr. 4.6 skyrių).

Embriotoksiškumo ir teratogeniškumo tyrimų su pelėmis metu nustatyta nuo dozės priklausanti padidėjusi vaisiaus rezorbcija ir sustiprėjęs teratogeninis poveikis. Duodant dideles dozes beždžionėms, pastebėta persileidimų ir gemalo žūčių, bet teratogeninio poveikio nenustatyta.

Kapecitabinas in vitro neveikė mutageniškai bakterijų (Ames mėginys) ar žinduolių ląstelių (kininio žiurkėno V79/HPRT genų mutacijos mėginys). Tačiau, panašiai kaip ir kiti nukleozidų analogai (pvz., 5-FU), kapecitabinas klastogeniškai veikė žmogaus limfocitus (in vitro), taip pat buvo teigiamas pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginys (in vivo).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys bevandenė laktozė kroskarmeliozės natris hipromeliozė (3 mPa.s) mikrokristalinė celiuliozė magnio stearatas

Tabletės plėvelė hipromeliozė

titano dioksidas (E171) geltonasis geležies oksidas (E172

raudonasis geležies oksidas (E172) talkas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC lizdinės plokštelės

Xeloda 150 mg plėvele dengtos tabletės

Pakuotės dydis: 60 plėvele dengtų tablečių (6 lizdinės plokštelės po 10 tablečių).

Xeloda 500 mg plėvele dengtos tabletės

Pakuotės dydis: 120 plėvele dengtų tablečių (12 lizdinių plokštelių po 10 tablečių).

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 ITW

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI

EU/1/00/163/001

EU/1/00/163/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2001 m. vasario 2 d.

Paskutinio perregistravimo data 2006 m. vasario 2 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.emea.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai